JP2011509250A - Ｎ−複素環式イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、この調製およびこの治療的用途 - Google Patents

Ｎ−複素環式イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、この調製およびこの治療的用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2011509250

（式中、Ｘは、複素環式基であり；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ＮＲａＲｂ基であり；Ｒ２は、水素原子、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−ＣＯ−Ｒ５基、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、（（Ｃ１ Ｃ６）アルキル）３シリルエチニル基、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０基、場合により置換されているフェニル基であり；Ｒ３は、水素原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子であり；Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子である）に関し、前記化合物は、塩基の状態または酸への付加塩の状態である。本発明は、治療において使用することができる。

Description

本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびＮｕｒｒ−１核受容体（ＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても知られている）に関与する疾患の治療または予防におけるこれらの誘導体の治療的用途に関する。
本発明の主題は、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）：
Figure 2011509250
 の化合物
（式中、
Ｘは、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、オキシドまたはＣＯＯＲ８から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている複素環式基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されていることが可能であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基またはＮＲａＲｂ基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されていることが可能であり；
Ｒ２は、以下の群：
・水素原子、
・ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ＮＲａＲｂ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはフェニル基から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ基またはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・−ＣＯ−Ｒ５基、
・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
・−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
・−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
・−ＮＲ１１Ｒ１２基、
・−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基、
・ハロゲン原子、
・シアノ、ニトロ、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイミノアルキル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
・（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３シリルエチニル基、
・−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０基、
・以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８または（１個以上のヒドロキシルもしくはＮＲａＲｂ基で場合により置換されている）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニル基
の１種を表し；
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、フェニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すかまたはＲ６およびＲ７を担持する窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される別のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成しており；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、水素原子もしくは（ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すかまたはＲ１１およびＲ１２を担持する窒素原子とともに４から７員環を形成しており；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるかまたは窒素原子とともに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成している）
（ただし、化合物：
Ｎ−（キノリン−７−イル）−６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
エチル５−（｛［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−２−チオフェンカルボキシラートを除外する）である。
以下の化合物：６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（データベースアクセッション番号９５１９８１−３７−６）、６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（番号９５１９７０−８２−４）、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（番号９５１９９８−５８−６）、６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（番号９５１９８６−５１−９）、Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（番号９５１９５７−７４−７）、６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（番号９５１９９８−７６−８）、Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（番号７９６０９９−８７−１）、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（番号７９３６８９−２８−８）、エチル５−（｛［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−２−チオフェンカルボキシラート（番号５５４４０３−９４−０）は公知であり、これらの化合物は医薬または治療活性が想定されない。これらの化合物は、本発明による一般式（Ｉ）から特に除外される。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称炭素原子を含むことができる。式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することもできる。これらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の範囲内である。
これらの塩は、医薬的に許容される酸により調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用される他の酸の塩も、本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１個以上の水分子または溶媒との組合せまたは会合の形態で存在することもできる。このような水和物または溶媒和物も、本発明の範囲内である。
本発明に関して：
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると解され；
−アルキル基は、飽和の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基で場合により置換されている飽和の直鎖、分枝鎖または環式の脂肪族基を意味すると解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはメチルシクロプロピル基などを挙げることができ；
−アルケニル基は、例えば、１または２個のエチレン性不飽和を含む一価不飽和または多価不飽和の直鎖または分枝鎖脂肪族基を意味すると解され；
−アルコキシ基：アルキル基が上記定義の通りである−Ｏ−アルキルを意味すると解され；
−アルキニル基：例えば、１または２個のエチリン性（ｅｔｈｙｌｙｎｉｃ）不飽和を含む、一価不飽和または多価不飽和の直鎖または分枝鎖脂肪族基を意味すると解され；
−複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０個の原子を含む単環式または二環式基を意味すると解され；この環式基は、芳香族、不飽和もしくは部分不飽和または酸化型であり、炭素原子を介して連結している。複素環式基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、フロフラン、チエノチオフェン、ピロロピロール、ピロロイミダゾール、ピロロピラゾール、ピロロトリアゾール、イミダゾイミダゾール、イミダゾピラゾール、フロピロール、フロイミダゾール、フロピラゾール、フロトリアゾール、ピロロオキサゾール、イミダゾオキサゾール、ピラゾロオキサゾール、フロオキサゾール、オキサゾロオキサゾール、オキサゾロイソオキサゾール、ピロロイソオキサゾール、イミダゾイソオキサゾール、ピラゾロイソオキサゾール、イソオキサゾロイソオキサゾール、フロイソオキサゾール、イソオキサゾロオキサジアゾール、ピロロオキサジアゾール、フロオキサジアゾール、イソオキサゾロオキサジアゾール、チエノピロール、チエノイミダゾール、チエノピラゾール、チエノトリアゾール、ピロロチアゾール、イミダゾチアゾール、ピラゾロチアゾール、トリアゾロチアゾール、フロチアゾール、オキサゾロチアゾール、オキサゾロイソチアゾール、ピロロイソチアゾール、イミダゾイソチアゾール、ピラゾロイソチアゾール、イソオキサゾロイソチアゾール、フロイソチアゾール、ピロロチアジアゾール、イミダゾチアジアゾール、フロチアジアゾール、イソオキサゾロチアジアゾール、オキサゾロチアジアゾール、イソチアゾロチアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、ピロロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリジダン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリジダン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、オキサジアゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジンまたはピリダジノピリダジンを挙げることができ；これらの基は部分不飽和であることが可能である。
この態様の別のものによれば、本発明の主題は、ＸおよびＲ１からＲ４が上記定義の通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が水素原子以外である、塩基の形態または酸との付加塩の形態である式（Ｉ）の化合物
（ただし、Ｎ−（キノリン−７−イル）−６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外し、
Ｒ２が塩素原子であり、およびＸが、チアゾール−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよびベンゾチアゾール−２−イル基から選択される化合物を除外する）である。
この態様のさらに別のものによれば、本発明の主題は、
Ｘが複素環式基を表し、この基が場合により部分飽和または酸化型であり、および以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アルキル基が１個以上のハロゲン原子、シアノまたはＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）で場合により置換されていることが可能であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が一般式（Ｉ）に定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第一の群
（ただし、化合物：
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）である。
この態様のさらに別のものによれば、本発明の主題は、
Ｘが、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン基を表し、これらの基が場合により部分飽和または酸化型であり、および以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アルキル基が１個以上のハロゲン原子、シアノまたはＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）で場合により置換されていることが可能であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が一般式（Ｉ）に定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第二の群
（ただし、化合物：
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）である。
この態様のさらに別のものによれば、本発明の主題は、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
Ｒ２が、以下の群：
・ハロゲン原子、
・ヒドロキシル基でこれ自体置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているフェニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
の１種を表し；
Ｘが一般式（Ｉ）に定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第三の群
（ただし、化合物：
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）である。
この態様のさらに別のものによれば、本発明の主題は、
Ｘが、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン基を表し、これらの基が場合により部分飽和または酸化型であり、および以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アルキル基が１個以上のハロゲン原子、シアノまたはＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）で場合により置換されていることが可能であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
Ｒ２が、以下の群：
・ハロゲン原子、
・ヒドロキシル基でこれ自体置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているフェニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
の１種を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第四の群
（ただし、化合物：
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）である。
この態様のさらに別のものによれば、本発明の主題は、
Ｘが、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジンまたはピラジン基を表し、これらの基が場合により部分飽和または酸化型であり、および１個以上のシアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯ２ＭｅまたはＣＦ３基で場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
Ｒ２が、ハロゲンまたは（ヒドロキシメチル基もしくはメチル基もしくはＮ−ジメチル基で置換されている）フェニル基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第五の群
（ただし、Ｒ２が塩素原子であり、およびＸがチアゾール−２−イルまたは５−メチルピリジン−２−イル基である化合物を除外する）である。
この態様のさらに別のものによれば、本発明の主題は、
Ｘが、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソール、ピラゾール、イソオキサゾール、チオフェン、テトラゾール、チアジアゾールまたはイソチアゾール基を表し、これらの基が場合により部分飽和または酸化型であり、および１個以上のシアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯ２ＭｅまたはＣＦ３基で場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
Ｒ２が、ハロゲン原子または（ヒドロキシメチル基もしくはメチル基もしくはＮ−ジメチル基で置換されている）フェニル基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第六の群
（ただし、化合物：
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物を挙げることができる：
・６−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−ヨード−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩（１：１）
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・メチル２−（｛［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−オキシドピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−オキシドピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・メチル２−（｛［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
・６−ヨード−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
ならびに酸とのこれらの付加塩。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスにより調製することができる。
Figure 2011509250
 経路Ａは、当業者に公知の方法により式（ＩＩ）の２−アミノピリジンを調製し、例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５０，７１９（１９９７）においてＪ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎらにより、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，２４０３（１９６５）においてＪ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏにより記載された方法から類推して、２−オキソ−Ｎ−アリールプロピオンアミド誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｘは、上記定義の通りである）との縮合によりイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を形成することである。２−オキソ−Ｎ−アリール−プロピオンアミドのハロゲン化誘導体（ＩＩＩ）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，４０１７（１９８４）においてＲ．Ｋｌｕｇｅｒらにより記載された方法により得ることができる。
第二の合成経路ＢおよびＣは、当業者に公知の方法により、式（ＩＶ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸またはこの誘導体の１種（式中、Ｙは、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す）をヘテロアリールアミンＸ−ＮＨ２（ＶＩ）（式中、Ｘは、上記定義の通りである）にカップリングすることである。従って、酸は、この反応性誘導体の１種、例えば、酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物または活性化エステルに事前に変換し、次いで塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタン中でアミン（ＶＩ）と反応させることができる。カップリングは、カップリング剤、例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵの存在下で、同一条件下で反応中間体を単離することなく実施することもできる。または、アミン（ＶＩ）は、触媒、例えば、Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１８，４１７１（１９７７））の方法によるトリメチルアルミニウムまたはジルコニウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、式（ＩＶ）の酸のエステルと反応させることができる。式（ＩＶ）のイミダゾピリジン−２−カルボン酸およびこれらの誘導体は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０（７），２４０３（１９６５）においてＪ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏにより記載された方法により、適切な２−アミノピリジンを３−ハロ−２−オキソプロピオン酸のエステルと縮合し、次いでエステルを脱保護して酸を生じさせ、適切な場合には、酸をこの誘導体の１種に変換することにより得ることができる。
式（Ｉ）の生成物および式（ＩＩ）または（ＩＶ）のこれらの前駆体は、所望により、および必要に応じて、式（Ｉ）の生成物を得るため、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するため、以下の転換反応の１つ以上に任意の順序で供することができる：
ａ）酸官能基をエステル化またはアミド化する反応、
ｂ）エステル官能基を加水分解して酸官能基を生じさせる反応、
ｃ）アミン官能基をアミド化する反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に転換する反応、
ｅ）アルコール官能基を酸化してアルデヒドまたはケトン官能基を生じさせる反応、
ｆ）還元により、または有機金属化合物、例えば有機マグネシウム化合物の作用によりアルデヒドまたはケトン官能基を転換してアルコール官能基を生じさせる反応、
ｇ）アルデヒドまたはケトン官能基を変換してオキシム誘導体を生じさせる反応、
ｈ）ニトリル基を転換してアルデヒド官能基を生じさせる反応、
ｉ）ニトリル基を転換してケトン官能基を生じさせる反応、
ｊ）アルケニル基を酸化してアルデヒドまたはケトン官能基を生じさせる反応、
ｋ）アルデヒドまたはケトン官能基をオレフィン化してアルケニル基を生じさせる反応、
ｌ）ヒドロキシアルキル基を脱水してアルケニル基を生じさせる反応、
ｍ）アルケニルまたはアルキニル基を完全または部分水素化してアルケニルまたはアルキル基を生じさせる反応、
ｎ）有機金属誘導体、例えば、ホウ素、スズまたはケイ素誘導体をハロゲン化誘導体と触媒カップリングしてアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換基を導入する反応、
ｏ）ニトロ基を還元して第一級アミノ基を生じさせる反応、
ｐ）第一級または第二級アミノ基を還元的アミノ化またはアルキル化により第二級または第三級アミノ基に変換する反応、
ｑ）第一級アミノ基をアミジン基に変換する反応、
ｒ）反応性官能基を保護する反応、
ｓ）保護反応性官能基が担持することができる保護基を除去する反応、
ｔ）無機酸もしくは有機酸または塩基により塩形成して対応する塩を得る反応、
ｕ）ラセミ体を分割してエナンチオマーを生じさせる反応
（こうして得られた前記式（Ｉ）の生成物は、適切な場合には、考えられる異性体の全て、ラセミ体、エナンチオマー体、ジアステレオ異性体および互変異性体である）。
スキーム１において、出発化合物および反応物質は、これらを調製する手法が記載されていない場合、市販のもの、または文献に記載のものであり、そうでなければ、この文献に記載の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明の説明を目的とするにすぎない。例示する化合物の番号は、本発明による一部の化合物の化学構造および物性を説明する下記の表に挙げる番号を意味する。
６−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号１）
２−チアゾリルアミン５１ｍｇ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム１−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）２１１ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）７５ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２３７μｌを、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸１００ｍｇのＮ，Ｎジメチルホルムアミド１ｍｌ中溶液に添加する。反応混合物を７０℃において１６時間加熱し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により希釈し、酢酸エチルにより抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をメタノールにより粉砕して６−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１０６ｍｇを白色固体の形態で生じさせる。
６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号２）
実施例１と同様の操作を実施し、２−チアゾリルアミンを３−ピリジルアミンに置き換えることにより、６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド７３ｍｇを白色固体の形態で得る。
６−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号３）
トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ溶液４００μｌを、０℃に冷却したエチル６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１２０ｍｇおよびピラジン−２−イルアミン６１ｍｇのトルエン１．２ｍｌ中溶液に滴加する。反応混合物を７０℃において１６時間加熱する。トルエンを蒸発させた後、残留物を０．１Ｎ塩酸中に取り、酢酸エチルにより抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をエチルエーテルにより粉砕して６−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１１５ｍｇを黄色固体の形態で生じさせる。
６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号４）
実施例１と同様の操作を実施し、２−チアゾリルアミンを２−ピリジルアミンに置き換え、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸に置き換えることにより、６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド７０ｍｇを白色固体の形態で得る。
６−ヨード−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号５）
エチル６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１ｇ、２−ピリジルアミン３３０ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）９２ｍｇおよびジルコニウムｔｅｒｔ−ブトキシド７８７ｍｇのトルエン１２ｍｌ中懸濁液を周囲温度において１６時間撹拌し、次いで６時間還流加熱する。冷却後、媒体を酢酸エチルにより希釈し、濾過する。一方で、固体をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に取る。他方で、濾液を濃縮乾固し、残留物を水およびジクロロメタン中に取り、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮乾固する。２つのケースにおいて得られた固体を合わせ、ジクロロメタンにより粉砕して６−ヨード−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１．４２ｇを淡黄色固体の形態で生じさせる。
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号６）
実施例１と同様の操作を実施し、２−チアゾリルアミンを２−ピリジルアミンに置き換え、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸に置き換えることにより、６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１５３ｍｇを淡褐色固体の形態で得る。
６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩（１：１）（表の番号７）
６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド１８０ｍｇ、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１６４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌ、アセトニトリル５ｍｌおよびトルエン５ｍｌを、マイクロ波管に装入する。混合物をマイクロ波装置中で１５０℃に調整して２０分間加熱し、次いで冷却し、濾過する。不溶性材料をジクロロメタンおよびメタノールの混合物によりすすぎ、合わせた濾液を濃縮乾固する。残留物を水から粉砕し、固体を濾別し、メタノールにより洗浄して６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを生じさせ、メタノール少量を添加したジオキサン中で再溶解させる。塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液９２μｌを添加し、混合物を周囲温度において２時間撹拌する。沈殿物を濾別し、乾燥させて６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）１０２ｍｇを淡灰色固体の形態で生じさせる。
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号８）
エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１６０ｍｇ、２−ピリジルアミン７１ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）１７ｍｇおよびジルコニウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４８μｌのトルエン３ｍｌ中混合物を周囲温度において１６時間撹拌し、次いで３時間還流加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、シリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物により実施する。予期生成物を含む分画を合わせ、減圧下で蒸発乾固して６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド２０ｍｇを灰緑色固体の形態で生じさせる。
６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（表の番号９）
実施例１と同様の操作を実施し、２−チアゾリルアミンを２−ピリジルアミンに置き換え、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸に置き換えることにより、６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド３８ｍｇを淡褐色固体の形態で得る。
下記の中間体を本発明の化合物の調製に使用する。
エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
ブロモピルビン酸エチル２６．２ｍｌを、５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン（Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ １，６８（１９７３））１９．０５ｇのＤＭＥ３８０ｍｌ中溶液に添加する。反応混合物を２０℃において６時間撹拌し、次いでエタノール３８０ｍｌを添加した後に２０時間還流させ、最後に、冷却した後、減圧下で濃縮する。固体を還流下でエチルエーテル３５０ｍｌ中に２回取り、高温の間に濾過し、次いで還流下で酢酸エチル３５０ｍｌ中に２回取り、高温の間に濾過して粗製エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート臭化水素酸塩３９．６６ｇを生じさせる。この塩を水８００ｍｌ中に取り、固体炭酸ナトリウムによりｐＨが８から９に達するまで激しく撹拌しながら処理する。水相をジクロロメタン５００ｍｌにより３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残留物をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶出をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（５／１から１／１）により実施してエチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１６．７ｇを緑色油状物の形態で生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ ｉｎ ｐｐｍ）：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
２Ｎ水酸化リチウム水溶液１０７ｍｌを、エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１６．７ｇのテトラヒドロフラン２２０ｍｌおよびメタノール９．５ｍｌの混合物中懸濁液に０℃において添加する。次いで、反応混合物を２０℃に再加熱し、４時間撹拌する。２Ｎ塩酸を、０℃に冷却した反応混合物にｐＨが４から５に達するまで滴加する。沈殿物を濾別し、エチルエーテル５０ｍｌにより２回洗浄して６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸１４．８ｇを黄色固体の形態で生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ ｉｎ ｐｐｍ）：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），（１ ａｃｉｄ Ｈ ｎｏｔ ｖｅｒｙ ｖｉｓｉｂｌｅ）。
エチル６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
事前にガス除去したトルエンおよび水の混合物（５／１）４７５ｍｌを、エチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート２５ｇ、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸１３ｇ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル５ｇ、酢酸パラジウム１．６ｇおよびリン酸カリウム１９ｇの混合物にアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を８０℃において１６時間撹拌し、次いで冷却し、水により希釈する。ジクロロメタン２００ｍｌにより２回抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残留物をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶出を酢酸エチルおよびメタノールの混合物（１００／０から９６／４）により実施してエチル６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１６．１ｇを薄黄色固体の形態で生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ ｉｎ ｐｐｍ）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．６１（ｄ，５．６６，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１，３４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
２Ｎ水酸化リチウム水溶液９０ｍｌを、エチル６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１７．９ｇのテトラヒドロフラン１８０ｍｌおよびメタノール９ｍｌの混合物中懸濁液に添加する。次いで、反応混合物を２０℃において３０分間撹拌する。２Ｎ塩酸を、０℃に冷却した反応混合物にｐＨが４から５に達するまで滴加する。沈殿物を濾別し、エチルエーテル５０ｍｌにより２回洗浄して６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸１５．３ｇを白色固体の形態で生じさせる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ ｉｎ ｐｐｍ）：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．７−４．８（ｂｒｏａｄ，ｓ １Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），（１ ａｃｉｄ Ｈ ｎｏｔ ｖｅｒｙ ｖｉｓｉｂｌｅ）。
一般式（Ｉ）の化学構造（表１）および本発明による一部の化合物の分光特性（表２）を以下の表において説明する。
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
Figure 2011509250
本発明による化合物は、ＮＯＴに対するこれらの調節効果を測定することが可能な薬理学的試験の対象を形成した。
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
本発明による化合物の活性を、マウスＮｕｒｒ１受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合しているＮＯＴ結合応答エレメント（ＮＢＲＥ）を安定的に形質移入させた細胞系（Ｎ２Ａ）について評価した。ＥＣ５０値は、０．０１から１０００ｎＭである。アッセイを下記の手順により実施した。
Ｎｅｕｒｏ−２Ａ細胞系は標準的な市販源（ＡＴＣＣ）に由来する。Ｎｅｕｒｏ−２ＡクローンをＲ．Ｊ ＫｌｅｂｅらによるＡアルビノマウス株由来の自然発生腫瘍から得た。次いで、このＮｅｕｒｏ−２Ａ系に８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼを安定的に形質移入する。Ｎ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞を、ウシ胎仔血清１０％、グルコース４．５ｇ／ｌおよびジェネティシン０．４ｍｇ／ｍｌを補給したＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２の培養フラスコ中でコンフルエンスになるまで培養する。１週間培養した後、細胞を０．２５％トリプシンにより３０秒間回収し、次いで、グルコース４．５ｇ／ｌおよびＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清１０％を含有するフェノールレッド不含ＤＭＥＭ中で再懸濁させ、透明底９６ウェル白色プレート中に堆積させる。細胞を、７５μｌ中でウェル当たり６００００個の割合で２４時間堆積させてから、生成物を添加する。生成物を２５μｌで注入し、さらに２４時間温置する。計測当日に、Ｓｔｅａｄｙｌｉｔｅ当量（１００μｌ）を各ウェルに添加し、次いで３０分間の時間放置して完全な細胞溶解および最大シグナル生成を得る。次いで、プレートを接着フィルムにより密封した後にマイクロプレート用ルミネセンスカウンター中で計測する。生成物を１０−２Ｍの原液の形態で調製し、次いでＤＭＳＯ１００％中で希釈する。各生成物濃度を培養培地中で予備希釈してから細胞と温置し、こうしてＤＭＳＯを０．６２５％の最終濃度で含有させる。
例えば、化合物番号４、７、８および３９は、それぞれ２．２ｎＭ、０．０４ｎＭ、０．５ｎＭおよび１０．５ｎＭのＥＣ５０値を示した。
従って、本発明による化合物がＮＯＴに対する調節効果を有することは明らかである。
従って、本発明による化合物は、ＮＯＴ受容体に関与する疾患の治療または予防におけるこれらの治療的用途のための医薬品の調製に使用することができる。
従って、この態様の別のものによれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との式（Ｉ）の化合物の付加塩を含む医薬品である。
この態様の別のものによれば、本発明の主題は、上記定義の式（Ｉ）の化合物、ならびにさらに６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびエチル５−（｛［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−２−チオフェンカルボキシラート、ならびに医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩から選択される化合物を含む医薬品である。
これらの医薬品は、治療的に使用され、特に、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病またはタウ異常症（例えば、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症またはピック病）など；脳外傷、例えば、虚血および頭蓋外傷ならびにてんかん；精神疾患、例えば、統合失調症、うつ病、物質依存または注意欠陥多動性障害；中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管病変、アテローム性動脈硬化症、関節の炎症、関節障害または関節リウマチ；変形性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎；アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息；自己免疫疾患、例えば、１型糖尿病、ループス、強皮症、ギラン・バレー症候群、アジソン病および他の免疫介在疾患；骨粗鬆症；癌の治療および予防において使用される。
従って、本発明は、上記疾患、障害または病態の１種の治療における上記定義の式（Ｉ）の化合物、およびさらに６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、エチル５−（｛［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−２−チオフェンカルボキシラート、ならびに医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩から選択される化合物を対象とする。
この態様の別のものによれば、本発明は、上記疾患、障害または病態の１種の治療および予防用の医薬品の調製のための、上記定義の化合物の群から選択される化合物の使用に関する。
これらの化合物は、幹細胞の移植片および／またグラフトに関連する治療として使用することもできる。
この態様の別のものによれば、本発明は、活性成分として、上記定義の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、上記定義の化合物の群から選択される少なくとも１種の化合物の有効用量およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、医薬形態および所望される投与方法に応じて、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記定義の化合物の群から選択される活性成分は、単位投与形態で、慣用の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
適切な単位投与形態は、経口形態、例えば、錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、バッカル、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与または吸入による投与用の形態、外用、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与用の形態、直腸投与用の形態ならびに植込剤を含む。外用適用のため、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用することができる。
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカロメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
より高いまたはより低い投与量が適切である特定の症例が存在し得；このような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に応じて医師により決定される。
本発明はまた、この態様の別のものによれば、本発明による化合物または医薬的に許容されるこの塩の１種の有効用量を患者に投与することを含む、上記病変を治療する方法に関する。

Claims (20)

  1. 塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）：
    Figure 2011509250
     の化合物
    （式中、
    Ｘは、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、オキシドまたはＣＯＯＲ８から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている複素環式基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されていることが可能であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基またはＮＲａＲｂ基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で場合により置換されていることが可能であり；
    Ｒ２は、以下の群：
    ・水素原子、
    ・ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ＮＲａＲｂ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはフェニル基から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
    ・ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ基またはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
    ・（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
    ・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
    ・−ＣＯ−Ｒ５基、
    ・−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
    ・−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
    ・−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
    ・−ＮＲ１１Ｒ１２基、
    ・−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲａＲｂ基、
    ・ハロゲン原子、
    ・シアノ、ニトロ、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイミノアルキル基、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、
    ・（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３シリルエチニル基、
    ・−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０基、
    ・以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８または（１個以上のヒドロキシルもしくはＮＲａＲｂ基で場合により置換されている）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニル基
    の１種を表し；
    Ｒ３は、水素原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表し；
    Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはフッ素原子を表し；
    Ｒ５は、水素原子、フェニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すかまたはＲ６およびＲ７を担持する窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される別のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成しており；
    Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、水素原子もしくは（ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくはＮＲａＲｂ基から互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すかまたはＲ１１およびＲ１２を担持する窒素原子とともに４から７員環を形成しており；
    ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるかまたは窒素原子とともに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成している）
    （ただし、化合物：
    Ｎ−（キノリン−７−イル）−６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    エチル５−（｛［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−２−チオフェンカルボキシラートを除外する）。
  2. ＸおよびＲ１からＲ４が請求項１に記載の通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が水素原子以外であると解される、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    （ただし、Ｒ２が塩素原子であり、およびＸが、チアゾール−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよびベンゾチアゾール−２−イル基から選択される化合物を除外し、
    Ｎ−（キノリン−７−イル）−６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）。
  3. Ｘが複素環式基を表し、この基が場合により部分飽和または酸化型であり、および以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アルキル基が１個以上のハロゲン原子、シアノまたはＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）で場合により置換されていることが可能であることを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    （ただし、化合物：
    ６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
    Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）。
  4. Ｘが、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン基を表し、これらの基が場合により部分飽和または酸化型であり、および以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アルキル基が１個以上のハロゲン原子、シアノまたはＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）で場合により置換されていることが可能であることを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    （ただし、化合物：
    ６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
    ６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）。
  5. Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
    Ｒ２が、以下の群：
    ・ハロゲン原子、
    ・ヒドロキシル基でこれ自体置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているフェニル基、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
    ・ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
    の１種を表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    （ただし、化合物：
    ６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
    Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）。
  6. Ｘが、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン基を表し、これらの基が場合により部分飽和または酸化型であり、および以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから互いに独立して選択される１個以上の基で場合により置換されており、前記アルキル基が１個以上のハロゲン原子、シアノまたはＣＯＯＲ８基（式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）で場合により置換されていることが可能であり；
    Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
    Ｒ２が、以下の群：
    ・ハロゲン原子、
    ・ヒドロキシル基でこれ自体置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されているフェニル基、
    ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
    ・ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
    の１種を表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    （ただし、化合物：
    ６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
    ６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを除外する）。
  7. Ｘが、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジンまたはピラジン基を表し、これらの基が場合により部分飽和または酸化型であり、および１個以上のシアノ、メチル、ハロゲン、ＣＯ２ＭｅまたはＣＦ３基で場合により置換されており；
    Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し；
    Ｒ２が、ハロゲンまたは（ヒドロキシメチル基もしくはメチル基もしくはＮ−ジメチル基で置換されている）フェニル基を表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    （ただし、Ｒ２が塩素原子であり、およびＸがチアゾール−２−イルまたは５−メチルピリジン−２−イル基である化合物を除外する）。
  8. ・６−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−ヨード−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩（１：１）
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・メチル２−（｛［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−オキシドピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−オキシドピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・メチル２−（｛［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
    ・６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ・６−ヨード−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
    ならびに酸とのこれらの付加塩
    から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドおよびエチル５−（｛［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メチル−２−チオフェンカルボキシラート、ならびに医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩から選択される化合物を含むことを特徴とする医薬品。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
  11. 請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. 神経変性疾患の治療および予防用の医薬品の調製における、請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  13. 脳外傷およびてんかんの治療および予防用の医薬品の調製における、請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 精神疾患の治療および予防用の医薬品の調製における、請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 炎症性疾患の治療および予防用の医薬品の調製における、請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 骨粗鬆症および癌の治療および予防用の医薬品の調製における、請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. パーキンソン病、アルツハイマー病、タウ異常症および多発性硬化症の治療および予防用の医薬品の調製における、請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 統合失調症、うつ病、物質依存および注意欠陥多動性障害の治療および予防用の医薬品の調製における、請求項９および１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. 化合物：
    ６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
    エチル６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
    ６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸。
  20. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の生成物の合成における、請求項１９に記載の化合物の使用。
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