TW200934778A - N-phenylimidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide compounds, preparation and therapeutic use thereof - Google Patents

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200934778 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於咪唑并[1，2-«]吡啶-2-曱醯胺衍生物、其製 備及其在治療或預防涉及Nurr-1核受體（亦稱為NR4A2、 NOT、TINUR、RNR-1及HZF3)之疾病中的醫療用途。 【發明内容】 本發明之一個目標係式（I)之化合物：

❹ 其中：

X表示苯基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下 列基團或原子之基團取代：鹵素、（q-Cd烷氧基、（Crc6) 烷基、NRaRb，該烷基及烷氧基可能經一個或多個鹵素原 子取代；

Ri表示氫原子、鹵素原子、基團（C^-C：6)烷氧基、基困 (CVC6)烧基、胺基或基團NRcRd，該烷基及烷氧基可能經 一個或多個鹵素原子、羥基或胺基或基團氧基取 代； 表示下列基團中的一個： •基團 NRcRd， •基團-N=CH-NRaRb， 136362.doc 200934778 •硝基、羥基亞胺基烷基、烷氧基亞胺基烷基， •基團（CrCe)烷硫基， •基團（C^Ce)烷基亞磺醯基， •基團（CrCO烷基磺醯基， •基團-so2-nr5r6 •基團（((CrCe)烷基）3)曱矽烷基乙炔基； R3表示氫原子、基團（q-C6)烷基、基團（Cl_c6)烷氧基或 鹵素原子； R·4表不氫原子、基團（CVC4)烷基、基團（Cl_C4)烷氧基或 氣原子； R5及R6可為相同或不同，表示氫原子或基團（CVC6)烷 基；

Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或基團（Ci_C6)烷基或與 其所連接氮原子一起形成4-至7-員環；

Rc表示氫原子且Rd表示氫原子或基團(C〗_C6)烷基，該 ❿ 烷基視情況經基團（CrC6)烷氧基取代； 呈驗或酸加成鹽之形式。 文獻法國專利第2 638 16〗躲娓-、K a 〇 ^ • iGi唬揭不源自苯曱醯基-2-咪唑 并[1，2-«]吡啶之化合物，其可用作藥物。 【實施方式】 式⑴之化合物可包括—個或多個不對稱碳料。因此， 其可以對映異構體或非對映異構趙之形式存在。該等對映 異構體及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物） 構成本發明之一部分。 136362.doc 200934778 式（i)之化合物可以驗或酸加成鹽之形式存在。該等加成 鹽構成本發明之一部分。 該等鹽可用醫藥上可接受之酸製備，但用於（例如）純化 或分離式（I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。 式⑴之化合物亦可以水合物或溶合物形式（即，以與一 個或多個水分子或與溶劑締合或結合之形式）存在。此等 水合物及溶合物亦構成本發明之一部分。

在本發明之上下文中，使用下列定義： -齒素原子：氟、氣、溴或碘； -烷基：直鏈、具支鏈或環狀飽和脂肪族基團，其視情況 經直鏈、具支鏈或環狀飽和烷基取代。可提及之實例包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三· 丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環丙基 等基團； 烯基.包含（例如）一個或兩個乙烯系不飽和鍵之直鏈或 具支鍵、單+飽和或多不飽和脂肪族基團； 院氧基：基團烧基，其中該貌基係如先前所界定； -炔基·包含(例如)一個或兩個乙炔系不飽和鍵之直鏈或 具支鍵、單不餘和或多不飽和脂肪族基®。 亦構成本㈣_部分之各化合物亞群界定於下文中。 在作為如先前所界定本發明目標之通式（1)化合物中，第 一組化合物係由如下化合物組成：其中基中之至 >、-個不為氫原子；其他基團係如先前所界定。 136362.doc 200934778 在作為如先前所界定本發明目標之通式⑴化合物中第 二組化合物係由如下化合物組成：其中Ri表示氫原子齒 素原子、基團（Cl-C6)烷基或基團(Ci_C6)烷氧基；其他基團 係如先前所界定。 在作為如先前所界定本發明目標之通式（I)化合物中，第 三組化合物係由如下化合物組成：其中X表示苯基；其他 基團係如先前所界定。 在作為如先前所界定本發明目標之通式⑴化合物中，第 四組化合物係由如下化合物組成：其中R^R4各自表示氯 原子；其他基團係如先前所界定。 • 在作為如先前所界定本發明目標之通式（I)化合物中，第 五組化合物係由其中R2表示下列基團中的一個之化合物組 成： •基團 NRcRd， •基團-N=CH-NRaRb， φ •硝基、羥基亞胺基烷基、烷氧基亞胺基烷基， •基團（CVC6)烷硫基， •基團（Ci-Cs)貌基亞續酿基， •基團（C!-C6)烧基績酿基， * •基團-so2-nr5r6， •基團（((Ci-C0)烧基）3)曱石夕燒基乙炔基·，

Rs及R6可為相同或不同，表示氫原子或基團（Ci_C6)烷 基；

Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或基團（c〗_c6)院基； 136362.doc 200934778

Rc表示氫原子且Rd表示氫原子或基團（Ci-Ce)烷基，該 烷基視情況經基團烷氧基取代； 其他基團係如先前所界定。 在作為如先前所界定本發明目標之通式（I)化合物中，第 六組化合物係由如下化合物組成：其中R2表示下列基團中 的一個： NH2、CH=NOH、NHiPr、硝基、CH=NOMe、NHMe、 N=CHNMe2、NHEt、NHCH2CH2OMe、SMe、SOMe、 — S02Me ' S02NH2 ' S02NHMe ' S02NMe2 ' C=CSiMe3 ； 其他基團係如先前所界定。 在作為本發明目標之式（I)化合物中，第七組化合物係由 如下化合物組成，其中： X表示苯基；

Ri表示氫原子、氯原子或甲基或乙氧基；R3及R4表示氫 原子； φ R2 表示基團 NH2、CH=NOH、NHiPr、硝基、 CH=NOMe、NHMe、N=CHNMe2、NHEt、NHCH2CH2OMe、 SMe、SOMe、S02Me、S02NH2、S02NHMe、S02NMe2、 C=CSiMe3 ； 呈驗或酸加成鹽之形式。 在作為本發明目標之式（I)化合物中，尤其可提及下列化 合物： • 6-[(E)-(羥基亞胺基）曱基]-N-苯基咪唑并[1，2-α]。比啶-2-曱醢胺 136362.doc -10- 200934778 • 6-(異丙基胺基）-N-苯基咪唑并[l，2-ap比啶-2-甲醯胺及其 氫氯酸鹽（1:1) • 6-硝基-Ν-苯基咪唑并[1,2-α]吼啶-2-甲醯胺 • 6-胺基-Ν-苯基咪唑并[1,2〜]吡啶-2-甲醯胺 • 6-胺基-5-氯-Ν-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-胺基-5-乙氧基-Ν-苯基咪唑并[l，2-fl]吡啶-2-甲醢胺 • 6-{[(1Ε)-(二甲基胺基）亞甲基]胺基}-N-苯基咪唑并[1，2-a]D比咬-2-甲鏟胺 • 6-[(E)-(曱氧基亞胺基）曱基]苯基咪唑并[1，2-β]吼啶-2-曱醯胺 • 6-(甲基胺基）苯基咪唑并[1，2刘吼啶-2-曱醯胺 • 6-(乙基胺基）-#-苯基咪唑并[1，2-α]"比啶-2-曱醯胺 • 6-(2-曱氧基乙基胺基）-iV-苯基咪唑并[1，2-α]°比啶-2-曱 醯胺 • 5-曱基-6-硝基-ΑΑ-苯基咪唑并[1，2-α]η比啶-2-甲醯胺 • 6-胺基-5-曱基苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 • 6-(甲硫基）-7V-苯基咪唑并[1，2-α]吼啶-2-曱醯胺及其氫溴 酸鹽（1:1) • 6-[(RS)-甲基亞磺醯基]-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱醯 胺及其氫溴酸鹽（1:1) • 6-(曱基磺醯基）-#-苯基咪唑并[1,2-ap比啶-2-甲醯胺及其 氫溴酸鹽（1:1) • 6-(胺基磺醯基）-#-苯基咪唑并[1，2〜]°比啶-2-曱醯胺及其 氫溴酸鹽（1:1) 136362.doc •11 200934778 • 6-[(甲基胺基）續醢基]苯基咪„坐并十比咬_2_甲酿 胺及其氫溴酸鹽（1:1) • 6-[(二甲基胺基）續醯基]苯基咪唑并[^2-^比咬_2-甲 醯胺 • 6_(三甲基甲石夕炫基乙炔基）-ΛΓ_苯基咪唑并[^2-^吡啶| 甲醯胺及其氫溴酸鹽（1:1) 此等化合物之酸加成鹽亦構成本發明之一部分。 根據本發明，通式（I)之化合物可按照反應圖1中所述方 法來製備。

反應圖1 途徑Α包括按照彼等熟習此項技術者已知之方法製備式 (II)之2-胺基n比51定且類似（例如）J-J. Bourguignon等人在

Aust. J. Chem·，50，719 (1997)中及 j.g. Lombardino在 J. Org. Chem.，30, 2403 (1965)中所述方法，與2_侧氧基芳 136362.doc -12- 200934778 基丙酿胺衍生物（111)(其中Hal表示氣、溴或碘原子且又係 如上文所界定）縮合，形成咪唑并[i，2-a]吡啶環。可按照尺

Kluger 等人在 J. Am. Chem. Soc，106，4017 (1984)中所述方 法來獲得2-側氧基-尽芳基丙醯胺之鹵化衍生物（ΙΠ)。 第二合成途徑B-C包括按照彼等熟習此項技術者已知之 方法偶合式（IV)之咪唑并吡啶_2_甲酸或其衍生物（其中γ係 經基、齒素或（CVC6)烷氧基）與式（VI)之芳基胺Χ_Νη2(其 中X係如先前所定義）。因此，該酸可預先轉變成其反應性 衍生物（例如，醯基_化物、酸酐、混合酸酐或活化酯）且 隨後於諸如二異丙基乙基胺、三乙胺或吡啶等鹼存在時在 諸如THF、DMF或二氣曱烷等惰性溶劑中與胺（VI)反應。 該偶合亦可於諸如CDI、EDCI、HATU或HBTU等偶合劑存 在時在相同條件下且無需分離反應中間體的情況下實施。 或者’胺（VI)可與式（ιν)之酸的酯於諸如三甲基鋁（按照

Weinreb，S.等人之方法（Tet. Lett. (1977)，18, 4171))或第三 丁醇錯等觸媒存在時反應。 式（IV)之咪唑并吡啶_2_曱酸及其衍生物可藉由下述來獲 得.按照 J.G. Lombardino 在 J. Org. Chem.，30(7)，2403 (1965)中所述方法，由3_鹵素_2_側氧基丙酸酯與適當胺 基吡啶縮合，繼而脫除該酯之保護基以獲得酸且倘若需要 則將該酸轉變成其一種衍生物。 為了獲得式（I)產物或轉變成其他式⑴產物，倘若需要且 偶若必需可對式⑴之產物及其前體式（II)或（IV)以任一順 序實施一個或多個下列轉化反應： 136362.doc •13- 200934778 a) 對酸官能團實施酯化或醯胺化之反應， b) 對胺官能團實施醯胺化之反應， c) 對酯官能團實施水解以生成酸官能團之反應， d) 將羥基官能團轉化成烷氧基官能團之反應， e) 將醇官能團氧化成醛或酮官能團之反應， f) 將醛或酮官能團轉變成肟衍生物之反應， g) 將腈基團轉化成醛官能團之反應， h) 將腈基團轉化成酮官能團之反應， i) 將烯基氧化成醛或酮官能團之反應， j) 將硝基還原成一級胺基之反應， k) 藉由還原性胺化或烷基化將一級或二級胺基轉變成 二級或三級胺基之反應， l) 將一級胺基轉變成脒基團之反應， m) 將烧基硫醚官能團氧化成烷基亞砜或烷基颯官能團 之反應， η)將烧基亞碼官能團氧化成烷基礙官能團之反應， 〇)保護反應性官能團之反應， Ρ)去除經保護之反應性官能團可能具有的保護基團之 反應， q) 用礦物酸或有機酸或用鹼實施鹽化以獲得對應鹽之 反應， r) 將外消旋形式拆分成對映異構體之反應， 因此所獲得該等式（I)產物在需要時可呈任一可能的同分 異構體形式’如外消旋混合物、對映異構體、非對映異構 136362.doc -14- 200934778 體或互變異構體。 在反應圖1中，起始化合物及試劑洛 時可購得或闌述於文獻中，或者可按=製備模式 熟習此項技術者已知之方法來製備。’、、所述或為彼等 以下實例闡述本發明某些化合物之製備。” 限制而僅用於閣明本發明。所閣明化合物之編號係指彼等 下文表巾所給ώ者，其㈣本發料乡化合物 及物理性質。 千⑽構

實例n偶-(幾基亞坡基）甲基苯基味嗤并u 吡啶-2-甲醯胺 ’ J 將⑵mg 6-甲酿基善苯基味唾并⑴㈣比咬^甲酿胺 及48 mg羥基胺氫氯酸鹽存於6·5 mL吡啶中之溶液在2『c 下攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮至乾燥。相繼用水及二 乙醚洗滌固體並將其溶於75 mL甲醇與75 mL二氣甲烷之含 有2 mL吡啶的混合物中。於^ g矽膠存在時蒸發溶液。在 實施石夕膠管柱層析後，用環己院與乙酸乙醋之混合物洗 脫，合併含有預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥。 用乙酸乙酯研磨固體，過濾出並相繼用乙酸乙酯及二乙醚 洗滌且乾燥以獲得48 mg呈白色固體形式之6_[(e)_(羥基亞 胺基）曱基]-iV-苯基味》坐并[1，2-α] η比咬甲酿胺。 實例2 : 6-(異丙基胺基）_;v_苯基咪唑并丨12岣吼啶_2甲 醢胲及其氫氣酸蘯（1:1) 2·1 : 5·異丙基胺基。比。定_2·胺 在向362 mg 5·異丙基胺基·6_硝基吼啶（w〇 2006/040 136362.doc •15- 200934778 520)存於1 〇 mL乙醇之懸浮液中緩慢地添加1 g氣化亞錫 後，將該反應混合物回流30分鐘且隨後濃縮至乾燥。使殘 留物溶於甲醇之氨溶液中，過濾該混合物並將濾液濃縮至 乾燥。藉助矽膠管柱對殘留物實施層析，用二氣甲烷與乙 • 酸乙酯梯度（自0/100至100/0)且隨後用二氣曱烷與7 N甲醇 之氨溶液之90/10混合物洗脫。合併含有預期產物之各部 分並濃縮至乾燥以獲得143 mg呈紫色油狀物形式之5_異丙 基胺基°比σ定-2-胺。 ❹ H NMR譜（DMS0-d6，δ，以 ppm計）：1.08 (d，J=6.5 Hz, 6H)，3·38 (m，1H)，4.58 (寬 m，1H)，5.18 (寬 m，2H), 6.38 (d， J=8.5 Hz，1H)，6.89 (dd，J=3.0及 8.5 Hz，1H)，7.33 (d，J=3.〇 Hz，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 152 [M+H]+。 2·2: 6-(異丙基胺基）-苯基味嗤并[i，2-α] °比。定-2-甲醯胺 及其氫氣酸鹽（1:1) Q 向143 mg 5_異丙基胺基吡啶-2-胺存於10 mL 1，2-二曱氧 基乙烷及1 mL乙酵之溶液中添加172 mg 3-溴-2-侧氧基-JV· _ 笨基丙醯胺。將該反應混合物在25°C下攪拌90小時且隨後 回流2小時並在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物溶於二氣甲 烷與飽和碳酸氫鈉溶液之混合物_。有機相經硫酸鎂乾燥 並於減壓下濃縮至乾燥。藉助矽膠管柱對殘留物實施層 析，用二氣甲烷與乙酸乙酯（80/20)之混合物洗脫。合併含 有預期產物之各部分並濃縮至乾燥以獲得丨36 mg呈褐色固 體形式之6-(異丙基胺基）苯基咪嗤并[丨，】〜]。比咬•甲醯 136362.doc -16. 200934778 胺。 使此產物溶於含有少量甲醇之二噁烷中並用氯化氫存於 二噁烷中之116 4N溶液處理》在20。(：下攪拌1小時後， 藉由抽吸過濾出沉澱’用二噁烷洗滌並乾燥以獲得136 . 呈淺粉色固體形式之6-(異丙基胺基）-ΛΓ-苯基咪唑并[12_β] 吡啶-2-甲醯胺氫氣酸鹽（1:1)。 實例3 : 6-硝基苯基咪唑并[12_e]吡啶_2_甲醯胺 ❹ 向638 苯胺存於78 mL曱苯之溶液（冷卻至〇。〇中逐滴 添加二甲基銘存於甲笨中之2 Μ溶液（4.68 mL)，繼而在 2〇 C下添加800 mg 6-硝基咪唑并[ΐ，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯 (HeteroCyCies 38(7)，1527 (1994))。將該反應混合物在室 溫下攪拌2小時且隨後冷卻至4°C並用40 mL飽和氣化銨溶 液緩慢地處理，在減壓下濃縮並用15〇 mL水及4〇〇 mL乙酸 乙醋再稀釋。有機相經硫酸鎂乾燥，經由矽藻土過濾並於 減壓下蒸發至乾燥。殘留物用二氣甲烷研磨，藉由抽吸過 〇 濾出並乾燥以獲得247 mg呈綠灰色固體形式之6-硝基j-笨基咪唑并[1，2-α]吡啶_2_甲醯胺。 實例4 : 6_按基-W-苯基咪唑并[1，2-α!吡啶-2-甲醢胺 向190 mg 6_硝基苯基咪唑并[1，2-句吡啶-2-甲醯胺存 於3 mL乙醇之懸浮液中添加562 ^^氯化亞錫並將該混合物 回流30分鐘。將該反應混合物濃縮至乾燥並使殘留物溶於 氨存於甲醇之溶液（7 N)中。過濾該懸浮液並將濾液在減壓 下蒸發至乾燥。藉助矽膠管柱對殘留物實施層析，用二氯 曱烷及乙酸乙酯之5〇/5〇混合物洗脫。合併含有預期產物 136362.doc 200934778 之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得3〇 mg呈綠色固體 t式之6-胺基-ΛΓ-本基口米坐并[1，2·α] σ比咬_2_甲酿胺。 層析能夠分離實例5及實例6之產物。 實例5 : 6-胺基-5-氣-ΛΓ-苯基咪唑并[12_α】吡啶_2_甲醯胺 獲得10 mg 6_胺基-5_氯苯基咪《坐并[1，2-α]β比咬-2-甲 醯胺，作為實例4化合物製備之副產物。該產物可藉由矽 膠層析來分離，呈綠色固體形式。 實例6 : 6_胺基-5-乙氧基_·/ν-苯基咪唑并丨ny吡啶_2_甲 ©雄肢 獲得16 mg 6-胺基-5-乙氧基-AT-苯基咪唑并[ι，2-α]。比啶-2-甲醯胺’作為實例4化合物製備之副產物。該產物可藉 由石夕膝層析來分離，呈綠色固體形式。 實例7 : 6-{[(1Ε)-(二甲基胺基）亞甲基】胺基卜尽苯基咪 唑并丨1,2-<1】吡啶-2-甲醢胺 7.1 : 6-{[(1Ε)-(二曱基胺基）亞甲基]胺基卜5-曱基咪唑并 φ [1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯 用2 mL iV，iV-二曱基曱醯胺二曱基縮搭處理2〇〇 mg 6•胺 基口米0坐并[1，2-α]0比咬-2-甲酸乙酯（Heterocycles 38(7)，1527 (1994))。將該反應混合物回流2小時且隨後冷卻並用戊烷 稀釋。藉由抽吸過濾、出沉澱，洗蘇並乾燥以獲得丨8 〇 mg呈 鍺色固體形式之6-{[(1Ε)-(二曱基胺基）_亞曱基]胺基卜5_甲 基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。 H NMR譜（DMSO-d6，δ，以 ppm計）：1.31 (t，J=3H)，2.91 (寬 s，3H)，3.02 (寬 s，3H)，4.29 (q，J=7.〇 Hz，2H)，7.21 (dd, 136362.doc -18· 200934778 J=1.5及 9.5 Hz, 1H)，7.47 (d，J=9.5 Hz, 1H)，7.84 (s，1H)， 8.05 (d，J =1.5 Hz, 1H)，8.35 (s，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 261 [M+H]+ m/z 233 [MH-C2H5]+。 7.2 : {[(1Ε)-(二甲基胺基）亞甲基]胺基苯基咪唑并 [1,2-α]吡啶-2-甲醯胺 藉由以與實例2 (步驟2.2)相似之方式進行作業，以112 mg 6-{[(1Ε)-(二曱基胺基）亞甲基]胺基}-5-甲基咪唑并[1,2-α] °比咬-2 -甲酸乙酯開始，獲得79 mg呈灰色固體形式之6-{[(1E)-(二曱基胺基）亞甲基]胺基苯基咪唑并[ΐ，2-α]吼 啶-2-甲醯胺。 下文所述中間體可用於製備本發明之化合物。 5 -乙基胺基咕咬-2-胺 以與5 -異丙基胺基比〇定-2-胺（實例2.1)相同之方式以5-乙基胺基-6-瑣基β比咬（ρ〇Τ國際申請案WO 2006/040 520)開 始製備5-乙基胺基吡啶_2_胺。 5-(2-甲氧基乙基胺基）吡啶-2-胺 向597 mg錫存於6 mL 48%氫演酸之懸浮液（冷卻至_5。〇) 中緩慢地添加370 mg 5-(2-甲氧基乙基胺基）_2_硝基吡咬 (WO 2006/040 526)。將該反應混合物在下授摔2小 時。緩慢地添加6 mL 25%氨水並用二氣曱烷萃取該混合 物。有機相藉由沉降分離出’經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃 縮至乾燥以獲得呈褐色油狀物形式之粗製5_(2曱氧基乙基 胺基）吡啶-2-胺，其未經進一步純化即可用於該合成之其 136362.doc -19. 200934778 餘部分。 質譜（LC/MS): m/z 168: [M+H]+。 下列各表闡明本發明化合物之許多實例的化學結構（表 1)及光譜特徵（表2)。 在此等表中，"HC1”意指氫氯酸鹽；”HBr"意指氫演酸 鹽；意指該化合物係呈鹼形式；"Me”意指甲基，"Et”意 指乙基，”iPr"意指異丙基且"OMe"意指曱氧基。 表1

Ri

實例 Ri r2 r3 R4 X 盥 1 Η CH=NOH H H Ph - 2 Η NHiPr H H Ph HC1 3 Η Ν〇2 H H Ph - 4 Η νη2 H H Ph - 5 Cl νη2 H H Ph - 6 OEt νη2 H H Ph 7 Η N=CHNMe2 H H Ph - 8 Η CH=NOMe H H Ph - 9 Η NHMe H H Ph - 10 Η NHEt H H Ph - 11 Η NHCH2CH2OMe H H Ph - 12 Me N〇2 H H Ph - 13 Me nh2 H H Ph _ 14 Η SMe H H Ph HBr 15 Η SOMe H H Ph HBr 16 Η S02Me H H Ph HBr 17 Η S02NH2 H H Ph HBr 18 Η S02NHMe H H Ph HBr 19 Η S02NMe2 H H Ph - 20 Η OCSiMe3 H H Ph HBr 表2 136362.doc -20- 200934778 實例 特徵分析 _ 1 NMR講（DMSO-d6，δ，以ppm計）：7.09 (t J=7.5 Hz，1H) 7 34 (t J=7.5 Hz, 2H)，自 7.62至7.72 (m，2H)，7.89 (d，J=7‘5 Hz，2H)’ 8 20 (s’ 1H)，8.55 (s，1H)，8.79 (寬s，1H)，10.2 (s，1H)，11.45 (寬s，1H) » ’ 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 281 [M+H] + 2 NMR譜（DMSO-d6，δ ’ 以ppm計）：1.2U (d，J=6.5 Hz，6H)，3.47 (m， 1H)，7.14 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.35 (部分遮蔽之m，1H)，7.39 (t，J=8.0 Hz^ 2H)，7.58 (d，J=9.5 Hz，1H), 7.81 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.92 (寬s 1H)， 8.59 (寬s，1H)，10.6 (寬m，1H)。 ’ ’ 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 295 [M+H]+。 3 4 NMR譜（DMSO-d6，δ，以ppm計）：7·11 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.36 (t， J=8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.08 (ddi J=2.0及9.5 Hz, 1H)，8.74 (s, 1H), 9.96 (d，J=2.〇 Hz，1H)，10.4 (寬s, 1H)。 ’ 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 283 [M+H]+。 4 4 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：5.10 (寬s，2H)，6_99 (dd，J=1.5及 9.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H)，10.05 (s, 1H)。 質譜（LC.MS-DAD-ELSD): m/z 252 [M]+ » 5 4 NMR譜（DMSO-d6，δ，以ppm計）：5.50 (s，2H)，7.09 (t，J=7.5 Hz， 1H), 7.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.5 Hz, 1H)，7.88 (d，J=7.5 Hz，2H)，8.19 (s，1H)，10.15 (s，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 287 [M+H]+，存在 i c卜 6 ]H NMR譜（DMSO-d6，δ，以ppm計）：1.43 (t，J=7.0 Hz，3H)，4.19 (q， J=7.0 Hz，2H)，4.82 (寬s，2H)，7.07 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.15 (d，J=9.0 Hz， 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H)，8.12 (s, 1H), 10.1 (s，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 297 [M+H]+。 7 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：2.93 (寬s，3H)，3.03 (寬s，3H)， 7·09 (t，J=7.5 Hz, 1H)，7·24 (dd，J=1.5及9.5 Hz，1H)，7.33 (t，J=7.5 Hz， 2H), 7.51 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.11 (寬s，1H)，8.34 (s，1H)，10.1 (s，1H)。 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 308 [M+H]+。 8 NMR譜（DMSO-d6，δ，以ppm計）：3.92 (s，3H)，7.10 (t J=7.5 Hz， 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H),自7.62至7.72(111，211)，7.89((1，】=7.5 1^， 2H)，8·30 (s，1H)，8·59 (s，1H)，8.83 (寬s，1H)，10.25 (寬s，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 295 [M+H]+。 9 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：2.68 (d，J=5.5 Hz，3H)，5.72 (q，J =5·5 Hz，1H)，6.99 (dd，J=1.5及9.5 Hz, 1H)，7.08 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (寬d，J=7.5 Hz，2H)，8.29 (s，1H)，10.0 (s，1H)。 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 267 [M+H]、 10 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：1.22 (t，J=7.5 Hz, 3H)，2.98 (m， 2H)，5.62 (t，J=5.5 Hz，1H)，7.00 (dd，J=1.5及9.5 Hz，1H)，7.07 (寬t， J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 (d. J=9.5 Hz, 1H), 7.61 (d, 136362.doc -21 · 200934778 實例 特徵分析 J=l.5 Ηζ，1Η)，7.87 (d，J=7.5 Ηζ，2Η)，8.27 (s，1Η)，10.0 (s，1Η) » 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 281 [M+H]+。 11 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：3.12 (q，J=6.0 Hz, 2H)，3.30 (遮蔽 之s，3H)，3.58 (t，J=6.0 Hz，2H)，5.70 (t，J=6.0 Hz，1H)，7.07 (m，2H)， 7.31 (t, J=7.5 Η, 2H), 7.42 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d，J=7.5 Hz, 2H)，8.25 (s，1H)，10.0 (s，1H)。 質譜(LC-MS-DAD-ELSD)·· m/z 311 [M+H]+。 12 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：3.02 (s，3H)，7.11 (t，J=7.5 Hz， 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.5 Hz, 2H)，7.97 (d，J=9.5 Hz，1H)，8.81 (s, 1H)，10.4 (s，1H)。 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 295 [Μ-Η]·ιη/ζ 297 [M+H]+ » 13 】H NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：2.41 (s，3H)，4.93 (寬s，2H)，7.08 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz，2H)，8_13 (s，1H), 10,1 (s，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 267 [M+H]+ m/z=192 [MH-Ph]+, m/z=174[MH-NHPh]+ » 14 ^ NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：2.58 (s，3H)，7_12 (t，J=8.0 Hz， 1H)，7.38 (t, J=8.0 Hz，2H)，7.58 (寬d，J=9.5 Hz，1H)，7.69 (d，J=9.5 Hz, 1H)，7.85 (d，J=8.0 Hz，2H)，8.59 (s，1H)，8.69 (寬s，1H)，10.5 (s，1H)。 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 283 [M]+。 15 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：2.90 (s，3H)，7.11 (t，J=7.5 Hz， 1H)，7.36 (t，J=7.5 Hz, 2H)，7.69 (寬d，J=9.5 Hz，1H)，7.84 (d，J=9.5 Hz, 1H)，7.89 (d，J=7.5 Hz, 2H)，8.70 (s，1H)，9.04 (寬s，1H)，10.35 (s， 1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 298 [M-Η]·，m/z 300 [Μ+ΗΓ。 16 4 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）·· 3.36 (s，3H)，7.11 (t，J=7.5 Hz， 1H)，7.35 (t, J=7.5 Hz，2H)，7.78 (寬d，J=9.5 Hz，1H)，7.89 (m，3H)， 8.75 (s，1H)，9.39 (寬s，1H), 10.4 (s，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 314 [M-H]·，m/z 316 [Μ+ΗΓ。 17 4 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H)，7.35 (t， J=7.5 Hz，2H)，7.67 (寬s，2H)，7.69 (寬d，J=9.5 Hz，1H)，7.86 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.89 (d，J=7.5 Hz，2H)，8.73 (s，1H)，9.26 (寬s, 1H)，10.35 (s’ 1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 315 [M-Η]·，m/z 317 [M+H]+。 18 *H NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）·· 2.50 (遮蔽之m，3H)，7.11 (t，J=7.5 Hz, 1H)，7.36 (t，J=7.5 Hz，2H)，7.61 (寬d，J=9.5 Hz，1H)，7.80 (寬q， J=5.5 Hz，1H)，7.88 (m，3H)，8.71 (s，1H)，9.27 (寬s，1H)，10.4 (s， 1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 329 [M-Η].，m/z 331 [M+H]+。 19 NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：2.74 (s，6H)，7.11 (t，J=7.5 Hz， 1H)，7.36 (t，J=7.5 Hz，2H)，7·58 (dd，J=1.5及9.5 Hz，1H)，7.82 (山 J=9.5 Hz，1H), 7.90 (d，J=7.5 Hz，2H)，8.69 (s，1H)，9.30 (寬s，1H)， 10.35 (s，1H)。 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 343 [M-H]·，m/z 345 [M+H]+。 __ 136362.doc ·22· 200934778 實例 特徵分析 20 ΓΗ NMR譜（DMSO-d6, δ，以ppm計）：0.27 (s，9H)，7.12· (t J=7 7 Hz 1H), 7.36 (t, 1=7.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=9.3, 1.5 Hz, 1H) 7 68 (d J=9 3 Hz，1H)，7.87 (寬d，J=7.8 Hz，2H)，8.54 (s，1H)，9.02 (is 1H)’ 10 41 (s，1 H) » ，， 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 334 [M+H]+。 對本發明之化合物進行藥理學測試以測定其對NOT之調 節作用。 對N2A細胞之活體外活性的評估 評估本發明之化合物對細胞系（N2A)之活性，該細胞系 以内源性方式表現小鼠Nurr 1受體並經偶聯至螢光素酶報 〇 導子基因之NOT結合反應元素穩定轉染^ EC5Q值係介於 0.01與1000 nM之間。按照下文所述程序實施該等測試。 細胞系Neuro-2A係自標準商業來源（ATCC)獲得。純系 euro-2A係藉由R.J Klebe等人自白化小鼠品系產生之自發 性腫瘤獲得。隨後用8NBRE-螢光素酶穩定地轉染此 Neuro-2A細胞系。於含有補充有10%胎牛血清、4.5 g/L葡 萄糖及0.4 mg/ml遺傳黴素之DMEM的75 cm2培養瓶中將 ❹ N2A-8NBRE細胞培養至匯合。在培養一周後，用〇25〇/〇姨 蛋白酶經30秒回收該等細胞且隨後再懸浮於含有4.5 g/L葡 • 萄糖及10% Hyclone脫脂血清之無酚紅DMEM中並置於透 明底96-孔白色板中。在添加產物之前，該等細胞依6〇 〇〇〇 個細胞/孔之比例沈積於以75 μΐ^中24小時。施加25 pL產物 並再培養24小時。在量測之日，向每孔中添加等體積（丨〇〇 pL)Steadylite並隨後使該等孔靜置30分鐘以獲得完全細胞 裂解物及最大信號產出。該等板在用黏性膜密封後，隨即 於微量培養板閃爍螢光計數器中量測。產物製成1〇-2 ]^儲 136362.doc •23- 200934778 備溶^形式ι隨後於赠。職〇中稀釋。在與細胞一起 培養前，預先在培養基中稀釋每一產物濃度，從而包含 0.625%最終濃度之DMSO。 舉例而&，化合物2、14及16分別具有1-6 nM、2邊及 16 nM之EC5Q值。 . 由此可見本發明之化合物對NOT具有調節作用。 因此’本發明之化合物可用於製備藥物，供治療或預防 ❺ 涉及NOT受體之疾病之醫療用途。 因此，根據本發明之另一態樣，本發明之目標系包含式 (I)化合物、或式⑴化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽的 藥物。 纟$見此等藥物之治療用i尤其|治療及預防神經退化性 疾病例如帕金森氏症（Parkinson's disease)、阿茲海默 氏症（Alzheimer’s disease)、tau病變（例如，進行性核上性 麻痺、額顳骨癡呆症、皮質基底變性、皮克氏病(pick，s 〇 ⑴咖⑷）；腦創傷，例如，缺血性及顱創傷及癲癎；精神 性疾病，例如，精神分裂症、抑營、物質依賴、及注意力 ^伴隨過動障礙；中樞神經系統之炎症性疾病，例如， 乡發性硬化症、腦炎、脊髓炎及腦脊趙炎及其他炎症性疾 病，例如，血管病狀、動脈粥樣硬化、關節炎症、關節 病、類風濕性關節炎；骨關節炎、克隆氏病（Cr〇hn,s disease)、潰瘍性結腸炎；過敏性炎症性疾病，例如，哮 喘病、自體免疫性疾病，例如，】型糖尿病、狼瘡、硬皮 病、基蘭-巴瑞德症候群（Gu⑴ain_Barr0 syndr〇me)、阿狄 136362.doc -24· 200934778 森氏病（Addi_is disease)及其他免疫介導之疾$ ·骨質疏 鬆症；癌症。 因此’本發明係關於選自如先前所界定式⑴化合物之化 合物，其用於治療或預防上述疾病中的一種。 按照-個具體實施例，此等藥物可用於治療或預防上述 疾病中的一種’不包括炎症性疾病。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於選自如先前所界 ❹ 定式⑴化合物之化合物的用途，其用於製備用於治療或預 防一種上述疾病中之一種的藥物。 此等化合物亦可與幹細胞之移植物及/或移植組合用於 治療。 按照本發明之另一態樣，本發明係關於包含本發明化合 物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效 劑量之至少一種本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接 受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 φ 該等賦形劑根據醫藥形式及期望投與方式選自彼等熟習 該項技術者習知之常用賦形劑。 在經口服、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外敷、局部、 氣管内、鼻内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中， 上述式（I)有效成份或其鹽可與標準醫藥赋形劑混合，形成 單位投藥形式投與人類及動物，以預防或治療上述病症或 疾病0 適宜之單位投與形式包括：口服途徑形式（例如，鍊 劑、軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮 136362.doc •25- 200934778 液）、舌下、口腔、氣管内、 眼内、鼻内或吸入投與形 式、外敷、經皮、皮下、肌内 或靜脈内投與形式、直腸投 與形式及植入。對於外敷施用而言，本發明之化合物可以 乳劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。 舉例而言’呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式 可包含下列組份： 本發明之化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基曱基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg

可能有特殊情形以更高或更低劑量才適宜；此等劑量未 超出本發明之範圍。根據一般操作法，適於每一患者之劑 量係由醫生根據投與方式及該患者之體重及反應來確定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療 上述病狀之方法’該方法包含對患者投與有效劑量之本發 明化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 應理解，更具體而言，所有上文所界定本發明之目標— 尤其疋藥物、醫藥組合物及治療方法一亦適用先前所界定 化合物之子集。 136362.doc -26 -

Claims (1)

1. 200934778 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：

   其中：

   X表示苯基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下 列之原子或基團取代：鹵素、（C丨-C6)烷氧基、（Cr C6)烷基、NRaRb，該烷基及烷氧基可能經一個戒多 個鹵素原子取代； R!表示氫原子、鹵素原子、基團烷氧基、基團 (α-(：6)烷基、胺基或基團NRcRd ;該烷基及烷氧基 可能經一個或多個函素原子、羥基或胺基或基團 (CVC6)烷氧基取代； r2表示下列基團中的一個： •基團 NRcRd， •基團-N=CH-NRaRb， •硝基、羥基亞胺基烷基、烷氧基亞胺基烷基， •基團（CrCe)烷硫基， •基團（Ci-Cd烷基亞磺醯基， •基團（C^-Ce)烷基磺醯基’ •基團-so2-nr5r6， •基團（((C^-CO烷基）3)甲矽烷基乙炔基； 136362.doc 200934778 3表氣原子、基團（CrC6)烷基、基團（Ci_c6)烷氧基或 齒素原子； 4表:氫原子、基團（Ci_C4)烷基、基團（C1_C4)烷氧基或 氟原子； R5及R6可為相同或不同，表示氫原子或基團(c丨⑸烷 基； Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或基團（Ci-q)烧基或與其 φ 所連接氮原子一起形成4_至7-員環； Rc表不氫原子且Rd表示氫原子或基團（C1_C6)烷基，該烷 基視情況經基團（Cl-C6)烷氧基取代；呈鹼或酸加成 鹽之形式。 .2.如凊求項1之式⑴化合物，其特徵在於基團Rl4R2中的 一個不為氣原子。 3.如吻求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於表示氫原 子、_素原子或基團（C^-C6)烷氧基。 φ 4.如先刖吻求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於R3及 R·4各自表示氫原子。 5.如先前請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵在於尺2表 示下列基團中的一個； •基團 NRcRd， •基團-N=CH-NRaRb， •硝基、羥基亞胺基烷基、烷氧基亞胺基烷基， •基團（CVC6)烷硫基， •基團（Ci-C6)烧基亞續醯基， 136362.doc 200934778 •基團（<^-<：6)烷基磺醯基， •基團-so2-nr5r6， •基團（((C!-C6)烧基）3)曱妙燒基乙炔基； R5及R6可為相同或不同，表示氫原子或基團烷 基； Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子或基團烷基； Rc表示氫原子且Rd表示氫原子或基團（Ci_c6)烷基，該烷 基視情況經基團（CrC6)烷氧基取代。 ❿ 6.如先前請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵在於： X表示苯基； Ri表示氫原子、氯原子或曱基或乙氧基； R3及R4表示氫原子； R2 表示基團 NH2、CH=NOH、NHiPr、硝基、 CH=NOMe、NHMe、N=CHNMe2、NHEt、NHCH2CH2OMe、 SMe、SOMe、S02Me、S02NH2、S02NHMe、 0 S〇2NMe2、CscSiMe3 ;呈驗或酸加成鹽之形式。 7.如先前請求項t任一項之化合物，其特徵在於其選自： 6-[(Ε)-(羥基亞胺基）曱基苯基咪唑并[丨，2_小比啶_2_甲 醯胺 6-(異丙基胺基）-Λ/·苯基咪唑并[ι，2-β]吼啶_2-甲醯胺及其 氫氣酸鹽（1:1) 6-硝基-7V-苯基咪唑并[^2·^吡啶_2_甲醯胺 6_胺基_iV-苯基咪唑并[!，2_α]吡啶_2_曱醯胺 6-胺基-5-氣苯基咪唑并[ija]吡啶_2_曱醯胺 136362.doc 200934778 6-胺基-5-乙氧基-iV-苯基咪D坐并[i，2-a]D比唆-2-甲酿胺 6-{[(1Ε)-(二甲基胺基）亞甲基]胺基苯基咪唾并[12 a]D比ϋ定_ 2 -曱酿胺 6-[(Ε)-(甲氧基亞胺基）甲基]苯基咪唑并 甲醯胺 6-(甲基胺基）-_/V~苯基咪嗤并[ΐ，2-α]»比咬_2-甲醯胺 6-(乙基胺基）·#-苯基咪嗤并[1，2-α] 比咬-2-甲酿胺 ❹

   6-(2-曱氧基乙基胺基HV-苯基咪唑并吡啶_2_甲 醯胺 5- 甲基-6-硝基-iV-苯基咪唑并比啶_2_甲醯胺 6- 胺基-5-甲基苯基咪唑并[丨，2_α]吡啶_2_甲醯胺 6-(甲硫基）-#-苯基咪唑并[i，2-a]D比啶_2_甲醯胺及其氫溴 酸鹽（1:1) “ 醯 6-[(RS)-甲基亞磺醢基]苯基咪唑并[i，2_α] π比啶_2-甲 胺及其氫溴酸鹽（1:1) 6-(甲基磺醯基）-沁苯基咪唑并Π，2_α]π比啶·2_甲醯 氫溴酸鹽（1:1) 、 6-(胺基磺醯基）-#-苯基咪唑并[丨，2岣吡啶·2_甲醯胺及其 氫溴酸鹽（1:1) 6-[(甲基胺基㈣醢基]|苯基咪嗓并⑴^^-甲酿 胺及其氫溴酸鹽（1:1) 6m胺基)績醯基]春苯基味嗤并[1>2+比 醯胺 6-(三甲基T矽烷基乙 块基）赛苯基味唾并[1，2-α]吡咬_2 136362.doc 200934778 甲醯胺及其氳溴酸鹽(1:1) 8及物與醫藥上可接受之酸之加成鹽。 =:，其特徵在於其包含如請求項…中任-項之 鹽。°物、或此化合物與醫藥上可接受之酸的加成 ，一：醫樂組合物’其特徵在於其包含如請求項1至7令任 ()化〇物 '或此化合物之醫藥上可接受之鹽、 & 域至少—種醫藥上可接受之賦形劑。 1。·=請求項⑴中任一項之式⑴化合物之用途，其用 、用於治療或預防神經退化性疾病之藥物。 -η.一種如請求項1至7中任-項之式⑴化合物之用途，其用 . ⑤製備用於治療或預防腦創傷及癲癇之藥物。 12. 一種如請求項1至7中任-項之式⑴化合物之用途，其用 ;製備用於冶療或預防精神性疾病之藥物。 13. 種如请求項U7中任一項之式⑴化合物之用途，其用 ❹ ☆氣備用於治療或預防炎症性疾病之藥物。 14· 一種如請求項1至7中任-項之式⑴化合物之用途，其用 . ⑤製備用於治療或預防骨質疏鬆症之藥物。 15· 一種如請求項1至7中任-項之式⑴化合物之用途，其用 於製備用於治療或預防癌症之藥物。 16，種如請求項1至7中任一項之式⑴化合物之用途，其用 於製備用於治療或預防帕金森氏症、阿兹海默氏症、tau 病變及多發性硬化症之藥物。 17. 一種如請求項中任一項之式⑴化合物之用途，其用 136362.doc 200934778 物質依賴及 於製備用於治療或預防精神分裂症、抑鬱 注意力缺陷伴隨過動障礙之藥物。 5-(2-甲氧基乙 1 8. —種中間體化合物5·乙基胺基吡咬-2-胺、 基胺基比唆-2-胺。 19.如請求項之化合物的用途’其用於製備如請求項1至7 所定義之化合物。

   136362.doc 200934778 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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