JP5405764B2 - 特定の構造の複素環化合物を含むアルツハイマー病進行抑制剤 - Google Patents

Description

本発明は、医薬化学分野のものであり、特定の構造の複素環化合物を含むアルツハイマー病進行抑制剤に関する。

アルツハイマー病は、現時点では有効な治療法のない認知症を呈する神経変性疾患である。遺伝学的及び生物学的研究によって、アミロイド−β（Ａβ）の産生と沈着が、アルツハイマー病の発症の原因となっていることが明らかにされている（例えば、Drug News & Perspectives. Vol.17, No.5, June 2004, Trends Neurosci., 20. 154-159(1997)およびScience, 297, 353-356(2002)を参照のこと）。したがって、アミロイドβ沈着抑制剤はアルツハイマー病進行抑制剤として有用である。

アミロイドβの産生を阻害するために、γ−セクレターゼ阻害剤が開発されているが、これらの化合物は、ノッチ遺伝子またはＮ−カドヘリンの阻害作用のために、副作用を有すると考えられる（例えば、J. Biol. Chem., 276, 45394-45402(2001)を参照のこと）。ｃｕｒｃｕｍｉｎはカレーに多く含まれるウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）の成分であり、処方薬である非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）と同等の抗炎症作用や抗酸化作用などを持つ。ｃｕｒｃｕｍｉｎがアミロイド病理を抑制することが様々な研究からわかってきている。しかしながら、ｃｕｒｃｕｍｉｎによるアミロイドβ沈着抑制効果は、満足のいくレベルではない（ファルマシア、日本薬学会、Ｖｏｌ．３８、Ｎｏ．９、８９１−８９２、２００２）。したがって、十分な効果を持ち、副作用の少ない薬物の開発が強く望まれている。

国際公開第０１／００９１３１号パンフレットおよび国際公開第２００２／０６０９０７号パンフレットにおいて、特定の構造の複素環化合物を含む脳機能改善剤が開示されている。この複素環化合物は、老人性認知症、アルツハイマー病および関連する疾患における記憶障害治療、記憶獲得／保持障害治療等につながる脳機能改善剤として開示されている。しかし、アミロイドβ沈着抑制活性およびアルツハイマー病進行抑制活性は開示されていない（例えば、国際公開第０１／００９１３１号パンフレットおよび国際公開第２００２／０６０９０７号パンフレットを参照のこと）。

本発明によれば、一般式（Ｉ）を有する複素環化合物またはその薬学的に許容される塩または水和物を含む、アミロイドβ沈着抑制活性を有するアルツハイマー進行抑制剤が提供される。

一般式（Ｉ）中、一般式（ＩＩ）を有する構造単位は、一般式（ＩＩＩ）を有する複数種の構造単位から選ばれる１種以上の構造単位である。

一般式（Ｉ）において、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基または−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ_５（Ｒ_５はビニル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、ｎは０または１）からなる群から選ばれる１種以上の官能基である。

さらに、一般式（Ｉ）において、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基、−ＣＨ（Ｒ_７）−Ｒ_６からなる群から選ばれる１種以上の官能基であるか、あるいはＲ_３とＲ_４とが結合して一般式（ＩＶ）を有するスピロ環を形成してもよい。

Ｒ_６は、ビニル基、エチニル基、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１または２個のハロゲン原子、ジＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、フェニル基で置換されていてもよい）、フェネチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基からなる群から選ばれる１種以上の官能基である。上記Ｒ_７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。

さらに、一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）を有する複数種の構造単位から選ばれる１種以上の構造単位である。なお、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）中において、記号＊で示した位置で結合してスピロ環を形成する。

Ｒ_８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１種以上の官能基である。

式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病の進行の遅延剤として用いることができる。

本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物の有効量をヒトに投与することを含む、その必要のあるヒトにおけるアルツハイマー病の進行抑制剤にも関する。

以下、本発明の実施の形態について述べる。下記の実施形態は、上記の特定の構造の複素環化合物（アザインドリジン誘導体）並びに医薬として許容される担体または希釈剤を含む、アルツハイマー病の進行抑制剤に関する。

本アルツハイマー病進行抑制剤、一般式（Ｉ）を有する複素環化合物、またはその薬学的に許容される塩または水和物を含む：

一般式（Ｉ）中、下記一般式（ＩＩ）を有する構造単位は、一般式（ＩＩＩ）を有する複数種の構造単位から選ばれる１種以上の構造単位である。

一般式（Ｉ）において、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基または−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ_５（Ｒ_５はビニル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基、ｎは０または１）からなる群から選ばれる１種以上の官能基である。

さらに、一般式（Ｉ）において、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基、−ＣＨ（Ｒ_７）−Ｒ_６からなる群から選ばれる１種以上の官能基であるか、あるいはＲ_３とＲ_４とが結合して下記一般式（ＩＶ）を有するスピロ環を形成してもよい。

上記Ｒ_６は、ビニル基、エチニル基、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１または２個のハロゲン原子、ジＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、フェニル基で置換されていてもよい）、フェネチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基からなる群から選ばれる１種以上の官能基である。上記Ｒ_７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。

一般式（ＩＶ）中、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）を有する複数種の構造単位から選ばれる１種以上の構造単位である。なお、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）中において、記号＊で示した位置で結合してスピロ環を形成する。

ここで、Ｒ_８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１種以上の官能基である。

一般式（Ｉ）を有する複素環化合物が、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物（ラセミ体）が存在する。そのような場合、それらはいずれも、後述する実施形態で用いる複素環化合物に含まれるものとする。

複素環化合物は、一般式（Ｉ）を有する。一般式（Ｉ）中において、以下の用語は、以下の例に沿って特定された意味を有する。

「Ｃ_１−Ｃ_６」とは、限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。「Ｃ_３−Ｃ_８」とは、限定がなければ炭素数３〜８個を有する基を意味する。「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

本発明の実施に有効な複素環化合物としては、上記の特定の構造を有していればよく、特に限定するものではない。例えば、下記の化合物を用いることができる。
３，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジアリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジアリル−８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジ（２−プロピニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−５，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−エトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−アリルオキシ−３，３−ジベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−イソプロポキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−シクロヘプチルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−クロロ−６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−アミノ−３，３−ジベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−アセチルアミノ−３，３−ジベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジベンジル−８−ベンジルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（３−クロロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（３−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（２，４−ジクロロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−ジメチルアミノベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−ビフェニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（３−フェニル−１−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−ニトロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−カルボキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−ベンジルオキシ−３，３−ビス（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−ベンジルオキシ−３，３−ビス（３−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−ベンジルオキシ−３，３−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３−エチル−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−メチル−３，３−ビス（３−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
８−メチル−３，３−ビス（４−ピリジルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（２−フリルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−［２，３］ジヒドロフェナレン］、
スピロ［イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−インダン］、
スピロ［２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、
５，５−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジベンジルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジベンジル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−フルオロベンジル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジシクロヘキシル−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジ（２−ブテニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジブチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジシクロヘキシルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
スピロ［２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、
５，５−ジブチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジ（２−ブテニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
５，５−ジベンジル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、
２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−ベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、
３，３−ジシクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（２−チエニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｆ］インダン］、
３，３−ジ（２−ブテニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ジシクロヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、
３，３−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、
４，４−ジベンジル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾール、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−フルオロインダン）］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−メトキシインダン）］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−ヨードインダン）］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−シアノインダン）］、
スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］、
スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，４’−（１’−シクロペンテン）］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（１，２，５−チアジアゾ）［４，５−ｃ］インダン）］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−トリフルオロメチルインダン）］、
スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ［ｅ］インダン］、
スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］、
スピロ［８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−（３’−シクロペンテン）］、
スピロ［７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−シクロペンタン］、
スピロ［イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，１’−シクロペンタン］、
スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］

式（Ｉ）の複素環化合物は、水和物あるいは薬学的に許容される塩として酸付加塩の形態をとってもよい。適当な酸付加塩には、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩が含まれる。

複素環化合物の哺乳動物とりわけ人に対する投与方法、製剤、投与量について以下に述べる。複素環化合物は、経口的又は非経口的に投与可能である。経口投与の製剤には、錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が含まれる。非経口投与の製剤には、注射液（用時溶解して用いる凍結乾燥剤を含む）、貼付剤、坐剤等が含まれる。

これらの製剤は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸留水又は生理的食塩水を用いて調製することができる。特に薬学的に許容される成分には、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なる。成人に対する一日量として０．１〜６０ｍｇを１〜３回に分けて投与することができる。

本発明者は、上記の特定の構造を有する複素環化合物が、後述する実施例で示すように、海馬におけるアミロイドβの沈着抑制活性を示すことを、アミロイドβの免疫組織化学により見出した。アミロイドβ沈着抑制活性についての、その化合物の誘導体のスクリーニングによると、スピロ環を形成するインダン環のアザインドリジノン誘導体が、強力なアミロイドβ沈着抑制活性を有することが明らかとなった。上記化合物は、抗酸化作用とは異なる新規の機序に基づくアミロイドβ沈着抑制活性を示す。本化合物は、アルツハイマー病進行抑制剤として、前臨床試験で高い安全性も示している。

上記の複素環化合物を含むアミロイドβ沈着抑制剤は、カレーに多く含まれるウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）の成分で、抗酸化作用を有するｃｕｒｃｕｍｉｎとは異なる機序に基づき低用量で効果がある。したがって、それは、ｃｕｒｃｕｍｉｎとは異なる作用機序を有する新規のアミロイドβ沈着抑制剤である。

本実施形態のアルツハイマー病進行抑制剤は、後述する実施例で示すように、アミロイドβ沈着抑制作用を試験するための代表的な動物モデル試験である海馬のアミロイドβの免疫組織化学において、優れたアミロイドβ沈着抑制作用を示す試験結果が得られていることから、スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］であることが好ましい。

アルツハイマー病進行抑制剤は、哺乳動物におけるアミロイドβを減少させることを目的とした任意の手段により投与され得る。本実施形態のアルツハイマー病進行抑制剤化合物は、経口投与されるのが好ましい。別の実施形態では、アルツハイマー病進行抑制剤化合物は、貼付剤の一部として投与され得る。あるいは、アルツハイマー病進行抑制剤化合物は、経口投与型のアミロイドβ沈着抑制剤が、ヒトを含む哺乳動物へ、さらに容易に投与できるように、錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤に調製され得る。

本実施形態に係るアルツハイマー病進行抑制剤化合物は、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０００５ｍｇ以上の有効経口投与量で投与される。ある実施形態では、化合物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｇを含む単位製薬投薬形態の一部分として投与される。アルツハイマー病の進行抑制剤の有効経口投与量がこの下限以上であれば、これらの投与量より低用量が投与された際と比べて、ヒトを含む哺乳動物へのアミロイドβ沈着抑制作用が向上するためである。

上述したように、上記の特定の構造を有する複素環化合物のアルツハイマー病進行抑制剤は、アミロイドβ沈着に対する優れた阻害活性を示す。アミロイドβは、神経毒性を示し、アルツハイマー病の病因と関連していることから、患者への式（Ｉ）の化合物の投与は、アルツハイマー病の進行を遅らせるか、または抑制する。そのような患者は、アルツハイマー病の非常に初期から末期までが該当し得る。例えば、患者は、非常に軽度の認知機能低下（ステージ２）、軽度認知機能低下（初期アルツハイマー病、ステージ３）、中等度認知機能低下（軽度または初期アルツハイマー病、ステージ４）、やや重度認知機能低下（中程度または中期アルツハイマー病、ステージ５）、重度認知機能低下（やや重度または中期アルツハイマー病、ステージ６）、または、非常に重度の認知機能低下（重度または末期アルツハイマー病、ステージ７）が該当し得る。

アルツハイマー病進行抑制剤化合物は、アルツハイマー病の進行の遅延か抑制することを目的とした任意の手段により投与され得る。本実施形態のアルツハイマー病進行抑制剤化合物は、経口投与されるのが好ましい。別の実施形態では、アルツハイマー病進行抑制剤化合物は、貼付剤の一部として投与され得る。あるいは、アルツハイマー病進行抑制剤化合物は、経口投与型のアミロイドβ沈着抑制剤が、ヒトを含む哺乳動物へ、さらに容易に投与できるように、錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤に調製され得る。

本実施形態に係るアミロイドβ沈着抑制剤は、体重１ｋｇあたり０．０００５ｍｇ以上の有効経口投与量で投与されるのが好ましい。ある実施形態では、化合物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｇを含む単位製薬投薬形態の一部分として投与される。

以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示である。本発明は、これらに限定されないため、様々な構成を採用することができる。

例えば、上記実施の形態では経口投与の場合の有効投与量について、幾つかの好ましい範囲を規定した。しかしながら、他の投与形態の場合には、別の範囲の有効投与量であってもよい。例えば、注射による投与の場合には、適宜好ましい範囲の有効投与量を決定することができる。さらに、有効投与量に加えて、投与形態に応じて、投与間隔の好ましい範囲も、過度な実験を行うことなく決定することができる。

以下、本発明を実施例によりさらに説明する。しかしながら、本発明はこれらに限定されるものではない。

〔実施例１：アミロイドβ沈着抑制作用〕
式（Ｉ）を有する複素環化合物がアミロイドβ沈着抑制作用を有することを明らかにするために、アミロイドβ沈着に対する化合物１の効果を検討した。

老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）（雄、実験開始時８ヶ月齢）を実験に用いた。化合物１は約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で飲水投与した。投与８週間後にマウスの脳を摘出し、メタカーン固定液（メタノール：クロロホルム：酢酸＝６：３：１）で固定し、パラフィン包埋した。その後、ミクロトームを用いて８ｍｍの厚さで切片を作製した。

切片はＶＥＣＴＡＳＴＡＴＩＮ ＡＢＣキットを用いてストレプトアビジン−ビオチン法で免疫染色を行った。１０％ヤギ正常血清で１時間インキュベートした後、抗アミロイドβ（Ａβ）抗体をＰＢＳで１０倍に希釈して、４℃で一晩インキュベートした。翌日、ＰＢＳで洗浄後、ビオチン化抗ウサギ２次抗体で１．５時間インキュベートしたあと、ＰＢＳで洗浄し、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンで１．５時間インキュベートした。免疫反応は、ＤＡＢで可視化して、標本を作製した。

顕微鏡観察では、海馬におけるＡβ免疫陽性顆粒の数を測定した。Ａβ免疫陽性顆粒は、海馬の細胞質の褐色の沈着として認められた。１個体に付き１切片を測定した。

図１は、老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）におけるアミロイドβ免疫陽性細胞の数に対する化合物１の影響を示す写真である。上欄の写真は、８ヶ月齢の老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）に水道水を２ヶ月間飲水投与した場合の海馬におけるアミロイドβ顆粒の染色像を示す。下欄の写真は、同様に化合物１を体重１ｋｇあたり０．１ｍｇの有効経口投与量で２ヶ月間飲水投与した老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）群の海馬におけるアミロイドβ免疫陽性反応の染色像を示している。

図２は、老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）におけるアミロイドβ免疫陽性細胞の数に対する化合物１の影響を示すグラフである。化合物１の有効経口投与量を横軸に、アミロイドβ免疫陽性顆粒数を縦軸に示している。９匹の老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）には、化合物１を投与しなかった。５、８および７匹の老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）には、それぞれ、化合物１を体重１ｋｇあたり０．００２ｍｇ、０．０１ｍｇおよび０．１ｍｇの有効経口投与量で投与した。

図１および図２に示すように、８ヶ月齢の老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）に水道水を２ヶ月間飲水投与した場合、海馬においてアミロイドβ免疫陽性反応が観察された。それに対して、化合物１を０．００２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの経口投与量で２ヶ月間飲水投与した場合は、アミロイドβ免疫陽性反応が減少していた。アミロイドβ免疫陽性顆粒数は、化合物１の投与の結果、有意（＊）に減少していた。

上記のように、化合物１は、アミロイドβの沈着を抑制する。アミロイド関連の病理 化合物１は、アミロイドβが疾患の要因であると考えられるアルツハイマー病の進行抑制方法に用いられ得る。

上述したように、式（Ｉ）を有する化合物が、アミロイドβ免疫組織化学において、アミロイドβの沈着抑制作用を有することが示された。

〔製造例１〕
以下の一般式を有するスピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］（化合物１）の製造例を以下に記す。

５６．１ｇ（１．０４ｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを、１５Ｌのメタノールに溶解し、９０．０ｇ（０．０３４５ｍｏｌ）の２−アミノ−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリジニウムブロミドおよび６０．０ｇ（０．０３４２ｍｏｌ）のα，α’−ジクロロ−ｏ−キシレンを、室温で順次加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残留物にジクロロメタンを加え、不溶物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）に付し、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチルを用いて洗浄し、その後、メタノールから再結晶し、３６ｇ（４０％）の標記化合物を白色結晶の形で得た。
得られた化合物の分析結果は以下に示す。その結果により、得られた化合物が目的の化合物であることが示された。

融点：２０６℃（分解）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３６（Ｍ^＋）．

式（Ｉ）の他の化合物は、ＷＯ０１／０９１３１およびＷＯ０２／０６０９０７に従い、同様の方法で、適切な出発原料から調製することができる。

薬学的製剤例
以下の表に、本発明により投与され得る典型的な薬学的組成物を示す。

以上、本発明に関して実施例を用いて記述した。この実施例は例示である。種々の変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当該技術に熟達した者に理解されるところである。

例えば、上記実施例では、複素環化合物として化合物１、哺乳動物としてマウスを用いた。しかしながら、前述の化合物を含む他の類似の複素環化合物、および／または、ヒトを含む他の哺乳動物が用いられてもよい。そのような化合物も、ヒトを含む他の哺乳動物に対してさえも、抗鬱作用、脳保護作用、アミロイドβ沈着抑制作用または老化抑制作用を奏する。

老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）におけるアミロイドβ免疫陽性細胞の数に対する化合物１の影響を説明する写真である。 老化促進マウス（ＳＡＭＰ８）におけるアミロイドβ免疫陽性細胞の数に対する化合物１の影響を説明するためのグラフを示す 。

Claims (2)

1. ステージ２又は３のアルツハイマー病の患者に対するアルツハイマー病進行抑制剤であって、スピロ［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン］を含むアルツハイマー病進行抑制剤。
2. 請求項１記載のアルツハイマー病進行抑制剤において、
   経口投与型である、アルツハイマー病進行抑制剤。