CN101910172A - N-杂环咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗应用 - Google Patents

N-杂环咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中X代表杂环基；R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烷基或者NRaRb基团；R2代表氢原子、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CO-R5基团、-CO-NR6R7基团、-CO-O-R8基团、-NR9-CO-R10基团、-NR11R12基团、-N＝CH-NRaRb基团、卤素原子、氰基、硝基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、((C1-C6)烷基)3甲硅烷基乙炔基、-SO2-NR9R10基团或者任选取代的苯基；R3代表氢原子、(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素原子；R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者氟原子，该化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在。本发明可用于治疗。

Description

N-杂环咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗应用
技术领域
本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法和在治疗或者预防疾病中的治疗应用，该疾病涉及Nurr-1细胞核受体，也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3。
发明内容
本发明的主题是式(I)化合物：
Figure BPA00001177034100011
其中：
X代表杂环基，其任选被一个或者多个基团取代，所述基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、氧代(oxido)基或者COOR8，所述的烷基和烷氧基可任选被一个或者多个卤素原子取代；
R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烷基或者NRaRb基团，所述的烷基和烷氧基可任选被一个或者多个下述取代基取代：卤素、羟基、氨基或者(C1-C6)烷氧基；
R2代表下述基团之一：
.氢原子，
.(C1-C6)烷基，其任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自羟基、卤素、氨基、NRaRb基团、(C1-C6)烷氧基或者苯基，
.(C1-C6)烷氧基，其任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自羟基、卤素、氨基或者NRaRb基团，
.(C2-C6)烯基，
.(C2-C6)炔基，
.-CO-R5基团，
.-CO-NR6R7基团，
.-CO-O-R8基团，
.-NR9-CO-R10基团，
.-NR11R12基团，
.-N＝CH-NRaRb基团，
.卤素原子，
.氰基、硝基、羟基亚氨基烷基或者烷氧基亚氨基烷基，
.(C1-C6)烷基硫基，
.(C1-C6)烷基亚磺酰基，
.(C1-C6)烷基磺酰基，
.((C1-C6)烷基)3甲硅烷基乙炔基，
.-SO2-NR9R10基团，
.苯基，其任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷氧基、氰基、NRaRb、-CO-R5、-CO-NR6R7、-CO-O-R8或者(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任选被一个或者多个羟基或者NRaRb基团取代；
R3代表氢原子、(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素原子；
R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者氟原子；
R5代表氢原子、苯基或者(C1-C6)烷基；
R6和R7相同或者不同，且代表氢原子或者(C1-C6)烷基或者R6和R7与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环，所述环任选包括选自N、O或者S的另外杂原子；
R8代表(C1-C6)烷基；
R9和R10相同或者不同，且代表氢原子或者(C1-C6)烷基；
R11和R12相同或者不同，且代表氢原子或者(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基或者NRaRb基团，或者R11和R12与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环；
Ra和Rb彼此独立地为氢或者(C1-C6)烷基或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环，所述的环任选含有另一个选自O、S或者N的杂原子；
所述化合物不包括下述化合物：
N-(喹啉-7-基)-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
5-({[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯；
上述化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在。
下述化合物是已知的：6-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(数据库登记号951981-37-6)，6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(登记号951970-82-4)，N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(登记号951998-58-6)，6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(登记号951986-51-9)，N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(登记号951957-74-7)，6-氯-N-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(登记号951998-76-8)，N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(登记号796099-87-1)，N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(登记号793689-28-8)，5-({[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯(登记号554403-94-0)，这些化合物未呈现药物活性或治疗活性。这些化合物特异地不包括在根据本发明的通式(I)中。
式(I)化合物可含有一个或者多个不对称碳原子。该化合物可以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体或者非对映异构体和其混合物，包括外消旋混合物，包括在本发明范围之内。
式(I)化合物可以碱或者与酸的加成盐的形式存在。该加成盐在本发明范围之内。
这些盐可用药用酸来制备，但其它酸的盐，例如，用于纯化或者分离式(I)化合物的盐也在本发明范围之内。
式(I)化合物也可以水合物或者溶剂化物的形式存在，即组合或者缔合有一个或者多个水分子或者溶剂的形式。该水合物和溶剂化物也在本发明范围之内。
在本发明的上下文中：
-认为卤素原子代表氟、氯、溴或者碘；
-认为烷基代表饱和的、直链的、支链的或者环状的脂肪族基团，所述的脂肪族基团任选被饱和的、直链的、支链的或者环状的烷基取代。作为举例，可提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者甲基环丙基等；
-认为烯基代表单-或者多不饱和的、直链的或者支链的脂肪族基团，其含有例如一个或者两个乙烯性不饱和度(ethylenic unsaturation)；
-认为烷氧基代表-O-烷基，所述的烷基如上定义；
-认为炔基代表单-或者多不饱和的、直链的或者支链的脂肪族基团，其含有例如一个或者两个乙炔性不饱和度(ethylynic unsaturation)；
-认为杂环基代表单环或者二环基团，其含有5至10个原子，包括1至4个选自N、O和S的杂原子；该环基为芳族的、不饱和的或者部分不饱和的或者经氧化的且通过碳原子连接。作为举例，可提及以下杂环基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基、吡咯并吡咯基、吡咯并咪唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并三唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、呋喃并吡咯基、呋喃并咪唑基、呋喃并吡唑基、呋喃并三唑基、吡咯并噁唑基、咪唑并噁唑基、吡唑并噁唑基、呋喃并噁唑基、噁唑并噁唑基、噁唑并异噁唑基、吡咯并异噁唑基、咪唑并异噁唑基、吡唑并异噁唑基、异噁唑并异噁唑基、呋喃并异噁唑基、异噁唑并噁二唑基、吡咯并噁二唑基、呋喃并噁二唑基、异噁唑并噁二唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并咪唑基、噻吩并吡唑基、噻吩并三唑基、吡咯并噻唑基、咪唑并噻唑基、吡唑并噻唑基、三唑并噻唑基、呋喃并噻唑基、噁唑并噻唑基、噁唑并异噻唑基、吡咯并异噻唑基、咪唑并异噻唑基、吡唑并异噻唑基、异噁唑并异噻唑基、呋喃并异噻唑基、吡咯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基、呋喃并噻二唑基、异噁唑并噻二唑基、噁唑并噻二唑基、异噻唑并噻二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、异噁唑并吡嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、吡嗪并三嗪基或者哒嗪并哒嗪基，以上基团可为部分不饱和基团。
根据另一方面，本发明的主题是式(I)化合物，其中X和R1至R4如上定义且R1、R2、R3和R4中至少一个不是氢原子，所述化合物形式为碱或者与酸的加成盐，
不包括N-(喹啉-7-基)-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，和
所述化合物不包括以下化合物：其中R2为氯原子且X选自噻唑-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-吲哚基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、和苯并噻唑-2-基。
根据另一方面，本发明的主题为第一组式(I)化合物，其中：
X代表杂环基，该基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基，所述的烷基可任选被一个或者多个卤素原子、氰基或者COOR8基团取代，所述的COOR8基团中的R8代表(C1-C6)烷基；
R1、R2、R3和R4如在通式(I)中定义；
以上化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在；
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
根据另一方面，本发明的主题为第二组式(I)化合物，其中：
X代表噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、噻二唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基，这些基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基，所述的烷基可任选被一个或者多个以下基团取代：卤素原子、氰基或者COOR8基团，所述的COOR8基团中的R8代表(C1-C6)烷基；
R1、R2、R3和R4如在通式(I)中定义；
以上化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在；
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
根据另一方面，本发明的主题为第三组式(I)化合物，其中：
R1、R3和R4代表氢原子；
R2代表下述基团之一：
.卤素原子，
.被(C1-C6)烷基取代的苯基，所述的烷基自身被羟基取代，
.(C1-C6)烷基，
.NR11R12基团，其中R11和R12代表(C1-C6)烷基，
X如在通式(I)中定义；
以上化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在；
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
根据另一方面，本发明的主题为第四组式(I)化合物，其中：
X代表噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、噻二唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基，这些基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基，所述的烷基可任选被一个或者多个以下基团取代：卤素原子、氰基或者COOR8基团，所述的COOR8基团中的R8代表(C1-C6)烷基；
R1、R3和R4代表氢原子；
R2代表下述基团之一：
.卤素原子，
.被(C1-C6)烷基取代的苯基，所述的烷基自身被羟基取代，
.(C1-C6)烷基，
.NR11R12基团，其中R11和R12代表(C1-C6)烷基，
以上化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在；
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
根据另一方面，本发明的主题为第五组式(I)化合物，其中：
X代表噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、噻二唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基或者吡嗪基，这些基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个氰基、甲基、卤素、CO2Me或者CF3基团取代；
R1、R3和R4代表氢原子；
R2代表卤素或者被羟基甲基取代的苯基，或者R2代表甲基或者N-二甲基；
所述化合物不包括以下化合物：其中R2为氯原子且X为噻唑-2-基或者5-甲基吡啶-2-基；
以上化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在。
根据另一方面，本发明的主题为第六组式(I)化合物，其中：
X代表噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吡唑基、异噁唑基、噻吩基、四唑基、噻二唑基或者异噻唑基，这些基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个氰基、甲基、卤素、CO2Me或者CF3基团取代；
R1、R3和R4代表氢原子；
R2代表卤素原子或者被羟基甲基取代的苯基，或者R2代表甲基或者N-二甲基，
以上化合物以碱或者与酸的加成盐的形式存在，
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，具体可提及以下化合物：
●6-溴-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-氯-N-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-氯-N-(吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-氯-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-碘-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-溴-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(二甲基氨基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-甲基-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(4-氰基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4-氯吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4-氯吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●2-({[6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯
●6-(二甲基氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4，5-二氢噻唑-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1-氧代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4-氰基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1-氧代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●2-({[6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
●6-(二甲基氨基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-碘-N-(异噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
以及上述化合物的与酸的加成盐。
根据本发明，通式(I)化合物可根据在方案1中所述的方法制备。
Figure BPA00001177034100101
方案1
途径A包括：根据在本领域的技术人员所知的方法制备式(II)的2-氨基吡啶以及形成咪唑并[1，2-a]吡啶环，后者通过式(II)与2-氧代-N-芳基丙酰胺衍生物(III)缩合得到，所述的衍生物(III)中的Hal代表氯、溴或者碘原子且X如上定义，以上途径类似于以下所述的方法：例如J-J.Bourguignon et al.inAust.J.Chem.，50，719(1997)和J.G.Lombardino in J.Org.Chem.，30，2403(1965)。2-氧代-N-芳基-丙酰胺(III)的卤代衍生物可根据以下所述的方法得到：R.Kluger et al.in J.Am.Chem.Soc.，106，4017(1984)。
第二步合成途径B和C包括：将式(IV)的咪唑并吡啶-2-羧酸或者一种其衍生物与式(VI)的杂芳胺X-NH2进行偶联反应，所述的式(IV)中的Y是羟基、卤素原子或者(C1-C6)烷氧基，所述的式(VI)中的X如上定义，上述反应是根据在本领域的技术人员所知的方法进行。因此，酸可预先转化为其一种反应性衍生物，例如酰卤、酸酐、混合酸酐或者活化的酯，然后将衍生物与胺(VI)在碱的存在下在惰性溶剂中反应，所述的碱例如二异丙基乙胺、三乙胺或者吡啶，所述的惰性溶剂例如THF、DMF或者二氯甲烷。偶联反应也可如下进行：在偶联剂的存在下在不分离反应中间体的相同条件下进行，所述的偶联剂例如CDI、EDCI、HATU或者HBTU。可选择地，胺(VI)可与式(IV)的酸的酯在催化剂的存在下反应，所述的催化剂例如三甲基铝(Weinreb，S.et al.(Tet.Lett.(1977)，18，4171))或者叔丁醇锆。式(IV)的咪唑并吡啶-2-羧酸和其衍生物可如下得到：根据J.G.Lombardino in J.Org.Chem.，30(7)，2403(1965)所述的方法，将适当的2-氨基吡啶与3-卤代-2-氧代丙酸的酯缩合，然后通过脱保护将酯转化为酸，且适当时将酸转化为其一种衍生物。
如果是期望或者必要时，为了得到式(I)的产物或者转化为式(I)的其它产物，式(I)的产物和式(II)或者(IV)的前体可按照任意顺序进行一种或多种下述的转化反应：
a)酸官能团的酯化或者酰胺化反应，
b)酯官能团水解为酸官能团的反应，
c)胺官能团的酰胺化反应，
d)羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
e)醇官能团氧化为醛或者酮官能团的反应，
f)醛或者酮官能团转化为醇官能团的反应，该反应通过还原反应或者有机金属化合物例如有机镁化合物的作用进行，
g)醛或者酮官能团转化为肟衍生物的反应，
h)腈基转化为醛官能团的反应，
i)腈基转化为酮官能团的反应，
j)烯基氧化为醛或者酮官能团的反应，
k)醛或者酮官能团通过烯化作用(olefination)得到烯基的反应，
l)羟基烷基官能团通过脱水作用得到炔基的反应，
m)烯基或者炔基通过全氢化或者部分氢化作用得到烯基或者烷基的反应，
n)有机金属衍生物与卤代衍生物的催化偶联反应以引入烷基、烯基、炔基或者芳基取代基，所述的有机金属衍生物例如硼、锡或者硅衍生物，
o)硝基通过消除反应得到伯胺基团的反应，
p)通过还原氨化反应或者烷基化反应，将伯胺基团或者仲胺基团转化为仲胺基团或者叔胺基团的反应，
q)伯胺基团转化为脒基的反应，
r)反应官能团的保护反应，
s)受保护的反应官能团上的保护基的脱除反应，
t)无机酸或者有机酸或者与碱的成盐反应，以得到相应的盐，
u)外消旋形式的拆分反应，以得到对映异构体，
因此适当时所获得的所述的式(I)的产物呈所有可能的同分异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体形式。
在方案1中，当未描述起始化合物和反应物的制备方法时，起始化合物和反应物可商购得到或者描述在文献中，或者也可根据在此所述的或者本领域的技术人员所知的方法来制备。
下述的实施例描述了本发明的一些化合物的制备方法。这些实施例不是对本发明进行限制并且仅用来举例说明本发明。举例说明的许多化合物在下文中的表格中提到，该表格举例说明了本发明的一些化合物的化学结构和光谱表征。
具体实施方式
实施例1：6-溴-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号1)
将51mg 2-噻唑基胺、211mg 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓1-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、75mg 1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和237μl二异丙基乙基胺加入到100mg 6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸在1ml N，N二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在70℃加热16小时，用饱和碳酸氢钠溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。将残余物用甲醇研磨得到106mg 6-溴-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例2：6-氯-N-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号2)
通过进行实施例1中的操作，将2-噻唑基胺用3-吡啶基胺代替，得到73mg 6-氯-N-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例3：6-氯-N-(吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号3)
将400μl 2M三甲基铝在甲苯中的溶液逐滴加入到冷却至0℃的120mg 6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯和61mg吡嗪-2-基胺在1.2ml甲苯中的溶液中。将反应混合物在70℃加热16小时。在蒸发甲苯后，将残余物吸收在0.1N盐酸中且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。将残余物用乙醚研磨得到115mg6-氯-N-(吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为黄色固体。
实施例4：6-氯-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号4)
通过进行实施例1中的操作，将2-噻唑基胺用2-吡啶基胺代替，且将6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸用6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸代替，得到70mg 6-氯-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例5：6-碘-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号5)
将1g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、330mg 2-吡啶基胺、92mg 1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和787mg叔丁醇锆在12ml甲苯中的混悬液在室温搅拌16小时然后在回流条件下加热6小时。在冷却后，将介质用乙酸乙酯稀释并过滤。在一方面，将固体吸收在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。另一方面，将滤液浓缩至干燥，将残余物吸收在水和二氯甲烷中，且将有机相分离，干燥并浓缩至干燥。将由上述两方面得到的固体合并并用二氯甲烷研磨得到1.42g 6-碘-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为淡黄色固体。
实施例6：6-溴-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号6)
通过进行实施例1中的操作，将2-噻唑基胺用2-吡啶基胺代替，且将6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸用6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸代替，得到153mg 6-溴-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为淡褐色固体。
实施例7：6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)(表中的序号7)
将180mg 6-溴-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、164mg 3-(羟基甲基)苯基硼酸、25mg四(三苯基膦)钯、2ml 2M碳酸钠水溶液、5ml乙腈和5ml甲苯填充入微波管中。将混合物在调节至150℃的微波装置中加热20分钟然后冷却并过滤。将不溶的物质用二氯甲烷和甲醇的混合物清洗，并将合并的滤液浓缩至干燥。将残余物用水研磨并将固体过滤且用甲醇洗涤得到6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，将其在加入少量甲醇的情况下重新在二噁烷中溶解。加入92μl 4M盐酸在二噁烷中的溶液并将混合物在环境温度搅拌2小时。将沉淀过滤并干燥得到102mg 6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)，其形式为淡灰色固体。
实施例8：6-(二甲基氨基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号8)
将160mg 6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、71mg 2-吡啶基胺、17mg 1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和148μl叔丁醇锆在3ml甲苯中的混合物在环境温度搅拌16小时，然后在回流条件下加热3小时。将反应混合物减压蒸发至干燥并在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱)。将含有所要产物的馏分混合并减压蒸发至干燥得到20mg 6-(二甲基氨基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为灰绿色固体。
实施例9：6-甲基-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(表中的序号9)
通过进行实施例1中的操作，将2-噻唑基胺用2-吡啶基胺代替，且将6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸用6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸代替，得到38mg 6-甲基-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为淡褐色固体。
下述的中间体用于制备本发明的化合物。
6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将26.2ml溴丙酮酸乙酯加入到19.05g 5-二甲基氨基吡啶-2-胺(J.Chem.Soc.Perkin 1，68(1973))在380ml DME中的溶液中。将反应混合物在20℃搅拌6小时，然后，在加入380ml乙醇后，在回流条件下搅拌20小时，最终，在冷却后，将其减压浓缩。将固体在回流条件下两次吸收在350ml乙醚中并趁热过滤，然后在回流条件下两次吸收在350ml乙酸乙酯中并在热时过滤，得到39.66g粗产物6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐。将盐吸收在800ml水中并用固体碳酸钠研磨，同时剧烈搅拌，直到pH达到8-9。将水相用500ml二氯甲烷萃取三次并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物在硅胶色谱柱上通过快速色谱法纯化(用乙烷和乙酸乙酯(5/1至1/1)的混合物洗脱)，得到16.7g 6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为绿色油状物。
1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：8.35(s，1H)，7.81(d，J＝2.2，1H)，7.45(d，J＝10，1H)，7.34(dd，J＝2.4，10，1H)，4.27(q，J＝7.1，2H)，2.84(s，6H)，1.31(t，J＝7，1，3H).
6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
在0℃将107ml 2N氢氧化锂水溶液加入到16.7g 6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在220ml四氢呋喃和9.5ml甲醇的混合物中的混悬液中。接着将反应混合物在20℃重新加热并搅拌4小时。将2N盐酸逐滴加入到反应混合物中，冷却至0℃，直到pH达到4-5。将沉淀过滤并用50ml乙醚洗涤两次得到14.8g 6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为黄色固体。
1HNMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：8.67(s，1H)，8.18(d，J＝2，1H)，7.88(dd，J＝2.4，10，1H)，7.75(d，J＝10，1H)，2.96(s，6H)，(一个不很明显的酸质子).
6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
在氩气气氛下，将预先除气的475ml甲苯和水(5/1)的混合物加入到混合物中，该混合物包括25g 6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、13g 3-(羟基甲基)苯基硼酸、5g 2-(二环己基膦)联苯、1.6g乙酸钯和19g磷酸钾。将反应混合物在80℃搅拌16h然后冷却并用水稀释。在用200ml二氯甲烷萃取两次后，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物在硅胶色谱柱上通过快速色谱法纯化(用乙酸乙酯和甲醇(100/0至96/4)的混合物进行洗脱)，得到16.1g 6-[3-(羟基甲基]苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为淡黄色固体。
1HNMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：8.93(s，1H)，8.55(s，1H)，7.71-7.66(m，3H)，7.57(d，J＝7.7，1H)，7.48(t，J＝7.6，1H)，7.39(d，J＝7.5，1H)，5.29(t，J＝5.7，1H)，4.61(d，5.66，2H)，4.32(q，J＝7.1，2H)，1，34(t，J＝7.1，3H).
6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
将90ml 2N氢氧化锂水溶液加入到17.9g 6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在180ml四氢呋喃和9ml甲醇的混合物中的混悬液中。接着将反应混合物在20℃搅拌30分钟。将2N盐酸逐滴加入到反应混合物中，冷却至0℃，直到pH达到4-5。将沉淀滤出并用50ml乙醚洗涤两次得到15.3g 6-[3-(羟基甲基]苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为白色固体。
1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：8.97(s，1H)，8.52(s，1H)，7.77-7.67(m，3H)，7.57(d，J＝7.7，1H)，7.48(t，J＝7.6，1H)，7.39(d，J＝7.5，1H)，5.7-4.8(宽单峰，1H)，4.60(s，2H)，(一个不很明显的酸质子)。
下表举例说明了通式(I)的化学结构(表1)和根据本发明的化合物的一些实施例的光谱表征(表2)。
表1
Figure BPA00001177034100161
Figure BPA00001177034100162
表1
Figure BPA00001177034100171
Figure BPA00001177034100172
表1
Figure BPA00001177034100181
Figure BPA00001177034100182
表1
Figure BPA00001177034100192
表1
Figure BPA00001177034100201
Figure BPA00001177034100202
表2
  序号   表征
  1   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：7.28(d，J＝4.0Hz，1H)；7.49至7.55(m，2H)；7.68(d，J＝9.5Hz，1H)；8.61(s，1H)；9.01(d，J＝1.5Hz，1H)；11.95(宽单峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 323，[M+H]+(存在1个Br)
  2   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：7.39(dd，J＝5.0和8.5Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.71(d，J＝9.5Hz，1H)；从8.25至8.34(m，2H)；8.51(s，1H)；8.92(d，J＝2.0Hz，1H)；9.08(d，J＝2.5Hz，1H)；10.65(宽单峰，1H).质谱(CI)：m/z 273[M+H]+，存在1个Cl
  序号   表征
  3   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：7.49(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.78(d，J＝9.5Hz，1H)；8.46(d，J＝2.5Hz，1H)；8.49(dd，J＝1.5和2.5Hz，1H)；8.61(s，1H)；8.92(宽二重峰，J＝2.0Hz，1H)；9.46(d，J＝1.5Hz，1H)；10.15(宽单峰，1H).质谱(CI)：m/z 274[M+H]+，存在1个Cl
  4   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：7.19(m，1H)；7.48(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.77(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(m，1H)；8.23(d，J＝8.5Hz，1H)；8.39(宽二重峰，J＝5.0Hz，1H)；8.57(s，1H)；8.91(d，J＝2.0Hz，1H)；9.81(宽单峰，1H).质谱(CI)：m/z 273[M+H]+，存在1个Cl
  5   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：7.19(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.55(d，J＝9.5Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.89(dt，J＝2.0和8.0Hz，1H)；8.22(d，J＝8.0Hz，1H)；8.38(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.51(s，1H)；9.01(宽单峰，1H)；9.79(s，1H).质谱(CI)：m/z 365[M+H]+
  6   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：7.19(宽二重峰，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.54(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.71(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(dt，J＝2.0和8.0Hz，1H)；8.23(d，J＝8.0Hz，1H)；8.39(宽二重峰，J＝5.0Hz，1H)；8.56(s，1H)；8.99(d，J＝2.0Hz，1H)；9.81(s，1H).质谱(CI)：m/z 317[M+H]+，存在1Br
  7   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.61(s，2H)；7.22(宽二重峰，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.40(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50(t，J＝8.0Hz，1H)；7.61(d，J＝8.0Hz，1H)；7.70(s，1H)；7.82(m，2H)；7.93(dt，J＝2.0和8.0Hz，1H)；8.26(d，J＝8.0Hz，1H)；8.40(宽二重峰，J＝5.0Hz，1H)；8.69(s，1H)；9.03(宽单峰，1H)；10.1(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 345，[M+H]+.
  8   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.88(s，6H)；7.17(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.39(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.56(d，J＝9.5Hz，1H)；7.87(m，2H)；8.22(d，J＝8.0Hz，1H)；8.37(宽二重峰，J＝5.0Hz，1H)；8.41(s，1H)；9.71(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 282，[M+H]+.
  9   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.31(s，3H)；7.19(m，1H)；7.29(d，J＝9.5Hz，1H)；7.62(d，J＝9.5Hz，1H)；7.88(t，J＝8.0Hz，1H)；8.24(d，J＝8.0Hz，1H)；8.37(d，J＝5.0Hz，1H)；8.42(s，1H)；8.52(s，1H)；9.79(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 253[M+H]+，275[M+Na]+
  序号   表征
  10   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.61(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.39(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.64(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；7.69(宽单峰，1H)；7.79(m，2H)；8.52(t，J＝1.5Hz，1H)；8.65(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.69(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；10.2(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 370[M+H]+.
  11   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.39(s，3H)；4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.02(宽二重峰，J＝5.5Hz，1H)；7.39(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽单峰，1H)；7.71(m，2H)；8.10(宽单峰，1H)；8.22(d，J＝5.5Hz，1H)；8.60(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；9.75(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 359[M+H]+.
  12   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.33(dd，J＝2.0和5.5Hz，1H)；7.39(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽单峰，1H)；7.79(m，2H)；8.32(d，J＝2.0Hz，1H)；8.39(d，J＝5.5Hz，1H)；8.65(s，1H)；9.00(t，J＝1.5Hz，1H)；10.0(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 379[M+H]+，存在1个C1
  13   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.44(s，3H)；4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.05(宽二重峰，J＝8.0Hz，1H)；7.39(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽单峰，1H)；7.71至7.83(m，3H)；8.05(d，J＝8.0Hz，1H)；8.60(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；9.72(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 359[M+H]+.
  14   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.60(d，J＝5.5Hz，2H)；5.29(t，J＝5.5Hz，1H)；7.40(m，2H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽单峰，1H)；7.75(s，2H)；7.82(ddd，J＝1.5，8.0和9.5Hz，1H)；8.32(td，J＝1.5和4.5Hz，1H)；8.56(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；10.4(s 1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 363[M+H]+.
  序号   表征
  15   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.33(d，J＝2.0Hz，3H)；4.60(s，2H)；5.29(不能分辨的宽多重峰，1H)；7.39(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.60(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.69(宽单峰，1H)；7.79(m，2H)；8.20(d，J＝6.0Hz，1H)；8.29(d，J＝1.5Hz，1H)；8.61(s，1H)；8.99(t，J＝1.5Hz，1H)；9.84(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 377[M+H]+.
  16   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.87(s，6H)；7.31(dd，J＝2.0和5.5Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)；7.57(d，J＝9.5Hz，1H)；7.89(d，J＝2.0Hz，1H)；8.30(d，J＝2.0Hz，1H)；8.37(d，J＝5.5Hz，1H)；8.44(s，1H)；9.90(宽单峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 282[M+H]+.
  17   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.42(d，J＝0.9Hz，3H)4.60(d，J＝5.7Hz，2H)5.33(t，J＝5.7Hz，1H)6.72(q，J＝0.9Hz，1H)7.39(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.49(t，J＝7.6Hz，1H)7.59(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.68(t，J＝1.4Hz，1H)7.76(d，J＝1.4Hz，2H)8.61(s，1H)9.00(t，J＝1.4Hz，1H)10.82(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 349[M+H]+.
  18   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：3.79(s，3H)4.60(d，J＝5.7Hz，2H)5.32(d，J＝5.7Hz，1H)6.58(d，J＝2.3Hz，1H)7.38(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.48(t，J＝7.6Hz，1H)7.58-7.62(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.64(d，J＝2.3Hz，1H)7.68(t，J＝1.4Hz，1H)7.75(d，J＝1.6Hz，2H)8.53(s，1H)8.99(t，J＝1.6Hz，1H)9.97(s，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 348[M+H]+.
  19   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.24(s，3H)4.60(宽二重峰，J＝4.8Hz，2H)5.35(宽三重峰，J＝4.8Hz，1H)6.39(宽单峰，1H)7.38(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.48(t，J＝7.7Hz，1H)7.60(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.68(t，J＝1.4Hz，1H)7.75(d，J＝1.5Hz，2H)8.54(s，1H)9.00(t，J＝1.5Hz，1H)9.88(不能分辨的宽多重峰，1H)12.16(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 346[M-H]-，m/z 348[M+H]+.
  20   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.29(d，J＝1.1Hz，3H)2.87(s，6H)6.82(q，J＝1.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.53(dt，J＝10.0，1.1Hz，1H)7.88(dd，J＝2.4，1.1Hz，1H)8.48(d，J＝1.1Hz，1H)11.57(宽单峰，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 302[M+H]+.
  序号   表征
  21   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.86(s，6H)7.35(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)7.45(dd，J＝5.1，3.1Hz，1H)7.47-7.52(m，2H)7.76(dd，J＝3.1，1.4Hz，1H)7.90(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)8.32(d，J＝0.9Hz，1H)10.70(s，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 287[M+H]+.
  22   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.43(s，3H)2.87(s，6H)7.03(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)7.40(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.55(dt，J＝10.0，0.9Hz，1H)7.75(t，J＝7.7Hz，1H)7.88(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)8.03(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)8.40(d，J＝0.9Hz，1H)9.65(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 296[M+H]+.
  23   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.92(s，6H)3.84(s，3H)7.54-7.64(m，2H)8.04(t，J＝1.6Hz，1H)8.17(s，1H)8.69(s，1H)12.88(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 344[M-H]-，m/z 346[M+H]+.
  24   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.41(d，J＝0.9Hz，3H)2.86(s，6H)6.70(q，J＝0.9Hz，1H)7.38(dd，J＝10.0，2.3Hz，1H)7.51(dt，J＝10.0，0.9Hz，1H)7.87(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)8.40(d，J＝0.9Hz，1H)10.57(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 286[M+H]+.
  25   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.87(s，6H)4.35(s，3H)7.38(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.52(dd，J＝9.9，0.8Hz，1H)7.88(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)8.39(d，J＝0.9Hz，1H)10.87(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 287[M+H]+.
  26   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.61(d，J＝5.4Hz，2H)5.34(t，J＝5.4Hz，1H)7.39(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.49(t，J＝7.7Hz，1H)7.62(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.70(t，J＝1.4Hz，1H)7.79(d，J＝1.6Hz，2H)8.76(s，1H)9.04(t，J＝1.6Hz，1H)9.25(s，1H)12.75(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 350[M-H]-，m/z 352[M+H]+.
  27   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.31(d，J＝1.1Hz，3H)4.60(d，J＝5.7Hz，2H)5.33(t，J＝5.7Hz，1H)6.85(q，J＝1.1Hz，1H)7.37(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.49(t，J＝7.7Hz，1H)7.62(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.69(t，J＝1.4Hz，1H)7.77(d，J＝1.5Hz，2H)8.69(s，1H)9.02(t，J＝1.5Hz，1H)11.88(宽单峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 363[M-H]-，m/z 365[M+H]+.
  序号   表征
  28   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.60(d，J＝5.7Hz，2H)5.33(t，J＝5.7Hz，1H)7.39(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.44-7.53(m，3H)7.60(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.68(t，J＝1.4Hz，1H)7.74(d，J＝1.5Hz，2H)7.81(dd，J＝3.3，1.4Hz，1H)8.53(s，1H)9.01(t，J＝1.4Hz，1H)10.88(s，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 350[M+H]+.
  29   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：3.25(t，J＝7.9Hz，2H)3.69(t，J＝7.9Hz，2H)4.59(d，J＝5.6Hz，2H)5.32(t，J＝5.6Hz，1H)7.37(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.47(t，J＝7.6Hz，1H)7.59(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.62-7.73(m，3H)8.45(s，1H)8.97(t，J＝1.4Hz，1H)9.71(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 353[M+H]+.
  30   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.60(d，J＝5.6Hz，2H)5.31(t，J＝5.7Hz，1H)6.63(大的多重峰、1H)7.38(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.47(t，J＝7.6Hz，1H)7.50-7.80(不能分辨的宽多重峰，1H)7.61(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.68(t，J＝1.4Hz，1H)7.76(d，J＝1.6Hz，2H)8.54(s，1H)9.00(t，J＝1.4Hz，1H)9.93(宽多重峰，1H)，12.49(宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 332[M-H]-，m/z 334[M+H]+.
  31   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.33(t，J＝0.6Hz，3H)2.40(s，3H)4.60(d，J＝5.7Hz，2H)5.33(t，J＝5.7Hz，1H)6.90(dq，J＝1.4，0.6Hz，1H)7.37(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.49(t，J＝7.6Hz，1H)7.61(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.68(t，J＝1.4Hz，1H)7.79(d，J＝1.6Hz，2H)7.91(dq，J＝1.4，0.6Hz，1H)8.60(s，1H)8.99(t，J＝1.4Hz，1H)9.69(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 373[M+H]+.
  32   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：4.60(d，J＝5.7Hz，2H)5.33(t，J＝5.7Hz，1H)7.21(ddd，J＝8.0，6.7，2.2Hz，1H)7.39(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.46-7.56(m，2H)7.62(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)7.69(t，J＝1.4Hz，1H)7.80(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)7.87(d，J＝9.6Hz，1H)8.46-8.52(m，2H)8.68(s，1H)9.00(t，J＝1.4Hz，1H)11.55(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 361[M+H]+.
  33   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.34(s，3H)4.61(s，2H)4.84-5.44(不能分辨的宽多重峰，1H)7.07(s，1H)7.39(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.49(t，J＝7.7Hz，1H)7.61(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.69(t，J＝1.4Hz，1H)7.73-7.82(m，2H)8.64(s，1H)9.03(t，J＝1.4Hz，1H)12.57(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 363[M-H]-，m/z 365[M+H]+.
  序号   表征
  34   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.88(s，6H)7.41(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)7.55(dt，J＝10.1，0.8Hz，1H)7.90(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)8.55(d，J＝0.8Hz，1H)9.22(s，1H)12.44(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 287[M-H]-，m/z 289[M+H]+.
  35   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.37(t，J＝0.8Hz，3H)2.87(s，6H)7.01(ddq，J＝5.1，1.6，0.8Hz，1H)7.40(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.56(dt，J＝10.0，0.8Hz，1H)7.88(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)8.09(dquin，J＝1.6，0.8Hz，1H)8.22(dd，J＝5.1，0.8Hz，1H)8.41(d，J＝0.8Hz，1H)9.66(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 296[M+H]+.
  36   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.88(s，6H)7.35(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.52(宽二重峰，J＝10.0Hz，1H)7.55(宽二重峰，J＝5.1，1.4Hz，1H)7.85(宽二重峰，J＝2.4Hz，1H)8.42(d，J＝0.8Hz，1H)8.48(t，J＝0.8Hz，1H)8.59(dd，J＝5.1，0.8Hz，1H)9.95(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 307[M+H]+.
  37   质谱(CI)：m/z 355[M]+.
  38   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.85(s 6H)3.25(t，J＝8.1Hz，2H)3.78(t，J＝8.1Hz，2H)7.27(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.44(d，J＝10.0Hz，1H)7.80(宽二重峰，J＝2.4Hz，1H)8.27(s，1H)9.60(不能分辨的宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 290[M+H]+.
  39   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.86(s，6H)7.00(d，J＝1.7Hz，1H)7.38(dd，J＝9.9，2.3Hz，1H)7.52(dd，J＝9.9Hz，1H)7.89(宽二重峰，J＝2.5Hz，1H)8.42(s，1H)8.83(d，J＝1.7Hz，1H)10.78(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 272[M+H]+.
  40   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.21(s，3H)2.86(s，6H)6.27(s，1H)7.38(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.52(dt，J＝9.9，0.9Hz，1H)7.88(dd，J＝2.5，0.9Hz，1H)8.42(d，J＝0.9Hz，1H)11.71(宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 286[M+H]+.
  41   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.86(s，6H)6.60(不能分辨的宽多重峰，1H)7.37(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.52(宽二重峰，J＝10.0Hz，1H)7.66(不能分辨的宽多重峰，1H)7.89(dd，J＝2.5，0.9Hz，1H)8.33(d，J＝0.9Hz，1H)9.75(不能分辨的宽多重峰，1H)12.32-12.59(m，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 271[M+H]+.
  序号   表征
  42   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.86(s，6H)3.77(s，3H)6.55(d，J＝2.2Hz，1H)7.36(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)7.51(dt，J＝10.1，1.0Hz，1H)7.62(d，J＝2.2Hz，1H)7.88(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)，8.32(d，J＝1.0Hz，1H)9.76(s，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 285[M+H]+.
  43   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.22(s，3H)2.86(s，6H)6.34(宽单峰，1H)7.30(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H)7.47(d，J＝9.9Hz，1H)7.83(宽二重峰，J＝2.2Hz，1H)8.27(s，1H)9.55(不能分辨的宽多重峰，1H)12.4(不能分辨的宽多重峰，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 285[M+H]+.
  44   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.87(s，6H)7.33-7.43(m，2H)7.53(dt，J＝9.9，1.0Hz，1H)，7.82(ddd，J＝10.0，8.4，1.5Hz，1H)7.89(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)8.30(dt，J＝4.7，1.5Hz，1H)8.36(d，J＝1.0Hz，1H)10.25(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 300[M+H]+.
  45   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.34(宽二重峰，J＝2.0Hz，3H)2.86(s，6H)7.40(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)7.55(d，J＝9.9Hz，1H)7.88(宽二重峰，J＝2.4Hz，1H)8.19(d，J＝5.9Hz，1H)8.27(d，J＝1.2Hz，1H)8.42(s，1H)9.74(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 314[M+H]+.
  46   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.87(s，6H)7.41(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.53-7.59(m，2H)，7.89(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)8.47(d，J＝0.8Hz，1H)8.54(dq，J＝1.7，0.8Hz，1H)8.66(dt，J＝5.1，0.9Hz，1H)10.08(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 350[M+H]+.
  47   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.32(t，J＝0.7Hz，3H)2.38(s，3H)2.86(s，6H)6.87(宽单峰，1H)7.40(dd，J＝9.9，2.3Hz，1H)7.54(dt，J＝9.9，0.8Hz，1H)7.88(m，2H)8.39(d，J＝0.8Hz，1H)9.59(s，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 310[M+H]+.
  48   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.87(s，6H)7.18(m，1H)7.41(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.49(m，1H)7.61(dt，J＝9.9，1.0Hz，1H)7.88(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)8.37-8.51(m，2H)11.45(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 298[M+H]+.
  49   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.88(s，6H)3.84(s，3H)7.35(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)7.52(dt，J＝10.0，0.8Hz，1H)7.84(宽二重峰，J＝2.5Hz，1H)8.16(s，1H)8.50(d，J＝0.8Hz，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 344[M-H]-，m/z 356[M+H]+.
  序号   表征
  50   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：2.33(s，3H)2.87(s，6H)7.03(s，1H)7.38(dd，J＝10.1，2.5Hz，1H)7.52(dt，J＝10.1，1.0Hz，1H)7.91(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)8.42(d，J＝1.0Hz，1H)12.31(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 300[M-H]-，m/z 302[M+H]+.
  51   质谱(CI)：m/z 334[M]+.
  52   1H NMR光谱(d6-DMSO，δ以ppm表示)：7.49(d，J＝9，5Hz，1H)7.58(dd，J＝9.5，1，7Hz，1H)8.43(s，1H)8.81(s，1H)9.02(宽单峰，1H)9.23(s，1H)10.92(宽单峰，1H)质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 353[M-H]-，m/z 355[M+H]+.
本发明的化合物是药理学试验的对象，该试验可测定它们对NOT的调节作用。
对N2A细胞的体外活性的评价
本发明的化合物的活性在一种细胞系(N2A)上评价，该细胞系内源性地表达小鼠Nurrl受体并用NOT结合反应元件(NBRE，NOT binding responseelement)稳定地转染，该NBRE偶联到萤光素酶报告基因(luciferase reportergene)上。EC50值在0.01和1000nM之间。本试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆系由起源于小鼠A白化体品系(A albino strain)(R.J Klebe et al)的自生瘤得到。Neuro-2A细胞系随后用8NBRE-萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE细胞在75cm2的培养瓶中培养直到融合，该培养瓶含有补充有10％胎牛血清、4.5g/l葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM。培养一周后，细胞用0.25％胰蛋白酶复原30秒，然后重新悬浮在无酚红的且含有4.5g/l葡萄糖和10％Hyclone脱脂血清的DMEM中，并置于白色的、底部透明的96孔板中。在加入产物前，细胞以比例为每孔60000个细胞(75μl)静置24小时。加入25μl产物并再孵育24小时。在测量当天，向每个孔中加入等体积(100μl)的Steadylite，等候30分钟以实现细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后，将细胞板在微量培养板发光计数器上进行测量。产物以10-2M的母液形式制备，然后在100％DMSO中稀释。在与细胞一起孵育之前，每种产物浓度预先在培养基中稀释，因此含有终浓度为0.625％的DMSO。
例如，序号4、7、8和39的化合物分别显示了EC50值为2.2nM、0.04nM、0.5nM和10.5nM。
因此显示出本发明的化合物具有对NOT的调节作用。
因此本发明的化合物可用于药物的制备，所述药物治疗性用于治疗或者预防涉及NOT受体的疾病。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题是药物，其含有式(I)化合物或者式(I)化合物与药用酸的加成盐。
根据另一方面，本发明的一个主题是药物制剂，其含有选自如上定义的式(I)化合物的化合物，和6-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、6-氯-N-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺和5-({[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯，和这些化合物与药用酸的加成盐。
这些药物用于治疗，特别是用于治疗和预防以下疾病：神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病或tau病变(例如，进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底变性(corticobasal degeneration)或皮克病)；脑外伤，例如局部缺血和颅创伤和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖(substance dependence)、注意缺陷障碍伴多动；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化症、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎以及其它炎性疾病，例如血管病状(vascular pathology)、动脉粥样硬化、关节炎症(jointinflammation)、关节病、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎；过敏性炎性疾病，例如哮喘、自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼疮、硬皮病、吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)、阿狄森(氏)综合征和其它免疫介导的疾病；骨质疏松症；癌症。
因此，本发明涉及选自如上定义的式(I)化合物的化合物，和6-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、6-氯-N-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、5-({[咪唑-[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯，和这些化合物与药用酸的加成盐，用于治疗一种上面提到的疾病、紊乱或者病症。
根据另一方面，本发明涉及选自如上定义的化合物的化合物在制备旨在用于治疗和预防一种上面提到的疾病、紊乱或者病症的药物中的用途。
这些化合物也可用作与干细胞移植术和/或者移植物结合的治疗。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其含有作为有效成分的如上文定义的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的选自上文定义的化合物中的至少一种化合物，和至少一种药用赋形剂。
所述的赋形剂根据药物形式和理想的给药方法选自本领域的技术人员所知的常用赋形剂。
本发明的药物组合物用于口服、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药(topical)、局部给药(local)、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或者直肠给药，选自如上文定义的化合物的有效成分，可作为混有常规药物赋形剂的混合物以单位给药的形式给予动物和人类，用于预防或者治疗上述的紊乱或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式，例如片剂、软明胶胶囊剂或者硬明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂、用于舌下给药、口腔给药、气管内给药、眼内给药或鼻内给药形式，用于经吸入给药、局部给药、经皮给药、皮下给药、肌内给药或者静脉内给药的形式、用于直肠给药的形式，和埋植剂。对于表面给药，本发明的化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或者洗剂(lotion)中使用。
作为举例，呈片剂形式的本发明的化合物的单位给药形式可包括以下组分：
本发明的化合物    50.0mg
甘露醇            223.75mg
交联羧甲纤维素钠  6.0mg
玉米淀粉          15.0mg
羟丙基甲基纤维素  2.25mg
硬脂酸镁          3.0mg
也包括其中更高剂量或者更低剂量均适用的特殊病例；该剂量不背离本发明的内容。根据常规实践，适于每个患者的剂量由医师根据给药方法和所述的患者的体重和反应来确定。
根据另一方面，本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法，该方法包括给予患者有效剂量的本发明的化合物或者其一种药用盐。

Claims (20)

1.碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物：
Figure FPA00001177034000011
其中：
X代表杂环基，其任选被一个或者多个基团取代，所述基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、氧代或者COOR8，所述的烷基和烷氧基任选被一个或者多个卤素原子取代；
R1代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烷基或者NRaRb基团，所述的烷基和烷氧基任选被一个或者多个下述取代基取代：卤素、羟基、氨基或者(C1-C6)烷氧基；
R2代表下述基团之一：
.氢原子，
.(C1-C6)烷基，其任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自羟基、卤素、氨基、NRaRb基团、(C1-C6)烷氧基或者苯基，
.(C1-C6)烷氧基，其任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自羟基、卤素、氨基或者NRaRb基团，
.(C2-C6)烯基，
.(C2-C6)炔基，
.-CO-R5基团，
.-CO-NR6R7基团，
.-CO-O-R8基团，
.-NR9-CO-R10基团，
.-NR11R12基团，
.-N＝CH-NRaRb基团，
.卤素原子，
.氰基、硝基、羟基亚氨基烷基或者烷氧基亚氨基烷基，
.(C1-C6)烷基硫基，
.(C1-C6)烷基亚磺酰基，
.(C1-C6)烷基磺酰基，
.((C1-C6)烷基)3甲硅烷基乙炔基，
.-SO2-NR9R10基团，
.苯基，其任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷氧基、氰基、NRaRb、-CO-R5、-CO-NR6R7、-CO-O-R8或者(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任选被一个或者多个羟基或者NRaRb基团取代；
R3代表氢原子、(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素原子；
R4代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者氟原子；
R5代表氢原子、苯基或者(C1-C6)烷基；
R6和R7相同或者不同，且代表氢原子或者(C1-C6)烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环，所述环任选包括选自N、O或者S的另外杂原子；
R8代表(C1-C6)烷基；
R9和R10相同或者不同，且代表氢原子或者(C1-C6)烷基；
R11和R12相同或者不同，且代表氢原子或者(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基或者NRaRb基团，或者R11和R12与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环；
Ra和Rb彼此独立地为氢或者(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环，所述的环任选含有另一个选自O、S或者N的杂原子；
所述化合物不包括下述化合物：
N-(喹啉-7-基)-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
5-({[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1的碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物，其中X和R1至R4如权利要求1中所定义，应该理解的是R1、R2、R3和R4中至少一个不是氢原子，所述化合物不包括以下化合物：其中R2为氯原子且X选自噻唑-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-吲哚基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基和苯并噻唑-2-基，以及
所述化合物不包括N-(喹啉-7-基)-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
3.根据前述权利要求中任一项的碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征是：
X代表杂环基，该基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基，所述的烷基任选被一个或者多个卤素原子、氰基或者COOR8基团取代，所述的COOR8基团中的R8代表(C1-C6)烷基；
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
4.根据前述权利要求中任一项的碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征是：
X代表噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、噻二唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基，这些基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基，所述的烷基任选被一个或者多个卤素原子、氰基或者COOR8基团取代，所述的COOR8基团中的R8代表(C1-C6)烷基；
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
5.根据前述权利要求中任一项的碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征是：
R1、R3和R4代表氢原子；
R2代表下述基团之一：
.卤素原子，
.被(C1-C6)烷基取代的苯基，所述的烷基自身被羟基取代，
.(C1-C6)烷基，
.NR11R12基团，其中R11和R12代表(C1-C6)烷基，
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
6.根据前述权利要求中任一项的碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征是：
X代表噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、噻二唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基，这些基团任选为部分饱和的或者经氧化的且任选被一个或者多个基团取代，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基，所述的烷基任选被一个或者多个卤素原子、氰基或者COOR8基团取代，所述的COOR8基团中的R8代表(C1-C6)烷基；
R1、R3和R4代表氢原子；
R2代表下述基团之一：
.卤素原子，
.被(C1-C6)烷基取代的苯基，所述的烷基自身被羟基取代，
.(C1-C6)烷基，
.NR11R12基团，其中R11和R12代表(C1-C6)烷基，
所述化合物不包括下述化合物：
6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；和
6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
7.根据前述权利要求中任一项的碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物，其特征是：
X代表噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、噻二唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基或者吡嗪基，这些基团任选为部分饱和的或者经氧化的且被一个或者多个下述基团取代：氰基、甲基、卤素、CO2Me基团或者CF3基团；
R1、R3和R4代表氢原子；
R2代表卤素或者被羟基甲基取代的苯基或者R2代表甲基或者N-二甲基；
所述化合物不包括以下化合物，其中R2为氯原子且X为噻唑-2-基或者5-甲基吡啶-2-基。
8.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物或它们与酸的加成盐，其特征是该化合物选自：
●6-溴-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-氯-N-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-氯-N-(吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-氯-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-碘-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-溴-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(二甲基氨基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-甲基-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(4-氰基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4-氯吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4-氯吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●2-({[6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯
●6-(二甲基氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4，5-二氢噻唑-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(1-氧代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4-氰基吡啶-2-基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(二甲基氨基)-N-(1-氧代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●2-({[6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯
●6-(二甲基氨基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-碘-N-(异噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
9.药物，其特征是含有选自下述物质的化合物：根据权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，6-氯-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，6-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，6-氯-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(苯并噻唑-2-基)-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，6-氯-N-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺和5-({[咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基)-3-甲基噻吩-2-基羧酸乙酯和这些化合物与药用酸的加成盐。
10.药物，其特征是含有根据权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，或者所述化合物与药用酸的加成盐。
11.药物组合物，其特征是含有根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物，和至少一种药用赋形剂。
12.根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或者预防神经变性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或者预防脑外伤和癫痫的药物中的用途。
14.根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或者预防精神病的药物中的用途。
15.根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或者预防炎性疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或者预防骨质疏松症和癌症的药物中的用途。
17.根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或者预防帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变和多发性硬化症的药物中的用途。
18.根据权利要求9和10中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或者预防精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖和注意缺陷障碍伴多动的药物中的用途。
19.化合物：
6-二甲基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，
6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，或
6-[3-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
20.根据权利要求19的化合物在合成如权利要求1中定义的通式(I)的产物中的用途。
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