TWI422586B - 一種雜環化合物用於製造使用作為抗憂鬱劑之用途 - Google Patents

一種雜環化合物用於製造使用作為抗憂鬱劑之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI422586B
TWI422586B TW096138439A TW96138439A TWI422586B TW I422586 B TWI422586 B TW I422586B TW 096138439 A TW096138439 A TW 096138439A TW 96138439 A TW96138439 A TW 96138439A TW I422586 B TWI422586 B TW I422586B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyridine
compound
group
imidazo
spiro
Prior art date
Application number
TW096138439A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200825079A (en
Inventor
Yoshimasa Yamaguchi
Ryogo Yui
Toshiyuki Matsuno
Kenichi Saitoh
Hitoshi Miyashita
Takeshi Nagata
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyaku Kogyo Kk filed Critical Zenyaku Kogyo Kk
Publication of TW200825079A publication Critical patent/TW200825079A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI422586B publication Critical patent/TWI422586B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

一種雜環化合物用於製造使用作為抗憂鬱劑之用途
本發明屬於醫藥化學領域，且係關於包含具有特殊結構式之雜環化合物之一種抗憂鬱劑、神經保護劑、澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑、或老化遲緩劑組成物。
目前用於憂鬱症及恐慌症之藥物治療之藥物中，弗佛沙明(fluvoxamine)順丁烯二酸鹽(1991年)及帕洛西汀(paroxetine)鹽酸鹽(2000年)係發展作為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。SSRI為憂鬱症及恐慌症之急性治療及長期治療的第一線藥物。但SSRI有某些問題，諸如唯有透過長期投藥才能顯現藥效；由於不良副作用造成用藥中斷；以及不良副作用包括戒斷症狀及對認知功能的影響。因此強烈需要開發具有中間活性及較少副作用之有效藥物。
老化相關的因素之一為氧化壓力。據報告抗氧化物質具有抗老化活性。例如含抗氧化劑之烏龍茶被視為具有抗老化活性(Biol Pharm Bull Vol 26 No 5 739-742 2003)。另一方面，雖然據報告，迪沛尼爾(deprenyl)可提高存活率，而用於巴金森氏症之治療上，作為單胺氧化酶B抑制劑，由於其抗氧化活性，效果已經獲得證實(Mech Ageing Dev Vol 46 No 1-3 237-262 1988)。但此等物質並未能提供抗老化活性，也未能以滿意的程度提高動物存活率。
伊達拉風(Edaravone)是一種具有抗氧化活性之自由基清除劑，被用作為神經保護劑。但並非高度有效，曾經報 告有包括腎功能障礙等多種副作用(The Japan Stroke Society：Clinical Guidline for Stroke(2004)，42-43)。
薑黃素是一種大量含於咖喱中之山薑黃(curcuma longa )之一種成分，薑黃素具有相當於處方藥非類固醇抗炎藥(NSAID)之抗炎及抗氧化活性。研究顯示薑黃素抑制澱粉狀蛋白相關病理(Pharmacia，日本藥理學會，Vol.38，No.9，891-892，2002)。但薑黃素並未以滿意的程度抑制β澱粉狀蛋白的沈澱。
國際公告案WO01/009131小冊及國際公告案WO02/060907小冊揭示有特殊結構含有雜環化合物之腦功能改善劑。已揭示雜環化合物為腦功能改善劑，可用於治療老年癡呆、阿茲海默氏症及相關病症之記憶力喪失及記憶力獲得/保持疾患。未曾揭示可用作為抗憂鬱劑、神經保護劑、澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑、及老化遲緩劑之其它功效。
本發明提供一種抗憂鬱劑、神經保護劑、澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑、或老化遲緩劑組成物，其含有具有通式(I)之雜環化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
通式(I)中，具有通式(II)之結構單位為選自於具有通式(III)之多型結構單位中之一個或一個以上結構單位。
於通式(I)中，R1 及R2 各自為一個或一個以上官能基分別係選自於由氫原子、鹵原子、羥基、胺基、乙醯胺基、苄基胺基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、及-O-(CH2 )n-R5 (其中R5 為乙烯基、C3 -C6 環烷基、或苯基及n為0或1)所組成之組群。
此外，於通式(I)中，R3 及R4 各自為一個或一個以上官能基，分別係選自於由氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、及-CH(R7 )-R6 所組成之組群；另外，R3 及R4 共同形成具有通式(IV)之螺環：
R6 為選自於由乙烯基；乙炔基；視需要可經以C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、1個或2個鹵原子、二C1 -C6 烷基胺基、氰基、硝基、羧基、或苯基取代之苯基；苯乙基；吡啶基；噻吩基；及呋喃基所組成之組群中之一個或多個官能基。前述R7 為氫原子或C1 -C6 烷基。
此外，於通式(IV)中，結構單位B為選自於多型具有通式(V)之結構單位中之一個或一個以上結構單位。結構單位B結合於通式(V)中標示以*之位置來形成一個螺環。
R8 為選自於由氫原子、鹵原子、羥基、C1 -C6 烷氧基、氰基、及三氟甲基所組成之組群中之一個或一個以上官能基。
式(I)化合物可用作為抗憂鬱劑、神經保護劑、澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑、衰老延遲劑，用作為動物之老化遲緩劑及壽命延長劑。
本發明特別係關於用於有需要之哺乳動物治療或預防憂鬱症、躁鬱精神症、強迫症、恐慌症、或焦慮症之式(I)化合物，包含對該哺乳動物投予有效量之具有通式(I)之雜環化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
本發明亦係關於於有需要之哺乳動物減少或預防神經退化之式(I)化合物，包含對該哺乳動物投予有效量之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。於一個具體例中，神經退化為選自於由暫時性缺血發作、腦出血、蜘蛛膜下腔出血、顱內出血、腦梗塞及/或高血壓腦病變所組成之組群中之一種或一種以上腦血管障礙所導致的結果。
本發明亦係關於於有需要之哺乳動物抑制澱粉狀蛋白 沈澱之式(I)化合物，包含對該哺乳動物投予有效量之具有通式(I)之化合物。於一個具體例中，澱粉狀蛋白沈澱為選自於澱粉狀蛋白變性病、腦澱粉狀蛋白血管病變、白內障、青光眼、青光眼之進行性發展、老化相關之黃斑部退化、風濕症、骨質疏鬆、代謝症候群、皺紋、及禿髮中之一種或一種以上澱粉狀蛋白病理所造成的結果或相關聯。
本發明亦係關於於有需要之動物延遲衰老之式(I)化合物，包含對該動物投予有效量之通式(I)雜環化合物。於一個具體例中，本發明提供與衰老相關聯之一種或一種以上病症之症狀(包括反應性、不活動性、毛髮光澤度及/或粗度、禿髮、潰瘍、眼周病灶、白內障、角膜不透明及/或駝背)惡化之改良及/或延遲。
本發明亦係關於延長有需要之哺乳動物之壽命之式(I)化合物，包含對該哺乳動物投予有效量之具有通式(I)之化合物。
本發明之具體例說明如下。如下具體例係有關一種抗憂鬱劑、神經保護劑、澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑、或老化遲緩劑組成物，其含有具有前述特殊結構式之雜環化合物(吖吲哚酮(azaindolizinone)衍生物)及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明有用之化合物全部皆含有具有通式(I)之一種雜環化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
通式(I)中，具有通式(II)之結構單位為選自於具有通式(III)之多型結構單位中之一個或一個以上結構單位。
此外，於通式(I)中，R1 及R2 各自為一個或一個以上官能基分別係選自於由氫原子、鹵原子、羥基、胺基、乙醯胺基、苄基胺基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、及-O-(CH2 )n-R5 (其中R5 為乙烯基、C3 -C6 環烷基、或苯基及n為0或1)所組成之組群。
此外，於通式(I)中，R3 及R4 各自為一個或一個以上官能基，分別係選自於由氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、及-CH(R7 )-R6 所組成之組群；另外，R3 及R4 共同形成具有通式(IV)之螺環：
前述R6 為選自於由乙烯基；乙炔基；視需要可經以C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、1個或2個鹵原子、二C1 -C6 烷基胺基、氰基、硝基、羧基、或苯基取代之苯基；苯乙基；吡啶基；噻吩基；及呋喃基所組成之組群中之一個或一個以上官能基。前述R7 為氫原子或C1 -C6 烷基。
於通式(IV)中，結構單位B為選自於多型具有通式(V)之結構單位中之一個或一個以上結構單位。結構單位B結合於通式(V)中標示以*之位置來形成一個螺環。
此處，R8 為選自於由氫原子、鹵原子、羥基、C1 -C6 烷氧基、氰基、及三氟甲基所組成之組群中之一個或一個以上官能基。
當具有通式(I)之雜環化合物於結構式中有非對稱碳原子時，存在有來自於非對稱碳原子之其異構物及其混合物(外消旋改性)。於此等情況下，全部皆係含括於後文說明之具體例中所使用之雜環化合物。
該雜環化合物具有通式(I)。於通式(I)中，下列術語具有以下規定之定義及其實例。
「C1 -C6 」一詞除非另行定義否則係指1至6個碳原子。「C3 -C8 」一詞除非另行定義否則係指3至8個碳原子。「C1 -C6 烷基」一詞包括線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基及正己基。「C1 -C6 烷氧基」一詞包括線性或分支烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、及正己氧基。「C3 -C8 環烷基」一詞包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴及碘。
本發明之實務上有用之雜環化合物並無特殊限制，只要具有前述特殊結構即可。例如可使用下列化合物。3,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二烯丙基-8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二(2-丙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-丙烯氧基-3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-環丙基甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-環庚氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮， 3,3-二苄基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-氯-6-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-胺基-3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-乙醯胺基-3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二苄基-8-苄基胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(3-氯苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2,4-二氯苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-二甲基胺基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-聯苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-氰基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-羥基-苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(3-苯基-1-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2,4-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-硝基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-羧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-苄氧基-3,3-貳(1-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-苄氧基-3,3-貳(3-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮， 8-苄氧基-3,3-貳(4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3-苄基-3-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3-乙基-3-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-甲基-3,3-貳(3-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-甲基-3,3-貳(4-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-呋喃基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-[2,3]二氫菲]，螺[咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-苯并[f]二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-二氫茚]，螺[2-甲基咪唑并[1,2-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-苯并[f]二氫茚]，5,5-貳(4-氟苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二苄基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-甲基苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氰基苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二苄基-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氟苄基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二環己基-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氰基苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮， 5,5-二(2-丁烯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二丁基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二環己基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，螺[2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮-5,2’-苯并[f]二氫茚]，5,5-二丁基-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二(2-丁烯基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-甲基苄基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(2-噻吩基甲基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-貳(4-氟苄基)-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，5,5-二苄基-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚]，2-羥基-3-(2-萘基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，3-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚]，3,3-二環己基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-噻吩基甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丁基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮， 螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚]，3,3-二(2-丁烯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-二環己基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-氰基苄基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，3,3-貳(4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，4,4-二苄基-1-甲基-5-酮基-4,5-二氫咪唑，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氟二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-甲氧基二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-碘二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氰基二氫茚)]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-三氟甲基二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[e]二氫茚]， 螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-(3’-環戊烯)]，螺[8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,1’-(3’-環戊烯)]，螺[7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-環戊烯]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-環戊烯]，以及螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]
式(I)雜環化合物可呈水合物或酸加成鹽形式，作為醫藥上可接受之鹽。可能之酸加成鹽包括無機酸鹽諸如氫氯酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、及磷酸鹽；及有機酸鹽諸如乙酸鹽、草酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、桂皮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及水楊酸鹽。
雜環化合物用於哺乳動物體特別人體之投藥方法、配方及劑量將說明如後。雜環化合物可經口或經腸道外投予。口服投藥之配方包括錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑。腸道外投藥配方包括注射用溶液劑(包括凍乾製劑以及溶解供使用之製劑)、黏著性皮膚貼片及栓劑。
此等配方可使用醫藥上可接受之填充劑、黏結劑、潤滑劑、崩散劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、安定劑、及分散劑製備，諸如乳糖、蔗糖、澱粉、糊精、結晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鎂、及蒸餾水或食鹽水。 特別醫藥上可接受之成分包括甘露糖醇、微晶纖維素、羥基丙基纖維素及硬脂酸鎂。劑量可隨病人之症狀、年齡及體重而改變。成人每日使用0.1毫克至100毫克分成1至3劑投予。
於一個具體例中，本發明提供一種包含通式(I)化合物之抗憂鬱劑組成物。
發明人發現具有式(I)之雜環化合物於強制游泳試驗及尾部懸吊試驗中具有抗憂鬱劑活性，該等試驗容後於實施例中說明。篩檢化合物之抗憂鬱劑活性，顯示其中二苄基或二氫茚環形成螺環之吖吲哚酮衍生物具有強力抗憂鬱劑活性。此等化合物基於新穎機轉而具有抗憂鬱劑活性，該新穎機轉並未涉及血清素再吸收的抑制。於臨床前期研究中，化合物也顯示高度安全。
本具體例之抗憂鬱劑具有絕佳抗憂鬱劑效果。更特別，本具體例之抗憂鬱劑可於哺乳動物體抑制選自於由憂鬱症、躁鬱精神症、強迫症、恐慌症、及焦慮症所組成之組群中之一種或一種以上情緒障礙。
本具體例之抗憂鬱劑組成物中所含之雜環化合物較佳屬於下列化合物之一，原因在於該等化合物顯示於鼠尾懸吊試驗中有絕佳抗憂鬱劑活性，鼠尾懸吊試驗為於小鼠研究模型中測試化合物之抗憂鬱劑活性之典型試驗。3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，3,3-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮， 3,3-二丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，5,5-二苄基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氟二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氰基二氫茚)]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，3,3-貳(4-氯苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-環丙基甲氧基-3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-羥基-二氫茚)]，螺[8-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，及螺[8-環丙基甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]。
抗憂鬱劑化合物可利用可減輕或改善哺乳動物之憂鬱症之手段投予。於一個具體例中，抗憂鬱劑化合物係經口投予。於另一個具體例中，抗憂鬱劑係作為黏著性皮膚貼片之一部分投予。另外，抗憂鬱劑化合物被調配成錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑，呈口服 劑型之抗憂鬱劑容易投予哺乳動物包括人類。
抗憂鬱劑化合物可於0.0005毫克/千克體重或以上，更佳0.005毫克/千克體重或以上，及特佳0.05毫克/千克體重或以上之有效口服劑量投予。當抗憂鬱劑化合物係以此等下限之有效口服劑量或以上投予時，哺乳動物包括人類之抗憂鬱活性比較當投予更低劑量時之抗憂鬱活性改善。
於另一個具體例中，本發明提供一種包含式(I)化合物之神經保護劑組成物。
發明人發現具有前述特殊結構之雜環化合物於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，對於延遲海馬CA1領域之神經元死亡的研究中具有神經保護活性，該研究模型容後於實施例中說明。篩檢前述化合物之一衍生物有關神經保護活性，顯示其中二氫茚環形成螺環之吖吲哚酮衍生物具有強力神經保護活性。前述化合物係基於與抗氧化不同的新穎機轉而呈現神經保護活性。化合物於臨床前期研究中也顯示高度安全。
含有式(I)化合物之神經保護劑組成物係基於與伊達拉逢(Edaravone)(其為具有抗氧化活性之神經保護劑)不同的機轉於較低劑量有效。因此，預期神經保護劑組成物可防止如對伊達拉逢所報告之各項副作用(諸如腎衰竭)。
本具體例之神經保護劑組成物具有絕佳神經保護活性。於一個具體例中，該組成物可於哺乳動物體抑制選自於由暫時性缺血發作、腦出血、蜘蛛膜下腔出血、顱內出血、腦梗塞、及高血壓腦病變所組成之組群中之一種或一 種以上腦血管病症。
本具體例之神經保護劑化合物較佳為螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]。本化合物於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，於減少海馬CA1區之延遲的神經元死亡之調查研究中具有絕佳神經保護活性，該研究模型為神經保護之典型動物研究模型，如後文於實施例中說明。
神經保護劑化合物可藉可於哺乳動物體提供神經保護之手段投予。較佳本具體例之神經保護劑化合物是經口服投予。於另一個具體例中，神經保護劑化合物可作為黏著性皮膚貼片之一部分投予。神經保護劑化合物被調配成錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑。呈口服劑型之神經保護劑容易投予哺乳動物包括人類。
神經保護劑化合物可於0.005毫克/千克體重或以上，更佳0.05毫克/千克體重或以上，及特佳0.5毫克/千克體重或以上之有效口服劑量投予。當神經保護劑化合物係以此等下限之有效口服劑量或以上投予時，哺乳動物包括人類之神經保護活性比較當投予更低劑量時之神經保護活性改善。
於另一個具體例中，本發明提供一種包含具有式(I)之化合物之澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑組成物。
發明人發現具有前述特殊結構之雜環化合物藉澱粉狀蛋白β免疫組織化學而具有抑制澱粉狀蛋白沈澱於海馬之活性。篩檢化合物衍生物之澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性，顯示其中二氫茚環形成螺環之吖吲哚酮衍生物具有強力 澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性。前述化合物基於與抗氧化活性不同之新穎機轉而具有澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性。於臨床前期研究中該化合物也顯示為高度安全。
式(I)澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑係基於與薑黃素(大量含於咖喱之山薑黃之一種成分，其具有抗氧化活性)不同之機轉而於較低劑量有效。因此，此乃具有與薑黃素不同作用機轉之新穎澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑。
式(I)澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑具有澱粉狀蛋白β沈澱之絕佳抑制活性。更特別，式(I)澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑可於哺乳動物體抑制選自於由澱粉狀蛋白變性病、腦澱粉狀蛋白血管病變、白內障、青光眼、青光眼之進行性發展、老化相關之黃斑部退化、風濕症、骨質疏鬆、代謝症候群、皺紋、及禿髮所組成之組群中之一種或一種以上澱粉狀蛋白相關病理。
本具體例之澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑較佳為螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，原因在於此種化合物具有於海馬澱粉狀蛋白β免疫組織化學中，絕佳澱粉狀蛋白β沈澱之抑制活性，該研究模型為澱粉狀蛋白β沈澱之抑制活性之典型動物研究模型試驗，如後文於實施例中說明。
澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑化合物可藉任一種可於哺乳動物體達成澱粉狀蛋白β沈澱減少之手段投予。較佳澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑化合物係經口投予。於另一個具體例中，澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑係作為黏著性皮膚貼片之一 部分投予。另外，澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑化合物被調配成錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑，呈口服劑型之澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑容易投予哺乳動物包括人類。
本具體例之澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑化合物較佳係於0.0005毫克/千克體重或以上之有效口服劑量投予。於一個具體例中，化合物係呈含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100毫克之單位醫藥劑型之一部分投予。當澱粉狀蛋白β沈澱抑制劑係以此下限之有效口服劑量或更高投予時，於哺乳動物包括人類之澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性比較當投予較低劑量時之抑制活性改善。
於另一具體例中，本發明提供一種含有通式(I)化合物之老化遲緩劑組成物。本發明也提供一種用來延遲有需要之動物之衰老之包含通式(I)化合物之組成物，包含對該動物投予有效量之具有通式(I)之雜環化合物。於一個具體例中，包含通式(I)化合物之組成物可改善及/或延遲與衰老相關聯之一種或一種以上病症之症狀(包括反應性、不活動性、毛髮光澤度及/或粗度、禿髮、潰瘍、眼周病灶、白內障、角膜不透明及/或駝背)惡化。本發明提供一種用來延長有需要之哺乳動物之壽命之包含通式(I)化合物之組成物，包含對該哺乳動物投予有效量之通式(I)化合物。
發明人發現式(I)化合物於衰老加速小鼠於評級分數測量具有老化遲緩劑活性，該試驗如後文於實施例中說明。 篩檢化合物之老化遲緩劑活性顯示其中二氫茚環形成螺環之吖吲哚酮衍生物具有強力老化遲緩劑活性。前述化合物係基於與抗氧化活性不同之新穎機轉而發揮老化遲緩劑活性。該化合物於臨床前期研究中也顯示高度安全。
本具體例之老化遲緩劑化合物基於與烏龍茶及迪沛尼爾(二者皆具有抗氧化活性)不同之機轉而於較低劑量有效。因此，該化合物為具有與烏龍茶及迪沛尼爾不同之機轉之新穎老化遲緩劑。換言之，式(I)化合物可用作為具有與具抗氧化活性之藥物不同的新穎機轉之抗老化藥物。預期式(I)化合物具有老化遲緩劑活性，比烏龍茶及迪沛尼爾於更低劑量而有改良之功效。
本具體例之老化遲緩劑化合物具有絕佳老化遲緩劑活性。本具體例之老化遲緩劑化合物可減慢小鼠的老化過程，預期可減慢其它哺乳動物包括人類之老化過程。老化遲緩劑化合物也可延長小鼠之平均壽命，預期也可延長其它哺乳動物包括人類之平均壽命。
本具體例之老化遲緩劑化合物較佳為螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，原因在於本化合物於衰老加速小鼠(其為老化遲緩劑活性之動物研究模型，將於後文的實施例中說明)中於評級分數之測量值具有絕佳老化遲緩劑活性。此外，本化合物於衰老加速小鼠可延長平均壽命，如後文於實施例中說明。
老化遲緩劑化合物可藉任一種可達成哺乳動物之衰老延遲之手段投予。較佳本具體例之老化遲緩劑化合物是經 口服投予。於另一個具體例中，老化遲緩劑化合物可作為黏著性皮膚貼片之一部分投予。老化遲緩劑化合物被調配成錠劑、包衣錠、散劑、粒劑、膠囊劑、微囊劑及糖漿劑，呈口服劑型之老化遲緩劑容易投予哺乳動物包括人類。
本具體例之老化遲緩劑化合物較佳係於0.0005毫克/千克體重或以上，更佳0.005毫克/千克體重或以上，及特佳0.05毫克/千克體重或以上之有效口服劑量投予。於一個具體例中，化合物係呈含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100毫克之單位醫藥劑型之一部分投予。當老化遲緩劑係以此下限或更高之有效口服劑量投予時，於哺乳動物包括人類之老化遲緩劑活性比較當投予較低劑量時之抑制活性改善。
老化遲緩劑化合物較佳係以0.005毫克/千克體重或以上之有效口服劑量投予來延長平均壽命。當老化遲緩劑化合物係於此下限或以上之有效口服劑量投予時，哺乳動物包括人類之平均壽命延長。
本發明之具體例係如前文說明。此等具體例僅供舉例說明之用。本發明可以多種其它方式實施，本發明絕非囿限於此。
例如，於前述具體例中，界定若干較佳之有效口服劑量範圍。但對其它投藥形式可測定其它有效劑量範圍。例如可適當測定藉注射投藥之較佳有效劑量範圍。此外，除了有效劑量之外，無需利用超過不必要之例行實驗，可對 特定投藥形式決定較佳投藥間隔之範圍。
實施例
將進一步使用實施例說明本發明。但本發明絕非囿限於此。
實施例1：抗憂鬱劑活性
為了改良於實施例1所述之具有特殊結構式之雜環化合物之抗憂鬱劑活性，於ICR小鼠(雄鼠)進行尾部懸吊試驗。首先，於經口投予0.001、0.01及0.1毫克/千克化合物後1小時，由距尾部梢端約1厘米夾緊小鼠尾部，懸吊及觀察6分鐘。於最後4分鐘測定不動的時間。觀察得不動時間為90秒或以下時，考慮抗憂鬱劑活性為陽性。
如上示，於小鼠尾部懸吊試驗中觀察得不動時間為90秒或以下時，考慮全部化合物皆具有抗憂鬱劑活性。換言之，式(I)化合物顯示具有抗憂鬱劑活性。前述化合物之結構式之名稱列舉於後文之製備例。
實施例2：神經保護活性
為了證實式(I)化合物之神經保護活性，於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，檢驗化合物24減少海馬CA1區之延遲神經元死亡之活性。
沙鼠(雄性，體重55克至80克)於2%鹵烷(halothane)吸入性麻醉下，以微鉗掐住暴露的雙側總頸動脈來造成腦缺血。缺血4分鐘後，去除微鉗，來再度灌流該腦缺血，且停止麻醉。再灌流後4日，移出腦部，以福馬林固定。製備後4微米之切片，使用蘇木素-伊紅染色。於各檢體兩側之整個海馬CA1領域之存活細胞係於顯微鏡下使用測微計來計算數目。得知每0.5毫米之存活細胞數目。
化合物24懸浮於1% HPC，於腦缺血前1小時及再灌流後5小時口服投藥。然後由再灌流算起的次日至第3日，每日給予兩劑。海馬CA1領域之存活細胞數目係以平均±標準差表示。曼惠特尼氏(Mann-Whitney’s)U試驗用來獲得顯著差異。化合物24之有效口服劑量繪圖為橫軸，每0.5毫米之存活細胞數目作圖為縱軸。
於假(sham)手術組(n=7)之海馬CA1領域之存活細胞數目為117.3±2.3/0.5毫米。另一方面，溶劑對照組(n=7)之存活細胞數目為18.1±1.0/0.5毫米；觀察到經由腦缺血-再 灌流於海馬CA1領域之存活細胞數目顯著減少，換言之延遲神經元死亡的起點。
第1圖為圖解代表圖，說明於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，化合物24之海馬CA1區之保護活性。於第1圖中，**指示相對於對照p<0.01。
第2圖含有照片，說明於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，延遲海馬CA1區之神經元死亡之神經保護活性。左相片顯示未給予化合物24之情況，右相片顯示給予化合物24之情況。
當化合物24係以0.001至20毫克/千克之口服劑量投予時，海馬CA1領域之存活細胞數目為劑量相依性，如第1圖及第2圖所示，於0.01毫克/千克(n=7)、0.1毫克/千克(n=8)、及1毫克/千克(n=9)之劑量群顯著增加(**)(存活細胞數目：0.01毫克/千克；27.8±1.9/0.5毫米，0.1毫克/千克；32.5±9.4/0.5毫米，1毫克/千克：44.3±9.4/0.5毫米)。
由前述結果，化合物24顯示可減少神經元死亡而為有效神經保護劑。如此預期化合物24可有效作為腦血管病症(諸如暫時性缺血發作、腦出血、蜘蛛膜下腔出血、顱內出血、腦梗塞及高血壓腦病變)用之神經保護劑。
如前述，式(I)化合物顯示於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，於用於減少海馬CA1領域之延遲神經元死亡之調查研究中具有神經保護活性。
實施例3：澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性
為了顯示該等式(I)化合物具有澱粉狀蛋白β沈澱抑制 活性，檢驗化合物24對澱粉狀蛋白β沈澱之活性。
實驗係使用衰老加速小鼠(SAMP8)(雄性，研究開始時為8月齡)。於飲水中約投予0.1~0.002毫克/千克/日化合物。投藥後8週取出小鼠腦，藉米沙康(Methacarn)固定(甲醇：氯仿：乙酸=6：3：1)及埋入石蠟。然後使用薄片切片機製備厚8微米之切片。
切片使用維特史達汀(VECTASTATIN)ABC套件組以鏈絲菌抗生物素-生物素免疫染色。於10%當量濃度山羊血清培養1小時後，抗澱粉狀蛋白β(Aβ)抗體以PBS稀釋至10倍，於4℃培養隔夜。次日，以PBS清洗，與生物素化抗兔二次抗體培養1.5小時，以PBS清洗及與經過氧化酶標示之鏈絲菌抗生物素培養1.5小時。使用DAB目測觀察免疫反應，製備檢體。
於顯微鏡下方計數海馬中之免疫反應性類似Aβ顆粒，類似Aβ之免疫反應性顆粒於海馬中觀察為褐色沈積物。對每一個體的一個切片進行計數。
第3圖含有照片，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物24對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。頂相片顯示由8月齡開始以自來水作為飲水達2個月時間之衰老加速小鼠(SAMP8)之海馬中之類似澱粉狀蛋白β之顆粒之染色影像。底相片顯示由8月齡開始以有效口服劑量0.1毫克/千克/體重於飲水中給予化合物24連續2個月之衰老加速小鼠(SAMP8)之海馬中之類似澱粉狀蛋白β之顆粒之染色影像。
第4圖含有圖解代表圖，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物24對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。化合物24之有效口服劑量作圖為橫座標，澱粉狀蛋白β-免疫反應性顆粒數目作圖為縱座標。九頭衰老加速小鼠(SAMP8)並未給予化合物24。5頭、8頭及7頭衰老加速小鼠(SAMP8)分別以口服劑量0.002毫克、0.01毫克及0.1毫克/千克體重投予化合物24。
如第3圖及第4圖所示，由8月齡開始給予自來水作為飲水連續2個月之衰老加速小鼠(SAMP8)觀察得海馬中之類似澱粉狀蛋白β之免疫反應性。另一方面，以口服劑量0.002毫克/千克/日、0.01毫克/千克/日及0.1毫克/千克/日於飲水中給予化合物24連續2個月之衰老加速小鼠(SAMP8)之類似澱粉狀蛋白β之免疫反應性降低。由於給予化合物24結果，澱粉狀蛋白β-免疫反應性顆粒之數目顯著(*)降低。
如前述，化合物24抑制澱粉狀蛋白β的沈澱。化合物24可使用之與澱粉狀蛋白相關之病理包括白內障、青光眼、青光眼之進行性發展、老化相關之黃斑部退化、風濕症、骨質疏鬆、代謝症候群、皺紋、及禿髮，其中澱粉狀蛋白β被視為該病症之一項因素。化合物24抑制澱粉狀蛋白β之沈澱，因此也可用於治療澱粉狀蛋白變性或腦澱粉狀蛋白血管病變，該等病症係以澱粉狀蛋白之微纖維及沈澱物為特徵。
如前述，式(I)化合物顯示於澱粉狀蛋白β免疫組織化學 中具有澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性。
實施例4：老化遲緩劑活性
為了顯示式(I)化合物具有老化遲緩劑活性，對化合物24用以預防老化的進一步惡化以及延長衰老加速小鼠(SAM)之平均壽命之功效進行研究。
研究中使用衰老加速小鼠(SAMP8)(雄性，研究起點為8月齡)。
溶解於自來水之化合物24以0.001、0.01或0.1毫克/千克/日劑量作為飲水給予衰老加速小鼠。自來水係給予對照小鼠作為飲水。
作為衰老加速小鼠的老化指標，於長期研究中測定於0、4、8、12及16週飲水投藥後之評級分數(Takeda等人，1981)及於長期研究中測定於12、16、20、24、28及32週飲水投藥後之評級分數。
第5圖含有圖解代表圖，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物24對評級分數之影響。第5(A)圖顯示短期研究結果，第5(B)圖顯示長期研究結果。二圖中，投藥週數繪圖作為橫座標，評級分數作圖為縱座標。
如第5(A)圖所示，由結果可知，給予自來水之衰老加速小鼠(SAMP8)於12週給予飲用水後作為老化指標的評級分數開始增加；而飲水中給予化合物24之衰老加速小鼠(SAMP8)中之評級分數未增加。以有效口服劑量0.001、0.01及0.1毫克/千克/日於飲水中給予化合物24之各組，於16週觀察得此種活性有顯著差異(*)。飲水中以有效口服劑量 0.1毫克/千克/日給予化合物24之該組之差異值得注意。
如第5(B)圖所示，於有效口服劑量0.01毫克/千克/日於飲水中給予化合物24之該組於第20週至第32週具有顯著差異(*、**)。於有效口服劑量0.1毫克/千克/日於飲水中給予化合物24之該組於第16週至第32週具有顯著差異(*、**)。結果顯示化合物24可顯著預防衰老加速小鼠(SAMP8)之老化。
第6圖為圖解代表圖，說明化合物24對衰老加速小鼠(SAMP8)之存活率之影響。小鼠之年齡(月數)作圖為橫座標，存活率(%)作圖為縱座標。
第6圖結果顯示比較給予自來水之衰老加速小鼠(SAMP8)之對照組，以有效口服劑量0.01毫克/千克/日於飲水中給予化合物24之該組中，於任何年齡(以月數表示)之平均壽命延長。如此，化合物24於衰老加速小鼠(SAMP8)顯示可延長平均壽命。
如前文說明，於衰老加速小鼠(SAM)研究化合物24用於防止老化之進一步惡化及延長平均壽命之調查研究中，式(I)化合物顯然具有老化遲緩劑活性且延長平均餘命。
具體例中所述之化合物之製備
後文舉例說明藉國際公告案第01/09131號之小冊實例中之方法製備之若干具有通式(I)之雜環化合物。更特別係參照國際公告案第01/09131號之小冊及國際公告案第2002/060907號之小冊合成。
製備例1
具有如下通式之3,3-二苄基-8-異丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物1)之製備例說明如後。
81毫克金屬鈉添加至3.0毫升絕對乙醇，於室溫攪拌1小時。加入586毫克(1.77毫莫耳)溴化2-胺基-3-異丙氧基-1-(乙氧羰基甲基)吡啶鎓，其進一步於室溫攪拌1小時。然後605毫克(3.54毫莫耳)苄基溴於0℃添加至反應混合物，及於室溫攪拌4小時。沈澱晶體經過濾出及乾燥。所得晶體由乙醇再結晶，獲得588毫克標題化合物(產率：92%)。
所得化合物之分析結果例如如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
熔點：247-248。C；NMR(CDCl3 )δ：1.03(6H,d,J=6Hz),3.15(2H,d,J=14Hz),3.56(2H,d,J=14Hz),4.60(1H,sept.,J=6Hz),6.48(1H,t,J=7Hz),6.79(1H,d,J=8Hz),6.9-7.2(11H,m)；MS m/z：372(M+ )
製備例2：
式(I)化合物2至40各自係以製備例1之相同方式而由個別起始物料製備。對各化合物給予所得化合物之分析結果。結果顯示所得化合物為目標化合物2至40。
3,3-二苄基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物2)
熔點：274-275℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J=14Hz),3.56(2H,d,J=14Hz),3.69(3H,s),6.49(1H,t,J=7Hz),6.67(1H,d,J=8Hz),6.9-7.2(11H,m)；MS m/z：344(M+ ).
3,3-二苄基-8-環丙基甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物3)
熔點：236-237℃；NMR(CDCl3 )δ：0.12(2H,q,J=5Hz),0.45(2H,q,J=6Hz),0.99(1H,m),3.16(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),3.73(2H,d,J=7Hz),6.47(1H,t,J=7Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),7.0-7.2(11H,m)；MS m/z：384(M+ ).
3,3-二苄基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物4)
熔點：246-248℃；NMR(CDCl3 )δ：3.16(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),6.70(1H,d,J=10Hz),7.0-7.2(12H,m)；MS m/z：348(M+ ).
8-丙烯氧基-3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合 物5)
熔點：214-215℃；NMR(CDCl3 )δ：3.16(2H,d,J=14Hz),3.56(2H,d,J=14Hz),4.4-4.5(2H,m),5.0-5.2(2H,m),5.7-5.9(1H,m),6.47(1H,t,J=7Hz),6.74(1H,d,J=8Hz),6.9-7.2(11H,m)；MS m/z：370(M+ ).
3,3-二苄基-8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物6)
熔點：240-241℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J=14Hz),3.57(2H,d,J=14Hz),5.03(2H,s),6.39(1H,t,J=-8Hz),6.65(1H,d,J=8Hz),7.0-7.2(16H,m)；MS m/z：420(M+ ).
8-苄氧基-3,3-貳(1-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物7)
熔點：234-235℃；NMR(CDCl3 )δ：1.52(6H,d,J=7Hz),3.51(2H,q,J=7Hz),5.11(2H,s),6.14(1H,t,J=7Hz),6.41(1H,d,J=7Hz),6.63(1H,d,J=8Hz),7.0-7.2(15H,m)；MS m/z：448(M+ ).
3,3-二苄基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物8)
熔點：262-263℃；NMR(CDCl3 )δ：2.05(3H,s),3.31(2H,d,J=14Hz),3.56(2H,d,J=14Hz),6.60(1H,t,J=7Hz),6.9-7.2(12H,m)；MS m/z：328(M+ ).
3,3-二苄基-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物9)
熔點：237-238℃；NMR(CDCl3 )δ：2.07(3H,s),2.80(3H,s),3.40(2H,d,J=15Hz),3.71(2H,d,J=15Hz),6.11(1H,s),6.34(1H,s),7.0-7.2(10H,m)；MS m/z：342(M+ ).
3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物10)
熔點：>300℃；NMR(DMSO-D6 )δ：3.39(4H,s),6.60(1H,d,J=9Hz),6.8-7.2(11H,m),7.56(1H,t,J=7Hz),8.75(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：314(M+ ).
3,3-二苄基-8-環戊氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物11)
熔點：268-269℃；NMR(CDCl3 )δ：1.4-1.7(8H,m),3.15(2H,d,J=14Hz),3.55(1H,d,J=14Hz),4.7-4.9(1H,m),6.47(1H,t,J=7Hz),6.72(1H,d,J=8Hz),6.9-7.2(11H,m)；MS m/z：398(M+ ).
3,3-二苄基-6,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物12)
熔點：260-261℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),6.9-7.3(11H,m),7.41(1H,d,J=2Hz)；MS m/z：382(M+ ).
3,3-二苄基-8-氯-6-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物13)
熔點：234-236℃；NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),6.9-7.0(4H,m),7.1-7.4(7H,m),7.51(1H,d,J=2Hz)；MS m/z：416(M+ ).
8-苄氧基-3,3-貳(3-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物14)
熔點：233-235℃；NMR(CDCl3 )δ：2.20(6H,s),3.14(2H,d,J=14Hz),3.48(2H,d,J=14Hz),5.05(2H,s),6.38(1H,t,J=7Hz),6.68(1H,d,J=8Hz),6.7-7.3(14H,m)；MS m/z：448(M+ ).
8-甲基-3,3-貳(4-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物15)
熔點：228-230℃；NMR(CDCl3 )δ：2.01(3H,s),3.13(2H,d,J=14Hz),3.60(2H,d,J=14Hz),6.60(1H,t,J=7Hz),6.95(4H,d,J=6Hz),7.22(1H,d,J=7Hz),7.46(1H,d,J=7Hz),8.40(4H,d,J=6Hz)；MS m/z：330(M+ ).
3,3-貳(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物16)
熔點：290-292℃；NMR(CDCl3 )δ：3.13(2H,d,J=14Hz),3.56(2H,d,J=14Hz),6.62(1H,t,J=7Hz),6.7-6.9(5H,m),6.9-7.1(4H,m),7.39(1H,t,J=7Hz),7.52(1H,brd,J=7Hz)；MS m/z：350(M+ ).
3,3-貳(4-二甲基胺基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物17)
熔點：>300℃；NMR(CDCl3 )δ：2.86(12H,s),3.09(2H,d,J=14Hz),3.37(2H,d,J=14Hz),6.4-6.6(5H,m),6.7-6.9(5H,m),7.2-7.3(1H,m),7.37(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：400(M+ ).
3,3-貳(3-氯苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物18)
熔點：271-272℃；NMR(CDCl3 )δ：3.14(2H,d,J=14Hz),3.53(2H,d,J=14Hz),6.66(1H,t,J=7Hz),6.80(1H,d,J=7Hz),6.9-7.2(8H,m),7.43(1H,t,J=7Hz),7.51(1H,brd,J=7Hz)；MS m/z：382(M+ ).
3,3-貳(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物19)
熔點：248-251℃；NMR(CDCl3 )δ：3.66(6H,s),3.67(2H,d,J=15Hz),4.00(2H,d,J=15Hz),6.59(4H,d,J=9Hz),6.93(4H,d,J=9Hz),7.50(1H,t,J=7Hz),6.71(1H,d,J=7Hz),7.91(1H,t,J=7Hz),9.78(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：374(M+ ).
3,3-貳(4-聯苯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物20)
熔點：>300℃；NMR(CDCl3 )δ：3.25(2H,d,J=14Hz),3.62(2H,d,J=14Hz),6.58(1H,t,J=7Hz),6.77(1H,d,J=7Hz),7.11(4H,d,J=7Hz),7.3-7.6(16H,m)；MS m/z：466(M+ ).
3,3-貳(4-氰基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物21)
熔點：294℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.19(2H,d,J=14Hz),3.70(2H,d,J=14Hz),6.6-6.8(2H,m),7.13(4H,d,J=7Hz),7.43(1H,t,J=7Hz),7.45(4H,d,J=7Hz),7.62(1H,brd,J=7Hz)；MS m/z：364(M+ ).
3,3-貳(4-羥基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物22)
熔點：276.5-277.5℃；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.62(2H,d,J=14Hz),3.66(2H,d,J=14Hz),6.58(4H,d,J=9Hz),6.78(4H,d,J=9Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.63(1H,t,J=7Hz),8.12(1H,t,J=7Hz),9.25(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：346(M+ ).
3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物23)
熔點：64-66℃；NMR(CDCl3 )δ：2.56(2H,dd,J=9Hz,J=14Hz),2.86(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.99(2H,dd,J=1Hz,J=7Hz),5.04(2H,d,J=1Hz),5.4-5.6(2H,m),6.67(1H,t,J=7Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.52(1H,d,J=7Hz),7.59(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：214(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物24)
熔點：206℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.16(2H,d,J=16Hz),3.89(2H,d,J=16Hz),6.49(1H,t,J=7Hz),7.1-7.2(2H,m),7.2-7.3(4H,m),7.61(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：236(M+ ).
3,3-二烯丙基-8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物25)
熔點：160-162℃；NMR(CDCl3 )δ：2.54(2H,dd,J=8Hz,J=14Hz),2.86(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.96(2H,dd,J=1Hz,J=5Hz),5.01(2H,d,J=1Hz),5.29(2H,s),5.4-5.6(2H,m),6.53(1H,dd,J=7Hz,J=8Hz),6.94(1H,d,J=7Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),7.3-7.5(5H,m)；MS m/z：320(M+ ).
3,3-貳(3-苯基-1-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物26)
熔點：227-228℃；NMR(CDCl3 )δ：0.9-1.1(2H,m),1.4-1.6(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.0-2.2(2H,m),2.3-2.5(2H,m),2.5-2.7(2H,m),6.61(1H,t,J=7Hz),7.0-7.1(4H,m),7.1-7.3(8H,m),7.58(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：370(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-[2,3]二氫菲](化合物27)
熔點：262℃(分解)；NMR(CDCl3 )：3.12(2H,d,J=17Hz),3.98(2H,d,J=17Hz),6.18(1H,t,J=7Hz),6.48(1H,d,J=7Hz),7.24(1H,d,J=7Hz),7.34(2H,d,J=7Hz),7.4-7.6(3H,m),7.86(2H,d,J=7Hz)；MS m/z：286(M+ ).
3,3-貳(2,4-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物28)
熔點：269-271℃；NMR(CDCl3 )δ：3.38(2H,d,J=14Hz),3.47(2H,d,J=14Hz),6.5-6.7(3H,m),6.7-6.8(3H,m),7.2-7.5(3H,m),7.6-7.7(1H,m)；MS m/z：368(M+ ).
3,3-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物29)
熔點：73-75℃；NMR(CDCl3 )δ：0.7-0.9(8H,m),1.1-1.3(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.0-2.2(2H,m),6.73(1H,t,J=7Hz),7.19(1H,d,J=7Hz),7.50(1H,d,J=7Hz),7.63(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：218(M+ ).
3,3-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物30)
熔點：289.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.41(2H,d,J=15Hz),3.70(2H,d,J=15Hz),6.64(1H,t,J=7Hz),6.7-7.0(5H,m),7.07(2H,dd,J=1Hz,J=5Hz),7.38(1H,d,J=7Hz),7.48(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：326(M+ ).
8-乙醯胺基-3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物31)
熔點：235-237℃；NMR(CDCl3 )δ：2.05(3H,s),3.20(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),6.61(1H,t,J=7Hz),6.9-7.1(4H,m),7.1-7.2(7H,m),7.78(1H,brs),8.39(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：371(M+ ).
3,3-貳(2-呋喃基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物32)
熔點：205℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.37(4H,s),6.11(2H,d,J=3Hz),6.23(2H,dd,J=2Hz,J=3Hz),6.56(1H,t,J=7Hz),6.97(1H,d,J=7Hz),7.20(2H,d,J=2Hz),7.22(1H,d,J=7Hz),7.51(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：294(M+ ).
3,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物33)
熔點：200-202℃；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：1.93(6H,s),7.72(1H,t,J=7Hz),7.78(1H,d,J=7Hz),8.50(1H,t,J=7Hz),9.01(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：162(M+ ).
3,3-二丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物34)
熔點：100.5-102℃；NMR(CDCl3 )δ：0.6-0.9(8H,m),1.0-1.3(6H,m),1.6-1,8(2H,m),2.0-2.2(2H,m),6.71(1H,t,J=7Hz),7.19(1H,d,J=7Hz),7.50(1H,d,J=7Hz),7.62(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：246(M+ ).
3,3-二(2-丙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物35)
熔點：172-175℃；NMR(CDCl3 )δ：2.07(2H,t,J=3Hz),2.80(2H,dd,J=3Hz,J=17Hz),3.08(2H,dd,J=2.6Hz,J=17Hz),6.75(1H,t,J=7Hz),7.24(1H,d,J=7Hz),7.69(1H,t,J=7Hz),8.02(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：210(M+ ).
3,3-二苄基-8-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物36)
熔點：283-285℃；NMR(CDCl3 )δ：3.20(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),6.58(1H,t,J=7Hz),6.87(1H,d,J=7Hz),6.9-7.0(4H,m),7.07(1H,d,J=7Hz),7.1-7.2(6H,m)；MS m/z：330(M+ ).
3,3-二苄基-8-苄基胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物37)
熔點：250℃；NMR(CDCl3 )δ：3.42(2H,d,J=14Hz),3.70(2H,d,J=14Hz),4.35(2H,d,J=6Hz),6.93(1H,d,J=7Hz),7.0-7.3(16H,m),7.48(1H,d,J=7Hz),8.66(1H,brs)；MS m/z：419(M+ ).
3,3-貳(4-硝基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物38)
熔點：>300℃；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.21(2H,d,J=14Hz),3.67(2H,d,J=14Hz),6.66(1H,t,J=7Hz),6.75(1H,d,J=7Hz),7.15(4H,d,J=9Hz),7.39(1H,t,J=7Hz),7.42(4H,d,J=9Hz),7.56(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：404(M+ ).
8-胺基-3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物39)
熔點：283-285℃；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J=14Hz),3.53(2H,d,J=14Hz),4.06(2H,brs),6.4-6.5(2H,m),6.94(1H,t,J=7Hz),7.0-7.1(4H,m),7.1-7.2(6H,m)；MS m/z：330(M+ ).
3,3-貳(4-甲氧羰基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物40)
熔點：289-290℃；NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J=14Hz),3.66(2H,d,J=14Hz),3.86(6H,s),6.60(1H,t,J=7Hz),6.70(1H,d,J=7Hz),7.0-7.1(4H,m),7.35(1H,t,J=7Hz),7.50(1H,d,J=7Hz),7.8-7.9(4H,m)；MS m/z：430(M+ ).
製備例3
具有如下通式之5,5-貳(4-氟苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物43)之製備例說明如下。
首先300毫克(1.4毫莫耳)溴化2-胺基-3-乙氧羰基甲基噻唑鎓及然後1.15毫升(9.0毫莫耳)對氟苄基溴添加至由210毫克(9.0毫莫耳)金屬鈉所製備之乙氧化鈉乙醇溶液(10毫升)，同時以冰冷卻及於室溫攪拌隔夜。藉於減壓下蒸餾去除溶劑，加水至殘餘物。所得混合物使用乙酸乙酯萃取數次，以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸餾去除溶劑，殘餘物以矽氧凝膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=10：1)。852毫克(80.0%)標題化合物係以晶體形式獲得。由乙醇再結晶，獲得白色晶體，具有熔點高於300℃。
所得化合物之分析結果列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.23(2H,d,J=14Hz),3.43(2H,d,J=14Hz),6.66(1H,d,J=4Hz),6.8-6.9(4H,m),6.9-7.1(4H,m),7.28(1H,d,J=4Hz)；MS m/z：356(M+ ).
製備例4
具有與起始物料相對應之通式之化合物44至68各自係以製備例3之相同方式製備。所得化合物之分析結果列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
5,5-二苄基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物44)
熔點：>300℃；NMR(DMSO-d6 )δ：3.69(2H,d,J=15Hz),3.74(2H,d,J=15Hz),7.27(1H,d,J=4Hz),7.3-7.4(4H,m),7.5-7.6(6H,m),8.44(1H,d,J=4Hz)；MS m/z：320(M+ ).
3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物45)
熔點：>300℃；NMR(DMSO-d6 )δ：3.42(4H,dd,J=14Hz,J=16Hz),6.9-7.0(5H,m),7.1-7.2(6H,m),8.46(1H,dd,J=3Hz,J=5Hz),9.07(1H,dd,J=2Hz,J=6Hz)；MS m/z：315(M+ ).
5,5-貳(4-甲基苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物46)
熔點：>300℃；NMR(DMSO-d6 )δ：2.20(6H,s),3.24(2H,d,J=14Hz),3.36(2H,d,J=14Hz),6.84(4H,d,J=8Hz),6.89(1H,d,J=4Hz),6.97(4H,d,J=8Hz),8.03(4H,d,J=4Hz)；MS m/z：348(M+ ).
5,5-貳(4-氰基苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物 47)
熔點：264-267℃；NMR(CDCl3 )δ：3.23(2H,d,J=14Hz),3.56(2H,d,J=14Hz),6.54(1H,d,J=6Hz),7.02(1H,d,J=6Hz),7.15(4H,d,J=9Hz),7.51(4H,d,J=9Hz)；MS m/z：370(M+ ).
5,5-二苄基-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物48)
熔點：>300℃；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：2.34(3H,d,J=1Hz),3.28(2H,d,J=13Hz),3.43(2H,d,J=13Hz),7.0-7.1(4H,m),7.1-7.3(7H,m)；MS m/z：334(M+ ).
5,5-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物49)
熔點：286℃(分解)，NMR(CDCl3 )δ：3.43(2H,d,J=15Hz),3.60(2H,d,J=15Hz),6.49(1H,d,J=5Hz),6.7-7.0(5H,m),7.12(2H,dd,J=1Hz,J=6Hz)；MS m/z：332(M+ ).
3,3-貳(2-噻吩基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物 50)
熔點：192℃(分解)；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.54(2H,d,J=15Hz),3.76(2H,d,J=15Hz),6.7-6.9(5H,m),7.11(2H,dd,J=1Hz,J=5Hz),8.23(1H,dd,J=2Hz,J=6Hz),8.62(1H,dd,J=2Hz,J=4Hz)；MS m/z：327(M+ ).
5,5-二丁基-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物51)
熔點：233-236℃；NMR(CDCl3 )δ：3.O3(2H,d,J=14Hz),3.23(2H,t,J=7Hz),3.41(2H,d,J=14Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),7.1-7.2(4H,m),7.2-7.3(6H,m)；MS m/z：322(M+ ).
2-羥基-3-(2-萘基甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物52)
熔點：205℃(分解)；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.41(1H,d,J=15Hz),3.76(1H,d,J=15Hz),6.72(1H,t,J=7Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,d,J=9Hz),7.4-7.5(2H,m),7.58(2H,brs),7.6-7.9(4H,m)；MS m/z：274(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚](化 合物53)
熔點：214℃(分解)；NMR(CD3 OD-CDCl3 (1：1))δ：3.33(2H,d,J=16Hz),4.02(2H,d,J=16Hz),6.58(1H,t,J=7Hz),7.16(1H,d,J=7Hz),7.24(1H,d,J=9Hz),7.5-7.6(2H,m),7.74(1H,t,J=8Hz),7.8-7.9(4H,m)；MS m/z：286(M+ ).
3-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物54)
熔點：182℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.09(1H,dd,J=8Hz,J=15Hz),3.64(1H,dd,J=4Hz,J=15Hz),4.58(1H,dd,J=4Hz,J=8Hz),6.47(1H,t,J=7Hz),7.0-7.1(2H,m),7.1-7.2(2H,m),7.3-7.4(3H,m),7.54(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：224(M+ ).
3,3-二(2-丁烯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物55)
熔點：149.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：1.55(6H,d,J=6Hz),2.51(2H,dd,J=8Hz,J=15Hz),2.76(2H,dd,J=8Hz,J=15Hz),5.1-5.3(2H,m),5.4-5.7(2H,m),6.69(1H,dd,J=5Hz,J=6Hz),7.75(1H,dd,J=2Hz,J=6Hz),8.7(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)；MS m/z：243(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氟二氫茚)](化 合物56)
熔點：148.0℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.24(2H,dd,J=18Hz,J=22Hz),3.88(2H,t,J=18Hz),6.55(1H,t,J=7Hz),7.01(1H,t,J=9Hz),7.10(1H,d,J=7Hz),7.2-7.3(3H,m),7.63(1H,t,J=8Hz)；MS m/z：254(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-甲氧基二氫茚)](化合物57)
熔點：150.0-152.0℃；NMR(CDCl3 )δ：3.08(2H,dd,J=6Hz,J=17Hz),3.8-4.0(5H,m),6.49(1H,t,J=7Hz),6.8-6.9(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.60(1H,t,J=7Hz)；MS m/z：266(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-碘二氫茚)](化合物58)
熔點：167-171℃；NMR(CDCl3 )δ：3.14(2H,dd,J=6Hz,J=17Hz)3.82(2H,dd,J=17Hz,J=18Hz),6.57(1H,t,J=7Hz),7.08(1H,d,J=8Hz),7.1-7.3(2H,m),7.6-7.7(3H,m)；MS m/z：362(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氰基二氫茚)](化合物59)
熔點：247.7℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.26(2H,dd,J=3Hz,J=18Hz),3.93(2H,dd,J=6Hz,J=18Hz),6.56(1H,t,J=7Hz),7.15(1H,d,J=7Hz),7.23(1H,d,J=9Hz),7.44(1H,d,J=8Hz),7.6-7.7(3H,m)；MS m/z：261(M+ ).
螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物60)
熔點：201-203℃；NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J=17Hz),3.91(2H,d,J=17Hz),6.74(1H,d,J=7Hz),6.89(1H,d,J=7Hz),7.32(4H,s),7.6-7.7(2H,m),7.79(1H,t,J=7Hz),8.63(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：286(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)](化合物61)
熔點：86-88℃；NMR(CDCl3 -CD3 OD(1：1))δ：3.44(2H,d,J=18Hz),4.00(2H,d,J=18Hz),6.71(1H,t,J=7Hz),7.2-7.4(2H,m),7.81(1H,t,J=7Hz),7.97(2H,s)；MS m/z：294(M+ ).
螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)](化合物62)
熔點：271.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.39(2H,d,J=16Hz),4.04(2H,brd,J=16Hz),6.77(1H,d,J=7Hz),681(1H,d,J=7Hz),7.6-7.8(2H,m),7.82(1H,brs,J=8Hz),7.95(2H,brs),8.65(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：344(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物63)
熔點：195.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.17(2H,d,J=17Hz),3.92(2H,d,J=17Hz),6.53(1H,dd,J=5Hz,J=6Hz),7.44(1H,dd,J=2Hz,J=6Hz),7.32(4H,s),8.72(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)；MS m/z：237(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(5’-三氟甲基二氫茚)](化合物64)
熔點：176.5-179.5℃；NMR(CDCl3 )δ：3.25(2H,d,J=17Hz),3.92(2H,d,J=17Hz),6.57(1H,t,J=7Hz),7.1-7.2(2H,m),7.44(1H,d,J=8Hz),8.5-8.7(3H,m)；MS m/z：304(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[e]二氫茚](化合物65)
熔點：256.0(分解)；NMR(CDCl3 )δ：3.33(1H,d,J=17Hz),3.56(1H,d,J=17Hz),4.09(2H,t,J=17Hz),6.50(1H,t,J=7Hz),7.22(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,d,J=7Hz),7.42(1H,d,J=8Hz),7.5-7.7(4H,m),7.83(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=6Hz)；MS m/z：286(M+ ).
3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物66)
熔點：64-66℃；NMR(CDCl3 )δ：2.56(2H,dd,J=9Hz,J=14Hz),2.86(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.99(2H,dd,J=1Hz,J=7Hz),5.40(2H,d,J=1Hz),5.4-5.6(2H,m),6.67(1H,t,J=7Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.52(1H,d,J=7Hz),7.59(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：214(M+ ).
3,3-貳(2-環己烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物67)
熔點：245-247℃；NMR(CDCl3 )δ：1.4-2.0(12H,m),2.9-3.1(2H,m),5.29(1H,brd,J=10Hz),5.8-6.0(3H,m),6.62(1H,t,J=7Hz),7.17(1H,d,J=9Hz),7.5-7.7(2H,m)；MS m/z：294(M+ ).
3,3-二烯丙基咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮(化合物68)
熔點：108-110℃；NMR(CDCl3 )δ：2.62(2H,dd,J=8Hz,J=14Hz),2.89(2H,dd,J=6Hz,J=14Hz),4.9-5.1(4H,m),5.4-5.6(2H,m),6.91(1H,d,J=7Hz),7.25(1H,d,J=7Hz),7.6-7.7(2H,m),7.80(1H,t,J=8Hz),8.57(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：264(M+ ).
製備例5
具有如下通式之螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)](化合物69)之製備例說明如下。
80毫克格拉伯(Grubbs)試劑(0.24毫莫耳)添加至以製備例1之相同方式所得之1.0克(3.8毫莫耳)3,3-二烯丙基咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮之氯仿溶液(80毫升)，置於氬氣氣氛下及回流加熱14小時。讓反應混合物放置冷卻，於減壓下蒸餾去除溶劑。加水至殘餘物，混合物以二氯甲 烷萃取數次。萃取層共同以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂脫水。於減壓下藉蒸餾去除溶劑，殘餘物以矽氧凝膠管柱層析純化(乙酸乙酯：甲醇=10：1)，獲得748毫克(83.5%)標題化合物，呈淺褐色晶體。
所得化合物之分析結果列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物。
熔點：173.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：2.70(2H,d,J=17Hz),3.30(2H,d,J=17Hz)5.92(2H,s)6.89(1H,d,J=7Hz),7.33(1H,d,J=7Hz),7.6-7.8(2H,m),7.79(1H,t,J=7Hz),8.60(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：236(M+ ).
製備例6
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物70係以製備例5之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物70。螺[8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)](化合物70)
熔點：178.5-180.5℃；NMR(CDCl3 )δ：2.64(2H,d,J=16Hz),3.29(2H,d,J=16Hz),5.30(2H,s),5.88(2H,s),6.49(1H,dd,J=6Hz,J=8Hz),6.94(1H,dd,J=6Hz,J=8Hz),6.94(1H,d,J=8Hz),7.2-7.5(5H,m)；MS m/z：292(M+ ).
製備例7
具有如下通式之3,3-二丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物71)之製備例說明如下。
100毫克10%鈀/碳添加至以製備例5之相同方式所得之300毫克(1.4毫莫耳)3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮之乙醇溶液(30毫升)，混合物於室溫於氫氣氣氛下進行催化還原隔夜。過濾出不溶性物質，於減壓下蒸餾由濾液中去除溶劑。殘餘物以矽氧凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1)，獲得281毫克(90.3%)標題化合物，呈晶體形式。由己烷-乙酸乙酯(10：1)再結晶，獲得具有熔點98.5-101℃之白色晶體。
所得化合物之分析結果列舉如下，結果顯示所得化合物為目標化合物。
NMR(CDCl3 )δ：0.86(6H,t,J=7Hz),0.9-1.1(2H,m),1.1-1.2(2H,m),1.4-1.6(2H,m),1.7-2.0(6H,m),2.79(2H,t,J=6Hz),3.19(2H,t,J=6Hz)；MS m/z：222(M+ ).
製備例8
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物72至77係以製備例7之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物72至77。
3,3-二環己基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物72)
熔點：218-220℃；NMR(CDCl3 )δ：0.9-1.4(8H,m),1.5-2.0(18H,m),2.79(2H,t,J=6Hz),3.30(2H,t,J=6Hz)；MS m/z：302(M+ ).
3,3-二丁基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物73)
熔點：35-40℃；NMR(CDCl3 )δ：0.88(6H,t,J=7Hz),0.9-1.4(8H,m),1.6-2.2(8H,m),3.2-3.4(4H,m)；MS m/z：250(M+ ).
螺[7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-環戊烯](化合物74)
熔點：270.5℃(分解)；NMR(CDCl3 )δ：1.8-2.2(10H,m),2.3-2.5(2H,m),2.6-2.8(4H,m),6.44(1H,d,J=7Hz),7.35(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：242(M+ ).
螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,1’-環戊烯](化合物75)
熔點：164.5-167.5℃；NMR(CDCl3 )δ：1.8-2.3(6H,m),2.4-2.6(2H,m),6.94(1H,d,J=7Hz),7.33(1H,d,J=7Hz),7.6-7.7(2H,m),7.79(1H,t,J=6Hz),8.60(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：238(M+ ).
螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-苯并[f]二氫茚1(化合物76)
熔點：252.5℃(分解)；NMR(CDCl3 -CD3 OD(1：1))δ：1.9-2.1(4H,m),3.0-3.2(4H,m),3.50(2H,d,J,18Hz)=3.79(2H,d,J=18Hz),7.4-7.5(2H,m),7.75(2H,s),7.8-7.9(2H,m)；MS m/z：290(M+ ).
螺[5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物77)
熔點：276.5℃(分解)；NMR(CDCl3 -CD3 OD(1：1))δ：1.9-2.1(4H,m),3.0-3.3(4H,m),3.45(2H,d,J=17Hz),3.66(2H,d,J=17Hz),7.30(4H,s)；MS m/z：240(M+ ).
製備例9
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物78至81係以製備例1之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物78至81。
3,3-貳(4-氯苄基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物78)
熔點：293.0-296.0(℃)；1H-NMR(CDCl3 )δ：3.11(2H,d,J=14Hz),3.55(2H,d,J=14Hz),6.62(1H,t,J=7Hz),6.78(1H,d,J=8Hz),6.94(4H,d,J=8Hz),7.12(4H,d,J=8Hz),7.40(1H,t,J=7Hz),7.47(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：382(M+ )
8-環丙基甲氧基-3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物79)
熔點：139.0-142.0(℃)；1H-NMR(CDCl3 )δ：0.35-0.40(2H,m),0.60-0.65(2H,m),1.30-1.40(1H,m),2.50-2.60(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.94(2H,d,J=7Hz),4.96(2H,brs),5.02(2H,brs),5.40-5.65(2H,m),6.57(1H,t,J=7Hz,J=8Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：284(M+ ).
螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-羥基-二氫茚)](化合物80)
熔點：240.0℃(分解)；1H-NMR(CD3 OD)δ：3.17(1H,d,J=17Hz),3.19(1H,d,J=17Hz),3.50(1H,d,J=17Hz),3.61(1H,d,J=17Hz),6.63(1H,d,J=8Hz),6.70-6.80(2H,m),7.07(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=9Hz),7.51(1H,d,J=7Hz),7.81(1H,d,J=8Hz)；MS m/z：352(M+ ).
螺[8-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚](化合物81)
熔點：285.0-290.0℃；1H-NMR(CDCl3 )δ：3.22(2H,d,J=17Hz),3.91(2H,d,J=17Hz),6.57(1H,dd,J=6Hz,J=7Hz),6.82(1H,d,J=6Hz),7.27(1H,d,J=7Hz),7.31(4H,s)；MS m/z：352(M+ ).
製備例10
具有與起始物料相對應之如下通式之化合物82至83係以製備例5之相同方式製備。所得化合物之分析結果對各化合物列舉如下。結果顯示所得化合物為目標化合物82至83。
螺[8-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)](化合物82)
熔點：200.0-202.0℃；1H-NMR(CDCl3 )：2.64(2H,d,J=17Hz),3.29(2H,d,J=17Hz),3.96(3H,s),5.88(2H,s),6.57(1H,dd,J=7Hz,J=8Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：216(M+ ).
螺[8-環丙基甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)](化合物83)
熔點：134.0-137.0℃；1H-NMR(CDCl3 )δ：0.35-0.40(2H,m),0.60-0.70(2H,m),1.30-1.40(1H,m),2.64(2H,d,J=16Hz),3.28(2H,d,J=16Hz),3.98(2H,d,J=7Hz),5.88(2H,s),6.54(1H,dd,J=7Hz,J=8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=7Hz)；MS m/z：256(M+ ).
醫藥配方例
下表顯示根據本發明可投予之典型醫藥組成物。
使用實施例如前文說明本發明。實施例僅供舉例說明之用。熟諳技藝人士須了解可做出多項修改，而該等修改皆係含括於本發明之範圍。
例如，前述實施例使用小鼠作為哺乳動物。但也可使用其它哺乳動物包括人類。即使於此等情況下，前述化合物1至83用於其它哺乳動物包括人類仍然具有抗憂鬱活性、神經保護活性、澱粉狀蛋白β沈澱抑制活性或老化遲緩劑活性。
第1圖為圖解代表圖，說明於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，化合物24之海馬CA1區之保護活性。
第2圖含有照片，說明於沙鼠暫時性前腦缺血研究模型中，延遲海馬CA1區之神經元死亡之神經保護活性。
第3圖含有照片，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物24對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。
第4圖含有圖解代表圖，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物24對澱粉狀蛋白β免疫反應性細胞數目之影響。
第5圖含有圖解代表圖，說明於衰老加速小鼠(SAMP8)中化合物24對評級分數之影響。
第6圖為圖解代表圖，說明化合物24對衰老加速小鼠(SAMP8)之存活率之影響。

Claims (5)

  1. 一種具有通式(I)之雜環化合物用於製造使用作為抗憂鬱劑之用途， 於通式(I)中，具有通式(II)之結構單位 為選自於具有通式(III)之多類型結構單位中之一個或一個以上結構單位： 於通式(I)中，R1 及R2 各自為一個或一個以上官能基分別係選自於由氫原子、鹵原子、羥基、胺基、乙醯胺基、苄基胺基、三氟甲基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、及-O-(CH2 )n-R5 (其中R5 為乙烯基、C3 -C6 環烷基、或苯基及n為0或1)所組成之組群；R3 及R4 各自為一個或一個以上官能基，分別係選自於由氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、及-CH(R7 )-R6 所組成之組群；另外，R3 及R4 共同形成具有通式(IV)之螺環： 該R6 為選自於由乙烯基、乙炔基、苯基(可經以C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基、1個或2個鹵原子、二C1 -C6 烷基胺基、氰基、硝基、羧基、或苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基、及呋喃基所組成之組群中之一個或一個以上官能基；該R7 為氫原子或C1 -C6 烷基；通式(IV)中，結構單位B為選自於具有通式(V)之多類型結構單位中之一個或一個以上結構單位： 該結構單位B結合於通式(V)中標示以*之位置而形成一個螺環；以及R8 為選自於由氫原子、鹵原子、羥基、C1 -C6 烷氧基、氰基、及三氟甲基所組成之組群中之一個或一個以上官能基。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該雜環化合物為選自於下列化合物所組成之組群中之一個或一個以上雜環化合物：3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮， 螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，3,3-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，3,3-二丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，5,5-二苄基咪唑并[2,1-b]噻唑-6(5H)-酮，3,3-二苄基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氟二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-氰基二氫茚)]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-((1,2,5-噻二唑)[4,5-c]二氫茚)]，螺[咪唑并[1,2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[咪唑并[2,1-a]異喹啉-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，3,3-貳(4-氯苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，8-環丙基甲氧基-3,3-二烯丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-(4’-羥基二氫茚)]，螺[8-羥基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]，螺[8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]，及螺[8-環丙基甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,4’-(1’-環戊烯)]。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該抗憂鬱劑係經口服投予。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該抗 憂鬱劑於哺乳動物抑制選自於由憂鬱症、躁鬱精神症、強迫症、恐慌症、及焦慮症所組成之組群中之一種或一種以上情緒障礙。
  5. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該雜環化合物為螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮-3,2’-二氫茚]。
TW096138439A 2006-10-13 2007-10-15 一種雜環化合物用於製造使用作為抗憂鬱劑之用途 TWI422586B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006280768A JP5160764B2 (ja) 2006-10-13 2006-10-13 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200825079A TW200825079A (en) 2008-06-16
TWI422586B true TWI422586B (zh) 2014-01-11

Family

ID=39069373

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096138442A TWI441635B (zh) 2006-10-13 2007-10-15 含有具特殊結構雜環化合物於抑制澱粉狀蛋白β沉澱的阿茲海默氏症發展抑制劑之用途
TW096138439A TWI422586B (zh) 2006-10-13 2007-10-15 一種雜環化合物用於製造使用作為抗憂鬱劑之用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096138442A TWI441635B (zh) 2006-10-13 2007-10-15 含有具特殊結構雜環化合物於抑制澱粉狀蛋白β沉澱的阿茲海默氏症發展抑制劑之用途

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20080103158A1 (zh)
EP (5) EP2388001B1 (zh)
JP (1) JP5160764B2 (zh)
KR (2) KR20090086974A (zh)
CN (2) CN101547692B (zh)
AU (2) AU2007311984B2 (zh)
BR (2) BRPI0719781A2 (zh)
CA (5) CA2666258C (zh)
EA (2) EA018592B1 (zh)
HK (1) HK1164114A1 (zh)
IL (2) IL198089A0 (zh)
MX (2) MX2009003716A (zh)
NZ (3) NZ576163A (zh)
TW (2) TWI441635B (zh)
WO (2) WO2008047951A2 (zh)
ZA (2) ZA200902808B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2436589C (en) * 2001-01-30 2010-10-19 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components
JP5160764B2 (ja) 2006-10-13 2013-03-13 全薬工業株式会社 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤
WO2008112641A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 New York University Methods and compositions for treating thalamocortical dysrhythmia
JP5405764B2 (ja) * 2007-10-15 2014-02-05 全薬工業株式会社 特定の構造の複素環化合物を含むアルツハイマー病進行抑制剤
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
US20090221554A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of treating cognitive impairment
US20100168135A1 (en) * 2008-12-15 2010-07-01 Kim Nicholas Green Method of Inducing Cleavage of Amyloid Precursor Protein to Form a Novel Fragment
EP2413929A4 (en) * 2009-04-02 2012-10-10 Zenyaku Kogyo Co Ltd PROCESS FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
JP2012524097A (ja) * 2009-04-14 2012-10-11 キム， ニコラス グリーン， プロａｄａｍ１０セクレターゼ及び／又はベータセクレターゼレベルの減少方法
JP2012526818A (ja) * 2009-05-11 2012-11-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ユビキチン化タンパク質レベルの減少方法
MX2014007093A (es) 2011-12-13 2014-10-13 Buck Inst For Res On Aging Metodos para mejorar terapias medicas.
US10226441B2 (en) 2014-12-09 2019-03-12 Nihon Sizen Hakkoh Co., Ltd. Aging inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635652B1 (en) * 1999-07-30 2003-10-21 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Azaindolizinone derivatives and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
EP1357124A1 (en) * 2001-01-30 2003-10-29 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
US20050272735A1 (en) * 2004-05-07 2005-12-08 Wenge Xie 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US109131A (en) 1870-11-08 Improvement in burning hydrocarbons
US2874611A (en) * 1954-08-13 1959-02-24 Luboshez Sergius N Ferris Combined heat reflector and light transmitter structure
US4337260A (en) * 1981-09-10 1982-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds
US5100645A (en) * 1990-10-19 1992-03-31 Royal Institution For The Advancement Of Learning (Mcgill Univ.) Method of diagnosis of amyloidosis
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
PT813411E (pt) * 1995-02-15 2002-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd Utilizacao de derivados de vinpocetina para inibicao da producao ou da secrecao de proteina amiloide beta
US20030147882A1 (en) * 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
EP1410076A4 (en) 2000-04-25 2008-10-01 Honeywell Int Inc HOLLOW CAVITY OPTICAL GUIDE FOR COLLIMIZED LIGHT DISTRIBUTION TO A LIQUID CRYSTAL DISPLAY
BR0213026A (pt) * 2001-10-22 2004-10-05 Pfizer Compostos de imidazopiridina como reguladores do receptor 5-ht4
EP1628666B1 (en) * 2003-05-14 2015-09-23 NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2005314348A (ja) * 2003-05-21 2005-11-10 Mitsubishi Pharma Corp 顔面神経麻痺治療剤
US7521459B2 (en) * 2003-07-28 2009-04-21 Metabeauty Inc. Method for treating damaged skin
CA2552094A1 (en) 2004-01-23 2005-09-01 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
FR2874611B1 (fr) * 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7348432B2 (en) * 2004-10-27 2008-03-25 Janssen Phamaceutica N.V. Pyridine imidazoles and aza-indoles as progesterone receptor modulators
JP5160764B2 (ja) * 2006-10-13 2013-03-13 全薬工業株式会社 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635652B1 (en) * 1999-07-30 2003-10-21 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Azaindolizinone derivatives and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
EP1357124A1 (en) * 2001-01-30 2003-10-29 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
US20050272735A1 (en) * 2004-05-07 2005-12-08 Wenge Xie 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Yamaguchi, Y., et al., "Effect of a Novel Cognitive Enhancer, Spiro[imidazo-[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one (Z), on Learning Impairments Induced by Amyloid-beta1-40 in the Rat"J. Pharmacol Exp. Ther. 2006,317, 1079-1087 *
Yamaguchi, Y., et al., "Antiamnesic effect of azaindolizinone derivative ZSET845 on impaired learning and decreased ChAT activity induced by amyloid-β 25-35 in the rat" Brain Research 2002, 945, 259-265 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2666360C (en) 2014-12-09
EP2388002B1 (en) 2013-03-13
EP2077835A2 (en) 2009-07-15
JP2008094795A (ja) 2008-04-24
NZ576163A (en) 2015-01-30
EP2388001B1 (en) 2015-12-16
CA2800404A1 (en) 2008-04-24
WO2008047952A2 (en) 2008-04-24
CA2800331C (en) 2015-04-21
US20140171452A1 (en) 2014-06-19
CN101547693A (zh) 2009-09-30
CA2800404C (en) 2014-10-14
MX2009003716A (es) 2009-07-07
EP2388002A2 (en) 2011-11-23
JP5160764B2 (ja) 2013-03-13
KR101156412B1 (ko) 2012-06-13
EP2388002A3 (en) 2012-01-25
CA2800405C (en) 2014-10-14
US20080103158A1 (en) 2008-05-01
TWI441635B (zh) 2014-06-21
CA2666258A1 (en) 2008-04-24
EP2388001A3 (en) 2012-01-11
US9089561B2 (en) 2015-07-28
CA2800331A1 (en) 2008-04-24
EP2077836A2 (en) 2009-07-15
CN101547692B (zh) 2011-11-02
BRPI0719781A2 (pt) 2014-04-22
HK1164114A1 (en) 2012-09-21
NZ597949A (en) 2012-04-27
IL198088A0 (en) 2009-12-24
ZA200902809B (en) 2010-07-28
WO2008047951A2 (en) 2008-04-24
CN101547692A (zh) 2009-09-30
EA200970373A1 (ru) 2009-10-30
CA2666360A1 (en) 2008-04-24
CA2800405A1 (en) 2008-04-24
AU2007311983A1 (en) 2008-04-24
EP2388001A2 (en) 2011-11-23
ZA200902808B (en) 2010-07-28
TW200825079A (en) 2008-06-16
US20080103157A1 (en) 2008-05-01
AU2007311984A1 (en) 2008-04-24
TW200825080A (en) 2008-06-16
KR20090086974A (ko) 2009-08-14
AU2007311984B2 (en) 2011-06-09
IL198089A0 (en) 2009-12-24
EP2388000A2 (en) 2011-11-23
AU2007311983B2 (en) 2011-10-06
WO2008047951A3 (en) 2009-02-05
EA017751B1 (ru) 2013-02-28
EA200970372A1 (ru) 2009-10-30
EA018592B1 (ru) 2013-09-30
IL198088A (en) 2016-04-21
MX2009003713A (es) 2009-07-02
WO2008047952A3 (en) 2009-04-16
EP2077836B1 (en) 2016-03-09
EP2388000B1 (en) 2016-04-06
CA2666258C (en) 2013-03-05
EP2388000A3 (en) 2012-01-04
KR20090085597A (ko) 2009-08-07
BRPI0719201A2 (pt) 2015-07-21
NZ576164A (en) 2012-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI422586B (zh) 一種雜環化合物用於製造使用作為抗憂鬱劑之用途
TWI477502B (zh) 作為ｂａｃｅ抑制劑之亞胺噻二二氧化物化合物，組合物及其用途
TW200948364A (en) Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
TW201014849A (en) 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
EP1436294A1 (en) Tetracyclic azaindoles and -indolines having serotonin 5-ht2c activity
JP2023532888A (ja) 細胞代謝を調節する化合物の組成及び使用方法
JP5405764B2 (ja) 特定の構造の複素環化合物を含むアルツハイマー病進行抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees