KR20100092040A - ２-벤조일이미다조［１,２-ａ］피리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

２-벤조일이미다조［１,２-ａ］피리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100092040A
KR20100092040A KR1020107014644A KR20107014644A KR20100092040A KR 20100092040 A KR20100092040 A KR 20100092040A KR 1020107014644 A KR1020107014644 A KR 1020107014644A KR 20107014644 A KR20107014644 A KR 20107014644A KR 20100092040 A KR20100092040 A KR 20100092040A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
compound
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020107014644A
Other languages
English (en)
Inventor
장-프랑수아 페이로넬
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20100092040A publication Critical patent/KR20100092040A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본 발명은 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00011

상기 식에서,
X는 임의로 치환된 페닐기이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, 히드록실기 또는 아미노기이고;
R3은 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 할로겐 원자 또는 히드록실기이고;
R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.

Description

２-벤조일이미다조［１,２-ａ］피리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도{2-BENZOYLIMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 2-벤조일이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법, 및 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3으로도 공지된 Nurr-1 핵 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 아미노, NRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기이고, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R2는 히드록실, 할로겐, (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, NRcRd, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, 시아노, 및 옥시도 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, 히드록실 또는 아미노이고, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기의 경우 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시 중 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 또는 히드록실기이고;
R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R5는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이거나, 또는 그들을 보유한 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;
R8은 (C1-C6)알킬기이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이고;
Ra는 (C1-C6)알킬이고;
Rb, Rc 및 Rd는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 염기, 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 이룬다.
이들 염은 제약상 허용되는 산에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자와 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명의 문맥에서,
- 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 의도된다.
- 용어 "알킬기"는 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 알킬기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 지방족기를 의미하는 것으로 의도된다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필 등의 기를 예로 들 수 있다.
- 용어 "(C1-C6)알콕시기"는 -O-알킬 라디칼 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 의도된다.
- 용어 "헤테로시클릭기"는 5 내지 10개의 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 불포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로시클릭기의 예로는 비제한적인 방식으로 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 푸로푸란, 티에노티오펜, 피롤로피롤, 피롤로이미다졸, 피롤로피라졸, 피롤로트리아졸, 이미다조이미다졸, 이미다조피라졸, 푸로피롤, 푸로이미다졸, 푸로피라졸, 푸로트리아졸, 피롤로-옥사졸, 이미다조-옥사졸, 피라졸로-옥사졸, 푸로-옥사졸, 옥사졸로-옥사졸, 옥사졸로이속사졸, 피롤로-이속사졸, 이미다조-이속사졸, 피라졸로-이속사졸, 이속사졸로-이속사졸, 푸로-이속사졸, 이속사졸로-옥사디아졸, 피롤로-옥사디아졸, 푸로-옥사디아졸, 이속사졸로-옥사디아졸, 티에노피롤, 티에노이미다졸, 티에노피라졸, 티에노트리아졸, 피롤로-티아졸, 이미다조-티아졸, 피라졸로-티아졸, 트리아졸로, 티아졸, 푸로-티아졸, 옥사졸로-티아졸, 옥사졸로이소티아졸, 피롤로-이소티아졸, 이미다조-이소티아졸, 피라졸로-이소티아졸, 이속사졸로-이소티아졸, 푸로-이소티아졸, 피롤로-티아디아졸, 이미다조-티아디아졸, 푸로-티아디아졸, 이속사졸로-티아디아졸, 옥사졸로-티아디아졸, 이소티아졸로-티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 피롤로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 옥사디아졸로피리딘, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진, 피리다지노피리다진을 들 수 있으며, 이들 기는 포화 또는 부분 불포화일 수 있으나, N, S 및 O로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하고 질소를 통해 연결된 4원 내지 7원의 1질소 모노시클릭 헤테로사이클은 제외한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 군의 화합물은
X가 페닐기이고;
R1, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R2가 5 또는 6개의 원자를 함유하고, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기는 -NRcRd 기로 임의로 치환되고, Rc 및 Rd는 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 군의 화합물은
X가 페닐기이고;
R1, R3 및 R4가 수소 원자이고;
R2가 NH2 기로 임의로 치환된, 피리딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸 또는 푸란 기인, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 군의 화합물은 R2가 5 내지 10개의 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 불포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 기이지만, N, S 및 O로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하고 질소를 통해 연결된 4원 내지 7원의 1질소 모노시클릭 헤테로사이클은 제외하는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 군의 화합물은 R2가 O, N 및 S, 특히 N 또는 O로부터 선택된 5 내지 7개의 원자, 예컨대 1 내지 3개의, 특히 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 불포화 또는 부분 포화, 모노시클릭 헤테로시클릭 기인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 군의 화합물은 R2가 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 트리아진 기, 보다 특히 피리딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸 또는 푸란 기인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
ㆍ [6-(6-아미노피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논,
ㆍ 페닐(6-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논 및 그의 디히드로클로라이드,
ㆍ 페닐[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논,
ㆍ 페닐[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논,
ㆍ [6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논,
ㆍ [(6-푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논,
ㆍ 페닐[(6-피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논, 또는
이들 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
첫번째 합성 경로 (변환 A2)는 예를 들면 문헌 [J-J. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem., 50, 719 (1997)]에 기재된 방법에 따라 화학식 II의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 III의 3-할로-1-아릴프로판-1,2-디온 유도체 (식 중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, X는 상기 정의한 바와 같음)를 축합시켜, 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하는 것으로 이루어진다.
두번째 합성 경로 (변환 B3 또는 B4)는 화학식 IV의 유기금속 유도체 (식 중, X는 상기 정의한 바와 같고, M은 리튬 원자 또는 Mg-Hal 기임)를
- 문헌 [Weinreb, S. M. et al. in Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18] 및 [Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25, 15-40]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 V의 와인랩(Weinreb) 아미드 (또는 N-알콕시-N-알킬아미드) (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같으나, 브롬 또는 요오드는 아니고, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬기임)와 반응시키거나 (변환 B3), 또는
- 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) p. 567 and 1213] 또는 그에 인용된 참고 문헌에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 VI의 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같으나, 브롬 또는 요오드는 아니고, Y는 히드록실임), 또는 그의 반응성 염 또는 유도체, 예컨대 에스테르, 산 할로겐화물, 무수물 또는 아미드와 반응시키는 (변환 B4) 것으로 이루어진다.
대안적으로, 변환 B4는 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 화학식 VI의 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산의 반응성 유도체, 예컨대 혼합 무수물 (동일계 내에서 생성될 수 있음) (식 중, Y는 히드록실이고, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같으나, 브롬 또는 요오드는 아님)을 화학식 IV의 유기금속 유도체 (식 중, X는 상기 정의한 바와 같고, M은 붕소기임)를 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
세번째 합성 경로 (변환 C2)는 화학식 VII의 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기임)와 화학식 VIII의 유도체 R2-Z' (식 중, Z'는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드 또는 술포닐옥시 기이고, R2는 임의로 치환된 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)의 촉매적 커플링을 수행하는 것으로 이루어진다. 대안적으로, 상기 커플링은 화학식 VII의 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드임)와 화학식 VIII의 유도체 R2-Z' (식 중, Z'는 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 수소 원자이고, R2는 임의로 치환된 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기임) 사이에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 2-아미노피리딘은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히, 화학식 II의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, R2는 임의로 치환된 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)은 변환 A1에 의해, 즉
- 화학식 IX의 2-아미노피리딘 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기임)와 화학식 VIII의 유도체 R2-Z' (식 중, Z'는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드 또는 술포닐옥시 기이고, R2는 임의로 치환된 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)의 촉매적 커플링 반응에 의해, 또는
- 화학식 IX의 2-아미노피리딘 유도체 (식 중, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드임)와 화학식 VIII의 유도체 R2-Z' (식 중, Z'는 반응성 기, 예컨대 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기 또는 수소 원자이고, R2는 임의로 치환된 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)의 촉매적 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다
화학식 III의 3-할로-1-아릴프로판-1,2-디온 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 따라 상응하는 1-아릴프로판-1,2-디온의 할로겐화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 V의 와인랩 아미드는 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 VI의 산 (식 중, Y는 히드록실기임) 또는 그의 반응성 유도체와 N,O-디알킬아민의 커플링에 의해 수득할 수 있다 (변환 B2). 상기 커플링은 커플링제, 예컨대 CDI, EDCI, HATU 또는 HBTU, 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 비활성 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다. 대안적으로, 상기 N,O-디알킬아민을 촉매, 예컨대 트리메틸알루미늄의 존재하에 화학식 VI의 에스테르 (식 중, Y는 알콕시기임)와 반응시킬 수 있다 (문헌 [Weinreb. S. M. et al., Synth. Commun. 1982, 12, 989]).
화학식 VI의 이미다조피리딘-2-카르복실산의 유도체 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Y는 (C1-C6)알콕시 또는 히드록실 기 또는 할로겐 원자임)는, 예를 들면 문헌 [J.G. Lombardino in J. Org. Chem., 30, 2403 (1965)]에 기재된 조건하에 화학식 II의 2-아미노피리딘 (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 VIII의 3-할로-2-옥소프로피온산 에스테르 (식 중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, Y는 (C1-C6)알콕시기임)를 축합시킨 후, 적절한 경우 상기 에스테르를 산으로 전환시킨 다음, 이를 산 클로라이드 또는 다른 반응성 유도체로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 (변환 B1).
화학식 VII의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 (식 중, X, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기임)는, 변환 A2를 통한 화학식 I의 생성물의 제조에 대해 상기 기재된 조건하에, 화학식 II의 2-아미노피리딘 (식 중, Z, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 III의 3-할로-1-아릴프로판-1,2-디온 유도체 (식 중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)의 축합에 의해 제조할 수 있다 (변환 C1).
대안적으로, 화학식 VII의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 (식 중, X, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 보릴, 스탄닐 또는 실릴 기임)는, 변환 B3 또는 B4를 통한 화학식 I의 생성물의 제조에 대해 상기 기재된 조건하에, 화학식 IV의 유기금속 유도체 (식 중, X는 상기 정의한 바와 같고, M은 리튬 원자 또는 Mg-Hal 기임)를 화학식 XI의 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (식 중, R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의한 바와 같으나, 브롬 또는 요오드는 아니고, Y는 히드록실기임), 또는 그의 반응성 유도체, 예컨대 산 클로라이드와 반응시키거나 (변환 D4), 또는 화학식 X의 상응하는 와인랩 아미드와 반응시키고 (변환 D3), 다른 반응성 관능기들은 임의로 보호시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 X 및 XI의 이미다조피리딘-2-카르복실산 유도체는, 화학식 V 및 VI의 유도체의 제조에 대해 상기 기재된 방법에 따라 화학식 IX의 2-아미노피리딘 (식 중, Z, R1, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 VIII의 3-할로-2-옥소프로피온산 (식 중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, Y는 (C1-C6)알콕시기임)의 축합에 의해 제조할 수 있다 (변환 D1).
화학식 VII, IX 또는 X의 유도체와 화학식 VIII의 생성물의 커플링은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해, 특히 예를 들면 하기 참고 문헌 및 그에 인용된 참고 문헌에 기재된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 구리-기재 또는 팔라듐-기재 촉매, 리간드, 예컨대 포스핀의 존재하에 절차를 이행함으로써 수행할 수 있다:
- 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응의 경우: 문헌 [N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457, (1995)],
- 스틸(Stille) 유형의 반응의 경우: 문헌 [V. Farina et al., Org. React., 50, 1 (1997)],
- 히야마(Hiyama) 유형의 반응의 경우: 문헌 [T. Hiyama et al., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 61 (2002)],
- 네기쉬(Negishi) 유형의 반응의 경우: 문헌 [E. Negishi et al., Chem. Rev., 103, 1979 (2003)],
- 벨리나(Bellina) 유형의 반응의 경우: 문헌 [M. Miura et al., Chem. Lett., 200 (2007)].
또한, 유기금속 유도체, 예컨대 아연 유도체를 중간체 (이를 단리하지 않음)로 형성하기 위해 커플링을 수행하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르면, 화학식 I, II 및 VI의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 기재된 공정에 따라, 즉 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 XII, XIII 또는 XIV의 화합물 (식 중, R1, R3, R4 및 X는 상기 정의한 바와 같고, Y는 히드록실, 알콕시 또는 N-알콕시-N-알킬아미노 기이고, W는 화학식 R2의 헤테로사이클의 형성을 위한 전구체 기임)을 각각 화학식 I, VI 및 II의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 (변환 G1, G2 및 G3).
<반응식 2>
Figure pct00003
예를 들면, W는
- 2-할로아실기, 예컨대 브로모아세틸, 또는 1-할로-2-옥소알킬 기, 예컨대 1-브로모-2-옥소에틸일 수 있으며, 예를 들면 이들은 티오우레아 유도체, 티오아미드 유도체, 구아니딘 유도체, 우레아 유도체 또는 아미드 유도체로의 처리에 의해 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴 기로 전환될 수 있고;
- 알키닐기, 예컨대 에티닐일 수 있으며, 이는 1,2,3-트리아졸-4-일기로 전환될 수 있고;
- 시아노기일 수 있으며, 예를 들면 이는 디히드로이미다졸릴(2) 또는 1,3,4-트리아졸-2-일 기로 전환될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은, 변환 B2 또는 B4를 통한 화학식 V 또는 VI의 이미다조피리딘-2-카르복실산 유도체로부터 화합물 (I)의 제조에 대해 기재된 조건하에, 화학식 XIII의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 XIII의 이미다조피리딘-2-카르복실산 유도체는, 변환 A2를 통한 화학식 II의 아미노피리딘에서 화학식 I의 화합물로의 전환에 대해 기재된 조건하에, 화학식 XIV의 아미노피리딘으로부터 수득할 수 있다.
화학식 I의 생성물, 및 화학식 II, V 또는 VI의 그의 전구체를, 바람직한 경우 그리고 필요에 따라, 화학식 I의 생성물을 수득하기 위해 또는 화학식 I의 다른 생성물로 전환시키기 위해, 하기 변환 반응 중 하나 이상에 임의의 순서로 적용할 수 있다:
a) 산 관능기를 에스테르화 또는 아미드화시키는 반응,
b) 에스테르 관능기를 산 관능기로 가수분해하는 반응,
c) 히드록실 관능기를 알콕시 관능기로 변환시키는 반응,
d) 알코올 관능기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키는 반응,
e) 알케닐기를 알데히드 또는 케톤 관능기로 산화시키는 반응,
f) 히드록시알킬기를 알케닐기로 탈수화시키는 반응,
g) 알케닐 또는 알키닐 기를 알케닐 또는 알킬 기로 전체 또는 부분 수소화시키는 반응,
h) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기를 도입하기 위해, 할로겐화된 유도체 및 유기금속 유도체, 예컨대 주석 또는 붕소 유도체를 촉매적 커플링시키는 반응,
i) 보릴, 스탄닐 또는 실릴 치환기를 도입하기 위해, 할로겐화된 유도체를 전환시키는 반응,
j) 반응성 관능기를 보호시키는 반응,
k) 보호된 반응성 관능기가 가질 수 있는 보호기를 제거하는 반응,
l) 상응하는 염을 수득하기 위해 무기산 또는 유기산으로 또는 염기로 염화시키는 반응,
m) 라세미체 형태를 분할시켜 거울상이성질체를 수득하는 반응 (이렇게 수득한 상기 화학식 I의 생성물은 적절한 경우 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 임의의 이성질체 형태를 가짐).
반응식 1에서, 출발 화합물 및 반응물은 그의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판되거나 문헌에 기재된 것이거나, 또는 상기 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제법을 기재한다. 이들 실시예는 비제한적인 것이며, 본 발명을 설명하기 위해서만 제공된다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표에 주어진 것을 인용하며, 표에서는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 분광학적 특징을 설명한다.
실시예 1: [6-(6-아미노피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)-메타논
극초단파 시험관에 300 mg의 페닐[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논, 123 mg의 2-아미노-6-브로모피리딘, 30 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 2 mL의 탄산나트륨의 2M 용액, 4 mL의 톨루엔 및 4 mL의 아세토니트릴을 로딩하였다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 장치에서 20 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (50/50)의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 및 이소프로필 에테르의 혼합물 중에서 연화처리한 다음, 건조시켜, 57 mg의 [6-(6-아미노피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 2: 페닐[(6-피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논 히드로클로라이드 (1:2)
2.1: 페닐[6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논
극초단파 시험관에 200 mg의 페닐[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논, 130 mg의 2-요오도피리딘, 26 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 2 mL의 탄산나트륨의 2M 용액, 4 mL의 톨루엔 및 4 mL의 아세토니트릴을 로딩하였다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 장치에서 20 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (75/25)의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 고체를 메탄올 중에서 연화처리한 다음, 여과하여, 95 mg의 페닐(6-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
2.2: 페닐[6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논 히드로클로라이드 (1:2)
디옥산 중 염산의 4M 용액 200 ㎕를 최소량의 디옥산 중 95 mg의 페닐[6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논의 용액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 회전 여과기에 의해 건조시키고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 94 mg의 페닐(6-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논 디히드로클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 3: 페닐[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논
3.1: 페닐[6-(1-트리이소프로필실릴피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논
극초단파 시험관에 225 mg의 (6-요오돌이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논, 225 mg의 1-트리이소프로필실릴피롤-3-보론산, 30 mg의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐, 2 mL의 탄산나트륨의 2M 용액, 4 mL의 톨루엔 및 4 mL의 아세토니트릴을 로딩하였다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 장치에서 20 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 110 mg의 페닐[6-(1-트리이소프로필실릴피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논을 녹색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00004
3.2: 페닐[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논
1.5 mL의 테트라히드로푸란 중 110 mg의 페닐[6-(1-트리이소프로필실릴피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논의 용액을 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 248 ㎕로 처리하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (75/25)의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 31 mg의 페닐[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 4: 페닐[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논
극초단파 시험관에 250 mg의 (6-요오돌이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(페닐)메타논, 225 mg의 1H-4-피라졸보론산, 33 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 2.5 mL의 탄산나트륨의 2M 용액, 5 mL의 톨루엔 및 5 mL의 아세토니트릴을 로딩하였다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 장치에서 20 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜, 15 mg의 페닐[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 5: [6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논
5.1: 페닐[6-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논
극초단파 시험관에 200 mg의 페닐[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논, 276 mg의 4-요오도-1-트리틸이미다졸, 26 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 2 mL의 탄산나트륨의 2M 용액, 4 mL의 톨루엔 및 4 mL의 아세토니트릴을 로딩하였다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 장치에서 20 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (75/25)의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 고체를 메탄올 및 펜탄의 혼합물 중에서 연화처리한 다음, 건조시켜, 135 mg의 페닐[6-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논을 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00005
5.2: [6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논
5 mL의 2N 염산 및 1 mL의 아세트산 중 133 mg의 페닐[6-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논의 현탁액을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고, 뜨거운 물로 세척하였다. 여과물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 고체를 감압하에 건조시켜, 58 mg의 [6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 6: (6-푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논
극초단파 시험관에 250 mg의 (6-요오돌이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-(페닐)메타논, 843 mg의 트리부틸푸란-2-일스탄난, 151 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 4 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 로딩하였다. 반응 혼합물을 150℃로 설정된 극초단파 장치에서 10 분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화시켜, 124 mg의 (6-푸란-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
하기 기재된 중간체들은 본 발명의 화합물의 제조에 유용하다.
중간체 1: (6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논
35 mL의 테트라히드로푸란 중 5.5 g의 3-브로모-1-페닐프로판-1,2-디온의 용액을 35 mL의 테트라히드로푸란 중 4.5 g의 2-아미노-5-요오도피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 100 mL의 에탄올에 녹이고, 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축에 의해 건조시키고, 중탄산나트륨 및 디클로로메탄의 포화 용액에 녹였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 고체를 에틸 에테르 중에서 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 4.14 g의 (6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논을 오렌지빛-황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00006
중간체 1 ((6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)(페닐)메타논)은 WO 2008/003854 (표의 화합물 22)에 이미 기재되어 있다. 이와 관련하여, 이는 본 발명의 범위에서 제외시킨다.
중간체 2: 페닐[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논
50 mL의 테트라히드로푸란 중 6 g의 3-브로모-1-페닐프로판-1,2-디온의 용액을 50 mL의 테트라히드로푸란 중 7 g의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 100 mL의 에탄올에 녹이고, 2.5 시간 동안 환류시켰다. 감압하에 농축에 의해 건조시킨 후, 고체를 중탄산나트륨 및 디클로로메탄의 포화 용액에 녹였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 30 mL의 에탄올 및 12 mL의 2N 염산에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 교반한 다음, 증발에 의해 건조시키고, 디클로로메탄 및 24 mL의 1N 수산화나트륨에 녹였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 에테르의 혼합물 중에서 연화처리하였다. 불용물을 여과하고, 농축된 여과물을 디클로로메탄, 메탄올 및 에틸 에테르의 혼합물 중에서 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜, 1.2 g의 페닐[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논을 오렌지빛-베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00007
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 실시예의 화학 구조 (표 1) 및 분광학적 특징 (표 2)을 설명한다.
표 1의 "염" 행에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 반면, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비는 (산:염기) 비이다.
<표 1>
Figure pct00008
<표 2>
Figure pct00009
본 발명에 따른 화합물들은 NOT에 대한 그들의 조절 효과를 측정하기 위한 약리 시험의 대상이었다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 활성은 마우스 Nurr1 수용체를 내인적으로 발현하고, 루시페라제 리포터 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정하게 트랜스펙션된 세포주 (N2A)에서 평가하였다. EC50 값은 0.01 내지 1000 nM이었다. 시험을 하기 기재된 절차에 따라 수행하였다.
Neuro-2A 세포주는 상업적인 표준 공급원 (ATCC)으로부터 구하였다. Neuro-2A 클론은 알.제이 클레베(R.J Klebe) 등에 의해 생성된 마우스 A 알비노 계통으로부터 유래한 자연발생 종양으로부터 입수하였다. 그 후, 이 Neuro-2A 세포주를 8NBRE-루시페라제로 안정하게 트랜스펙션시켰다. N2A-8NBRE 세포를 10％의 태아 소 혈청, 4.5 g/ℓ의 글루코스 및 0.4 mg/mL의 게네티신으로 보충된 DMEM을 함유하는 75 ㎠ 배양 플라스크에서 전면생장으로 배양시켰다. 1 주일 배양 후, 세포를 0.25％ 트립신으로 30 초 동안 회수한 다음, 페놀 레드는 함유하지 않고, 4.5 g/ℓ의 글루코스 및 10％의 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는 DMEM에 재현탁시키고, 백색의 투명-바닥 96-웰 플레이트에 침착시켰다. 세포를 24 시간 동안 75 ㎕의 웰 당 60 000 개의 비율로 침착시킨 후, 생성물을 첨가하였다. 생성물을 25 ㎕로 가하고, 24 시간 더 인큐베이션하였다. 측정하는 날, 동일한 부피 (100 ㎕)의 스테디라이트(Steadylite)를 각 웰에 첨가한 후, 세포의 완전한 용해 및 신호의 최대 생성을 달성하기 위해 30 분 동안 기다렸다. 이어서, 플레이트를 접착 필름으로 밀봉시킨 후, 마이크로플레이트 발광 카운터에서 측정하였다. 생성물을 10-2 M의 원액의 형태로 제조한 다음, 100％의 DMSO로 희석하였다. 각 생성물 농도는 세포와 함께 인큐베이션하기 전에, 최종 농도 0.625％의 DMSO를 함유하도록 배양 배지로 미리 희석시켰다.
예를 들면, 화합물 번호 1, 4 및 7은 각각 0.7, 0.5 및 0.5 nM의 EC50을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 NOT-조절 효과를 갖는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그들의 치료학적 용도를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 치료제로서, 특히 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 타우병증 (예를 들면, 진행성 상핵 마비, 전측두엽성 치매, 피질 기저핵 변성, 피크(Pick) 질환); 뇌 외상, 예컨대 허혈 및 두개 외상, 및 간질; 정신의학적 질환, 예컨대 정신분열증, 우울증, 물질 의존증, 주의력 결핍 과잉행동 장애; 중추신경계의 염증 질환, 예컨대 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염, 및 다른 염증 질환, 예컨대 혈관 질병, 아테롬성 동맥경화증, 관절 염증, 관절증, 류마티스성 관절염; 골관절염, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염; 알레르기성 염증 질환, 예컨대 천식, 자가면역 질환, 예컨대 제1형 당뇨병, 루푸스, 피부경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 애디슨(Addison) 질환 및 다른 면역매개 질환; 골다공증; 암의 치료 및 예방에 사용된다.
이들 화합물은 또한 줄기 세포 이식 및/또는 그라프트와 조합된 치료로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 상기 언급한 질환 및 장애의 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 염은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태에는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국소 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
더 많거나 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 통상적인 실무에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의에 의해 결정된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 염기, 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    X는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실, 아미노, NRaRb로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기이고, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R2는 히드록실, 할로겐, (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, NRcRd, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, 시아노, 및 옥시도 기로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
    R1은 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬기, 히드록실 또는 아미노이고, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 기의 경우 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시 중 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기 또는 히드록실기이고;
    R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R5는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이고;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이거나, 또는 그들을 보유한 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R8은 (C1-C6)알킬기이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이고;
    Ra는 (C1-C6)알킬이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 페닐기이고;
    R1, R3 및 R4가 수소 원자이고;
    R2가 5 또는 6개의 원자를 함유하고, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기는 -NRcRd 기로 임의로 치환되고, Rc 및 Rd는 수소 또는 (C1-C6)알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 페닐기이고;
    R1, R3 및 R4가 수소 원자이고;
    R2가 NH2 기로 임의로 치환된, 피리딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸 또는 푸란 기인 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    [6-(6-아미노피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논,
    페닐(6-피리딘-2-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메타논 및 그의 디히드로클로라이드,
    페닐[6-(1H-피롤-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논,
    페닐[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논,
    [6-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논,
    [(6-푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일](페닐)메타논,
    페닐[(6-피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논, 또는
    이들 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 신경변성 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 뇌 외상 및 간질의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 정신의학적 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 염증 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 골다공증 및 암의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 타우병증 및 다발성 경화증의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 정신분열증, 우울증, 물질 의존증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 페닐[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메타논인 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성에서의 제14항에 따른 화합물의 용도.
KR1020107014644A 2008-01-02 2008-12-31 ２-벤조일이미다조［１,２-ａ］피리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 KR20100092040A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0800007 2008-01-02
FR0800007A FR2925905B1 (fr) 2008-01-02 2008-01-02 DERIVES DE 2-BENZOYL-IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100092040A true KR20100092040A (ko) 2010-08-19

Family

ID=39712667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107014644A KR20100092040A (ko) 2008-01-02 2008-12-31 ２-벤조일이미다조［１,２-ａ］피리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20100317687A1 (ko)
EP (1) EP2260033B1 (ko)
JP (1) JP2011508761A (ko)
KR (1) KR20100092040A (ko)
CN (1) CN101910174A (ko)
AR (1) AR070076A1 (ko)
AT (1) ATE534647T1 (ko)
AU (1) AU2008352729B8 (ko)
BR (1) BRPI0821993A2 (ko)
CA (1) CA2710801A1 (ko)
CL (1) CL2008003930A1 (ko)
FR (1) FR2925905B1 (ko)
IL (1) IL206665A0 (ko)
RU (1) RU2442785C1 (ko)
TW (1) TW200942538A (ko)
UY (1) UY31591A1 (ko)
WO (1) WO2009112652A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2993564B1 (fr) * 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638161B1 (fr) * 1988-10-24 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2006522794A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 ファイザー株式会社 Ｎｒ２ｂ受容体拮抗物質としての二環系化合物
AU2005219791B2 (en) * 2004-03-05 2011-06-09 Msd K.K. Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
FR2903107B1 (fr) 2006-07-03 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903105A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CL2008003930A1 (es) 2010-02-12
TW200942538A (en) 2009-10-16
FR2925905A1 (fr) 2009-07-03
AU2008352729A1 (en) 2009-09-17
AR070076A1 (es) 2010-03-10
CN101910174A (zh) 2010-12-08
US20100317687A1 (en) 2010-12-16
FR2925905B1 (fr) 2010-11-05
JP2011508761A (ja) 2011-03-17
CA2710801A1 (fr) 2009-09-17
RU2442785C1 (ru) 2012-02-20
WO2009112652A1 (fr) 2009-09-17
ATE534647T1 (de) 2011-12-15
UY31591A1 (es) 2009-08-03
EP2260033A1 (fr) 2010-12-15
AU2008352729B2 (en) 2011-03-31
IL206665A0 (en) 2010-12-30
AU2008352729B8 (en) 2011-04-28
EP2260033B1 (fr) 2011-11-23
BRPI0821993A2 (pt) 2015-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100317656A1 (en) IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND APPLICATION THEREOF IN THERAPEUTICS
US20100317673A1 (en) N-HETEROCYCLIC-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
MX2008016560A (es) Utilizacion de 2-benzoil-imidazopiridinas en terapeutica.
JP5258899B2 (ja) ６−ヘテロ環式イミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、この調製および治療用途
KR20100092040A (ko) ２-벤조일이미다조［１,２-ａ］피리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
KR20100103660A (ko) Ｎ-헤테로시클릭-６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
KR20100099245A (ko) Ｎ-페닐-이미다조［１,２-ａ］피리딘-2-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
KR20100099246A (ko) ２-헤테로아로일-이미다조［１,２-ａ］피리딘의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application