CN101910175A - N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺化合物、其制备方法和治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其治疗用途，其中X表示任选取代的苯基；R1表示氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氨基或者NRcRd基团；R2表示NRcRd基团、-N＝CH-NRaRb基团、硝基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-SO2-NR5R6基团或者((C1-C6)烷基)3)甲硅烷基乙炔基；R3表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素原子，R4表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者氟原子，该化合物以碱或者酸加成盐的形式存在。

Description

N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺化合物、其制备方法和治疗用途
技术领域
本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗或预防涉及Nurr-1核受体(也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3)的疾病中的治疗用途。
发明内容
本发明的主题是式(I)化合物：
Figure BPA00001177053600011
其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个基团，所述基团彼此独立地选自下述的原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、NRaRb，所述烷基和烷氧基可取代有一个或者多个卤素原子；
R1表示氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氨基或者NRcRd基团；所述烷基和烷氧基可取代有一个或者多个卤素原子、羟基或者氨基，或者(C1-C6)烷氧基；
R2表示下述基团之一：
.NRcRd基团，
.-N＝CH-NRaRb基团，
.硝基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基，
.(C1-C6)烷基硫基，
.(C1-C6)烷基亚磺酰基，
.(C1-C6)烷基磺酰基，
.-SO2-NR5R6基团，
.(((C1-C6)烷基)3)甲硅烷基乙炔基；
R3表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素原子；
R4表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者氟原子；
R5和R6可相同或者不同，且表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环基；
Rc表示氢原子且Rd表示氢原子或者(C1-C6)烷基，所述烷基任选取代有(C1-C6)烷氧基；
上述化合物为碱形式或者酸加成盐形式。
文件FR 2638161披露了源于苯甲酰基-2-咪唑并[1，2-a]吡啶的化合物，其可用作药物。
式(I)化合物可含有一个或者多个不对称碳原子。该化合物因此可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱形式或者酸加成盐形式存在。该加成盐构成了本发明的一部分。
这些盐可用药用酸来制备，但有用的其它酸的盐，例如，用于纯化或者分离式(I)化合物的盐也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物也可以水合物或者溶剂化物的形式存在，即与一个或者多个水分子或者溶剂缔合或结合的形式。该水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，应用以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或者碘；
-烷基：直链的、支链的或者环状的饱和脂肪族基团，所述基团任选取代有以下基团：直链的、支链的、或者环状的饱和烷基。可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基等基团；
-烯基：直链的或者支链的，单-或者多不饱和的脂肪族基团，其包括，例如，一个或者两个不饱和烯键(ethylenic unsaturations)；
-烷氧基：-O-烷基，其中该烷基如前定义；
-炔基：直链的或者支链的，单-或者多不饱和的脂肪族基团，其包括，
例如，一个或者两个不饱和炔键(ethylynic unsaturations)。
在下文定义了各亚组的化合物，它们也构成本发明的一部分。
在如前定义的作为本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物构成：其中基团R1或者R2中的至少一个不是氢原子；其它基团如前定义。
在如前定义的作为本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物由以下化合物构成：其中R1表示氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基；其它基团如前定义。
在如前定义的作为本发明主题的式(I)化合物中，第三组化合物由以下化合物构成：其中X表示苯基；其它基团如前定义。
在如前定义的作为本发明主题的式(I)化合物中，第四组化合物由以下化合物构成：其中R3和R4各自表示氢原子；其它基团如前定义。
在如前定义的作为本发明主题的式(I)化合物中，第五组化合物由以下化合物构成：其中R2表示以下基团之一：
.NRcRd基团，
.-N＝CH-NRaRb基团，
.硝基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基，
.(C1-C6)烷基硫基，
.(C1-C6)烷基亚磺酰基，
.(C1-C6)烷基磺酰基，
.-SO2-NR5R6基团，
.(((C1-C6)烷基)3)甲硅烷基乙炔基；
R5和R6可相同或者不同，且表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
Rc表示氢原子且Rd表示氢原子或者(C1-C6)烷基，所述烷基任选取代有(C1-C6)烷氧基；
其它基团如前定义。
在如前定义的作为本发明主题的式(I)化合物中，第六组化合物由以下化合物构成：其中R2表示以下基团之一：
NH2、CH＝NOH、NHiPr、硝基、CH＝NOMe、NHMe、N＝CHNMe2、NHEt、NHCH2CH2OMe、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、C≡CSiMe3；
其它基团如前定义。
在如前定义的作为本发明主题的式(I)化合物中，第七组化合物由以下化合物构成：其中
X表示苯基；
R1表示氢原子、氯原子或者甲基或者乙氧基；R3和R4表示氢原子；
R2表示以下基团：NH2、CH＝NOH、NHiPr、硝基、CH＝NOMe、NHMe、N＝CHNMe2、NHEt、NHCH2CH2OMe、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、C≡CSiMe3；
所述化合物为碱形式或酸加成盐形式。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可具体提及以下化合物：
·6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-(异丙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
·6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-氨基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-氨基-5-氯-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-氨基-5-乙氧基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-(甲基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-(乙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-(2-甲氧基乙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·5-甲基-6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-氨基-5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-(甲基硫基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
·6-[(RS)-甲基亚磺酰基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
·6-(甲基磺酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
·6-(氨基磺酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
·6-[(甲基氨基)磺酰基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
·6-[(二甲基氨基)磺酰基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
·6-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
这些化合物的酸加成盐也构成了本发明的一部分。
根据本发明，式(I)化合物可根据在方案1中所述的方法制备。
Figure BPA00001177053600051
方案1
途径A包括：根据在本领域的技术人员所知的方法制备式(II)的2-氨基吡啶以及形成咪唑并[1，2-a]吡啶环，后者通过与2-氧代-N-芳基丙酰胺衍生物(III)缩合得到，所述衍生物中的Hal表示氯、溴或者碘原子且X如前定义，以上途径类似于以下所述的方法：例如J-J.Bourguignon et al.in Aust.J.Chem.，50，719(1997)和J.G.Lombardino in J.Org.Chem.，30，2403(1965)。2-氧代-N-芳基-丙酰胺(III)的卤代衍生物可根据以下所述的方法得到：R.Kluger et al.in J.Am.Chem.Soc.，106，4017(1984)。
第二步合成途径B-C包括：将式(IV)的咪唑并吡啶-2-羧酸或者其衍生物与式(VI)的芳胺X-NH2进行偶联反应，所述的式(IV)中的Y是羟基、卤素或者(C1-C6)烷氧基，所述的式(VI)中的X如前定义，上述反应是根据在本领域的技术人员所知的方法进行。因此，酸可预先转化为其反应衍生物，例如卤代酸、酐、混合酐或者活性酯，然后将衍生物与胺(VI)在碱的存在下在惰性溶剂中反应，所述的碱例如二异丙基乙胺、三乙胺或者吡啶，所述的惰性溶剂例如THF、DMF或者二氯甲烷。偶联反应也可如下进行：在偶联剂的存在下或者不分离反应中间产物的相同条件下进行，所述的偶联剂例如CDI、EDCI、HATU或者HBTU。可选择地，胺(VI)可与式(IV)的酸酯在催化剂的存在下反应，所述的催化剂例如三甲基铝或者叔丁酰基锆，前者是根据以下的方法进行：Weinreb，S.et al.(Tet.Lett.(1977)，18，4171)。
式(IV)的咪唑并吡啶-2-羧酸和其衍生物可如下得到：根据J.G.Lombardino in J.Org.Chem.，30(7)，2403(1965)所述的方法，将适当的2-氨基吡啶与3-卤代-2-氧代丙酸酯缩合，然后通过脱保护将酯转化为酸，并且在适当的时候将酸转化为其衍生物。
在需要和必要时，可对式(I)产物及其前体即式(II)或者(IV)产物按任意顺序进行一种或多种下述的转化反应，从而得到式(I)的产物或者转化为式(I)的其它产物：
a)酸官能团的酯化或者酰胺化反应，
b)胺官能团的酰胺化反应，
c)酯官能团水解为酸官能团的反应，
d)羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
e)醇官能团氧化为醛或者酮官能团的反应，
f)醛或者酮官能团转化为肟衍生物的反应，
g)腈基(nitrile radical)转化为醛官能团的转化反应，
h)腈基转化为酮官能团的转化反应，
i)烯基氧化为醛或者酮官能团的反应，
j)硝基通过还原反应得到伯氨基的反应，
k)通过还原性氨化或者烷基化反应，将伯氨或者仲氨基转化为仲氨或叔氨基的转化反应，
l)伯氨基转化为脒基的转化反应，
m)烷基硫醚基官能团氧化为烷基亚砜或者烷基砜官能团的氧化反应，
n)烷基亚砜官能团氧化为烷基砜官能团的氧化反应，
o)反应性官能团的保护反应，
p)脱除受保护的反应官能团上的保护基的反应，
q)与无机酸或者有机酸或者与碱的成盐反应，以得到相应的盐，
r)将外消旋形式拆分为对映异构体的反应，
由此获得的所述式(I)产物在适当的时候为任何可能的异构形式，为外消旋体、对映异构体、非对映异构体或者互变异构体。
在方案1中，当未描述起始化合物和试剂的制备方法时，它们是可商购得到的或者由文献公知的，或者也可根据在其中所述的方法或者本领域的技术人员所知的方法来制备。
下述的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备方法。这些实施例并非限制性的，而仅作为示例说明本发明。示例说明的化合物的编号是指在下文中的表格中提及的那些，该表格示例说明了本发明的多个化合物的化学结构和物理性质。
具体实施方式
实施例1：6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将123mg 6-甲酰基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺和48mg羟基胺盐酸盐在6.5mL吡啶中的溶液在20℃搅拌2小时并减压浓缩至干燥。固体先后用水和二乙醚洗涤并溶解于含有2mL吡啶的75mL甲醇和75mL二氯甲烷的混合溶液中。溶液在1.5g二氧化硅存在下蒸发。在硅胶色谱柱上通过色谱进行纯化(用环己烷和乙酸乙酯的混合液洗脱)后，将含有所要产物的馏分混合并减压蒸干。固体用乙酸乙酯研磨，滤过并先后用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，并干燥得到48mg 6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为白色固体。
实施例2：6-(异丙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1).
2.1：5-异丙基氨基吡啶-2-胺
在缓慢地将1g氯化亚锡加入到362mg 5-异丙基氨基-6-硝基吡啶(WO 2006/040 520)在10mL乙醇的混悬液中后，将反应混合物回流30分钟并浓缩至干燥。将残余物吸收在氨化甲醇(ammoniacal methanol)中，将混合物滤过并将滤液浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱(silica cartridge)上通过色谱进行纯化(先后用二氯甲烷和乙酸乙酯(0/100至100/0)的梯度和90/10的二氯甲烷和7N氨化甲醇的混合液洗脱)。将含有所要产物的馏分混合并浓缩至干燥得到143mg 5-异丙基氨基吡啶-2-胺，其形式为紫色油。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：1.08(d，J＝6.5Hz，6H)，3.38(m，1H)，4.58(宽多重峰，1H)，5.18(宽多重峰，2H)，6.38(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝3.0和8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝3.0Hz，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 152[M+H]+.
2.2：6-(异丙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
向143mg 5-异丙基氨基吡啶-2-胺在10mL 1，2-二甲氧基乙烷和1mL乙醇的溶液中加入172mg 3-溴-2-氧代-N-苯基丙酰胺。将反应混合物在25℃搅拌90小时然后回流2小时并减压浓缩至干燥。将残余物吸收在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液的混合液中。将有机相在硫酸镁上干燥并减压浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用二氯甲烷和乙酸乙酯(80/20)的混合液洗脱)。将含有所要产物的馏分混合并浓缩至干燥得到136mg 6-(异丙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为棕色固体。
将产物吸收在含有少量甲醇的二噁烷中并用116μL 4N氯化氢在二噁烷中的溶液处理。在20℃搅拌1小时后，抽吸滤出沉淀，用二噁烷洗涤并干燥得到136mg 6-(异丙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1∶1)，其形式为淡粉色固体。
实施例3：6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向冷却至0℃的638μL苯胺在78mL甲苯中的溶液中逐滴加入4.68mL2M三甲基铝在甲苯中的溶液，然后在20℃加入800mg 6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(Heterocycles 38(7)，1527(1994))。将反应混合物在室温搅拌2小时然后冷却至4℃并缓慢地用40mL饱和的氯化铵溶液处理，减压浓缩并再用150mL水和400mL乙酸乙酯稀释。将有机相在硫酸镁上干燥，用硅藻土滤过并减压蒸干。将残余物用二氯甲烷研磨，抽吸过滤并干燥得到247mg 6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺)，其形式为灰绿色固体。
实施例4：6-氨基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向190mg 6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺在3mL乙醇的混悬液中加入562mg氯化亚锡并将混合物回流30分钟。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物吸收在氨在甲醇(7N)中的溶液中。将混悬液滤过并将滤液减压蒸干。将残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化(用50/50二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液洗脱)。将含有所要产物的馏分混合并减压蒸干得到30mg 6-氨基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为绿色固体。
色谱法使实施例5和6的产物分离。
实施例5：6-氨基-5-氯-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
10mg 6-氨基-5-氯-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺作为制备实施例4的化合物的副产物得到。将产物经过在二氧化硅上的色谱分离，其形式为绿色固体。
实施例6：6-氨基-5-乙氧基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
16mg 6-氨基-5-乙氧基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺作为制备实施例4的化合物的副产物得到。将产物经过在二氧化硅上的色谱分离，其形式为绿色固体。
实施例7：6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
7.1：6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将200mg 6-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(Heterocycles 38(7)，1527(1994))用2mL N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理。将反应混合物回流2小时然后冷却并用戊烷稀释。将沉淀物经抽吸过滤，洗涤并干燥得到180mg 6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯，其形式为赭色固体。
1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：1.31(t，J＝3H)，2.91(宽单峰，3H)，3.02(宽单峰，3H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，7.21(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.47(d，J＝9.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.05(d，J＝1.5Hz，1H)，8.35(s，1H).
质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 261[M+H]+，m/z 233[MH-C2H5]+
7.2：6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
与实施例2(步骤2.2)相似的方式进行，由112mg 6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯开始，得到79mg6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，其形式为浅褐色固体。
下述的中间产物用于制备本发明的化合物。
5-乙基氨基吡啶-2-胺
5-乙基氨基吡啶-2-胺的制备方式与5-异丙基氨基吡啶-2-胺(实施例2.1)相同，由5-乙基氨基-6-硝基吡啶开始(PCT Int.Appl.WO 2006/040520)。
5-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-2-胺
将370mg 5-(2-甲氧基乙基氨基)-2-硝基吡啶(WO 2006/040526)缓慢地加入到冷却至-5℃的597mg锡在6mL 48％氢溴酸的混悬液中。将反应混合物在-5℃搅拌2小时。缓慢地加入6mL 25％氨水并将混合液用二氯甲烷萃取。将有机相经沉降分离，在硫酸镁上干燥并减压浓缩至干燥得到粗产物5-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-2-胺，其形式为棕色油，在无需进一步纯化的残余物合成中使用。
质谱(LC/MS)：m/z 168：[M+H]+.
下表举例说明了根据本发明的化合物的多个多实施例的化学结构(表1)和光谱特征(表2)。
在这些表中，“HCl”表示盐酸盐；“HBr”表示氢溴酸盐；“-”表示化合物为碱的形式；“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“iPr”表示异丙基且“OMe”表示甲氧基。
表1
  Ex   R1  R2   R3   R4   X   盐(salt)
  1   H  CH＝NOH   H   H   Ph   -
  2   H  NHiPr   H   H   Ph   HCl
  3   H  NO2   H   H   Ph   -
  4   H  NH2   H   H   Ph   -
  5  Cl   NH2  H  H   Ph   -
  6  OEt   NH2  H  H   Ph   -
  7  H   N＝CHNMe2  H  H   Ph   -
  8  H   CH＝NOMe  H  H   Ph   -
  9  H   NHMe  H  H   Ph   -
  10  H   NHEt  H  H   Ph   -
  11  H   NHCH2CH2OMe  H  H   Ph   -
  12  Me   NO2  H  H   Ph   -
  13  Me   NH2  H  H   Ph   -
  14  H   SMe  H  H   Ph   HBr
  15  H   SOMe  H  H   Ph   HBr
  16  H   SO2Me  H  H   Ph   HBr
  17  H   SO2NH2  H  H   Ph   HBr
  18  H   SO2NHMe  H  H   Ph   HBr
  19  H   SO2NMe2  H  H   Ph   -
  20  H   C≡CSiMe3  H  H   Ph   HBr
表2
  序号   特征
  1   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：7.09(t J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.62至7.72(m，2H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.79(宽单峰，1H)，10.2(s，1H)，11.45(宽单峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 281[M+H]+.
  2   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：1.20(d，J＝6.5Hz，6H)，3.47(m，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(部分隐蔽的多重峰，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(宽单峰，1H)，8.59(宽单峰，1H)，10.6(宽多重峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 295[M+H]+.
  序号   特征
  3   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，8.08(dd，J＝2.0和9.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.96(d，J＝2.0Hz，1H)，10.4(宽单峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 283[M+H]+.
  4   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：5.10(宽单峰，2H)，6.99(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41(d，J＝9.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，8.29(s，1H)，10.05(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 252[M]+.
  5   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：5.50(s，2H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝9.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.53(d，J＝9.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，10.15(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 287[M+H]+，存在1Cl.
  6   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，4.82(宽单峰，2H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.12(s，1H)，10.1(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 297[M+H]+.
  7   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：2.93(宽单峰，3H)，3.03(宽单峰，3H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.51(d，J＝9.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.11(宽单峰，1H)，8.34(s，1H)，10.1(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 308[M+H]+.
  8   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：3.92(s，3H)，7.10(t J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.62至7.72(m，2H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.83(宽单峰，1H)，10.25(宽单峰，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 295[M+H]+.
  序号   特征
  9   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：2.68(d，J＝5.5Hz，3H)，5.72(q，J＝5.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41(d，J＝9.5Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(宽二重峰，J＝7.5Hz，2H)，8.29(s，1H)，10.0(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 267[M+H]+.
  10   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.98(m，2H)，5.62(t，J＝5.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.07(宽三重峰，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.42(d，J＝9.5Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，8.27(s，1H)，10.0(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 281[M+H]+.
  11   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：3.12(q，J＝6.0Hz，2H)，3.30(隐蔽的单峰，3H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，5.70(t，J＝6.0Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.31(t，J＝7.5H，2H)，7.42(d，J＝9.5Hz，1H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，8.25(s，1H)，10.0(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 311[M+H]+.
  12   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：3.02(s，3H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.97(d，J＝9.5Hz，1H)，8.81(s，1H)，10.4(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 295[M-H]-，m/z 297[M+H]+.
  13   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：2.41(s，3H)，4.93(宽单峰，2H)，7.08(m，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.13(s，1H)，10.1(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 267[M+H]+，m/z＝192[MH-Ph]+，m/z＝174[MH-NHPh]+.
  序号   特征
  14   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：2.58(s，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.58(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.69(宽单峰，1H)，10.5(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 283[M]+.
  15   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：2.90(s，3H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.69(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.70(s，1H)，9.04(宽单峰，1H)，10.35(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 298[M-H]-，m/z 300[M+H]+.
  16   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：3.36(s，3H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.78(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.89(m，3H)，8.75(s，1H)，9.39(宽单峰，1H)，10.4(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 314[M-H]-，m/z 316[M+H]+.
  17   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.67(宽单峰，2H)，7.69(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，8.73(s，1H)，9.26(宽单峰，1H)，10.35(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 315[M-H]-，m/z 317[M+H]+.
  18   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：2.50(隐蔽的多重峰，3H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.61(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.80(宽四重峰，J＝5.5Hz，1H)，7.88(m，3H)，8.71(s，1H)，9.27(宽单峰，1H)，10.4(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 329[M-H]-，m/z 331[M+H]+.
  19   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：2.74(s，6H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.58(dd，J＝1.5和9.5Hz，1H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，8.69(s，1H)，9.30(宽单峰，1H)，10.35(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 343[M-H]-，m/z 345[M+H]+.
  序号   特征
  20   1H核磁共振光谱(DMSO-d6，δ，以ppm表示)：0.27(s，9H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，2H)，7.47(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，7.87(宽二重峰，J＝7.8Hz，2H)，8.54(s，1H)，9.02(宽单峰，1H)，10.41(s，1H).质谱(LC-MS-DAD-ELSD)：m/z 334[M+H]+.
对本发明的化合物进行了药理学试验以测定其对NOT的调节作用。
对N2A细胞的体外活性评价
对本发明的化合物对细胞系(N2A)的活性进行了评价，该细胞系内源性地表达鼠类Nurr1受体并用NOT结合响应元件(NBRE，NOT binding responseelement)稳定转染，该NBRE与萤光素酶报道基因(luciferase reporter gene)偶联。EC50值在0.01和1000nM之间。该试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆系由源自根据R.J Klebe等的白化体小鼠A系(a strain of albino mice A)的自生瘤(spontaneous tumor)得到。Neuro-2A细胞系随后用8NBRE-萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE细胞在75cm2的培养瓶中培养至融合，该培养瓶含有补充有10％胎牛血清、4.5g/l葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM。培养一周后，细胞用0.25％胰蛋白酶复原30秒，然后重新悬浮在无酚红的且含有4.5g/l葡萄糖和10％Hyclone脱脂血清的DMEM中，并置于白色的、底部透明的96孔板中。在加入产物前，75μl的细胞以比例为每孔60000个细胞静置24小时。加入25μl产物并再孵育24小时。在测量当天，向每个孔中加入等体积(100μl)的Steadylite，等候30分钟以得到细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后，将细胞板在微量培养板发光计数器上进行测量。产物以10-2M的储备液形式制备，然后在100％DMSO中稀释。在与细胞一起孵育之前，预先在培养液中稀释每种产物浓度，因此含有终浓度为0.625％的DMSO。
例如，编号2、14和16的化合物分别显示了1.6nM、2nM和16nM的EC50值。
因此，根据本发明的化合物对NOT具有调节作用。
因此，本发明的化合物可用于药物的制备，该药物的治疗性应用是治疗或预防涉及NOT受体的疾病。
因此，根据另一方面，本发明的一个主题是含有式(I)化合物或者其与药用酸的加成盐的药物。
这些药物具有治疗性的用途，特别是治疗和预防以下疾病：神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变(例如，进行性核上性麻痹、额颞痴呆、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮克病)；脑外伤(cerebraltraumas)，例如局部缺血和颅创伤和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖(substance dependence)、注意力缺陷伴多动症；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化症、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎以及其它炎性疾病，例如血管病状(vascular pathology)、动脉粥样硬化、关节炎症(jointinflammation)、关节病、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎；过敏性炎性疾病，例如哮喘、自身免疫性疾病，例如I型糖尿病、狼疮、硬皮病(scleroderma)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、阿狄森(氏)综合征和其它免疫介导的疾病；骨质疏松症；癌症。
因此，本发明涉及选自如前定义的式(I)化合物，用于治疗或预防上述疾病之一。
根据具体的实施方案，这些药物的用途是治疗或预防上述疾病之一，不包括炎性疾病。
根据另一方面，本发明涉及选自如前定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防以上提到的疾病之一的药物中的用途。
这些化合物也可用作移植物和/或干细胞移植术结合的疗法。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其含有作为活性成分的本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的其药用盐，和至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和理想的给药方法，所述的赋形剂选自本领域的技术人员所知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药(topical)、局部给药(local)、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或者直肠给药的本发明药物组合物中，上述的式(I)的活性成分或者其盐，可作为单位给药的形式给药，作为与标准药物赋形剂的混合物的形式给药，给予人类和动物，以用于预防或者治疗上述的症状或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式，例如片剂、软胶囊剂或者硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂、舌下给药、口腔给药、气管内给药、眼内给药和鼻内给药或者吸入给药形式，表面给药、经皮给药、皮下给药、肌内给药或者静脉内给药形式，直肠给药形式和埋植剂(implant)。对于表面给药，根据本发明的化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或者洗剂(lotion)中使用。
作为举例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包括以下组分：
本发明的化合物    50.0mg
甘露醇            223.75mg
交联甲羧纤维素钠  6.0mg
玉米淀粉          15.0mg
羟丙基甲基纤维素  2.25mg
硬脂酸镁          3.0mg
对于特殊情况，高剂量或者低剂量均适用；这些剂量没有超出本发明的内容。根据常规实践，适于每个患者的剂量由医生根据给药方法和所述的患者的体重和反应来确定。
根据另一方面，本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法，该方法包括给予患者有效剂量的本发明化合物或者其药用盐。
可理解的是，如上定义的本发明的所有主题，特别是药物、药物组合物和治疗方法，也更具体地适用如前定义的各亚组化合物。

Claims (19)

1.式(I)化合物：
Figure FPA00001177053500011
其中：
X表示苯基，其任选取代有一个或者多个基团，所述基团彼此独立地选自下述的原子或者基团：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、NRaRb，所述烷基和烷氧基任选取代有一个或者多个卤素原子；
R1表示氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氨基或者NRcRd基团；所述烷基和烷氧基任选取代有一个或者多个下述基团：卤素原子、羟基或者氨基，或者(C1-C6)烷氧基；
R2表示下述基团之一：
.NRcRd基团，
.-N＝CH-NRaRb基团，
.硝基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基，
.(C1-C6)烷基硫基，
.(C1-C6)烷基亚磺酰基，
.(C1-C6)烷基磺酰基，
.-SO2-NR5R6基团，
.(((C1-C6)烷基)3)甲硅烷基乙炔基；
R3表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素原子；
R4表示氢原子、(C1-C4)烷基、.(C1-C4)烷氧基或者氟原子；
R5和R6可相同或者不同，且表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子形成4-至7-元环基；
Rc表示氢原子且Rd表示氢原子或者(C1-C6)烷基，所述烷基任选取代有(C1-C6)烷氧基；
所述化合物为碱形式或酸加成盐形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征是R1或R2中的一个基团不是氢原子。
3.根据权利要求1或者2的式(I)化合物，其特征是R1表示氢原子、卤素原子或者(C1-C6)烷氧基。
4.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其特征是R3和R4各自表示氢原子。
5.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其特征是R2表示下述基团之一：
.NRcRd基团，
.-N＝CH-NRaRb基团，
.硝基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基，
.(C1-C6)烷基硫基，
.(C1-C6)烷基亚磺酰基，
.(C1-C6)烷基磺酰基，
.-SO2-NR5R6基团，
.(((C1-C6)烷基)3)甲硅烷基乙炔基；
R5和R6可相同或者不同，且表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
Rc表示氢原子且Rd表示氢原子或者(C1-C6)烷基，所述烷基任选取代有(C1-C6)烷氧基。
6.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其特征是：
X表示苯基；
R1表示氢原子、氯原子或者甲基或者乙氧基；
R3和R4表示氢原子；
R2表示以下基团：NH2、CH＝NOH、NHiPr、硝基、CH＝NOMe、NHMe、N＝CHNMe2、NHEt、NHCH2CH2OMe、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、C≡CSiMe3；
所述化合物为碱形式或酸加成盐形式。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其特征是该化合物选自：
6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(异丙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐(1∶1)
6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-氨基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-氨基-5-氯-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-氨基-5-乙氧基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(甲基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(乙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(2-甲氧基乙基氨基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
5-甲基-6-硝基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-氨基-5-甲基-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(甲基硫基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
6-[(RS)-甲基亚磺酰基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
6-(甲基磺酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
6-(氨基磺酰基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
6-[(甲基氨基)磺酰基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
6-[(二甲基氨基)磺酰基]-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-N-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其氢溴酸盐(1∶1)
以及这些化合物与药用酸的加成盐。
8.药物，其特征是含有根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，或者该化合物与药用酸的加成盐。
9.药物组合物，其特征是含有根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，或者该化合物的药用盐和至少一种药用赋形剂。
10.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防脑外伤和癫痫的药物中的用途。
12.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神病的药物中的用途。
13.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防骨质疏松症的药物中的用途。
15.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
16.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防帕金森病、阿尔茨海默病、tau病变或者多发性硬化症的药物中的用途。
17.根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神分裂症、抑郁、精神活性物质依赖和注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。
18.中间体化合物
5-乙基氨基吡啶-2-胺
5-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-2-胺。
19.根据权利要求18的化合物在制备权利要求1至7所定义的化合物中的用途。
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