KR101600635B1 - ６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 치료제로 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112010049480190-pct00077

상기 식에서,
X는 임의로 치환된 페닐기이고;
R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기 또는 NRaRb 기이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자이고;
R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자이다.

Description

６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도{DERIVATIVES OF 6-HETEROCYCLIC-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF}
본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 유도체, 그의 제법, 및 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HzF3으로도 공지된 핵 수용체 Nurr-1과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 대상은 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112010049480190-pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, NRaRb, 시아노, (C1-C6)알콕시카르보닐로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기 또는 NRaRb 기를 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시기로 치환될 수 있고;
R2는 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 시아노, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, 그 자체가 하나 이상의 히드록실 또는 NRaRb로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, 옥시도기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된, 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고;
R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자, 페닐기 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 또는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;
R8은 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 그들을 보유한 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하되;
N-(4-브로모페닐)-6-(1-메틸-2-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드는 제외한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 염기, 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 이룬다. 이들 염은 제약상 허용되는 산에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자와 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명에 따른 화학식 I로부터 구체적으로 제외된 N-(4-브로모페닐)-6-(1-메틸-2-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드는 화합물 라이브러리에 RN = 797785-86-5의 번호로 인용되어 있다.
본 발명의 문맥에서 하기 정의가 적용된다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
- 알킬기: 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 알킬기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 지방족기. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필 등의 기를 예로 들 수 있다.
- 알케닐기: 예를 들면 1 또는 2개의 에틸렌성 불포화를 포함하는, 선형 또는 분지형, 일불포화 또는 다불포화 지방족기.
- 알콕시기: -O-알킬 라디칼 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음).
- 헤테로시클릭기: N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯하여 5 내지 10개의 원자를 포함하는, 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기. 헤테로시클릭기의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 피롤로피롤, 피롤로이미다졸, 피롤로피라졸, 피롤로트리아졸, 이미다조이미다졸, 이미다조피라졸, 이미다조트리아졸, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 테트라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 테트라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 테트라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 옥사졸로트리아진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 이속사졸로트리아진, 옥사디아졸로피리딘, 옥사디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리다진, 옥사디아졸로트리아진, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 티아졸로트리아진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 이소티아졸로트리아진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피라진, 티아디아졸로피리다진, 티아디아졸로트리아진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피리미도트리아진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진, 피리다지노피리다진, 피리다지노트리아진을 들 수 있으며, 이들 기는 부분 불포화 또는 포화일 수 있다.
헤테로시클릭기의 예로는 또한 디옥솔란 및 인다졸린 기를 들 수 있다.
R2에서 이 헤테로시클릭기가 질소-함유 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기인 경우, 이는 질소를 통해 이미다조[1,2-a]피리딘에 결합되지 않는다.
본 발명의 일부를 또한 이루는 다양한 하위 군의 화합물이 하기에 정의된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은
X가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제2 군의 화합물은
X가 하나 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 시아노기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제3 군의 화합물은
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯하여 5 내지 10개의 원자를 포함하는, 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 나타내되, 피페리딘기는 제외되고, 상기 헤테로사이클은 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 시아노, NRaRb, -CO-R5, -CONR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, 옥시도기, 그 자체가 하나 이상의 히드록실 또는 NRaRb 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환되고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제4 군의 화합물은
R2가 히드록실, (C1-C6)알콕시, 옥시도, 할로겐, -NRaRb, 그 자체가 히드록실기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 트리아진 기를 나타내고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제5 군의 화합물은
R2가 히드록실, (C1-C6)알콕시, 옥시도, 할로겐, -NRaRb, 그 자체가 히드록실기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된, 디옥솔란, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 옥사졸, 이미다졸린, 티오펜, 피라진, 피리미딘 또는 티아졸 기를 나타내고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제6 군의 화합물은
R2가 히드록실, (C1-C6)알콕시, 옥시도, 할로겐, -NRaRb, 그 자체가 히드록실기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 테트라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 테트라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 테트라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 옥사졸로트리아진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 이속사졸로트리아진, 옥사디아졸로피리딘, 옥사디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리다진, 옥사디아졸로트리아진, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 티아졸로트리아진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 이소티아졸로트리아진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피라진, 티아디아졸로피리다진, 티아디아졸로트리아진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸 또는 벤조티아디아졸 기를 나타내고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제7 군의 화합물은
R2가 히드록실, (C1-C6)알콕시, 옥시도, 할로겐, -NRaRb, 그 자체가 히드록실기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 인돌기를 나타내고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제8 군의 화합물은
R2가 하나 이상의 히드록실, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 옥시도, 할로겐 또는 NH2 기로 임의로 치환된, 디옥솔란, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 옥사졸, 인돌, 이미다졸린, 티오펜, 피라진, 피리미딘 또는 티아졸 기를 나타내고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제9 군의 화합물은
R1이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제10 군의 화합물은
R1이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제11 군의 화합물은
R3 및 R4가 수소 원자를 나타내고,
다른 기들은 상기 정의된 바와 같은 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제12 군의 화합물은
X가 하나 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 시아노기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
R2가 하나 이상의 히드록실, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 옥시도, 할로겐 또는 NH2 기로 임의로 치환된, 디옥솔란, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 옥사졸, 인돌, 이미다졸린, 티오펜, 피라진, 피리미딘 또는 티아졸 기를 나타내고,
R1이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R3 및 R4가 수소 원자를 나타내는,
염기, 또는 산 부가염 형태의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제13 군의 화합물은
X가 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
R2가 히드록시메틸, NH2, 메틸, 메톡시, 히드록실 또는 옥시도기 또는 불소 원자로 임의로 치환된, 피리딘, 푸란, 디옥솔란, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 피라진, 피리미딘, 티오펜, 인돌 또는 이미다졸린 기를 나타내고,
R1이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
R3 및 R4가 수소 원자를 나타내는,
염기, 또는 산 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
ㆍ 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(피리드-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-[5-(히드록시메틸)피리드-3-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-[4-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ 6-(1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ N-페닐-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(3-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 트리플루오로아세테이트 (1:1)
ㆍ 6-(옥사졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(2-아미노티아졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ 6-(6-메톡시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 5-메틸-N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 트리플루오로아세테이트 (1:1)
ㆍ 6-(2-아미노티아졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(6-히드록시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(2-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-[6-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ 6-(1-옥시도피리드-3-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ N-페닐-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
ㆍ 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(옥사졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(피리드-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(1H-인돌-3-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(1-옥시도피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(5-플루오로-2-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-페닐-6-(피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(2-아미노티아졸-4-일)-N-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-[2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(6-메틸피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-시아노페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드; 및
이들의 산 부가염.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112010049480190-pct00002
첫번째 합성 경로 (변환 A2)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 II의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)을 제조한 다음, 예를 들면 문헌 [J-J. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem., 50, 719 (1997)] 및 [J.G. Lombardino in J. Org. Chem., 30, 2403 (1965)]에 기재된 방법과 유사하게 2-옥소-N-아릴프로피온아미드의 할로겐화된 유도체 (III) (식 중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, X는 상기 정의한 바와 같음)를 축합시킴으로써 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하는 것으로 이루어진다.
2-옥소-N-아릴프로피온아미드의 할로겐화된 유도체 (III)는 예를 들면 문헌 [R. Kluger et al. in J. Am. Chem. Soc., 106, 4017 (1984)]에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 II의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)은 예를 들면 변환 A1을 통해, 즉,
- 화학식 IV의 2-아미노피리딘 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기를 나타냄)와 R2-Z' 유도체 (V) (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, Z'는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드, 또는 술포닐옥시기를 나타냄)의 커플링 반응을 통해,
- 화학식 IV의 2-아미노피리딘 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드를 나타냄)와 R2-Z' 유도체 (V) (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, Z'는 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 수소 원자를 나타냄)의 커플링 반응을 통해, 또는
당업자에게 공지된 임의의 다른 방법을 통해 제조할 수 있다.
두번째 합성 경로 (변환 B2)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 VI의 이미다조피리딘-2-카르복실산 또는 그의 유도체 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Y는 히드록실기, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시기를 나타냄)와 화학식 VII의 아릴아민 X-NH2 (식 중, X는 상기 정의한 바와 같음)를 커플링시키는 것으로 이루어진다. 따라서, 상기 산을 사전에 그의 반응성 유도체, 예컨대 산 할라이드, 무수물, 혼합 무수물 또는 활성화된 에스테르로 전환시킨 다음, 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 비활성 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 디클로로메탄 중에서 아민 (VII)과 반응시킬 수 있다. 상기 커플링은 또한 반응성 중간체를 단리하지 않고 동일한 조건하에, 커플링제, 예컨대 CDI, EDCI, HATU 또는 HBTU의 존재하에 수행할 수 있다. 대안적으로, 상기 아민 (VII)을 문헌 [Weinreb. S. et al., Tet. Lett. (1977), 18, 4171]의 방법에 따라 촉매, 예컨대 트리메틸알루미늄, 또는 지르코늄 tert-부톡사이드의 존재하에 화학식 VI의 산의 에스테르와 반응시킬 수 있다.
화학식 VI의 이미다조피리딘-2-카르복실산의 유도체 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Y는 (C1-C6)알콕시, 히드록실 또는 할로겐임)는, 화학식 II의 유도체와 화학식 III의 유도체의 축합에 사용된 것과 유사한 조건하에, 화학식 II의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 VIII의 3-할로-2-옥소프로피온산 (식 중, Hal은 할로겐을 나타내고, Y는 (C1-C6)알콕시임)을 축합시킨 후, 적절한 경우 상기 에스테르를 산으로 전환시킨 다음, 이를 산 클로라이드 또는 또다른 반응성 유도체로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 (변환 B1).
세번째 합성 경로 (변환 C2)는 화학식 IX의 유도체 (식 중, R1, R3, R4 및 X는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드, 술포닐옥시기, 또는 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴을 나타냄)와 화학식 V의 R2-Z' 유도체 (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, Z가 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기를 나타내는 경우 Z'는 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 수소 원자를 나타내거나, 또는 Z가 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 수소 원자를 나타내는 경우 Z'는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드를 나타냄)를 커플링시키는 것으로 이루어진다.
화학식 IX의 유도체 (식 중, R1, R3, R4, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같음)는
- 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위해 언급된 방법에 따라, 화학식 IV의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R3, R4 및 Z는 상기 정의한 바와 같음)과 2-옥소-N-아릴프로피온아미드 유도체 (III) (식 중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, X는 상기 정의한 바와 같음)를 축합시킴으로써 (변환 C1), 또는
- 화학식 VI의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위해 언급된 방법에 따라, 화학식 X의 이미다조피리딘-2-카르복실산 또는 그의 유도체 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Y는 히드록실기, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시기를 나타냄)를 화학식 VII의 아릴아민 X-NH2 (식 중, X는 상기 정의한 바와 같음)로 아미드화시킴으로써 (변환 D2) 제조할 수 있다.
화학식 X의 이미다조피리딘-2-카르복실산 또는 그의 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Y는 (C1-C6)알콕시, 히드록실 또는 할로겐이고, Z는 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 할로겐 원자를 나타냄)는, 변환 B1에 따라 화학식 II의 2-아미노피리딘과 화학식 VIII의 유도체를 축합시켜 화학식 VI의 이미다조피리딘-2-카르복실산 또는 그의 유도체를 수득하기 위해 상기 언급된 것과 유사한 조건하에, 화학식 IV의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 할로겐 원자를 나타냄)과 화학식 VIII의 3-할로-2-옥소프로피온산 에스테르 (식 중, Hal은 할로겐을 나타내고, Y는 (C1-C6)알콕시임)를 축합시킨 후, 적절한 경우 상기 에스테르를 산으로 전환시킨 다음, 이를 산 클로라이드 또는 또다른 반응성 유도체로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 (변환 D1).
화학식 VI의 이미다조피리딘-2-카르복실산 또는 그의 유도체 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Y는 (C1-C6)알콕시, 히드록실 또는 할로겐임)는 또한 화학식 X의 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Y는 (C1-C6)알콕시이고, Z는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드, 술포닐옥시기, 또는 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴을 나타냄)와 화학식 V의 R2-Z' 유도체 (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, Z가 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기를 나타내는 경우 Z'는 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 수소 원자를 나타내거나, 또는 Z가 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 수소 원자를 나타내는 경우 Z'는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드를 나타냄)를 커플링시킨 후, 적절한 경우 상기 에스테르를 산으로 전환시킨 다음, 이를 산 클로라이드 또는 또다른 반응성 유도체로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 (변환 E1).
화학식 IV, IX 또는 X의 유도체와 화학식 V의 생성물의 커플링은 당업자에게 공지된 임의의 방법을 통해, 특히 예를 들면 하기 참고 문헌 및 그에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 구리-기재 또는 팔라듐-기재 촉매, 또는 리간드, 예컨대 포스핀의 존재하에 작업함으로써 수행할 수 있다:
- 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응의 경우: 문헌 [N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457, (1995)],
- 스틸(Stille) 유형의 반응의 경우: 문헌 [V. Farina et al., Org. React., 50, 1 (1997)],
- 히야마(Hiyama) 유형의 반응의 경우: 문헌 [T. Hiyama et al., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 61 (2002)],
- 네기쉬(Negishi) 유형의 반응의 경우: 문헌 [E. Negishi et al., Chem. Rev., 103, 1979 (2003)],
- 벨리나(Bellina) 유형의 반응의 경우: 문헌 [M. Miura et al., Chem. Lett., 200 (2007)].
또한, 유기금속 유도체, 예컨대 아연 유도체를 중간체 (이를 단리하지 않음)로 형성하기 위해 커플링을 수행하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르면, 화학식 I, VI 및 II의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112010049480190-pct00003
이 합성 경로는 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 XI, XII 또는 XIII의 화합물 (식 중, R1, R3, R4, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, W는 화학식 R2의 헤테로사이클의 형성을 위한 전구체 기임)을 전환시키는 것으로 이루어진다.
예를 들면, W는
- 2-할로아실기, 예컨대 브로모아세틸, 또는 1-할로-2-옥소알킬 기, 예컨대 1-브로모-2-옥소에틸을 나타낼 수 있으며, 예를 들면 이들은 티오우레아, 티오아미드, 구아니딘, 우레아 또는 아미드 유도체로의 처리에 의해 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴 기로 전환될 수 있고,
- 알키닐기, 예컨대 에티닐을 나타낼 수 있으며, 이는 1,2,3-트리아졸-4-일기로 전환될 수 있고,
- 아실기, 예컨대 포르밀을 나타낼 수 있으며, 예를 들면 이는 1,3-디옥솔라닐-2 또는 옥사졸릴 기로 전환될 수 있고,
- 시아노기를 나타낼 수 있으며, 예를 들면 이는 디히드로이미다졸릴(2) 또는 1,3,4-트리아졸-2-일 기로 전환될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은, 변환 B2를 통한 화학식 VI의 이미다조피리딘-2-카르복실산 유도체로부터 화합물 (I)의 제조에 대해 기재된 조건하에, 화학식 XII의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 XII의 이미다조피리딘-2-카르복실산 유도체는, 변환 A2를 통한 화학식 II의 아미노피리딘에서 화학식 I의 화합물로의 전환에 대해 기재된 조건하에, 화학식 XIII의 아미노피리딘으로부터 수득할 수 있다.
화학식 I의 생성물, 및 화학식 II, IV, VI, IX 또는 X의 그의 전구체를, 바람직한 경우 그리고 필요에 따라, 화학식 I의 생성물을 수득하기 위해 또는 화학식 I의 다른 생성물로 전환시키기 위해, 하기 변환 반응 중 하나 이상에 임의의 순서로 적용할 수 있다:
a) 산 관능기를 에스테르화 또는 아미드화시키는 반응,
b) 아민 관능기를 아미드화시키는 반응,
c) 에스테르 관능기를 산 관능기로 가수분해시키는 반응,
d) 히드록실 관능기를 알콕시 관능기로 변환시키는 반응,
e) 알코올 관능기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키는 반응,
f) 알데히드 또는 케톤 관능기를 환원을 통해 또는 유기금속 작용제, 예컨대 유기마그네슘 시약의 작용을 통해 알코올 관능기로 변환시키는 반응,
g) 니트릴 라디칼을 알데히드 관능기로 변환시키는 반응,
h) 니트릴 라디칼을 케톤 관능기로 변환시키는 반응,
i) 알케닐기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키는 반응,
j) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기를 도입하기 위해 유기금속 유도체, 예컨대 붕소, 주석 또는 규소 유도체와 할로겐화된 유도체를 촉매적 커플링시키는 반응,
k) 환원성 아민화 또는 알킬화를 통해 1급 또는 2급 아미노기를 2급 또는 3급 아미노기로 전환시키는 반응,
l) 1급 또는 2급 아민으로의 (임의로 촉매적) 치환을 통해 할로겐화된 유도체를 2급 또는 3급 아미노기로 전환시키는 반응,
m) 반응성 관능기를 탈보호시키는 반응,
n) 보호된 반응성 관능기가 가질 수 있는 보호기를 제거하는 반응,
o) 상응하는 염을 수득하기 위해 무기산 또는 유기산으로 또는 염기로 염화시키는 반응,
p) 라세미체 형태를 거울상이성질체로 분할시키는 반응 (이렇게 수득한 상기 화학식 I의 생성물은 적절한 경우 임의의 가능한 이성질체 형태: 라세미체 혼합물, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 가짐).
반응식 1 및 2에서, 출발 물질 및 시약은 그의 제조 방식이 기재되지 않은 경우, 시판되거나 문헌에 기재된 것이거나, 또는 상기 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기재한다. 이들 실시예는 비제한적인 것이며, 본 발명을 설명하기 위해서만 제공된다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표에 주어진 것을 인용하며, 표에서는 본 발명에 따른 수많은 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
실시예 1: 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
5 mL의 톨루엔 중 137 mg의 6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 8)의 용액에 45 ㎕의 에틸렌 글리콜, 169 mg의 파라-톨루엔술폰산 및 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타르크(Dean-Stark) 장치가 구비된 둥근-바닥 플라스크에서 24 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 여과하고, 100 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 2N 수산화나트륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축에 의해 건조시켜, 출발 물질 및 목적 생성물의 혼합물을 수득하였고, 이를 410 ㎕의 에틸렌 글리콜, 130 mg의 파라-톨루엔술폰산 및 분자체를 함유하는 5 mL의 메탄올에 재용해시켰다. 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 70/30 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하여, 53 mg의 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 2: N-페닐-6-(피리드-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
150 mg의 6-브로모-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 1), 0.237 g의 피리딘-3-보론산, 45 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 2 mL의 2M 탄산나트륨 수용액, 4 mL의 아세토니트릴 및 4 mL의 톨루엔을 극초단파 시험관에 넣었다. 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 기계에서 20 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 불용물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물로 세척하였다. 합한 여과물을 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 수성 메탄올로 콘크리트 처리하여, 73 mg의 N-페닐-6-(피리드-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 3: N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
230 mg의 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 2), 690 mg의 2-트리부틸스탄닐피리딘, 120 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 4 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 극초단파 시험관에 넣었다. 반응 혼합물을 100℃로 설정된 극초단파 기계에서 5 분 동안 가열한 다음, 150℃에서 5 분 동안 가열하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 56 mg의 N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 4: 6-[5-(히드록시메틸)피리드-3-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
163 mg의 6-트리메틸스탄닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 4), 310 mg의 (5-브로모피리드-3-일)메탄올, 66 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 및 4 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 극초단파 시험관에 넣었다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 기계에서 20 분 동안 가열하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 61 mg의 6-[5-(히드록시메틸)피리드-3-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 5: 6-[4-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
5.1: 6-[4-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
이 생성물은 (5-브로모피리드-3-일)메탄올을 (2-브로모피리드-4-일)메탄올로 교체하여 실시예 4와 유사한 방식으로 수득하였다.
5.2: 6-[4-(히드록시메틸)피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1).
2 mL의 메탄올 중 117 mg의 6-[4-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 현탁액을 0.68 mL의 0.5 N 염산 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 고체를 메탄올 중에서 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 91 mg의 6-[4-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.
실시예 6: 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
236 mg의 6-트리메틸스탄닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 4), 413 mg의 6-브로모피리드-2-일아민, 95 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 및 4 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 극초단파 시험관에 넣었다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 기계에서 45 분 동안 가열하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 147 mg의 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 황색 고체 형태로 수득하였고, 생성물을 디옥산 및 메탄올의 혼합물에 녹이고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 112 ㎕로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 건조시켜, 156 mg의 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)를 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 7: 6-(1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
7.1: 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
540 mg의 N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 5), 13 mL의 디옥산, 6.8 mL의 2M 탄산나트륨 용액, 843 mg의 4-요오도-1-트리페닐메틸이미다졸 및 86 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 극초단파 시험관에 넣었다. 혼합물을 120℃로 설정된 극초단파 기계에서 10 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 디클로로메탄에 녹였다. 물로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 -> 60/40)의 구배로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 결정을 아세토니트릴에 이어 에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 342 mg의 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00004
7.2: 6-(1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
4 mL의 2N 염산 중 270 mg의 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 현탁액을 30 분 동안 70℃에서 가열한 다음, 2 mL의 메탄올로 희석하고, 45 분 동안 환류하에 가열하고, 다시 2 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고, 환류하에 2 시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 60 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 메탄올, 물, 이어서 펜탄으로 세척하고, 감압하에 건조시켜, 96 mg의 6-(1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 8: N-페닐-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
300 mg의 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 2), 4 mL의 디옥산, 4 mL의 물, 185 mg의 1H-피라졸-3-보론산, 45 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 및 1.077 g의 탄산세슘을 극초단파 시험관에 넣었다. 혼합물을 160℃로 설정된 극초단파 기계에서 20 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 20 mL의 물로 희석하고, 20 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (0 -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 40 mg의 N-페닐-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 9: N-페닐-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
250 mg의 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 2), 8 mL의 N,N-디메틸포름아미드, 7.7 mg의 팔라듐 아세테이트, 197 mg의 요오드화 제1구리 및 71.3 mg의 1,2,4-트리아졸을 극초단파 시험관에 넣었다. 반응 혼합물을 200℃로 설정된 극초단파 기계에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 불용물을 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정하고, 합한 여과물을 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 90/10 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 40 mg의 N-페닐-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 10: N-페닐-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
10.1: N-페닐-6-(1-트리이소프로필실릴-1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
이 생성물은 1H-피라졸-3-보론산을 1-트리이소프로필실릴-1H-피롤-3-보론산으로 교체하여 실시예 8과 유사한 방식으로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00005
10.2: N-페닐-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
5 mL의 테트라히드로푸란 중 120 mg의 N-페닐-6-(1-트리이소프로필실릴-1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 용액을 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 몰 용액 262 ㎕로 처리하고, 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 15 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 물로 희석하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 2 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 여과된 고체를 1 mL의 디클로로메탄으로 2회, 이어서 1 mL의 디이소프로필 에테르로 2회 세척하고, 2 mL의 물로 2회 연화처리하고, 흡인에 의해 여과하고, 다시 2 mL의 디클로로메탄 및 2 mL의 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 건조시켜, 40 mg의 N-페닐-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 11: 6-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
400 mg의 6-트리메틸스탄닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 4), 229 mg의 2-메틸-4-요오도-1H-이미다졸, 8 mL의 테트라히드로푸란, 9.1 mg의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 4.6 mg의 트리스(2-푸릴)포스핀을 극초단파 시험관에 넣었다. 반응 혼합물을 130℃로 설정된 극초단파 기계에서 50 분 동안 가열한 다음, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 3.5 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 추가의 150 mg의 2-메틸-4-요오도-1H-이미다졸, 10 mg의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 5 mg의 트리스(2-푸릴)포스핀을 첨가한 후, 다시 120℃로 설정된 극초단파 기계에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 불용물을 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올의 90/10 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 28 mg의 6-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 12: 6-(3-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
200 mg의 6-브로모-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 1), 10 mL의 디옥산, 400 ㎕의 3-(트리에톡시실릴)푸란, 42 mg의 팔라듐 아세테이트, 42 mg의 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄 (DABCO) 및 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 몰 용액 1.5 mL를 극초단파 시험관에 넣었다. 반응 혼합물을 120℃로 설정된 극초단파 기계에서 3 시간 동안 가열한 다음, 200 ㎕의 3-(트리에톡시실릴)푸란, 20 mg의 팔라듐 아세테이트 및 20 mg의 DABCO를 첨가하고, 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 기계에서 1.5 시간 더 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축에 의해 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 고체를 고온일 때 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 고온의 용액을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 처리하였다. 형성된 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 건조시켜, 25 mg의 6-(3-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 황색 고체 형태로 수득하였다.
실시예 13: 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (1:1)
0.6 g의 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 2), 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드, 1.08 g의 탄산세슘, 113 mg의 이미다졸, 60 mg의 1,10-페난트롤린 및 31.5 mg의 요오드화 제1구리의 혼합물을 21 시간 동안 130℃에서 가열하고, 70 mg의 이미다졸을 첨가한 후, 동일한 온도에서 3 시간 더 반응시키고, 실온에서 64 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 불용물을 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 60％ 물 및 0.07％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 구배로 15 분에 걸쳐 30 ml/분의 유량으로 용리시키는 워터스 선파이어(Waters Sunfire) 30x100, 5 ㎛ 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 고체를 2 mL의 메탄올 중에서 연화처리하고, 여과하고, 1 mL의 메탄올로 세척하고, 건조시켜, 110 mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 14: 6-(옥사졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
10 mL의 메탄올 중 200 mg의 6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 8)의 현탁액에 104 mg의 탄산칼륨 및 147 mg의 파라-톨루엔술포닐메틸이소니트릴 (TOSMIC)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한 다음, 감압하에 증발에 의해 건조시키고, 300 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 실리카 상에서 농축에 의해 건조시킨 다음, 디클로로메탄 중 0 -> 20％ 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 농축에 의해 건조시키고, 수득한 고체를 소량의 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 80 mg의 6-(옥사졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 15: 6-(2-아미노티아졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
10 mL의 메탄올 중 60 mg의 조 6-(2-브로모아세틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 현탁액에 14 mg의 티오우레아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 환류하에 가열한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100/0 -> 90/10의 구배)로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 20 mg의 6-(2-아미노티아졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 16: 6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
80 mg의 6-(1-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드, 2.5 mL의 톨루엔, 280 ㎕의 에틸렌 글리콜 및 170 mg의 파라-톨루엔술폰산의 혼합물을 분자체 상에 놓았다. 혼합물을 2 시간 동안 환류한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 20 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 물로 희석하고, 2N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 유기상을 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 0/30 -> 70/30 구배로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하여, 17 mg의 6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 17: 6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1) 및 (1:2)
17.1: 에틸 2-페닐카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스이미데이트 히드로클로라이드 (1:1)
0.5 mL의 DMF를 함유하는 25 mL의 에탄올 중 300 mg의 N-페닐-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 2)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 시간 40 분 동안 염화수소 기체로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 적은 부피로 농축시켰다. 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 에탄올 및 에틸 에테르로 세척하여, 296 mg의 에틸 2-페닐카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스이미데이트 히드로클로라이드 (1:1)를 백색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 나머지 합성을 위해 사용하였다.
17.2: 6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1) 및 (1:2)
10 mL의 에탄올 중 296 mg의 에틸 2-페닐카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스이미데이트 히드로클로라이드 (1:1)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 144 ㎕의 에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류한 다음, 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 에탄올로 세척한 다음, 메탄올로부터 재결정화시켜, 64 mg의 6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2)를 백색 고체의 형태로 수득하였다. 여과물을 농축에 의해 건조시키고, 물에 녹였다. 불용물을 흡인에 의해 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 건조시켜, 99 mg의 6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 18: 6-(6-메톡시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
10 mL의 디옥산 및 4 mL의 물 중 624 mg의 탄산세슘, 90 mg의 2-브로모-6-메톡시피리딘 및 17.5 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐의 용액에 160 mg의 2-페닐카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 150 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 100 mL의 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 실리카 상에서 농축에 의해 건조시킨 다음, 시클로헥산 중 0 -> 35％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 36 mg의 6-(6-메톡시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 19: 5-메틸-N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
19.1: 에틸 6-요오도-5-메틸(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
15 mL의 디메톡시에탄 중 2 g의 5-요오도-6-메틸피리딘-2-아민의 현탁액에 1.3 mL의 에틸 브로모피루베이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축에 의해 건조시키고, 15 mL의 에탄올에 녹이고, 2.5 시간 동안 환류시키고, 최종적으로 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 녹였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 2.77 g의 에틸 6-요오도-5-메틸(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00006
19.2: 6-요오도-5-메틸-N-페닐(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
0℃로 냉각된 104 mL의 톨루엔 중 852 ㎕의 아닐린의 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액 6.2 mL을 적가한 후, 20℃에서 1.5 g의 에틸 6-요오도-5-메틸(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 4℃로 냉각시킨 다음, 120 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중에서 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 1.15 g의 6-요오도-5-메틸-N-페닐(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 황색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00007
19.3: 5-메틸-N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
이 생성물은 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 6-요오도-5-메틸-N-페닐(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드로 교체하여 실시예 3의 생성물에 대한 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 20: 6-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]-피리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (1:1)
10 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 135 mg의 6-(2-브로모아세틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 9)의 용액에 190 mg의 1-tert-부틸옥시카르보닐구아니딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 60℃에서 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 5 mL의 디클로로메탄 및 3 mL의 메탄올에 녹이고, 용액을 실리카 상에서 증발시킨 다음, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100/0 -> 90/10의 구배)로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 6-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 6-(2-아미노-1-tert-부틸옥시카르보닐티아졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 혼합물 50 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 이 생성물을 5 mL의 디옥산에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 320 ㎕로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 200 ㎕를 첨가한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하여, 18 mg의 6-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 21: 6-(2-아미노티아졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
21.1: 6-(2-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
이 생성물은 트리부틸(1-에톡시비닐)주석을 트리부틸(2-에톡시비닐)주석으로 교체하여 중간체 9의 제조의 제1 단계에 기재된 것과 유사한 조건하에 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00008
21.2: 6-(2-아미노티아졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
5.1 mL의 테트라히드로푸란 중 168 mg의 6-(2-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 용액에 1.4 mL의 물을 첨가하고, O℃로 냉각시킨 후, 0.7 mL의 테트라히드로푸란 중 97 mg의 N-브로모숙신이미드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 6-(1-브로모-2-옥소에틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 반응 혼합물로부터 단리하지 않았고, 이를 42 mg의 티오우레아로 처리하고, 온도를 20℃로 되돌린 후 16 시간 더 교반하였다. 형성된 고체를 흡인에 의해 여과하고, 물 및 메탄올로 세척한 다음, 건조시켜, 51 mg의 6-(2-아미노티아졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 22: 6-(6-히드록시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
22.1: 6-(6-벤질옥시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
12 mL의 디옥산 중 250 mg의 2-벤질옥시-6-브로모피리딘의 용액에 3 mL의 물 중 1.234 g의 탄산세슘의 용액, 34.6 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 이어서 546 mg의 N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로브로마이드 (1:1)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 45 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 소량의 메탄올에 이어 디클로로메탄으로 세척한 다음, 5 mL의 트리플루오로아세트산을 함유하는 250 mL의 끓는 메탄올에 녹였다. 불용물을 여과하고, 메탄올에 이어 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0 -> 5％ 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 0.3 g의 6-(6-벤질옥시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00009
22.2: 6-(6-히드록시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
3 mL의 트리플루오로아세트산 중 300 mg의 6-(6-벤질옥시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 용액을 25℃에서 48 시간 동안 교반한 다음, 45℃에서 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시킨 다음, 다시 2 mL의 포화 중탄산나트륨 용액으로 연화처리하고, 2 mL의 물로 2회 및 2 mL의 에틸 에테르로 2회 세척하고, 감압하에 건조시켜, 168 mg의 6-(6-히드록시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 23: N-페닐-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
23.1: 6-에티닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
0.2 g의 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 2), 156 ㎕의 트리메틸실릴아세틸렌, 20 mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 2 mL의 피페리딘을 20 mL 극초단파 시험관에 넣었다. 혼합물을 130℃로 설정된 극초단파 기계에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 50 mL의 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 생성된 혼합물을 70 mL의 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 정치에 의해 분리시키고, 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 4 mL에 녹이고, 16 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 매질을 증발에 의해 건조시킨 후, 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (0 -> 35％의 구배)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 30 mg의 6-에티닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00010
23.2: N-페닐-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
123 mg의 6-에티닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드, 46 mg의 나트륨 아지드, 38 mg의 염화암모늄 및 5 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 극초단파 시험관에 넣었다. 반응 혼합물을 170℃로 설정된 극초단파 기계에서 20 분 동안 가열한 다음, 동일한 조건하에 30 분 더 가열한 후, 46 mg의 나트륨 아지드 및 38 mg의 염화암모늄을 첨가하고, 최종적으로 50℃에서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물에 녹였다. 수성상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 30 mL의 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 -> 90/10)의 구배로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 36 mg의 N-페닐-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 24: N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
83 mg의 탄산칼륨 및 4 mL의 1,2-디메톡시에탄을 극초단파 시험관에 넣고, 아르곤으로 탈기시킨 후, 120 mg의 N-(3,5-디플루오로페닐)-6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 10), 40 mg의 3-푸란보론산 및 21 mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃로 설정된 극초단파 기계에서 20 분 동안 가열한 다음, 15 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물의 혼합물에 부었다. 수성상을 15 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 15 mL의 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/에틸 에테르 혼합물 (1/1) 10 mL로 2회 연화처리한 다음, 이소프로판올 및 펜탄으로 세척하고, 건조시켜, 22 mg의 N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 25: N-(3-플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
아르곤하에 둔 2 mL의 무수 피리딘 중 65 mg의 6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (중간체 19) 및 104 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 현탁액에 68 mg의 3-플루오로아닐린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 46 mg의 N-(3-플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
하기 기재된 중간체들은 본 발명의 화합물의 제조에 유용하다.
중간체 1: 6-브로모-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
0℃로 냉각된 366 mL의 톨루엔 중 3 g의 아닐린의 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액 22.5 mL를 적가한 후, 20℃에서 5.6 g의 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 4℃로 냉각시킨 다음, 150 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축에 의해 건조시키고, 400 mL의 물 및 400 mL의 디클로로메탄에 녹였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 4.6 g의 6-브로모-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 회백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00011
중간체 2: 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 에틸 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트로 교체하여 중간체 1의 제조에 대한 것과 동일한 방식으로 작업함으로써, 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00012
중간체 3: N-페닐-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 에틸 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (J. Med. Chem. (1998), 41 (22), 4317)로 교체하여 중간체 1의 제조에 대한 것과 동일한 방식으로 작업함으로써, N-페닐-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 황색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00013
중간체 4: 6-트리메틸스탄닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
10 mL의 톨루엔 중 160 mg의 6-브로모-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 현탁액에 260 ㎕의 헥사메틸디스탄난 및 30 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 163 mg의 6-트리메틸스탄닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 황색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00014
중간체 5: N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
50 mL의 1,2-디메톡시에탄 중 1 g의 3-브로모-2-옥소-N-페닐프로피온아미드의 용액에 1.09 g의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 30 mL의 에탄올에 녹이고, 90 분 동안 환류시켰다. 감압하에 농축에 의해 건조시킨 후, 고체를 소량의 에탄올로 연화처리하고, 여과하고, 에탄올에 이어 에틸 에테르로 세척하여, 0.6 g의 N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로브로마이드 (1:1)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
이 히드로브로마이드를 200 mL의 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 0.53 g의 N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00015
중간체 6: 2-페닐카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 히드로클로라이드 (1:1)
1) 30 mL의 1,2-디메톡시에탄 중 0.8 g의 3-브로모-2-옥소-N-페닐프로피온아미드의 용액에 0.87 g의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 15 mL의 에탄올에 녹이고, 2 시간 동안 환류하였다. 감압하에 농축에 의해 건조시킨 후, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시키고, 흡인에 의해 여과하고, 에탄올에 이어 에틸 에테르로 세척하여, 0.75 g의 N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로브로마이드 (1:1)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00016
2) 9 mL의 아세토니트릴 중 0.19 g의 N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로브로마이드 (1:1)의 용액을 0.5 mL의 염산 및 1 g의 중합체-지지된 벤젠보론산 (알파-애사르(Alfa-Aesar) L19459, 대략 3 mmol/g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 1 시간 동안 환류하였다. 수지를 여과하고, 아세토니트릴에 이어 메탄올로 세척하고, 합한 여과물을 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 160 mg의 2-페닐카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 히드로클로라이드 (1:1)를 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00017
중간체 7: N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
0.73 g의 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드, 209 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 587 ㎕의 트리부틸비닐주석 및 17 mL의 DMF의 혼합물을 10 분 동안 130℃에서 극초단파 기계에서 가열한 다음, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 100 mL의 물에 녹이고, 70 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 흡인에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트에 이어 이소프로필 에테르로 세척하고, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물에 녹였다. 불용물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 0.29 g의 N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00018
중간체 8: 6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
6 mL의 THF, 3 mL의 t-부탄올 및 3 mL의 물의 혼합물 중 150 mg의 N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드, 232 ㎕의 오스뮴 테트록사이드 및 167.5 mg의 나트륨 퍼요오데이트의 현탁액을 20 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 4회 분량의 100 ㎕의 오스뮴 테트록사이드 및 80 mg의 나트륨 퍼요오데이트를 첨가하면서 48 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓고, 생성된 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 정치에 의해 분리시키고, 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (0 -> 50％의 구배)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 100 mg의 6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00019
중간체 9: 6-(2-브로모아세틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
9.1: 6-(1-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
50 mL의 톨루엔 중 1 g의 6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 현탁액에 159 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1.09 g의 트리부틸(1-에톡시비닐)주석을 첨가하였다. 반응 혼합물을 9 시간 동안 150℃에서 가열한 다음, 16 시간 동안 130℃에서 가열하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10％ 불화칼륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축에 의해 건조시키고, 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 0.52 g의 6-(1-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00020
9.2: 6-(2-브로모아세틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
4 mL의 테트라히드로푸란 중 123 mg의 6-(1-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 용액에 1 mL의 물을 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 71 mg의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 80 mL의 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 60 mg의 조 6-(2-브로모아세틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였고 (소량의 6-아세틸 유도체 및 디브로모 유도체를 함유함), 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112010049480190-pct00021
중간체 10: N-(3,5-디플루오로페닐)-6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
0℃로 냉각된 100 mL의 톨루엔 중 980 mg의 아닐린의 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액 5 mL를 적가한 다음, 20℃에서 1.5 g의 에틸 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 4℃로 냉각시킨 다음, 100 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 258 mg의 N-(3,5-디플루오로페닐)-6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00022
중간체 11: 6-(6-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
11.1: 에틸 6-(6-아미노피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
350 mg의 2-아미노-6-브로모피리딘, 750 mg의 2-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 및 57 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐을 진공하에 탈기시킨 다음, 아르곤하에 20 mL의 탈기된 디옥산에 현탁시켰다. 2 mL의 2N 탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 진공하에 탈기시키고, 아르곤하에 두고, 5 시간 동안 90℃에서 가열한 다음, 냉각시키고, 희석하고, 50 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 및 50 mL의 디클로로메탄의 혼합물 중에서 교반하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 446 mg의 에틸 6-(6-아미노피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00023
11.2: 에틸 6-(6-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 6-(6-{비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
5 mL의 아세토니트릴 중 700 mg의 에틸 6-(6-아미노피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 및 25 mg의 4-디메틸아미노피리딘의 현탁액에 1.14 mL의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (50/50 -> 100/0)의 구배로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여,
370 mg의 에틸 6-(6-{비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112010049480190-pct00024
및 163 mg의 에틸 6-(6-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00025
11.3: 6-(6-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
0.9 mL의 2 M 수산화리튬 수용액을 테트라히드로푸란 및 메탄올의 50/1 혼합물 4.73 mL 중 292 mg의 에틸 6-(6-{비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 25℃에서 교반한 다음, pH 3이 될 때까지 0℃에서 2 N 염산 HCl로 적가 처리하였다. 20 분 후 형성된 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 물 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (20 ml)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜, 195 mg의 6-(6-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00026
중간체 12: 6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
12.1: 에틸 (6-피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
3.18 g의 탄산세슘, 25 mL의 디옥산, 9.3 mL의 물, 500 mg의 2-요오도피리딘, 89 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 및 848 mg의 에틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 히드로브로마이드 (1:1)의 혼합물을 2 시간 동안 110℃에서 가열한 다음, 부분적으로 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 시클로헥산 (80/20)의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 317 mg의 에틸 6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00027
12.2: 6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
317 mg의 에틸 6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 280 mg의 6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 페이스트성 핑크색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00028
중간체 13: 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
13.1: 에틸 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
873 mg의 4-요오도-1-트리페닐메틸이미다졸, 750 mg의 2-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산, 23 mg의 팔라듐 아세테이트 및 70 mg의 (2-바이페닐)디시클로헥실포스핀을 진공하에 탈기시킨 다음, 아르곤하에 15 mL의 톨루엔, 5 mL의 물 및 5 mL의 N-메틸피롤리돈의 탈기된 혼합물에 현탁시켰다. 950 mg의 인산칼륨을 첨가한 후, 혼합물을 진공하에 탈기시킨 다음, 아르곤하에 두고, 15 분 동안 100℃에서 극초단파에 의해 가열한 다음, 냉각시키고, 희석시키고, 50 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 및 50 mL의 디클로로메탄의 혼합물 중에서 교반하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 508 mg의 에틸 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00029
13.2: 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
500 mg의 에틸 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 346 mg의 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00030
중간체 14: 6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
14.1: 에틸 6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
465 mg의 tert-부틸 4-요오도티아졸-2-일카르바메이트, 434 mg의 2-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 및 104 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐을 진공하에 탈기시켰다. 10 mL의 탈기된 테트라히드로푸란 및 0.66 mL의 2N 탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 반포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (99:1 -> 99:2)로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 고체를 5 mL의 디에틸 에테르로 세척하여, 125 mg의 에틸 6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00031
14.2: 6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
125 mg의 에틸 6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 90 mg의 6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00032
중간체 15: 6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
15.1: 에틸 6-[1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
100 mg의 에틸 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트, 135 mg의 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산 및 18 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 진공하에 탈기시킨 다음, 아르곤하에 1.5 mL의 1,2-디메톡시에탄, 1.5 mL의 에탄올 및 316 ㎕의 2N 탄산나트륨 수용액의 탈기된 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류한 다음, 냉각시키고, 희석시키고, 5 mL의 반포화 중탄산나트륨 수용액 및 5 mL의 디클로로메탄의 혼합물과 함께 교반하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (50/50)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 121 mg의 에틸 6-[1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00033
15.2: 6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (1:1)
292 mg의 에틸 6-[1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 140 mg의 6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (1:1)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00034
중간체 16: 6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
16.1: 에틸 6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
이 생성물은 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산을 피라졸-3-보론산으로 교체하여 중간체 15 (단계 15.1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 제조하였다.
Figure 112010049480190-pct00035
16.2: 6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
128 mg의 에틸 6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 113 mg의 6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00036
중간체 17: 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
17.1: 에틸 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
이 생성물은 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산을 피라졸-4-보론산으로 교체하고, 90℃에서 극초단파에 의해 37 분 동안 가열하여, 중간체 15 (단계 15.1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 제조하였다.
Figure 112010049480190-pct00037
17.2: 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
128 mg의 에틸 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 60 mg의 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00038
중간체 18: 6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
18.1: 에틸 6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
이 생성물은 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산을 푸란-2-보론산으로 교체하여 중간체 15 (단계 15.1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 제조하였다.
Figure 112010049480190-pct00039
18.2: 6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
384 mg의 에틸 6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 256 mg의 6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00040
중간체 19: 6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
19.1: 에틸 6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
이 생성물은 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산을 푸란-3-보론산으로 교체하여 중간체 15 (단계 15.1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 제조하였다.
Figure 112010049480190-pct00041
19.2: 6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
384 mg의 에틸 6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 287 mg의 6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00042
중간체 20: 6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
20.1: 에틸 6-(5-포르밀푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
2 g의 에틸 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트, 1.42 g의 5-포르밀푸란-2-보론산 및 231 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐을 진공하에 탈기시킨 다음, 아르곤하에 30 mL의 디옥산 및 9.4 mL의 2N 탄산나트륨 수용액의 탈기된 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 90℃에서 가열한 다음, 16 시간 동안 20℃에서 교반하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (90/10)의 혼합물, 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 및 메탄올 (99/1)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 884 mg의 에틸 6-(5-포르밀푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00043
20.2: 에틸 6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
15 mL의 에탄올 중 770 mg의 에틸 6-(5-포르밀푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 현탁액에 123 mg의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 90 분 동안 교반한 다음, 희석시키고, 10 mL의 디클로로메탄 및 3 mL의 반포화 탄산나트륨 수용액과 함께 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (98/2)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 고체를 5 mL의 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 403 mg의 에틸 6-(5-포르밀푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00044
20.3: 6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
400 mg의 에틸 6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 346 mg의 6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00045
중간체 21: 6-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
21.1: 에틸 6-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
이 생성물은 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산을 티오펜-3-보론산 (촉매: 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐)으로 교체하여 중간체 15 (단계 15.1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 제조하였다.
Figure 112010049480190-pct00046
21.2: 6-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
310 mg의 에틸 6-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 250 mg의 6-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00047
중간체 22: 6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
22.1: 에틸 6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
1 g의 에틸 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트, 350 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 360 mg의 염화리튬을 진공하에 탈기시킨 다음, 아르곤하에 15 mL의 탈기된 디옥산에 현탁시켰다. 5 g의 2-(트리-n-부틸스탄닐)옥사졸을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 3.5 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 희석시키고, 100 mL의 1M 불화칼륨 수용액 및 200 mL의 에틸 아세테이트의 혼합물과 함께 교반하였다. 수성상을 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (80/20 -> 100/0)의 구배로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 530 mg의 에틸 6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 황색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00048
22.2: 6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
512 mg의 에틸 6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 365 mg의 6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00049
중간체 23: 6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
23.1: 에틸 6-[에톡시(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
470 mg의 나트륨 에탄티올레이트를 0℃로 냉각된 15 mL의 에탄올 및 10 mL의 디클로로메탄의 혼합물 중 1 g의 에틸 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (J. Med. Chem. (1998), 41(22), 4317)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 25℃에서 교반하고, 여과하고, 여과물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (98/2)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 625 mg의 에틸 6-[에톡시(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00050
23.2: 에틸 6-[히드라지노(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
12 mL의 에탄올 중 625 mg의 에틸 6-[에톡시(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 용액에 0-5℃에서 0.2 mL의 히드라진 수화물을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 추가 73 ㎕의 히드라진 수화물을 첨가하고, 온도를 25℃로 상승시키면서 혼합물을 2 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축에 의해 건조시키고, 잔류물을 건조시켜, 600 mg의 에틸 6-[히드라지노(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 나머지 합성에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112010049480190-pct00051
23.3: 에틸 6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
6 mL의 포름산 중 580 mg의 에틸 6-[히드라지노(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 현탁액을 20 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 그의 초기 부피의 20％ 미만으로 농축시키고, 20 mL의 물로 희석하였다. 고체 탄산나트륨을 0-5℃에서 첨가하여, pH 8-9를 달성하였다. 침전물을 흡인에 의해 여과한 다음, 디클로로메탄 및 메탄올 (98/2)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 320 mg의 에틸 6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00052
23.4: 6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
320 mg의 에틸 6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 238 mg의 6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00053
중간체 24: 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
24.1: 에틸 6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
4 g의 에틸 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트, 2.63 mL의 에티닐트리메틸실란 및 888 mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐의 혼합물을 진공하에 탈기시켰다. 240 mg의 탈기된 N,N-디메틸포름아미드 및 3.52 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 탈기시키고, 50℃에서 50 시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 20 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 5 mL의 물로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 헥산 (50/50 -> 90/10)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 3.6 g의 에틸 6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00054
24.2: 에틸 6-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
0℃로 냉각된 10 mL의 무수 테트라히드로푸란 중 500 mg의 에틸 6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 용액에 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 1.58 mL를 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 5 mL의 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/3 -> 1/1)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 280 mg의 에틸 6-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00055
24.3: 에틸 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 및 메탄올의 혼합물 (9/1) 4 mL 중 220 mg의 에틸 6-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 및 0.21 mL의 아지도트리메틸실란의 용액에 9.8 mg의 요오드화 제1구리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 냉각시키고, 4 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 알루미나를 통해 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에탄올 (97/3)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 125 mg의 에틸 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00056
24.4: 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
125 mg의 에틸 6-(1H-1,2,3-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트를 중간체 11 (단계 11.3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 조건하에 감화시켜, 72 mg의 6-(1H-1,2,3-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00057
중간체 25: 에틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 히드로브로마이드 (1:1)
40 mL의 1,2-디메톡시에탄 중 4 g의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 용액에 4.26 g의 에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 소량의 1,2-디메톡시에탄 및 펜탄으로 세척한 다음, 50 mL의 에탄올에 녹이고, 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 오일을 에틸 에테르에 재용해시키고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 고체를 흡인에 의해 여과하고, 소량의 에틸 에테르로 세척하여, 3.78 g의 에틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 히드로브로마이드 (1:1)를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00058
중간체 26: 2-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산
50 mL의 1,2-디메톡시에탄 중 2.5 g의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 용액에 2.14 mL의 에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 50 mL의 에탄올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 0℃에서 100 mL의 물로 세척하고, 강력 교반하면서 pH 8-9가 될 때까지 고체 탄산나트륨으로 처리하였다. 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 0℃에서 100 mL의 물로 세척한 다음, 150 mL의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜, 2.36 g의 2-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산을 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112010049480190-pct00059
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 실시예의 화학 구조 (표 1), 분광학적 특징 및 합성 방법 (표 2)을 설명한다.
이 표에서, 괄호 안의 비는 (산/염기) 비이고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, "TFA"는 트리플루오로아세테이트 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안에 나타낸 비는 (산/염기) 비이고, "-" 기호는 화합물이 염기 형태임을 의미하고, "-CH3"는 메틸을 의미한다.
<표 1>
Figure 112010049480190-pct00060
Figure 112010049480190-pct00061
Figure 112010049480190-pct00062
Figure 112010049480190-pct00063
Figure 112010049480190-pct00064
Figure 112010049480190-pct00065
Figure 112010049480190-pct00066
<표 2>
Figure 112010049480190-pct00067
Figure 112010049480190-pct00068
Figure 112010049480190-pct00069
Figure 112010049480190-pct00070
Figure 112010049480190-pct00071
Figure 112010049480190-pct00072
Figure 112010049480190-pct00073
Figure 112010049480190-pct00074
Figure 112010049480190-pct00075
본 발명에 따른 화합물들을 NOT에 대한 그들의 조절 효과를 측정하기 위해 약리 시험을 수행하였다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 활성은 뮤린 Nurr1 수용체를 내인적으로 발현하고, 루시페라제 리포터 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정하게 트랜스펙션된 세포주 (N2A)에서 평가하였다. EC50 값은 0.01 내지 1000 nM이었다. 시험을 하기 기재된 절차에 따라 수행하였다.
세포주 Neuro-2A는 상업적인 표준 공급원 (ATCC)으로부터 구하였다. 클론 Neuro-2A는 알.제이 클레베(R.J Klebe) 등에 의해 알비노 마우스 A의 계통으로부터 유래한 자연발생 종양으로부터 입수하였다. 그 후, 이 Neuro-2A 세포주를 8NBRE-루시페라제로 안정하게 트랜스펙션시켰다. N2A-8NBRE 세포를 10％의 태아 소 혈청, 4.5 g/ℓ의 글루코스 및 0.4 mg/mL의 게네티신으로 보충된 DMEM을 함유하는 75 ㎠ 배양 플라스크에서 전면생장 시점까지 배양시켰다. 1 주일 배양 후, 세포를 0.25％ 트립신으로 30 초 동안 회수한 다음, 페놀 레드는 함유하지 않고, 4.5 g/ℓ의 글루코스 및 10％의 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는 DMEM에 재현탁시키고, 백색의 투명-바닥 96-웰 플레이트에 두었다. 세포를 24 시간 동안 75 ㎕의 웰 당 60 000 개의 비율로 침착시킨 후, 생성물을 첨가하였다. 생성물을 25 ㎕로 가하고, 24 시간 더 인큐베이션하였다. 측정하는 날, 동일한 부피 (100 ㎕)의 스테디라이트(Steadylite)를 각 웰에 첨가한 후, 세포의 완전한 용해 및 신호의 최대 생성을 달성하기 위해 30 분 동안 방치하였다. 이어서, 플레이트를 접착 필름으로 밀봉시킨 후, 마이크로플레이트 발광 카운터에서 측정하였다. 생성물을 10-2 M의 원액의 형태로 제조한 다음, 100％의 DMSO로 희석하였다. 각 생성물 농도는 세포와 함께 인큐베이션하기 전에, 최종 0.625％의 DMSO를 함유하도록 배양 배지로 미리 희석시켰다.
예를 들면, 화합물 3, 17, 24, 29, 45 및 53은 각각 0.9 nM, 26.8 nM, 0.9 nM, 1.1 nM, 1.2 nM 및 0.4 nM의 EC50 값을 제공하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 NOT에 대해 조절 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그들의 치료학적 적용을 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 치료제로서, 특히 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 타우병증 (예를 들면, 진행성 상핵 마비, 전측두엽성 치매, 피질 기저핵 변성, 피크(Pick) 질환); 뇌 외상, 예컨대 허혈 및 두개 외상, 및 간질; 정신의학적 질환, 예컨대 정신분열증, 우울증, 물질 의존증, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애; 중추신경계의 염증 질환, 예컨대 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염, 및 다른 염증 질환, 예컨대 혈관 질병, 아테롬성 동맥경화증, 관절 염증, 관절증, 류마티스성 관절염; 골관절염, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염; 알레르기성 염증 질환, 예컨대 천식, 자가면역 질환, 예컨대 제1형 당뇨병, 루푸스, 피부경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 애디슨(Addison) 질환 및 다른 면역매개 질환; 골다공증; 암의 치료 및 예방에 사용된다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 상기 언급한 질환, 병 및 장애의 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 언급한 질환, 병 또는 장애 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이들 화합물은 또한 줄기 세포의 그라프트 및/또는 이식과 조합된 치료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 염은 상기 병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비강내, 또는 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
더 많거나 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 통상적인 실무에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 정의된 모든 본 발명의 대상, 특히 의약, 제약 조성물 및 치료 방법은 또한 상기 정의된 화합물의 하위 군에 더욱 특별하게 적용됨을 이해한다.

Claims (21)

  1. 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112015111829237-pct00076

    상기 식에서,
    X는 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, NRaRb, 시아노, (C1-C6)알콕시카르보닐로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기 또는 NRaRb 기를 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시기로 치환될 수 있고;
    R2는 히드록실, (C1-C6)알콕시, 옥시도, 할로겐, -NRaRb, 그 자체가 히드록실기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 트리아진 기, 디옥솔란, 인돌, 이미다졸린, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 테트라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 테트라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 테트라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 옥사졸로트리아진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 이속사졸로트리아진, 옥사디아졸로피리딘, 옥사디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리다진, 옥사디아졸로트리아진, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 티아졸로트리아진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 이소티아졸로트리아진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피라진, 티아디아졸로피리다진, 티아디아졸로트리아진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸 또는 벤조티아디아졸 기를 나타내고;
    R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4는 수소 원자, (C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시기 또는 불소 원자를 나타내고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이되;
    N-(4-브로모페닐)-6-(1-메틸-2-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 하나 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 시아노기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R2가 하나 이상의 히드록실, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 할로겐, NH2, (C1-C6)알킬 또는 옥시도기로 임의로 치환된, 디옥솔란, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 옥사졸, 인돌, 이미다졸린, 티오펜, 피라진, 피리미딘 또는 티아졸 기를 나타내고,
    R1이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R3 및 R4가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    ㆍ 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(피리드-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-[5-(히드록시메틸)피리드-3-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-[4-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    ㆍ 6-(1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    ㆍ N-페닐-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(3-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 트리플루오로아세테이트 (1:1)
    ㆍ 6-(옥사졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(2-아미노티아졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    ㆍ 6-(6-메톡시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 5-메틸-N-페닐-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 트리플루오로아세테이트 (1:1)
    ㆍ 6-(2-아미노티아졸-5-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(6-히드록시피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(2-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-[6-(히드록시메틸)피리드-2-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    ㆍ 6-(1-옥시도피리드-3-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    ㆍ N-페닐-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(1H-이미다졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
    ㆍ 6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(옥사졸-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(피리드-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(1H-인돌-3-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(1-옥시도피리드-2-일)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(티엔-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(5-플루오로-2-푸릴)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-페닐-6-(피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(2-아미노티아졸-4-일)-N-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-[2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(6-메틸피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-시아노페닐)-6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
    ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
    ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
    ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
    ㆍ 6-(6-아미노피리드-2-일)-N-(2-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 디히드로클로라이드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-클로로페닐)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 신경변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  8. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 뇌 외상 및 간질을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  9. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 염증 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  10. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 정신의학적 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  11. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 골다공증을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  13. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 타우병증 및 다발성 경화증을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  14. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 정신분열증, 우울증, 물질 의존증 및 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  15. 하기 화합물:
    6-브로모-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-요오도-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-페닐-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-트리메틸스탄닐-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-페닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 히드로브로마이드 (1:1)
    2-페닐카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 히드로클로라이드 (1:1)
    N-페닐-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-포르밀-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(2-브로모아세틸)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-에톡시비닐)-N-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(3,5-디플루오로페닐)-6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
    6-(6-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(6-아미노피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    에틸 6-(6-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    에틸 6-(6-{비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 (6-피리드-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}티아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 그의 히드로클로라이드 (1:1)
    에틸 6-[1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(5-포르밀푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    에틸 6-[5-(히드록시메틸)푸란-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(옥사졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-[에톡시(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    에틸 6-[히드라지노(이미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    에틸 6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트
    6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
    에틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 히드로브로마이드 (1:1)
    2-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산.
  16. 제15항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용하기 위한 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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