KR20020016931A - 아자인돌리지논 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는뇌기능 개선제 - Google Patents

아자인돌리지논 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는뇌기능 개선제 Download PDF

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마사야 히가시
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하시모토히로시
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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 아자인돌리지논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6알킬이고,
R2는 수소 원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, 아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 트리플루오로메틸 또는 -0-(CH2)n-R5(여기서, R5는 비닐, C3-C8시클로알킬, 페닐이고, n은 0 또는 1이다)이며,
R3및 R4는 C1-C6알킬 또는 -CH(R7)-R6(여기서, R6는 비닐, 에티닐, 페닐(C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 1∼2개의 할로겐 원자, 디C1-C6알킬아미노, 시아노, 니트로, 카르복시, 페닐로 치환될 수 있다), 페네틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴이고, R7은 수소 원자, C1-C6알킬이다)을 나타내거나, R3와 R4가 결합하여 인단 또는 디히드로페날렌을 형성하는 것을 나타낸다.

Description

아자인돌리지논 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 뇌기능 개선제 {AZAINDOLIZINONE DERIVATIVES AND CEREBRAL FUNCTION IMPROVERS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
최근들어, 평균 수명이 연장됨에 따라, 기억 장해를 수반한 노인성 치매 등의 질병은 의학적으로나 사회적으로 커다란 문제가 되고 있다.
치매는, 일단 획득한 뇌의 기능이 계속적으로 장해를 일으켜, 기억이나 판단 및 사고에 지장을 초래하여, 통상적인 사회 생활을 하는데 있어서 문제가 일어나는 상태를 말한다. 노인성 치매증의 원인 질환으로는, 알츠하이머병과 뇌혈관성 치매 및 양자가 혼합된 형태가 전체의 80∼90%를 차지하며, 그 핵심 증상은 기억 장해이다. 알츠하이머병은, 대뇌피질에서 아세틸콜린 합성 효소인 콜린아세틸트랜스퍼라아제(ChAT)의 활성이 동일한 연령의 정상 대조군에 비해 저하되어 있으며[Bowen 등, Brain, 99, 459(1976)], 대뇌피질 콜린작동성 신경의 기시핵(起始核)인 마이너트 기저핵에서 신경 세포의 탈락이 현저하다는 것이 알려진 바 있다[Whitehouse 등, Science, 215, 1237-1239(1982)]. 또한, 지능 검사 스코어(mental testscore)로 본 인지 기능이, 대뇌피질 ChAT 활성의 저하와 상관이 있다는 것[Perry 등, Br. Med. J. 25, 1457-1459(1978)], 약리학적으로 무스카린 수용체 길항제인 스코폴라민이 임상적으로 건망증을 일으킨다는 것[Drachman, Neurology, 27, 783-790(1977)] 등이 알려져 있으며, 이러한 보고를 배경으로 하여, 기억과 콜린 작동성 신경에 깊은 관계가 있다고 하는 콜린 가설이 제창되어[Bartus 등, Science, 217, 408-417(1982)], 현재, 노인성 치매증의 치료약 개발에 있어서 콜린 가설을 토대로 한 접근이 시도되고 있다. 특히, 항콜린 약제(예를 들면, 스코폴라민)에 의해 유도되는 학습 및 기억 장해 실험 동물 모델은, 일반적으로 여러가지 병인(예를 들면, 알츠하이머병을 포함한 노인성 치매증)에 의해 증상이 나타나는 학습 및 기억 장해에 대해 유효한 약물을 탐색하기 위해 폭넓게 이용되고 있다.
노인성 치매증에 대해 유효한 치료제의 개발이 강력하게 요구됨에 따라, 리노필딘(Linopirdine), 타크린(Tacrine), 아리셉트(Aricept) 등의 항치매약이 제안된 바 있고, 그 중 몇가지는 의약품으로 만들어지고 있다.
그러나, 지금까지 개발되어 시판되고 있는 항치매약에 의하면, 치매증상의 개선이나 치료에 있어서 만족할만한 효과를 얻을 수 없었으며, 이에 따라 보다 효과적인 항치매약의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 아자인돌리지논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 아자인돌리지논 유도체를 유효성분으로 하는 뇌기능 개선제에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6알킬이고,
R2는 수소 원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, 아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 트리플루오로메틸 또는 -0-(CH2)n-R5(여기서, R5는 비닐, C3-C8시클로알킬, 페닐이고, n은 0 또는 1이다)이며,
R3및 R4는 C1-C6알킬 또는 -CH(R7)-R6(여기서, R6는 비닐, 에티닐, 페닐(C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 1∼2개의 할로겐 원자, 디C1-C6알킬아미노, 시아노, 니트로, 카르복시, 페닐로 치환될 수 있다), 페네틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴이고, R7은 수소 원자, C1-C6알킬이다)을 나타내거나, R3와 R4가 결합하여 인단 또는 디히드로페날렌을 형성하는 것을 나타낸다.
더욱 상세히 설명하자면, 노인성 치매, 알츠하이머병 등에 있어서의 기억 장해 치료, 기억 획득·유지 장해 치료 등과 관련된 뇌기능 개선제로서 유용한 아자인돌리지논 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은, 중추신경계, 특히 콜린 작동성 신경계를 통한 인지 기능 장해에 대해 개선 효과를 갖는 화합물을 얻기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 아자인돌리지논 유도체가 랫트에서 스코폴라민 유발 건망증에 대해 의미있는 항건망증 효과를 가진다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 화합물은 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는데, 이 식 중에서 각 기호의 정의에 사용하는 어구의 의미와 예에 대해 설명하면 아래와 같다.
「C1-C6」은, 한정이 없으면 탄소수 1∼6개를 갖는 기를 의미한다.
「C3-C8」은, 한정이 없으면 탄소수 3∼8개를 갖는 기를 의미한다.
「C1-C6알킬」로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있다.
「C1-C6알콕시」로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 들 수 있다.
「C3-C8시클로알킬」로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.
「할로겐 원자」로서는, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물로서는, 예를 들면 이하와 같은 화합물을 들 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
·3,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디알릴-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디(2-프로피닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-알릴옥시-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-시클로헵틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-클로로-6-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-아세틸아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-디벤질-8-벤질아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(3-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(3-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(2,4-디클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-디메틸아미노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-비페닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-시아노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-히드록시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(3-페닐-1-프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(2,4-디플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-니트로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(4-카르복시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-벤질옥시-3,3-비스(1-페닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-벤질옥시-3,3-비스(3-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-벤질옥시-3,3-비스(4-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3-벤질-3-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3-에틸-3-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-메틸-3,3-비스(3-피리딜메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·8-메틸-3,3-비스(4-피리딜메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(2-티에닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·3,3-비스(2-푸릴메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
·스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2′-인단]
·스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2′-[2,3]디히드로페날렌]
본 발명의 화합물(Ⅰ)은, 그 구조중에 부제 탄소 원자를 갖는 경우, 부제 탄소 원자에서 유래하는 이성체 및 이들의 혼합물(라세미체)이 존재하는데, 이들은 모두 본 발명의 화합물에 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 산부가염의 형태를 취할 수 있다. 적당한 산부가염의 예를 들면, 무기산염으로는 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염으로는 아세트산염, 옥살산염, 프로피온산염, 글리콜산염, 락트산염, 피루브산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 신남산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 살리실산염 등을 들 수 있다.
[제조 공정]
일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 신규한 화합물이며, 그 제조시에는 카케히 등에 의한 방법[Bulletin Chemical Society Japan Vol. 55 No. 3590-3597(1982)]를 응용한다. 즉, 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이, 일반식 (Ⅱ)의 피리디늄 브로마이드를 출발원료로 하여 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센, 나트륨 에톡사이드, 수산화 나트륨 등의 염기의 존재하에, 일반식 (Ⅲ)의 아르알킬할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7은 위에서 정의한 바와 같으며,
R8은 수소 원자, C1-C6알킬, 벤질이고,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 반응에 있어서, 화합물(Ⅱ) 1몰에 대해, R8이 수소 원자인 경우 2.0∼2.2몰의 화합물(Ⅲ)와 2∼4몰의 염기를, 또한 R8이 수소 원자 이외의 것인 경우 1.0∼1.2몰의 화합물(Ⅲ)와 1∼2몰의 염기를 용매중에 0∼50℃에서 2∼50시간 동안 반응시킨다.
용매로서는, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등을 사용할 수 있다.
또한, 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 화합물은, 통상의 방법, 예를 들면, 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)에 따른 화합물의 산부가염은, 해당 기술분야에서 주지된 각종 방법에 의해 제조가 가능하다. 사용하기에 적당한 산의 예를 들면, 무기산염으로는 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산, 인산 등을 들 수 있고, 유기산염으로는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다.
[작용]
다음으로, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물의 약리 효과를 설명한다. 또한, 시험예 1), 시험예 2)에서 시험 화합물의 번호는 다음에 기술하는 실시예의 화합물 번호에 대응한다. 또한, 비교 화합물로서 다음과 같은 항치매 작용 물질을 이용하였다.
화합물 A : 리노피르딘[3,3-비스(4-피리딜메틸)-1-페닐인돌린-2-온]
화합물 B : 타크린[9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘]
화합물 C : 아리셉트[(R,S)-1-벤질-4-(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)-메틸피페리딘]
시험예 1)
스코폴라민 유발 건망증에 대한 효과(경구 투여)
스프라그 돌리(Strague Dawley)계의 수컷 랫트(8주령, 260±2g)를 이용한 수동적 회피 학습법에 의해 검토하였다. 수동적 회피 학습 실험 장치는, 명실과 암실로 이루어지며, 양자는 출입구가 있는 벽으로 가로막혀 있다. 바닥은 스테인레스 스틸로 만들어진 그리드이며, 암실내의 그리드에만 통전용 배선이 설치되어 있다.
실험 1일째와 2일째에는 수동적 회피 학습 장치에 익숙해지도록, 랫트를 한마리씩 명실내에 넣어두고 장치내에서 3분동안 자유롭게 행동하도록 하는 예비 훈련을 하였다. 실험 3일째에는, 랫트를 명실내에 넣어두고 랫트가 완전히 암실내로 들어간 후에 문을 닫고 바닥의 그리드를 통전시켜, 전기 쇼크(100V, 0.4mA, 연속적으로 0.8초간)를 가하였다. 건망증을 유발시키기 위해, 브롬화수소산 스코폴라민 (2㎎/㎏)을 전기 쇼크를 가하기 20분전에 복강내로 투여하였다. 이어서, 24시간 후에 전기 쇼크에 대한 기억 유지 테스트를 하였다. 수동적 회피 행동의 유지는, 명실에 놓여진 랫트가 암실로 입실하기까지의 시간(반응 잠복 시간)에 의해 측정하였다. 측정 시간이 300초를 초과하는 경우의 반응 잠복 시간은 300초로 기록하였다. 시험 화합물은, 1% 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하여, 0.01㎎/㎏ 및 1㎎/㎏을 테스트 60분전에 경구 투여하였다.
이 보호 효과를 하기의 식 :
을 사용함으로써 백분율값 : 억제율(%)로 하여 계산하였다.
상기 식 중에서, T는 반응 잠복 시간을, 그리고 SC는 브롬화수소산 스코폴라민의 투여를 의미한다. 실험 결과를 하기의 표에 나타낸다. 또한, 시험 화합물에 대해서는 2번의 투여량 중, 보다 높은 억제율을 나타낸 데이터를 기재하였다.
스코폴라민에 의해 유발되는 랫트의 건망증에 대한 효과
시험 화합물 투여량(㎎/㎏, p.o.) 억제율(%)
화합물 1화합물 2화합물 3화합물 4화합물 5화합물 6화합물 8화합물 9화합물 10화합물 11화합물 13화합물 14화합물 16화합물 17화합물 18화합물 19화합물 20화합물 21화합물 22화합물 23화합물 24화합물 26화합물 27화합물 28화합물 29화합물 30화합물 31화합물 32화합물 34화합물 35화합물 36화합물 37화합물 38화합물 39화합물 40화합물 41화합물 A화합물 B화합물 C 111110.010.0110.0110.0110.010.01110.010.010.010.010.010.010.010.0110.0110.010.010.010.010.0110.0110.010.0110.0110.011 50.4*53.0**47.4*58.5**34.8*58.8*34.8**66.4**78.7**48.0**57.0**56.7**55.4**33.158.7*64.3**30.2*58.0**37.4**53.6*56.8**53.5**60.7*62.7*114.6**79.5*60.4*77.4*59.6*30.330.0**56.0**58.5**43.7*40.7**30.0*8.820.924.154.9**12.524.7
**P＜0.01, *P＜0.05(스코폴라민 대조군과 비교한 만-휘트니(Mann-Whitney) U 테스트에 따름)
상기 시험예 1)의 결과에 따라, 본 발명의 화합물은 공지의 비교 화합물에 비해 확실히 우수한 항건망증 작용을 나타내었다.
시험예 2)
마우스 경구 경로에 의한 1회 투여 독성 시험
ICR계통의 수컷 마우스(6주령, 27.9±0.4g)을 실험에 제공하였다. 사료 및 물은 자유롭게 섭취시켰다. 단, 시험 화합물의 투여 전 17시간과 투여 후 4시간 동안은 단식을 시켰다. 시험 화합물은 1% 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로 현탁하여, 경구 투여하였다. 시험 화합물의 투여 후 6시간까지는 빈번히 증상을 관찰하고, 그 이후에는 1일 1회씩 14일 동안 관찰하였다.
시험 화합물로서 화합물 8 및 화합물 10을 이용하였는데, 이 두가지 경우 모두 2,000㎎/㎏의 경구 투여 결과, 사망한 예를 나타내지 않았다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은, 중추 신경에 대한 작용과 말초 신경에 대한 작용의 분리가 매우 양호하여 랫트의 항건망증 작용을 나타낸 용량(0.01∼10㎎/㎏)에서, 경련 작용, 유연 작용, 설사 등의 말초 작용이 일어나지 않았으며, 또한 경구 투여에 의해 현저한 효과를 나타내므로, 사람을 비롯한 포유류의 뇌기능 개선제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 유용한 대상 질병명으로는, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 중추 신경 질환을 예로 들 수 있으며, 이들 질병의 예방 또는 치료에 이용이 가능하다.
다음으로, 본 발명의 화합물을 포유류, 특히 사람에게 적용하는 경우의 투여방법, 제형, 투여량에 대해 설명한다.
본 발명의 화합물은 경구적 또는 비경구적 투여가 가능하며, 경구적 투여의 제형으로는, 정제, 코팅정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 마이크로캅셀제, 시럽제 등이 있고, 비경구적 투여의 제형으로는, 주사제(사용시 용해시켜 사용하는 주사용 동결 건조제를 포함함), 좌제 등이 사용될 수 있다.
이들 제형의 조제는, 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 현탁화제, 유화제, 방부제, 안정화제 및 분산제, 예를 들면 유당, 백당, 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 카올린, 탄산 칼슘, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 증류수 또는 생리용 식염수를 이용하여 행해진다.
투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 달라지는데, 성인에 대한 일일량으로서 0.1∼50㎎을 1∼3회로 나누어 투여할 수 있다.
다음은, 본 발명의 실시예에 대해 보다 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1)
·3,3-디벤질-8-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 1)
금속 나트륨 81㎎을 무수 에탄올 3.0㎖에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-아미노-3-이소프로폭시-1-(에톡시카르보닐메틸)피리디늄 브로마이드 586㎎(1.77m㏖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 605㎎(3.54m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간동안 교반한 뒤 석출된 결정을 여과하여 얻은 다음 건조시켰다. 얻어진 결정을 에탄올에 의해 재결정화하여, 표제 화합물 588㎎(수율 92%)을 얻었다.
융점 : 247-248℃
NMR(CDCl3) δ : 1.03(6H, d, J=6㎐), 3.15(2H, d, J=14㎐), 3.56(2H, d, J=14㎐), 4.60(1H, sept., J=6㎐), 6.48(1H, t, J=7㎐), 6.79(1H, d, J=8㎐), 6.9-7.2(11H, m)
MS m/z : 372(M+)
실시예 1)과 동일한 방법으로, 적당한 출발원료를 이용하여 하기의 화합물을 제조하였다.
·3,3-디벤질-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 2)
융점 : 274-275℃
NMR(CDCl3) δ : 3.17(2H, d, J=14㎐), 3.56(2H, d, J=14㎐), 3.69(3H, s), 6.49(1H, t, J=7㎐), 6.67(1H, d, J=8㎐), 6.9-7.2(11H, m)
MS m/z : 344(M+)
·3,3-디벤질-8-시클로프로필메틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 3)
융점 : 236-237℃
NMR(CDCl3) δ : 0.12(2H, q, J=5㎐), 0.45(2H, q, J=6㎐), 0.99(1H, m),3.16(2H, d, J=14㎐), 3.55(2H, d, J=14㎐), 3.73(2H, d, J=7㎐), 6.47(1H, t, J=7㎐), 6.76(1H, d, J=8㎐), 7.0-7.2(11H, m)
MS m/z : 384(M+)
·3,3-디벤질-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 4)
융점 : 246-248℃
NMR(CDCl3) δ : 3.16(2H, d, J=14㎐), 3.55(2H, d, J=14㎐), 6.70(1H, d, J=10㎐), 7.0-7.2(12H, m)
MS m/z : 348(M+)
·8-알릴옥시-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 5)
융점 : 214-215℃
NMR(CDCl3) δ : 3.16(2H, d, J=14㎐), 3.56(2H, d, J=14㎐), 4.4-4.5(2H, m), 5.0-5.2(2H, m), 5.7-5.9(1H, m), 6.47(1H, t, J=7㎐), 6.74(1H, d, J=8㎐), 6.9-7.2(11H, m)
MS m/z : 370(M+)
·3,3-디벤질-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 6)
융점 : 240-241℃
NMR(CDCl3) δ : 3.17(2H, d, J=14㎐), 3.57(2H, d, J=14㎐), 5.03(2H, s), 6.39(1H, t, J=8㎐), 6.65(1H, d, J=8㎐), 7.0-7.2(16H, m)
MS m/z : 420(M+)
·8-벤질옥시-3,3-비스(1-페닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 7)
융점 : 234-235℃
NMR(CDCl3) δ : 1.52(6H, d, J=7㎐), 3.51(2H, q, J=7㎐), 5.11(2H, s), 6.14(1H, t, J=7㎐), 6.41(1H, d, J=7㎐), 6.63(1H, d, J=8㎐), 7.0-7.2(15H, m)
MS m/z : 448(M+)
·3,3-디벤질-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 8)
융점 : 262-263℃
NMR(CDCl3) δ : 2.05(3H, s), 3.31(2H, d, J=14㎐), 3.56(2H, d, J=14㎐), 6.60(1H, t, J=7㎐), 6.9-7.2(12H, m)
MS m/z : 328(M+)
·3,3-디벤질-5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 9)
융점 : 237-238℃
NMR(CDCl3) δ : 2.07(3H, s), 2.80(3H, s), 3.40(2H, d, J=15㎐), 3.71(2H, d, J=15㎐), 6.11(1H, s), 6.34(1H, s), 7.0-7.2(10H, m)
MS m/z : 342(M+)
·3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 10)
융점 :＞300℃
NMR(DMSO-D6) δ : 3.39(4H, s), 6.60(1H, d, J=9㎐), 6.8-7.2(11H, m), 7.56(1H, t, J=7㎐), 8.75(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 314(M+)
·3,3-디벤질-8-시클로펜틸옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 11)
융점 : 268-269℃
NMR(CDCl3) δ : 1.4-1.7(8H, m), 3.15(2H, d, J=14㎐), 3.55(1H, d, J=14㎐), 4.7-4.9(1H, m), 6.47(1H, t, J=7㎐), 6.72(1H, d, J=8㎐), 6.9-7.2(11H, m)
MS m/z : 398(M+)
·3,3-디벤질-6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 12)
융점 : 260-261℃
NMR(CDCl3) δ : 3.17(2H, d, J=14㎐), 3.55(2H, d, J=14㎐), 6.9-7.3(11H, m), 7.41(1H, d, J=2㎐)
MS m/z : 382(M+)
·3,3-디벤질-8-클로로-6-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 13)
융점 : 234-236℃
NMR(CDCl3) δ : 3.22(2H, d, J=14㎐), 3.55(2H, d, J=14㎐), 6.9-7.0(4H, m), 7.1-7.4(7H, m), 7.51(1H, d, J=2㎐)
MS m/z : 416(M+)
·8-벤질옥시-3,3-비스(3-메틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 14)
융점 : 233-235℃
NMR(CDCl3) δ : 2.20(6H, s), 3.14(2H, d, J=14㎐), 3.48(2H, d, J=14㎐), 5.05(2H, s), 6.38(1H, t, J=7㎐), 6.68(1H, d, J=8㎐), 6.7-7.3(14H, m)
MS m/z : 448(M+)
·8-메틸-3,3-비스(4-피리딜메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 15)
융점 : 228-230℃
NMR(CDCl3) δ : 2.01(3H, s), 3.13(2H, d, J=14㎐), 3.60(2H, d, J=14㎐), 6.60(1H, t, J=7㎐), 6.95(4H, d, J=6㎐), 7.22(1H, d, J=7㎐), 7.46(1H, d, J=7㎐), 8.40(4H, d, J=6㎐)
MS m/z : 330(M+)
·3,3-비스(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 16)
융점 : 290-292℃
NMR(CDCl3) δ : 3.13(2H, d, J=14㎐), 3.56(2H, d, J=14㎐), 6.62(1H, t, J=7㎐), 6.7-6.9(5H, m), 6.9-7.1(4H, m), 7.39(1H, t, J=7㎐), 7.52(1H, brd, J=7㎐)
MS m/z : 350(M+)
·3,3-비스(4-디메틸아미노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 17)
융점 : ＞300℃
NMR(CDCl3) δ : 2.86(12H, s), 3.09(2H, d, J=14㎐), 3.37(2H, d, J=14㎐), 6.4-6.6(5H, m), 6.7-6.9(5H, m), 7.2-7.3(1H, m), 7.37(1H, t, J=7㎐)
MS m/z : 400(M+)
·3,3-비스(3-클로로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 18)
융점 : 271-272℃
NMR(CDCl3) δ : 3.14(2H, d, J=14㎐), 3.53(2H, d, J=14㎐), 6.66(1H, t, J=7㎐), 6.80(1H, d, J=7㎐), 6.9-7.2(8H, m), 7.43(1H, t, J=7㎐), 7.51(1H, brd, J=7㎐)
MS m/z : 382(M+)
·3,3-비스(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 19)
융점 : 248-251℃
NMR(CDCl3) δ : 3.66(6H, s), 3.67(2H, d, J=15㎐), 4.00(2H, d, J=15㎐), 6.59(4H, d, J=9㎐), 6.93(4H, d, J=9㎐), 7.50(1H, t, J=7㎐), 6.71(1H, d, J=7㎐), 7.91(1H, t, J=7㎐), 9.78(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 374(M+)
·3,3-비스(4-비페닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 20)
융점 : ＞300℃
NMR(CDCl3) δ : 3.25(2H, d, J=14㎐), 3.62(2H, d, J=14㎐), 6.58(1H, t, J=7㎐), 6.77(1H, d, J=7㎐), 7.11(4H, d, J=7㎐), 7.3-7.6(16H, m)
MS m/z : 466(M+)
·3,3-비스(4-시아노벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 21)
융점 : 294℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 3.19(2H, d, J=14㎐), 3.70(2H, d, J=14㎐), 6.6-6.8(2H, m), 7.13(4H, d, J=7㎐), 7.43(1H, t, J=7㎐), 7.45(4H, d, J=7㎐), 7.62(1H, brd, J=7㎐)
MS m/z : 364(M+)
·3,3-비스(4-히드록시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 22)
융점 : 276.5-277.5℃
NMR(CD3OD-CDCl3(1:1)) δ : 3.62(2H, d, J=14㎐), 3.66(2H, d, J=14㎐), 6.58(4H, d, J=9㎐), 6.78(4H, d, J=9㎐), 7.17(1H, d, J=7㎐), 7.63(1H, t, J=7㎐), 8.12(1H, t, J=7㎐), 9.25(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 346(M+)
·3,3-디알릴이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 23)
융점 : 64-66℃
NMR(CDCl3) δ : 2.56(2H, dd, J=9㎐, J=14㎐), 2.86(2H, dd, J=6㎐, J=14㎐), 4.99(2H, dd, J=1㎐, J=7㎐), 5.04(2H, d, J=1㎐), 5.4-5.6(2H, m), 6.67(1H, t, J=7㎐), 7.17(1H, d, J=7㎐), 7.52(1H, d, J=7㎐), 7.59(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 214(M+)
·스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2′-인단] (화합물 24)
융점 : 206℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 3.16(2H, d, J=16㎐), 3.89(2H, d, J=16㎐), 6.49(1H, t, J=7㎐), 7.1-7.2(2H, m), 7.2-7.3(4H, m), 7.61(1H, t, J=7㎐)
MS m/z : 236(M+)
·3,3-디알릴-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 25)
융점 : 160-162℃
NMR(CDCl3) δ : 2.54(2H, dd, J=8㎐, J=14㎐), 2.86(2H, dd, J=6㎐, J=14㎐), 4.96(2H, dd, J=1㎐, J=5㎐), 5.01(2H, d, J=1㎐), 5.29(2H, s), 5.4-5.6(2H, m), 6.53(1H, dd, J=7㎐, J=8㎐), 6.94(1H, d, J=7㎐), 7.16(1H, d, J=8㎐), 7.3-7.5(5H, m)
MS m/z : 320(M+)
·3,3-비스(3-페닐-1-프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 26)
융점 : 227-228℃
NMR(CDCl3) δ : 0.9-1.1(2H, m), 1.4-1.6(2H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.0-2.2(2H, m), 2.3-2.5(2H, m), 2.5-2.7(2H, m), 6.61(1H, t, J=7㎐), 7.0-7.1(4H, m), 7.1-7.3(8H, m), 7.58(1H, t, J=7㎐)
MS m/z : 370(M+)
·스피로[이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온-3,2′-[2,3]디히드로페날렌] (화합물 27)
융점 : 262℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 3.12(2H, d, J=17㎐), 3.98(2H, d, J=17㎐), 6.18(1H, t, J=7㎐), 6.48(1H, d, J=7㎐), 7.24(1H, d, J=7㎐), 7.34(2H, d, J=7㎐), 7.4-7.6(3H, m), 7.86(2H, d, J=7㎐)
MS m/z : 286(M+)
·3,3-비스(2,4-디플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물28)
융점 : 269-271℃
NMR(CDCl3) δ : 3.38(2H, d, J=14㎐), 3.47(2H, d, J=14㎐), 6.5-6.7(3H, m), 6.7-6.8(3H, m), 7.2-7.5(3H, m), 7.6-7.7(1H, m)
MS m/z : 368(M+)
·3,3-디프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 29)
융점 : 73-75℃
NMR(CDCl3) δ : 0.7-0.9(8H, m), 1.1-1.3(2H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.0-2.2(2H, m), 6.73(1H, t, J=7㎐), 7.19(1H, d, J=7㎐), 7.50(1H, d, J=7㎐), 7.63(1H, t, J=7㎐)
MS m/z : 218(M+)
·3,3-비스(2-티에닐메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 30)
융점 : 289.5℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 3.41(2H, d, J=15㎐), 3.70(2H, d, J=15㎐), 6.64(1H, t, J=7㎐), 6.7-7.0(5H, m), 7.07(2H, dd, J=1㎐, J=5㎐), 7.38(1H, d, J=7㎐), 7.48(1H, t, J=7㎐)
MS m/z : 326(M+)
·8-아세틸아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온(화합물 31)
융점 : 235-237℃
NMR(CDCl3) δ : 2.05(3H, s), 3.20(2H, d, J=14㎐), 3.55(2H, d, J=14㎐), 6.61(1H, t, J=7㎐), 6.9-7.1(4H, m), 7.1-7.2(7H, m), 7.78(1H, brs), 8.39(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 371(M+)
·3,3-비스(2-푸릴메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 32)
융점 : 205℃(분해)
NMR(CDCl3) δ : 3.37(4H, s), 6.11(2H, d, J=3㎐), 6.23(2H, dd, J=2㎐, J=3㎐), 6.56(1H, t, J=7㎐), 6.97(1H, d, J=7㎐), 7.20(2H, d, J=2㎐), 7.22(1H, d, J=7㎐), 7.51(1H, t, J=7㎐)
MS m/z : 294(M+)
·3,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 33)
융점 : 200-202℃
NMR(CD3OD-CDCl3(1:1)) δ : 1.93(6H, s), 7.72(1H, t, J=7㎐), 7.78(1H, d, J=7㎐), 8.50(1H, t, J=7㎐), 9.01(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 162(M+)
·3,3-디부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 34)
융점 : 100.5-102℃
NMR(CDCl3) δ : 0.6-0.9(8H, m), 1.0-1.3(6H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.0-2.2(2H, m), 6.71(1H, t, J=7㎐), 7.19(1H, d, J=7㎐), 7.50(1H, d, J=7㎐), 7.62(1H, t, J=7㎐)
MS m/z : 246(M+)
·3,3-디(2-프로피닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 35)
융점 : 172-175℃
NMR(CDCl3) δ : 2.07(2H, t, J=3㎐), 2.80(2H, dd, J=3㎐, J=17㎐), 3.08(2H, dd, J=2.6㎐, J=17㎐), 6.75(1H, t, J=7㎐), 7.24(1H, d, J=7㎐), 7.69(1H, t, J=7㎐), 8.02(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 210(M+)
·3,3-디벤질-8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 36)
융점 : 283-285℃
NMR(CDCl3) δ : 3.20(2H, d, J=14㎐), 3.55(2H, d, J=14㎐), 6.58(1H, t, J=7㎐), 6.87(1H, d, J=7㎐), 6.9-7.0(4H, m), 7.07(1H, d, J=7㎐), 7.1-7.2(6H, m)
MS m/z : 330(M+)
·3,3-디벤질-8-벤질아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 37)
융점 : 250℃
NMR(CDCl3) δ : 3.42(2H, d, J=14㎐), 3.70(2H, d, J=14㎐), 4.35(2H, d, J=6㎐), 6.93(1H, d, J=7㎐), 7.0-7.3(16H, m), 7.48(1H, d, J=7㎐), 8.66(1H, brs)
MS m/z : 419(M+)
·3,3-비스(4-니트로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 38)
융점 : ＞300℃
NMR(CD3OD-CDCl3(1:1)) δ : 3.21(2H, d, J=14㎐), 3.67(2H, d, J=14㎐), 6.66(1H, t, J=7㎐), 6.75(1H, d, J=7㎐), 7.15(4H, d, J=9㎐), 7.39(1H, t, J=7㎐), 7.42(4H, d, J=9㎐), 7.56(1H, d, J=7㎐)
MS m/z : 404(M+)
·8-아미노-3,3-디벤질이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 41)
융점 : 283-285℃
MS m/z : 330(M+)
NMR(CDCl3) δ : 3.17(2H, d, J=14㎐), 3.53(2H, d, J=14㎐), 4.06(2H, brs), 6.4-6.5(2H, m), 6.94(1H, t, J=7㎐), 7.0-7.1(4H, m), 7.1-7.2(6H, m)
· 3,3-비스(4-메톡시카르보닐벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온
융점 : 289-290℃
NMR(CDCl3) δ : 3.22(2H, d, J=14㎐), 3.66(2H, d, J=14㎐), 3.86(6H, s),6.60(1H, t, J=7㎐), 6.70(1H, d, J=7㎐), 7.0-7.1(4H, m), 7.35(1H, t, J=7㎐), 7.50(1H, d, J=7㎐), 7.8-7.9(4H, m)
MS m/z : 430(M+)
실시예 2)
·3-벤질-3-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 39)
2-아미노피리딘 630㎎(6.7m㏖), 2-브로모-3-페닐프로피온산에틸 1.72g(6.7m㏖)을 에테르 50㎖중에서 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 에테르를 경사분리(decantation)에 의해 제거시킨 잔사에 무수 에탄올 30㎖를 첨가하여 녹이고, 나트륨 150㎎(6.5m㏖)이 함유된 무수 에탄올 10㎖의 용액에 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4-플루오로벤질 브로마이드 0.8㎖(6.5m㏖)를 넣고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 22㎎(수율 1%)을 얻었다.
융점 : ＞300℃
NMR(CDCl3) δ : 3.12(1H, d, J=14㎐), 3.17(1H, d, J=14㎐), 3.54(1H, d, J=14㎐), 3.57(1H, d, J=14㎐), 6.59(1H, t, J=7㎐), 6.7-6.9(3H, m), 6.9-7.1(4H, m), 7.1-7.2(3H, m), 7.3-7.5(2H, m)
MS m/z : 332(M+)
실시예 3)
·3,3-비스(4-카르복시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 (화합물 40)
실시예 1)과 동일한 방법으로 제조한 3,3-비스(4-메톡시카르보닐벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-2(3H)-온 300㎎(0.7m㏖)을 2N-수산화 나트륨 8㎖와 에탄올 2㎖의 혼합액중에서, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음 염화 메틸렌으로 세정하고, 수층을 묽은 염산으로 pH 5로 하여, 석출한 침전물을 여과하여 얻고, 건조시켜 표제 화합물 200㎎(수율 71%)를 얻었다.
융점 : ＞300℃
NMR(DMSO-d6) δ : 3.47(2H, d, J=14㎐), 3.54(2H, d, J=14㎐), 6.54(1H, d, J=7㎐), 6.84(1H, t, J=7㎐), 7.0-7.1(4H, m), 7.51(1H, t, J=7㎐), 7.6-7.7(4H, m), 8.70(1H, d, J=7㎐), 12.81(2H, brs)
FAB-MS m/z : 403[M+H]+
본 발명의 화합물은, 중추신경에 대한 작용과 말초신경에 대한 작용의 분리가 매우 우수하며, 랫트에게 투여한 바 현저한 항건망증 작용을 보이므로, 사람을 비롯한 포유류의 뇌기능 개선, 예를 들면 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 중추신경 질환의 예방 또는 치료에 응용이 가능하다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 아자인돌리지논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6알킬이고,
    R2는 수소 원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, 아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 트리플루오로메틸 또는 -0-(CH2)n-R5(여기서, R5는 비닐, C3-C8시클로알킬, 페닐이고, n은 0 또는 1이다)이며,
    R3및 R4는 C1-C6알킬 또는 -CH(R7)-R6(여기서, R6는 비닐, 에티닐, 페닐(C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 1∼2개의 할로겐 원자, 디C1-C6알킬아미노, 시아노, 니트로, 카르복시, 페닐로 치환될 수 있다), 페네틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴이고, R7은 수소 원자, C1-C6알킬이다)을 나타내거나, R3와 R4가 결합하여 인단 또는 디히드로페날렌을 형성하는 것을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R3및 R4가 각각 프로필, 부틸, 벤질(1∼2개의 불소 원자 또는 시아노로 치환될 수 있다), 푸릴메틸 또는 티에닐메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 원자이고, R3및 R4가 각각 프로필 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 원자이고, R3및 R4가 각각 벤질(1∼2개의 불소 원자 또는 시아노로 치환될 수 있다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 원자이고, R3및 R4가 각각 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 원자이고, R3및 R4가 각각 푸릴메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 원자이고, R3및 R4가 각각 티에닐메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물을 유효성분으로 하는 뇌기능 개선제.
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