TWI432432B - ６－雜環咪唑并〔１，２－ａ〕吡啶－２－甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途 - Google Patents

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Description

6-雜環咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途
本發明係關於咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺衍生物、其製備及其在治療或預防涉及核受體Nurr-1(亦稱為NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1及HzF3)之疾病中的治療用途。
本發明之一個目標係式(I)之化合物：
其中：X表示苯基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、NRaRb、氰基、(C1 -C6 )烷氧基羰基，基團(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基視情況經一個或多個鹵素原子取代；R1 表示氫原子、鹵素、基團(C1 -C6 )烷氧基、基團(C1 -C6 )烷基或基團NRaRb，該烷基及烷氧基可能經一個或多個鹵素、羥基或胺基或基團(C1 -C6 )烷氧基取代；R2 表示不飽和、部分飽和或完全飽和芳香族雜環基團，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、氰基、NRaRb、-CO-R5 、-CO-NR6 R7 、-CO-O-R8 、-NR9 -CO-R10 、本身視情況經一個或多個羥基或NRaRb取代之基團(C1 -C6 )烷基、氧離子基；R3 表示氫原子、基團(C1 -C6 )烷基、基團(C1 -C6 )烷氧基或鹵素原子；R4 表示氫原子、基團(C1 -C4 )烷基、基團(C1 -C4 )烷氧基或氟原子；R5 表示氫原子、苯基或基團(C1 -C6 )烷基；R6 及R7 可為相同或不同，表示氫原子或基團(C1 -C6 )烷基或與氮原子一起形成視情況包括選自N、O及S之另一雜原子的4-至7-員環；R8 表示基團(C1 -C6 )烷基；R9 及R10 可為相同或不同，表示氫原子或基團(C1 -C6 )烷基；Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基或與其所連接氮原子一起形成視情況包括選自N、O及S之另一雜原子的4-至7-員環；不包括N -(4-溴苯基)-6-(1-甲基-2-六氫吡啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺；呈鹼或酸加成鹽之形式。
式(I)之化合物可包括一個或多個不對稱碳原子。因此，其可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。
式(I)之化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在。該等加成鹽構成本發明之一部分。該等鹽可用醫藥上可接受之酸製備，但用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。
式(I)之化合物亦可以水合物或溶合物形式(即，以與一個或多個水分子或與溶劑締合或結合之形式)存在。此等水合物及溶合物亦構成本發明之一部分。
特別自本發明之式(I)排除之N -(4-溴苯基)-6-(1-甲基-2-六氫吡啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺在化學文庫中以編號RN=797785-86-5引述。
在本發明之上下文中，使用下列定義：-　鹵素原子：氟、氯、溴或碘；-　烷基：直鏈、具支鏈或環狀飽和脂肪族基團，視情況經直鏈、具支鏈或環狀飽和烷基取代。可提及之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環丙基等基團；-　烯基：包含(例如)一個或兩個乙烯系不飽和鍵之直鏈或具支鏈、單不飽和或多不飽和脂肪族基團；-　烷氧基：基團-O-烷基，其中該烷基係如先前所定義；-　雜環基團：包含5個至10個原子(包括1個至4個選自N、O及S之雜原子)的不飽和、部分飽和或完全飽和單環或二環芳香族基團。可提及之雜環基團之實例包括：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、吡咯并吡咯、吡咯并咪唑、吡咯并吡唑、吡咯并三唑、咪唑并咪唑、咪唑并吡唑、咪唑并三唑、吲哚、異吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并噠嗪、咪唑并噠嗪、吡唑并噠嗪、三唑并噠嗪、四唑并噠嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并噠嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡嗪、噁唑并噠嗪、噁唑并三嗪、異噁唑并吡啶、異噁唑并嘧啶、異噁唑并吡嗪、異噁唑并噠嗪、異噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、噁二唑并噠嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并噠嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并噠嗪、噻唑并三嗪、異噻唑并吡啶、異噻唑并嘧啶、異噻唑并吡嗪、異噻唑并噠嗪、異噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并噠嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、啉、呔嗪、喹喔啉、喹唑啉、萘啶、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并噠嗪、吡啶并三嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并噠嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪并吡嗪、吡嗪并噠嗪、吡嗪并三嗪、噠嗪并噠嗪、噠嗪并三嗪；此等基團可能部分不飽和或飽和。
亦可提及之雜環基團之實例包括二氧戊環及吲唑啉(indazoline)基團。
倘若在R2 處之此雜環基團係含氮飽和單環狀雜環基團，則其不藉由氮連接至咪唑并[1,2-a ]吡啶。
亦形成本發明一部分之各化合物亞群界定於下文中。
在作為本發明目標之化合物中，第一組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：X表示視情況經一個或多個鹵素原子或氰基取代之苯基；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第二組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：X表示視情況經一個或多個氟或氯原子或氰基取代之苯基；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第三組化合物係由先前所界定其中R2 表示不飽和、部分飽和或完全飽和單環或二環芳香族雜環基團之式(I)化合物組成，該芳香族雜環基團包含5個至10個原子，包括1個至4個選自N、O及S之雜原子，不包括六氫吡啶基，該雜環視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、氰基、NRaRb、-CO-R5 、-CO-NR6 R7 、-CO-O-R8 、-NR9 -CO-R10 、氧離子基、本身視情況經一個或多個羥基或基團NRaRb取代之基團(C1 -C6 )烷基；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第四組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：R2 表示吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪或三嗪基團；該基團視情況經一個或多個選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、氧離子基、鹵素、-NRaRb、本身視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基，Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基。
在作為本發明目標之化合物中，第五組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：R2 表示二氧戊環、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡咯、呋喃、噁唑、咪唑啉、噻吩、吡嗪、嘧啶或噻唑基團；該基團視情況經一個或多個選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、氧離子基、鹵素、-NRaRb、本身視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基，Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基，其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第六組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：R2 表示吲哚、異吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并噠嗪、咪唑并噠嗪、吡唑并噠嗪、三唑并噠嗪、四唑并噠嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并噠嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡嗪、噁唑并噠嗪、噁唑并三嗪、異噁唑并吡啶、異噁唑并嘧啶、異噁唑并吡嗪、異噁唑并噠嗪、異噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、噁二唑并噠嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并噠嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并噠嗪、噻唑并三嗪、異噻唑并吡啶、異噻唑并嘧啶、異噻唑并吡嗪、異噻唑并噠嗪、異噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并噠嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并異噻唑或苯并噻二唑基團；該基團視情況經一個或多個選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、氧離子基、鹵素、-NRaRb、本身視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基，Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第七組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：R2 表示吲哚基，其視情況經一個或多個選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、氧離子基、鹵素、-NRaRb、本身視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基，Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第八組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：R2 表示二氧戊環、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡咯、呋喃、噁唑、吲哚、咪唑啉、噻吩、吡嗪、嘧啶或噻唑基團，該基團視情況經一個或多個羥基、甲基、羥基甲基、甲氧基、氧離子基、鹵素或NH2 基團取代，其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第九組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中R1 表示氫原子或基團(C1 -C6 )烷基；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第十組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中R1 表示氫原子或甲基；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第十一組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中R3 及R4 表示氫原子；其他基團係如先前所界定。
在作為本發明目標之化合物中，第十二組化合物係由先前所界定如下式(I)化合物組成，其中：X表示視情況經一個或多個氟或氯原子或經氰基取代之苯基；R2 表示二氧戊環、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡咯、呋喃、噁唑、吲哚、咪唑啉、噻吩、吡嗪、嘧啶或噻唑基團，該基團視情況經一個或多個羥基、甲基、羥基甲基、甲氧基、氧離子基、鹵素或NH2 基團取代，R1 表示氫原子或甲基；R3 及R4 表示氫原子；呈鹼或酸加成鹽之形式。
在作為本發明目標之式(I)化合物中，第十三組化合物係由如下化合物組成，其中：X表示視情況經一個或多個氟原子取代之苯基；R2 表示吡啶、呋喃、二氧戊環、咪唑、吡唑、三唑、吡咯、噻唑、噁唑、吡嗪、嘧啶、噻吩、吲唑或咪唑啉基團，此等基團視情況經羥基甲基、NH2 、甲基、甲氧基、羥基或氧離子基或氟原子取代；R1 表示氫原子或甲基；R3 及R4 表示氫原子，呈鹼或酸加成鹽之形式。
在作為本發明目標之式(I)化合物中，尤其可提及下列化合物：
●6-(1,3-二氧戊環-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-4-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-[4-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1:1)
●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1:1)
●6-(1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1:1)
●N -苯基-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(3-呋喃基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(1H -咪唑-1-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽(1:1)
●6-(噁唑-5-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(2-胺基噻唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(4,5-二氫-1H -咪唑-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1:1)
●6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●5-甲基-N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(2-胺基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽(1:1)
●6-(2-胺基噻唑-5-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(6-羥基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N-(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(2-呋喃基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1:1)
●6-(1-氧離子基吡啶-3-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1:1)
●N -苯基-6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(1H -咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)
●6-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(噁唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(1H -吲哚-3-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(1-氧離子基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(5-氟-2-呋喃基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -苯基-6-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(2-胺基噻唑-4-基)-N -(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3-氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-[2-(羥基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氯苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氯苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氯苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氯苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氯苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氰基苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽
●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽
●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽
●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽
●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2-氯苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽
●N -(2-氯苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氯苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-(1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2,a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,3-二氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(3,5-二氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2,5-二氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
●N -(2-氯苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺；及其酸加成鹽。
根據本發明，通式(I)之化合物可按照反應圖1中所述方法來製備。
第一合成途徑(轉化法A2 )包括按照彼等熟習此項技術者已知之方法製備式(II)之2-胺基吡啶(其中R1 、R2 、R3 及R4 係如先前所界定)且隨後類似(例如)J-J. Bourguignon等人在Aust. J. Chem.,50 ,719(1997)中及J.G. Lombardino在J. Org. Chem.,30 ,2403(1965)中所述方法，與2-側氧基-N -芳基丙醯胺之鹵化衍生物(III)(其中Hal表示氯、溴或碘原子且X係如先前所定義)縮合，形成咪唑并[1,2-a ]吡啶環。
可按照(例如)R.Kluger等人在J. Am. Chem. Soc,106 ,4017(1984)中所述方法來獲得2-側氧基-N -芳基丙醯胺之鹵化衍生物(III)。
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如先前所界定之式(II)2-胺基吡啶可藉由(例如)轉化法A1 來製備，即：-藉由式(IV)之2-胺基吡啶衍生物(其中R1 、R3 及R4 係如先前所界定且Z表示氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基)與衍生物R2 -Z'(V)(其中R2 係如先前所定義且Z'表示諸如溴或碘等鹵素原子或磺醯基氧基)之偶合反應，-藉由式(IV)之2-胺基吡啶衍生物(其中R1 、R3 及R4 係如先前所界定且Z表示諸如溴或碘等鹵素原子)與衍生物R2 -Z'(V)(其中R2 係如先前所定義且Z'表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子)之偶合反應，或藉由彼等熟習此項技術者已知之任一其他方法。
第二合成途徑(轉化法B2 )包括按照彼等熟習此項技術者已知之方法偶合式(VI)之咪唑并吡啶-2-甲酸或其衍生物(其中R1 、R2 、R3 及R4 係如先前所界定，Y表示羥基、鹵素
原子或基團(C1 -C6 )烷氧基)與式(VII)之芳基胺X-NH2 (其中X係如先前所定義)。因此，該酸可預先轉變成其反應性衍生物(例如，醯基鹵化物、酸酐、混合酸酐或活化酯)且隨後於諸如二異丙基乙基胺、三乙胺或吡啶等鹼存在時，在諸如THF、DMF或二氯甲烷等惰性溶劑中與胺(VII)反應。該偶合亦可於諸如CDI、EDCI、HATU或HBTU等偶合劑存在時，在相同條件下且無需分離反應性中間體的情況下實施。或者，該胺(VII)可與式(VI)之酸的酯於諸如三甲基鋁(按照Weinreb,S.等人之方法(Tet. Lett.(1977),18,4171))或第三丁醇鋯等觸媒存在時反應。
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如先前所界定且Y係(C1 -C6 )烷氧基、羥基或鹵素之式(VI)咪唑并吡啶-2-甲酸衍生物可藉由下述來製備：在類似式(II)衍生物與式(III)衍生物之縮合反應所用彼等條件下，由式(II)之2-胺基吡啶(其中R1 、R2 、R3 及R4 係如先前所界定)與式(VIII)之3-鹵素-2-側氧基丙酸(其中Hal表示鹵素且Y係(C1 -C6 )烷氧基)縮合，然後，當需要時，將該酯轉變成酸且隨後轉變成醯基氯或另一種反應性衍生物(轉化法B1 )。
第三合成途徑(轉化法C2 )包括偶合通式(IX)之衍生物(其中R1 、R3 、R4 及X係如先前所界定且Z表示諸如溴或碘等鹵素原子、磺醯基氧基或諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團)與式R2 -Z'(V)之衍生物(其中R2 係如先前所定義)，且-當Z表示鹵素原子或磺醯基氧基時，Z'表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子，或-當Z表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子時，Z'表示諸如溴或碘等鹵素原子。
可藉由下述製備其中R1 、R3 、R4 、X及Z係如先前所界定之通式(IX)衍生物：-按照對式(II)化合物轉變成式(I)化合物所述方法，用2-側氧基-N -芳基丙醯胺衍生物(III)(其中Hal表示氯、溴或碘原子且X係如先前所定義)對式(IV)之2-胺基吡啶(其中R1 、R3 、R4 及Z係如先前所界定)實施縮合反應(轉化C1 )，-按照對式(VI)化合物轉變成式(I)化合物所述方法，用式(VII)之芳基胺X-NH2 (其中X係如先前所定義)對式(X)之咪唑并吡啶-2-甲酸或其衍生物(其中R1 、R2 、R3 及R4 係如先前所界定，Y表示羥基、鹵素原子或基團(C1 -C6 )烷氧基)實施醯胺化反應(轉化D2 )。
其中R1 、R3 及R4 係如先前所界定，Y係(C1 -C6 )烷氧基、羥基或鹵素且Z表示氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基或鹵素原子之式(X)咪唑并吡啶-2-甲酸或其衍生物可藉由下述(轉化D1 )來製備：按照轉化B1 ，式(IV)之2-胺基吡啶(其中R1 、R3 及R4 係如先前所界定且Z表示氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基或鹵素原子)與式(VIII)之3-鹵素-2-側氧基丙酸酯(其中Hal表示鹵素且Y係(C1 -C6 )烷氧基)在與先前對式(II)2-胺基吡啶與式(VIII)衍生物縮合以獲得式(VI)咪唑并吡啶-2-甲酸或其衍生物所述彼等條件類似的條件下縮合，然後，當需要時，將該酯轉變成酸且隨後轉變成醯基氯或另一種反應性衍生物。
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如先前所界定且Y係(C1 -C6 )烷氧基、羥基或鹵素之式(VI)咪唑并吡啶-2-甲酸或其衍生物亦可藉由下述(轉化E1 )來製備：通式(X)之衍生物(其中R1 、R3 且R4 係如先前所界定，Y係(C1 -C6 )烷氧基且Z表示諸如溴或碘等鹵素原子、磺醯基氧基或諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團)與式R2 -Z'(V)之衍生物(其中R2 係如先前所定義)偶合，且-當Z表示鹵素原子或磺醯基氧基時，Z'表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子，或-當Z表示諸如氧硼基、甲錫烷基或甲矽烷基等反應性基團或氫原子時，Z'表示諸如溴或碘等鹵素原子，然後，當需要時，將該酯轉變成酸且隨後轉變成醯基氯或另一種反應性衍生物。
式(IV)、(IX)或(X)之衍生物與式(V)之產物的偶合反應可藉由任一為彼等熟習此項技術者已知之方法來實施，具體而言，藉由於基於銅之觸媒或基於鈀之觸媒或諸如膦等配體存在時，按照闡述於(例如)下列參考文獻及引用參考文獻中之方法或以與該等方法相似的方式進行作業：-對於Suzuki型反應：N. Miyaura,A. Suzuki,Chem. Rev.,95 ,2457,(1995)，-對於Stille型反應：V. Farina等人,Org.React.,50 ,1(1997)，-對於Hiyama型反應：T. Hiyama等人，Top. Curr. Chem.,2002,219,61(2002)，-對於Negishi型反應：E.Negishi等人，Chem.Rev.,103 ，1979(2003)，-對於Bellina型反應：M.Miura等人，Chem.Lett.,200(2007)。
為了實施該偶合反應，亦可能形成作為中間體之諸如鋅衍生物等有機金屬衍生物但無需分離。
根據本發明，通式(I)、(VI)及(II)之化合物亦可按照反應圖2中所述方法來製備。
此合成途徑包括胺照彼等熟習此項技術者已知之方法轉變通式(XI)、(XII)或(XIII)之化合物(其中R1 、R3 、R4 、X及Y係如先前所界定且W表示可構建式R2 雜環之前體基團)。
作為實例，W可表示：-諸如溴乙醯基等2-鹵代醯基或諸如1-溴-2-側氧基乙基等1-鹵素-2-側氧基烷基，其可藉由用硫脲、硫代醯胺、胍、脲或醯胺衍生物處理而轉變成(例如)噻唑基，咪唑基或噁唑基，-諸如乙炔基等炔基，其可轉變成1,2,3-三唑-4-基，-諸如甲醯基等醯基，其可轉變成(例如)1,3-二氧戊環-2-基或噁唑基，-氰基，其可轉變成(例如)二氫咪唑基(2)或1,3,4-三唑-2-基。
通式(XI)之化合物可自式(XII)化合物在對化合物(I)製備(自式(VI)之咪唑并吡啶-2-甲酸衍生物藉由轉化B2 獲得)所述條件下獲得。
通式(XII)之咪唑并吡啶-2-甲酸衍生物可自式(XIII)之胺基吡啶在對式(II)胺基吡啶藉由轉化A2 轉變成通式(I)化合物所述條件下獲得。
為了獲得式(I)產物或轉變成其他式(I)產物，倘若需要且倘若必需可對式(I)之產物及其前體式(II)、(IV)、(VI)、(IX)或(X)以任一順序實施一個或多個下列轉化反應：a)對酸官能團實施酯化或醯胺化之反應，b)對胺官能團實施醯胺化之反應，c)對酯官能團實施水解以生成酸官能團之反應，d)將羥基官能團轉化成烷氧基官能團之反應，e)將醇官能團氧化成醛或酮官能團之反應，f)藉由諸如有機鎂試劑等有機金屬試劑之還原反應或作用將醛或酮官能團轉化成醇官能團之反應，g)將腈基團轉化成醛官能團之反應，h)將腈基團轉化成酮官能團之反應，i)將烯基氧化成醛或酮官能團之反應，j)可催化偶合諸如硼、錫或矽衍生物等有機金屬衍生物與鹵化衍生物以導入烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基取代基之反應，k)藉由還原性胺化或烷基化將一級或二級胺基轉變成二級或三級胺基之反應，l)藉由用一級或二級胺取代-視情況催化-將鹵化衍生物轉變成二級或三級胺基之反應，m)保護反應性官能團之反應，n)去除可由經保護反應性官能團產生的保護基團之反應，o)用礦物酸或有機酸或用鹼鹽化以獲得對應鹽之反應，p)將外消旋形式解析成對映異構體之反應，由此所獲得該等式(I)產物在需要時可呈任一可能的同分異構體形式：外消旋混合物、對映異構體及非對映異構體。
在反應圖1及2中，起始材料及試劑當未闡述其製備模式時可購得或闡述於文獻中，或者可根據其中所述或為彼等熟習此項技術者已知之方法來製備。
以下實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非限制而僅用於闡述本發明。所闡明化合物之編號係指彼等下文表中所給出者，其闡明本發明許多化合物之化學結構及物理性質。
實例1：6-(1 , 3-二氧戊環-2-基)- N - 苯基咪唑并 [ 1 ， 2- a ]吡啶-2-甲醯胺
向137mg6-甲醯基-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體8)存於5mL甲苯之溶液中添加45μL乙二醇、169mg對-甲苯磺酸及分子篩。將該混合物在配備有Dean-Stark儀器之圓底燒瓶中回流24小時且隨後冷卻、過濾、用100mL二氯甲烷稀釋並用2N氫氧化鈉及水洗滌。有機相經乾燥並濃縮至乾燥以獲得起始材料與預期產物之混合物，將該混合物重新溶於含有410μL乙二醇、130mg對-甲苯磺酸及分子篩之5mL甲醇中。將該混合物在回流下加熱16小時且隨後冷卻、過濾並濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與乙酸乙酯之70/30混合物洗脫以獲得53mg呈白色固體形式之6-(1,3-二氧戊環-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例2： N -苯基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
將150mg 6-溴-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體1)、0.237g吡啶-3-二羥硼酸、45mg肆(三苯基膦)鈀、2mL2M碳酸鈉水溶液、4mL乙腈及4mL甲苯置於微波試管中。將該混合物在設定為150℃之微波機中加熱20分鐘且隨後冷卻並過濾，用甲醇與二氯甲烷之混合物洗滌不溶性物質。將合併濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉助甲醇水溶液使該殘留物析出以獲得73mg呈灰白色固體形式之N -苯基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例3： N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
將230mg 6-碘-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(中間體2)、690mg 2-三丁基甲錫烷基吡啶、120mg肆(三苯基膦)鈀及4mLN,N -二甲基甲醯胺置於微波試管中。將該反應混合物在設定為100℃之微波機中加熱5分鐘且隨後在150℃下加熱5分鐘並濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物進行洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得56mg呈白色固體形式之N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例4：6-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
將163mg 6-三甲基甲錫烷基-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體4)、310mg(5-溴吡啶-3-基)甲醇、66mg肆(三苯基膦)-鈀及4mLN，N -二甲基甲醯胺置於微波試管中。將該反應混合物在設定為150℃之微波機中加熱20分鐘並濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得61mg呈白色固體形式之6-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例5：6-[4-(羥基甲基)吡啶-2-基]- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)
5.1 6-[4-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
以與實例4類似的方式獲得此產物,用(2-溴吡啶-4-基)甲醇代替(5-溴吡啶-3-基)甲醇。
5.2 6-[4-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)
用0.68mL 0.5N氫氯酸水溶液處理117mg 6-[4-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺存於2mL甲醇中之懸浮液。將該混合物在室溫下攪拌16小時且隨後在減壓下蒸發至乾燥。在甲醇中研磨所獲得固體、過濾出並乾燥以獲得91mg 6-[4-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)。
實例6：6-(6-胺基吡啶-2-基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)
將236mg 6-三甲基甲錫烷基-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體4)、413mg 6-溴吡啶-2-基胺、95mg肆(三苯基膦)-鈀及4mLN,N -二甲基甲醯胺置於微波試管中。將該反應混合物在設定為150℃之微波機中加熱45分鐘並濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得147mg呈黃色固體形式之6-(6-胺基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺，使該產物溶於二噁烷與甲醇之混合物中並用氯化氫存於二惡烷中之4M溶液(112μL)處理之。在室溫下攪拌1小時後，藉由抽吸過濾出沉澱，用二噁烷洗滌並乾燥以獲得156mg呈淺黃色固體形式之6-(6-胺基吡啶-2-基)-N-苯基咪并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)。
實例7：6-(1 H -咪唑-4-基)- N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)
7.1：6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
將540mgN -苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(中間體5)、13mL二噁烷、6.8mL2M碳酸鈉溶液、843mg4-碘-1-三苯基甲基咪及86mg肆-(三苯基膦)鈀置於微波試管中。將該混合物在設定為120℃之微波機中加熱10分鐘且隨後冷卻並在減壓下濃縮。使殘留物溶於100mL二氯甲烷中。在用水洗滌後，有機相經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用環己烷與乙酸乙酯梯度(自100/0至60/40)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥。自乙腈結晶固體。相繼用乙腈及乙醚洗滌該等晶體且隨後在真空中乾燥以獲得342mg呈白色固體形式之6-(1-三苯基甲基-1H -咪-4-基)-N -苯基咪并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,6H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),自7.38至7.49(m,9H),7.53(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=1.5Hz,1H),7.59(d,J=9.5Hz,1H),7.79(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),8.50(s,1H),9.03(寬s,1H),10.2(s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 546[M+H]+ 。
7.2：6-(1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)
將270mg 6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基-咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺存於4mL 2N氫氯酸中之懸浮液在70℃下加熱30分鐘且隨後用2mL甲醇稀釋，在回流下加熱45分鐘，藉由添加2mL二氯甲烷再次稀釋並在回流下再加熱2小時。將該反應混合物在室溫下攪拌60小時。藉由抽吸過濾出沉澱，相繼用甲醇、水及戊烷洗滌並在減壓下乾燥以獲得96mg呈白色固體形式之6-(1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)。
實例8： N -苯基-6-(1 H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
將300mg 6-碘-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體2)、4mL二噁烷、4mL水、185mg 1H -吡唑-3-二羥硼酸、45mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀及1.077g碳酸銫置於微波試管中。將該混合物在設定為160℃之微波機中加熱20分鐘且隨後冷卻，用20mL水稀釋並用20mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與甲醇(自0%至10%)梯度洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得40mg呈白色固體形式之N -苯基-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例9： N -苯基-6-(1 H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2- a )吡啶-2-甲醯胺
將250mg 6-碘-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體2)、8mLN ,N -二甲基甲醯胺、7.7mg乙酸鈀、197mg碘化亞銅及71.3mg 1,2,4-三唑置於微波試管中。將該反應混合物在設定為200℃之微波機中加熱2.5小時。過濾經冷卻反應混合物，用N,N -二甲基甲醯胺、二氯甲烷及甲醇沖洗不溶性物質並在減壓下將合併濾液濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與甲醇之90/10混合物進行洗脫。合併含有純淨預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得40mg呈白色固體形式之N -苯基-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例10： N -苯基-6-(1 H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
10.1：N -苯基-6-(1-三異丙基甲矽烷基-1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺
以與實例8類似的方式獲得此產物，用1-三異丙基甲矽烷基-1H -吡咯-3-二羥硼酸代替1H -吡唑-3-二羥硼酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：1.09(d,J=7.5Hz,18H),1.56(m,3H),6.66(寬s,1H),6.95(t,J=2.0Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.39(寬s,1H),7.61(d,J=9.5Hz,1H),7.73(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),8.39(s,1H),8.82(寬s,1H),10.15(s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 459[M+H]+
10.2：N -苯基-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
用四丁基氟化銨存於四氫呋喃中之1莫耳濃度的溶液(262μL)處理120mgN -苯基-6-(1-三異丙基甲矽烷基-1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺存於5mL四氫呋喃中之溶液並在室溫下攪拌10分鐘。隨後用15mL二氯甲烷及20mL水稀釋之。有機相經乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物溶於2mL二氯甲烷中並用1mL二氯甲烷將所過濾出固體洗滌兩次且隨後用1mL二異丙基醚洗滌兩次，與2mL水一起研磨兩次，藉由抽吸過濾並用2mL二氯甲烷及2mL二異丙基醚再次洗滌且隨後乾燥以獲得40mg呈白色固體形式之N -苯基-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
實例11：6-(2-甲基-1 H -咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1,2- a]吡啶-2-甲醯胺
將400mg 6-三甲基甲錫烷基-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(中間體4)、229mg2-甲基-4-碘-1H -咪唑、8mL四氫呋喃、9.1mg雙(二亞苄基丙酮)鈀及4.6mg參(2-呋喃基)膦置於微波試管中。將該反應混合物在設定為130℃之微波機中加熱50分鐘且隨後濃縮至乾燥。使殘留物溶於3.5mLN ,N -二甲基甲醯胺中並再添加150mg 2-甲基-4-碘-1H -咪唑、10mg雙(二亞苄基丙酮)鈀及5mg參(2-呋喃基)膦，繼而在設定為120℃之微波機中再加熱40分鐘。過濾該反應混合物，用甲醇及二氯甲烷沖洗不溶性物質且在減壓下濃縮合併之濾液。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷且隨後用二氯甲烷與甲醇之90/10混合物洗脫。合併含有純淨預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得28mg呈米色固體形式之6-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例12：6-(3-呋喃基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
將200mg 6-溴-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體1)、10mL二噁烷、400μL 3-(三乙氧基甲矽烷基)呋喃、42mg乙酸鈀、42mgl,4-二氮雜二環(2.2.2)辛烷(DABCO)及四丁基氟化銨存於四氫呋喃中之1莫耳濃度的溶液(1.5mL)置於微波試管中。將該反應混合物在設定為120℃之微波機中加熱3小時，隨後添加200μL 3-(三乙氧基甲矽烷基)呋喃、20mg乙酸鈀及20mg DABCO並將該混合物在設定為150℃之微波機中再加熱1.5小時且隨後冷卻並過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾燥，該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷洗脫。合併含有純淨預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥。將固體熱溶於二氯甲烷與甲醇之混合物中。過濾該熱溶液並用二異丙基醚處理。藉由抽吸過濾出所形成沉澱並乾燥以獲得25mg呈黃色固體形式之6-(3-呋喃基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例13：6-(1 H -咪唑-1-基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺三氯乙酸鹽(1:1)
將0.6g 6-碘-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體2)、20mL N,N-二甲基甲醯胺、108g碳酸銫、113mg咪唑、60mg 1,10-啡啉及31.5mg碘化亞銅之混合物在130℃下加熱21小時且在添加70mg咪唑後，使該混合物在相同溫度下再反應3小時並在室溫下反應64小時。過濾該反應混合物，用二氯甲烷沖洗不溶性物質並在減壓下濃縮合併之濾液。藉由製備型HPLC使用Waters Sunfire 30 x 100，5μm管柱純化殘留物，用含有0-60%水及0.07%三氟乙酸之乙腈梯度經15分鐘洗脫且流速為30mL/min。合併含有純淨預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥。在2mL甲醇中磨製該固體，過濾出並用1mL甲醇洗滌且乾燥以獲得110mg呈米色固體形式之6-(1H -咪唑-1-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(1:1)。
實例14：6-(噁唑-5-基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
向200mg 6-甲醯基-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體8)存於10mL甲醇之懸浮液中添加104mg碳酸鉀及147mg對-甲苯磺醯基甲基異腈(TOSMIC)。將該反應混合物回流2小時且在減壓下隨後蒸發至乾燥，使其溶於300mL二氯甲烷中並用水洗滌。有機相經乾燥並藉助矽膠濃縮至乾燥且隨後藉助矽膠管柱實施層析，用甲醇(0-20%)存於二氯甲烷中之梯度洗脫。將含有預期產物之各部分濃縮至乾燥且所獲得固體與少量二氯甲烷一起研磨，過濾並乾燥以獲得80mg呈白色固體形式之6-(噁唑-5-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例15：6-(2-胺基噻唑-4-基)- N - 苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
向60mg粗製6-(2-溴乙醯基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺存於10mL甲醇之懸浮液中添加14mg硫脲。將該反應混合物在回流下加熱45分鐘且隨後在減壓下濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與甲醇之混合物(梯度為自100/0至90/10)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得20mg呈白色固體形式之6-(2-胺基噻唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例16：6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
將80mg 6-(1-乙氧基乙烯基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺、2.5mL甲苯、280μL乙二醇及170mg對-甲苯磺酸之混合物置於分子篩上。將該混合物回流2小時且隨後冷卻，過濾並用20mL二氯甲烷及20mL水稀釋且用2N氫氧化鈉溶液中和之。水性相用二氯甲烷洗滌且合併有機相經乾燥並濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與乙酸乙酯梯度(自0/30至70/30)洗脫以獲得17mg呈白色固體形式之6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例17:6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)及(1:2)
17.12-苯基胺基甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺基甲酸乙酯氫氯酸鹽(1:1)
將300mgN-苯基-6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(中間體2)存於25mL含有0.5mLDMF之乙醇中的懸浮液冷卻至0℃且隨後用氯化氫氣體處理1小時40分鐘。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時且隨後在減壓下濃縮至小體積。藉由抽吸過濾出沉澱並用乙醇及乙醚洗滌以獲得296mg呈白色固體形式之2-苯基胺基甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺基甲酸乙酯氫氯酸鹽(1:1)，其未經進一步純化即可用於其餘合成。
17.26-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)及(1:2)將296mg2-苯基胺基甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺基甲酸乙酯氫氯酸鹽(1:1)存於10mL乙醇中之懸浮液冷卻至0℃，繼而添加144μL乙二胺。使該反應混合物回流16小時且隨後在室溫下攪拌60小時。藉由抽吸過濾出沉澱並用乙醇洗滌且隨後自甲醇重結晶以獲得64mg呈白色固體形式之6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:2)。將濾液濃縮至乾燥並使其溶於水中。藉由抽吸過濾出不溶性物質，用甲醇洗滌且隨後乾燥以獲得99mg呈白色固體形式之6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1:1)。
實例18：6-(6-甲氧基吡啶-2-基)- N -苯基咪唑并[ 1 , 2 - a ]吡啶-2-甲醯胺
向624mg碳酸銫、90mg 2-溴-6-甲氧基吡啶及17.5mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀存於10mL二噁烷及4mL水之溶液中添加160mg 2-苯基胺基甲醯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-二羥硼酸。將該混合物回流1小時且隨後冷卻並在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物溶於150mL二氯甲烷中並用100mL水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並藉助矽膠在減壓下濃縮至乾燥且隨後藉助矽膠管柱實施層析，用乙酸乙酯(0-35%)存於環己烷中之梯度洗脫。合併含有純淨預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得36mg呈灰白色固體形式之6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例19：5-甲基- N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1 , 2 - a ]吡啶-2-甲醯胺
19.1：6-碘-5-甲基(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯向2g 5-碘-6-甲基吡啶-2-胺存於15mL二甲氧基乙烷之懸浮液中添加1.3mL溴丙酮酸乙酯。將反應混合物在20℃下攪拌16小時且隨後濃縮至乾燥，使其溶於15mL乙醇中，回流2.5小時且最終在減壓下濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之混合物中。有機相經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至乾燥以獲得2.77g呈米色固體形式之6-碘-5-甲基(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):1.33(t,J=7.1Hz,3H),2.84(s,3H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),7.34(d,J=9.3Hz,1H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),8.48(s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 331[M+H]+ 。
19.2：6-碘-5-甲基-N-苯基(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺向852μL苯胺存於104mL甲苯之溶液(冷卻至0℃)中逐滴添加三甲基鋁存於甲苯中之2M溶液(6.2mL)，繼而在20℃下添加1.5g6-碘-5-甲基(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。將該反應混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物冷卻至4℃且隨後添加120mL飽和氯化銨溶液。在減壓下濃縮後，使殘留物溶於乙酸乙酯中且有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經由矽藻土過濾並在減壓下蒸發至乾燥。在甲醇中研磨殘留物，過濾出並乾燥以獲得1.15g呈黃色固體形式之6-碘-5-甲基-N -苯基(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ,以ppm計):2.89(s,3H),7.10(tt,J=1.5及7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.39(d,J=9.5Hz,1H),7.70(d,J=9.5Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),8.49(s,1H),10.3(s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 378[M+H]+ 。
19.3：5-甲基-N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺以與對實例3產物所述類似的方式獲得此產物,用6-碘-5-甲基-N -苯基(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺代替6-碘-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例20：6-(2-胺基- 1H -咪唑-4-基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]-吡啶-2-甲醯胺三氯乙酸鹽(1:1)
向135mg6-(2-溴乙醯基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體9)存於10mLN,N -二甲基甲醯胺之溶液中添加190mgl-第三丁氧基羰基胍。將該反應混合物在20℃下攪拌16小時且隨後在減壓下於60℃下濃縮至乾燥。使殘留物溶於5mL二氯甲烷及3mL甲醇中並藉助矽膠蒸發該溶液且隨後藉助矽膠管柱實施層析，用二氯甲烷與甲醇之混合物(梯度為自100/0至90/10)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得6-(2-第三丁氧基羰基胺基噻唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺與6-(2-胺基-1-第三丁氧基羰基噻唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺之呈米色固體形式之混合物(50mg)。將此產物溶於5mL二噁烷中且用氯化氫存於二噁烷中之4N溶液(320μL)處理之。將該混合物在60℃下加熱4小時，繼而添加氯化氫存於二噁烷中之4N溶液(200μL)且隨後在減壓下濃縮至乾燥。藉由製備型LC/MS純化殘留物以獲得18mg呈米色固體形式之6-(2-胺基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺三氟乙酸鹽(1:1)。
實例21：6-(2-胺基噻唑-5-基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
21.1：6-(2-乙氧基乙烯基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺在與在製備中間體9之第一步中所述彼等條件類似的條件下獲得此產物，用三丁基(2-乙氧基乙烯基)錫代替三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):1.33(t,J=7.2Hz,3H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),5.26(d,J=6.8Hz,1H),6.52(d,J=6.8Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.54-7.66(m,2H),7.88(d,J=7.8Hz,2H),8.51(s,1H),8.75(s,1H),10.16(s,1H)。
21.2：6-(2-胺基噻唑-5-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
向168mg 6-(2-乙氧基乙烯基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺存於5.1mL四氫呋喃之溶液中添加1.4mL水，繼而在冷卻至0℃後添加97mgN -溴琥珀醯亞胺存於0.7mL四氫呋喃中之溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。所形成6-(1-溴-2-側氧基乙基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺並未自反應混合物分離，用42mg硫脲處理之並在使溫度返回至20℃後再攪拌16小時。藉由抽吸過濾所形成固體，相繼用水及甲醇洗滌且乾燥以獲得51mg呈白色固體形式之6-(2-胺基噻唑-5-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
實例22：6-(6-羥基吡啶-2-基)- N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
22.1：6-(6-苄氧基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺向250mg2-苄氧基-6-溴吡啶存於12mL二噁烷之溶液中添加1.234g碳酸銫存於3mL水中之溶液、34.6mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀且隨後添加546mgN -苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫溴酸鹽(1：1)。將該混合物在110℃下加熱2小時45分鐘且隨後冷卻並過濾。用少量甲醇且隨後用二氯甲烷洗滌該固體且隨後使其溶於250mL含有5mL三氟乙酸之煮沸甲醇中。過濾出不溶性物質且相繼用甲醇及二氯甲烷洗滌並將濾液在減壓下濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用甲醇(0-5%)存於二氯甲烷中之梯度洗脫。合併含有純淨預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得0.3g呈白色固體形式之6-(6-苄氧基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ,以ppm計):5.54(s,2H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),7.11(寬t,J=7.7Hz,1H),7.31-7.45(m,5H),7.54(m,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.77(d,J=9.7Hz,1H),7.85-7.93(m,3H),8.12(dd,J=9.7,2.OHz,1H),8.64(s,1H),9.44(寬s,1H),10.30(寬s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z421[M+H]+ 。
22.2：6-(6-羥基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
將300mg6-(6-苄氧基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺存於3mL三氟乙酸中之溶液在25℃下攪拌48小時且隨後在減壓下，於45℃下蒸發至乾燥。殘留物與醚一起研磨，過濾出並乾燥且隨後再與2mL飽和碳酸氫鈉溶液一起研磨，用2mL水洗滌兩次且用2mL乙醚洗滌兩次並在減壓下乾燥以獲得168mg呈米色固體形式之6-(6-羥基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例23： N -苯基-6-( 1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
23.16-乙炔基-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺將0.2g 6-碘-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺(中間體2)、156μL三甲基甲矽烷基乙炔、20mg二氯雙(三苯基膦)鈀及2mL六氫吡啶置於20mL微波試管中。將該混合物在設定為130℃之微波機中加熱15分鐘。在冷卻後，將該混合物傾注入50mL飽和氯化銨水溶液中。所得混合物用70mL乙醚萃取兩次。合併有機相藉由沉降來分開，乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物溶於四丁基氟化銨存於THF之1M溶液(4mL)中並在25℃下攪拌16小時。在將反應介質蒸發至乾燥後，對殘留物實施矽膠層析，用環己烷及乙酸乙酯(梯度為自0%至35%)之混合物洗脫以獲得30mg呈米色固體形式之6-乙炔基-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：4.37(s,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.34(寬t,J=8.0Hz,2H),7.39(寬d,J=9.5Hz,1H),7.67(d,J=9.5Hz,1H),7.89(寬d,J=8.0Hz,2H),8.48(s,1H),8.92(寬s,1H),10.3(s,1H)。
質譜(EI):m/z 261[M]+ (基峰),m/z=221[M-NHPh]+ 。
23.2：N -苯基-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺將123mg 6-乙炔基-N -苯基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺、46mg疊氮化鈉、38mg氯化銨及5mLN,N -二甲基甲醯胺置於微波試管中。將該反應混合物在設定為170℃之微波機中加熱20分鐘且隨後在相同條件下再加熱30分鐘，繼而添加46mg疊氮化鈉及38mg氯化銨且最後在減壓下，於50℃下濃縮。使殘留物溶於20mL乙酸乙酯及20mL水中。水性相用20mL乙酸乙酯萃取兩次且合併有機相用30mL飽和鹽水洗滌且隨後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與甲醇梯度(自100/0至90/10)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得36mg呈灰白色固體形式之N -苯基-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺。
實例24： N -3,5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2- α ]吡啶-2-甲醯胺
將83mg碳酸鉀及4mL 1,2-二甲氧基乙烷置於微波試管中，繼而在用氬氣進行脫氣後將120mgN -(3,5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺(中間體10)、40mg 3-呋喃二羥硼酸及21mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)置於該微波試管中。將該反應混合物在設定為120℃之微波機中加熱20分鐘且隨後傾注入15mL乙酸乙酯與15mL水之混合物中。水性相用15mL乙酸乙酯萃取兩次且合併有機相用15mL飽和鹽水洗滌且隨後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。殘留物與10mL甲醇/乙醚混合物(1/1)一起研磨兩次且隨後用異丙醇及戊烷洗滌並乾燥以獲得22mg呈白色固體形式之N -(3,5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
實例25： N -(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2- a ]吡啶-2-甲醯胺
向65mg6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(中間體19)及104mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽存於2mL無水吡啶之懸浮液(置於氬蒙氣中)中添加68mg 3-氟苯胺。將該反應混合物在80℃下攪拌16小時且隨後在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物溶於二氯甲烷中並用水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至乾燥以獲得46mg呈白色固體形式之N -(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
下文所述中間體可用於製備本發明之化合物。
中間體1：6-溴- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
向3g苯胺存於366mL甲苯之溶液(冷卻至0℃)中逐滴添加三甲基鋁存於甲苯中之2M溶液(22.5mL)，繼而在20℃下添加5.6g6-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物冷卻至4℃且隨後添加150mL飽和氯化銨溶液。將反應混合物濃縮至乾燥且隨後使其溶於400mL水及400mL二氯甲烷中。有機相經硫酸鎂乾燥，經由矽藻土過濾並在減壓下蒸發至乾燥以獲得4.6g呈灰白色粉末形式之6-溴-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.51(d,J=9.5Hz,1H),7.57(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),8.42(s,1H),9.02(寬s,1H),10.25(s,1H)。
質譜(EI):m/z=363[M]+ ,m/z=271[M-C6 H6 N]+ ,m/z=144[m/z=271-I]+ 。
中間體2：6-碘-N-苯基咪唑并[1,2- a )吡啶-2-甲醯胺
藉由以與對中間體1製備所述相同的方式作業，用6-碘咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯代替6-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯，獲得呈米色固體形式之6-碘-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.51(d,J=9.5Hz,1H),7.57(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,2H),8.42(s,1H),9.02(寬s,1H),10.25(s,1H)。
質譜(EI):m/z=363[M]+ ,m/z=271[M-C6 H6 N]+ ,m/z=144[m/z=271-I]+ 。
中間體3： N -苯基-6-氰基咪唑并[1, 2 -a ]吡啶-2-甲醯胺
藉由以與對中間體1製備所述相同的方式作業，用6-氰基咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-甲酸乙酯代替6-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯(J. Med. Chem. (1998),41 (22),4317)，獲得呈黃色固體形式之N -苯基-6-氰基咪唑并[1,2-a ]-吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):7.11(t,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.65(dd,J=2.0及9.5Hz,1H),7.81(d,J=9.5Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,2H),8.58(s,1H),9.41(寬s,1H),10.4(寬s,1H)IR譜(KBr):3364;2234;1671;1599;1560;1527;1504;1433及748cm-1 質譜(EI):m/z=262[M]+ (基峰),m/z=170[M-C6 H6 N]+ ,m/z=143[m/z=170-HCN]+
中間體4：6-三甲基甲錫烷基- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
向160mg 6-溴-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺存於10mL甲苯之懸浮液中添加260μL六甲基二錫烷及30mg肆-(三苯基膦)鈀(0)。將該反應混合物在回流下加熱2小時且隨後在室溫下攪拌16小時並經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得163mg呈黃色固體形式之6-三甲基甲錫烷基-N -苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):0.85(m,9H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.40(寬d,J=9.5Hz,1H),7.61(寬d,J=9.5Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),8.43(s,1H),8.53(m,1H),10.2(s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 402,[M+H]]+
中間體5： N -苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2- 基)-咪唑并[1,2- a ] 吡啶-2-甲醯胺及其氫溴酸鹽(1:1)
向1g 3-溴-2-側氧基-N -苯基丙醯胺存於50mL 1,2-二甲氧基乙烷之溶液中添加1.09g 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶。將該反應混合物在室溫下攪拌40小時並隨後在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物溶於30mL乙醇中並回流90分鐘。在減壓下濃縮至乾燥後，在少量乙醇中研磨該固體，過濾出並相繼用乙醇及乙醚洗滌以獲得0.6g呈白色固體形式之N -苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺氫溴酸鹽(1:1)。
使此氫溴酸鹽溶於200mL乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經乾燥並在減壓下濃縮至乾燥以獲得0.53g呈白色固體形式之N -苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):1.33(s,12H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.46(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),8.58(s,1H),8.96(寬s,1H),10.25(s,1H)。
質譜(EI):m/z 363[M]+ ;m/z 271=[M-NHPh]+ ;m/z 171=[271-C6H12O]- 。
中間體6：2-苯基胺基甲醯基咪唑并[1,2- a ] 吡啶-6-二羥硼酸氫氯酸鹽(1:1)
1°)向0.8g 3-溴-2-側氧基-N -苯基丙醯胺存於30mL 1,2-二甲氧基乙烷之溶液中添加0.87g 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時且隨後在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物溶於15mL乙醇中並回流2小時。在減壓下濃縮至乾燥後，殘留物自乙醇結晶出，藉由抽吸過濾並相繼用乙醇及乙醚洗滌以獲得0.75g呈白色固體形式之N-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫溴酸鹽(1：1)。
1 HNMR譜(DMSO-d6,δ,以ppm計)：1.34(s,12H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,2H),7.54(寬d,J=9.3Hz,1H),7.66(d,J=9.3Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,2H)，8.63(s,1H),9.02(s,1H),10.37(寬s,1H)。
質譜(EI)：m/z363[M]+ 。
2。)用0.5mL氫氯酸及1g聚合物支撐之苯二羥硼酸(A1fa-Aesar L19459,~3mmol/g)處理0.19g N-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺氫溴酸鹽(1：1)存於9mL乙腈中之溶液。將該反應混合物在25℃下攪拌16小時且隨後回流1小時。過濾出樹脂，相繼用乙腈及甲醇洗滌且將合併濾液在減壓下蒸發至乾燥以獲得160mg呈橙色固體形式之2-苯基胺基甲醯基咪唑并[1,2-a]唑啶-6-二羥硼酸氫氯酸鹽(1：1)。
1 HNMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：7.14(t,J=7.8Hz,1H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.72(寬m,1H),7.85(d,J=7.8Hz,2H)，7.93(寬m,1H),7.94-8.63(極寬m,2H),8.81(寬m,1H),9.04(寬m,1H),10.52(寬m,1H)。
中間體7： N -苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
將0.73g6-碘-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺、209mg肆(三苯基膦)鈀(0)、587μL三丁基乙烯基錫及17mL DMF之混合物於微波機中在130℃下加熱10分鐘且隨後濃縮至乾燥。使殘留物溶於100mL水中並用70mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發至乾燥。將固體在乙酸乙酯中研磨，藉由抽吸過濾出，相繼用乙酸乙酯及異丙基醚洗滌且使其溶於甲醇與二氯甲烷之混合物中。過濾出不溶性物質並用甲醇洗滌之。將濾液在減壓下濃縮至乾燥以獲得0.29g呈白色固體形式之N -苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：5.39(d,J=11.0Hz,1H),5.92(d,J=17.5Hz,1H),6.77(dd,J=11.0及17.5Hz,1H),7.09(寬t,J=7.5Hz,1H),7.34(寬t,J=7.5Hz,2H),7.64(d,J=9.5Hz,1H),7.70(dd,J=2.0及9.5Hz,1H),7.89(寬d,J=8.OHz,2H),8.47(s,1H),8.66(寬s,1H),10.2(s,1H)。
質譜(EI):m/z 263[M+ ]
中間體8：6-甲醯基- N - 苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
將150mgN -苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺、232μL四氧化鋨及167.5mg高碘酸鈉存於6mL THF、3mL第三丁醇及3mL水之混合物中的懸浮液在20℃下攪拌20小時且隨後再攪拌48小時同時分四份添加100μL四氧化鋨及80mg高碘酸鈉。將該反應混合物傾注入50mL水中並用50mL乙酸乙酯將所得混合物萃取兩次。合併有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，藉由沉降分離，乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用環己烷與乙酸乙酯(梯度為自0%至50%)之混合物洗脫以獲得100mg呈白色固體形式之6-甲醯基-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):7.11(t,J=8.0Hz,1H),7.36(寬t,1=8.0Hz,2H),7.71(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.77(寬d,J=9.5Hz,1H),7.90(寬d,J=8.0Hz,2H),8.73(s,1H),9.39(寬s,1H),10.0(s,1H),10.35(寬s,1H)。
質譜(LC/MS):m/z 266,[M+H+ ]
中間體9：6-(2-溴乙醯基)- N -苯基咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲醯胺
9.1：6-(1-乙氧基乙烯基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺向1g 6-碘-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺存於50mL甲苯之懸浮液中添加159mg肆(三苯基膦)鈀及1.09g三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫。將該反應混合物在150℃下加熱9小時且隨後在130℃下加熱16小時並濃縮至乾燥。使殘留物溶於二氯甲烷並用10%氟化鉀水溶液洗滌。有機相經乾燥並濃縮至乾燥且該殘留物經矽膠管柱層析，用環己烷與乙酸乙酯之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得0.52g呈米色固體形式之6-(1-乙氧基乙烯基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):1.40(t,J=7.0Hz,3H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),4.46(d,J=3.0Hz,1H),4.90(d,J=3.0Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.34(寬t,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=9.5Hz,1H),7.66(dd,J=2.0及9.5Hz,1H),7.89(寬d,J=8.0Hz,2H),8.57(s,1H),8.83(寬s,1H),10.2(s,1H)。
9.2：6-(2-溴乙醯基)-N -苯基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺向123mg 6-(1-乙氧基乙烯基)-N -苯基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺存於4mL四氫呋喃之溶液中添加1mL水且隨後在冷卻至0℃後添加71mgN -溴琥珀醯亞胺。將該反應混合物在室溫下攪拌2.5小時且隨後用80mL二氯甲烷稀釋。有機相用水洗滌且隨後經乾燥並在減壓下濃縮至乾燥以獲得60mg呈白色固體形式之粗製6-(2-溴乙醯基)-N -苯基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲醯胺(含有少量6-乙醯基衍生物及二溴衍生物)，其未經進一步純化即可使用。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):4.92(s,2H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.75(d,J=9.5Hz,1H),7.82(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),8.61(s,1H),9,57(寬s,1H),10.35(s,1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 358[M+H]+ ,m/z 356[M-H]-
中間體10： N -(3,5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1,2- α ]吡啶-2-甲醯胺
向980mg苯胺存於100mL甲苯之溶液(冷卻至0℃)中逐滴添加三甲基鋁存於甲苯中之2M溶液(5mL)且隨後在20℃下添加1.5g 6-碘咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。將該反應混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物冷卻至4℃且隨後添加100mL飽和氯化銨溶液。在減壓下濃縮後，使殘留物溶於乙酸乙酯中且有機相用水洗滌、經硫酸鎂乾燥、經由矽藻土過濾並在減壓下蒸發至乾燥。在乙醚中研磨殘留物，過濾出並乾燥以獲得258mg呈黃色固體形式之N -(3,5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):6.92(tt,J=2.0及9.0Hz,1H),7.51(d,J=9.5Hz,1H),7.59(dd,J=1.5及9.5Hz,1H),7.72(m,2H),8.47(s,1H),9.02(寬s,1H),10.75(s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 398[M+H]- ;m/z 400[M+H]+ 。
中間體11：6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2- a ] 吡啶-2-甲酸
11.1：6-(6-胺基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯在真空中對350mg 2-胺基-6-溴吡啶、750mg 2-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-二羥硼酸及57mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀實施脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於20mL經脫氣二噁烷中。在添加2mL 2N碳酸鈉水溶液後，在真空中對該混合物實施脫氣，將其置於氬蒙氣中並在90℃下加熱5小時且隨後冷卻，稀釋且在50mL飽和碳酸氫鈉溶液與50mL二氯甲烷之混合物中攪拌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得446mg 6-(6-胺基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ,以ppm計):9.13(dd,J=1.0,1.61H),8.61(d,J=0.7,1H),7.94(dd,J=1.8,9.6,1H),7.65(d,J=9.6,1H),7.50(t,J=8.1,1H),7.07(d,J=7.0,1H),6.48(dd,J=0.3,8.1,1H),6.08(寬s,2H),4.33(q,J=7.1,2H),1.33(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=283[M+H]+ 。
11.2：6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯及6-(6-{雙[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯向700mg 6-(6-胺基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯及25mg 4-二甲基胺基吡啶存於5mL乙腈之懸浮液中添加1.14mL二碳酸二第三丁基酯。將該混合物在25℃下攪拌16小時且隨後濃縮。對殘留物實施矽膠層析,用乙酸乙酯與己烷梯度(自50/50至100/0)洗脫以獲得370mg 6-(6-{雙[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ,以ppm計):9.23(s,1H),8.65(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.95(d,J=7.7,1H),7.76(d,J=9.6,1H),7.43(d,J=7.8,1H),4.33(q,J=7.0,2H),1.43(s,18H),1.34(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=483[M+H]+ ,及163mg 6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):9.28(s,1H),8.50(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.95(d,J=7.8,1H),7.70(d,J=9.6,1H),7.38(d,J=7.9,1H),4.31(q,J=7.0,2H),1.39(s,9H),1.33(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=383[M+H]+ 。
11.3：6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸將0.9mL 2M氫氧化鋰水溶液添加至292mg 6-(6-{雙[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯存於四氫呋喃與甲醇之50/1混合物(4.73mL)的溶液中。將該反應混合物在25℃下攪拌7小時且隨後在0℃下用2N氫氯酸HCl逐滴處理之直至達成pH 3。藉由抽吸過濾出在20分鐘後所形成沉澱並用水(20mL)及二乙醚(20ml)洗滌且隨後在減壓下乾燥以獲得195mg呈米色固體形式之6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):13.5-12.0(br,1H),9.80(s,1H),9.24(s,1H),8.51(s,1H),8.03(dd,J=1.5,9.6 1H),7.88(app,t,J=8.0,7.8,1H),7.77(d,J=8.2,1H),7.73(d,J=9.6,1H),7.62(d,J=7.5,1H),1.50(s,9H)。
中間體12：6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2- α ]吡啶-2-甲酸
12.1：(6-吡啶-2-基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯將3.18g碳酸銫、25mL二噁烷、9.3mL水、500mg 2-碘吡啶、89mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀及848mg 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯氫溴酸鹽(1:1)之混合物在110℃下加熱2小時且隨後部分濃縮，用二氯甲烷稀釋並過濾。有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。該殘留物經矽膠管柱層析，用二氯甲烷與環己烷之混合物(80/20)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得317mg呈褐色油狀物形式之6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):1.34(t,J=7.0Hz,3H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),7.42(ddd,J=7.5,5.5,2.0Hz,1H),7.73(d,J=9.3Hz,1H),7.85-8.02(m,2H),8.07(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.70(寬d,J=5.5Hz,1H),9.36(寬s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 268[M+H]+ 。
12.2：6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對317mg 6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得280mg呈粉色糊狀固體形式之6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):7.47(m,1H),7.83(d,J=9.8Hz,1H),7.99(dt,J=8.5,2.0Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),8.31(寬d,J=9.8Hz,1H),8.73(m,2H),9.52(寬s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 240[M+H]+ 。
中間體13：6-(1-三苯基甲基-1 H - 咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
13.1：6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯在真空中對873mg 4-碘-1-三苯基甲基咪唑、750mg 2-乙氧基羰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-二羥硼酸、23mg乙酸鈀及70mg(2-聯苯基)-二環己基膦進行脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於15mL甲苯、5mL水與5mLN-甲基吡咯啶酮之經脫氣混合物中。在添加950mg磷酸鉀後，在真空中對該混合物實施脫氣且隨後將其置於氬蒙氣中並藉由微波在100℃下加熱15分鐘，隨後冷卻、稀釋並在50mL飽和碳酸氫鈉溶液與50mL二氯甲烷之混合物中攪拌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得508mg 6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.97(s,1H),8.54(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.56-7.52(m,3H),7.47-7.37(m,9H),7.20-7.17(m,6H),4.31-4.27(m,2H),1.34-1.20(m,3H)。
質譜(APCI):m/z=499[M+H]]+
13.2：6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對500mg 6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得346mg 6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):9.01(s,1H),8.51(s,1H),7.83(d,J=9.5,1H),7.59-7.56(m,3H),7.47-7.37(m,9H),7.20-7.17(m,6H)。沒有觀測到可交換之質子。
質譜(APCI):m/z=471[M+H]]+
中間體14：6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲酸
14.1：6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯在真空中對465mg4-碘噻唑-2-基胺基甲酸第三丁基酯、434mg2-乙氧基羰基-咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-二羥硼酸及104mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀實施脫氣。在添加10mL經脫氣四氫呋喃及0.66mL 2N碳酸鈉水溶液後，將該反應混合物在100℃下加熱2小時且隨後冷卻，用二氯甲烷稀釋並用半飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用二氯甲烷/甲醇混合物(99:1至99:2)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥。用5mL二乙醚洗滌所獲得固體以獲得125mg呈灰白色固體形式之6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):11.65(s,1H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),7.84(s,1H),7.68-7.71(m,2H),4.32(q,J=7.1,2H),1.51(s,9H),1.33(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=389[M+H]]+
14.2：6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對125mg 6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得90mg呈褐色固體形式之6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):11.66(s,1H),8.86(s,1H),8.42(s,1H),7.84(s,1H),7.67-7.69(m,2H),1.51(s,9H)。
質譜(APCI):m/z=361[M+H]+ 。
中間體15:6-(1 H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲酸
15.16-[1-(三異丙基甲矽烷基)-1H -吡咯-3-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯
在真空中對100mg 6-碘咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯、135mg 1-(三異丙基甲矽烷基)吡咯-3-二羥硼酸及18mg肆(三苯基膦)鈀(0)實施脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於1.5mL 1,2-二甲氧基乙烷、1.5mL乙醇及316μL 2N碳酸鈉水溶液之經脫氣混合物中。將該反應混合物回流4小時且隨後冷卻，稀釋並與5mL半-飽和碳酸氫鈉水溶液及5mL二氯甲烷之混合物一起攪拌。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物(50/50)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得121mg6-[1-(三異丙基甲矽烷基)-1H -吡咯-3-基]-咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.76(s,1H),8.42(s,1H),7.70(dd,J=1.9,9.71H),7.59(d,J=9.71H),7.37(寬s,1H),6.94(m,1H),6.63(m,1H),4.33(q,J=6.9,2H),1.61-1.50(m,3H),1.33(t,J=6.9,3H),1.10-1.03(m,18H)。
質譜(APCI):m/z=412[M+H]]+
15.2：6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸氫氯酸鹽(1:1)
在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對292mg 6-[1-(三異丙基甲矽烷基)-1H -吡咯-3-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得140mg呈白色固體形式之6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸氫氯酸鹽(1:1)。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):11.07(寬s,1H),8.73(s,1H),8.39(s,1H),7.69(dd,J=1.3,9.5,1H),7.59(d,J=9.5,1H),7.31(s,1H),6.86(s,1H),6.46(s,1H)。
質譜(APCI):m/z=228[M+H]+ 。
中間體16：6-(1 H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲酸
16.1：6-(1H- 吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯在與對製備中間體15所述彼等條件(步驟15.1)相似的條件下製備此產物，用吡唑-3-二羥硼酸代替1-(三異丙基甲矽烷基)吡咯-3-二羥硼酸。
1 H NMR譜(MeOD-d4,δ，以ppm計):8.89(t,J=1.2,2.4,1H),8.45(d,J=0.6,1H),7.89(d,J=9.0,1H),7.76(寬s,1H),7.67(d,J=9.5,1H),6.77(d,J=2.4,1H),4.42(q,J=7.1,2H),1.43(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=257[M+H]+ 。
16.2：6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對128mg 6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得113mg 6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):13.50-12.50(寬s,1H),9.03(s,1H),8.40(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.63(d,J=9.4,1H),6.74(s,1H)。
中間體17：6-(1 H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲酸
17.1：6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯在與對製備中間體15所述彼等條件(步驟15.1)相似的條件下製備此產物，用吡唑-4-二羥硼酸代替1-(三異丙基甲矽烷基)吡咯-3-二羥硼酸並藉由微波在90℃下加熱37分鐘。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):13.10(寬s,1H),8.83(s,1H),8.43(s,1H),8.25(寬s,1H),7.94(寬s,1H),7.69-7.61(m,2H),4.31(q,J=7.1,2H),1.32(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI)：m/z=257[M+H]+ 。
17.2：6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對128mg6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得60mg 6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):14.0-12.0(寬s,1H),8.84(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,2H),7.64(s,2H)。
中間體18：6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
18.1：6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯在與對製備中間體15所述彼等條件(步驟15.1)相似的條件下製備此產物，用呋喃-2-二羥硼酸代替1-(三異丙基甲矽烷基)吡咯-3-二羥硼酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.78(s,1H),8.44(s,1H),7.72(dd,J=1.8,9.6,1H),7.63-7.60(m,2H),6.89(d,J=3.4,1H),6.57(dd,J=1.8,3.4,1H),4.42(q,J=7.1,2H),1.42(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=257[M+H]]+
18.2：6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對384mg 6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得256mg 6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.86(s,1H),8.38(s,1H),7.80(dd,J=1.7,9.5,1H),7.67-7.64(m,2H),6.90(d,J=3.4,1H),6.60(dd,J=1.8,3.4,1H)。
中間體19：6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲酸
19.1：6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯在與對製備中間體15所述彼等條件(步驟15.1)相似的條件下製備此產物，用呋喃-3-二羥硼酸代替1-(三異丙基甲矽烷基)吡咯-3-二羥硼酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：8.86(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.82(s,1H),7.66(s,2H),6.95(s,1H),4.31(q,J=7.1,2H),1.33(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=257[M+H]]+
19.2：6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對384mg 6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2,a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得287mg 6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.86(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,2H),6.95(s,1H)。
質譜(APCI):m/z=229[M+H]]+
中間體20：6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2- a ]吡 啶 -2-甲酸
20.1：6-(5-甲醯基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯在真空中對2g 6-碘咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯、1.42g 5-甲醯基呋喃-2-二羥硼酸及231mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀進行脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於30mL二噁烷與9.4mL 2N碳酸鈉水溶液之經脫氣混合物中。將該反應混合物在90℃下加熱5小時且隨後在20℃下攪拌16小時並濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物(90/10)、乙酸乙酯且隨後用乙酸乙酯與甲醇之混合物(99/1)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得884mg 6-(5-甲醯基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):9.64(s,1H),9.20(s,1H),8.66(s,1H),7.86-7.74(m,2H),7.72(d,J=3.8,1H),7.37(d,J=3.8,1H),4.33(q,J=7.0,2H),1.33(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=285[M+H]]+
20.2：6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯向770mg 6-(5-甲醯基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯存於15mL乙醇之懸浮液中添加123mg硼氫化鈉。將反應混合物在25℃下攪拌90分鐘且隨後稀釋並與10mL二氯甲烷及3mL半-飽和碳酸鈉水溶液一起攪拌。分離出有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下濃縮。對殘留物實施矽膠層析，用二氯甲烷與甲醇之混合物(98/2)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥。在5mL二氯甲烷中研磨所獲得固體，過濾出並乾燥以獲得403mg呈白色固體形式之6-(5-甲醯基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。
J H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.89(s,1H),8.60(s,1H),7.70(m,2H),6.98(d,J=3.3,1H),6.45(d,J=3.3,1H),5.30(t,J=5.3,1H),4.47(d,J=5.6,2H),4.32(q;J=7.1,2H),1.32(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI)：m/z=287[M+H]+
20.3：6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對400mg 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得346mg呈白色固體形式之6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：9.06(s,1H),8.73(s,1H),8.03(d,J=9.5,1H),7.82(d,J=9.5,1H),7.09(d,J=3.3,1H),6.49(d,J=3.2,1H),4.49(s,2H)。
質譜(APCI)：m/z=259[M+H]]+
中間體21：6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-2-甲酸
21.1：6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯在與對製備中間體15所述彼等條件(步驟15.1)相似的條件下製備此產物，用噻吩-3-二羥硼酸代替1-(三異丙基甲矽烷基)吡咯-3-二羥硼酸(觸媒：二氯雙(三苯基膦)鈀)。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):1.34(d,J=7.1Hz,3H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),7.56(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.68(d,J=9.8Hz,1H),7.73(dd,J=5.0,3.0Hz,1H),7.78(dd,J=9.8,1.8Hz,1H),7.97(dd,J=3.0,1.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.98(寬s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 273[M+H]+ 。
21.2：6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對310mg 6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化對以獲得250mg 6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.66(d,J=9.8Hz,1H),7.73(dd,J=5.4,2.8Hz,1H),7.76(dd,J=9.8,2.0Hz,1H),7.97(寬d,J=2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.99(寬s,1H)。
質譜(LC-MS-DAD-ELSD):m/z 245[M+H]+ 。
中間體22：6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
22.1：6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯在真空中對1g 6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯、350mg肆-(三苯基膦)鈀(0)及360mg氯化鋰進行脫氣且隨後在氬蒙氣中將其懸浮於15mL經脫氣二噁烷中。在添加5g 2-(三-正丁基甲錫烷基)噁唑後,將該反應混合物在90℃下加熱3.5小時且隨後冷卻，稀釋並跟100mL 1M氟化鉀水溶液與200mL乙酸乙酯之混合物一起攪拌。水性相用200mL乙酸乙酯萃取且合併有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷梯度(自80/20至100/0)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得530mg呈黃色粉末形式之6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：9.30(d,J=0.8,1H),8.68(s,1H),8.30(s,1H),7.85(dd,J=1.7,9.5,1H),7.79(d,J=9.5,1H),7.44(d,J=0.6,1H),4.33(q,J=7.0,2H),1.33(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI)：m/z=258[M+H]]+
22.2：6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對512mg 6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得365mg呈白色固體形式之6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：9.41(s,1H),8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.05(dd,J=1.5,9.5,1H),7.86(d,J=9.5,1H),7.48(s,1H)。
中間體23：6-(1 H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2- a ]吡啶-2-甲酸
23.1：6-[乙氧基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯將470mg乙烷硫醇鈉添加至1g 6-氰基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯(J. Med. Chem.(1998),41 (22),4317)存於15mL乙醇與10mL二氯甲烷之混合物中的溶液(冷卻至0℃)中。將該反應混合物在25℃下攪拌5小時並過濾且將濾液蒸發至乾燥。對殘留物實施矽膠層析，用二氯甲烷與甲醇之混合物(98/2)洗脫以獲得625mg呈淺黃色固體形式之6-[乙氧基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):9.17(s,1H),9.04(s,1H),8.64(s,1H),7.84(m,1H),7.68(m,1H),4.33(q,J=7.1,4H),1.34(t=7.2,6H)。
質譜(APCI):m/z=262[M+H]+ 。
23.2：6-[肼基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯在0-5℃下，向625mg 6-[乙氧基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯存於12mL乙醇之溶液中逐滴添加0.2mL水合肼。將該反應混合物攪拌2小時，再添加73μL水合肼並將該混合物再攪拌2小時同時將溫度升高至25℃。將該反應混合物在減壓下濃縮至乾燥並乾燥殘留物以獲得600mg 6-[肼基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯，其未經進一步純化即可用於其餘合成。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.77(寬s,1H),8.49(s,1H),7.70(m,1H),7.53(d,J=9.6,1H),5.67(s,2H),5.15(寬s,2H),4.33(q,J=7.1,2H),1.32(t=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=248[M+H]]+
23.3：6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯將580mg 6-[肼基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯存於6mL甲酸中之懸浮液在85℃下加熱20小時。將該反應混合物濃縮至不足其初始體積之20%且用20mL水稀釋。在0-5℃下添加固體碳酸鈉以獲得8-9之pH。藉由抽吸過濾出沉澱且隨後藉由矽膠層析純化之，用二氯甲烷與甲醇之混合物(98/2)洗脫以獲得320mg 6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):14.5-14.0(寬s,1H),9.25(s,1H),8.69(s,1H),8.63(寬s,1H),7.94(dd,J=9.5,1.5,1H),7.73(d,J=9.5,1H),4.33(q,J=7.0,2H),1.33(t=7.0,3H)。
質譜(APCI):m/z=258[M+H]]+
23.4：6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對320mg 6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得238mg呈灰白色固體形式之6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):14.5-14.2(寬s,1H),9.26(s,1H),8.66-8.62(m,2H),7.91(d,J=9.1,1H),7.73(d,J=9.6,1H)。
中間體24：6-(1 H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2- 甲酸
24.1：6-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯在真空中對4g6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯、2.63mL乙炔基三甲基矽烷及888mg二氯雙(三苯基膦)鈀之混合物實施脫氣。添加240mg經脫氣N,N-二甲基甲醯胺及3.52mL三乙胺。在氬蒙氣中對該反應混合物進行脫氣，在50℃下攪拌50小時且隨後冷卻並用20mL水稀釋。藉由抽吸過濾出沉澱並用5mL水洗滌且隨後實施矽膠層析，用乙酸乙酯與己烷之混合物(自50/50至90/10)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得3.6g呈灰白色固體形式之6-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計)：8.61(s,1H),8.22(s,1H),7.36(d,J=9.5,1H),7.07(dd,J=9.5,1.7,1H),4.07(q,J=7.1,2H),1.08(t,J=7.1,3H),0.01(s,9H)。
質譜(APCI)：m/z=287[M+H]+ 。
24.2：6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯向500mg6-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯存於10mL無水四氫呋喃之溶液(冷卻至0℃)中逐滴添加四丁基氟化銨存於四氫呋喃中之1M溶液(1.58mL)。將該反應混合物攪拌30分鐘,隨後添加5mL水並用20mL二氯甲烷將所得混合物萃取三次。藉由矽膠層析純化該產物,用乙酸乙酯與己烷之混合物(自1/3至1/1)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得280mg呈黃色固體形式之6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.86(d,J=1.0,1H),8.50(d,J=0.6,1H),7.63(d,J=9.4,1H),7.37(d,J=1.7,9.4,1H),4.32(m,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
質譜(APCI):m/z=215[M+H]+ 。
24.3:6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯向220mg6-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯及0.21mL疊氮基三甲基矽烷存於N,N-二甲基甲醯胺與甲醇之4mL混合物(9/1)的溶液中添加9.8mg碘化亞銅。將該反應混合物在/00℃下攪拌2小時且隨後冷卻,用4mL二氯甲烷稀釋,經由礬土過濾並濃縮至乾燥。對殘留物實施矽膠層析,用二氯甲烷與乙醇之混合物(9713)洗脫。合併含有預期產物之各部分並在減壓下濃縮至乾燥以獲得125mg呈灰白色固體形式之6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
1 HNMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):15.5-15.0(寬s,1H),9.14(dd,J=1.1,1.5,1H),8.60(d,J=0.5,1H),8.40(寬s,1H),7.82(dd,J=1.7,9.5,1H),7.75(d,J=9.5,1H),4.33(q,J=7.1,2H),1.33(t,J=7.1,3H)。
質譜(APCI):m/z=258[M+H]+ 。
24.4:6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸在與對製備中間體11所述彼等條件(步驟11.3)相似的條件下對125mg 6-(1H -1,2,3-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯實施皂化以獲得72mg呈白色固體形式之6-(1H -1,2,3-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ,以ppm計):16.0-15.0(寬s,1H),9.23(s,1H),8.62(s,1H),8.46(寬s,1H),7.96(dd,J=1.4,9.5,1H),7.80(d,J=9.5,1H)。
中間體25：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯氫溴酸鹽(1:1)
向4g 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-吡啶存於40mL 1,2-二甲氧基乙烷之溶液中添加4.26g 3-溴-2-側氧基丙酸乙酯。將該反應混合物在20℃下攪拌40小時。藉由抽吸過濾出沉澱,用少量1,2-二甲氧基乙烷及戊烷洗滌且隨後使其溶於50mL乙醇中並回流1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將所獲得油狀物再溶於乙醚中並在減壓下濃縮該溶液。藉由抽吸過濾該固體並用少量乙醚洗滌以獲得3.78g呈白色固體形式之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯氫溴酸鹽(1：1)。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ,以ppm計):1.27-1.38(m,15H),4.36(q,J=7.3Hz,2H),7.59(d,J=9.3Hz,1H),7.67(d,J=9.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.97(s,1H)。
質譜(EI):m/z 316[M]+ ,244[M-CO2 Et+H]+ 。
中間體26：2-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-二羥硼酸
向2.5g 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶存於50mL 1,2-二甲氧基乙烷之溶液中添加2.14mL 3-溴-2-側氧基丙酸乙酯。將該反應混合物在25℃下攪拌3.5小時，隨後添加50mL乙醇並將所得混合物回流16小時。冷卻該反應混合物並濃縮至乾燥。在0℃下將殘留物懸浮於100mL水中並邊劇烈攪拌邊用固體碳酸鈉處理直至達成pH 8-9。藉由抽吸過濾出沉澱並在0℃下用100mL水洗滌且隨後將其溶於150mL甲醇中。該溶液經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮並在真空中乾燥以獲得2.36g呈乳白色固體形式之2-乙氧基羰基咪唑并[1,2-α]吡啶-6-二羥硼酸。
1 H NMR譜(DMSO-d6,δ，以ppm計):8.82(d,J=0.9,1H),8.58(s,1H),8.35(s,2H),7.61(m,2H),4.33(m,2H),1.32(m,3H)。
質譜(APCI):m/z=235[M+H]+ 。
下列各表闡明本發明化合物之幾個實例的化學結構(表1)、光譜特徵及合成方法(表2)。
在此表中：-括弧內之比率係(酸/鹼)比率，「HCl」表示呈氫氯酸鹽形式之化合物，「TFA」表示呈三氟乙酸鹽形式之化合物且括弧內所指明比率係(酸/鹼)比率，符號「-」意指該化合物呈鹼形式；-「-CH3 」意指甲基，
對本發明之化合物進行藥理學測試以測定其對NOT之調節作用。
對N2A細胞之活體外活性的評估
評估本發明之化合物對細胞系(N2A)之活性，該細胞系以內源性方式表現小鼠Nurr1受體並經偶聯至螢光素酶報導子基因之NOT結合反應元素穩定轉染。EC50 值係介於0.01與1000nM之間。按照下文所述程序實施該等測試。
細胞系Neuro-2A係自標準商業來源(ATCC)獲得。純系Neuro-2A係藉由R.J Klebe等人自白化小鼠品系產生之自發性腫瘤獲得。隨後用8NBRE-螢光素酶穩定地轉染此Neuro-2A細胞系。於含有補充有10%胎牛血清、4.5g/L葡萄糖及0.4mg/ml遺傳黴素之DMEM的75cm2 培養瓶中將N2A-8NBRE細胞培養至匯合。在培養一周後，用0.25%胰蛋白酶處理30秒，回收該等細胞且隨後再懸浮於含有4.5g/L葡萄糖及10% Hyclone脫脂血清之無酚紅DMEM中並置於透明底96-孔白色板中。在添加產物之前，該等細胞依60000個細胞/孔之比例沈積於75μL中24小時。施加25μL產物並再培養24小時。在量測之日，向每孔中添加等體積(100μL)Steadylite並隨後使該等孔靜置30分鐘以獲得完全細胞裂解物及最大信號產出。該等板在用黏性膜密封後，隨即於微量培養板閃爍螢光計數器中量測。產物製成10-2 M儲備溶液形式且隨後於100% DMSO中稀釋。在與細胞一起培養前，預先在培養基中稀釋每一產物濃度，從而包含0.625%最終濃度之DMSO。
舉例而言，化合物3、17、24、29、45及53分別給出0..9nM、26.8nM、0.9nM、1.1nM、1.2nM及0.4nM之EC50 值。
由此可見本發明之化合物對NOT具有調節作用。
因此，本發明之化合物可用於製備藥物，供治療或預防涉及NOT受體之疾病之醫療用途。
因此，根據本發明之另一態樣，本發明之目標係包含式(I)化合物、或式(I)化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽的藥物。
發現此等藥物之醫療用途尤其在治療及預防神經退化性疾病，例如，帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、tau病變(例如，進行性核上性麻痺、額顳骨癡呆症、皮質基底變性、皮克氏病(Pick's disease))；腦創傷，例如，缺血性及顱創傷及癲癇；精神性疾病，例如，精神分裂症、抑鬱、物質依賴、及注意力缺陷伴隨過動障礙；中樞神經系統之炎症性疾病，例如，多發性硬化症、腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎；及其他炎症性疾病，例如，血管病狀、動脈粥樣硬化、關節炎症、關節病、類風濕性關節炎；骨關節炎、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎；過敏性炎症性疾病，例如，哮喘病、自體免疫性疾病，例如，1型糖尿病、狼瘡、硬皮病、基蘭-巴瑞德症候群(Guillain-Barrsyndrome)、阿狄森氏病(Addison's disease)及其他免疫介導之疾病；骨質疏鬆症；癌症。
因此，本發明之一個目標係關於如先前所界定式(I)化合物，其用於治療上述疾病、病症及病況。
根據本發明之另一態樣，本發明係關於如先前所界定式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防一種上述疾病、病症或病況的藥物。
此等化合物亦可與幹細胞之移植物及/或移種組合用於治療。
按照本發明之另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑根據醫藥形式及期望投與方式選自彼等熟習該項技術者習知之常用賦形劑。
在經口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其鹽可與標準醫藥賦形劑混合，形成單位投藥形式投與人類及動物，以預防或治療上述病症或疾病。
適宜之單位投與形式包括：口服途徑形式(例如，錠劑、軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液)、舌下、口腔、氣管內、眼內、鼻內或吸入投與形式、外敷、經皮、皮下、肌內或靜脈內投與形式、直腸投與形式及植入。對於外敷施用而言，本發明之化合物可以乳劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式可包含下述組份：
本發明之化合物　50.0mg
甘露醇　223.75mg
交聯羧甲基纖維素鈉　6.0mg
玉米澱粉　15.0mg
羥丙基甲基纖維素　2.25mg
硬脂酸鎂　3.0mg
可能有特殊情形以更高或更低劑量才適宜；此等劑量未超出本發明之範圍。根據通常實踐，適於每一患者之劑量係由醫生根據投與方式及該患者之體重及反應來確定。
根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療上述病狀之方法，該方法包含對患者投與有效劑量之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
應理解，更具體而言，所有上文所界定本發明之目標-尤其是藥物、醫藥組合物及治療方法-亦適用先前所界定化合物之亞群。

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：X表示苯基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、NRaRb、氰基、(C1 -C6 )烷氧基羰基，該基團(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基視情況經一個或多個鹵素原子取代；R1 表示氫原子、鹵素、基團(C1 -C6 )烷氧基、基團(C1 -C6 )烷基或基團NRaRb；該烷基及烷氧基可能經一個或多個鹵素、羥基、胺基或基團(C1 -C6 )烷氧基取代；R2 表示不飽和、部分飽和或完全飽和芳香族雜環基團，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、氰基、NRaRb、-CO-R5 、-CO-NR6 R7 、-CO-O-R8 、-NR9 -CO-R10 、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、視情況經一個或多個羥基或NRaRb取代之基團(C1 -C6 )烷基、氧離子基；該雜環基團係包含5個至10個原子(包括1個至4個選自N、O及S之雜原子)的不飽和、部分飽和或完全飽和 單環或二環芳香族基團；R3 表示氫原子、基團(C1 -C6 )烷基、基團(C1 -C6 )烷氧基或鹵素原子；R4 表示氫原子、基團(C1 -C4 )烷基、基團(C1 -C4 )烷氧基或氟原子；R5 表示氫原子、苯基或基團(C1 -C6 )烷基；R6 及R7 可為相同或不同，表示氫原子或基團(C1 -C6 )烷基或與氮原子一起形成視情況包括選自N、O及S之另一雜原子的4-至7-員環；R8 表示基團(C1 -C6 )烷基；R9 及R10 可為相同或不同，表示氫原子或基團(C1 -C6 )烷基；Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基或與其所連接氮原子一起形成視情況包括選自N、O及S之另一雜原子的4-至7-員環；不包括N -(4-溴苯基)-6-(1-甲基-2-六氫吡啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺；呈鹼或酸加成鹽之形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：X表示視情況經一個或多個鹵素原子或氰基取代之苯基；呈鹼或酸加成鹽之形式。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：R2 表示吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四 唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪或三嗪基團，該基團視情況經一個或多個選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、氧離子基、鹵素、-NRaRb、本身視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基，Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基；呈鹼或酸加成鹽之形式。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：R2 表示吲哚、異吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并噠嗪、咪唑并噠嗪、吡唑并噠嗪、三唑并噠嗪、四唑并噠嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并噠嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡嗪、噁唑并噠嗪、噁唑并三嗪、異噁唑并吡啶、異噁唑并嘧啶、異噁唑并吡嗪、異噁唑并噠嗪、異噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、噁二唑并噠嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并噠嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、 噻唑并吡嗪、噻唑并噠嗪、噻唑并三嗪、異噻唑并吡啶、異噻唑并嘧啶、異噻唑并吡嗪、異噻唑并噠嗪、異噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并噠嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并異噻唑或苯并噻二唑基團，該基團視情況經一個或多個選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、氧離子基、鹵素、-NRaRb、本身視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基，Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基；呈鹼或酸加成鹽之形式。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：R2 表示二氧戊環、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡咯、呋喃、噁唑、吲哚、咪唑啉、噻吩、吡嗪、嘧啶或噻唑基團，該基團視情況經一個或多個選自下列之原子或基團取代：羥基、(C1 -C6 )烷氧基、氧離子基、鹵素、-NRaRb、本身視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基，Ra及Rb彼此獨立地為氫或(C1 -C6 )烷基，呈鹼或酸加成鹽之形式。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R1 表示氫原子或基團(C1 -C6 )烷基；呈鹼或酸加成鹽之形式。
  7. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R3 及R4 均表示氫原子；呈鹼或酸加成鹽之形式。
  8. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：X表示視情況經一個或多個氟或氯原子或經氰基取代之苯基；R2 表示二氧戊環、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡咯、呋喃、噁唑、吲哚、咪唑啉、噻吩、吡嗪、嘧啶或噻唑基團，該基團視情況經一個或多個羥基、甲基、羥基甲基、甲氧基、鹵素、NH2 、(C1 -C6 )烷基或氧離子基取代；R1 表示氫原子或甲基；R3 及R4 表示氫原子；呈鹼或酸加成鹽之形式。
  9. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於其選自：●6-(1,3-二氧戊環-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-[4-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1：1)●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1：1)●6-(1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1：1) ●N -苯基-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(3-呋喃基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(1H -咪唑-1-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽(1：1)●6-(噁唑-5-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(2-胺基噻唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(4,5-二氫-1H -咪唑-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1：1)●6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●5-甲基-N -苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(2-胺基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其三氟乙酸鹽(1：1)●6-(2-胺基噻唑-5-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺 ●6-(6-羥基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(2-呋喃基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1：1)●6-(1-氧離子基吡啶-3-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫氯酸鹽(1：1)●N -苯基-6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(1H -咪唑-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺氫氯酸鹽(1：1)●6-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(噁唑-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(1H -吲哚-3-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺 ●N -苯基-6-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(1-氧離子基吡啶-2-基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -苯基-6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(5-氟-2-呋喃基)-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺 ●N -苯基-6-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(2-胺基噻唑-4-基)-N -(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3-氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-[2-(羥基甲基)-1H -咪唑-4-基]-N -苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氯苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡 啶-2-甲醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氯苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氯苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氯苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲 醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氯苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氰基苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽●6-(6-胺基吡啶-2-基)-N -(2-氯苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其二氫氯酸鹽●N -(2-氯苯基)-6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氯苯基)-6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2- 甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-(1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,3-二氟苯基)-6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(3,5-二氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2,5-二氟苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺●N -(2-氯苯基)-6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺；及其酸加成鹽。
  10. 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物、或該化合物與醫藥上可接受之酸的加成鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽、以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療神經退化性疾病之藥物。
  13. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療腦創傷及癲癇之藥物。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療精神性疾病之藥物。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療炎症性疾病之藥物。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療骨質疏鬆症之藥物。
  17. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療癌症之藥物。
  18. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療帕金森氏症、阿茲海默氏症、tau病變及 多發性硬化症之藥物。
  19. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療精神分裂症、抑鬱、物質依賴及注意力缺陷伴隨過動障礙之藥物。
  20. 一種化合物，6-溴-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺6-碘-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺N-苯基-6-氰基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺6-三甲基甲錫烷基-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺N-苯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺及其氫溴酸鹽(1：1)2-苯基胺基甲醯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-二羥硼酸氫氯酸鹽(1：1)N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺6-甲醯基-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺6-(2-溴乙醯基)-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺N-(3,5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲醯胺6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(6-胺基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(6-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(6-{雙[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)咪唑 并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸(6-吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(1-三苯基甲基-1H -咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(1H -吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸及其氫氯酸鹽(1：1)6-[1-(三異丙基甲矽烷基)-1H -吡咯-3-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(1H -吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(5-甲醯基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(噁唑-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-[乙氧基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-[肼基(亞胺基)甲基]咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(1H -1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸6-(1H -1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-甲酸乙酯氫溴酸鹽(1：1)2-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-二羥硼酸。
  21. 一種如請求項20之化合物的用途，其用於製備如請求項1至9中任一項所定義之通式(I)化合物。
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