KR20090086974A - 특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 알츠하이머병 진행 억제제 - Google Patents

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요시마사 야마구치
료고 유이
도시유키 마츠노
겐이치 사이토
히토시 미야시타
다케시 나가타
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젠야쿠코교가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I의 복소환 화합물을 함유하는 항우울제, 신경 보호제(neuroprotectant), 아밀로이드 β 침착 억제제 또는 노화 억제제(age retardant) 조성물이 개시된다:
화학식 I
Figure 112009026315673-PCT00097

Description

특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 알츠하이머병 진행 억제제{AN ALZHEIMER'S DISEASE PROGRESSION INHIBITOR CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING SPECIFIC STRUCTURE}
본 발명은 의화학의 분야에 관한 것으로서, 특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 알츠하이머병 진행 억제제에 관한 것이다.
알츠하이머병은 현재 효과적인 치료가 없는 치매성 신경 변성 질환이다. 유전적 및 생물학적 연구로 아밀로이드-β(Aβ)의 생성 및 침착이 알츠하이머병의 병인이라는 증거가 제공되었다{예컨대 문헌[Drug News & Perspectives. Vol.17, No.5, June 2004, Trends Neurosci., 20. 154-159(1997), 및 Science, 297, 353-356(2002)] 참조}. 따라서, 아밀로이드 β 침착 억제제는 알츠하이머병 진행 억제제로서 유용한 제제일 수 있다.
아밀로이드 β의 생성을 억제하기 위해 γ-분비 효소 억제제가 개발되고 있지만, 이 화합물은 노치 유전자(Notch gene) 또는 N-카드헤린의 억제 활성으로 인해 부작용이 있을 수 있다{예컨대 문헌[J. Biol. Chem., 276, 45394-45402(2001)] 참조}. 쿠르쿠민은 카레에 다량 함유된 강황(Curcuma longa)의 성분이며, 처방된 비스테로이드 항염증 약물(NSAID)에 상당하는 항염증 및 항산화 활성을 갖는다. 쿠 르쿠민이 아밀로이드 관련 병리를 억제함이 연구로 증명되었다. 그러나, 쿠르쿠민은 β 아밀로이드 침착을 만족할 만한 수준으로 억제하지 않는다[예컨대 문헌(Pharmacia, Japanese Pharmacology Association, Vol.38, No.9, 891-892, 2002) 참조]. 따라서, 효과가 충분하고 부작용이 적은 효과적인 약물 개발에 대한 수요가 강하다.
국제 공개 제01/009131호 팜플렛 및 국제 공개 제02/060907호 팜플렛은 특정 구조를 갖는 복소환 화합물을 함유하는 뇌 기능 개선제를 개시한다. 노인 치매, 알츠하이머병 및 관련 질환에서 기억 상실 및 기억 획득/유지 장애를 치료하는 뇌 기능 개선제로서 복소환 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 아밀로이드 β 침착의 억제 활성 및 알츠하이머병 진행의 억제 활성은 개시되어 있지 않다(예컨대 국제 공개 제01/009131호 팜플렛 및 국제 공개 제02/060907호 팜플렛 참조).
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 복소환 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 함유하는 아밀로이드 β 침착의 억제 활성으로부터의 알츠하이머병 진행 억제제를 제공한다:
Figure 112009026315673-PCT00001
상기 화학식 I에서, 하기 화학식 II의 구조 단위는 복수 종의 하기 화학식 III의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다:
Figure 112009026315673-PCT00002
Figure 112009026315673-PCT00003
상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 아세틸아미노기, 벤질아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 -O-(CH2)n-R5(식 중, R5는 비닐기, C3-C6 시클로알킬기 또는 페닐기이고, n은 0 또는 1임)로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
또한, 상기 화학식 I에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 및 -CH(R7)-R6으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 하기 화학식 IV의 스피로 고리를 형성한다:
Figure 112009026315673-PCT00004
R6은 비닐기; 에티닐기; 페닐기(이는 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 디 C1-C6 알킬아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기 또는 페닐기로 치환됨); 펜에틸기; 피리딜기; 티에닐기; 및 푸릴기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다. 상기 R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
또한, 상기 화학식 IV에서, 구조 단위 B는 화학식 V의 복수 종의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다. 구조 단위 B는 하기 화학식 V에서 *로 표시된 위치에서 결합하여 스피로 고리를 형성한다.
Figure 112009026315673-PCT00005
R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
화학식 I의 화합물은 알츠하이머병 진행 지연제로서 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병 진행 억제를 필요로 하는 인간에서의 알츠하이머병 진행 억제제에 관한 것이다.
도 1은 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응 세포의 수에 대한 화합물 1의 효과를 설명하기 위한 사진이다.
도 2는 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응 세포의 수에 대한 화합물 1의 효과를 설명하기 위한 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
본 발명의 구체예를 하기에 설명한다. 하기 구체예는 상기 설명한 특정 구조를 갖는 복소환 화합물(아자인돌리지논 유도체) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 알츠하이머병 진행 억제제 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병 진행 억제제는 하기 화학식 I의 복소환 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 함유한다:
화학식 I
Figure 112009026315673-PCT00006
상기 화학식 I에서, 하기 화학식 II의 구조 단위는 복수 종의 하기 화학식 III의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다:
화학식 II
Figure 112009026315673-PCT00007
화학식 III
Figure 112009026315673-PCT00008
또한, 상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 아세틸아미노기, 벤질아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 -O-(CH2)n-R5(식 중, R5는 비닐기, C3-C6 시클로알킬기 또는 페닐기이고, n은 0 또는 1임)로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
또한, 상기 화학식 I에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 및 -CH(R7)-R6으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 하기 화학식 IV의 스피로 고리를 형성한다:
화학식 IV
Figure 112009026315673-PCT00009
상기 R6은 비닐기; 에티닐기; 페닐기(이는 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 디 C1-C6 알킬아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기 또는 페닐기로 치환됨); 펜에틸기; 피리딜기; 티에닐기; 및 푸릴기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다. 상기 R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
상기 화학식 IV에서, 구조 단위 B는 화학식 V의 복수 종의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이다. 구조 단위 B는 하기 화학식 V에서 *로 표시된 위치에서 결합하여 스피로 고리를 형성한다.
화학식 V
Figure 112009026315673-PCT00010
여기서, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
화학식 I의 복소환 화합물이 구조 내에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 비대칭 탄소 원자로부터의 이성체 또는 이의 혼합물(라세미 변형체)이 존재한다. 이러한 경우, 이들 모두는 하기 설명하는 구체예에 사용되는 복소환 화합물에 포함된다.
복소환 화합물은 화학식 I을 갖는다. 화학식 I에서, 하기 용어는 이의 예와 함께 하기에 특정된 의미를 갖는다.
용어 "C1-C6"은 달리 정의하지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 지칭한다. 용어 "C3-C8"은 달리 정의하지 않는 한, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 용어 "C1-C6 알콕시"는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시 및 n-헥실옥시를 포함한다. 용어 "C3-C8 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 실시에 유용한 복소환 화합물은 상기 기재한 특정 구조를 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 예컨대, 하기 화합물을 사용할 수 있다.
3,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디알릴-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디(2-프로피닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-알릴옥시-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-시클로헵틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-클로로-6-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-아세틸아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디벤질-8-벤질아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(3-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(3-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2,4-디클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-디메틸아미노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-비페닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-시아노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-히드록시-벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(3-페닐-1-프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2,4-디플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-니트로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-카르복시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-벤질옥시-3,3-비스(1-페닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-벤질옥시-3,3-비스(3-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-벤질옥시-3,3-비스(4-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3-벤질-3-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3-에틸-3(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-메틸-3,3-비스(3-피리딜메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
8-메틸-3,3-비스(4-피리딜메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-티에닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-푸릴메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-[2,3]디히드로페나렌],
스피로[이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-벤조[f]인단],
스피로[이미다조[1,2-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-인단],
스피로[2-메틸이미다조[1,2-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-벤조[f]인단],
5,5-비스(4-플루오로벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디벤질이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-메틸벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-시아노벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디벤질-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-플루오로벤질)-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디시클로헥실-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-시아노벤질)-2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디(2-부테닐)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디부틸이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디시클로헥실이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(2-티에닐메틸)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
스피로[2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온-5,2'-벤조[f]인단],
5,5-디부틸-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디(2-부테닐)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-메틸벤질)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(2-티에닐메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-비스(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
5,5-디벤질-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[f]인단],
2-히드록시-3-(2-나프틸메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘,
3-벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[f]인단],
3,3-디시클로헥실-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-티에닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디부틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
3,3-디프로필-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[f]인단],
3,3-디(2-부테닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(2-티에닐메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-디시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-시아노벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
3,3-비스(4-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
4,4-디벤질-1-메틸-5-옥소-4,5-디히드로이미다졸,
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-플루오로인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(5'-메톡시인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(5'-요오도인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-시아노인단)],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(5'-트리플루오로메틸인단)],
스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-벤조[e]인단],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,1'-(3'-시클로펜텐)],
스피로[8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,1'-(3'-시클로펜텐)],
스피로[7,8,9,10-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,1'-시클로펜탄],
스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,1'-시클로펜탄], 및
스피로[5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단].
화학식 I의 복소환 화합물은 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서의 산 부가염의 형태일 수 있다. 가능한 산 부가염은 무기산 염, 예컨대 염산염, 황산염, 브롬화수소염, 질산염 및 인산염, 및 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트 및 살리실레이트 염을 포함한다.
포유 동물, 특히 인간에 있어서 복소환 화합물의 투여 방법, 제제 및 용량을 하기에 설명한다. 복소환 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여용 제제는 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시럽을 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사 가능 용액(사용을 위해 동결 건조 및 용해시킨 것들 포함), 점착성 피부 패치 및 좌제를 포함한다.
이들 제제는 약학적으로 허용 가능한 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁 제, 유화제, 방부제, 안정화제 및 분산제, 예컨대 락토오스, 사카로오스, 전분, 덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 카올린, 탄산칼슘, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 증류수 또는 염수를 사용하여 제조할 수 있다. 특히 약학적으로 허용 가능한 성분은 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 달라진다. 성인은 1 내지 3 개 용량에 0.1 내지 60 ㎎을 복용할 수 있다.
본 발명자들은 상기 특정 구조를 갖는 복소환 화합물이 실시예에서 하기 설명하는 바의 아밀로이드 β 면역 조직 화학에 의해 해마에서 아밀로이드 β 침착의 억제 활성을 나타냄을 발견하였다. 아밀로이드 β 침착 억제 활성에 대해 화합물의 유도체를 스트리닝하여, 인단 고리가 스피로 고리를 형성하는 아자인돌리지논 유도체가 효능있는 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 가짐을 증명하였다. 상기 화합물은 항산화 활성과는 상이한 신규한 기전을 기초로 하는 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 나타낸다. 화합물은 또한 알츠하이머병 진행 억제제로서 임상 전 연구에서 매우 안전한 것으로 증명되었다.
상기 특정 구조를 갖는 복소환 화합물의 알츠하이머병 진행 억제제는 카레에 다량 함유된 강황의 성분이며 항산화 활성을 갖는 쿠르쿠민과는 상이한 기전을 기초로 하여 더 낮은 용량으로도 효과적이다. 따라서, 이는 쿠르쿠민과는 상이한 작용 기전을 갖는 새로운 알츠하이머병 진행 억제제이다.
이 구체예의 알츠하이머병 진행 억제제는 바람직하게는 스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단]인데, 이는 이 화합물이 실시예에서 하기에 설명하는 바와 같이 아밀로이드 β 침착의 억제 활성에 대한 통상적인 동물 모델 시험인 해마 아밀로이드 β 면역 조직 화학에서 우수한 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌기 때문이다.
알츠하이머병 진행 억제제는 포유 동물에서 아밀로이드 β 침착을 감소시키는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 이 구체예의 알츠하이머병 진행 억제제는 경구 투여한다. 다른 구체예에서, 알츠하이머병 진행 억제제 화합물은 점착성 피부 패치의 일부로서 투여할 수 있다. 대안적으로, 경구 제제 형태의 아밀로이드 β 침착 억제제는 인간을 비롯한 포유 동물에 용이하게 투여되므로, 알츠하이머병 진행 억제제 화합물은 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시럽으로 제제화할 수 있다.
이 구체예의 알츠하이머병 진행 억제제 화합물은 바람직하게는 0.0005 ㎎/체중 ㎏ 이상의 유효 경구 용량으로 투여한다. 일구체예에서, 화합물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 ㎎을 함유하는 단일의 약학적 제형의 일부로서 투여한다. 알츠하이머병 진행 억제제를 이 하한 이상의 유효 경구 용량으로 투여할 경우, 인간을 비롯한 포유 동물에서 아밀로이드 β 침착 억제 활성은 더 낮은 용량을 투여할 때에 비해 개선된다.
상기 논의한 바와 같이, 상기 특정 구조를 갖는 복소환 화합물의 알츠하이머병 진행 억제제는 우수한 아밀로이드 β 침착의 억제 활성을 나타낸다. 아밀로이드 β는 신경 독성이 있고 알츠하이머병의 병인과 관련되어 있기 때문에, 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하면 알츠하이머병의 진행을 늦추거 나 억제할 것으로 기대된다. 이러한 인간 환자는 매우 초기 단계 내지 말기 단계의 알츠하이머병을 나타낼 수 있다. 예컨대, 인간 환자는 매우 경미한(mild) 인지 저하(단계 2), 경미한 인지 저하(초기 알츠하이머병, 단계 3), 중등도(moderate) 인지 저하(경미한 또는 초기 단계 알츠하이머병, 단계 4), 중등도로 심한(moderately severe) 인지 저하(중등도 또는 중간 단계 알츠하이머병, 단계 5), 심한(severe) 인지 저하(중등도로 심한 또는 중간 단계 알츠하이머병, 단계 6) 또는 매우 심한 인지 저하(심한 또는 말기 단계 알츠하이머병, 단계 7)를 나타낼 수 있다.
알츠하이머병 진행 억제제 화합물은 알츠하이머병의 진행을 늦추거나 억제하는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 이 구체예의 알츠하이머병 진행 억제제는 경구 투여한다. 다른 구체예에서, 알츠하이머병 진행 억제제 화합물은 점착성 피부 패치의 일부로서 투여할 수 있다. 대안적으로, 경구 제제 형태의 아밀로이드 β 침착 억제제는 인간을 비롯한 포유 동물에 용이하게 투여되므로, 알츠하이머병 진행 억제제 화합물은 정제, 코팅된 정제, 분말, 과립, 캡슐, 미세 캡슐 및 시럽으로 제제화할 수 있다.
이 구체예의 알츠하이머병 진행 억제제 화합물은 바람직하게는 0.0005 ㎎/체중 ㎏ 이상의 유효 경구 용량으로 투여한다. 일구체예에서, 화합물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 ㎎을 함유하는 단일의 약학적 제형의 일부로서 투여한다.
본 발명의 구체예를 하기에 기재한다. 이들 구체예는 예시로서 제공한 것이다. 본 발명이 한정되지 않는 한, 다수의 다른 방식으로 본 발명을 실현할 수 있 다.
예컨대, 유효 경구 용량의 몇몇 바람직한 범위를 상기 구체예에 정의하였다. 그러나, 다른 투여 형태에 대해 유효 용량의 다른 범위를 결정할 수 있다. 예컨대, 적절한 경우 주사에 의한 투여에 대한 유효 용량의 바람직한 범위를 결정할 수 있다. 또한, 일상적인 실험 없이도 유효 용량 외에 특정 투여 형태에 대해 투여 간격의 바람직한 범위를 결정할 수 있다.
본 발명을 실시예를 이용하여 더 설명한다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
실시예 1: 아밀로이드 β 침착 억제 활성
화학식 I의 화합물이 아밀로이드 β 침착 억제 활성을 가지는지를 증명하기 위해, 아밀로이드 β 침착에 대한 화합물 1의 활성을 검사하였다.
노화 촉진 마우스(SAMP8)(수컷, 연구 시작시 8 개월령)를 실험에 사용하였다. 약 0.1 ㎎/㎏/일의 화합물 1을 음용수에 제공하였다. 투여 8 주 후, 마우스 뇌를 제거하였다. 메타칸(methacarn)으로 고정하고(메탄올:클로로포름:아세트산 = 6:3:1), 파라핀으로 포매시켰다. 그 다음, 두께 8 ㎛ 절편을 마이크로톰을 이용하여 준비하였다.
VECTASTATIN ABC 키트를 이용하여 절편을 스트렙타비딘-비오틴으로 면역 염색하였다. 10% 정상 염소 혈청에서 항온 처리 1 시간 후, 항아밀로이드 β(Aβ) 항체를 PBS로 10 배로 희석하고, 4℃에서 밤새 항온 처리하였다. 다음 날, PBS로 세 정하고, 비오틴화 항토끼 2차 항체로 1.5 시간 항온 처리한 후, PBS로 세정하고, 퍼옥시다아제 표식 스트렙타비딘으로 1.5 시간 항온 처리하였다. 면역 반응을 DAB로 시각화하고, 견본을 제조하였다.
해마 내 면역 반응 Aβ형 과립을 현미경으로 계수하였다. Aβ형 면역 반응 과립은 해마에서 갈색 침착물로서 관찰되었다. 개체당 1개 절편에 대해 계수하였다.
도 1은 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응 세포의 수에 대한 화합물 1의 영향을 보여주는 사진이다. 위쪽 사진은 8 개월령부터 2 개월 동안 음용수로서 수돗물을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)의 해마 내 아밀로이드 β형 과립의 염색 상을 보여준다. 아래쪽 사진은 2 개월 동안 0.1 ㎎/체중 ㎏의 유효 경구 용량으로 음용수에 화합물 1을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)의 해마 내 아밀로이드 β형 면역 반응성의 염색 상을 보여준다.
도 2는 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β 면역 반응의 수에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 그래프이다. 화합물 1의 유효 경구 용량을 가로축에 나타내고, 아밀로이드 β 면역 반응 과립을 세로축에 나타냈다. 9 마리의 노화 촉진 마우스(SAMP8)에게는 화합물 1을 제공하지 않았다. 5, 8 및 7 마리의 노화 촉진 마우스(SAMP8)에게는 화합물 1을 각각 0.002 mg, 0.01 mg 및 0.1 mg/체중 ㎏의 경구 용량으로 제공하였다.
도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 8 개월령부터 2 개월 동안 음용수로서 수돗물을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 해마 내 아밀로이드 β형 과립의 염색 상을 관찰하였다. 한편, 2 개월 동안 0.002 mg/㎏/일, 0.01 mg/㎏/일 및 0.1 mg/㎏/일의 경구 용량으로 음용수에 화합물 1을 제공한 노화 촉진 마우스(SAMP8)에서 아밀로이드 β형 면역 반응성이 감소되었다. 아밀로이드 β 면역 반응 과립의 수는 화합물 1의 투여 결과 유의적으로(*) 감소되었다.
상기 설명한 바와 같이, 화합물 1은 아밀로이드 β 침착을 억제한다. 화합물 1을 사용할 수 있는 아밀로이드 관련 병리는 아밀로이드 β가 질환의 요인이라고 여겨지는 알츠하이머병 진행 억제를 위한 방법이다.
상기 설명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 β 면역 조직 화학에서 아밀로이드 β 침착의 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
구체예에 언급된 화합물의 제조
화학식 I을 가지며 국제 공개 제01/09131호 팜플렛의 실시예에 기재된 방법에 의해 제조되는 복소환 화합물의 일부를 예로서 하기에 기재한다. 더욱 상세하게는, 이들은 국제 공개 제01/09131호 팜플렛 및 국제 공개 제2002/060907호 팜플렛을 참조로 하여 합성하였다.
예시적인 제조 예 1
하기 화학식의 스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 1)의 예시적인 제조를 하기에 기재한다.
Figure 112009026315673-PCT00011
56.1 g(1.04 mol)의 양의 나트륨 메톡시드를 15 ℓ의 메탄올에 용해시키고, 90.0 g(0.0345 mol)의 양의 2-아미노-1-(에톡시카르보닐메틸)피리디늄 브로마이드 및 60.0 g(0.0342 mol)의 양의 α,α'-디클로로-o-크실렌을 연속적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트:메탄올 = 15:1) 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 세정한 후, 메탄올로부터 재결정화시켜 36 g(40%)의 양의 표제 화합물을 백색 결정 형태로 얻었다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
융점: 206℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.16 (2H, d, J=16Hz), 3.89 (2H, d, J=16Hz), 6.49 (1H, t, J=7Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (4H, m), 7.61 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 236 (M+).
예시적인 제조 예 2
화학식 I의 화합물 2 내지 40을 예시적인 제조예 1과 동일한 방식으로 각각의 출발 물질로부터 제조하였다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 각각의 화합물에 대해 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 2 내지 40임을 보여준다.
3,3- 디벤질 -8- 이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 2)
Figure 112009026315673-PCT00012
융점: 247-248℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.03 (6H, d, J=6Hz), 3.15 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 4.60 (1H, sept., J=6Hz), 6.48 (1H, t, J=7Hz), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 372 (M+)
3,3- 디벤질 -8- 메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 3)
Figure 112009026315673-PCT00013
융점: 274-275℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 3.69 (3H, s), 6.49 (1H, t, J=7Hz), 6.67 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 344 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 시클로프로필메틸옥시 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 4)
Figure 112009026315673-PCT00014
융점: 236-237℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.12 (2H, q, J=5Hz), 0.45 (2H, q, J=6Hz), 0.99 (1H, m), 3.16 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 3.73 (2H, d, J=7Hz), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.2 (11H, m);
MS m/z: 384 (M+).
3,3- 디벤질 -6- 클로로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 5)
Figure 112009026315673-PCT00015
융점: 246-248℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.16 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.70 (1H, d, J=10Hz), 7.0-7.2 (12H,m);
MS m/z: 348 (M+).
8- 알릴옥시 -3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 6)
Figure 112009026315673-PCT00016
융점: 214-215℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.16 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 4.4-4.5 (2H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.7-5.9 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 370 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 7)
Figure 112009026315673-PCT00017
융점: 240-241℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.57 (2H, d, J=14Hz), 5.03 (2H, s), 6.39 (1H, t, J=8Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.2 (16H, m);
MS m/z: 420 (M+).
8- 벤질옥시 -3,3-비스(1- 페닐에틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 8)
Figure 112009026315673-PCT00018
융점: 234-235℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.52 (6H, d, J=7Hz), 3.51 (2H, q, J=7Hz), 5.11 (2H, s), 6.14 (1H, t, J=7Hz), 6.41 (1H, d, J=7Hz), 6.63 (1H, d,J=8Hz), 7.0-7.2 (15H, m);
MS m/z: 448 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 9)
Figure 112009026315673-PCT00019
융점: 262-263℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.31 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 6.60 (1H, t, J=7Hz), 6.9-7.2 (12H, m);
MS m/z: 328 (M+).
3,3- 디벤질 -5,7- 디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 10)
Figure 112009026315673-PCT00020
융점: 237-238℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.40 (2H, d, J=15Hz), 3.71 (2H, d, J=15Hz), 6.11 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.0-7.2 (10H, m);
MS m/z: 342 (M+).
3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 11)
Figure 112009026315673-PCT00021
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-D6) δ: 3.39 (4H, s), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 6.8-7.2 (11H, m), 7.56 (1H, t, J=7Hz), 8.75 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 314 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 시클로펜틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 12)
Figure 112009026315673-PCT00022
융점: 268-269℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.4-1.7 (8H, m), 3.15 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (1H, d, J=14Hz), 4.7-4.9 (1H, m), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.2 (11H, m);
MS m/z: 398 (M+).
3,3- 디벤질 -6,8- 디클로로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 13)
Figure 112009026315673-PCT00023
융점: 260-261℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.9-7.3 (11H, m), 7.41 (1H, d, J=2Hz);
MS m/z: 382 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 클로로 -6- 트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화 합물 14)
Figure 112009026315673-PCT00024
융점: 234-236℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.9-7.0 (4H, m), 7.1-7.4 (7H, m), 7.51 (1H, d, J=2Hz);
MS m/z: 416 (M+).
8- 벤질옥시 -3,3-비스(3- 메틸벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 15)
Figure 112009026315673-PCT00025
융점: 233-235℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.20 (6H, s), 3.14 (2H, d, J=14Hz), 3.48 (2H, d, J=14Hz), 5.05 (2H, s), 6.38 (1H, t, J=7Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.7-7.3 (14H, m);
MS m/z: 448 (M+).
8- 메틸 -3,3-비스(4- 피리딜메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 16)
Figure 112009026315673-PCT00026
융점: 228-230℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=14Hz), 3.60 (2H, d, J=14Hz), 6.60 (1H, t, J=7Hz), 6.95 (4H, d, J=6Hz), 7.22 (1H, d, J=7Hz), 7.46 (1H, d, J=7Hz), 8.40 (4H, d, J=6Hz);
MS m/z: 330 (M+).
3,3-비스(4- 플루오로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 17)
Figure 112009026315673-PCT00027
융점: 290-292℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.13 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 6.62 (1H, t, J=7Hz), 6.7-6.9 (5H, m), 6.9-7.1 (4H, m), 7.39 (1H, t, J=7Hz), 7.52 (1H, brd, J=7Hz);
MS m/z: 350 (M+).
3,3-비스(4- 디메틸아미노벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 18)
Figure 112009026315673-PCT00028
융점: > 300℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.86 (12H, s), 3.09 (2H, d, J=14Hz), 3.37 (2H, d, J=14Hz), 6.4-6.6 (5H, m), 6.7-6.9 (5H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 400 (M+).
3,3-비스(3- 클로로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 19)
Figure 112009026315673-PCT00029
융점: 271-272℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.14 (2H, d, J=14Hz), 3.53 (2H, d, J=14Hz), 6.66 (1H, t, J=7Hz), 6.80 (1H, d, J=7Hz), 6.9-7.2 (8H, m), 7.43 (1H, t, J=7Hz), 7.51 (1H, brd, J=7Hz);
MS m/z: 382 (M+).
3,3-비스(4-메톡시벤질) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 20)
Figure 112009026315673-PCT00030
융점: 248-251℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.66 (6H, s), 3.67 (2H, d, J=15Hz), 4.00 (2H, d, J=15Hz), 6.59 (4H, d, J=9Hz), 6.93 (4H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, t, J=7Hz), 6.71 (1H, d, J=7Hz), 7.91 (1H, t, J=7Hz), 9.78 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 374 (M+).
3,3-비스(4- 비페닐메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 21)
Figure 112009026315673-PCT00031
융점: > 300℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, d, J=14Hz), 3.62 (2H, d, J=14Hz), 6.58 (1H, t, J=7Hz), 6.77 (1H, d, J=7Hz), 7.11 (4H, d, J=7Hz), 7.3-7.6 (16H, m);
MS m/z: 466 (M+).
3,3-비스(4- 시아노벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 22)
Figure 112009026315673-PCT00032
융점: 294℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.19 (2H, d, J=14Hz), 3.70 (2H, d, J=14Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 7.13 (4H, d, J=7Hz), 7.43 (1H, t, J=7Hz), 7.45 (4H, d, J=7Hz), 7.62 (1H, brd, J=7Hz);
MS m/z: 364 (M+).
3,3-비스(4- 히드록시벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 23)
Figure 112009026315673-PCT00033
융점: 276.5-277.5℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.62 (2H, d, J=14Hz), 3.66 (2H, d, J=14Hz), 6.58 (4H, d, J=9Hz), 6.78 (4H, d, J=9Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 7.63 (1H, t, J=7Hz), 8.12 (1H, t, J=7Hz), 9.25 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 346 (M+).
3,3- 디알릴이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 24)
Figure 112009026315673-PCT00034
융점: 64-66℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.56 (2H, dd, J=9Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.99 (2H, dd, J=1Hz, J=7Hz), 5.04 (2H, d, J=1Hz), 5.4-5.6 (2H, m), 6.67 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, d, J=7Hz), 7.59 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 214 (M+).
3,3- 디알릴 -8- 벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 25)
Figure 112009026315673-PCT00035
융점: 160-162℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.54 (2H, dd, J=8Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.96 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 5.01 (2H, d, J=1Hz), 5.29 (2H, s), 5.4-5.6 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=7Hz), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.5 (5H, m);
MS m/z: 320 (M+).
3,3-비스(3- 페닐 -1-프로필) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 26)
Figure 112009026315673-PCT00036
융점: 227-228℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.9-1.1 (2H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 6.61 (1H, t, J=7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.3 (8H, m), 7.58 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 370 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-[2,3] 디히드로페나렌 ](화합물 27)
Figure 112009026315673-PCT00037
융점: 262℃ (분해);
NMR (CDCl3): 3.12 (2H, d, J=17Hz), 3.98 (2H, d, J=17Hz), 6.18(1H, t, J=7Hz), 6.48 (1H, d, J=7Hz), 7.24 (1H, d, J=7Hz), 7.34 (2H, d, J=7Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=7Hz);
MS m/z: 286 (M+).
3,3-비스(2,4- 디플루오로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 28)
Figure 112009026315673-PCT00038
융점: 269-271℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.38 (2H, d, J=14Hz), 3.47 (2H, d, J=14Hz), 6.5-6.7 (3H, m), 6.7-6.8 (3H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.6-7.7 (1H, m);
MS m/z: 368 (M+).
3,3- 디프로필이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 29)
Figure 112009026315673-PCT00039
융점: 73-75℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.7-0.9 (8H, m), 1.1-1.3 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 6.73 (1H, t, J=7Hz), 7.19 (1H, d, J=7Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.63 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 218 (M+).
3,3-비스(2- 티에닐메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 30)
Figure 112009026315673-PCT00040
융점: 289.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.41 (2H, d, J=15Hz), 3.70 (2H, d, J=15Hz), 6.64 (1H, t, J=7Hz), 6.7-7.0 (5H, m), 7.07 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 7.38 (1H, d, J=7Hz), 7.48 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 326 (M+).
8- 아세틸아미노 -3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 31)
Figure 112009026315673-PCT00041
융점: 235-237℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.20 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.61 (1H, t, J=7Hz), 6.9-7.1 (4H, m), 7.1-7.2 (7H, m), 7.78 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 371 (M+).
3,3-비스(2- 푸릴메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 32)
Figure 112009026315673-PCT00042
융점: 205℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.37 (4H, s), 6.11 (2H, d, J=3Hz), 6.23 (2H, dd, J=2Hz, J=3Hz), 6.56 (1H, t, J=7Hz), 6.97 (1H, d, J=7Hz), 7.20 (2H, d, J=2Hz), 7.22 (1H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 294 (M+).
3,3- 디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 33)
Figure 112009026315673-PCT00043
융점: 200-202℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 1.93 (6H, s), 7.72 (1H, t, J=7Hz), 7.78 (1H, d, J=7Hz), 8.50 (1H, t, J=7Hz), 9.01 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 162 (M+).
3,3- 디부틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 34)
Figure 112009026315673-PCT00044
융점: 100.5-102℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.6-0.9 (8H, m), 1.0-1.3 (6H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7Hz), 7.19 (1H, d, J=7Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.62 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 246 (M+).
3,3-디(2- 프로피닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 35)
Figure 112009026315673-PCT00045
융점: 172-175℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.07 (2H, t, J=3Hz), 2.80 (2H, dd, J=3Hz, J=17Hz), 3.08 (2H, dd, J=2.6Hz, J=17Hz), 6.75 (1H, t, J=7Hz), 7.24 (1H, d, J=7Hz), 7.69 (1H, t, J=7Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 210 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 히드록시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 36)
Figure 112009026315673-PCT00046
융점: 283-285℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.20 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J=14Hz), 6.58 (1H, t, J=7Hz), 6.87 (1H, d, J=7Hz), 6.9-7.0 (4H, m), 7.07 (1H, d, J=7Hz), 7.1-7.2 (6H, m);
MS m/z: 330 (M+).
3,3- 디벤질 -8- 벤질아미노이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 37)
Figure 112009026315673-PCT00047
융점: 250℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.42 (2H, d, J=14Hz), 3.70 (2H, d, J=14Hz), 4.35 (2H, d, J=6Hz), 6.93 (1H, d, J=7Hz), 7.0-7.3 (16H, m), 7.48 (1H, d, J=7Hz), 8.66 (1H, brs);
MS m/z: 419 (M+).
3,3-비스(4- 니트로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 38)
Figure 112009026315673-PCT00048
융점: > 300℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.21 (2H, d, J=14Hz), 3.67 (2H, d, J=14Hz), 6.66 (1H, t, J=7Hz), 6.75 (1H, d, J=7Hz), 7.15 (4H, d, J=9Hz), 7.39 (1H, t, J=7Hz), 7.42 (4H, d, J=9Hz), 7.56 (1H, d,J=7Hz);
MS m/z: 404 (M+).
8-아미노-3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 39)
Figure 112009026315673-PCT00049
융점: 283-285℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=14Hz), 3.53 (2H, d, J=14Hz), 4.06 (2H, brs), 6.4-6.5 (2H, m), 6.94 (1H, t, J=7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.2 (6H, m);
MS m/z: 330 (M+).
3,3-비스(4- 메톡시카르보닐벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 40)
Figure 112009026315673-PCT00050
융점: 289-290℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=14Hz), 3.66 (2H, d, J=14Hz), 3.86 (6H, s), 6.60 (1H, t, J=7Hz), 6.70 (1H, d, J=7Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.35 (1H, t, J=7Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.8-7.9 (4H, m);
MS m/z: 430 (M+).
예시적인 제조 예 3
하기 화학식의 5,5-비스(4-플루오로벤질)이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 43)의 예시적인 제조예를 하기에 기재한다.
Figure 112009026315673-PCT00051
우선, 300 ㎎(1.4 mmol)의 2-아미노-3-에톡시카르보닐메틸티아졸륨 브로마이드를, 그 다음 1.15 ㎖(9.0 mmol)의 p-플루오로벤질 브로마이드를 얼음 위에서 냉각시키고 실온에서 밤새 교반하면서 210 ㎎(9.0 mmol)의 금속 나트륨으로부터 제조한 나트륨 에톡시드의 에탄올 용액(10 ㎖)에 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증류 에 의해 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 수 회 추출하고, 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1). 852 ㎎(80.0%)의 양의 표제 화합물을 결정 형태로 얻었다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 300℃보다 높은 백색 결정을 얻었다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.23 (2H, d, J=14Hz), 3.43 (2H, d, J=14Hz), 6.66 (1H, d, J=4Hz), 6.8-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (4H, m), 7.28 (1H, d, J=4Hz);
MS m/z: 356 (M+).
예시적인 제조 예 4
출발 화합물에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 44 내지 68을 예시적인 제조예 3과 동일한 방식으로 각각 제조하였다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
5,5- 디벤질이미다조[2,1-b]티아졸 -6(5H)-온(화합물 44)
Figure 112009026315673-PCT00052
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-d6) δ: 3.69 (2H, d, J=15Hz), 3.74 (2H, d, J=15Hz), 7.27 (1H, d, J=4Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 7.5-7.6 (6H, m), 8.44 (1H, d, J=4Hz);
MS m/z: 320 (M+).
3,3- 디벤질이미다조[1,2-a]피리미딘 -2(3H)-온(화합물 45)
Figure 112009026315673-PCT00053
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-d6) δ: 3.42 (4H, dd, J=14Hz, J=16Hz), 6.9-7.0 (5H, m), 7.1-7.2 (6H, m), 8.46 (1H, dd, J=3Hz, J=5Hz), 9.07 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz);
MS m/z: 315 (M+).
5,5-비스(4- 메틸벤질 ) 이미다조 [2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 46)
Figure 112009026315673-PCT00054
융점: > 300℃;
NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (6H, s), 3.24 (2H, d, J=14Hz), 3.36 (2H, d, J=14Hz), 6.84 (4H, d, J=8Hz), 6.89 (1H, d, J=4Hz), 6.97 (4H, d, J=8Hz), 8.03 (4H, d, J=4Hz);
MS m/z: 348 (M+).
5,5-비스(4- 시아노벤질 ) 이미다조 [2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 47)
Figure 112009026315673-PCT00055
융점: 264-267℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.23 (2H, d, J=14Hz), 3.56 (2H, d, J=14Hz), 6.54 (1H, d, J=6Hz), 7.02 (1H, d, J=6Hz), 7.15 (4H, d, J=9Hz), 7.51 (4H, d, J=9Hz);
MS m/z: 370 (M+).
5,5- 디벤질 -2- 메틸이미다조[2,1-b]티아졸 -6(5H)-온(화합물 48)
Figure 112009026315673-PCT00056
융점: > 300℃;
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 2.34 (3H, d, J=1Hz), 3.28 (2H, d, J=13Hz), 3.43 (2H, d, J=13Hz), 7.0-7.1 (4H, m), 7.1-7.3 (7H, m);
MS m/z: 334 (M+).
5,5-비스(2- 티에닐메틸 ) 이미다조 [2,1-b]티아졸-6(5H)-온(화합물 49)
Figure 112009026315673-PCT00057
융점: 286℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.43 (2H, d, J=15Hz), 3.60 (2H, d, J=15Hz), 6.49 (1H, d, J=5Hz), 6.7-7.0 (5H, m), 7.12 (2H, dd, J=1Hz, J=6Hz);
MS m/z: 332 (M+).
3,3-비스(2- 티에닐메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2(3H)-온(화합물 50)
Figure 112009026315673-PCT00058
융점: 192℃ (분해);
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.54 (2H, d, J=15Hz), 3.76 (2H, d, J=15Hz), 6.7-6.9 (5H, m), 7.11 (2H, dd, J=1Hz, J=5Hz), 8.23 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 8.62 (1H, dd, J=2Hz, J=4Hz);
MS m/z: 327 (M+).
5,5- 디벤질 -2,3- 디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 -6(5H)-온(화합물 51)
Figure 112009026315673-PCT00059
융점: 233-236℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.03 (2H, d, J=14Hz), 3.23 (2H, t, J=7Hz), 3.41 (2H, d, J=14Hz), 3.63 (2H, t, J=7Hz), 7.1-7.2 (4H, m), 7.2-7.3 (6H, m);
MS m/z: 322 (M+).
2-히드록시-3-(2- 나프틸메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘 (화합물 52)
Figure 112009026315673-PCT00060
융점: 205℃ (분해);
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.41 (1H, d, J=15Hz), 3.76 (1H, d, J=15Hz), 6.72 (1H, t, J=7Hz), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.58 (2H, brs), 7.6-7.9 (4H, m);
MS m/z: 274 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'- 벤조[f]인단 ](화합물 53)
Figure 112009026315673-PCT00061
융점: 214℃ (분해);
NMR (CD3OD-CDCl3(1:1)) δ: 3.33 (2H, d, J=16Hz), 4.02 (2H, d, J=16Hz), 6.58 (1H, t, J=7Hz), 7.16 (1H, d, J=7Hz), 7.24 (1H, d, J=9Hz), 7.5-7.6 (2H, m), 7.74 (1H, t, J=8Hz), 7.8-7.9 (4H, m);
MS m/z: 286 (M+).
3- 벤질이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 54)
Figure 112009026315673-PCT00062
융점: 182℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.09 (1H, dd, J=8Hz, J=15Hz), 3.64 (1H, dd, J=4Hz, J=15Hz), 4.58 (1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 6.47 (1H, t, J=7Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.54 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 224 (M+).
3,3-디(2- 부테닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2(3H)-온(화합물 55)
Figure 112009026315673-PCT00063
융점: 149.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 1.55 (6H, d, J=6Hz), 2.51 (2H, dd, J=8Hz, J=15Hz), 2.76 (2H, dd, J=8Hz, J=15Hz), 5.1-5.3 (2H, m), 5.4-5.7 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J=5Hz, J=6Hz), 7.75 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 8.7 (1H, dd, J=2Hz, J=5Hz);
MS m/z: 243 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(4'- 플루오로인단 )](화합물 56)
Figure 112009026315673-PCT00064
융점: 148.0℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.24 (2H, dd, J=18Hz, J=22Hz), 3.88 (2H, t, J=18Hz), 6.55 (1H, t, J=7Hz), 7.01 (1H, t, J=9Hz), 7.10 (1H, d, J=7Hz), 7.2-7.3 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=8Hz);
MS m/z: 254 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(5'- 메톡시인단 )](화합물 57)
Figure 112009026315673-PCT00065
융점: 150.0-152.0℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.08(2H, dd, J=6Hz, J=17Hz), 3.8-4.0 (5H, m), 6.49 (1H, t, J=7Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.3 (3H, m), 7.60 (1H, t, J=7Hz);
MS m/z: 266 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(5'- 요오도인단 )](화합물 58)
Figure 112009026315673-PCT00066
융점: 167-171℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.14 (2H, dd, J=6Hz, J=17Hz), 3.82 (2H, dd, J=17Hz, J=18Hz), 6.57 (1H, t, J=7Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.6-7.7 (3H, m);
MS m/z: 362 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(4'- 시아노인단 )](화합물 59)
Figure 112009026315673-PCT00067
융점: 247.7℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.26 (2H, dd, J=3Hz, J=18Hz), 3.93 (2H, dd, J=6Hz, J=18Hz), 6.56 (1H, t, J=7Hz), 7.15 (1H, d, J=7Hz), 7.23 (1H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.6-7.7 (3H, m);
MS m/z: 261 (M+).
스피로 [ 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 60)
Figure 112009026315673-PCT00068
융점: 201-203℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=17Hz), 3.91 (2H, d, J=17Hz), 6.74 (1H, d, J=7Hz), 6.89 (1H, d, J=7Hz), 7.32 (4H, s), 7.6-7.7 (2H, m), 7.79 (1H, t, J=7Hz), 8.63 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 286 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-((1,2,5- 티아디아조 )[4,5-c]인 단)](화합물 61)
Figure 112009026315673-PCT00069
융점: 86-88℃;
NMR (CDCl3-CD3OD(1:1)) δ: 3.44 (2H, d, J=18Hz), 4.00 (2H, d, J=18Hz), 6.71 (1H, t, J=7Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.81 (1H, t, J=7Hz), 7.97 (2H, s);
MS m/z: 294 (M+).
스피로[ 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,2'-((1,2,5- 티아디아조 )[4,5-c]인단)](화합물 62)
Figure 112009026315673-PCT00070
융점: 271.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.39 (2H, d, J=16Hz), 4.04 (2H, brd, J=16Hz), 6.77 (1H, d, J=7Hz), 6.81 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 7.82 (1H, brs, J=8Hz), 7.95 (2H, brs), 8.65 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 344 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리미딘 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 63)
Figure 112009026315673-PCT00071
융점: 195.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.17 (2H, d, J=17Hz), 3.92 (2H, d, J=17Hz), 6.53 (1H, dd, J=5Hz, J=6Hz), 7.44 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 7.32 (4H, s), 8.72 (1H, dd, J=2Hz, J=5Hz);
MS m/z: 237 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(5'- 트리플루오로메틸인단 )](화합물 64)
Figure 112009026315673-PCT00072
융점: 176.5-179.5℃;
NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, d, J=17Hz), 3.92 (2H, d, J=17Hz), 6.57 (1H, t, J=7Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 8.5-8.7 (3H, m);
MS m/z: 304 (M+).
스피로 [ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'- 벤조[e]인단 ](화합물 65)
Figure 112009026315673-PCT00073
융점: 256.0℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 3.33 (1H, d, J=17Hz), 3.56 (1H, d, J=17Hz), 4.09 (2H, t, J=17Hz), 6.50 (1H, t, J=7Hz), 7.22 (1H, d, J=9Hz), 7.29 (1H, d, J=7Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=6Hz);
MS m/z: 286 (M+).
3,3- 디알릴이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 66)
Figure 112009026315673-PCT00074
융점: 64-66℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.56 (2H, dd, J=9Hz, J=14Hz), 2.86 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.99 (2H, dd, J=1Hz, J=7Hz), 5.40 (2H, d, J=1Hz), 5.4-5.6 (2H, m), 6.67 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, d, J=7Hz), 7.59 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 214 (M+).
3,3-비스(2- 시클로헥세닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 67)
Figure 112009026315673-PCT00075
융점: 245-247℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.4-2.0 (12H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 5.29 (1H, brd, J=10Hz), 5.8-6.0 (3H, m), 6.62 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=9Hz), 7.5-7.7 (2H, m);
MS m/z: 294 (M+).
3,3- 디알릴이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온(화합물 68)
Figure 112009026315673-PCT00076
융점: 108-110℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.62 (2H, dd, J=8Hz, J=14Hz), 2.89 (2H, dd, J=6Hz, J=14Hz), 4.9-5.1 (4H, m), 5.4-5.6 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=7Hz), 7.25 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.80 (1H, t, J=8Hz), 8.57 (1H, d,J=8Hz);
MS m/z: 264 (M+).
예시적인 제조 예 5
하기 화학식의 스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)](화합물 69)의 예시적인 제조예를 하기에 기재한다.
Figure 112009026315673-PCT00077
80 ㎎의 양의 그럽스 시약(Grubbs reagent)(0.24 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 예시적인 제조예 1과 동일한 방식으로 얻어진 1.0 g(3.8 mmol)의 3,3-디알릴이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온의 클로로포름 용액(80 ㎖)에 첨가하고, 14 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 방치하고, 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 추출된 층을 포화 염수와 함께 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1) 748 ㎎(83.5%)의 표제 화합물을 연갈색 결정의 형태로 얻었다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
융점: 173.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 2.70 (2H, d, J=17Hz), 3.30 (2H, d, J=17Hz), 5.92 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=7Hz), 7.33 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.8 (2H, m), 7.79 (1H, t, J=7Hz), 8.60 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 236 (M+).
예시적인 제조 예 6
출발 물질에 상당하는 하기 화학식의 화합물 70을 예시적인 제조예 5와 동일한 방식으로 제조하였다. 각각의 화합물에 대해 얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 70임을 보여준다.
스피로[8- 벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,4'-(1'- 시클로펜텐 )](화합물 70)
Figure 112009026315673-PCT00078
융점: 178.5-180.5℃;
NMR (CDCl3) δ: 2.64 (2H, d, J=16Hz), 3.29 (2H, d, J=16Hz), 5.30 (2H, s), 5.88 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=6Hz, J=8Hz), 6.94 (1H, dd, J=6Hz, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.5 (5H, m);
MS m/z: 292 (M+).
예시적인 제조 예 7
하기 화학식의 3,3-디프로필-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 71)의 예시적인 제조예를 하기에 기재한다.
Figure 112009026315673-PCT00079
100 mg의 양의 10% 팔라듐/탄소를 예시적인 제조예 5와 동일한 방식으로 얻어진 300 ㎎(1.4 mmol)의 3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온의 에탄올 용액(30 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소압 하에서 실온에서 촉매 환원시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류에 의해 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 281 ㎎(90.3%)의 표제 화합물을 결정 형태로 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트(10:1)로부터 재결정화시켜 융점이 98.5 내지 101℃인 백색 결정을 얻었다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물임을 보여준다.
NMR (CDCl3) δ: 0.86 (6H, t, J=7Hz), 0.9-1.1 (2H, m), 1.1-1.2 (2H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (6H, m), 2.79 (2H, t, J=6Hz), 3.19 (2H, t, J=6Hz);
MS m/z: 222 (M+).
예시적인 제조 예 8
출발 물질에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 72 내지 77을 예시적인 제조예 7과 동일한 방식으로 제조하였다.
각각의 화합물에 대해 얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 72 내지 77임을 보여준다.
3,3- 디시클로헥실 -5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 72)
Figure 112009026315673-PCT00080
융점: 218-220℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.9-1.4 (8H, m), 1.5-2.0 (18H, m), 2.79 (2H, t, J=6Hz), 3.30 (2H, t, J=6Hz);
MS m/z: 302 (M+).
3,3- 디부틸 -5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 73)
Figure 112009026315673-PCT00081
융점: 35-40℃;
NMR (CDCl3) δ: 0.88 (6H, t, J=7Hz), 0.9-1.4 (8H, m), 1.6-2.2 (8H, m), 3.2-3.4 (4H, m);
MS m/z: 250 (M+).
스피로 [7,8,9,10- 테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,1'-시 클로펜탄](화합물 74)
Figure 112009026315673-PCT00082
융점: 270.5℃ (분해);
NMR (CDCl3) δ: 1.8-2.2 (10H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 6.44 (1H, d, J=7Hz), 7.35 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 242 (M+).
스피로 [ 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 -2(3H)-온-3,1'-시클로펜탄](화합물 75)
Figure 112009026315673-PCT00083
융점: 164.5-167.5℃;
NMR (CDCl3) δ: 1.8-2.3 (6H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=7Hz), 7.33 (1H, d, J=7Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.79 (1H, t, J=6Hz), 8.60 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 238 (M+).
스피로[5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'- 벤조[f]인단 ](화합물 76)
Figure 112009026315673-PCT00084
융점: 252.5℃ (분해);
NMR (CDCl3-CD3OD(1:1)) δ: 1.9-2.1 (4H, m), 3.0-3.2 (4H, m), 3.50 (2H, d, J=18Hz), 3.79 (2H, d, J=18Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.75 (2H, s), 7.8-7.9 (2H, m);
MS m/z: 290 (M+).
스피로 [5,6,7,8- 테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 77)
Figure 112009026315673-PCT00085
융점: 276.5℃ (분해);
NMR (CDCl3-CD3OD(1:1)) δ: 1.9-2.1 (4H, m), 3.0-3.3 (4H, m), 3.45 (2H, d, J=17Hz), 3.66 (2H, d, J=17Hz), 7.30 (4H, s);
MS m/z: 240 (M+).
예시적인 제조 예 9
출발 물질에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 78 내지 81을 각각 예시적인 제 조예 1과 동일한 방식으로 제조하였다. 각각의 화합물에 대해 얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 78 내지 81임을 보여준다.
3,3-비스(4- 클로로벤질 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 78)
Figure 112009026315673-PCT00086
융점: 293.0-296.0℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.11 (2H, d, J=14Hz), 3.55 (2H, d, J= 14Hz), 6.62 (1H, t, J=7Hz), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (4H, d, J=8Hz), 7.12 (4H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=7Hz), 7.47 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 382 (M+)
8- 시클로프로필메틸옥시 -3,3- 디알릴이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온(화합물 79)
Figure 112009026315673-PCT00087
융점: 139.0-142.0℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.40 (2H, m), 0.60-0.65 (2H, m), 1.30-1.40 (1H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.94 (2H, d, J=7Hz), 4.96 (2H, brs), 5.02 (2H, brs), 5.40-5.65 (2H, m), 6.57 (1H, t, J=7Hz, J=8Hz), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 284 (M+).
스피로[ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-(4'-히드록시-인단)](화합물 80)
Figure 112009026315673-PCT00088
융점: 240.0℃;
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.17 (1H, d, J=17Hz), 3.19 (1H, d, J=17Hz), 3.50 (1H, d, J=17Hz), 3.61 (1H, d, J=17Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, d, J=9Hz), 7.51 (1H, d, J=7Hz), 7.81 (1H, d, J=8Hz);
MS m/z: 352 (M+).
스피로 [8-히드록시- 이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,2'-인단](화합물 81)
Figure 112009026315673-PCT00089
융점: 285.0-290.0℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (2H, d, J=17Hz), 3.91 (2H, d, J=17Hz), 6.57 (1H, dd, J=6Hz, J=7Hz), 6.82 (1H, d, J=6Hz), 7.27 (1H, d, J=7Hz), 7.31 (4H, s);
MS m/z: 352 (M+).
예시적인 제조 예 10
출발 물질에 상당하는 화학식을 갖는 화합물 82 내지 83을 각각 예시적인 제조예 5와 동일한 방식으로 제조하였다. 각각의 화합물에 대해 얻어진 화합물의 분석 결과를 하기에 제공한다. 결과는 얻어진 화합물이 표적 화합물 82 내지 83임을 보여준다.
스피로[8- 메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 -2(3H)-온-3,4'-(1'- 시클로펜텐 )](화합물 82)
Figure 112009026315673-PCT00090
융점: 200.0-202.0℃;
1H-NMR (CDCl3): 2.64 (2H, d, J=17Hz), 3.29 (2H, d, J=17Hz), 3.96 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 216 (M+).
스피로[8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'- 시클로펜텐 )](화합물 83)
Figure 112009026315673-PCT00091
융점: 134.0-137.0℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.30-1.40 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=16Hz), 3.28 (2H, d, J=16Hz), 3.98 (2H, d, J=7Hz), 5.88 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, d, J=7Hz);
MS m/z: 256 (M+).
예시적인 약학적 제제
하기 표는 본 발명에 따라 투여될 수 있는 통상적인 약학적 조성물을 나타낸 다.
성분 10 ㎎ 정제당 양 60 ㎎ 정제당 양
화합물 1 10 ㎎ 60 ㎎
만니톨 95.9 ㎎ 45.9 ㎎
미정질 셀룰로오스 19.3 ㎎ 19.3 ㎎
저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 7.0 ㎎ 7.0 ㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 5.0 ㎎ 5.0 ㎎
스테아르산마그네슘 2.8 ㎎ 2.8 ㎎
합계 140.0 ㎎ 140.0 ㎎
본 발명을 실시예를 이용하여 상기에서 설명하였다. 실시예는 예로서 제공한 것이다. 다양한 변형이 가능하며 이러한 변형은 본 발명의 범위에 포함됨을 당업자는 이해할 것이다.
예컨대, 상기 실시예는 포유 동물로서 마우스를 사용하였다. 그러나, 인간을 비롯한 다른 포유 동물을 사용할 수 있다. 이러한 경우라도, 상기 화합물 1 내지 83은 인간을 비롯한 다른 포유 동물에서 항우울, 신경 보호(neuroprotection), 아밀로이드 β 침착 억제 또는 노화 억제(age retardant) 활성을 나타낸다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 I의 복소환 화합물을 포함하는 알츠하이머병 진행 억제제:
    화학식 I
    Figure 112009026315673-PCT00092
    상기 화학식 I 중에서,
    하기 화학식 II로 나타내는 구조 단위는 하기 화학식 III의 복수 종의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이며,
    화학식 II
    Figure 112009026315673-PCT00093
    화학식 III
    Figure 112009026315673-PCT00094
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 아세틸아미노기, 벤질아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕 시기 및 -O-(CH2)n-R5(식 중, R5는 비닐기, C3-C6 시클로알킬기 또는 페닐기이고, n은 0 또는 1임)로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 및 -CH(R7)-R6으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 하기 화학식 IV의 스피로 고리를 형성하고,
    화학식 IV
    Figure 112009026315673-PCT00095
    상기 R6은 비닐기, 에티닐기, 페닐기(이는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 1 또는 2 개의 할로겐 원자, 디 C1-C6 알킬아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기 또는 페닐기로 치환될 수 있음), 펜에틸기, 피리딜기, 티에닐기 및 푸릴기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이며,
    상기 R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이며,
    상기 화학식 IV에서, 구조 단위 B는 복수 종의 하기 화학식 V의 구조 단위에서 선택되는 1 이상의 구조 단위이며,
    화학식 V
    Figure 112009026315673-PCT00096
    상기 구조 단위 B는 상기 화학식 V에서 *로 표시된 위치에서 결합하여 스피로 고리를 형성하고,
    상기 화학식 V에서, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 작용기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복소환 화합물은
    3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
    3,3-디프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    3,3-디부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    5,5-디벤질이미다조[2,1-b]티아졸-6(5H)-온,
    3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온,
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-플루오로인단)],
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(5'-메톡시인단)],
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-시아노인단)],
    스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,2'-인단],
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-((1,2,5-티아디아조)[4,5-c]인단)],
    스피로[이미다조[1,2-a]피리미딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
    스피로[이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)],
    3,3-비스(4-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    8-시클로프로필메틸옥시-3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온,
    스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-(4'-히드록시인단)],
    스피로[8-히드록시-이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단],
    스피로[8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)], 및
    스피로[8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,4'-(1'-시클로펜텐)]
    으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 복소환 화합물인 것인 알츠하이머병 진행 억제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복소환 화합물은 스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2'-인단]인 것인 알츠하이머병 진행 억제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여되는 것인 알츠하이머 병 진행 억제제.
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