CN101910174A - 2-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其制备方法和其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其治疗用途，其中X是任选取代的苯基；R2是任选取代的杂环基；R1是氢原子、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、羟基或者氨基；R3是氢原子、(C1-C6)烷基、卤素原子或者羟基；R4是氢原子或者卤素原子，该化合物以碱或者酸加成盐的形式存在。本发明还涉及治疗用途。

Description

2-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其制备方法和其治疗用途
技术领域
本发明涉及2-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其制备方法和其在治疗或者预防疾病中的治疗用途，该疾病涉及Nurr-1细胞核受体(nuclearreceptor)，也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3。
发明内容
本发明的主题是式(I)的化合物，其为碱形式或者与酸的加成盐的形式：
Figure BPA00001177052300011
其中：
X是任选取代有一个或者多个原子或者基团的苯基，所述原子或者基团彼此独立地选自下述的原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、NRaRb；所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选取代有一个或者多个卤素原子；
R2是任选取代有一个或者多个基团的杂环基，所述基团彼此独立地选自下述的原子或者基团：羟基；卤素；(C1-C6)烷氧基；任选取代有一个或者多个羟基的(C1-C6)烷基；NRcRd；-CO-R5；-CO-NR6R7；-CO-O-R8；-NR9-CO-R10；氰基和氧代基团(oxido gruop)；
R1是氢原子、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、羟基或者氨基；所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基可任选取代有一个或者多个下述的原子或者基团：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基；
R3是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或者羟基；
R4是氢原子或者卤素原子；
R5是氢原子或者(C1-C6)烷基；
R6和R7可以相同或者不同，且为氢原子或者(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环，该环任选包括选自N、O或者S的另外的杂原子；
R8是(C1-C6)烷基；
R9和R10可以相同或者不同，且为氢原子或者(C1-C6)烷基；
Ra是(C1-C6)烷基；
Rb、Rc和Rd是氢原子或者(C1-C6)烷基。
式(I)的化合物可含有一个或者多个不对称碳原子。因此该化合物以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)的化合物可以碱形式或者与酸的加成盐的形式存在。该加成盐构成本发明的一部分。
这些盐可用药用酸来制备，但是其它有用的酸的盐，例如，用于纯化或者分离式(I)的化合物的盐也构成本发明的一部分。
式(I)的化合物也可以水合物或者溶剂化物的形式存在，即其呈缔合者组合有一个或者多个水分子或者溶剂的形式。该水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中：
-术语″卤素原子″意在表示：氟、氯、溴或者碘；
-术语″烷基″意在表示：直链的、支链的或者环状的、任选取代有以下基团的饱和脂肪族基团：直链的、支链的或者环状的饱和烷基。作为举例，可提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基等基团；
-术语″(C1-C6)烷氧基″意在表示：-O-烷基，其中该烷基如上定义；
-术语″杂环基″意在表示：含有5至10个原子的饱和的或者不饱和的或者部分不饱和的，单环或者二环基团，其包括1至4个选自N、O或者S的杂原子。作为该杂环基的举例，可以非限制性方式提及以下基团：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基、吡咯并吡咯基、吡咯并咪唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并三唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、呋喃并吡咯基、呋喃并咪唑基、呋喃并吡唑基、呋喃并三唑基、吡咯并噁唑基、咪唑并噁唑基、吡唑并噁唑基、呋喃并噁唑基、噁唑并噁唑基、噁唑并异噁唑基、吡咯并异噁唑基、咪唑并异噁唑基、吡唑并异噁唑基、异噁唑并异噁唑基、呋喃并异噁唑基、异噁唑并噁二唑基、吡咯并噁二唑基、呋喃并噁二唑基、异噁唑并噁二唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并咪唑基、噻吩并吡唑基、噻吩并三唑基、吡咯并噻唑基、咪唑并噻唑基、吡唑并噻唑基、三唑基、噻唑基、呋喃并噻唑基、噁唑并噻唑基、噁唑并异噻唑基、吡咯并异噻唑基、咪唑并异噻唑基、吡唑并异噻唑基、异噁唑并异噻唑基、呋喃并异噻唑基、吡咯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基、呋喃并噻二唑基、异噁唑并噻二唑基、噁唑并噻二唑基、异噻唑并噻二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、异噁唑并吡嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、吡嗪并三嗪基、哒嗪并哒嗪基；这些基团可为饱和的或者部分不饱和的；不包括下述的4-至7-元含一个氮的(mononitrogenous)单环杂环基，所述杂环基任选含有选自N、S和O的另外的杂原子并通过氮连接。
在作为本发明主题的式(I)的化合物中，第一组化合物由以下化合物构成，其中：
X是苯基；
R1、R3和R4是氢原子；
R2是不饱和的含有5至6个原子的单环杂环基，其包括1至2个选自N或者O的杂原子，所述的杂环基任选取代有-NRcRd，其中Rc和Rd是氢原子或者(C1-C6)烷基。
在作为本发明主题的式(I)的化合物中，第二组化合物由以下化合物构成，其中：
X是苯基；
R1、R3和R4是氢原子；
R2是吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者呋喃基，所述吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者呋喃基任选取代有NH2基，
该化合物为碱形式或者与酸的加成盐的形式。
在作为本发明主题的式(I)的化合物中，第三组化合物由以下化合物构成，其中：
R2是含有5至10个原子的饱和的或者不饱和的或者部分不饱和的，单环或者二环杂环基，其包括1至4个选自N、O和S的杂原子，不包括下述4-至7-元含一个氮的单环杂环基，所述杂环基任选含有选自N、S和O的另外的杂原子并通过氮连接。
在作为本发明主题的式(I)的化合物中，第四组化合物由以下化合物构成，其中：
R2是含有5至7个原子的不饱和的或者部分饱和的，单环杂环基，其包括1至3个，特别是1至2个选自O、N和S的杂原子，特别是N或者O。
在作为本发明主题的式(I)的化合物中，第五组化合物由以下化合物构成，其中：
R2是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或者三嗪基，且更具体的是吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者呋喃基。
在作为本发明主题的式(I)的化合物中，其可具体地由下述化合物构成：
·[6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，
·苯基(6-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮和其二盐酸盐，
·苯基[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，
·苯基[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，
·[6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，
·[(6-呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，
·苯基[(6-吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，
或者这些化合物与药用酸的加成盐。
根据本发明，通式(I)的化合物可根据在方案1中所述的方法制备。
Figure BPA00001177052300061
方案1
第一步合成途径(转化步骤A2)是将式(II)的2-氨基吡啶与通式(III)的3-卤素-1-芳基丙-1，2-二酮衍生物缩合以产生咪唑并[1，2-a]吡啶环，所述的式(II)中的R1、R2、R3和R4如上定义，所述的通式(III)中的Hal是氯、溴或者碘原子且X如上定义，上述途径是根据例如J-J.Bourguignon et al.in Aust.J.Chem.，50，719(1997)所述的方法进行。
第二步合成途径(转化步骤B3或者B4)包括使通式(IV)的有机金属衍生物与以下物质反应，所述通式(IV)的衍生物中的X如上定义且M是锂原子或者Mg-Hal基团，所述的以下物质包括：
-通式(V)的Weinreb酰胺(Weinreb amide)(或者N-烷氧基-N-烷基酰胺)，其中R1、R2、R3和R4如上定义且不包括溴或者碘，并且R和R′(可相同或者不同)为烷基，以上是根据在本领域的技术人员所知的方法，如Weinreb，S.M.et al.in Tetrahedron Letters(1981)，22(39)，3815-18和Sibi，M.P.OrganicPreparations and Procedures Int.1993，25，15-40(转化步骤B3)中所述，或者
-通式(VI)的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，其中R1、R2、R3和R4如上定义且不包括溴或者碘，并且Y是羟基，或者通式(VI)的反应性盐或者衍生物，例如酯、酰卤(acid halide)、酸酐或者酰胺，以上是根据在本领域的技术人员所知的方法，如J.March，Advanced Organic Chemistry(Wiley，5th Ed.2001)p.567and 1213或者所引的参考文献(转化步骤B4)中所述。
可选择地，转化步骤B4可如下进行：使(VI)的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸的反应性衍生物(例如混合酸酐(其可在原位产生))与式(IV)的有机金属衍生物在钯催化剂存在下反应，所述的式(VI)中的Y是羟基且R1、R2、R3和R4如上定义且不包括溴或者碘，所述的式(IV)的衍生物中的X如上定义且M是硼基，所述的催化剂例如四(三苯基膦)钯。
第三步合成途径(转化步骤C2)包括进行通式(VII)的衍生物与式(VIII)的衍生物R2-Z′的催化偶联反应，所述的通式(VII)的衍生物中的R1、R3和R4如上定义且Z是硼基、锡烷基或者甲硅烷基，所述的R2-Z′中的Z′是卤素原子例如溴或者碘，或者磺酰基氧基，且R2是任选取代的下述基团：1-烯基、1-炔基、芳基或者杂芳基。可选择地，该偶联反应可在通式(VII)的衍生物与衍生物R2-Z′(VIII)间进行，所述的通式(VII)的衍生物中的R1、R3和R4如上定义且Z是卤素原子，例如溴或者碘，所述的R2-Z′(VIII)中的Z′是反应性基团，例如硼基、锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子，且R2是任选取代的下述基团：1-烯基、1-炔基、芳基或者杂芳基。
式(II)的2-氨基吡啶可根据在文献中或者本领域的技术人员所知的方法来制备。具体地，式(II)的2-氨基吡啶可通过转化步骤A1，即催化偶联反应来制备，其中R1、R3和R4如上定义且R2是任选取代的下述基团：1-烯基、1-炔基、芳基或者杂芳基，该反应可在下述物质间进行：
-式(IX)的2-氨基吡啶衍生物与衍生物R2-Z′(VIII)，所述的式(IX)的2-氨基吡啶衍生物中的R1、R3和R4如上定义且Z是硼基、锡烷基或者甲硅烷基，所述的R2-Z′(VIII)中的Z′是卤素原子例如溴或者碘，或者磺酰基氧基，且R2是任选取代的下述基团：1-烯基、1-炔基、芳基或者杂芳基，-或者式(IX)的2-氨基吡啶的衍生物与衍生物R2-Z′(VIII)，所述式(IX)的2-氨基吡啶的衍生物中的R1、R3和R4如上定义且Z是卤素原子，例如溴或者碘，所述的R2-Z′(VIII)中的Z′是反应性基团，例如硼基、锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子，且R2是任选取代的下述基团：1-烯基、1-炔基、芳基或者杂芳基。
式(III)的3-卤素-1-芳基丙-1，2-二酮衍生物可根据本领域的技术人员所知的方法，通过相应的1-芳基丙-1，2-二酮的卤化作用来制备。
式(V)的Weinreb酰胺可根据本领域的技术人员所知的方法，通过式(VI)的酸或者其反应性衍生物与N，O-二烷基胺的偶联反应得到(转化步骤B2)，所述的式(VI)的酸中的Y是羟基。该偶联反应可在偶联剂和碱的存在下在惰性溶剂中进行，所述的偶联剂例如CDI(1，1’-羰基二咪唑)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基)或者HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基
Figure BPA00001177052300082
六氟磷酸盐)，所述的碱例如二异丙基乙胺、三乙胺或者吡啶，所述的惰性溶剂例如THF(四氢呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)或者二氯甲烷。可选择地，N，O-二烷基胺可在催化剂存在下与式(VI)的酯反应，所述的式(VI)的酯中的Y是烷氧基，所述的催化剂例如三甲基铝(Weinreb.S.M.et al.，Synth.Commun.1982，12，989)。
式(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸的衍生物(其中R1、R2、R3和R4如上定义且Y是(C1-C6)烷氧基或者羟基或者卤素原子)可通过将式(II)的2-氨基吡啶与式(VIII)的3-卤素-2-氧代丙酸酯缩合来制备，所述的式(II)中的R1、R2、R3和R4如上定义，所述式(VIII)的酯中的Hal是氯、溴或者碘原子且Y是(C1-C6)烷氧基，上述反应在例如J.G.Lombardino in J.Org.Chem.，30，2403(1965)所述的条件下进行，接着适当时将酯转化为酸，然后转化为酰基氯或者其它反应性衍生物(转化步骤B1)。
式(VII)的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物(其中X、R1、R3和R4如上定义且Z是卤素原子或者硼基、锡烷基或者甲硅烷基)可通过将式(II)的2-氨基吡啶与通式(III)的3-卤素-1-芳基丙-1，2-二酮的衍生物缩合来制备(转化步骤C1)，所述的式(II)中的Z、R1、R3和R4如上定义，所述的通式(III)的衍生物中的Hal是氯、溴或者碘原子，以上反应在上述用于通过转化步骤A2制备通式(I)的产物的条件下进行。
可选择地，式(VII)的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物(X、R1、R3和R4如上定义且Z是卤素原子或者硼基、锡烷基或者甲硅烷基)可如下制备：使通式(IV)的有机金属衍生物与式(XI)的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸或者其反应性衍生物例如酰基氯反应(转化步骤D4)，或者与式(X)的相应的Weinreb酰胺反应(转化步骤D3)，与其它任选经保护的反应性官能团反应，所述的通式(IV)的有机金属衍生物中的X如上定义且M是锂原子或者Mg-Hal基团，所述的式(XI)的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸中的R1、R2、R3、R4和Z如上定义且不包括溴或者碘，且Y是羟基，以上反应在上述用于通过转化步骤B3或者B4制备通式(I)的产物的条件下进行。
式(X)和(XI)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物可通过将式(IX)的2-氨基吡啶与式(VIII)的3-卤素-2-氧代丙酸缩合来制备，所述的式(IX)的2-氨基吡啶中的Z、R1、R3和R4如上定义，所述的式(VIII)的3-卤素-2-氧代丙酸中的Hal是氯、溴或者碘原子且Y是(C1-C6)烷氧基，以上反应根据上述用于制备式(V)和(VI)的衍生物(转化步骤D1)的方法进行。
式(VII)、(IX)或者(X)的衍生物与式(VIII)的产物的偶联反应可通过本领域的技术人员所知的任意方法进行，特别是在铜基或者钯基催化剂(copper-based or palladium-based catalyst)和配基存在下进行所述方法，所述配基例如膦，以上反应根据或者类似于例如下述的参考文献或者其所引的参考文献中所述的方法进行：
-Suzuki-型反应：N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.，95，2457，(1995)，
-Stille-型反应：V.Farina et al.，Org.React.，50，1(1997)，
-Hiyama-型反应：T.Hiyama et al.，Top.Curr.Chem.，2002，219，61(2002)，
-Negishi-型反应：E.Negishi et al.，Chem.Rev.，103，1979(2003)，
-Bellina-型反应：M.Miura et al.，Chem.Lett.，200(2007)。
为了进行偶联反应，可行的是在中间产生有机金属衍生物，例如锌衍生物，但不分离该衍生物。
根据本发明，通式(I)、(II)和(VI)的化合物也可根据在方案2中所述的方法来制备，即将通式(XII)、(XIII)或者(XIV)的化合物分别转化为通式(I)、(VI)和(II)的化合物，所述的通式(XII)、(XIII)或者(XIV)的化合物中的R1、R3、R4和X如上定义，Y是羟基、烷氧基或者N-烷氧基-N-烷基氨基且W是允许式R2的杂环构建的前体基团，以上转化反应根据本领域的技术人员所知的方法进行(转化步骤G1、G2和G3)。
Figure BPA00001177052300101
方案2
作为例子，W可以是：
-2-卤代酰基例如溴代乙酰基，或者1-卤代-2-氧代烷基例如1-溴-2-氧代乙基，所述2-卤代酰基或1-卤代-2-氧代烷基可通过用硫脲衍生物、硫代酰胺衍生物、胍衍生物、脲衍生物或者酰胺衍生物进行处理转化为下述物质：例如，噻唑基、咪唑基或者噁唑基；
-炔基，例如乙炔基，其可转化为1，2，3-三唑-4-基；
-氰基，其可转化为例如二氢咪唑基(2)或者1，3，4-三唑-2-基。
通式(XII)的化合物可由式(XIII)的化合物得到，该反应在就制备式(I)的化合物所述的条件下进行，由式(V)或者(VI)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物通过转化步骤B2或者B4来制备。
通式(XIII)的咪唑并吡啶-2-羧酸衍生物可由式(XIV)的氨基吡啶得到，该反应在就将式(II)的氨基吡啶通过转化步骤A2转化为通式(I)的化合物所述的条件下进行。
如果是期望或者必要时，为了得到式(I)的产物或者转化为式(I)的其它产物，式(I)的产物和式(II)、(V)或者(VI)的前体可按照任意顺序进行一种或多种下述的转化反应：
a)酸官能团的酯化或者酰胺化反应，
b)酯官能团水解为酸官能团的反应，
c)羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
d)醇官能团氧化为醛或者酮官能团的反应，
e)烯基氧化为醛或者酮官能团的反应，
f)羟基烷基脱水(dehydration)为烯基的反应，
g)烯基或者炔基全氢化或者部分氢化为烯基或者烷基的反应，
h)卤代衍生物与有机金属衍生物的催化偶联反应，所述的有机金属衍生物例如锡或者硼的衍生物，该反应为了引入烷基、烯基、炔基、芳基或者杂芳基取代基，
i)卤代衍生物的转化反应，其目的是引入硼基、锡烷基或者甲硅烷基取代基，
j)对反应官能团进行保护的反应，
k)受保护的反应官能团上进行的保护基的脱除反应，
l)与无机酸或者有机酸或者与碱的成盐反应(salification)，以得到相应的盐；
m)构型拆分反应以得到对映异构体，因此适当时获得的所述的式(I)的产物以任意可能的外消旋体、对映异构体和非对映异构体形式存在。
在方案1中，当未描述起始化合物和反应物的制备方法时，起始化合物和反应物可商购得到或者描述在文献中，或者也可根据在此所述的或者本领域的技术人员所知的方法来制备。
下述的实施例描述了本发明的一些化合物的制备方法。这些实施例不是对本发明进行限制而是仅用来举例说明本发明。举例说明的许多化合物在下文中的表格中提到，该表格举例说明了本发明的一些化合物的化学结构和光谱表征。
具体实施方式
实施例1：[6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮
将300mg苯基[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮、123mg 2-氨基-6-溴代吡啶、30mg四(三苯基膦)钯、2ml 2M碳酸钠溶液、4ml甲苯和4ml乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为150℃的微波装置中加热20分钟，然后冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯(50/50)的混合物洗脱)。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。固体在二氯甲烷和异丙基醚的混合物中研磨并干燥，得到57mg[6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，其形式为棕色固体。
实施例2：苯基[(6-吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐(1∶2)
2.1：苯基[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮
将200mg苯基[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮、130mg 2-碘代吡啶、26mg四(三苯基膦)钯、2ml 2M碳酸钠溶液、4ml甲苯和4ml乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为150℃的微波装置中加热20分钟，然后冷却，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯(75/25)的混合物洗脱)。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。固体在甲醇中研磨并过滤，得到95mg苯基(6-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮，其形式为淡褐色固体。
2.2：苯基[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮盐酸盐(1∶2)
将200μl 4M盐酸在二噁烷中的溶液加入到95mg苯基[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮在最少量的二噁烷中的溶液中。形成的沉淀经旋转过滤干燥(spin-filter-dried)，用乙醚洗涤并干燥，得到94mg苯基(6-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮二盐酸盐，其形式为浅褐色固体。
实施例3：苯基[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮
3.1：苯基[6-(1-三异丙基甲硅烷基吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮
将225mg(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮、225mg 1-三异丙基甲硅烷基吡咯-3-硼酸、30mg四(三苯基膦)钯、2ml 2M碳酸钠溶液、4ml甲苯和4ml乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为150℃的微波装置中加热20分钟，然后冷却，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯(90/10)的混合物洗脱)。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥，得到110mg苯基[6-(1-三异丙基甲硅烷基吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，其形式为绿色油状物。
1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.09(d，J＝7.5Hz，18H)，1.56(m，3H)，6.67(dd，J＝1.5和2.0Hz，1H)，6.94(t，J＝2.0Hz，1H)，7.40(宽单峰，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，2H)，7.67(m，2H)，7.78(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，8.33(宽二重峰，J＝7.5Hz，2H)，8.51(s，1H)，8.82(宽单峰，1H)。
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 444[M+H]+。
3.2：苯基[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮
将110mg苯基[6-(1-三异丙基甲硅烷基吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮在1.5ml四氢呋喃中的溶液用248μl 1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液进行处理，在25℃搅拌2小时并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯(75/25)的混合物洗脱)。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥，得到31mg苯基[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，其形式为棕色固体。
实施例4：苯基[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮
将250mg(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮、225mg 1H-4-吡唑硼酸、33mg四(三苯基膦)钯、2.5ml 2M碳酸钠溶液、5ml甲苯和5ml乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为150℃的微波装置中加热20分钟，然后冷却，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用乙酸乙酯洗脱)。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥，得到15mg苯基[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，其形式为浅褐色固体。
实施例5：[6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮
5.1：苯基[6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮
将200mg苯基[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮、276mg 4-碘-1-三苯甲基咪唑、26mg四(三苯基膦)钯、2ml 2M碳酸钠溶液、4ml甲苯和4ml乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为150℃的微波装置中加热20分钟，然后冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯(75/25)的混合物洗脱)。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。固体在甲醇和戊烷的混合物中研磨并干燥，得到135mg苯基[6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，其形式为淡黄色固体。
1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.19(d，J＝7.5Hz，6H)，7.7至7.48(m，9H)，7.51至7.60(m，4H)，7.65(m，2H)，7.79(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，2H)，8.53(s，1H)，9.02(宽单峰，1H)。
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 531[M+H]+。
5.2：[6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮
将133mg苯基[6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮在5ml 2N盐酸和1ml乙酸的混合物中的混悬液回流2.5小时。将固体过滤并用热水洗涤。滤液用碳酸钾中和并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将固体减压干燥，得到58mg[6-(1H)咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，其形式为浅褐色固体。
实施例6：(6-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
将250mg(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮、843mg三丁基呋喃-2-基锡烷、151mg四(三苯基膦)钯和4ml N，N-二甲基甲酰胺装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为150℃的微波装置中加热10分钟，然后冷却并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯(90/10)的混合物洗脱)。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。残余物由甲醇和二异丙基醚的混合物结晶，得到124mg(6-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮，其形式为浅褐色固体。
下述的中间体用于制备本发明的化合物。
中间体1：(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮
将5.5g 3-溴-1-苯基丙-1，2-二酮在35ml四氢呋喃中的溶液加入到4.5g2-氨基-5-碘代吡啶在35ml四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在20℃搅拌16小时并减压浓缩至干燥。残余物吸收在100ml乙醇中并回流2.5小时。反应混合物浓缩至干燥并吸收在碳酸氢钠和二氯甲烷的饱和溶液中。有机相用硫酸镁干燥并蒸干。固体在乙醚中研磨，过滤并干燥，得到4.14g(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮，其形式为橘黄色固体。
1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.58(t，J＝7.6Hz，4H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，9.01(s，1H)。
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 349：[M+H]+。
中间体1((6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)(苯基)甲酮)已经在文件WO2008/003854(表中的化合物22)中有述。由此，其不包括在本发明的范围内。
中间体2：苯基[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮
将6g 3-溴-1-苯基丙-1，2-二酮在50ml四氢呋喃中的溶液加入到7g 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶在50ml四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在环境温度搅拌16小时并减压浓缩至干燥。残余物吸收在100ml乙醇中并回流2.5小时。在减压浓缩至干燥后，固体吸收在碳酸氢钠和二氯甲烷的饱和溶液中。有机相用硫酸镁干燥并蒸干。残余物再溶解于30ml乙醇和12ml 2N盐酸中。反应混合物在25℃搅拌，然后蒸干并吸收在二氯甲烷和24ml1N氢氧化钠中。有机相用硫酸镁干燥并蒸干。残余物在二氯甲烷和乙醚的混合物中研磨。将不溶物质过滤并将浓缩的滤液在二氯甲烷、甲醇和乙醚的混合物中研磨。将固体过滤并干燥，得到1.2g苯基[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，其形式为橘色-浅褐色固体。
1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：1.33(s，12H)，7.44(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，2H)，7.69(m，3H)，8.30(d，J＝7.5Hz，2H)，8.70(s，1H)，8.95(宽单峰，1H)。
质谱(IE)：m/z 348：[M]+.
下表举例说明了本发明的化合物的某些实施例的化学结构(表1)和光谱表征(表2)。
在表1的″盐″一列，″-″表示游离碱形式的化合物，其中″HCl″表示盐酸形式的化合物，且括号内的比率为(酸∶碱)的比率，
表1
Figure BPA00001177052300162
表2
  化合物   表征
  1   1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：6.08(宽单峰，2H)，6.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，2H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝9.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，8.33(宽二重峰，J＝7.8Hz，2H)，8.72(s，1H)，9.20(宽单峰，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 315[M+H]+。
  化合物   表征
  2   1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7，49(宽二重峰，J＝5.0和80，Hz 1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝9.5Hz，1H)，8.03(dt，J＝1.5和8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，2H)，8.40(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，8.75(d，J＝5.0Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.54(宽单峰，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 300[M+H]+。
  3   1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：6.47(dd，J＝1.5和2.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.0和2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.0和1.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，2H)，7.62至7.73(m，3H)，8.32(d，J＝7.5Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.77(宽单峰，1H)，11.05(宽多重峰，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 286[M-H]+，m/z 288[M+H]+。
  4   1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.59(t，J＝7.5Hz，2H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.72(m，2H)，8.13(宽多重峰，2H)，8.32(d，J＝7.5Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.91(宽单峰，1H)，13.05(宽多重峰，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 287[M-H]+，m/z 289[M+H]+。
  5   1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.59(t，J＝7.5Hz，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.80(m，2H)，8.33(d，J＝7.5Hz，2H)，8.68(s，1H)，9.00(宽单峰，1H)，12.3(宽多重峰，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 287[M-H]+，m/z 289[M+H]+。
  6   1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：6.66(dd，J＝3.4，2.0Hz，1H)7.07(宽二重峰，J＝3.4Hz，1H)7.58(t，J＝7.3Hz，2H)7.68(tt，J＝7.3，1.4Hz，1H)7.73-7.81(m，2H)7.83(宽二重峰，J＝2.0Hz，1H)8.33(m，2H)8.69(s，1H)8.98(宽单峰，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 289[M+H]+。
  7   1H NMR光谱(DMSO-d6，δ以ppm表示)：7.56(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.70(tt，J＝1.5和7.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.5Hz，1H)，8.16(td，J＝1.0和8.0Hz，1H)，8.34(宽二重峰，J＝7.5Hz，2H)，8.53(m，2H)，8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，9.09(宽单峰，1H)。质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 322[M+Na]+.
本发明的化合物进行了药理学试验，该试验用于测定化合物对NOT的调节作用。
对N2A细胞的体外活性的评价
本发明的化合物的活性在一种细胞系(N2A)上评价，该细胞系内源性地表达小鼠Nurr1受体并用NOT结合反应元件(NBRE，NOT binding responseelement)稳定地转染，该NBRE偶联到萤光素酶报告基因(luciferase reportergene)上。EC50值在0.01和1000nM之间。本试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆系由起源于小鼠A白化体品系(A albino strain)的自生瘤得到，该A白化体品系由R.JKlebe等生产。Neuro-2A细胞系随后用8NBRE-萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE细胞在75cm2的培养瓶中培养至融合，该培养瓶含有补充有10％胎牛血清、4.5g/l葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM。培养一周后，细胞用0.25％胰蛋白酶复原30秒，然后重新悬浮在无酚红的且含有4.5g/l葡萄糖和10％Hyclone脱脂血清的DMEM中，并置于白色的、底部透明的96孔板中。在加入产物前，细胞以比例为每孔60000个细胞(75μl)静置24小时。加入25μl产物并再孵育24小时。在测量当天，向每个孔中加入等体积(100μl)的Steadylite，等候30分钟以实现细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后，将细胞板在微量培养板发光计数器上进行测量。产物以10-2M的母液形式制备，然后在100％DMSO中稀释。在与细胞一起孵育之前，每种产物浓度预先在培养基中稀释，因此含有终浓度为0.625％的DMSO。
例如，序号1、4和7的化合物分别显示了EC50为0.7、0.5和0.5nM。
因此显示出本发明的化合物具有NOT-调节作用。
因此本发明的化合物可用于药物的制备，所述药物治疗性用于治疗或者预防涉及NOT受体的疾病。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题是药物，其含有式(I)的化合物或者式(I)的化合物与药用酸的加成盐。
这些药物用于治疗，特别是用于治疗和预防以下疾病：神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变(例如，进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮克病)；脑外伤，例如局部缺血和颅创伤和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖(substance dependence)、注意缺陷障碍伴多动；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化症、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎以及其它炎性疾病，例如血管病状(vascular pathology)、动脉粥样硬化、关节炎症(joint inflammation)、关节病、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎；过敏性炎性疾病，例如哮喘、自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、狼疮、硬皮病、吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)、阿狄森(氏)综合征和其它免疫介导的疾病；骨质疏松症；癌症。
这些化合物也可用作与干细胞移植术和/或者移植物结合的治疗。
因此，本发明的一个主题涉及如上定义的式(I)的化合物，其用于治疗上面提到的疾病和紊乱。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其含有作为有效成分的本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的其药用盐，和至少一种药用赋形剂。
所述的赋形剂根据药物形式和理想的给药方法选自本领域的技术人员所知的常用赋形剂。
本发明的药物组合物用于口服、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药(topical)、局部给药(local)、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或者直肠给药，上述的式(I)的有效成分或者其盐，可作为混有常规药物赋形剂的混合物以单位给药的形式给予动物和人类，用于预防或者治疗上述的紊乱或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式，例如片剂、软明胶胶囊剂或者硬明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂、舌下给药、口腔给药、气管内给药、眼内给药和鼻内给药形式，用于经吸入给药、表面给药、经皮给药、皮下给药、肌内给药或者静脉内给药的形式、直肠给药形式，和埋植剂。对于表面给药，本发明的化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或者洗剂(lotion)中使用。
作为举例，呈片剂形式的本发明的化合物的单位给药形式中可包括以下组分：
本发明的化合物    50.0mg
甘露醇            223.75mg
交联羧甲纤维素钠  6.0mg
玉米淀粉            15.0mg
羟丙基甲基纤维素    2.25mg
硬脂酸镁            3.0mg
也包括其中更高剂量或者更低剂量均适用的特殊病例；该剂量不背离本发明的内容。根据常规实践，适于每个患者的剂量由医师根据给药方法和所述的患者的体重和反应来确定。
根据另一方面，本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法，该方法包括给予患者有效剂量的本发明的化合物或者其药用盐。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure FPA00001177052200011
其中：
X是任选取代有一个或者多个原子或者基团的苯基，所述原子或者基团彼此独立地选自下述的原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、NRaRb；所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选取代有一个或者多个卤素原子；
R2是任选取代有一个或者多个基团的杂环基，所述基团彼此独立地选自下述的原子或者基团：羟基；卤素；(C1-C6)烷氧基；任选取代有一个或者多个羟基的(C1-C6)烷基；NRcRd；-CO-R5；-CO-NR6R7；-CO-O-R8；-NR9-CO-R10；氰基和氧代基团；
R1是氢原子、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、羟基或者氨基；所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基任选取代有一个或者多个下述的原子或者基团：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基；
R3是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或者羟基；
R4是氢原子或者卤素原子；
R5是氢原子或者(C1-C6)烷基；
R6和R7可以相同或者不同，且为氢原子或者(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环，该环任选包括选自N、O或者S的另外的杂原子；
R8是(C1-C6)烷基；
R9和R10可以相同或者不同，且为氢原子或者(C1-C6)烷基；
Ra是(C1-C6)烷基；
Rb、Rc和Rd是氢原子或者(C1-C6)烷基；
所述式(I)的化合物为碱形式或者与酸的加成盐的形式。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
X是苯基；
R1、R3和R4是氢原子；
R2是不饱和的单环杂环基，所述不饱和的单环杂环基含有5至6个原子的，包括1至2个选自N或者O的杂原子，所述的杂环基任选取代有-NRcRd，且Rc和Rd是氢原子或者(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1或者2的式(I)的化合物，其特征在于：
X是苯基；
R1、R3和R4是氢原子；
R2是吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者呋喃基，所述基团任选取代有NH2；
所述化合物为碱形式或者与酸的加成盐的形式。
4.根据权利要求1或者2的式(I)的化合物，选自：
[6-(6-氨基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，
苯基(6-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮和其二盐酸盐，
苯基[6-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，
苯基[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，
[6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，
[(6-呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基](苯基)甲酮，
苯基[(6-吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮，
或者这些化合物与药用酸的加成盐。
5.药物，其特征在于：其含有根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物，或者该化合物与药用酸的加成盐。
6.药物组合物，其特征在于：其含有根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物或者该化合物的药用盐，和药用赋形剂。
7.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防神经变性疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防脑外伤和癫痫的药物中的用途。
9.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防精神病的药物中的用途。
10.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防炎性疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防骨质疏松症和癌症的药物中的用途。
12.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变和多发性硬化症的药物中的用途。
13.根据权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖和注意缺陷障碍伴多动的药物中的用途。
14.化合物苯基[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲酮。
15.根据权利要求14的化合物在合成在权利要求1至4中定义的通式(I)的产物中的用途。
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