FR2925901A1 - DERIVES DE N-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE N-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle :X représente un groupe hétérocyclique ; R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C2-C6)alkyle), un groupe NRaRb; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué, un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un groupe -CO-R5, un groupe -CO-NR6R7 ,un groupe -CO-O-R8, un groupe -NR9-CO-R10, un groupe -NR11R12, un groupe -N=CH-NRaRb,un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, un groupe (C1-C6)alkylthio, un groupe (C1-C6)alkylsulfinyle, un groupe (C1-C6)alkylsulfonyle, un groupe ((C1-C6)alkyl)3)silyléthynyle, un groupe -SO2-NR9R10, un groupe phényle éventuellement substitué ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle un groupe (C1-C6)alcoxy ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un atome de fluor,à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.Utilisation en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE N-HETEROCYCLIQUE-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, 5 à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1 aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR- 1, et HZF3. La présente invention a pour objet les composés de formule (I) 10 dans laquelle : X représente un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle, cyano, oxydo, COOR8, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, 15 R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe NRaRb; les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs halogène, hydroxy, amino, ou groupe (C1-C6)alcoxy, R2 représente l'un des groupes suivants : . un atome d'hydrogène, 20 . un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un halogène, un amino, un groupe NRaRb, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe phényle . un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un halogène, amino, groupe 25 NRaRb, . un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle, . un groupe ùCO-R5 . un groupe ùCOùNR6R7 30 . un groupe -CO-O-R8 . un groupe -NR9-CO-R10 (I) . un groupe ùNR11R12, . un groupe ùN=CHùNRaRb, . un atome d'halogène, . un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle . un groupe (C1-C6)alkylthio, . un groupe (C1-C6)alkylsulfinyle, un groupe (CI-C6)alkylsulfonyle, un groupe (((CI-C6)alkyl)3)silyléthynyle, . un groupe ùS02ùNR9R10, . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (CIC6)alcoxy, cyano, NRaRb, ùCO-R5, ùCOùNR6R7, -CO-O-R8, un groupe (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle un groupe (C1-C6)alcoxy ou un atome d'halogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un atome de fluor, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (C1-C6)alkyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, R8 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI- C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un groupe (CI-C6)alcoxy, un groupe NRaRb ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons, Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (CI-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un cycle de 4 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N, à l'exception du N-(quinolin-7-yl)-6-trifluorométhylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels 5 d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (1) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. 10 Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut 15 citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl etc ; - un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques ; un groupe alcoxy : un radical ûO-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; 20 - un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthylyniques ; - un groupe hétérocyclique : un groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ce groupe cyclique est aromatique, insaturé ou partiellement insaturé ou oxydé et est relié par l'atome de carbone. A titre d'exemples de 25 groupes hétérocycles, on peut citer : pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuranne, thiénothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolo-oxazole, imidazo-oxazole, 30 pyrazolo-oxazole, furo-oxazole, oxazolo-oxazole, oxazoloisoxazole, pyrrolo-isoxazole, imidazo-isoxazole, pyrazolo-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, furo-isoxazole, isoxazolooxadiazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, isoxazolo-oxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolo-thiazole, imidazo-thiazole, pyrazolothiazole, triazolo, thiazole, furo-thiazole, oxazolo-thiazole, oxazoloisothiazole,, pyrrolo- 35 isothiazole, imidazo-isothiazole, pyrazolo-isothiazole, isoxazolo-isothiazole, furo-isothiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazo-thiadiazole, furo-thiadiazole, isoxazolo-thiadiazole, oxazolo-thiadiazole, isothiazolo-thiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuranne, isobenzofuranne, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, l0 thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, 15 pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine ; ces groupes pouvant être partiellement insaturés.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est 20 constitué des composés pour lesquels : X représente un groupe thiazole, imidazole, pyridine, pyrazine, benzothiazole, benzodioxole, pyrazole, isozaxole, thiophène, tétrazole, thiadiazole, isothiazole, ces groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes cyano, méthyle , halogène, CO2Me ou CF3; 25 R,, R3, et R4 représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, méthyle, ou N-diméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les 30 composés suivants : • 6-Chloro-N-(thiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-Bromo-N-(thiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-Chloro-N-(pyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-Chloro-N-(pyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-Chloro-N-(pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-Iodo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • N- (benzothiazol-2-yl)-6-chloroimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-Bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[I,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate (1:1) • 6-(Diméthylamino)-N-(pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • N-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloroimidazo[ I,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-Méthyl-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide •N-(4-cyanopyridin-2-yl)-6- [3-(hydroxyméthyl)phényl]imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(4-méthylpyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •N-(4-ch loropyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl] imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]-N-(6-méthylpyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •N-(3-fluoropyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]im idazo[ I ,2-a]pyridine-2-carboxamide •N-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6- [3-(hydroxyméthyl)phényl]im imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •N-(4-chloropyridin-2-yl)-6-(dméthylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(5-méthylisoxazol-3-yl)imidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(1-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(5-méthyl-I H-pyrazol-3-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(4-méthyl-thiazol-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(thién-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(6-méthylpyridin-2-yl)imidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 2-({ [6-(Diméthylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]carbonyl } amino)-1,3-thiazole-4-carboxylate de méthyle •6-(D iméthylam ino)-N-(5-méthylisoxazol-3 -yl) imidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxam ide •6-(Diméthylamino)-N-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)imidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3 -(Hydroxyméthyl)phény1]N.(4-méthyl-thiazo1-2-yl)imidaZO[ th 1,2-a] pyridine-2-carboxamide • 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(thién-3-yl)imidazo[ 1 ,2-a]pyrid ine-2-carboxam ide •N-(4,5 -dihydro-thiazol-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide •6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(1 H-pyrazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide N-(4,6-diméthylpyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl] imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(1-oxidopyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3 -(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(3-méthylisothiazol-5 -yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(4-méthylpyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •N-(4-cyanopyridin-2-yl)-6-(diméthylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-[4-(trifluorométhyl)-1,3-thiazol-2-yl] imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide •N-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)-6-(diméthylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(isoxazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(3-méthylisoxazol-5-yl)imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(I H-pyrazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(1-méthyl- 1H-pyrazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-(Diméthylamino)-N-(3-méthyl-1 H-pyrazol-5-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(3-fluoropyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-(Diméthylamino)-N-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-[4-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl] imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(4,6-diméthylpyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 6-(Diméthylamino)-N-(1-oxidopyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide • 2-({ [6-(Diméthylamino)imidazo[I,2-a]pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-1, 3-thiazole-5-carboxylate de méthyle •6-(Diméthylamino)-N-(3-méthylisothiazol-5-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide •6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(isoxazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1. o Schéma 1 La voie A consiste à préparer les 2-amino-pyridines de formule (II) selon les méthodes connues de l'homme du métier et à former le cycle imidazo [1,2-a]pyridine par condensation sur un dérivé de 2-oxo-N-aryl-propionamide (III) dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X est défini comme précédemment, par analogie avec les méthodes décrites par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) et par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) par exemple. Les dérivés halogénés de 2-oxo-N-aryl-propionamide (III) peuvent être obtenus selon la méthode décrite par R. Kluger et coll. dans J. Am. Chem. Soc., 106, 4017 (1984). La seconde voie de synthèse B, C consiste à coupler un acide imidazopyridine-2- carboxylique ou l'un de ses dérivés, de formule (IV) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, un atome d' halogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy avec une hétéroarylamine X-NH2 (VI), dans laquelle X est défini comme précédemment, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi l'acide peut être préalablement converti en l'un de ses dérivés réactifs tel que halogénure d'acide, anhydride, anhydride mixte ou ester activé puis mis en réaction avec l'amine (VI) en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Le couplage peut également être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI, HATU ou HBTU dans les mêmes conditions sans isoler d'intermédiaire réactif. Alternativement on peut faire réagir l'amine (VI) avec un ester de l'acide de formule (IV) en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium selon la méthode de Weinreb, S. et coll (Tet. Lett., 18, 4171 (1977)) ou le Hal' NùX Ra H R3NH2 (III) R^\/N z R1 (II) o A 7 terbutylate de zirconium. Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques et leurs dérivés de formule (W) peuvent être obtenus en condensant les 2-aminopyridines appropriées sur un ester de l'acide 3-halogèno-2-oxo-propionique selon la méthode décrite par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30(7), 2403 (1965), puis en déprotégeant l'ester en acide et convertissant le cas échéant l'acide en l'un de ses dérivés. Les produits de formule (I), et leurs précurseurs de formule (II) ou (W), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'amidification de fonction amine, d) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, f) une réaction de transformation des fonctions aldéhyde ou cétone en fonction alcool par réduction ou action d'un organométallique tel qu'un organomagnésien, g) une réaction de conversion des fonctions aldéhyde ou cétone en dérivé oxime, h) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction aldéhyde, i) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction cétone, j) une réaction d'oxydation de groupe alcènyle en fonction aldéhyde ou cétone, k) une réaction d'oléfination de fonction aldéhyde ou cétone en groupe alcènyle, I) une réaction de deshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, m) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, n) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé organométallique tel qu'un dérivé du bore, de l'étain ou du silicium avec un dérivé halogèné pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyles ou aryle, o) une réaction de réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, p) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire ou secondaire en un groupe amino 30 secondaire ou tertiaire par amination réductrice ou alkylation, q) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire en un groupe amidine, r) une réaction de protection des fonctions réactives, s) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, 35 t) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, tautomères. Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation 5 n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre 10 les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 : 6-Chloro-N-(thiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide A une solution de 100 mg d'acide 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans 1 mL de N,N diméthylformamide on ajoute 51 mg de 2-thiazolylamine, 211 mg d'hexafluorophosphate de 1-oxyde de 1-[bis(diméthylamino)méthylène]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium (HATU), 75 mg 15 de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) et 237 l de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 16 heures, dilué par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est trituré avec du méthanol pour donner 98 mg de 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2- 20 carboxamide. Exemple 2 : 6-Bromo-N-(thiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant l'acide 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique par l'acide 6-bromo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique, on obtient 106 mg de 6-bromo-N-(thiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc. 25 Exemple 3 : 6-Chloro-N-(pyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamine par la 3-pyridylamine, on obtient 73 mg de 6-chloro-N-(pyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc. Exemple 4 : 6-Chloro-N-(pyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide 30 A une solution de 120 mg de 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 61 mg de pyrazin-2-ylamine dans 1,2 mL de toluène refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte 400 pL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 16 heures. Après évaporation du toluène, le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique 0,1 N et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther éthylique pour donner 115 mg de 6-chloro-N-(pyrazin-2-yl)imidazo[1,2- a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide jaune. Exemple 5 : 6-Chloro-N-pyridin-2-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide En opérant comme à l'exemple l en remplaçant la 2-thiazolylamine par la 2-pyridylamine, on obtient 70 mg de 6-chloro-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 6 : 6-Iodo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide Une suspension de 1 g de 6-iodo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 330 mg de 2-pyridylamine, 92 mg de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) et 787 mg de tertbutylate de zirconium dans 12 mL de toluène est agitée 16 heures à température ambiante puis chauffée au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu est dilué dans de l'acétate d'éthyle et filtré. D'une part le solide est repris par du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. D'autre part, le filtrat est concentré à sec, repris par de l'eau et du dichlorométhane, la phase organique est séparée, séchée et concentrée à sec. Les solides obtenus de part et d'autre sont réunis et triturés avec du dichlorométhane pour donner 1,42 g de 6-iodo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 7 :N-(Benzothiazol-2-yl)-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide A une solution de 100 mg de 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate de pentafluorophényle dans 2 mL de THF on ajoute 46 mg de 2-aminobenzothiazole et 62 pl de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 16 heures, dilué par de l'éther éthylique. Le solide formé est filtré puis lavé et séché pour donner 75 mg de N- (benzothiazol-2-yl)-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 8 : 6-Bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamine par la 2-pyridylamine et l'acide 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique par l'acide 6-bromo-imidazo[1,2- a]pyridine-2-carboxylique, on obtient 153 mg de 6-bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide écru.
Exemple 9 : 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(pyridin-2-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate (1:1) Dans un tube à microondes, on charge 180 mg de 6-bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide, 164 mg d'acide 3-(hydroxyméthyl)phénylboronique, 25 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 2 mL de solution aqueuse 2M de carbonate de sodium, 5 mL d'acétonitrile et 5 mL de toluène. Le mélange est chauffé 20 minutes dans l'appareil à microondes réglé sur 150°C puis refroidi et filtré. L'insoluble est rincé par un mélange de dichlorométhane et de méthanol et les filtrats réunis concentrés à sec. Le résidu est trituré dans de l'eau, le solide est essoré et lavé par du méthanol pour donner le 6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide que l'on redissout dans du dioxanne additionné d'un peu de méthanol. On ajoute 92 L de solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne et agite 2 heures à température ambiante. Le précipité est essoré et séché pour donner 102 mg de chlorhydrate (1:1) de 6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide gris pâle.
Exemple 10 : 6-(Diméthylamino)-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide Un mélange de 160 mg de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 71 mg de 2-pyridylamine, 17 mg de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) et 148 gl de tertbutylate de zirconium dans 3 mL de toluène est agité 16 heures à température ambiante, puis chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et chromatographié sur une cartouche de silice en éluant par un mélange de de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite pour donner 20 mg de 6-(diméthylamino)-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide gris vert. Exemple 11 : N-(benzodioxol-5-yl)-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamine par la benzo[1,3]dioxol-5-ylamine, on obtient 85 mg de N-(benzodioxol-5-yl)-6-chloroimidazo[I,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc. Exemple 12 : 6-Méthyl-N-(pyridin-2-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamine par la 2-pyridylamine et l'acide 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique par l'acide 6-méthyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique, on obtient 38 mg de 6-méthyl-N-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide écru.
Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des composés de la présente invention. 6-Diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 19,05 g de 5-diméthylaminopyridine-2-amine (J. Chem. Soc. Perkin 1, 68 (1973)) dans 380 mL de DME on ajoute 26,2 mL de bromopyruvate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 6 heures, puis après ajout de 380 mL d'éthanol pendant 20 heures au reflux et enfin, après refroidissement, concentré sous pression réduite. Le solide est repris deux fois dans 350 mL d'éther éthylique au reflux et filtré à chaud puis deux fois dans 350 mL d'acétate d'éthyle au reflux et filtré à chaud pour donner 39,66 g de bromhydrate de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle brut. Ce sel est repris dans 800 mL d'eau et traité en agitant vigoureusement par du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pH 8-9. La phase aqueuse est extraite trois fois par 500 mL de dichlorométhane, les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 5/1 à 1/1) pour donner 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile verte. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,35 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,2, 1H), 7,45 (d, J = 10, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 10, 1H), 4,27 (q, J = 7,1, 2H), 2,84 (s, 61-1), 1,31 (t, J = 7,1, 3H). Acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique A une suspension de 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 220 mL de tétrahydrofuranne et 9,5 mL de méthanol, on ajoute à 0°C 107 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite réchauffé à 20°C et agité pendant 4 heures. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0°C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 14,8 g d'acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,67 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 10, 1H), 7,75 (d, J = 10, 1H), 2,96 (s, 6H), (1 H acide peu visible). 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A un mélange de 25 g de 6-bromo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 13 g d'acide 3- hydroxyméthyl-phénylboronique, 5 g de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle, 1,6 g d'acétate de palladium et 19 g de phosphate de potassium sous atmosphère d'argon on ajoute 475 mL d'un mélage de toluène et d'eau (5/1) prélablement dégazé. Le mélange réactionnel est agité 16 h à 80°C puis refroidi et dilué à l'eau. Après extraction par 2 fois 200 mL de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol (de 100/0 à 96/4) pour donner 16,1 g de 6-(3-hydroxyméthylphényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair. Spectre RMN'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, 1H), 7, 48 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (d, J = 7,5, 1H), 5,29 (t, J = 5,7, 1H), 4,61 (d, 5,66, 2H), 4,32 (q, J = 7,1, 2H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H). Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique A une suspension de 17,9 g de 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 180 mL de tétrahydrofuranne et 9 mL de méthanol, on ajoute 90 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à à 20°C. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0°C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 15,3 g d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[I,2-a]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc.
Spectre RMN'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,97 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, 1H), 7,48 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (d, J = 7,5, 1H), 5,7-4,8 (s large, 1H), 4,60 (s, 2H), (1 H acide peu visible).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I) (tableau 1) et les caractéristiques spectroscopiques (tableau 2) de quelques exemples de composés 20 selon l'invention. Tableau 1 Ex Rl R2 R3 R4 X sel 1 H Cl H H 4 J N 2 H Br H H~ J N 3 H Cl H H Ex R, R2 R3 R4 X sel 4 H Cl H H N H Cl H H N~ 6 H I H H N~ 7 H Cl H H{\ S N 8 H Br H H 9 H HO H H N HCI H NMe2 H H 11 H Cl H H O O 12 H Me H H 13 H HO H H N 141.0 14 H HO H H N- H HO H H 1\1) CI ~ 16 H HO H H N~ 17 H HO H H F 18 H HO H H Nom\ F 19 H NMe2 H H w,~~Cl 1\1) Ex R1 R2 R3 R4 X sel 20 H HO H H N O 21 H HO H H N Nz 22 H HO H H H N-N 23 H --NMe2 H H S-- N'es 'A^^{ 24 H --NMe2 H H ,A^^~ iS 25 H -NMe2 H H N 26 H ---NMe2 H H ww_/ ~4 S N'CO2Me ""'1 27 H ~NMe2 H H 28 H -NMe2 H H N-N' NON 29 H HO H H S 30 H HO H H `^4S ~ N 31 H HO H H 32 H HO H H ~4SD N 33 H HO H H N^NH 34 H HO H H V-N- Ex R1 HO 35 H HO 36 H 37 H R2 R3 Ra X sel H H H H -NMe2 S N N H H 38 H ùNMe2 H H N 39 H ùNMe2 H H N CC N 40 H ùNMe2 H H N CF s S' 41 H ùNMe2 H H S '- J N 42 H --NMe2 H H , __iN'O ~" 43 H ùNMe2 H H ' \ 44 H ùNMe2 H H NNH 45 H ùNMe2 H H NN' 46 H ùNMe2 H H H \ 47 H ùNMe2 H H F 48 H ùNMe2 H H N F 49 H --NMe2 H H II CF3 N 50 H -NMe2 H H Ex Ri R2 R3 R4 X sel 51 H ùNMe2 H H 0-1+ 52 H ùNMe2 H H S,CO2Me N' 53 H ùNMe2 H H S-N \ 1 54 H HO H H N~ sn,_(~O Tableau 2 Ex Caractérisations 1 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 7,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H) ; 7,46 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,54 (d, J = 3,5 Hz, 1H) ; 7,73 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,63 (s, 1H) ; 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 12,0 (s large, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 279 [M+H]+, présence de 1 Cl 2 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; de 7,49 à 7,55 (m, 2H) ; 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,61 (s, 1H) ; 9,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; 11,95 (s large, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 323, [M+H]+ (présence de 1 Br) 3 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,39 (dd, J = 5,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,47 (dd, J =, 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; de 8,25 à 8,34 (m, 2H) ; 8,51 (s, 1H) ; 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 10, 65 (s large, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 273 [M+H]+, présence de 1 Cl 4 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,49 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,49 (dd, J = 1,5 et 2,5 Hz, 1H) ; 8,61 (s, 1H) ; 8,92 (d large, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; 10,15 (s large, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 274 [M+H]+, présence de 1 Cl Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,19 (m, 1H) ; 7,48 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,89 (m, 1H) ; 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,39 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,57 (s, 1H) ; 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,81 (s large, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 273 [M+H]+, présence de 1 Cl 6 1 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7, 19 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,60 (dd, J = 2, 0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,89 (dt, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,38 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,51 (s, 1H) ; 9,01 (s large, 1H) ; 9,79 (s, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 365 [M+H]+ 7 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,37 à 7,48 (m, 2H) ; 7,73 (m, 2H) ; 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,65 (s, 1H) ; 8,96 (s, 1H) ; 12,3 (m étalé, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 329 [M+H]+, présence de 1 Cl 8 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,19 (d large, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,54 (dd, J =, 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,89 (dt, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,39 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,56 (s, 1H) ; 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,81 (s, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 317 [M+H]+, présence de 1 Br 9 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,61 (s, 2H) ; 7,22 (dd large, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,82 (m, 2H) ; 7,93 (dt, J = 2, 0 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,40 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 9,03 (s large, 1H) ; 10,1 (m étalé, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 345, [M+H]+.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,88 (s, 6H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,39 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,87 (m, 2H) ; 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,37 (d large, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 8,41 (s, 1H) ; 9,71 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 282, M+H]+. 11 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 6,00 (s, 2H) ; 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,37 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,43 (dd, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,91 (s large, 1H) ; 10,25 (s large, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 316 [M+H]+, présence de 1 CI. 12 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,31 (s, 3H) ; 7,19 (m, 1H) ; 7,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) ; 9,79 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 253 [M+H]+, 275 [M+Na]+ Ex Caractérisations 13 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7, 49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,64 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; 7,79 (m, 2H) ; 8,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H) ; 8,65 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H) ; 10,2 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 370 [M+H]+. 14 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,39 (s, 3H) ; 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,02 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; 7,71 (m, 2H) ; 8,10 (s large, 1H) ; 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H) ; 9,75 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 359 [M+H]+. 15 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,33 (dd, J = 2,0 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 7, 5 Hz, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; 7,79 (m, 2H) ; 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,65 (s, 1H) ; 9,00 (t, J = 1,5 Hz, 1H) ; 10,0 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 379 [M+H]+, présence de 1 Cl 16 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,44 (s, 3H) ; 4,60 (d, J = 5, 5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,05 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7, 39 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; de 7,71 à 7,83 (m, 3H) ; 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H) ; 9,72 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 359 [M+H]+. 17 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; 7,75 (s, 2H) ; 7,82 (ddd, J = 1,5 - 8,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 8,32 (td, J = 1,5 et 4,5 Hz, 1H) ; 8,56 (s, 1H) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H) ; 10,4 (s 1H). Cnantrc ~u o /i (` ifQ Tl A 1l UT CTl\ ..,. /.. IG2 ri.Kj L1I+ vrvvuv uv 111üJJli `...~.-1v1 v-LAL-LLJL) .111/G JVJ L1VI FT1J . Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,33 (d, J = 2,0 Hz, 3H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,29 (m étalé, 1H) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; 7,79 (m, 2H) ; 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; 8,61 (s, 1H) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H) ; 9,84 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 377 [M+H]+. 19 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,87 (s, 6H) ; 7,31 (dd, J = 2,0 et 5,5 Hz, 1H) ; 7,40 (dd, J = 2,0 et 9, 5 Hz, 1H) ; 7,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,30, (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,44 (s, 1H) ; 9,90 (s large, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 282 [M+H]+. 20 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.42 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.72 (q, J=0.9 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.6' Hz, 1 H) 7.59 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.4 Hz, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 9.00 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 349 [M+H]+. 21 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3.79 (s, 3 H) 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.32 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.38 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.58 - 7.62 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 8.99 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 348 [M+H]+. 22 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.24 (s, 3 H) 4.60 (d large, J=4.8 Hz, 2 H) 5.35 (t large, J=4.8 Hz, 1 H) 6.39 (s large, 1 H) 7.38 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 9.00 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 9.88 (m étalé, 1 H) 12.16 (m étalé, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 346 [M-Hf, m/z 348 [M+H]+. 18
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.29 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 6.82 (q, J=1.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.53 (dt, J=10.0, 1.1 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 1.1 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 11.57 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 302 [M+H]+. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.86 (s, 6 H) 7.35 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=3.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 10.70 (s, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 287 [M+H]+. 25 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.43 (s, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 7.03 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.55 (dt, J=10.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.7 Hz, 11 H) 7.88 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 296 [M+H]+. 26 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.92 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 8.04 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 12.88 (m étalé, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 344 [M-Hf, m/z 346 [M+H]+. 27 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.41 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 2.86 (s, 6 H) 6.70 (q, J=0.9 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=10.0, 2. 3 Hz, 1 H) 7.51 (dt, J=10.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8. 40 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 10.57 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 286 [M+H]+. 28 ,Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.87 (s, 6 H) 4.35 (s, 3 H) 7.38 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=9.9, 0.8 Hz, 1 H) 7. 88 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 287 [M+H]+. 29 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4.61 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.34 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, l H) 7.62 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.76 (s, 1 H) 9.04 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 12.75 (m étalé, 1 H). _ Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 350 [M-H]-, m/z 352 [M+H]+. 30 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.31 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5. 33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.85 (q, J=1.1 Hz, 1 H) 7.37 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.62 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 8.69 (s, 1 H) 9.02 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 11.88 (s large, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 363 [M-Hf, m/z 365 [M+H]+. 31 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 7.81 (dd, J=3.3, 1.4 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.01 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 350 [M+H]+. 32 Spectre RMN ' H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3.25 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.32 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.37 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.59 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 3 H) 8.45 (s, 1 H) 8.97 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 9.71 (m étalé, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 353 [M+H]+. 33 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4.60 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.31 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.63 (m large, 1 H) 7.38 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.80 (m étalé, 1H) 7.61 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 9.00 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 9.93 (m large, 1 H), 12.49 (m large, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 332 [M-Hf, m/z 334 [M+H]+. 23 24 Ex Caractérisations 34 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.33 (t, J=0.6 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 4.60 (d, J=5. 7 Hz, 2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.90 (dq, J=1.4, 0.6 Hz,l H) 7.37 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, l H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 7.91 (dq, J=1.4, 0.6 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.99 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 9.69 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 373 [M+H]+. 35 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=8.0, 6.7, 2. 2 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.62 '(dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.611 Hz, 1 H) 8.46 - 8.52 (m, 2 H) 8.68 (s, 1 H) 9.00 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 11.55 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 361 [M+H]+. 36 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.34 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 4.84 - 5.44 (m très étalé, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.39 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 9.03 (t, J=1.4' Hz, 1 H) 12. 57 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 363 [M-Hf, m/z 365 [M+H]+. 37 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.88 (s, 6 H) 7.41 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.55 (dt, J=10.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.22 (s, l' H) 12.44 (m étalé, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 287 [M-H]-, m/z 289 [M+H]+. 38 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.37 (t, J=0.8 Hz, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 7.01 (ddq, J=5.1, 1.6, 0.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.56 (dt, J=10.0, 0.8 Hz, 1 H) 7.88 dd 1-2 4 0 8 H 1 H Q 09 d ( , . , . z, ) . (qum, 1-1. -6, 0.8 Hz, 1 H) 8.22 tua, J=5.1, 0.8 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.66 (s, l H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 296 [M+H]+. 39 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.88 (s, 6 H) 7.35 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.52 (d large, J=10.0 Hz, 1 H) 7.55 (dd large, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.85 (d large, J=2.4 Hz,' 1 H) 8.42 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=0.8 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=5.1, 0.8 Hz, 1 H) 9.95 (m étalé, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 307 [M+H]+. 40 Spectre de masse (IC) : m/z 355 [M]+. 41 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.85 (s 6 H) 3.25 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 7.27 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.80 (d large, J=2.4 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.60 (m étalé, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 290 [M+H]+. 42 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.86 (s, 6 H) 7.00 (d, J=1.7 Hz, l H) 7.38 (dd, 'J=9.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=9.9 Hz, 1 H) 7.89 (d large, J=2.5 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 272 [M+H]+. 43 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.21 (s, 3 H) 2.86 (s, 6 H) 6.27 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.52 (dt, J=9.9, 0.9 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.5, 0.9 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 11.71 (m large, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 286 [M+H]+. 44 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.86 (s, 6 H) 6.60 (m étalé, 1 H) 7.37 (dd,i J=10.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d large, J=10.0 Hz, 1 H) 7.66 (m étalé, 1 H) 7.89 (dd, J=2.5, 0.9 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 9.75 (m étalé, 1 H) 12.32 - 12.59 (m, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 271 [M+H]+.
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.86 (s, 6 H) 3.77 (s, 3 H) 6.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1 H) 7.51 (dt, J=10.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.76 (s, l H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 285 [M+H]+. Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.22 (s, 3 H) 2.86 (s, 6 H) 6.34 (s large, 1 H) 7.30 (dd, J=9.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.83 (d large, J=2.2 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.55 (m étalé, 1 H) 12.4 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 285 [M+H]+. 47 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.87 (s, 6 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.53 (dt, J=9.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.82 (ddd, J=10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 8.30' (dt, J=4.7, 1.5 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 300 [M+H]+. 48 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.34 (d large, J=2.0 Hz, 3 H) 2.86 (s, 6 H) 7.40 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.88 (d large, J=2.4 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.74 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 314 [M+H]+. 49 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.87 (s, 6 H) 7.41 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 8.54 (dq, J=1.7, 0.8 Hz, 1 H) 8.66 (dt, J=5.1 0.9 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 350 [M+H]+. 50 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.32 (t, J=0.7 Hz,3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.86 (s, 6 H) 6.87 (s large, 1 H) 7.40 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.54 (dt, J=9.9 0.8 Hz, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.39 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 310 [M+H]+. 51 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.87 (s, 6 H) 7. 18 (m, 1 H) 7.41 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.61 (dt, J=9.9 Hz, 1.0, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 8.37 - 8.51 (m, 2 H) 11.45 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 298 [M+H]+. 52 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.88 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 7.35 (dd, J=10.0, 2.41 Hz, 1 H) 7.52 (dt, J=10.0, 0.8 Hz, 1 H) 7.84 (d large, J=2.5 Hz, l H) 8. 16 (s, 1 H) 8.50 (d, J=0.8 Hz, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 344 [M-Hf, m/z 356 [M+H]+. 53 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2.33 (s, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 7.03 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1 H) 7.52 (dt, J=10.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.31 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 300 [M-Hf, m/z 302 [M+H]+. 54 Spectre de masse (IC) : m/z 334 [M]+. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT. Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous. La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro- 45 46 2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 L pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25 L et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (100 L) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10-2 M, puis dilués dans 100% de DMSO.
Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625% final de DMSO, Par exemple, les composés n° 1, 9, 10 et 42 ont montré une CE50 de respectivement 3,4 nM, 0,04 nM, 0,5 nM et 10,5 nM. 11 apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 25 pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux 30 comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcéreuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers.
Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de 5 traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) dans laquelle : X représente un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle, cyano, oxydo, COOR8, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C2-C6)alkyle), un groupe NRaRb; les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs halogène, hydroxy, amino, ou groupe (C1-C6)alcoxy, R2 représente l'un des groupes suivants : . un atome d'hydrogène, . un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis (I) indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un halogène, NRaRb, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe phényle . un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou autres parmi un hydroxy, un indépendamment les uns des un amino, un groupe plusieurs groupes halogène, amino, choisis groupe NRaRb, . un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle, . un groupe ûCO-R5 . un groupe ûCOûNR6R, 25 . un groupe -CO-O-R8 . un groupe -NR9-CO-Rio . un groupe ûNR11 R12, . un groupe ûN=CHûNRaRb, . un atome d'halogène, 30 . un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle . un groupe (C1-C6)alkylthio,. un groupe (CI-C6)alkylsulfinyle, . un groupe (C1-C6)alkylsulfonyle, . un groupe (((CI-C6)alkyl)3)silyléthynyle, . un groupe -S02-NR9R19, . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (CIC6)alcoxy, cyano, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, un groupe (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle un groupe (CI-C6)alcoxy ou un 10 atome d'halogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C4)alkyle, un groupe (CI-C4)alcoxy ou un atome de fluor, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (CI-C6)alkyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle 15 ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, R8 représente un groupe (CI-C6)alkyle, R9 et RIO, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, RII et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI- 20 C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un groupe (CI-C6)alcoxy, un groupe NRaRb ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons, Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un cycle de 4 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi 25 parmi O, S, N, à l'exception du N-(quinolin-7-yl)-6-trifluorométhylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un groupe thiazole, imidazole, pyridine, pyrazine, benzothiazole, benzodioxole, 30 pyrazole, isozaxole, thiophène, tetrazole, thiadiazole, isothiazole, les groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes cyano, méthyle , halogène, CO2Me ou CF3; RI, R3, et R4 représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente un halogène ou un phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, méthyle, ou N-35 diméthyle,à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, ou un sel d'addition de ce composé à un acide 5 pharmaceutiquement acceptable.
4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
5. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives. 15
6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes cérébraux et de l'épilepsie.
7. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la 20 préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires. 25
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose et les cancers.
10. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour 30 la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la 35 dépression, la dépendance à une substance les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité. 28 10
12. Composés 6-Diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
13. Utilisation des composés selon la revendication 12 pour la synthèse de produits de formule générale (1) telle que définie dans la revendication 1.10
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