CN101959884B - 6-杂环咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法和治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物，其中X为任选取代的苯基；R1为氢原子、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或者NRaRb基团；R2为任选取代的杂环基；R3为氢原子、(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基或者卤素原子；R4为氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者氟原子。本发明可用于治疗。
Description
技术领域
本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在治疗或者预防涉及Nurr-1细胞核受体(也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HzF3)的疾病中的治疗用途。
发明内容
本发明的一个主题是碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物：
其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个基团，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、NRaRb、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选取代有一个或者多个卤素原子；
R1表示氢原子、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或者NRaRb基团；所述的烷基和烷氧基可取代有一个或者多个卤素、羟基、氨基或者(C1-C6)烷氧基；
R2表示不饱和的、部分饱和的或者完全饱和的芳杂环基，其任选取代有一个或者多个基团，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、NRaRb、-CO-R5、-CO-NR6R7、-CO-O-R8、-NR9-CO-R10、自身任选取代有一个或者多个羟基或者NRaRb的(C1-C6)烷基、氧代基团；
R3表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素原子；
R4表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者氟原子；
R5表示氢原子、苯基或者(C1-C6)烷基；
R6和R7，可相同或者表示不同且表示氢原子或者(C1-C6)烷基或者与氮原子形成4-至7-元环，所述的环任选包括选自N、O和S的另外的杂原子；
R8表示(C1-C6)烷基；
R9和R10，可相同或者表示不同且表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
Ra和Rb彼此独立地为氢或者(C1-C6)烷基或者与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环，所述的环任选包括选自N、O和S的另外的杂原子；
所述化合物不包括N-(4-溴代苯基)-6-(1-甲基哌啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
式(I)化合物可包含一个或者多个不对称碳原子。该化合物因此可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱形式或者酸加成盐形式存在。该加成盐构成了本发明的一部分。这些盐可用药用酸来制备，但有用的其它酸的盐，例如，用于纯化或者分离式(I)化合物的盐也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以水合物或者溶剂化物的形式存在，即与一个或者多个水分子或者溶剂缔合或结合的形式。该水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
N-(4-溴代苯基)-6-(1-甲基哌啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺以号码RN＝797785-86-5引用于化学品库中，其特别地排除在根据本发明的式(I)化合物之外。
在本发明的上下文中，应用以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或者碘；
-烷基：直链的、支链的或者环状的饱和脂肪族基团，所述基团任选取代有以下基团：直链的、支链的、或者环状的饱和烷基。可提及的实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基等基团；
-烯基：直链的或者支链的，单不饱和的或者多不饱和的脂肪族基团，其包含，例如，一个或者两个不饱和烯键(ethylenic unsaturations)；
-烷氧基：-O-烷基，其中该烷基如前定义；
-杂环基：不饱和的、部分饱和的或者完全饱和的单环或者二环芳基，其包含5至10个原子，所述的原子包括1至4个选自N、O和S的杂原子。可提及的杂环基实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并咪唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并三唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、四唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、四唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、三唑并三嗪基、四唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、噁唑并三嗪基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、异噁唑并吡嗪基、异噁唑并哒嗪基、异噁唑并三嗪基、噁二唑并吡啶基、噁二唑并嘧啶基、噁二唑并吡嗪基、噁二唑并哒嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、噻唑并三嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、异噻唑并三嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑并吡嗪基、噻二唑并哒嗪基、噻二唑并三嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并三嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、吡嗪并三嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并三嗪基；这些基团可为部分不饱和或者饱和的基团。
可提及的杂环基实例也包括二氧戊烷基和吲唑啉(indazoline)基。
如果该杂环基为含氮的饱和单环杂环基，则其在R2上不经氮原子与咪唑并[1，2-a]吡啶结合。
在下文定义了各亚组的化合物，它们也构成本发明的一部分。
在作为本发明主题的化合物中，第一组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个卤素原子或者氰基；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第二组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个氟原子或者氯原子或者氰基；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第三组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中R2表示不饱和的、部分饱和的或者完全饱和的单环或者二环芳杂环基，不包括哌啶基，所述的杂环基包含5至10个原子，所述的原子包括1至4个选自N、O和S的杂原子；所述的杂环基任选取代有一个或者多个基团，所述的基团彼此独立地选自下述原子或者基团：羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氰基、NRaRb、-CO-R5、-CO-NR6R7、-CO-O-R8、-NR9-CO-R10、氧代基团、自身任选取代有一个或者多个羟基或者NRaRb基团的(C1-C6)烷基；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第四组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
R2表示吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或者三嗪基；所述的R2任选取代有一个或者多个基团，所述的基团选自下述原子或者基团：羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、卤素、-NRaRb、自身任选取代有羟基的(C1-C6)烷基，
Ra和Rb彼此独立地为氢或者(C1-C6)烷基。
在作为本发明主题的化合物中，第五组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
R2表示二氧戊烷基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基或者噻唑基；所述的R2任选取代有一个或者多个基团，所述的基团选自下述原子或者基团：羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、卤素、-NRaRb、自身任选取代有羟基的(C1-C6)烷基，
Ra和Rb彼此独立地为氢或者(C1-C6)烷基，
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第六组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
R2表示吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、四唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、四唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、三唑并三嗪基、四唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、噁唑并三嗪基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、异噁唑并吡嗪基、异噁唑并哒嗪基、异噁唑并三嗪基、噁二唑并吡啶基、噁二唑并嘧啶基、噁二唑并吡嗪基、噁二唑并哒嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、噻唑并三嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、异噻唑并三嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑并吡嗪基、噻二唑并哒嗪基、噻二唑并三嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑或者苯并噻二唑基；所述的R2任选取代有一个或者多个基团，所述的基团选自下述原子或者基团：羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、卤素、-NRaRb、自身任选取代有羟基的(C1-C6)烷基，
Ra和Rb彼此独立地为氢或者(C1-C6)烷基；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第七组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
R2表示吲哚基，其任选取代有一个或者多个基团，所述的基团选自下述原子或者基团：羟基、(C1-C6)烷氧基、氧代、卤素、-NRaRb、自身任选取代有羟基的(C1-C6)烷基，
Ra和Rb彼此独立地为氢或者(C1-C6)烷基；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第八组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
R2表示二氧戊烷基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、吲哚基、咪唑啉基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基或者噻唑基，所述的R2任选取代有一个或者多个以下基团：羟基、甲基、羟基甲基、甲氧基、氧代、卤素或者NH2基团，
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第九组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中R1表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第十组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中R1表示氢原子或者甲基；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第十一组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中R3和R4表示氢原子；
其它基团如前定义。
在作为本发明主题的化合物中，第十二组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个氟原子或者氯原子或者氰基；
R2表示二氧戊烷基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、吲哚基、咪唑啉基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基或者噻唑基，所述的R2任选取代有一个或者多个以下基团：羟基、甲基、羟基甲基、甲氧基、氧代、卤素或者NH2基团，
R1表示氢原子或者甲基；
R3和R4表示氢原子；
所述的化合物形式为碱或者酸加成盐。
在作为本发明主题的化合物中，第十三组化合物由如前定义的式(I)化合物构成，其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个氟原子；
R2表示吡啶基、呋喃基、二氧戊烷基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、吲哚基或者咪唑啉基，这些基团任选取代有羟基甲基、NH2、甲基、甲氧基、羟基或者氧代基团或者氟原子；
R1表示氢原子或者甲基；
R3和R4表示氢原子，
所述的化合物形式为碱或者酸加成盐。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可特别地提及下述化合物及其酸加成盐：
●6-(1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●N-苯基-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(呋喃-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其三氟乙酸盐(1∶1)
●6-(噁唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-氨基噻唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-甲基-1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●5-甲基-N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其三氟乙酸盐(1∶1)
●6-(2-氨基噻唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(6-羟基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(呋喃-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(1-氧化吡啶-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●N-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
●6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(噁唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1H-吲哚-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1-氧化吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(5-氟-呋喃-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氰基苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2，3-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
根据本发明，通式(I)化合物可根据在方案1中所述的方法制备。
方案1
第一步合成途径(转化步骤A2)是根据在本领域的技术人员所知的方法制备式(II)的2-氨基吡啶，然后通过式(II)与2-氧代-N-芳基丙酰胺(III)的卤代衍生物缩合形成咪唑并[1，2-a]吡啶环，所述的式(II)中的R1、R2、R3和R4如前定义，所述的式(III)中的Hal表示氯、溴或者碘原子且X如前定义，上述途径是类似例如J-J.Bourguignon et al.in Aust.J.Chem.，50，719(1997)和J.G.Lombardino in J.Org.Chem.，30，2403(1965)所述的方法进行。
2-氧代-N-芳基丙酰胺(III)的卤代衍生物可根据例如以下所述的方法得到：R.Kluger et al.in J.Am.Chem.Soc.，106，4017(1984)。
式(II)的2-氨基吡啶，其中R1、R2、R3和R4如前定义，可经转化步骤A1来制备，即：
-经式(IV)的2-氨基吡啶衍生物与衍生物R2-Z′(V)的偶联反应，所述的式(IV)中的R1、R3和R4如前定义且Z表示硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基，所述的衍生物R2-Z′(V)中的R2如前定义，且Z′表示卤素原子诸如溴原子或者碘原子或者磺酰基氧基，
-经式(IV)的2-氨基吡啶衍生物与衍生物R2-Z′(V)的偶联反应，所述的式(IV)中的R1、R3和R4如前定义且Z表示卤素原子诸如溴原子或者碘原子，所述的衍生物R2-Z′(V)中的R2如前定义，且Z′表示反应性基团诸如硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子，
或者经本领域技术人员所知的任意其它方法制备。
第二步合成途径(转化步骤B2)是根据在本领域的技术人员所知的方法使式(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸或者其衍生物与式(VII)的芳胺X-NH2进行偶联，所述的式(VI)中的R1、R2、R3和R4如前定义，Y表示羟基、卤素原子或者(C1-C6)烷氧基，所述的式(VII)中的X如前定义。因此，酸可预先转化为其一种反应性衍生物，诸如酰卤、酸酐、混合酸酐或者活化的酯，然后将衍生物与胺(VII)在碱的存在下在惰性溶剂中反应，所述的碱诸如二异丙基乙胺、三乙胺或者吡啶，所述的惰性溶剂诸如THF、DMF或者二氯甲烷。偶联反应也可如下进行：在偶联剂的存在下在不分离反应中间体的相同条件下进行，所述的偶联剂诸如CDI、EDCI、HATU或者HBTU。可替换地，胺(VII)可与式(VI)的酸的酯在催化剂的存在下反应，所述的催化剂诸如三甲基铝(根据以下方法：Weinreb，S.et al.(Tet.Lett.(1977)，18，4171))或者叔丁醇锆。
式(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物通过以下途径来制备：式(II)的2-氨基吡啶与式(VIII)的3-卤代-2-氧代丙酸缩合，接着在适当时，将酯转化为酸然后转化为酰氯或者另外的反应性衍生物(转化步骤B1)，所述的式(VI)中的R1、R2、R3和R4如前定义且Y为(C1-C6)烷氧基、羟基或者卤素，所述的式(II)中的R1、R2、R3和R4如前定义，所述的式(VIII)中的Hal表示卤素且Y为(C1-C6)烷氧基，以上缩合反应是类似于在式(II)的衍生物与式(III)的衍生物的缩合中使用的条件下进行。
第三步合成途径(转化步骤C2)是使通式(IX)的衍生物与式R2-Z′(V)的衍生物进行偶联，所述的通式(IX)中的R1、R3、R4和X如前定义且Z表示卤素原子诸如溴原子或者碘原子、磺酰基氧基或者反应性基团诸如硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基，所述的式R2-Z′(V)中的R2如前定义，和
-当Z表示卤素原子或者磺酰基氧基时，Z′表示反应性基团诸如硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子，或者
-当Z表示反应性基团诸如硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子时，Z′表示卤素原子诸如溴原子或者碘原子。
通式(IX)的衍生物，其中R1、R3、R4、X和Z如前定义，可通过以下方法制备：
-式(IV)的2-氨基吡啶与2-氧代-N-芳基丙酰胺衍生物(III)的缩合(转化步骤C1)，所述的式(IV)中的R1、R3、R4和Z如前定义，所述的式(III)中的Hal表示氯原子、溴原子或者碘原子且X如前定义，以上途径是根据在式(II)的化合物转化为式(I)化合物中提及的方法进行，或者
-式(X)的咪唑并吡啶-2-羧酸或者其衍生物与式(VII)的芳胺X-NH2的酰胺化反应(转化步骤D2)，所述的式(X)中的R1、R2、R3和R4如前定义，Y表示羟基、卤素原子或者(C1-C6)烷氧基，所述的式(VII)中的X如前定义，以上途径是根据在式(VI)的化合物转化为式(I)化合物中提及的方法进行。
式(X)的咪唑并吡啶-2-羧酸或者其衍生物可通过以下途径来制备(转化步骤D1)：式(IV)的2-氨基吡啶与式(VIII)的3-卤代-2-氧代丙酸酯的缩合，接着在适当时，将酯转化为酸然后转化为酰氯或者另外的反应性衍生物，所述的式(X)中的R1、R3和R4如前定义，Y为(C1-C6)烷氧基、羟基或者卤素且Z表示硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基或者卤素原子，所述的式(IV)中的R1、R3和R4如前定义且Z表示硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基或者卤素原子，所述的式(VIII)中的Hal表示卤素且Y为(C1-C6)烷氧基，以上缩合反应是在类似于前面提及的缩合反应的条件下进行，前面提及的缩合反应是根据转化步骤B1使式(II)的2-氨基吡啶与式(VIII)的衍生物缩合得到式(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸或者其衍生物。
式(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸或者其衍生物也可通过使通式(X)的衍生物与式R2-Z′(V)的衍生物进行偶联来制备(转化步骤E1)，所述的式(VI)中的R1、R2、R3和R4如前定义且Y为(C1-C6)烷氧基、羟基或者卤素，所述的通式(X)中的R1、R3和R4如前定义，Y为(C1-C6)烷氧基且Z表示卤素原子诸如溴原子或者碘原子、磺酰基氧基或者反应性基团诸如硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基，所述的式R2-Z′(V)中的R2如前定义，和
-当Z表示卤素原子或者磺酰基氧基时，Z′表示反应性基团诸如硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子，或者
-当Z表示反应性基团诸如硼烷基、锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子时，Z′表示卤素原子诸如溴原子或者碘原子，
接着在适当时，将酯转化为酸然后转化为酰氯或者另外的反应性衍生物。
式(IV)、(IX)或者(X)的衍生物与式(V)的产物的偶联反应可经任何本领域技术人员所知的方法进行，特别是通过在铜基或者钯基催化剂(copper-based or palladium-based catalysts)、或者配基诸如膦的存在下进行，以上反应根据或者类似于例如下述的参考文献或者所引的参考文献中所述的方法进行：
-Suzuki-型反应：N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.，95，2457，(1995)，
-Stille-型反应：V.Farina et al.，Org.React.，50，1(1997)，
-Hiyama-型反应：T.Hiyama et al.，Top.Curr.Chem.，2002，219，61(2002)，
-Negishi-型反应：E.Negishi et al.，Chem.Rev.，103，1979(2003)，
-Bellina-型反应：M.Miura et al.，Chem.Lett.，200(2007)。
为了进行偶联反应，也可行的是作为中间体产生有机金属衍生物诸如锌衍生物，但不分离该衍生物。
根据本发明，通式(I)、(VI)和(II)的化合物也可根据在方案2中所述的方法来制备。
方案2
本合成途径是对通式(XI)、(XII)或者(XIII)的化合物进行转化，其中R1、R3、R4、X和Y如前定义且W表示允许式R2的杂环构建的前体基团，以上转化反应根据本领域的技术人员所知的方法进行。
作为例子，W可以表示：
-2-卤代酰基例如溴代乙酰基，或者1-卤代-2-氧代烷基例如1-溴-2-氧代乙基，所述2-卤代酰基或1-卤代-2-氧代烷基可通过用硫脲衍生物、硫代酰胺衍生物、胍衍生物、脲衍生物或者酰胺衍生物进行处理转化为下述物质：例如，噻唑基、咪唑基或者噁唑基，
-炔基，诸如乙炔基，其可转化为1，2，3-三唑-4-基，
-酰基诸如甲酰基，其可转化为例如1，3-二氧戊烷-2-基或者噁唑基，
-氰基，其可转化为例如二氢咪唑基(2)或者1，3，4-三唑-2-基。
通式(XI)的化合物可由式(XII)的化合物得到，该反应在制备式(I)化合物中所述的条件下进行，由式(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物经转化步骤B2来制备。
通式(XII)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物可由式(XIII)的氨基吡啶得到，该反应在将式(II)的氨基吡啶经转化步骤A2转化为通式(I)化合物所述的条件下进行。
如果是期望或者必要时，为了得到式(I)的产物或者转化为式(I)的其它产物，式(I)的产物和式(II)、(IV)、(VI)、(IX)或者(X)的前体可按照任意顺序进行一种或多种下述的转化反应：
a)酸官能团的酯化或者酰胺化反应，
b)胺官能团的酰胺化反应，
c)酯官能团水解为酸官能团的反应，
d)羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
e)醇官能团氧化为醛或者酮官能团的反应，
f)醛或者酮官能团转化为醇官能团的反应，该反应经还原反应或者有机金属试剂例如有机镁试剂的作用进行，
g)腈基转化为醛官能团的反应，
h)腈基转化为酮官能团的反应，
i)烯基氧化为醛或者酮官能团的反应，
j)有机金属衍生物与卤代衍生物的催化偶联反应以引入烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基取代基，所述的有机金属衍生物诸如硼、锡或者硅衍生物，
k)经还原氨化反应或者烷基化反应，将伯胺基团或者仲胺基团转化为仲胺基团或者叔胺基团的反应，
l)用伯胺或者仲胺进行的经任选催化的取代反应，将卤代衍生物转化为仲胺基团或叔胺基团的反应，
m)反应官能团的保护反应，
n)受保护的反应官能团上的保护基的脱除反应，
o)无机酸或者有机酸或者与碱的成盐反应，以得到相应的盐，
p)外消旋形式的拆分反应，以得到对映异构体，
因此在适当时所获得的所述的式(I)的产物呈所有可能的同分异构体形式：外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体形式。
在方案1和2中，当未描述起始物质和试剂的制备方法时，它们是可商购得到的或者由文献公知的，或者也可根据在其中所述的方法或者本领域的技术人员所知的方法来制备。
下述的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备方法。这些实施例并非限制性的，而仅作为示例说明本发明。示例说明的化合物的编号是指在下文中的表格中提及的那些，该表格示例说明了本发明的多个化合物的化学结构和物理性质。
具体实施方式
实施例1：6-(1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向137mg 6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体8)在5mL甲苯中的溶液中加入45μL乙二醇、169mg对甲苯磺酸和分子筛。将混合物在配备有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中回流24小时，然后冷却，滤过，用100mL二氯甲烷稀释并用2N氢氧化钠和水洗涤。将有机相干燥并浓缩至干燥，得到起始物质和预期产物的混合物，其重新溶解在5mL含有410μL乙二醇、130mg对甲苯磺酸和分子筛的甲醇中。将混合物回流加热16小时并冷却，滤过且浓缩至干燥。残余物在硅胶柱(silica cartridge)上通过色谱进行纯化(用70/30的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱)得到53mg6-(1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例2：N-苯基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将150mg 6-溴-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体1)、0.237g吡啶-3-硼酸、45mg四(三苯基膦)钯、2mL 2M碳酸钠水溶液、4mL乙腈和4mL甲苯置于微波管中。将混合物在设置为150℃的微波机器中加热20分钟，然后冷却并滤过，将不溶物质用甲醇和二氯甲烷的混合物洗涤。将合并的滤液减压浓缩至干燥。残余物用甲醇的水溶液固化(concrete)得到73mg N-苯基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为灰白色固体。
实施例3：N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将230mg 6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体2)、690mg2-三丁基锡烷基吡啶、120mg四(三苯基膦)钯和4mL N，N-二甲基甲酰胺置于微波管中。将反应混合物在设置为100℃的微波机器中加热5分钟，然后在150℃加热5分钟并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压蒸干得到56mg N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例4：6-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将163mg 6-三甲基锡烷基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体4)、310mg(5-溴吡啶-3-基)甲醇、66mg四(三苯基膦)钯和4mL N，N-二甲基甲酰胺置于微波管中。将反应混合物在设置为150℃的微波机器中加热20分钟并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压蒸干，得到61mg 6-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例5：6-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
5.16-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
本产物按照与实施例4类似的方法得到，将(5-溴吡啶-3-基)甲醇用(2-溴吡啶-4-基)甲醇代替。
5.26-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1).
将117mg 6-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在2mL甲醇中的混悬液用0.68mL 0.5N盐酸水溶液处理。将混合物在室温搅拌16小时然后减压蒸干。得到的固体在甲醇中研磨，滤出并干燥得到91mg 6-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)。
实施例6：6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
将236mg 6-三甲基锡烷基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体4)、413mg 6-溴吡啶-2-基胺、95mg四(三苯基膦)钯和4mL N，N-二甲基甲酰胺置于微波管中。将反应混合物在设置为150℃的微波机器中加热45分钟并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压蒸干得到147mg 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为黄色固体，将产物吸收在二噁烷和甲醇的混合物中并用112μL 4M氯化氢在二噁烷中的溶液处理。在室温搅拌1小时后，将沉淀物抽吸滤出，用二噁烷洗涤并干燥得到156mg 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)，其形式为淡黄色固体。
实施例7：6-(1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
7.1：6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将540mg N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体5)、13mL二噁烷、6.8mL 2M碳酸钠溶液、843mg 4-碘-1-三苯基甲基咪唑和86mg四(三苯基膦)钯置于微波管中。将混合物在设置为120℃的微波机器中加热10分钟，然后冷却并减压浓缩。将残余物吸收在100mL二氯甲烷中。在用水洗涤后，将有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用环己烷和乙酸乙酯梯度(100/0至60/40)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。固体由乙腈结晶。结晶先后用乙腈和乙醚洗涤然后真空干燥得到342mg 6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，6H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.38至7.49(m，9H)，7.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝9.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.50(s，1H)，9.03(宽单峰，1H)，10.2(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 546[M+H]+.
7.2：6-(1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
将270mg 6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在4mL 2N盐酸中的混悬液在70℃加热30分钟然后用2mL甲醇稀释，回流加热45分钟，再通过加入2mL二氯甲烷稀释且再回流加热2小时。将反应混合物在室温搅拌60小时。将沉淀物抽吸滤出，先后用甲醇、水和戊烷洗涤并减压干燥得到96mg 6-(1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)，其形式为白色固体。
实施例8：N-苯基-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将300mg 6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体2)、4mL二噁烷、4mL水、185mg 1H-吡唑-3-硼酸、45mg[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和1.077g碳酸铯置于微波管中。将混合物在设置为160℃的微波机器中加热20分钟，然后冷却，用20mL水稀释并用20mL二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和甲醇梯度(0至10％)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到40mg N-苯基-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例9：N-苯基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将250mg 6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体2)、8mLN，N-二甲基甲酰胺、7.7mg乙酸铯、197mg碘化亚铜和71.3mg 1，2，4-三唑置于微波管中。将反应混合物在设置为200℃的微波机器中加热2.5小时。将冷却的反应混合物滤过，将不溶物质用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗涤并将合并的滤液减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用90/10的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。将含有纯化的预期产物的馏分合并并减压蒸干得到40mg N-苯基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例10：N-苯基-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
10.1：N-苯基-6-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
本产物按照与实施例8类似的方法得到，将1H-吡唑-3-硼酸用1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-硼酸代替。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.09(d，J＝7.5Hz，18H)，1.56(m，3H)，6.66(宽单峰，1H)，6.95(t，J＝2.0Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39(宽单峰，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.39(s，1H)，8.82(宽单峰，1H)，10.15(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 459[M+H]+
10.2：N-苯基-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将120mg N-苯基-6-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液用262μL氟化四丁铵在四氢呋喃中的摩尔溶液处理，并在室温搅拌10分钟。然后将其用15mL二氯甲烷和20mL水稀释。将有机相干燥并减压浓缩至干燥。将残余物吸收在2mL二氯甲烷中，并将滤出的固体用1mL二氯甲烷洗涤两次然后用1mL二异丙醚洗涤两次，用2mL水研磨两次，抽吸滤出并再用2mL二氯甲烷和2mL二异丙醚洗涤然后干燥得到40mg N-苯基-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例11：6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将400mg 6-三甲基锡烷基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体4)、229mg 2-甲基-4-碘-1H-咪唑、8mL四氢呋喃、9.1mg二(二苯基亚基丙酮)钯和4.6mg三(呋喃-2-基)膦置于微波管中。将反应混合物在设置为130℃的微波机器中加热50分钟然后浓缩至干燥。将残余物吸收在3.5mL N，N-二甲基甲酰胺中并再加入150mg 2-甲基-4-碘-1H-咪唑、10mg二(二苯基亚基丙酮)钯和5mg三(呋喃-2-基)膦，接着再在设置为120℃的微波机器中加热40分钟。将反应混合物滤过，将不溶物质用甲醇和二氯甲烷洗涤并将合并的滤液减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷然后用90/10的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱)。将含有纯化的预期产物的馏分合并并减压蒸干得到28mg 6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为浅褐色固体。
实施例12：6-(呋喃-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将200mg 6-溴-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体1)、10mL二噁烷、400μL 3-(三乙氧基甲硅烷基)呋喃、42mg乙酸铯、42mg 1，4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)和1.5mL氟化四丁铵在四氢呋喃中的摩尔溶液(molar solution)置于微波管中。将反应混合物在设置为120℃的微波机器中加热3小时，然后加入200μL 3-(三乙氧基甲硅烷基)呋喃、20mg乙酸铯和20mg DABCO并将混合物再在设置为150℃的微波机器中加热1.5小时，然后冷却并滤过。将滤液减压浓缩至干燥并将残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷洗脱)。将含有纯化的预期产物的馏分合并并减压蒸干。将固体趁热溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。将热溶液滤过并用二异丙醚处理。将形成的沉淀物抽吸滤出并干燥得到25mg 6-(呋喃-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为黄色固体。
实施例13：6-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1∶1)
将下述物质的混合物在130℃加热21小时，所述的物质包括0.6g 6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体2)、20mL N，N-二甲基甲酰胺、1.08g碳酸铯、113mg咪唑、60mg 1，10-菲咯啉(phenanthroline)和31.5mg碘化亚铜，在加入70mg咪唑后，将该混合物在相同温度再反应3小时并在室温再反应64小时。将反应混合物滤过，将不溶物质用二氯甲烷洗涤并将合并的滤液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC在Waters Sunfire 30x100，5μm柱上进行纯化(历时15分钟用含有0至60％水和0.07％三氟乙酸的乙腈梯度洗脱且流速为30mL/min)。将含有纯化的预期产物的馏分合并并减压蒸干。将固体在2mL甲醇中研磨，滤出并用1mL甲醇洗涤，，并干燥得到110mg 6-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1∶1)，其形式为浅褐色固体。
实施例14：6-(噁唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向200mg 6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体8)在10mL甲醇中的混悬液中加入104mg碳酸钾和147mg对甲苯磺酰基异腈(TOSMIC)。将反应混合物回流2小时然后减压蒸干，吸收在300mL二氯甲烷中并用水洗涤。将有机相干燥并在硅胶上浓缩至干燥且在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用0至20％甲醇在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱)。将含有预期产物的馏分浓缩至干燥并将得到的固体用少量二氯甲烷研磨，滤出并干燥得到80mg 6-(噁唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例15：6-(2-氨基噻唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向60mg粗的6-(2-溴代乙酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在10mL甲醇中的混悬液中加入14mg硫脲。将反应混合物回流加热45分钟然后减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(100/0至90/10的梯度)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压蒸干得到20mg 6-(2-氨基噻唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例16：6-(2-甲基-1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将80mg 6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、2.5mL甲苯、280μL乙二醇和170mg对甲苯磺酸的混合物置于分子筛上。将混合物回流2小时然后冷却，滤过并用20mL二氯甲烷和20mL水稀释，且用2N氢氧化钠溶液中和。将水相用二氯甲烷洗涤并将合并的有机相干燥且浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用0/30至70/30的二氯甲烷和乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到17mg 6-(2-甲基-1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例17：6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)和(1∶2)
17.12-苯基氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-亚氨基甲酸(carboximidate)乙酯盐酸盐(1∶1)
将300mg N-苯基-6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体2)在25mL含有0.5mL DMF的乙醇中的混悬液冷却至0℃然后用氯化氢气体处理1小时40分钟。将反应混合物在室温搅拌16小时然后减压浓缩至小体积。将沉淀物抽吸滤出并用乙醇和乙醚洗涤得到296mg 2-苯基氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-亚氨基甲酸乙酯盐酸盐(1∶1)，其形式为白色固体，其在余下的合成中无需进一步纯化即可使用。
17.26-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)和(1∶2)
将296mg 2-苯基氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-亚氨基甲酸乙酯盐酸盐(1∶1)在10mL乙醇中的混悬液中冷却至0℃，接着加入144μL乙二胺。将反应混合物回流16小时然后在室温搅拌60小时。将沉淀物抽吸滤出并用乙醇洗涤然后由甲醇重结晶得到64mg 6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶2)，其形式为白色固体。将滤液浓缩至干燥且吸收在水中。将不溶物质抽吸滤出，用甲醇洗涤然后干燥得到99mg6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)，其形式为白色固体。
实施例18：6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向624mg碳酸铯、90mg 2-溴-6-甲氧基吡啶和17.5mg[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯在10mL二噁烷和4mL水中的溶液中加入160mg 2-苯基氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸。将混合物回流1小时，然后冷却并减压浓缩至干燥。将残余物吸收在150mL二氯甲烷中并用100mL水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，滤过并在硅胶上减压浓缩至干燥然后在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用0至35％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液梯度洗脱)。将含有纯化的预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到36mg 6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为灰白色固体。
实施例19：5-甲基-N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
19.1：6-碘-5-甲基(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
向2g 5-碘-6-甲基吡啶-2-胺在15mL二甲氧基乙烷中的混悬液中加入1.3mL溴丙酮酸乙酯。将反应混合物在20℃搅拌16小时然后浓缩至干燥，吸收在15mL乙醇中，回流2.5小时，最后减压浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。将有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩至干燥得到2.77g 6-碘-5-甲基(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为浅褐色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，2.84(s，3H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，7.34(d，J＝9.3Hz，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，8.48(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 331[M+H]+.
19.2：6-碘-5-甲基-N-苯基(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向冷却至0℃的852μL苯胺在104mL甲苯中的溶液中逐滴加入6.2mL2M三甲基铝在甲苯中的溶液，接着在20℃加入1.5g 6-碘-5-甲基(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将所得混合物冷却至4℃然后加入120mL饱和氯化铵溶液。在减压浓缩后，将残余物吸收在乙酸乙酯中并将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土滤过并减压蒸干。将残余物在甲醇中研磨，滤出并干燥得到1.15g 6-碘-5-甲基-N-苯基(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为黄色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：2.89(s，3H)，7.10(tt，J＝1.5和7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，8.49(s，1H)，10.3(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 378[M+H]+.
19.3：5-甲基-N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
本产物按照与实施例3的产物类似的方法得到，将6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺用6-碘-5-甲基-N-苯基(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺代替。
实施例20：6-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1∶1)
向135mg 6-(2-溴代乙酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体9)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入190mg 1-叔丁基氧基羰基胍。将反应混合物在20℃搅拌16小时然后在60℃减压浓缩至干燥。将残余物吸收在5mL二氯甲烷和3mL甲醇中并将溶液在硅胶上蒸发然后在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和甲醇(100/0至90/10的梯度)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压蒸干得到50mg 6-(2-叔丁基氧基羰基氨基噻唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺和6-(2-氨基-1-叔丁基氧基羰基噻唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺的混合物，其形式为浅褐色固体。将产物溶解在5mL二噁烷中并用320μL 4N氯化氢在二噁烷中的溶液处理。将混合物在60℃加热4小时，接着加入200μL 4N氯化氢在二噁烷中的溶液，然后减压浓缩至干燥。将残余物通过制备型LC/MS进行纯化得到18mg 6-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1∶1)，其形式为浅褐色固体。
实施例21：6-(2-氨基噻唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
21.1：6-(2-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
本产物在类似于在中间体9的第一步制备方法中描述的条件下得到，将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡用三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡代替。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，5.26(d，J＝6.8Hz，1H)，6.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H)，7.54-7.66(m，2H)，7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，8.51(s，1H)，8.75(s，1H)，10.16(s，1H).
21.2：6-(2-氨基噻唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向168mg 6-(2-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在5.1mL四氢呋喃中的溶液中加入1.4mL水，在冷却至0℃后，接着加入97mg N-溴琥珀酰胺在0.7mL四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。不将形成的6-(1-溴-2-氧代乙基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺从反应混合物分离，将所述的反应混合物用42mg硫脲处理并在温度恢复至20℃后再搅拌16小时。将形成的固体抽吸滤出，先后用水和甲醇洗涤并干燥得到51mg 6-(2-氨基噻唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例22：6-(6-羟基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
22.1：6-(6-苄基氧基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向250mg 2-苄基氧基-6-溴吡啶在12mL二噁烷中的溶液中加入1.234g碳酸铯在3mL水中的溶液、34.6mg[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯然后加入546mg N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺氢溴酸盐(1∶1)。将混合物在110℃加热2小时45分钟，然后冷却并滤过。将固体先后用少量甲醇和二氯甲烷洗涤然后吸收在250mL煮沸的含有5mL三氟乙酸的甲醇中。将不溶物质滤出并先后用甲醇和二氯甲烷洗涤且将滤液减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用0至5％的甲醇在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱)。将含有纯化的预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到0.3g 6-(6-苄基氧基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：5.54(s，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(宽三重峰，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.45(m，5H)，7.54(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝9.7Hz，1H)，7.85-7.93(m，3H)，8.12(dd，J＝9.7，2.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.44(宽单峰，1H)，10.30(宽单峰，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 421[M+H]+.
22.2：6-(6-羟基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将300mg 6-(6-苄基氧基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在3mL三氟乙酸中的溶液在25℃搅拌48小时然后在45℃减压蒸干。将残余物用乙醚研磨，滤出并干燥，然后再用2mL饱和碳酸氢钠溶液研磨，用2mL水和2mL乙醚各洗涤两次并减压干燥得到168mg 6-(6-羟基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为浅褐色固体。
实施例23：N-苯基-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
23.16-乙炔基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将0.2g 6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体2)、156μL三甲基甲硅烷基乙炔、20mg二氯二(三苯基膦)钯和2mL哌啶置于20mL微波管中。将混合物在设置为130℃的微波机器中加热15分钟。在冷却后，将混合物倒入50mL饱和氯化铵水溶液中。将所得混合物用70mL乙醚萃取两次。将合并的有机相通过沉降分离出，干燥并减压浓缩至干燥。将残余物吸收在4mL 1M氟化四丁铵在THF中的溶液中并在25℃搅拌16小时。在将反应介质蒸干后，残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用环己烷和乙酸乙酯(0至35％的梯度)的混合物洗脱)得到30mg 6-乙炔基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为浅褐色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：4.37(s，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(宽三重峰，J＝8.0Hz，2H)，7.39(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.67(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(宽二重峰，J＝8.0Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.92(宽单峰，1H)，10.3(s，1H).
质谱(EI)：m/z 261[M]+(基峰)，m/z＝221[M-NHPh]+.
23.2：N-苯基-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将123mg 6-乙炔基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、46mg叠氮化钠、38mg氯化铵和5mL N，N-二甲基甲酰胺置于微波管中。将反应混合物在设置为170℃的微波机器中加热20分钟然后再在相同条件下加热30分钟，接着加入46mg叠氮化钠和38mg氯化铵，最后在50℃减压浓缩。将残余物吸收在20mL乙酸乙酯和20mL水中。将水相用20mL乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相用30mL饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和甲醇(100/0至90/10)梯度洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到36mg N-苯基-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为灰白色固体。
实施例24：N-(3，5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将83mg碳酸钾和4mL 1，2-二甲氧基乙烷置于微波管中，在用氩脱气后，接着加入120mg N-(3，5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(中间体10)、40mg呋喃-3-硼酸和21mg二氯二(三苯基膦)钯(II)。将反应混合物在设置为120℃的微波机器中加热20分钟然后倒入15mL乙酸乙酯和15mL水的混合物中。将水相用15mL乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相用15mL饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩至干燥。将残余物用10mL甲醇/乙醚的混合物(1/1)研磨两次然后用异丙醇和戊烷洗涤并干燥，得到22mg N-(3，5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例25：N-(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
在氩气下，向65mg 6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(中间体19)和104mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在2mL无水吡啶中的混悬液中加入68mg 3-氟苯胺。将反应混合物在80℃搅拌16小时然后减压浓缩至干燥。将残余物吸收在二氯甲烷中并用水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩至干燥得到46mg N-(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
下述的中间体用于制备本发明的化合物。
中间体1：6-溴-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向3g苯胺在366mL冷却至0℃的甲苯中的溶液中逐滴加入22.5mL2M三甲基铝在甲苯中的溶液，接着在20℃加入5.6g 6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。将反应混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物冷却至4℃然后加入150mL饱和氯化铵溶液。将反应混合物浓缩至干燥然后吸收在400mL水和400mL二氯甲烷中。将有机相经硫酸镁干燥，经硅藻土滤过并减压蒸干得到4.6g 6-溴-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为灰白色粉末。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.51(d，J＝9.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，8.42(s，1H)，9.02(宽单峰，1H)，10.25(s，1H).
质谱(EI)：m/z＝363[M]+，m/z＝271[M-C6H6N]+，m/z＝144[m/z＝271-I]+.
中间体2：6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
通过与中间体1相同的制备方法，将6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯用6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯代替，得到6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为浅褐色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.51(d，J＝9.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，8.42(s，1H)，9.02(宽单峰，1H)，10.25(s，1H).
质谱(EI)：m/z＝363[M]+，m/z＝271[M-C6H6N]+，m/z＝144[m/z＝271-I]+.
中间体3：N-苯基-6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
通过与中间体1相同的制备方法，将6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯用6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(J.Med.Chem.(1998)，41(22)，4317)代替，得到N-苯基-6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为黄色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.65(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)，7.81(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，8.58(s，1H)，9.41(宽单峰，1H)，10.4(宽单峰，1H)
红外光谱(KBr)：3364；2234；1671；1599；1560；1527；1504；1433和748cm-1
质谱(EI)：m/z＝262[M]+(基峰)，m/z＝170[M-C6H6N]+，m/z＝143[m/z＝170-HCN]+.
中间体4：6-三甲基锡烷基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向160mg 6-溴-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在10mL甲苯中的混悬液中加入260μL六甲基二锡烷和30mg四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物回流加热2小时然后在室温搅拌16小时并通过硅藻土垫滤过。将滤液减压浓缩并将残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压蒸干得到163mg 6-三甲基锡烷基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为黄色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：0.85(m，9H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.40(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.61(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.43(s，1H)，8.53(m，1H)，10.2(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 402，[M+H]+
中间体5：N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
向1g 3-溴-2-氧代-N-苯基丙酰胺在50mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入1.09g 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶。将反应混合物在室温搅拌40小时然后减压浓缩至干燥。将残余物吸收在30mL乙醇中并回流90分钟。在减压浓缩至干燥后，将固体在少量乙醇中研磨，滤出并先后用乙醇和乙醚洗涤得到0.6g N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺氢溴酸盐(1∶1)，其形式为白色固体。
将氢溴酸盐吸收在200mL乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥并减压浓缩至干燥得到0.53g N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.33(s，12H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.46(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.63(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.58(s，1H)，8.96(宽单峰，1H)，10.25(s，1H).
质谱(EI)：m/z 363[M]+；m/z 271＝[M-NHPh]+；m/z 171＝[271-C6H12O]-.
中间体6：2-苯基氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸盐酸盐(1∶1)
1°)向0.8g 3-溴-2-氧代-N-苯基丙酰胺在30mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入0.87g 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶。将反应混合物在室温搅拌16小时然后减压浓缩至干燥。将残余物吸收在15mL乙醇中并回流2小时。在减压浓缩至干燥后，将残余物由乙醇结晶，抽吸滤出并先后用乙醇和乙醚洗涤然后得到0.75g N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺氢溴酸盐(1∶1)，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.34(s，12H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，2H)，7.54(宽二重峰，J＝9.3Hz，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，8.63(s，1H)，9.02(s，1H)，10.37(宽单峰，1H).
质谱(EI)：m/z 363[M]+.
2°)将0.19g N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺氢溴酸盐(1∶1)在9mL乙腈中的溶液用0.5mL盐酸和1g聚合物支撑的苯硼酸(polymer-supported benzeneboronic acid)(Alfa-AesarL19459，～3mmol/g)处理。将反应混合物在25℃搅拌16小时然后回流1小时。将树脂滤出，先后用乙腈和甲醇洗涤并将合并的滤液减压蒸干得到160mg 2-苯基氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸盐酸盐(1∶1)，其形式为橘色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.72(宽多重峰，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，2H)，7.93(宽多重峰，1H)，7.94-8.63(非常宽的多重峰，2H)，8.81(宽多重峰，1H)，9.04(宽多重峰，1H)，10.52(宽多重峰，1H).
中间体7：N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将0.73g 6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、209mg四(三苯基膦)钯(0)、587μL三丁基乙烯基锡和17mL DMF的混合物在微波机器中在130℃加热10分钟然后浓缩至干燥。将残余物吸收在100mL水中并用70mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸干。将固体在乙酸乙酯中研磨，抽吸滤出，先后用乙酸乙酯和异丙基醚洗涤，并吸收在甲醇和二氯甲烷的混合物中。将不溶物质滤出并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩至干燥得到0.29g N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：5.39(d，J＝11.0Hz，1H)，5.92(d，J＝17.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝11.0和17.5Hz，1H)，7.09(宽三重峰，J＝7.5Hz，1H)，7.34(宽三重峰，J＝7.5Hz，2H)，7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)，7.89(宽二重峰，J＝8.0Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.66(宽单峰，1H)，10.2(s，1H).
质谱(EI)：m/z 263[M+.]
中间体8：6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将150mg N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺、232μL四氧化锇和167.5mg高碘酸钠在6mL THF、3mL叔丁醇和3mL水的混合物中的混悬液在20℃搅拌20小时，然后在加入四份100μL四氧化锇和80mg高碘酸钠时再搅拌48小时。将反应混合物倒入50mL水中并将所得混合物用50mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过沉降分离，干燥并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用环己烷和乙酸乙酯的混合物(0至50％的梯度)洗脱)，得到100mg 6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(宽三重峰，J＝8.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.77(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.90(宽二重峰，J＝8.0Hz，2H)，8.73(s，1H)，9.39(宽单峰，1H)，10.0(s，1H)，10.35(宽单峰，1H).
质谱(LC/MS)：m/z 266，[M+H+]
中间体9：6-(2-溴代乙酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
9.1：6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向1g 6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在50mL甲苯中的混悬液中加入159mg四(三苯基膦)钯和1.09g三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡。将反应混合物在150℃加热9小时然后在130℃加热16小时，并浓缩至干燥。将残余物吸收在二氯甲烷中并用10％氟化钾水溶液洗涤。将有机相干燥并浓缩至干燥，且将残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压蒸干得到0.52g 6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为浅褐色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，4.46(d，J＝3.0Hz，1H)，4.90(d，J＝3.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(宽三重峰，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)，7.89(宽二重峰，J＝8.0Hz，2H)，8.57(s，1H)，8.83(宽单峰，1H)，10.2(s，1H).
9.2：6-(2-溴代乙酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向123mg 6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在4mL四氢呋喃中的溶液中加入1mL水，然后在冷却至0℃后，加入71mgN-溴琥珀酰胺。将反应混合物在室温搅拌2.5小时然后用80mL二氯甲烷稀释。将有机相用水洗涤然后干燥并减压浓缩至干燥，得到60mg粗6-(2-溴代乙酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体(含有少量6-乙酰基衍生物和二溴衍生物)，且无需进一步纯化即可使用。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：4.92(s，2H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.75(d，J＝9.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，8.61(s，1H)，9.57(宽单峰，1H)，10.35(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 358[M+H]+，m/z 356[M-H]-.
中间体10：N-(3，5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向980mg苯胺在100mL冷却至0℃的甲苯中的溶液中逐滴加入5mL2M三甲基铝在甲苯中的溶液，然后在20℃加入1.5g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将所得混合物冷却至4℃然后加入100mL饱和氯化铵溶液。在减压浓缩后，将残余物吸收在乙酸乙酯中并将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土滤过并减压蒸干。将残余物在乙醚中研磨，滤出并干燥得到258mg N-(3，5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为黄色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：6.92(tt，J＝2.0和9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.72(m，2H)，8.47(s，1H)，9.02(宽单峰，1H)，10.75(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 398[M+H]-；m/z 400[M+H]+.
中间体11：6-(6-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并-[1，2-a]吡啶-2-羧酸
11.1：6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将350mg 2-氨基-6-溴吡啶、750mg 2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸和57mg[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯在真空下脱气，然后在氩气下悬浮在20mL脱气的二噁烷中。在加入2mL 2N碳酸钠水溶液后，将混合物在真空下脱气，置于氩气下并在90℃加热5小时，然后冷却，稀释并在50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL二氯甲烷的混合物中搅拌。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥，得到446mg 6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.13(dd，J＝1.0，1.61H)，8.61(d，J＝0.7，1H)，7.94(dd，J＝1.8，9.6，1H)，7.65(d，J＝9.6，1H)，7.50(t，J＝8.1，1H)，7.07(d，J＝7.0，1H)，6.48(dd，J＝0.3，8.1，1H)，6.08(宽单峰，2H)，4.33(q，J＝7.1，2H)，1.33(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝283[M+H]+.
11.2：6-(6-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯和6-(6-{二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
向700mg 6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯和25mg4-二甲基氨基吡啶在5mL乙腈中的混悬液中加入1.14mL一缩二碳酸二叔丁酯。将混合物在25℃搅拌16小时然后浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯和己烷(50/50至100/0)梯度洗脱)，得到370mg6-(6-{二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.23(s，1H)，8.65(s，1H)，8.06-7.98(m，2H)，7.95(d，J＝7.7，1H)，7.76(d，J＝9.6，1H)，7.43(d，J＝7.8，1H)，4.33(q，J＝7.0，2H)，1.43(s，18H)，1.34(t，J＝7.1，3H)；质谱(APCI)：m/z＝483[M+H]+)，和163mg 6-(6-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.28(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.95(d，J＝7.8，1H)，7.70(d，J＝9.6，1H)，7.38(d，J＝7.9，1H)，4.31(q，J＝7.0，2H)，1.39(s，9H)，1.33(t，J＝7.1，3H)；质谱(APCI)：m/z＝383[M+H]+)。
11.3：6-(6-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
将0.9mL 2M氢氧化锂水溶液加入到292mg 6-(6-{二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在4.73mL50/l的四氢呋喃和甲醇的混合物中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌7小时然后在0℃用2N盐酸逐滴处理直到达到pH为3。在20分钟后将形成的沉淀物抽吸滤出并用水(20mL)和二乙醚(20ml)洗涤，然后减压干燥得到195mg 6-(6-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为浅褐色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：13.5-12.0(br，1H)，9.80(s，1H)，9.24(s，1H)，8.51(s，1H)，8.03(dd，J＝1.5，9.61H)，7.88(app，t，J＝8.0，7.8，1H)，7.77(d，J＝8.2，1H)，7.73(d，J＝9.6，1H)，7.62(d，J＝7.5，1H)，1.50(s，9H)
中间体12：6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
12.1：(6-吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将3.18g碳酸铯、25mL二噁烷、9.3mL水、500mg 2-碘吡啶、89mg[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和848mg 6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(1∶1)的混合物在110℃加热2小时，然后部分浓缩，用二氯甲烷稀释并滤过。将有机相用水洗涤并经硫酸镁干燥，滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和环己烷的混合物(80/20)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到317mg 6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为棕色油状物。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，7.42(ddd，J＝7.5，5.5，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝9.3Hz，1H)，7.85-8.02(m，2H)，8.07(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.70(宽二重峰，J＝5.5Hz，1H)，9.36(宽单峰，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 268[M+H]+.
12.2：6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
317mg 6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生280mg 6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为糊状粉红色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.47(m，1H)，7.83(d，J＝9.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝8.5，2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，8.31(宽二重峰，J＝9.8Hz，1H)，8.73(m，2H)，9.52(宽单峰，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 240[M+H]+.
中间体13：6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
13.1：6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将873mg 4-碘-1-三苯基甲基咪唑、750mg 2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸、23mg乙酸铯和70mg 2-(二环己基膦基)联苯((2-biphenyl)-dicyclohexylphosphine)在真空下脱气，然后在氩气下悬浮在脱气的15mL甲苯、5mL水和5mL N-甲基吡咯烷酮的混合物中。在加入950mg磷酸钾后，将混合物在真空下脱气然后置于氩气下并通过微波在100℃加热15分钟，然后冷却，稀释并在50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL二氯甲烷的混合物中搅拌。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到508mg 6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.97(s，1H)，8.54(s，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.56-7.52(m，3H)，7.47-7.37(m，9H)，7.20-7.17(m，6H)，4.31-4.27(m，2H)，1.34-1.20(m，3H).
质谱(APCI)：m/z＝499[M+H]+.
13.2：6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
500mg 6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生346mg 6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.01(s，1H)，8.51(s，1H)，7.83(d，J＝9.5，1H)，7.59-7.56(m，3H)，7.47-7.37(m，9H)，7.20-7.17(m，6H).未观察到可交换的质子。
质谱(APCI)：m/z＝471[M+H]+.
中间体14：6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
14.1：6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将465mg 4-碘噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯、434mg 2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸和104mg[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯在真空下脱气。在加入10mL脱气的四氢呋喃和0.66mL 2N碳酸钠水溶液后，将反应混合物在100℃加热2小时然冷却，用二氯甲烷稀释并用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物(99∶1至99∶2)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。得到的固体用5mL二乙醚洗涤，得到125mg 6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为灰白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：11.65(s，1H)，8.84(s，1H)，8.47(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68-7.71(m，2H)，4.32(q，J＝7.1，2H)，1.51(s，9H)，1.33(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝389[M+H]+.
14.2：6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
125mg 6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生90mg 6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为棕色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：11.66(s，1H)，8.86(s，1H)，8.42(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.69(m，2H)，1.51(s，9H).
质谱(APCI)：m/z＝361[M+H]+.
中间体15：6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
15.16-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将100mg 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、135mg 1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸和18mg四(三苯基膦)钯(0)在真空下脱气，然后在氩气下悬浮在脱气的1.5mL 1，2-二甲氧基乙烷、1.5mL乙醇和316μL 2N碳酸钠水溶液的混合物中。将反应混合物回流4小时然后冷却，稀释并用5mL半饱和碳酸氢钠水溶液和5mL二氯甲烷的混合物搅拌。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯和己烷的混合物(50/50)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到121mg 6-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.76(s，1H)，8.42(s，1H)，7.70(dd，J＝1.9，9.71H)，7.59(d，J＝9.71H)，7.37(宽单峰，1H)，6.94(m，1H)，6.63(m，1H)，4.33(q，J＝6.9，2H)，1.61-1.50(m，3H)，1.33(t，J＝6.9，3H)，1.10-1.03(m，18H).
质谱(APCI)：m/z＝412[M+H]+.
15.2：6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸盐酸盐(1∶1)
292mg 6-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生140mg 6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸盐酸盐(1∶1)，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：11.07(宽单峰，1H)，8.73(s，1H)，8.39(s，1H)，7.69(dd，J＝1.3，9.5，1H)，7.59(d，J＝9.5，1H)，7.31(s，1H)，6.86(s，1H)，6.46(s，1H).
质谱(APCI)：m/z＝228[M+H]+.
中间体16：6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
16.1：6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
本产物在类似于在中间体15(步骤15.1)的制备方法中描述的条件下制备，将1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸用吡唑-3-硼酸代替。
1H核磁共振光谱(MeOD-d4，δ以ppm表示)：8.89(t，J＝1.2，2.4，1H)，8.45(d，J＝0.6，1H)，7.89(d，J＝9.0，1H)，7.76(宽单峰，1H)，7.67(d，J＝9.5，1H)，6.77(d，J＝2.4，1H)，4.42(q，J＝7.1，2H)，1.43(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝257[M+H]+.
16.2：6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
128mg 6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生113mg6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：13.50-12.50(宽单峰，1H)，9.03(s，1H)，8.40(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.63(d，J＝9.4，1H)，6.74(s，1H).
中间体17：6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
17.1：6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
本产物在类似于在中间体15(步骤15.1)的制备方法中描述的条件下制备，将1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸用吡唑-4-硼酸代替并通过微波在90℃加热37分钟。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：13.10(宽单峰，1H)，8.83(s，1H)，8.43(s，1H)，8.25(宽单峰，1H)，7.94(宽单峰，1H)，7.69-7.61(m，2H)，4.31(q，J＝7.1，2H)，1.32(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝257[M+H]+.
17.2：6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
128mg 6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生60mg6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：14.0-12.0(宽单峰，1H)，8.84(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，2H)，7.64(s，2H).
中间体18：6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
18.1：6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
本产物在类似于在中间体15(步骤15.1)的制备方法中描述的条件下制备，将1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸用呋喃-2-硼酸代替。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.78(s，1H)，8.44(s，1H)，7.72(dd，J＝1.8，9.6，1H)，7.63-7.60(m，2H)，6.89(d，J＝3.4，1H)，6.57(dd，J＝1.8，3.4，1H)，4.42(q，J＝7.1，2H)，1.42(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝257[M+H]+.
18.2：6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
384mg 6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生256mg 6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.86(s，1H)，8.38(s，1H)，7.80(dd，J＝1.7，9.5，1H)，7.67-7.64(m，2H)，6.90(d，J＝3.4，1H)，6.60(dd，J＝1.8，3.4，1H).
中间体19：6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
19.1：6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
本产物在类似于在中间体15(步骤15.1)的制备方法中描述的条件下制备，将1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸用呋喃-3-硼酸代替。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.86(s，1H)，8.45(s，1H)，8.28(s，1H)，7.82(s，1H)，7.66(s，2H)，6.95(s，1H)，4.31(q，J＝7.1，2H)，1.33(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝257[M+H]+.
19.2：6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
384mg 6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生287mg 6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.86(s，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，2H)，6.95(s，1H).
质谱(APCI)：m/z＝229[M+H]+.
中间体20：6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
20.1：6-(5-甲酰基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将2g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、1.42g 5-甲酰基呋喃-2-硼酸和231mg[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯在真空下脱气，然后在氩气下悬浮在脱气的30mL二噁烷和9.4mL 2N碳酸钠水溶液的混合物中。将反应混合物在90℃加热5小时，然后在20℃搅拌16小时并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(先后用乙酸乙酯和己烷的混合物(90/10)、乙酸乙酯、乙酸乙酯和甲醇的混合物(99/1)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到884mg 6-(5-甲酰基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.64(s，1H)，9.20(s，1H)，8.66(s，1H)，7.86-7.74(m，2H)，7.72(d，J＝3.8，1H)，7.37(d，J＝3.8，1H)，4.33(q，J＝7.0，2H)，1.33(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝285[M+H]+.
20.2：6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
向770mg 6-(5-甲酰基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在15mL乙醇中的混悬液中加入123mg四氢硼酸钠。将反应混合物在25℃搅拌90分钟然后稀释并与10mL二氯甲烷和3mL半饱和碳酸钠水溶液一起搅拌。将有机相分离出，经硫酸镁干燥，滤过并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。将得到的固体在5mL二氯甲烷中研磨，滤出并干燥得到403mg 6-(5-甲酰基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.89(s，1H)，8.60(s，1H)，7.70(m，2H)，6.98(d，J＝3.3，1H)，6.45(d，J＝3.3，1H)，5.30(t，J＝5.3，1H)，4.47(d，J＝5.6，2H)，4.32(q；J＝7.1，2H)，1.32(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝287[M+H]+.
20.3：6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
400mg 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生346mg 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.06(s，1H)，8.73(s，1H)，8.03(d，J＝9.5，1H)，7.82(d，J＝9.5，1H)，7.09(d，J＝3.3，1H)，6.49(d，J＝3.2，1H)，4.49(s，2H).
质谱(APCI)：m/z＝259[M+H]+.
中间体21：6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
21.1：6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
本产物在类似于在中间体15(步骤15.1)的制备方法中描述的条件下制备，将将1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸用噻吩-3-硼酸(催化剂：二氯二(三苯基膦)钯)代替。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.34(d，J＝7.1Hz，3H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，7.56(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.68(d，J＝9.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝3.0，1.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.98(宽单峰，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 273[M+H]+.
21.2：6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
310mg 6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生250mg 6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.66(d，J＝9.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，7.97(宽二重峰，J＝2.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.99(宽单峰，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 245[M+H]+.
中间体22：6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
22.1：6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将1g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、350mg四(三苯基膦)钯(0)和360mg氯化锂在真空下脱气，然后在氩气下悬浮在15mL脱气的二噁烷中。在加入5g 2-(三-正丁基锡烷基)噁唑后，将反应混合物在90℃加热3.5小时然后冷却，稀释并与100mL 1M氟化钾水溶液和200mL乙酸乙酯的混合物一起搅拌。将水相用200mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤且经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯和己烷的梯度(80/20至100/0)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥得到530mg 6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为黄色粉末。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.30(d，J＝0.8，1H)，8.68(s，1H)，8.30(s，1H)，7.85(dd，J＝1.7，9.5，1H)，7.79(d，J＝9.5，1H)，7.44(d，J＝0.6，1H)，4.33(q，J＝7.0，2H)，1.33(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝258[M+H]+.
22.2：6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
512mg 6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生365mg 6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.41(s，1H)，8.73(s，1H)，8.34(s，1H)，8.05(dd，J＝1.5，9.5，1H)，7.86(d，J＝9.5，1H)，7.48(s，1H).
中间体23：6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
23.1：6-[乙氧基(亚胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将470mg乙硫醇钠加入到1g 6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(J.Med.Chem.(1998)，41(22)，4317)在冷却至0℃的15mL乙醇和10mL二氯甲烷的混合物中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌5小时并滤过，且将滤液蒸干。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脱)，得到625mg 6-[乙氧基(亚胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为淡黄色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：9.17(s，1H)，9.04(s，1H)，8.64(s，1H)，7.84(m，1H)，7.68(m，1H)，4.33(q，J＝7.1，4H)，1.34(t＝7.2，6H).
质谱(APCI)：m/z＝262[M+H]+.
23.2：6-[肼基(亚胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
向625mg 6-[乙氧基(亚胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在12mL乙醇中的溶液中在0-5℃逐滴加入0.2mL水合肼。将反应混合物搅拌2小时，再加入73μL水合肼，并在温度升至25℃时将混合物再搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩至干燥并将残余物干燥，得到600mg 6-[肼基(亚胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其在余下的合成中无需进一步纯化即可使用。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.77(宽单峰，1H)，8.49(s，1H)，7.70(m，1H)，7.53(d，J＝9.6，1H)，5.67(s，2H)，5.15(宽单峰，2H)，4.33(q，J＝7.1，2H)，1.32(t＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝248[M+H]+.
23.3：6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将580mg 6-[肼基(亚胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在6mL甲酸中的混悬液在85℃加热20小时。将反应混合物浓缩至小于其原始体积的20％并用20mL水稀释。在0-5C加入固体碳酸钠使pH达到8-9。将沉淀物抽吸滤出，然后在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脱)，得到320mg 6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：14.5-14.0(宽单峰，1H)，9.25(s，1H)，8.69(s，1H)，8.63(宽单峰，1H)，7.94(dd，J＝9.5，1.5，1H)，7.73(d，J＝9.5，1H)，4.33(q，J＝7.0，2H)，1.33(t＝7.0，3H)
质谱(APCI)：m/z＝258[M+H]+.
23.4：6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
320mg 6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生238mg 6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为灰白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：14.5-14.2(宽单峰，1H)，9.26(s，1H)，8.66-8.62(m，2H)，7.91(d，J＝9.1，1H)，7.73(d，J＝9.6，1H).
中间体24：6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
24.1：6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将4g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、2.63mL乙炔基三甲基甲硅烷和888mg二氯二(三苯基膦)钯的混合物在真空下脱气。加入240mg脱气的N，N-二甲基甲酰胺和3.52mL三乙胺。将反应混合物在氩气下脱气，在50℃搅拌50小时，然后冷却并用20mL水稀释。将沉淀物抽吸滤出并用5mL水洗涤，然后在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯和己烷的混合物(0/50至90/10)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥，得到3.6g 6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为灰白色固体。
1H核磁共振光谱(DMS0-d6，δ以ppm表示)：8.61(s，1H)，8.22(s，1H)，7.36(d，J＝9.5，1H)，7.07(dd，J＝9.5，1.7，1H)，4.07(q，J＝7.1，2H)，1.08(t，J＝7.1，3H)，0.01(s，9H).
质谱(APCI)：m/z＝287[M+H]+.
24.2：6-乙炔基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
向冷却至0℃的500mg 6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在10mL无水四氢呋喃中的溶液中逐滴加入1.58mL 1M氟化四丁铵在四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入5mL水并将所得混合物用20mL二氯甲烷萃取三次。产物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯和己烷的混合物(1/3至1/1)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥，得到280mg 6-乙炔基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为黄色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.86(d，J＝1.0，1H)，8.50(d，J＝0.6，1H)，7.63(d，J＝9.4，1H)，7.37(d，J＝1.7，9.4，1H)，4.32(m，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H).
质谱(APCI)：m/z＝215[M+H]+.
24.3：6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
向220mg 6-乙炔基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯和0.21mL叠氮基三甲基甲硅烷在4mL N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物(9/1)中的溶液中加入9.8mg碘化亚铜。将反应混合物在100℃搅拌2小时然后冷却，用4mL二氯甲烷稀释，经氧化铝滤过并浓缩至干燥。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙醇的混合物(97/3)洗脱)。将含有预期产物的馏分合并并减压浓缩至干燥，得到125mg 6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为灰白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：15.5-15.0(宽单峰，1H)，9.14(dd，J＝1.1，1.5，1H)，8.60(d，J＝0.5，1H)，8.40(宽单峰，1H)，7.82(dd，J＝1.7，9.5，1H)，7.75(d，J＝9.5，1H)，4.33(q，J＝7.1，2H)，1.33(t，J＝7.1，3H).
质谱(APCI)：m/z＝258[M+H]+.
24.4：6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
125mg 6-(1H-1，2，3-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在类似于在中间体11(步骤11.3)的制备方法中描述的条件下发生皂化反应产生72mg 6-(1H-1，2，3-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：16.0-15.0(宽单峰，1H)，9.23(s，1H)，8.62(s，1H)，8.46(宽单峰，1H)，7.96(dd，J＝1.4，9.5，1H)，7.80(d，J＝9.5，1H).
中间体25：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(1∶1)
向4g 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶在40mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入4.26g 3-溴-2-氧代丙酸乙酯。将反应混合物在20℃搅拌40小时。将沉淀物抽吸滤出，用少量1，2--二甲氧基乙烷和戊烷洗涤然后吸收在50mL乙醇中并回流1小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将得到的油状物重新溶解在乙醚中并将溶液减压浓缩。将固体抽吸滤出并用少量乙醚洗涤，得到3.78g 6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(1∶1)，其形式为白色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.27-1.38(m，15H)，4.36(q，J＝7.3Hz，2H)，7.59(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.97(s，1H).
质谱(EI)：m/z 316[M]+，244[M-CO2Et+H]+.
中间体26：2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸
向2.5g 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶在50mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入2.14mL 3-溴-2-氧代丙酸乙酯。将反应混合物在25℃搅拌3.5小时，然后加入50mL乙醇并将所得混合物回流16小时。将反应混合物冷却并浓缩至干燥。将残余物在0C悬浮在100mL水中，并在剧烈搅拌时用固体碳酸钠处理直到使pH达到8-9。将沉淀物抽吸滤出并在0℃用100mL水洗涤，然后溶解在150mL甲醇中。将溶液经硫酸镁干燥，滤过，浓缩并真空干燥得到2.36g 2-乙氧基羰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸，其形式为奶油色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：8.82(d，J＝0.9，1H)，8.58(s，1H)，8.35(s，2H)7.61(m，2H)，4.33(m，2H)，1.32(m，3H)
质谱(APCI)：m/z＝235[M+H]+.
在下面的表中示例说明了本发明的一些化合物的实施例的化学结构(表1)、光谱表征和合成方法(表2)。
在这些表中：
-在括弧中的比例为酸/碱比，“HCl”表示化合物的盐酸盐的形式，“TFA”表示化合物的三氟乙酸盐的形式且在括弧中指出的比例为酸/碱比，符号″-″表示化合物为碱的形式；
-“-CH3”表示甲基，
表1
表2
对本发明的化合物进行了药理学试验以测定其对NOT的调节作用。
对N2A细胞的体内活性评价
对本发明的化合物对细胞系(N2A)的活性进行了评价，该细胞系内源性地表达鼠类Nurrl受体并用NOT结合响应元件(NBRE，NOT binding responseelement)稳定转染，该NBRE与萤光素酶报道基因(luciferase reporter gene)偶联。EC50值在0.01和1000nM之间。该试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆系由源自根据R.J Klebe等的白化体小鼠A系(a strain of albino mice A)的自生瘤(spontaneous tumor)得到。Neuro-2A细胞系随后用8NBRE-萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE细胞在75cm2的培养瓶中培养至融合，该培养瓶含有补充有10％胎牛血清、4.5g/l葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM。培养一周后，细胞用0.25％胰蛋白酶复原30秒，然后重新悬浮在无酚红的且含有4.5g/l葡萄糖和10％ Hyclone脱脂血清的DMEM中，并置于白色的、底部透明的96孔板中。在加入产物前，75μl的细胞以比例为每孔60000个细胞静置24小时。加入25μl产物并再孵育24小时。在测量当天，向每个孔中加入等体积(100μl)的Steadylite，将孔静置30分钟以得到细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后，将细胞板在微量培养板发光计数器上进行测量。产物以10-2M的母液形式制备，然后在100％ DMSO中稀释。在与细胞一起孵育之前，预先在培养液中稀释每种产物浓度，因此含有终浓度为0.625％的DMSO。
例如，编号3、17、24、29、45和53的化合物分别显示了0.9nM、26.8nM、0.9nM、1.1nM、1.2nM和0.4nM的EC50值。
因此，根据本发明的化合物对NOT具有调节作用。
因此，本发明的化合物可用于药物的制备，该药物的治疗性应用是治疗或预防涉及NOT受体的疾病。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题是含有式(I)化合物或者其与药用酸的加成盐的药物。
这些药物具有治疗性的用途，特别是治疗和预防以下疾病：神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变(例如，进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮克病)；脑外伤，例如局部缺血和颅创伤和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖(substance dependency)和注意力缺陷伴多动症；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化症、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎以及其它炎性疾病，例如血管病状(vascular pathologies)、动脉粥样硬化、关节炎症(jointinflammations)、关节病、类风湿性关节炎；骨关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎；过敏性炎性疾病，诸如哮喘、自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼疮、硬皮病(scleroderma)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、阿狄森(氏)综合征和其它免疫介导的疾病；骨质疏松症；癌症。
因此，本发明的一个主题涉及如前定义的式(I)化合物，用于治疗或者预防上面提及的疾病、症状和病症。
根据另一方面，本发明涉及选自如前定义的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防以上提到的疾病、症状或者病症之一的药物中的用途。
这些化合物也可用作移植物和/或干细胞移植术结合的疗法。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的药用盐，和至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和理想的给药方法，所述的赋形剂选自本领域的技术人员所知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药(topical)、局部给药(local)、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或者直肠给药的本发明药物组合物中，上述的式(I)的活性成分或者其盐，可作为单位给药的形式给药，作为与标准药物赋形剂的混合物的形式给药，给予人类和动物，以用于预防或者治疗上述的症状或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式，诸如片剂、软胶囊剂或者硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂、舌下给药、口腔给药、气管内给药、眼内给药和鼻内给药或者吸入给药形式，表面给药、经皮给药、皮下给药、肌内给药或者静脉内给药形式，直肠给药形式和埋植剂(implant)。对于表面给药，根据本发明的化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或者洗剂(lotion)中使用。
作为举例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
本发明的化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联甲羧纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
对于特殊情况，高剂量或者低剂量均适用；这些剂量没有超出本发明的内容。根据常规实践，适于每个患者的剂量由医生根据给药方法和所述患者的体重和反应来确定。
根据另一方面，本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法，该方法包含给予患者有效剂量的本发明化合物或者其药用盐。
可理解的是，如上定义的本发明的所有主题，特别是药物、药物组合物和治疗方法，也更具体地适用如前定义的各亚组化合物。
Claims (14)
1.碱形式或者酸加成盐形式的式(I)化合物：
其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个氟或氯原子，或者取代有氰基；
R2表示二氧戊烷基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、吲哚基、咪唑啉基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基或者噻唑基，所述的R2任选取代有一个或者多个以下基团：羟基、甲基、羟基甲基、甲氧基、卤素、NH2或者氧代基团，
R1表示氢原子或甲基；
R3和R4表示氢原子。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其酸加成盐，其特征在于它们选自：
●6-(1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●N-苯基-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(呋喃-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其三氟乙酸盐(1∶1)
●6-(噁唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-氨基噻唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-甲基-1，3-二氧戊烷-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●5-甲基-N-苯基-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其三氟乙酸盐(1∶1)
●6-(2-氨基噻唑-5-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(6-羟基吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(呋喃-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●6-(1-氧化吡啶-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
●N-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1H-咪唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)
●6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(噁唑-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1H-吲哚-3-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(噻吩-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(1-氧化吡啶-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(5-氟-呋喃-2-基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-苯基-6-(嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3-氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-[2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氰基苯基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2，3-二氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其二盐酸盐
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，3-二氟苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(3，5-二氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2，5-二氟苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
●N-(2-氯苯基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺。
3.药物，其特征在于其包含根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物，或者该化合物与药用酸的加成盐。
4.药物组合物，其特征在于其包含根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物，或者该化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
5.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防神经变性疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防脑外伤和癫痫的药物中的用途。
7.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防精神病的药物中的用途。
8.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防炎性疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防骨质疏松症的药物中的用途。
10.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防癌症的药物中的用途。
11.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变和多发性硬化症的药物中的用途。
12.根据权利要求1或2中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或者预防精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖和注意缺陷障碍伴多动的药物中的用途。
13.化合物：
6-溴-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-碘-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
N-苯基-6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-三甲基锡烷基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
N-苯基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
2-苯基氨甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸盐酸盐(1∶1)
N-苯基-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(2-溴代乙酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(1-乙氧基乙烯基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
N-(3，5-二氟苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(6-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(6-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(6-{二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
(6-吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸及其盐酸盐(1∶1)
6-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(5-甲酰基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸
6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氢溴酸盐(1∶1)。
14.根据权利要求13的化合物在制备如权利要求1或2中任一项所定义的通式(I)化合物中的用途。
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