MX2013003139A - Profarmaco de derivado de carbamoilpiridona policiclica substituida. - Google Patents

Profarmaco de derivado de carbamoilpiridona policiclica substituida.

Info

Publication number
MX2013003139A
MX2013003139A MX2013003139A MX2013003139A MX2013003139A MX 2013003139 A MX2013003139 A MX 2013003139A MX 2013003139 A MX2013003139 A MX 2013003139A MX 2013003139 A MX2013003139 A MX 2013003139A MX 2013003139 A MX2013003139 A MX 2013003139A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
substituents
optionally substituted
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
MX2013003139A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Kawai
Hidenori Mikamiyama
Chika Takahashi
Toshiyuki Akiyama
Kenji Tomita
Yoshiyuki Taoda
Kosuke Anan
Masayoshi Miyagawa
Naoyuki Suzuki
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45873898&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013003139(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of MX2013003139A publication Critical patent/MX2013003139A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Abstract

La presente invención proprociona un compuesto que tiene efectos antivirales, particularmente que tiene actividad inhibitoria de crecimiento de virus de influenza, un ejemplo preferido deel compuesto que es un profármaco del derivado de 3-hidroxi-4-piridona substituida que tiene actividad inhibitoria dependiende de CAP.

Description

PROFARMACO DE DERIVADO DE CARBAMOILPIRIDONA POLICICLICA SUBSTITUIDA Campo de la Invención La invención se refiere a derivados de carbamoilpiridona policiclica sustituida que tienen actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, a profármacos de los mismos y á composiciones farmacéuticas que incluyen los mismos.
Antecedentes de la Invención La influenza es una enfermedad . infecciosa respiratoria aguda provocada por infección con un virus de influenza. En Japón, hay reporte de millones de pacientes tipo influenza cada invierno, y la influenza está acompañada con alta morbilidad y mortalidad. La influenza es una enfermedad particularmente importante en una población de alto riesgo tal como bebes y personas de edad, avanzada, una proporción de complicación con neumonía es alta en personas con edad avanzada, y la muerte por influenza se da en personas de edad avanzada en muchos casos.
Como fármacos anti-influenza, se conocen Simmetrel (nombre comercial: Amantadina) y Flumadina (nombre comercial: Rimantadina) que inhiben el proceso de desnucleación de un virus, y Oseltamivir (nombre comercial: Tamiflu) y Zanamivir (nombre comercial: Relenza) que son inhibidores de la Ref . : 239967 neuraminidasa que suprimen la germinación y liberación del virus de una célula. Sin embargo, puesto qué se temen problemas de apariciones de cepas resistentes y efectos secundarios, y de epidemia a nivel mundial de un virus de influenza de nuevo tipo que tenga alta patogenicidad y alta mortalidad, se ha deseado el desarrollo de- un fármaco anti-influenza que tenga un nuevo mecanismo.
Puesto que la endonucleasa dependiente de CAP que es una enzima derivada de virus de influenza es esencial para la proliferación viral, y tiene actividad enzimática especifica del virus que no se posee por un hospedador, se cree que la endonucleasa es adecuada como un objetivo o diana de un fármaco anti-influenza . La endonucleasa dependiente de CAP tiene un precursor de ARNm del hospedador, como un substrato, y tiene actividad de endonucleasa para producir un fragmento de 9 a 13 bases que incluye una estructura de CAP (que no incluye el número de bases de la estructura de CAP) . Este fragmento funciona como un cebador de una ARN-polimerasa viral, y se usa en la síntesis de ARNm que codifica para una proteína viral. Es decir, se cree que una sustancia que inhibe la endonucleasa dependiente de CAP inhibe la síntesis de una proteína viral al inhibir la síntesis del ARNm del virus y como resultado inhibe la proliferación viral.
Como la sustancia que inhibe la endonucleasa dependiente de CAP, se han reportado flutimida (Documento 1 de Patente y Documentos 1 y 2 no de Patente) y ácido 2,4-dioxobutanoico 4-sustituido (Documentos 3 a 5 no de Patente) y similares, pero no han llegado a uso clínico como fármacos anti-influenza . Además, los Documentos 2 a 16 de Patente y el Documento 6 no de Patente describen compuestos que tienen una estructura similar a aquella de esta invención como un compuesto que tiene actividad inhibitoria de inter-grasa, sin embargo, los documentos no describen endonucleasa dependiente de CAP. Además., el Documento 17 de Patente describe una invención que se refiere a "derivado de carbamoilpiridona policíclica sustituida" que tiene actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, que se ha presentado por los solicitantes, pero no' describe el profármaco que se relaciona a la presente invención.
Documentos de la Técnica Anterior Documentos de Patente Documento 1 de Patente.- descripción de GB No. 2280435 Documento 2 de Patente 2.- panfleto de Publicación Internacional No. 2007/049675 Documento 3 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2006/088173 Documento 4 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2006/066414 Documento 5 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2005/092099 Documento 6 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2005/087766 Documento 7 de Patente panfleto, de .Publicación Internacional No. 2005/016927 ¡ Documento 8. de Patente panfleto de .Publicación Internacional No. 2004/02.4078 Documento 9 de Patente panfleto de ¡Publicación Internacional No. 2006/116764 Documento 10 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2010/011818 Documento 11 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2010/011816 Documento 12 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2010/011819 Documento 13 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2010/011815 Documento 14 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2010/011814 Documento 15 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2010/011812 Documento 16 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2011/011483 Documento 17 de Patente panfleto de Publicación Internacional No. 2010/147068 Documentos no de Patente · Documento 1 No de Patente Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005 Documento 2 no de Patente Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009 Documento 3 no de Patente Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec. 1994, p. 2827-2837 Documento 4 no de Patente Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p. 1304-1307 Documento 5 no de Patente J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164 Documento 6 no de Patente Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599 Breve Descripción de la Invención Problemas que se van a Solucionar por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan actividades antivirales, especialmente que inhiban la actividad de crecimiento del virus de influenza. Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que se absorban eficientemente en el cuerpo después de la administración y que muestren alto efecto farmacológico al convertir en un profármaco un compuesto usado para la administración in vivo (por ejemplo, administración oral) . De manera más preferente, esta invención proporciona compuestos y medicamentos que contienen el mismo que inhiben el incremento del virus de influenza al exhibir actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP después de la administración in vivo.
Medios para solucionar los problemas La presente invención proprociona invenciones mostradas a continuación.
Punto 1 ¦ Un compuesto representado por formula (I) : una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo: (en donde .' PR es un grupo para formar un profármaco (de manera preferente, excepto por un grupo bencilo y grupo metoxi) ; Rla es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes-, alquenilo inferior opícionálmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alqueniloxi inferior opcionalmente] sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA3) -S02- (RM) , -Z-C (=0) -N ( R ) -S02- (RP ¦Z-N ( R ) -C (=0) -RAb, •Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13, -Z-N (RA14) -C (=0) -N (RA15) (RA16) -Z-C (=0) -N (RA17) -C (=0) -N (RA18) (RA19) , -Z-N (RA20) -C (=0) -C (=0) -RA21, 0 -Z-B(-ORA22) (-ORA23) (en donde RA1, RA2, RA3, RA5, RA\ RA8, RA9;, RA12, RA13, RA1\ RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20, y RA21 se selecciona cada uno independientemente- de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, álquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo héterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior, opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RA4, . RA6, RA1°, y RA11 se seleccionan: cada uno independientemente de un grupo . C de sustituyentes que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, álquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes,. grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo héterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , RA1 y RA2, RA15 y RA16, y RA18 y RA19, cada uno se puede tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo, RA22 y RA23 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o RA22 y RA23 se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo, y Z es un enlace individual o alquileno inferior recto o ramificado) ; R2a es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente ' sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo1 inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C dé sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmerite sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de. sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RB1) -S02-RB2, -Z-N (RB3) -C (=0) -RB4, -Z-N (RB5) -C (=0) -0-RB6, -Z-C (=0) -N (RB7) (RB8),- -Z-N(RB9) (RB1°), o -Z-S02-RB11 (en donde RB1, RB3, RB4, RB5, RB6, RB\ RB8j RB9,¡ y RB1° se seleccionan cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueniló inferior opcionalmente sustituido por .grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por. grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RB2 y RB11 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, Y RB8 r y Rb9 y RB1° se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo y Z es un enlace individual o alquileno inferior recto o ramificado) ; R3A es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C dé sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C- de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente' sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (Rcl) -S02-Rc2, -Z-N (R3) -C (=0) -Rc4, -Z-N ( R ) -C (=0) -0-RUb, -Z-C(=0) -N ( R ) (RUB) -Z-N(RC9) ( R ,'C1CK -Z-S02-R , o ci2 , -Z-N (R1 C13 -0-C (=0) -R (en donde Rcl, Rc3, Rc\ Rc5, Rc6, Rc7, R , Rc9, Rcl°, opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opciona sustituyentes, grupo por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior j opcionalmente sustituido por grupo C de sustijtuyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, í I C2 C11 R y R se selecciona cada uno independientemente j de un grupo C de sustituyentes que consiste i¡ de alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente] sustituido !l por grupo C de sustituyentes, alquiniló inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente : sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquil Io inferior opcionalmente sustituido por grupo C de heterociclo-alquilo inferior opcionalmente grupo C de sustituyentes, j ^ Rcio cacja uno se uede tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar h|eterociclo, ' ! Z es un enlace individual o alquilerio inferior recto o ramificado) y; a) ya sea B1 o B2 es CR5aR6a, y el otro es NR7a, o b) B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla, 1 R5a, R6a, Ra, R8a, R9a, R10a, y Rlla se seleccionan cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de susjtituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por ¡grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente : sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonil inferior opcionalmente sustituido por grupo C de susjtituyentes, alquiloxicarbonil inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociplo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxí-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo ? inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Y-S-RD1, -Z-S (=0) -RD2, -Z-SÓ2-RD3, -C (=0) -C (=0) -RD4, -C (=0) -N (RD5) (RD6) , -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) , -Z-CH2-RD1°, -Z-N (RD11) -C (=0) -0-R012, o -Z-N (RD13) -C (=0) -RD14, o R5a ^ R6a se pUecjen tomar con untamente para formar grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (en donde RD1, RD\ RD5, RD6, RD9, RDU, RD12, RD13, y RDl i se seleccionan cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenil.o inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RD2 y RD3 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo' C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RD7, RD8, y RD1° son cada uno independientemente grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, [ RD5 y RDS se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo, Y es alquileno inferior recto o ramificado, y Z es un enlace individual o alquileno inferior ¦recto o ramificado) , y i RD5 y RD6 se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar carbociclo; 1) cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a, R3a y R7a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmente ¦ sustituido por grupo D de sustituyentes, 2) cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a, R3a y R6a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes, o 1 3) cuando B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla,.
R8a y R10a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes, o R3a y Rlla se pueden tomar conjuntamente cón un átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes; en donde 1 cuando B1 es* CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla, y R9a es hidrógeno, y R a es hidrógeno, ya sea R o Rlua es •Z-C (R ) ( R ) (R") , -Z-CH2-R , O un grupo mostrado a continuación: (en donde R y R se seleccionan cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RE3 se selecciona de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo ' inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente ; sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RE4 se selecciona de un grupo C de sustituyentes que consiste de carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , RE5 es grupo aromático heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RE5 se selecciona de un grupo C de sustituyentes, m es un número de 0 o 1 o más, con la condición que m de RE6s son los mismos o diferentes grupos seleccionado de grupo C de sustituyentes, Y es alquileno inferior recto o ramificado, y Z es un enlace individual o alquileno inferior recto o ramificado) ; y ii) el otro de R8a o R10a es hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente 1 sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqúiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo . C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Y-S-RF1, -C (=0) -C (=0) -RF2, o -C (=0) -N (RF3) (RF4) (en donde RF1, RF2, RF3, y RF4 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente : sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, e Y es alquileno inferior recto o ramificado) ; con la condición que los siguientes c) y d) se excluyan c) R5a, R6a, y R7a son todos hidrógenos, d) R8a, R9a, R10a, y Rlla son todos hidrógenos; Grupo C de sustituyentes: halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxi inferior, . alquiniloxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi alquilo inferior, grupo carbocíclico, grupo heterociclico, grupo heterociclico sustituido . por oxo, carbociclo-alquiloxi inferior, carbociclooxi-alquilo inferior, carbociclo-alquiloxi inferior-alquilo > inferior, heterociclo-alquiloxi inferior, heterociclooxi-alquilo inferior, heterociclo-alquiloxi inferior-alquilo, inferior, halógeno-alquiloxi inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, alquiloxi infe ior-alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilooxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilo inferior-amino, alquilcarboniloamino inferior, halógeno-alquilo 1 inferior-carbonilamino, alquilo inferior-aminocarbonilo, alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-sulfinilo, y alquilosulfonilamino inferior; Grupo D de sustituyentes : halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclo-alquiloxi inferior, heterociclo-alquiloxi inferior, halógeno-alquiloxi inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, alquiloxi inferior-alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilo! inferior-amino, alquilcarboniloamino inferior, alquilo! inferior-aminocarbonilo, alquilo inferior-sulfonilo, alquilosulfonilamino inferior, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes) .
Punto 2 El compuesto de acuerdo al punto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde Rla es hidrógeno, halógeno;, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo . inferior op'cionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por , grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de . sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA3) -SO2- (RA4) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, -Z-S-RA9, -Z-S02-RA1°, -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13, -Z-N (RA2°) -C (=0) -C (=0) -RA21, o -Z-B (-OFT^) (-ORA^J) (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA1°, RA12, RA13, RA20, RA21, RA22, RA23, y; Z son los mismos como aquellos del punto 1).
Punto 3 El compuesto de acuerdo al punto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde Rla es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido · por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13, o ; -Z-B(-ORA22) (-ORA23) , (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23, y Z son los- mismos como aquellos del punto 1).
Punto 4 El compuesto de acuerdo al punto 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato ¡del mismo, en donde R a es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-N (RA1) (RA2) (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, y. Z son los mismos como aquellos del punto 1) .
Punto 5 El compuesto de acuerdo al punto 1, , o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde Rla es hidrógeno, o carboxi.
Punto 6 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 5, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde R2a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-N(RB9) (RB1°) (grupo C de sustituyentes, RB9, RB1°, y Z son los mismos como aquellos del punto 1) .
Punto 7 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 5, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde R2a es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1) .
Punto 8 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 7, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde R3a es. hidrógeno, alquiló inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo . C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes,. carbociclooxi-alquiló inferior opcionalmente sustituido ¦ por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (Rcl) -S02-Rc2, -Z-N (Rc3) -C (=0) -Rc4, -Z-N (Rc5) -C (=0) -0-RcV -Z-C (=0) -N (Rc7) (Rc8) , o -Z-N (Rc9) (Rcl°) (grupo C de sustituyentes, Rcl, Rc2, Rc3, Rc , Rc5, Rc6, Rc7, Rc8, Rc9, Rcl°, y Z son los mismos como aquellos del punto 1 ) .
Punto 9 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 7, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, n donde R3a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo. C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1) .
Punto 10 , El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 9, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde B1 es NR7a, y B2 es CR5aR6a, y R5a, R6a y R7a son cada ' uno independientemente hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido ' por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por "grupo C de sustituyentes, alquilcarbonil inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonil inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, _Y_s-RD1, . .
-Z-S (=0) -RD2, -Z-S02-RD3, -C (=0) -C (=0) -RD\ -C (=0) -N (RD5) (RD6) , -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) , -Z-N (RD11) -C (=0) -0-RD12, o -Z-N (RD13) -C (=0) -RD14 (grupo C de sustituyentes , RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RDU, RD12, RD13, RD1\ Y, y Z son los mismos como aquellos del punto 1) .
Punto 11 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 9, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde B1 es NR7a, y B2 es CR5aR6a, R5a es hidrógeno, R6a es hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) (grupo C de sustituyentes, RD7, RD8, RD9, y Z son los mismos como aquellos del punto 1) .
Punto 12 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 9, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde B1 es CR5aR6a, y B2 es NR7a, R5a es hidrógeno, R6a es hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-C(RD7) (RDS) (RD9) (grupo C de sustituyentes, RD7, RD8, RD9, y Z son los mismos como aquellos del punto 1).
Punto 13 El compuesto de acuerdo al puntos 11 o 12, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato' del mismo, en donde R7a es un grupo mostrado a continuación: (en donde RE6 y m son los mismos como aquellos del punto 1) . Punto 14 El compuesto de acuerdo al punto 1, ¡ o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde Rla es hidrógeno, o carboxi, R2a es hidrógeno, R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, B1 es NR7a, y B2 es CH2, y R a es un grupo mostrado a continuación (en donde grupo C de sustituyentes, R , y m son los mismos como aquellos del punto 1) .
Punto 15 El compuesto de acuerdo con cualquiéra de los puntos 1 a 9, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRUa, R9a es hidrógeno, y Rlla es hidrógeno, y i) ya sea R8a o R10a es un grupo mostrado a continuación: (en donde R y m son los mismos como aquellos del punto 1); y ii) el otro de RBa o RiUa is hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1 ) .
Punto 16 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 7, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde B1 es CR5aR6a, y B2 es NR7a, R6 es hidrógeno, R3a y R7a se toman conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes, y R es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbocíc.lico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Y-S-R01, -C (=0) -C (=0) -RD2, o -C (=0)— ( RD3 ) (RD4) (en donde RD1, RD2, RD3, RD\ Y, grupo C de sustituyentes y grupo D de sustituyentes son los mismos como aquellos del punto 1) .
Punto 17 El compuesto de acuerdo al punto 16,' o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato, del mismo, en donde R5a es hidrógeno, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o h'eterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (en donde grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1) .
Punto 18 "¦ El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 7, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla, Ra es hidrógeno, y R10a es hidrógeno, R3a y Rlla se toman conjuntamente con1; un átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmente ; sustituido por grupo D de sustituyentes , y R8a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, c.arbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Y-S-RD1, -C (=0) -C (=0) -RD2, o -C (=0)— ( RD3 ) (RD4) (en donde RD1, RD2, RD3, RD\ Y, grupo C de sustituyentes y grupo D de sustituyentes son los mismos como aquellos del punto 1) .
Punto 19 El compuesto de acuerdo al punto 18, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato¡del mismo, en donde R8a es hidrógeno, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes . (en donde grupo C de sustituyentes es ' igual como aquel del punto 1) .
Punto 20 El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 16 a 19, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde grupo D de sustituyentes es grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo . C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (en donde grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1).
Punto 21 1 El compuesto de. acuerdo con cualquiera de los puntos 1. a 20, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, en donde PR es un grupo seleccionado de las siguiente fórmulas a) hasta y) : b) -C (=0) -PK1, c) -C (=0) -L-PR1, d) -C (=0) -L-0-PR1, -C (=0) -L-0-L-O-P -C (=0) -L-O-C (=0) g) -C (=0) -0-PR2, h: -C(=0)— N ( PR2 ) 2 r i C (=0) -0-L-0-PR2, j -CH2-0-PKJ, k) -CH2-0-L-0-P , 1) -CH2-O-C (=0) -PR3, m) -CH2-O-C (=0) -0-PR3, n¡ -CH (-CH3) -0-C (=0) -0-PR3, -CH2-O-C (=0) -N (-K) -PR3, P) -CH2-O-C (=0) -0-L-0-PR3, q) -CH2-O-C (=0) -O-L-N (PR3) 2, -CH2-O-C (=0) -N (-K) -L-0-PR3, -CH2-O-C (=0) -N (-K) -L-N (PR3) 2, -CH2-O-C (=0) -0-L-0-L-0-PR3, -CH2-O-C (=0) -O-L-N (-K) -C (=0) -PR3, V) -CH2-0-P(=0) (-OH) 2, w) -CH2-0-P(=0) (-0Bn)2 X) -CH2-PR4 (excepto por un grupo bencilo) -C(=N+PR52) (-NP 52; (en donde L es alquileno inferior recto o ramificado, o recto o ramificado alquenilo inferioreno, K es hidrógeno, o alquileno inferior recto o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes , o alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, 1 PR1 es grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por ' grupo F de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o alquiltio inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, ' o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo . F de sustituyentes, PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes , o alquilo inferior-sililo, PR4 es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, y PR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes.
Grupo F de sustituyentes; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino', alquilo inferior-amino, carbociclo-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarboniloamino inferior, alquilcarbonilooxi inferior, alquiloxicarbonilo' inferior, alquiloxi inferior, ciano, y nitro) .
Punto 22 Una composición farmacéutica que contiene. un compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o , un solvato del mismo.
Punto 23 La composición farmacéutica de acuerdo al punto 22 que exhibe actividad anti-influenza .
Punto 24 La composición farmacéutica de acuerdo al punto 22 que exhibe actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP.
Punto 25 La composición farmacéutica de acuerdo al punto 22 para tratar y/o prevenir enfermedad infecciosa de influenza. Punto 26 Un inhibidor de endonucleasa dependiente de CAP que contiene un compuesto de acuerdo a cualquiera de los puntos 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
La presente invención proporciona además un método para tratar o prevenir enfermedad infecciosa de influenza usando el compuesto de profármaco y el compuesto: que exhibe actividad anti-influenza . La presente invención proporciona además un compuesto de origen del compuesto de proíármaco. El compuesto de origen es efectivo como un agente anti-influenza o un compuesto intermedio del compuesto de profármaco.
Efecto de la Invención El compuesto de acuerdo a la presente invención tiene una actividad inhibitoria en la endonucleasa dependiente de CAP. El compuesto más preferido es un profármaco, y el profármaco llega a ser un compuesto de origen que tiene una actividad inhibitoria de la endonucleasa dependiente de CAP in vivo después de la administración, de esta manera es efectivo como un agente terapéutico y/o agente preventivo para enfermedad infecciosa de influenza.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es el resultado de medir los cambios en la concentración en plasma del Ejemplo 301 de Referencia, para el compuesto del Ejemplo 114 obtenido al convertir en un profármaco el compuesto del Ejemplo 301 de referencia que es un compuesto de origen, después de la administración oral a rata bajo condiciones de no ayuno.
La Figura 2 es una gráfica que muestra el promedio de los cambios en la concentración en plasma cuando la medición mostrada en la Figura 1 se realiza tres veces.
La Figura 3 es el resultado de medir los cambios en la concentración en plasma del Ejemplo 301 de referencia, para el compuesto del Ejemplo 204 obtenido al convertir en profármaco el compuesto del Ejemplo 301 de referencia que es un compuesto de origen, después de la administración oral a rata bajo condiciones de no ayuno.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el promedio de los cambios en la concentración en plasma cuando la medición mostrada en la Figura 3 se realiza tres veces.
Descripción Detallada de la Invención El significado de cada término usado en la presente descripción se explica a continuación. Cada término se usa en un sentido unificado, y se usa en el mismo sentido como se usa solo, o cuando se usa en combinación con otros., "Opcionalmente sustituido por el grupo C de sustituyente" significa que una posición arbitraria se puede sustituir por uno, dos o más iguales o " diferentes sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes.
"Opcionalmente sustituido por el grupo D de sustituyente" , y "opcionalmente sustituido por el grupo F de sustituyente" también son como se describe anteriormente.
"Profármaco" en la presente descripción se refiere un compuesto representado por la fórmula (I) en la siguiente fórmula de reacción: (en donde cada símbolo es el mismo como aquel del punto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y significa un compuesto que tiene actividad inhibitoria de endonucleasa dependien'te de CAP (CEN, por sus siglas en inglés) y/o efecto inhibitorio de CPE al ser convertido un compuesto representado por la fórmula (II) por una reacción de descomposición provocada por enzimas, hidrolasas, ácidos gástricos, entorobacterias, metabolizadores del fármaco, etc., bajo condiciones fisiológicas in vivo.
El profármaco significa de manera más preferente un compuesto en el cual se mejora la biodisponibilidad y/o AUC (área bajo la curva de concentración en sangre) en la administración in vivo más que aquella del compuesto representado por la fórmula (II) .
Por lo tanto, el profármaco se absorbe de manera eficiente en el cuerpo en el estómago y/o intestinos después de la administración in vivo (por ejemplo, administración oral), luego se convierte en el compuesto representado por la fórmula (II) . De esta manera, el profármaco muestra de manera preferente un efecto de tratar y/o prevenir influenza mayor que el compuesto representado por la fórmula (II) .
"Grupo para formar un profármaco" en la presente descripción se refiere a un grupo "pR" en la fórmula (I), en la siguiente fórmula de reacción: (en donde cada símbolo es el mismo como aquel del punto 1) y el grupo -0PR se convierte en el grupo -OH en la fórmula (II) por una reacción de' descomposición provocada por enzimas, hidrolasas, ácidos gástricos, enterobacterias , metabolizadores del fármaco, etc., bajo condiciones fisiológicas in vivo. El "grupo para formar un profármaco" significa de manera más preferente un grupo que mejora la biodisponibilidad y/o AUC (área bajo la , curva de concentración en sangre) del compuesto representado por la fórmula (II) al ser adicionado al compuesto representado por la fórmula ( II ) .
Los ejemplos del grupo para formar un profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) and Supplied by The British Library - "The world's Knowledge".
El grupo "PR" en el grupo -0PR en la fórmula (I) puede ser un grupo convertido al grupo -OH in vivo¡. De manera preferente, los grupos seleccionados de varios grupos carbonilo sustituidos, grupos alquiloxi inferior sustituidos (por ejemplo, oximetilo sustituido) , grupo alquilo inferior cíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, grupo metilo cíclico opcionalmente sustituido) , y imino-alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, imino-metilo opcionalmente sustituido) se ejemplifican, y los ejemplos incluyen de manera preferente un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas a) a y) . a) -C(=O)-PR0, b) -C(=0)-PR1, c) -C(=0) -L-PR1, d) -C (=0) -L-0-PR1, e) -C (=0) -L-0-L-0-PR1, f) -C(=0) -L-0-C (=0) -PR1, g) -C(=0) -0-PR2, h) -C(=0)-N(PR2)2, i) -C (=0) -0-L-0-PR2, j) -CH2-0-PR3, k) -CH2-0-L-0-PR3, 1) -CH2-0-C (=0) -PR3, m) -CH2-O-C (=0) -0-PR3, n) -CH (-CH3) -0-C (=0) -0-PR3, o) -CH2-O-C (=0) -N (-K) -PR3, p) -CH2-O-C (=0) -0-L-0-PR3, q) -CH2-0-C(=0)-0-L-N(PR3)2, r) -CH2-O-C (=0) -N (-K) -L-0-PR3, s) -CH2-O-C (=0) -N (-K) -L-N (PR3) 2 , t) -CH2-O-C (=0) -0-L-0-L~0-PR3, U) -CH2-O-C (=0) -0-L-N (-K) -C (=0) -PR3, V) -CH2-O-P (=0) (-0H) 2 , w) -CH2-0- E(=0) (-0Bn)2, x) -CH2-PR4 y) -C(=N+PR52) (-NPR52) (en donde L es alquileno inferior recto ramificado, K es hidrógeno, o alquileno inferior recto ramificado, o recto o ramificado alquenilo inferioreno, P es alquilo inferior opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes , o alquenilo inferior opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, PR1 es grupo carbociclico opcionalmenteí sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo héterociclico opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o alquiltio inferior opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, P12 es alquilo inferior opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbociclico opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o grupo héterociclico opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, PR3 es alquilo inferior opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbociclico opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo héterociclico opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opciónalmente sustituido por- grupo F de sustituyentes, o- alquilo inferior-sililo, PR4 es grupo carbociclico opciónalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o grupo héterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes , y PR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes.
Grupo F de sustituyentes; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, carbociclo-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarboniloaminó inferior, alquilcarbonilooxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano, y nitro) |: Como el grupo para formar un profármaco, el grupo "P " en el grupo -0P en la fórmula (I) es de manera preferente un grupo seleccionado de los siguientes b) , k) , 1), y m) . b) -C(=0)-P , 1) -CHz-O-C (=0) -PR3, m) -CH2-O-C (=0) -0-PR3, n) -CH (-CH3) -0-C (=0) -0-PR3, (en donde cada símbolo es igual como antes) "Convertido en un prpfármaco" en la presente descripción significa, como se muestra en la; siguiente fórmula de reacción: (en donde cada símbolo es igual como aquel del punto 1) un grupo hidoxi en la fórmula (II) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo se convierte en el grupo -0PR.
"Compuesto de origen" en la presente descripción significa un compuesto que va a ser la fuente antes de sinterizar el "profármaco" y/o un compuesto liberado del "profármaco" por reacción por enzimas, un ácido gástrico, y similares, bajo condiciones fisiológicas in vivo, y específicamente significa un compuesto mostreado por la fórmula ( II) , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromine y yodo.. Preferible son flúor, cloro y bromo.
"Alquilo inferior" incluye alquilo recto o ramificado de un número de carbonos de 1 a 15, de manera preferente un número de carbonos de 1 a 10, de manera más preferente un número de carbonos de 1 a 6, adicioñalmente de manera preferente un número de carbonos de 1 a. 4 , y los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptílo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo etc. Los ejemplos de una modalidad preferible de "alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, y n-pentilo. Los ejemplos de una modalidad adicionalmente preferible incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y ter-butilo.
"Alquenilo inferior" incluye recto o ramificado alquenilo de un número de carbonos de 2 a 15, de manera preferente un número de carbonos de 2 a 10, de manera más preferente un número de carbonos de 2 a 6, adicionalmente de manera preferente un número de carbonos de 2 a 4 que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria. Específicamente, alquenilo inferior incluye vinilo, allilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, . heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo etc. Los ejemplos de una modalidad preferible de "alquenilo inferior" incluyen vinilo, allilo, propenilo, isopropenilo, y butenilo.
"Alquinilo inferior" incluye alquinilo recto o ramificado de un número de carbonos de 2 a 10, ¡ de manera preferente un número de carbonos de 2 a 8 , adicionalmente de manera preferente un número de carbonos de 3 a 6, que tiene uno o más triples enlaces en una posición arbitraria. Específicamente, alquinilo inferior incluye ; etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, ¡' heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo etc. Estos pueden tener adicionalmente un doble enlace en una posición arbitraria. Los ejemplos de una modalidad preferible de "alquinilo inferior" incluyen . etinilo, propinilo, butinilo, y pentinilo.
Una parte de alquilo inferior de "alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior", "alquilo'^xicafbonilo inferior", "carbociclo-alquilo inferior", "heterociclo-alquilo inferior", "carbociclooxi-alquilo inferior", "heterociclooxi-alquilo inferior", "halógeno-alquilo inferior", "carbociclo-alquiloxi inferior", "heterociclo-alquiloxi inferior", "halógeno-alquiloxi inferior", "alquiloxi inferior-alquilo inferior", "alquiloxi inferior-alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo · inferior", "alquiloxicarbonilo inferior", "alquilo inferior-amino" , "alquilcarboniloamino inferior", "alquilo ' inferior-aminocarbonil" , "alquilo inferior-sulfonil " , "alquilosulfonilamino inferior", "alquiltio inferior", "hidroxi alquilo inferior", "carbociclo-alquiloxi inferior-alquilo inferior", "heterociclo-alquiloxi inferior-alquilo inferior", "alquilcarbonilooxi inferior", "halógeno-alquilcarboniloamino inferior", y "alquilosulfinilo inferior" es igual como el "alquilo inferior" como se describe anteriormente.
Una parte de alquenilo inferior de "alqueniloxi inferior" es igual como el "alquenilo inferior" como se describe anteriormente.
Una parte de halógeno de "halógeno-alquilo inferior", "halógeno-alquiloxi inferior", ' y ¦ "halógeno-alquilcarboniloamino inferior" es igual como el /'halógeno". En la presente, una posición arbitraria en un grupo alquilo de "alquilo inferior", "alquiloxi inferior", y "alquilcarboniloamino inferior" puede estar sustituido por los mismo o diferentes de uno plurales átomos dé halógeno, respectivamente.
"Grupo carbociclico" o "carbociclo" significa grupo carbociclico de un número de carbonos de 3 a 20, de manera preferente un número de carbonos de 3 a 16, de manera más preferente un número de carbonos de 4 a 12, e incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y un grupo carbociclico condensado no aromático, etc.
Específicamente, "cicloalquilo" es grupo carbociclico de un número de carbonos de 3 a 16, de manera preferente un número de carbonos de 3 a 12, de manera más preferente un número de carbonos de 4 a 8, y los ejemplos incluyen eiclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, , ciclononilo y ciclodecilo, etc.
Específicamente, "cicloalquenilo" incluye cicloalquenilo que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en el anillo cicloalquilo, y los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo, etc.
Específicamente, "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico, e incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo, etc. y, particularmente, fenilo es preferible.
Específicamente, "grupo carbocíclico condensado no aromático" incluye un grupo en el cual dos o más grupos cíclicos seleccionados del "cicloalquilo", el "cicloalquenilo" y el "arilo" se condensan, y los ejemplos incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, adamantilo, y grupos mostrados a continuación Los ejemplos de una modalidad preferible de "grupo carbocíclico" o "carbociclo" incluyen cicloalquilo, arilo y un grupo carbocíclico condensado no aromático, específicamente los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, naftilo, y grupos mostrados a continuación etc.
A parte carbociclica de "carbociclo-alquilo inferior", "carbociclo-alquiloxi inferior", "carbociclooxi-alquilo inferior", "carbociclocarbonilo", "carbociclooxi" , "carbociclooxicarbonil" y "carbociclo-alquiloxi inferior-alquilo inferior" es igual como el "grupo carbociclico" o el "carbociclo" como se describe anteriormente.
"Grupo heterociclico" o "heterociclo" incluye grupo heterociclico tal como heteroarilo, un grupo heterociclico no aromático, un grupo heterociclico condensado biciclico, un grupo heterociclico condensado triciclico, un grupo heterociclico condensado tetraciclico, etc., que tiene uno o más iguales o diferentes heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en un anillo.
Específicamente, "heteroarilo" incluye a grupo cíclico aromático de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isooxazolilo, » oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, etc.
Específicamente, "grupo heterociclico no aromático" incluye un grupo heterociclico no aromático de 4 a 8 miembros tal como dioxanilo, thiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, dioxolanilo, dioxolilo, oxabicicloheptanilo, etc.- Específicamente, "grupo heterocíclico . condensado bicíclico" incluye un grupo cíclico que incluye al menos un grupo aromático o no aromático heterocíclico de 4 a 8 miembros tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, phthalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, bencisooxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazdlilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo , tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotrianizilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzo-furilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, s croraenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzooxezinilo, dihidrobenzodioxepinilo, dihidrotienodioxinilo, etc.
Específicamente, "grupo heterocíclico " condensado tricíclico" incluye un grupo cíclico que incluye al menos un grupo aromático o no aromático heterocíclico de 4 a 8 miembros tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiaziñilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo, tetrahidrocarbazolilo, y grupos mostrados a continuación etc .
Los ejemplos de una modalidad preferible de "grupo heterocíclico" incluyen heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo heterocíclico no aromático y un grupo heterocíclico condensado tricíclico.
Una parte heterocíclica de "heterociclo-alquilo inferior", "heterociclo-alquiloxi inferior", "carbociclooxi-alquilo inferior", "heterociclocarbonil" , "heterociclooxi", "heterociclooxicarbonil", y "heterociclo-alquiloxi inferior-alquilo inferior" es igual como el "grupo heterocíclico" o el "heterociclo" como se describe anteriormente.
"Grupo heterocíclico sustituido por oxo" significa el "grupo heterocíclico" como se describe anteriormente, sustituido por oxo como se muestra a continuación. Se ejemplifican los grupos mostrados a continuación "Alquileno inferior recto o ramificado" es divalent "alquilo inferior" como se describe anteriormente, e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno, pentileno, heptileno, dimetilmetileno, etilmetilmetileno, 1,2-dimetiletileno, etc. ¡ Los ejemplos de "alquiloxi inferior" incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, ter-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, etc. Los, ejemplos de una modalidad preferible incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, y ter-butiloxi .
Los ejemplos de "alquilcarbonilo inferior" incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, ter-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, y propilcarbonilo.
Los ejemplos de "alquiloxicarbonilo inferior" incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo, isobutiloxi-carbonilo, sec-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, y propiloxicarbonilo.
"Carbociclo-alquilo inferior" representa alquilo inferior sustituido por uno, dos o más grupos carbociclicos, y ejemplos de "carbociclo-alquilo inferior" incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropinilo, benzhidrilo, tritilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, naftilmetilo, un grupo mostrado a continuación ; w wwwv etc .
Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen bencilo, fenetilo, y benzhidrilo.
"Heterociclo-alquilo inferior" representa alquilo inferior sustituido por uno, dos o más grupos heterociclicos , y también incluye heterociclo-alquilo inferior en el cual una parte alquilo está sustituida por grupo carbocíclico . Los ejemplos de "heterociclo-alquilo inferior" incluyen piridilmetilo , tetrahidropiranilmetilo, furanilmetilo, morfoliniletilo, imidazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, oxazolilmetilo, isooxazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, pirazolilmetilo, isopirazolilmetilo, pirrolidinilmetilo, benzoxazolilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo> grupos mostrados a continuación etc .
Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen piridilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, furanilmetilo, y morfoliniletil .
Los ejemplos de "carbociclooxi-alquilo inferior" incluyen feniloximetilo, feniloxietilo, ciclopropiloximetilo, ciclopropiloxietilo, ciclobutiíoxi-metilo, ciclobutiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen feniloximetilo, y feniloxietil .
II Los ejemplos de "heterociclooxi-alquilo inferior", incluyen piridiloximetilo, piridiloxietilo, morfoliniloxi-metilo, morfoliniloxietilo, benzoxazoliloximetilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen piridiloximetilo, morfoliniloximetilo, etc.
"Carbociclo-alquiloxi inferior" representa alquiloxi inferior en el cual una parte alquilo está sustituida por uno, dos o. más grupos carbociclicos , y ejemplos de "carbociclo-alquiloxi inferior"; incluyen fenilmetiloxi, feniletiloxi, ciclopropilmetiloxi, ciclobutilmetiloxi , ciclopentilmetiloxi , ciclohexilmetiloxi, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen fenilmetiloxi , ciclopropilmetiloxi, etc.
"Heterociclo-alquiloxi inferior" ' representa alquiloxi inferior en el cual una parte alquilo: está sustituida por uno, dos o más grupos heterociclicos , y también incluye heterociclo-alquiloxi inferior en el cual una parte alquilo está sustituida por grupo carbociclico . Los ejemplos de "heterociclo-alquiloxi inferior"' incluyen piridilmetiloxi, piridiletiloxi , imidazolilmetiloxi , imidazoliletiloxi, benzoxazolilmetiloxi, benzoxazolil-etiloxi, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior-alquilo inferior" incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxipropilo, etoxibutilo, isopropiloximetilo, ter-butiloximetilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, y - etoxietilo .
Los ejemplos de "alquiloxi inferior-alquiloxi inferior" incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi, metoxipropiloxi, metoxibutiloxi , etoxipropiloxi , etoxibutiloxi, isopropiloximetiloxi, ter-butiloximetiloxi, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, y etoxietoxi.
Los ejemplos de "alquilo inferior-amino" incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilaminó, N, N-diisopropilamino, N-metil-N-etilamino, N-isopropil-N-etilamino, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, y dietilamino.
Los ejemplos de "alquilcarboniloaminoi inferior" incluyen metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, . sec-butilcarbonilamino, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metilcarbonilamino, y etilcarbonilamino .
Los ejemplos de "alquilo inferior-aminocarbonil" incluyen metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, N, N-diisopropilaminocarbonilo, N-meti1-N-etilaminocarbonilo, N-isopropil-N-etilaminocarbonilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, y dietilaminocarbonilo.
Los ejemplos de "alquilo inferior-sulfonil" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metilsulfonilo, y etilsulfonilo .
Los ejemplos de "alquilosulfonilamino inferior" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, ter-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen metilsulfonilamino, y etilsulfonilamino .
Los ejemplos de "alqueniloxi inferior" incluyen etileniloxi, 1-propileniloxi , 2-propileniloxi , 1-butileniloxi , 2-butileniloxi , 3-butileniloxi , etc.
Los ejemplos de "halógeno-alquilo inferior" incluyen monofluorometilo, monofluoroetilo, monofluoropropilo, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropilo, monoclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 1 , 2-dibromoetilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, etc. Los ejemplos de una modalidad preferible incluyen trifluorometilo, triclorometilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo .
Los ejemplos de "halógeno-alquiloxi inferior" incluyen monofluorometoxi, monofluoroetoxi, trifluorometoxi , triclorometoxi , trifluoroetoxi , tricloroetoxi , etc. Los ejemplos de una modalidad preferible ; incluyen trifluorometoxi, y triclorometoxi.
Los ejemplos de "alquiltio inferior" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, etc.
Los ejemplos de "hidroxi alquilo inferior" incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclo-alquiloxi inferior-alquilo inferior" incluyen benciloximetilo, benciloxietilo, benzhidriloximetilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclo-alquiloxi inferior-alquilo inferior" incluyen, piridilmetiloximetilo, piridilmetiloxietilo, etc.
Los ejemplos de "alquilcarbonilooxi inferior" incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi , etc.
Los ejemplos de . "halógeno-alquilcarboniloamino inferior" incluyen trifluorometilcarbonilamino, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilcarbonilamino, etc.
Los ejemplos de "alquilosulfinilo inferior" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclocarbonilo" incluyen fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, j ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclooxi" incluyen feniloxi, naftiloxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , etc.
Los ejemplos de "carbociclooxicarbonil" incluyen feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, ciclopropiloxi-carbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclóhexiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclocarbonil" incluyen piridilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo, morfolinil-carbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclooxi" incluyen piridiloxi, benzoxazoliloxi, morfoliniloxi, tetrahidropiraniloxi, etc.
Los ejemplos de "heterociclooxicarbonil" incluyen piridiloxicarbonilo, benzoxazoliloxicarbonilo, morfolinil-oxicarbonilo, tetrahidropiraniloxicarbonilo, etc.
Los términos: "RA1 y RA2, RA15 y RA16, asi como RA19 y RA20, cada uno se puede tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo" , "RB7 y RB8, asi como RB9 y RB1°, cada uno se puede tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo", "Rc7 y Rc8, asi como Rc9 y Rcl°, cada uno se puede tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo", y "RD5 y RD6 se pueden tomar con untamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo" en el punto 1 significa un heterociclo que tiene un átomo de N, e incluye, por ejemplo, grupos mostrados a continuación I— O - HQ etc .
En la presente descripción, (RE6)m en lás fórmulas mostradas a continuación significa que un átomo de carbono o nitrógeno arbitrario que puede tener químicamente un sustituyente en un anillo se sustituye por m de RE6s que son los mismo o diferentes. i Por ejemplo, en la fórmula a . continuación como se muestra por un sustituyente a continuación (en donde ma + mb + mc = m, y RE6 es como antes) , se propone que cualquier átomo de hidrógeno en los dos anillos de benceno y un anillo de 7 miembros que contiene un átomo de azufre se puedan sustituir por RES, y los RE6 respectivos pueden ser los mismos o diferentes.
Y, ma es de manera preferente un número entero de 0 a 3, mb es de manera preferente un número entero de 0 a 3, y mc es manera preferente un número entero de 0 o 1. Y, ma es de manera más preferente un número entero de 0 o 1, mb es de manera más preferente un número entero de 0 o 1, y mc es de manera más preferente 0.
Por ejemplo, en la fórmula a continuación los sustituyentes mostrados a continuación. (en donde R , y m son los mismos como aquellos del punto 1) etc. se incluyen.
"B1 es CR5aR6a, y B2 es NR7a, R3a y R7a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para' formar un heterociclo opcionalmente sustituido por el grupo D' ' de sustituyentes en la fórmula (I) en el punto 1 representa la fórmula (?') mostrada a continuación: (en donde PR, Rla, R2a, R5a y R6a son los mismos como aquellos del punto 1), e indica que una parte de un anillo se puede sustituir por uno, dos o más iguales o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes en una posición arbitraria. El heterociclo es , de manera preferente un anillo de 5 a 7 miembros. Además, "el heterociclo puede formar un anillo condensado" indica que el anillo en. la fórmula (?') se puede condensar adicionalmente con un anillo, indica que el grupo D de sustituyentes se puede unir a cualquiera del anillo en la fórmula (?') o el anillo que se condensa con un anillo.
Los ejemplos de la fórmula (?') incluyen compuestos mostrados por las siguientes fórmulas (en donde Rx, y Ry son un sustituyente seleccionado del grupo D de sustituyentes, y PR, Rla, R2a, R5a, y R6a son, los mismos como aquellos del punto 1) etc.
"Cuando forma un heterociclo" en "B1 es NR7a, y B2 es CR5aR6a, R3a y R6a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido por el grupo D de sustituyente" en la fórmula (I) en el punto 1 representa la fórmula (I") mostrada a continuación: (en donde PR, Rla, R2 , R5a y R7a son los mismos como aquellos del punto 1), e indica que el "Anillo" se puede sustituir por uno, dos o más iguales o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes en una posición arbitraria. El heterociclo es de manera preferente un anillo de 5 a 7 miembros. Además, "el heterociclo puede formar un anillo condensado" indica que el anillo en la fórmula (I") se puede condensar adicionalmente con un anillo, e: indica que uno, dos o más del grupo D de sustituyentes se puede unir a cualquiera del anillo en la fórmula (I") o el anillo que se condensa con un anillo. Los ejemplos de la fórmula (I") incluyen compuestos mostrados por las siguientes fórmula. (en donde Rx, y Ry son un sustituyente selecciona del grupo D de sustituyentes, y PR, Rla, R2a, R5a, y R7a son los mismos como aquellos del punto 1) etc.
"Cuando forma un carbociclo heterociclo" en "R8a y R10a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido Por el grupo D de sustituyente" en la fórmula (I) en el punto 1 representa la fórmula (!'''') mostrada a continuación: (en donde PR, Rla, R2a, R3a, R9a, y Rlla son los mismos como aquellos del punto 1), e indica que el "Anilló" se puede sustituir por uno, o dos más iguales o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes en una posición arbitraria. El carbociclo o el heterociclo es de manera preferente un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de la fórmula (I'''') incluyen compuestos mostrados por la siguiente fórmula (en donde Rx es un sustituyente seleccionado del grupo D de sustituyentes, y PR, Rla, R2a, R3a, R9a, y Rlla son los mismos como aquellos · del punto 1) etc.
Adicionalmente, "R3a y Rlla se pueden , tomar con untamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido por el grupo D de sustituyente, y el heterociclo puede formar un anillo condensado" representa la fórmula ( 1 ' ' ' ' ' ) mostrada a continuación: i (en donde PR, Rla, R2a, R8a, R9a, y R10a son los mismos como aquellos del punto 1) , e indica que el "Anillo" puede formar adicionalmente _ un anillo condensado, y los : mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes se pueden unir a cualquiera del anillo en la fórmula (I' ''''') o el anillo que se condensa con un anillo en una posición arbitraria. El heterociclo es de manera preferente un de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de : la fórmula (I'''''1) incluyen compuestos mostrados por las1 siguientes fórmulas (en donde Rx, y Ry son un sustituyente selecciona del grupo D de sustituyentes, y PR, Rla, R2a, R8a, R9a, y R10a son los mismos como aquellos del punto 1) etc.
"Solvato" incluye, por ejemplo, un solvato con un solvente orgánico, un hidrato, etc.. La modalidad preferida es un hidrato o alcolato, y la modalidad más preferida es un hidrato. Cuando se forma un hidrato, el compuesto no se puede coordinar con un número arbitrario de moléculas de agua. Los ejemplos incluyen hemihidrato (1 molécula de agua se coordina a 2 moléculas del presente compuesto), monohidrato (1 una molécula de agua se coordina a 1 molécula del presente compuesto), dihidrato (2 moléculas de agua se coordinan a 1 molécula del . presente compuesto), trihidrato (3 moléculas de agua se coordinan a 1 molécula del presente compuesto), etc. Lo misir.o debe aplicar cuando se forma un alcoholato. Los ejemplos del alcohol cuando se forma un alcoholato incluyen metanol, etanol, isopropanol, etc. ' El compuesto de la presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales con un metal alcalino (litio, sodio o potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (magnesio calcio, etc.), amonio, una base orgánica y un aminoácido, o sales con un ácido orgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido yodhídrico, etc.), y un ácido orgánico (.ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido mélico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, etc.)- Estas sales se pueden formar por el método que se realiza usualmehte.
Los ejemplos de la sal preferida de la fórmula (I) en la presente invención incluyen clorhidrato, bromhidrato, acetato, sulfato, etc.
Además, el compuesto de la presente invención no se limita a un isómero particular, sino que incluye todos los isómeros posibles (isómero de ceto-enol, isómero de imina-enamina,- diastereoisómero, isómero óptico e isómero de rotación, etc.) y cuerpos racémicos.
La fórmula (I) en la presente invención no se limita a un isómero particular, sino que incluye todos los posibles isómeros y cuerpos racémicos. Por ejemplo, también contienen un tautómero y un isómero estérico como se muestra más adelante. (en donde cada símbolo es igual como antes) (en donde cada símbolo es igual como antes) Adicionalmente, uno o más átomos de hidrógeno, átomos de carbono un otros átomos del compuesto de la fórmula (I) se pueden sustituir por un isótopo de un átomo de hidrógeno, un átomo de carbono u otros átomos, respectivamente.
Además, el compuesto de la fórmula (I) incluye todos los cuerpos marcados radioactivos del mismo. Esta "marcación radioactiva" y "forma marcada radioactiva " del compuesto de la fórmula (I) se incluyen en la presente invención, respectivamente, y . son útiles como una herramienta de estudio y/o diagnóstico en el estudio de estado dinámico de fármaco metabolizado y ensayo de unión.
Los ejemplos de un isótopo que se puede incorporar en el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de fósforo, un átomo de azufre, un átomo de flúor y un átomo de, cloro, tal c como 2HU, 3HU, 13C,-,, 1 L, 15MN, 18^0, 17O, 31 DP, 32PD, 35Sc, 18t, ,y, 36,C-,l? b .
Un ejemplo particularmente preferible de un isótopo que se puede incorporar en el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención es 2H (es decir, átomo dé hidrógeno pesado) , y se puede preparar por el método mostrado en los 0 ejemplos de referencia de la presente descripción,, o el método bien conocido en la técnica. Además, un átomo de hidrógeno pesado se expresa como "D" en los ejemplos de referencia de la presente descripción. El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención en el cual un átomo de 5 hidrógeno se ha convertido en un átomo de hidrógeno pesado son excelentes con respecto a la biodisponibilidad, eficiencia de metabolismo, eficiencia de fármaco, y toxicidad en comparación con formas no convertidas, en algunos casos, y pueder ser útil como medicamentos. 0 Los ejemplos de "alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes " incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo, 5 cianometilo, cianoetilo, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etiloxicarboniletilo, metoximetilo, dimetoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, 1-metil-l-metoximetilo, propiloximetilo, aminopropilo, dimeti laminometilo , aminometilo , aminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, ciclopropilmetiloximetilo, metilsulfonilaminometilo, metilaminocarboniletil'o, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 1, 1-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1, 1, 1-trifluoropropilo, trifluorometiloxietilo, trifluorornetilcarbonilaminometilo, metilsulfoniletilo, metilcarboniloxietilo, y grupos mostrados a continuación etc .
Los ejemplos de "alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F" de sustituyentes incluyen hidroxietilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo, y grupos mostrados a continuación etc. " Los ejemplos de "alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen etilenilo, 3-metilbuten-2-ilo, carboxietilenilo, hidroxietilenilo, difluoroetilenilo, l-propen-2-ilo, etc.
Los ejemplos de "alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen 1-propinilo, 1-butinilo, 3, 3, 3-trifluorometilpropinilo, 3-hidroxi-propinilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen metiloxi, etiloxi, trifluorometiloxi , triclorometiloxi, hidroximetiloxi , hidroxietiloxi , carboximetiloxi, carboxietiloxi , etc.
Los ejemplos de "alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen 3-fluoro-l-propeniloxi, etilenilo, carboxietilenilo, hidroxietileniloxi, difluoroetileniloxi , etc.
Los ejemplos de "alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, 2,2,2-trifluorometilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxicarbonil© inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, trifluorometil oxicarbonilo, triclorometiloxicarbonilo, hidroximetiloxi-carbonilo, hidroxietiloxicarbonilo, carboximetiloxi-carbonilo, etc.
Los ejemplos de "grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen fenilo, naftilo, anthracenilo, fenantracenilo, adamantilo, 1-hidroxiadamantilo, 2-hidroxiadamantilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, -clorofenilo , 4-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, fluorociclopropilo, difluorociclobutanilo, difluorociclo-hexilo, y grupos mostrados a continuación (en donde RE6 representa un grupo seleccionado del grupo C de sustituyentes , y m de RE6s pueden ser los mismos o diferentes) etc.
Los ejemplos de "grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F" de sustituyentes incluyen fenilo, naftilo, 3-metilfenilp, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 1, 5-difluorofenilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen ciclopropilmetilo, 4-hidroxibencilo, ciclopentilmetilo, bencilo, 2-aminobencilo, 2-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1, 3, 5-trifluorobencilo, 3 , 4 , 5-trifluorobencilo, 4-metoxibencilo, 2 , 4-difluorobencilo, 2-fluoro-3-clorobencilo, benzhidrilo, 4-fenilbencilo, fenetilo, fenilpropilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, 3, 4-diclorobencilo, . 4-cloro-2-fluorobencilo, 3, 5-dihidroxibencilo, y grupos mostrados a continuación Los ejemplos de "carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F" · de sustituyentes incluyen ciclopropilmetilo, 4-hidroxibencilo, ciclopentilmetilo, bencilo, 2-aminobencilo, 2-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1 , 3 , 5-trifluorobencilo, 3, 4 , 5-trifluorobencilo, 4-metoxibencilo, 2 , 4-difluorobencilo, 2-fluoro-3-clorobencilo, benzhidrilo, 4-fenilbencilo, fenetilo, fenilpropilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, 3, -diclorobencilo, 4-cloro-2-fluorobencilo,' 3 , 5-dihidroxibencilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen 4 -hidroxifeniloximetilo, 4-hidroxifeniloxietilo, ciclopropiloximetilo, ciclopentiloximetilo, 4-fluorofeniloximetilo, 4-fluorofeniloxietilo,, 4-trifluorometilfeniloximetilo, -trifluorometilfeniloxietilo, 4-metoxifeniloximetilo, 4-metoxifeniloxietilo, etc:.
Los ejemplos de "carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes"1 incluyen fenilcarbonilo, 4-fluorofenilcarbonilo, 4-trifluorometilfenilcarbonilo, 4-métoxifenilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen feniloxi, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi , 4-fluorofeniloxi , 4-trifluorometilfeniloxi , 4-metoxifeniloxi, etc.
Los ejemplos de "carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen feniloxicarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, 4-fluorofeniloxicarbonilo, 4-trifluorometilfeniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes " incluyen pirimidinilo, piridilo, benzoxazolilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tiofenilo, oxazolilo,, tiazolilo, pirazolilo, metilpirrolidinilo, isopropilpirrolidinilo, metilsulfonilpirrolidinilo, hidroxietilpirrolidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, tetrahidrpfurilo, y grupos mostrados a continuación (en donde R representa un grupo seleccionado del grupo C de sustituyentes, y m de RE6s pueden ser los mismos o diferentes) etc.
Los ejemplos de "grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F" de sustituyentes incluyen morfolinilo, piridilo, metil-1 , 3-dioxol-2-one , trimetil-2-oxabiciclo [2.2.1] heptan-3-one, pirrolidinilo, metil-pirrolidine-2-carboxilate, tetrahidropiranilo, hidroximetilpirrolidinilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclo-alquiló inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen tetrahidropiranilmetilo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, 5-metil-isoxazolilmetilo, 3-metil-oxadiazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, 5-clorobenzotiofenilmetilo, tiazolilmetilo, 2-metiltiazolilmetilo, p.irazolilmetilo, 2-metilpirazolilmetilo, ditiofenilmetilo, tetrazolilmetilo, quinazolilmetilo, morfolinilmetilo, y grupos mostrados a continuación etc .
Los ejemplos de "heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F" de sustituyentes incluyen tetrahidropiranilmetilo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, 5-metil-isoxazolilmetilo, 3-metil-oxadiazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, 5-clorobenzotiofenilmetilo, tiazolilmetilo, 2-metiltiazolilmetilo, pirazolilmetilo, 2-metilpiraz'olilmetilo, ditiofenilmetilo, tetrazolilmetilo, quinazolilmetilo, morfolinilmetilo, etc. ¡ Los ejemplos de "heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo C de sustituyentes" incluyen tetrahidropiraniloximetilo, piridiloximetilo, isoxazoliloximetilo, 5-metil-isoxazoliloximetilo, indoliloximetilo, benzotiofeniloximetilo, , 5-clorobenzotiofeniloximetilo, tiazoliloximetilo, 2-metiltiazoliloximetilo, pirazoliloximetilo, 2-metilpirazoliloximetilo, etc. ¡ Los ejemplos de "heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen tetrahidropiranilcarbonilo, piridilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, 5-metil-isoxazolilcarbonilo, indolilcarbonilo, benzotiofenilcarbonilo, ¡, 5-clorobenzotiofenilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, , 2-metiltiazolilcarbonilo, pirazolilcarboniló, 2-metilpirazolilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclooxi opcionalmente sustituido por substituyente C" incluyen tetrahidropiraniloxi, piridiloxi, isoxazoliloxi, 5^metil-isoxazoliloxi, indoliloxi, benzotiofeniloxi, 5-clorobenzotiofeniloxi , tiazoliloxi, 2-metiltiazoliloxi , pirazoliloxi , 2-metilpirazoliloxi , etc.
Los ejemplos de "heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes" incluyen tetrahidropiraniloxicarbonilo, piridiloxicarbonilo, isoxazoliloxicarbonilo, 5-metil-isoxazoliloxicarbonilo, indoliloxicarbonilo, benzotiofeniloxicarbonilo, 5-clorobenzotiofeniloxicarbonilo, tiazoliloxicarbonilo, 2-metiltiazoliloxicarbonilo, pirazoliloxicarbonilo, 2-metilpirazoliloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior-amino opcionalmente sustituido por grupo F" de sustituyentes incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc .
Los ejemplos de "alquiltio inferior opcionalmen.te sustituido por grupo F" de sustituyentes incluyen metiltio, etiltio, etc.
Los ejemplos' de "alquilo inferior-silil opcionalmente sustituido por grupo F" de sustituyentes incluyen trimetilsililo, trietilsililoy ter-butildimetilsililo, etc.
PR en el grupo -0PR es de manera preferente un grupo convertido en un grupo -OH por acción de enzimas i metabolizadoras de fármaco, hidrolasas, ácidos gástricos, y/or enterobacterias , después de la administración in vivo (por ejemplo, administración oral).
Los ejemplos de la modalidad más preferida de PR incluyen un grupo seleccionado de las siguiente fórmulas b) a x) . b) -C(=0) -PR1, c) -C(=0) -L-PR1, d) -C(=0) -L-0-PR1, e) -C(=0) -L-0-L-0-PR1, f) -C(=0) -L-O-C (=0) -PR\ g) -C(=0) -0-PR2, h) -C(=0) -N(PR2)2, i) -C(=0) -0-L-0-PR2, ) -CH2 -0-PR3, 1) -CH2 -0-C (=0) -PR3, m) -CH2 -0-C (=0) -0-PR3, n) -CH ( -CH3) -0-C (=0) -0-PR3 o) -CH2 -0-C (=0) -N ( -K) -PR3, p) -CH2 -0-C (=0) -0-L-0-PR3, q) -CH2 -0-C (=0) -0-L-N (PR3) r ) -CH2 -0-C (=0) - (-K) -L-0 -PR3, s ) -CH2 -0-C (=0) -N.(-K) -L-N (PR3)2, t) -CH2 -0-C (=0) -O-L-O-L-0 -PR3, u) -CH2 -0-C (=0) -0-L- (-K) -C(=0) v) -CH2 -0-P (=0) (-0H)2, w) -CH2 -0-P (=0) (-0Bn)2, _pR4 x) -CH2 (en donde L es alquileno inferior recto o ramificado, K es hidrógeno, o · alquileno inferior recto o i ramificado, o recto o ramificado alquenilo inferioreno, PR1 es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o alquiltio inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, pR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes , grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o alquilo inferior-sililo, PR4 es grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, y grupo F de sustituyentes; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilo infejrior-amino, carbociclo-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarboniloamino inferior, alquilcarbonilooxi inferior, alquiloxicarbonilo ; inferior, alquiloxi inferior, ciano, y nitro) Los ejemplos de la modalidad adicionalmente preferida de PR incluyen los siguiente b) , k) , 1), y m) . b) -C(=0)-PR1, 1) ,-CH2-0-C (=0).-PRi, n) -CH2-0-C (=0) -0-PR3, n) -CH (-CH3) -0-C (=0) -0-PR3, (en dónde cada símbolo es igual como antes) . Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente preferible de PR incluyen grupos de P-l a P-83 en las siguientes Tablas 1 a 9.
Tabla 1 94 95 9.6 Tabla 5 98 99 Tabla 9 Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente particularmente preferible de PR incluyen los i siguientes grupos .
Los ejemplos de un sustituyente preferible en R incluyen hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbo.nilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por . grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente, sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA3) -S02- (RA4) , -Z-C (=0) -N (RA5) -S02- (RA6) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, -Z-S.-RA9, -Z-S02-RA1°, -Z-S (=0) -RA11, -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA1\ -Z-N (RA14) -C (=0) -N (RAi5) (RA16) , -Z-C (=0) -N (RA17) -C (=0) -N (RA18) (RA19) , -Z-N (RA U) -C (=0) -C (=0) -R , o -Z-B(-ORA22) (-ORA23) (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA1°, RA11 RA12 RA13 RA14 RA15 RA16 RA17 RA18 RA19 RA20 RA21 RA22 RA23, y Z son los mismos¦ como aquellos del punto 1)'.
Los ejemplos de un sustituyente más preferible en Rla incluyen hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C ¦ de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13, o " -Z-B(-ORA22) (-OR23) (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, RAV, RA8, RA12, RA13, RA22, A23 R , y Z son los mismos como aquellos del punto 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferible en Rla incluyen hidrógeno, halógeno, . hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente , sustituido por grupo C de sustituyentes , alquiloxi . inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-N (RA1) (RA2) (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, y Z son los mismos como aquellos 'del punto 1).
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente preferible en- Rla incluyen hidrógeno, carboxi, hidroximetilo, metoxi, .átomo de cloro, átomo de bromo, étoximetilo, dimetilamino, hidroxi, -C (=0) -NH-S (=0) 2-Me, amino, metilamino, metilaminometilo, -NH-C (=0) -CF3, pirazolilo, -NH-C(=0)-Me, -C(=0)N-Me2, tetrazolilo, -NH-C (=0) -Ph, -C(=0)NH-Me, -C(=0)NH-Et, -C (=0) NH-ciclopropilo, metoxicarbonilo, metilo, propenilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, ciano, -C(=0)-Me, -CH (-OH) -Me, -B(÷OH)2, (Me representa un grupo metilo, Ph representa un grupo fenilo, y Et representa un grupo etilo) etc.
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente más preferible en Rla incluyen hidrógeno, carboxi, hidroximetilo, metoxi, átomo de bromo, etoximetilo, dim tilamino, hidroxi, -C (=0) -NH-S (=0) 2-Me, amino, metilamino, metilo, propenilo, -C(=0)- e, -B(-0H)2 (Me representa un grupo metilo) etc.
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente adicionalmente preferible en Rla incluyen hidrógeno, carboxi, y -C (=0) -Me.
Los ejemplos de un sustituyente más preferido en Rla incluyen hidrógeno.
Los ejemplos de un sustituyente preferible en R2a es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, .grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente: sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de 'sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RB1) -S02-RB2, -Z-N (RB3) -C (=0) -RB4, -Z-N (RB5) -C (=0) -0-RBS, -Z-C(=0)-N(RB7) (RB8) , -Z-N (RB9) (RB1°) , o -Z-S02-RB11 (grupo C de sustituyentes, RB1, RB2, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB1°, RB11, y Z son los mismos como aquellos del punto 1 ) .
Los ejemplos de un sustituyente más ¡preferible en R2a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-N (RB9) (RB1°) (grupo C de sustituyentes, RB9, RB1°, y„ Z son- los mismos como aquellos del punto 1) .
Los ejemplos de un sustituyente adicionalmente preferible en R2a incluyen hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por 1 grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1 ) .
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente preferible en R2a incluyen hidrógeno, i hidroximetilo , amino, ' metoximetilo, metoximetilciclopropilmetiloximetilo, cianometilo, aminometilo, propiloximetilo , -CH2-NH-C (=0) -Me, metilaminometilo, imidazolilo, dimet ilaminometilo, pirrolidinilo, fluorometilo, -CH2-NH-C (=0) H (Me representa un grupo metilo) etc.
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente más preferible en R2a incluyen hidrógeno, hidro imetilo , metoximet ilciclopropilmetiloximet i lo, aminometilo, propiloximetilo, etc.
Los ejemplos de otra modalidad1 de un sustituyente adicionalmente preferible en R2a incluyen hidrógeno.
Los ejemplos de un sustituyente preferible en R3a incluyen hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior . opcionalmente sustituido por grupo C de sust ituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo 'C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo cárbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (Rcl) -S02-Rc2, -Z-N (Rc3) -C (=0) -Rc\ -Z-N (Rc5) -C (=0) -0-Rc6, -Z-C (=0) -N (Rc7) (Rc8) , -Z-N (Rc9) (Rcl°) , o - Z -S02-R011 (grupo C de sustituyentes, Rcl, Rc2, Rc3, Rc4, Rc5, Rc6, . Rc7, Rc8, Rc9, Rcl°, Rcl1, y Z son los mismos como aquellos del punto 1) .
Los ejemplos de un sustituyente más preferible en R3a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente 1 sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (Rcl) -S02-Rc2, -Z-N (Rc3) -C (=0) -Rc\ -Z-N (R05) -C (=0) -0-Rc6, -Z-C (=0) -N ( R ) ( R ) , o -Z-N (Rc9). (Rcl°) (grupo C de sust ituyentes , Rcl, Rc2, Rc3, RG4, Rc5, Rc6, Rc7, Rc8, Rc9, Rcl°, y Z son los mismos como aquellos del punto 1 ) .
Los ejemplos de un sustituyente adicionalmente preferible en R3a incluyen hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1 ) . ' ( Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente preferible en R3a , incluyen hidrógeno, etoxietilo, metilo, etilo, propilo, 2 , -difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, cianoetilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, 1-metoxipropilo , pi ridilmet i lo , isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metilisoxazolilmetilo, metiloxadiazolilo, isopropiloxietilo, hidroxiet ilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, -CH (Me ) CH2OMe , carboxietilo, -CH2CH2C (=0) -N (Me) -CH2CH2N ( Me ) -S ( =0 ) 2- Ph , -CH2CH2-N ( Me ) -S(=0)2-Me, -CH2CH2-NHC (=0) -Ph, -CH (Me ) -CH2-0Me , -CH2CH2-NH-S (=0) -P , -CH2CH2-NH-C ( =0 ) -0-CH ( Me ) 2 , -CH2CH2-C (=p0) -NH-Ph, -CH2CH2-N (Me) C (=0) -Ph, -CH2CH2-NH-C ( =0 ) -Me , -CH2CH2-NH-S(=0)2-Me, aminoetilo, -CH2CH2-N (Me ) -C ( =0 ) -Me , '-CH2CH2-C (=0) -N (Me) -Ph, -CH2CH2-NH-C ( =0 ) -O-tBu, piperidinilcarboniletilo, dimetilaminoet ilo, ciclopropilmetilo, metilaminoetilo, furanilmetilo, morfolinilcarboniletilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo, fenilpropilo, propiloxietilo, aminopropi lo , dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoet ilo, dimetilaminopropilo , metilaminocarboniletilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 1 , 1-difluoroetilo , 1,1,1-trifluoroetilo, 1 , 1 , 1-trifluoropropilo, t ri fluoromet i loxiet i lo , trifluorometilcarbonilaminometilo, metilsulfonilet ilo, metilcarboniloxietilo, metilcarboniloxipropilo, 1-fluoropropi lo , fluorociclopropilo , difluorociclopropilo, 3 , 3-dimetilbutan-2-ilo, 1-fluoroetilo, 1 -metoxipropan-2-ilo, amino, tiazolilmetilo , metilsulfonilet ilo, 4-fluorofeniloxietilo, piridilo, pentan-2-ilo, butan-2-ilo, 3-metilbuten-2-ilo, asi como grupos mostrados a continuación ¡ (Me representa un grupo metilo, Ph representa un grupo fenilo, y tBu representa- un grupo ter-butilo) etc.
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente más preferible en R3a incluyen etoxietilo, metilo, etilo, 2,4-difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metilisoxazolilmetilo, .4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, -CH (Me) CH2OMe, carboxietilo, -CH2CH2C (=0) -N (Me) 2, -CH2CH2N (Me) -S (=0)2-Ph, -CH2CH2-N (Me) -S (=0) 2-Me, -CH2CH2-NHC(=0)-Ph, -CH (Me) -CH2-0Me, -CH2CH2-NH-S (=0) 2-Ph, _ -CH2CH2-NH-C (=0) -0-CH (Me) 2, -CH2CH2-C (=0) -NH-Ph, -CH2CH2-N (Me) C (=0) -Ph, -CH2CH2-NH-C (=0) -Me, -CH2CH2-NH-S (=0) 2-Me, aminoetilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, propilo, metiltiometilo, ¡ hidrógeno, fluorociclopropilo, trifluorometoxietilo, 1-fluoropropilo, 1-fluoroetilo, metilcarboniloximetilo, 1 , 1-difluorometilo, y grupos mostrados a continuación (Me representa un grupo metilo, y Ph representa un grupo fenilo) etc.
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente adicionalmente preferible en R3a incluyen etoxietilo, metilo, etilo, 2 , -difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, - CH (Me ) CH2OMe, carboxietilo, 1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-ilo, hidroxietilo, 1-fluoroetil (Me representa grupo metilo) etc.
Los ejemplos de otra modalidad de un substituyente más preferible en R3a incluyen 1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-ilo .
Los ejemplos de un sustituyente preferible en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y Rlla incluyen hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, (grupo C de sustituyentes, R , R , Rp3, RD\ RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD1°, . y Z son los mismos como aquellos del punto 1) .
Los ejemplos de un sustituyente más preferible en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y Rlla incluyen hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente. sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico condensado triciclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Y-S-R1 DI o -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) (grupo C de sustituyentes, RD1, RD\ RD8, RD9, Y, y Z son los mismos como aquellos del punto 1) .
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente preferible en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y Rila incluyen hidrógeno, benzhidrilo, bencilo, indolilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, benciltiometil'o, 3,5-dimetilisoxazolilo, 5-cloro-3-etilbenzotiofenilo, 4-fluorobencilo, metiltiazolilmetilo, ciclopentilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-fluorobencilo, naftilmetilo, metilo, 3-trifluorometilbencilo, piridilmetilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, pirimidinilo, isobutilo, fenoxietilo, metoxipropilo, fenilpropilo, asi como un grupo heterociclico condensado tricicico o tetraciclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes tal como los siguientes grupos ' 118 (en donde R representa un grupo seleccionado del grupo C de sustituyentes , y m de RE6s pueden ser los mismos o diferentes) etc.
Los ejemplos de otra modalidad de un sustituyente más preferible en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y Rlla incluyen hidrógeno, benzhidrilo, bencilo, indplilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, 3, 5-dimetilisoxazolilo, 5-cloro-3-etilbenzotiofenilo, bifenilmetilo, 4-fluorobencilo, metiltiazolilmetilo, ciclopentilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-fluorobencilo, naftilmetilo, metilo, 3-trifluorometilbencilo, piridilmetilo, 4 -metilcarbonilaminobencilo, pirimidinilo, y siguientes grupos (en donde R representa un grupo seleccionado del , grupo C de sustituyentes, y m de RE6s pueden ser los mismos o diferentes), etc . , etc. 1) Los ejemplos de una modalidad preferible cuando B1 es CR5aRfe, y B2 es NR7a incluyen el caso donde R3a y R7 se toman conjuntamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes. 2) Los ejemplos de una modalidad preferible cuando B1 es NR7a, y B2 es CR5aR6a incluyen el caso donde R3 y R6a se toman conjuntamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes . 3) Los ejemplos de una modalidad preferible cuando B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla incluyen el caso donde R8a y R10a se toman con untamente con un átomo adyacente para formar a carbociclo o un heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes. 4) Los ejemplos de otra modalidad preferible cuando B1 es CR8aRa, y B2 es CR10aRlla incluyen el caso donde R3a y Rlla se toman conjuntamente con un átomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes.
Cuando uno de B1 y B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a, el caso donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a es más preferible.
Cuando uno de B1 y B2 es CR5aR6a y el otro' es NR7a, es preferible que al menos un de R5a o R6a sea hidrógeno. Una modalidad más preferible es tal que R5a es hidrógeno y R6 es hidrógeno. En este caso, R7a no es . un átomo de hidrógeno.
Una modalidad particularmente preferible de B1 y B2 es tal que B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a.
Una modalidad más preferible de B1 y B2 es tal que B1 es NR7a y B2 es CH2.
Una modalidad preferible de R7a es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido : por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y hetereociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes.
Una modalidad más . preferible de R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, grupo carbociclico condensado no aromático, heteroarilo, grupo heter ciclico no aromático, grupo heterociclico condensado biciclico,, grupo heterociclico condensado triciclico, alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos carbociclicos , y alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos heterociclicos .
Una modalidad adicionalmente preferible de R7a es bencilo, benzhidrilo, 4-fluorobencilo, p-metoxibencilo, y los siguientes grupos (en donde RE6, y m son los mismos como aquellos del punto 1) .
Una modalidad particularmente preferible de R7a son los siguientes grupos (en donde R , y m son los mismos como aquellos del punto 1) .
Una modalidad más preferible' de R7a son los siguientes grupos (en donde R , y m son los mismos como aquellos del punto 1) .
Cuando B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla, es . preferible que R9a y Rlla son hidrógeno. una modalidad preferible de R8a y R10a es tal que cualquiera de ellos es hidrógeno.
Cuando R9a y Rlla son hidrógeno, y cualquiera de uno de R8a y R10a es hidrógeno, una modalidad preferible de el otro de R a y R a son los siguientes grupos -Z-C ( R ) (R^) ( R ) o ; Z, R , R , R , R , y m son los mismos como O aquellos del punto 1) .
Cuando R9a y Rlla son hidrógeno, y cualquiera de uno de R8a y R10a es hidrógeno, una modalidad adicionalmente preferible de el otro de R8a y R10a son los siguientes grupos (en donde RE , y m. son los mismos como aquellos del punto 1) .
Cuando R9a y Rlla son hidrógeno, y cualquiera de uno de R8a y R10a es hidrógeno, una modalidad más preferible de el otro de R8a y R10a son los siguientes grupos (en donde R , y m son los mismos como aquellos del punto 1).
Los ejemplos de un sustitüyente preferible en grupo D de sust ituyentes incluyen grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes.
Los ejemplos de otra modalidad de un sustitüyente preferible en grupo D de sustituyentes incluyen bencilo, benzhidrilo, 4-fluorobencilo, p-metoxibencilo, (en donde R representa un grupo seleccionado del1 grupo C de sustituyentes,¦ y m de RE6s pueden ser los mismos o diferentes) etc.
Los ejemplos de un sustituyente preferible de RES incluyen halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquilo inferior amino, halógeno-alquiloxi inferior, grupo carbociclico, etc.
Los ejemplos de un sustituyente más preferible de RE6 incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, etinilo, hidroximetilo, isopropilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, cicloprópilo, dimetilamino, trifluorometilo, oxo, carboxi-, etc.
Los ejemplos de un sustituyente particularmente preferible de RE6 incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, metilo, metoxi, y trifluorometilo . Una modalidad preferible de m es un número de 0. a 6, adicionalmente de manera preferente un número' de 0 a 3, y mucho más preferentemente un número de 0 a 2.
Una de las características del compuesto en la presente invención es que un profármaco un derivado de carbamoilpiridona policíclica, en el cual dos o más anillos se condensan, tal como se muestraen la fórmula (I) en el punto 1 y/o una composition que los incluye, tiene alta actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, y tiene el efecto de tratar y/o prevenir enfermedades infecciosas de influenza.
La característica del compuesto en la presente invención es que se mejoró la actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, al aplicar un grupo funcional como se muestra a continuación a ,Rla en la fórmula ( I ) .
Grupo funcional: hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido' por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupó C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente .sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente . sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente ; sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA3) -S02- (RA4) , -Z-C (=0) -N (RA5) -S02- (RA6) , -Z-N ( R ) -C (=0)—R , -Z-S(=0)-R All -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13, -Z-N (RA14) -C (=0) -N (RA15) (RA16) ,.
-Z-C (=0) -N (RA17) -C (=0) -N (RA18) (RA19) , o -Z-N (RA20) -C (=0) -C (=0) -RA21 (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, ^A8 ^A9 j^A12 j^A13 p>A14 ^A15 RA16 RA17 RA18 RA19 ' R¾20 y RA21 son los mismos como aquellos del punto 1) La característica de une compuesto más preferible en la presente invención es que se mejoró la actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, al aplicar un grupo funcional como se muestra a continuación a Rla en la fórmula ( I ) .
Grupo funcional: hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo. C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, o -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13 (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, RA7, RA8r RA12, R , y Z son los mismos como aquellos. del punto 1).
La característica de un compuesto adicionalmente preferible en la presente invención es que sé mejoró la actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, al plicar un grupo funcional como se muestra a continuación a Rla en la fórmula (I) .
Grupo funcional: hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo héterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-N (RA1) (RA2) (grupo. C de sustituyentes, RA1, RA2, y' Z son los mismos como aquellos del punto 1) . , La característica de un compuesto particularmente preferible en la presente invención es que se mejoró la actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, al aplicar un grupo funcional como se muestra a continuación a Rla en la fórmula (I) .
Grupo funcional: hidrógeno, acetilo, o carboxi Otra característica del compuesto en la presente invención es que se mejoró la actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, al introducir uno, dos o más de grupos funcionales solubles en lipido mostrados a continuación en el átomo de carbono o en el átomo de nitrógeno de B1 y/o B2 en la fórmula (I) .
Grupo funcional soluble en lipido: grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo . C de sustituyentes , carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente . sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1 ] . - Otra característica de un compuesto más preferible en la presente invención es que se mejoró la' actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP, al ; introducir un grupo funcional soluble en lipido mostrado a continuación en el átomo de carbono o en el átomo de nitrógeno de B1 p B2 en la fórmula ( I) .
Grupo funcional soluble en lípído: grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1) .
Otra característica de un , compuesto particularmente preferible en la presente invención es que se mejoró la. actividad inhibitoria de endonucleasa 1 dependiente de CAP, al introducir un grupo funcional soluble en lípido mostrado a continuación en el átomo de carbono o en el átomo de nitrógeno de B1 o B2 en la formulad) .
Grupo funcional soluble en lípido: grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente- sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel del punto 1 ) .
Otra característica de un compuesto preferible en la presente invención es que el compuesto se ! absorbe de manera eficiente en el cuerpo después de la administración in vivo (por ejemplo, administración oral) y muestra al eficiencia de fármaco al introducir un grupo para formar un profármaco en una parte PR en la fórmula (I).
Otra característica de un compuesto más preferible en la presente invención es que el compuesto se absorbe eficientemente en el cuerpo después de la adminstración y muestra una alta eficiencia de fármaco al introducir un grupo seleccionado de las siguiente fórmulas a) a v) en una parte PR en la fórmula (I) . a) -C(=0) -PR0, b) -C(=0) -PR1, c) -C(=0) -L-0-PR1, d) -C(=0) -L-0-L-0-PR1, e) -C(=0) -L-O-C (=0) -P f) -C(=0) -0-PR2, g) -C(=0) -N(PR2)2, h) -C (=0) -0-L-0-P RK2% -CH2-0-PKJ, j)- -CH2-0-L-0-PR3, k) -CH2-0-C (=0) -PR3, 1) -CH2-O-C (=0) -0-PR3, m) -CH (-CH3) -0-C (=0) -0-PR3, n) -CH2-O-C (=0) -N (-K) -PR3, o) -CH2-O-C (=0) -O-L-0-P R3 P) -CH2--0-C ( =0) -0-L-N(PR3)2, q) -CH2--0-C ( =0) -N (-K) -L-0-PR3, r) -CH2--0-C ( =0) -N(-K)-L-N(PR3)2, s) -CH2--0-C ( =0) -0-L-0-L-0-PR3, t) -CH2--0-P ( =0) (-0H)2, u) -CH2--0-P ( =0) (-0Bn)2, ¦ v) -CH2-_pR4 (en donde L es alquileno inferior recto o ramificado, K es hidrógeno, o alquileno inferior recto o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, PR1 es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o alquiltio inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, , PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo : F de sustituyentes, PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes , grupo heterócíclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente . sustituido por grupo F de sustituyentes, o alquilo inferior-sililo, PR4 es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes.
Grupo F de sustituyentes; oxo, alquilo inferior, hidroxil alquilo inferior, amino, alquilo inférior-amino, carbociclo-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarboniloamino inferior, alquilcarbonilooxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano, y nitro) Otra característica de un compuesto más preferible j en la presente invención es que el compuesto se absorbe .eficientemente en el cuerpo después de la administración y muestra una alta eficiencia de fármaco al introducir grupos de P-l a P-77 en las Tablas 1 a 8 en una parte PR en la fórmula ( I ) .
Una modalidad preferible de la presente invención se explicará a continuación.
En la fórmula (III) , la fórmula (III ') , la fórmula (III") , la fórmula ( 111 " ' ) , la fórmula(III' la fórmula (III'"" ) : ' un compuesto en el cual R es hidrógeno (más adelante, Rla es Rl-1), un compuesto en el cual Rla es carboxi (más adelante, Rla es Rl-2), un compuesto en el cual Rla es halógeno (más adelante Rla es Rl-3) , ¡ un compuesto en el cual Rla es hidroxi (más adelante, R es Rl-4), > un compuesto en el cual Rla es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelante, Rla es Rl-5) , un compuesto en el cual Rla es alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grúpo C de sustituyentes (más adelante, Rla es Rl-6) , un compuesto en el cual Rla es alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelante, Rla es Rl-7), un compuesto en el cual Rla es amino (más adelante, Rla es Rl-8) , 2) un compuesto en el cual R2a es hidrógeno (más adelante, R2a es R2-1), un compuesto en el cual R2a es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelante, R2a es R2-2) , 3) un compuesto en el cual R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelante, R3a es R3-1), un compuesto en el cual R3a es carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelante, R3a es R3-2), un compuesto en el cual R3a es heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelanté, R3 es R3-3), un compuesto en el cual R3a es grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelante, R3a es R3-4), un compuesto en el cual R3a es grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (más adelante, R3a es R3-5) , ; I 4) un compuesto en el cual PR es -C(=0)-PR1' (más adelante, ,PR es Pr-1), un compuesto en el cual PR es -CH2-0-C (=0) -PR3 (más adelante, PR es Pr-2), un compuesto en el cual PR es -CH2-0-C (=0) -0-PR3 (más adelante, PR es Pr-3), un compuesto en el cual PR es -CH (-CH3) -0-C (=0) -0-PR3 (más adelante, PR es Pr-4), (en donde cada símbolo es igual como antes) en la fórmula (III ' ) , un compuesto en el cual R7a es grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R5a y R6a son hidrógeno (más adelante, R7-1), un compuesto en el cual R7a es grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R5a y R son hidrógeno (más adelante, R7-2) , un compuesto en' el cual R7a es carbociclo-alquilo inferior ' opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R5a y R6a son hidrógeno (más adelante, R7-3) , en la fórmula ( II I ) , un compuesto en el cual R9a es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R8a, RiOa y Riia son hidrógeno (más adelante, R9-1) , un compuesto en el cual R9a . es grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R8a, Rioa y Rna son hidrógeno (más adelante, R9-2) , un compuesto en el cual R9a es carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R8a, R10a, y Rlla son hidrógeno (más adelante, R9-3) En la presente, el grupo C de sustituyentes se selecciona al menos de un grupo C de sustituyentes que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxi inferior, grupo carbociclico, grupo heterocíclico, carbociclo-alquiloxi inferior, heterociclo-alquiloxi inferior, halógeno-alquiloxi inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, alquiloxi inferior-alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilo inferiór-amino, alquilcarboniloamino inferior, alquilo inferior-aminocarbonilo, alquilo inferior-sulfonilo, y alquilosulfonilamino inferior.
Compuestos en los cuales, en la fórmula ( III 1 ) , una combinación de Rla, R2a, R3a, PR, asi como (R5a, R6 y R7a) es como sigue.
(Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), .(Rl-1, R2-1,: R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-l),: (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl- 1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-2 Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-3,' R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-1* R2-1, R3- 2, Pr-4, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-4r R7-3) , (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2], (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3) , (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3) , (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-l-f R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3) , (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7- 2) , (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3) , (Rl-1, R2--1, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr- 3, R7-3), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1) , (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1),' (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-1, i R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2)', (Rl- 1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-4f R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-1; Pr-4, R7- 3) , (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2 -2 ,- R3-2, Pr- 2, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2) , (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-1> R2-;2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2 ) , . (Rl-1 , R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3);, (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr^3, R7- 1) , (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr- 4, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3) , (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-l, R2-2, R3- 4, Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3) , (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl- 1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7- 2) , (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr- 2, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-1, R2-2,: R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-1, R2-2, R3- 5, Pr-4, R7-1), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-l, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3) , (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1)', (Rl-2, R2-1,! R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2,, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1) , (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7†3) , ,(Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-2,, Pr-2, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-l, 'R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2- 1, R3-3, Pr-1, R7-3) , (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl- 2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3) , (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7- 1) , (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1) , (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3) , (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-2 R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3 ) , ' ( l-2 , R2- 1, R3-4, Pr-4, ,R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl- 2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3) , (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-5,, Pr-2, R7- 2) , (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3) , (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-l, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3- 1, Pr-1, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-2; R7-l),¡ (Rl-2, R2- 2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl- 2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-2, 2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3) , (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1) , (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2),' (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-2, ÍR7-2), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-2, R2-2 R3-i3, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3) , (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7- 2) , (Rl-2, R2-2, R3-5-, Pr-1, R7-3) , (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3) , (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-3, R2- 1, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7- 3) , (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3) , (Rl-3, R2-1», R3-;2, Pr-3, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3- 2, Pr-4, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-2,' Pr-4, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2 ) , ¡ ( Rl-3 , R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3) , (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-3y Pr-4, R7- 1) , (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3) , (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-3-, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3) , (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-3, R2-l,- R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1)-, (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7- 2) , (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3) , (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3,. R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1) , (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3) , (Rl-3, R2-2, R3- 1, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2- 2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3) , (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3) , (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-2,, Pr-1, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3) , (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1) , (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-3,; R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1) , (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2) , (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-1, Rlr' l) , (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-3, R2-2, .R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-2, ¡R7-2), í (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-3j Pr-3, R7- 1) , (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-3, R2-2, ÍR3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-3, R2-21', R3-3, Pr- ii : 4, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7.-3) , (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-3* R2-2, R3- 4, Pr-1, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3),j (Rl-3, R2- 2, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7¡-2), (Rl-3, í R2-2., R3-4, Pr-3, R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-l)> (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pir- , R7-3), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-3, R2-2, R3-5j Pr-1, R7- 2) , , Pr-2, R7- -5, Pr- 2, ,, R3-5, Pr- -2, R3- 5, ,: R2-2, R3- (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3) , (Rl-4> R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), ( -4,| R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), -(Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr- 3, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3) , (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl- 4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-3; Pr-4, R7- 1), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-3r R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3) , (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7 2), ¡(R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3) , (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl-4, R2-1, ¡R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr- 3, R7-3), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-41, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1),'1 (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2) , (Rl- 4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3) , (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3) , (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1) , (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7Í-1), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-2, ;R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3) , (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-4 , : R7-1 ) , (Rl- 4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7- 2), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3) , (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr- 2, R7-3) , (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-4 , ' R2-2 , R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2- 1, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl- 5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3)', (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr- 3, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2) , (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3)., (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3- 2, Pr-4, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3) , (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-3, ¦ Pr-3, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3) , (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3- 4, Pr-2, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (Rl-5, R2- 1, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7;-2), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1)., (Rl- 5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3) , (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3- 1, Pr-1, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2- 2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1) , (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-5, -R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3) , (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1 ) , . ( Rl-5 , R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-5, -R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3) , (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3- 4, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-4,. Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-5, R2- 2, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2) , (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3) , (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl- 5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-.4, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3) , (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3) , (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3) , (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3) , (Rl-6, R2-1, R3- 1, Pr-2, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1),, (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-2', Pr-1, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-6, R2-1, ,R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr- 3, R7-1) , (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3- 2, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2),1 (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl- 6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-3^ Pr-4, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-3,' Pr-4, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3) , (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6,.R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3- 4, Pr-2, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3) , : (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), ¡(Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), ¦ (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7- 2) , (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr- 3, R7-3) , (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1) , (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3- 1, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3) , ' (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3) , ' (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3) , (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-l, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr- 2, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-3r R7-3) , (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1) , (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3) , (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3) , (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3- 4, Pr-1, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3) , (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-4, ., R7-1) , (Rl- 6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7- 2) , (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr- 2, R7-3) , (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1) , (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-6, R2-2, R3- 5, Pr-4, R7-1), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-l),¡ (Rl-7, R2-1, R3-lr Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl- !l 7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-2,- Pr-1, R7- 3) , (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2) , ¦ (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3) , (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1) , (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-2,, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7- 1) , (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-Í, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7T1), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3) ,' (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7- 2) , (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-i5, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-l,, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3- 1, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-7, R2- 2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3) , (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-2,. Pr-2, R7-1) , (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-3, -R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1) , (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 1) , (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-2, ,R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3) , (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-7', R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3) (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-5,; Pr-1, R7- 2) , (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (Rl-7, R2-2, R3-5,' Pr-4, R7-2), ¡(Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-8; R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3) , (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1),' (Rl-8, R2- 1, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3) , (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-8', R2-1, R3- 2, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3) , (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3) , (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3) , (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-Í), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7- 2) , (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-5 Pr-3, R7-1), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1) , (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3- 1, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3) , (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1),, (Rl-8, R2- 2, R3-1, Pr-2, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3) , (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-ly Pr-4, R7- 3) , (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, .Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3) , (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (Rl-8, R2-2,: R3-2, Pr-2, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3) , (Rl-8", R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (Rl- 8 , R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3) , (Rl- 8 , R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 1) , (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (Rl- 8 , R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr- 4 , R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3) , (Rl-8, R2-2, R3- 4 , Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-4,. Pr-1, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3- 4, Pr-1, R7-3), (Rl- 8 , R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3) , (Rl-8 , R2-2, R3- 4 , Pr-3, R7-1), (Rl- 8 , R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (Rl- 8 , R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (Rl-8,. R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7- 2) , (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (Rl- 8 , R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (Rl- 8 , R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1) , (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3) , (Rl- 8', R2-2, R3- 5, Pr-4, R7-1), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr- 4 , R7-2), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3)„ Compuestos en los cuales, en la fórmula ( III ) , una combinación de Rla,' R2a, R3a, PR, asi como (R8a, R9a, R10a, y Rlla) es como sigue.
(Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl- 1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-1, R2-l, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr- 3, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2) , (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3- 2, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-2, Pr-4f R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-3, P'r-3, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9- 1) , (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr- 1, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3) , (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3- 4, Pr-2, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3 ) , 1 ( Rl-1 , R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-5, 'Pr-1, R9-3) , (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-5,! Pr-2, R9- 2) , (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-1, 'Pr-1, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3) , (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-3, , R9-2j , (Rl- 1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-1, Pr-4, -R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr- 2, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R'9-3), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2) , (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3) , (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr- 4, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3) , (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3) ,'. (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-l R2-2, R3-4, Pr-4/ R9-1), (Rl- 1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9- 2) , (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr- 2, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3) , (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-l, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3) , (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1) (Rl-2, R2- 1, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3) , (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2) , (Rl- 2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-2y Pr-1, R9- 3) , (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-1., R9-2 ) , , (Rl-2 , R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-2,. R2-1, R3-3, Pr-2,' R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9- 1) , (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3) , (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3- 4, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3)^ (Rl-2, R2- 1, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-1, "R9-1), (Rl- 2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9- 2) , (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-2, R2-1, R3- 5, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3) , (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2),. (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3) , (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-3, 'R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1),- (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2)-, (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-2, 9-3), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-2, Pr-4,- R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9- 2) , (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3) , (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1) , (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3- 4, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1)/ (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 3) , (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2) , (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3) , (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-2, R2-2, R3- 5, Pr-3, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-2,, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1) , (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2),' (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3), (Rl-3, R2-1, "R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3) , (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2- 1, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3),- (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-4 , ; 9-2) , (Rl-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-1, ;R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr- 3, R9-1) , (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-3, „R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3- 2, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-3,. R.2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2) (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pí-2, R9-1), . (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-4 , R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3) , (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3- 4, Pr-2, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9- 2) , (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3) , (Rl-3, R2-l, ,R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr- 3, R9-3), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1) , (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3- 1, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2- 2, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-1, Pr- , R9- 3) , (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-3, . R9-3) , (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2) , (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-3, P.r-3, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr- 4, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3) , (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-3,, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-2, 3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3) , (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9- 2) , (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3-5 Pr-2, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr- 2, R9-3) , (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1) , (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-3, R2-2, R3- 5, Pr-4, R9-1), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3) , (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3) , (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-4, -R9-2) , (Rl-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9- 3) , (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3) , (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr- 3, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-4, R2-1, -6H ' -?? "t-ep '?-?? '*-??) ' (?-6? 'í'-Jd 't-ep '?-?? 'fr-ia) ?? '(t-6? -'fc-^a 't-ep '?-?? '^-??) ' ?e-ßp 'e-^a 't-ep '?-?? ' -tp) ' (2-6H ?-ep yz-za '^-??) y (i-6a 't-ep '?-?? '^-t») '(e-6? '2-^<3 't-ep '?-?? '^-??) y(z-6a 'z-^d 't- p' '? -?? '^-t?) ' (t-6? 'z-^d 't-ep '?-?? '^-??) ' (e-6¾. '?- p '?-?? 'fr-TH) ' (Z-6H ?-za '?- ? 'Z- 'fr-IH) ' (?-6¾3 Jl-*d ? ?? -ep ' ?-za '?-tp) '(e-6? y^-^d '?-ep 't-za y(?-6a y^-^d '?-ep ?-za '^-??) ?-6? t^- '?-e« 't-za '^-tp) e-dp 'e -Jd '?- p yx-2H yfr-ia) '(?-6? ' -^d '?-ep ?-za '^-tp) '(t-6? 'e-^d '?-ep ?-za '^-tp) ' (e-6? 'z-^a '?-ep '?-?? '?-tp) ' (? -6? 'z-^a '?-ep ?-za '^-??) ' ?t-ßp 'z-Jd '?-ep ?-za ' -??) ?t '(e-6? ?-Jd '?-ep '?-?? '^-tp) '(?-6? ' d '?-ep 't-?p ' -xa) ' ( t - 6 ? ' d '?-ep 't-za '&-t«) ' (e-6? y^-Jd '^- p 't-za '^-??) ' (?-6? 'í^-^d 'fr- ? '?-?? '^-??) ' (?-6? 'fr-^d '^- p ? -?? '^-??) e-6? 'e-^d '^-e¾ 't-za '^-??) ' (?-6¾ 'e-^a '&-ep 'i-za ' ?^-??) ' (?-6? 'e-^d '?^-ep ?-za '^-??) '(e-6¾ '?- ? ' ?? -ep 't-?p 'fr-TH) ?-6? 'z-Jd '^-ep ?-za '^-tp) ' (?-6? 'z-Jd 'fr- p 't-za ' (e-6? ?-^a '^-ep 't-za '^-tp) ' (?-6? '? -^d '^- p 't-?p '^-tp) '(t-6? ' d '^-ep '?-?? '*-??) '(e-6? 'í^-^d 'e-ep ' ?-?? '^-tp) ' (?-6? '^-^d 'e-ep '?-?? '^-??) ' (? -6a '^-Jd 'e-ep 't-za '^-??) e-ßp 'e-^a 'e-ep 't-?p '^-tp) s y(z-6a 'e-^<¾ 'e-ep ?-?? '^-tp) ' (t-6? ' -^d 'e-ep 't-?p -tp) ' (e-ßp , 'z-^a 'e-ep 't-?p '^-tp) z-6a 'z-^a 'e- p '?-?? '^-??) ' (?-6? '?-?? 'e-ep 't-?p '^-??) '( -ßp J d ' - ? 't -za '^-tp) z-6a ?-^d 'e-ep 't-za 't^-xa) '(i-6a 't-za 'e-e¾ 69? 3), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1) , (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-l, ,R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3) , (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 1) , (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3) , (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9J-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-5^ Pr-1, R9- 2) , (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-4^ R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3) , (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-5, >R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2) , (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-l)> (Rl-5, R2- 1, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3),' (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3) , (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr- 3, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3- 2, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (,Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2) , (Rl-5, R2- 1, R3-3r Pr-1, R9-3) , (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3)l, (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3- 4, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, .R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-1, 3-5,, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3- 1, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3) , (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2- 2, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2) , (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3) , (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3) , (Rl-5, R2-2, R3-.3, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3) , (Rl-5, " R2-2 , R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3- 4, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), {Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2- 2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-4, ¦R9-1)', (Rl- 5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2)., (Rl-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-5, R2-2, R3- 5, Pr-4, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-5/ R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3) , (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1),. (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl- 6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3) , (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-1 R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3- 2, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-3,. R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9- 1) , (Rl-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-3y Pr-4, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr- 1, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3) ,' (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2) , (Rl-6, R2-1, R3- 4, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-4., Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1.) , (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl- 6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9- 2) , (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-1, :iR3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr- 3, R9-3), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-l,. Pr-l, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1) (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-2, . R3-2,, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2) , (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3) , (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1) , (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3) , (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-3,' Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-31, Pr-3, R9- 1) , (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr- 4, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3) , (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1),, (Rl-6, R2-2r R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-4, Pír-4, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9- 2) , (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-.1), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-6, ' R2-2 , R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-,6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3) , (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7,.R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1),, (Rl-7, R2- 1, R3-1, Pr-3, R9-2), .(Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-1,. R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl- 7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3) , (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-1, 'R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-1, "R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3) , (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3- 2, Pr-4, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-3^ Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-7, R2-l) R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3) , (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), ,(Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3) , (RÍ-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-1,¦ R9-1) , (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9- 2) , (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-7, R2-l, R3-5;, Pr-3, R9-1), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-Í, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1) , (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3- 1, Pr-1, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3) ,· (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2- 2, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3 ) , , ( Rl-7 , R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl- 7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3) , (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1)., (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1) , (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2),, (Rl-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 1) , (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3) , (Rl-7, <R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3- 4, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3) , (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9- 2) , (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-5,, . Pr-2, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-7', R2-2, R3- 5, Pr-4, R9-1), (Rl-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-7,. R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3) , (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3) , (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr- 3, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3) , (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3- 2, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3) , (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9- 1) , (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3) , (Rl-8, ;R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3- 4, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2) , (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3) r¡ (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9- 2) , (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-Í, R3-5, Pr-3, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr- 3, R9-3), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-l,, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), ,(Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2- 2, R3-1, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-3, . R9-2;) , (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3) , (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2) ; (Rl-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3) , (Rl-8, R2-2, .R3-3, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), . (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-3,' Pr-3, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3) , (Rl-8, R2-2,' R3-4, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-2r R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3)," (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3) , (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3) , (Rl-8, R2-2, .R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3) , (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R-9-2), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).
Método para producir el compuesto de la presente Invención Se ejemplificará a continuación un método general para producir el compuesto de la presente invención. Y, como extracción y purificación, se puede llevar a cabo el tratamiento que se realiza en un experimento normal de química orgánica.
La síntesis del compuesto de la presente invención se puede llevar a cabo con referencia a los procedimientos conocidos en la técnica.
Cómo un compuesto de materia prima, , se pueden utilizar compuestos comercialmente disponibles, ' compuestos descritos en la presente descripción, compuestos descritos en la referencia citada en la presente descripción y otros compuestos conocidos.
Entre los compuestos de la presente invención, están los compuestos en los cuales puede estar presente un tautómero, y la presente invención incluye todos los posibles isómeros y una mezcla de los mismos, incluyéndolos.
Cuando se desea obtener una sal del compuesto de la presente invención, en el caso donde el compuesto de la presente invención se obtenga en una forma de sal, se puede purificar como está y en el caso donde el compuesto de la presente invención se obtenga en una forma libre, se puede formar una sal por un método normal al disolver o suspender el compuesto en un solvente orgánico adecuado, y al adicionar un ácido o una base.
Además, el compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una forma de aductos con agua o varios solventes, (hidrato o solvato) en algunos casos, y estos aductos se incluyen en la presente invención.
En un método general de síntesis así como en los ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos intermedios de síntesis, el significado de cada abreviación es como sigue.
DMF: N, N-dimetilformamida DMA: N, N-dimetilacetamida, ! NMP: N-metilpirrolidona DMI : dimetilimidazolidinona THF: tetrahidrofurano Ms : metanosulfonilo Ts: paratoluenosulfonilo Boc: tert-butoxicarbonilo DIBALH: hidruro de diisobutilaluminio SC o EDCI: N-etiil-N ' - ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida HOBt : 1-hidroxibenzotriazol HATU: hexafluorofosfato 0- (7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , ' -tetrametiluronio NBS: N-bromosuccinimida NCS: N-clorosuccinimida TEMPO: hexafluorofosfato de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-l-oxilo PDC: dicloromato de piridinio DEAD: azodicarboxilato de dietilo DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo DMAP: 4-dimetilaminopiridin mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico DBU: 1, 8-diazabiciclo [5. .0] -7-undeceno DIPEA: diisopropiletilamina TBAF: fluoruro de tetrabuti lamonio IBX: ácido 2-yodoxibenzoico DMSO: sulfóxido de metilo NaHMDS : hexametildisilazida sódica TFA: ácido trifluoroacético Ac : acetilo : TBS: ter-butildimetilsililo PEPPSI™-IPr: dicloruro de ( 1 , 3-diisopropilimidazol-2-ilidene) ( 3-cloropiridil ) paladio (II) BEMP: 2-ter-butilimino-2-dietiilamino-l , 3- dimetilperhidro-1, 3, 2-diazafosforina Síntesis de un compuesto aj de ejemplo de referencia (ver: i Ejemplo 1 de referencia) (en donde R es un grupo protector carboxi, P es un grupo protector hidroxilo, R2, R3, R8, R9, R10 y R11 son los mismos como R2a, R3a, R8a, R9a, R10a y RUa en el punto 1, respectivamente, R y P1 pueden ser un grupo que se puede proteger y/o desproteger por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. y, por ejemplo, R es alquilo inferior etc., y P1 es arilalquilo etc.) Primer paso Se puede obtener un compuestos ab al hacer reaccionar un compuesto aa que está comercialmente disponible o se puede preparar por el método conocido de' -20°C a 30°C, de manera preferente de 0°C a 20°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas en 1 un solvente tal como dicl'orometano, tolueno, THF etc., o un solvente mezclado de los mismos, al adicionar gota a ¡ gota amina terciaria tal como piridina, trimetilamina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina etc., y cloruro de benciloxiacetilo . Segundo paso Se puede obtener un compuesto ac al adicionar una base organometálica tal como hexametildisilazano de litio, diisopropilamida de litio, butil-litio, ter-bútil-litio, etc., el compuesto ab en un solvente tal 'como éter, diclorometano, THF etc., o un solvente mezclado de estos, en la presencia de cloruro de cinnamoilo, y al realizar una reacción de -80°C a 0°C, de manera preferente de -¡80°C a -40°C durante 1 minuto a 2 horas, de manera preferente de 10 minutos a 1 hora.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto ad al adicionar una cantidad catalítica de un agente oxidante tal como cloruro de rutenio y peryodato de sodio, TEMPO, dióxido de manganeso, asi como PDC etc., el compuesto ac en un solvente tal como éter, diclorometano, THF, acetonitrilo etc., o ¡un solvente mezclado de estos, y al realizar una reacción de -40°C a 80°C, de manera preferente de 0°C a 40°C durante 0.1' horas a 24 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 3 horas.
Cuarto paso .
Se adicionan ácido sulfúrico concentrado y una solución acuosa de ácido amidosulilico al compuesto ad de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C en la presencia de un solvente tal como éter, diclorometano, THF, acetonitrilo, acetona, agua etc., o en un solvente mezclado de los mismos. A esto se adiciona gota a gota una solución acuosa de clorito de sodio a la misma temperatura para realizar una reacción durante 1 minuto a 3 horas, de manera preferente de 5 minutos a 1 hora, por lo que se puede obtener un compuesto ae.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto af al adicionar un compuesto R3-NH2 que tiene un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo al compuesto ae en un solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrilo etc., en la presencia de un agente de deshidratación-condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimido-N-hidroxibenzotriazol , clóruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5, -triazin-2-il ) -4-metilmorfolino, ácido hexafluorofosfórico 2- ( 7-aza-lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 1,3,3-tetrametiluronio, WSOHC1, HATU etc., y . realizando la reacción de menos -20°C a 60°C, de manera preferente de -10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Sexto paso . ¡ Se puede obtener un compuesto ah al adicionar un compuesto ag al compuesto af en la presencia de un solvente tal como tolueno, xileno, THF, dioxano, etc., o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas bajo la condición de reflujo térmico.
Séptimo paso Se puede obtener un compuesto ai al adicionar trifenilfosfina y un agente de condensación tal como DEAD, DIAD etc., el compuesto ah en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, acetato de etilo, acetonitrilo, etc., o en un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas.
Octavo paso ; Al someter el compuesto ai a la reacción de desprotección general conocida de un grupo; protector carboxilo o de un grupo protector hidroxilo, se puede obtener un compuesto a .
Síntesis de Compuesto bk de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo 12 de referencia 12) Tercer Paso (en donde P2 es un grupo protector amino, P2 puede ser un grupo que se puede proteger y/o desproteger por el método descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. y, por ejemplo, P2 es arilalquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, etc. Los otros símbolos son iguales como antes) . ' ' Primer paso Se puede obtener un compuesto bb al adicionar una base tal como carbonato de potasio, carbonato de1 sodio, carbonato de cesio, etc., y un compuesto P2-L (en donde L es un grupo saliente, tal como halógeno, OMs etc.) que tiene un sustituyente que corresponde un compuesto objetivo a un compuesto ab en la presencia de un solvente tal como DMF, THF, dioxano, acetonitrilo etc. o en un solvente mezclador de estos, y al realizar la reacción de -20°C a 80°C, de manera preferente de 0°C a 50°C durante 0.1 horas a >6 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas.
Segundo paso , Se . puede obtener un compuesto be a,l adicionar trifenilfosfina y ftalimida al compuesto bb en la presencia de un solvente tal como DMF, THF, dioxano, acetonitrilo etc., o un solvente mezclado de estos, adicionando un reactivo de deshidratación-condensación tal como DIAD, DEAD etc., y al realizar la reacción de -10°C a 60°C, de manera preferente de 0°C a 50°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 12 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto bd al adicionar hidrato de hidrazina o metilhidrazina al compuesto be en la presencia a un solvente tal como metanol, THF, dioxano, acetonitrilo, etc. o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de. -10°C a 80°C, de manera preferente de 10°C a 60°C durante 0.5 horas ato 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas.
Cuarto ' paso Se puede obtener un compuesto al adicionar Boc20 al compuesto bd en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo etc. o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de -10°C a 80°C, de manera preferente de 10°C a 60°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto bf al, someter el compuesto be a la reacción de desprotección general conocida de un grupo protector amino.
Sexto paso Se puede obtener un compuesto bh al adicionar un compuesto bg al compuesto bf en la presencia de un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, acetonitrilo etc., o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 20°C a 110°C, de manera preferente de 40°C bajo reflujo térmico durante 0.5 horas a 24 horas, de manera .preferente 1 hora a 12 horas. ¡ Séptimo paso Se adiciona HCl-acetato de etilo, HCl-dioxano, ácido fórmico, etc., el compuesto bh y se hacen reaccionar de 0°C 'a 40°C, de manera preferente de 0°C a 20°C durante 0.5 horas a 12 horas,, de manera preferente de 1 hora" a 6 horas.
Después de que el solvente se destila bajo presión reducida, se adiciona una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se agita a la mezcla, por lo que se puede obtener un compuesto bi. , Octavo paso Se puede obtener un compuesto bj al adicionar una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de cesio, etc., y un compuestos R3-L (L es un grupo saliente tal como halógeno, OMs etc.) al compuesto bi en la presencia de un solvente tal como DMF, THF, DMA, NMP etc. o un solvente mezclado de estos y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 12 horas, de manera preferente de 1 hora a 6 horas.
Noveno paso Se puede obtener un compuesto bk al ' someter el compuesto bj a la reacción de desprotección general conocida de un grupo protector carboxilo y un grupo protector hidroxilo.
Síntesis del compuesto cd de ejemplo de referencia (ver: Ejemplos de referencia 28 y 43) (en donde cada símbolo es igual como antes) Primer paso , Se puede obtener un compuesto cb al adicionar amina terciaria tai como trietilamina, DMAP, morfolina etc., o una base tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio etc., un compuestos ca en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo, agua etc., o un solvente mezclado de estos, adicionando Boc20, y al realizar la reacción de -10°C a 80°C, de manera preferente de 10°C a 60°C duranté 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto ce al adicionar trifenilfosfina y ftalimida al compuesto cb en la presencia de un solvente tal como D F, THF, dioxano, acetonitrilo etc., o un solvente mezclado de estos, adicionando un reactivo de deshidratación-condensación tal como DIAD, DEAD etc., y al realizar la reacción de -10°C a 60°C, de manera preferente de 0°C a 50°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera! preferente de 0.2 horas a 12 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto cd al, adicionar hidrato de hidrazina al compuesto ce en la presencia de un solvente tal como metanol, THF, dioxano, acetonitrilo etc. o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de -10°C a 80°C, de manera preferente de 10°C a 60°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 horas.
Síntesis ' de compuesto dg de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplos de referencia 36, 41, y 46) (en donde B1 y B2 son los mismos como aquellos del, punto 1, y todos los otros símbolo son igual como antes) .
Primer paso Se puede obtener un compuesto de db al someter el compuesto da obtenido por el mismo método como el método de síntesis de bi a la reacción de desprotección de carboxilo general conocida.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto descarbonizado de al hacer reaccionar el compuesto db durante 1 minuto a 2 horas bajo irradiación con microondas en un solvente, tal como éter difenílico, etc. Y, puede obtener un compuesto descarbonizado d al adicionar cobre en un solvente de quinolina, y al analizar la reacción de 180°C durante 2 ao 48 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto bd al adicionar una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de cesio etc., y un compuesto R3-L (L es un grupo saliente tal como halógeno, OMs etc.) el compuesto da se ha obtenido por el método descrito ' en el ejemplo 12 de referencia en la presencia de un solvente tal como DMF, THF, DMA, NMP . etc., o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de ¡manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 12 horas, de manera preferente de 1 hora a 6 horas.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto be por el mismo método como aquel del primer paso.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto df por el mismo método como aquel del segundo paso. ¡ Sexto paso Un compuestos df se puede obtener por el mismo método como aquel del tercer paso.
Séptimo paso Se puede obtener un compuesto dg al someter al compuesto df a la reacción de desprotección dei grupo hidroxilo general conocida. .
Síntesis de compuesto ec de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 48) (en donde cada símbolo es igual como antes) Primer paso Una base tal como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina etc., y cloroformiato de etilo se adicionan a un compuesto ea en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, tolueno etc., o un solvente mezclado ¦ de estos. A esto se adiciona un agente reductor que tiene una baja potencia reductora tal como borohidruro de sodio, etc., y se realiza la reacción de -20°C a 60°C, de manera preferente de -10°C a 20°C durante 0.2 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 6 horas, por lo que se puede obtener un compuesto a eb.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto ec al! someter el compuesto eb a la reacción .de desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Síntesis de compuesto fh de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 50) (en donde R1 es un grupo que corresponde a Rla en el punto 1, y los otros símbolos son igual como antes) Primer paso .' ¡ Un compuesto fb y trifenilfosfina se adicionan a un compuesto fa en la presencia de un solvente tal como THF, diclorometano, dioxano, acetonitrilo etc. , o µ? solvente mezclado de estos. A esto se adiciona DIAD y la reacción se realiza de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 12 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas, por lo que, se puede obtener un compuesto fe.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto fd al adicionar una base tal como carbonato de potasio, carbonato de¦ sodio, carbonato de litio, carbonato de cesio etc., y tiol tal como bencenotiol, etc., al compuesto fe en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo etc. , o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 12 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto ff al adicionar un compuesto fe que tiene un sustituyante que corresponde a un compuesto objetivo al compuesto fd en un solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrilo etc., en la presencia de un agente de deshidratación-condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimido-N-hidroxibenzotriazol, cloruro de 4-( , 6-dimethoxi-l , 3 , 5-triazin-2-il ) -4 -metilmorfoliriio , ácido hexafluorofosfórico 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio, WSOHC1 etc., y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 1 hora i a 48 horas, de manera preferente 2 horas a 24 horas.
Cuarto paso Se puede obtener' un compuesto fd al Cometer el compuesto ff a la reacción de desprotección general conocida con respecto a un grupo P2 en un grupo amino, y subsiguientemente, la adicionar una base tal como una solución acuosa de carbonato de sodio, una solución acuosa de carbonato de potasio, etc., en un solvente tal como agua, etanol, metanol, acetonitrilo e;tc, o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 20°C a 80°C, de manera preferente de 20°C a 70°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 6 horas.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto fh al someter el compuesto fg a la reacción de ' desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Síntesis de compuesto ga de Ejemplo de referencia! (ver: Ejemplo de referencia 51) (en donde cada símbolo es igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto ga al ; someter un compuesto dd a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Síntesis de compuesto hh de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 52) (en donde en donde cada símbolo es igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto hb al adicionar clorhidrato de 0, N-dimetilhidroxilamina a un compuesto ha en un solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrilo etc., en la presencia de un agente de deshidratación-condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonilodiimidazol, diciclohexilcarbodiimido-N-hidroxibenzotriazol , cloruro de 4- ( 4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5-triazin-2-il ) -4-metilmorfolinio, ácido hexafluorofosfórico 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, WSOHCl, HATU etc., adicionando una base terciaria tal como trietilamina, diisopropiletiilamina, N-metilmorfolina etc., y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 1 hora a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas. j ' Segundo paso Se puede obtener un compuesto he al un reactivo de Grignard (R-MgBr) al compuesto hb a' - manera preferente de 0.5 horas a 6 horas. j Tercer paso j Se puede obtener un compuesto hd al adiejionar mCPBA al compuesto he en la presencia de un solvente tal como cloroformo y diclorometano, y al realizar la re cción de - 20°C a 30°C, de manera preferente de 10°C a 30°C jurante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 6 horas. . j Cuarto paso j ! |j Se puede obtener un compuesto he al adicionar una solución acuosa de hidróxido de sodio al compuestio hd en la presencia de un solvente tal como etanol etc., y al realizar la reacción de 0°C a 120°C, de manera preferente de 30°C a 90°C durante 1 minuto a 10 horas, de manera preferente 30 minutos a 120 minutos.
Quinto paso ¦ Se puede obtener un compuesto hf al , someter el compuesto a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Sexto paso Se puede obtener un compuesto hg al a'diciónar un compuesto R-Br etc., que corresponde un compuesto objetivo a un compuesto he en la presencia de un solvente tal como cloroformo, diclorometano, THF, tolueno etc., o un solvente mezclado de estos, adicionando una base metálica tal como hidruro de sodio, metilato de sodio, n-but'il-litio etc., y al realizar la reacción de -20°C a 120 C, de manera preferente de 0°C a 30°C durante 0.5 horas a 12 horas, de manera preferente 1 hora a 6 horas. ¡ Séptimo paso Se puede obtener un compuesto hh al someter el compuesto hg a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida. 1 Síntesis de compuesto ic de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 53) (en donde en donde cada símbolo es igual como antes) Primer paso Se adicionan amina terciaria tal como trietilamina , diisopropiletilamina, N-metilmorfolina etc., y un agente de cloración tal como clorocarbonato de etilo y cloroformiato de etilo a un compuesto ia en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., o un solvente mezclado de estos, y la mezcla se agita de 0°C a 30°C durante 0.1 horas a 1 hora. ¦ Un compuesto R-S02-NH2 (por ejemplo: metanosulfonilamida ) que corresponde a una sustancia objetivo y DMAP se adicionan a esto, y se realiza una reacción de 40°C a 100°C, de manera preferente de 40°C a 80°C durante 0.5; horas a 12 horas,, de manera preferente 1 hora a 6 horas, por lo que, se puede obtener un compuesto ib. ; Segundo paso Se puede obtener un compuesto ic al someter al compuesto ib a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Síntesis de compuesto je de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 54) (en donde en donde cada símbolo es igual como antes) Primer paso Se adicionan amina terciaria tal como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina etc. y cl'oroformiato de etilo o clorocarbonato de etilo a un compuesto ja en la presencia de un solvente tal como THF,; díoxano, diclorometano, tolueno, DMF etc., o un solvente mezclado de estos. A esto se adiciona un agente reductor que ; tiene baja reactividad tal como borohidruro de sodio, y la reacción se realiza de -20°C a 40°C, de manera preferente -de ¡10°C a 20°C durante 0.2 horas a 12 horas, de manera preferente 0.5 horas a 6 horas para obtener un compuesto intermedio de alcohol. Este compuesto intermedio se disuelve en diclorometano, cloroformo, etc., se adiciona un agente oxidante tal como TEMPO, dióxido de manganeso, PDC etc., y la reacción se realiza de -40°C a 30°C, de manera preferente de 0°C a 30°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas, por lo que se puede obtener n compuesto jb. Segundo paso Se puede obtener un compuesto je al adicionar amoniaco acuoso al 28% y yodo al compuesto jb en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, diclorometano etc., y al realizar la reacción de 0°C a 40°C, de manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 6 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto jd al adicionar azida sódica ' y amina terciaria tal como trietilamina , diisopropiletilamina, N-metilmorfolina etc. , al compuesto je en la presencia de un solvente tal como tolueno, xileno, THF, dioxano etc., o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto je al someter al compuesto jd a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Síntesis de compuestos kd y kf de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 56 y derivado de este) (en donde Rm es alquilo inferior, R es un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo, W es -C(=0)- o -S02-, y los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se adicionan amina terciaria tal como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina etc., y cloroformiato de etilo o clorocarbonato de etilo a un compuesto ka en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, tolueno, DMF etc., o un solvente mezclado de estos. A esto se adiciona azida sódica para realizar la reacción de 0°C a 40°C, de manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas. Posteriormente, se adiciona un alcohol (Rm-0H) , y la reacción se realiza de 20°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 50°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas, por lo que se puede" obtener un compuesto kb.
Segundo paso ¡ Se puede obtener un compuesto kc al adicionar una base tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, una solución acuosa de hidróxido de potasio, etc., el compuesto kb en un solvente tal como etanol, metanol, agua etc., o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 20°C a 80°C, de manera preferente de 40°C a 60°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 hqras.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto kd al someter el compuesto kc a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto ke al adicionar cloruro de ácido (R-CO-C1) o cloruro de sulfonilo (R-S02-C1) que corresponde a una sustancia objetivo a un compuesto kc en un solvente tal como THF, dioxano, tolueno, diclorometano etc., adicionando amina terciaria tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina etc., como sea necesario, y al realizar la reacción de -20°C a 40°C, de manera preferente de 0°C a 30°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera, preferente de 0.2 horas a 6 horas.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto kf al' someter el compuesto ke a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida.
Síntesis de compuesto le de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 60) (en donde R es un sustituyente que corresponde un compuesto objetivo, y los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se adiciona hidruro de sodio a un contesto la en un solvente tal como THF, diclorometano, DMF etc.', a esto se adiciona R-L (L es un grupo saliente tal como halógeno, OMs etc.) que corresponde a una sustancia objetivo, y se realiza la reacción de -20°C a 40°C, de manera preferente de 0°C a 30°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas, por lo que se puede obtener un compuesto Ib.
De manera alternativa se puede obtener un compuesto Ib al adicionar formaldehído a un compuesto la en un solvente de ácido fórmico, y al. realizar la reacción a menos ,70°C a ; 208 110°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas. ! Segundo paso Se puede obtener un compuesto le al someter el compuesto Ib a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general conocida. !l Síntesis de compuesto md de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 61) (en donde R es un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo, y los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se puede obtener un cuerpo amino-protegido mb al adicionar Boc20 etc., a un compuesto en un solvente tal como TH F , dioxano, acetonitrilo, agua etc., o un solvente mezclado de estos, y al someter esto a una reacción de protección de amina.
Segundo paso Se adiciona hidruro de sodio a un compuesto b en un solvente tal como THF, diclorometano, DMF etc. A esto se adiciona R-L (L es un grpo saliente tal como halógeno, OMs etc.) que corresponde a una sustancia objetico y la reacción se realiza de -20°C a 40°C, de manera preferente de 0°C a 30°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente 0.2 horas a 6 horas, por lo que se puede obtener un compuesto me.
Tercer paso Se puede obtener Un compuesto md al; someter el compuesto me a la reacción de desprotección de grupo amino y grupo hidroxilo, general, conocida.
Síntesis de compuesto nc y compuesto ne de ¡ Ejemplo de referencia (ver: Ejemplos de referencia 63 y 64) = en donde X es halógeno, es éster de ácido borónico tal como B(0-fenil)3 etc., y los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto nb al adicionar un reactivo de halogenación (por ejemplo NBS, NCS, bromo etc.), a un compuesto na en un solvente tal como diclorometano, 5 tolueno, THF, dioxano etc., y al realizar la reacción durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas bajo la condición de reflujo de sobrecalentamiento.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto nc al someter el 10 compuesto nb a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida.
Tercer paso Se adiciona éster de ácido borónico (R-M) qe corresponde a una sustancia objetivo a un compuesto nb en un •j^ solvente tal como tolueno, THF, DMF etc., o un solvente mezclado de estos, y se adiciona una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, etc. A esto se adiciona catalizador de paladio 0-valente, (por ejemplo: Pd(PPh3)4) bajo corriente de nitrógeno y se realiza 2Q la reacción de 60°C a 120°C, de manera preferente de 80°C a 110°C durante 1 hora a 48 horas, de manera preferente de 2 horas a 24 horas, por lo qe se puede obtener un compuesto nd. Cuarto paso Se puede obtener un compuesto ne al .someter el 25 compuesto nd a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida.
Síntesis de compuesto oh de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 65) (en donde R es un grupo protector carboxilo tal como alquilo inferior etc., R es igual como R a en el punto 1, L es un grupo saliente tal como halógeno, OMs, OTs etc., los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto ob al adicionar clorito de sodio ácido amidolufóruco a un compuesto oa en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, acetonitrilo etc., y al realizar la reacción de 0°C a 40°C, de manera preferente de 0°C a 30°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto oc al adicionar n agente de condensación tal como HATU, WSC'HCl etc., al compuesto ob en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., adicionando amina (R3-NH2) que .corresponde a una sustancia objetivo, y amina terciaria tal como trietilamina, N-metilmorfolina , piridina etc., y al realizar la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto od aí adicionar carbonató de potasio, carbonato de sodio, y 0-(2,4-dinitrofenil ) hidroxilamina al compuesto oc en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., y al realizar la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto oe al adicionar R5-C(=0)-R6 y ácido acético al compuesto od en la presencia de un solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etc., y al realizar la reacción de 60°C a 120°C, de manera preferente de 80° a 110°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto od al adicionar un compuesto R7-L1 que corresponde una sustancia objetivo, y una base tal como carbonato de. sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio etc., al compuesto oe en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, MP, THF etc., y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente 1 Ihora a 12 horas.
Sexto paso Se puede obtener un compuesto og al someter el compuesto od a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida. j Séptimo paso Se puede obtener un compuesto oh al someter el compuesto og a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida. ¡ Síntesis de compuesto pg de Ejemplo de- referencia (ver: Ejemplo de referencia 95) Te (en donde en donde cada símbolo es igual como antes) Primer paso ¡ Se puede obtener un compuesto pb al adicionar amoníaco acuoso a un compuesto pa y al realizar la reacción de 0°C a 30°C, de manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 48 horas, de manera preferente 1 hora a 24 horas.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto pe al adicionar una agente de condensación tal como HATU, WSOHCl etc. al compuesto pb en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., o un solvente mezclado ¡de estos, adicionando amina (R3-NH2 ) que corresponde a una sustancia objetico, y si es necesario, amina terciaria tal como trietilamina, N-metilmorfolina etc., y al realizar la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto pd. al adicionar carbonato de potasio, carbonato de sodio, y O- (2, 4-dinitrofenil) hidroxilamina al compuesto pe en la presencia de un solvente tal como D F, DMA, NMP, THF etc., y al realizar la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de ;20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora ato 12 horas.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto pe al adicionar R5-C(=0)-R6 y ácido acético al compuesto pd en la presencia de un solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etc., y al realizar la reacción de 60°C a 120°C, de manera preferente de 80°C- a 110°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de, 0.2 horas a 6 horas. ¡ Quinto paso Se puede obtener un compuesto pf al adicionar un compuesto R7-L1. que corresponde a una sustancia objetivo, y a una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio etc., al compuesto pe en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Sexto paso Se puede obtener un compuesto pg al someter el compuesto pf a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo general, conocida.
Síntesis de compuesto qg, compuesto qi, y compuesto qk de Ejemplo de referencia (ver: Ejemplo de referencia 128) (en donde R representa un grupo protector ca'rboxilo, n representa un número entero de 0 a 6, Rz7 y R¿8 son igual como Rc7 y Rc8 en el punto uno, y los otros símbolos son igual como antes ) . 5 Primer paso Se puede obtener un compuesto qc al adicional un agente de condensación tal como HATU, WSC'HCl etc., un compuesto qa en la presencia de un solvente tal como piridina, DMF, DMA, NMP, THF etc., o un solvente mezclado de -|_Q estos, adicionando un compuesto qb y si es necesario amina terciaria tal como trietilamina, N-metilmorfolina etc., y al realizar la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas. ' 15 Segundo paso Se puede obtener un compuesto qd al adicionar carbonato de potasio, carbonato de sodio, y O- (2, 4- dinitrofenil ) hidroxilamina al compuesto qc en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., o un solvente 20 mezclado de estos, y al realizar la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente 1 hora a 24 horas. ¡ Tercer paso Se puede obtener un compuesto pe al adicionar R5- 5 C(=0)-R6 y ácido acético al compuesto qd en la presencia de un solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etc., o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 60°C a' 120°C, de manera preferente de 80°C a 110°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas .
De manera alternativa, se puede obtener un compuesto que al realizar la reacción de 100°C a 200°C durante 5 minutos a 1 hora bajo una condición de irradiación de microondas en un solvente tal como etanol, isopropil alcohol etc .
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto qf al adicionar un compuesto R7-L1 que corresponde a una sustancia objetivo, y una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio etc., el compuesto qe en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP etc., ¦ o un solvente mezclado de estos, y al realizar la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente 1 hora a 24 horas.
Quinto paso Se puede un compuesto qg al someter el compuesto qf a la reacción de desprotección de grupo hidroxilp, general, conocida .
Sexto paso Se puede obtener un compuesto qh al someter el compuesto qf a la reacción de desprotección de grupo carboxilo, general, conocida.
Séptimo paso Se puede obtener un compuesto qi al someter el compuesto qh a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida.
Octavo paso Se puede obtener un compuesto qj al adicionar un agente de condensación tal como HATU, WSC'HCl etcétera, a un compuesto qh en la presencia de un solventé tal como piridina, DMF, DMA, NMP, THF etcétera, o en un solvente mezclado de los mismos, adicionando un compuesto HNRZ7RZ8 y, si es necesario, amina terciaria tal como trietilamina , diisopropiletilamina, N-metilmorfolina etcétera, y realizando una reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Noveno paso Se puede obtener un compuesto qk al someter el compuesto qj a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida.
Síntesis de compuesto qq de ejemplo de referencia!, compuesto qs de ejemplo de referencia, compuesto qu de ejemplo de referencia, y compuesto qw de ejemplo de referencia (ver: ejemplo de referencia 128) T qu ¡en donde R Z2 R Z4 R Z9 R Z10 R son los mismos como R , RC4, Rc9, Rcl°, y Rcl3 en el punto 1, y los otros símbolos son los mismos como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto qm al adicionar un agente de condensación tal como HATU, WSOHC1, etcétera, a un compuesto qa en la presencia de un solvente tal como piridina, DMF, DMA, NMP etcétera, o en un solvente mezclado de los mismos, adicionando un compuesto ql y, si es necesario, amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, etcétera, y realizando la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto qn al adicionar carbonato de potasio, carbonato de sodio, y O- (2, 4-dinitrofenil ) hidroxilamina al compuesto qm en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etcétera, y realizando la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto pe al adicionar R5-C(=0)-R6 y ácido acético al compuesto qn en la presencia de un solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etcétera, o en un solvente mezclado de los mismos, y realizando la reacción de 60°C a 120°C, de manera preferente de 80°C a 110°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas.
De manera alternativa, se puede obtener un compuesto qo al realizar la reacción de 100°C a 200°C durante 5 minutos a 1 hora bajo condición de irradiación con microondas en un solvente tal como etanol etcétera.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto qp al adicionar un compuesto R-L1 que corresponde a una sustancia objetivo, y una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etcétera, al compuesto qo en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etcétera, o en un solvente mezclado de los mismos, y realizando la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas. Quinto paso Se puede obtener un compuesto qq al ¡someter el compuesto qp a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida.
Sexto paso , Se puede obtener un compuesto qr al someter el compuesto qp a la reacción de desprotección de grupo amino, general, conocida.
Séptimo paso Se puede obtener un compuesto qs al someter el compuesto qr a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida.
Octavo paso Se puede obtener un compuesto qt al adicionar un compuesto Rzl0-L1 que corresponde a una sustancia objetivo, y una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etcétera, al compuesto qr en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etcétera, o en un solvente mezclado de los mismos, y realizando la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas. Noveno paso Se puede obtener un compuesto qu al someter el compuesto qt a la reacción de desprotecciórt de grupo hidroxilo, general, conocida.
Décimo paso Una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato cesio etcétera, se adiciona al compuesto qr en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, acetonitrilo, etcétera, un compuesto (RZ C0C1, RZ2S02C1, o Rzl3OCOCl) que corresponde a una sustancia objetivo se adiciona lentamente a esto, y se realiza la reacción a -20°C a 60°C, de manera preferente de 0°C a 30°C 'durante 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas, por lo que, se puede obtener un compuesto qv.
Onceavo paso Se puede obtener un compuesto qw al someter el compuesto qv a la reacción de desprotección,, de grupo hidroxilo, general, conocida.
Síntesis de compuesto rb de ejemplo de referencia (ver: ejemplo de referencia 155) (en donde cada símbolo es igual como antes) Se puede obtener un compuesto rb al adicionar un compuesto R3NH2 que tiene un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo a un compuesto ra en la presencia de un agente de deshidratación de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildümidazol, i diciclohexil-carbodiimido-N-hidroxibenzotriazol, cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4 -met ilmbr fol inio , 2 - (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio de ácido hexa- f luorofos fór ico , WSOHCl, HATU, etcétera, en un solvente tal como DMF, THF, dicl.orometano, acetonitrilo, etcétera, o en un solvente mezclado de los mismos, y realizando la reacción de -20°C a' 60°C, de manera preferente de -10°C a 40°C durante 0.1 ¡horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
De manera alternativa, se puede obtener un compuesto rb al adicionar un reactivo de acilación tal como difenilclorofosfato, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, etcétera, a un compuesto ra en la presencia o ausencia de una base tal como piridina, tr ietilamina , di i sopropi 1 -et i lamina , 1 -met i 1 imida zol , etcétera, en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, diclorometano , DMF, etcétera, para generar cloruro ácido, adicionando un compuesto R3-NH2 que tiene un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo, y realizando la reacción de -20°C a 60°C, de manera preferente de -10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas.
Síntesis de compuesto si de ejemplo de referencia (ver: ejemplo de referencia 49) (en donde P3 es un grupo protector amino, y puede ser un grupo que se puede proteger y/o desproteger por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etcétera, y, por ejemplo, P3 es aril-alquiloxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, etcétera, B es igual como el grupo D de sustituyentes en el punto 1, y los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto sb al adicionar un reactivo oxidador tal como Periodinano de Dess Martin, dióxido de manganeso, PDC, etcétera, a un compuesto sa en la presencia de un solvente tal como diclorometano, THF, dioxano, tolueno, etcétera, y realizando la reacción de -20°C a 60°C,, de manera preferente de 0°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto sd al adicionar sulfato de sodio y un aminoalcohol se que corresponde a una sustancia objetivo al compuesto sb en la presencia o ausencia de un solvente tal como tolueno, THF etcétera, y realizando la reacción de 0°C a 80°C, de manera preferente' de 20°C a 60°C durante 0.1 horas a- 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto se al ;someter el compuesto sd a la reacción de desprotección de grupo amino, general, conocida.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto sg al adicionar un compuesto sf al compuesto se en la presencia de un solvente tal i como tolueno, THF, dioxano etcétera, y realizando la reacción de 40°C a 110°C, de manera preferente de 60°C a 100°C; durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto sh al someter el compuesto sg a la reacción de desprotección de grupo amino, general, conocida y, posteriormente, realizando la reacción de 40°C a 110°C, de manera preferente de 60°C a 100°C; durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.2 horas a 6 horas en la presencia de un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, etcétera.
Sexto paso Se puede obtener un compuesto si al someter el compuesto sh a la reacción de desprotección de grupo carboxilo, general, conocida.
Séptimo paso Se puede obtener un compuesto sj al , someter el compuesto si a la reacción de desprotección de grupo amino, general, conocida.
Octavo paso Se puede obtener un compuesto descarbonizado sk al hacer reaccionar el compuesto si durante 1 minuto a 2 horas bajo irradiación con microondas en un solvente tal como éter difenilico etcétera, Noveno paso Se puede obtener un compuesto si al someter el compuesto sk a la reacción de desprotección de grupo hidroxilo, general, conocida.
Síntesis de compuesto un de ejemplo de referencia (ver: ejemplo de referencia 177) un um (en donde L1 representa un grupo saliente tal como halógeno, OMs, OTs etcétera, y los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto ub al ; someter un compuesto ua a la reacción de protección de grupo amino secundario. ¡ Segundo paso Se puede obtener un compuesto uc al someter el compuesto ub a la reacción de protección de grupo amino, general. Tercer paso Se puede obtener un compuesto ue al adicionar un compuesto R7-!,1 que corresponde a un compuesto objetivo al compuesto uc en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, etcétera, y una base tal como NaH etcétera, y realizando la reacción de 0°C a 80°C, de manera preferente de 20°C a 60°C durante 0.5 horas a 12 horas, de manera preferente de 1 hora a 6 horas.
Cuarto paso, Quinto paso (en donde R3 y R7 pueden estar unidos de forma adyacente y, en este caso, se realizan de forma simultánea un acuarto paso y un quinto paso) Se puede obtener un compuesto ue al hacer reaccionar un compuesto ud secuencialmente con compuestos que corresponde a un compuesto objetivo, R3-L1 y R7-L1 en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP etcétera, y una base tal como NaH etcétera, Sexto paso Se puede obtener un compuesto ug al : someter un compuesto uf a una reacción de protección de grupo amino secundario.
Séptimo paso Se puede obtener un compuesto uh al someter el compuesto ug a una reacción de protección de grupo amino secundario.
Octavo paso Se puede obtener un compuesto ue al adicionar una base tal como NaH etcétera, al compuesto uh en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, acetonitrilo etcétera, o en un solvente mezclado de estos, y realizando una reacción con un compuesto R3-!,1 que corresponde aun compuesto objetivo.
Noveno paso | Se puede obtener un compuesto uj al someter el compuesto ue a la reacción de desprotección de amina secundaria, general .
Décimo paso Se puede obtener un compuesto ul al adicionar un agente de condensación tal como HATU, WSC'HCl etcétera, a un compuesto uk en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, THF, etcétera, •adicionando la amina uj que corresponde a una sustancia objetivo, y amina terciaria tal como piridina, trietilamina, N- metilmorfolina etcétera, y realizando la reacción de ,10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente 1 hora a 12 horas.
Onceavo paso Se puede obtener un compuesto um al ,; someter el compuesto ul a una reacción de protección de grupo amino, general .
Doceavo paso Se puede obtener un compuesto un al adicionar R5-C(=0)-R6, amina terciaria tal como, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, etcétera, y ácido acético, al compuesto um en la presencia de un solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP etcétera, y realizando la reacción de 60°C a 120°C, de manera preferente de 80°C a 100°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Síntesis de compuesto te de ejemplo de referencia (en donde R' puede ser un grupo que se puede proteger y/o 'desproteger por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etcétera, y, por ejemplo, R' es alquilo inferior etcétera, X es halógeno, y los otros símbolos son igual como antes) 11 Primer paso Un alcohol (P1-OH) que corresponde a una sustancia objetivo se adiciona a una base organometálica tal como ter-pentóxido de sodio, n-butil-litio, ter-butil-litiuo etcétera, en un solvente tal como THF, éter, diclorometano, DMÍ, DMF, DMA, etcétera, o en una solución mezclada de esto. A esto se adiciona gota a gota una solución de un compuesto ta, y se realiza una reacción de -20°C a 40°C, de manera preferente de, 0°C a 30°C durante 0.1 horas a 12 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 6 horas, por lo que, se puede obtener un compuesto tb.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto te al adicionar N,N-dimetilformamidodimetilacetal al compuesto tb en un solvente tal como THF, dioxano, tolueno, acetato de etilo, etcétera, o en un solvente mezclado de estos, o sin un solvente, y realizando la reacción de 0°C a 80°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas. ¡ Tercer paso Un compuesto td que corresponde a una sustancia objetivo se adiciona a una base organometálica tal como ter-pentóxido de sodio, n-butil-litio, ter-butil-litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio etcétera, en un solvente tal como THF, éter, DMI, metanol, etanol, etcétera, o en un solvente mezclado de esto. Una solución del compuesto te se adiciona gota a gota a esto, se realiza la reacción de -20°C a 60°C, de manera preferente de 0°C a 30°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas y, posteriormente, se adiciona un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etcétera, para : realizar la reacción de -20°C a 60°C, de manera preferente de ( 0°C a 30°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de, 1 hora a 12 horas, por lo que, se puede obtener un compuesto te.
Síntesis de compuesto tm de ejemplo de referencia y compuesto tp de ejemplo de referencia (ver: ejemplos de referencias 165, y 169) (en donde Rp puede ser un grupo protector acetal que se puede proteger y/o desproteger por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etcétera, y, por ejemplo, Rp es alquilo inferior, etcétera, los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto th al adicionar alil-amina a un compuesto tf que se puede sintetizar por el mismo método como aquel de un compuesto te en la presencia de un solvente tal como etanol, THF, dioxano, acetonit rilo , etcétera, o en un solvente mezclado de estos, y realizando la reacción de 0°C a 80°C, de manera preferente 20°C a 60°C durante 0.5 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto ti al adicionar un compuesto tg a un compuesto tf en la presencia de un solvente tal como etanol, THF, dioxano, acetonitrilo, i etcétera, o en un solvente mezclado de esto, y realizando la reacción de 0°C a 80°C, de manera preferente de 20°C a 60°C durante 0.5 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas.
Tercer paso Se puede obtener un compuesto tj al: adicionar dihidrato de osmato de potasio, periodato de sodio, y agua al compuesto th en la presencia de un solvente tal como THF, acetato de etilo, dioxano, etcétera, o en un solvente mezclado de estos, y realizando la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas .
De manera alternativa, se puede obtener un compuesto tj al introducir ozono en el compuesto th de -10°C a 20°C en la presencia de un solvente tal como THF, acetato de etilo, dioxano, etcétera, o en un solvente mezclado de esto y, subsiguiente al termino de la reacción, adicionar zinc-ácido acético, (EtO)3P, o sulfuro de dimetilo.
Cuarto paso I Se puede obtener un compuesto tk al adicionar un ácido tal como ácido fórmico, ácido trifluóroacético , ácido paratoluenosulfónico, etcétera, al compuesto ti en un solvente tal como acetona, acetonit rilo, etanol, agua, etcétera, o en un solvente mezclado de estos, o al adicionar ácido sulfúrico, en un solvente de ácido fórmico, y realizando la reacción de 0°C a 90°C, de manera preferente de 20°C a 80°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Quinto paso Se puede obtener un compuesto tm al adicionar un compuesto ti y ácido acético al compuesto tj o el compuesto tk en la presencia de un solvente tal como cloroformo, diclorometano, THF, etcétera, y realizando la reacción de 0°C a 40°C, de manera preferente de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas.
Sexto paso Se puede obtener un compuesto al adicionar un compuesto tn y ácido acético al compuesto tj o el compuesto tk en la presencia de un solventé tal como cloroformo, diclorometano, THF, etcétera, y realizando la reacción de 0°C a 40°C, de manera preferente, de 10°C a 30°C durante 0.5 horas a 24 horas, de manera 1 preferente de 1 hora a 12 horas.
Séptimo paso , Se puede obtener un compuesto tp al adicionar un compuesto B-L1 que corresponde a un compuesto objetivo al compuesto to en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etcétera, o en un solvente mezclado de estos, y realizando la reacción de 0°C a 80°C, de manera preferente de 20°C a 60°C durante 0.5 horas a, 12 horas, de manera preferente de 1 hora a 6 horas.
Síntesis de compuesto vf de ejemplo de referencia (ver: ejemplos de referencias 583, y 584) ve vf (en donde Yl es un sustituyente que corresponde a R3a, e Y2 es un sustituyente que corresponde a Rlla. Los otros símbolos son igual como antes) Primer paso Se puede obtener un compuesto ve al adicionar un compuesto vb que tiene un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo a un compuesto va en la presencia de un agente de deshidratación de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexil-carbodiimido-N-hidroxibenzotriazol , cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-1, 3, 5-triazin-2-il ) -4-metilmorfolinio, 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio de ácido hexafluorofosfórico, WSOHC1, HATU, etcétera, en un solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrilo, etcétera, o en un solvente mezclado de esto, y realizando la reacción de -20°C a 60°C, de manera preferente de -10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 1 hora a 12 horas .
De manera alternativa, se puede obtener un compuesto ve al adicionar un reactivo de acilación tal como difenilclorofosfato, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo etcétera, a un compuesto va en la presencia o ausencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, etcétera, en la presencia de un solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, DMF etcétera, por lo que, se qenera cloruro de ácido, y adicionando un compuesto vb que tiene un sustituyente que corresponde a un compuesto objetivo, y realizando la reacción de -20°C a 60°C; de manera preferente de -10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas.
Segundo paso Se puede obtener un compuesto vd al1 adicionar carbonato de potasio, carbonato de sodio, y O- (2, -dinitrofenil ) hidroxilamina al compuesto ve en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etcétera, y realizando la reacción de de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas.
Tercer paso Una reacción de desprotección de un grupo protector acetal del compuesto vd se puede realizar por el método general descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John iley & Sons) etcétera, Posteriormente, un grupo aldehido generado se somete a una reacción intramolecular, por lo que, se puede obtener un compuesto ve.
Por ejemplo, un compuesto ve se puede obtener al adicionar ácido acético y/o ácido paratoluenosulfónico al compuesto vd en la presencia de un solvente taí como DMF, tolueno, THF, etcétera, y realizando la reacción1 de 10°C a 80°C, de manera preferente 30°C a 60°C durante 0.5 horas a 12 horas, de manera preferente de 1 hora a 6 horas.
Cuarto paso Se puede obtener un compuesto vf al adicionar un compuesto R7-L1 que corresponde a una sustancia objetivo, y una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etcétera, al compuesto ve en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etcétera, o en un solvente mezclado de estos, y realizando la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante, 0.1 horas a 48 horas, de manera preferente de 1 hora a 24 horas.
Síntesis de compuesto wd de ejemplo de referencia (ver: ejemplo de referencia 592, etcétera) wa wb wc (en donde cada símbolo es igual como antes, y P1 puede ser un grupo que se puede proteger y/o desproteger por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etcétera, y, por i ejemplo, P1 es arilalquilo, etcétera) Primer paso Se puede obtener un compuesto wb al adicionar un reactivo formador de catión (por ejemplo: ácido dicloroacético ) al compuesto wa en la presencia de un solvente tal como 1 , 2 -dicloroetano , THF, dioxano, cloroformo, etcétera, y al adicionar un reactivo, R7-OH que corresponde a una sustancia objetivo, y realizando la reacción de 10°C a 60°C, de manera preferente de 20°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas.
Segundo paso Una base (por ejemplo: 2-ter-bu¡tilimino-2-diet i lamino- 1 , 3-dimet i lperhidro- 1 ,3,2-diazafosforina) se adiciona al compuesto wb en la presencia de un solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etcétera, se adiciona paraformaldehido, y se hacen reaccionar de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas. Entonces, se puede obtener un compuesto wc al adicionar un reactivo de desunión (por ejemplo: cloruro de p-toluenosulfonilo) , y realizando la reacción de 0°C a 60°C, de manera preferente de 10°C a 40°C durante 0.1 horas a 24 horas, de manera preferente de 0.5 horas a 12 horas .
Síntesis de compuesto de ejemplo (profármaco: formula (I)) de compuesto de ejemplo de referencia (compuesto de origen: fórmula (II)) (ver: ejemplos 1, 98,, 105, 106, 106, 107, 108, 111, 112, 113, 122, 151, 152, 163, 177, 178 , 186, 190, 192, 194 , 196, 197 , 199, 200, 201, and 203) (en donde cada sustituyente es igual como en el punto 1) Se puede obtener un compuesto de ejemplo por el método general que incluye convertir un grupo hidroxilo en un grupo éster o grupo éter, usando un compuesto mostrado en el ejemplo de referencia como una fuente.
Por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John iley & Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), y suminist ado por The British Library - "The world' s Knowledge", etcétera, se puede utilizar.
La presente invención se explicará en más detalle a continuación por medio de ejemplos, ejemplos de referencia, ejemplos de síntesis de , compuestos intermedios, así como ejemplos de prueba de la presente invención, pero la presente invención no sé limita a estos .
A continuación en la presente, se muestran fórmulas estructurales de los compuestos de los ejemplos de referencia 1 a 775 que son los compuestos de origen, y los ejemplos de síntesis. 1 Ejemplo de referencia 1 Primer paso Una solución de diclorometano (90 mL) del compuesto 1A (12.8 g, 89.4 mmol) y piridina (8.50 g, 107 mmol) se enfrió de 1 a 3°C, y se adicionó gota a gota durante 50 minutos una solución de diclorometano (90 mL) de cloruro de benciloxiacetilo (19.8 g, 107 mmol) en tanto que se mantiene la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, la temperatura se aumentó gradualmente a 15°C durante 60 minutos, y se adicionó agua con hielo. La capa de diclorometano se separó, y se extrajo la capa acuosa con diclorometano una vez. Los extractos combinados: se lavaron con agua tres veces, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secaron. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con n-hexano y, luego, con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) . La concentración de fracción objetivo í dio 22.2 g del compuesto IB como un aceite. 1H-NMR (CDC13 ) d: 1.25(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.90 (3H, brs), 3.24 (3H, brs), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.45 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.25-7.38 (5H, m) , 7.72 (1H, s).
Segundo paso Una solución en litiohexametildisilazano-THF 1N (4.29 mi, 4.29 mmol) se enfrió a -78°C, y una solúción en THF (4 mi) del compuesto IB (500 mg, 1.72 mmol) y cloruro de cinnamoilo (343.2 mg, 2.06 mmol) se adicionaron gota a gota a esto durante 3 minutos en tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 25 minutos, se adicionó ácido clorhídrico 2N (10 mi), y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. De la fracción eluida con n-hexano-acetáto de etilo (1:1, v/v) , se obtuvieron como un sólido, 364.3 mg (rendimiento 56%) del compuesto 1C. 1H-N R (CDC13 ) d: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16.2), 7.26-7.48 (10H, m) , 8.45 (1H, s) .
Tercer paso A una solución en MeCN (5 mi) del compuesto 1C y cloruro de rutenio (2.76 mg, 0.0133 mmol) se adicionó gota a gota una solución acuosa (8 mi) de peryodato de sodio (625.8 mg, 2.93 mmol) y ácido sulfúrico al 96%, (287.4 mg, 2.93 mmol) durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos, se adicionó acetato de etilo, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. De la fracción eluida con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v), se obtuvieron como un aceite 303.2 mg (rendimiento 75%) del compuesto ID. 1H-NMR (CDC13 ) d : 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (2H, s), 7.37 (5H, s), 8.48 (1H, s), 9.85 (1H, s) .
Cuarto paso A una solución en MeCN (15 mi) del compuesto ID (1.00 g, 3.31 mmol) se adicionó una solución acúosa (10 ml) de ácido sulfúrico al 96%, (421.7 mg, 4.30 mmol) y ácido amidosulúlico (642.7 mg, 6.62 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó, y se adicionó gota a gota durante 5 minutos una solución acuosa (10 ml) de clorito de sodio (388.9 mg, 4.30 mmol) en tanto que se mantiene la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primeramente con cloroformo y, luego con cloroformo-MeOH (7:3, v/v) . La concentración de la fracción objetivo dio 748.8 mg (rendimiento 71%) del compuesto 1E como un aceite. 1H-NMR (CDC13 ) d : 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (1H, brs), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (2H, s), 7.38-7.44 (10H, m) , 8.52 (1H, s) .
Quinto paso A una solución en DMF (10 mi) del compuesto 1E (1.00 g, 3.14 ramol) se adicionaron SC HC1 (G.20 g, 6.28 mmol) y HOBt (551.6 mg, 4.08 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 90 minutos. La solución de reacción se enfrió a 0°C, y durante 3 minutos se adicionó gota a gota una solución en DMF (2 mi) de 2-metoxietanamina (236.0 mg, 3.14 mmol) . La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante' 1 hora, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primeramente con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) y, luego, con n-hexano-acetato de etilo (1:9, v/v) . La concentración de la fracción objetivo dio 928.5 mg (rendimiento 79%) del compuesto 1F como un aceite. 1H-NMR (CDC13 ) d : 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.47-3.53 (2H, m) , 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.36 (3H, m) , 7.44-7.47 (2H, m) , 8.07 (1H, brs) , 8.54 (1H, s) .
Sexto paso Una solución en xileno (2 mi) del compuesto 1F (500 mg, 1.33 mmol) y ( S ) -2-amino-3-fenilpropan-l-ol ¡(604.2 mg, 4.0 mmol) se calentó a 120°C, y se agitó durante, 30 minutos. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se destiló completamente, el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primeramente con cloroformo y, luego con cloroformo-MeOH (9:1, v/v) . La concentración de la fracción objetivo dio 487 mg (rendimiento 72%) del compuesto 1G como un aceite. 1H-NMR (CDC13 ) d : 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24-2.34 (1H, m) , 2.24-3.00 (1H, m) , 3.03-3.16 (1H, m) , 3.05 (3H, m) , 3.25-3.32 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m) , 4.17-4.30 (1H, m). , 4.36-4.47 (1H, m) , 4.51-4.54 (1H, m) , 4.55 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.78 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.17-7.26 (4H, m) , 7.28-7.35 (5H, m) , 7.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.32 (1H, s).
Séptimo paso A una solución en THF (6 mi) del compuesto 1G (2.86 g, 5.63 mmol) y trifenilfosfina (2.21 g, 8.45 mmol) se adicionó gota a gota una solución de DEAD al 40%' en peso de tolueno (3.68 g, 8.45 mmol) a temperatura ambiente durante 3 minutos. La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. De una fracción eluida con acetato de etilo-MeOH (9:1, v/v), se obtuvieron como un aceite 1.37 g (rendimiento 50%) del compuesto 1H. 1 H-NMR (CDC13 ) d: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.80 (4H, m) , 3.95 UH, dd, J = 3.0 Hz, 6.6 Hz), 4.01-4.14 (1H, m) , 4.16-4.34 (2H, m) , 5.24 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.51 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.01-7.03 (2H, m) , 7.21-7.37 (5H, m) , 7.41-7.58 (1H, m) , 7.64-7.69 (2H, m) .
Octavo paso A una solución en EtOH (6 mi) del compuesto 1H (1.0 g, 2.04 mmol) se adicionó una una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (6 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2N, y el¦ sólido precipitado se filtró, y se secó para obtener 754 mg (rendimiento 80%) del compuesto II. 1 H-NMR (CDC13 ) d: 3.10 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 3.33 (3H, s), 3.57-3.69 (4H, m) , 3.82-3.90 (1H, m) , 3.95 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.8 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 7.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.98-7.01 (2?, m) , 7.28-7.39 (6H, m) , 7.59 (2H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz) , 7.87 (1H, s) .
Noveno paso El compuesto II (1.0 g, 2.16 mmol) se disolvió en THF (10 mi), se adicionó Pd-C al 10% (200 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se lavó con éter para obtener 512 mg (rendimiento 64%) del compuesto 1. 1 H-NMR (CDC13 ) d: 6.24 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 3.36 (3H, s), 3.60-3.86 (5H, m) , 4.14 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4,47 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m) , 7.30-7.35 (3H, m) , 7.88 (1H, s) , 12.68 (1H, s) , 1 .83 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 2 Primer paso A 3-hidroxi-l , 1-difenilpropan-2-ilcarbamato de (S)-ter-butilo (5.00 g, 15.3 mmol) se adici'onó ácido trifluoroacético (40 mi), y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Después de que se destiló completamente el ácido trifluoroacético, se adicionó tolueno, y se destiló completamente nuevamente bajo presión reducida para obtener (S) -2-amino-3, 3-difenilpropan-l-ol crudo. Al (S) -2-amino-3, 3-difenilpropan-l-ol resultante se adicionaron el compuesto 1F (5.73 g, 15.3 mmol), tolueno ; (50 mi), y trietilamina (6.4 mi, 45.8 mmol), la mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora, y se enfrió a temperatura ambiente y, posteriormente, el solvente se destiló completamente. Al residuo resultante se adicionó diclorometano, y la mezcla se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de la separación de la capa orgánica, después se adicionó sulfato de magnesio, la mezcla se filtró con celita, y el filtrado se destiló completamente para obtener el compuesto 2A tipo dulce (9.12 g) .
MS: m/z = 585.2 [ + H]+.
Segundo paso El compuesto 2A (8.60 g, 14.7 mmol) y trifenilfosfina (7.72 g, 29.4 mmol) se disolvieron en J tetrahidrofurano (90 mi), y una solución en tolueno 2.2M de azodicarboxilato de dietilo (10.0 mi, 22.0 mmol) se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo, y durante 18 horas bajo temperatura ambiente, el .solvente se ¡ destiló completamente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto espumoso 2B (3.88 g, 6.85 mmol) . ' 1 H-NMR (DMS0-d6 ) d: 1.18 (3H, m) , 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m) , 3.28 (1H, m) , 3.76 (1H, ra), 3.97-4.13 (3H, m) , 4.31 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.08 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.18-7.25 (6H, m) , 7.25-7.45 (6H, m) , 7.55-7.66 (6H, m) .
MS: m/z = 567.7 [M + H]+ .
Tercer paso Al compuesto 2B (3.4 g, 6.0 mmol) se adicionaron etanol (36 mi) , agua (12 mi) , y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (4.5 mi, 9.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40: minutos, posteriormente, se adicionaron etanol (10 mi) y agua (10 mi), y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. El etanol se destiló completamente, y se adicionaron' acetato de etilo y agua, y la mezcla se agitó vigorosamente y, posteriormente, se separaron las capas. La capa de. acetato de etilo se lavó con hidróxido de sodio 2N tres veces, y las capas acuosas se combinaron en una capa acuosa. - A la capa acuosa se adicionó acetato de etilo, la mezcla se, neutralizó usando ácido clorhídrico 2N, luego la mezcla se agitó vigorosamente y, posteriormente, se separó la capa1 de acetato de etilo. A la capa de acetato de etilo se adicionaron sulfato de magnesio, la mezcla se filtró con celita, y el filtrado se destiló completamente. El residuo resultante se disolvió en MeOH, y el solvente se destiló completamente para obtener un sólido del compuesto 2C (3.0 g, 5.64 mmol). 1 H-NMR (DMS0-d6 ) 6: 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m) , 3.25 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 4.11 (1H, m) , 4.36 (1H, d, J' = 11.6 Hz), 5.18 (2H, dd, J = 15.7 Hz, 10.4 Hz), 5.71 (1H, ,d, J = 11.6 Hz), 7.08-7.20 (5H, m) , 7.29-7.45 (6H, m) , 7.55 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.61 <2H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, s).
MS: m/z = 539.4 [M + H]+ .
Cuarto paso Al compuesto 2C (1.50 g, 2.79 mmol) se !Í adicionaron metanol (22 mi), y paladio al 10% en carbón-50% .húmedo (150 mg) , y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno. Se adicionó acetato de etilo (44 mi), la mezcla se filtró con celita, y el filtrado se destiló. El residuo resultante se disolvió en metanol (20 mi), se adicionó agua (10 mi), y se destiló metanol. El precipitado se filtró, y se secó para obtener el compuesto 2 (1.15 g, 2.56 mmol) . 1 H-NMR (DMSO-d6 ) d: 3.15 (3H, s), 3.50-3.70 (5H, m) , 4.19 (1H, dd, J = 13.8 Hz, 3.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 5.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.10-7.27 (6H, m) , 7.34 (1H, m) , 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz , 7.94 (1H, s), 12.94 (1H, s), 15.08 (1H, 209 s).
MS : m/z = 449.4 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 3 De acuerdo con el ejemplo de referencia 2, el compuesto 3 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMS0-d6 ) d: 3.15 (1H, m) , 3.26 (3H, s):, 3.52-3.70 (4H, m) , 3.70-3.80 (2H, m) , 4.10 (1H, d, J = 12.(9 Hz) , 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, 7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s) , 10.94 (1H, brs), 15.38 (1H, brs).
MS: m/z = 412.4 [M + H] + .
Ejemplo de referencia 4 De acuerdo con el ejemplo de referencia compuesto 4 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMS0-d6 ) S: 3.13 (3H, s), 3.46-3.72 (5H, m) , 4.16 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.10-7.27 (6H, m) , 7.32 (1H, m) , 7. 4 (2H, m) , 7.61 (2H, m) , 7.93 (1H, s) , 15.04 (1H, s) .
MS: m/z = 449.3 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 5 De acuerdo con el ejemplo de referencia 2, el compuesto 5 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMSO-d6 ) d: 3.28 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m) , 4.06 (1H, m) , 4.25 (2H, m) , 4.41 (1H, brs), 4.56 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.74 (2H, d, J, = 7.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.20 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.8i Hz), 8.58 (1H, s), 12.48 (1H, brs), 15.55 (1H, brs).
MS: m/z = 389.4 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 6 De acuerdo con el ejemplo de referencia 2, el compuesto 6 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMS0-d6 ) .5 : 3.16 (1H, m) , 3.26 (3H, s') , 3.50-3.70 (4H, m) , 3.70-3.80 (2H, m) , 4.10 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (ÍH, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, s), 12.91 (1H, s), 15.36 (1H, s) .
MS: m/z = 412.4 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 7 De acuerdo con el ejemplo de referencia 2, el compuesto 7 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMSO-d6 ) d : 0.85-0.95 (2H, m) , 1.05-U25 (5H, m) , 1.45-1.80 (8H, m) , 3.28 (3H, s), 3.46 (1H, m) , 3*58 (1H, m) , 3.72 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.93 (1H, m) , 4.04 (1H, ,d, J -13.1 Hz) , 4.88 (1H, s) , 8.56 (1H, s), 12.80 (1H¡, s), 15.51 (1H, s) .
MS: m/z = 379.3 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 8 De acuerdo con el ejemplo de referencia 2, el compuesto 8 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMS0-d6 ) d: 2.07 (2H, m) , 2.55 (1H, m) , 2.74 (1H, m) , 3.17 (1H, s), 3.23 (3H, s) , 3.48-3.65 (4H, m) , 3.79 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.87 (1H, m) , 4.09 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.80 (1H, s), 7.10-7.29 (5H, m) , 8.59 (1H, s), 12J77 (1H, S) , 15. 9 (1H, s) .
¡ S: m/z = 387.3 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 9 acuerdo con el ejemplo de referencia compuesto 9 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMS0-d6 ) d: 2.80 (1H, dd, J = 14.5 Hz, J2 = 8.5 Hz) , 2.93 (1H, dd, J = 14.4 Hz, 5.6 Hz), 3.21 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m) , 3.77 (2H, s), 3.82 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.88 (1H, m) , 4.13 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 4.85 (1H, s) , 7.20-7.35 (5H, m) , 8.61 (1H, s) , 12.79 (1H, s), 15.43 (1H, s).
MS: m/z = 419.3 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 10 De acuerdo con el ejemplo de referencia 2, el compuesto 10 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1 H-NMR (DMSO-d6 ) ó: 1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz)', 3.29 (3H, s), 3.43 (1H, m) , 3.58 (2H, m) , 3.94 (1H, m) , 4.12 (1H, brs), 4.41 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 8.59 (1H, s), 12.65 (1H, s), 15.53 (1H, s).
MS : m/z = 297.2 [M + H] + .
Ejemplo de referencia 11 De acuerdo con el ejemplo de referencia 2, el compuesto 11 se sintetizó por el mismo procedimiento. ¦1 H-NMR (DMSO-d6 ) Ó: 1.46 (4H, brs), 1.76-1.90 (2H, m) , 2.22 (1H, brs), 3.27 (3H, s) , 3.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.07 (1H, m) , 4.69 (1H, m) , 8.47 (1H, s), 13.04 (1H, s), 15.52 (1H, s) .
MS: m/z = 337.2 [ + H]+ .
Ejemplo de referencia 12 Primer paso El compuesto 12? (1.53 g, 5.80 mmol) se | disolvió en THF (6 mi) y agua (6 mi), se adicionó carbonato1 de potasio (2.41 g, 17.4 mmol), la mezcla se agitó, y se adicionó gota a gota a 0°C cloroformiato de bencilo (1.09 g, 6.38 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en bicarbonato de sodio-'agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente para obtener 2.32 g del compuesto 12B como una sustancia gomosa incolora. 1 H-NMR (CDC13 ) d: 1.98 (1H, brs), 3.55 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 4.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.58 (1H, m) , 4.83 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.16-7.39 (15H, m) .
Segundo paso El compuesto 12B (1.94 g, 5.37 mmol), trifenilfosfina (2.11 g, 8.05 mmol) y ftalimida (948 mg, 6.44 mmol) se adicionaron a THF (20 mi) , y se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (2.2 en tolueno, 3.66 mi, 8.05 mmol) se adicionó gota a gota a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, el solvente se destiló completamente bajo opresión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( n-heixano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 2.39 g del compuesto 12C como un sólido incoloro. ! 1 H-NMR (CDC13 ) d: 3.73 (2H, m) , 4.05 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.77 (2H, d, J = 7.2 Hz) 5.02 (1H, m) , 7.03-7.42 (15H, m) , 7.68 (2H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz) .
Tercer paso El compuesto 12C (2.39 g, 4.87 mmol) sé adicionó a THF (20 mi) y metanol (20 mi), se adicionó hidrato de hidrazina (4.88 g, 97.4 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas. El precipitado blanco se removió por filtración, y se lavó con metanol. Después de que el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida, ; el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino (cloroformo-metanol, 99:1, v/v) para obtener 1.41 g del compuesto 12D como un sólido incoloro. 1 H-NMR (CDC13 ) d : 2.63 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz) , 2.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4,-53 (1H, m) , 4.81 (1H, m) , 5.00 (2H, d, 8.4 Hz) , 7.20-7.36 (10H, m) .
Cuarto paso El compuesto 12D (1.41 g, 3.91 mmol) se disolvió en THF (15 mi), y a temperatura ambiente se adicionó Boc20 (896 mg, 4.11 mmol). Después de la agitación durante 1.5 horas, el solvente se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 1.77 g del compuesto 12E como un sólido incoloro. 1 H-NMR (CDC13 ) d: 1.41 (9H, s), 3.23 (2H, brm) , 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.58-4.80 (3H, m) , 5.00 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.15-7.29 (10H, m) .
Quinto¦ paso Se adicionaron el compuesto 12E (1.73 g, 3.76 mmol) y paladio-carbón activo (10%, húmedo, 200 mg) a metanol (20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno. Después de lja filtración con celita, el solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 1.01 g de la sustancia aceitosa incolora 12F. 1 H-NMR (CDC13 ) 6: 1.44 (9H, s), 2.82 (1H, m) , 3.31 (1H, (10H, Sexto paso El 3- (benciloxi) - -oxo-4H-piran-2 , 5-dicarboxilato de dimetilo (974 mg, 3.06 mmol) obtenido por el1 método mostrado en el ejemplo 1 de síntesis de compuesto intermedio, y 12F (999 mg, 3.06 mmol) se adicionaron a tolueno (10 mi), y la mezcla se agitó a 110°C durante 5 horas. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el j producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-metanol , 98:2, v/v) para obtener 1.51 g del compuesto 12G como un sólido amarillo pálido. 1 H-NMR (CDC13 ) ó: 1.36 (9H, s), 3.40 (1H, m) , 3.53 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (1H, d, j'= 11.3 Hz), 4.78 (1H, m) , 4.82 (1H, m) , 5.11 (1.9H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.38 (10H, m) , 8.27 (1H, s) .
Séptimo paso ¡ Al compuesto 12G (1.45 g, 2.31 mmol) se adicionó HC1 4N (solución en acetato de etilo, 20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adiciono bicarbonato de sodio-agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Esto se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfat dej sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 95:5, v/v) para obtener 1.01 g del compuesto 12H como un sólido incoloro. j 1 H-NMR (CDC13) 5 : 3.40 (1H, dd, J = 13.6, 6J6 Hz) , 3.78 (3H, s), 3.80 (1H, m) , 4.37(1H, d, J = 11.6 Hz) , 4.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.43 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.03-7.21 (5H, m) , 7.37 (9H, m) , 7.63 (2H, mi) .
Octavo paso i Se disolvió el compuesto 12H (50 mg, 0 10 mmol) en DMF (1 mi), y se adicionó carbonato de cesio ('. 65 mg, 0.50 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante minutos, se adicionó yodometano (0.032 50 mmol ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante j se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 95:5, v/v) para obtener 49 mg del compuesto 121 como un sólido incoloro.
Noveno paso El compuesto 121 (49 mg, 0.096 mmol) se disolvió en THF (0.5 mi) y metanol (0.5 mi), se adicionó a una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.24 mi, 0,.48 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Después de que se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó con sulfato de · sodio. Después de que el solvente1 se destiló completamente bajo presión reducida, se obtuvieron 54 mg del compuesto 12J como un sólido incoloro.
MS : m/z = 481 [M + H] + .
Décimo paso Al compuesto 12J obtenido en el noveno paso se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se .ajustó a 3 usando bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con' sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-metanol-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 26 mg del compuesto 12 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6 ) d: 3.01 (3H, s), 3.26 (1H, t, J ,= 14.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 13.5, 3.8 Hz) , 4.57 (1H, d, J '= 11.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.16-7.70 (10H, m) , 8J.00 (1H, s), 13.00 (1H, s) , 15.10 (1H, s) .
MS: m/z = 405 [M + H] + .
Ejemplo de referencia 13 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 13 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NMR (DMSO-d6) d: 1.05 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.43-3.65 (3H, m) , 4.22 (1H, d, J = 10.6 Hz) , 4.55 (1H, d, 5.81 (1H, d, J = 10.1 Hz) , 7.15-7.68 (10H, m) , 12.96 (1H, s) , 15.07 (1H, s) .
MS: m/z = 463 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 14 14 De acuerdo al ejemplo de referencia compuesto 14 se sintetizó por el mismo procedimiento.
^"H-NMR (DMSO-de) d: 0.98 (3H, t, J = 7.17 Hz), 3:44-3.64 (3H, m) , 4.15 (1H, dd, J = 13.7, 3.5 Hz), 4.45 (1H, 1 d, J = 11.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.08-7.63 (10H, m) , 7.89 (1H, s) , 13.01 (1H, s) , 15.06 (1H, s) .
MS: m/z = 419 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 15 15 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 15 se sintetizó por el mismo procedimiento . 1H-NMR (DMSO-de) d: 3.22 (1H, s), 3.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.17 (2H, m) , 4.44 (2H, dd, J = 16.7, 3.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.10-7.64 (10H, m) , 7.98 (1H, s), 12.56 (1H, s), 15.05 (1H, brs) .
Ejemplo de referencia 16 De acuerdo al ejemplo de referencia compuesto 16 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.24 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4 i 23 (1H, m) , 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 14.'8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.79 (1H, m) , 7.03-7.48 (10H, m) , 7.93 (1H, s), 12.82 (1H, s), 15.06 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 17 ; 17 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 17 se sintetizó por el mismo procedimiento.
"""H-NMR (DMSO-de) d: 3.23 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.22 (1H, m) , 4.25 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.93 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.09-7.56 (10H, m) , 7.92 (1H, s), 12.74 (1H, s) , 15.06 (1H, s).
Ejemplo de referencia 18 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 18 se sintetizó por el mismo procedimiento.
^"H-N R (DMSO-de) d: 1.63 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.44 (5H, m) , 4.19 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.13-7.65 (10H, m) , 7.93 (1H, s) , 13.02 (1H, s) .
MS: m/z = 463 [M + H]+. ! Ejemplo de referencia 19 19 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 19 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.15 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.95 (1H, dd, J ? 1 = 13.5, 3.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.1 Hz) , 7.11-7.62 (10H, m) , 7.93 (1H, s), 9.34 (1H, s), 12.97 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 391 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 20 „ i 20 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 20 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.26 (1H, m) , 4.24 (1H, m) , 4.27 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.87 (lH, d, J = 14.9 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.77 (12H, m) , 7.93 (1H, s), 8.52 (2H, m) , 12.79 (1H, s) , 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 21 12, el . 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.82| (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.18 (1H, m) , 3.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.58 (1H, m) , 5.65 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.89-7.43 (10H, m) , 7.67 (1H, s), 12.94 (1H, s).
MS: m/z = 433 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 22 22 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 22 se sintetizó por el mismo procedimiento.
^"H-NMR (DMSO-dg) d: 1.07-1.70 (5H, m) , 3.04-3.34 (;5H, m) , 3.82 (2H, dm) , 4.18 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.81 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.11-7.59 (10H, m) , 7.86 (1H, s), 12.96 (1H, s), 15.07 (1H, brs) .
MS: m/z = 489 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 23 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 23 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.01-0.79 (5H, m) , 3.05 (1H, dd, J = 14.1, 7.5 Hz), 3.49-3.59 (2H, m) , 4.16 (1H, dd, J = 14.0, 3.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 1-1.9 Hz) , 5.82 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.11- 7.62 (10H, m) , 7.89 (1H, s), 12.99 (1H, s), 15.07 (1H, brs) . MS : m/z = 445 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 24 í 24 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 24 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.1!6 (1H, dd, J = 13.2, 3.3 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.38, (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.6 Hz) Hz), 7.08-7.33 (15H, m) , 7.98 (1H, ; (1H, s) .
MS: m/z = 481 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 25 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 25 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-de) d: 2.39 (3H, s), 3.37 (1H, m) , 4.21 (1H, dd, J = 14.4, 3.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 11.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.81 (1H, d, J = 15.4 Hz) , 5.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.30 (1H, s), 7.09-7.42 (10H, m) , 7.95 (1H, s) , 12.65 (1H, s) , 15.07 (1H, s) .
MS: m/z = 486 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 26 : De acuerdo al ejemplo de referencia 1 compuesto 26 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.20-1.77 (6H, m) , 3.11-3.61 (6H, m) , 4.21 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.14-7.65 (10H, m) , 7.95 (1H, s),, 12.95 (1H, brs) , 15.06 (1H, brs) . i MS: m/z = 489 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 27 De acuerdo al ejemplo de referencia 12, el compuesto 27 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.36 (1H, m) , 4.28 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 15 3 Hz.) , 4.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.09-7.79 (13H, m) , 7.98 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 12.82 (1H, brs) , 15.06 (1H, brs) .
MS: m/z = 482 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 28 28H 28 Primer paso Se adicionó el compuesto 28A (3.20 g, 17.1 mmol) a THF (20 mi), se adicionó trietilamina (2.60 mi, 18.8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante110 minutos. Después de que se adicionó Boc20 (4.09 g, 18.8 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio.1 El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 5.17 g del compuesto 28B como un sólido incoloro.
XH-NMR (CDC13) d: 1.52 (9H, s), 2.77 (2H, m) , 3.03-3.12 (1H, 'i m) , 3.38 (1H, m) , 3.90-3.98 (1H, m) , 4.93 (1H, , brs), 7.20-7.35 (5H, m) .
Segundo paso Se adicionaron el compuesto 28B (4.29 g, 17.1 mmol), trifenilfosfina (5.37 g, 20.5 mmol) y ftalimida (2.76 g, 18.8 mmol) a THF (60 mi), y azodicarboxilatoi de dietilo (2.2M en tolueno, 11.6 mi, 25.6 mmol) se adicionó gota a gota a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente' se destiló completamente bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 2:1, v/v) para obtener 6.13 g del compuesto 28C como un sólido incoloro.
¦"¦H-NMR (CDC13) d: 1.30 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J ¡= 13.8, 6.2 Hz), 3.39 (2H, m) , 3.87 (1H, m) , 4.67 (1H, m) , 4.81 (1H, brs), 7.16-7.19 (5H, m) , 7.66 (2H, ddr J = 5.3, 3.1 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz) .
Tercer paso Se adicionó el compuesto 28C (1.00 g, 2.63 mmol) a THF (7 mi) y metanol (7 mi), se adicionó hidrato de hidrazina (2.63 g, 52.6 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. El precipitado blanco se removió por filtración, y se lavó con metanol. Después de que el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 99:1, v/v) para obtener ;249 mg del compuesto 28D como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 1.95 (2H, brs) , 2.55-3.31 (5H, m) , 5.06 (1H, brs), 7.18-7.33 (5H, m) . , Cuarto paso Se adicionaron 3- (benciloxi) -4-oxo-4H-piran-2, 5-dicarboxilato de dietilo (313 mg, 0.983 mmol) y 28D (246 mg, 0.983 mmol) a tolueno (3 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2.5 horas. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol , 98:2, v/v) para obtener 320 mg del compuesto 28E como una sustancia gomosa amarillo pálido. ^"H-NMR (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 3.07 (2H, m) , 3.56 (2H, m) , 3.68 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (1H, s) , 4.86 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.01 (2H, m) , 7.24-7.38 (8H, m) , 8.22 (1H, s).
MS: m/z = 551 [M + H]+. ! Quinto paso Al compuesto 28E (315 mg, 0.572 mmol) se adicionó HC1 4N (solución en acetato de etilo, 5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionó bicarbonato de sodio acuoso-^agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-metanol , 95:5, v/v) para obtener 210 mg del compuesto 28F como un sólido incoloro.
^"H-NMR (CDC13) d: 3.07-3.15 (2H, m) , 3.34 (1H, ddí, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.74 (2H, m) , 3.86 (3H, s) , 4.12 (1H, m) , 5.27 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (2H, m) , 7.32 (6H, m) , 7.62 (2H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz) , 7.70 (1H, s) .
MS: m/z = 419 [M + H]+.
Sexto paso Se disolvió el compuesto 28F (50 mg, 0.12 mmol) en DMF (1 mi), y se adicionó carbonato de cesio (195 mg,, 0.597 mmol). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionó yodoetano (0.048 mi, 0.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se vertió en agua, i y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-metanol , 95:5, v/v) para obtener 47 mg del compuesto 28G como un sólido incoloro.
^"H-NMR (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00-3.15 (2H, m) , 3.28 (1H, dd, J = 13.6, 1.6 Hz), 3.48 (1H, m) , 3.75 (G?, m) , 3.85 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 13.3, 3.2 Hz) , 4,15 (1H, m) , 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.04 (2H, m) , 7.29-7.38 (6H, m) , 7.60 (1H, s), 7.68 (2H, m) S: m/z = 447 [M + H]+.
Séptimo paso El compuesto 28G (47 mg, 0.11 mmol) se ¡disolvió en THF (0.5 mi) y metanol (0.5 mi), a temperatura ambiente se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.26 mi, 0.53 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de que se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se obtuvieron 40 mg del compuesto 28H como un sólido incoloro.
MS: m/z = 433 [M + H] + . ¡ Octavo paso Al compuesto 28H obtenido en el séptimo paso se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 3 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, ¡y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-metanol-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 17 mg del compuesto 28 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, m) , 3.51-3.63 (3H, m) , 4.08 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, I brs), 7.21 (5H, m) , 8.07 (1H, s) , 12.98 (1H, s),! 15.07 (1H, brs) . ¡ MS: m/z = 343 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 29 De acuerdo al ejemplo de referencia 28, el compuesto 29 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.96 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 3.46 '(ÍH, d, J = 13.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.64 )(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.89 (1H, d, J - 14.6 Hz) , 4.98 (1H, m)¡, 6.97 (2H, i m) , 7.10-7.37 (5H, m) , 7.57 (1H, m) , 8.12 (1H, s), 12.75 (1H, s) , 15.07 (1H, brs) .
Ejemplo de referencia 30 i De acuerdo al ejemplo de referencia 28, el compuesto 30 se sintetizó por el mismo procedimiento.' s XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.99 (2H, dd, J = 7.5, 3.6 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.4, 4.0 Hz)!, 4.73 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.'99 (1H, m) , 6.97 (2H, m) , 7.18-7.29 (4H, m) , 7.49 (1H, m) , 7 J 61 (1H, m) , 8.15 (1H, s), 12.69 (1H, s), 15.06 (1H, brs). i Ejemplo de referencia 31 , De acuerdo al ejemplo de referencia 28, el compuesto 31 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.91 (2H, m) , 3.45 (1H, d, J .= 13.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.91 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.93 (1H, m) , 6.89 (2H, m) , 7.18 (3H, m) , 7.40 (5H, m) , 8.16 (1H, s) , 12.86 (1H, brs), 15.06 (1H, brs) .
MS: m/z = 405 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 32 32 De acuerdo al ejemplo de referencia 28, el compuesto 32 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NM (DMSO-d6) d: 3.10 (2H, m) , 3.39 (1H, d, J '= 13.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.94 (1H, m) , 7.23 (5H, m) , 8.19 (1H, s), 9.44 (lH,' brs), 12.97 (1H, s), 15.06 (1H, brs) . MS: m/z = 315 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 33 De acuerdo al ejemplo de referencia 28, el compuesto 33 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, m) , 3.42-3.50 (2H, m) , 3.71 (5H, m) , 4.11 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.99 (1H, brs), 7.11-7.29 (5H, m) , 7.99 (1H| s), 12.88 (1H, s) , 15.06 (1H, brs) . i MS: m/z = 387 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 34 De acuerdo al ejemplo de referencia 28, el compuesto 34 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.21] (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz) , 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 5.8 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (jlH, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 4.83 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 5.07 (1H, brs) , 7.19 (5H, m) , 7.90 (1H, s) , 13.09 (1H, s) , 15.08 (1H, brs). MS: m/z = 357 [M + H]+.
De acuerdo al ejemplo de referencia 28, el compuesto 35 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.07 (3H, s), 3.14 (2H, m) , 3.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 4.0 Hz), 4.99 (1H, m) , 7.13-7.31 (5H, m) , 8.18 (1H, s) , 12.95 (1H, s) , 15.06 (1H, brs ) .
MS: m/z = 329 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 36 Primer paso El compuesto 12H (460 mg, 0.930 mmol) se disolvió en THF (2.5 mi) y metanol (2.5 mi), y a temperatura ambiente se adicionó una solución acuosa de hidróxido d,e sodio 2N (2.33 mi, 4.65 mmol), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Después de que se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente 'se destiló completamente bajo presión reducida, se obtuvieron1 405 mg del compuesto 36A como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 3.45 (1H, ddd, J = 13.8, 6.9, 1.3 Hz), 3.80 l! (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.11 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.94-6.98 (2H, m) , 7.17 (3H, m) , 7.31-7.46 (8H, m) , 7.58 (3H, m) .
Segundo paso Se adicionó el compuesto 36A (402 mg, 0.837 mmol) a éter difenilico (5 mi), y la mezcla se agitó a 245°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se vertió en n-hexano, y el sólido precipitado se filtró. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 99:1, v/v) para obtener 164 mg del compuesto 36B como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 3.36 (1H, dd, J = 13.0, 7.0 Hz) , 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.49' (lH, d, J = 10.2 Hz), 5.38 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.94 (1H, d, J - 7.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 6¡.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (2H, m) , 7.17 (3H, m) , 7.36 (8H, m) , 7.60 (2H, m) . , Tercer paso Se disolvió el compuesto 36B (40 mg, 0.092 mmol) en DMF (1 mi), y se adicionó carbonato de cesio (179 mg, 0.55 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionó yodometano (0.029 mi, 0.46 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 95:5, v/v) para obtener 44 mg del compuesto 36C como una sustancia gomosa incolora.
Cuarto paso Al compuesto 36C obtenido en el tercer paso se j adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2 , la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló cpmpletamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 24 mg del compuesto 36 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.93 (3H, s), 3.17 (1H, d, j|= 13.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.4 Hz) , 5.52 (1H, dd, j' = 9.3, 3.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (4H, m) , 7.30 (3H, m) , 7.41 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 7.2 Hz) .
MS: m/z = 361 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 37 37 De acuerdo al ejemplo de referencia 36, el compuesto 37 se sintetizó por el mismo procedimiento.
"""H-NMR (D SO-de) d: 3.16 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, ¡d, J = 14.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (15H, m) .
MS: m/z = 437 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 38 38 De acuerdo al ejemplo de referencia 36, el compuesto 38 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.57 (2H, m) , 3.17 (3H, s), 3.2jl-3.31 (5H, m) , 4.07 (1H, dd, J = 13.5, 3.7 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 5.61 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.31 (6H, m) , 7.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 12.31 (1H, brs) .
MS: m/z = 419 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 39 39 De acuerdo al ejemplo de referencia 36, el compuesto 39 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NM (DMSO-d6) d: 3.12 (1H, dd, J = 13.6, 5.5 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.7 Hz) , 5.45 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.14-7.31 (6H, m) , 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
? MS: m/z = 347 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 40 De acuerdo al ejemplo de referencia 36, el compuesto 40 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.88-3.15 (2H, m) , 3.27 (3H, s). , 3.53-3.73 (5H, m) , 3.99 (1H, dd, J = 13.27, 3.97 Hz), 4.5,6-4.60 (1H, m) , 5.89 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.08-7.30 (6H, m) .
[0362] Ejemplo de referencia 41 Primer paso El compuesto 41A (290 mg, 0.555 mmol) 1 sintetizado de acuerdo al ejemplo 12 de referencia se adicionó a éter difenilico (5 mi), y la mezcla se agitó a 245°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. La solución; de reacción se vertió en n-hexano, y el sólido precipitado se filtró. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 99:1 —» 97:3, v/v) para obtener 86 mg del compuesto 41B como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 '(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.43-3.52 (2H, m) , 3.62 (1H, dd, J = 13.!6, 3.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 4.52 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 4.86-4.95 (IR, m) , 5.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (2H, m) , 7.15 (3H, m) , 7.36 (8H, m) , 7.67 (2H, m) .
Segundo paso Al compuesto 41B obtenido en el primer paso se adicionó ácido trifluoroacético (2 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 45 mg del compuesto 41 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7" Hz), 3.90 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.39 '(1H, d, J = 11.9 Hz) , 4.77-4.86 (1H, m) , 5.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.15-7.48 (8H, m) , 7.63 (2H, d, J = 7.7 Hz) 12.51 (1H, Brs).
MS: m/z = 389 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 42 42 De acuerdo al ejemplo de referencia 41, el compuesto 42 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.12 (3H, s), 3.51 (5H, m) , 4.05 (1H, dd, J = 13.9, 3.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.38 (1H, d, J i = 11.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 29.1 Hz), 7.22 (6H, m) , 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz) .
MS: m/z = 405 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 43 Primer paso ¡ Se adicionaron el compuesto 43A (2.00 g, 6.11 mmol) , trifenilfosfina (2.40 g, 9.16 mmol) y ftaíimida (1.08 g, 7.33 mmol) a THF (20 mi), y a temperatura ambiente se adicionó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.2M en tolueno, 4.16 mi, 9.16 mmol). Después de la agitación a í temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 2.39 g del compuesto 43B como un sólido incoloro. i 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.00 (9H, s), 3.30 (1H, m) , 3 i 61 (1H, dd, J = 13.4, 10.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 4175 (1H, m) , 6.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (15H, m) , 7.76-7.89 (4H, m) . Segundo paso Se adicionó el compuesto 43B (2.06 g, 4.51 mmol) a THF (20 mi) y metanol (20 mi) , se adicionó hidrato de hidrazina (4.52 g, 90.2 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. El precipitado blanco se removió por filtración, y se lavó con metanol. Después de que el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino (cloroformo-metanol, 99:1, v/v) , se adicionó n-hexano, y el sólido precipitado se filtró para obtener 1.25 g del compuesto 43C como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 1.32 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 13.3, 6.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.47 (2H, m) , 7.13-7.33 (10H, m) .
Tercer paso Se adicionaron 3- (benciloxi) -4 -oxo-4H-piran-2 , 5-dicarboxilato de dietilo (488 mg, 1.53 mmol) y 43C (500 mg, 1.53 mmol) a tolueno (8 mi), y la mezcla se agitó a 110°C durante 1 hora. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 97:3 —> 96:4 ? 94:6, v/v) para obtener 667 mg del compuesto 43D como una sustancia gomosa amarillo pálido.
^-NMR (CDCI3) d: 1.28 (9H, s), 3.63 3.87 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 14.5, J = 10.4 Hz), 4.47 (2H, m) , 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.30 (15H, m) , 8.05 (1H, s) .; MS: m/z = 627 [M + H]+.
Cuarto paso Al compuesto 43D (664 mg, 1.06 mmol) se adicionó HC1 4N (solución de acetato de etilo, 10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron THF y bicarbonato de sodio saturado-agua, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. Esto se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión rjeducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 458 mg del compuesto 43E como un sólido incoloro. j 1H-NMR (CDCI3) d: 3.86 (3H, m) , 3.92 (3H, s), 4.41-4.48 (1H, m) , 5.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.1 Hz) , 5.92 (1H, s), 7.21-7.39 (13H, m) , 7.59 (2H, m) , 7.¡89 (1H, s). MS: m/z = 495 [M + H]+.
Quinto paso Se disolvió el compuesto 43E (50 mg, 0.10 mmol) en DMF (1 mi), y se adicionó carbonato de cesio (165 mg, 0.51 mmol) . Después de que la mezcla se agitó a > temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionó yodometano (0.025 mi, 0.40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente; se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de, gel de i sílice ( cloroformo-metanol , 97:3 ? 95:5, v/v) para obtener 60 mg del compuesto 43F como un sólido incoloro. xH-NiiR (CDC13) d: 2.57 (3H, s) , 3.75 (2H, d, J ¡= 11.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20-4.29 (2H, m) , 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.57 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.15-7.41 (13H, m) , 7.63 (1H, s), 7.72-7.76 (2H, m) .
Sexto paso El compuesto 43F obtenido en el quinto paso se disolvió en THF (0.5 mi) y metanol (0.5 mi), a temperatura ambiente se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.25 mi, 0.50 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de que se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se obtuvo el compuesto gomoso incoloro 43G.
Séptimo paso Al compuesto 43G obtenido en el sexto paso se adicionó ácido trifluoroacético (2 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión -reducida, el pH se ajustó a 3 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener ' 27 mg del compuesto 43 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.53 (3H, s), 4.26 (1H, d, J;= 10.9 Hz) , 4.35 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 4.58 (1H, dd, J = 13.8, 3.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.36 (10H, m) , 8.36 (1H, s), 12.58 (1H, s) , 15.62 (1H, s) . ! S: m/z = 405 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 44 ¡| De acuerdo al ejemplo de referencia 43, el compuesto 44 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 4.19 (2H, m) , 4.42 (1H, dd, j'= 13.3, 3.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17-7.41 (10H, mj , 8.40 (1H, s), 9.66 (1H, s), 12.70 (1H, s) , 15.60 (1H, s) .
MS: m/z = 391 [M + H] + . :| Ejemplo de referencia 45 De acuerdo al ejemplo de referencia 43, el compuesto 45 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.17-2.26 (1H, m) , 3.22 (3H, s), 3.39 (2H, m) , 3.58-3.67 (1H, m) , 4.19 (1H, d, J = 10.7 Hz),, 4.38 (2H, m) , 4.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.20-7.44 (10H, m)¡, 8.28 (1H, s) , 12.40 (1H, s) , 15.60 (1H, s) . j MS: m/z = 449 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 46 Tercer Paso Primer paso : El compuesto 43E (289 mg, 0.584 mmol) ¡obtenido en el ejemplo 35 de referencia se disolvió en THF (3 mi) y metanol (3 mi) , se adicionó a temperatura solución acuosa de hidróxido de sodio 2N ( mmol), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla sej extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó con sulfatio de sodio. i Después de que el solvente se destiló complejamente bajo presión reducida, se obtuvieron 342 mg del compuesto 4,6A como un sólido incoloro. ! ^-NMR (CDC13) d: 3.72-4.04 (3H, m) , 4.46 (1H, m| , 5.39 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.04 (IR, brs), 7.19-7.60 (15H, m) , 8.10 (1H, s). j Segundo paso I i Se adicionó el compuesto 46A (402 mg, 0¡.837 mmol) a éter difenílico (5 mi), y la mezcla se agitó a 235°C durante (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.44 (13H, m) , 7.62 (2H, m) .
Tercer paso Se disolvió el compuesto 46B (39 mg, 0.089 mmol) en D F (1 mi), y se adicionó carbonato de cesio (145 mg, 0.445 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionó l-bromo-2-metoxietano (0.033 mi, 0.36 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se vertió en, agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel ' de sílice ( cloroformo-metanol , 97:3 — 95:5 ? 92:8, v/v) para obtener 66 mg del compuesto 46C como una sustancia gomosa ¡incolora. Cuarto paso Al compuesto 46C obtenido en el tercer paso se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N¿ la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro dé metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 21 mg del compuesto 46 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMS0-d6) d: 2.12-2.21 (1H, m) , 3.20 (3H, s), 3.55-3.64 (3H, m) , 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 13.3, 3.1 Hz), 4.86 (1H, ¡d, J = 11.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18-7.45 (11H, m) .
MS: m/z = 405 [M + H]+. 1 Ejemplo de referencia 47 De acuerdo al ejemplo de referencia 46, el compuesto 47 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NMR (DMSO-de) d: 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.02 (1H, d, J i = 10.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz) , 4.79 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.44 (11H, m) , 9.23 (1H, d, J = 4.3 Hz) .
MS: m/z = 347 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 48 Segundo Paso Primer paso Se disolvió el compuesto 41A (400 mg, ! 0.743 mmol) en DMF (5 mi), trietilamina (0.21 mi, 1.5 mmol) y cloroformiato de etilo (0.143 mi, 1.49 mmol) se adicionaron a 0°C, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se adicionó a 0°C borohidruro de sodio (70.2 mg, 1.86 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A 0°C se adicionó adicionalmente borohidruro de sodio (70.2 mg, 1.86 ? mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente, se destiló j completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de ¡ sílice (cloroformo-metanol, 97:3, v/v) para obtener 160 mg del compuesto 48A como un sólido incoloro. ! 1H-NMR (CDCI3) d: 3.19 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m) , 3.;65-3.73 (1H, m) , 3.87 (1H, m) , 4.06 (2H, d, J = 13.9 Hzj , 4.31 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 4.771 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.41 (1H, |d, J = 10.1 Hz), 6.65 (1H, brs), 7.00 (2H, m) , 7.19 (3H, mj , 7J33-7.49 (8H, m) , 7.70 (2H, m) .
Segundo paso Al compuesto 48A (50 mg, 0.095 mmol) se adicionó Ejemplo de referencia 49 CbZ NH Primer Paso Cbz-yH Segundo Paso CbZ NH Tercer Paso NH2 49A 49B 4 BocX> 49C Boc' 49D Primer paso ¦ Al periodinano de Dess-Martin (0.3M, solución de cloruro de metileno, 52.0 mi, 15.6 mmol) se adicionó gota a gota una solución de cloruro de metileno (20 mi) del compuesto 49A (2.97 g, 10.4 mmol) a 0°C. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla i 1 de reacción se vertió en una solución de hidróxiido de sodio acuosa 1N, y la mezcla se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio a 1N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de magnesio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, como un sólido blanco se obtuvieron 2.08 g del compuesto 49B. 1H-N R (CDCI3) d: 3.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 7.26 (10H, m) , 9.64 (1H, s) .
Segundo paso 1 Se adicionaron el compuesto 49B (70¡0 mg, 2.47 mmol), 2-aminoetanol (166 mg, 2.72 mmol) y sulfato de sodio (1.76 g, 12.4, mmol) a tolueno (20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó Boc20 (0.631 mi, 2.72 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 893 mg de 49C como una sustancia gomosa incolora.
Tercer paso Se adicionaron el compuesto 49C (890 mg, 2.09 mmol) y paladio-carbón activado (10%, húmedo, 200 mg) a etanoí (20 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración con celita, el solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 656 mg de una sustancia aceitosa incolora 49D. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.40 (9H, s) , 2.65-2.86 (2H, m) , 3.¡32 (2H, m) , 3.80 (2H, m) , 4.03-4.12 (1H, m) , 4.86 (1H, brs), 7.22 ,(5H, m) . Cuarto paso Se adicionaron 3- (benciloxi) -4-oxo-4H-piran-2 , 5-dicarboxilato de dimetilo (610 mg, 2.09 mmol) y 49D (664 mg, 2.09 mmol) a tolueno (6 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de que el solvente ; se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 884 mg del compuesto 49E como una sustancia gomosa amarillo pálida .
MS: m/z = 593 [M + H] + .
Quinto paso Al compuesto 49E (860 mg, 1.45 mmol) se adicionó HC1 4N (solución de acetato de etilo, 10 mi) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Subsiguientemente, se adicionaron tolueno (10 mi) y 2-aminoetanol (0.175 mi, 2.90 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en' columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 99:1 —> 95:5 —> 90:10, v/v) para obtener 157 mg del compuesto 49F como una sustancia gomosa incolora y 217 mg del compuesto 49G como un sólido amarillo. 49F: 1H-N R (CDC13) d: 2.48 (1H, dd, J = 14.0, 11.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.1, 3.3 Hz), 3.69 (1H, m) , 3.77 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m) , 4.08 (1H, m) , 4.29 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 5.34 (2H, m) , 5.48 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.86 (2H, m)¡, 7.20-7.39 (7H, m) , 7.64 (2H, m) 49G: 1H-NMR (DMSO-d6) d : 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.3 Hz) , 4.14 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, s) , 7.35 (8H, m) , 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Sexto paso El compuesto 49G (214 mg, 0.465 mmol) se disolvió en THF (4 mi), etanol (2 mi) y cloruro de metileno (2 mi), se adicionó a temperatura ambiente una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1.16 mi, 2.32 mmol), y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. Después de que se adicionó ácido clorhídrico 1N, la mezcla se extrajo con cloroformo, el extracto se secó con sulfato de sodio. Después1 de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se obtuvieron 158 mg del compuesto 49H como un sólido ' amarillo . 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.70 (2H, q, J = 5.2 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.22 (2H, s) , 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz) 5.12 (2H, s), 7.23-7.41 (9H, m) , 7.60 (2H, m) , 8.54 (1H, s)., Séptimo paso , Se adicionaron el compuesto 49H (50.0. mg, 0.112 mmol) y paladio-carbón activado (10%, húmedo, ,. 12 mg) a metanol (1 mi) y DMF (3 mi) , y la mezcla s,e agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración con celita, el solvente se concentró bajo presión reducida, se ¡ adicionaron cloroformo-metanol-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 9.0 mg del compuesto 49 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-de) d: 3.10 (2H, m) , 3.51-3.69 (4H, m),, 4.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.94 (2H, m) , 7.11-7.26 (5H, m) 8.03 (1H, s), 12.94 (1H, brs), 15.30 (1H, brs) .
MS: m/z = 359 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 50 "NH Primer Paso R Q O í ¡1 Segundo Paso ^ ? H Tercer Paso 50A Me 50B 50C Primer paso Se adicionaron el compuesto 50A (1.00 g, 3.98 mmol), trifenilfosfina (1.15 g, 4.48 mmol) y N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (860 mg, 3.98 mmol) a THF (10 mi), y a temperatura ambiente se adicionó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.2M en tolueno, 1.99 mi, 4.38 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 710 mg del compuesto 50B como una sustancia gomosa incolora.
Segundo paso I Se disolvió el compuesto 50B (458 mg, 1.02 mmol) en acetonitrilo, se adicionaron carbonato de potasio (422 mg, 3.06 mmol) y bencenotiol (0.126 mi, 1.22 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. 'La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, la mezcla se extrajo con cloruro de metileño, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El producto crudo i resultante se purificó por cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol, 95:5, v/v) para obtener 147 mg del compuesto 50C como una sustancia aceitosa incolora'. 1H-NMR (CDC13) d: 1.36 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.50.-2.89 (4H, m) , 3.90 (1H, s), 4.69 (1H, s), 7.17-7.31 (5H, m) . ; Tercer paso Se adicionaron el compuesto 50C (140 mg, 0.530 mmol) y ácido 3- (benciloxi ) -4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (WO 2006/116764, 119 mg, 0.482 mmol) a THF (3 mi), se adicionaron clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (111 mg, 0.578 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol (65.1 mg, 0.482 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 18 horas. La solución de reacción se vertió en bicarbonato de sodio-agua, la mezcla se extrajo con acetato de ^tilo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 97:3, v/v) para obtener 219 mg del compuesto 50D como un sólido incoloro. j MS: m/z = 493 [M + H]+. ' 1 Cuarto paso Al compuesto 50D (216 mg, 0.439 mmol) se adicionó HC1 4N (solución en acetato de etilo, 3 mi) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante1 1 hora, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Subsiguientemente, se adicionaron etanol (4 mi) y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (3 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Después; de que se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó con sulfato de sodio. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 95:5, v/v) para obtener Í08 mg del compuesto 50E como una sustancia gomosa amarillo pálido.
^- MR (CDC13) d: 3.00 (2H, m) , 3.13 (3H, s), 3.18 (1H, m) , 3.88 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz) , 4.00-4.07 (1H, m) , 5.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.25 ¡(1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m) , 7.28-7.37 (6H, m) , 7.63-7.67 (2H, m) .
Quinto paso ; Al compuesto 50E (105 mg, 0.280 mmol) se adicionó ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con ¡i bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-metanol-éter etílico, y el sólido precipitado se' filtró para obtener 29 mg del compuesto 50 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.99 (3H, s), 3.26-3.47 (3H, m) , 4.07 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.80 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11-7.29 (5H, m) , 7.50 (1H, d, J = 6.9 Hz) . * MS: m/z = 285 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 51 1D 51 Primer paso j El compuesto ID (60 mg, 0.11 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción I se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por LC/MS para obtener compuesto 51 (43 mg, 0.09 mmol) . 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3 J 11 (3H, s), 3.48-3.58 (2H, m) , 3.95-4.12 (3H, m) , 4.40 (1H, jd, J. = 11.4 Hz) , 5.59 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, i t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 7.60 (3H, m) , 12.55 (1H, brs) .
MS: m/z = 477.2 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 52 1 Primer paso A una solución en DMF (10 mi) del compuesto II (2.0 g, 4.32 mmol) se adicionaron SC HC1 (1.24 g, 6.49 mmol) y HOBt (876.9 mg, 6.49 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1| hora. A la solución de reacción se adicionaron clorhidrato de 0,N-dimetilhidroxilamina (842.7 mg, 8.64 mmol) y trietilamina (2.19 g, 21.6 mmol), la mezcla se agitó a la misma temperatura' durante 3 · horas, posteriormente, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, tres veces. Después de que el extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primeramente con n-hexano-acetato de etilo (7:3, v/v) y, i luego, solo con acetato de etilo. La concentración de una fracción objetiva dio 543 mg (rendimiento 25%) del compuesto 52A como un aceite.
MS: m/z = 506 [M + H]+ .
Segundo paso Una solución en THF (5 mi) del compuesto 52A (543 mg, 1.07 mmol) se enfrió a -78°C, se adicionó una .solución en THF 0.97 de bromuro de metilmagnesio (1.66 mi, l.,61 mmol), y la temperatura se aumentó hasta -20°C durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. | Después de que el extracto se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primeramente con n-hexano-acetato de etilo (7:3, v/v) y, luego, con solo acetato de etilo. La concentración de una fracción objetiva dio 256.8 mg (rendimiento 1 52%) del compuesto 52B como un aceite. 1H-NMR (CDCI3) d: 2.65 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s), 3.53-3.68 (4H, m) , 3.79-3.95 (1H, m) , 3.92 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz), 4.10-4.16 (1H, m) , 5.30 (1H, d, J = 10.2 hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 6.99-7.02 (2H, m) , 7.25-7.38 (6H, m) , 7.49 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m) .
Tercer paso A una solución en diclorometano (¡4 mi) del compuesto 52B (256 mg, 0.558 mmol) se adicionó mCPBA (144.3 i mg, 0.836 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A j la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después de que el extracto se lavó con bicarbonato de sodio saturado-agua dos veces, y se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, el aceite resultante se disolvió en etanol (4 mi), y se adicionó una solución acuosa de h'idróxido de sodio 2N (1 mi), seguido por reflujo durante 1 hora. Después de que el solvente se destiló completamente, el sólido precipitado se lavó con éter diisopropilico para obtener 242 mg (rendimiento 100%) del compuesto 52C. ¡ i : XH-NMR (CDCI3) d: 3.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.59-3.71 (2H, m) , 3.76-3.85 (1H, m) , 3.92 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.5 Hz), 4.03 (1H, brt) , 5.28 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6. ¡68 (1H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.23-7.37 (6H, m) , 7.64 (2H, d, J = 6.3 Hz) .
Cuarto paso A una solución en THF (3 mi) del compuesto 52C (242 mg, 0.558 mmol) se adicionó Pd al 10%-C (50 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. Al residuo resultante :i se adicionó éter diisopropílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 60 mg (rendimiento 31%) del compuesto 52. 1H-NMR (CDC13) d: 3.05 (2H, brs), 3.36 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66-3.68 (2H, m) , 3.74-3.75 (2H, m) , 4.11-4.19 (2H, m) , 6.80 (1H, brs), 6.90-7.04 (2H, m) , 7.30 (3H, brs). Ejemplo de referencia 53 Primer paso A una solución en DMF (10 mi) del compuesto II (1.0 mg, 2.23 mmol) se adicionaron trietilamina (677 mg, 6.69 mmol) y clorocarbonato de etilo (729 mg, 6.69 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se adicionaron metanosulfonamida (1.06 g, 11.15 mmol) ,y DMAP (272.4 mg, 2.23 mmol), y la mezcla se calentó para agitar a 80°C durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después de que el extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio, el solvente ,se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primeramente con solo cloroformo y, luego, con cloroformo-MeOH (9:1, v/v) . La concentración de una fracción objetiva dio 535 mg (rendimiento 46%) del compuesto 53A como un aceite.
MS: m/z = 463 [M + H]+. , Segundo paso A una solución en THF (5 mi) del compuesto 53A (535 mg, 0.991 mmol) se adicionó Pd al 10%-C (218 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. Al residuo resultante se adicionó éter diisopropílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 235 mg (rendimiento 53%) del compuesto 53. : 1H-N R (DMSO-de) d: 2.99-3.17 (2H, m) , 3.27 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53-3.76 (5H, m) , 4.06 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 7.19-7.30 (3H, m) , 8.07 (1H, s), 12.84 (1H, s), 13.24 (1H, s). j Ejemplo de referencia 54 Primer paso A una solución en DMF (10 mi) del compuesto II (1.0 mg, 2.23 mmol) se adicionaron trietilamina (67:7 mg,, 6.69 mmol) y clorocarbonato de etilo (729 mg, 6.69 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. La solución de reacción se adicionó gota a gota a una solución enfriada con hielo de borohidruro de sodio (441 mg, 11.7 mmol) en agua (5 mi), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 ¡horas. A la solución de reacción se adicionaron ácido clorhídrico 2N para detener la reacción, y la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después de que el extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el producto crudo ¡ (1H, brt), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.83 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m) , 7.25-7.37 (5H, m) , 7.58-7.62 (2H, m) .
Tercer paso ¡ A una solución en tolueno (2 mi) del compuesto 54B i (216 mg, 0.487 mmol) se adicionaron azida sódica (95 mg, 1.46 mmol) y trietilamina (201 mg, 1.46 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se extrajo con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N dos veces, y el extracto se neutralizó con ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después del secado de la capa orgánica con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente para obtener 65 mg (rendimiento 27%) del compuesto 54C. 1H-NMR (CDC13) d: 3.08-3.21 (2H, m) , 3.33 (3H, s), 3.55-3.70 (4H, m) , 3.81-3.90 (1H, m) , 3.96-4,01 (1H, m) < 4.51 (1H, brt), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 7.03-7.05 (2H, m) , 7.18-7.37 (6H, m) , 7.58-7.61 (2H, m) , 8.33 (1H, s) .
Cuarto paso A una solución en THF (2 mi ) -MeOH j (2 mi) del compuesto 54C (500 mg, 1.03 mmol) se adicionó Pd al 10%-C (100 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 mi), y la solución se extrajo con a una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N dos veces. Después de que el extracto se neutralizó con ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el sólido resultante se lavó con éter diisopropílico, y se filtró para obtener 55 mg (rendimiento 14%) del compuesto 54. 1H-NMR (DMSO-de) d: (5H, m) , 4.09 (1H, 7.13-7.26 (5H, m) , 8.20 (1H, s) , 12.23 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 55 A una solución en THF (5 mi) del compuesto II (500 mg, 1.08 mmol) se adicionó una solución en hexano 2M de trimetilsilildiazometano (1 mi, 2.0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 50°C, y se agitó. Después de que el solvente se destiló completamente, el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) y la concentración de la fracción objetivo dio 115 mg (rendimiento 22%) del compuesto 55A.
XH-NMR (CDCI3) d: 3.06 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 3.31 (3H, s) , 3.51-3.72 (5H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.98 (1H, dd, J = 3.6 Hz) , 13.5 Hz) , 4.11 (1H, brt), 5.22 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 5.46 (1H d, J = 9.6 Hz) , 6.99-7.02 (2H, m) , 7.26-7.37 (6H, m) , 7.46 (1H, s) , 7.65-7.69 (2H, m) .
Segundo paso El compuesto 55A (210 mg, 0.441 mmol) se disolvió en THF (2 mi), se adicionó Pd-C al 10% (85.7 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo ! corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se lavó con éter diisopropílico para obtener 50 mg (rendimiento 23%) del compuesto 55. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.55 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 3.37 (3H, s) , 3.59-3.84 (5H, m) , 4.23-4.32 (2H, m) , 7.00 (2H, dd, J =¡ 1.5 ¡Hz, 6.9 Hz), 7.23-7.32 (3H, m) , 7.39 (1H, s) , 12.31 (1H, brs) Ejemplo de referencia 56 o Paso " 56B 56 Primer paso j 0.787 mmol) (150 agitó hielo nuevamente, se adicionó azida sódica (154 mg, 2.36 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la solución dej reacción se adicionaron diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol, la capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se objetiva dio 160 mg del compuesto 56A como un sólido blanco.
""¦H-NMR (CDC13) d: 3.08-3.18 (4H, m) , 3.35-3.49 (3H, m) , 3.168 (3H, s), 3.98 (2H, dt, J = 23.1, 5.6 Hz) , 4.32 (1H, d, J:| = 11.3 Hz) , 4.59 (1H, d, J = 11.3 Hz) , 5.37 (2H, dd, J = 12. T, 10 Hz) , 6.98-7.70 (15H, m) . - j MS: m/z = 568.25 [M + H]+. | ; Segundo paso Se disolvió el compuesto 56A (160 mg, 10.102 mmol) en EtOH (10 mL) , se adicionó a una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (14 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Después de que la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se, distribuyó entre diclorometano y agua. La capa de diclorometano se separó, y la acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. El solvente se destiló completamente para ¡¡obtener el compuesto 56B. 1H- NMR (CDC13) d: 2.97-3.06 (1H, m) , 3.15 (3H, s),, 3.38-3.44 (3H, m) , 3.71 (2H, s) , 3.93-3.99 (2H, m) , 4.35 (2H, dd, J = 19.3, 11.1 Hz) , 5.37 (2H, dd, J = 31.6, 10.1 Hz) , 6.04 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 6.4, 2.9 Hz) , 7.17 (4H, t, J = 3.3 Hz), 7.28-7.69 (12H, m) .
MS: m/z = 509.23 [M + H]+.
Tercer paso El compuesto 56B (56 mg, 0.11 mmol) se disolvió en TFA (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a azeotropia con tolueno, y el residuo resultante se purificó usando dispositivo de fraccionamiento de LCMS. El solvente eluido se destiló completamente, se adicionó al residuo éter isopropilico, y el sólido precipitado se filtró] El lavado con éter isopropilico y secado dieron 7 mg del compuesto 56. MS: m/z = 420.07 [M + H]+ .
Ejemplo de referencia 57 56B 57A 57 Primer paso I A .una solución en THF (1 mL) del compuesto 56B (25 mg, 0.049 mmol) se adicionaron trietilamina (20 uL, 0.15 j mmol) y, subsiguientemente, anhídrido de ácido acético (7.0 ul, 0.074 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Entonces, se adicionó -fluorobencil amina (330 mg, 1.75 mmol), y la mezcla se agitó durante 7 horas. Adicionalmente , se adicionaron trietilamina (20 uL, 0.15 'mmol) y, subsiguientemente, anhídrido de ácido acético (7.0 ul, 0.074 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. A la solución de reacción se adicionaron agua, acetato de etilo, y salmuera, la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionaron sulfato de sodio, y la filtración y concentración dieron 18 mg del compuesto 57A como un sólido blanco . 1H-NMR (CDC13) d: 2.05 (3H, s) , 3.09-3.14 (4H, m) , 3.41-3.45 (3H, m) , 3.95-4.02 (2H, m) , 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.36 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.11-7.16 (3H, m) , 7.36 (7H, tt, J = 14.5, 5.1 Hz), 7.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s) .
MS: m/z = 552.20 [M + H]+.
Segundo paso El compuesto 57A (21 mg, 0.038 mmol) se ¡disolvió en TFA (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente i durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se sometió a azeotropia con tolueno, se adicionó éter isopropilico al residuo resultante, y el sólido precipitado se filtró. El lavado con éter isopropilico, y el secado dieron 10 mg del compuesto 57. 1H-NMR (CDC13) d: 2.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.39-3.60 (4H, m) , 3.76-3.86 (1H, m) , 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.5, 4.3j Hz), 6.96-7.19 (4H, m) , 7.30-7.44 (6H, m) , 8.11 (1H, s) .
MS: m/z = 462.20 [M + H]+. 1 Ejemplo de referencia 58 ¡ 58 acuerdo al ejemplo de referencia compuesto 58 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 3.20 (3H, s), 3.41-3.54 (3H, m) , 3.60-3.68 (2H, m) , 3.73-3.85 (1H, m) , 4.12 (1H, dt, J = 14 ¡0, 3.5 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz) , 4.68 (1H, dd, J = 11.4, 2.6 Hz), 6.95-7.21 (5H, m) , 7.39 (5H, dt, J = 26.9, 7.6 Hz) , 7.94 (1H, s) , 8.88 (1H, s) .
MS: m/z = 516.10 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 59 i De acuerdo al ejemplo de referencia 57, el compuesto 59 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NMR (CDCI3) d: 3.21 (3H, s), 3.43-3.63 (4H, m),, 3.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 6.90-7.18 (5H, m) , 7.34-7.60 (8H, m) , 7.82 (2H, d, J = 6.8 Hz) , 8.34 (1H, s), 8.89 (1H, s) .
MS: m/z = 523.21 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 60 " Al compuesto 56B (30 mg, 0.059 mmol) sel! adicionaron ácido fórmico (1.0 mL, 26 mmol) y, subsiguientemente, una solución de formaldehido al 37% (0.5 mL, 6.7 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 7 horas. La solución de reacción se sometió a azeotropia con tolueno, se adicionó DMSO, los productos insolubles se filtraron y, posteriormente, se ¦ realizó la purificación usando un dispositivo de fraccionamiento de LCMS. El solvente eluido se destiló completamente, al residuo se adicionó éter isopropilico, y el sólido precipitado se filtró. El lavado con éter isopropilico, y el secado dieron 3 mg del compuesto 60. 1H-NMR (CDCI3) d: 2.37 (6H, s) , 3.18 (3H, s) , 3.29-3'.66 (4H, m) , 3.82 (1H, d, J = 12.5 Hz) , 4.06-4.15 (1H, m) , 4.31 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 5.97 (1H, s) , 7.01 (2H, dd, J = 6.4, 2.8 Hz) , 7.17 (3H, t, J = 2.9 Hz) , 7.32-7.45 (6H, m) .
MS: m/z = 448.15 [M + H]+. | Ejemplo de referencia 61 Segundo Paso Primer paso El compuesto 56B (50 mg, 0.098 mmol) se disolvió THF (1 mL) , se adicionaron Boc20 (0.068 mL, 0.'29 mmol) y, subsiguientemente, DMAP (6.0 mg, 0.049 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la solución de reacción se adicionaron agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionaron sulfato de sodio, la mezcla se filtró, y el solvente se destiló completamente. El residuo resultante se ¡ purificó por cromatografía en columna de gel de, sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 20 mg del compuesto 61A como un aceite transparente incoloro.
MS: m/z = 610.50 [M + H]+ . ; Segundo paso , Se disolvió el compuesto 61A (20 mg, 0.033 mmol) en DMF (1 mL) , bajo enfriamiento con hielo se adicionó hidruro de sodio (2.6 mg, 0.066 mmol), la mezcla se agitó durante 10 minutos, se adicionó yoduro de metilo (4.1 uL, 0.066 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionaron agua cono hielo, acetato de etilo y salmuera, y la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionaron sulfato de sodio, la mezcla se filtró, y el solvente se destiló completamente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 13 mg del compuesto 61B como un sólido blanco.
MS: m/z = 624.25 [ + H]+ .
Tercer paso El compuesto 61B (13 mg, 0.021 mmol) se disolvió en TFA (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se ¦ sometió a azeotropia con tolueno, y el residuo resultante se purificó usando un dispositivo de fraccionamiento de LCMS. El solvente eluido se destiló completamente, se adicionaron . al residuo éter isopropilico-hexano, y el sólido precipitado se filtró. El lavado con éter isopropilico, y el secado dieron 7.5 mg del compuesto 61. 1H-NMR (CDCI3) d: 2.19 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3. ¡6-3.70 (4H, m) , 4.23 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.58-4.60 (1H, brm) , 5.41-5.44 (1H, brm), 6.28 (1H, brs), 6.99 (2H, brs) , 7.13 (3H, brs)', 7.31-7. 6 (6H, m) . | MS: m/z = 434.10 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 62. i Primer paso Se disolvió el compuesto 2D (112 mg, 0.208 itímol) en DMF (2 mL) , trietilamina (0.144 mi, 1.04 mmol), y de manera subsiguiente, se adicionó cloroformiato de etilo (0.040 mL, 0.42 mmol) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, posteriormente, se adicionaron clorhidrato de N, O-dimetilhidroxiamina (41 mg, 0.42 mmol), y subsiguientemente, DMAP (3 mg, 0.02 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionaron agua y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionarse adicionaron sulfato de sodio, la mezcla se filtró, y el solvente se destiló completamente.. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo, dio ' 127 mg de producto 62A crudo, purificado como un aceite amarillo. MS: m/z = 582.20 [M + H]+. i! Segundo paso Se disolvió el compuesto 62A (137 mg, 0.236 mmol) en THF (8 mL) , a -78°C bajo corriente de nitrógeno se adicionó solución en THF 2M de bromuro de metilmagnesio i (0.444 mi, 0.471 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos en tanto que la temperatura se aumentó a -50°C. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico 1M (4 mi), la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, se adicionó acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se neutralizaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se adicionó sulfato de sodio a la capa orgánica, la mezcla se filtró, y el solvente se destiló completamente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 67 mg del compuesto 62B como un aceite amarillo. j I XH-NMR (CDCI3) d: 2.55 (3H, s), 3.01-3.14 (1H, m) , 3.16 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m) , 3.91-4.07 (2H, m) , 4.28 (1H, d, J = ? 11.3 Hz), 4.50-4.60 (1H, m) , 5.42 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.97-6.99 (2H,'m), 7.14-7.17 (4H, m) , 7.31-7.45 (8H, m) , 7.65 (2H, d, J = 6.5 Hz) . ; MS: m/z = 537.20 [M + H]+.
Tercer paso ' Se disolvió el compuesto 62B (67 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (4 mL) , se adicionó mCPBA (32 mg, 0.19 mmol) a 0°C bajo corriente de nitrógeno, y la mezcla ,se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y acetato de etilo se adicionaron, se separó la capa de acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se neutralizaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se adicionó sulfato de sodio a la capa orgánica, la mezcla se filtró, y el solvente se destiló completamente para obtener 64 mg del compuesto 62C. ! MS: m/z = 553.23 [M + H]+.
Cuarto paso Se disolvió el compuesto 62C (64 mg, 0.12 mmol) en etanol (8 mL) , y la solución se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentró, y:¡ el esiduo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 42 mg del compuesto 62D. 1H-NMR (CDC13) d: 2.93-3.09 (1H, m) , 3.16 (3H, s), 3.33-3.53 (4H, m) , 3.90-4.07 (2H, m) , 4.29-4.47 (2H, m) , 5. ,41 (2H, q, J = 10.4 Hz), 6.34 (1H, s), 6.95-6.99 (2H, m) , 7.12-7.21 (4H, m) , 7.33-7.42 (8H, m) , 7.64 (2H, d, J = 6.9 Hz) .
MS: m/z = 511.21 [M + H]+.
Quinto paso Se disolvió el compuesto 62D (41 mg, ,0.080 mmol) en DMF (1 mL) , bajo enfriamiento con hielo se adicionó i hidruro de sodio (6.4 mg, 0.16 mmol) la mezcla se agitó durante 10 minutos, se adicionó yoduro de metilo (0.010 mi, 0.16 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la solución de reacción se adicionaron agua con helo y acetato de etilo, se separó la capa de acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionó sulfato de sodio, la mezcla se filtró, y el solvente se destiló completamente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 41 mg del compuesto 62E cmo un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) d: 2.99-3.09 (1H, m) , 3.16 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.32-3.38 (1H, m) , 3.42-3.50 (2H, m) , 3.94-4.03 (2H, m) , 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz) , 4.43 (1H, brs), 5.40 (2H, dd, J = 28.3, 10.2 Hz), 6.01 (1H, s), 6.90-7.19 (5H, m) , 7.28-7.44 (8H, m) , 7.66 (2H, d, J = 6.4 Hz).
MS: m/z = 525.21 [M + H]+.
Sexto paso Se disolvió el compuesto 62E (40 mg, 0.076 mmol) en TFA (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente i durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió azeotropia con tolueno, y el residuo resultante se purificó usando un dispositivo de fraccionamiento de LCMS. El solvente eluido se destiló completamente se adicionó al residuo acetato de etilo-éter isopropilico-hexano , y el sólido precipitado se filtró. En lavado con éter isopropilico y el secado dieron 7.1 mg del compuesto 62 como un sólido rosa. 1H-NMR (CDC13) d: 3.17 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.40-3.53 (4H, m) , 3.63-3.71 (1H, m) , 4.24 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.08 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.96-6.99 (2H, brm) , 7.13-7.17 (3H, m) , 7.30-7.43 (5H, m) . i MS: m/z = 435.15 [M + H] +. i Ejemplo de referencia 63 63 Primer paso Se disolvió el compuesto 2D (164 mg, 0.304 mmol) en éter difenílico (1 mL) , la mezcla se agitó a 245 C durante 1 hora usando un aparato de microondas, y posteriormente, la solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracc ón objetivo dio 72 mg del compuesto 63A como un sólido café. 1H-NMR (CDC13) d: 2.92-3.01 (1H, m) , 3.16 (3H, s ). , 3.32-3.50 (3H, m) , 3.90-4.46 (4H, m) , 5.42 (2H, dd, J = 26.1, 10.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.96-6.99 (2H, m) , 7.15-7.19 (3H, m) , 7.28-7.44 (8H, m) , 7.62-7.65 (2H, m) . i MS: m/z = 495.21 [M + H]+.
Segundo paso ' A una solución en diclorometano (4 mL) del compuesto 63A (21 mg, 0.042 mmol) se adicionó NBS (11 mg, 0.062 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se dejó enfriar, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 26 mg del compuesto 63B como un sólido blanco.
I XH-NMR (CDCI3) d: 3.01-3.09 (1H, m) , 3.16 (3H, s):, 3.35-3.53 (3H, m) , 3.92-4.47 (4H, m) , 5.41 (2H, dd, J = 32.6, 10.0 Hz), 6.72 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, brm) , 7.20-7.22 (3H, m) , 7.30-7.46 (8H, m) , 7.66-7.70 (2H, m) .
MS: m/z = 573.20 [M + H]+.
Tercer paso Se disolvió el compuesto 63B (10 mg, 0.017 mmol) en TFA (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción sé1 sometió a azeotropia con tolueno, se adicionó éter isopropilico al residuo resultante, y el sólido precipitado se' filtró. El lavado con éter isopropilico y el secado dieron 1.4 mg del compuesto 63 como un sólido naranja.
MS: m/z = 483.15 [M + H] +.
Ejemplo de referencia 64 Primer paso A una solución en D F (2 mL) del compuesto 63B (20 mg, 0.035 mmol) se adicionaron éster de pinacol de ácido pirazol-4-borónico (36 mg, 0.19 mmol) y subsiguientemente, carbonato de potasio (29 mg, 0.21 mmol) y posteriormente, bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó tetrakistrifenilfosfinapaladio (24 mg, 0.021 mmol), y la mezcla se agitó a 110°C durante 8.5 horas. Después de que se concentró la solución de reacción se concentró, se adicionaron acetato de etilo y metanol, y los insolubles se removieron. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 18 mg del compuesto 64A como un sólido blanco.
MS: m/z = 561.30 [M + H]+. i Segundo paso Se disolvió el compuesto 64A (14 mg, 0.025 mmol) en TFA (2 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción sel sometió a S azeotropia con tolueno, y el residuo resultante se purificó usando un dispositivo de fraccionamiento de LCMS. El solvente diluido se destiló completamente, se adicionó éter isopropílico al residuo, y se filtró el sólido precipitado. i El lavado con éter isopropílico y el secado dieron 1.1' mg del compuesto 64 como un sólido naranja.
MS: m/z = 471.20 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 65 i Primer paso Una solución en THF (1.1 L) del compuesto 65A (WO 2006/088173, 20.0 g, 69.6 mmol) se mantuvo a 25°C en un baño de agua, durante 30 minutos se adicionó gota ' a gota una solución acuosa (378 mL) de clorito de sodio (25.2 g, 278 mmol) y ácido amidosulfúrico (27.0 g, 278 mmol). La solución de reacción agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron agua con hielo (100 mL) y éter dietilico (100! mL) , y se i filtró el sólido precipitado. El producto crudo purificado resultante se lavó con agua y éter dietilico para obtener 20.3 g del compuesto 65B como un sólido blanco. i XH-NMR (DMS0-d6) d: 3.74 (3H, s) , 5.11 (2H, s), 7.31-7.38 (3H,m), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, s)', 12.07(1H, brs) .
Segundo paso ' Se disolvió el compuesto 65B (2.0 g, 6.59 mmol) en DMF (340 mL) , se adicionaron HATO (2.76 g, 7.25 mmol), metilamina (2 mol/L solución en THF, 3.63 mL, 7Í25 mmol) y trietilamina (9.89 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. Los extractos combinados se lavaron con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron. El solvente se destiló completamente para obtener 1.66 g de producto crudo purificado del compuesto 65C como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.38 (3H, brs), 3.75 (3H, s) , 5.37 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,m), 8.10 (1H, s), 8.38 (1H, s), 11.84(1H, brs) .
Tercer paso A una solución en DMF (20 mL) del compuesto 65C (1.2 g, 3.79 mmol) se adicionaron carbonato de potasio (1.04 9» 7.59 mmol) y O- ( 2 , 4 -dinitrofenil ) hidroxilamina (831 mg, 4.17 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para obtener 1.0 g de un producto crudo purificado del compuesto 65D- 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.74 (3H,s), 3.83 (3H, brs), 5.¡05 (2H, s), 6.46 (2H, brs), 7.31-7.38 (5H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.52 (1H, brs ) . " Cuarto paso A una solución en DMF (10 mL) del compuesto 65D (1.0 g, 3.02 mmol) se adicionaron paraformaldehido (109 mg, 3.62 mmol) y ácido acético (0.017 mi, 0.302 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 105°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a 0°C, se adicionó carbonato de cesio (3.44 g, 10.6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó agua, y la mezcla se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó. El solvente se destiló completamente para obtener, 120 mg del compuesto 65E.
MS: m/z = 344 [M + H]+.
Quinto paso A una solución en DMF (1 mL) del compuesto 65E (17.0 mg, 0.05 mmol) se adicionaron carbonato de cesio (81.4 mg, 0.25 mmol) y metilamina (2 mol/L solución en THF, 0.125 mi, 0.25 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se fraccionó y purificó por LC S para, obtener el compuesto 65F.
MS: m/z = 358 [M + H]+.
Sexto paso A una solución en DMF (0.5 mL) del compuesto 65F se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.2 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó; resina de intercambio iónico DOWEX (50 -X8), y la mezcla se filtró, y se lavó con DMF. Después de la concentración del filtrado, se adicionó ácido trifluoroacético (0.5 mL) se adicionó, y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de la concentración de la solución de reacción, se adicionaron agua y cloroformo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se concentró, y se purificó por fraccionamiento por LCMS para obtener 6.47 mg del compuesto 65. MS: m/z = 254 [M + H]+.
De acuerdo al Ejemplo de referencia 65, se sintetizaron por el mismo procedimiento los compuestos de los Ejemplos de referencias 66 a 92 mostrado en las Tablas 10 a 14 posteriores.
Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 ?? Ejemplo de referencia 93 De acuerdo al ejemplo de referencia 65, el compuesto 93 se sintetizó por el mismo procedimiento.
"""H-NMR (CDC13) d: 3.34 (3H, s), 3.57-3.68 (2H, m)!, 3.73 (2H, brs), 4.18 (2H, s) , 4.75 (2H, brs), 7.06-7.12 (2H, m) , 7.21- 7.24 (2H, m) , 8.10 (1H, s), 11.96 (1H, brs), 14.52 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 94 94C 94 Primer paso Usando el compuesto 94A (WO 2007/049675), y de acuerdo al mismo procedimiento como aquel del quinto paso del Ejemplo de referencia 65, se sintetizó el compuesto 94B.
XH-N R (CDCI3) d: 3.00-3.09 (1H, m) , 3.18 (3H, &) , 3.44 (2H, dd, J = 7.55, 2.82 Hz) , 4.02-4.08 (1H, m) , 4.44-4.59 (3H, m) , 4.86 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.25 (1H, s), 5.36 (2H, dd, J = 14.87, 9.99 Hz), 6.74-6.84 (2H, m) , 7.09-7.60 (16H, m) , 7.90 (1H, s), 10.07 (1H, t, J = 5.87 Hz).
Segundo paso A una solución en MeCN (20 mi) del compuesto 94B (1.1 g, 1.655 mmol) se adicionaron DMAP (202 mg, 1.655 mmol) y Boc20 (20 mi, 86 mmol) a temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Adicionalmente, se adicionó Boc2Ó (20 mi, 86 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, al residuo se adicionaron etanol (20.00 mi) y una solución acuosa' de hidróxido de sodio (40%, 25 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se adicionaron acetato de etilo-agua para hacer acida la capa acuosa. Después de la extracción con acetato de ' etilo (2 x 200 mL) , la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después del secado con sulfato de magnesio, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El producto crudo ' se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHC13/MeOH 20:1) para obtener el compuesto 94C. (750 mg, 63%) . 1H-NMR (D SO-d6) d: 3.13 (3H, s), 3.25-3.34 (3H, m) , 3.79 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.03 Hz), 5.11-5.27 (3H, m) , 5.48 (1H, s) , 7.18-7.21 (5H, m) , 7.33-7.49 (6H, m) , 7.56- 7.58 (2H, m) , 7.74 (2H, d, J = 7.32 Hz), 8.01 (??,? s) .
Tercer paso Usando el compuesto 94C, y de acuerdo al mismo procedimiento como aquel del décimo paso del Ejemplo de referencia 12, se sintetizo el compuesto 94. 1H-N R (DMSO-d6) d: 3.13 (3H, s), 3.41-3.56 (4H, m) , 4.50 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.42 Hz) , 5J58 (1H, s), 7.16-7.50 (8H, m) , 7.72 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7. ¡93 (1H, s), 12.12 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 95 Primer paso Se disolvió el compuesto 95A (WO 2006/116764, 1 g, 4.06 mmol) en amoniaco acuoso al 28%, y la solucijón se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la concentración de ¦ la solución de reacción, el residuo resultante se neutralizó con ácido clorhídrico 2N, y el sólido precipitado se suspendió en acetato de etilo, se filtró y se secó para obtener 1.14 g (rendimiento 100%) del compuesto 95B.
XH-NMR (DMSO-d6) d: 5.14 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.34-7.41 (3H, m) , 7.45-7.51 (2H, m) , 8.17 (lH,, d, J = 6.6 Hz) .
Segundo paso A una solución en DMF -(10 mi) del compuesto 95B (3.00 g, 10.65 mmol) se adicionaron SC HC1 ( 3 .'0 6 g, 15.98 mmol) y HOBt (1.58 g, 11.7 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 10 minutos, y se adicionó ' gota a gota una solución en etanol al 33% en peso de metilamina (1.50 g, 15.98 mmol). Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo cinco veces. El extracto se secó con sulfato de sodio, el solvente :se destiló completamente y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. De una fracción diluida con acetato de etilo-MeOH (6 : 4, v/v) , como un sólido se obtuvieron 2.62 g (rendimiento 95%) del compuesto 95C.
"""H-NMR (CDC13) d: 2.77 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.43 (5H, m) ,7.48 (lH, t, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, brs), 9.77 (1H, brs). , Tercer paso A una solución en DMF (10 mi) del compuesto 95C (2.62 g, 10.14 mmol) se suspendió carbonato de potasio (4.20 g, 30.42 mmol) a temperatura ambiente, la suspensión se agitó durante 5 minutos, se adicionó O- (2, 4-dinitrofenil ) hidroxilamina (3.03 g, 15.21 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo cinco veces, y el extracto se secó1 con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente, el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. De una fracción' eluida con acetato de etilo-MeOH (6 : 4, v/v) ,. se obtuvieron como un sólido 1.41 g (rendimiento 51%) del compuesto 95D.
XH-NMR (CDC13) d: 2.62 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.06 (2H, s) , 5.22 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.36 (5H, m) , 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, q, J = 5.1 Hz).
Cuarto paso Una solución en tolueno (10 mi) del compuesto 95D (1.0 g, 3.66 mmol) se adicionaron paraformaldehído, (109.9 mg, 3.66 mmol) y ácido acético (22 mg, 0.37 mmol), y la mezcla se calentó para agitar a 100°C durante 40 minutos. Después del enfriamiento, el solvente se destiló completamente, el residuo se disolvió en DMF (10 mi) sin purificación, se adicionó bajo enfriamiento con hielo carbonato de cesio (3.58 g, 10.98 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la solución de reacción se adicionó bromuro de benzohidrilo i (1.36 g, 5.49 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. De una fracción diluida con acetato de etilo-MeOH (9 : 1, v/v) , se obtuvieron como un sólido 1.26 g (rendimiento 71%) del compuesto 95E. 1H-NMR (CDC13) d: 2.91 (3H, s) , 4.26 (1H, d, J 13.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42 (1H, J = 13.2 Hz) , 5.45 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.82 (1H, J = 7.5 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.23 (5H, m) , 7.27-7.¡46 (6H, m) , 7.52 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 7.60-7.64 (2H, m) .
Quinto paso Se disolvió el compuesto 95E (100 mg, :0.221 mmol) en ácido trifluoroacetico (2 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente1 se destiló completamente, el residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) , y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado-agua. La solución resultante se hizo acida con una solución acuosa de ácido cítrico y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente, el sólido resultante se lacó con éter diisopropilico para obtener 50 mg (rendimiento 63%) del compuesto 95.
^- MR (CDC13) d: 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 5.71 (??', d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (5H, brs), 7.33-7.47 (4H, m) , 7.55 (2H, d, J = 6.6 Hz) .
De acuerdo al Ejemplo de referencia 95, se sintetizaron los siguientes compuestos por 1 el mismo procedimiento.
Ejemplo de referencia 96 1H-NMR (CDCI3) d: 3.12-3.18 <1H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.38-3.52 (2H, m) , 3.81 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.1 Hz), 4.52 ( 1H, d, J = 13.2 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz)", 7.14-7.21 (5H, m) , 7.32-7.46 (3H, m) , 7.53 (2H, d, J = 7.5 Hz).
Ejemplo de referencia 97 1H-NMR (CDC13) d: 2.99-3.06 (0.54H, m) , 3.18-3.23 (3.9H, m) , 3.42-3.54 (2.5H, m) , 3.86-3.91 (0.42H, m) , 4.03-4.08 (0.58H, m) , 4.37 (0.58H, d, J = 13.5 Hz) , 4.54 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (0.58H, d, J = 13.5 Hz), 5.08 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (0.58H, s), 5.43 (0.42H, s), 5.70-5.77 (1H, m) , 6.77 (0.42H, d, J = 7.5 Hz) , 6.94 (0.58H, d, j"= 7.8 Hz) , 7.08-7.53 (6H, m) , 7.60-7.78 (2H, m) , 8.55 (0.58H, d, J = 4.2 Hz) , 8.72 (0.42H, d, J = 3.9 Hz) . i Ejemplo de referencia 98 1H-NMR (CDCI3) d: 0.930 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 4.83-4.90 (1H, m) , 5.20 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J - 7.5 Hz) , 7.07-7.09 (2H, m) , 7.13-7.19 i (3H, m) , 7.34-7.46 (3H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz) .
Ejemplo de referencia 99 1H-N R (CDC13) d: 3.30 (3H, s), 3.49 (1H, brs), 3.54-3.56 (2H, ,1 m) , 3.73 (1H, brs), 4.11 (2H, brs), 4.25 (1H, brs) , 4.78 (1H, brs), 6.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J1 = 7.5 Hz), 7.19-7.24 (3H, m) , 7.34-7.37 (2H, m) , 7.38-7.48 (4H, m) .
Ejemplo de referencia 100 1H-NMR (CDCI3) d: 4.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, s), 5.68 (1H, d, J - 7.5 Hz) , 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.98 (2H, m) , 7.05-7.08 (2H, m) , 7.12-7.20 (7H, m) , 7.30-7.32 (4H, m) .
Ejemplo de referencia 101 1H-NMR (CDC13) d: 3.35 (3H, s), 3.66-3.69 (3H, m), , 3.89 (1H, brs), 4.51 (1H, brs) , 4.64 (2H, brs), 5.05 (1H^ brs), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.5 H) , 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.40 (1H, m) , 7.54-7.62 (2H, m)', 7.86-7.93 (2H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Ejemplo de referencia 102 XH-NiyiR (CDCI3) d: 4.54 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.56 (2H, s) , 4.94 (1H, d, J - 12.9 Hz) , 5.14 (1H, s) , 5.68 (1H,:| d, J = 7.8 Hz) , 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 6.25-6.27 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.37 (11H, m) .
Ejemplo de referencia 103 1H-NMR (CDCI3) d: 3.33 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m) , 3.75 (2H, brs), 4.27 (2H, brs) , 4.67 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, d., J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m) , 7.66-7.71 (1H, m);, 8.63-8.65 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 104 1H-NMR (CDCI3) d: 3.12-3.22 (1H, m) , 3.21 (3H, m) , 3.38-3.55 (3H, m) , 3.74-3.80 (0.55H, m) , 3.87-3.94 (0.44H, m) , 4.46- 4.54 (1H, m) , 5.00-5.07 (1H, m) , 5.30-5.39 (1H, m) , 5.70 (0.55H, d, J = 7.5 Hz), 5.77 (0.45H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (0.45H, d, J 7.54 (7.45H, m) , 7.90 (0.55H, d, J = 7.8 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 105 1H-NMR (CDC13) d: 3.34 (3H, s), 3.65-3.70 (4H, m)', 4.18 (1H, brs), 4.21 (1H, brs) , 4.48 (1H, brs), 4.98 (1H,> brs), 6.12 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.61-7.66 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 106 1 1H-NMR (CDCI3) d: 2.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 ,(2H, t, J = 7,5 Hz), 4.38 (2H, brs), 4.77 (2H, brs), .6.27 (??,' d, J = 7.5 Hz), 6.96-7.00 (2H, m) , 7.04-7.09 (3H, m) , 7.19-7.33 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 107 Primer paso A una solución en DMF (30 mi) del compuesto 107A (3.0 g, 9.96 mmol) sintetizado de acuerdo al método de síntesis del compuesto 95D se adicionaron para formaldehído (299 mg, 9.96 mmol) y ácido acético (1 mi), y la mezcla se calentó para agitar a 120°C durante 4 horas. Después de que se destiló completamente el solvente, al residuo se adicionaron acetato de etilo-éter diisopropílico, ¡y el sólido precipitado se filtró para obtener 2.85 g (rendimiento 91%) del compuesto 107B. 1H-NMR (CDC13) d: 1.19 (6H, J = 6.6 Hz) , 4.34 (2H, J = 7.5 Hz), 4.72-4.86 (1H, m) , 5.30 (2H, s), 5.49 (1H, ¡t, J = 7.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.35 (4H, m) , 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.58 (2H, m) . ! Segundo paso A una solución en ácido acético (2 mi) del compuesto 107B (100 mg, 0.319 mmol) se adicionaron ácido sulfúrico al 96% (0.5 mi) y bis (3-clorofenil)metánol (242.3 mg, 0.957 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con agua una vez y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente, al residuo se adicionaron éter diisopropilico y el sólido precipitado se filtró para obtener 42 mg (rendimiento 29%) del compuesto 107.
¦"¦H-NMR (CDC13) d: 0.953 (3H, d, J = 3.9 Hz) , 1.12 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.51 (1H, 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83-4.92 (1H, m) , 5.18 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.'l2 (2H, dd, J = 7.2 Hz, 8.1 Hz), 7.19-7.22 (1H, m) , 7.37-7.41 (3H, m) , 7.55 (1H, s) . , De acuerdo al Ejemplo de referencia 107, se sintetizaron los siguientes compuestos por . el mismo procedimiento.
Ejemplo de referencia 108 108 1H-NMR (CDCI3) d: 0.465-0.549 (1H, m) , 0.642-0.738 (1H, m) , 0.754-0.907 (2H, m) , 2.71-2.79 (1H, m) , 2.86 (1;H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.7 Hz, 14.7 Hz), 3.01 (2H, ddd, J = 4.2 Hz, 16.0 Hz, 16.8 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 16.8 Hz), 4.08-4.14 (1H, m) , 4.16 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.70 «(1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.92 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 7.5 Hz), 7.11-7.80 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 109 XH-NMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.18 '(3?, d, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 3.08 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 17.7 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 4.27 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.26-4.37 (1H, m) , 4.62-4.71 (1H, m) , 4.68 (1H, d, J í 12.9 Hz), 5.05 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.08-7.63 (6H, m) . 1H-N R (CDCI3) d: 3.16-3.28 (1H, m) , 3.22 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m) , 3.86 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 3.6 Hz, 14.4 Hz) , 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz)!, 5.30 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (2H, t, j'= 8.4 Hz), 7.06-7.18 (4H, m) , 7.51 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz) .
[0453] Ejemplo de referencia 111 j 16.5 Hz), 4.78-4.93 (2H, m) , 5,20 (1H, s), 5.66 (0.58H, d, = 7.5 Hz), 5.75 (0.42H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (0.55H, d, J 7.5 Hz) , 6.73 (0.45H, d, J 7.5 Hz) , 6.92 (0.45H, d, J = 7.2 Hz) , 7.04-7.59 (8.6H, m) .
Ejemplo de referencia 112 1H-NMR (CDC13) d: 3.22 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, m) , 3.47-3.50 (2H, m) , 3.84 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.-4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.5 Hz)', 5.32 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.06-7.20 (2H, m) , 7.25-7.29 (2H, m) , 7.39-7.47 (1H, m) .
[0457] Ejemplo de referencia 113 1H-NMR (CDCI3) d: 0.88 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10 (3H, s) , 4.62-4.69 (1H, m) , 4.79-4.92 (2H, m) , 5.32 (1H, s), 5.64 (0.74H, 7.5 Hz) , 5.72 (0.26H, d, J = 7.5 61 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (0.26H, d, J !l 96-7.52 (8.26H, m) , 7.48 (0.74H, d, J = 7.5 Hz) . de referencia 114 ¡ 1H-NMR (CDC13) d: 0.976 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.Ó9-1.14 (3H, m) , 5.63 (0.74H, d, J = 7.8 Hz) , 5.65 (0.74H, s), 5.73 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (0.26H, s), 6.65 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.24 (4.26H, m) , 7.31-7.56 (4H, m) , 8.02 (0.74H, d, J = 6.3 Hz) .
? Ejemplo de referencia 115 1H-NMR (CDCI3) d: 0.893 (1.2H, d, J = 6.6 Hz) , 0.95,8 (1.8H, d, 1 J = 6.9 Hz), 1.09-1.13 (3H, m) , 4.44 (0.56H, d, J = 13.2 Hz), 4.63 (0.44H, d, J = 13.5 Hz), 4.81-4.93 (2H, m) j 5.35 (1H, m) , 5.67 (0.56H, d, J = 7.8 Hz) , 5.72 (0.44H, d, J, = 7.8 Hz) , 6.67-6.73 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20-7.51 (5H, m) , 7.75 (1H, d, .8.4 Hz), 8.06 (0.88H, (1.1H, d, J = 8.7 Hz) .
Ejemplo de referencia 116 1H-NMR (CDC13) d: 0.91-0.0.948 (3H, m) , 1.10-1.14 (3H, m) , ? 3.61-3.68 (1?, m) , 4.44 (0.56H, d, J = 12.9 Hz), 4.59 (0.44H, d, J = 12.9 Hz) , 4.79-4.91 (2H, m) , 5.29 (1H, s), 5.67-5.69 (1H, m) , 6.63-6.70 (2H, m) , 6.90-7.81 (8H, m) . ¡ Ejemplo de referencia 117 1H-NMR (CDCI3) 5: 3.19-3.28 (1H, m) , 3.22 (3H, s)> 3.46-3.50 (2H, m) , 3.85 (1H, ddd, J- = 3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz),, 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.28 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.73 (1H, d, J -= 7.8 Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, 8.4 Hz) , 7.36-7.50 (4H, m) .
Ejemplo de referencia 118 1H-NMR (CDC13) d: 0.914-0.957 (3H, m) , 1.08-1.14 (3H, m) , 2.20 (1.4H, s) . 2.39 (1.6H, s), 4.56 (0.48H, d, J = 4.5 Hz), 4.60 (0.52H, d, J = 4.2 Hz), 4.77-4.89 (2H, m) , 5.16 (1H, s), 5.66-5.70 (1H, m) , 6.65-6.69 (1H, m) , 6.85-6.91 (1H, m) , 6.98-7.10 (2H, m) , 7.14-7.19 (2H, m) , 7.30-7.39 (2H, m) , 7.44 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.9 Hz).
Ejemplo de referencia 119 1H-NMR (CDCI3) d: 0.893-0.982 (3H, m) , 1.08-1.14 (3H, m) , 4.49-4.60 (1H, m) , 4.78- 4.90 (2H, m) , 5.20 (1H, s), 5.65 (0.57H, J = 7.5 Hz), 5.76 (0.43H, d, J = 7.8 Hz), 6.64-6.70 (1H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.10-7.20 (3H, m) , 7.28-7.51 (4H, m) .
Ejemplo de referencia 120 1H-NMR (CDCI3) d: 0.526 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.01: (3H, d, J = 6.6 Hz), 4.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.75-4,83 (1H, m) , 4.86 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz) >, 6.03 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (5H, s), 7.40-7.48 (2H, m) , 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81-7.91 (3H, m) , 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz) .
Ejemplo de referencia 121 1H-NMR (CDCI3) d: 0.947 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.58 (1H, d, J ^ 12. 9 Ha), 4.76 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.78-4.88 (1H, m) , 5.13 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, s), 6.90-6.98 (4H, m) , 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz) .
Ejemplo de referencia 122 j """H-NMR (CDC13) d: 0.932 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 , (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.44 ( 1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.86 (1H, d, J = 13.2 1 Hz), 4.87-4.93 (1H, m) , 5.38 (1H, s), 5.67 (lH, 'd, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.24 (1H, m , 7.32-7.40 (2H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60-7.72 (2H, m) , 7.77-7.79 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 123 1H-NMR (CDCI3) d: 3.08-3.17 (1H, m) , 3.23 (3H, s), 3.40-3.54 (2H, m) , 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4 96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 357 Hz) .
Ejemplo de referencia 124 1H-NMR (CDC13) d: 0.966 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.60 (1H, id, J = 12.9 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.80-4.90 (1H, m)¡ , 5.13 (1H, m) , 5.23 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.72-6.87 (2H, m) , 6.87-6.90 (1H, m) , 7.06-7.11 (3H, m)(, 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz) .
Ejemplo de referencia 125 125 XH-N R (DMSO-d6) d: 1.05 (2H, d, J = 7.0 Hz) , 1.15 ¡(1H, d, J = 7.5 Hz), 2.73-3.63 (8H, m) , 4.20-4.93 (4H, m) , 5.25 ,(0.4H, s), 5.30 (0.6H, s), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68-7.46 (11H, m) .
MS: m/z = 446 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 126 126C 126D 126 j Primer paso ' Se adicionaron el compuesto 95B (1.00 g, 3.55 mmol) y ciclopropanamina (0.492 mi, 7.10 mmol) a piridina (20 mi), i se adicionaron secuencialmente 1-hidroxibenzotriazol (544 mg, 3.55 mmol) y clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (1.36 g, 7.10 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-metanol , 95:5, v/v) y subsiguientemente, cromatografía en columna i de amino (cloroformo-metanol , 99 : 1, v/v) para obtener 1.19 g del i compuesto 126A como n sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 0.22 (1H, m) , 0.70 (2H, m) , 2.7!6-2.83 (1H, m) , 5.50 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J - 7.0, 1.9 tiz) , 7.44 (5H, d, J = 0.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.9, 6.2 Hz) , 8.30 (1H, brs) , 9.71 (1H, brs) .
Segundo paso El compuesto 126A (1.19 g, 4.19 mmol) se disolvió en DMF (15 nal), se adicionó carbonato de potasio (2.90 g, 20.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó 0-(2,4-dinitrofenil ) hidroxilamina (1.67 g, 8.38 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hpras. A la solución de reacción se adicionó cloroformo, el ¡precipitado amarillo se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino (cloroformo-metanol, 97 : 3 ? 95 : 5, v/v) para obtener 851 mg del compuesto 126B como un sólido amarillo. 1H-NMR (CDC13) d: 0.41-0.46 (2H, m) , 0.76 (2H, m) , 2.73-2.81 (1H, m) , 5.19 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s). Tercer paso Se adicionaron el compuesto 126B (847 mg, 2.83 mmol) y paraformaldehído (255 mg, 8.49 mmol) a etanol (12 mi), y la mezcla se agitó a 140°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. La solución concentró bajo presión reducida, el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 97 : 3 ? 95 : 5 ? 90 : 10, v/v) y subsiguientemente, cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 97 : 3, v/v) , se adicionaron, cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se ¡filtró para obtener 665 mg del compuesto 126C como n sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 0.61-0.66 (2H, m) , 0.87 (2H, m),, 2.68-2.76 (1H, m) , 4.32 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 5.28 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (3H, m) , 7.38 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.52 (2H, m) .
Cuarto paso Se disolvió el compuesto 126C (100 mg, 0.321 mmol) en DMF (0.5 mi), se adicionaron a 0°C carbonato de cesio (314 mg, 0.964 mmol) y (bromometilen) dibenceno (119 mg, 0.482 i mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-metanol , 97 : 3 —» 95 : 5, v/v) para obtener 124 mg del compuesto 126D como una sustancia 1 gomosa incolora . 1H-N R (CDCI3) d: 0.37-0.47 (2H, m) , 0.74 (2H, m) , 2.63-2.68 i (1H, m) , 4.35 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, s), 5.40 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.04-7.62 (15H, m) .
Quinto paso Al compuesto 126D obtenido en el cuarto paso se adicionó ácido t ifluoroacético (2 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter metílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener i 52 mg del compuesto 126 como n sólido incoloro. ¡ MS: m/z = 388 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) d: -0.19—0.06 (1H, m) , 0.44-0.54 (1H, m) , 0.82 (2H, m) , 2.62-2.69 (1H, m) , 4.21 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.32 (1H, s) , 5.47 (1H, t, J = 11.1 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.23 (3H, m)„ 7.28-7.47 (8H, m) , 7.69 (2H, t, J = 8.5 Hz) . i MS: m/z = 388 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 127 ¡ 127 acuerdo al ejemplo de referencia 126, compuesto 127 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d5) d: 0.86 (1.5H, d, J = 7.0 Hz) , 1.04 (1;5H, d, J - 7.2 Hz), 3.08 (1.5H, s) , 3.16 (1.5H, s), 4.32-5.05 (3H, m) , 5.48 (2H, m) , 7.31-7.47 (9H, m) , 7.66 (2H, t, J = 8.4 Hz) .
MS: m/z = 420 [ + H]+.
Ejemplo de referencia 128 Te Primer paso El compuesto 95B (2.40 g, 8.52 mmol) y clorhidrato i de 3-aminopropanoato de etilo (2.62 g, 17.0 mmol) se adicionaron a piridina (30 mi), se adicionaron secuencialmente 1-hidroxibenzotriazol (1.31 g, 8.52 mmol) y clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (3.27 g, 17.0 mmol), y la mezcla se agitó a ; temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 95 : 5, v/v) para obtener; 1.90 g del compuesto 128A como un sólido, incoloro. 1H-N R ( CDCI3 ) d: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (2H, q , J = 6.3 Hz), 4.17 ( 2 H , ¡ q , J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.37-7.52 (6H, m) , 8.73 (1H, brs), 9.72 (1H, brs) .
Segundo paso Se disolvió el compuesto 128A (2.58 g, 7.49 mmol) en DMF (30 mi), se adicionó carbonato :de potasio (5.18 g, 37.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó O- (2, 4- il dinitrofenil ) hidroxilamina (2.98 g, 15.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la solución de reacción se adicionó cloroformo, el precipitado amarillo se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 97 : 3 -> 95 : 5, v/v) y subsiguientemente, cromatografía en columna ide gel de sílice ( cloroformo-metanol , 95 : 5 ? 92 : 8 , !! v/v) para obtener 1.67 g del compuesto 128B como ¡un sólido amarillo .
¡I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (5H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, t, J - 5.6 Hz).
Tercer paso Se adicionaron el compuesto 128B (1.66 g, 4.62 mmol) y paraformaldehido (416 mg, 13.9 mmol) a etanol (20 mi), y la mezcla se agitó a 140°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna ! de amino (cloroformo-metanol, 99 : 1 ? 95 : 5, v/v) para obtener 1.57 g del compuesto 128C como un sólido incoloro. " 1H-NMR (CDC13) d: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 ,(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 4.13 (2H, q, j = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 5.27 (2H, s), 5.87 (1H,¡ t, J = 7.8 Hz) , 6.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (4H, m) , 7.54 (2H, m) . Cuarto paso ¡ Se disolvió el compuesto 128C (1.00 g, 2.69 mmol) en DMF (10 mi), a 0°C se adicionaron carbonato de 'cesio (2.63 g, 8.08 mmol) y (bromometilen) dibenceno (998 mg, 4.04 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la, mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. El solvente, se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol, 98 : 2, v/v) para obtener 500 mg del compuesto 128D como una sustancia gomosa incolora. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, m) , 2.70-2.80 (1H, m) , 2.87-2.96 (1H, m) , 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (1H, m) , 4.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.10 (1H, s), 5.47 (2H, s), 5.83 (1H,. d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.37 (15H, m) .
Quinto paso A compuesto 128D (40 mg, 0.074 mmol) ¡se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, se ajustó el pH a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 20 mg del compuesto 128 como n sólido incoloro. ' MS: m/z = 448 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.45-2.58 (3H, m) , 3.70 (lH,m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 ! (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.48 (lH,; d, J = 3.2 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.38 (7H, m) , 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz) . 1 MS: m/z = 448 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 129 Primer paso " El compuesto 128D (426 mg, 0.792 mmol) se disolvió en etanol (3 mi) y THF (3 mi) , se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1.19 mi, 2.38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico 2N, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Al producto crudo resultante se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico y el sólido precipitado se filtró para obtener 359 mg del compuesto 129A como n sólido incoloro.
Segundo paso Al compuesto 129A (40 mg, 0.079 mmol) se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 3 con bicarbonato de sodio con agua y ácido clorhídricó 2N, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-metanol-éter etílico y el sólido precipitado se filtró para obtener 25 mg del compuesto 129 como n sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.31-2.41 (1H, m) , 2.57 (1H, m) , 3.63-3.72 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 5.47 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.28 (7H, m) , 7.44 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 12.40 (1H, brs) .
MS: m/z = 420 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 130 129A 130 A 130 Primer paso Se adicionó al compuesto 129A (50 mg, 0.098 mmol) a DMF (1 mi), se adicionaron 1-hidroxibenzotriazol (14 mg, 0.098 mmol), clorhidrato de dimetilamina (24 mg, 0.29 mmol), trietilamina (0.048 mi, 0.34 mmol), y clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (28 mg, 0.15 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio-agua, y se secó con sulfato de sodio. El ¡solvente se destiló completamente bajo presión reducida para! obtener el compuesto 130A como una sustancia gomosa incolora.
Segundo paso Al compuesto 130A obtenido en el primer paso se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y una solución acuosa de cloruro de ¡I amonio y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-éter1 etílico, y el sólido precipitado se filtró completamente para obtener 25 mg del compuesto 130 como n sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-de) d: 2.33-2.43 (1H, m) , 2'.66 (1H, m)', 2.78 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.56 (2H, m) , 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.47 (s, 1H) , 5.49 (1H,: d, J = 7.5 Hz), 7.27 (7H, m) , 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 7.3 Hz) . i Ejemplo de referencia 131 De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el compuesto 131 se sintetizó por el- mismo procedimiento. 1H-N R (DMSO-d6) d: 2.60-2.77 (3H, m) , 3.94 (1H, m) , 4.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.49 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12-7.49 (13H, m) , 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.01 (1H, s).' MS: m/z = 495 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 132 132 De acuerdo al ejemplo de. referencia 130, el compuesto 132 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-de) d: 3.14 (3H, s), 3.65 (4H, m) , 4.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.42 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.58 (16H, m) .
MS: m/z = 509 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 133 133 De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el i compuesto 133 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NMR (DMSO-d6) d: 1.08-1.55 (8H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.68 (1H, m) , 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.50 (2H, brs), 7.46-7.68 (11H, m) MS: m/z = 487 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 134 134 De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el compuesto 134 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.34-2.40 (1H, m) , 2.61-2.77 (1H, m) , 3.51-3.69 (10H, m) , 4.44 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.03-5.11 (1H, d, J - 13.4 Hz) , 5.51 (2H, 7.69-7.75 (2H, m) .
Primer paso Se adicionaron el compuesto 95B (1.50 g, 5.32 mmol) y 2-aminoetil (metil ) carbamato de ter-butilo ( .86 g, 10.7 mmol) a piridina (20 mi), se adicionaron secuencialmente 1-hidroxibenzotriazol (815 mg, 5.32 mmol) y clorhidrato de 1-( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (2.04. g, 10.7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo1, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino (cloroformo-metanol, 95 : 5, .v/v) y subsiguientemente, cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 95 : 5, v/v) para obtener 1.63 g del compuesto 135A como una sustancia gomosa incolora. 1H-NMR (CDC13) d: 1.44 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.28 (4H, m) , 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.46 (6H, m) , 8.46 (1H, m) , 9.68 (1H, brs) .
Segundo paso , Se disolvió el compuesto 135A (1.05 g, 2.62 mmol) en DMF (15 mi), se adicionó carbonato de potasio (1.81 g, 13.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó ' O- (2, -dinitrofenil ) hidroxilamina (1.04 g, 5.23 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución de reacción se adicionó cloroformo, el precipitado amarillo se removió por filtración y el filtrado ^e concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino (cloroformo-metanol, 97 : 3 ? 95 : 5, v/v) para obtener 887 mg del compuesto 135B como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) d: 1.44 (9H, s), 2.84 (3H, s), 3.38 (4H, m) , 5.33 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 5.80 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.39 (5H, brm) , 7.52 !|(1H, t, J = 9.5 Hz) .
Tercer, paso Se adicionaron el compuesto 135B (880 mg, 2.11 mmol) y paraformaldehído (190 mg, 6.34 mmol) a etanol (18 mi), y la mezcla se agitó a 140°C durante 30 minutos bajo j irradiación con microondas . La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol , 97 : 3 ? 95 : 5 ? 90 : 10 v/v) y subsiguientemente, cromatografía en columna de amino (cloroformo-metanol, 97 : 3, v/v) para obtener 721 mg del compuesto 135C como un sólido incoloro. j 1H-NMR (CDCI3) d: 1.29 (9H, s), 2.95 (3H, s), 4.38 (2H, brs), 5.33 (2H, brs), 6.36 (1H, d, J - 7.6 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (4H, m) , 7.55 (2H, m) .
MS: m/z = 429 [M + H]+.
Cuarto paso Se disolvió el compuesto 135C (720 mg, 1.68 mmol) en DMF (3.5 mi), ' se adicionaron a 0°C carbonato de cesio (1.64 g, 5.04 mmol) y (bromometileno) dibenceno (623 mg, 2.52 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se vertió en aguá, la' mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. El 'solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol , 97 : 3 ? 95 : 5 v/v) para obtener 732 mg del compuesto 135D.
Quinto paso Al compuesto 135D (727 mg, 1.22 mmol) se adicionó HC1 4N (solución en acetato de etilo, 10 mi) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Se Adicionó bicarbonato de sodio saturado-agua, la' mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con1 sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, al producto crudo resultante se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 575 mg del compuesto 135E como , un sólido incoloro.
Sexto paso Al compuesto 135E (50 mg, 0.10 mmol) ¡se adicionó ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente 1 se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico y el sólido precipitado se filtró para obtener 15 mg del compuesto 135 como un sólido incoloro. ^-NMR (DMSO-d6) d: 2.40 (3H, s), 2.80 (1H, s), 3.12 (3H, m) , 3.87 (1H, m) , 4.37 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.52 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 5.5 Hz)1, 7.15-7.70 (11H, m) .
MS: m/z = 405 [M + H]+. ,¡ Ejemplo de referencia 136 !' Primer paso : Se disolvió el compuesto 135E (50 mg, 0.10 mmol) en cloruro de metileno (1 mi), trietilamina (0.042 ml 0.30 mmol) y cloruro de acetilo (0.011 mi, 0.15 mmol) se adicionaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de 'gel de sílice (cloroformo- metanol, 97 : 3 — 95 : 5, v/v) y subsiguientemente, cromatografía en columna de amino ( cloroformo-metanol , 97 : 3, v/v) para obtener 72 mg del compuesto 136A como un sólido incoloro .
Segundo paso ' Al compuesto 136A obtenido en el primer paso se adicionó ácido trifluoroacét ico cid (2 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . j Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 COn bicarbonato de sodio-agua y una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron :l cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 23 mg del compuesto 136 como un sólido incoloro. j XH-NM (DMSO-d6) d: 1.89 (2H, s), 1.92 (1H, s), 2.73 (1H, s), 2.95 (2H, s), 3.00-3.06 (1H, m) , 3.43 (2H, m) , 3.80 (1H, m) , 4.34 (0.7H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (0J3H, d, J = 13.1 Hz), 5.11 (1H, m) , 5.49 (2H, m) , 7.20-7.73 (11H, m) .
Ejemplo de referencia 137 137 De acuerdo al ejemplo de referencia 136, el compuesto 137 se sintetizó por el mismo procedimiénto .
XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.95 (3H, s), 3.13-4.07 (4H, m) , 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.5l' (lH, d, J = 7.3 Hz), 5.62 (1H, s) , 7.17-7.78 (16H, m) .
MS: m/z = 509 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 138 De acuerdo al ejemplo de referencia 136, el compuesto 138 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NMR (DMSO-de) d: 2.62 (3H, s), 3.03-3.22 (4H, m) , 3.72 (2H, J d, J = 13.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.08 (1H, ti, J = 13.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 5.55 (1H, s), 7.19-7.79 (16H, m) .
MS: m/z = 545 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 139 De acuerdo al ejemplo de referencia 136, el compuesto 139 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.72 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.12-3.24 (3H, m) , 3.75-3.80 (1H, m) , 4.37 (1H, d, J = 13.0 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.54 (1H, s), 7.19-7.46 (19H, m) , 7.72 (2H, d, J = 7.0 Hz).
MS: m/z = 483 [M + H]+. ! Ejemplo de referencia 140 140 j De acuerdo al ejemplo de referencia 136, el compuesto 140 se sintetizó por el mismo procedimiento. i ^-N R (DMSO-dg) d: 2.88 (3H, s), 2.98-3.12 (3H, m) , 3.77 (lH,m), 4.31 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.51 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.46 (9H, m) , 7.71 (2H, d, J = 7.2 Hz) .
MS: m/z = 469 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 141 141 De acuerdo al ejemplo - de referencia 136, el compuesto 141 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-N R (DMSO-d6) d: 1.07 (9H, s), 2.84 (1H, m) , 3.19 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.96 (1H, d, m) , 4.28 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.52 (1H, s) , 5.56 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.25-7.59 (10H, m) , 7.75 (2H, d, J = 7.7 Hz).
MS: m/z = 475 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 142 142 De acuerdo al ejemplo de referencia 136, el compuesto 142 se sintetizó por el mismo procedimiento.
^"H-NMR (DMSO-de) d: 1.10 (6H, m) , 2.98 (3H, m) , 3.78 (1H, m) , 4.27 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.68 (1H, m) , 5.11 (1H, d, J = 12.8 Hz) , 5.51 (2H, m) , 7.07-7.46 (10H, m) , 7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz) .
MS: m/z = 477 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 143 143 De acuerdo al ejemplo de referencia 136, el compuesto 143 se sintetizó por el mismo procedimiento., XH-N R (DMSO-d6) d: 2.89 (3H, m) , 3.62 (1H, m) , 4.17 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 4.99 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.77 (17H, m) .
MS: m/z = 531 [ + H]+.
Ejemplo de referencia 144 144A 144B 144 i Primer paso Al compuesto 144A sintetizado de acuerdo al primero y quinto pasos del Ejemplo de referencia 135 se adicionaron ácido fórmico y formalina, y la mezcla se agitó a 80°C durante 1.5 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionó bicarbonato de sodio saturado-agua, luego la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-metanol , 95 : 5 —» 92 : 8,: v/v) para obtener 26 mg del compuesto 144B. 1H-N R (CDC13) d: 2.06 (6H, s), 2.18-2.26 (1H, m) , 2.36-2.45 (1H, m) , 2.89-2.98 (1H, m) , 3.91 (1H, dt, J = 14.1, 5.9 Hz) , 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.20 (1H, s), 5.41 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.64 (15H, m) . , Segundo paso Al compuesto 144B obtenido en el primer paso se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio agua y una solución acuosa dé cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 13 mg del compuesto 144 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.17 (6H, s), 2.38-2.46 (3H, m) , 3.59 (1H, m) , 4.41 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.09 (1H, d, J - 13.3 Hz), 5.50 (1H, d, J - 6.4 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.47 (9H, m) , 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz) .
MS: m/z = 419 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 145 Primer paso A una solución en diclorometano (5 mi) del compuesto 95E (300 mg, 0.664 mmol) se adicionó NBS (130 mg, i 0.731 mmol) bajo enfriamiento con hielo, la temperatura se aumentó a temperatura ambiente, y posteriormente, la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después ' de que el solvente se destiló completamente, el residuo re'sultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los] materiales se eluyeron primero con n-hexano-acetato de etilo (1 : 1, v/v) y luego con acetato de etilo. La concentración de una fracción objetivo dio 326.7 mg (rendimiento 93%) del ! compuesto 145A como un sólido. 1H-NMR (CDC13) d: 2.93 (3H, s) , 4.27 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.82 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, s) , 5.41 (2H, s), 5.41-7.12 (2H, m) , 7.15 (1H, s), 7.17-7.28 (3H, m) , 7.31-7.47 (6H, m) , 7.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.63-7.67 (2H, m) . ! Segundo paso i A una solución en DMF (3 mi) del compuesto 145A (100 mg, 0.189 mmol) se adicionaron una solución de carbonato de potasio (78.4 mg, 0.567 mmol) en agua (0.5 mi), 4,4,5,5-tetrametil-2- (prop-l-en-2-il ) -1 , 3 , 2-dioxaborolano (47.6 mg, 0.284 mmol) y tetrakistrifenilfosfinapaladio (21.8 mg, 0.0189 mmol), y la mezcla se calentó para agitar a 80°C durante 4 horas. Después de que la solución de reacción de jreacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, 'y la mezcla 1 se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio y posteriormente, el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución solo con acetato de etilo, y la concentración de una fracción objetivo dieron 42.0 mg (rendimiento 45%) del compuesto 145B como un aceite. 1H-NMR (CDC13) d: 1.73 (3H, s), 2.92 (3H, s) , 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96-4.97 (I'H, m) , 5.15 (1H, s), 5.21-5.21 (1H, m) , 5.37 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.15-7.21 (5H, m) , 7.27-7.47 (6H, m) , 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 7.64-7.69 (2H, m) . Tercer paso A una solución en THF (2 mi) del compuesto 145B (40 mg, 0.081 mmol) se adicionó Pd-C al 10% (8 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se lavó con éter para obtener 6.8 mg (rendimiento 21%) del compuesto 145. 1H-NM (CDC13) d: 0.629 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.900 (3H, d, J 6.9 Hz), 2.87-3.00 (1H, m) , 2.94 (3H, s), 4.37 (1H, d, J 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.21 (1H, s)¡, 6.69 (1H s), 7.21 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m) , 7.57 (2H, 'd, J = 7. Hz) .
Ejemplo de referencia 146 De acuerdo al ejemplo de referencia 145, el compuesto 146 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 0.738 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.18 (2H, m) , 2.01-2.18 (2H, m) ,. 2.94 (3H, s), 4.35 (1H. d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.20 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m) , 7.55 (2H, d, J = 6.9 Hz) . Ejemplo de referencia 147 145A 147 Primer paso Se disolvió el compuesto 145A (60 mg, 0.113 mg) en ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló completamente, el residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) , y la solución se neutralizó con bicarbonato dé sodio saturado-agua. La solución resultante se hizo ácida con una i solución acuosa de ácido cítrico, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se extrajo con diclorometano una vez, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y se secaron con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente, el sólido resultante se lavó con éter diisopropílico para obtener 30 mg (rendimiento 60%) del compuesto 147.
XH-NMR ( CDCI3 ) d: 2.97 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.21 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.17-7.25 (5H, m) , 7.36-7.48 (3H, m) , 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz).
Ejemplo de referencia 148 ¡ El compuesto 145B (41 mg, 0.083 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló completamente, el residuo se disolvió en diclorometano (2 mi), y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado-agua. La solución resultante se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua;, y se j secaron con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente, el sólido resultante sé lavó con éter diisopropílico para obtener 12 mg (rendimiento 36%) del compuesto 148. 1H-NMR (CDC13) d: 1.70 (3H, s ) , 2.95 (3H, s ) , 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.96-4.98 (ÍH, m) , 5.23 (1H, s), 5.32-5.33 (1H, m) , 6.86 (1H, s ) , 7.21 (5H, s ) , 7.35-7.48 (3H, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz). j Ejemplo de referencia 149 145A 149 A una solución en THF (2 mi) del compuesto 145A (100 mg, 0.189 mg) se adicionaron una solución en THF de cloruro de metilzinc 2N (0.377 mi, 0.754 mmol) ' y tetrakistrifenilfosfinapaladio (10.9 mg, 0.0945 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó para agitar a 60°C durante 4 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. Después de que el extracto se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por columna de fase invertida MS trigger para obtener 9.6 mg i (rendimiento 14%) del compuesto 149. 1H-NMR (CDC13) d: 1.63 (3H, s), 2.95 (3H, s) , 4.34 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 5.21 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.18 (5H, s), 7.37-7.47 (3H, m) , 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz) . ' Ejemplo de referencia 150 1 150A 150B 150 Primer paso El Compuesto de referencia 150A (465) mg, 0.801 mmol) sintetizado de acuerdo al quinto o cuarto paso del Ejemplo de referencia 135 se disolvió en una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4N (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se neutralizó con bicarbonato de sodip saturado-agua, y se extrajo con diclorometano tres veces. Después de que el extracto se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y se disolvieron 100 mg ¡ del aceite resultante en diclorometano (2 mi) . A la solución en diclorometano se adicionaron trietilamina (63.2 mg, 0.624 i mmol) y cloruro de benzoilo (31.9 mg, 0.312 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano tres veces. Después el extracto se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se lavó con éter dietílico para obtener 68 mg (rendimiento 56%) del compuesto 150B.
XH-NMR (CDC13) d: 3.05-3.12 (1H, m) , 3, 38-3.45 (1H, m) , 3.64-3.70 (1H, m) , 3.93-3.99 (1H, m) , 4.22 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.04 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.70 (1H, ;d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.08-7.19 (4H, m) , 7.29-7.46 (5H, m) , 7.49-7.53 (2H, m) , 7.87 (2H, d, J - 7.2 Hz), 8.06 (1H, brs).
Segundo paso El compuesto 150B (30 mg, 0.051 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló completamente, el residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) , y la, solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado-agua. La solución resultante se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y se secaron con sulfato de sodio'. Después de que el solvente se destiló completamente, el sólido resultante se lavó con éter diisopropilico para obtener 15 mg (rendimiento 59%) del compuesto 150. 1 1H-NMR (CDC13) d: 2.91-2.98 (1H, m) , 3.54-3.66 (IB, m) , 3.76-3.84 (1H, m) , 4.13-4.18 (1H, m) , 4.28 (l'H, d, J - 12.9 Hz), 5.11 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 5.45 (??,' d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.18 (4H, m)1, 7.35-7.47 (8H, m) , 7.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.41 (1H, s). ;l Ejemplo de referencia 151 De acuerdo al ejemplo de referencia 150, el compuesto 151 se sintetizó por el mismo procedimiento.
¦""H-NMR (CDC13) d: 2.02 (3H, s), 2;69 (1H, brt, J = 10.8 Hz), 3.40-3.49 (1H, m) , 3.06-3.74 (1H, m) , 4.12-4.22 (1H, m) , 4.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.08 (1H, s) , 5.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.21 (5H, m) , 7.28-7.46 (5H, m) , 8.31 (1H, brs). 1
[0534] Ejemplo de referencia 152 150 A 152 Primer paso ' Se disolvió el compuesto 150A (50 mg, 0.801 mmol) en una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4N (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado-agua, y se extrajo con diclorometano tres veces.
I Después de que el extracto se. secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y 50 mg del aceite resultante se disolvieron en metanol (2 mi) . A a la solución en metanol se adicionó Pd-C al 10% (10 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró. Al residuo resultante se adicionó éter diisopropí lico y el sólido precipitado se filtró para obtener 10 mg (rendimiento 25%) del compuesto 152.
XH-NMR (D SO-dg) d: 2.74-2.78 (2H, m) , 3.00-3.07 (1H, m) , 3.78-3.85 (1H, m) , 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.1.3 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.48-5.54 (1H, m) , 5.10 (1H, s), 7.20-7.47 (9H, m) , .63-7.71 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 153 150A 153 Primer paso A una solución en THF (3 mi) del compuesto 150A (30 mg, 0.052 mmol) se adicionó Pd-C al 10% (10 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. Al residuoj resultante se adicionó éter diisopropílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 20 mg (rendimiento 79%) del compuesto 153. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.34 (9H, s) , 2.84-2.91 (1H, m) , 3.18-3.25 (2H, m) , 4.03-4.11 (1H, m) , 4.35 (1H, d, J- = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.49 (1H, brs) , 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.16-7.20 (5H, m) , 7.32-7.46 (3H, m) , 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz).
Ejemplo de referencia 154 Primer paso : A una solución en DMF (10 mi) del compuesto 154A (539 mg, 1.01 mmol) sintetizado de acuerdo al1 método de síntesis del Ejemplo de referencia 65 se adicionaron trietilamina (615.7 mg, 6.08 mmol) y clorocarbonato e etilo (328.8 mg, 3.03 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se adicionaron clorhidrato de 0,N-dimetilhidroxilamina (295.0 mg, 3.03 mmol) y DMAP (12.3 mg, 0.101 mmol), la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se adicionó agua, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después de que el extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con n-hexano-acetato de etilo (7 : 3, v/v) y luego con solo acetato de etilo. La concentración de una fracción objetivo dio 445.4 mg (rendimiento 76%) del compuesto 154B como un aceite. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.09 (3H, s), 3.52 (3H, s) , 3.'94 (2H, s), 4.40 (1H, brs), 4.64 (2H, s), 4.96 (1H, bies), 5.15 (2H, s) , 7.06-7.15 (4H, m) , 7.21 (2H, t, J = 8.7 Hz) , 7. ¿8-7.38 (3H, m) , 7.43 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz), 7.52-7.54 (2H, m) , 7.66 (1H, s) .
Segundo paso i Una solución en THF (5 mi) del compuesto 154B (250 mg, 0.435 mmol) se enfrió a -78°C, se adicionó una solución en; THF de bromuro de metilmagnesio 0.97M (0.673 mi, 0.653 mmol),, y la temperatura se aumentó a -20°C durante 2 horas. A la j solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después de que el , extracto se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con solo cloroformo y luego con cloroformo-metanol (7 : 3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 117.0 mg (rendimiento 51%) del compuesto 154C como un aceite. 1H-N R (CDC13) d: 2.68 (3H, s) , 3.80 (2H, brs) , 4.29 (2H, brs) , 4.71 (2H, brs), 5.45 (2H, brs), 6.83 (2H, m) , 6.92-6.98 (2H, m) , 7.03-7.10 (2H, m) , 7.28-7.39 (5H, m) , 7.90 (1H, s) .
Tercer paso A una solución en diclorometanp (2 mi) del compuesto 154C (117 mg, 0.221 mmol) se adicionó mCPBA (52.7 mg, 0.332 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después1 de que el I extracto se lavó con bicarbonato de sodio saturado-agua dos veces, y se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, el aceite resultante se disolvió en etanol (2 mi) , y la solución se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de que el solvente se destiló completamente, el sólido precipitado se lavó con éter diisopropilico para obtener 54 mg (rendimiento 49%) del compuesto 154D. ¡ 1H-NMR (CDCI3) d: 3.74 (1H, brs), 3.85 (1H, brs),' 4.20 (2H, brs), 4.61 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 5,41 (2H, brs), 6.79-6.86 (2H, m) , 6.91-6.96 (2H, m) , 7.02-7.09 (2H, m)', 7.15-7.16 (1H, m) , 7.26-7.34 (5H, m) , 7.56-7.65 (2H, m) .
Cuarto paso A una solución en THF (3 mi) del compuesto 154D (54 mg, 0.107 mmol) se adicionó Pd-C al 10% (20 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. Al residuo resultante se adicionó éter diisopropílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 21 mg (rendimiento 47%) del compuesto 154.
^-NMR (DMSO-d6) d: 3.90 (2H, brs) , 3.95 (2H, s) , 4,66 (2H, brs) , 7.07-7.12 (4H, m) , 7.22 (2H, t, J = 8.7 Hz) , 7.29 (1H, s) , 7.43-7.47 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 155 155 Primer paso A una solución en tolueno (150 mL) del compuesto 155A (WO 2006/066414, 15.0 g, 38.4 mmol) se ¡adicionaron secuencialmente N, -diisopropiletilamina (16.1 mL, 92.0 mmol), 1-metilimidazol (3.70 mL, 46.4 mmol) y 2-metoxietilamina (4.05 mL, 46.4 mmol) bajo enfriamiento con hielo y posteriormente, durante 10 minutos se adicionó gota a gota adicionalmente clorofosfato de difenilo (9.60 mL, 46.1 mmol) . Después de que la solución de reacción se, agitó ¡ durante 20 minutos bajo enfriamiento con hielo, se adicionó acetonitrilo (50 mL) , y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de ácido acético (10%, 100· mL) bajo enfriamiento con hielo y posteriormente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con agua (100 mL) , bicarbonato de sodio saturado-agual (150 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL) y posteriormente, se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y ¡ el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 25% —» 50%) para obtener el compuesto 155B (7.86 g, 46%) como un aceite incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 0.10 (6H, s) , 0.93 (9H, s), 3.29 (3H, s), 3.39 (2H, m) , 3.47 (2H, m) , 4.56 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.41 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 - 7.42 (5H, m) , 8.11 (1H, brt).
Segundo paso A una solución en etanol (80 mL) del compuesto 155B (7.70 g, 17.2 mmol) se adicionó amoniaco acuoso (40 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 75% —» 100%) para obtener el compuesto 155C (7.15 g, 93%) como un aceite incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 0.14 (6H, s) , 0.97 (9H,. s) , 3.28 (3H, s), 3.38 (2H, m) , 3.49 (2H, m) , 4.64 (2H, s) , 5.53 (2H, s) , 6.31 (1H, s), 7.34 - 7.49 (5H, m) , 8.61 (1H, brs), 9.94 (1H, brs) . Tercer paso ¡ A una solución en DMF (125 mL) del compuesto 155C (7.15 g, 16.0 mmol) y carbonato de potasio (6.64 g, 48.0 mmol) se adicionó O- ( 2 , 4-dinitrofenil ) hidroxilamina (7.97 g, 40.0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 días. A la solución de reacción se adicionó agua (250 mL) bajo enfriamiento con hielo y posteriormente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 2) . Después de que el extracto se lavó secuencialmente con agua (300 mL) , bicarbonato de sodio saturado-agua (300 mL x 2) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 mL) , la mezcla se secó con sulfato de sodio. El solvente 1 se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo 1 resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de , sílice (metanol/cloroformo = 0% ? 10%) para obtener e;l compuesto 155D (6.47 g, 88%) como un sólido amarillo pálido.; """H-NMR (CDC13) d: 0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s) , 3.26 (3H, s), 3.35 (4H, m) , 4.66 (2H, s), 5.16 (2H, s) , 5.24 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.31 - 7.40 (5H, m) , 7.59 (1H, brs). , Cuarto paso A una solución en tolueno (100 mL) del compuesto 155D (6.47 g, 14.0 mmol) y ácido acético (0.080 mL, 1.4 mmol) se adicionó paraformaldehído (0.422 g, 14.1 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 155E se utilizó en un siguiente paso sin purificación.
Quinto paso A una solución en DMF (100 mL) del producto crudo del compuesto 155E obtenido en el cuarto paso se adicionó carbonato de cesio (22.7 g, 69.8 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, se adicionó bromodifenilmetano (5.20 g, 21.0 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la solución de reacción se adicionó agua (200 mL) bajo enfriamiento con hielo y posteriormente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3) . El extracto se lavó secuencialmente con agua (200 mL x 2 ) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 raL) , y, se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo i presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 155F se utilizó en un siguiente" paso sin purificación.
MS: m/z = 640 [M + H]+.
Sexto paso ,1 A una solución en metanol (100 mL) del producto crudo del compuesto 155F obtenido en el quinto paso se adicionó cloruro de hidrógeno (solución en acetato de etilo 4Nr 40 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio (2N, 75 mL) para realizar la neutralización (pH = 6) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 mL x 3). El extracto se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo' resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo = 5% —> 40%) para obtener el compuesto 155G (5.18 g, 3 pasos 70%) como un aceite naranja. 1H-NMR (CDC13) d: 3.16 (3H, s), 3.18 - 3.43 (3H, im) , 3.60 -3.74 (2H, m) , 4.06 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.19 (lH,' brs), 4.58 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.24 (1H, s), 5.27 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.78 (2H, m) , 6.98 - 7.10 (3H, m) , 7.30 - 7.42 (8H, m) , 7.72 (2H, m) .
Séptimo paso A una solución en THF (2 mL) del compuesto 155G (100 mg, 0.190 mmol), (bromometil ) ciclopropano , (0.110 mL, 1.12 mmol) y yoduro de sodio (5.0 mg, 0.033 mmol) se adicionó ter-butóxido de potasio (78.0 mg, 0.695 mmol) a tempe.ratura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante i 22 horas y posteriormente, la mezcla se agitó a 100°C durante 10 minutos bajo irradiación con microondas. A la solución de reacción se adicionaron agua y ácido clorhídrico (2N) (pH = 1), la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se i secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 155H se utilizó en un siguiente paso sin purificación.
MS: m/z = 580 [M + H]+.
Octavo paso : A una solución en DMF (2 mL) del productjo crudo del compuesto 155H obtenido en el séptimo paso se adicionó cloruro de litio (35.0 mg, 0.826 mmol) a ¡temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 150°C durante , 15 minutos bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se purificó por LCMS preparativa para obtener el compuesto 155 (4.3 mg, 2 pasos 5%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCI3) d: 0.16 (2H, m) , 0.52 (2H, m) , 0.98 (1H, m) , 3.08 (3H, m) , 3.20 (3H, s), 3.46 (2H, m) , 3.68 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.90 (1H, m) , 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.38 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (2H, m) , 7.11 - 7.48 (8H, ra).
MS: m/z = 490 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 156 De acuerdo al ejemplo de referencia 155, el compuesto 156 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-N R (CDC13) d: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (2H, m) , 3.15-3.23 (6H, m) , 3.46 (2H, m) , 3.69 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.88 (1H, m) , 4.54 (2H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.97 (2H, m) , 7.12 - 7.47 (8H, m) .
MS: m/z = 478 [M 4- H]+.
Ejemplo de referencia 157 ¡ De acuerdo al ejemplo de referencia 155, el compuesto 157 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 3.13-3.22 (1H, m) , 3.18 (3H, s) , 3.20 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m) , 3.60 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 3.89 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz) , 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.38 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hzj , 7.11-7.22 (3H, m) , 7.36-7.48 (5H, m) . , Ejemplo de referencia 158 Primer paso A una solución en THF (100 mL) del compuesto 155G (960 mg, 1.83 mmol) se adicionó dióxido de manganeso (2.06 g, 92.0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 días. Después de que la solución de reacción se filtró, el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 60% — 100%) para obtener el compuesto 158A (554 mg, 58%) como una espuma amarilla pálida. , 1H-NMR (CDC13) d: 2.96 (1H, m) , 3.18 (3H, s), 3.44 (2H, m) , 4.18 (1H, m) , 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.28 (1H, s), 5.54 (1H, d, J = 10.5 Hz),, 5.64 (1H, d, J = 10.5 Hz) , 6.35 (1H, s), 6.85 (2H, m) , 7.03 (2H, m) , 7.18 (1H, m) , 7.26 - 7.48 (8H, m) , 7.64 (2H, m) , 10.10 (1H, s) .
Segundo paso A una solución en cloruro de metileno (4 mL) del ,j compuesto 158A (83.0 mg, 0.159 'mmol), pirrolidina (0.0400 mL, 0.484 mmol) y ácido acético (0.100 mL) se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (136 mg, 0.642 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 28 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la' mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con' sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 158B se utilizó en un siguiente paso sin purificación. 1 MS: m/z = 579 [M + H]+. ¡ Tercer paso , A una solución en DMF (2 mL) del producto crudo del compuesto 158B obtenido en el segundo paso se adicionó cloruro de litio (39.2 mg, 0.925 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación con microondas. La solución de 1 reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y( el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el compuesto 158 (8.8 mg, 2 pasos 11%) como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.84 (4H, m) , 2.70-2.85 (5H, m)', 3.19 (3H, s), 3.20 - 3.47 (3H, m) , 3.80 (1H, m) , 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.97 (2H, m) , 7.12 - 7.54 (8H, m) , 8.29 (1H, s) .
MS: m/z = 489 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 159 Primer paso A una solución en cloruro de metileno (20 mL) del compuesto 155G (950 mg, 1.81 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.380 mL, 2.18 mmol) se adicionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.148 mL, 1.90 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 90 minutos. A' la solución i de reacción se adicionó agua (20 mL) , la mezcla se extrajo con cloroformo (50 mL) , y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante (1:06 g) del compuesto 159A se utilizó en un siguiente paso sin purificación.
MS: m/z = 604 [M + H]+.
Segundo paso Al producto crudo (161 mg) del compuesto 159A obtenido en el primer paso se adicionó dimetilamina (2M solución en THF, 2.00 mL, 4.00 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 días. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 mL) , la mezcla se extrajo con acetato ;de etilo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 159B se utilizó en un siguiente paso sin purificación. i MS: m/z = 553 [M + H]+.
Tercer paso A una solución en DMF (2 mL) del producto crudo del compuesto 159B obtenido en el segundo paso sé adicionó cloruro de litio (56.0 mg, 1.32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 150°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, yj el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el compuesto 159 (33.6 mg, 3 pasos 27%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) d: 2.37 (6H, s) , 2.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.19 (3H, s), 3.30 - 3.46 (3H, m) , 3.76 (1H, m) , 4.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.97 (2H, ¡ m) , 17.11 -7.42 (8H, m) . 1 S: m/z = 463 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 160 Primer paso A un producto crudo (95.8 mg) del compuesto 159A se adicionó metilamina (2M solución en THF, 2.00 mL, 4.00 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 días.
La solución de reacción se filtró, el solvente ¡ se destiló ¡i completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 160A se utilizó en un siguiente paso sin purificación.
MS: m/z = 539 [M + H]+.
Segundo paso A una suspensión en acetonitrilo (3 mL) del producto crudo del compuesto 160A y yoduro de sodio (100 mg, 0.667 mmol) se adicionó clorotrimetilsilano (0.0850 mL, 0.665 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 horas. A la solución de reacción se adicionó agua (1 mL) , el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el compuesto 160 (59.8 mg, 3 pasos 84%) como un sólido , blanco . 1H-NMR (CDC13) d: 2.75 (3H, s) , 3.08 (1H, d, J F 13.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.30 - 3.40 (3H, m) , 3.75 (1H, m) , 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.33 ( ,H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m) , 7.12 - 7.25 (3H, m) , 7.40 - 7.51 (2H, m) , 7.60 (2H, m) .
MS: m/z = 449 [M + H]+. 1 Ejemplo de referencia 161 ! Primer paso Después de que una suspensión en DMF (2 mL) producto crudo (156 mg) del compuesto 159A, imidazol (19.5 mg, 0.286 mmol) y carbonato de potasio (37.7 mg, 0.273 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, ¡se adicionó hidruro de sodio (60%, 11.7 mg, 0.293 mmol) se adicionó, y la mezcla se agitó durante 3 días. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de ácido acético! (10%), la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 161A se utilizó en un siguiente paso sin purificación .
MS: m/z = 576 [M + H]+. j Segundo paso Al producto crudo del compuesto 161A se adicionó ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas y posteriormente, la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y ¡el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el i compuesto 161 (19.8 mg, 3 pasos 16%) como una sustancia amorfa a naranja pálida. i 1H-NMR (CDC13) d: 3.17 - 3.25 (1H, m) , 3.21 (3H, s), 3.38 - I 3.47 (2H, m) , 3.82 (1H, m) , 4.40 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.5 Hz),¡ 5.09 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 7.03 (2H, m) , 7.15 - 7.49 (8H, m) , 8.08 (1H, brs).
MS: m/z = 486 [M + H]+. .
Ejemplo de referencia 162 162 Primer paso ' i A una solución en DMF (2 mL) de un producto crudo (192 mg) del compuesto 159A se adicionó azida sódica (24.2 mg, 0.372 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 162A se utilizó en un siguiente paso sin purificación.
MS: m/z = 551 [M + H]+.
Segundo paso ;i A una solución en THF (4 mL) del producto crudo del compuesto 162A se adicionó secuencialmente agua (0.200 L) y trifenilfosfina (83.0 mg, 0.316 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La 1 solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el compuesto 162B (110 mg, 3 pasos 66%) como un aceite incoloro.
MS: m/z = 525 [M + H]+. ¡ Tercer paso 1 A una suspensión en acetonitrilo (1 mL) del compuesto 162B (50.0 mg, 0.0950 mmol) y yoduro de : sodio (56.2 mg, 0.375 mmol) se adicionó clorotrimetilsilano ,(0.0490 mL, 0.381 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 6 horas. A la solución de reacción se adicionó agua (0.5 mL) , el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el compuesto 162 (25.9 mg, 63%) como un sólido naranja pálido.
XH-NMR (CDC13) d: 3.12 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.27 (3?, s), 3.35 - 3.48 (3H, m) , 3.81 (1H, m) , 4.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.31 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m) , 7.19 (3H, m) , 7.40 (1H, m) , 7.50 (2H, m) , 7.62 (2H, m) , 8.11 (1H, s) . : MS: m/z = 435 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 163 Segundo paso J A una suspensión en acetonitrilo (5 mL) del producto crudo del compuesto 163A y yoduro de sodio (59.2 mg, 0.395 mmol) se adicionó clorotrimetilsilano (0.0487 mL', 0.381 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 16 horas. A la solución de reacción se adicionó aguja (0.5 mL) , el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el compuesto 163 (28.1 mg, 2 pasos 62%) como una espuma naranja pálida. < 1H-NMR (CDC13) d: 2.07 (3H, s), 3.24 (3H, s) , 3.27 - 3.52 (4H, m) , 3.67 (1H, m) , 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 6.5, 14.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.28 (1H, s), 5.61 (1H, s), 7.01 (2H, m) , 7.01 - 7.58 (9H, m) .
MS: m/z = 477 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 164 155G 164 Primer paso El compuesto 155G (43.3 mg, 0.221 mmol) ,se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla 'se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente, se destiló completamente, el residuo se disolvió en diclorometano (2 mi), y la solución se se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado agua. La solución resultante se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y se secaron con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente, el sólido resultante se lavó con éter diisopropílico para obtener 22 mg (rendimiento 61%) del compuesto 164. 1H-NMR (CDC13) d: 1.13 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.77 (7H, m) , 3.26 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.76 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 5.27 (2H, brs), 5.89 (1H, s) , 6.90 ( 2H, d, J = 7.2 Hz), 6.98-7.14 (3H, m) , 7.315-7.50 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 165 165F 165 Primer paso j A una solución en DMF (370 mL) del compuesto 165A j (WO 2006/088173, 37.0 g, 108 mmol) se ¡adicionaron secuencialmente carbonato de potasio (17.9 g, 129 mmol) y yoduro de metilo (8.03 mL, 129 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La ¡solución de reacción se adicionó a una solución de cloruro de amonio (20.8 g, 390 mmol) en agua (1110 mL) bajo enfriamiento con hielo, y el sólido precipitado se filtró, y se lavó con agua para obtener un producto crudo (33 g) . Además, la' capa acuosa se saló con cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato de sodio.1 El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, ' se obtuvo un producto (9 g) del residuo resultante. Lo¡s productos crudos se combinaron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 50% ? 100%) para obtener el compuesto 165B (36.5 g, 95%) como un sólido blanco. i Segundo paso A una solución en 1,4-dioxano (548 mL) del compuesto 165B (36.5 g, 102 mmol) se ¡adicionaron secuencialmente dihidrato de osmato de potasio (1,.13 g, 3.06 mmol), peryodato de sodio (87.3 g, 408 mmol) y agua (365 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitp durante 6 horas. La solución de reacción se extrajo con , cloruro de metileno, y el extracto se secó con sulfato de, sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía , en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 50% —» 100%) para obtener el compuesto 165C (33.0 g, 90%) como una espuma i bronceada. , Tercer paso A una suspensión en tolueno (25 mL) del compuesto 165C (1.38 g, 3.,66 mmol) se adicionó secüencialmente etilendiamina (0.247 mL, 3.66 mmol) y ácido acético (0.0210 mL, 0.366 mmol) a temperatura ambiente y posteriormente, la mezcla se agitó durante 1 hora, y se agitó adicionalmente a 50°C durante 17 horas. El sólido precipitado se filtró, y se lavó con éter para obtener el compuesto 165D (1.11 g, 100%) como un sólido amarillo pálido.
^ MR (D SO-d6) d: 3.05 (2H, m) , 3.26 (1H, m) , 3.63 (2H, m) , 3.75 (3H, s), 3.87 (1H, m) , 4.52 (1H, dd, J = 3.3', 12.6 Hz) , 4.69 (1H, m) , 4.99 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.35 (3H, m) , 7.54 (2H, m) , 8.41 (1H, s ) Cuarto paso A una suspensión en acetonitrilo (3,0 mL) del compuesto 165D (2.77 g, 7.50 mmol), carbonato 'de potasio (2.23 g, 16.1 mmol) y yoduro de potasio (102 mg, 0.680 mmol) se adicionó bromodifenilmetano (2.26 g, 9.14 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante 7 horas. La solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico (2N, 10 mL) y hielo (20 g) , la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL x 2), y el extracto se secó con! sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 0% ? 5%) para obtener el compuesto 165E (2.72 g, 68%) como un sólido amarillo pálido. ¡ Quinto paso A una solución en etanol (30 mL) del compuesto 155E (2.72 g, 5.08 mmol) se adicionó una solución acuosa de i 1 hidróxido de sodio (2N, 10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 días. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico (1N, 20 mL) (pH = 1) a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL x 2), y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columha de gel de sílice ( cloroformo/metanol = 0% ? 10%) para obtener el compuesto 165F (1.77 g, 67%) como un sólido amarillo pálido. XHNMR (DMSO-d6) d: 2.63 (1H, m) , 3.16 (1H, m) , 3.49 (1H, m) , 3.73 (1H, m) , 4.12 (2H, m) , 4.56 (1H, m) , 5.04 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.28 - 7.53 (15H, m) , 8.32 (1H, s) , 8.39 (1H, s) . : ! Sexto paso Una solución en N, 1 -dimetilimidazolidinona (20 mL) del compuesto 165F (1.77 g, 3.39 mmol) y cloruro de litio I (0.515 g, 12.2 mmol) se agitó a 90°C durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionaron secuencialmente agua (10 mL) , ácido clorhídrico (2N, 10 mL) y agua , (10 mL) a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, y se lavó con éter, se adicionaron D F-agua, y el sólido precipitado se filtró para obtener el compuesto 165 (599 mg, 41%) como un sólido blanco. ? 1HNMR (DMSO-de) d: 2.60 (1H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.'64 (2H, m) , 4.00 (2H, m) , 4.55 (1H, m) , 5.01 (1H, s), 7.28 - 7.47 (10H, m) , 8.16 (1H, s), 11.97 (1H, brs). > MS: m/z = 432 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 166 1 De acuerdo al Ejemplo de referencia 165, se sintetizó el siguiente compuesto 166 por ; el mismo procedimiento .
Ejemplo de referencia 166 ¡ De acuerdo al ejemplo de referencia 165, el siguiente compuesto 166 se sintetizó por > el mismo procedimiento . 1HN R (DMSO-de) d: 1.54 (1H, d, J = 12.6 H) , 1.66-1.78 (1H, m) , 2.60 (1H, t, J = 9.9 Hz) , 2.83 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.01 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.34-3.38 (1H, m) , 3.94 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.44-4.59 (3H, m) , 4.82(1H, d, J = 14.7 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.18-7.23 (2H, m) , 8.27 (1H, s), 12.84 (1H, brs) .
Ejemplo de referencia 167 Primer paso A una solución en xileno (30 mi) del compuesto 167A (WO 2006/11674, 3.58 q , 7.61 mmol) se adicionaron (S)- i Nl-bencil-3-fenilpropano-1, 2-diamina (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1.83 g, 7.61 mmol) y ácido acético (0.5 mi), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con n-hexano-acetato de etilo (9 : 1, v/v) y luego con n-hexano-acetato de etilo (1 : 1, v/v). La concentración de una fracción objetivo dio 349 mg (rendimiento 7%) del compuesto 167B como un aceite. 1HNMR (CDC13) d: 2.54 (1H, t, J = 9.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 13.2 Hz) , 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6! Hz), 3.43-3.78 (5H, m) , 4.04-4.15 (1H, m) , 4.42-4.48 (1H, m)¡, 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 ;(1H, „d, J = 10.5 Hz), 6.77-6.85 (2H, m) , 7.19-7.39 (14H, m) , 7.60 <2H, d, J = 6.3 Hz) , 8.05 (1H, s) .
Segundo paso ' A una solución en MeCN (10 mi) del compuesto 167B (968 mg, 1.47 mmol) se adicionaron Boc20 (3 mi) ,y DMAP (180 mg, 1.47 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N para detener la reacción, la solución de reacción se neutralizó usando ácido clorhídrico 2N y posteriormente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después de que el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, el 'solvente se destiló completamente y el aceite resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con n-hexano-acetato de etilo (6 : 4, v/v) y luego, solo con acetato de etilo. La concentración de una fracción objetivo dio 349 mg (rendimiento 45%) del compuesto 167C. 1HNMR (CDC13) d: 2.54 (1H, t = 9.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 16.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz) l 3.45 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.6 Hz), 3.51-3.78 (4H, m) , 4.04-4.13 (1H, m) , 4.42-4.52 (1H, m) , 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 2.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 5.43 (:!1H, d, J = 10.2 Hz) , 6.76-7.39 (11H, m) , 7.60 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 8.05 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 5.7 Hz).
Tercer paso ' El compuesto 167C (150 mg, 0.280 mmol) , se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mi) , y la mezcla 1 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló completamente, el residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) , y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado agua. La solución resultante se hizo ácida con una solución acuosa de ácido cítrico, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. Después de que el 'solvente se destiló completamente, el sólido resultante se lavó con éter diisopropílico para obtener 71 mg (rendimiento 57%) del compuesto 167. 1HNMR ( CDCI3 ) d: 2.65 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 9.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13.5 Hz), 3.43 (1J, dd, J = 7.2 Hz, 9.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 13.2 Hz),., 3.61-3.80 (4H, m) , 4.15 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.9 Hz),1 4.51-4.60 (1H, m) , 7.15-7.18 (2H, m) , 7.28-7.38 (8H, m) 8.02 (1H, s) , 12.04 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 168 Primer paso A una solución en DMF (3 mL) del compuesto 168A (WO 2006/116764, 400 mg, 0.840 mmol) se adicionaron carbonato de cesio (821 mg, 2.52 mmol) y subsiguientemente, bromometilendibenceno (311 mg, 1.26 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. A la solución de reacción se adicionaron solución de ácido clorhídrico, acuosa 2N, agua y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La concentración de una fracción objetivo dio 100 mg del compuesto 168B como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDC13) d: 1.79-1.84 (2H, m) , 2.67-2.77 (1H, m) , 2.84-3.05 (2H, m) , 4.03 (1H, dd, J = 13.0, 4.2 Hz) , 4.28 (1H, dd, J = 13.6, 6.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 6.4, 3.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 13.4, 5.7 Hz), 4.93 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.00 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.15-7.37 (14H, m) , 7.57-7.63 (2H, m) , 7.76 (1H, s), 10.44 ( 1H, t, J = 5.9 Hz) .
MS: m/z = 643.20 [M + H]+.
Segundo paso ' El compuesto 168B (100 mg, 0.156 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 mL) , se adicionaron Boc20 (4'.0 mL, 17.3 mmol) y subsiguientemente, D AP (84 mg, 0.69 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas. La solución de reacción se dejó enfriar, se adicionaron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (8 mL) y subsiguientemente, etanol (3 mL) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionaron solución acuosa de ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo, la capa de ' acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con1 acetato de etilo. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de, sílice. La elución con acetato de etilo-metanol, y la concentración de una fracción objetivo dio 84 mg del compuesto 168C1 MS: m/z = 536.25 [M + H]+.
Tercer paso A una solución en DMI (2 mL) del compuesto 168C (80 mg, 0.15 mmol) se adicionó cloruro de litio (19 mg, 0.45 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adicionó agua y solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, el sólido precipitado se filtró, y el sólido resultante se purificó usando un dispositivo de fraccionamiento de LCMS. El solvente eluido 1 se destiló completamente, se adicionó éter isopropilico, al residuo y el sólido precipitado se filtró. El lavado con éter isopropilico y el secado dieron 12 mg del compuesto 168.
MS: m/z = 446.05 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 169 Primer paso ' A una solución en etanol (5 mL) del compuesto 95A (WO 2006/116764, 500 mg, 2.03 mmol) se adicionó 2,2-dimetoxietanamina (0.49 ml, 4.47 mmol) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de que la solución de reacción se dejó enfriar, se adicionó a temperatura ambiente i ácido acético (0.27 ml, 4.69 mmol), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se .disolvió en DMF (5 mL) , se adicionaron DBU (0.66 mL, 4.4 mmol) y subsiguientemente yoduro de metilo (1.02 mL, 16.2 mmol) bajo 1 atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionó sulfato dé sodio, la mezcla se filtró y concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con cloroformo-metanol (9 : 1) y la concentración de una fracción objetivo dieron 258 mg del compuesto 169A como1 un aceite café. 1H-NMR (CDC13) d: 3.37 (6H, s), 3.80 (3H, s) , 3.87 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.46 (1H, t, J = 4.8 Hz) , 5.30 (2H, s), 6,.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.30-7.41 (6H, m) . 1 Segundo paso Al compuesto 169A (1.00 g, 2.88 mmol) se adicionaron ácido fórmico (31 mL) y subsiguientemente, agua (5 mL) , y la mezcla se agitó a 70°C durante 6.5 ! horas. A la mezcla de reacción se adicionaron agua y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después de que los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa -saturada de bicarbonato de sodio, y se adicionó sulfato, de sodio, entonces la mezcla se filtró y concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel dé sílice. La elución con acetato de etilo-metanol , y la concentración de una fracción objetivo dieron una mezcla de hidruro de aldehido y metil acetal como un aceite transparente incoloro. El aceite resultante se disolvió en diclorometano (5 mL) , se adicionaron diclorhidrato de 1, 3-diaminopropano (354 mg, 2.41 mmol) y de manera subsiguiente ácido acético (0.069 mi, 1.2 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, los productos insolubles se filtraron y posteriormente la mezcla se concentró bajo presión reducida para < obtener un producto crudo purificado del compuesto 169B.
MS: m/z = 326.20 [M + H]+.
Tercer paso A una solución en acetonitrilo (4 mL) del compuesto 169B (391 mg, 1.20 mmol) se adicionaron carbonato de potasio (498 mg, 3.61 mmol) y subsiguientemente, bromometilenodibenceno (890 mg, 3.61 mmol). Después de que la solución de reacción se agitó a 90°C durante 2 ¡horas, a la solución de reacción se adicionaron agua, acetato de etilo y salmuera, la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. Después de que los extractos combinados se secaron con J sulfato de j ; magnesio, luego la mezcla se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La elución con acetato de etilo-metanol , y la concentración de una fracción objetivo dieron 106 mg del compuesto 169C como un sólido naranja.
MS: m/z = 492.15 [M + H]+.
Cuarto paso A una solución en DMI (2 mL) del compuesto 169C (105 mg, 0.214 mmol) se adicionó cloruro de liti!o (27.2 mg, 0.641 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Adicionalmente , se adicionó cloruro de litio (27.2 mg, 0.641 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora. La ! solución de reacción se concentro bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó usando un dispositivo de fraccionamiento de LCMS. El solvente eluido se destiló completamente, al residuo se adicionó éter dietílico, y el sólido precipitado se filtró. El lavado con éter ¡dietílico y el secado dieron 27 mg del compuesto 169.
¦"¦H-NMR (CD3OD) d: 1.63 (1H, dd, J = 13.4, 2.8 Hz), 1.84 (1H, brs), 2.55-2.64 (1H, m) , 2.90-3.10 (2H, m) , 4.30 (1H, dd, J = ? 14.5, 4.0 ??), 4.52 (4?, dd, J = 14.5, 3.8 Hz)j, 4.63-4.75 (4H, m) , 5.16 (1H, s) , 6.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.16-7.32 (10H, m) . i MS: m/z = 402.10 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 170 Primer paso Se disolvió el compuesto 49F (87 mg, 0.il9 mmol) en etanol (1 mi) y THF (1 mi), se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.47 mi, 0.95 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (.cloroformo- metanol 95 : 5 ? 90 : 10, v/v) para obtener ' 60 mg del compuesto 170A. 1H-NMR (CDC13) d: 2.48 (1H, dd, J = 13.8, 11.8 Hz)i, 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 3.4 Hz) , 3.73-3.80 (1H, m) , 3.92 (1H, m) , 4.16 (1H, m) , 4.45 (2H, m) , 5.34 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5,- 7 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.73 (2H, 1 d, J = 6.9 Hz), 7.18-7.42 (7H, m) , 7.60 (2H, d, J = 6.9 Hz) / 14.63 (1H, s). ' 1 Segundo paso ? Al compuesto 170A (57 mg, 0.13 mmol) se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 3 con bicarbonato de sodio agua y ácido clorhídrico 2N, (y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 19 mg del compuesto 170 como un sólido incoloro. ' 1H-NMR (DMSO-dg) d: 2.74 (1H, t, J = 12.1 Hz), 3.1,0-3.22 (1H, m) , 3.76 (2H, m) , 4.12 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.44 (1H, m) , 5.35 (1H, m) , 5.49 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.05 (5H, m) , 7.77 (1H, s) , 12.05 (1H, brs) .
Ejemplo de referencia 171 Primer paso Se adicionaron el compuesto 49B (950 mg, 3.35 mmol) , 3-aminopropan-l-ol (277 mg, 3.69 mmol) y sulfato de sodio (1.91 g, 13.4 mmol) a tolueno (25 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A ¡temperatura ambiente se adicionó Boc20 (0.856 mi, 3.69 mmol), y la mezcla se agitó durante 18 horas. Adicionalmente , se adicionó Boc20 (0.400 mi, 1.72 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 60 horas. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1 : lr¡ v/v) para obtener 1.02 g del compuesto 171A como una sustancia gomosa incolora.
Segundo paso i Se adicionaron el compuesto 171A (1.01 g, 2.29 i mmol.) y paladio en carbón activado (10%, húmedo, 200 mg) a etanol (20 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente i durante 1.5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración con celita, el solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 755 mg de una sustancia aceitosa incolora 171B.
XH-NMR (CDC13) d: 1.42 (5H, s), 1.49 (4H, s), 1.5,6-1.92 (2H, m) , 2.49 (0.4H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.62 (0.6H, dd, J = 13.6, 8.5 Hz), 2.81 (0.4H, dd, J = 13.5, 3.6 Hz) , 3.16 (1.6H, m) , 3.60-4.14 (4H, m) , 5.13 (0.6H, d, J = 8.8¡ Hz) , 5.19 (0.4H, d, J = 8.5 Hz) , 7.22-7.37 (5H, m) . ¡ Tercer paso ' Se adicionaron 3- (benciloxi ) -4-oxo-4H-piran-2 , 5-dicarboxilato de dimetilo (660 mg, 1.99 mmol) y el compuesto 171B (609 mg, 1.99 mmol) a tolueno (8 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 99 : 1, v/v) P ra obtener 1.02 g del compuesto 171C como una sustancia gomosa amarilla pálida.
Cuarto paso j Al compuesto 171C (991 mg, 1.60 mmol) se adicionó HC1 4N (solución en acetato de etilo, 12 mi) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Subsiguientemente, se adicionaron tolueno (12. mi) y 3-aminopropan-l-ol (0.244 mi, 3.19 mmol), la mezcla se agitó a 80°C durante 10 minutos. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, él producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-metanol , 99 : 1 ? 95 : 5 ? 90 : 10, v/v) para obtener 341 mg del compuesto 171D como una sustancia gomosa amarilla y 338 mg del compuesto 171E como un sólido incoloro. 171D: 1H-NMR (CDC13) d: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.97 (1H, m) , 2.91 (1H, dd, J = 13.8, 9.8 Hz) , 2.99-3.10 (2H, m) , 3.90 (1H, td, J = 12.1, 2.5 4.12 (2H, m) , 4.25 (2H, m) , 4.83 (2H, m) , 5.33 (1H, d, 10Í1 Hz) , 5.51 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.88 (2H, m) , 7.23-7.40 (7H, m) , 7.68 (2H, m) 171E: 1H-NMR (CDC13) d: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.82-1.99 (2H, m) , 2.73 (1H, dd, J = 14.0, 11.3 Hz), 3.13 (1H, m) , 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.63 (1H, m) , 3.90-4.26 (4H, m) , 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.27 (1H, t, J = 3.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.78 (2H, dd, J = 6.3, 3.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.18 (3H, t, J = 3.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m) , 7.67 (2H, m) .
Quinto paso Se disolvió el compuesto 171D (329 mg, ¡0.673 mmol) en etanol (2 mi) y THF (4 mi), se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1.69 mi, 3.38 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 215 mg del compuesto 17.1F como un sólido incoloro. i MS: m/z = 461 [M + H] + .
Sexto paso Al compuesto 171F (50 mg, 0.11 mmol) se adicionó ácido trifluoroacético (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloroformo-metanol-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 24 mg del compuesto 171 como un sólido incoloro. ¡ 1H-NM (DMSO-d6) d: 1.63 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.83 (1H, m) , 2.96-3.29 (3H, m) , 4.05 (2H, m) , 4.55 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz) , 5.30 (1H, s), 7.19 (5H, m) , 8.09 (1H, s), 12.84 (1H, brs). i MS: m/z = 371 [ + H]+.
Ejemplo de referencia 172 172 De acuerdo al ejemplo de referencia 171!, usando el compuesto 171E, el compuesto 172 se sintetizó por el mismo procedimiento. . 1H-NMR (DMSO-dg) d: 1.91 (2H, m) , 2.94 (1H, dd, J = 14.0, 10.8 Hz) , 3.11-3.21 (3H, m) , 3.71 (1H, m) , 4.19 (1H, m) , 4.29-4.35 (1H, m) , 5.08-5.14 (1H, m) , 5.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.92-7.22 (5H, m) , 7.71 (1H, s) , 12.80 (1H, brs), 15.06 (1H, brs). MS: m/z = 371 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 173 1 Primer paso i Se adicionó el compuesto 171F (159 mg, ¡ 0.345 mmol) a éter difenílico (2.5 mi), y la mezcla se agitó a 245°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se vertió en n-hexano, y el sólido precipitado se filtró. El producto crudo resultante se púrificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 95:5 ? 90:10, v/v) para obtener el compuesto 173A. Segundo paso Al compuesto 173A obtenido en el primer paso se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó 'con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 10 mg del compuesto 173 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.55-1.86 (2H, m) , 2.84-3.26 (3H, m) , 3.92-4.09 (2H, m) , 4.55 (2H, m) , 5.15 (1H, s), 5.8¡9 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 (6H, m) , 12.11 (1H, brs) MS: m/z = 327 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 174 De acuerdo al ejemplo de referencia 173, <el compuesto 174 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-N R (DMSO-de) d: 1.86 (2H, m) , 2.87 (1H, t, J = 12.3 Hz) , 3.18 (2H, m), 3.68 (1H, t, J = 10.4 Hz) , 4.16 (1H, d, J = 10.1 Hz) , 4.29 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.71 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 5.37. (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.00 (6H, m) , 12.51 (1H, brs) . MS: m/z = 327 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 175 Primer paso A Periodinano de Dess-Martin (0.3M, ¡solución de cloruro de metileno, 25.0 mi, 7.50 mmol) se adicionó gota a gota una solución de cloruro de metileno (10 mi) del compuesto 2B (1.98 g, 5.48 mmol) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla ¡de r¡eacción se vertió en una solución acuosa de hidróxido de ¡ sodio 1N, y la mezcla se extrajo con éter etílico. La capa 'orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de magnesio. Después de que el solvente, se destiló completamente bajo presión reducida, se realizó la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 2:1, v/v) para obtener 1.73 g del compuesto 175A como un sólido blanco.
XH-NMR (CDC13) d: 4.55 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 5.09 (2H, s) , 5.14 (2H, m), 7.22-7.35 (15H, m) , 9.62 (1H, s) .
Segundo paso í Se adicionaron el compuesto 175A (1.30 g, 4.59 mmol), 3-aminopropan-l-ol (379 mg, 5.05 mmol) y sulfato de sodio (3.26 g, 22.4 mmol) a tolueno (40 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó Boc20 (1.17 mi, 5.05 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se adicionaron Boc20 (1.17 mi, 5.05 mmol) y sulfato de sodio (3.26 g, 22.4 mmol), y la mezcla se agitó durante 60 horas. La solución de ¡ reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, v/v) para obtener 635 mg del compuesto 175B como un sólido incoloro.
Tercer paso Se adicionaron el compuesto 175B (632 mg, 1.22 mmol) y paladio-carbón activado (10%, húmedo, 100 mg) a i etanol (10 mi) y THF (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después e la filtración con celita, el ¡solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 502 mg de una sustancia aceitosa incolora 175C. 1H-NMR (CDC13) d: 1.45 (9H, s), 1.77 (2H, m) , 3.1ß-3.27 (1H, m) , 3.43-3.51. (1H, m) , 4.04 (4H, m) , 4.92 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 7.28 (10H, m) .
Cuarto paso Se adicionaron 3- (benciloxi ) - -oxo-4H,-piran-2 , 5-dicarboxilato de dimetilo (390 mg, 1.22 mmol) y el compuesto 175C (468 mg, 1.22 mmol) a tolueno (5 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de que el solvente se í destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en , columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo, 1:1, ! v/v) para obtener 391 rag del compuesto 175D como una sustancia gomosa amarilla pálida.
Quinto paso Al compuesto 175D (388 mg, 0.568 mmol) se adicionó HC1 4N (solución en acetato de etilo, 4 mi) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. De forma subsiguiente, se adicionaron tolueno (4, mi) y 3-aminopropan-l-ol (0.0870 mi, 1.14 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 98:2, v/v) para obtener 57 mg del compuesto 175E como una sustancia gomosa amarilla 'y 44 mg del compuesto 175F como una sustancia gomosa café. 175E: 1H-N R (CDC13) d: 1.91-2.00 (2H, m) , 2.87 (1H, m) , 3.78 (3H> s), 3.87-4.15 (3H, m) , 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.78 (2H, m) , 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.95 (2H, m) , 7.13-7.53 (12H, m) , 7.76 (2H, m) 175F: 1H-NMR ( CDCI3 ) d: 1.83-1.97 (2H, m) , 3.12-3.22 (1H, m) , 3.50 (1H, m) , 3.85 (3H, s), 3.90 (1H, m) , 4.34-4.40 (1H, m) , 4.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.84-4.89 (1H, m) , 5.09 ( 1H, d, J = 3.3 Hz), 5.15 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9. ,6 Hz), 7.08-7.50 (13H, m) , 7.65-7.77 (3H, m) .
Sexto paso Se disolvió el compuesto 175E (57 mg, 0.10' mmol) en THF (0.5 mi) y etanol (0.5 mi), se adicionó a temperatura ambiente una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.25 mi, 0.50 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de que se adicionó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con cloroformo, el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 98:2, v/v) para obtener el compuesto 175G.
Séptimo paso Al compuesto 175G obtenido en el sexto paso se adicionó ácido trifluoroacético (1 mi), y la mezcla se agitó á temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 3 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron! cloroformo-metanol-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 11 mg del compuesto 175 como un sólido incolorp. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.50 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 1.79 (1H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.86 (1H, t, J = 11.0 Hz) , 4.03 (1H, dd, J .= 10.8, 4.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 4.53 (1H, dd, J = 12:7, 4.2 Hz) , 4.84 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.22 (7H, m) , 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 7.65 (2H, = 7.3 Hz), 8.14 (1H, s) , 12.75 (1H, s) , 15.33 (1H, brs) .
MS: m/z = 447 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 176 176 De acuerdo al ejemplo de referencia 175, usando el compuesto 175F, el compuesto 176 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-dg) d: 1.75 (2H, m) , 3.17 (2H, m) , 3.43 (1H, m) , 3.60 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 4.73, (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 5.87 (1H, dd, J = 9.9, 3.4 Hz), 7.10 (7H, m) , 7.29 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.37 (1H, s), 12.65 (1H, brs). , MS: m/z = 447 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 177 Primer paso Se disolvieron pirazolidina-l-carboxiláto de ter-butilo (275 mg, 1.60 mol) sintetizado de acuerdo al método de la referencia (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975, p. 1712), y el compuesto 95B (409 mg, 1.45 mmol) en piridina (5 mi), se adicionó HATU (607 mg, 1.60 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó con i sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 97:3 —> 95:5, v/v) para obtener 529 mg del compuesto 177A como un sólido amarillo. 1H-NMR (CDC13) d: 1.35 (9H, s), 1.88-2.10 (2H, m) , 3.04 (1H, s), 3.31 (1H, s), 3.86 (2H, m) , 4.96 (1H, d, J,= 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 11.0 Hz) , 6.56 (1H, d, J = 6.7, Hz), 7.29-7.43 (6H, m) .
Segundo paso i · Al compuesto 177A (525 mg, 1.31 mmol) se adicionó HC1 4N (solución en dioxano, 6 mi) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 | horas, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 413 mg del compuesto 177B como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.95-2.05 (2H, m) , 2.78 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.41-3.54 (2H, m) , 5.11 (2H s), 7.38 (5H, m,) , 7.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.7 Hz).
Tercer paso Se adiciono el compuesto 177B (100 mg, ,0.298 mmol) a etanol (2 mi), se adicionaron 2 , 2-difenilacetáldehido (58 mg, 0.30 mmol), trietilamina (0.083 mi, 0.596 mmol) y ácido acético (0.051 mi, 0.89 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol, 97:3 ? 95:5 ? 93:7 ? 90:10, v/v) para obtener 106 mg del compuesto 177C como una susta'ncia gomosa amarilla .
MS: m/z = 478 [M + H] + .
Cuarto paso 1 Al compuesto 177C obtenido en el tercer paso se adicionó ácido trifluoroacético (2 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, el pH se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio-agua y ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente ? bajo presión reducida, se adicionaron cloruro de metileno-éter etílico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 7 mg del compuesto 177 como un sólido incoloro. ¦ 'H-NMR (DMSO-d6) d: 1.95 (2H, m) , 2.76 (1H, m) , 2.96-3.17 (2H, m) , 4.04 (1H, m) , 4.68 (1H, d, J = 10.4 Hz) , 5.66' (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), i 7.17 (6H, m) , 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.55 (2H,. d, J = 7.5 Hz) . ¡ MS: m/z = 388 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 178 178 De acuerdo al ejemplo de referencia 177, el compuesto 178 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.55 (4H, m) , 2.35-7.49 (1H, m) , 2.39 (1H, t, J = 12.6 Hz), 2.77 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.09 ¡(1H, ,d, J = 11.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 10.8 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.13-7.40 (8H, m) , 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz) : MS: m/z = 402 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 179 179 De acuerdo al ejemplo de referencia 177, el compuesto 179 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.31 (6H, m) , 2.68 (2H, m) , 3.21 (1H, m) , 4.04 (1H, m) , 4.40 (1H, d, J = 10.8 Hz) , 5.77 (1H, t, J = 5.2 Hz) , 6.26 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (8H, m) , 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz) .
MS: m/z = 416 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 180 180 De acuerdo al ejemplo de referencia 177, el li compuesto 180 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.78-3.74 (7H, m) , 4.17 (1H, m) , 4.49 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.28 (8H, m) , 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz) .
MS: m/z = 418 [M + H]+.
Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y :haluros que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al método del ejemplo de referencia 12, se sintetizaron los ejemplos de referencia 181 a 187.
Ejemplo de referencia 181 MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 182 MS: m/z = 459 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 183 i MS: m/z = 529 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 184 MS: m/z = 477 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 185 MS: m/z = 473 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 186 MS: ra/z = 447 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 187 MS: m/z = 461 [M+H]+ Ejemplo de referencia 188 De acuerdo al ejemplo de referencia 12 y Ejemplo de referencia 129, el compuesto 188 se sintetizó por el mismo procedimiento. " j MS: m/z = 449 [M+H]+. ' Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y haluros , que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al ejemplo de referencia 95, se sintetizaron 'por el mismo procedimiento los compuestos 189-229.
Ejemplo de referencia 189 MS: m/z = 399 [M+H]+ Ejemplo de referencia 190 MS: m/z = 488 [M+H]+ Ejemplo de referencia 191 MS: m/z = 470 [M+H]+ Ejemplo de referencia 192 MS: m/z = 422 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 193 MS: m/z = 422 [M+H]+ Ejemplo de referencia 194 MS: m/z = 486 [M+H] Ejemplo de referencia 195 MS: m/z = 365 [M+H]+ Ejemplo de referencia 196 MS: m/z = 344 [M+H]+ Ejemplo de referencia 199 MS: m/z = 383 [M+H]+ Ejemplo de referencia 200 MS: m/z = 339 [M+H]+ Ejemplo de referencia 201 MS: m/z = 440 [M+H] Ejemplo de referencia 202 MS: m/z = 365 [M+H]+ Ejemplo de referencia 203 MS: m/z = 396 [M+H]+ Ejemplo de referencia 204 MS: m/z - 370 [M+H] Ejemplo de referencia 205 MS: m/z = 390 [ +H]+ Ejemplo de referencia 206 MS: m/z = 420 [M+H]+ Ejemplo de referencia 207 MS: m/z = 350 [M+H]+ Ejemplo de referencia 208 MS: rti/z = 428 [M+H] MS: m/z = 378 [M+H]+ Ejemplo de referencia 211 MS: m/z = 362 [M+H]+ Ejemplo de referencia 213 MS: m/z = 358 [M+H]+ Ejemplo de referencia 214 MS: m/z = 350 [M+H]+ Ejemplo de referencia 215 MS: m/z = 350 [M+H] Ejemplo de referencia 216 MS: m/z = 411 [M+H]+ Ejemplo de referencia 217 MS: m/z = 445 [M+H]+ Ejemplo de referencia 218 MS: m/z = 366 [M+H]+ Ejemplo de referencia 219 MS: m/z = 354 [ +H]+ I Ejemplo de referencia 220 MS: m/z = 368 [M+H]+ Ejemplo de referencia 221 MS: m/z = 314 [M+H]+ Ejemplo de referencia 222 MS: m/z = 330 [M+H]+ Ejemplo de referencia 223 MS: m/z = 346 [M+H]+ Ejemplo de referencia 224 MS: m/z = 418 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 225 Ejemplo de referencia 226 MS: m/z = 473 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 227 MS: m/z = 444 [M+H] +. Ejemplo de referencia 228 MS: m/z = 434 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 229 MS: m/z = 443 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 230 De acuerdo al ejemplo de referencia 128, el compuesto 230 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 461 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 231 De acuerdo al ejemplo de referencia el compuesto 231 se sintetizó por el mismo procedimiento MS: m/z = 420 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 232 De acuerdo al ejemplo de referencia el compuesto 232 se sintetizó por el mismo procedimiento MS: m/z = 434 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 233 acuerdo al ejemplo de referencia 130, compuesto 233 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 234 , De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el compuesto 234 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 447 [M+H]+. ! Ejemplo de referencia 235 De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el compuesto 235 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 473 [M+H]+. > Ejemplo de referencia 236 I De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el i compuesto 236 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 447 [M+H]+. ¡ Ejemplo de referencia 237 De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el compuesto 237 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 487 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 238 De acuerdo al ejemplo de referencia 130, el compuesto 238 se sintetizó por el mismo procedimiento. i MS: m/z = 509 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 239 MS: m/z = 376 [M+H]+ De acuerdo al ejemplo de referencia 157, el compuesto 239 se sintetizó por el mismo procedimiento.
Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y alcoholes que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al método de ejemplo de referencia 107, se sintetizaron los ejemplos 240 a 245.
Ejemplo de referencia 240 1H-NMR (CDC13) d: 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.04-1.14 (4H, m) , 4.49 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.83 (1H, d, J = 13.2' HZ), 4.91-4.99 (1H. m) , 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.50 (1H, s), 6.70 ( 1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.30 (4H, m) , 7.33-7.43 (2H, m) , 7.46-7.54 (1H, m) , 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz).
Ejemplo de referencia 241 MS: m/z = 478 [M+H] + Ejemplo de referencia 242 Ejemplo de referencia 243 Ejemplo de referencia 244 1H-NMR (CDC13) d: 1.14 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 4.81-4.91 (1H, m) , 5.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.82 (1H, s), 6.71 (1H, brs)', 6.78 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, brs) 7.16 (1H, brs), 7.25 (1H, brs), 7.41 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 245 ' .
MS: m/z = 490 [M+H]+.
,? Ejemplo de referencia 246 246 Primer paso A una solución en dimetilformamida (20 mi) del compuesto 246A (5.30 g, 18.76 mmol) y carbonato de potasio (5.19 g, 27.53 mmol) se adicionó bromuro de bencilo (3.21 g, 18.76 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (80 mi), los productos insolubles se filtraron, y se adicionó ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua una vez y, adicionalmente, se lavaron con bicarbonato de sodio-agua una vez, y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez. La solución resultante se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente para obtener 6.98 g del compuesto 246B como un aceite. 1H-NMR (CDC13) d: 5.36 (2H, s), 7.35-7.47 (6H, m) , 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J - 2.1 Hz). , Segundo paso I A una solución en dimetilformamida (15 mi) del compuesto 246B (3 g, 8.05 mmol) y l-cloro-3-etinilbenceno (1.32 g, 9.66 mmol) y trietilamina (4.07 g, 40.25 mmol) se adicionaron cloruro de cobre (76.6 mg, 0.403 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (282.5 mg, 0.403 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla sé agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con ( acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces, y se secaron con sulfato de sodio, luego el solvente se destiló completamente. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con hexano y, luego, con hexano-acetato de etilo (7:3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 3.10 g del compuesto 246C como un aceite. i ;, 1H-NMR (CDCI3) d: 5.39 (2H, s), 7.21-7.46 (9H, m) , 7.62 (1H, i d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Tercer paso ¡ A una solución en metanol (30 mi) del compuesto 246C (3.10 g, 8.05 mmol) se adicionó paladio en carbón1 al 10% (620 mg, 20% en peso), y la mezcla se agitó a ' temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró con celita, el solvente se destiló completamente, al producto crudo resultante se adicionaron acetato de etilo-éter diisopropílico, y el residuo precipitado se filtró para obtener 618 mg del compuesto 246D como un sólido. 1 1H-NMR (CDCI3) d: 2.90 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 10.8 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 7.5 Hz, 10.5 Hz), 7.06-7.09 (1H, m)', 7.18-7.25 (4H, m) , 7.31 (1H,. dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
Cuarto paso Al compuesto 246D (2.20 g, 7.45 mmol) se adicionó ácido polifosfórico (20 g) , y la mezcla se agitó a; 200°C durante 1 hora. Después de que enfriar a 'temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado-agua una vez, y se secaron con sulfato de sodio y, posteriormente, el solvente se destiló' completamente. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con hexano y, luego con hexanb-acetato de etilo (7:3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 1.05 g del compuesto 246E como un aceite. ! 1H-NMR (CDC13) d: 3.17 (4H, s), 7.24 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 8.00 (2H, d, J = 8.4 ??) .
Quinto paso Una suspensión en metanol (10 mi) de borohidruro de sodio (409 mg, 10.82 mmol) se enfrió de 1 a1 3°C, y se adicionó el compuesto 246E (1.0 g, 3.61 mmol) en tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que la ¡solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutes, se adicionó agua. El sólido precipitado se filtró para obtener 968 mg del compuesto 246F. 1 1H-NMR (CDCI3) d: 2.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.05-3.16 (2H, m) , 3.27-3.38 (2H, m) , 5.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.1,4-7.17 (4H, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz) . 1 Sexto paso De acuerdo al ejemplo de referencia 107, se sintetizó el compuesto 246 por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 2.99-3.11 (1H, m) , 3.50 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 17.7 Hz) , 4.21-4.33 (1H, m) , 4.23 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.62-4.74 (2H, m) , 5.04 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.72 (2H, m) , 6.89-6.92 (1H, m) , 7.11-7.30 (4H, m) .
Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y los compuestos intermedios que corresponden al compuesto 246A al compuesto 246F que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al método del ejemplo de referencia 1 i 246, se sintetizaron los compuestos 247 a 284.
Ejemplo de referencia 247 S: m/z = 457 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 248 MS: m/z = 485 [M+H]+.
MS: m/z = 521 [M+H]+.
MS: m/z = 471 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 254 MS: m/z = 487 [M+H]+ Ejemplo de referencia 255 MS: m/z = 469 [M+H] +. Ejemplo de referencia 256 MS: m/z = 470 [M+H] +. Ejemplo de referencia 257 MS: m/z = 434 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 258 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.88 (3H,m), 3.43 (2H, m) , 3.69 (1H, dt, J = 16.9, 5.1 Hz), 4.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.07-4.17 (2H, m) , 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.24 (1H, s), 5.50( (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.85-6.94 (2H, m) , 7.14- 7.41 (6H, m) , 11.73 (1H, s) .
MS: m/z = 432 [M+H] + Ejemplo de referencia 259 1H-N R (DMSO-d6) d: 2.80 (1H, td, J = 9.6, 4.5 Hz),, 2.86-2.99 (1H, m) , 3.00-3.18 (1H, m) , 3.67 (1H, dt, J = 17.1, 5.0 Hz), 4.03-4.19 (2H, m) , 4.32-4.52 (1H, m) , 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.26 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.17. (1H,: tt, J = 55.0, 3.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.87-6.9 (2H, m) , 7.12-7.27 (3H, m) , 7.30-7.43 (3H, m) .
MS: m/z = 438 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 260 MS: m/z = 460 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 261 MS: m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 262 1H-NMR (DMSO-dg) d: 2.80 (1H, dt, J = 14.2, 5.1 Hz)l, 2.86-2.99 (1H, m) , 3.00-3.18 (1H, m) , 3.68 (1H, dt, J = 16.9, 5.3 Hz) , 4.05 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 4.07-4.32 (2H, ra), 4.37-4.52 (1H, m) , 4.53-4.67 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J - 13.0 Hz), 5.26 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.85-6.94 (2H, m) , 7.12-7.27 (3H, m) , 7.30-7.43 (3H, m) .
MS: m/z - 420 [M+H]+.
[0678] Ejemplo de referencia 263 2.76-3.00 (2H, m) , 3. 6-3. " (2H, m) , 4.06-4.22 (2H, m) , 4.77-4.91 (1H, m) , 5.15 (1H, d, J = 12.9 i Hz), 5.24 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.72 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.88-6.95 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09- 7.41 (7H, m) .
MS: m/z = 456 [M+H]+ Ejemplo de referencia 264 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.74-2.99 (2H, m) , 3.62-3.73 (1H, m) , 4.01-4.20 (3H, m) , 5.12 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, d, J - 15.7 Hz), 5.34 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.7 Hz)', 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89-6.96 (2H, m) , 7.10-7.23 (5Hi m) , 7.27-7.35 (3H, m) , 7.43 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.79 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.45-8.50 (1H, m) .
MS: m/z = 465 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 265 1H-NMR (DMSO-dg) d: 1.32 (9H, s), 2.76-2.86 (1H, m) , 2.87-3.01 (1H, m) , 3.59-3.70 (1H, m) , 4.12-4.25 (1H, m) , 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.20 (1H, s), 5.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.91 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.12-7.21 (2H, m) , 7.22- 7.30 (1H, m) , 7.33-7.38 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 430 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 266 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (1H, dt, J i = 14.4, 5.1 Hz), 2.85-2.99 (2H, m) , 3.68 (1H, dt, J = 16.8, ¡ 5.0 Hz), 3.74-3.87 (1H, m) , 4.02 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06-4.19 (1H, m) , 4.98 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.22 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83-6.94 (2H, ¡i m) , 7.12-7.40 (6H, m) .
MS: m/z = 402 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 267 1H-NMR (CDC13) d: 1.74-1.86 (2H, m) , 2.71-2.82 (1H, m) , 2.83- j 2.93 (1H, m) , 2.98-3.11 (1H, m) , 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62-3.74 (1H, m) , 4.02-4.14 (2H, m) , 4.16-4.28 (1H, m) , 4.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.89-6.97 (1H, m) , 7.12-7.39 (6H, m) . i MS: m/z = 446 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 268 1H-NMR (CDCI3) d: 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.77 (1H, m) , 2.83-2.94 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m) , 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.45-3.52 (1H, m) , 3.55-3.64 (1H, m) , 3.65-3.76 (1H, m) , 4.00-4.15 (2H, m) , 4.36-4.45 (1H, m) , 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, s), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.59 '(1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90-6.97 { 1H, m) , 7.13- 7.39 (6H, m) .
MS: m/z = 446 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 269 MS: m/z = 480 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 270 1H-NMR (DI SO-d6) d: 2.33 (3H, s), 2.85 (2H, m) , 3.68 (1H, m) 4.16 (1H, m) , 4.29 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (ilH, d, J 17.1 Hz) , 5.12 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 17. Hz), 5.36 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.74 <(1H, d, J 7.6 Hz) , 6.89-7.38 (8H, m) .
MS: m/z = 470 [M+H] +. ! Ejemplo de referencia 271 ^-NMR (DMSO-d6) d: 2.87 (2H, m) , 3.61-3.69 (1H, m) , 4.15 (1H, m) , 4.18 (1H, d, J = 13.2 Hz ), 4.51 (1H, d, J != 15.9 Hz) , 5.08 (1H, d, J = 13.1 .HZ) , 5.21 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-7.32 (8H, m) , 7.76 (2H, s) .
MS: m/z = 471 [M+H] +. i Ejemplo de referencia 272 MS: m/z = 476 [M+H] + Ejemplo de referencia 273 1H-NMR (CDC13) d: 2.84-2.93 (1H, m) , 2.98 (3H, s) , 2.98-3.09 (1H, m) , 3.66-3.75 (1H. m) , 3.99-4.15 (1H, m) , 4.06 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.80 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.90-6.96 (1H, m) , 7.14-7.37 (6H, m) . 1 Ejemplo de referencia 274 MS: m/z = 470 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 275 MS: m/z = 470 [M+H] + Ejemplo de referencia 276 MS: m/z = 460 [M+H] + Ejemplo de referencia 277 MS: m/z = 486 [M+H] +. Ejemplo de referencia 278 MS: m/z = 446 [M+H] Ejemplo de referencia 279 1H-NMR (CDC13) d: 1.08-1.21 (6H, m) , 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.4 Hz) , 2.97-3.08 (1H, m) , 3.54 (1H, ddd, J = i 4.8 Hz, 6.6 Hz, 17.1 Hz), 4.09-4.26 (1H, m) , 4.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.64-4.74 (m, 1H) , 4.70 (1H, d, J = 13.,2 Hz), 4.94 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.42 (1H, dd, ,J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.12 (4H¡, m) , 7.19-7.36 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 280 1H-NMR (CDCI3) d: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 !(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 14.4! Hz), 2.96- 3.07 (1H, m) , 3.55 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 17.4 Hz), 4.11-4.23 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.65-4.74 (1H, 1 m) , 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.95 (1H, s) , 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), i 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 ( 1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.23-7.26 (2H, m) , 7.24 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz). i Ejemplo de referencia 281 1H-NMR (CDC13) d: 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.20 '(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.90-3.32 (1H, m) , 3.36 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.6 Hz), 3.42-3.51 (1H, m) , 3.95-4.02 (1H, m)¡, 4.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.64-4.75 (1H, m) , 1.89 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.15 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.46-6.49 (1H, m) , 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.00 (2H, m) , 7.03-7.06 1 (1H, m) , 7.11-7.22 (2H, m) . 1H-NMR (CDCI3) d: 1.09-1.19 (6H, m) , 2.80-3.10 (2Hr m) , 3.40- 3.60 (1H, m) , 4.16-4.41 (2H, m) , 4.61-4.47 (2H, m)í, 5.06-5.10 (1H, m) , 5.71 (0.45 H, d, J = 7.5 Hz), 5.74 (0.;55H, d, J = 7.8 Hz), 6.60-6.72 (2H, m) , 6.86-6.94 (1H, m) , 7.10-7.46 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 283 , 'H-NMR (CDC13) d: 1.10-1.21 (6?, m) , 2.75-2,86 (1?, m) , 2.99- 3.14 (1H, m) , 4.23-4.37 (2H, m) , 4,59-4.74 (2H, m) , 5.04 (1H, 1 s), 5.67-5.80 (1H, m) , 6.58-6.67 (2H, m) , 6.88-7.08 (1H, m) , 7.11-7.38 (5H, m) .
[0699] 1H-NMR (CDCI3) d: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.9 Hz) , 3.07 (1H, t, J = 3.9 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 18.0 Hz) , 4.24 (1H, 6.9 Hz) , 4.34 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.63-4.74 (2H, m) , 5.06 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57-6.64 (2H, m) , 6.65¡ (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 6.90 (1H, ddd, 1 J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m) . .
Ejemplo de referencia 285 Primer paso : Se disolvió el compuesto 285A (5.00 g, 29.3 mmol) en dimetilformamida (150 mi), se adicionaron carbonato de potasio (14.2 mmol) y yodoetano (7.11 mi, 88.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó hexano, y la mezcla se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener una sustancia aceitosa incolora 285B. ¡ 1H-NMR (CDCI3) d: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.60 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.9, 0.6 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.0, 1.4, 0.4 Hz) , 7.68 (1H, ddd, J = 7.8, 1.4, 0.3 Hz) . 1 .
Segundo paso El compuesto 285B (5.63 g, 28.3 mmol) obtenido en el primer paso se disolvió en tetracloruro de carbono (150 mi), se adicionó N-bromosuccinimida (5.55 g, 31.2 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 8.08 g de una sustancia aceitosa naranja 285C. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Tercer paso El compuesto 285C (2.17 g, 7.8 mmol) obtenido en el segundo paso se disolvió en acetona (25 mi), se adicionaron 4-fluorobencenotiol (1.00 g, 7.80 mmol) y carbonato de i potasio (1.62 g, 11.7 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas. Después de que enfriar, a temperatura ¡I ambiente, la solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se ¡I destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con n-hexano-acetato de ¡etilo (4:1, v/v) para obtener 2.20 g de una sustancia aceitosa incolora 285D. 1H-NMR (CDC13) d: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 !(2H, d, J = 7.5 Hz), 4.65 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.8 Hz)¡, 7.19-7.31 (3H, m) , 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz) , 7.70 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz) .
Cuarto paso i El compuesto 285D (2.20 g, 6.77 mmol) obtenido en el tercer paso se disolvió en etanol (20 mi), se adicionó una j solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (16.9 mi, 33.8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se hizo ácida con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con! sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Al compuesto resultante se adicionó n-hexano, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1.81 g de un sólido blanco 285E. ¡ XH-NMR (CDCI3) d: 4.74 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 818 Hz) , 7.34 (3H, m) , 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz) .
Quinto paso , ¡ Al compuesto 285E (1.81 g, 6.10 mmol) ¡obtenido en el cuarto paso se adicionó ácido polifosfórico (10.0 g) , y la mezcla se agitó a 120°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, el solvente se concentró bajo presión reducida, al compuesto resultante se adicionaron n-hexano-acetato de etilo, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1.18 g de un sólido blanco 285F. 1H-NMR (CDCI3) d: 4.28 (2H, s), 7.18 (1H, ddd, J = 9.3, 6.6, 2.3 Hz), 7.33 (2H, m) , 7.46 (1H, dd, ' J = 7.7, 1.5 Hz) , 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz) , 7.91 (1H, dd, J = 10.1, 2.9 Hz) .
I Sexto paso Al compuesto 285F (1.17 g, 4.20 mmol) se adicionó metanol (15 mi), borohidruro de sodio (191 mg, 5.04 mmol) se adicionó a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, i la mezcla se extrajo con diclorometano , la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. Al compuesto resultante se adicionaron n- hexano-diclorometano , y el residuo precipitado se filtró para obtener 945 mg de un sólido blanco 285G. 1H-NMR (CDC13) 5: 2.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.82 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.33 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J = 6.9 Hz) .
De acuerdo al mismo procedimiento a aquel del Ejemplo de referencia 107, el compuesto 285 se sintetizó.
MS: m/z = 486 [M + H]+ Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y compuestos intermedios que corresponden al compuesto 285A al compuesto 285G que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al método del ejemplo de referencia 285, se sintetizaron del compuesto 286 al compuesto 359.
Ejemplo de referencia 286 MS: m/z = 595 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 287 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.57 (1H, brs), 1.84-1.99 (2H, m) , 2.68 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m) , 3.39 (3H, brs) , 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.3 Hz) 4.54 (1H, brs), 5.10 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.50 (1H, s), 5.6-3 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-7.94 (9H, m) .
MS: m/z = 489 [M+H]+. 1 Ejemplo de referencia 289 MS: m/z = 503 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 290 MS: m/z = 505 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 291 MS: m/z = 517 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 292 MS: m/z = 503 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 293 MS: m/z = 489 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 294 MS: m/z = 456 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 295 MS: m/z = 488 [M+H] +. 1 504 Ejemplo de referencia 296 MS: m/z = 498 [M+H] + Ejemplo de referencia 297 1H-NMR (DMS0-d6) d: 3.21 (1H, m) , 3.85 (1H, d, J f 13.,4 Hz), 4.08-4.18 (3H, m) , 4.28 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.45 (1H, s) , 5.57-5.64 (2H, m) , 6.82-7.50 (10H, m) .
MS: m/z = 504 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 298 De acuerdo al ejemplo de referencia 107, el compuesto 298 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 452 [M+H] +. \ Ejemplo de referencia 299 MS: m/z = 450 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 300 MS: m/z = 464 [M+H] Ejemplo de referencia 301 1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.00(3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.67 (1H, m) , 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.43 (1H, s), 5.59 (2H, m) , 6.84-7.45 (9H, m) , 11.90 (1H, brs). ' MS: m/z = 434 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 302 XH-NMR (DMS0-d6) d: 0.11 (1H, m) , 0.54-0.92 (3H, m) , 2.71 (1H, m) , 3.85 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 4.06 (1H, d, J =¾ 13.1 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.35 (1H, s), 5.57 (2H, m) > 7.15 (9H, m) , 11.66 (1H, brs) .
MS: m/z = 432 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 303 XHNMR (CDC13) d: 1.14 (1H, m) , 1.54 (2H, m) , 1.67 (1H, m) , 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.02 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.60 (1H, d. J '= 13.5 Hz) , 5.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 - 7.13 (3H, m) , 7.25 - 7.44 (4H, m) .
MS: m/z = 457.10 [M+H] +. 1 Ejemplo de referencia 304 :l 1H-NMR (DMS0-d6) d: 3.33-3.42 (1H, m) , 3.84 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.90-4.10 (1H, m) , 4.24 (1H, d, J = 13.4 Hz)', 4.35-4.66 (2H, m) , 5.13 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.43 (1H, s)| 5.54-5.64 (2H, m) , 6.80-6.95 (2H, m) , 7.04-7.50 (8H, m) . 1 MS: m/z = 438 [M+H]+. ! Ejemplo de referencia 305 MS: m/z = 487 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 306 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.69-3.82 (1H, m) , 3.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.60-4.77 (1H, m)', 5.27 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.43 (1H, s), 5.60 (1H, d, J 13.6 Hz) , 5.70 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.84-6.95 (1H, m) , 7.08-7.55 (9H, m) . ! MS: m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 307 -NMR (DMSO-d6) d : 3.81 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.33 (1H, d, J = 16. 2 Hz) , 4. 96 (1H, ,d, J = 16.2 Hz ), 5. 23 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5 .49 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7 , .7 Hz), 6.82-6.97 (2H, m) , 7. 05-7. 41 (10H, m¡ \ , 7.80 (1H, td J = 7.6, 1.7 Hz) , 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz) .
MS: m/z = 483 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 308 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.28 (9H, s), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.60 (1H, d, J! = 7.6 Hz), 6.81-7.63 (10H, m) .
MS: m/z = 448 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 309 ¦"¦H-NMR (DMSO-de) d: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.112-3.26 (1H, m) , 3.43-3.58 (1H, m) , 3.85 (1H, d, J = 13.6 Hz) I, 4.21 (1H, 13.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.40 (1H, 5.57 (1H, d, J = 13.1 Hz) Hz), 6.80-6.88 (1H, m) , 6.91 (1H, d, (8H, m) . MS: m/z = 420 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 310 MS: m/z = 498 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 311 1H-NMR (CDCI3) d: 1.73-1.85 (2H, m) , 2.96-3.07 (1H, m) , 3.27 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.56 (1H, d, J '= 13'.5 Hz), 3.93-4.04 (1H, m) , 4.25 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.95 (1H, d,- J = 12.9 Hz), 5.13 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78-6.86 (1H, m) , 7.03-7.15 (3H, m) , 7.17-7.47 (5H, m) .
MS: m/z = 464 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 312 1H-NMR (CDCI3) d: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.79-2.91 (1H, m) , 3.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.46-3.69 (3H, m) , 4.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.12 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77-6.86 (1H, m) , 7.03-7.12 (3H, m) , 7.16-7.46 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]+. 1 Ejemplo de referencia 313 1H-NMR (CDC13) d: 1.30-1.47 (1H, m) , 1.49-1.67 (??,, m) , 1.73- 2.02 (4H, m) , 2.09-2.23 (2H, m) , 3.60 (1H, d, J f= 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.45-4.64 (1H, m) , 4.93 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.10 (1H, s) , 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.7j6-6.85 (1H, m) , 7.08 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7! Hz), 7.23-7.31 (1H, m) , 7.34-7.48 (2H, m) .
MS: m/z = 510 [M+H]+. ; Ejemplo de referencia 314 MS: m/z = 476 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 315 MS: m/z = 488 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 316 1H-NMR (DMS0-d6) d: 3.83 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.34 (1H, = 13.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.33 (1H, s) , 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (3H, m) , 7.05-7.19 (4H, m) , 7.35-7.44 (2H, m) , 7.74 (1H, d, 3.3 Hz)J, 7.77 (1H, d, 3.3 Hz) .
Ejemplo de referencia 317 MS: m/z = 464 [M+H] + Ejemplo de referencia 318 S: m/z = 494 [M+H] + Ejemplo de referencia 319 1H-NMR (CDC13) d: 3.18-3.35 (1H, m) , 3.60 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 4.37 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.75-4.95 (1H, m)1, 5.07-5.15 (2H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.85 (1H, d, JT = 7.7 Hz) , 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79-6.88 (1H, m) , 7.09-7.14 (3H, m) , 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.29-7.36 (1H, m) , 7.36-7.41 j (1H, m) , 7.42-7.50 (1H, m) .
MS: m/z = 524 [M+H]+. 1 Ejemplo de referencia 320 i 1H-N R (CDCI3) d: 0.89 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz); 4.84 -4.92 (2H, m) , 5.11 (1H, s) , 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz),| 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79-6J85 (1H, m) , 7.03-7.09 (2H, m) , 7.16-7.24 (3H, m) , 7.29-7.44 (2:H, m) .
MS: m/z = 476 [ +H]+.
I Ejemplo de referencia 321 2H-NM (CDC13) d: 2.87 (0.75 H, s), 3.01 (2.25H, s), 3.55 (1.5H, d, J = 10.2 Hz), 3.62 (0.5H, 13.5 Hz), 4.17 (0.5H, d, J = 13.2 Hz), 4.22 (1.5 Hz, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.02 (0.25H, s), 5.11 (0.75H, s), 5.63 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 5.77-5.83 (1.25H, m) , 6.64-6.68 (1H, m) , 6.76- 6.85 (1H, m) , 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05-7.13 (2H, m) , 7.17-7.45 (3H, m) . i Ejemplo de referencia 322 1H-NMR (CDCI3) d: 3.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51-4.59 (2H, m) , 4.68-4.98 (4H, m) , 5.13 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.82-6.89 (1H, m) , 7.12 (2?,' d, J = 3.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 4Í4 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.42-7.50 (1H, m) . ! MS: m/z = 470 [M+H]+. ¡ Ejemplo de referencia 323 MS: m/z = 450 [M+H] + Ejemplo de referencia 324 MS: m/z = 482 [M+H] + Ejemplo de referencia 325 1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.93 (3H, s) , 3.13 (1H, m) , 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.06 (3H, m) , 4.26 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.14 I (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.44 (1H, s) , 5.60 (2H, m) , 6.82-7.49 (10H, m) . ! S: m/z = 478 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 326 1H-NMR (CDC13) d: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 i(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 i Hz), 4.75-4.85 (2H, m) , 5.18 (1H, s) , 5.76 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J ¡= 7.5 Hz), 7.18-7.30 (3H, m) , 7.35-7.46 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 327 XH-NMR (CDC13) d: 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 :'(3H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (H, d, J = 13.5 Hz) , 4.36 (1H, d, j'= 12.9 Hz), 4.75-4.83 (2H, m) , 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.65 ( 1H, d, J = 8,1 Hz) , 6.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1Hz) , .7.08-7.18 (2H, m) , 7¡.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (1H, m) , 7.33-7.36 (1H, m):, 7.39-7.45 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 328 1H-NMR (CDCI3) d: 0.98 (0.4H, d, J = 7.2 Hz) , 1.07 (2.6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2.6H, d, J = 6.9 Hz) , 1.27 (0.4H, d, J = 0.6 Hz), 3.62 (0.9H, d, J = 13.2 Hz), 3.73 (0.1H, d,, J = 13.8 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.88 (1H, m) > 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.07 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.77 (0.1H, d, J = 7.5 Hz), 5.85 (0.9H, d, J = 7.8 Hz) , 6.69-6.83 (1H, m) , 6.98-7.07 (2H, m) , 7.18 (2H, d, Jj = 7.8 Hz), 7.25-7.35 (2H, m) , 7.40-7.45 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 329 1H-NMR (CDCI3) d: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (3H, d, J = S ; 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.8 (1H, m) , 4.82 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.06 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.80-6.86 (1H, m) , 7.03 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz) , 7.16-7.30 (3H, m) , 7.35 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 7.40-7.45 (1H, m) . ; Ejemplo de referencia 330 j 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07-3.22 (1H, m) , 3.44-3.59 (1H, m) , 4.00 (1H, d, J = 13.4 Hz)!, 4.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47-5.76 (3H, m) , 6.84-6.92 (1H, m) , 6.92-6.99 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.10-7.52 (6H, m) .
S: m/z = 454 [M+H]+. ¡ Ejemplo de referencia 331 1H-N R (CDC13) d: 2.96 (0.79H, s), 3.00 (2.2H, s), 3.59 (0.75H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (0.25H, d, J = 13.8 Hz), 4.15 (0.25H, d, J = 13.2 Hz) , 4.21 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 4.95-5.01 (2H, m) , 5.07 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.75-5.79 (1H, m) , 5.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (0.36H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (0.39H, d, J = 7.2 Hz) , 7.01-7.46 (7.25H, m) .
Ejemplo de referencia 332 MS: m/z = 484 [M+H] + Ejemplo de referencia 333 MS: m/z = 484 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 334 -NMR (DMSO-d6) d: 3.01-3.10 (1H, m) , 3.16 (3H, s), 3.40 (2H, m) , 3.89 (2H, d, J = 13.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.49 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.48 (8H, m) , 11.36 (1H, s).
I Ejemplo de referencia 335 1H-NMR (DMSO-de) d: 3.00-3.09 (1H, m) , 3.15 (3H, s)!, 3.39 (2H, m) , 3.94 (1H, m) , 4.00 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.20 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.54 (1H, s), 5.65 (2H, m) , 6.86-7.50 (8H, m) , 11.54 (1H, brs) .
Ejemplo de referencia 336 ¡ XH-NMR (D SO-d6) d: 3.01-3.09 (1H, m) , 3.15 (3H, s), 3.40 (2H, m) , 3.87-3.94 (1H, m) , 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5. ,¡54 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.67 (1H, d, J - 7.6, Hz), 6.78-7.50 (8H, m) .
MS: m/z = 468 [M+H] + „ Ejemplo de referencia 337 ,¡ 1H-NMR (DMSO-dg) d: 3.07 (1H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.41 (2H, s) , 3.89 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.91 (1H, m) , 4.19 (1H, d, J = i 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.48 (1H, s), 5.61 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.70-7.48 (9H, m) . MS: m/z = 468 [M+H] + í Ejemplo de referencia- 338 MS: m/z = 468 [M+H] + Ejemplo de referencia 339 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.14 (3H, s), 3.18 (s, 3H) , 3.50 (4H, m) , 4.00 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.77 (1H, m) , 4.95 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.56 (1H, s)„ 5.68 (2H, j m) , 1.14 (8H, m) .
MS: m/z = 512 [M+H] + Ejemplo de referencia 340 XH-NMR (DMS0-d6) d: 3.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3,¡51 (4H, m) , 3.96 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.75 (1H, m) , 4.97 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.54 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87-7.54 (8H, m) .
MS: m/z = 530 [M+H] + Ejemplo de referencia 341 MS: m/z = 466 [M+H] + Ejemplo de referencia 342 MS: m/z - 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 343 52 MS: m/z = 522 [M+H] + Ejemplo de referencia 344 MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 345 MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 346 MS: m/z = 470 [M+H] Ejemplo de referencia 347 1H-NMR (CDC13) d: 2.88 (0.60H, s), 2.99 (2.40B, s), 3.67 (0.80H, d, J = 13.8 Hz), 3.73 (0.20H, d, J = 14.1 Hz), 4.16 (0.20H, d, J = 11.1 Hz), 4.20 (0.80H, d, J = 12.9¡Hz), 4.97 ( 0.80H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (0.20H, d, J = 15 Hz), 5.10 (0.20H, s), 5.18 (0.80H, s) , 5.69 (0.80H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (0.20H, d, J = 7.8 Hz), 5.85 (0.80H, d, J,= 7.5 Hz), 5.88 (0.20H, J = 13.5 Hz), 6.62-6.66 (1H, m) , 6.7,5-6.85 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03-7.16 (0.5H, m) , 7.19 (1H, d, J - 6.9 Hz), 7.24-7.39 (2.5H, m) , 7.43-7.48 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 348 1H-NMR (CDCI3) d: 2.91 (0.75H, s), 2.99 (2.25H, s), 3.57 i i (0.75H, d, J = 13.8 Hz), 3.63 (0.25H, d, 13.8 Hz), 4.17 (0.25H, d, J = 12.9 Hz), 4.10 (0.75H, d, J = 12.9 Hz) , 4.99 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 5.00 (0.25H, s), 5.01 (0.25H, d, J = 12.3 Hz), 5.10 (0.75H, s), 5.61 (0.75H, d, J = 13 < 5 Hz), 5.78 (0.25H, J = 7.5 Hz), 5.80 (0.25H, J = 15 Hz), 5.89 (0.75H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (0.75H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (0Í25H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.21 (2H, m) , 7.26-7.36 (2H, m) , 7.41-7.47 (1H, m) . .
Ejemplo de referencia 349 . 1H-NMR (CDC13) d: 2.94 (0.66H, s), 3.00 (2.34H, s), 3.60 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.65 (0.22H, d, J = 3.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94-5.00 (1H, m) , 5.06 (1H, s)., 5.54 (0.78H, d, J = 13.2 Hz), 5.71 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 5.78 (0.22H, d, J = 7.5 Hz), 5.88 (0.78H, d, J = 7.8 Hz) , 6.49 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.66 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.88 (1H, m) , 6.97-7.13 (2H, m) , 7.16-7.21 (1H, m) , i 7.29-7.36 (2H, m) , 7.41-7.46 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 350 1H-NMR (CDC13) d: 1. 08 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.16 ;(3H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.37 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.78-4.87 (1H, m) , 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz) ,¦ 6.65 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 6.96-6.99 (1H, m) , 7.08-7.12 (2H, m) , 7.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.25-7.32 (1H, m) , 7.35-7.37 (1H, m) , 7 .42-7 •¡47 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 351 XH-NIVIR (CDCI3) d: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.76-4.84 (2H, m) , 5.18 (lH,s), 5.72 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz), 6.56 (1H,¡ d, J = 7.2 Hz), 6.76-6.83 (1H, m) , 6.90 (1H, t, J = 9.0 Hz) , 7.07-7.11 (1H, m) , 7.19 ( 1H, d, J Hz), 7.25-7.30 (1H, m) , 7.35- 7.45 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 352 XH-NMR (CDC13) d: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 !(3H, d, J = 7.1 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.75-4.85 (2H, m) , 5.11 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13:2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.55 (1H, m) , 6.71' (1H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 0.9 Hz)i, 7.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m) , 7.32-7.36 (1H, m) , 7.39-7.45 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 353 1H-NMR (CDCI3) d: 2.92 (0.66H, s), 3.01 (2.34H, s), 3.59 ¡ (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.67 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0.22H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (0.78H, d, J = 12.9 Hz) , 5.03 (1H, J = 12.9 Hz), 5.05 (0.22H, s), 5.10 (0.78H, s), 5.62 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 5.76-5.82 (0.44H, m) , 5.87 (0.78H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (0.78H, brs), 6.68 (0.22H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.98-7.04 (1.56H, m) , 7.11-7.39 (3H, m) , 7.44-7.49 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 354 1H-NMR (CDCI3) d: 2.89 (0.48H, s), 3.00 (2.52H, s), 3.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz) , 3.71 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94 (0.84H, d, J = 12.9, Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (0.16H, s) , 5.19 '(0.84H, s), 5.65 (0.84H, d, J = 7.5 Hz) , 5.77-5.85 (1.32H, m) , 6.52 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (0.16H, d, J - 7.8 Hz), 6.77- 6.84 (1H, m) , 6.89-6.95 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J 7.8 Hz), 7.07-7.25 (1H, m) , 7.29-7.38 (2H, m) , 7.42-7.47 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 355 1H-NMR (CDC13) d: 2.91 (0.48H, s) , 3.00 (2.52H, s ) 3.56 (d, J = 13.8 Hz), 3.62 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0íl6H,=d, J = 12.9 Hz) , 4.20 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (0.'84H, d, J = 12.9 Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 13.8 Hz) , 5.03 (0.16H, s), 5.12 (0.84H, s), 5.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz) , 5.78-5.87 (0.32H, m) , 5.89 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.50-6.56 (0.84H, m) , 6.63-6.69 (1.16H, m) , 6.84 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz ) , 6.94-6.97 (0.16H, m) , 7.02 (0.84H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.23 (1H, m) , 7.33-7.38 (2H, m) , 7.42-7.47 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 356 -NMR (CDCI3) d: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.76-4.85 (1H, m) , 4.80 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.14 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72 (_lH,' t, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.07 (1H, d, J, = 7.8 Hz) , 7.17-7.27 (2H, m) , 7.33-7.42 (2H, m) . 1H-NMR (CDC13) d: 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz)., 4.76-4.87 (1H, m) , 4.85 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.06 (1H, s) , 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.54 (1H, s) , 6.89 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 7.8 ???) , 7.14-7.19 (1H, m) , 7.22-7.28 (1H, m) , 7.33-7.43 (2H, m) .
Ej emplo de referencia 358 XH-NMR (CDCI3) d: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.77 (1H, jd, J. = 12.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.78-4.86 (1H, m) , 4.88 (1H, 12.9 Hz), 5.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.40 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 359 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.94 (3H, s), 3.07 (1H, m) , 3.98-4.12 (4H, m) , 4.25 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.13 (2H, d, J = 13.3 Hz) , 5.56 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.68 (1H, t, J 7.8 Hz) , 6.87-7.51 (8H, m) .
El compuesto 325 (46.0 mg, 0.0960 mmol) se disolvió en metanol (0.5 mi) y tetrahidrofurano (0.5 mi), se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.241 mi, 0.482 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionaron ácido clorhídrico diluido' para hacer ácida la solución, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica- se secó con sulfato de sodio, y la solución! de reacción se concentró bajo presión reducida. Al compuesto resultante 360 se adicionaron n-hexano-éter dietílico, y el residuo, precipitado se filtró para obtener 33 mg de un sólido blanco. 1H-NMR (D SO-d6) d: 2.85-2.94 (1H, m) , 3.52 (2H, m) , 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.98 (1H, td, J = 9.1, 4.5 Hz) , 4.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.84 (1H, brs) , 5.16 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.48 (1H, s), 5.65 (2H, m), 6.86-7.55 (9H, m) .
MS: m/z = 436 [M + H]+ ¦ Usando los cuerpos de éster sintetizados de acuerdo a los ejemplos de referencia 107, 246 y 285, y de acuerdo al método del ejemplo de referencia 320, se sintetizaron los compuestos 361 al 382.
Ejemplo de referencia 361 1H-NMR (DMSO-de) d: 2.82 (3H, m) , 3.49 (1H, brs), 3.71 (1H, dt, J = 16.7, 5.0 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.08-4.15 (2H, m) , 4.79 (1H, brs), 5.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.25 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72-7.41 (9H, m) . ' Ejemplo de referencia 362 S: m/z = 432 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 363 MS: m/z = 450 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 364 MS: m/z = 448 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 365 MS: m/z = 466 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 366 MS: m/z = 466 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 367 MS: m/z = 512 [M+H] + .
Ejemplo de referencia 368 MS: m/z = 406 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 369 MS: m/z = 420 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 370 1H-NMR (CDCI3) d: 1.23 (3H, s), 1.24 (3H, s) , 2.43 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.81-2.91 (1H, m) , 2.96-3.10 (1H, m)j, 3. ¡61-3.72 (1H, m) , 4.02-4.14 (1H, m) , 4.15 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.95 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54-6.61 (2H, m)1 , 6.86-6.94 (1H, m) , 7.11-7.39 (8H, m) .
MS: m/z = 446 [M+H]+. j Ejemplo de referencia 371 1H-NMR (CDC13) d: 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s) , 2.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.04 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.76-6.84 (1H, m) , 7.¡03-7.18 (5H, m) , 7.27-7.47 (4H, m) .
MS: m/z = 464 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 372 1H-NMR (CDCI3) d: 1.21-1.68 (10H, m) , 2.47 (1H, el, J = 13.7 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.34 (1H, d, J .'= 13.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.03 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (1H, Id, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.76-6.84 (lH,.m)|, 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.10 (2H, m) , 7.15 (1H, d, J¡ = 7.1 Hz), 7.28-7.37 (2H, m) , 7.37-7.46 (1H, m) .
MS: m/z = 504 [M+H]+. ¡ Ejemplo de referencia 373 } MS: m/z = 450 [M+H] + Ejemplo de referencia 374 MS: m/z = 445 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 376 MS: m/z = 512 [M+H]+.
MS: m/z = 478 [M+H] + Ejemplo de referencia 379 MS: m/z = 478 [M+H] + Ejemplo de referencia 380 MS: m/z = 492 [M+H] + Ejemplo de referencia 381 MS: m/z = 492 [M+H] + Ejemplo de referencia 382 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.76-2.85 (1H, m) , 3.58 (2H, m)!, 3.92 (1H, m) , 3.98 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 4.80 (1H, brs), 5.10 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 5.50-5.;68 (3H, m) , 6.87-7.52 (8H, m) .
Ejemplo de referencia 383 383 Primer paso Se disolvió el compuesto 383A (1.00 g, 4.42 mmol) en diclorometano (50 mi), se adicionó mCPBA (2.67 g, 15.5 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de sulfito de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución I acuosa de bicarbonato de sodio, y se secó con sulfato de ? sodio, y el solvente se destiló completamente. Al compuesto resultante se adicionaron n-hexano-diclorometáno, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1.06 g de un ¡ sólido blanco 383B. 1H-NMR (CDCI3) d: 4.81 (2H, s), 7.29-8.12 (6H, m) .
Segundo paso ' Al compuesto 383B (1.05 g, 4.07 mmol) (se adicionó metanol (11 mi), se adicionó a 0°C borohidruro de sodio (185 mg, 4.88 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. Al compuesto resultante se i adicionaron n-hexano-diclorometano, y el residuo precipitado se filtró i para obtener 1.01 g de un sólido blanco 383C.
^- MR (CDCI3) d: 2.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.76 (1H, d, J = 14.6 Hz) , 5.25 (1H, d, J = 14.6 Hz) , 6.23 (1H, d, J = 3.7 I Hz) , 7.28-7.96 (8H, m) .
Tercer paso De acuerdo al ejemplo de referencia 107, se sintetizó el compuesto 383 por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 466 [M + H] + . 1 Usando los compuestos intermediaos que corresponden a 383A a 383C que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al método del ejemplo de referencia 383, se sintetizaron los compuestos 384 al 389.
Ejemplo de referencia 384 1H-NMR (CDCI3) d: 1.12-1.25 (6H, m) , 2.87-3.26 (3H, m) , 3.42- 3.67 (1H, m) , 4.00-4.08 (1H, m) , 4.28-4.35 (1H, m) , 4.56-4.83 (3H, m) , 5.10-5.30 (1H, m) , 5.89-6.11 (1H, m) ¡ 6.55-6.63 (0.5H, m) , 6.71-6.75 (0.5H, m) , 6.84-6.94 (1H, m) , 7.03-7.47 (4H, m) , 8.18-8.20 (0.5H, m) , 8.48-8.49 (0.5H, m) .
Ejemplo de referencia 385 ! 1H-NMR (CDCI3) d: 0.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.14 (4H, m) , 1.19-1.28 (1H, m) , 2.22-2.32 (1H, m) , 2.73-3.12 (3H, m) , 4.71-4.81 (1H, m) , 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.89 (1H, s), 6.89 (1H, m) , 7.00-7.04 (2H, m) , 7.08-7.18 (2H, m) , 7.22-7.27 (1H, m) , 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58-7.61 (1H, m) , 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz) .
Ejemplo de referencia 386 1H-NMR (CDC13) d: 0.95 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 ¡(3H, , d, 6.9 Hz), 3.34(2H, d, J = 12.3 Hz) , 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.56-4.65 (1H, m) , 4.85 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.,93 (1H, m) , 5.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77-6.81 (1H, m) , 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.05 (1H, m) , 7.21-7.29 (2H, m) , 7.32-7.42 (3H, m Ejemplo de referencia 387 -NMR (CDCI3) d: 1.06-1.17 (6H, m) , 4.02-4.17 (1H, m) , 4.61- 78 (2H, m) , 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.54 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.08 (2H, m) , 7.16-7.47 (4H, m) , 7.56-7.59 (1H, m) , 8.00 i (0.5H, J = 6.3 Hz), 8.09-8.12 (0.5H, m) , 8.51 (0.5H, s) , 8.68 (0.5H, s) . 1H-N R (CDC13) d: 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25 .(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.76-2.91 (2H, m) , 3.23-3.31 (1H, m) , 4.Í7-4.33 (2H, m) , 4, 54-4.84 (2H, m) , 5.18 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.86 (1H, d, J = 7.!8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.19-7.25 (2H, m) , 7.32-7.38 (2H, m) . j Ejemplo de referencia 389 ¡ 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.04-1.20 (6H, m) , 2.83-3.02 (1H, m) , 3.46-3.57 (1H, m) , 3.75-3.85 (1H, m) , 4.13-4.2!6 (1H, m) , 4.32-4.50 (1H, m) , 4.56-4.62 (1H, m) , 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.36 (1H, s), 5.44-5.50 (1H, m) , 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 6.95-6.98 (1H, m)', 7.09-6.54 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 390 Primer paso Se adicionó el compuesto 390A (14.8 g, 115 mmol) a metanol (200 mi) , a temperatura ambiente se adicionó metóxido de sodio (solución en metanol al 28%, 22.2 g, 115 mmol) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 17.3 g de un sólido blanco. A 5.61 g de esto se adicionó ftalida (5.00 g, 37.3 mmol), y la mezcla se agitó a 200°C durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se hizo j ácida con ácido clorhídrico, y el precipitado blanco generado se filtró. Esto se disolvió en cloroformo, la 'solución se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. Al compuesto resultante se adicionaron n-hexano-cloroformo-éter diisopropílico, y el residuo precipitado se filtró para obtener 2.44 g de un sólido café pálido 390B. ! 1H-NMR (CDC13) d: 5.61 (2H, s), 6.92 (1H, td, J'= 7.6, 1.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz) , 7.21 (1H, ddd, J = 8.7, 7.0, 1.2 Hz), 7.32-7.54 (2H, m) , 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.4 1 Hz), 7.92-7.99 (1H, m) , 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
Segundo paso Se disolvió el compuesto 390B (2.44 g, ' 9.29 mmol) en diclorometano (30 mi), se adicionaron,! anhídrido trifluoroacético (1.44 mi, 10.2 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (0.235 mi, 1.86 mmol), y la mezcla se ,1 agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se lavó con ácido ¡clorhídrico 1N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo ¡ resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (4:1, v/v) I para obtener 1.76 g de un sólido amarillo pálido 390C. 1H-NMR (CDCI3) d: 5.36 (2H, s), 7.11 (1H, t, J ;= 8.0 Hz), 7.43-7.66 (4H, m) , 7.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz) .
Tercer paso í Al compuesto 390C (1.76 g, 7.19 mmol) 'se adicionó metanol (20 mi), se adicionó borohidruro de sodio (327 mg, 8.63 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. Al compuesto resultante se , adicionaron n-hexano-diclorometano, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1.44 g de un sólido blanco 390D. 1H-NMR (CDC13) d: 2.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.18 '(1H, d, J = 13.6 Hz) , 5.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = .13.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19-7.43 (6H, m) . 1 Cuarto paso De acuerdo al miso procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 107, se sintetizó el compuesto 390.
MS: m/z = 452 [M + H]+ j Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y compuesto intermedios que corresponden a 390A a 390D ' que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al método del ejemplo de referencia 390, se sintetizaron los compuestos 391 al 412.
Ejemplo de referencia 391 MS: m/z = 418 [M+H] +. Ejemplo de referencia 392 MS: m/z = 416 [M+H] +. Ejemplo de referencia 393 MS: m/z = 458 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 394 MS: m/z = 434 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 395 MS: m/z = 390 [M+H] +. ¡ i Ejemplo de referencia 396 MS: m/z - 468 [M+H] Ejemplo de referencia 397 MS: ra/z = 452 [M+H] + Ejemplo de referencia 398 1H-NMR (CDC13) d: 1.12-1.32 (6H, m) , 4.25 (0.52H, d, J = 12.9 Hz) , 4.41 (0.48H, d, J = 13.2 Hz), 4.58-4.79 (2H, m) , 4.92- 5.03 (2H, m) , 5.73 (0.48H, d, J = 7.8 Hz), 5.89 (0.52H, d, J i = 7.8 Hz), 6.12 (0.48H, d, J = 12 Hz) , 6.46-6.58 (1.52H, m) , 6.74-6.78 (1H, m) , 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.10-7.14 (1H, m) , 7.20-7.50 (4H, m) .
Ejemplo de referencia 399 1H-NMR (CDCI3) d: 1.12-1.31 (6H, m) , 4.25 (0.75H. d, J = 12.9 Hz), 4.43 (0.25H, d, J = 12.9 Hz), 4.53-4.60 ,(0.50H, m) , 4.67-4.78 (1.5H, m) , 4.90-5.05 (2H. m) , 5.70 (0.25H, d, J = 7.8 Hz, 5.86 (0.75H, d, J = 7.5 Hz), 6.18 (0.25H, d, J = 13.5 Hz), 6.36-6.42 (0.75H, m) , 6.49-6.56 (2H, m) , 6.69-6.80 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.10-7.19 (0.25H, m) , 7.21-7.50 (3.75H, m) . ¡ Ejemplo de referencia 400 MS: m/z = 452 [M+H] + Ejemplo de referencia 401 MS: m/z = 452 [M+H] + Ejemplo de referencia 402 MS: m/z = 470 [M+H] + Ejemplo de referencia 403 Ejemplo de referencia 404 MS: m/z = 452 [M+H] + Ejemplo de referencia 405 MS: m/z = 452 [M+H] + Ejemplo de referencia 406 Ejemplo de referencia 407 MS: m/z = 436 [M+H] + Ejemplo de referencia 408 MS: m/z = 452 [M+H] + Ejemplo de referencia 409 MS: m/z = 452 [M+H] + Ejemplo de referencia 410 MS: m/z = 490 [M+H] + Ejemplo de referencia 411 MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 412 1H-NMR (CDC13) d: 1.13-1.31 (12H, m) , 3.28-3.37 (0.50H, m) , 3.44-3.53 (0.50H, m) , 4.29-4.36 (1H, m) , 4.65-4 76 (2H, m) , 4.98-5.05 (2H, m) , 6.37 (0.5H, d, J = 12.9 Hz), 6.45' (0.5H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (0.5H, t, J = 7.8 Hz), 6.8 (0.:i5H, 7.8 Hz), 6.98-7.08 (2H, m) , 7.14 (0.5Hm d, J = 7.8 ???) , 7.;22-7.45 (2.5H, m) .
Ejemplo de referencia 413, Ejemplo de referencia 414 mmol) se disolvieron en ácido acético (8 mi), y adicionó gota gota ácido sulfúrico concentrado mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla;! se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La c¿pa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló ? i completamente bajo presión reducida para obtener un producto crudo de 413B.
Segundo paso j El compuesto 413B obtenido en el primer paso se disolvió en diclorometano (2 mi), se adicionaron anhídrido de ácido acético (0.154 mi, 1.63 mmol) , trietilamina (0.226 ral, 1.63 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (cat.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se destiló completamente, el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (97:3, v/v) , y los diastereómeros se resolvieron. Se disolvieron en! metanol (1 mi) y tetrahidrofurano (1 mi), respectivamente, 'se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.198 mi, 0.397 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en lagua, y la mezcla se hizo ácida con ácido clorhídrico, y se tracto con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente b¡ajo presión reducida. Al compuesto resultante se adicionaron acetato de etilo-éter dietílico, y el residuo precipitado por fraccionamiento se filtró para obtener el compuesto 413 (22 mg) y el compuesto 414 (20 mg) , respectivamente.
Ejemplo de referencia 413 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.20 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 ¡(lH, d, J = 13.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.12 (1H, el, J = 12.8 Hz), 5.60 (4H, m) , 6.87-7.60 (9H, m) . .
MS: m/z = 488 [M + H]+ I Ejemplo de referencia 414 MS: m/z = 488 [M + H]+ j De acuerdo al ejemplo de referencia 413, los compuestos 414 a 475 se sintetizaron usando el mismo procedimiento. ' Ejemplo de referencia 415 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 3.88 !(1H, d, J = 13.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.42-5.52 (1H, m) , 5.62 (3H, m) , 6.82-7.56 (9H, m) .
MS: m/z = 488 [M+H] + Ejemplo de referencia 416 ' ^- MR (DMSO-de) d: 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, m) , 5.29 (1H, s), 5.57 (1H, d, J¡ = 13.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81-7.45 (9H, m) .
MS: m/z = 488 [M+H] + ¦ j Ejemplo de referencia 417 1H-NMR (CDC13) d: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.32 ,(1H, d, J = 13.9 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 4.90 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.15 (1H, s), 5.47-5.65 (2H, m) , 5.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.80-6.87 (1H, m) , 7.07-7.24 (5H, m) , 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
MS: m/z = 522 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 418 1H-NMR (CDCI3) d: 1.48 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.03 (1H, s).¡, 5.28-5.45 (2H, m) , 5.53 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.73 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.50 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz) , 6.79-6.86 (1H, m)', 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz) , 7.10 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 1.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz) .
MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 419 j 1H-NMR (CDCI3) d: 1.50 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.4 Hz) , 5.17 (1H, s)¡, 5.26-5.44 (2H, m) , 5.60-5.69 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.73-6.80 (1H, m) , 7.01-7.21 (5H, m) , 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS: m/z = 522 [M+H]+. < Ejemplo de referencia 420 1H-NMR (CDCI3) d: 1.49 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 ¡(1H, :d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.12 (1H, s), 5.28-5.44 i (2H, m) , 5.60-5.70 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.73-6.80 (1H, m) , 7.00-7.06 (2H, m) , 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz) .
MS: m/z = 522 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 421 1H-NMR (CDCI3) d: 1.53 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51' (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.12 (1H, s)j, 5.30-5.48 (2H, m) , 5.62-5.70 (2H, m) , 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.80- ii 6.83 (1H, m) , 7.07-7.11 (2H, m) , 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (??,' d, J = 8.1 Hz) . ] MS: m/z = 522 [ +H]+.
Ejemplo de referencia 422 1H-NMR (CDCI3) d: 1.49 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.591(1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.4 Hz) , 5.12 (1H, s), 5.29-5.39 (2H, m) , 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.12-7.20 (2H, m) , 7.23-7.27 (1H, m) , 7.31 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.36-7.44 (1H, m) .
MS: m/z = 522 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 423 1H-NMR (CDCI3) d: 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.21 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.30-5.40 (1H, m) , 5.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.22 (2H, m) , 7.25-7.29 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37- 7.45 (1H, m) . j j ; S: m/z = 522 [M+H]+. ! Ejemplo de referencia 424 MS: m/z = 490 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 425 MS: m/z = 490 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 426 MS: m/z = 490 [M+H]+ Ejemplo de referencia 427 1HUMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.8 Hz) , 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.08 (1H, s), 5.51 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), i 5.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz) , 7.18 (2H, m) , 7.29 (1H, m) , j 7.37 - 7. 5 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 428 1HNMR (GDCI3) d: 1.41 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.61 ;|(1H, d, J = 13.4 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.5 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.34 (1H, m) , 5.63 (1H, d, J '= 13.4 Hz), 5.87 (1H, d, J - 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.1 Hz)j, 6.93 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.16 - 7.41 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 429 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.87 (1H, d, J'= 13.2 Hz), 5.44-5.57 (1H, m) , 5.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.83 (1H, 1 d, J = 7.7 Hz), 5.94 (1H, s), 6.78-6.91 (2H, m) , 7.08-7.18 (3H, m) , 7.28-7.38 (3H, m) .
MS: m/z = 522 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 430 MS: m/z = 522 [M+H]+ Ejemplo de referencia 431 MS: m/z = 522 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 432 XH-NMR (CDC13) d: 1.21 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 5.46-5.60 (1H, m) , 5.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.73 (1H, d, J ¡= 7.1 Hz) , 6.82-6.89 (1H, ra), 7.08-7.17 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J. = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.67 (1H, s) .
MS: m/z = 071 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 433 1H-NMR (CDC13) d: 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.09 (1H, s), 5.46-5.60 (1H, m) , 5.62 (1H, d, J¦ = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7 i 4 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 10.0, 3.5 Hz), 7.04-7.14 (3H, m) , 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz) .
MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 434 XH-NMR (CDCI3) d: 1. 44 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 3.54 (1H, d, J = 13. 4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.5 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 12.5 Hz) , 5.16 (1H, s) , 5.31-5.45 (1H, m) , 5.65 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J ! = 7.8 Hz) , 6.77-6.84 (1H, m) , 7.03-7.11 (3H, m) , 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (1H, , d, J = 2.0 Hz) .
MS: m/z = 433 [M+H]+. j Ejemplo de referencia 435 1H-N R (CDC13) d: 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 ¡(1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.51 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.19 (1H, s), 5.44-5.58 (1H, m) , 5.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz) , 7.15-7.22 (2H, m) , 7. ¿7-7.51 (4H, m) .
MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 436 1H-NMR (CDC13) d: 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.21 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.29 (1H, s), 5.32-5.46 (1H, m) , 5.70 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 719 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.29 (2H, m) , 7.33-7.51 ( 4H , m) . MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 437 'H-NMR (CDCI3) d: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 4.90 (1H, ¡d, J, = 12.8 Hz), 5.15 (1H, s), 5.47-5.59 (1H, m) , 5.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.80-6.88 (1H, m) , 7.07-7.26 (6H, m) .
MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 438 1H-NMR (CDCI3) d: 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.3 H-z), 4.55 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.23 (1H, s), 5.32-5.47 (1H, m) , 5.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J; = 7.8 Hz), 6.79-6.87 (1H, m) , 7.04-7.26 (6H, m) .
MS: m/z = 433 [M+H]+. j Ejemplo de referencia 439 ' 1H-NMR (CDCI3) d: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.29 (3H, s) , 3.76 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.18 (1H, s) , = 13.4 Hz), 5.84 (1H, d, J Hz), 6.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.34 (1H, m) , 7.39-7.51 (2H, m) . ! MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 440 XH-N R (CDC13) d: 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12.4 Hz) , 5.07 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.27 (1H, s), 5.31-5.44 (1H, m) , 5.75 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.67 (lH,' d, J = 7.1 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21-7.47 (5H, m) .
MS: m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 441 ! 1H-NMR (D SO-d6) d: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.56 (4H, dm) , 6.84-7.54 (8H, m) . ¡ Ejemplo de referencia 442 1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = i! 13.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, d, j' = 12.9 Hz), 5.22 (1H, m) , 5.38 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87-7.57 (8H, m) .
! Ejemplo de referencia 443 1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 13.0 Hz) , 5.54 (4H, m) , 7.29 (8H, m) . ' MS: m/z = 522 [M+H] + Ejemplo de referencia 444 = 7.0 Hz) , 4.00 i (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.44 (1H, m) , 5.62-5.71 (3H, m) , 6.82-7.56 (8H, m) .
MS: m/z = 506 [M+H] + ' Ejemplo de referencia 445 I 1H-N R (DMS0-d6) d: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J - 13.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.6 Hz) 5.49 (1H, m) , 5.69 !(1H, d, J = 7.9 Hz ), 5.70 (1H, s) , 6.89-7.47 (8H, m) . ¡ MS: m/z = 506 [M+H] + E 1 d, J = 1 = 13.7 H E ^" d, J = 1 = 14.4 H 6 Hz), 5 M , J = 13.1 (8H, d, J 13.0 , s) , Ejemplo de referencia 450 XH-NMR (DMS0-d6) d: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.06 (1H, 'd, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m) , 5.69 (3H, m) , 6.88-7.57 (8H, m)'.
MS: m/z = 522 [M+H] + j' Ejemplo de referencia 451 I XH-NMR (DMS0-d6) d: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.14 (1H, t, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, m) , 5.42 (1H, s), 5.63 (1H, d, J ¿= 13.'5 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.88-7.44 (8H, m) . ¡ MS: m/z = 522 [M+H] + Ejemplo de referencia 452 """H-NMR (DMSO-de) d: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 4.14 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, tí, J = 13.0 Hz), 5.15 (1H, m) , 5.30 (1H, d, J = 13.0 Hz) , 5.|40 (1H„ s), 5.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89-7.38 (8H, m) .
S: m/z = 506 [ +H] + Ejemplo de referencia 453 'H-NMR (DMS0-d6) d: 1.40 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.18 (1H, m) , 5.19 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.46 (1H, s), 5.65 (1H, d, J ' = 13.4 j Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89-7.52 (8H, m) .
MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 454 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.44-5.66 (4H, m) , 6.83-7.63 (8H, m) . ' MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 455 1H-NMR (DMS0-d5) d: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 3.92 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.68 (1?, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.07-7.54 (8H, m) .
MS: m/z = 522 [M+H] + Ejemplo de referencia 456 1H-NMR (DMS0-d6} d: 1.13 (5H, d, J = 6.3 Hz) , 4.00 (1H,> d, J = 13.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.49-5.69 (4H, m) , 6.84-7.51 (8H, m) . ¡ MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 457 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 4.02 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.26 (1H, m) , 5.67 (3H, m) , 7.18 (8H, m) .
MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 458 XH-NMR (DMS0-d6) d: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz) 13.4 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.06 Hz), 5.45 (1H, m) , 5.62 (1H, s), 5.63 (1H, 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.71-7.55 (8H, m) S: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 459 1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.39 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.20 (1H, m) , 5.41 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.76 (1H, d, J - 7.7 Hz), 6.72-7.50 (8H, m) .
MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 460 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.18 (1H, m) , 5.39 (1H, s), 5.60-5.69 (2H, m) , 6.87-7.42 (8H, m) .
MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 461 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, m) , 5.41 (1H, s) , 5.47 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.69 (1H, d, J - 7.6 Hz), 7.00-7.45 (8H, m) .
MS: m/z = 506 [M+H] + Ejemplo de referencia 462 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 3.97 (1H, d, J = i 13.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.50 (1H, m) , 5.51 (1H, d, J = 12.8 Hz) , 5.165 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.85-7.55 (7H, m) . j MS: m/z = 524 [M+H] + i Ejemplo de referencia 463 MS: m/z = 568 [M+H] + Ejemplo de referencia 464 MS: m/z = 502 [M+H] + Ejemplo de referencia 465 MS: m/z = 502 [M+H] + Ejemplo de referencia 466 MS: m/z = 540 [M+H] Ejemplo de referencia 467 MS: m/z = 540 [M+H] + Ejemplo de referencia 468 1HNMR (CDC13) d: 1.13 (3H, d, J = 5.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.29-5.42 (3H, m) , 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz)', 6.60 (1H, m) , 6.79-7.01 (3H, m) , 7.19-7.28 (4H, m) .
MS: m/z = 524 [M+H]+.
^"HNMR (CDC13) d: 1.19 (3H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.22 (1H, s), 5.37 (1H, dd, J = 2.1, 13.9 Hz) , 5.52 (1H, m) , 5.86 (1H, d, J = 7.6), 6.55 (1H, m) , 6.83 (1H, m) , 6.96 (1H, m) , 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19-7.30 (4H, m) .
MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 470 XHNMR (CDCI3) d: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.47 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.18 (1H, s), 5.50 (1H, m) , 5.69 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, m) , 6.83 (1H, m) , 6.91-7.01 (2H, m) , 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.20 (3H, m) . MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 471 1HNMR (CDC13) d: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.56 (1H, d, J = 12.5 Hz) , 5.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.26 (1H, s), 5.38 (1H, m) , 5.71 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz)', 6.57 (1H, m) , 6.81 (1H, m) , 6.91 (1H, m) , 6.99 (1H, dd, J = 2.6, 8.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.17 (2H, m) , 7.19 (1H, d, J. = 7.6 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 472 j ^"HNMR (CDCI3) d: 1.21 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, s), 5.52 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54 (1H, m) , 6.83 (1H, m),, 6.95 (1H, m) , 7.11-7.14 (2H, m) , 7.23-7.29 (2H, m) , 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 473 1HNMR (CDC13) d: 1.13 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.55 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.04 (1H, cl, J = 12.6 Hz), 5.25 (1H, s), 5.38 (1H, m) , 5.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.58 (1H, m) , 6.82 (1H, m) , 6.92 (1H, m) , 7.13 (1H, m) , ' 7.19 (1H, (2H, m) , 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz).
MS: m/z = 540 [ +H]+.
Ejemplo de referencia 474 1HNMR (CDCI3) d: 1.19 (3H, d, J = = 7.3 Hz) , 4.40 ¡(1H, d, J = 13.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.0 Hz) , 5.31 (1H, s), 5.39 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J ¡= 13.9 Hz) , 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.58 (1H, m), 6. .82 (1H, m) , 6.92 (1H, m) , 7.10 (1H, m) , 7.19 (1H, dd, J = 3.7, 7.9 Hz) , 7.20-7.26 (2H, m) , 7.51 (1H, m) .
MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 475 Primer paso El compuesto 476A (3.00 g, 9.83 mmol) sintetizado por el mismo procedimiento como aquel del 'ejemplo de referencia se disolvió en dimetilformamida (30 mi) , se adicionó cianuro de sobre (I) (2.64 g, 29.5 mmol), y la mezcla se agitó a 150°C durante 7 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y sel filtró con celita. Al filtrado se adicionó agua, la mezcla1 se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) . Al compuesto resultante se adicionó n-hexano, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1.81 g de un sólido blanco 476B. í 1H-NMR (CDCI3) d: 4.29 (2H, s), 7.28-7.48 (4H, m) , 7.78 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz) . 1 Segundo paso De acuerdo al mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 107, se sintetizó el compuesto 476.
•"¦H-NMR (DMSO-d6) d: 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 4.01 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 5.04 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 5.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 5.74 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 14.0 Hz) , 6.87-7.93 (7H, m) . j S: m/z = 513 [M + H]+ Ejemplo de referencia 477 Primer paso ! Al compuesto 476B (859 mg, 3.42 mmol) se adicionó ácido sulfúrico concentrado (13 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y a 60°C durante 2 i horas. La solución de reacción se adicionó a agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 387 mg de un sólido amarillo pálido. Al compuesto resultante se adicionó metanol (10 mi), se adición una solución acuosa de hidróxido de sodio ION (6 mi), y la j mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla se lavó con diclorometano . A la capa acuosa se adicionó ácido clorhídrico diluido, la mezcla sejextrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 296 mg de un sólido amarillo 477A.
Segundo paso I El compuesto 477A (179 mg, 0.662 mmol) obtenido en el primer paso se disolvió en diclorometano '( m ), se adicionaron clorhidrato de dimetilamina (108 mg, 1.32 mmol), EDCI (190 mg, 0.993 mmol), lH-benzo [ d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-ol (89.0 mg, 0.662 mmol) y trietilamina (0.3 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con jiña solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) , para obtener 170 mg de una sustancia gomosa incolora 477B. 1H-NMR (CDC13) d: 2.99 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.08 (2H, s), (1H, dd, J Tercer paso De acuerdo al mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 107, se sintetizó el compuesto 477.
MS: m/z = 559 [M + H]+ Ejemplo de referencia 478 Primer paso Se disolvió el compuesto 277 (971 mg, 2'.11 mmol) en dimetilformamida (10 mi), se adicionaron carbonato dé cesio (2.75 g, 8.45 mmol) y bromuro de bencilo (0.753 mi, 6.34 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se vertió en agua, luego se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, y se secó cloroformo-metanol (97:3, v/v) . Al compuesto resultante se adicionaron diclorometano-éter dietilico, y el residuo II precipitado se filtró para obtener 578 mg de un sólido blanco 478C. " MS: m/z = 637 [M + H]+ i Cuarto paso ,; Al compuesto 478C (667 mg, 1.05 mmol) se adicionó etanol (10 mi), se adicionó hidrato de hidrazina (0.254 mi, 5.24 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó cloroformo, los productos insolubles se removieron por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión 1 reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino, y se eluyó con cloroformo-metanol¦ (97 : 3, v/v). Al compuesto resultante se adicionaron diclorometano-éter dietilico, y el residuo precipitado se filtró para obtener 462 mg de un sólido blanco 478D.
MS: m/z = 507 [M + H]+ Quinto paso ! Al compuesto 478D (100 mg, 0.197 mmol) sé adicionaron ácido fórmico (1.0 mi) y una solución acuosa de formalina (1.0 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica' se secó con sulfato de sodio. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino, y se eluyó con cloroformo-metanol (97:3, v/v) , para obtener 56 mg de una sustancia aceitosa incolora. Este compuesto se disolvió en ácido acético (2.0 mi), se adicionó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, al producto crudo resultante se adicionaron diclorometano-acetato de etilo-éter dietílico, y el residuo precipitado se filtró para obtener 12 mg de un sólido blanco 478.
MS: m/z = 445 [M + H]+ j Ejemplo de referencia 479 Primer paso A una solución de diclorometano (50 mi) del compuesto 479A (5.25 g, 11.8 rranol) sintetizado de acuerdo al ejemplo de referencia 95, DIPEA (6.20 mL, 35.5 mmol) y Boc20 (5.17 g, 23.7 mmol) se adicionó DMAP (434 mg, 3.;55 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4; horas. Después de que la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego, con 1 cloroformo-metanol (97:3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 5.22 g del compuesto 479B como un aceite.
S: m/z = 544 [M + H]+ . ! Segundo paso A una solución en THF (340 mL) del compuesto 479B (29.7 g, 102 mmol) y ácido acético (29.7 g, 102 mmol) se adicionó TBAF (solución en THF 1M, 23.6 g, 310 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se adicionaron acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente, y el ¦ aceite resultante se solidificó al adicionar diclorometano-éter , para obtener 2.76 g del compuesto 479C.
MS: m/z = 430 [ + H] + . i Tercer paso A una suspensión en acetato de etilo (20 mL) del compuesto 479C (500 mg, 1.16 -mmol) se adicionó IBX (652 mg, 2.33 mmol), y la mezcla se calentó para agitar durante 3 j ; horas. Después de que la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, los productos insolubles se filtraron, y el filtrado resultante se lavó secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y agua, y se secó con .sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se disolvió en , THF (5 mL) , se adicionaron dimetilamina (solución en THF 2 , 0.873 mL, 1.75 mmol) y NaBH(OAc)3 (370 mg, 1.75 i mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de que u'na solución acuosa de ácido clorhídrico 2N se adicionó a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se hizo básica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Esto j se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego, con; cloroformo- al adicionar éter, para obtener 17.0 mg del compuesto 479. MS: m/z = 354 [M+H] + .
De acuerdo al ejemplo de referencia; 478 o el ejemplo de referencia 479, se sintetizaron los compuestos como los compuestos de los ejemplo de referencias 480 al 490 usando el mismo procedimiento.
Ejemplo de referencia 480 MS: m/z = 477 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 481 MS: m/z = 512 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 482 MS: m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 483 MS: m/z = 519 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 484 S: m/z = 514 [M+H]+ Ejemplo de referencia 485 MS: m/z = 532 [M+H]+ Ejemplo de referencia 486 MS: m/z = 499 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 487 MS: m/z = 517 [M+H]+ Ejemplo de referencia 488 MS: m/z = 517 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 489 MS: m/z = 535 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 490 S: m/z = 473 [M+H] Ejemplo de referencia 491 De acuerdo al ejemplo de referencia 65 y Ejemplo de referencia 107, el compuesto 491 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.10 (3H, d, J = 4.0 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.82-3.06 (2H, m) , 3.56 (1H, d, J = 17.¡8 Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.31 (1H, m) , 4.51-4.60 (1H, m) , 4.97 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.39 (1H, s), 6.74-7.52 (8?,' m) .
MS: m/z = 460 [M + H]+ De acuerdo al ejemplo de referencia 65 y Ejemplo de referencia 107, el compuesto 492 se sintetizó por el mismo procedimiento . i MS: m/z = 478 [M + H]+ Ejemplo de referencia 493 Primer paso Una solución en diclorometano (5 mL) del compuesto 493A (258 mg, 1.30 mmol) se enfrió a -50°C, y se adicionó i gota a gota durante 5 minutos una solución en tolueno (1M, 1.96 mL) de DIBAL-H en tanto que se mantiene la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, la temperatura se aumentó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, posteriormente, la 1 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y los productos insolubles se removieron por filtración. La capa i diclorometano se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secaron. Eli solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con n- hexano-acetato de etilo. La concentración de una fracción objetivo dio 148 mg del compuesto 493B como un aceite.
¦"¦HNMR (CDCI3) d: 1.03-1.44¦ (5H, m) , 1.63-1.83 (5H, m) , 2.05- 2.13 (1H, m) , 3.25 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16-7.19 (2H, ms), 7.27-7.38 (3H, m) , 9.69 (1H, d, J = 3.5 Hz).
Segundo paso De acuerdo al ejemplo de referencia 177, se ¡ S sintetizó el compuesto 493 por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 410 [M + H]+ ¡ Usando los aldehidos que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y las hidrazinas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al ejemplo de referencia 493, se sintetizaron los compuestos 494 al 505.
Ejemplo de referencia 494 MS: m/z = 428 [M+H] Ejemplo de referencia 495 MS: m/z = 420 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 496 MS: m/z = 376 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 497 MS: m/z = 500 [M+H]+.
Ejemplo de referencia.498 MS: m/z = 404 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 499 MS: m/z = 382 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 500 MS: m/z = 382 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 501 MS: m/z = 368 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 502 1H-NMR (CDC13) d: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87-2.94 (2H, m) , 3.10-3.22 (1H, m) , 3. 9-3. '89 (1H, m) , 3.98 (1H, d, J = 16.9 Hz) , 4.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.54 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 6.95-7 i 33. (6H, m) , 7.66 (1H, dd, J - 5.3, 3.6 Hz) .
MS: m/z = 448 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 503 i MS: m/z = 374 [M+H]+ Ejemplo de referencia 504 MS: m/z = 374 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 505 MS: m/z = 342 [M+H] .
Ejemplo de referencia 506 De acuerdo al ejemplo de referencia 17j7, usando el compuesto 65B, el compuesto 506 se sintetizó por el mismo procedimiento .
MS: m/z = 470 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 507 De acuerdo al ejemplo de referencia 65., usando el compuesto 506, el compuesto 507 se sintetizó por el mismo procedimiento. ¡ MS: m/z = 446 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 508 j 508C ? Primer paso El compuesto 508A (261 mg, 0.475 mmol) que es un compuesto intermedio sintético del ejemplo de referencia 491 se disolvió en dimetiformamida (3 mi), trietil mina (0.132 mi, 0.950 mmol) y cloroformiato de etilo (0.0910 mi, 0.950 mmol) se adicionaron a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A 0°C se adicionó una solución acuosa (0.5 mi) de borohidruro de sodio (71.9 mg, 1.90 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 j minutos . La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó' con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y s(e eluyó con cloroformo-metanol (97:3, v/v) . Se adicionó éter dietílico, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1107 mg de un sólido blanco 508B.
MS: m/z = 536 [M + H]+ 1 Segundo paso El compuesto 508B (100 mg, 0.187 mmol) obtenido en el primer paso se disolvió en diclorometano j(l mi), se adicionó DAST (33.1 mg, 0.205 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de, gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (97:3, v/v) , para obtener 28 mg de una sustancia gomosa amarilla pálida 508C. MS: m/z = 538 [M + H]+ Tercer paso Al compuesto 508C obtenido en el segundo paso se adicionaron ácido acético (2 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. ¡Se adicionó éter dietílico, y el residuo precipitado se filtró para obtener 4.5 mg de un sólido blanco 508.
MS: m/z = 448 [M + H]+ ' Ejemplo de referencia 509 De acuerdo al ejemplo de referencia 508, el compuesto 509 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 466 [M + H]+ en de potasio (39.3 g, 285 mmol) y bromuro de bencilo (30.7 mi, 259 mmol) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, los productos insolubles se removieron por filtración, y el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Se adicionó agua, y el residuo precipitado se filtró, y se secó bajo presión reducida para obtener 46.21 g de un ¡sólido café pálido 510B.
Segundo paso i Al compuesto 510B (4.79 g, 20.6 mmol) ¡obtenido en el primer paso se adicionó diclorometano (70 mi), se adicionaron trietilamina (4.29 mi, 30.9 mmol) cloruro de metanosulfonilo (1.93 mi, 24.8 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro dé sodio, la mezcla se extrajo con diclorometano, el extracto se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló complejamente bajo presión reducida. Al compuesto resultante se adicionaron n-hexano-diclorometano, y el residuo precipitado se, filtró para obtener 6.56 g de un sólido blanco. Este compuesto se disolvió en acetonitrilo (40 mi) , se adiciono fluoruro de tetrabutilamonio (solución acuosa al 75%, 21.6 g,¡ 61.9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionaron acetato de etilo, y la mezcla se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa 1 orgánica se secó con sulfato de sodio, y se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante , se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) , para obtener 2.51 g de un sólido blanco 510C. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 4.96 (3H, s), 5.30 (3H, d, J = 46..4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (5H, m) , 8.30 (1H, s).
Tercer paso El compuesto 510C (2.40 g, 10.3 mmol) obtenido en el segundo paso se disolvió en diclorometano (40 mi) , se adicionó gota a gota a 0°C tribromuro de boro ('solución en diclorometano 1M, 10.3 mi, 10.3 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó metanol, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, se adicionó acetato de etilo, y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con éter dietílico para obtener 940 mg de 510D. 1H-Ni R (CDC13) d: 5.20 (2H, d, J = 46.3 Hz) , 6.4,0 (1H, s), 6.62 (1H, s) , 7.91 (1H, s) .
Cuarto paso El compuesto 510D (940 mg, 6.52 mmol) obtenido en el tercer paso se disolvió en metanol (8 mi) , se adicionaron a 0°C una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (3.26 mi, 6.52 mmol) y solución acuosa de formaldehido al 37% (1.46 mi, 19.6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y' el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Se adicionó ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, al compuesto resultante se adicionaron n-hexano-diclorometano-acetato de etilo, y el residuo precipitado se filtró para obtener 858 mg de un sólido amarillo pálido 510E. 1H-NMR (CDC13) d: 4.73 (2H, s), 5.19 (2H, d, J = 46.1 Hz) , 6.55 (1H, s) .
Quinto paso ¡ El compuesto 510E (855 mg, 4.91 mmol) obtenido en el cuarto paso se disolvió en dimetilformamida ,(10 mi), se adicionaron carbonato de potasio (746 mg, 5.40 mmol) y bromuro de bencilo (0.583 mi, 4.91 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. Los productos insolubles se removieron por filtración, y el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol ( 97 : 3, ' v/v)1, para obtener 887 mg de un sólido naranja pálido 510F. ¦? 1H-NMR (CDCI3) d: 1.39 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 4.31' (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, dd, J = 46.3, 0.7 Hz) , 5.23 (2H, s), 6.50 (1H, s) , 7.33-7.43 (5H, m) .
Sexto paso ' El compuesto 510F (887 mg, 3.36 mmol) 'obtenido en el quinto paso se disolvió en cloroformo, se adicionó dióxido de manganeso (2.00 g,- 23.0 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró con celita, y el solvente' se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 812 mg de un sólido blanco 510G. 1H-NMR (CDCI3) d: 5.18 (2H, dd, J = 45.8, 0.8 Hz)i, 5.52 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32-7.38 (5H, m) 1, 9.86 (1H, s) .
Séptimo paso 1 Al compuesto 510G (884 mg, 3.37 mmol) obtenido en I el sexto paso se adicionaron acetonitrilo y agua, y se adicionaron fosfato diácido de monosodio (809 mg,1 6.74 mmol) I e hipoclorito de sodio (1.01 g, 11.1 mmol), y l mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con clorofo'rmo, 1 y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente; se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 404 mg de un sólido blanco 510H. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 5.17 (2H, s), 5.38 (2H, d, J, = 46.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34-7.51 (5H, m) .
Octavo paso :l El compuesto 51 OH" ('402 mg, ,1.45 mmol) obtenido en el séptimo paso se disolvió en dimetilformamida, se adicionaron clorhidrato de NI- ( (etilimino) metileno) -N3, N3-dimetilpropano-1 , 3-diamina (554 mg, 2.89 mmol) y 1H-benzo[d] [ 1, 2 , 3] triazol-l-ol (195 mg, 1.45 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de que se adicionó propan-2-amina (0.149 mi, 1.73 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución ( acuosa de bicarbonato de sodio, y se secó con sulfato de sodio. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, al compuesto resultante se adicionó n-hexano, y el residuo precipitado se filtró para obtener 3.5!6 g de un sólido blanco 5101. 1H-NMR (CDC13) d: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.05 (1H, m) , 5.24 (2H, dd, J = 45.9, 0.9 Hz), 5.41 (2H, s), 6.59 (¡1H, q, J = 0.9 Hz), 7.40 (5H, m) , 7.56 (1H, brs).
Noveno paso El compuesto 5101 (392 mg, 1.23 mmol) obtenido en el octavo paso se disolvió en etanol (6 mi), se adicionó amoniaco acuoso (4 mi), y la mezcla se agitó a1 temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de ,,reacción se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo resultante.se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (97:3; v/v) , para obtener 333 mg de un sólido blanco 510J.
MS: m/z - 319 [M + H]+ \ Décimo paso El compuesto 510 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 95.
MS: m/z = 422 [M + H]+ Ejemplo de referencia 511 1 51 1 C 51 1 Primer paso Una solución de diclorometano (90 raL) del compuesto 511A (200 mg, 0.664 mmol) y 1 , 1 , 3-trimethoxipropano (178.2 mg, 1.33 mmol) se enfrió de 1 a 3°C, y se adicionó gota a gota un complejo de trifluoruro de boro-éter dietilico (113 mg, 0.797 mmol) en tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó1' a la misma temperatura durante 30 minutos, se adicionó bicarbonato de sodio saturado-agua. La capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Después de que los extractos combinados se secaron con , sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de¦· gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con1 acetato de etilo y, luego con acetato de etilo-metanol (3:2, v/v) . La i concentración de una fracción objetivo dio 179.2 mg del 1 compuesto 511B como un aceite. ;l XH-NMR (CDC13) d: 1.14 (6H, d, J - 6.3 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 6.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz)., 4.06-4.17 (1H, m) , 5.23 (2H, s), 6.34 (1H, brs) , 6.37 (1H, ¡d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.43 (6H, m) , 7.90 (1H, t, J = 5.4 Hz). ¡ Segundo paso Una solución en dimetilformamida (3 mi) del compuesto 511B (179.2 mg, 0.482 mmol) se enfrió de 1 a 3°C, i se adicionó carbonato de cesio (786 mg, 2.41 mmol) en tanto que se mantuvo la misma temperatura, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La polución de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo tres veces. Después de que los extractos combinados se! secaron con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente para obtener 130 mg del compuesto 511C como un sólido. 1H-NMR (CDC13) d: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.28; (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.59 (2H, brs), 3.22-3.41 (2H, m) , 3.?12 (3H, s), 4.57-4.70 (2H, m) , 5.19 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.38 (1H, brs), 5.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.26-7.32 (4H, m) ,' 7.49-7.52 (2H, m) .
Tercer paso A una solución de ácido acético (2 mi) del compuesto 511C (130 mg, 0.350 mmol) y dibenzosuberol (368 mg, 1.75 mmol) se adicionó gota a gota ácido sulfúrico (0.4 mi) a i temperatura ambiente, y la mezcla se agitó ja la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua una vez, y se secó con sulfato de sodio, posteriormente, el solvente se destiló completamente, y el sólido resultante se lavó con éter diisopropilico para obtener 65 mg del compuesto 511 como un sólido . 1H-NMR (CDCI3) d: 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.64-1.74 (1H, m) , 1.88-1.99 (1H, m) , 2.83 (1H, d, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.3 Hz), 3.06 (1H, ddd, J = 5.6 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.19 (3H, s), 3.30-3.44 (1H, m) , 3.50-3.57 (1H, m) , 3.78-3.92 (1?, m) , 4.28 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.8 Hz) , 4.96 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 ??,) , 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-6.93 (1H, m) , 7.08-7.36 ( 6H, :, m) . ' Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y acétales que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al ejemplo de referencia 511, se sintetizaron los compuestos 512 al 515. , Ejemplo de referencia 512 MS: m/z = 528 [M+H]+ Ejemplo de referencia 513 MS: m/z = 528 [M+H]+ Ejemplo de referencia 514 i 1H-NM (CDCI3) d: 1.27 (1H, 3H, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.95 (3H, s) , 2.63-2.68 (2H, m) , 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 9.3 Hz, 9.3 Hz), 3.05 (1H, ddd, J = 4!.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.60 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz,, 17.4 Hz), 3.87-3.98 (1H, m) , 4.42 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 8.1 Hz) , 4.59 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.93 (??, s) , 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09-7.38 (6H, m) . j Ejemplo de referencia 515 1H-NMR ( CDCI3 ) d: 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.¡3 Hz), 3.07 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.25 (3H, s), 3.22- i 3.43 (2H, m) , 3.55 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 8.7 Hz), 3.85-3.94 (1H, m) , 4.36 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 14. Í Hz) 4.42-4.48 (1H, m) , 4.92 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.9 Hz) , 7.09-7.36 (6H, m) . I A una solución en tolueno (3 mi) del compuesto 516A (100 mg, 0.332 mmol) y 3- (metiltio) propanal (52 mg, 0.498 mmol) se adicionó ácido acético (30 mg, 0.500 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. Después de que! se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló completamente, y el producto crudo resultante se disolvió en dimetilformamida (3 mi) . La solución se enfrió de 1 a 3°C, se adicionó carbonato de cesio (541 mg, 1.66 mmol) en tanto que se mantuvo la misma i temperatura, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces, y se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con acetato de etilo y luego con acetato de etilo-metanol (7:3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 84.7 mg del compuesto 516B como un aceite . 1H-NMR (CDC13) d: 1.21 (3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1.31-1.56 (2H, m) , 2.05 (3H, s), 2.46 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 7.8 Hz), 4.57-4.71 (2H, m) , 5.18 (1H, d, J ,,= 10.5 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.66 (1H, brs), 6.33 ¡(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.35 (4H, m) , 7.46-7.49 (2H, m) . ' i Segundo paso El compuesto 516 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 511. 1H-NMR (CDC13) d: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 ,(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.82-1.89 (2H, m) , 1.99 (3H, s) , 2.41-2:58 (2H, m) , 2.86 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m) , 3.53 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hzj, 4.87-3.96 (1H, m) , 4.21 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 1219 Hz) , 4.53 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 8.7 Hz), 4.96 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = i 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 6.89-6.94 (1H, m) , 7.07-7.37 (6H, m) . , Usando las aminas que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y los aldehidos que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al ejemplo de referencia 516, se sintetizaron los compuestos 517 a 526.
Ejemplo de referencia 517 , MS: m/z = 500 [M+H]+ Ejemplo de referencia 518 1H-NMR (CDC13) d: 1.78 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19-1.30 (1H, m) , 1 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.43-1.62 (3H, m) , 1.50 (3H, d, J = i 6.9 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz) , 3.00-3.11 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.79-3.88 (1H, m) , 4.23-4.35 (2H, m) , 4.96 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz) , 6.91 (1H, i ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 7.5 Hz), 7.08-7.37 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 519 ¡ 1H-NMR (CDCI3) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.541 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 2.72 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 14.1 Hz, 14.1 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 16.5 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 14.4 Hz), 3.66 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.1 Hz), 4.27-4.26 (1H, m) , 4.64 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 10.5 Hz), 4.92 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.8: Hz) , 6.62-6.70 (2H, m) , 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (lH,j t, J = 7.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09-7.25 (4H, m) , 7.77-7.89 (4H, m) .
Ejemplo de referencia 520 ¡ 1H-NMR (CDC13) d: 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8Hz, 14.1 Hz), 3.03-3.14 (1H, m) , 3.21 (3H, s), 3.30 (3H, s) , 3.53 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.61-3.70 (1H, m) , 4.18 (1H,, d, J = i 5.4 Hz), 4.26 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.45 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.92 (1H, s), 5.72 (1H, d, J¡ = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, i t, J = 6.0 Hz), 7.08-7.36 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 521 ¦"¦H-NMR (CDC13) d: 1.30 (2.52H, d, J = 6.9 Hz), 1.36 (0.48H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (0.48H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (2 52H, d, J = 6.9 Hz), 1.74-1.98 (1H, m) , 2.00-2.12 (1H, m) , 2.16-2.35 (1H, m) , 2.89 (1H, . ddd, J = 5.1 Hz, 5.1 Hz, 13.5 Hz) , 3.06 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 H) , 3.52 (1H, d, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.4 Hz), 3.86-3.96 (1H, m) , 4.15 (1H, ddd, J = 3.9 I Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz) , 4.32 (1H, dd, J = 3.9 Hz,' 10.8 Hz), 4.48-4.64 (1H, m) , 4.97 (0.84H, s), 5.30 (0.16H, s), 5.73 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (0.16H, d, J = 7.5 Hz) , 6.45 (0.16H, brs), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (0.84H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 7.10 (1H, d, J, = 7.5 Hz), 7.15-7.39 (3H, m) . 1 I Ejemplo de referencia 522 XH-NMR (CDCI3) d: 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.54-1.79 (4H, m) , 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 3.05 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.17 (3H, s), 3.17-3.21 (2H, m) , 3.52 (1H, ddd, :J = 4.2 Hz, i 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.83-3.92 (1H, m) , 4.22-4.32 (2H, m) , 4.96 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.62 (1H, d, ¿ = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.07-7.37 (6H, m) . ' Ejemplo de referencia 523 1H-NMR (CDC13) d: 1.19-1.28 (1H, m) , 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.40-1.82 (4H, m) , 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.89-3.00 z81H, m) , 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m) , 3.31-3.40 (1H, m) , 3.44- 3.53 (1H, m) , 3.86-3.98 (2H, m) , 4.38 (1H, dd, J = 3.6 Hz, i 10.5 Hz) , 5.05 (1H, s), 5.84 (1H, d, 7.5 Hz), 6.4,8-6.50 (1H, m) , 6.66-6.69 (1H, m) , 6.89-7.00 (2H, m) , 7.05 (1H, d, 7.2 Hz) , 7.11-7.24 (2H, m) . ¡ Ejemplo de referencia 524 ' 1 1H-NMR (CDC13) d: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.42-1.83 (4H, m) , 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.80 (1?, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz), 14.4 H), 2.94-3.11 (1H, m) , 3.18 (3H, s) , 3.21-3.26 (2H, m) , 3.49 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 18.0 Hz) , 3.82-3.91 (1H, m) , 4.20-4.33 (2H, m) , 5.83 (1H, s), 5.84 (lHnrd, J = 7.8 Hz), 6.58-6.72 (2H, m) , 6.91-6.94 (1H, m) , 7.11-7.30 (4H, m) . Ejemplo de referencia 525 XH-NMR (CDCI3) d: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 2.78 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 13.8 Hz), 2.97 (3H, s), 3.01-3.13 (2H, m) , 3.47 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 14.1 Hz), 3.99-4.23 (2H, m) , 4.70 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10j2 ??;) , 4.95 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.27 (4H, m) , 7.30-7.37 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 526 1H-NMR (CDCI3) d: 1.57-1.34 (1H, m) , 1.29 (3H, dp (J = 6.9 Hz), 1.41-1.52 (1H, m) , 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.59-1.81 ( 2H, m) , 2.80 (1H, ddd, 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 3.04| (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.14-3.26 (2H, m) , 3¡.18 (3H, s), 3.49 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, -4.8 Hz, 17.7 Hz), 3.84-3.93 (1H, m) , 4.23-4.34 (2H, m) , 4.96 (1H, s), 5.81 (lH, ' d, J = 7.5 i Hz), 6.60-6.79 (3H, m) , 6.81 (lHm d, J = 9.3 Hz) , 6.92 (1H, ddd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.19-7.24 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 527 1 527A 527B Primer paso ¡ Una solución en DMF (0.2 mL) del compuesto 1527A (36 mg, 0.09 mmol) sintetizado de acuerdo al método de síntesis del compuesto 516 se enfrió de 1 a 3°C, se adicionaron 5-clorodibenzosuberano (97 mg, 0.43 mmol) y carbonato de cesio (138 mg, 0.43 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente I durante la noche. A la solución de reacción se adicionó agua, y la mezcla se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada dé cloruro de sodio, y se secó. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol . La concentración de una fracción objetivo dio 19 mg del compuesto 527B como un aceite. 1 MS: m/z = 616 [M+H]+.
Segundo paso ' El compuesto 527B (19 mg, 0.03 mmol) se: disolvió en MeOH (0.6 mL) , se adicionó Pd-C al 10% (3 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo 1 corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró. El aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con diol, y se eluyó con cloroformo-metanol . La concentración de una fracción objetivo dio 7 mg del compuesto 527 como un aceite.
MS: m/z = 526 [M + H]+. ¡ Usando los haluros que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias y los aldehidos . que están comercialmente disponibles o se conocen en las referencias, y de acuerdo al método del ejemplo de referencia 527, se sintetizaron los compuestos 528 a 531. , Ejemplo de referencia 528 MS: m/z = 418 [M+H]+ Ejemplo de referencia 529 MS: m/z = 432 [M+H]+ Ejemplo de referencia 530 MS: m/z = 459 [M+H]+ Ejemplo de referencia 531 MS: m/z = 466 [M+H]+ Ejemplo de referencia 532 519 532 Primer paso A una solución en metanol (5 mi) del compuesto 519 (440 mg, 0.766 tranol) se adicionó hidrato de hidrazina (383 mg, 7.66 mmol) , y la mezcla se sometió a reflujp durante 1 hora. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, los productos insolubles precipitados se filtraron completamente. Después de que el solvente se destiló completamente, el residuo se suspendió en acetato de etilo, los productos insolubles se filtraron completamente, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se suspendió en cloroformo, y los productos insolubles se filtraron completamente. El solvente se destiló completamente, y el producto crudo resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropilico para obtener 190 mg del compuesto 532 como un sólido. j 1H-NMR (CDC13) d: 1.24 (3H, d, J = 6.9 H) , 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.73-2.90 (3H, m) , 3.08 (1H, ddd, J = 4j.2 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.54 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.85-3.94 (1H, m ), 4.19 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 11.1 Hz), 4.35 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz) , 4.97 (??, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.09-7.45 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 533 El compuesto 533 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 532. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), .1.45-1.58 (1H, m) , 1.62-1.75 (1H, m) , 2.61-2.69 (1H, m) , 2.71-2.84 (1H, m) , 2.88-2.95 (1H, m) , 3.16-3.34 (1H, m) , 3.60-3.64 (1H, m) , 3.92-4.00 (1H, m) , 4.24-4.33 (1H, m) , 4.42-4.46 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.8 Hz), 5.10 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.09-7.16 (2H, m) , 7.19-7.25 (1H, m) , 7.33 (2H, d, 4.2 Hz), 7.42 (1H!, d, J = 7.5 Hz) . i Ejemplo de referencia 534 El compuesto 534 se sintetizó por, el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia ¡ 532. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.44, (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32-1.58 (2H, m) , 1.77-1.79 (2H, m) , 2.64-2.73 (1H, m) , 2.79-3.00 (2H, m) , 3.88-3.97 (2H, m) , 4.19-4 J 28 (2H, m) , 5.15 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.73 (1H,¡ d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.03 (1H, d, J¡ = 7:5 Hz), 7.13-7.32 (3H, m) , 7.36 (2H, d, J = 4.2 Hz) , 7.44 (1H, J = 7.2 Hz) , 7.75 (1H, brs) . 1 Ejemplo de referencia 535 El compuesto 535 se sintetizó por el procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 532. i 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.40-1.52 (1H, m) , 1.61-1.72 (1H, 2.40-2.49 (1H, m) , 2.58-2.62 (1H, m) , 2.78-2.86 (1H, m) , 2.89-2.95 (1H, m) , 2.95 (3H, m) , 3.66-3.74 (1H, mf) , 4.01-4.13 (1H, m) , 4.28-4.32 (1H, m) , 5.14 (1H, m) , 5.51 ,¡(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.91-6.94 (2H, m) , 7.14-7.40 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 536 532 536 Primer paso Una solución en diclorometano (1 mi) dél compuesto 532 (30 mg, 0.0675 mmol) y una solución de formalina acuosa al 38% (53.5 mg, 0.675 mmol) se enfrió de 1 a 3°C, se adicionaron triacetoxihidroborato de sodio (42.9 mg, 0.293 mmol) y ácido acético (10 mg, 0.166 mmol) en tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que la ¡solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante ,¡30 minutos, se adicionó bicarbonato de sodio saturado-agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua una vez, y se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato dé etilo-éter j diisopropílico para obtener 20 mg del compuesto 536 como un sólido. I XH-NMR (CDC13) d: 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (6H, s), 2.29 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.2 Hz) , 4.23 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 13.2 Hz) , 2.78 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz, 3.06 (1H, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.55 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz) , 3.83-3.92 (1H, m) , 4.34 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.4 Hz), 4.54 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz) , 4.91 (1H, s) , 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J; = 7.8 Hz), 6.88-6.93 (1H, m) , 7.08-7.45 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 537 El compuesto 537 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 536. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40j (3H,; d, J = 6.6 Hz), 1.46-1.57 (1H, m) , 1.68-1.79 (1H, m) , 1.98 (6H, s) , 2.04-2.11 (1H, m) , 2.27-2.41 (1H, m) , 2.72-2.94 (2H, m) , 3.55-3.64 (1H, m) , 3.91-4.00 (1H, m) , 4.29-4.44 (2H, m) , 5.10 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), i 6.86-6.90 (1H, m) , 7.05-7.24 (4H, m) , 7.33 (2H, d, J = 4.2 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz) .
Ejemplo de referencia 538 i El compuesto 538 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia ¡536. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.75 (6H, t, J = 6.6 Hz) , 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.45-1.56 (1H, m) , 1.67-1.78 (1H, m) , 2.22-2.49 (4H, m) , 2.74-2.97 (2H"; m) , 3.94-4.03 (1H, m) , 4.29-4.41 (2H, m) , 5.11 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.06-7.25 (4H, m) , 7.33 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 7.35 ;(1H, m) . Ejemplo de referencia 539 El compuesto 539 se sintetizó por' el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia |536. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42-1.51 (2H, m) , 1.75-1.91 (2H, m) , 2.62-2.67 (1H, m) , 2.65 (6H, s), 2.74-2.97 (3H, m) , 3.57-3.63 (1H, m) , 3.91-3.26 (4H, m) , 5.16 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, t, J = 6.9 Hz) , 7.12-7.28 (4H, m) , 7.33-7.45 (3H, m) .
Ejemplo de referencia 540 El compuesto 540 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia ' 536.
"""H-NMR (CDC13) d: 1.58-1.78 (2H, m) , 2.06 (6H, s), 2.15-2.35 (2H, m) , 2.84-2.93 (1H, m) , 2.96-3.11 (1H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.65-3.74 (1H, m) , 3.99-4.14 (1H, m) , 4.28-4.33 (1H, m) , 4.94 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.95 (t, J = 7.2 Hz), 7.13-7.38 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 541 compuesto 541 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 536. 1H-NMR (CDC13) d: 0.846 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.75 (2H, m) , 2.30-2.41 (5H, m) , 2.43-2.53 (1H, m) , 2.85-2 J 93 (1H, m) , 2, 98-3.08 (1H, m) , 3.01 (3H, s) , 3.63-3.74 (1H, m) , 3.97-4.07 (1H, m) , 4.30 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 8.1 Hz), 4.95 (1H, s) , 5.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.13-7.38 (6H, m) . Ejemplo de referencia 542 532 542 Primer paso j Una solución en diclorometano (1 mi) del compuesto 532 (30 mg, 0.0675 mmol) y trietilamina (20.5 mg, ?.202 mmol) se enfrió de 1 a 3°C, y se adicionó anhídrido de ácido acético (10.3 mg, 0.101 mmol) en tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que la solución de 'reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, ise adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua una vez, y se secaron con sulfato de sodio, y el solvente , se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropílico para obtener 15 mg del compuesto 542 como un sólido.
^- MR (CDC13) d: 1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.471 ( 3H, ! d, J = 6.6 Hz), 2.00 (3H, s), 2.78-2.94 (2H, m) , 3.04 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz) , 3.48-3.60 (1H, m) , 3.98-3.07 (1H, m) , 4.36 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hzj, 4.64 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 9.3 Hz), 4.87 (1H, s), 5.43 (1H,¡ d, J = 7.5 Hz) , 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 7.09-7.36 (6H, m) , 7.41 (1H, brs) .
Ejemplo de referencia 543 ¡ El compuesto 543 se sintetizó por. el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 542. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.50 !(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.01 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz) , 3.18-3.28 (1H, m) , 3.46-3.59 (2H, m) , 4.04-4.18 (1H, m) , 4.27 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.87 (0.9H, s), 5.17 (0.1H, s) , 5.37 (0.9H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (0.1H, d, J = 7.8 H) , 6.32 (0.1H, d, J = 7.8 Hz), 6.54 ! i (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (0.9H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.91 (0.1H, d, J = 6.0 Hz) , 7.06-7.51 (6H, m) , 9.29 (1H, brs) . ( Ejemplo de referencia 544 j El compuesto 544 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 542.
¦""H-NMR (CDC13) d: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.78 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 15.9 Hz) , 2.94-3.10 (2H, m) , 3.19-3.54 (2H, m) , 3.64 (3H, s) , 3.96-3.11 (1H, m) , 4.28 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz),, 4.57 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.91 (1H, s), 5.57 (1H,< brs), 5.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08-7.47 (6H1, m) Ejemplo de referencia 545 532 545 Primer paso j Una solución en diclorometano (1 mi) del compuesto 532 (30 mg, 0.0675 mmol) y piridina (16 mg, 0.203 mmol) se enfrió de 1 de. 3°C, y se adicionó cloruro de 2-metoxiacetilo (11 mg, 0.101 mmol) en tanto que se mantudo la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se adicionó agua, ! y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua una vez, y se i secaron con sulfato de sodio, and el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropilico para obtener 22 mg del compuesto 545 como un sólido.
XH-NMR (CDC13) d: 1.31 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.49 !(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.77 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (2H, m) , 3.47 (3H, s), 3.47-3.55 (1H, m) , 3. ¡64-3.'72 (1H, m) , 3.77-3.88 (2H, m) , 4.02-4.11 (1H, m) , 4.23 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13,8 Hz, 13.8 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz) , 4.94 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, 7.8 Hz), 6.80 (1H, brt), 6.91 (1H,J t, J = 7.5 Hz), 7.08-7.23 (5H, m) , 7.29-7.36 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 546 532 546 Primer paso A una solución en dimetilformamida (1 mí) de ácido 2- (metiltio ) acético (15.7 mg, 0.148 mmol) se adicionaron EDCI (28.5 mg, 0.148 mmol) y 1-hidroxi benzotriazol (11.4 mg, 0.0742 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos, y se adicionó el compuesto 532. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se diluyó con metano! (3 mi) . La solución se enfrió de 1 a 3°C, se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1 mi), la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2N (1 mi) . La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces, los extractos combinados se lavaron con agua una : vez,' y se secaron con sulfato de sodio, y el solvente j se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropí lico para obtener 15 mg del compuesto 546 como un sólido. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, J = 6.6 Hz), 2.11 (3, s), 2.79 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.16 (4H, m) , 3.50 (1H, ddd, J = 4.5!Hz, 4.5 Hz, 12.9 Hz) , 3.68 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.97-4.11 (lH,m), 4.26 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.94 (3H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H,,: d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.25 (3H, m) , 7.29-7.36 (1H, m) , 7.36-7:49 (1H, m) .
I Ejemplo de referencia 547 Primer paso , A una solución en ácido acético (3 mi) del compuesto 547A (367 mg, 0.812 mmol) sintetizado por el mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 516 y dibenzosuberol (205 mg, 0.974 mmol) se adicionó gota 1 a gota ácido sulfúrico (0.6 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua una vez, y se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se disolvió en metanol (3 mi), se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1 mi) á temperatura i ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 ^minutos. La solución de reacción se neutralizó con solució'n acuosa de ácido clorhídrico 2N (1 mi), y se extrajo con, acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se ¡secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato dé etilo-éter diisopropílico para obtener 75 mg del compuesto 547 como un sólido. i ¦"¦H-NMR (CDC13) d: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99- 3.11 (1H, m) , 3.53 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 3,9 Hz, 17.7 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 6.9 Hz), 12.3 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.3 Hz), 3.86-3.97 (1H, m) , 4.34-4.44 (2H, mj , 4.88 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52-6.58 (2H, m)i, 6.82 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.2 Hz), 7.06-7.35 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 548 ¡ El compuesto 548 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia' 547. 1H-NMR (CDC13) d: 1.29 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50¡ (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.70-1.81 (1H, m) , 1.88-2.00 (1H, m) , 2.85 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m) , 3.48- 3.57 (1H, m) , 3.68-3.73 (2H, m) , 3.83-3.92 (1H, m) , 4.30 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 11.1 Hz), 4.67 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62, (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.07-7.36 (6H, m) . : Ejemplo de referencia 549 ' 549 Primer paso A una solución en ácido acético (3 mi) del compuesto 549A (997 mg, 1.69 mmol) sintetizado por el mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 516 y dibenzosuberol (1.07 g, 5.08 mmol) se adicionó < gota a gota ácido sulfúrico (0.6 mi) a temperatura ambiente,1 y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 .minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua una vez, y se secó con sulfato de sodio,, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropilico para obtener 513 mg del compuesto 549B. 1H-NMR (CDC13) d: 2.09 (3H, s) , 2.71 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.18-3.27 (1H, m) , 3.42-3.56 (2H, m) , 3.80 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 14.1 Hz) , 4.03 (1H, dd, J' = 10.2 Hz, 14.1 Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 9.3' Hz) , 4.32-4.40 (1H, m) , 4.49-4.53 (2H, m) , 4.94 (1H, s), 5/83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.17 (2H, m) , 7.20-7.32 (2H, m) , 7.82-7.89 (4H, m) .
Segundo paso A una solución en metanol (5 mi) del compuesto 549B (513 mg, 0.829 mmol) se adicionó hidrato de hidrazina (124.5 mg, 2.49 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo1 durante 2 horas. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, a la solución de reacción se adicionaron ácido clorhídrico 2N (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Después de que ' la capas se separaron, la capa orgánica se extrajo con ácido1 clorhídrico 2N dos veces. Las capas acuosas combinadas se neutralizaron con bicarbonato de sodio-agua, y se extrajeron con cloroformo-metanol tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante sé lavó con acetato de etilo-éter diisopropilico para obtener 135 mg del compuesto 549. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.40-2.50 (1H, m) , 2.72-2.80 (1?, m) , 2.83-2.98 (2H, m) , 3.03-3.66 (4H, m) , 3.79-3.87 (1H, m) , 4.11 i (1H, 4.2 Hz), 4.32-4.44 , (1H, m) , 5.12 (1H, s) , 5.¡51 (1H, 7.5 Hz), 6.69 (d, J = 7.5 Hz), 6.84-6.90 (1H, m) , 7.07-7.24 (4H, m) , 7.30-7.34 (2H, m) , 7.39-7.42 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 550 De acuerdo al ejemplo , de referencia 536, el compuesto 550 se sintetizó del compuesto 549 por el mismo procedimiento. i 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.77 (6H, t, 6.9 Hz), 1.99-2.3,6 (3H, m) , 2.38-2.56 (1H, m) , 2.64 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 14,.1 Hz), 2.75 z81H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz) , 2.89-3.00 (1H, m) , 3.09-3.68 (4H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.09 (1H,¡ brs), 4.17 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 8.4 Hz) , 5.03 (1H, brs), 5.17 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 ??') , 6.84 (1H, j d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.12-7.26 (,4H, m) , 7.31-7.44 (4H, m) , 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz) .
Ejemplo de referencia 551 acuerdo al ejemplo de referencia 536, el compuesto 551 se sintetizó del compuesto 549 por el mismo procedimiento. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.99 (6H, s), 2.27 (1H, brs), 2.51-2.27 (3H, m) , 3.56-3.70 (4H, m) , 4.03 (2H, brs), 4.36! (1H, brs), 4.94 (2H, brs), 5.29 (1H, brs), 6.54-6.83 (3H, m),, 7.11-7.33 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 552 Primer paso A una solución en ácido acético ¡(2 mi) del compuesto 552A (137 mg, 0.367 mmol) sintetizado por el mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 516 y dibenzosuberol (386 mg, 1.83 mmol) se adicionó gota a gota ácido sulfúrico (0.4 mi) a temperatura ambiente,: y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua una vez, y se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se disolvió en metanol (5 mi) , se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (2 mi), y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato de etilo para obtener 62 mg del compuesto 552. 1H-NMR (CDC13) d: 1.71-1.82 (1H, m) , 2.09-2.21 (1H, m) , 2.82-2.90 (1H, m) , 3.06 (1H, ddd, J - 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz) , 3.19 (3H, s), 3.22-3.43 (3H, m) , 3.60 (1H, ddd, J = 10.5 Hz, 10.5 Hz, 17.4 Hz), 3.79-3.96 (3H, m) , 4.12-4.21 (1H, m) , 4.46 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz) , 4.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 6.64 (1H, d, 'J = 7.5 Hz) , 6.88-6.93 (1H, m) , 7.11-7.37 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 553 1 compuesto 553 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 552.
¦"¦H-NMR (CDC13) d: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.94-2.00 (1H, m) , 2.82-2.90 (1H, m) , 3.Ó0-3.11 (1H, m) , 5.31-3.59 (2H, m) , 3.64-3.74 (1H, m) , 3.94-4.04 (3H, m) , 4.25-4.36 (1H, m) , 5.04 (1H, s), 5.87 (1H, d, j' = 7.2 Hz) , 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz)', 6.92 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15-7.38 (5H, m) . Ejemplo de referencia 554 Primer paso A una solución en ácido acético (2 mi) del compuesto 554A (100 mg, 0.177 mmol) sintetizado por el mismo procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 516 y dibenzosuberol (186 mg, 0.885 mmol) se adicionó gota a gota ácido sulfúrico (0.4 mi) a temperatura ambiente,' y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 'minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua una vez, y se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se disolvió en metanol (5 mi), se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2 mi) a! temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de ácido cítrico, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio-agua, y se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se lavó con acetato de etilo para obtener 24 mg del compuesto 554. 1H-NMR (CDC13) d: 2.81-2.91 (2H, m) , 2.98-3.09 (1H, ra), 3.60-3.75 (2H, m) , 3.91-4.04 (2H, m) , 4.08-4.17 (2H, mj , 4.22-4.33 (2H, m) , 4.80 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.80-6.85 (1H, m) , 7.13-7.35 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 555 555A 555 A una solución en ácido acético (4 mi) del compuesto 555A (380 mg, 1.11 mmol) sintetizado de acuerdo al ejemplo de referencia 516 y dibenzosuberol (1:16 g, 5.52 mmol) se adicionó gota a gota ácido sulfúrico i (0.8 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de 'reacción se diluyó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua una vez, y se secó i con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente.
El producto crudo resultante se disolvió en metanol (5 mi) , a temperatura ambiente se adicionó una solución, acuosa de hidróxido de sodio 2N (2 mi) , y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de ácido cítrico, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. Al producto crudo resultante se adicionaron acetato de etilo-éter diisopropílico, y el residuo precipitado se (filtró para obtener 22 mg del compuesto 555. ¡ 1H-NMR (CDCI3) d: 1.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.81 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 4.5 ¡Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.37-3.53 (2H, m) , 3.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.23-4.30 (2H, m) , 4.33-4.44 (1H, m) , .94 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz1) , 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.92 (1H, m) , 7.08-7.37 (6H, 'm) .
Ejemplo de referencia 556 < De acuerdo al ejemplo de referencia 65 y Ejemplo de i referencia 516, el compuesto 556 se sintetizó por el mismo procedimiento. '< 1H-NMR (CDCI3) d: 1.66-1.78 (2H, m) , 1.97 (3H, s )' , 2.19-2.31 (1H, m) , 2.35-2.44 ('lH, m) , 2.49-2.57 (1H, m) , 2.85-2.93 (1H, m) , 3.06 (1H, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.27-3.39 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.58-3.73 (3H, m) , 3.96-4.04 (1H, m) , 4.08- 4.18 (1H, m) , 4.60 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 11.1 Hz);, 4.96 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.87-6.92 (1H, m)1, 7.18-7.28 (4H, m) , 7.31-7.40 (2H, m) , 7.65 (1H, s), 12.04 (1H, s), 14.33 (1H, s) . i Ejemplo de referencia 557 El compuesto 557 se sintetizó por el; mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia ' 149.
MS: m/z = 419 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 558 63B 558 i A una solución en DMSO (2 mL) del compuesto 63B (68.8 mg, 0.120 mmol) se adicionó cloruro de cobre (39.2 mg, 0.396 mmol), y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 horas y, adicionalmente, a 120°C durante 1 hora. Posteriormente, se adicionó cloruro de cobre (50.0 mg, 0.505 mmol), y la mezcla se agitó a 200°C durante 1 hora. La solución de Reacción se purificó usando un dispositivo de fraccionamiento de LCMS, y el solvente eluido se destiló completamente, ¡al residuo concentrado se adicionó éter dietílico, y el sólido blanco precipitado se filtró. El lavado con éter dietíilico, y el secado dieron 20.9 mg del compuesto 558.
MS: m/z = 439 [M + H] + . i Ejemplo de referencia 559 559C 559 Primer paso Se disolvió el compuesto 48A (43 mg, 0.083 mmol) en diclorometano (6.0 mL) , se adiciono dióxido de manganeso (120 mg, 1.38 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que la solución de ¡reacción se filtró con celita, el filtrado se concentró para obtener 22.3 mg del compuesto 559B como un sólido amarillo pálido.
XHNMR (CDC13) d: 3.17 (3H, s), 3.41-3.55 (4H, m) , 3.95-4.07 (2H,m), 4.28 (1H, d, J = 16.1 Hz) , 4.53 (1H, d, J ¡= 11.8 Hz), 5.49 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.97-7.66 (16H, m) , 10.07 (1H, s) .
Segundo paso El compuesto 559B (22 mg, 0.043 mmol)1 se disolvió en THF (6.0 mL) , una solución en metanol de meta amina al 40% (6.5 ul, 0.064 mmol) y ácido acético (3.7 ul, 0.064 mmol) se i adicionaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución de reacción se enfrió con hielo, se adicionó NaBH(OAc)3 (14 mg, 0.064 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se adicionaron agua y cloroformo, y la capa de cloroformo se separó. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, y se adicionó sulfato de. sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente para obtener 24 mg del compuesto 559C como un sólido amarillo pálido.
MS: m/z = 538 [M + H] + .
Tercer paso El compuesto 559 se sintetizó por el mismo i procedimiento como aquel del ejemplo de referencia 1.
MS: m/z = 448 [M + H] + .
Ejemplo de referencia 560 Primer paso j Una solución mezclada en dioxano (20 mil) de cloruro de (metoximetil ) trifenilfosfonio (6.73 g, 19.¡0 mmol) se enfrió a 0°C, y se adicionó gota a gota una j solución en tolueno de NaHMDS 1.06 (18.0 mi, 19.0 mmol) en .tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que la¡ solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante; 30 minutos, se adicionó el compuesto 383A, y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La solución; de reacción se regresó a temperatura ambiente, y se adicionaron agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se Reparó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionaron sulfato de sodio para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (95:5, v/v) . La t concentración de una fracción objetivo dio 2.22 g del ¡ compuesto 560B como un aceite.
XH-NMR (CDC13) d: 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s) , 4.20 (4H, brs), 6.17 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.96-7.07 (6H, m) , 7.18-7.32 (9H, m) , 7.32-7.46 (1H, m) .
Segundo paso Se disolvió el compuesto 560B (1.98 g, 7.78 mmol) :l en diclorometano (30 mL) , se adicionó una solución acuosa de ácido perclórico al. 70% (8.0 mi, 93 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A: la solución de reacción se adicionó una solución acuosa ^ saturada de carbonato de sodio, y la capa de diclorometano se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y 'se adicionó sulfato de magnesio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante I se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (90:1?| v v) . La concentración de una fracción objetivo dio 1.80 g del compuesto 560C como un aceite. i 1H-NMR (CDCI3) d: 3.93 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.53 (1H, s), 7.11-7.50 (8H, m) , 9.89 (1H, si).
MS: m/z = 241 [M + H]+. j Tercer paso A una solución en diclorometano (30 mL) del compuesto 560C (2.87 g, 11.9 mmol) se ¡ adicionaron tetraisopropoxititanio (17.5 mL, 59.7 mmol)j y (S)-4-metilbencenosulfinamida (2.27 g, 14.3 mmol) a temperatura ambiente, luego la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas y 30 minutos. La solución de reacción se1 enfrió con hielo, se adicionó agua con hielo (30 mi) , la mezcla se agitó durante 1 hora en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura, y el sólido precipitado se filtró usando celita. El filtrado resultante se extrajo con diclorometano, y se adicionó sulfato de magnesio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con n-hexano-acetato de é'tilo (70:30, i v/v) . La concentración de una fracción objetivo, dio 3.16 g del compuesto 560D como un sólido amarillo. 1H-NMR (CDC13) d: 2.39 (6H, s), 3.60 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15:0 Hz) , 4.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 4.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08-7.26 (20H, m) , 7.46-7.51 (4H, m) , 8.-62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS: m/z = 378 [M + H]+. i Cuarto paso Una suspensión en THF (30 mL) de una isolución en tolueno de cianodietilaluminio 1M (16.7 mL, 1617 mmol) se i enfrió a 0°C, se adicionó 2-propanol (1.29 mL, 16.7 mmol) y, posteriormente, la mezcla se agitó durante 1 hora en tanto i que se mantiene la temperatura a la misma temperatura. Posteriormente, la solución de reacción se enfrió a -60°C, se adicionó gota a gota una solución en THF (12 mL) del compuesto 560D (3.16 g, 8.37 mmol), la mezcla se agitó durante 15 minutos en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura, posteriormente, se elevó la 'temperatura a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se enfrió con1 hielo, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro , de amonio, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos y, posteriormente, el sólido precipitado se filtró usando celita, y se lavó con diclorometano . La capa de diclorometano del filtrado se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano y, posteriormente, j se adicionó sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (97:3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 1.88 g del compuesto 560E como un sólido blanco.
MS: m/z = 427 [M + Na] + . ! Quinto paso Una solución en metanol (4 mL) del compuesto 560E (235 mg, 0.581 mmol) se enfrió a 0°C, se adicionó hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (55.3 mg, 0.232 mmol) la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante minutos. Posteriormente, la solución de reacción se enfrió con hielo, se adicionó gota a gota una solución en DMF (4 mL) de borohidruro de sodio (88 mg, 2.3 mmol), y la mezóla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se adicionó 0C2O (0.674 mL, 2.90 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se adicionó sulfato de :¡sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se , sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (98:2, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio un producto crudo (211 mg) del compuesto 560 .
MS: m/z = 509 [M + Na] + .
Sexto paso A una solución en metanol (6 mL) del producto crudo (211 mg) del compuesto 560F se adicionó TFA (0.128 mL, 1.66 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A la solución de reacción se adicionó trietilamina (0.230 mL, 1.66 mmol), el solvente se destiló completamente, i ; y el producto crudo resultante del compuesto 560G se uso en 1 la siguiente reacción sin purificación.
MS: m/z = 371 [M + H] + . i Séptimo paso A una solución en tolueno (4 mL) del producto crudo del compuesto 560G se adicionó 3- (benciloxi ) -4-? ?- ?^??G3?-2 , 5-dicarboxilato dimetilo (132 mg, 0.416 mmol), y la : mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La solución de reacción se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 —> 90:10, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio un producto crudo (287 mg) del compuesto 560H. ¡ MS: m/z = 671 [M + H]+ I Octavo paso 1 Al producto crudo del compuesto 560H obtenido en el séptimo paso se adicionó una solución de acetato' de etilo de ácido clorhídrico 4N (3 mL) , y la. mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se destiló completamente, al residuo concentrado resultante se i adicionaron THF (2 mL) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 mL) , y la mezcla se agitó a i temperatura ambiente durante 45 minutos. A la solución de i reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con i cloroformo, y se adicionó sulfato de sodio a los extractos i combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a i cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 — 94:6, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 27 mg del compuesto 5^01 como un sólido amarillo.
MS: m/z = 539 [M + H]+ . j Noveno paso i El compuesto 5601 (27 mg, 0.050 mmol) ,se disolvió en DMF (2 mL) , se adicionaron carbonato de cesio (82 mg, 0.25 mmol) y yoduro de metilo (0.010 mL, 0.16 mmol), ¡y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y J 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se adicionó sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se ? destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 —> 94:6, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio un producto crudo del compuesto 560J. ! MS: m/z = 553 [M + H] + .
Décimo paso i A una solución en EtOH (2 mL) del producto crudo i del compuesto 560J obtenido en el noveno paso se adicionó NaOH 2N (1 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la solución de reacción se adicionó una i solución acuosa de HC1 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se adiciono sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente para obtener 17 mg del compuesto 560K como un i aceite blanco.
MS: m/z = 539 [M + H] + .
Onceavo paso i Al compuesto 560K (17 mg, 0.032 mmol) se adicionó TFA (2.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente i durante 35 minutos. La solución de reacción se sometió a azeotropía con tolueno, al residuo concentrado resultante se adicionó éter isopropilico, y el sólido precipitado se filtró y se lavó para obtener 7.1 mg del compuesto 560 sólido rosa.
MS: m/z = 449 [M + H] + .
Ejemplo de referencia 561 S egiindo Paso Cuarto Paso Sexto Paso Primer paso A un producto crudo (433 mg) del compuesto 560H se adicionó una solución en acetato de tilo de ácido clorhídrico i 4N (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló completamente, a una solución en THF (2 mL) del residuo resultante ! se adicionó acetona (2 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente I durante 20 minutos, se adicionó NaBH(OAc)3 (70 mg, 0.32 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Posteriormente, a la solución de reacción J se adicionó una solución acuosa saturada de bic 1arbonato de sodio (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y se adicionó sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 —> 94:6, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio un producto crudo (79 mg) del compuesto 561A. i MS: m/z - 581 [M + H]+ . ;l Segundo paso 1 A una solución en EtOH (4 mL) del producto crudo (79 mg) del compuesto 561A se adicionó NaOH 2N (2 mL) , y la i mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó una solución ac osa de HC1 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y ¡se adicionó sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 —> 94:6, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio el compuesto 561B ( 53 mg ) .
MS: m/z = 567 [M + H] + .
Tercer paso Una solución en DMF (2 mL) del compuesto 561B (53 mg, 0.093 mmol) se enfrió a 0°C, se adicionaron trietilamina (0.039 mL, 0.28 mmol) y cloroformiato de dietilo1 (0.018 mL, 0.187 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se enfrió a 0°C, se adicionó azida sódica (18 mg, 0.28 mmol), y la mezcla se agitó durante 50 minutos en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, y los extractos combinados se concentraron para obtener un producto crudo del compuesto 561C.1 MS: m/z = 592 [M + H] + . ' Cuarto paso 1 El producto crudo (55 mg) del compuesto 561C se disolvió en metanol (2 mL) , y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La solución de reacción se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se, eluyó con cloroformo-metanol (100:0 ? 94:6, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio un producto crudo (43 mg) del compuesto 561D.
MS: m/z = 596 [ + H] + . I Quinto paso ' A una solución en EtOH (2 mL) del producto crudo (43 mg) del compuesto 561D se adicionó NaOH 2N (4 mL) , y la i mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. El solvente se destiló completamente, se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y, posteriormente, se adicionó, sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. 1 El solvente se destiló completamente, el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de amino, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 ->· 80:20, v/v). La concentración de una fracción objetivo dio 16 mg del compuesto 561E como un sólido amarillo pálido.
MS : m/z = 538 [M + H] + . , Sexto paso ; El compuesto 561E (16 mg, 0.029 mmol) 'se disolvió en EtOH (1 mL) y ácido tetrafluorobórico acuoso al 48% (1 i mL) , la solución de reacción se enfrió a 0°C, se adicionó I nitrito de sodio (15 mg, 0.22 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura y, adicionalmente, a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y se adicionó sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, al residuo concentrado resultante se adicionaron acetato de etilo y éter isopropilico,j y el sólido precipitado se filtró y se. lavó para obtener 5 mg del compuesto 561 como un sólido blanco. , 1H-NMR (CDC13) d: 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.17 j (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.37" (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J - 13.4, 4.3 Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.08 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.9 Hz) , 4.81-4.90 (1H, m) , 5.67 (1H, dd, J = 11.3, 3.1 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.86 ( 1H , t, J = 7.1 Hz) , 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.16-7.31 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 562 El compuesto 562 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 561. 1H-NMR (CDCI3) d: 3.07 (3H, s) , 3.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.00-4.31 (4H, m) , 5.78 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.3 Hz),. 6.69 (1H, ' d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, t, J - 7.6 Hz), 7.14-7.41 (6H, m) MS: m/z = 405 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 563 Primer paso El compuesto 563A (Tetrahedron Letters, 34, 953-956, 1993, 41.1 g, 154 mol) se disolvió en THF ¡(300 mL), se adicionó lentamente a temperatura ambiente BH3-THF 1M (770 mL) , y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se adicionó lentamente una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (513 mL) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora, y se llevó a progreso al siguiente paso sin purificación.
LC-MS: m/z = 254 [ + H]+.
Segundo paso Usando una solución que contiene el compuesto 563B, de acuerdo al Ejemplo de referencia 12, se sintetizó el compuesto 563C.
LC-MS: m/z = 353 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40 (9H, s), 2.65-2.72 (1H, m) , 2.86-2.92 (3H, m) , 3.47-3.56 (3H, m) , 3.56-3.69 (1H, m) , 6;.63 (1H, s), 7.11-7.26 (8H, m) .
Tercer paso Una solución en tolueno (30 mL) del compuesto 563C (2.16 g, 6.79 mmol) y 3- (benciloxi ) - -oxo-4H-piran-2 , 5-dicarboxilato de dimetilo (2.38 g, 6.75 mmol) se agitó a 100°C durante 4 horas. La solución de reacciónj se ¡destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 563D se usó en una siguiente reacción sin purificación.
MS: m/z = 653.05 [M + H]+. j Cuarto paso A una solución en acetato de etilo (20 mL) del producto crudo del compuesto 563D se adicionó1 cloruro de hidrógeno (solución en acetato de etilo 4N,j 20 , mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 i ·. minutos. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 563E se usó en una siguiente reacción sin purificación.
MS: m/z = 553.05 [M + H]+.
Quinto paso A una solución en tetrahidrofurano (¡40 mL) del producto crudo del compuesto 563E se adicionó bicarbonato de i sodio saturado-agua (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 16 horas. A la solución í de reacción se adicionó agua (50 mL) , la mezcla se extrajo con cloroformo tres veces, y los extractos se combinaron, y se secaron con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y se adicionaron éter dietilico y cloroformo al residuo resultante para convertirlos en un polvo, para obtener el compuesto 563F (2.90 g, 70.2%) como un sólido blanco.
MS: m/z = 521.05 [M + H]+. al residuo resultante para convertirlo en un polvo, para obtener el compuesto 563 (31.1 mg, 60.0%) como un sólido blanco gris. j 1HNMR (DMSO-d6) d: 2.50-3.03 (3H, m) , 3.50-3.72 (3H, m) , 4.29 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.12 (1H, m) , 5.69 (lH, d, J = 7.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, d, J - 7.7 Hzl) , 6.84 (1H, m) , 7.14-7.30 (6H, m) , 9.16 (1H, d, J = 4.8 Hz) .
MS: m/z = 372.90 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 564 ¡ Primer paso j A una suspensión en dimetilformamida (2 mL) del compuesto 563H (64.2 mg, 0.139 mmol) y carbonato de cesio (220 mg, 0.675 mmol) se adicionó yoduro de metilo j (0.0430 mL, 0.688 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó agua (10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se ¡extrajo con acetato de etilo (30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mL) , y se secó con sulfato de sodio. El ¡solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo = 2.5% —» 10%) para obtener el compuesto 564A (56.0 mg, 85.0%) como una sustancia gomosa incolora.
MS: m/z = 477.00 [M + H]+.
Segundo paso j Una solución del compuesto 564A (56.0 mg, 0.118 mmol) en metanol (10 mL) , acetato de etilo (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se hidrogenó al hacer pasar a través de Pd-C al 10% CatCart (H-cubo, modo completo-H2, 25°C) durante 75 minutos. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y se adicionaron acetato de etilo y metanol al residuo resultante para convertirlo en un polvo, para obtener el compuesto 564 (22.0 mg, 48.4%) como un sólido blanco gris. j 1HN R (DMSO-d6) d: 2.86-2.98 (6H, m) , 3.51-3.58 (2H, m) , 3.94 (1H, m) , 4.30 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.19 (1H, el, J = 10.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.85 (1H, m) , 7.14 (2H, m):, 7.25 (4H, m) , 12.50 (1H, brs) . j MS: m/z = 387.05 [M + H]+. i Ejemplo de referencia 565 : compuesto 565 se sintetizó por el1 mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 564.
MS: m/z = 443.95 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 566 563H 566A 566 Primer paso Una suspensión en dimetilformamida (2 mL) del compuesto 563H (75.4 mg, 0.163 mmol) , 3-yodobenzonitrilo (124 mg, 0.541 mmol), yoduro de cobre (I) (33.2 mg, 0.174 mmol), carbonato de potasio (74.7 mg, 0.540 mmoli) y ?,?'- dimetiletilendiamina (0.0200 mi, 0.186 mmol) se agitó a 140°C durante 2 horas bajo irradiación con microondas. A la solución de reacción se adicionaron agua (10 mL) y ácido clorhídrico (2M, 2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se filtró con celita, y el filtrado se lavó con agua (10 mL x 2) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mL) , y se secaron con sulfato de sodio. El solvente ¡ se ¡destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 566A se usó en una siguiente reacción sin purificación.
MS: m/z = 564.05 [M + H] +. , Segundo paso l A una solución en cloruro de metileno ' (10 mL) del producto crudo del compuesto 566A obtenido en el primer paso se adicionó ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La;, solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y1 el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para1 obtener el compuesto 566 (30.3 mg, 39.3%) como un sólido amarillo. 1HNMR (DMSO-d6) d: 2.81-2.94 (2H, m) , 3.38-3.58 (2H, m) , 4.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 :(1H, d, J = 10.5 Hz), 5.76 (1H, m) , 6.66-6.71 (3H, m) , 6.90 (1H, m) , 7.06-7.15 (6H, m) , 7.76 (2H, m) , 7.90 (2H, m) . ' S: m/z = 473.90 [M + H]+. ' Ejemplo de referencia 567 El . compuesto 567 se sintetizó por, el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 566.
^NMR (DMSO-d6) d: 2.80-3.00 (2H, m) , 3.40-3.70 (2H, m) , 4.52 (1H, m) , 4.64 (1H, m) , 5.38 (1H, m) , 5.76 (1H, m)', 6.60-7.20 (10H, m) , 7.60-7.90 (3H, m) , 8.11 (1H, m) .
S: m/z = 474.00 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 568 El compuesto 568 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 566.
^NMR (DMSO-d6) d: 2.87-2.96 (2H, m) , 3.34-3.73 (2H, m) , 4.64 (2H, m) , 5.33 (1H, m) , 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), ¡6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87-6.95 (3H, m) , 7.00-7.27 (6H, m) , 7.62 (2H, m) , 7.86 (1H, m) , 8.07 (1H, m) .
MS: m/z = 474.00 [M + H]+. ' Ejemplo de referencia 569 El compuesto 569 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia ¡ 566.
MS: m/z = 449.95 [ + H]+.
Ejemplo de referencia 570 El compuesto 570 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia j 566.1 XHNMR (D SO-de) d: 2.83-2.97 (3H, m) , 3.16-3.62 (2H, m) , 3.56 (1H, m) , 3.66 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.35 (1H, jd, J = 11.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, m) , 7.06-7.21 (5H, m) , 7.49 (1H, m) , 7.97 ¡(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, s) , 8.50 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz) .
MS: m/z = 449.95 [M + H]+. ' Ejemplo de referencia 571 563H 571A 571 Primer paso A una solución en DMF (1 mL) del compuesto 563H (50.0 mg, 0.108 mmol) se adicionó carbonato de cesio (176 mg, 0.540 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se adicionó 0-(2, -dinitrofenil ) hidroxilamina (64.6 mg, 0.324 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9' horas. A la solución de reacción se adicionó cloroformo, y ía mezcla se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. Elj solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con ' cloroformo-metanol (98:2, v/v) . La concentración de una fracción objetiva dio 28.3 mg del compuesto 571A como una sustancia amorfa.
MS: m/z = 478 [M + H]+.
Segundo paso Se disolvió el compuesto 571A (27.0 g, '0.057 mmol) en una solución en THF-metanol (1 mL, 1:1, v/v), se adicionó paladio al 10% en carbón (15.0 mg) , y la mezclaj se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de j hidrógeno. Después de la dilución con cloroformo, los insolubles se removieron por filtración en celital Después de que el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se solidificó con diclorometano-éter para obtener 12.0 mg del compuesto 571.
MS: m/z = 388 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 572 Usando el compuesto 12H, y de acuerdo al ejemplo de referencia 571, el compuesto 572 se sintetizó por el mismo procedimiento .
MS: m/z = 420 [M + H]+. j Ejemplo de referencia 573 Primer paso A una solución de dimetilformamida (1.5 mL) del compuesto 563H (83.2 mg, 0.160 mmol) se adicionó hidruro de sodio (60%, 13.2 mg, 0.330 mmol) bajo enfriamiento con hielo, j la mezcla se agitó durante 30 minutos, posteriormente, se i adicionó bromoacetonitrilo (0.0190 mL, 0.270 mmol), y la i mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio (10%, 3 mL) , y la mezcla se j extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mL) , y se secaron con sulfato de sodio. El solvente' se destiló i completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 573A se usó en una siguiente reacción sin purificación.
MS: m/z = 502.00 [M + H]+. , Segundo paso ¡ A una suspensión en acetonitrilo (4 mL) del producto crudo del compuesto 573A obtenido en el ' primer paso y yoduro de sodio (111 mg, 0.741 mmol) se adicionó clorotrimetilsilano (0.0920 mL, 0.720 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 24 horas. A la i solución de reacción se adicionó una solución acuosa de sulfato ácido de sodio (10%, 10 mL) y posteriormente, la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de que los extractos se combinaron, y se secaron con sulfató de sodio, el solvente se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa para obtener el i compuesto 573 (22.0 mg, 29.7%) como un sólido blanco gris. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.86-2.95 (2H, m) , 3.45-3.63 (2H, m) , 4.01 (1H, m) , 4.30 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 5.20 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83 (1H, m) , 7.11-7.28 (6H, m) .
MS: m/z = 502.00 [M + H]+. I Ejemplo de referencia 574 El compuesto 574 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia ' 573. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 4.16 (1H, dd, J = 13.26, 3.53 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.58 Hz), 4.52 (2H, dd, J = 20.73,1 17.54 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.41 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.39 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.55 Hz), 7.11-7.32 (6H, m) , 7.36-7.45 (2H, m) , 7.58 (2H, d, J = 7.39 Hz).
Ejemplo de referencia 575 El compuesto 575 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 573 MS: m/z = 425.95 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 576 , 576H 5761 576 Primer paso Una solución en diclorometano (30 mL) del compuesto I 576A (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 197-206) (2.26 g, 10.2 mmol) se adicionaron tetraisopropoxititanio (10,.0 mL, 33.1 mmol) y (S) -4-metilbencensulfinamida (1.29 g, 8.13 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, se adicionó agua con hielo (40 mi) , la mezcla s agitó durante 1 hora en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura, y el sólido precipitado se filtró usando celita.. El filtrado resultante se extrajo con diclorometano, y se adicionó sulfato de magnesio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el I aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (100:0 ? 70:30, v/v) . La concentración de una fracción objetiva dio 1.35 g del compuesto 576B como un1 sólido amarillo . 1H-NMR (CDC13) d: 2.32 (3H, s), 2.72-2.85 (2H, m!) , 3.03-3.16 (2H, m) , 4.89 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.09-7.25 (10H, m) , 7.39-7.42 (2H, m) , 8.49 (1H, d, J = 3.6 Hz). ' MS: m/z = 360 [M + H]+.
Segundo paso Una solución en THF (20 mL) de una ¡solución en tolueno de cianodietilaluminio 1M (7.51 mL, 7.51 mmol) se enfrió a 0°C, se adicionó 2-propanol (0.579 mL, 7.51 mmol) y posteriormente, la mezcla se agitó durante 1 hora en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura. Posteriormente, la solución de reacción se enfrió' a -60°C, se adicionó gota a gota una solución de THF (14 mL) del compuesto 576B, la mezcla se agitó durante 15; minutos en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura, i posteriormente, la temperatura se aumentó a temperatura i :¡ ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se enfrió con hielo, se adicionó lina solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla] se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y , 30 minutos y posteriormente, el sólido precipitado se filtró usando celita, y se lavó con diclorometano . La capa de diclorometano del filtrado se separó, y la capa acuosa se 'extrajo con diclorometano y posteriormente, se adicionó sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se i destiló completamente, al aceite resultante se adicionaron acetato de etilo y hexano, y el sólido precipitado se filtró y se lavó para obtener 976 mg del compuesto 576C como un sólido blanco. i 1H-NMR (CDC13) d: 2.38 (3H, s), 2.92-3.055 (2H, m)., 3.41-3.52 (2H, m) , 4.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 10.6, 5.7 Hz), 7.14-7.41 (12H, m) . i Tercer paso Una suspensión en metanol (8 mL) del compuesto 576C (500 mg, 1.29 mmol) se enfrió a 0°C, se adicionó ¡hexahidrato ! de cloruro de cobalto (II) (123 mg, 0.517 mmol), y la mezcla i se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó cloroformo (5 mL) , posteriormente, la mezcla se enfrió con hielo, se adicionó gota a gota una solución en DMF (4 mL) de borohidruro de i sodio (196 mg, 5.17 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se adicionó Boc20 (1.0 mL, 4.3 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se adicionó agua, la, mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se adicion0( sulfato de sodio a los extractos combinados para secarlos, jEl solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100 : 0 ? 98 : 2, v/v) . La concentración de una fracción objetiva dio un producto crudo (200 mg) del compuesto 576D.
MS: m/z = 491 [M + Na]+.
Cuarto paso A una solución en metanol (6 mL) del producto crudo (200 mg) del compuesto 576D obtenido en el tercer paso se adicionó TFA (0.188 mL, 2.45 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A la solución de reacción se adicionó trietilamina (0.399 mL, 2.45 mmol), el solvente se destiló completamente, y el producto crudo i resultante del compuesto 576E se usó en una siguiente reacción sin purificación.
S: m/z = 353 [M + H]+.
Quinto paso A una solución en tolueno (4 mL) del producto crudo del compuesto 576E obtenido en el cuarto paso se adicionó 3- (benciloxi ) -4-oxo-4H-piran-2 , 5-dicarboxilato de dimetilo (130 mg, 0.409 mmol) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con clorofjormo-metanol (100:0 — 90:10, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio un producto crudo (268 mg) del compuesto 576F. MS: m/z = 653 [M + H]+.
Sexto paso Al producto crudo (263 mg) del compuesto 576F obtenido en el quinto paso se adicionó una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico 4N (3 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. El solvente se destiló completamente, a una solución en THF (4 mL) del residuo concentrado resultante se adicionó acetona (1 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 i minutos, posteriormente, se adicionó NaBH(OAc)j 3 (180 mg, ? 0.807 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 15 minutos. Posteriormente, a lai solución de reacción se adicionó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (7 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y se adicionó sulfato de sodio a los extractos I combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se j sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 —» 94 : 6, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio un producto crudo (160 mg) del compuesto 576G.
MS: m/z = 563 [M + H]+.
Séptimo paso i A una solución en EtOH (4 mL) del producto crudo (160 mg) del compuesto 576G obtenido en el sexto paso se adicionó NaOH 2N (2 mL) , y la mezcla se agitó a I temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se j adicionó una solución acuosa de HCL 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se adicionó sulfato de jsodio a los extractos combinados para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 ? 94 : 6, v/v). La concentración de una fracción objetivo dio 78 mg del compuesto 576H como un sólido amarillo. ¡ MS: m/z = 549 [M + H]+.
Octavo paso j Al compuesto 576H (78 mg, 0.14 mmol) se adicionó éter difenilico (3 mL) , y la mezcla se agitó a 245°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (100:0 ? 90 : 10, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 43 mg del compuesto 5761 como un aceite bronceado.
S: m/z = 505 [M + H]+.
Noveno paso Al compuesto 5761 (42 mg, 0.083 mmol) se adicionó TFA (1.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. La solución de reacción se sometió a azeotropia con tolueno, al residuo concentrado resultante se adicionó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionó sulfato de sodio para secarlos. El solvente se destiló completamente] al aceite resultante se adicionaron acetato de etilo y éter isopropílico, y el sólido precipitado se filtró y se lavó para obtener 14 mg del compuesto 576 como un sólido café pálido. j 1H-NMR (CDC13) d: 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.95-3.13 (2H, m) , 3.28 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 3.37-3.59 (2H, m) , 3.75 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.10 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.80-4.87 (2H, m) , 5.91 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7 /05-7.35 (6H, m) . I MS: m/z = 415 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 577 Primer paso ! A una solución en dimetilformamida (3j mL) de un producto crudo (140 mg) del compuesto 159A se adicionó cianuro de potasio (21.0 mg, 0.323 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos, y a 100°C durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gelj de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 80% —> 100%) para ¡ obtener el compuesto 577B (41.5 mg, 33.5%) como una espuma naranja pálida.
MS: m/z = 535.25 [M + H]+.
Segundo paso ' A una solución en acetonitrilo (4 mL) del compuesto 577B (41.5 mg, 0.078 mmol) y yoduro de sodio (45.5 mg, 0.304 mmol) se adicionó clorotrimetilsilano (0.0400 mL, | 0.313 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas.
A la solución de reacción se adicionó agua (1 mL) , la i solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa. Se i adicionó éter dietílico al residuo resultante para 1 convertirlo en un polvo, para obtener el compuesto 577 (20.7 mg, 60.0%) como un sólido blanco gris.
^NMR (DMSO-d6) d: 3.10 (3H, s), 3.51 (2H, m) , 3.70 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.03 (1H, d, J = 18.9 Hz) , 4.46 (1H, 'd, J = 13.4 Hz), 5.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.56 (1H, s) , 5.69 (1H, s), 7.09-7.21 (5H, m) , 7.39-7.63 (3H, m) , 7.64 (2H, m)!.
S: m/z = 445.20 [M + H]+. j Ejemplo de referencia 578 1 El compuesto 578 se sintetizó por , el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 157.
^NMR (CDC13) d: 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 16.1 Hz) , 4.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.82 (1H, m) , 4.96 (1H, d, J' = 16.1 Hz), 5.34 (1H, s), 5.97 (1H, d ,J = 13.7 Hz), 6.78 (2H, m) , 7.12 (2H, m) , 7.44-7.51 (6H, m) .
MS: m/z = 434.10 [M + H] +.
Ejemplo de referencia 579 ' El compuesto 579 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia ; 163. -MS : m/z = 477.25 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 580 580J 580 (acetato de etilo/n-hexano = 15% ? 40%) para1 obtener el compuesto 580B (6.96 g, 59.9%) como un aceite amarillo pálido.
MS: m/z = 432.25 [M + H]+. ¡ Segundo paso A una solución en etanol (50 mL) del compuesto 580B (6.96 g, 16.1 mmol) se adicionó amoniaco acuoso (351 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 días. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 7'5% — 100%, metanol/cloroformo = 0% ? 15%) para obtener el compuesto 580C (4.50 g, 64.8%) como una sustancia gomosa naranja pálido.
MS: m/z = 431.25 [M + H]+.
Tercer paso A una solución en dimetilformamida (90 mL) del i compuesto 580C (4.50 g, 10.5 mmol) y carbonato 1 de potasio (7.27 g, 52.6 mmol) se adicionó' 0-(2,4-dinitrofenil ) hidroxilamina (6.29 g, 31.6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 días. A la solución de reacción se adicionó cloroformo (180 mL) a temperatura ambiente, los productos insolubles precipitados sé filtraron completamente, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo ,1 = 0% ? 10%) para obtener el compuesto 580D (5.28 g, i cuantitativo) como un sólido amarillo.
MS: m/z = 446.25 [M + H]+.
Cuarto paso I A una solución en etanol (15 mi) del compuesto 580D (1.29 g, 2.89 mmol) se adicionó paraformaldehído (261 mg, 8.68 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla' se agitó a 140°C durante 3 horas bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía) en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 50% ? 100%) para obtener el compuesto 580E (2.47 g, 93.0%) como un sólido naranja pálido.
MS: m/z = 458.20 [ + H]+. i Quinto paso A una solución en DMF (25 mL) del compuesto 580E (2.4·7 g, 5.40 mmol) se adicionaron carbonato de !cesio (5.28 g, 16.2 mmol) y bromodifenilmetano (4.02 g, 16.3! mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A la solución de reacción se adicionó agua (50 mL) bajo enfriamiento con hielo y posteriormente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 2). Los extractos se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua (50 mL x 2 ) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL) , y se secó con sulfato I de sodio. El solvente se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 50% ? 100%, metanol/cloroformo = 10% ? 20%) para obtener el compuesto 580F (1.60 g, 47.5%) como una espuma amarilla.
MS: m/z = 62 .30 [M + H]+. j Sexto paso A una solución en metanol (40 mL) del compuesto 580F (1.60 g, 2.56 mmol) se adicionó cloruro de hidrógeno (solución en acetato de etilo 4N, 20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo resultante se adicionó bicarbonato de sodio saturado-agua (20 mL) a temperatura ambiente y posteriormente, la mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. Los extractos se combinaron, y se secaron con sulfato de sodio, elj solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto 58'0G (920 mg, 70.4%) como una espuma blanca.
MS: m/z = 510.25 [M + H]+.
Séptimo paso j A una solución en THF (80 mL) del compuesto 580G (816 mg, 1.60 mmol) se adicionó dióxido de manganeso (2.39 g, 27.5 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 19 horas. Después de que filtró la solución de reacción, el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante (785 mg) del compuesto 580H se usó en una siguiente reacción sin purificación. ' MS: m/z = 508.20 [M + H]+.
Octavo paso , ? una solución del producto crudo (635 mg, 1.25 mmol) del compuesto 580H obtenido en el séptimo paso y ácido amidosulfúrico (425 mg, 4.38 mmol) en metanol (3Q mL) y agua (10 mL) se adicionó gota a gota una solución de1 clorito de sodio (396 mg, 4.38 mmol) en agua (4 mL) durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a i temperatura ambiente durante 30 minutos, y se adicionó una solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 5% (10 mL) . Se destiló metanol bajo presión reducida, y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de i cloruro de sodio (10 mL) , y se secaron con sulfatp de sodio. El filtrado se destiló completamente bajo presión 'reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 5801 se usó en una siguiente reacción sin purificación. I MS: m/z = 524.25 [M + H]+. ' Noveno paso A una solución de cloruro de metileno (20 mL) del producto crudo (164 mg, 0.313 mmol) del compuesto 5801 obtenido en el octavo paso, diisopropiletilamina (0.131 mL, 0.751 mmol), 1-metilimidazol (0.0300 mL, 0.376 mmol) y metilamina (solución en tetrahidrofurano 2.0M, 0.188 mL, 0.376 mmol) se adicionó cloruro de ácido difenilfosfórico (0.0780 mL, 0.375 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 3.5 horas, se adicionó clorhidrato de metilamina (25.0 mg, 0.370 mmol), y la mezcla se agitó durante 6 días. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante i se purificó por cromatografía en columna de ge! de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 75% —» 100%) para obtener el compuesto 580J (45.7 mg, 27.2%) como una espuma blanca.
S: m/z = 537.30 [M + H]+.
Décimo paso A una solución en acetonitrilo (4 mL) del compuesto 580J (45.7 mg, 0.0850 mmol) y yoduro de sodio (103 mg, 0.687 mmol) se adicionó clorotrimetilsilano (0.0870 mL, 0.681 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 5% (4 mL) , y la mezcla se extrajo con cloroformo dos veces. Después de que los extractos se combinaron, y se secaron con sulfatjo de sodio, el residuo obtenido por concentración bajo presión reducida se purificó por LCMS preparativa. Se adicionaron éter dietilico y n-hexano al residuo resultante para convertirlo en un polvo, para obtener el compuesto 580 (17. 1 mg, 45.0%) como un sólido blanco. j XHNMR (CDC13) d: 0.93 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.11 ((3?, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.85 (1H, m) , 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.07 (1H, brd) , 5.25 (1H, s), 5.86 (1H, s), 6.97 (2H, m) , 7.15-7.24 (2H, m) , 7.38-7.46 (6H, m) . ¡ MS: m/z = 447.20 [M + H]+. , Ejemplo de referencia 581 Primer paso A una solución en ter-butanol (4 mL) del compuesto 5801 (398 mg, 0.760 mmol) se adicionaron trietilámina (0.158 mL, 1.14 mmol) y azida de ácido difenilfosfórico (0.196 mL, 0.912 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla s,e calentó a reflujo durante 20 horas. A la solución de reacción se adicionó agua (20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. Los extractos se combinaron, y se secaron con sulfato de sodio. El ¡solvente se destiló completamente bajo presión reducida, yj el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/cloroformo = 0% —» 10%) para obtener el compuesto 581A (167 mg, 36.9%) como un sólido blanco gris. 5 MS: m/z = 595.10 [M + H]+. ¡ Segundo paso A una solución de cloruro en metileno (2 mL) del compuesto 581A (167 mg, 0.281 mraol) se adicionó ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente, jy la mezcla -LO se agitó durante 1.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa. Se adicionaron acetato de etilo, éter dietílico y metanol al residuo resultante para j convertirlo en un polvo, para obtener el compuesto 581 (29.4 mg, 25.9%) como un sólido blanco.
XHNMR (DMS0-d6) d: 0.81 (3H, d, J = 6.5 Hz) , 0.98 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.63 (1H, m)¡, 4.68 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.80 (1H, s) , 5.28 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.10-7.43 (8H, m) , 7.81-7.83 (2H, m) . 0 MS: m/z = 404.95 [M + H]+. 5 Ejemplo de referencia 582 ¡ Primer paso A una solución en etanol (4 mL) del compuesto 582A (200 mg, 0.470 mmol) sintetizado de acuerdo al método de síntesis del Ejemplo de referencia 65 se adicionó paraformaldehído (14.8 mg, 0.493 mmol) a -temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140°C durante! 45 minutos bajo irradiación con microondas. La solución de ¡¡reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y l el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 90% ? 100%) para obtener el compuesto 582B (173 mg, 84.0%) como un sólido blanco.
MS: m/z = 438.15 [M + H]+.
Segundo paso i A una solución en cloruro de metileno ¡ (4 mL) del compuesto 582B (173 mg, 0.396 mmol), 4-dimetilaminopiridina (5.6 mg, 0.046 mmol) y triet ilamina (0.164 mL, 1'.18 mmol) se adicionó cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo ¡(0.0790 mL, 0.597 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 días. La solución de reacción se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice i (acetato de etilo/n-hexano = 60% —» 80%) para, obtener el compuesto 582C (199 mg, 84.0%) como un sólido blanco.
MS: m/z = 596.15 [M + H] +. 1 I Tercer paso i A una solución en ácido acético (2 mL) del compuesto 582C (162 mg, 0.272 mmol) se adicionó' bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100°C durante 20 minutos bajo lirradiación con microondas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y se adicionaron éter dietílicó y metanol al residuo resultante para convertirlo en un polvo, para obtener el compuesto 582 (160 mg, cuantitativo) como un sólido amarillo. 1HNMR (DMSO-d6) d: 4.34 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 4.59 ( 1H, d, J = 14.7 Hz), 5.50 (1H, d, J = 14.3 Hz) , 5.81 (1H, d, J = 14.3 Hz), 7.15-7.21 (2H, m) , 7.35-7.40 (2H, m) , 7. 5-7.¡61 (2H, m) , 7.78 (1H, m) , 7.93 (1H, m) , 8.42 (1H, s) .
MS: m/z = 492.10 [M + H] +. ¡ Ejemplo de referencia 583, Ejemplo de referencia 584 583D 583 584 Primer paso El compuesto 583A (3.0 g, 0.99 mmol) sintetizado de acuerdo al Ejemplo de referencia 95 se adicionó a tolueno (300 mi) y ácido acético (30.0 mi) para disolverse, y a temperatura ambiente se adicionó TsOH H20 (0.1 g, i 0.526 mmol) se adicionó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas bajo reflujo térmico. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de amino (CHC13/MeOH 50:1) para obtener el compuesto 583B (1.8 g, 72.4%) .
MS: m/z = 312 [M + H]+. j Segundo paso El compuesto 583B (233 mg, 0.748 mmol), y el compuesto 403C (197 mg, 0.8 mmol) se suspendieron en THF (7.5 ral), y a temperatura ambiente se adicionó NaH DS (1.123 mi, 1.123 mmol, solución de THF 1 ) bajo corriente de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante '3 horas, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato , de etilo (2 x 30 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHC13/MeOH 20 : 1) para1 obtener el compuesto 583D (90 mg, 23.1%).
S: m/z = 522 [M + H]+.
Tercer paso Se disolvió el compuesto 583D (90 mg, 0.173 mmol) en un solvente mezclado de MeOH (3 mi) y THF (3.00 mi), y paladio al 10% en carbón (90 mg, 0.846 mmol) se adicionó. La mezcla se agitó durante 24 horas bajo corriente de hidrógeno (2 atmósferas), y se filtraron los productos insólubles. El residuo se purificó usando HPLC (MeCN-H20) , y se resolvieron los diastereómeros . j Primera fracción (compuesto 583) (15 mg, 20.1%) MS: m/z = 432 [M + H]+. ! Segunda fracción (compuesto 584) , (45 mg, 60.4%) 1 MS: m/z = 432 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 585 El compuesto 585 se sintetizó por el mismo procedimiento como aquel de Ejemplo de referencia 403. 1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.87-2.28 (4H, m) , 3.40-3.80 (3H, m) , 4.32 (1H, d, J = 12.96 Hz) , 5.34 (1H, t, J = 7.32 Hz) , 5.65 (1H, d, J = 7.63 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.78 Hz) , 7.10-7.35 (5H, m) .
S: m/z = 312 [M + H]+. j Ejemplo de referencia 586 1 Primer paso Se disolvió el compuesto 95B (2.29 g, 8i.l2 nutiol) en piridina (10 mi), se adicionaron clorhidrato de iso-propil-D7-amina (1.00 g, 9.75 mmol), ??-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-ol (1.10 g, 8.12 mmol) y clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-l , 3-diamina (3.11 g, 16.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (97:3, v/v) . Al compuesto resultante se adicionó éter dietílico, y el residuo precipitadp se filtró para obtener 1.36 g de un sólido blanco 586B. 1 Segundo paso i El compuesto 586B (1.36 g, 4.64 mmol) obtenido en i el primer paso se disolvió en dimetilformamida (20 mi) , se adicionó carbonato de potasio (3.20 g, 23.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se adicionó O- ( 2 , 4-dinitrofenil ) hidroxilamina (1.85 g, 9.27 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente1 durante 18 horas. A la solución de reacción se adicionó cloroformo, el precipitado generado se removió por filtración, y él filtrado se concentró bajo presión reducida. el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino, y se eluyó con cloroformo-metanol (97 : 3, v/v) para obtener 835 mg de un sólido incoloro 586C. 1 1H-NMR (CDC13) d: 5.28 (2H, s), 5.63 (2H, s) , 6.32j (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.42 (6H, m) .
Tercer paso El compuesto 586C (581 mg, 1.88 mmol) obtenido en el segundo paso y paraformaldehído-D2 (181 mg, 5.65 mmol) se adicionaron a etanol (12 mi), y la mezcla se agitó a 140°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino, y se eluyó con cloroformo-metanol (97 : 3, v/v) . Al compuesto resultante se adicionó éter dietílico, y el residuo precipitado se filtró para obtener 140 mg de un sólido blanco 586D. ¡ 1H-NMR (CDCI3) d: 4.39 (2H, d, J - 8.1 Hz) , 5.36 (2H, s), 5.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (6H, m) . Cuarto paso El compuesto 586E (972 mg, 5.78 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi), se adicionaron hidru'ro de sodio (60%, 231 mg, 5.78 mmol) y bencil-bromuro-D2 (1Í00 g, 5.78 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 60°C durante ¡30 minutos. La solución de reacción se adicionó a ácido ¡clorhídrico diluido, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 1.48 g de un sólido blanco 586F.
^"H-NMR (CDCI3) d: 3.95 (3H, s), 7.17-7.48 (8H, m) , 8.00 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz) . ' Quinto paso El compuesto 586F (1.50 g, 5.76 mmol) 'obtenido en el cuarto paso se disolvió en metanol (20 mi) y tetrahidrofurano (20 mi), se adicionó una solución acuosa de .1 hidróxido de sodio 2N (14.4 mi, 28.8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico diluido para hacer ácida la solución, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de¡ sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, al I compuesto resultante se adicionaron n-hexano-acetato de etilo, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1.17 g de un sólido blanco 586G. I 1H-NMR (CDCI3) d: 7.18-7.48 (8H, m) , 8.11 (1H, dd!, J = 7.9, 1.6 Hz) .
Sexto paso ! Al compuesto 586G (1.15 g, 4.67 mmol) obtenido en el quinto paso se adicionó tolueno (10 mi), se adicionaron dimetilformamida (0.100 mi, 1.29 mmol) y cloruro de tionilo (0.410 mi, 5.60 mmol), y la mezcla se agitó a 130°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al compuesto resultante se adicionó n-hexano, y el residuo precipitado se filtró para obtener 1.16 g de un sólido blanco. A cloruro de aluminio (718 mg, 5.38 mmol) se adicionaron diclorometano (10 mi) y nitrometano (0.5 mi), se adicionó a 0°C una solución en diclorometano (5 mi) de 500 mg del compuesto obtenido anteriormente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de hiidróxido de sodio, la mezcla se extrajo con cloruro de met'ileno, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (4 : 1, v/v) . Al compuesto resultante se adicionó n-hexano, y el residuo precipitado se filtró para obtener 155 mg de un sólido amarillo pálido 586H. ÍR- MR (CDC13) d: 7.21-7.39 (6H, m) , 7.46 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz) , 8.21 (ilH, dd, J = 8.0, 1.0 Hz) .
Séptimo paso El compuesto 586H (150 mg, 0.657 mmol ) ¦ obtenido en el sexto paso se disolvió en tetrahidrofurano : (3 mi) , se adicionó hidruro de aluminio y litio-D4 (13.8 mg, 0.329 mmol) i a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico diluido, la mezcla se extrajo con ( acetato de etilo, y se secaron con sulfato de sodio, y el 'solvente se destiló completamente bajo presión reducida. Al compuesto resultante se adicionaron n-hexano-diclorometáno, y el residuo precipitado se filtró para obtener 114 mg de un sólido blanco 5861. ' I RMN^H (CDC13) d: 7.17 (6H, m) , 7.40-7.52 (2H, m) . ¡ Octavo paso 1 El compuesto 586D (76.0 mg, 0.236 m ol) y 5861 (54.5 mg, 0.236 mmmol) se disolvieron en ácido acético (3.2 mi), y se adicionó ácido sulfúrico concentrado (0.8 mi) gota a gota bajo enfriamiento con agua. Después de qué la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos,, la mezcla se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa i orgánica se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, al producto crudo resultante se adicionaron acetato de etilo-éter dietílico, y :l el residuo precipitado se filtró para obtener 32 mg de un sólido blanco 586.
R N-1H (DMS0-d6) d: 5.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.82-7.44 (9H, m) .
MS: m/z = 446 [M + H]+ Usando un reactivo de hidrógeno , pesado comercialícente disponible y de acuerdo al 'Ejemplo de referencia 586, se sintetizaron los compuestos 587 a 591. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.60 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 6.81-7.48 (9H, m)'.
Ejemplo de referencia 589 MS: m/z = 441 [M+H] Ejemplo de referencia 590 MS: m/z = 435 [M+H] + Ejemplo de referencia 591 MS: m/z = 436 [M+H] + Ejemplo de referencia 592 Primer paso ,¡ I El compuesto 592A (22.8 g, 64.1 mmol) y 7-(trifluorometil) -6, 11-dihidrodibenzo [b, e] tiepin-lí-ol (19 g, 64.1 mmol) se suspendieron en 1 , 2-dicloroetano, se adicionó ácido dicloroacético (13.2 mL, 160 mmol), y la mezcla se agitó durante 2.5 horas bajo reflujo térmico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano, luego se lavó con una solución acuosa saturada de1 bicarbonato .1 de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó. El solvente sé destiló completamente, y el sólido resultante se solidificó al adicionar acetato de etilo-éter ¦I diisopropilico para obtener 32 g (que contiene 10% de 592A) del compuesto 592B.
MS: m/z = 634 [M + H] + . '.
Rf : 0.56 (solo AcOEt) .
Segundo paso A una solución en N, N-dimetilacetoamida (120 mL) del compuesto 592B (6.0 g, 9.47 mmol) se adicionaron 2-ter-butilimino2-dietilamino-l , 3-dimetilperhidro-l , 3,2-' diazafosforina (16.5 mL, 56.8 mmol) y paraformaldehido (569 mg, 18.9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Subsiguientemente se adicionó i lentamente TsCl (3.61 g, 18.9 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. A la solución de reacción se adiicionó una solución acuosa de HC1 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, j y se secó. Después de que se destilara completamente el solvente, el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero' con hexano-acetato de etilo (2:3, v/v) y luego se eluyeron con hexano-acetato de etilo (1:9, v/v). La concentración de ¡una fracción objetivo dio 1.74 g del compuesto 592C como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CDC13) d: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.96: (1H, d, J = 14.6 Hz) , 4.34 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.81 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.46 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.56 (1H, d, J - 10.8 Hz) , 5.60 (1H, m) , 5.82 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, m) , 7.04-7.11 (2H, m) , 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.38 (5H, m) , 7.56 (2H, m) , 7.78 (1H, m) .
S: m/z = 646 [M + H]+. j Rf : 0.65 (solo AcOEt) .
Tercer paso A una solución en N, N-dimetilacetoamida '· (34 mL) del compuesto 592C (1.7 g, 2.63 mmol) se adicionaron LiCl anhidro (1.3 g, 31.6 mmol) y paraformaldehído (569 mg, 18.9 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de HCl 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veceIs. La capa i < orgánica se lavó con agua y una solución acuosa ' saturada de cloruro de sodio, y se secó. Después de que se destilara completamente el solvente, el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo-metanol (99 ; 1, v/v) y luego con cloroformo-metanol (96 : 4, v/v). Una fracción objetivo se concentró, y el sólido resultante se solidificó al adicionar acetato de etilo-diisopropiléter p'ara obtener 1.33 g del compuesto 592 como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.901 (1H, brs), j 3.99 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13. ,2 Hz) , 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.24 (1H, s), 5.54 (1H, m)1, 5.83 (1H, d, J = 7.72 Hz), 5.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, m) , 7.07-7.16 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36-7.42 (2H, m) , 7.80 (1H, m) .
MS: m/z = 556 [M + H]+.
Rf: 0.46 (CHC13 : eOH = 9 : 1). ¡ 1 Ejemplo de referencia 593 ^"H-NMR (D SO-d6) d: 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 4.12 ,(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d<, J = 13.0 Hz) , 5.20 (lH,m) , 5.68 (3H, 6.93 (1H, m) , 7.12-7.46 (5H, 1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 4.27Í (1H, d, J = 14.1 Hz) , 4.61 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.08 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.47 (1H, m) , 5.55 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 5.83 (1H, s) , 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hzj , 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.41 (4H, m) . MS: m/z = 540 [M+H]+. ¡ 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 4.08 ¡(1H, d, J = 13.3 Hz) , 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 5.12 (1H, m)> 5.16 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.51 (1H, s) , 5.70 (2H, m) , 6.93 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.18 ( 2H, m) 7.37-7.43 (3H, m) .
MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 596 ¦"¦H-NMR (DMSO-de) d: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.90' (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 5.12 (1H, m) , 5.14 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.36 (1H, s), 5.58 (1H, d, J == 13.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.70 (1H, td, J = 8. '3, 2.6 Hz) , 6.96-7.06 (2H, m) , 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26i(2H, d, J = 3.5 Hz) , 7.42 (2H, m) . ' MS: m/z = 506 [M+H]+. 1 Ejemplo de referencia 597 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 '(1H, d, J = 13.9 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 5.10 (1H, m) , 5.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 14.2 Hz) , 5.52 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.91 (1H, t, J = 7.8 Hz) 7.04 (1H, i d, J = 7.2 Hz), 7.15 (2H, m) , 7.28-7.40 (3H, m) .
MS: ra/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 598 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 4.02, (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.50 (1H, m) , 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.'69 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.73 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.02 (2H, m) , 7.21 (2H,m), 7.35 (1H, d, J = 7. Q Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.8 Hz) .
MS: m/z = 524 [M+H]+. > Ejemplo de referencia 599 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.10 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 4.11 !(1H, d, J = 13.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.49 (1H, m) , 5.67 (3H, m) , 6.80 (1H, d, J .= 7.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 13.6, 7.7 Hz), 7.11-7.24 (3H, m) j 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.9 Hz) .
MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 600 1H-N R (DMS0-d6) d: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.34 (1H, d, J = 13.3 Hz)j, 5.46 (1H, m) , 5.55 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d, J - 7.8 Hz), .7.14 (6H, m) .
MS: m/z = 518 [M+H]+. ; 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 4.15 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 4.53 (1?, d, J = 13.6 Hz) , 5.07 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.48 (1H, m) , 5.70 (3H, m) , 6.93 (2H, m) , 7.14-7.26 (2H, m) , 7.35-7.51 (3H, m) .
MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 602 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 4.03 (1H, d, J = 14.5 Hz) , 4.47 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.46 (lH,m), 5.68-5.74 (3H, m) , 6.94 (2H, m)', 7.10-7.17 (2H, m) , 7.34-7.40 (2H, m) , 7.63 (1H, m) .
MS: m/z = 540 [M+H]+. ;i Ejemplo de referencia 603 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.14 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d\, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m) , 5.63 (1H, s) , 5.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.73 (1H, td, J = 8.3., 2.7 Hz) , 6.96-7.04 (2H, m) , 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.27 '(1H, dt, J = 10.3, 3.7 Hz), 7.43 (2H, m) , 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 506 [M+H]+. , Ejemplo de referencia 604 1H-N R (DMSO-de) d: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 4.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 5.20 (1H, m) , 5.63 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 5.66 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, td, J = 8.3, 2.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J '= 10.0, 2.5 Hz), 7.19 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 ;(1H, ¡m) . MS: m/z = 524 [M+H]+. j Ejemplo de referencia 605 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz), (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.50 (1H, d, J = Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, m) , 5.28 (1H, 5.30 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.80-7.25 (8H, m) . MS: m/z = 518 [M+H]+. 1 Ejemplo de referencia 606 1H-NMR (DMSO-de) d: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.20 (1H, m) , 5.69 (3H, m) , 6.90 (2H, m) , 7.18 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, m) . j S: m/z = 540 [M+H]+. 1 Ejemplo de referencia 607 MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 608 MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 609 MS: m/z = 448 [M+H]+. RT=1.54 min Ejemplo de referencia 610 MS: m/z = 522 [M+H]+. RT=1.84 min Ejemplo de referencia 611 MS: m/z = 522 [M+H]+. RT=1.76 min Ejemplo de referencia 612 MS: m/z = 536 [M+H] Ejemplo de referencia 613 MS: m/z = 516 [M+H]+ Ejemplo de referencia 614 MS: m/z = 520 [M+H]+ Ejemplo de referencia 615 MS: m/z = 536 [M+H]+ Ejemplo de referencia 616 MS: m/z = 516 [M+H]+ Ejemplo de referencia 617 MS: m/z = 520 [M+H]+ Ejemplo de referencia 618 1H-NMR (CDCI3) d: 1.15 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.82 i ( 1H, d, J = 13.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.18 (1H, s), 5.51 (1H, m) , 5.71 (1H, d, J j= 13.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, m) , 7.14 - 7.52 (6H, m) . MS: m/z = 513.20 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 619 ^ XH-NMR (CDCI3) d:1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00 i (1H, brs) , 3.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, s), 5.51 (1H, m) ; 5.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68-6.75 (2H, m) , 6.98 (1H, dt, J = 2.6, 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz) , i 7.11 (1H, dd, J - 2.6, 8.3 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 5.3, 8.3 i Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.6, 6.9 Hz).
MS: m/z = 585 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 620 1H-NMR (CDC13) d: 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 2.00 (1H,. brs), 3.63 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.6 Hz)', 5.05 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.24 (1H, s), 5.37 (1H, m) , 5.77 (1H, d, J'= 13.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 ¡(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.1, 7.3 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, m) , 7.42 (1H, dd, J = 2.1, 7.3 Hz) .
MS: m/z = 585 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 621 > MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 622 S: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 623 1H-NM (CDC13) d: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.10: (1H, brs), 2.25 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 4.48 (1H, d, 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.18 (1H, s), 5.37' (1H, dd, J = 2.0, 13.6 Hz), 5.52 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.97-7.04 (2H, m) , 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.24 (2H, m) . ' MS: m/z = 520 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 624 Primer paso Se disolvieron el Compuesto 624A (14.7g, 87. mmol) y 2- (bromometil) benzoato de metilo (20.0 g, 87.0 mmol) en DMF (200 mi), se adicionó carbonato de cesio (42.7 g, 131 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se filtró, se adicionó acetato de etilo al filtrado, y la mezcla se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de j que la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El i sólido resultante se trituró al adicionar hexano, ¡ y se filtró para obtener 26.2 g de un sólido blanco 624B. 11 1H-NMR (CDC13) d: 3.89 (6H, s), 4.64 (2H, s), 7.14-7.52 (6H, m) , 7.94 (2H, t, J = 7.1 Hz) .
Segundo paso Se disolvió el compuesto 624B (26.2 g, 83.0 mmol) en metanol (200 mi) y THF (200 mi), a temperatura ambiente se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (207 mlf 414 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la solución de reacción se adicionó ácido clorhídrico diluido para hacer ácida la solución, y el precipitado blanco generado se filtró se secó para obtener 23.1 g de un sólido blanco 624C. ( 1H-NMR (DMSO-d6) d: 4.58 (2H, s), 7.20 (1H, td, J¡= 7.2, 1.3 Hz), 7.35-7.54 (5H, m) , 7.85 (2H, t, J = 6.9 Hz). ' Tercer paso Al compuesto 624C (2.66 g, 9.23 mmol) se adicionó ácido polifosfórico (30 g) , y la mezcla se agitó a 120°C durante 3 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener 2.37 g de un sólido café pálido 624 D. 1 1H-NMR (CDCI3) d: 4.05 (2H, s), 7.27 (1H, d, J - 7.4 Hz), 7.36-7.42 (2H, m) , 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.62 (1H, Í ddr J = 7.5, 1.1 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz) .
Cuarto paso Al compuesto 624D (96.0 mg, 0.355 rnmol) ' se adicionó tolueno (2 mi), se adicionaron DMF (0.028 rnmol) y cloruro de tionilo (0.131ml, 1.80 rnmol), y la mezcla se agitó a 130°C durante 1 hora. Después de que el solvente 1 se destiló completamente bajo presión reducida, la sustancia i se disolvió en metanol (1 mi) y THF (1 mi), se adicionó borohidruro de sodio (100 mg, 2.64 rnmol), y la mezcla se agitó a , temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó i con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (1 : 1, v/v) para obtener 41 mg de un sólido blanco 624E. ¡ 1H-NMR (CDC13) d: 2.09 (1H, t, J = 6.3 Hz), 2.79 ,¡(1H, d, J = 3.7 Hz), 4.43 (2H, d, J = 1.3 Hz) , 4.76 (2H, m) , 6. 33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18-7.34 (5H, m) , 7.52-7.56 (2H, m) .
Quinto paso 1 Se disolvió el compuesto 624E (40.0 mg, 0.155 rnmol) en diclorometano (2 mi), se adicionaron piridina (61.2 mg, ¡ 0.774 mmol) y cloruro de benzoilo (21.8 mg, 0.155 I mmol ) , y la i mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla^ se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó con sulfato i de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con n-hexano-acetato de etilo (1 : 1, v/v) para obtener '30 mg de un sólido blanco 624F. ¡ 1H-NMR (CDC13) d: 2.83 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.27 ,(1H, d, J = 13.9 Hz) , 4.41 (1H, d, J = 14.0 Hz) , 5.42 (2H, s)', 6.35 (1H, .1 I d, J = 2.9 Hz), 7.12-7.58 (5H, m) , 8.06 (2H, dd, J¡ = 8.2, 1.4 Hz) . ' Más adelante en la presente, de acuerdo al Ejemplo de referencia 592, se sintetizó el compuesto 624 por el mismo procedimiento. 1 MS: m/z = 518 [M + H]+. 1 Ejemplo de referencia 625 625 Primer paso A una solución en tolueno (3.3 mi) del compuesto 625A (700 mg, 2.29 mmol) se adicionaron 2-pirrolidona (264 ? 3.44 mmol), N, N ' -dimetiletilen-diamina (49 µ?,, 0.46 mmol), yoduro de cobre (87 mg, 0.46 mmol), y carbonato de potasio (634 mg, 4.59 mmol) bajo corriente de nitrógeno la mezcla se agitó a 110°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de gel 'de sílice. La elución con cl'oroformo-metanol (19:1, v/v) y la concentración de una fracción objetivo dio 620 mg del compuesto 625B como un sólido blanco gris.
MS: m/z = 310 [M + H]+. 1 Rf: 0.50 (CHC13 : MeOH = 19 : 1). ! Segundo paso ,¡ Una solución en THF (8 mL) del compuesto 625B (620 mg, 2.0 mmol) se adicionó a una solución en MeOH (4 mi) i enfriada con hielo de NaBH4 (227 mg, 6.0 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de que se adicionó agua, seguido por' extracción con acetato de etilo dos veces, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó. El solvente se destiló completamente, y el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. La elución con cloroformo-metanol (19:1, v/v) y la concentración de una fracción objetivo dio 621 mg del compuesto 625C como un sólido incoloro. í 1H-NMR (CDC13) d: 2.26 (2H, m, J = 6.9, 7.2, 8.0 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.77 (2H, m, J = 6.9, 7.2, 9.7 Hz), 4.24 (1H, brs) , 6.13 (1H, s)l, 7.02-7.14 (4H, m) , 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.46 (1H, d, J¡ = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.0 Hz) . .
Rf: 0.30 (CHC13 : MeOH = 19 : 1).
Más adelante en la presente, de acuerdo al Ejemplo de referencia 592, el compuesto 625 se sintetizó por el mismo procedimiento. j XH-NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J = 7.32), 2.33 (2H, m) , 2.65 i (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 14.2 Hz)(, 3.77-3.95 (2H, m) , 4.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48 (1H, m) , 5.50 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.70 (1H, dd, J = 1.2, 7;6 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 7.6, 10.2 Hz), 7.04-7.17 (4H, m) , 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.7 Hz) .
MS: m/z = 571 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 626 Primer paso I Una solución en N, N-dimetilformamida (¡200 mL) del compuesto 626A (20.0 g, 114 mmol) y fenilmetanotiol (14.19 g, 114 mmol) se enfrió de 1 a 3°C, y t-butoxipotasio (14.11 g, 126 mmol) se puso durante 20 minutos en tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, la temperatura se aumentó gradualmente a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se adicionó agua con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato i de etilo. El extracto se lavó con agua tres veces, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se solidificó al adicionar éter diisopropilico para obtener 15.0 g del compuesto 626B. i 1H-NMR (CDC13) d: 4.16 (2H, s), 7.19-7.41 (8H, m) ,! 10.61 (1H, s) . ! MS: m/z = 263 [M + H]+. ' Segundo paso ¡ El compuesto 626B (6.9 g, 26.3 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (60 mL) , se adicionó ácido sulfámico (5.61 g, 57.8 mmol), y la mezcla se enfrió de 1 a 3°C. A la solución de reacción se adicionó gota a gota una solución! acuosa (20. mi) de hipoclorito de sodio (5.23 g, 57.8 mmol) ¦ durante 10 minutos en tanto que se mantiene la temperatura a la misma temperatura. Después de que la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, la temperatura se aumentó gradualmente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A 'la solución de reacción se adicionó agua con hielo, y la, mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lávó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se solidificó al adicionar éter diisopropílico para obtener 7.1 g del compuesto 626C. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.99 (1H, d, J = 11.2 Hz ), .41 (1H, d, J = 11.2 Hz ), 7.11 (2H, brs), 7.33 (3H, brs), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz ), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz ), 7.73 (1H, id, J = 7.2 Hz ) , 10.4 (1H, brs ) .
MS: m/z = 295 [M + H]+. i Tercer paso ;l El compuesto 626C (8.0 g, 27.1 mmol) se suspendió en acetonitrilo (40 mL) , y se adicionó yoduro de sodio (12.1 g, 81.0 mmol). En la solución de reacción se puso eterato de BF3 (5.16 mi, 40.7 mmol) uno a la vez, y la mezcla se- agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó agua con hielo y una solución acuosa de sulfito de sodio al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de ! sodio y se secó. El solvente se destiló completamente y el aceite i resultante se solidificó la adicionar éter diisopropílico para obtener 5.0 g del compuesto 626D. 1H-NMR (CDCI3) d: 4.11 (2H, s), 7.22-7.34 (8H, m) .
MS: m/z = 277 [M - H]+.
Cuarto paso , El compuesto 626D (2.5 g, 9.0 mmol) se puso en 20 g de ácido polifosfórico calentado a 120°C durante 60 minutos. Posteriormente, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. Después de que la solución de 'reacción se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla se puso en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El 'extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con n-hexano y .1 luego con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v) . Una fracción objetivo se concentró, y solidificó al adicionar hexario para obtener 710 mg del compuesto 626E como un sólido blanco.
¦"¦H-NMR (CDCI3) d: 4.05 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m) , 7.32-7.37 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.59 (1H, d, Ji= 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz) .
MS: m/z = 261 [M - H]+. ¡ Quinto paso Una solución en tetrahidrofurano (10 mL) del compuesto 626E (730 mg, 2.80 mmol) se enfrió a l a 3°C, ( y se puso borohidruro de litio (61 mg, 2.80 mmol) en tanto que se mantuvo la misma temperatura. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó agua j con hielo y una solución acuosa de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con i una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó. El 1 solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se solidificó al adicionar éter diisopropilico para obtener 530 mg del compuesto 626F. 1H-NMR (CDC13) d: 2.48 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 4.31 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.2 Hz) , 6.14 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 7.03-7.46 (7H, m) .
Más adelante en la presente, de acuerdo al Ejemplo referencia 592, compuesto 626 se sintetizó por el, mismo procedimiento. 1 1H-NMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.92 (1H,1 d, J = 7.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 5.08 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 5.39-5.52 (1H, m) , 5.60-5.65 (2H, m) , 5.76 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 6.96-7.01 (1H, m), 7.17-7.55 (7H, m) , 8.31 (1H, s) . 1 Ejemplo de referencia 627 ¦ MS: m/z = 530 [M+H]+. RT=2.08 min Ejemplo de referencia 628 MS: m/z = 530 [M+H]+. RT=2.21 min Ejemplo de referencia 629 MS: m/z = 430 [M+H]+. RT=1.64 min Ejemplo de referencia 630 MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2.43 min Ejemplo de referencia 631 MS: m/z = 484 [M+H]+. RT=2.24 min Ejemplo de referencia 632 MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2.35 min Ejemplo de referencia 633 MS: m/z = 488 [M+H]+. RT=2.12 min Ejemplo de referencia 634 MS: m/z = 488 [M+H]+. RT=2.17 min. Ejemplo de referencia 635 MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2. 0 min. Ejemplo de referencia 636 MS: m/z = 506 [M+H]+. RT=2.17 min.
Ejemplo de referencia 637 MS: m/z = 538 [M+H]+ RT=2.46min. Ejemplo de referencia 638 MS: m/z = 506 [M+H]+ RT=2.21min. Ejemplo de referencia 639 504 [M+H]+ RT=2.36min Ejemplo de referencia 640 MS: m/z = 506 [M+H]+ RT=2.17min . .
Ejemplo de referencia 641 MS: m/z = 504 [M+H]+ RT=2.36min.
Ejemplo de referencia 642 1H-N R (CDCI3) 5:1.47-1.58 (1H, m) , 1.62-1.75 (2H, m) , 1.82- 1.92 (1H, m) , 2.83-2.91 (1H, m) , 3.00-3.11 (1H, m), 3.15 (3H, I s), 3.18-3,24 (1H, m) , 3.47-3.72 (2H, m) , 4.08-4.23 (2H, m) , 4.36-4.54 (2H, m) , 4.92 (1H, s), 5.79 (1H, d, J 1 = 7.5 Hz), 6.60-6.68 (2H, m) , 6.93 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 643 1H-NMR (CDC13) 5:1.47-1.56 (1H, m) , 1.59-1.72 (2H, ni), 1.81-1.91 (1H, m) , 2.83 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.7 Hz) , 3.00-3.11 (1H, m), 3.16 (3H, s) , 3.19-3.26 (2H, m) , 3.47-3.57 (1H, m) , 3.77-3.91 (1H, m) , 4.16-4.34 (2H, m) , 4.40-4.45 (1H, m) , 4.96 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.63-6.71 (2H, m) , 6.82-6.85 (1H, m) , 6.91-6.98 (1H, m) , 7.00-7.04 (1H, m) , 7.11-7.15 (1H, m) . Ejemplo de referencia 644 MS: m/z = 517 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 645 MS: m/z = 528 [M+H]+ Ejemplo de referencia 646 Primer paso El compuesto 646A (100 mg, 0.33 mmol) se disolvió en acetona (1 mL) - tolueno (1 mL) , se adicionó ácido acético (0.02 mL, 0.33 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (10:1, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 117 mg I del compuesto 646B como un aceite. 1H-NMR (CDC13) d: 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 1.95 (3H, s) , 2.17 (3H, s), 4.01 (1H, q, J = 14.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.36 (1H, brs), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.40 (5H, m) . 1 Segundo paso Una solución en DMF (170 mL) del compuesto 646B se enfrió con hielo de 1 a 3°C, y se adicionaron, bromuro de bencilo (0.11 mL, 0.92 mmol) y carbonato de ces'io (301 mg, i 0.92 mmol) . Después de la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla sé distribuyó entre acetato de etilo y agua. En la capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo i 10 una vez. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua dos veces y una solución acuosa saturada1 de cloruro de sodio, y se secaron. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero 15 Con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (10:1, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 10 mg del compuesto 646C como un aceite. ! MS: m/z = 432 [M + H]+ 1 Tercer paso ¡ 20 El compuesto 646C (10 mg, 0.023 mmol) se disolvió en MeOH (0.5 mL) , se adicionó Pd-C al 10% (2.5 mg) , y la mezcla se sometió a una reacción de reducción catalítica bajo corriente de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante ¿-J se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice con ? diol. Los materiales se eluyeron primeramente con cloroformo y luego, con cloroformo-metanol (10:1, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 3.4 mg del compuesto, 646 como un aceite. ; MS: m/z = 342 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 647 """H-NMR (DMSO-d6) d: 1.03-1.30 (3H, m) , 4.51 (1H, t, J = 14.41 Hz), 5.12-5.55 (4H, m) , 7.18-7.46 (9H, m) , 7.58-7.¡69 (2H, m) . MS: m/z = 444.15 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 648 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.12-1.35 (2H, m) , 4.46-4.55 (1H, m) , 5.24-5.61 (3H, m) , 6.33-6.42 (1H, m) , 7.23-7.67 (8H, m) , 8.22-8.29 (1H, m) .
MS: m/z = 512.15 [M+H]+. ' Ejemplo de referencia 649 MS: m/z - 480.15 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 650 MS: m/z = 520 [M+H]+. RT=2.21 min Ejemplo de referencia 651 MS: m/z = 487 [M+H]+. RT=2.04 min Ejemplo de referencia 652 MS: m/z = 478 [M + H]+. RT = 2.04 min. ¡ Método de LCMS Columna: ACQUITY UPLC marca comercial registrada BEH C18 (1.7 µm d.i. 2.1 x 50 mm) (Waters) ( Velocidad de flujo: 0.8 mL/min.
Longitud de onda de detección UV: 254 nm! Fase móvil: una solución acuosa que contiene 0.1% de ácido fórmico para [A] , una solución de acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido fórmico para [B] I Gradiente: un gradiente lineal de 10%' a 100% de solvente [B] durante 3.5 minutos se realizó y 100% de solvente [B] se retuvo durante 0.5 minutos.
Ejemplo de referencia 653 13.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.14-5.20 (2H, m) , 5.32- 5.45 (1H, m) , 5.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.74 (IHI d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, ddd, Jj= 7.8, 7.8, 3.9 Hz), 6.87-6.96 (2H, m) , 7.11 (1H, ddd, J = 8,2, 8.2, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz) .
MS: m/z = 524 [M+H]+. 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 '(1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.43-5.56 (1H, m) , 5.68 (1H, d, J = 13.5 Hz)., 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5..94 (1H, s), 6.81-6.91 (2H, m) , 7.07-7.18 (3H, m) , 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz) . ' MS: m/z - 566, 568 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 655 1H-NMR (CDCI3) d: 1.44 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.07 1 ( 1H , d, J = 14.6 Hz) , 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.34-5.47 (2H, m) , 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz)., 5.93 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 5.6 Hz), 6.89-6.97 (1H, m) , 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 7.76-7.83 (1H, m) .
MS: m/z = 573 [M+H]+. ¡ 1H-NMR (CDCI3) d: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d', J = 13.2 I Hz), 5.13 (1H, s), 5.50-5.58 (1H, m) , 5.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz)», 6.84 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 5.6 Hz), 6.91-7.00 (2H, m) 7.11-7.19 (2H, m) , 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz) .
MS: m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 657 1H-NMR (CDC13) d: 1.45 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 :(1H, d, J = 14.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 5.12 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.32 (1H, s), 5.35-5.49 (1H, m) , 5.76 (1H, 'd, J = 7.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 14.5 Hz)r 6.73 (1H, d, J!= 7.16 Hz), 6.78-6.86 (1H, m) , 7.03-7.14 (2H, m) , 7.19 (1H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz), 7.36-7.43 (2H, m) , 7.77 (1H, dd, J = 6.3,' 2.9 Hz) . .1 MS: m/z = 556 [M+H]+. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.74 (??, d, J = 13.7 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.13 (1H, s) , 5.47-5.60 (1H, m) , 5.65 (1H, d, J = 13.7 1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7j.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) , 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.27-7.31 (1H, m) , 7.39 (1H, dd, J = 8.4, i 5. Hz) . ' ¦ MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 659 | ^-NMR (CDCI3) d: 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (1H, s), 5.31-5.45 (1H, m) , 5.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz) , 6.80 (!lH, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.25 (2H, m) , 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz) . j '¦ ' MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 660 j 1H-NMR (CDCI3) d: 1.20 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (1H, d, J = j i 14.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.32 (1H, s), 5.48-5.60 (1H, m) , 5.85-5.95 (2H, m) , 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 8.0, 8/0, 5.6 Hz) , 6.92-7.00 (1H, m) , 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39-7.44 (2H, m) , 7.80-7.87 (1H, m) .
MS: m/z = 574 [ +H]+. i Ejemplo de referencia 661 ¡ MS: m/z = 566, 568 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 662 MS: m/z = 502 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 663 1H-NMR (CDC13) d: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.33 I(1H, d, J = 14.0 Hz) , 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.16 (1H, s), 5.46-5.59 (1H, m) , 5.62 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54 (1H, ddd, J j= 7.7, 7.7, 2.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.55 (1H, Id, J = 8.0 Hz) .
:| MS: m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 664 ¡ 1H-NMR (CDCI3) d: 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.71 (1H, d, J 13.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.13-5.19 (2H, m) , 5.32 5.45 (1H, m) , 5.68 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.74 (1H;, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz) , 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.07-7.18 (2H, m) , 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz). MS: m/z = 540 [M+H]+. ' 1H-NMR (CDC13) d: 0.92 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.39-5.51 (2H, m) , 5.60 (1H, d, J == 13.5 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.4 Hz)¡, 6.79-6.87 ¡ (1H, m) , 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10-7.15 (3H, m) , 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.27-7.33 (1H, m) . ! MS: m/z = 502 [M+H]+.
Los métodos para sintetizar los ¡ compuestos intermedios i-1 a i-72 para sintetizar los compuestos de origen se muestran en a continuación.
Síntesis de compuesto intermedio i-3 Paso 1 El compuesto i-1 (50.0 g, 136 mmol) se 'disolvió en diclorometano (500 mL) , se adicionaron B0C2O (34.8 mL, 150 ]_0 mmol) y DMAP (831 mg, 6.81 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se adicionó NBS (29.1 g, 163 mmol), la mezcla1 se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche.
La capa orgánica se lavó con agua ¡y solución ]_ saturada acuosa de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel1 de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-2 (64.0 20 9/ rendimiento al 86%) . ¡ 1H-NMR (DMSO-d6) d: 8.62 (s, 1H) , 7.58 (t, J = 8.,,6 Hz, 2H) , 7.38 (brs, 3H) , 5.44 (brs, 1H) , 5.23 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H) , 1.47-1. 3 1 (m, Í2H) . Paso 2 25 Una solución en metanol (600 mL) del compuesto i-2 (64.0 g, 117 mmol) se enfrió a 0°C con agua con hielo. A esto i se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L (76 mL, 152 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. i Bajo un baño de hielo, la mezcla se neutralizó con 2 mol/L de ácido clorhídrico, y el sólido precipitado se ¡ separó por filtración. El sólido se lavó con agua, y se secó para obtener el compuesto i-3 (40.5 g, rendimiento del "78%) -1H-N R (DMSO-d6) d: 8.38 (s, 1H) , 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.35-7.33 (m, 3H) , 5.29 (brs, 1H) , 5.11 (q, J = 12.5 Hz, 2H) , 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.65 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . ¡ Síntesis de compuesto intermedio i-5 Paso 1 Al compuesto i-4 (6.60 g, 9.55 mmol), se adicionaron dioxano (66 mL) , Pd2(PPh3)2 (670 mg, 0.955 mmol), ? y tributil (1-etoxi-vinil) estaño (4.84 mL, 14.3 mmol) bajo i atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se adicionó 1 mol/L de ácido clorhídrico (20 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-5 (5.50 g, rendimiento del 88% ^-NMR (DMS0-d6) d: 7.75 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.50 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 5H) , 7.11 (s, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 6.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H) , 5.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 5.57 (brs, 1H), 5.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H),.
Síntesis de compuesto intermedio i-7 i-6 i-7 Paso 1 ' i Al compuesto i-6 (40 mg, 0.058 mmol) se adicionaron i dimetilacetamida (0.5 mL) y cianuro de cobre (I) (52 mg, i 0.579 mmol), ynd la mezcla se calentó para agitar en un tubo 1 sellado a 140°C durante 26 horas. Se adicionó ácido clorhídrico 1 mol/L · (20 mL) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa (método 14) para obtener el compuesto i-7 (8.0 mg, rendimiento del 25%) . 1 1H-NMR (DMSO-d6) d: 7.58 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.46 (s, 2H) , 7.21 (brs, 2H) , 6.92-6.88 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 5.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H) , 4.95 (brs, 1H) , 4.49 (brs, 1H) , 3.97 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 1.02 (s, 3H) . 1 Síntesis de compuesto intermedio i-10 Paso 1 Al compuesto i-8 (110 mg, 0.164 ( mmol) se adicionaron metanol (1 mL) , tetrahidrofurano '(1 mL) , y :l solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L ¡ (0.246 mL, 0.492 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, ;l luego solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L (0.164 mL, 0.328 mmol) se agitó adicionalmente a 60°C| durante 4 horas. La mezcla se neutralizó con 2 mol/L1 de ácido clorhídrico, y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de 1 cloruro de ,1 sodio y luego se secó con sulfato de sodio a;nhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para i obtener el compuesto i-9 (91 mg, 98%) . .
S: m/z = 566 [M + H]+. RT = 2.30 min.
Paso 2 Al compuesto i-9 (20 mg, 0.035 mmol) se adicionaron i dimetilformamida (0.5 mL) , solución de amoníaco-metanol 2 mol/L (0.053 mL, 0.106 mmol), [cloruro de 4 - ( 4', 6-dimetoxi- 1 , 3 , 5-triazin-2-il ) -4-metilmorfolinio] (29.3 mg, 0.106 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se adicionó una solución de metóxido de sodio-metanol al 28% (34.1 mg, 0.177 mmol), y l'a mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de adicionar 0.5 mol/L de ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa 1 orgánica se I lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa (métódo 14) para obtener el compuesto i-10 (4.0 mg, rendimiento del 20%).
MS: m/z = 565 [M + H]+. RT = 2.03 min. ( Síntesis de compuesto intermedio i-12 , Paso 1 Al compuesto i-11 (1.00 g, 3.28 mmol) se adicionaron tetrahidrofurano (25 mL) , [ 1 , 1 ' -bis (di-ter-butilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) dicloruro (214 mg„ 4.91 mmol) , ciclopropiltrifluoroborato de potasio (727 mg, 4.91 mmol) , y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 mol/L (4.91 mL, 9.83 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de adicionar agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa ¡saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-cloroformo) para obtener el compuesto i-12 (350 mg, rendimiento del 24%). MS: m/z = 267 [M + H]+. RT = 2.46 min.
Síntesis de compuesto intermedio i-14 ! Paso 1 Al compuesto i-13 (200 mg, 0.305 mmol) se adicionaron tetrahidrofurano (3 mL) , bis (pinacólato) diboro (232 mg, 0.914 mmol), PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (24.9 mg, 0.030 mmol), y acetato de potasio (90 mg, 0.914 mmol), .y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas y 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se 1 filtró con ¡ celita, y el solvente se destiló completamente bajo presión i reducida. Después de adicionar 1 mol/L de ácido .clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro <de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. ? la sustancia café obtenida se adicionaron dimetilacetamida (2 mL) y cloruro de litio (64.5 mg, 1.53 mmol) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a 'temperatura ambiente, se adicionó 1 mol/L de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El ¡solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por LCMS preparativa (método 14) para obtener el compuesto i-14 (59 mg, rendimiento del 37%).
MS: m/z = 532 [M + H]+. RT = 2.02 min.
Síntesis de compuesto intermedio i-16 Paso 1 Al compuesto i-15 (20 mg, 0.030 mmol) i se adicionó tetrahidrofurano (0.5 mL) , PEPPSI-IPr (2.07 mg, 3.05 µp???) , y 2 mol/L de solución de cloruro de metil-zinc-tetrahidrofurano (0.076 mL, 0.152 mmol), y la mezcla se calentó para agitar en un tubo sellado a 100°C durante 3 horas bajo qorriente de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó 2 mol/L de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo¡ resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DIOL, hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i- i 16 (4.0 mg, rendimiento del 26%) . 1H-NMR (DMSO-d6) d: 7.54 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , ,1 7.25 (s, 2H), 7.08 (s, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 5.48 (s, 1H),'5.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.87 (d, J = 12.9 I Hz, 1H) , 1.52 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Síntesis de compuesto intermedio i-18 Paso 1 El compuesto i-17 (50 mg, 0.076 mmol) se disolvió i en tetrahidrofurano (1 mL) , y la mezcla se enfrió1 a -78°C con j hielo seco-acetona. Una solución de h'idruro de i diisobutilaluminio-hexano 1.06 mol/L (0.108 mL, .115 mmol) se adicionó a esto, y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se adicionó una solución saturada de sal de ¡Rochelle, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante; 20 minutos y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa ¡orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y 1 el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-18 (35 mg, rendimiento del 70%) .
^-NMR (DMSO-d6) d: 7.53 (s, 3H) , 7.46 (s, 2H) , 7 36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.29 (s, 1H) , 7.15 (s, 2H) , 6.80 (brs, 1H) , 6.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 1414 Hz, 1H) , 5.53 (brs, 1H) , 5.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 11.4 i Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.71 (d, J = 5.3 Hz, 3H) . i Síntesis de compuesto intermedio i-20 ¡ Paso 1 Al compuesto i-19 (560 mg, 1.43 mmol) se i adicionaron tolueno (250 mL) , ácido acético (25 mL) , y 1 monohidrato de ácido tosil (54.4 mg, 0.286 mmol) , y la. mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El solventé se destiló i completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de , sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-20 (210 mg, rendimiento del 45%) . 1106] Síntesis de compuesto intermedio i-25 Paso 1 El compuesto i-21 (30.0 g, 104 mmol) se suspendió en metanol (450 mL) , y se disolvió al calentar' a 65°C. Se adicionó dióxido de manganeso (75 g, 863 mmol), y la mezcla se agitó a 65°C durante 2 horas. El sólido el sólido se removió por filtración, y el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionaron tetrahidrofurano-diisopropílico para' precipitar un sólido y lego el sólido se filtró para 'obtener el compuesto i-22 (27.55 g, rendimiento del 93%). ' XH-NMR (CDC13) d: 3.99 (s, 3H) , 5.43 (s, 2H) , 7.'27-7.45 (m,. 6H), 8.62 (s, 1H), 10.05 (s, 1H) .
Paso 2 1 Se disolvió clorito de sodio (34.6 g, 383 mmol) en agua (150 mL) , y la mezcla se enfrió a 0°C con agua con hielo. Se adicionó a esto ácido amidosulfúrico (37.2 mg, 383 j mmol), y la mezcla se agitó durante 40 minutos, j Se disolvió el compuesto i-22 (27.5 g, 96 mmol) en tetrahidrofurano (450 mL) y DMF (45 mL) en otro matraz, y la mezcla se enfrió a 0°C i con agua con hielo. La solución acuosa preparada como antes se adicionó gota a gota esto, y la mezcla se 'agitó a 0°C durante 1 hora. El solvente se concentró bajo presión reducida, se adicionaron agua y éter diisopropílico, y el sólido se filtró para obtener el compuesto i-23 (19.49 g, rendimiento del 67%).
XH-NMR (D SO-d6) d: 3.74 (s, 3H) , 5.11 (s, 2H), 7.'27-7. 0 (m, 4H) , 7.44-7.50 (m, 2H) , 8.11 (s, 1H) . i Paso 3 El compuesto i-23 (14.0 g, 46.2 mmol) ¡se disolvió en DMF (140 mL) , y la solución se enfrió con hielo. Se adicionaron clorhidrato de (R) -1 , 1 , 1-trifluoroisopropilamina (10.36 g, 69.2 mmol), EDC (11.50 g, 60.0 mmol), HOBt (8.11 g, 60.0 mmol), y trietilamina (19.2 mL, 138 mmol), y la ,mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción para detener la reacción. La solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de 'cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo-metanol ) para obtener el compuesto i-24 (12.87 g, rendimiento del 70%) . ¡ MS: m/z = 399.1 [M + H]+. , Paso 4 , El compuesto i-24 (12.55 g, 31.5 mmol) se disolvió en DMF (130 mL) . Se adicionó carbonato de potasio (21.77 g, 158 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 'minutios. Se adicionó 2 , 4-dinitrofenilhidroxilamina (9.41 g, 47.3 mmol) se adicionó, y la mezcla se agitó durante 3 horas. A1' la solución de reacción se adicionó cloroformo, el sólido precipitado el sólido se removió por filtración, y el filtrado1 se destiló completamente bajo presión reducida. A la solución de DMF resultante se adicionaron paraformaldehido (851 mg7 28.3 mmol) y ácido acético (0.09 mL, 1.58 mmol), y la mezcla se agitó a 110°C durante 3 horas y 30 minutos. La polución de reacción se dejó enfriar, el solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto i-25 (8.15 g, rendimiento del 61%) . 1 1H-NMR (CDC13) d: 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.7¡9 (s, 3H) , 4.39-4.54 (m, 2H) , 5.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 5.24 (m, 1H) , 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 7.25-7.33 (m, 3H) , 7.45-7.52 (m, 2H) , 8.18 (s, 1H) . j Síntesis de compuesto intermedio i-29 Paso 1 El compuesto i-25 (1.5 g, 3.5 mmol) se suspendió en diclorometano . Se adicionaron B0C2O (0.86 mL, 3.7 mmol) y DMAP (43 mg, 0.35 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó, y la mezcla, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo 1 resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-26 (1.59 g, rendimiento del 86%). ! 1H-NMR (CDCI3) d: 1.33-1.50 (m, 12H) , 3.91 (s, 3M) , 4.71 (m, 0.6H), 4.88 (m, 0.4H), 5.13-5.60 (m, 4H) , 7.27-7137 (m, 3H) , 7.49-7.66 (m, 2H) , 8.16 (s, 1H) . ' Paso 2 El compuesto i-26 (1.5 g, 2.9 mmol) se suspendió en tolueno (30 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se enfrió a -78°C con hielo seco-acetona. A esto 'se adicionó i gota a gota una solución de DIBAL-hexano (3.0 mL,' 3.1 mmol), y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo para detener la reacción, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se adicionó una solución acuosa de tartrato de sodio' y potasio, y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron las dos capas y la capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de ' cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía1 en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-27 (568 mg, rendimiento del 40%) . 1H-NMR (CDCI3) d: 1.38-1.49 (m, 12H) , 4.58-4.81 (m, ' 1H ) , 5.23- 5.70 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 3H) , 7.47-7.65 (m, 2H)1, 7.95 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) .
Paso 3 1 El compuesto i-27 (550 mg, 1.1 mmol) se i, disolvió en diclorometano (11 mL) . la solución se enfrió con hielo, se adicionó trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre (0.72 mL, 3.9 mmol), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente se agitó durante 2 horas. Se adicionó agua a la polución de reacción para detener la reacción y la mezcla se 'extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado-agua, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bájo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de 'etilo) para obtener el compuesto i-28 (408 mg, rendimiento del' 71%) . 1H-NMR (CDC13) d: 1.36-1.52 (m, 12H) , 4.68 (m, 0.7H), 4.78 (m, 0.3H), 5.18-5.59. (m, 4H) , 6.89 (t, J = 54.9 ??, ' ??), 7.27- ¡i 7.38 (m, 3H), 7.47-7.63 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) .
Paso 4 ¦ ' El compuesto i-28 (400 mg, 0.77 mmol) se disolvió en metanol (6 mL) . La solución se enfrio con hielo, se adiciono una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L (0.5 mL, 1.0 mmol), y la mezcla se agitó a 0°c' durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó al adicionar agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para1 obtener el compuesto i-29 (286 mg, rendimiento del 89%) . t 1H-NMR (CDC13) d: 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 4.47 '(d, J = 7.8 1 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 5.29 (m, 1H)„ 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H) , 6.80 (t, J = 55.2 Hz, 1H) , 7.28-7.37 (m, 3H) , 7.48-7.55 (m, 2H) , 7.71 (s, 1?)?.
Síntesis de compuesto intermedio i-32 Paso 1 El compuesto intermedio i-30 (13.3 g, |69.9 mmol) se disolvió en DMF (60 mL) . La La solución se !enfrió con i hielo, se adicionó hidruro hidruro de sodio (3.3 g, 83 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. A esto se adicionaron bromoacetaldehído-dime'til-ácetal (12.3 mL, 104 mmol) y yoduro de potasio, (1.16 g, 7.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura' ambiente durante 3 horas. Se adicionó agua a la soilución de I reacción para detener . la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y¡ el residuo resultante se purificó por cromatografía en geí de sílice i ( hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-31 (8.8 g, rendimiento del 45%). 1 1H-NMR (CDC13) d: 3.34 (s, 6H), 3.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H), i 3.76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz; 2H):, 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 2 H ) .
Paso 2 El compuesto i-31 (8.79 g, 31.5 mmol) i-41 se disolvió en etanol (100 mL) . Se adicionó monohidrato de hidrazina (3.0 mL, 62.9 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, j el sólido precipitado el sólido se removió por filtración, y el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida.
El sólido precipitado se removió por filtración, y el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida I para obtener el compuesto i-32 (4.37 g, rendimiento del 93%) . 1H-NMR (CDCI3) d: 2.87 (m, 2H) , 3.40 (s, 6H), 3.49-3.57 (m, 4H) , 4.53 (m, 1H) . ¡ Síntesis de compuesto intermedios i-36 e i-37 i - 37 Paso 1 El compuesto i-33 (1.00 g, 4.09 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) , se adicionaron clorhidrato de dimetilamina (384 mg, 4.71 mmol), carbonato de potasio (65Í mg, 4.71 mmol), y trietilamina (0.653 mL, 4.71 mmol), y la mezcla se agitó en tubo sellado a 160°C durante 17.5 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-34 (587 mg, rendimiento del 53% ) . 1H-NMR (CDC13) d: 2.71 (s, 6H) , 3.96 (s, 2H) , 6.68 (d, = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.18-7.36 (m, 4H) , 7.99 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H) .
Paso 2 j El compuesto 1-34 (587 mg, 2.18 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) , se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución metoxietoxi ) aluminio-hidruro de sodio-tolueno mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se adicionó una solución acuosa de sal de Rochelle (7.06 g, 25.0 mmol) (50 mL) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro ¡de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-35 (460 mg, rendimiento del 78%). 1H-NMR (CDC13) d: 2.61 (s, 6H) , 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.96-7.18 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 9.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H) . j i Paso 3 El compuesto i-35 (100 mg, 0.368 mmol) se disolvió en acetato de etilo (3 mL) , se adicionaron el compuesto i-A (222 mg, 0.553 mmol) y ácido cloroacético (104 mg, 1.11 mmol) , y la mezcla se agitó en tubo sellado a 120¡°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El 'solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y¡ el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-36 (107 mg, rendimiento del 44%) y el compuesto ±-37 (42.7 mg, rendimiento del 18%) . 4: 1H-NMR (CDC13) d: 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2. '48 (s, 6H) , 3.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.35-5.52 (m, 2H) , 5.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H),' 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.03-7.Í5 (m, 4H) , 7.26-7.38 (m, 5H) , 7.58-7.64 (m, 2H) . 5: MS: m/z = 655.15 [M + H]+. ! Síntesis de compuesto intermedio i-42 Paso 1 1 El compuesto i-38 (12.0 g, 49.1 mmol) 'se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) , y se adicionó una solución de metóxido de sodio-metanol (60.0 mL, 311 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. Se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente jse destiló completamente bajo presión reducida, y al residuo resultante se adicionaron diclorometano-hexano para precipitar un sólido, luego el sólido se filtró para obtener e.l compuesto i-39 (10.5 g, rendimiento del 84%). ¡ 1H-NMR (CDC13) d: 3.79 (s, 3H) , 3.99 (s, 2H) , 6.85 (dd, J -7.8, 6.2 Hz, 2H) , 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.30-7.39 (m, 2H) , 7.95 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) . I Paso 2 El compuesto i-39 se suspendió en di'clorometano (100 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución de tribromoborano-diclorometano 1 mol/L (82.0 mL, 82.0 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó una solución acuosa de bicarbonato de sodio bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y al residuo resultante se adicionaron diclorometano-hexano para precipitar un sólido, luego el solido se filtro para obtener el compuesto i-40 (8.42 g, rendimiento del 85%). i I 1H-NMR (CDC13) d: 4.05 (s, 2H) , 6.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H) , 7.32-7.48 (m, 4H), 8.29 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H) , 12.35 (s, 1H) . , Paso 3 El compuesto i-40 (500 mg, 2.06 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) , se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución de bis(2-metoxietoxi ) aluminio hidruro de sodio-tolueno (3.21 mL, 10.3 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se adicionó una solución acuosa de sal de Rochelle (2.82 g, 10.0 mmol) (20 mL) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y al residuo resultante se adicionaron diclorometano-hexano para precipitar un sólido, luego el sólido se filtró para obtener el compuesto i-41 (389 mg, rendimiento del 77%). 1H-N R (CDC13) d: 3.28 (s, 1H) , 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.73-6178 (m, 2H) , 7.06-7.17 (m, 4H) , 7.60-7.65 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) .
Paso 4 El compuesto i-41 (150 mg, 0.614 mmol) se suspendió en acetonitrilo (1.5 mL) , se adicionaron trietilámina (0.426 mL, 3.07 mmol), anhídrido de ácido acético (0.290 mL, 3.07 mmol) y DMAP (37.5 mg, 0.307 mmol), y la mezcla1 se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa ,orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y una solución acuosa de saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente' se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo' resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-42 (171 mg, rendimiento del 85%) . 1 1H-NMR (CDCI3) d: 2.03 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 6.97-7.16 ( , 5H) , 7.24 (s, 1H) , 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, Síntesis de compuesto intermedio i-49 i - 47 i - 48 ¡ - 49 i Paso 1 El compuesto i-43 (4.06 g, 16.7 mmol) ¡ se disolvió en DMSO (40 mL) , se adicionaron fosfato de potasio (:7.11 g, 33.5 mmol) y bromuro de alilo (2.18 mL, 25.1 mmol)', y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante horas, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato' de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente ¿ajo presión reducida, y al residuo resultante se adicionó 'hexano para precipitar un sólido, luego el sólido se filtró para obtener el compuesto i-44 (4.28 g, rendimiento del 91%). 1H-NMR (CDC13) d: 4.00 (s, 2H) , 4.50-4.55 (m, 2H) , 5.20-5.26 (m, 1H) , 5.32-5.41 (m, 1H) , 5.89-6.03 (m, 1H) , 6,84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.29-7.37 (m, 2H) , 7.92 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) .
Paso 2 El compuesto i-44 (50.0 mg, 0.177 mmol) j se disolvió en DMA (1 mL) , y la solución se agitó en un tubo sellado a 230°C durante 6 horas. Se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de I etilo. La capa orgánica se lavo con una solución acuosa de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el i residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-45 (37.1 mg, rendimiento del 74%). 1H-NMR (CDC13) d: 3.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 5.05-5.15 (m, 2H) , 6.01 (ddt, J = 17.3, 10.1, 6.8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1?)' , 7.29-7.46 (m, 3H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 12.69 (s, 1H) .
Paso 3 El compuesto i-45 (600 mg, 2.13 mmol) se disolvió en DMSO (6 mL) , se adicionaron fosfato de potasio (902 mg, 4.25 mmol) y bromuro de alilo (0.276 mL, 3.19 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato !de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se putificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-46 (642 mg, rendimiento del 88%). 1H-NMR (CDC13) d: 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 4.27-4.32 (m, 2H) , 5.03-5.07 (m, 1H) , 5.08-5.12 (m, 1H) , 5.15-5.21 (m, 1H) , 5.25-5.33 (m, 1H) , 5.85-6.04 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18-7.27 (m, 4H) , 7.30-7.37 (m, 1H) , 7.88-7.94 (m, 1H) .
Paso 4 1 1 El compuesto i-46 (560 mg, 1.74 mmol) se disolvió en diclorometano (56 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se adicionó un catalizador Grubbs de segunda generación (147 mg, i 0.174 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-47 (366 mg, rendimiento del 172%). 1H-NMR (CDCI3) d: 3.22-3.28 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H)14.42-4.47 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H) , 5.57-5.67 (m, 1H) , 6.¡72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.00-7.0*7 (m, 2H) , 7.11-7.19 (m, 1H) , 7.74-7.79 (m, 1H) . ¡ Paso 5 1 El compuesto i-47 (362 mg, 1.23 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (7 mL) , se adicionó gota a1' gota bajo enfriamiento con hielo una solución de bis (2-metoxietoxi ) aluminiohidruro de sodio-tolueno (1.15 mL, 3.69 mmol) , y la mezcla se agitó durante 45 minutos bajo enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se adicionó una solución acuosa de sal de Rochelle (2.11 ,g, 7.50 mmol) (30 mL) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo, ' y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada dé1 cloruro de sodio, luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-48 (352 mg, rendimiento del 97%) . | 1H-NMR (CDC13) d: 3.29-3.40 (m, 1H) , 3.43-3.55 (m;, 1H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4:47-4.52 (m, 2H) , 4.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 5.33-5.41 (m, 1H)¡, 5.74-5.84 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 7!.7 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.06-7.14 (m, 3H) , 7. '46-7.52 (m, 1H) . ; Paso 6 A una solución en tetrahidrofurano-metanol (1:1, 3 mL) del compuesto i-48 (215 mg, 0.725 mmol) se adicionó paladio al 10% en carbón (77.0 mg, 0.073 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 ¡horas bajo atmósfera de hidrógeno. El sólido el sólido se removió por filtración, y el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-49 (139 mg, rendimiento del 64%) . 1H-NMR (CDC13) d: 1.45-1.55 (m, 1H) , 1.67-1.80 (m, 1H) , 1.85- 2.01 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H) , 3.63-3.74 (m, 1H) , 4.06-4.16 (m, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.49 (d, 13.5 Hz, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H) , 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.07-7.11 (m, 3H) , 7.49-7.55 (m, 1H) .
El compuesto i-51 (676 mg, 2.39 mmol) se disolvió en dioxano (10 mL) , se adicionaron diclorobis ( ace¡tonit ilo ) - paladio (155 mg, 0.599 mmol), carbonato de sodio (254 mg, 2.39 mmol) y benzoquinona (259 mg, 2.39 mmol), y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 100°C durante 27 horas'. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y el sólido se i removió por filtración. El filtrado se lavó con agua y solución: acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de ¡etilo) para obtener el compuesto i-51 (166 mg, rendimiento¡ 25%) y el compuesto i-52 (280 mg, rendimiento 41%). j 16: MS: m/z = 280.95 [M + H]+. i 17: 1H-N R (CDC13) d: 1.92 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 6.25 (dq, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.30-7.51 (m, 4H)|f 8.26-8.31 (m, 1H) , 12.67 (s, 1H) .
Paso 2 i El compuesto i-52 (250 mg, 0.885 mmol) se disolvió en DMSO (2.5 mL) , se adicionaron fosfato de potasio (376 mg, 1.77 mmol) y bromuro de alilo (0.115 mL, 1.33 mmol), y la mezcla se i agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice i (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-53 (285 mg, i rendimiento 100%) . • 8.00 . 1H-NMR (CDCI3) d: 1.88 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 4.31 (dt, J = 5.5, 1.3 Hz, 2H) , 5.17 (dd, J = 10.5, ¡1.2 Hz, 1H) , 5.29 (dq, J = 17.9, 1.5 Hz, 1H) , 5.90-6.02 (m, 1H) , 6.21 (dq, J = I 17.9, 6.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 15.9, 1.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = i 7.9 Hz, 1H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 7.28-7.36 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) . 1 Paso 3 Se disolvió el compuesto i-53 (310 mg, 0.961 mmol) en diclorometano (31 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se adicionó un catalizador Grubbs de segunda generación (82.0 í mg, 0.096 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se destiló completamente bajo I presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-54 (170 mg, rendimiento 63%) . 1H-NMR ( CDCI3 ) d: 3.95 (s, 2H) , 4.82 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H) , 6.38 (d, J, = 9.9 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.30-7.38 (m, 1H) , 7.95-8.00 (m,' 1H) . i Síntesis de compuesto intermedio i-56 , ¡ - 55 Paso 1 suspendió el compuesto i-55 (100 mg, 1 0.328 mmo en DMF (1 mL) , se adicionaron 2 , 2-difluorb-2- ( fluoro-sulfonil ) acetato de metilo (0.124 mL, 0.983 mmol) y yoduro de cobre (68.6 mg, 0.360 mmol) , y la mezcla se agitó a 130°C durante 4 horas. Se adicionó agua, y la mezcla se 'extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó cbn solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente 'se destiló completamente bajo presión reducida para obtener el compuesto i-56 (96 mg, rendimiento 100%).
^-NMR (CDC13) d: 4.04 (s, 2H) , 7.17-7.26 (m, 2H)i, 7.29-7 j (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H) , 7.57-7.62 (m, 1H) , 7.78 (d, , ¡ 7.8 Hz, 1H) . 1 Síntesis de compuesto intermedio i-60 i - 59 i - 60 Paso 1 El compuesto i-55 (3.00 g, 9.83 ; mmol) se suspendió en DMF (30 mL) , se adicionó cianuro de cobre (2.64 g, 29.5 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. Se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, <y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló i completamente bajo presión reducida, y al residuo resultante se adicionaron diclorometano-éter dietílico-hexano para precipitar un sólido, luego el sólido se filtró para obtener el compuesto i-57 (1.72 g, rendimiento 70%). 1 1H-NMR (CDC13) d: 4.06 (s, 2H) , 7.27-7.35 (m, 2H)l, 7.40-7.57 i (m, 3H) , 7.68 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H) , 8.16-8.2U (m, ??) .
Paso 2 El compuesto i-57 (25.0 mg, 0.099! mmol) se suspendió en metanol (0.5 mL) , se adicionó 'cloruro de trimetilsililo (0.051 mL, 0.398 mmol), y la mezcla' se agitó a 50°C durante 4.5 horas. Se adicionó una solución1 acuosa de i bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con cloroformo, y i ,: la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ( en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i- 58 (11.4 mg, rendimiento 40%). ' XH-NMR (CDCI3) d: 3.87 (s, 3H) , 4.09 (s, 2H) , 7.25-7.53 (m, I j 5?) , 7.86-7.91 (m, 1?), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz) 1H) , Paso 3 El compuesto i-58 (600 mg, 2.11 mmol) se adicionó a tetrahidrofurano (8 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se adicionó hidruro de aluminio-litio (481 mg, 12.66 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó 1 durante 45 i minutos bajo enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se adicionó gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1.5 mL) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de I etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y solución acuosa saturada de i cloruro de sodio, luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El I solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía¡ en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-59 (415 mg, rendimiento 76%) . 1 1H-NMR (DMSO-de) d: 3.48-3.70 (m, 1H) , 4.34-4.49 (m1, 2H) , 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.18-5.47 (m, 1H) , 5.79-5.88 (m, 2H) , 6.78-6.95 (m, 3H), 6.99-7.11 (m, 3H) , 7.22 (d, J, = 6.0 Hz, 1H) . ? i Paso 4 El compuesto i-59 (70.0 mg, 0.271 1 mmol) se suspendió en acetonitrilo (1 mL) , se adicionaron tirietilamina (0.188 mL, 1.36 mmol), anhídrido de ácido acético 1 ( 0.128 mL, I 1.36 mmol) y DMAP (16.6 rag, 0.135 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener el compuesto i i-60 (93.0 mg, rendimiento 100%). 1 i 1H-NMR (CDC13) d: 1.92 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 3153 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 5.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 7.03-7.20 (m, 4H) , 7.24-7.31 (m, 2H) , 7.48 (dd, J = 7.6, I 1.2 Hz, 1H) . .1 Síntesis de compuesto intermedio i-61 1 1 i - 59 i - 61 i Paso 1 •i Se adicionó el compuesto i-59 (100 mg, 0.387 mmol) a tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno, se adicionó hidruro de sodio (37.2 mg, 0.929 mmol) bajo enfriamiento con .i hielo, y la mezcla se agitó durante 5 minutos, bajo enfriamiento con hielo. Posteriormente, se adicionó yoduro de metilo (0.145 mL, 2.32 mmol), y la mezcla sé agitó a t 1 i temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa1 orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente 'se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-61 (106 mg, rendimiento 96%) . 1H-NMR (CDC13) d: 3.29 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3Í40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H) , 5.63 (s, 1H) , 5i.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 7.00-7.24 (m, 6H) , 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H) .
Síntesis de compuesto intermedio i-65 I Paso 1 1 ¡ El compuesto i-55 (2.10 g, 6.88 mmol) se suspendió en DMF (10.5 mL) , se adicionaron yoduro de cobre (262 mg, I 1.38 mmol), diclorobis ( trifenilfosfina ) paladio (966 mg, 1.38 mmol) , trimetilsililacetileno (4.86 mL, 34.4 mmol) , y trietilamina (14.0 mL, 101 mmol), y la mezcla se1 agitó en un tubo sellado a 140°C durante 11 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y el sólido se removió por1 filtración. El filtrado se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y solución acuosa saturada de cloruro1 de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El ! solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y1 el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice I (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-62 (1.34 g, rendimiento 60%) .
MS: m/z = 323.05 [M + H]+ . i Paso 2 Se disolvió el compuesto i-62 (1.34 g, 1 4.16 mmol) en metanol (40 mL) , se adicionó carbonato de potasio (1.72 g, 12.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionó agua, y la mezclai se extrajo i con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló I completamente bajo presión reducida, y el residuo \ resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-63 (967 mg, rendimiento 93%) . 1H-NMR (CDCI3) d: 3.20 (s, 1H) , 4.05 (s, 2H) , 7'.14-7.30 (m, 4H) , 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.79 1 (dt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H) . | Paso 3 El compuesto i-63 (619 mg, 2.47 mmol) s,e adicionó a tetrahidrofurano (12 mL) bajo atmósfera de nitrógeno^ se adicionó hidruro de aluminio-litio (282 mg, 7.42 mmol) bajo 1 enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora bajol enfriamiento con hielo. Bajo enfriamiento con hielo, se adicionó1 gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 mL) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ^na solución acuosa de ácido clorhídrico y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida1, y el 1 residuo resultante se purificó por cromatografía en gél de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-64 (554 mg, rendimiento 89%) . 1 XH-NMR (CDCI3) d: 2.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 3.41 (s, 1H) , 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.04-7.26 (m, 5H) , 7.37-7.44 (m, 2H) . 1 Paso 4 i i Una solución de tetrahidrofurano (2 mL) del compuesto i i-64 (50.0 mg, 0.198 mmol) se enfrió a -78°C con hielo seco-acetona bajo atmósfera de nitrógeno. A esto se adicionó gota a gota una solución en n-butil-litio-hexano 1.65 mol/L ( 0.,312 mL, 0.515 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante j 20 minutos. La mezcla se enfrió nuevamente a -78°<C con hielo seco-acetona, luego se adicionó gota a gota yodurp de metilo (0.248 mL, 3.96 mmol), y la mezcla se agitó durante ?.5 horas en tanto que la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1.5 mL) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro i de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía enj columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i i-65 (44.9 mg, rendimiento 81%) . I 1H-NMR (CDC13) d: 2.14 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.38 (d, J = 13. Hz, 1H) , 5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.01-7.23 (m ¡ 5H) , 7.29 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H) .
Síntesis de compuesto intermedio i-67 i -66 ¡-67 Paso 1 A una solución de tetrahidrofurano-metanól (1:1, 6 mL) del compuesto i-66 (520 mg, 1.92 mmol) ,se adicionó paladio al 10% en carbón (205 mg, 0.192 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de hidrógeno. El sólido se removió por filtración, y! el filtrado se destiló completamente bajo presión reducida.. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-67 (370 mg, rendimiento 70%) . 1H-NMR (CDC13) d: 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.48 l(d, J = 1.7 ? Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 2.7, 7.5 Hz, 2H) , 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H)I, 6.97-7.32 (m, 7H). , Síntesis de compuesto intermedio i-69 ¡ - 68 i-69 I Paso 1 Una solución de tetrahidrofurano (40 mL) del compuesto i-68 (1.00 g, 3.81 mmol) se enfrió a¡ -78°C con hielo seco-acetona bajo atmósfera de nitrógeno. 1 A esto se adicionó gota a gota una solución de n-butil-litio-hexano a 1.65 mol/L (6.92 mL, 11.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió 1 nuevamente a -78°C con hielo seco-acetona, luego se adicionó gota a gota yoduro de metilo (2.38 mL, 38.1 mmol), y la i mezcla se agitó durante 2.5 horas en tanto que la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de que la 'solución de reacción se concentró, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto i-69 (522 mg, rendimiento 50%) . i 1H-NMR (CDC13) d: 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 4.96-5.'?9 (m, 2H) , 6.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 7.10-7.28 (m, 6H) , 7.49-7.52 (m, 1H) .
Síntesis de compuesto intermedio i-72 Paso 1 .1 Se disolvió el compuesto i-70 (500 mg, 1.36 mmol) en diclorometano (10 mL) , se adicionaron B0C2O (0.348 mL, 1.50 mmol) y DMAP (16 mg, 0.136 mmol), y la mezcla 1 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se adicionó NCS (273 mg, 2.04 mmol), y la mezcla sel calentó a i reflujo durante 7 horas, y luego se agitó a , temperatura ambiente durante 4 días. ' La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto i-71 i (670 mg, rendimiento 98%) . ( MS: m/z = 502.12 [M + H] + ' Paso 2 I A una solución de etanol del compuesto i-71 (670 mg, 1.34 mmol) se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (3.34 mL, 6.67 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. Se adicionó bicarbonato de sodio saturado-agua, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa i orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para obtener el compuesto i-72 (452 mg, 1 I 13 mmol) .
MS: m/z = 402.08 [M + H]+ 1 Posteriormente en la presente, se sintetizaron los ejemplos de referencia 666 a 775 usando los 'compuestos intermedios anteriores. i Síntesis de ejemplo de referencia 666 Segundo Paso Primer paso El compuesto 666A (1.0 g, 2.4 mmol), lO^cloro-e, 11-dihidrodibenzo [b, e] tiepin-ll-ol (741 mg, 2.8 mmol), y una solución de anhídrido de ácido propanofosfórico-acetato de etilo al 50% (10 mL, 16.8 mmol) se mezclaron, y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo, la solución se diluyó, y la solución se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de . sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto 666B (451 mg, rendimiento 29%)'. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H) ¡ 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.43 (d, 10.5 Hz, 1H) , 5.53-5. '66 (m, 3H) , 5.86 (s, 1H), 6.58 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 7.04-7.;13 (m, 2H) , 7.26-7.38 (m, 6H) , 7.58-7.63 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H)'.
Segundo paso I El compuesto 666B (570 mg, 0.85 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mL) y metanol (1.5 mL) . La solución se enfrió con hielo, . a esto se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L (0.64 mL, 1.28 mmol), ,y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. A la solución 'de reacción se adiciono ácido clorhídrico para detener la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruró de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y 'el residuo resultante se purificó por cromatografía en gelj de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto 666C (433 mg, rendimiento 78%).
XH-NMR (CDCI3) d: 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.62 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.50-5.62 (m, 3H), 5.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H) , 6.38 (m, 1H), 6.70 (m, 1H ) , ¡ 7.05-7.16 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 6H) , 7.51-7.56 (m, 2H),¾ 8.12 (s, i 1H) , 14.31 (s, 1H) . ! Tercer paso Se disolvió el compuesto 666C (289 mg,j 0.44 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) . La solución se enfrió con hielo, i se adicionaron trietilamina (0.18 mL, 1. 3 mmol) y cloroformiato de etilo (0.11 mL, 1.1 mmol), y lja mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C con hielo seco-acetona, se adicionó una solución de DIBAL-hexano (2.1 mL, 2.2 mmol), y la mezcla se agitó a -78°G durante 40 minutos. A la solución de reacción se adicionó1 acetato de etilo para detener la reacción, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se adicionó una solución, acuosa de tartrato de potasio y sodio, y la mezcla! se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y leí residuo i resultante se disolvió en DMF (2 mi) . Se adicionó cloruro de litio (70 mg, 1.7 mmol), y la mezcla se agitó a 10J0°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó conj acetato de etilo, y se lavó con 2 mol/L de ácido clorhídrico, agua, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y ¡al residuo resultante se adicionaron acetato de ' etilo-éter i diisopropílico para precipitar un sólido, luego el sólido se filtró para obtener el compuesto 666 (40.5 mg, rendimiento 17%) . 1 i I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1 5.50 (m, 1H), 5.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 6.75 (m, 1H), 6.83 (m, 1H) , 7.09-7.14 (m, 2H) , 7.22 (sí 1H) , 7.27-7.39 (m, 1H) . 1 MS: m/z = 552.2 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 667 MS: m/z = 480.15 [M+H] + Ejemplo de referencia 668 MS: m/z = 524 [M+H] + Ejemplo de referencia 669 MS: m/z = 524 [M+H] . Ejemplo de referencia 670 MS: m/z = 520 [M+H] +. Ejemplo de referencia 671 MS: m/z = 520 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 672 MS: m/z = 522.19 [M+H] +. Ejemplo de referencia 674 MS: m/z = 566.98 [M+H] Ejemplo de referencia 675 MS: m/z = 532.22 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 676 MS: m/z = 532.22 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 677 MS: m/z = 488 [M+H]+. RT=2.11 min Ejemplo de referencia 678 MS: m/z = 542 [M+H]+. RT=2.23 min Ejemplo de referencia 679 MS: m/z = 506 [M+H]+. RT=2.21 min Ejemplo de referencia 680 MS: m/z = 534 [M+H]\ RT=2.06 min Ejemplo de referencia 681 MS: m/z = 500 [M+H]+. RT=2 Ejemplo de referencia 682 MS: m/z = 482 [M+H]+. RT=1.76 min.
Ejemplo de referencia 683 MS: m/z = 600 [M+H] + . RT=2.32 min. {My V 6 ÜJ5É) Ejemplo de referencia 684 MS: m/z = 482 [M+H]+. RT=1.82 min Ejemplo de referencia 685 MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.23 min Ejemplo de referencia 686 MS: m/z = [M+H]+. RT= . min.
MS: m/z = 547 [M+H]+. RT=2.20 min Ejemplo de referencia 688 .03 min MS: m/z = 486 [M+H]+. RT=1.96 min Ejemplo de referencia 690 MS: m/z = 486 [M+H]+. RT=1.96 min Ejemplo de referencia 691 MS: m/z = 529 [M+H]+. RT=2.21 min Ejemplo de referencia 692 MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.23 min Ejemplo de referencia 693 .16 min. .33 min.
MS: m/z = 548 [M+H]+. RT=2.20 min.
Ejemplo de referencia 696 MS: m/z = 548 [M+H]+. RT=2 Ejemplo de referencia 697 MS: m/z = 558 [M+H]+. RT=2.31 min Ejemplo de referencia 698 MS: m/z = 578 [M+H]+. RT=2.35 min Ejemplo de referencia 699 MS: m/z = 598 [M+H]\ RT=2.37 min Ejemplo de referencia 700 MS: m/z = 532 [M+H]+. RT=2.02 min Ejemplo de referencia 701 MS: m/z = 536 [M+H]+. RT=2.14 min Ejemplo de referencia 702 MS: m/z = 570 [M+H]+. RT=2.35 min Ejemplo de referencia 703 MS: m/z = 520 [M+H]+. RT=2.13 min Ejemplo de referencia 704 MS: m/z = 538 [M+H]+. RT=2.24 min Ejemplo de referencia 705 MS: m/z = 502 [M+H]+. RT=2.13 min Ejemplo de referencia 706 MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.27 min Ejemplo de referencia 707 MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.11 min Ejemplo de referencia 708 MS: m/z = 550 [M+H]+. RT=2.06 min Ejemplo de referencia 709 MS: m/z = 568 [M+H]+. RT=2.14 min Ejemplo de referencia 710 MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.00 min Ejemplo de referencia 711 XH-NMR (CDC13) d: 1.23 (d, J = 7.5Hz, 3H) , 4.11 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.9Hz, 1H) , 4.90 (d, 'J = 12.9Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H|) , 5.54 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 7.2Hzi, 1H) , 6.85 (m, 1H), 6.96 (m, 1H) , 7.03-7.14 (m, 3H) , 7.16 (d,' J = 7.2Hz, 1H-NMR (CDCI3) d: 1.19 (d, J = 6.9Hz, 3H) , 3.61 (d> J = 13.5Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.24 (d, j[ = 13.2Hz, 1H) , 4.50 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 13.2Hzj 1H) , 5.09 (s, 1H), 5.51 (m, 1H) , 5.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.79 (m, 1H) , 7.04-7.12 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) ,' 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H) . 518.3 [M+H] Ejemplo de referencia 713 1H-NMR (CDC13) d: 1.25 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 4.07 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 13.8Hz, 1H) , 4.29 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 13.2HZ|, 1H) , 5.12 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H) , 5.52 (mi 1H) , 6.64 (m, 1H), 6.82 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.02-7.13 3H) , 7.25 (s, 1H) .
MS: m/z = 554.2 [M+H] +. 1 Ejemplo de referencia 714 XH-NMR (CDCI3) d: 2.98 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.5Hz, 1H) , 3.79 (dd,! J = 12.3, 3.0 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 5.25 (s, 1H), 5.52 (d, J = 13.5Hz, 1H) , 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.70 (m, 1H), 6.81 (m, 1H) , 7.04-7.10 (m, 3H)J 7.19-7.37 (m, 3H) , 7.43 (m, 1H) .
MS: m/z = 448.1 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 715 ^-NMR (CDC13) d: 2.83 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.8Hz, 1H) , 3.78 (ddj, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 4-.60 (m, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 5.64 (d, J = 13.8Hz) 1H) , 5.73 I (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.81 (ra, 1H) , 7.07-7.15 (m, 2H) , 7.20-7.37 (m, 5H) . J MS: m/z = 448.1 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 716 XH-NMR (CDCI3) d: 1.26 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 4.13 (d, J = 13.8Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.94 (d, J¡ = 13.2Hz, 1H) , 5.13 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H)1, 5.52 (m, 1H), 6.68 (m, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 7.03-7.20 (m, 3H) , 7.50 (s, 1?) .
MS: m/z = 558.0 [ +H] +.
Ejemplo de referencia 717 1H-NMR (CDCI3) d: 1.18 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.65 (d, J = 13.5Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 12.9Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 12.9Hz, 1H) , 5.49 (m, 1H) , 5.66 (d, J = 13.5Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 6.60 (t, J = 54.9Hz, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.86 (m, 1 1H) , 7.11-7.16 (m, 2H) , 7.28-7.37 (m, 3H) , 7.49 (s, 1H) . 1 Ejemplo de referencia 718 ^"H-NMR (CDCI3) d: 1.25 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 4.11 (d, J = 13.8Hz, 1H) , 4.51 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 13.8, 3.0Hz, lH^, 5.52 (m, 1H), 6.58 (t, J = 54.6Hz, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.8¼ (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.02-7.15 (m, 3H) , 7.52 (s, 1H) . ' 1 Ejemplo de referencia 719 1H-NMR (CDC13) d: 1.23 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 4.08 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.5Hz, 1H) , 4.32 (d, 'j = 14.1Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.9Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 13.5Hz, 1H) , 5.13 (s, 1H), 5.53 (m, 1H) , 5.64 (d, J = 14.1Hz, 1H). , 6.64 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.53 (m, 1H) .
MS: m/z = 552.2 [M+H] +. 1 I Ejemplo de referencia 720 1H-NMR (CDCI3) d: 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.25 (s; 3H) , 2.34 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.49 (d, J '= 12.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 5.38-5.50 (m, 2H), ¡5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.56 (el, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), i 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.21 .(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H) . | Ejemplo de referencia 721 1H-NMR (CDC13) d: 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 3.75 I (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , .85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.41-5.54 (m, 2H) , 5.69 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H|) , 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.25-7.40 (m, 3H) . 1 Ejemplo de referencia 722 . ¦ 1H-NMR (CDCI3) d: 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 5.38-5.50 (m, 2H) , 5.62 (d, J = 13.,5 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.83 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H) , 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H) . 1 Ejemplo de referencia 723 I 1H-NMR (CDC13) d: 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.24 (s|, 3H) , 4.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 41.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H) , 5.49-5.59 (m, 1H) , 5,81 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 6.58 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.02-7.10 (m, (m, 2H) , 7.70-7.83 (m, 1H) . ¡ Ejemplo de referencia 724 1H-NMR (CDC13) d: 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.08 ((t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H) , 3.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H)I , 5.37-5.47 (m, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 5.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H) 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.82 (t'd, J = 7.8, 1 5.8 Hz, 1H) , 6.90-6.98 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 716 Hz, 1H) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H) .
Ejemplo de referencia 725 1 MS: m/z = 534.20 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 726 1H-NMR (CDCI3) d: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.55 (s, 1H) , 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.187 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 6.63 (d, 'j = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H) , 6.91-7.00 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H) , 7.46-7.52 (m, 1H) . Ejemplo de referencia 727 ^-NMR (CDC13) d: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , :l4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.56 (m, 1H) , 5.67 (d, J = 13.'5 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H),1 7.05-7.10 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H) . i Ejemplo de referencia 729 ¡ MS: m/z = 512.10 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 730 XH-NMR (CDC13) d: 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.55 (s> 1H) , 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4 J- 94 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 5.44-5.54 (m, 1H) , 5.63 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H) , 6.77 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H) , 7.07-7.16 (m, 2H) , 7.17-7.24 (m, 1H) , 7.36-7.40 (m, 2H) , 7.44-7.50 (ra, 1H) .
Ejemplo de referencia 731 1H-NMR (CDC13) d: 0.91 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.08 |(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.62-2.79 (m, 2H) , 3.59 (d, J = 13.2 Hz1, 1H) , 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H)[, 5.38-5.48 (m, 1H), 5.51 (s, 1H) , 5.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H ) ' 5.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.78-6.87 (m, 1H) , 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.09-7.14 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 732 MS: m/z = 516.75 [M+H] + Ejemplo de referencia 733 XH-NMR (CDC13) d: 0.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.84 (d, J != 12.9 Hz, 1H) , 5.23-5.33 (m, 1H) , 5.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H) , 6.81-6.93 (m, 2H) ; 7.07-7.12 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 812 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.57-7.64 (m, 1H) , 7.87 '(d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H) . Ejemplo de referencia 734 1H-NMR (CDCI3) d: 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 6H) , 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H), '3.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.43-4.57 (m,i 2H) , 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 5.41-5.52 (m, 1H) , 5.61 (d¿ J = 13.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.94 (s, 1H), 6.67 ,(d, J 7.7 Hz, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 7¡.l Hz, 1H) 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.31 (t J = 8.0 Hz, 1H) . j Ejemplo de referencia · 735 ? 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.93 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.24-5.35 (m, 1H) , 5.38 (d, J = 13.5 Hz! 1H) , 5.48 (d, J = 7.4 ??,. ??), 5.59 (s, 1H) , 6.50 (d, J = 7L4 Hz, 1H) , 6.57-6.71 (m, 4H) , 6.86-7.03 (m, 5H) , 9.98 (s, 1H) ! 1H-NiIR (CDC13) d: 1.00-1.10 (m, 6H) , 1.74-1.87 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.78-3.95 (m, 2H) , 4.55 (d', J = 12.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J - 12.4 Hz, 1H) , 5.39-5.52 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 6.01-6.11 (m, 1H) , 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) . 1 Ejemplo de referencia 737 1H-NMR (CDC13) d: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.40 '(t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.87-4.07 (mj 2H)', 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H) 5.43-5.53 (m, 1H), 5.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 71. Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.78-6.84 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.06-7.10 (m, 2H) , 7.20 '(d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) . l XH-NMR (CDCI3) d: 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.64 (d, J '= 11.8 Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 2H) , 5.31-5.43 (m, 1H) , 5.62 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 6 L 65 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.69-6.78 (m, 1H) , 6.90-6.98 (m, 1H),,7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 3H) . ! Ejemplo de referencia 740 1H-NMR (CDC13) d: 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.49 (s, 1H) , 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.49-4.62 (m, 2H) , 4.74 (dd', J = 15.9, 2.2 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 5.44-5.57 (m, 1H) , I 5.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.78-6.85 (m, 1H) , (7.01 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H) . ! MS: m/z = 556.15 [M+H] MS: m/z = 556.15 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 743 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.14 (s1, 3H). , 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.53 (m, 1H) , 5.58 (d, J = 13Í5 Hz, 1H) , ¦j 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.80-6.87 (m, 1H) , 7.07-7.14 (m, 3H) , 7.26-7.38 (m, 3H) .
Ejemplo de referencia 744 I I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.78 |(d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ,t 4.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 5.42-5.54 (m, 1H) , 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , i 5.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 6.69 (d, IJ = 7.1 Hz, i 1H) , 6.79-6.86 (m, 1H) , 7.03-7.14 (m, 3H) , 7.31-7.|42 (m, 3H) .
Ejemplo de referencia 745 1H-NMR (CDCI3) d: 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.21 '(d, J = 6.4 ) Hz, 3H) , 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 4.34 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.70-4.84 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 6.(38-6.27 (m, 3H), 6.70-6.86 (m, 2H) , 7.01-7.22 (m, 3H) , 7.30-7.42 (m, 3H) .
Ejemplo de referencia 746 1H-N R (CDCI3) d: 0.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.43 ( s ,1 3H) , 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4 J 38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.84 (d'f J = 13.2 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.80-6.88 (m, 1H) , 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.'l0-7.16 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.32-7.39 (m,! 2H).' Ejemplo de referencia 747 MS: m/z = 532.20 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 748 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.80 (d, J = 6.9 i Hz, 3H) , 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.86 (d, J ,= 13.2 Hz, 1H) , 5.46-5.57 (m, 1H) , 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.77-6.89 (m, 2H) 7.04-7.17 (m, 3H) , 7.33-7.45 (m, 3H) . ' Ejemplo de referencia 749 MS: m/z = 536.05 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 750 1H-NMR (CDC13) d: 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 3.64 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J - 13.2 Hz, 1H) , 4.64 (d, J '= 11.8 Hz, 1H), 4.82-4.91 (m, 2H) , 5.33-5.43 (m, 1H) , 5.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.01 (s, 1H)¡ 6.71-6.83 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 3.6 ??,, 2H) , 7.27-7.39 (m, 3H) . 1 I Ejemplo de referencia 751 MS: m/z = 557.20 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 752 XH-NMR (CDC13) d: 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.49 (s, 6H) , 3.50 I (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4|.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.48 (m, 1H) , 5.80 (d, J = 8.' 0 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 6.75-6.86 (m, 2H) , 7.02-7.15 (m, 5H) , 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H) .
Ejemplo de referencia 753 S: m/z = 531.25 [M+H] +.
Ejemplo de referencia 754 1H-NMR (CDC13) d: 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.24-1.34 (m, 1H) , 1.80 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 1.88-2.04 (m, 2H) , 2.60-2.70 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H) , 3.09 (t, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.44-5.54 (m,] 1H) , 5.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.07-7.21 (m, 4H) . ' Ejemplo de referencia 755 1H-NMR (CDC13) d: 1.08 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.50 (s, 6H) , 3.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H) , 5.87 (d, J = 14,.0 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.84 (t, j = 6.5 Hz, 1H) , 7.07-7.18 (m, 4H) , 7.33-7.40 (m, 2H) . j Ejemplo de referencia 756 1 1H-NMR (CDCI3) d: 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 3.49-3.60 (m, 1H) , 4.50-4.61 (m, 1H) , 4.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 5.40-5.65 (m, 2H) , 5.75-5.82 (m, 2H) j 6.03-6.16 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 7 j 3 Hz, 1H) , 6.78-6.87 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.07-7.14 (m, 2H) .
Ejemplo de referencia 757 1H-NMR (CDCI3) d: 0.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.41-5.52 (m, 1H) , 5.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 6.79-6.90 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 8 L 0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H ) Ejemplo de referencia 758 1 XH-NMR (CDCI3) d: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.50 (si 6H) , 2.52 :l (s, 3H) , 3.51 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.35-5.48 (m, 1H) , 15.93 (d, J j = 13.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H) , 6.70-6.83 (m, 2H) ,í 7.00-7.16 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) . ' Ejemplo de referencia 759 759C 759 i Primer paso I El compuesto 759A (124 mg, 0.35 mmol) se suspendió i en diclorometano . Se adicionaron 4, 9-dihidrobenzo [e] - i tieno [2, 3-b] tiepin-ol (82 mg, 0.35 mmol) y ácido dicloro- ,1 acético (87 µ?,, 1.05 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó ,,agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y i luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y '¡el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel ' de sílice (cloroformo-metanol ) para obtener el compuesto 759B (180 mg, rendimiento 90%). , S: m/z = 572.29 [M + H]+ . 1 j Segundo paso El compuesto 759B (108 mg, 0.18 mmol) se suspendió en DMA. Paraformaldehído (113 mg, 0.38 mmol) y BEMP (0.33 mL, 1.13 mmol), y la mezcla se agitó durante 5 minutos bajo enfriamiento con hielo, y luego se agitó a ' temperatura ambiente durante 2 días. Posteriormente, se adicionó cloruro tosilo (72 mg, 0.38 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 días. Se adicionó cloruro de amoniaco saturado-agua, y el sólido precipitado se filtró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de , sílice ( cloroformo-metanol ) para obtener el compuesto 759C (16 mg, rendimiento 15%) .
MS: m/z = 584.25 [M + H]+ Tercer paso 1 El compuesto 759C (16 mg, 0.03 mmol) se suspendió en DMF. Se adicionó cloruro de litio (17 mg, 0.41 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 7 horas. Se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M, y la ¡ mezcla se I extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con diol (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto 759 (9 mg, 0.02 mmol) . 1 S: m/z = 494.18 [M + H] + Ejemplo de referencia 760 MS: m/z = 505.11 [M+H] + Ejemplo de referencia 761 MS: m/z = 507.09 [M+H] Ejemplo de referencia 762 MS: m/z = 556.18 [M+H] Ejemplo de referencia 763 MS: m/z = 540.12 [M+H] + Ejemplo de referencia 764 MS: m/z = 522.05 [M+H] Ejemplo de referencia 765D 765 I Primer paso I El compuesto 765A (722 mg, 2.43mmol) se suspendió en DMF. Se adicionaron N-Boc azetidinona (1.25 g,1 7.30 mmol) y carbonato de cesio (2.96 g, 12.16 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3l0 minutos. Posteriormente, se adicionó 5-clorodibenzosuberar¡io (1.67 g, 7.30 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Los productos insolubles se separaron por filtración, luego se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídricOj 0.5M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa Orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de , sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y1 el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel¡ de .sílice i ( cloroformo-metanol ) para obtener el compuesto 765B (176 mg, rendimiento 11%) . ' i MS: m/z = 663.33 [M + H] + . , Segundo paso El compuesto 765B (176 mg, 0.27 mmol) sé suspendió en DMA. Se adicionó cloruro de litio (113 mg, 2.66 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 , y ¡ el sólido 1 precipitado se filtró para obtener el compuesto 765C (92 mg, 0.16 mmol) . ' MS: m/z = 573.29 [M + H]+ Tercer paso 1 i Al compuesto 765C (45 mg, 0.08 mmol) 'se adicionó i HC1 4N/dioxano (0.68 mL, 2.75 mmol), y la mezcla se agitó i durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo. La 'solución de reacción se diluyó con éter diisopropilico, y' el sólido generado se filtró para obtener el compuesto 765D (29 mg, i 0.057 mmol) . •i MS: m/z = 474.19 [M + H] + Cuarto paso El compuesto 765D (31 mg, 0.06 mmol) s'e suspendió I en diclorometano. Se adicionaron formaldehido al '37% (25 µL, i 0.91 mmol), trietilamina (10 µ?? , 0.07 mmol), ácido1 acético (5 L, 0.09 mmol), y NaBH(OAc)3 (25 mg, 0.12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó i bicarbonato de sodio saturado-agua, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, luego el 'residuo se solidificó con hexano para obtener el compuesto 765 (15 mg, 0.03 mmol) . ' MS: m/z = 487.25 [M + H]+ ' Ejemplo de referencia 766 MS: m/z = 461.23 [M + H]+ Ejemplo de referencia 767 Primer paso ( El compuesto 767A (87 mg, 0.37 mmol) sé suspendió en diclorometano . Se adicionó cloruro de tionilo (54 µ?,, 0.75 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la concentración de la solución de reacción, el residuo resultante se solidificó con hexano para obtener el compuesto 767B (48 mg, rendimiento 51%) . j Segundo paso ? El compuesto 767B (70 mg, 0.19 mmol) se suspendió en D F. El compuesto 12 (48 mg, 0.19 mmol) y carbonato de cesio (186 mg, 0.57 mmol) se adicionaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los productos i insolubles se separaron por filtración, luego se adicionó agua al filtrado, y la mezcla se extrajo con , acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó cori sulfato de 1 magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por i cromatografía en gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto 767C (32 mg, 0.06 mmol) .
MS: m/z = 583.16 [M + H]+ , i Tercer paso ( El compuesto 767C (31 mg, 0.05 mmol) sé suspendió en THF-metanol. Se adicionó paladio al 10% en carbón- (15 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Los productos insólubles se i separaron por filtración, luego el filtrado se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con diol (cloroformo-metanol) para obtener el i compuesto 767 (6 mg, 0.01 mmol) . t MS: m/z = 493.16 [M + H]+ ! Ejemplo de referencia 768 MS: m/z = 536.19 [M+H] + Ejemplo de referencia 769 MS: m/z = 584.09 [M+H] + Ejemplo de referencia 771 MS: m/z - 586.07 [M+H] + Ejemplo de referencia 772 MS: m/z = 540.14 [M+H] + Ejemplos de referencia 774 y 775 Primer paso7 El compuesto 774A (111 mg, 0.20 mmol) se suspendió en DMA. Paraformaldehido (11 mg, 0.39 mmol) y BE P (0.34 mL, 1.17 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente ¡durante 1.5 horas. Posteriormente, se adicionó cloruro de tosilo [74 mg, 0.39 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se adicionó cloruro saturado-amoniaco-agua, y el sólido precipitado se filtró. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto 74B (16 mg, rendimiento 14%) .
MS: m/z = 595.18 [M + H]+ Segundo paso El compuesto 774B (16 mg, 0.03 mmol) se suspendió en DMA. Se adicionó cloruro de litio (11 mg, 0.27 mmol), 'y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5M, y el sólido generado se' filtró para obtener el compuesto 774 (3 mg, 0.006 mmol) . ' MS: m/z = 505.11 [M + H]+ ' Tercer paso El compuesto 774B (21 mg, 0.04 mmol) se suspendió en metanol. Se adicionó paladio al 10% en carbón (15 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Los productos insolubles se separaron por I filtración, luego el filtrado se concentró, y el residuo resultante se suspendió en DMA. Se adicionó cloruro de litio (12 mg, 0.28 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Se adicionó una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente, se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se solidificó con éter diisopropílico para obtener el compuesto 775 (9 mg, 0.02 mmol) . ' MS: m/z = 507.13 [M + H]+ | Los siguientes EX-1 a EX-29 también ¡ se pueden sintetizar igual que los ejemplos de referencia, ¡y son una modalidad preferible del compuesto de origen. j EX-28 EX-29 A continuación en la presente, se muestran compuestos de los ejemplos 1 a 241 en unión con la presente i invención.
Ejemplo 1 ,| A una solución en diclorometano (1 mi) del compuesto 1-a (50 mg, 0.0900 mmol) y trietilamina (46 mg, 0.45 mmol) se adicionaron anhídrido de ácido acético (28 mg, 0.27 mmol) y DMAP (11 mg, 0.0090 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas en tanto que se mantiene la misma temperatura. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (10 mi), y luego se adicionó agua. La capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez. Después de que los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, el solvente se destiló completamente, y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropílico para obtener 27 mg del compuesto del ejemplo 1. I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 2.44 (3H, s) , 3.98 1 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.25 (1H, s) , 5.46-5.57 (1H, m) , 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.89-6.94 (2H, m) , 7.06-7.21 (3H, m) , 7.39 (2H, d, J = 3.9 Hz) , 7.78-7.82 (1H, m) .
Ejemplo 2 XH-NMR (CDCI3) d:1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.58-3.62 (1H, m) , 4.36 (1H, d, J = 13.i Hz), 4.70 (1H, brs), 4.82-4.91 (1H, m) , 5.19 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 5.67-5.75 (1H, m) , 6.02 (1H, brs), 6.86 (1H, brs), 7.00-7.08 (3H, m) , 7.13-7.51 (4H, m) , 7.55-7.63 (2H, m) , 8.07 '( 1H, d, J = 7.5 Hz), 8.26 (2H, d, J = 7.5 Hz). ¡ Ejemplo 3 ^-NMR (CDC13) d:1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, d, J = 8.4 Hz), 1.45 (9H, s), 3.56-3.60 (1H, m) , 4.33 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.79 (2H, brs) , 5.15 (1H, brs) , 5.68 ' ( 1H, brs), I 5.90 (1H, brs), 6.84 (1H, brs), 6.94 (1H, brs)> 7.05-7.06 (2H, m) , 7.15-7.27 (3H, m) , 7.33-7.43 (2H, Ejemplo 4 MS: m/z = 566 [M+H]+, Rf: 0.56 (CHC13:MeOH=9: 1) Ejemplo 5 MS: m/z = 566 [M+H]+ Rf: 0.52 (CHC13:MeOH Ejemplo 6 MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0.56 (CHC13:MeOH=9: 1) Ejemplo 7 MS: m/z = 582 [M+H] Rf: 0.52 (CHC13:MeOH=9: 1) Ejemplo 8 MS: m/z = 582 [M+H] Rf: 0.52 (CHC13:MeOH- Ejemplo 10 1H-NMR (CDCI3) d: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 2.43 (3H, s) , 3.64 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.18 (1H, s), 5.49 (1H, m) , 5.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.79 (1H, t, j = 7.7 Hz), 6.87 (1H, m) , 6.97 (1H, dt, J = 2.6, 8.0 Hz), 7.08-7.18 (3H, m) , 7.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz) . i MS: m/z = 627 [M+H]+.
Rf: 0.53 (CHCl3:MeOH=9: 1) . ' Ejemplo 11 MS: m/z = 627 [M+H]+, Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9: 1) .
Ejemplo 12 1H-NMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.32 (2H, m) , 2.43 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.64 (1H, d, 14.2 Hz), 3.86 (2H, m) , 4.56 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.91 UH, d, J = 13.5 Hz) , 5.17 (1H, s), 5.44 (1H, m) , 5.50 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.88 (1H, m) , 7.03-7.16 (3H, i m) , 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (3H, m) . ¡ MS: m/z = 613 [M+H]+. 1 Rf: 0.5 (CHCl3:MeOH=9: 1) .
Ejemplo 13 MS: m/z = 613 [M+H]+, Rf: 0.4 (CHCl3:MeOH=9: 1) Ejemplo 14 MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9: 1) .
Ejemplo 15 S: m/z = 562 [M+H]+, Rf: 0.53 (CHCl3:MeOH=9: 1) Ejemplo 17 MS: m/z = 562 [M+H]+, Rf: 0.46 (CHC13 : MeOH=9 : 1 ) .
Ejemplo 18 1H-NMR (CDC13) d: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.42 (3H, s), 4.
I (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.97 (1H, J = 12.6 Hz), 5.26 (1H, s) , 5.28 (1H, m) , 5.62 (1H, d, J 13.9 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.87 (1H, m) !, 7.04-7. (3H, m) , 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, Jj = 7.5 Hz) 7.49 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz) . I MS: m/z = 564 [M+H]+ . ! I Ejemplo 19 I 1H-NMR (DMSO-de) d: 0.97-1.09 (9H, m) , 1.68 (2H, m) ,' 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.27 (,??, d, J = 13.7 Hz), 4.59 (1H, m) , 4.99 (1H, d, J = 13.6 Hz),' 5.33 (1H, s), 5.73 (2H, dd, J = 53.9, 10.8 Hz) , 6.83-7.48 (9H, m) . i I i MS: m/z = 504 [M+H]+.
Ejemplo 20 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s) , 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, ,i J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s) , 5.42-5.57 (1H, m) , 5.6,4 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (2H, s)1, 6.99-7.61 (7H, m) .
MS: m/z = 530 [M+H]+. 1 Ejemplo 21 Ejemplo 23 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s) , 3.61 1 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42-5.57 (1H, m) , 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.87 (2H, s)1, 6.99-7.61 (7H, m) . ¡ Ejemplo 24 I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 3.60 1 · (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4 L 97 (1H, d, 1 J = 12.5 Hz), 5.23 (1H, s) , 5.29 (lH,m), 5.66 (1H, d, J = ,i 13.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (2H, s),, 7.05-7.42 (8H, m) .
Ejemplo 25 1H-N R (CDC13) d: 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.46 (3H, s);, 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4 '.93 (1H, d, 1 J = 13.2 Hz), 5.14 (1H, s), 5.51 (1H, m) , 5.68 (|1H, d, J = 13.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.63 (1H, t, J! = 8.0 Hz), j 6.84 (2H, m) , 7.18-7.49 (6H, m) . j MS: m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 28 1H-NMR (CDC13) d: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.41 { 3H, d, J = 15.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 5.06 (1H, s) , 5.50 (1H, m) , 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8! Hz) 6.88-7.39 (8H, m) . j Ejemplo 29 , 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 2.42 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4199 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s) , 5.23-5.38 (1H, m) , 5.59 (1H, d, J i = 13.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.91-7.38 (8H, m) .
Ejemplo 30 Ejemplo 33 Ejemplo 36 i Ejemplo 39 ¦""H-N R (CDC13) d: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.23-5.38 (1H, m) , 5.5;9 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.91-7.38 (8H, m) .
Ejemplo 40 Ejemplo 42 i I Ejemplo 45 Ejemplo 48 Ejemplo 51 t Ejemplo 54 i Ejemplo 57 Ejemplo 60 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.07 (4H, m) , 1.17 (3H, d, J 1= 6.9 Hz), 1.88 (1H, m) , 3.88 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 4.38 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.46 (1H, m) ; 5.51 (1H, s), 5.63 (1H, d, J - 13.3 Hz), 5.87 (1H, d, J '= 7.8 Hz) , 6.84-7.60 (9H, m) . ¡ MS: m/z = 556 [M+H]+. 1 Ejemplo 65 I Ejemplo 66 MS: m/z = 614 [M+H]+. Ejemplo 68 Ejemplo 69 Ejemplo 75 1H-NMR (CDC13) d: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4j.93 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.23 (1H, s), 5.42 5.50 (1H, m) , 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz) , MS: m/z = 582 [M+H]+.
Ejemplo 77 Ejemplo 81 MS: m/z = 609.90 [M+H] Ejemplo 84 MS: m/z = 609.90 [M+H] +.
Ejemplo 85 MS: m/z = 555.20 [M+H] +.
Ejemplo 86 MS: .m/z = 555.20 [M+H] +.
Ejemplo 87 1H-NMR (CDC13) d: 1.34 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 4.96 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.20-5.34 (2H, m) , 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 6.76-7.41 (9H, m) . 1 MS: m/z = 530 [M+H]+.
Ejemplo 88 'H-NMR (CDC13) d: 1.34 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.92-3.00 (1H, m) , 3.59 (1H, d, J = 13Jl Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.2 Hz ) , 5.22-5.30 (2H, m) , 5.65 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 6.00. (1H, d, 7.9 Hz), I 6.90-7.39 (9H, m) . , MS: m/z = 558 [M+H]+. 1 Ejemplo 89 1 1H-N R (CDCI3) d: .1.26-1.35 (6H, m) , 2.76 (2H, q, Jj = 7.3 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.22-5.30 (2H, m) , 5.66 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.89-7.42 (9H, m) .
MS: m/z = 544 [M+H]+. 1 I !H-NMR (CDC13) d: 1.12 (3?, d, J = 7.2 Hz), 1.40 j(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.93-3.02 (1H, m) , 3.60 (1H, d, J = 13 Jl Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.9 Hz),, 5.12 (1H, s), 5.46-5.66 (2H, m) , 5.93 (1H, d, J = 7.7 Hz) l, 6.89 (2H, brs), 7.06-7.28 (5H, m) , 7.35-7.44 (2H, m) .
MS: m/z = 558 [M+H]+. ¡ Ejemplo 91 1H-NMR (CDCI3) d: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz) , 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.90 (1H, d, J = 13.3 Hz):, 5.12 (1H, s), 5.44-5.66 (2H, m) , 5.95 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 6.89 (2H, brs) , 7.06-7.45 (7H, m) .
MS: m/z = 544 [M+H]+. 1H-NMR (CDC13) d: 1.09-1.14 (9H, m) , 2.26-2.35 (1?, m) , 2.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 4.44 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.11 (1H, s), 5.46- 5.65 (2H, m) , 5.94 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.88 (2H, 'brs), 7.07- 7.44 (7H, m) . 1 MS: m/z = 572 [M+H]+. 1 Ejemplo 93 ^"H-NMR (CDCI3) d: 1.05-1.14 (6H, m) , 1.81-1.88 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 5.12 (1H¡ s) , 5.47- 5.66 (2H, m) , 5.95 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.89 (2H, érs) , 7.07- 7.45 (7H, m) .
MS: m/z = 558 [M+H]+. 1 I Ejemplo 94 MS: m/z = 572 [M+H]+.
Ejemplo 95 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.03 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.29 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 4.53 (1H, d, 12.0 Hz)| 5.13 (1H, d, 12.0 Hz), 5.47 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 5.79 (1H, s) , 5.92 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.81 (1H, d, 8. Ó Hz), 6.91 (1H, m) , 7.13-7.22 (2H, m) , 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.45 (2H, m) , 7.51 (1H, m) .
MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.10 min. , Ejemplo 96 1 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.40 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 3.62 (1H, d, J - 12.0 Hz) , 4.48 (1H, d, 12.0 Hz),, 5.02 (2H, m) , 5.64 (1H, m) , 5.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.|05 (1H, s), 6.91 (1H, m) , 7.05-7.15 (2H, m) , 7.20-7.35 (5H, m)¡ MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.11 min. ' Ejemplo 97 5.04 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.50 (2H, t, J = 51.0,2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 7.78 Hz), 6.87-7.26 (5H, m) , 7.42 (4H, dt, J = 21.66, 7.66 Hz), 7.64-7.68 (1H, m) , 8.40-8.43 (1H, m)', 8.90 (1H, dd, J = 4.73, 1.68 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.68:??) .
MS: m/z = 539.00 [M+H] +.
Ejemplo 98 98-a 98 A una solución en DMF (1 mi) de ácido jtetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (125 mg, 0.958 mmol) y t¡rietilamina (194 mg, 1.92 mmol) se adicionó gota a gota cloro'formiato de etilo (94 mg, 0.862 mmol) a temperatura ambiente. ^ Después de que la solución de reacción se agitó a la misma ¡temperatura durante 5 minutos, se adicionó el compuesto 98^a (50 mg, 0.0958 mmol), y la mezcla se agitó durante 5j horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi), y agua se adicionó. La capa orgánica se separó, 1 y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. El extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfató de sodio, i y el solvente se destiló completamente. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropilico para obtener 30 mg del compuesto del ejemplo 98. 1H-NMR (CDC13) d:1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 1.98-2.13 (4H, m) , 2.95-3.03 (1H, m) , 3.40-3.57 (2H, m) , 3.95-4.14 (2H, m) , 4.31 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4 J 92 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.45-5.57 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.91 (2H, brs), 7.09- 7.26 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.1 hz) . I Ejemplo 99 1H-N R (CDC13) d:1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.98-2.14 (4H, m) , 2.95-3.05 (1H, m) , 3.49-3.57 (3H, m) , 4.03-4.09 (2H, m) , 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.91 (1H, d, J = 12.9 Hz) ^ 5.13 (1H, s), 5.44-5.54 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz)j 5.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91-6.99 (3H, m) , 7.07-7.22 (5H, m) .
Ejemplo 100 1H-NMR (CDCI3) d:1.1ß (3H, d, J '= 7.2 Hz) , 2.01-2.13 (4H, m) , 2.95-3.04 (1H, m) , 3.49-3.57 (2H, m) , 3.96-4.08 (3H, m) , 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.94 (1H, d, J = 13.5 Hz)l, 5.26 (1H, s), 5.45-5.55 (1H, m) , 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz)', 5.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.93 (2H, m) , 7.07-7.19 (3H, m) , 7.38- 7.39 (2H, m) , 7.79-7.82 (1H, m) . I Ejemplo 101 1H-NMR (CDC13) d:1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.98-2.12 (4H, m) , 2.94-3.04 (1H, m) , 3.48-3.56 (2H, m) , 4.04-4.07 (2H, m) , 4.21 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 41.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.37 (1H, d, J = 13.5!Hz), 5.43- 5.54 (1H, m) , 5.93 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.77 (1H, brs), 6.82- 6.86 (1H, m) , 6.97-6.99 (1H, m) , 7.04 (2H, d, J l= 7.5 Hz) , 7.17-7.25 (3H, m) .
Ejemplo 102 1H-NMR (CDC13) d:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.50 (6H, s), 3.55- 3.68 (2H, m) , 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.45-5.58 (1!H, m) , 5.61 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz) 6.90 (2H, brs), 7.07-7.11 (3H, m) , 7.16-7.25 (2H, m) , 7.52 i(2H, d, J = 6.9 Hz) . 1H-NMR (CDCI3) d:1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.17 (2 , s), 3.32 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m) , 3.87-3.90 (2H, m) , 4.3Í (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 6.60 (2H, 'd, J = 2.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.15 (1H, s) , 5.44-5.54 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.95 (1H, d, J ? 7.8 Hz), 6.89-6.90 (2H, m) , 7.07-7.14 (3H, m) , 7.16-7.25 (2H, m) , 7.52 j (1H, d, J = 6.9 Hz) . I Ejemplo 104 1H-NMR (CDC13) d: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.09 (4H, m) , 3.03 (1H, dm) , 3.55 (2H, m) , 4.10 (2H, m) , 4.26 (1H, d, J ¦= 13.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.96 (1H, d, J f 12.8 Hz), 5.28 (1H, s), 5.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 ( 1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.34 (7H, m) . ' MS: m/z = 652 [M+H]+. ! Ejemplo 105 , 98-a 105 De acuerdo al método mostrado en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; English; 14; 12; 2004; 3231- i 3234, se adicionó cloroformiato de etilo (93 mg, 0.862 mmol) a una solución en DMF (1 mi) de ácido 2- ( ter-bütildimetil-sililoxi ) acético (82 mg, 0.958 mmol) y trietilamina (194 mg, 1.92 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla sé agitó a la misma temperatura durante 3 minutos. Se adicionó el compuesto 98-a (50 mg, 0.0958 mmol) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. Laisolución de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi), y se adicionó agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. El extrapto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se disolvió en THF (2 mi) , una solución en THF 1M (0.287 mi, 0.287 mmol) de TBAF se adicionó a (temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se adicionó agua a la solución dé reacción, seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. El extracto se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente, luego el sólido resultante se lavó con acetato de etilo-éter diisopropilico para obtener1 30 mg del compuesto del ejemplo 105.
^- MR (CDC13) d: 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 4.36 (:|1H, d, J = 14.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.90-4.97 (2H, m) , 5.14 (1H, s), 5.51-5.62 (2H, m) , 6.12 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84-6.90 (1H, m) , 7.10-7.18 (3H, m) , 7.20-7.24 (1H, m) , 7.37 ¡(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.9 Hz). '¡ Ejemplo 106 disolvió ácido (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) propanoico (301 mg, 1.59 mmol) en THF (2 ml ) , se ladicionaron a 0°C N-metilmorfolina (0.175 ml, 1.59 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.209 ml, 1.59 mmol), y la mezcla se agitó i durante 15 minutos. Una solución de diclorometanq (1 ml) de 106-a (69.0 mg, 0.159 mmol) sintetizado de acuerdoj al ejemplo se adicionó a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura i ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en |Columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (97:3, v/v). El producto resultante se solidificó al ! adicionar diclorometano-éter diisopropílico-éter dietílico para obtener 40 mg del compuesto del ejemplo 106 como un sólido blanco Ejemplo 107 ' Primer paso t i A una solución en metanol (80 mL) de 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-carboxilato de (R) -metilo (107-a, 11.22 q 70.1 mmol) j se adicionó monohidrato hidróxido de sodio (2.94 g, 70.1 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, al residuo resultante se adicionó ácido clorhídrico 2N (¡35 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con 1' clorometano (100 mL x 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , y se I secó con sulfato de magnesio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 107-b se uso en una siguiente reacción sin purificación.
Segundo paso A una solución en diclorometano (2 mL) del compuesto 98-a (41.7 mg, 0.285 mmol) , trietilamina (0.106 mL, 0.765 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5.7 mg, 0.047 mmol) se adicionó anhídrido i 2-metil-6-nitrobenzoico (100 mg, 0.290 mmol) a | temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se adicionó el compuesto 5C (51.7 mg, 0.099 mmol) a la solución de1 reacción, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. A la solución ! de reacción i se adicionó agua (2 mL) , luego la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en¡ columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 60% —»¡ 100%) para I obtener el compuesto del ejemplo 107 (40.4 mg, 63%) como un sólido blanco. ! MS: m/z = 650.35 [M + H] + Ejemplo 108 Primer paso A una solución en diclorometano mL) del compuesto 98-a (50.0 mg, 0.096 mmol) , trietilam'ina (0.0660 mL, 0.476 mmol) y N-met ilimidazol (0.0038 mL, 0.048 mmol) se adicionó cloruro de 3-methoxipropionilo (33.0 mg, 10.269 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó ( durante 16 horas. A la solución de reacción se adicionaron agua (1 mL) y ácido clorhídrico (2 , 1 mL) , la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se secó con ¡ sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexanq = 60% ? 100%), y el producto resultante se convirtió en un polvo con acetato de etilo-éter isopropílico para pbtener el compuesto del ejemplo 108 (47.0 mg, 81%) como1 un sólido blanco.
^- MR (CDC13) d: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.43 (3H, s), 3.85 (2H, m) , 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J 4 13.2 Hz), 1 5.16 (1H, s), 5.52 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (2H, m) , 7.10-7.23 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J - 8.1 Hz) . 1 MS: m/z = 608.20 [M]+.
Ejemplo 109 De acuerdo al ejemplo 108, el compuesto del Ejemplo 109 se sintetizó por el mismo procedimiento. ^ 1H-NMR (CDC13) d: 1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 3.74 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, s), 5.50 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.96 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.91 (2H, m) , 7.1.0-7.23 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz) . j MS: m/z = 636.15 [M]+.
Ejemplo 110 De acuerdo al ejemplo 108, el compuesto del Ejemplo 110 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR -(CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 4.31 i (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.92 (1H, d, I J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.15 |(1H, d, J = 16.5 Hz) , 5.15 (1H, s) , 5.54 (1H, m) , 5.60 (1H, 'd, J = 13.8 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82-6.94 (2H, m), 7.09-7.23 (5H, m) , 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz) . i MS: m/z = 622.15 [MJ+.
Ejemplo 111 Una solución en diclorometano (1.0| mL) del compuesto 98-a (50 mg, 0.10 mmol) se enfrió con' hielo, se adicionaron trietilamina (0.040 mi, 0.29 mmol) y i cloruro de 2-methoxiacetilo (11 mg, 0.11 mmol), y la mezcla se; agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo, luego J se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, a la solución de reacción se adicionó acetato de etilo,¡ la mezcla se lavó con agua, y se adicionó sulfuro de sodio para secarla. El solvente se destiló completamente, y1 un sólido i del aceite resultante se precipitó al usar acetato de > etilo para obtener 31 mg del compuesto del ejemplo 111 como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.19 (3H, d, 7.1 Hz), 3.59 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.41-4.54 (3H, m) , 4.93 ,(1H, d, J = 13.3 Hz), 5.16 (1H, s), 5.46-5.63 (2H, m) , 5.97 ( 1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (2H, brs) , 7.09-7.24 (5H, m) , 7.53 ( 1H , d, J = 7.4 Hz) . I S: m/z = 594 [M + H]+.
Ejemplo 112 Primer paso 1 Una solución en acetonitrilo (2 mi) del compuesto 106-a (100 mg, 0.231 mmol), pivalato de clorometilo (482 mg, 3.20 mmol) y. yoduro de sodio (480 mg, 3.20 mmol) I se agitó a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se destiló completamente. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con acetato de etilo y luego con 'acetato de etilo-metanol (7:3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 35 mg del compuesto del ejemplo 112 como un sólido. I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.06 (3H, d, J = 16.2 Hz), 10.9 i(3H, d, J = 9.3 Hz), 1.26 (9H, s), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz) i 4.29 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.73-4.82 (1H, m) , 4.77 (1H, d', J = 12.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.68 (2H, d, J = 13.2 Hz) , 5.88-5.93 (3H, ? m) , 6.86-6.88 (2H, m) , 7.04-7.10 (2H, m) , 7.15-7.27 (3H, m) , 7.32-7.42 (2H, m) . j Ejemplo 113 ? A una suspensión acuosa (0.5 mL) del compuesto, 113-a (50 mg, 0.10 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 0.29 mmol) se adicionaron sulfato ácido de tetrabutilamonio (33 mg,l 0.10 mmol) y diclorometano (1.0 mi), y la mezcla se agitó a 'temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se adicionó una solución en diclorometano (1.0 mi) de acetato de yodometilo (56 mg, 0.19 mmol), y la mezcla ? se agitó adicionalmente durante 2 horas. Posteriormente, a la solución de I reacción se adicionó agua, la capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez. Los extractos combinados se lavaron con una solución acupsa saturada de cloruro de sodio y salmuera, y luego se adicionó sulfuro de sodio para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (94:6, v/v) . Se concentró una fracción objetivo, y se solidificó' al adicionar éter diisopropílico para obtener 41 mg del compuesto del ) ejemplo 113 como un sólido blanco. ! 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 4.48 (1H, d, J = 7.2 Hz)1, 5.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.42-5.49 (1H, m) , 5.61 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 5.66-5.77 (3H, m) , 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.86-6.95 (2H, m) , 7.16-7.20 (3H, m) , 7.45-7.52 (3H, m) .
MS: m/z = 594 [M + H]+. ;¡ Ejemplo 114 ,¡ XH-NMR (CDC13) d: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (]3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 13.5 Hz)j, 4.30 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.83 (1H, m) , 4.77 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.12 (1H, s), 5.69 (d, J = 13.5 Hz) , 5.82-5.92 (3H, m) , 6.84-6.91 (2H, m) , 7.04-7.08 (2H, m) , 7.20-7.28 (3H, m) , 7.32-7.42 (2H, m) . | Ejemplo 115 1H-NMR (CDC13) d: 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.12 (3H, s)-, 3.90 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4J.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.23 (1H, s), 5.57 (1H, m) , 5.86 (|1H, d, J = 6.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.94 (1H, d, J¡ = 7.8 Hz) , 6.84 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 6.91 (1H, dt, J |= 1.7, 6.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.4, 6.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.6-7.42 (2Hj, m) , 7.81 (1H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz) . j MS: m/z = 628 [M+H]+ .
Ejemplo 116 1H-NMR (CDCI3) d: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.15 (3?, s), 4.26 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4¡.92 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.24 (1H, s), 5.45 (1H, dd, J = 13.8, 1.9 Hz) , 5.53-5.63 (1H, m) , 5.89 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 5.95 |(1H, d, J = 6.4 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84-7.34 (7H, m) .
¡ S: m/z = 612 [M+H]+. j Ejemplo 117 ¡ ^"H-NMR (CDCI3) d: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.10 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J - 13.1 Hz) , 4,89 (1H, d, J - 13.0 Hz), 5.13 (1H, s) , 5.33 (1H, dd, J = 13.6, 2.2 Hz), 5.55 (1H, m) , 5.84-5.94 (3H, m) , 6.81-7.25 (8H, m) ., Ejemplo 118 1H-NMR (CDC13) d: 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 2.11 (3?, s) , 3.56 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4'.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10 (1H, s) , 5.55 (1H, m) , 5.67 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.85-5.94 (3H, m) , 6.81-7.26 (8H, m) . '' MS: m/z = 578 [M+H]+. ^ Ejemplo 119 MS: m/z = 592 [M+H] Ejemplo 120 1H-NMR (CDCI3) d: 1.13 (3H, d, 6.1 Hz), 2.10 (3H, s), 3.60 (1H, d, 13.4 Hz) , 4.42 (1H, d, J = 13.0 Hz) , 4.87 I (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, s), 5.48-5.64 (2H, m) , 5.85-5.·97 (3H, m) , 6.80-6.89 (2H, m) , 7.05-7.44 (7H, m) .
MS: m/z = 560 [M+H]+. ^ Ejemplo 121 ,1 ^-NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, 7.3 Hz), 2.10 (3H,s), 4.31 (1H, d, 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz) , 5.12 (1H, s), 5.50-5.62 (2H, m) , 5.84-5.94 (3H, m) , 6.80-6.91 (2H, m) , 7.07-7.22 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz) . ' MS: m/z = 594 [M+H]+. ^ Ejemplo 122 , A una suspensión acuosa (1.0 mL) del compuesto 122-a (50 mg, 0.10 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 0.22 mmol) se adicionaron sulfato ácido de tetrabutilamonio (34 mg, 0.10 mmol) y diclorometano (0.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se adicionó una solución en diclorometario (0.5 mi) de carbonato de yodometil-2-metoxietilo (57 mg, 0.;22 mmol), y la mezcla se agitó adicionalmente durante J 2 horas. Posteriormente, a la solución de reacción se adicionó agua, la capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano una vez. Los extractos, combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y salmuera, y luego se adicionó sulfuro de sodio para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de i sílice.. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (94:6, v/v) . Se concentró una fracción objetivo, y se lavó usando hexano-éterj dietílico para obtener 39 mg del compuesto del ejemplo 122 como un sólido blanco. ¦ 1H-NMR (CDCI3) d: 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.58-3.69 (3H, m) , 4.28-4.44 (3H, m) , 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.09 (1H, s), 5.51-5.66 (2H, m) , 5.90-5.96 (3H, m) , 6.84-7.44 (9H, m) . ' MS: m/z = 620 [M + H]+. ' Ejemplo 123 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 123 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.32 (3H, d, J = 7.3'Hz), 3.39 (3H, s); 3.59 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.68-3.71 (2H, m) , 4.39 (2H, dt, J = 7.22, 2.14 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 1 12.7 Hz), 5.23-5.36 (2H, m) , 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.83-7.41 (9H, m) .
MS: m/z = 620 [M + H]+.
Ejemplo 124 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 124 se sintetizó por el mismo procedimiento. | 1H-NMR (CDCI3) d: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.60 (1H, ,d, J = 13.4 Hz) , 3.75 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.33-4.42 (3H, m) , 4.57 (2H, s), 4.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.07 (1H, s ) l, 5.46-5.64 (2H, m) , 5.90-5.96 (3H, m) , 6.82-6.88 (2H, m) ,J 7.06-7.43 (12H, m) . I MS: m/z = 696 [M + H] + .. j Ejemplo 125 .
De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo í 125 se sintetizó por el mismo procedimiento. j 1H-NMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83 (3H, s) , 4.42 (1H, d, J = 13.2 Hz)^ 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.08 (1H, s), 5.48-5.65 (2H, m) ,¡ 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.96 (|1H, d, J = 4.8 Hz), 6.79-6.85 (2H, m) , 7.05-7.44 (7H, m) . j MS: m/z = 576 [M + H]+.
E emplo 126 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 126 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.13 (3H, d, 6.0 Hz), 3.36 (3H,| s), 3.52- 3.79 (7H, m) , 4.31-4.44 (3H, m) , 4.87 (1H, d, J † 13.0 Hz), 5.09 (1H, s), 5.50-5.73 (2H, m) , 5.89-5.98 (3H, m) , 6.81-6.88 (2H, m) , 7.05-7.45 (7H, m) .
S: m/z = 664 [M + H]+. | Ejemplo 127 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 127 se sintetizó por el mismo procedimiento. \ 1H-NMR (CDCI3) d: 1.19 (3H, d, 7.2 Hz), 3.37 (1H, s), 3.62-3.69 (2H, m) , 4.29-4.43 (4H, m) , 4.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.14 (1H, s), 5.50-5.63 (2H, m) , 5.90-5.96 (3H, m) , 6.82-6.89 (2H, m) , 7.05-7.24 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
MS: m/z = 654 [M + H]+.
Ejemplo 128 ! De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 128 se sintetizó por el mismo procedimiento. j 1H-NMR (CDC13) d: 1.19 (3H, d, 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.I89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.49-5.61 (2H, m) , 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.93-5.97 (2H, m) , 6.77-6.89 (2H, m)J 7.09-7.24 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz) . ! MS: m/z - 610 [M + H]+. I j Ejemplo 129 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 129 se sintetizó por el mismo procedimiento.
H-N R (CDC13) d: 1.21 (3H, d, 7.3 Hz) , 3.77 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.3 Hz) J 4.6?-4.70 (2H, m) , 4.85-4.93 (2H, m) , 5.31 (1H, s) , 5.56-5.66 (2H, m) , 5.93-6.01 (3H, m) , 6.86-6.92 (2H, m) , 7.08-7.51 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz) .
MS: m/z = 668 [M + H]+.
Ejemplo 130 ¡ De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 130 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.16-1.37 (3H, m) , 2.77-2.87 (1H, m) , 3.04- MS: m/z = 558 [M + H]+.
Ejemplo 131 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 131 se sintetizó por el mismo procedimiento.
^"H-NMR (CDCI3) d: 1.17 (3H, d, 7.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83 (3H,s), 4.41 (1H, d, 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.17 (1H, s), 5.47-5.57 (1H, m) , 5.68 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.95-6.00 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83-6.99 (3H, m) , 7.01-7.20 (3H, m) . MS: m/z = 612 [M + H]+.
Ejemplo 132 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 132 se sintetizó por el mismo procedimiento.
XH-NMR (CDC13) d: 1.12 (3H, d, 7.2 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.83 (3H,s), 4.40 (1H, d, 12.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 5.06 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m) , 5.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 6.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75-6.85 (2H, m) , 7.08-7.43 (6H, m) .
¡ S: m/z = 610 [M + H]+. j Ejemplo 133 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 133 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-N R (CDCI3) d: 1.11 (3H, d, 7.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.84 (3H,s), 4.43 (1H, d, 13.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.47-5.64 (2H, m) , 5.90 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.95-5.99 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J = 7.7. Hz), 7.11-7.49 (8H, m) .
MS: m/z = 644 [M + H]+. | Ejemplo 134 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 134 se sintetizó por el mismo procedimiento. , 1H-NMR (CDCI3) d: 1.19-1.35 (3H, m) , 2.77-2.89 (1H, m) , 3.04-3.14 (1H, m) , 3.37-3.51 (1H, m) , 3.83-3.89 (3H, m) [ 4.27-4.41 (2H, m) , 4.71-4.82 (1H, m) , 5.03-5.52 (2H, m) , 5.89-6.00 (3H, m) , 6.68-7.19 (7Hr m) .
MS: m/z = 594 [M + H]+.
Ejemplo 135 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 135 se sintetizó por el mismo procedimiento. ' ^-NMR (CDC13) d: 1.18 (3H, d, 7.4 Hz), 3.83 (3H,s)¡, 4.37-4.43 (2H, m) , 4.89 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.19 (1H, s), 5.49-5.64 (2H, m) , 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95-6.00 (2H, m) , 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07-7.25 (4H, m) , 7.54 (1H, 'd, J = 7.0 Hz) . I MS: m/z = 628 [M + H]+.
Ejemplo 136 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 136 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.13 (3H, d, 7.0 Hz) , 3.61 (1H, ¡d, J = 13.
Hz) , 3.83 (3H, s) , 4.40 (1H, d, J = 13.0 Hz), .86 . (1H, d, J 13.5 Hz), 5.08 (1H, s), 5.49-5.65 (2H, m) , 5.88 I(1H, d, J 6.5 Hz), 5.95-6.02 (2H, m) , 6.53-6.60 (1H, m) , 6.79-6.84 (2H m) , 7.14-7.43 (5H, m) .
MS: m/z - 594 [M + H]+. j Ejemplo 137 j De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto «del Ejemplo 137 se sintetizó por el mismo procedimiento. ' 1H-NMR (CDCI3) d: 1.08 (3H, d, 7.2 Hz) , 3.38 (3H, s) , 3.60- ? 3.68 (3H, m) , 4.28-4.39 (3H, m) , 4.85 (1H, d, J = 13.0 Hz) , 5.48-5.57 (1H, m) , 5.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.87-5.98 (4H, m) , 6.87-6.96 (2H, m) , 7.07-7.17 (3H, m) , 7.25-7.34 (3H, m) . MS: m/z = 654 [M + H]+. ¡ Ejemplo 138 · De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 138 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, 7.4 Hz), 1.81 (2H, j brs ). , 2.02 (2H, brs), 3.54-3.62 (2H, m) , 3.91-3.99 (3H, m) , 4j.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 4.86-4.92 (2H, m) , 5.11 (1H, s), 5.45-5.61 (2H, m) , 5.90-5.95 (3H, m)', 6.71-6.87 (2H, m) , 7.03-7.25 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J = 6.9 Hz) .
MS: m/z = 680 [M + H]+. | Ejemplo 139 1 De acuerdo al ejemplo 122, el compuesto del Ejemplo 139 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 720 [M + H]+.
Ejemplo 140 El compuesto del Ejemplo 140 se obtuvo como un subproducto del Ejemplo 139.
MS: m/z = 606 [M + H]+. . I Ejemplo 141 ¦""H-NMR (CDC13) d: 1.18 (3H, d, J = 7.2Hz), 3.84 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, s) , 5.55 (1H, m) , 5.8-6.0 (4H, m) , 6.7-7.0 (2H, m) , 7.0-7.3 (3H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) 7.8,1 (1H, dd, J = 6.3 Hz, J = 2.7 Hz) j MS: m/z = 644 [M+H]+. 1 Ejemplo 142 1H-NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.85 (3H, s ) ,, 4.24 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.9,1 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, s) , 5.43 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.54 (1H, m) , 5.8-6.1 (3H, m) , 6.7-7.1 (3H, m) , 7.1-7. | ( 4H, , m) MS: m/z = 628 [M+H]+. , Ejemplo 143 1H-NMR (CDC13) d: 1.17 (3H, d, J = 7.5Hz), 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.43 (1H, d, jj = 13.5Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.37 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.53 (1H, m) , 5.8-6.0 (3H, m) , 6.6-6.8 (2H, m) , 6.9-7.1 (2H, m) , 7.1-7.3 (3H, m) | MS: m/z = 608 [M+H]+. , Ejemplo 144 1H-NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J = 6.9Hz), 3.84 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.9,0 (1H, d, J - 13.2 Hz), 5.14 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 13.8 Hz)., 5.54 (1H, m) , 5.8-6.0 (3H, m) , 6.7-6.9 (2H, m) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.1-7.3 (3H, m) MS: m/z = 594 [M+H]+. I Ejemplo 145 1H-NMR (CDC13) d: 1.18 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.84 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.10 (1H, s) , 5.53 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.8-6.0 (3H, m) , 6.7-7.0 (3H, m) , 7.0-7.3 (5H, m) MS: m/z = 594 [M+H]+. ' Ejemplo 146 1H-NMR (CDCI3) d: 1.08 (3H, d, J = 7.2Hz), 3.63 (¡1H, d, J = 12.6Hz), 3.83 (3H, s) , 4.39 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.86j (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, m) , 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.8-6.0 (4H, m) , 6.8-7.0 (2H, m) , 7.0-7.2 (3H, m) , 7.2-7.4 (3H, m)j S: m/z = 610 [ +H]+.
Ejemplo 147 XH-NMR (CDCI3) d: 1.13 (3H, d, J = 6.0 Hz) , 1.34 (3H, t, J 7.1 Hz), 3.65 (1H, m) , 4.29 (3H, m) , 4.42 (1H, d, J = 13. Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, s) , 5.58 (2H, m) 5.92 (3H, m) , 6.82 (2H, m) , 7.00 - 7.26 (5H, m) , 7.53 (1H, d J = 8. Hz) .
MS: m/z = 624.15 [ ]+. ^ Ejemplo 148 ^-NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.34 |(3H, t, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.3 Hz) , 4.32 (1H, d, J 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.96 (1H, m) , 5.13 (1H, s), 5.54 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J "= 13.7 Hz), 5.87 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 5.95 (2H, d, J = 6 . |9 Hz)i, 6.85 (2H, m) , 7.06 - 7.26 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 6.8jHz).
MS: m/z = 638.15 [M]+.
Ejemplo 149 ! + MS: m/z = 628.35 [M] Ejemplo 150 MS: m/z = 594.15 [M] + Ejemplo 151 De acuerdo al ejemplo 122, se sintetizó el compuesto 151-a por el mismo procedimiento. 1 A una solución en acetato de etilo (2.0 mL) del compuesto 151-a (67 mg, 0.093 mmol) se adicionó uña solución en HC1 acetato de etilo 4N (2.0 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, a la solución de reacción se adicionaron acetato de etilo y agua, la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. A los extractos combinados se adicionó sulfuro de sodio, y la mezcla se secó, luego el solvente se destiló completamente. |A1 aceite resultante se adicionó éter diisopropilico, y el sólido precipitado se filtró para obtener 12 mg del compuesto del ejemplo 151 como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) d: 1.24 (3H, d, 6.8 Hz) , 2.80 (2H, brs) , 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.40-4.51 (3H, m) , 4.86 (2H, m) , 4.86 (1H, d, 13.1 Hz) , 5.21 (1H, s) , 5.53-5.62 (2H, m) ,¡ 5.83-5.93 i (3H, m) , 6.75-6.86 (2H, m) , 7.09-7.25 ' ( 5H, m) , 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz) . ' MS: m/z = 668 [M + H]+.
Ejemplo 152 i Se adicionaron el compuesto 98-a (43 mg,i 0.29 mmol) y óxido de plata (I) (44 mg, 0.10 mmol) a una solución en acetonitrilo (1.5 mL) de carbonato de 1-cloroetil-'metilo (16.6 mg,- 0.96 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas, y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la solución de reacción se' filtró con celita, el solvente se destiló completamente, y, el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (95:5, v/v) . Se concentró una I fracción objetivo, y se lavó usando hexano-éter .1 diisopropílico para obtener 54 mg del compuesto del ejemplo 152 como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) d: 1.14-1.16 (3H, m) , 1.82-1.85 (3H,1 m) , 3.66- 3.83 (3H, m) , 4.27-4.43 (2H, m) , 4.82-4.91 (1H, mj , 5.10-5.12 (1H, m) , 5.54-5.62 (2H, m) , 5.89-5.93 (1H, m) , 6.52-6.56 (1H, m) , 6.75-6.98 (2H, m) , 7.07-7.21 (5H, m) , 7.52 ,(1H, d, J = 8.1 Hz) . I ' :, MS: m/z = 624 [M + H]+. j ¦ Ejemplo 153 ? De acuerdo al ejemplo 152, el compuesto del Ejemplo 153 se sintetizó por el mismo procedimiento. ) 1H-NMR (CDC13) d: 1.14-1.16 (3H, m) , 1.21-1.41 (3H, m) , 1.84 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.02-4.43 (4H, m) , 4.83-4. ¿9 (1H, m) , 5.09-5.11 (1H, ra), 5.54-5.61 (2H, m) , 5.88-5.92 (1H, m) , 6.48-6.55 (1H, m) , 6.75-7.21 (7H, m) , 7.51 (1H, jd, J¦ = 8.2 Hz) . j MS: m/z = 638 [M + H]+. I Ejemplo 154 acuerdo al ejemplo 152, el compuesto del Ejemplo 154 se sintetizó por el mismo procedimiento XH-NMR (CDC13) d: 1.10-1.43 (9H, m) , 1-.83 (3H, d, J 4.27-4.43 (2H, m) , 4.67-4.90 (2H, m) , 5.08-5.12 i" 5.54-5.60 (2H, m) , 5.86-5.91 (1H, m) , 6.43-6.57 6.71-7.20 (7H, m) , 7.51 (lH, d, J = 8.1 Hz) . j MS: m/z = 652 [M + H]+.
Ejemplo 155 ¦ De acuerdo al ejemplo 152, el compuesto del ¡Ejemplo 155 se sintetizó por el mismo procedimiento.
I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.12-1.15 (3H, m) , 1.82-1.85 (3H, m) , 3.66-3.84 (3H, m) ,. 4.08-4.14 (1H, m) , 4.37-4.44 (1H, mi), 4.82-4.92 i (1H, m) , 5.12-5.14 (1H, m) , 5.28-5.32 (1H, m) , 5.52-5.60 (1H, m) , 5.89-5.93 (1H, m) , 6.51-6.55 (1H, m) , 6.77-7.24 (8H, m) . MS: m/z = 608 [M + H]+.
Ejemplo 156 I De acuerdo al ejemplo 152, el compuesto del Ejemplo 156 se sintetizó por el mismo procedimiento.-1H-NMR (CDC13) d: 1.10-1.14 (3H, m) , 1.82-1.84 (3H, m) , 3.65-3.83 (3H, m) , 4.17-4.23 (1H, m) , 4.36-4.42 (1H, m) , 4.82-4.90 (1H, m) , 5.17-5.19 (1H, m) , 5.35-5.58 (2H, m) , 5.92-5.96 (1H, m) , 6.49-6.53 (1H, m) , 6.71-7.14 (4H, m) , 7.21-7.29 (3H, m) . MS: m/z = 642 [M + H]+.
Ejemplo 157 De acuerdo al ejemplo 152, · el compuesto ' del Ejemplo 157 se sintetizó por el mismo procedimiento. j 1H-NMR (CDC13) d: 1.12-1.15. (3H, m) , 1.82-1.85 (3H, m) , 3.51- 3.55 (1H, m) , 3.66-3.83 (3H, m) , 4.37-4.43 (1H, m) , 4.81-4.89 (1H, m) , 5.07-5.09 (1H, m) , 5.53-5.68 (2H, m) , 5.88-5.91 (1H, m) , 6.51-6.56 (1H, m) , 6.76-7.00 (3H, m) , 7.06-7.1|8 (5H, m) . MS: m/z = 608 [M + H]+. j Ejemplo 158 De acuerdo al ejemplo 152, el compuesto Idel Ejemplo 158 se sintetizó por el mismo procedimiento. j 1H-NMR (CDCI3) d: 1.10-1.14 (3H, m) , 1.81-1.84 (3H, m) , 2.24- ¦2.25 (3H, m) , 3.65-3.83 (3H, m) , 4.17-4.23 (1H, m) , 4.38-4.43 (1H, m) , 4.82-4.90 (1H, m) , 5.14-5.16 (1H, m) , 5.3.?-5.38 (1H, m) , 5.51-5.60 (1H, m) , 5.86-5.90 (1H, m) , 6.51-6.56 (1H, m) , 6.65-7.23 (7H, m) . j MS: m/z = 622 [M + H]+.
Ejemplo 159 De acuerdo al ejemplo 152, el compuesto del Ejemplo 159 se sintetizó por. el mismo procedimiento. ' I 1H-NMR (CDC13) d: 1.10-1.16 (3H, m) , 1.63-2.02 (7H, m) , 3.44- 4.04 (4H, m) , 4.27-4.44 (2H, m) , 4.62-4.90 (2H, m) , 5.05-5.13 t (1H, m) , 5.49-5.61 (2H, m) , 5.87-5.91 (1H, m) , 6.44-6.58 (1H, m) , 6.78-7.26 (7H, m) , 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz) .
MS: m/z = 694 [M + H]+.
I Ejemplo 160 De acuerdo al ejemplo 152, el compuesto del Ejemplo 160 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.12-1.15 (3H, m) , 1.82-1.85 (3B, m) , 3.66-3.84 (3H, m) ,. 3.94-4.00 (1H, m) , 4.33-4.39 (1H, m) , 4.84-4.92 (1H, m) , 5.20-5.21 (1H, m) , 5.52-5.62 (1H, m) , 5.80-5.93 (2H, m) , 6.51-6.56 (1H, m) , 38 (2H, m) , 7.78-7.81 (1H, m) .
MS: m/z = 658 [M + H]+ Ejemplo 161 1H-N R (CDCI3) d : 1.05 (6H, m) , 1.19-1.27 (3H, m) , 1.34-1.45 (3H, m) , 1.82-1.87 (3H, m) , 2.80 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 13.8 Hz), 4.02-3.14 (1H, m) , 3.43-3.52 (1H, m) , 4.15-4.21 (1H, m) , 4.25-4.38 (1H, m) , 4.59-4.77 (2H, m) , 5.0|5 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.76-5.81 (1H, m) ,. 6.45-6.51 (1H, m) , 6.64-6.67 (1H, m) , 6.79 (0.5H, d, J = 7.5 Hz), 6.90-7.35 (6.5H, m) .
Ejemplo 162 De acuerdo al ejemplo 152, el compuesto del Ejemplo 162 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.10 (3H, d, 7.3 Hz), 1.84 (3H, d, 5.2 Hz), 3.60 (1H, d, 13.5 Hz), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.06 (1H, s), 5.52-5.62 (2H, m) , 5.91 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.53 (1H, q, J = 5.3), 6.76-6.84 (2H, m) , 7.06-7.43 (7H, m) .
De acuerdo al ejemplo 122, se sintetizó el compuesto 163-a por el mismo procedimiento.
A una solución en acetonitrilo (1.0 mL) del compuesto 163-a (70 mg, 0.10 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 0.22 mmol) se adicionaron 2-morfolinoetanamina (31 mg-, 0.24 mmol), DMAP (13 mg, 0.10 mmol) y trietilamina ; (0.042 mi, 0.30 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, a la solución de reacción se adicionó agua, la capa de diclorometano se separó, y la capa acuosa se extrajo con dicl rometano una vez. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y salmuera, y luego se adicionó sulfuro de sodio para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (94:6, v/v) . Se concentró una fracción objetivo, y se lavó usando éter diisopropílico para, obtener 26 mg del compuesto del ejemplo 163 como un sólido blanco amarillento. MS: m/z = 674 [M + H]+ .
Ejemplo 164 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto ' del Ejemplo 164 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR ' (CDCI3) d: 1.13 (3H, d, 7.0 Hz), 1.33-1.36 (6H, m) , 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.42 (1H, d, J = 13. 3 Hz)> 4.85-4.99 (2H, m) , 5.08 (1H, s) , 5.49-5.64 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.93-5.97 (2H, m) , 6.82-6.88 (2H, m) , 7.05-7.44 (7H, m) .
MS: m/z = 604 [M + H]+.
Ejemplo 165 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto jdel Ejemplo 165 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 675 [M + H]+. j Ejemplo 166 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 166 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.12 (3H, d, 7.3 Hz), 2.78 (3H, d' J = 5.0), 3.60 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.78 (1H, brs),. 4.87 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 5.09 (1H, s) l 5.54-5.64 (2H, m) , 5.84-5.94 (3H, m) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.07-7.44 (7H, m) .
MS: m/z = 575 [M + H]+.
Ejemplo 167 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 167 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 675 [M + H]+.
Ejemplo 168 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 168 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.12 (3H, d, 7.4 Hz), 3.35-3.38 (5H, m) , 3.46 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.42 (1H, d, J = 13.1), 4.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.09-5.16 (2H, I i m) , 5.87-5.94 (3H, m) , 6.81-6.89 (2H, m) , 7.05-7.45 (7H,, m) . MS: m/z = 619 [M + H]+.
Ejemplo 169 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 169 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 673 [M + H]+.
Ejemplo. 170 ' 1 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 170 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.12 (3H, d, 7.3 Hz) , 3.48-3.7.7 (9H, m),- 4.42 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.87 (1H, d, J = 13. 5.07 (1H, s), 5.49-5.63 (2H, m) , 5.91-5.94 (3H, m) , 6.84-d!86 (2H, m) , 7.06-7.45 (7H, m) .
MS: m/z = 631 [M + H]+.
Ejemplo 171 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto1 del Ejemplo 171 se sintetizó por el mismo procedimiento. ¡ 1H-NMR (CDC13) d: 1.17 (3H, d, 7.3 Hz), 4.31 (1H, ¡d, J = 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.72 (2H, brs) , 4.89 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, s), 5.55-5.62 (2H, m) , 5.¡87 (2H, s), 5.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81-6.89 (2H, m) , 7.07-7.21 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7.1 Hz) . i MS: m/z = 595 [M + H]+. , Ejemplo 172 ' De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 172 se. sintetizó por el mismo procedimiento. | 1H-NMR (CDC13) d: 1.16 (3H, d, 7.8 Hz), 2.89 (3H, s) , 2.95 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.41 (1H, Id, J = 13.5 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz) ,- 5.13 (1H, s), 5. ¡52-5.61 (2H, m) , 5.85-5.96 (3H, m) , 6.83-6.88 (2H, m) , 7.07-7¡.22 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz) . | MS: m/z = 623 [M + H]+. j Ejemplo 173 j De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto! del Ejemplo 173 se sintetizó por el mismo procedimiento. j 1H-NMR (CDCI3) d: 1.33 (3H, d, 7.4 Hz) , 3.37-3.62 (8H, m) , 4.52 (1H, d, J = 12.4 Hz) , 4.92 (1H, d, J = 12.4 Hz) , 5.23- 5.30 (3H, m) , 5.65 (1H, d, 13.0 Hz), 5.80-5.95 (3H, m) , 6.84- 6.91 (2H, m) , 7.03-7.09 (2H, m) , 7.18-7.41 (5H, m)|.
MS: m/z = 619 [M + H]+. | I Ejemplo 174, De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 174 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.38 (3H, d, 7.2 Hz), 2.92 (1H, d, 4.5 Hz), 3.10 (1H, d, 4.5 Hz), 3.45 (2H, brs), 4.34 (1H, |d, J¡ = 14.3 Hz), 4.52-4.57 (2H, m) , 4.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.10 (1H, brs), 5.52-5.60 (3H, m) , 5.75 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.?2 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.85-6.96 (3H, m) , 7.07-7.28 (3H, m) , 7.50- 7.57 (2H, m) , 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz) . ' MS: m/z = 667 [M + H]+. | Ejemplo 175 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto] del Ejemplo 175 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.16 (3H, d, 7.3 Hz), 2.01 ( 3?? , s), 3.19-3.45 (4H, m), 4.32 (1H, d, 14.0 Hz) , 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17-5.19 (2H, m¡) , 5.53-5.68 (3H, m) , 5.89-5.97 (2H, m) , 6.87-6.95 (2H, m) , 7. ,08-7.26 (5H, m) , 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz) . 1 MS: m/z = 680 [M + H]+.
Ejemplo 176 De acuerdo al ejemplo 163, el compuesto del Ejemplo 176 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 666 [ + H] + Ejemplo 177 177-a 177 I De acuerdo al ejemplo 163, se sintetizó el compuesto 177-a por el mismo procedimiento.
A una solución en acetato de etilo (2.0 mL) del compuesto 177-a (129 mg, 0.17 mmol) se adicionó una solución en HCl-acetato de etilo 4N (2.0 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Posteriormente, a la solución de reacción se adicionó agua, la capa de acetato de etilo se separó, se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo dos Veces. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y salmuera, y luego se adicionó sulfuro de sodio para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con i cloroformo-metanol (94:6, v/v) . Se concentró una fracción objetivo, y se lavó usando éter diisopropí lico para obtener 10 mg del compuesto del ejemplo 177 como un sólido rosa pálido. ' 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (3H, d, 7.2 Hz), 3.61 (1H, d, 13.4 Hz) , 3.92 (2H, brs), 4.30-4.51 (3H, m) , 4.86 ( 1H, d, J = 12.8), 5.09 (1H, s), 5.44-5.62 (2H, m) , 5.86 ('??, d, J = 6.6 Hz), 5.94-5.97 (2H, m) , 6.88-6.90 (2H, m) , 7.08-7.44 (7H, m) . I MS: m/z = 606 [M +H]+. 1 1 I Ejemplo 178 De acuerdo al ejemplo ' 163, se sintetizó el compuesto 178-a por el mismo procedimiento.
A una solución en acetato de etilo (1.0 mL) del compuesto 178-a (81 mg, 0.11 mmol) se adicionó una solución en HCl-acetato de etilo 4N (1.0 mi), y la mezcla' se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Un sólido precipitado de la solución de reacción se filtró, y se lavó con éter diisopropilico para obtener 54 mg del compuesto del ejemplo 178 como un sólido blanco. \ MS : m/z = 638 [M + H] + . j Ejemplo 179 i i Una solución en DMF (1 mi) del compuesto 179-a (50 mg, 0.120 mmol) y trietilamina (61 mg, O.bo mmol) se enfrió de 1 a 3°C, y se adicionó got:a a gota cloroformiato de etilo (26 mg, 0.24 mmol) en tanto que se i mantiene la misma temperatura. Después de que la solución i de reacción se agitó a temperatura ambiente ¡durante 30 minutos, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con ¦i acetato de etilo tres veces. El extracto se layó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio^ luego el solvente se destiló completamente. El sólido 1 resultante se lavó con éter diisopropilico de etilo para obtener 24 mg del compuesto del ejemplo 179.
¦"¦H-NMR (CDC13) d: 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 ( 1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 3.9H, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.49 (??,' ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.
? Hz), 4.24 (1H, d, 13.2 Hz), 4.29-4.43 (2H, m),¡ 4.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.66-4.77 (1H, m) , 4.69 (1H, d', J = 12.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.82 (1H, m) , 6.98 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07-7.37 (6H, m) . ' De acuerdo al ejemplo 179, se sintetizaron los 1 siguientes compuestos de ejemplo por el .mismo 1 procedimiento. 1 Ejemplo 180 1H-NMR (CDCI3) d:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.98 (3H, s) , 4 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.57 (1H, m), 5.60 (1H, d = 14.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.23-6.93 (2H, 7.07-7.25 (6H,.m), 7.51-7.54 (1H, m) .
Ejemplo 181 !R-NMR (CDCI3) d:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.1 Hz), '4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz)| 4.43-4.48 (3H, m) , 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.57 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J - 14.1 Hz) , 5.98 (1H, d, Ji = 7.8 Hz), 6.82-6.92 (2H, m) , 7.06-7.12 (3H, m) , 7.14-7.25 (2H, m) , 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz) . ,, i Ejemplo 182 1H-NMR (CDC13) d:1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.31 '(1H, d, J = 13.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.53-5.63 (2H, m) , 6.02 (1H, 1 d, J = 7.8 Hz) , 6.83-6.88 (2H, m) , 7.06-7.13 (3H, m) , 7.17-7.39 (3H, m) , 7.41-7.51 (4H, m) , 7.51-7.55 (1H, m) . I Ejemplo 183 1H-NMR (CDCI3) d:1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz),- 2.08-2.17 (1H, m) , 4.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), .4.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 41.93 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m) , 5.98 (1H, d, J I ¦= 8.1 Hz), 6.82-6.92 (2H, m) , 7.07-7.26 (5H, m)(, 7.51-7.55 (1H, m) . ' Ejemplo 184 1H-NMR (CDC13) d:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.60 (9 H , s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s) , 5.48-5.63 (2H, m) , 5.9 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81-6.92 (2H, m) , 7.07-7.14 (3H, m) 7.17-7.22 (2H, m) , 7.12-7.54 (1H, m) .
Ejemplo 185 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.01 (6H, t, J = 7.17 Hz), 1.31 (3H„ t, J = 7.09 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.27 Hz) , 4.20-4.30 (3H, m) , 4.61 (1H, t, J = 6.71 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.32 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.27 Hz) , 5.87 (1H, d,,, J - 7.78 Hz), 6.82-6.93 (2H, m) , 7.06-7.15 (2H, m) , 7.22-7.50 (5H, m) .
I MS: m/z = 505.95 [M+H] +.
Ejemplo 186 186 De acuerdo al método mostrado en Journal of Medicinal Chemistry; English; 39; 2; 1996; 480-1-486, : a una solución en DMF (1 mi) del compuesto 98-a (50 | mg, 0.0958 mmol) y trietilamina (48 mg, 0.48 mmol) se adicionaron. (5-4- nitrofenil carbonato de metil-2-oxo-l , 3-dioxol-4-il ) metilo (85 mg, 0.29 mmol) y DMAP (1.2 mg, 0.096 mmol) a ! temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi), y se adicionó agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. El extracto se lavó con agua tres veces, y se secó con sulfato de sodio, y el- solvente se destiló completamente. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyelron primero con acetato dé etilo y luego con acetato de etilo-metanol i (4:1, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 31 mg del compuesto del ejemplo 186 como un sólido. 1H-NMR (CDC13) d: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.5 Hz), J = 13.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 5.21 (1H, s), 5.38- 5.49 (1H, m) ; 5.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83-6.89 (2H, m) , 7.08-7.15 (2H, m) , 7.18-7 27 (3H, m) , 7.51-7.54 (1H, m) . j De acuerdo al ejemplo 186, se sintetizaron los siguientes compuestos por el mismo procedimiento, j Ejemplo 187 1H-NMR (CDCI3) d:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.87-2.pl (2H, m) , 2.06-2.17 (2H, m) , 3.57-3.64 (2H, m) , 3.98-4.04 (2H, m);, 4.32 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz) 4.92-5.02 (2H, m) , 5.16 (1H, s), 5.46-5.58 (1H, m) , 6.60 (¡1H, d, J = 14.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.81-6.93 (2H< m) , 7.08- 7.28 (4H, m) , 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz). i Ejemplo 188 1H-NMR (CDCI3) 5:1.12-1.27 (12H, m) , 3.55-3.66 (5H!, m) , 3.73-3.79 (4H, m) , 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03-5.06 (1H, m) , 5.16 (1H, s), 5.46-5.62 (2H, m) , 5.95-6.00 (1H, m) , 6. d|5-6 - 92 (2H, m) , 7.07-7.26 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
Ejemplo 189 1H-NMR (CDCI3) d:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (3H, s);, 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2. Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.8 Hz)., 5.16 (1H, s) , 5.51-5.62 (2H, m) , 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.'82-6.84 (1H, m),. 6.88-6.93 ( 1H , m) | 7.07-7.12 (3H, m) , 7.14-7.26 (3H, m) , 7.51-7.54 (1H, m) .
Ejemplo 190 se disolvió on trietilami ro dimet ilcarbámico (39.7 mg, 0.369 mmol), y DMA1? (cat. ) , y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica -se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de Ejemplo 191 1H-NMR (CDC13) d: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.20 (1H s), 5.29-5.30 (1H, m) , 5.48-5.58 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz)[ 5.96 (1H, 1 d, J = 13.8 Hz), 6.91-6.92 (2H, m) , 7.06-7.21 (5H, m) , 7.50- 7.53 (1H, m) . | ; 1 Ejemplo 192 Primer paso De acuerdo al método descrito en Chem. Pharm. Bull. 55, 328-333 (2007), se sintetizó el compuesto 192-b.
Segundo paso A una solución en piridina (1 mL) del compuesto 192-b (78.0 mg, 0.273 mmol) se adicionó el compuesto 98-a (51.0 mg, 0.098.mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, a 50°C durante 3 horas, y 70°C durante 7 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) , la mezcla se lavó con agua (5 mL) y ácido clorhídrico (2M, 5 mL) , y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante del compuesto 192-c se uso en una siguiente reacción sin purificación.
Tercer paso A una solución en etanol (0.5 mL) del producto crudo del compuesto 192-c obtenido en segundo paso se adicionó ácido clorhídrico concentrado (0. mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó agua (20 mL) , y la mezcla se extrajo con cloroformo, luego la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (¡acetato de etilo/n-hexano = 80% —> 100%), y el producto resultante se convirtió en un polvo con acetato de etilo-éter etílico para obtener el compuesto del ejemplo 192 (39.7 mg, 65%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) d: 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.02-3.70 (5H, m) , 3.80-4.25 (4H, m) , 4.32 (1H, m) , 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.94 (1H, m) , 5.18 (1H, m) , 5.30 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.97 (1H, m) , 6.75-7.25 (5H, m) , 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz) .
MS: m/z = 623.15 [M]+.
Ejemplo 193 De acuerdo al ejemplo 192, el compuesto del Ejemplo 193 se sintetizó por el mismo procedimiento.
^-NMR (CDCI3) d: 1.17 (3H, d, J = 8.1 Hz) , 1.80-2.20 (4H, m) , 3.50-4.20 (6H, m) , 4.20-4.80 (3H, m) , 4.92 (1H, m) , 5.19 (1H, m) , 5.56 (1H, m) , 5.61 (1H, d, J = 14.1 Hz) , 5.97 ¡(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60-7.26 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 649.20 [M]+.
Ejemplo 194 98-a 194 A. una solución en piridina (1.0 mL) del compuesto 98-a (50 mg, 0.10 mmol) se adicionó cloruro de morfolina-4-carbonilo (43 mg, 0.29 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 10 horas. Posteriormente, a la solución de reacción se adicionó una solución acuosa de HC1 2N y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se separó, y la capá acuosa se extrajo con acetato de etilo. A los extractos combinados se adicionó sulfuro de sodio para secarlos, luego el solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (97:3, v/v) . Se concentró una fracción objetivo, y se lavó usando éter diisopropílico para obtener 49 mg del compuesto del ejemplo 194 como un sólido blanco.
^- MR (CDC13) d: 1.19 (3H, d, 7.1 Hz), 3.60-3.81 (8H, m) , 4.30 (1H, d, J = 14.3 Hz)., 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz)¡, 4.89 (1H, d, J = 14.8 Hz) , 5.19 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, (1H, d, J = 7-.4 Hz), 6.95-7.24 (7H, m) , 7.52 (1H, d, Hz) . i MS: m/z = 635 [M + H]+. _ ! Ejemplo 195 De acuerdo al ejemplo 194, el compuesto 1 del Ejemplo 195 se sintetizó por el mismo procedimiento. 1H-NMR (CDC13) d: 1.15 (3H, d, 6.5 Hz), 2.97-3.18 (6H, m) , 4.29 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.21 (1H, brs), 5.47-5.62 (2H, m) , 5.94 (1H, brs), 6.97-7.24 (7H, m) , 7.51 (1H, d, J = 7.9, Hz).
MS: m/z = 593 [M + H]+. j Ejemplo 196, Ejemplo 196-b I l Primer paso ¦I Se disolvió el compuesto 106-a (140 mg, 0.323 mmol) en D F (2 mL) , y una solución en DMF (1.0 mi) de carbonato de potasio (89 mg, 0.646 mmol) y se adicionaron, fosfato de dibencil-clorometilo ¦ (158 mg, 0.484 mmol) a 0°C bajo corriente de nitrógeno. La solución de reacción 'mezclada se agito a temperatura ambiente durante 1 semana, y se adiciono agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y1 se secaron con sulfato de sodio, luego se filtraron, y concentraron concentrated bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (jcloroformo-metanol = 50:1) para obtener el compuesto del ejemplo 196-b. 1H-NMR (CDC13) d: 1.01 (6H, dd, J = 8.90, 6.88 Hz)', 3.58 (1H, d, J = 13.09 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.09 Hz), 4.61-4.73 (2H, m) , 5.01-5.10 (5H, m) , 5.63 (1H, d, J = 13.26 Hz)1, 5.77 (1H, dd, J = 13.26, 5.37 Hz), 5.87-5.95 (2H, m) , 6.8Í-6.85 (2H, m) , 7.02-7.08 (2H, m) , 7.13-7.42 (15H, m) . ¡ Segundo paso 1 ¦I Se disolvió el compuesto 196-b (60 mg, 0.083 mmol) en un solvente mezclado de THF (2 mL) y metanol (2 mL) , y se adicionó paladio al 10% en carbón (10 mg) . Bajo corriente de hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se filtró con celita. El filtrado se purificó por I I HPLC preparativa para obtener el compuesto ' objetivo del 1 ejemplo 196. (18 mg, 40%). 1H-NMR (D SO-d6) d: 1.01 (6H, dd, J = 14.64, 6.86 Hz) , 3.90 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.57 Hz), 4.-59-4.71 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J = 13.42 Hz) , 5.43-5.62 (4H, ) , 5.17 i (1H, d, J = 7.63 Hz), 6.80-6.89 (1H, m) , 6.91-6..99 (1H, m) , I i 7.07-7.14 (2H, m) , 7.27 (1H, t, J = 6.63- Hz), 7.38-7.52 (4H, m) . ' Ejemplo 197, Ejemplo 197-b 1 Primer paso Una solución en acetona (3 mi) de (S) -clorometil 2- j ( ter-butoxicarbonilamino) -3-metilbutanoato (138 'mg, 0.519 mmol) se adicionó yoduro de metilo (390 mg, 216 mmol) a i temperatura ambiente bajo corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 20 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, al residuo se adicionó una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 raL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de! sodio, y se filtró, luego se concentró bajo presión reducida! El residuo se disolvió en acetona (0.5 mL) , se adicionaron el compuesto 106-a (100 mg, 0.231 mmol) y carbonato de cesio (169 mg, 0.52 mmol) a la mezcla agitada durante 30 minutos en acetona (2.5 I mi) bajo corriente de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentró bajo presión 'reducida, y luego se adicionó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) , y las capas orgánicas combinadas se i lavaron con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secaron con sulfato de sodio, luego se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en Columna de gel de sílice (cloroformo-metanol = 50:1) para obtener el compuesto del Ejemplo 197-b. (130 mg, 85%) . ! j XH-NMR (CDC13) d: 0.90-1.11 (12H, m) , 1.44 (9H, d, J ,= 9.00 Hz), 2.20-2.41 (1H, m) , 3.59 (1H, d, J = 13.27 Hz)', 4.27-4.43 (2H, m) , 4.76-4.86 (2H, m) , 5.10-5.29 (2H, m) , 5.68 (1?, dd, J = 13.27, 2.44 Hz), 5.81-6.17 (3H, m) , 6.80-6.9(4 (2H, m) , 7.03-7.15 (2H, m) , 7.20-7.44 (5H, m) . 1 MS: m/z = 668.05 [M + H]+. i Segundo paso ¡ Se disolvió el compuesto 197-b (130 mg, Ó.196 mmol) en acetato de etilo (4 mi), se adicionó una isolución en acetato de etilo de ácido clorhídrico 4N (4 mi, 16.00 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó duran'te 3 horas. Después de la concentración bajo presión reducida; el residuo se diluyó con éter, y el sólido se filtró para obtener clorhidrato del compuesto del Ejemplo 197. (85 mg,l 72.3%). 1H-NMR (DMSO-d6) d: 0.96-1.05 (11H, m) , 2.22-2.28 (1H, m) , 3.90 (2H, d, J = 12.36 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.55- 4.65 (1H, m), 4.90-4.99 (1H, m) , 5.30 (1H, d, J = 7.42 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.46 Hz), 5.86-5.89 (4H, m) , 6.87-6.96 (2H, m) , 7.07-7.16 (2H, m) , 7.27-7.32 (2H, m) , 7.44-7.^49 (3H, m) , 8.42 (3H, s) . i MS: m/z = 563.25 [ + H]+. .
Ejemplo 198 De acuerdo al ejemplo 197, el compuesto del Ejemplo 198 se sintetizó por el mismo procedimiento.
MS: m/z = 651 [M + H]+. 1 Ejemplo 199 Una solución en DMF (1 mi) del compuesto 106-a (33 mg, 0.076 mmol) y trietilamina (24 mg, 0.235 mmol) se enfrió de 1 a 3°C, y se adicionó gota a gota éter metílico j de clorometilo (12.6 mg, 0.157 mmol) en tanto que se mantuvo la misma temperatura. Después de que ía solución de reacción se agitó a la misma temperatura ,durante 30 minutos, se adicionó agua, y la mezcla se extrajo con . acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua I tres veces, y se secó con sulfato de sodio,, luego el solvente se destiló completamente. El sólido resultante se lavó con éter diisopropilico de etilo para obtener 22 mg del compuesto del Ejemplo 199. 1H-NMR ( CDC13 ) d: 1.08 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.1 (3H, d, J i = 7.2 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.64 (3Hi, s), 4.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.85 (2H, m) , 5.14 (1H, s), 5.32 (1H, d, J - 6.0 Hz), 5.50 (1H, d, J = 6 . 0l Hz), 5.70 t (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 6.9 Hz),, 6.77-6.84 (2H, m) , 7.05-7.07 (2H, m) , 7.18-7.28 (3H, m) , 1 7.33-7.43 i ' l (2H, m) .
Ejemplo 200 Una solución en DMF . (1 mi) de acetato de 4-(hidroximetil ) fenilo (53 mg, 0.287 mmol) y yoduro de, sodio (72 mg, 0.48 mmol) se agitó a temperatura ambientei durante 30 minutos.' A la solución de reacción se adicionó carbonato de potasio (66 mg, 0.48 mmol) y el compuesto 98-a (50jmg, 0.0958 mmol), y la mezcla se agitó adicionalmente ai la , misma temperatura durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi), y se adicionó agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. El extracto se lavó con1 agua tres I veces, y se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló' completamente. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en Columna de gel de sílice. Los i materiales se eluyeron primero con acetato de etilo y luego con acetato de etilo-metanol (7:3, v/v) . La concentración de una fracción objetivo dio 34 mg del compuesto del! Ejemplo 200 como un sólido. ' I 1H-N R (CDC13) d: 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.28 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 4.81 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.08 (1H, s), 5.45 (1H, dr J = 10.8, Hz), 5.52- 5.61 (2H, m) , 5.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.57 (1H,| d, J = 7.5 Hz), 6.73-6.79 (1H, m) , 7.04-7.20 (7H, m) , 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
Ejemplo 201 Primer paso El compuesto 106-a (80.0 mg, 0.'l85 mmol) sintetizado de acuerdo al Ejemplo y 4- (clorometil) -5-metil- 1 , 3-dioxol-2-ona (41.1 mg, 0.277 mmol) se disolvieron en DMF (1 mi), se adicionó carbonato de potasio (93.01 mg, 0.673 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó agua, la mezcla ¡se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. El solvente i se destiló completamente bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía en Columna de gel de sílice, y se eluyó con cloroformo-metanol (95:5, v/v) . Se adicionaron diclorometano-éter dietílico, y la mezcla se solidificó para obtener 60 mg del compuesto del 'Ejemplo 201 i como un sólido blanco. I 1H-NMR (D SO-d6) d: 1.00 (6H, s), 2.10 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.59 (1H1, m) , 4.90- 5.04 (3H, m) , 5.27 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13. ¡3 Hz) , 5.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.91-7.44 (9H, m) . 1 MS: m/z = 546 [M + H]+. i Ejemplo 202 1H-NMR (CDC13) d: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.18 (3H, s) , 4.33 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4:!.86 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.48-5.59 (2H, m) , 5.94 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.91 (1H,1 m) , 7.07- I 7.26 (5H, m) , 7.50-7.53 (1H, Ejemplo 203 98-a 203 Una solución en DMF (1.0 mL) del compuesto 98-a (50 I ¦ mg, 0.10 mmol) se enfrió con hielo,, y se adicionaron trietilamina (0.040 mi, 0.29 mmol) y 1- ( clorometoxi ) -2-metoxietano (24 mg, 0.19 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo, luego s'e agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, a la solución de reacción se adicionaron agua y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, y luego se adicionó sulfuro de sodio para secarlos. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía i en Columna de gel de sílice. Los materiales se eluyeron primero con cloroformo y luego con cloroformo-metanol (97: 3,' v/v) . Una fracción objetivo se concentró/ y se lavó usando, éter diisopropílico para obtener 18 mg del compuesto del Ejemplo 203 como un sólido blanco. i 1H-NMR (CDCI3) d: 1.19 (3H, d, 7.6 Hz) , 3.36 (3H, s), 3.51- 3.55 (2H, m) , 3.93-4.00 (2H, m) , 4.32 (1H, d, 14i2 Hz), 4.4.3 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz)i, 5.14 (1H, 1 s), 5.55-5.66 (3H, m) , 5.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73-6.85 (2H, m) , 7.09-7.22 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz). 1 S: m/z = 610 [M + H]+. 1 Ejemplo 204 1H-N R (CDCI3) d: 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.09 ¡(3H, id, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 13.5 Hz) ', 4.34 (1H, 1 d, J = 13.2 Hz) , 4.70-4.86 (2H, m) , 5.14 (1H, s)< 5.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81-6. ,92 (2H, m) , 7.03-7.08 (2H, m) , 7.15-7.26 (3H, m) , 7.32-7.44 (2H, m) .
MS: m/z = 476 [M+H]+. 1 1 Ejemplo 205 XH-N R (CDC13) d: 1.02-1.15 (9H, m) , 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.58-1.72 (1H, m) , 1.90-2.05 (1H, m) , 2.71-2..84 (1H, m) , 3.59 1 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.9 Hz)|, 4.69-4.90 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 12.9 Hz)', 5.86-5.98 (1H, m) , 6.76-6.99 (2H, m) , 7.04-7.10 (2H, m) , 7.Í5-7.29 (3H, 1 m) , 7.32-7.44 (2H, m) . ' S: m/z = 518 [M+H]+. I Ejemplo 206 ,i 1H-N R (CDCI3) d: 2.41 (3H, s), 3.58 (1H, d, J =¡ 13.5 Hz), 4.41-4.87 (6H, m) , 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.26 (1H, s), ¦1 ¡ 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.97 (1H, d, J = 7.7 ??) , 6.80-6.92 (2H, m) , 7.04-7.10 (2H, m) , 7.25-7.45 (5H, m) .1 MS: m/z = 512 [M+H]+. · Ejemplo 207 1H-NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s) , 4.32 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.16 (1H, s), 5.45-5.58 (1H, m) , 5.61 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 6.80-6.94 (2H, m) , 7.05-7.13 (3H, m) , 7.15-7.24 (2H, m) , 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz) . 1 MS: m/z = 564 [M+H]+. , Ejemplo 208 1H-NMR (CDCI3) d: 1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.4 Hz) , 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.17 (1H, s), 5.44-5.58 (1H, m) , 5.65 (1H, d, J = 13.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90-7.61 (12H, m) . ' MS: m/z = 628 [M+H]+. . 1 Ejemplo 209 1H-NMR (CDC13) d: 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz) , 1.99-2 J 15 (4H, m) , 2.93-3.06 (1H, m) , 3.47-3.58 (2H, m) , 4.01-4.16 (3H, m) , 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.5 Hz)j, 5.Í8 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.43-5.56 (1H, m)¡, 5.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-7.02 (3H, m) , 7.06-7.15 (2H„ m) , 7.19- 7.26 (3H, m) .
MS: m/z = 618 [M+H]+. 1 Ejemplo 210 Paso 1 1 Al compuesto 210-a (101 mg, 0.193 ¡ mmol) se adicionaron dimetilformamida (1 mL) , HATU (50 mg, 0.148 mmol) y N-metilmorfolina (0.041 mL, 0.370 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de1 reacción se purificó por LCMS preparativa (método 14) para! obtener el I compuesto del Ejemplo 210 (50 mg, rendimiento del 51%) .
XH-NMR (DMSO-de) ¦ d: 7.53 (s, 1H) , 7.47 (s, 3H) , 7J20 (s, 2H) , 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 5.24 (d, J! = 13.0 Hz, i 1H), 4.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 11'.0 Hz, 1H) , 3.10 (s, 6H) , 3.05 (s, 6H) , 1.09 (s, 3H) .
S: m/z = 620 [M + H]+. RT = 1.73 min. ' Ejemplo 211 MS: m/z = 645 [M+H] + RT-2.53 min.
Ejemplo 212 MS: m/z = 662 [M+H]+. RT=2.35 min Ejemplo 213 MS: m/z = 590 [M+H]+. RT=2.17 min Ejemplo 214 +H]+. RT=2.52 min MS: m/z = 618 [M+H]+. RT=2.56 min Ejemplo 216 MS: m/z = 654 [M+H]+. RT=2.71 min Ejemplo 217 MS: m/z = 645 [M+H]+. RT=2.35 min Ejemplo 218 MS: m/z = 590 [M+H]+. RT=2.19 min.
Ejemplo 219 MS: m/z = 608 [M+HJ+. RT=2.17 min Ejemplo 220 MS : m/z = 578 [M+H]+. RT=2.23 min Ejemplo 221 MS: m/z = 648 [M+H]+. RT=2.24 min Ejemplo 222 MS: m/z = 592 [M+H]+. RT=2.38 min Ejemplo 223 MS: m/z = 606 [M+H]+. RT=2.10 min Ejemplo 224 MS: m/z = 592 [M+H] . RT=2.38 min Ejemplo 225 MS: m/z = 526 [M+H]+. RT=2.27 min Ejemplo 226 MS: m/z = 626 [M+H]+. RT=2.38 min Ejemplo 227 MS: m/z = 632 [M+H]+. RT=2.69 min Ejemplo 228 S: m/z = 576.11 [M+H] +. Ejemplo 229 MS: m/z = 643.88 [M+H] +. Ejemplo 230 MS: m/z = 636.88 [M+H] Ejemplo 231 H] +.
MS: m/z = 735.19 [M+H] Ejemplo 233 MS: m/z = 721.22 [M+H] +.
Ejemplo 234 MS: m/z = 731.19 [M+H] Ejemplo 235 1H-N R (CDC13) d: 1.09 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.65 (d, J = I 13.8Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 4.39 (d, J = 13.2Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.52 (m, 1H) , 5.63 (d, J = 13.8Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 6.6Hz, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 6.00 (d, J-='6.6Hz, 1H) , 6.88-6.98 (m, 2H) , 7.14-7.19 (m, 2H) , 7.27-7.38 (m, 3H) , 7.52 (s, 1H) . 1 MS: m/z = 644.2 [M+H] +. ' Ejemplo 236 S: m/z = 654 [M+H] Ejemplo 237 +.
Ejemplo 238 MS: m/z = 564.15 [M+H] +.
Ejemplo 239 1H-NMR (CDCI3) d: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.51-5.'70 (m, 3H) , 5.89-5.95 (m, 2H) , 6.84-6.89 (m, 2H) , 7.07-7.20 (m, 3H) , 7.26-7.37 (m, 3H) .
I Ejemplo 240 1H-NMR (CDC13) d: 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 3.63 (d, J = 13.5 ??, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.47-5.58 (m, 1H) < 5.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 6.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H) , 6.95 (d, jj = 7.4 Hz, 1H) , 7.05-7.15 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H) , 7.93 (s, 1H) .
Ejemplo 241 1H-NMR (CDCI3) d: 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 4.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 14.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H) , 5.40 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz', 1H) , 5.49-5.59 (m, 1H) , 5.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5. ,93-5.96 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.84-6.91 (m, 1H) , j6. 7 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H) , 7.04-7.15 (m, 3H) , 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H) . i Las condiciones de medición por LCMS de los compuestos de los Ejemplos de referencia y de los jEjemplos se describen a continuación. ; 1) Condiciones para el caso donde no se señalan específicamente ; Columna: ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1.7 d.i. 2.1 x 50 mm) (Waters) Velocidad de flujo: 0.8 mL/min. j Longitud de onda de detección UV: 254 nm Fase móvil: una solución acuosa que contiene 0.1% de ácido fórmico para [A] , una solución de acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido fórmico para [B] Gradiente: un gradiente lineal de 10% a 100% de solvente [B] se realizó durante 3.5 minutos, , y 100% de I 1 solvente [B] se retuvo durante 0.5 minutos. 2) Método 6; Columna: Gemini-NX (5 µ??, d.i. X ™) (Phenomenex) Velocidad de flujo: 3 mL/min.
Longitud de onda de detección UV: 254 nm Fase móvil: una solución acuosa que contiene 0.1% de ácido fórmico para [A] , . una solución de acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido fórmico para [B] Gradiente: un gradiente lineal de |s% a 100% solvente [B] se realizó durante 3.5 minutos, y 100% de solvente [B] se retuvo durante 0.5 minutos. 3) Método 14; j Columna: Gemini-NX (C18, 5 µ?t?, AXIA Empacada, d.i. i 21.2 x 50 mm) (Phenomenex) | Velocidad de flujo: 25 mL/min.
Longitud de onda de detección UV: 254 nrl Fase móvil: una solución acuosa que contiene 0.1% de ácido fórmico para [A] , una solución de acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido fórmico para [B] | Gradiente: Gradiente Estrecho (6 min) : un gradiente ¡ lineal de X% a Y% de solvente [B] se realizó durante 4 minutos, y 100% de solvente [B] se retuvo durante ; 1 minuto.
Compuesto intermedio i-7:'X = 35, Y = 55 Compuesto intermedio i-10: X = 30, Y = 50 Compuesto intermedio i-14: X .= 30, Y = 50 Ejemplo 210: X = 20, Y = 40 ¡ ! Gradiente Normal (7 min) : un gradiente lineal de i 10% a 100% de solvente [B] se realizó durante 5 minutos, y durante 1 minuto se mantuvo 100% de solvente [B] . , Adicionalmente, también se pueden sintetizar las siguientes combinaciones de sustituyentes por ¡ el método descrito en los Ejemplos de referencia y Ejemplos anteriores, y solo una modalidad preferible de la presente invención.
Los compuestos en los cuales, en la siguiente fórmula ( I ) : \ combinaciones de R a y R a de las siguientes fórmulas (en donde PR es igual como aquel del punto 1) se seleccionan de las siguientes Tablas 15, a 20, respectivamente. | Las combinaciones de (R3a,R7a) (R3-1, R7-1), (R3-1, R7-2), (R3-1, R7-3), (R3-1, R7-4), (R3-1, R7-5), (R3-1, R7-6) , (R3-1, R7-7), (R3-1, R7-8), (R3-1, R7-9) , (R3-1, R7-10), (R3-1, R7-11),' (R3-1, R7-12), (R3-1, R7-13), (R3-1, R7-14), (R3-1, R7-15)J (R3-1, R7-16) , (R3- 1, R7 -17) , (R3- 1, ¦R7 -18) , (R3- 1, R7 -19) , (R3- 1, R7- 20) , (R3- 1, R7 -21) , (R3- 1, R7 -22) , (R3- 1, R7 -23) , (R3- 1, R7- 24) , (R3- 1, R7 -25) , (R3- 1, R7 -26) , (R3- 1, R7 -27) , (R3- 1, R7- 28) , (R3- 1, R7 -29) , (R3- 1, R7 -30) , (R3- 1, R7 -31) , (R3- 1, R7- 32) , (R3- 1, R7 -33) , (R3- 1, R7 -34) , (R3- 1, R7 -35) , (R3- 1, R7- 36) , (R3- 1, R7 -37) , (R3- 1, R7 -38) , (R3- 1, R7 -39) , (R3- 1, R7- 40) , (R3- 1, R7 -41) , (R3- 1, R7 -42) , (R3- 1, R7 -43) , (R3- 1, R7- 44) , (R3- 1, R7 -45) , (R3- 1, R7 -46) , (R3- 1, R7 -47) , (R3- 1, R7- 48) , (R3- 1, R7 -49) , (R3- 1, R7 -50) , (R3- 1, R7 -51) , (R3- 1, R7- 52) , (R3- 1, R7 -53) , (R3- 1, R7 -54) , (R3- 1, R7 -55) , (R3- 1, R7- 56) , (R3- 1, R7 -57) , (R3- 1, R7 -58) , (R3- 1, R7 -59) , (R3- 1, R7- 60) , (R3- 1, R7 -61) , (R3- 1, R7 -62) , (R3- ?, R7 -63) , (R3- 1, R7- 64) , (R3- 1, R7 -65) , (R3- 1, R7 -66) , (R3- 1, R7 -67) , (R3- 1, R7- 68) , (R3- 1, R7 -69) , (R3- 1, R7 -70) , (R3- 1, R7 -71) , (R3- 1, R7- 72) , (R3- 1, R7 -73) , (R3- 1, R7 -74) , (R3- 1, R7 -75) , (R3- 1, R7- 76) , (R3- 1, R7- -77) , (R3-2, R7-1) , (R3-2, R7-•2) , (R3-2, R7- 3) , (R3-2, R7-4) , (R3-2, R7-5) , (R3-2, R7-6) , (R3-2, R7-7) ,j (R3'-2, R7-8) , (R3-2, R7-9) , (R3-2, R7-10) , (R3-2, R7-11) , (R3-2, R7-12) , (R3-2, R7-13) , (R3-2, R7-14) , (R3-2, R7-15) ] (R3-2, R7-16) , (R3-2, R7-17) , (R3-2, R7-18) , (R3-2, R7-19) , (R3-2, R7-20) , (R3-2, R7-21) , (R3-2, R7-22) , (R3-2, R7-23) (R3-2, R7- 24 (R3-2, R7-25) , (R3-2, R7-26) , (R3-2, R7-27) , (R3-2, R7- 28) , (R3-2, R7-29) , (R3-2, R7-30) (R3-2, R7-31) , (R3-2, R7-32) , (R3-2, R7-33) , (R3-2, R7-34) (R3-2, R7-35) | (R3-2, R7- 36) , (R3 "2, R7 -37) , (R3 -2, R7 -38) , (R3 -2", R7 -39) , (R3 -2, R7- 40) , (R3 -2, R7 -41) , (R3 -2, R7 -42) , (R3 -2, R7 -43) , ' (R3 -2, R7- 44) , (R3 -2, R7 -45) , (R3 -2, R7 -46) , (R3 -2, R7 -47) , (R3 -2, R7- 48) , (R3 -2, R7 -49) , (R3 -2, R7 -50) , (R3 -2, R7 -51) , (R3 -2, R7-52) , (R3 -2, R7 -53) , (R3 -2, R7 -54) , (R3 -2, R7 -55) , (R3 -2, R7- 56) , (R3 -2, R7 -57) , (R3 -2, R7 -58) , (R3 -2, R7 -59) , (R3 -2, R7- 60) , (R3 -2, R7 -61) , (R3 -2, R7 -62) , (R3 -2, R7 -63) , (R3 -2, R7- 64) , (R3 -2, R7 -65) , (R3 -2, R7 -66) , (R3 -2, R7 -67) , (R3 -2, R7- 68) , (R3 -2, R7 -69) , (R3 -2, R7 -70) , (R3 -2, R7 -71) , (R3 -2, R7-72) , (R3 -2, R7 -73) , (R3 -2, R7 -74) , (R3 -2, R7 -75) , (R3 -2, R7- 76) , (R3- -2, R7- -77) , (R3-3, R7-1) , (R3-3, R7-2) , (R3-3, R7-3) , (R3-3, R7-4) , (R3- 3, R7-5) , (R3-3, R7-6) , (R3-3, R7 -7) , (R3-3, R7- 8) , (R3-3, R7-¦9) , (R3-3, R7-10) , (R3-3, R7- 11) , (R3÷3, R7- 12) , (R3-3, R7 -13) , (R3-3, R7-14) , (R3-3, R7- 15) , (R3-3, R7- 16) , (R3-3, R7 -17) , (R3-3, R7-18) , (R3-3, R7- 19) , (R3-3, R7- 20) , (R3-3, R7 -21) , (R3-3, R7-22) , (R3-3, R7- 23) , (R3-3, R7- 24) , (R3-3, R7 -25) , (R3-3, R7-26) , (R3-3, R7- 27) , (R3-3, R7-28) , (R3-3, R7 -29) , (R3-3, R7-30) , (R3-3, R7- 31) , (R3-3, R7- 32) , (R3-3, R7 -33) , (R3-3, R7-34) , (R3-3, R7- 35) , (R3-3, R7- 36) , (R3-3, R7 -37) , (R3-3, R7-38) , (R3-3, R7- 39) , (R3-3, R7- 40) , (R3-3, R7 -41) , (R3-3, R7-42) , . (R3-3, R7- 43) · (R3r3, R7- 44) , (R3-3, R7 -45) , (R3-3, R7-46) , (R3-3, R7- 47) , (R3-3, R7- 48) , (R3-3, R7 -49) , (R3-3, R7-50) , (R3-3, R7- 51) , (R3-3, R7- 52) , ' (R3-3, R7 -53) , (R3-3, R7-54) , (R3-3, R7-•55) , (R3-3, R7- 56)·, (R3-3, R7-57) , (R3-3, R7-58) , (R3-3, R7-59) , (R3-3, R7- 60) , (R3-3, R7-61) , (R3-3, R7-62) ,. (R3-3, R7-63) , (R3-3, R7- 64) , (R3-3, R7-65) , (R3-3, R7-66) , (R3-3, R7-67) ,j (R3-3, R7- 68) , (R3-3, R7-69) , (R3-3, R7-70) , (R3-3, R7-71) ,! (R3-3, R7- 72) , (R3-3, R7-73) , (R3 (R3-3, R7-75) ,; (R3-3, R7-76) , (R3-3, R7-77)0 Tabla 15 Tabla 16 I Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Además, las siguientes combinaciones de substituyentes se pueden sintetizar también por el método descrito en los anteriores ejemplos de referencias y Ejemplos y son una modalidad preferida de la presente invención.
Los compuestos en los cuales, combinaciones de PR y R7a de la siguiente fórmula (I-C) : se seleccionan de la siguiente Tabla 21 ¡ y las Tablas 15 a 20 anteriores, respectivamente.
Las combinaciones de (PR,R7a) (PR-1, 7-1), (PR-1, R7-2), (PR-1, R7-3), (PR-1, R7- 4 ) , ( PR-1, R7- 5), (PR- I r R7-6) , (PR- 1, i=17-7) , (PR-i, R7-8) , (PR- 1, R7 -9) , (PR- 1, R7-10) , (PR-1, . R7--11) , (PR-1, R7-12) , (PR- 1, R7 -13) , (PR - I r R7 -14) , (PR--1, R7 -15) , (PR- i, R7- 16) , (PR- 1, R7 -17) , (PR -i, R7 -18) , (PR -1, R7 -19) , (PR- 1, R7- 20) , (PR- 1, R7 -21) , (PR -i, R7 -22) , (PR--1, R7 -23) , (PR- 1, R7- 24) , (PR- I r R7 -25) , (PR -i, R7 -26) , (PR--1, R7 -27) , (PR- 1, R7- 28) , (PR- I r R7 -29) , (PR - I r R7 -30) , (PR -1, R7 -31) , (PR- 1, R7- 32) , (PR- I r R7 -33) , (PR -i, R7 -34) , (PR--1, R7 -35) , (PR- 1, R7- 36) , (PR- I r R7 -37) , (PR -i, R7 -38) , (PR--1, R7 -39) , (PR- 1, R7- 40) , (PR- I r R7 -41) , (PR - I r R7 -42) , (PR--1, R7 -43) , (PR- i, R7- 44) , (PR- I r R7 -45) , (PR -i, R7 -46) , (PR--1, R7 -47) , (PR- 1, R7- 48) , (PR- 1, R7 -49) , (PR -i, R7 -50) , (PR--1, R7 -51) , (PR- 1, R7- 52) , (PR- 1, R7 -53) , (PR ~ l r R7 -54) , (PR--1, R7 -55) , (PR- 1, R7- 56) , (PR- I r R7 -57) , (PR -i, R7 -58) , (PR--1, R7 -59) , (PR- 1, R7- 60) , (PR- I r R7 -61) , (PR -i, R7 -62) , (PR--1, R7 -63) , (PR- 1, R7- 64) , (PR- I r R7 -65) , (PR - I r R7 -66) , (PR--1, R7 -67) , (PR- 1, R7- 68) , (PR- I r R7 -69) , (PR- - I r R7 -70) , (PR--1, R7 -71) , (PR- 1, R7-72) , (PR- I r R7 -73) , (PR- - I r R7 -74) , (PR--1, R7 -75) , (PR- 1, R7-76) , (PR- I r R7 -77) (PR-2, R7-1), (PR-2, R7-2), (PR-2, R7-3), (PR-2, R7-4), (PR-2, R7-5), (PR-2, R7-6), (PR-2, R7-7), (PR-2, R7-8), (PR-2, R7-9), (PR-2, R7-10), (PR-2, R7-11) , j (PR-2, R7-12), (PR-2, R7-13), (PR-2, R7-14), (PR-2, R7-15) , (PR-2, R7-16), (PR-2, R7-17), (PR-2, R7-18), (PR-2, R7-19), (PR-2, R7-20), (PR-2, R7-21), (PR-2, R7-22), (PR-2, R7-23),! (PR-2, R7- 24) , (PR-2, R7 -25) , (PR-2, R7 -26) , (PR- 2, R7 -27) , (PR-2, R7- 28) , (PR-2, R7 -29) , (PR-2, R7 -30) , (PR- 2, R7 -31) , (PR-2, R7- 32) , (PR-2, R7 -33) , (PR-2, R7 -34) , (PR- 2, R7 -35) , (PR-2, R7- 36) , (PR-2, R7 -37) , (PR-2, R7 -38) , (PR- 2, R7 -39) , (PR-2, R7- 40) , (PR-2, R7 -41) , (PR-2, R7 -42) , (PR- 2, R7 -43) , (PR-2, R7- 44) , (PR-2, R7 -45) , (PR-2, R7 -46) , (PR- 2, R7 -47) , (PR-2, R7- 48) , (PR-2, R7 -49) , (PR-2, R7 -50) , ¦ (PR- 2, R7 -51) , (PR-2, R7- 52) , (PR-2, R7 -53) , (PR-2, R7 -54) , (PR- 2, R7 -55) , (PR-2, R7- 56) , (PR-2, R7 -57) , (PR-2, R7 -58) , (PR- 2, R7 -59) , (PR-2, R7- 60) , (PR-2, R7 -61) , (PR-2, R7 -62) , (PR- 2, R7 -63) , (PR-2, R7- 64) , (PR-2, R7 -65) , (PR-2, R7 -66) , (PR- 2, R7 -67) , (PR-2, R7- 68) , (PR-2, R7 -69) , (PR-2, R7 -70) , (PR- 2, R7 -71) , (PR-2, R7- 72) , (PR-2, R7 -73) , (PR-2, R7 -74) , (PR- 2, R7 -75) , (PR-2, R7- 76) , (PR-2, R7--77) , (PR--3, R7-1) , ( PR- 3, R7 -2) , (PR-3, R7 -3) , (PR-3, R7-4) , (PR- 3, R7-5) , (PR-3, R7-6) , (PR -3, R7-7) , (PRL3, R7- 8) , (PR-3, R7-¦9) , (PR-3, R7- 10) , (PR-3, R7-¦11) , (PR-3, R7- 12) , (PR-3, R7 -13) , (PR-3, R7 -14) , (PR- 3, R7 -15) , (PR-3, R7- 16) , (PR-3, R7 -17) , (PR-3, R7 -18) , (PR- 3, R7 -19) , (PR-3, R7- 20) , (PR-3, R7 -21) , (PR-3, R7 -22) , ( PR- 3, R7 -23) , (PR-3, R7- 24) , (PR-3, R7 -25) , (PR-3, R7 -26) , ( PR- 3, R7 -27) , (PR-3, R7- 28) , (PR-3, R7 -29) , (PR-3, R7 -30) , (PR- 3, R7 -31) , (PR-:i 3, R7- 32) , (PR-3, R7 -33) , (PR-3, R7 -34) , (PR- 3, R7 -35) , (PR-3, R7- 36) , (PR-3, R7 -37) , (PR-3, R7 -38) , (PR- 3, R7 -39) , (PR-3, R7- 40) , (PR-3, R7 -41) , (PR-3, R7 -42) , (PR- 3, R7 -43) , (PR-3, R7-44) (PR-3, R7--45) , ¦ (PR-3, R7--46) , (PR-3, R7- 47) , (PR-3, R7- 48) (PR-3, R7--49) , (PR-3, R7--50) , (PR-3, R7- 51) , (PR-3, R7- 52) (PR-3, R7--53) , (PR-3, R7 -54) , (PR-3, R7- 55) , (PR-3, R7- 56) (PR- 3, R7 -57) , (PR-3, R7 -58) , (PR-3, R7- 59) , (PR- 3, R7- 60) (PR- 3, R7 -61) , (PR-3, R7 -62) , (PR-3, R7- 63) , (PR- 3, R7- 64) (PR- 3, R7 -65) , (PR-3, R7 -66) , (PR-3, R7- 67) , (PR- 3, R7- 68) (PR- 3, R7 -69) , (PR-3, R7 -70) , (PR-3, R7- 71) , (PR- 3, R7- 72) (PR- 3, R7 -73) , (PR-3, R7 -74) , (PR-3, R7- 75) , (PR- 3, R7- 76) (PR-3, R7--77) , (PR--4, R7-1), (PR-4, R7 -2), (PR-4 , R7 -3) , ; (PR-4, R7-4), (PR- 4, R7-5) , (PR-4 , R7-6), (PR-4, R7 -7) , (PR-4, R7- 8) , (PR-< 3, R7- 9) , (PR-4, R7-10) , (PR-4, R7-11) , (PR- R7- 12) (PR-¦4, R7 -13) , (PR-4, R7 -14) , (PR-4, R7-¦15) , (PR-¦4, R7- 16) (PR-¦4, R7 -17) , (PR-4, R7 -18) , (PR-4, R7-¦19) , (PR-¦4, R7- 20) (PR-¦4, R7 -21) , (PR-4, R7 -22) , (PR-4, R7--23) , (PR-¦4, R7- 24) (PR-¦4, R7 -25) , (PR-4, R7 -26) , (PR-4, R7-¦27) , (PR-¦4, R7- 28) (PR--4, R7 -29) , (PR-4, R7 -30) , (PR-4, R7-¦31) , (PR--4, R7- 32) (PR-¦4, R7 -33) , (PR-4, R7 -34) , (PR-4, R7-¦35) , (PR-¦4, R7- 36) (PR--4, R7 -37) , (PR-4, R7 -38) , (PR-4, R7--39) , (PR--4, R7- 40) (PR--4, R7 -41) , (PR-4 , R7 -42) , (PR-4, R7--43) , (PR--4, R7- 44 ) (PR--4, R7 -45) , (PR-4 , R7 -46) , (PR-4, R7--47) , (PR--4, R7- 48) (PR--4, R7 -49) , (PR-4 , R7 -50) , (PR-4, R7--51) , (PR -4, R7- 52) (PR--4, R7 -53) , (PR-4, R7 -54) , (PR-4, R7--55) , (PR--4, R7- 56) (PR--4, R7 -57) , (PR-4, R7 -58) , (PR-4, R7--59) , (PR--4, R7- 60) (PR--4, R7 -61) , (PR-4 , R7 -62) , (PR-4, R7--63) , (PR- R7-64) , (PR-4, R7 -65) , (PR-4, R7 -66) , (PR-4, R7-67) , (PR- 4, R7 68) , (PR-4, R7 -69) , (PR-4, R7 -70) , (PR- 4, R7-71) , (PR- 4, R7 72) , (PR-4, R7 -73) , (PR-4, R7 -74) , (PR- 4, R7-75) , ( PR- 4, R7 76) , (PR-4, R7--77) , (PR--5, R7 -1) , (PR- 5, R7 -2) , (PR-5, R7 -3) , (PR-5 R7- 4), (PR- 5, R7-5) , (PR- 5, R7-6), (PR "5, R7-7) , (PR-5, R7 8) , (PR-5, R7--9), (PR-5, R7- 10)·, (PR-5, R7-11) , (PR-5, R7 12) , (PR-5, R7 -13) , (PR-5, R7 -14) , (PR- 5, R7-15) , (PR- 5, R7 16) , ' (PR-5, R7 -17) , (PR-5, R7 -18) , (PR- 5, R7-19) , (PR- 5, R7 20) , (PR-5, R7 -21) , (PR-5, R7 -22) , (PR- 5, R7-23) , (PR- 5, R7 24) , (PR-5, R7 -25) , (PR-5, R7 -26) , (PR- 5, R7-27) , (PR- 5, R7 28) , (PR-5, R7 -29) , (PR-5, R7 -30) , (PR- 5, R7-31) , (PR- 5, R7 32) , (PR-5, R7 -33) , (PR-5, R7 -34) , (PR- 5, R7-35) , (PR 5, R7 36) , (PR-5, R7 -37) , (PR-5, R7 -38) , (PR- 5, R7-39) , (PR- 5, R7 40) , (PR-5, R7 -41) , (PR-5, R7 -42) , (PR- 5, R7-43) , (PR- 5, R7 44) , (PR-5, R7 -45) , ( PR-5, R7 -46) , ( PR- 5, R7-47) , ( PR- 5, R7 48) , (PR-5, R7 -49) , (PR-5, R7 -50) , (PR- 5, R7-51) , (PR- 5, R7 52) , (PR-5, R7 -53) , (PR-5, R7 -54) , (PR- 5, R7-55) , (PR- 5, R7 56) , (PR-5, R7 -57) , (PR-5, R7 -58) , (PR- 5, R7-59) ( PR- 5, R7 60) , (PR-5, R7 -61) , (PR-5, R7 -62) , (PR- 5, R7-63) , (PR-•5, R7 64) , (PR-5, R7 -65) , (PR-5, R7 -66) , (PR- 5, R7-67) , (PR-•5, R7 68) , (PR-5, R7 -69) , (PR-5, R7 -70) , (PR- 5, R7-71) , ( PR-•5, R7 72) , (PR-5, R7 -73) , .(PR-5, R7 -74) , (PR- 5, R7-75) , (PR-•5, R7 76) , (PR-5, R7--11).
Tabla 21 Adicionalmente, en los compuestos anteriores de los Ejemplos de referencia 1 a 775, las siguientes combinaciones en las cuales una parte que corresponde al grupo -OH de la guíente fórmula (II) (en donde cada sustituyente tiene el mismo significado como aquel de punto 1) ' se sonvierten en un profármaco por PR-1 a PR-5 en la Tabla 21 anterior son también una modalidad preferible de la presente invención. Estos compuestos también se pueden sintetizar por .un método general conocido por una persona experta en la t'cnica o el método descrito en los Ejemplos, usando el compuesto anterior de los Ejemplos del referencia como materia prima.
Las combinaciones de (Número de compusto del Ejemplo de referencia, PR) I (Ejemplo de referencia 1, PR-1), (Ejemplo de referencia 1, PR-2), (Ejemplo de referencia 1, PR-3), (Ejemplo de referencia 1, PR-4), (Ejemplo de referencia 1, PR-5), (Ejemplo de referencia 2, PR-1), . (Ejemplo de referencia 2, PR-2), (Ejemplo de referencia 2, PR-3), (Ejemplo de referencia 2, PR-4), (Ejemplo de referencia 2, PR-5), (Ejemplo de referencia 3, PR-1), '(Ejemplo de referencia 3, · PR-2), (Ejemplo de referencia 3, PR-3), (Ejemplo de referencia 3, PR-4), (Ejemplo de referencia 3, PR-5) , (Ejemplo de referencia 4, PR-1), (Ejemplo de referencia 4, PR-2), (Ejemplo de' referencia 4, PR-3), (Ejemplo de referencia 4, PR-4), (Ejemplo de referencia 4, PR-5), (Ejemplo de referencia 5, PR-1), (|Ejemplo de referencia 5, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 5, PR-3), (Ejemplo de; referencia 5, PR-4), (Ejemplo de referencia 5, PR-5), (Ejemplo de referencia 6, PR-1), (Ejemplo de referencia 6, PR-2), (Ejemplo de referencia 6, PR-3), (Ejemplo de referencia 6, PR-4), (Ejemplo de referencia 6, PR-5), (Ejemplo de referencia 7, PR-1), .(Ejemplo de referencia 7, PR-2), (Ejemplo de referencia 7, PR-3), (Ejemplo de referencia 7, PR-4), (Ejemplo de referencia 7, 1 PR-5), (Ejemplo de referencia 8, PR-1), (Ejemplo de referencia 8, PR-2), (Ejemplo de referencia 8, PR-3), (Ejemplo de referencia 8, PR-4), (Ejemplo de referencia 8, PR-5), (Ejemplo de referencia 9, PR-1), (Ejemplo de referencia 9, PR-2), (Ejemplo de referencia) 9, PR-3), (Ejemplo de referencia 9, PR-4), (Ejemplo de referencia 9, PR-5), (Ejemplo de referencia 10, PR-1), (Ejemplo de referencia 10, PR-2), (Ejemplo de referencia 10, PR-3), (Ejemplo de referencia 10, PR-4), (Ejemplo de rejfererícia 10, PR-5), (Ejemplo de referencia 11, PR-1), (Ejemplo de referencia 11, PR-2), (Ejemplo de referencia ; 11, PR-3), (Ejemplo de referencia 11, PR-4), (Ejemplo de referencia 11, PR-5 ) , (Ej emplo de referencia 12, PR-1), ([Ejemplo de referencia 12, PR-2), (Ejemplo de referencia I 12, PR-3 ) , (Ejemplo de referencia 12, PR-4), (Ejemplo de referencia 12, PR-5) , (Ejemplo de referencia 13, PR-1), (Ejemplo de referencia 13, PR-2), (Ejemplo de referencia 13, 1 PR-3) , (Ejemplo de referencia 13, PR-4), (Ejemplo de referencia 13, PR-5) , (Ejemplo de referencia 14, PR-1) , (Ejemplo de referencia 14, PR-2), , (Ejemplo de referencia 14, PR-3) , (Ejemplo de referencia 14, PR-4), (Ejemplo de referencia 14, PR-5), (Ejemplo de referencia 15, PR-1), (Ejemplo de referencia 15, PR-2), (Ejemplo de referencia 15, ! PR-3) , (Ejemplo de referencia 15, PR-4), (Ejemplo de referencia 15, PR-5) , (Ejemplo de referencia 16, PR-1), (Ejemplo de referencia 16, PR-2), (Ejemplo de referencia 16, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia 16, PR-4), (Ejemplo de referencia 16, PR-5) , (Ejemplo de referencia 17, PR-1), (Ejemplo de referencia 17, PR-2), (Ej emplo de referencia 17, i PR-3) , (Ejemplo de referencia 17, PR-4), (Ejemplo de referencia 17, PR-5) , (Ejemplo ' de referencia 18, . PR-1) , (Ejemplo de referencia 18, PR-2), ( Ej emplo de referencia 18, i PR-3) , (Ejemplo de referencia 18, PR-4), (Ejemplo de referencia 18, PR-5) , (Ejemplo de referencia 19, PR-1), (Ejemplo de referencia 19, PR-2), (Ejemplo de referencia 19, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia 19, PR-4), (Ejemplo de referencia 19, PR-5), (Ejemplo de referencia 20, PR-1) , (Ejemplo de referencia 20, PR-2), (Ejemplo de referencia 20, PR-3), (Ejemplo de referencia 20, PR-4), (Ejemplo de referencia 20, PR-5), (Ejemplo de referencia 21, PR-1), (Ejemplo de referencia 21, PR-2), (Ejemplo de referencia 21, PR-3), (Ejemplo de referencia 21, PR-4), (Ejemplo de referencia 21, PR-5), (Ejemplo de referencia 22, PR-1), (Ejemplo de referencia 22, PR-2), (Ejemplo de referencia 22, i PR-3), (Ejemplo de referencia 22, PR-4), (Ejemplo de referencia 22, PR-5), (Ejemplo de referencia 23, PR-1), (Ejemplo de referencia 23, PR-2), (Ejemplo de referencia 23, PR-3), (Ejemplo de referencia 23, PR-4), (Ejemplo de referencia 23, PR-5), (Ejemplo de referencia 24, PR-1), (Ejemplo de referencia 24, PR-2), (Ejemplo de referencia 24, PR-3), (Ejemplo de referencia 24, PR-4), (Ejemplo de referencia 24, PR-5), (Ejemplo de referencia 25, PR-1), (Ejemplo de • referencia 25, PR-2), (Ejemplo de referencia 25, PR-3), (Ejemplo de referencia 25, PR-4), (Ejemplo de refjerencia 25, PR-5), (Ejemplo de referencia 26, PR-1), (Ejemplo de referencia 26, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡26, PR-3), j (Ejemplo de referencia 26, PR-4), (Ejemplo de referencia 26, PR-5), (Ejemplo de referencia 27, PR-1), (Ejemplo de referencia 27, PR-2), (Ejemplo de referencia 27, PR-3), (Ejemplo de referencia 27, PR-4), (Ejemplo de referencia 27, PR-5), (Ejemplo de referencia 28, PR-1), (Ejemplo de referencia 28, PR-2), (Ejemplo de referencia 28, PR-3), (Ejemplo de referencia 28, PR-4) , (Ejemplo de referencia 28, PR-5), (Ejemplo de referencia 29, PR-1), (Ejemplo de referencia 29, PR-2), (Ejemplo de referencia 29, ¦ PR-3) , (Ejemplo de referencia 29, PR-4), (Ejemplo de referencia 29, i PR-5) , (Ejemplo de referencia 30', PR-1), (Ejemplo de referencia 30, PR-2), (Ejemplo de referencia 30, ; PR-3), (Ejemplo de referencia 30, PR-4 ) , (Ejemplo de referencia 30, PR-5) , (Ejemplo de referencia 31, - PR-1), (Ejemplo de referencia 31, PR-2), (Ejemplo de referencia 31, ¡PR-3), (Ejemplo de referencia 31, PR-4), (Ejemplo de referencia 31, PR-5), (Ejemplo de referencia 32, PR-1), (Ejemplo de referencia 32, PR-2), ( Ej emplo de referencia 32, ¡PR-3), (Ejemplo de referencia 32, PR-4), (Ejemplo de referencia 32, PR-5), (Ejemplo de referencia 33, PR-1), (Ejemplo de referencia 33, PR-2), ( Ej emplo de referencia 33, PR-3), (Ejemplo de referencia 33, PR-4), (Ejemplo de referencia 33, PR-5), (Ejemplo de referencia 34, PR-1), (Ejemplo de referencia 34, PR-2), ( Ej emplo de referencia 34, PR-3) , (Ejemplo de referencia 34, PR-4), (Ejemplo de referencia 34, PR-5), (Ejemplo de referencia 35, PR-1), (Ejemplo de referencia 35, PR-2), (Ej emplo de referencia 35, í. PR-3), (Ejemplo de referencia 35, PR-4), (Ejemplo de referencia 35, PR-5), (Ejemplo de referencia 36, PR-1), (Ejemblo de referencia 36, PR-2), (Ejemplo .de referencia 36, ¡PR-3), (Ejemplo de referencia 36, PR- ) , (Ejemplo de referencia 36, PR-5), (Ejemplo de referencia 37, PR-1), (Ejemplo de referencia 37, PR-2), (Ejemplo de referencia 37, PR-3), (Ejemplo de referencia 37, PR-4), (Ejemplo de referencia 37, PR-5), (Ejemplo de referencia 38, PR-1), (Ejemplo de referencia 38, PR-2), (Ejemplo de referencia 38, PR-3), (Ejemplo de referencia 38, PR-4), (Ejemplo de referencia 38, PR-5), (Ejemplo de referencia 39, PR-1), (Ejemplo de referencia 39, PR-2), (Ejemplo de referencia 39, PR-3), i (Ejemplo de referencia 39, PR-4), (Ejemplo de referencia 39, PR-5), (Ejemplo de referencia 40, PR-1), (Ejemplo de referencia 40, PR-2), (Ejemplo de referencia 40, PR-3), (Ejemplo de referencia 40, PR-4), (Ejemplo de referencia 40, PR-5), (Ejemplo de referencia 41, PR-1), (Ejemplo de referencia 41, PR-2), (Ejemplo de referencia 41, PR-3), (Ejemplo de referencia 41, PR-4), (Ejemplo de referencia 41, PR-5), (Ejemplo de referencia 42, PR-1), (Ejemplo de referencia 42, PR-2), (Ejemplo de referencia 42, PR-3), (Ejemplo de referencia 42, PR-4), (Ejemplo de referencia 42, PR-5), (Ejemplo de referencia 43, PR-1), (Ejemplo de referencia 43, PR-2), (Ejemplo de referencia 43, PR-3), (Ejemplo de referencia 43, PR-4), .(Ejemplo de referencia 43, PR-5), (Ejemplo de referencia 44, PR-1), (Ejemplo de referencia 44, PR-2), (Ejemplo de referencia 44, [ PR-3), I (Ejemplo de referencia 44, PR-4), (Ejemplo de referencia 44, PR-5), (Ejemplo de referencia 45, PR-1), (Ejemplo de referencia 45, PR-2), (Ejemplo de referencia [45, 'PR-3), (Ejemplo de referencia 45, PR-4), (Ejemplo de referencia 45, PR-5) , (Ejemplo de referencia 46, PR-1), (Ejemplo de referencia 46, PR-2), (Ejemplo de referencia 46, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia 46, PR-4), (Ejemplo de referencia 46, PR-5) , (Ejemplo de referencia 47, PR-1), (Ejemplo de referencia 47, PR-2), ( E emplo de referencia 47, : PR-3) , (Ejemplo de referencia 47, PR-4), (Ejemplo de referencia 47, PR-5) , (Ejemplo de referencia 48, PR-1), (Ejemplo de referencia 48, PR-2), ( Ej emplo de referencia 48, I PR-3) , (Ejemplo de referencia 48, PR-4), (Ejemplo de referencia 48, PR-5) , (Ejemplo de referencia 49, PR-1), (Ejemplo de referencia 49, PR-2), (Ejemplo de referencia 49, PR-3) , (Ejemplo de referencia 49, PR-4), (Ejemplo de referencia 49, PR-5) , (Ejemplo de referencia 50, PR-1), (Ejemplo de referencia 50, PR-2), (Ejemplo de referencia 50, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia 50, PR-4), (Ejemplo de referencia 50, PR-5) , (Ejemplo de referencia 51, PR-1), (Ejemplo de referencia 51, PR-2), (Ejemplo de referencia 51, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia 51, PR-4), (Ejemplo de referencia 51, PR-5) , (Ejemplo de referencia 52, PR-1), (Ejemplo de referencia 52, PR-2), (Ejemplo de referencia 52, , PR-3) , (Ejemplo de referencia 52, PR-4), (Ejemplo de referencia 52, PR-5), (Ejemplo de referencia 53, PR-1) , (Ejemplo de referencia 53, PR-2), ( Ej emp1o de referencia 53, , PR-3), (Ejemplo de referencia 53, PR-4), (Ejemplo de referencia 53, PR-5), (Ejemplo de referencia 54, PR-1), (Ejemplo de referencia 54, PR-2), (Ejemplo de referencia 54, PR-3), (Ejemplo de referencia ' 54 , PR-4), (Ejemplo de referencia 54, PR-5), (Ejemplo de referencia 55, PR-1), (Ejemplo de referencia 55, PR-2), (Ejemplo de referencia ,55, PR-3), (Ejemplo de referencia 55, PR-4), (Ejemplo de referencia 55, PR-5), (Ejemplo de referencia 56, PR-1), (Ejemplo de referencia 56, PR-2), (Ejemplo de referencia 56, PR-3), (Ejemplo de referencia 56, PR-4), (Ejemplo de referencia 56, PR-5), (Ejemplo de referencia 57, PR-1), (Ejemplo de referencia 57, PR-2), (Ejemplo de referencia 57, PR-3), (Ejemplo de referencia 57, PR-4), (Ejemplo de referencia 57, PR-5), (Ejemplo de referencia 58, PR-1), (Ejemplo de referencia 58, PR-2), (Ejemplo de referencia 58, PR-3), (Ejemplo de referencia 58, PR-4), (Ejemplo de refierencia 58, PR-5), (Ejemplo de referencia 59, PR-1), (Ejemplo de referencia 59, PR-2), (Ejemplo de referencia 59, PR-3), (Ejemplo de referencia 59, PR-4), (Ejemplo de re 59, PR-5), (Ejemplo de referencia 60, PR-1), (Ejemplo de ¦ referencia 60, PR-2), (Ejemplo de referencia 60, PR-3), (Ejemplo de referencia 60, PR-4), (Ejemplo de referencia 60, PR-5), (Ejemplo de referencia 61, PR-1), (Ejemplo de referencia 61, PR-2), (Ejemplo de referencia 61, PR-3), (Ejemplo de referencia 61, PR-4), (Ejemplo de referencia 61, PR-5) , (Ejemplo de referencia 62, PR-1), (Ejemplo de referencia 62, PR-2), (Ejemplo de referencia 62,. PR-3) , (Ejemplo de referencia G2, PR-4), (Ejemplo de referencia 62, PR-5), (Ejemplo de referencia 63, PR-1), (Ejemplo de referencia' 63, PR-2), (Ejemplo de referencia 63, PR-3) , (Ejemplo de referencia 63, PR-4), (Ejemplc de referencia 63, PR-5),- (Ejemplo de referencia 64, PR-1), (Ejemplo de referencia 64, PR-2), (Ejemplo de referencia 64, PR-3), (Ejemplo de referencia 64, PR-4), (Ejemplc de referencia 64, I PR-5), (Ejemplo de referencia 65, PR-1), (Ejemplo de referencia 65, PR-2), (Ejemplo de referencia .65, PR-3), (Ejemplo de referencia 65, PR-4), (Ejemplc de re 65, PR-5), (Ejemplo de referencia 66, PR-1), de referencia 66, PR-2) , '(Ejemplo de referencia 66, PR-3) , (Ejemplo de referencia 66, PR-4), (Ejemplo de referencia 66, PR-5), (Ejemplo de referencia 67, PR-1), (Ejemplo de referencia 67, PR-2), (Ejemplo de referencia 67, PR-3), (Ejemplo de referencia 67, PR-4), (Ejemplo de referencia 67, PR-5), (Ejemplo de referencia 68, PR-1) , (.Ejemplo de referencia 68, PR-2), (Ejemplo de referencia 68, PR-3), (Ejemplo de referencia 68, PR-4), (Ejemplo de referencia 68, PR-5) , (Ejemplo de referencia 69, PR-1), (Ejemplo de referencia 69, PR-2), (Ejemplo de referencia 69, PR-3), (Ejemplo de referencia 69, PR-4), (Ejemplo de referencia 69, PR-5) , (Ejemplo de referencia 70, PR-1), (Ejemplo de referencia 70, PR-2) , (Ejemplo de referencia 70, PR-3), (Ejemplo de referencia 70, PR-4), (Ejemplc de referencia 70, PR-5), · (Ejemplo de referencia 71, PR-1), referencia 71, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 71, PR-4), (Ejemplo de referencia 71, PR-5), (Ejemplo de referencia 72, PR-1), (Ejemplo de referencia 72, PR-2), (Ejemplo de referencia 72, PR-3), (Ejemplo de referencia 72, PR-4), (Ejemplo de referencia 72, PR-5), (Ejemplo de referencia 73, PR-1), (Ejemplo de referencia 73, PR-2), (Ejemplo de referencia 73, PR-3), (Ejemplo de referencia 73, PR-4), (Ejemplo de referencia 73, I : PR-5), (Ejemplo de referencia 74, PR-1), (Ejemplo de referencia 74, PR-2), (Ejemplo de referencia 74, PR-3), 1 (Ejemplo de referencia 74, PR-4), (Ejemplo de referencia 74, PR-5), (Ejemplo de referencia 75, PR-1), (Ejemplo de referencia 75, PR-2), (Ejemplo de referencia | 75, PR-3), (Ejemplo de referencia 75, PR-4), (Ejemplo de referencia 75, PR-5), (Ejemplo de referencia 76, PR-1), (Ejemplo de referencia 76, PR-2), (Ejemplo de referencia 76, · PR-3), (Ejemplo de referencia 76, PR-4), (Ejemplo de referencia 76, PR-5), (Ejemplo de referencia 77, PR-1), (Ejemplo de referencia 77, PR-2), (Ejemplo de referencia 77, ; PR-3), (Ejemplo de referencia 77, PR-4), (Ejemplo de referencia 77, PR-5), (Ejemplo de referencia 78, PR-1), (Ejemplo de referencia 78, PR-2), (Ejemplo de referencia 78, PR-3), (Ejemplo de referencia 78, PR-4), (Ejemplo de referencia 78, PR-5) , (Ejemplo de referencia 79, PR-1) , (Ejemplo de referencia 79, PR-2), (Ejemplo de referencia 79, PR-3) , (Ejemplo de referencia 79, PR-4), (Ejemplo de referencia 79, PR-5), (Ejemplo de referencia 80, PR-1), (Ejemplo de referencia 80, PR-2), (Ejemplo de referencia 80, PR-3), (Ejemplo de referencia 80, PR-4), (Ejemplo de referencia 80, PR-5), (Ejemplo de referencia 81, PR-1), (Ejemplo de referencia 81, PR-2), (Ejemplo de referencia 81, PR-3), (Ejemplo de referencia 81, PR-4), (Ejemplo de referencia 81, PR-5), (Ejemplo de referencia 82, PR-1), (Ejemplo de referencia 82, PR-2), (Ejemplo de referencia 82, PR-3), (Ejemplo de referencia 82, PR-4), (Ejemplo de referencia 82, PR-5), (Ejemplo de referencia 83, PR-1), (Ejemplo de referencia 83, PR-2), (Ejemplo de referencia 83, PR-3), (Ejemplo de referencia 83, PR-4), (Ejemplo de referencia 83, PR-5), (Ejemplo de referencia 84, PR-1), (Ejemplo de referencia 84, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡84, ;PR-3), (Ejemplo de referencia 84, PR-4), (Ejemplo de referencia 84, PR-5), (Ejemplo de referencia 85, PR-1), (Ejemplo de referencia 85, PR-2), (Ejemplo de referencia 85, PR-3), (Ejemplo de referencia 85, PR-4), (Ejemplo de referencia 85, PR-5), (Ejemplo de referencia 86, PR-1), (Ejemplo de referencia 86, PR-2), (Ejemplo de referencia |86, PR-3), (Ejemplo de referencia 86, PR-4), (Ejemplo de referencia 86, PR-5), (Ejemplo de referencia 87, PR-1), referencia 87, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 87, PR-4), (Ejemplo de referencia 87, PR-5), (Ejemplo de referencia 88, PR-?),· (Ejemplo de referencia 88, PR-2), (Ejemplo de referencia 88, PR-3), (Ejemplo de referencia 88, PR-4), (Ejemplo de referencia 88, PR-5), (Ejemplo de referencia 89, PR-1), (Ejemplo de referencia 89, PR-2), (Ejemplo de referencia 89, PR-3), (Ejemplo de referencia 89, PR-4), (Ejemplo de referencia 89, PR-5), (Ejemplo de referencia 90, PR-1), (Ejemplo de referencia 90, PR-2), (Ejemplo de referencia 90, PR-3), (Ejemplo de referencia 90, PR-4), (Ejemplo de referencia 90, PR-5), (Ejemplo de referencia 91,. PR-1), (Ejemplo de referencia 91, PR-2), (Ejemplo de referencia 91, PR-3), (Ejemplo de referencia 91, PR-4), (Ejemplo de referencia 91, PR-5), (Ejemplo de referencia 92, PR-1), (Ejemplo de referencia 92, PR-2), (Ejemplo de referencia ¦ 92, PR-3), (Ejemplo de referencia 92, PR-4), (Ejemplo de referencia 92, PR-5), (Ejemplo de referencia .93, PR-1), (Ejemplo de referencia 93, PR-2), (Ejemplo de referencia I 93, ' PR-3), (Ejemplo de referencia ,93, PR-4), (Ejemplo de referencia 93, PR-5), (Ejemplo de referencia 94, PR-1), (Ejemplo de referencia 94, PR-2), (Ejemplo de referencia > 94, PR-3), (Ejemplo de referencia 94, PR-4), (Ejemplo de referencia 94, PR-5), (Ejemplo de referencia 95, PR-1), (Ejemplo de referencia 95, PR-2), (Ejemplo de referencia 95, PR-3), (Ejemplo de referencia 95, PR-4), (Ejemplo de referencia 95, PR-5), (Ejemplo de referenc-ia 96, PR-1), (Ejemplo de referencia 96, PR-2), (Ejemplo de referencia 96, PR-3), (Ejemplo de referencia 96, PR-4), (Ejemplo de referencia 96, PR-5), (Ejemplo de referencia 97, PR-1), (Ejemplo de referencia 97, PR-2), (Ejemplo de referencia 97, PR-3), (Ejemplo de referencia 97, PR-4), (Ejemplo de referencia 97, PR-5), (Ejemplo de referencia 98, PR-1), (¡Ejemplo de referencia 98, PR-2), (Ejemplo de referencia 98, : PR-3) , (Ejemplo de referencia 98, PR-4), (Ejemplo de referencia 98, PR-5), (Ejemplo de referencia 99, PR-1), (.Ejemplo de referencia 99, PR-2), (Ejemplo de referencia 99, PR-3), (Ejemplo de referencia 99, PR-4), (Ejemplo de referencia 99, PR-5), (Ejemplo de referencia 100, PR-1), (Ejemplo de referencia 100, PR-2), (Ejemplo de referencia 100, PR-3), (Ejemplo de referencia 100, PR-4), (Ejemplo de referencia 100, PR-5), (Ejemplo de referencia 101, PR-1), (Ejemplo de referencia 101, PR-2), (Ejemplo de referencia 101, , PR-3), (Ejemplo de referencia 101, PR-4), (Ejemplo dej referencia 101, PR-5), (Ejemplo de referencia 102, PR-1), (Ejemplo de referencia 102, PR-2), (Ejemplo de referencia 102, ! PR-3) , (Ejemplo de referencia 102, PR-4), (Ejemplo de¡ referencia 102, PR-5), (Ejemplo de referencia 103, PR-1), (Ejemplo referencia 103, PR-2), (Ejemplo de referencia 103, PR-3), (Ejemplo de referencia 103, PR-4), (Ejemplo dej referencia 103, PR-5), (Ejemplo de referencia 104, PR-1), (Ejemplo de referencia 104, PR-2), (Ejemplo de referencia 104, ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 104, PR-4), (Ejemplo de referencia 104, PR-5), (Ejemplo de referencia 105, PR-1), (Ejemplo de referencia 105, PR-2) , (Ejemplo de referencia 105, PR-3), (Ejemplo de referencia 105, PR-4), (Ejemplo de referencia 105, PR-5), (Ejemplo de referencia 106, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 106, PR-2), (Ejemplo de referencia 106, PR-3), (Ejemplo de referencia 106, PR-4), (Ejemplo de referencia 106, PR-5), (Ejemplo de referencia 107, PR-1), '(E emplo de referencia 107, PR-2) , (Ejemplo de referencia 107 , PR-3), (Ejemplo de referencia 107, PR-4), (Ejemplo de referencia 107, PR-5), (Ejemplo de referencia 108, PR-1), (Ejemplo de referencia 108, PR-2), (Ejemplo de referencia 108, PR-3), (Ejemplo de referencia 108, PR-4), (Ejemplo de referencia 108, PR-5), (Ejemplo de referencia 109, PR-1), (Ejemplo de referencia 109, PR-2), (Ejemplo de referencia ]¡09, PR-3), (Ejemplo de referencia 109, PR-4), (Ejemplo de ' referencia 1 109, PR-5), (Ejemplo de referencia 110, PR-1), (Ejemplo de referencia 110, PR-2), (Ejemplo de referencia 110, PR-3), (Ejemplo de referencia 110, PR-4), (Ejemplo de referencia 110, PR-5), (Ejemplo de referencia 111, PR-1), (Ejemplo de referencia 111, PR-2), (Ejemplo de referencia 1|11, PR-3), (Ejemplo de referencia 111, PR-4), (Ejemplo de referencia 111, PR-5), (Ejemplo de referencia 112, PR-1), (Ejemplo de referencia 112, PR-2), (Ejemplo de referencia 112, ' PR-3), (Ejemplo de referencia 112, PR-4), (Ejemplo de referencia 112, PR-5), (Ejemplo de referencia 113, PR-1), (Ejemplo de referencia 113, PR-2), (Ejemplo de referencia 113, PR-3), (Ejemplo de referencia 113, PR-4), (Ejemplo de referencia 113, PR-5), (Ejemplo de referencia 114, PR-1), (Ejemplo de referencia 114, PR-2), (Ejemplo de referencia 114, PR-3), (Ejemplo de referencia 114, PR-4), (Ejemplo de referencia 114, PR-5), (Ejemplo de referencia 115, PR-1), (Ejemplo de referencia 115, PR-2), (Ejemplo de referencia 115, PR-3), (Ejemplo de referencia 115, PR-4), (Ejemplo de referencia 115, PR-5), (Ejemplo de .referencia 116, PR-1), (Ejemplo de referencia 116, PR-2), (Ejemplo de referencia 1116, PR-3), (Ejemplo de referencia 116, PR-4), (Ejemplo de referencia 116, PR-5), (Ejemplo de referencia 117, PR-1), (Ejemplo de referencia 117, PR-2), (Ejemplo de referencia 117, PR-3), (Ejemplo de referencia 117, PR-4), (Ejemplo de referencia 117, PR-5), (Ejemplo de referencia 118, PR-1), (Ejemplo de referencia 118, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡118,. PR-3), i (Ejemplo de referencia 118, PR-4), (Ejemplo de referencia 118, PR-5), (Ejemplo de referencia 119, PR-1), (Ejemplo de referencia 119, PR-2), (Ejemplo de referencia ??9, PR-3), (Ejemplo de referencia 119, PR-4), (Ejemplo de referencia 119, PR-5) , (Ejemplo de referencia 120, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 120, PR-2) , (Ejemplo de referencia 120, PR-3), (Ejemplo de referencia 120, PR-4), (Ejemplo de j referencia 120, PR-5), (Ejemplo de referencia 121, PR-1), (Ejemplo de referencia 121, PR-2), (Ejemplo de referencia 121, PR-3), (Ejemplo de referencia 121, PR-4), (Ejemplo de referencia 121, PR-5), (Ejemplo de referencia 122, PR-1), (Ejemplo de referencia 122, PR-2), (Ejemplo de referencia 122, PR-3), (Ejemplo de referencia 122, PR-4), (Ejemplo de j referencia 122, PR-5), (Ejemplo de referencia 123, PR-1), (Ejemplo de referencia 123, PR-2), (Ejemplo de referencia 123, PR-3), (Ejemplo de referencia 123, PR-4), (Ejemplo de referencia 123, PR-5), (Ejemplo de referencia 124, PR-1), (Ejemplo de referencia 124, PR-2), (Ejemplo de referencia 124, :PR-3), (Ejemplo de referencia 124, PR-4), (Ejemplo de referencia 124, PR-5), (Ejemplo de referencia 125, PR-1), ( IEjemplo de referencia 125, PR-2), (Ejemplo de referencia 125, PR-3), (Ejemplo de referencia 125, PR-4), (Ejemplo de j referencia 125, PR-5), (Ejemplo de referencia 126, PR-1), (Ejemplo de referencia 126, PR-2), (Ejemplo de referencia 126, !PR-3), (Ejemplo de referencia 126, PR-4), (Ejemplo de referencia 126, PR-5), (Ejemplo de referencia 127, PR-1), (Ejemplo de referencia 127, PR-2), (Ejemplo de referencia 127, PR-3), (Ejemplo de referencia 127, PR-4), (Ejemplo de j referencia 127, PR-5), (Ejemplo de referencia 128, PR-1), (Ejemplo de referencia 128, PR-2), (Ejemplo de referencia 128, PR-3), (Ejemplo de referencia 128, PR-4), (Ejemplo del reférencia 128, PR-5), (Ejemplo de referencia 129, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 129, PR-2), (Ejemplo de referencia 129, PR-3), (Ejemplo de referencia 129, PR-4), (Ejemplo de referencia 129, PR-5), (Ejemplo de referencia 130, PR-1), '(Ejemplo de i referencia 130, PR-2), (Ejemplo de referencia 130, PR-3), (Ejemplo de referencia 130, PR-4) , (Ejemplo dej reférencia 130, PR-5), (Ejemplo de referencia 131, PR-1), j(Ejemplo de referencia 131, PR-2), (Ejemplo de referencia 131, PR-3), (Ejemplo de referencia 131, PR-4), (Ejemplo de referencia 131, PR-5), (Ejemplo de referencia 132, PR-1), '(Ejemplo de referencia 132, PR-2), (Ejemplo de referencia |l 32 , PR-3), (Ejemplo de referencia 132, PR-4), (Ejemplo dej reférencia 132, PR-5), (Ejemplo de referencia 133, PR-1), .(Ejemplo de referencia 133, PR-2), (Ejemplo de referencia 133, PR-3), (Ejemplo de referencia 133, PR-4), (Ejemplo de referencia 133, PR-5), (Ejemplo de referencia 134, PR-1), '(Ejemplo de referencia 134, PR-2), (Ejemplo de referencia |134, 1 PR-3), (Ejemplo de referencia 134, PR-4), (Ejemplo de referencia 134, PR-5), (Ejemplo de referencia 135, PR-1), ^(Ejemplo de referencia 135, PR-2), (Ejemplo de referencia 135, PR-3), (Ejemplo de referencia 135, PR-4), (Ejemplo de referencia 135, PR-5), (Ejemplo de referencia 136, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 136, PR-2), (Ejemplo de referencia [136, : PR-3), (Ejemplo de referencia 136, PR-4), (Ejemplo de referencia 136, PR-5)., (Ejemplo de referencia 137, PR-1), Ejemplo de referencia 137, PR-2), (Ejemplo de referencia 137, PR-3) , (Ejemplo de referencia 137, PR-4), (Ejemplo de referencia 137, PR-5), (Ejemplo de referencia 138, PR-1), (Ejemplo de referencia 138, PR-2), (Ejemplo de referencia 138, PR-3), (Ejemplo de referencia 138, PR-4), (Ejemplo de referencia 138, PR-5), (Ejemplo de referencia 139, PR-1), [Ejemplo de referencia 139, PR-2), (Ejemplo de referencia 139, PR-3) , (Ejemplo de referencia 139, PR-4) , (Ejemplo de 1 referencia 139, PR-5), (Ejemplo de referencia 140, PR-1), (Ejemplo de referencia 140, PR-2), (Ejemplo de referencia 140, PR-3), (Ejemplo de referencia 140, PR-4), (Ejemplo de referencia 140, PR-5), (Ejemplo de referencia 141, PR-1), (Ejemplo de referencia 141, PR-2), (Ejemplo de referencia 141, PR-3), (Ejemplo de referencia 141, PR-4), (Ejemplo de referencia ; 141, PR-5), (Ejemplo de referencia 142, PR-1), (Ejemplo de referencia 142, PR-2), (Ejemplo de referencia 1:42, PR-3), (Ejemplo de referencia 142, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 142, PR-5), (Ejemplo de referencia 143, PR-1), (Ejemplo de referencia 143, PR-2), (Ejemplo de referencia 1,43, PR-3), (Ejemplo de referencia 143/ PR-4), (Ejemplo de referencia 143, PR-5), (Ejemplo de referencia 144, PR-1), (Ejemplo de referencia 144, PR-2), (Ejemplo de referencia A4, PR-3), (Ejemplo de referenciá 144, PR-4), (Ejemplo de ¡ referencia 144, PR-5), (Ejemplo de referencia 145, PR-1), (Ejemplo de referencia 145, PR-2), (Ejemplo de referencia 145, PR-3), (Ejemplo de referencia 145, PR-4), (Ejemplo de referencia 145, PR-5),- (Ejemplo de referencia 146, PR-1), (Ejemplo de referencia 146, PR-2), (Ejemplo de referencia 146, PR-3), (Ejemplo de referencia 146, PR-4), (Ejemplo dej referencia 146, PR-5), (Ejemplo de referencia 147, PR-1), ¡(Ejemplo- de referencia 147, PR-2), (Ejemplo de referencia 147, PR-3), (Ejemplo de referencia 147, PR-4), (Ejemplo de referencia 147, PR-5), (Ejemplo de referencia 148, PR-1), (Ejemplo de referencia 148, PR-2), (Ejemplo de referencia 148, PR-3), (Ejemplo de referencia 148, PR-4), (Ejemplo de referencia 148, PR-5), (Ejemplo de referencia 149, PR-1), (Ejemplo de referencia 149, PR-2), (Ejemplo de referencia 149, PR-3), (Ejemplo de referencia 149, PR-4), (Ejemplo de referencia 149, PR-5)., (Ejemplo de referencia 150, PR-1), (Ejemplo de referencia 150, PR-2), (Ejemplo de referencia 150, PR-3), (Ejemplo de' referencia 150, PR-4), (Ejemplo de referencia 150, PR-5), (Ejemplo de referencia 151, PR-1), :(Ejemplo de referencia 151, PR-2), (Ejemplo de referencia 151, PR-3), (Ejemplo de referencia 151, PR-4), (Ejemplo de referencia 151, PR-5), (Ejemplo de referencia 152, PR-1), |(Ejemplo de referencia 152, PR-2), (Ejemplo de referencia Í52, PR-3), (Ejemplo de referencia 152, PR-4), (Ejemplo de referencia 152, PR-5), (Ejemplo de referencia 153, PR-1), Ejemplo de referencia 153, PR-2), (Ejemplo de referencia 153, PR-3), (Ejemplo de referencia 153, PR-4), (Ejemplo de referencia 153, PR-5) , (Ejemplo de referencia 154, PR-1), (Ejemplo de referencia 154, PR-2), (Ejemplo de referencia 154, PR-3), (Ejemplo de referencia 154, PR-4), (Ejemplo de¡ referencia 154, PR-5), (Ejemplo de referencia 155, PR-1), (Ejemplo de referencia 155, PR-2), (Ejemplo de referencia 155, PR-3), (Ejemplo de referencia 155, PR-4), (Ejemplo de referencia 155, PR-5), (Ejemplo de referencia 156, PR-1), (Ejemplo de referencia 156, PR-2), (Ejemplo de referencia 156, PR-3), (Ejemplo de referencia 156, PR-4), (Ejemplo de referencia 156, PR-5), (Ejemplo de referencia 157, PR-1), (Ejemplo de referencia 157, PR-2), (Ejemplo de referencia 157, PR-3), (Ejemplo de referencia 157, PR-4), (Ejemplo de; referencia 157, PR-5), (Ejemplo de referencia 158, PR-1), (Ejemplo de referencia 158, PR-2), (Ejemplo de referencia 158, PR-3), (Ejemplo de referencia 158, PR-4), (Ejemplo de referencia 158, PR-5), (Ejemplo de referencia 159, PR-1), (Ejemplo de referencia 159, PR-2), (Ejemplo de referencia 159, PR-3), (Ejemplo de referencia 159, PR-4), (Ejemplo de referencia 159, PR-5), (Ejemplo de referencia 160, PR-1), (Ejemplo de referencia 160, PR-2), (Ejemplo de referencia 160, PR-3), (Ejemplo de referencia 160, PR-4), (Ejemplo de referencia 160, PR-5), (Ejemplo de referencia 161, PR-1), ¡¡(Ejemplo de referencia 161, PR-2), (Ejemplo de referencia 161, ¾ PR-3), (Ejemplo de referencia 161, PR-4), (Ejemplo de referencia 161, PR-5), (Ejemplo de referencia 162, PR-1), (Ejemplo de referencia 162, PR-2), (Ejemplo de referencia 162, ÍPR-3), (Ejemplo de referencia 162, PR-4), (Ejemplo de referencia 162, PR-5), (Ejemplo de referencia 163, PR-1), (Ejemplo de referencia 163, PR-2), (Ejemplo de referencia 163, PR-3), (Ejemplo de referencia 163, PR-4), (Ejemplo de referencia 163, PR-5), (Ejemplo de referencia 164, PR-1), TEjemplo de referencia 164, PR-2), (Ejemplo de referencia 64, PR-3), (Ejemplo de referencia 164, PR-4), (Ejemplo de referencia 164, PR-5), (Ejemplo de referencia 165, PR-1), (Ejemplo de referencia 165, PR-2), (Ejemplo de referencia 165, PR-3), (Ejemplo de referencia 165, PR-4), (Ejemplo de referencia 165, PR-5), (Ejemplo de referencia 166, PR-1), (Ejemplo de referencia 166, PR-2), (Ejemplo de referencia 66, PR-3), (Ejemplo de referencia 166, PR-4), (Ejemplo de referencia 166, PR-5), (Ejemplo de referencia 167, PR-1), (Ejemplo de referencia 167, PR-2), (Ejemplo de referencia 167, PR-3), (Ejemplo de referencia 167, PR-4), (Ejemplo de referencia 167, PR-5), (Ejemplo de referencia 168, PR-1), (Ejemplo de referencia 168, PR-2), (Ejemplo de referencia 168, PR-3), (Ejemplo de referencia 168, PR-4), (Ejemplo de referencia 168, PR-5), (Ejemplo de . referencia 169, PR-1), Ejemplo de referencia 169, PR-2), (Ejemplo de referencia 169, PR-3), (Ejemplo de referencia 169, PR-4), (Ejemplo de referencia 169, PR-5), (Ejemplo de referencia 170, PR-1), (Ejemplo de referencia 170, PR-2), (Ejemplo de referencia 170, PR-3), (Ejemplo de referencia 170, PR-4), (Ejemplo de referencia 170, PR-5), (Ejemplo de referencia 171, PR-1), (Ejemplo de referencia 171, PR-2), (Ejemplo de referencia 171, PR-3), (Ejemplo de referencia 171, PR-4), (Ejemplo de referencia 171, PR-5), (Ejemplo de referencia 172, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 172, PR-2), (Ejemplo de referencia 172, PR-3), (Ejemplo de referencia 172, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 172, PR-5), (Ejemplo de referencia 173, PR-1), (Ejemplo de referencia 173, PR-2), (Ejemplo de referencia 173, PR-3), (Ejemplo de referencia 173, PR-4), (Ejemplo de referencia 173, PR-5), (Ejemplo de referencia 174, PR-1), (Ejemplo referencia 174, PR-2), (Ejemplo de referencia 74, PR-(Ejemplo de referencia 174, PR-4), (Ejemplo de referencia 174, PR-5), (Ejemplo de referencia 175, PR-1), (Ejemplo de referencia 175, PR-2), (Ejemplo de referencia 175, PR-3), (Ejemplo de referencia 175,' PR-4), (Ejemplo de referencia 175, PR-5), (Ejemplo de referencia 176, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 176, PR-2), (Ejemplo de referencia 176, PR-3), (Ejemplo de referencia 176, PR-4), (Ejemplo de referencia 176, PR-5), (Ejemplo de referencia 177, PR-1), (Ejemplo de referencia 177, PR-2), (Ejemplo de referencia 177, PR-3), (Ejemplo de referencia 177, PR-4), (Ejemplo referencia 177, PR-5), (Ejemplo de referencia 178, PR-1) (Ejemplo de referencia 178, PR-2), (Ejemplo de referencia 178, PR-3), (Ejemplo de referencia 178, PR-4), (Ejemplo de reférencia 178, PR-5), (Ejemplo de referencia 179, PR-1), (Ejemplo de referencia 179, PR-2), (Ejemplo de referencia 179, PR-3), (Ejemplo de referencia 179, PR-4), (Ejemplo de' referencia 179, PR-5), (Ejemplo de referencia 180, PR-1), (Ejemplo de referencia 180, PR-2), (Ejemplo de referencia .80, PR-3), (Ejemplo de referencia 180, PR-4), (Ejemplo de referencia 180, PR-5), (Ejemplo de referencia 181, PR-1), (Ejemplo de referencia 181, PR-2), (Ejemplo de referencia 181, PR-3) , (Ejemplo de referencia 181, PR-4), (Ejemplo de referencia 181, PR-5), (Ejemplo de referencia 182, PR-1), (Ejemplo de referencia 182, PR-2) , (Ejemplo de referencia 182, PR-3), (Ejemplo de referencia 182, PR-4), (Ejemplo de' referencia 182, PR-5), (Ejemplo de referencia 183, PR-1), (Ejemplo de referencia 183, PR-2), (Ejemplo de referencia 83, PR-3), (Ejemplo de referencia 183, PR-4), (Ejemplo de referencia 183, PR-5), (Ejemplo de referencia 184, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 184, PR-2), (Ejemplo de referencia 184, PR-3), (Ejemplo de referencia 184, PR-4), (Ejemplo de referencia 184, PR-5), (Ejemplo de referencia 185, PR-1), (Ejemplo de referencia 185, PR-2), (Ejemplo de referencia 185, PR-3) , (Ejemplo de referencia 185, PR-4), (Ejemplo de; referencia 185, PR-5), (Ejemplo de referencia 186, PR-1), referencia 186, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 186, PR-4), (Ejemplo de referencia 186, PR-5.) , (Ejemplo de referencia 187, PR-1), (Ejemplo de referencia 187, PR-2), (Ejemplo de referencia 187, PR-3) , (Ejemplo de referencia 187, PR-4), (Ejemplo de referencia 187, PR-5), (Ejemplo de referencia 188, PR-1), '(Ejemplo de referencia 188, PR-2), (Ejemplo de referencia 188, PR-3), (Ejemplo de referencia 188, PR-4), (Ejemplo de J referencia 188, PR-5), (Ejemplo de referencia 189, PR-1), (Ejemplo de referencia 189, PR-2), (Ejemplo de referencia Í89, PR-3), (Ejemplo de referencia 189, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 189, PR-5), (Ejemplo de referencia 190, PR-1), (Ejemplo de i referencia 190, PR-2), (Ejemplo de referencia 190, ¡PR-3), (Ejemplo de referencia 190, PR-4), (Ejemplo de referencia 190, PR-5), (Ejemplo de referencia 191, PR-1), jEjemplo de referencia 191, PR-2), (Ejemplo de referencia 191, PR-3), (Ejemplo de referencia 191, PR-4), (Ejemplo de referencia 191, PR-5), (Ejemplo de referencia 192, PR-1), !(Ejemplo de referencia 192, PR-2), (Ejemplo de referencia 192, PR-3), (Ejemplo de referencia 192, PR-4), (Ejemplo de referencia 192, PR-5), (Ejemplo de referencia 193, PR-1), (Ejemplo de referencia 193, PR-2), (Ejemplo de referencia 193, PR-3), (Ejemplo de referencia 193, PR-4), (Ejemplo de referencia 193, PR-5), (Ejemplo de referencia 194, PR-1), (Ejemplo de referencia 194, PR-2), (Ejemplo de referencia PR-3) , (Ejemplo de referencia 194, PR-4), (Ejemplo de; referencia 194, PR-5), (Ejemplo de referencia 195, PR-1), (Ejemplo de referencia 195, PR-2), (Ejemplo de referencia 195, PR-3), (Ejemplo de referencia 195, PR-4), (Ejemplo de referencia 195, PR-5), (Ejemplo de referencia 196, PR-1), (Ejemplo de referencia 196, PR-2), (Ejemplo de referencia 196, PR-3), (Ejemplo de referencia 196, PR-4), (Ejemplo de referencia 196, PR-5), (Ejemplo de referencia 197, PR-1), (Ejemplo de referencia 197, PR-2), (Ejemplo de referencia 1.97, PR-3), (Ejemplo de referencia 197, PR-4), (Ejemplo de referencia 197, PR-5), (Ejemplo de referencia 198, PR-1), (Ejemplo de referencia 198, PR-2), (Ejemplo de referencia 198, PR-3), (Ejemplo de referencia 198, PR-4), (Ejemplo de referencia 198, PR-5), (Ejemplo de referencia 199, PR-1), '(Ejemplo de referencia 199, PR-2), (Ejemplo de referencia¦ 199, PR-3), (Ejemplo de referencia 199, PR-4), (Ejemplo de referencia 199, PR-5), (Ejemplo de referencia 200, PR-1), (Ejemplo de referencia 200, PR-2), (Ejemplo de referencia 200, PR-3), (Ejemplo de referencia 200, PR-4), (Ejemplo de referencia 200, PR-5), (Ejemplo de referencia 201, PR-1), (Ejemplo de referencia 20.1, PR-2), (Ejemplo de referencia 201, PR-3), (Ejemplo de referencia 201, PR-4), (Ejemplo de referencia 201, PR-5), (Ejemplo de referencia 202, PR-1), (Ejemplo de referencia 202, PR-2), (Ejemplo de referencia 202, PR-3), (Ejemplo de referencia 202, PR-4), (Ejemplo de| referencia 202, PR-5), (Ejemplo de referencia 203, PR-1), referencia 203, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 203, PR-4), (Ejemplo de referencia 203, PR-5), (Ejemplo de referencia 204, PR-1), (Ejemplo de referencia 204, PR-2), (Ejemplo de referencia 204, PR-3), (Ejemplo de referencia 204, PR-4), (Ejemplo de referencia 204, PR-5), (Ejemplo de referencia 205, PR-1), (Ejemplo de referencia 205, PR-2), (Ejemplo de referencia 205, PR-3), (Ejemplo de referencia 205, PR-4), (Ejemplo de referencia 205, PR-5), (Ejemplo de referencia 206, PR-1), ;( Ejemplo de referencia 206, PR-2), (Ejemplo de referencia 206, PR-3), (Ejemplo de referencia 206, PR-4), (Ejemplo de referencia 206, PR-5), (Ejemplo de referencia 207, PR-1), referencia 207, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 207, PR-4), (Ejemplo de referencia 207, PR-5), (Ejemplo de referencia 208, PR-1), (Ejemplo de referencia 208, PR-2), (Ejemplo de referencia 208, PR-3), (Ejemplo de referencia 208, PR-4), (Ejemplo de referencia 208, PR-5), (Ejemplo de referencia 209, PR-1), (Ejemplo de referencia 209, PR-2), (Ejemplo de referencia 209, PR-3), (Ejemplo de referencia 209, PR-4), (Ejemplo de referencia 209, PR-5), (Ejemplo de referencia 210, PR-1), (Ejemplo de referencia 210, PR-2), (Ejemplo de referencia 210, PR-3), (Ejemplo de referencia 210, PR-4), (Ejemplo de referencia 210, PR-5), (Ejemplo de referencia 211, PR-1), (Ejemplo de referencia 211, PR-2), (Ejemplo de referencia 211, PR-3) , (Ejemplo de referencia 211, PR-4), (Ejemplo de referencia 211, PR-5), (Ejemplo de referencia 212, PR-1), (Ejemplo de referencia 212, PR-2), (Ejemplo de referencia 212, PR-3), (Ejemplo de referencia 212, PR-4), (Ejemplo de.' referencia 212, PR-5), (Ejemplo de referencia 213, PR-1), (Ejemplo de referencia. 213, PR-2), (Ejemplo de referencia 213, PR-3), (Ejemplo de referencia 213, PR-4), (Ejemplo de referencia 213, PR-5), (Ejemplo de referencia 214, PR-1), j(Ejemplo de referencia 214, PR-2), (Ejemplo de referencia 2"14, PR-3), (Ejemplo de referencia 214, PR-4), (Ejemplo de referencia 214, PR-5), (Ejemplo de referencia 215, PR-1), (Ejemplo de referencia 215, PR-2), (Ejemplo de referencia 215, PR-3), (Ejemplo de referencia 215, PR-4), (Ejemplo de referencia 215, PR-5), (Ejemplo de referencia 216, PR-1), |(Ejemplo de referencia 216, PR-2), (Ejemplo de referencia 216, PR-3), (Ejemplo de referencia 216, PR-4), (Ejemplo de; referencia 216, PR-5), (Ejemplo de referencia 217, PR-1), (Ejemplo de referencia 217, PR-2), (Ejemplo de referencia 217, PR-3), (Ejemplo de referencia 217, PR-4), (Ejemplo referencia 217, PR-5), (Ejemplo de referencia 218, PR-1), (Ejemplo de referencia 218, PR-2), (Ejemplo de referencia 218, PR-3), (Ejemplo de referencia 218, PR-4), (Ejemplo de referencia 218, PR-5), (Ejemplo de referencia 219, PR-1), (Ejemplo de referencia 219, PR-2), (Ejemplo de referencia 219, ! PR-3), (Ejemplo de referencia 219, · PR-4) , (Ejemplo de referencia 219, PR-5), (Ejemplo de referencia 220, PR-1), (Ejemplo de 1 referencia 220, PR-2), (Ejemplo de referencia 220,' ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 220, PR-4), (Ejemplo de referencia 220, PR-5), (Ejemplo de referencia 221, PR-1), (Ejemplo de referencia 221, PR-2), (Ejemplo de referencia 221, PR-3), (Ejemplo de referencia 221, PR-4), (Ejemplo de referencia 221, PR-5), (Ejemplo de referencia 222, PR-1), (Ejemplo de referencia 222, PR-2), (Ejemplo de referencia 222, PR-3) , (Ejemplo de referencia 222, PR-4), (Ejemplo de referencia 222, PR-5), (Ejemplo de referencia 223, PR-1), (Ejemplo de referencia 223, PR-2), (Ejemplo de referencia 223, PR-3), (Ejemplo de referencia 223, PR-4), (Ejemplo de referencia 223, PR-5), (Ejemplo de referencia 224, PR-1), (Ejemplo de referencia 224, PR-2), (Ejemplo de referencia 224, PR-3), (Ejemplo de referencia 224, PR-4), (Ejemplo de referencia 224, PR-5), (Ejemplo de referencia 225, PR-1), (Ejemplo de referencia 225, PR-2), (Ejemplo de referencia 2¡25, :PR-3), (Ejemplo de referencia 225, PR-4), (Ejemplo de referencia '225, PR-5), (Ejemplo de referencia 226, PR-1), (Ejemplo de referencia 226, PR-2), (Ejemplo de referencia 226, .PR-3), (Ejemplo de referencia 226, PR-4), (Ejemplo de referencia 1 226, PR-5), (Ejemplo de referencia 227, PR-1), (Ejemplo de referencia 227, PR-2), (Ejemplo de referencia 2|27, PR-3), ? (Ejemplo de referencia 227, PR-4), (Ejemplo de referencia 227, PR-5), (Ejemplo de referencia 228, PR-1), ;(Ejemplo de referencia 228, PR-2), (Ejemplo de referencia 228, PR-3), (Ejemplo de referencia 228, PR-4), (Ejemplo de referencia 228, PR-5), (Ejemplo de referencia 229, PR-1), (Ejemplo de referencia 229, PR-2), (Ejemplo de referencia 229, PR-3), (Ejemplo de referencia 229, PR-4), (Ejemplo de referencia 229, PR-5), (Ejemplo de referencia 230, PR-1), (Ejemplo de referencia 230, PR-2), (Ejemplo de referencia 230, PR-3), (Ejemplo de referencia 230, PR-4), (Ejemplo de referencia 230, PR-5), (Ejemplo de referencia 231, PR-1), (Ejemplo de referencia 231, PR-2), (Ejemplo de referencia 231, PR-3), (Ejemplo de referencia 231, PR-4), (Ejemplo de referencia 231, PR-5), (Ejemplo de referencia 232, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 232, PR-2), (Ejemplo de referencia 232, ;lPR-3), (Ejemplo de referencia 232, PR-4), (Ejemplo de; referencia 232, PR-5), (Ejemplo de referencia 233, PR-1), (Ejemplo de referencia 233, PR-2), (Ejemplo de referencia 233, PR-3), (Ejemplo de referencia 233, PR-4), ¦ (Ejemplo de; referencia 233, PR-5), (Ejemplo de referencia 234, PR-1), (Ejemplo de referencia 234, PR-2), (Ejemplo de referencia 234, PR-3), (Ejemplo de referencia 234, PR-4), (Ejemplo de. referencia 234, PR-5), (Ejemplo de referencia 235, PR-1), (Ejemplo de referencia 235, PR-2), (Ejemplo de referencia 235, PR-3), (Ejemplo de referencia 235, PR-4), (Ejemplo de referencia 235, PR-5), (Ejemplo de referencia 236,· PR-1), (Ejemplo de referencia 236, PR-2), (Ejemplo de referencia 236, PR-3), (Ejemplo de referencia 236, PR-4), (Ejemplo de referencia 236, PR-5) , (Ejemplo de referencia 237, PR-1), ;(Ejemplo de referencia 237, PR-2), (Ejemplo de referencia 237, PR-3), (Ejemplo de referencia 237, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 237, PR-5), (Ejemplo de referencia 238, PR-1), (Ejemplo de referencia 238, PR-2), (Ejemplo de referencia 238, PR-3), (Ejemplo de referencia 238, PR-4), (Ejemplo de referencia 238, PR-5), (Ejemplo de referencia 239, PR-1), (Ejemplo de referencia 239, PR-2), (Ejemplo de referencia 239, ,PR-3), (Ejemplo de referencia 239, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 239, PR-5), (Ejemplo de referencia 240, PR-1), (Ejemplo de referencia 240, PR-2), (Ejemplo de referencia 240, PR-3), (Ejemplo de referencia 240, PR-4), (Ejemplo de referencia 240, PR-5), (Ejemplo de referencia 241, PR-1), (Ejemplo de referencia 241, PR-2), (Ejemplo de referencia 241, ¡PR-3), (Ejemplo de referencia 241, PR-4), (Ejemplo de referencia 241, PR-5), (Ejemplo de referencia 242, PR-1), (Ejemplo de referencia 242, PR-2), (Ejemplo de referencia 242, PR-3), (Ejemplo de referencia 242, PR-4), (Ejemplo de referencia 242, PR-5), (Ejemplo de referencia 243, PR-1), :(Ejemplo de referencia 243, PR-2), (Ejemplo de referencia 243, PR-3), (Ejemplo de referencia 243, PR-4), (Ejemplo de referencia 243, PR-5), (Ejemplo de referencia 244, PR-1), (Ejemplo de referencia 244, PR-2), (Ejemplo de referencia 244, PR-3), (Ejemplo de referencia 244, PR-4), (Ejemplo dé referencia 244, PR-5), (Ejemplo de referencia 245, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 245, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 245, PR-3) , (Ejemplo de referencia 245, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 245, PR-5), (Ejemplo de referencia 246, PR-1), (Ejemplo de referencia 246, PR-2), (Ejemplo de referencia 246, PR-3), (Ejemplo de referencia ¦246, PR-4), (Ejemplo de referencia 246, PR-5), (Ejemplo de referencia 247, PR-1), (Ejemplo de referencia 247, PR-2), (Ejemplo de referencia 247, ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 247, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 247, PR-5), (Ejemplo de referencia 248, PR-1), (Ejemplo de referencia 248, PR-2), (Ejemplo de referencia 248, PR-3), (Ejemplo de referencia 248, PR-4), (Ejemplo de ' referencia 248, PR-5), (Ejemplo de referencia 249, PR-1), (Ejemplo de referencia 249, PR-2),' (Ejemplo de referencia 249, PR-3), (Ejemplo de referencia 249, PR-4), (Ejemplo de referencia 249, PR-5), (Ejemplo de referencia 250, PR-1), (Ejemplo de referencia 250, PR-2), (Ejemplo de referencia 250, PR-3), (Ejemplo de referencia 250, PR-4), (Ejemplo de i referencia J 250, PR-5), (Ejemplo de referencia 251, PR-1), (Ejemplo de referencia 251, PR-2), (Ejemplo de referencia 251, PR-3), j (Ejemplo de referencia 251, PR-4), (Ejemplo de referencia 251, PR-5), (Ejemplo de referencia 252, PR-1), (¡Ejemplo de referencia 252, PR-2), (Ejemplo de referencia 252, PR-3), (Ejemplo de referencia 252, PR-4), (Ejemplo de j referencia 252, PR-5), (Ejemplo de referencia 253, PR-1) , (Ejemplo de referencia 253, PR-2), (Ejemplo dé referencia 1 253, PR-3), (Ejemplo de referencia 253, PR-4), (Ejemplo de referencia 253, PR-5), (Ejemplo de referencia 254, PR-1) , ' (Ejemplo de referencia 254, PR-2), (Ejemplo de referencia 254, PR-3) , (Ejemplo de referencia 254, PR-4), (Ejemplo de referencia 254, PR-5), (Ejemplo de referencia 255, PR-1), (Ejemplo de referencia 255, PR-2), (Ejemplo de referencia 255, PR-3), (Ejemplo de referencia 255, PR-4), (Ejemplo dé referencia 255, PR-5), (Ejemplo de referencia 256, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 256., PR-2) , ' (Ejemplo de referencia 256, PR-3), (Ejemplo de referencia 256, PR-4) , (Ejemplo de ¡ referencia 256, PR-5), (Ejemplo de referencia 257, PR-1), (Ejemplo de referencia 257, PR-2), (Ejemplo de referencia 257, PR-3) , (Ejemplo de referencia 257, PR-4), (Ejemplo de ' referencia 257, PR-5), (Ejemplo de referencia 258, PR-1), l (Ejemplo de referencia 258, PR-2), (Ej emplo de referencia 258, PR-3), (Ejemplo de referencia 258, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 258, PR-5), (Ejemplo de referencia 259, PR-1), |( Ejemplo de referencia 259, PR-2), (Ejemplo ele referencia 259, PR-3), (Ejemplo de referencia 259, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 259, PR-5), (Ejemplo de referencia 260, PR-1), (Ejemplo de referencia 260, PR-2), (Ejemplo de referencia 260, PR-3), (Ejemplo de referencia 260, PR-4), (Ejemplo de referencia 260, PR-5) , (Ejemplo de referencia 261, PR-1), i( Ejemplo de referencia 261, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡261, PR-3), (Ejemplo de referencia 261,- PR-4), (Ejemplo de referencia 261, PR-5), (Ejemplo de referencia 262, PR-1), (Ejemplo de referencia 262, PR-2), (Ejemplo de referencia 262, PR-3), (Ejemplo de referencia 262, PR-4), (Ejemplo de referencia 262, PR-5), (Ejemplo de referencia 263, PR-1), j (Ejemplo de referencia 263, PR-2), (Ejemplo de referencia 263, PR-3), (Ejemplo de referencia 263, PR-4), (Ejemplo dé referencia 263, PR-5), (Ejemplo de referencia 264, PR-1), [ (Ejemplo de referencia 264, PR-2), (Ejemplo de referencia j 264 , PR-3), (Ejemplo de referencia 264, PR-4), (Ejemplo de referencia 264, PR-5), (Ejemplo de referencia 265, PR-1), (Ejemplo de referencia 265, PR-2), (Ejemplo de referencia 265, PR-3), (Ejemplo de referencia 265, PR-4), (Ejemplo de referencia 265, PR-5), (Ejemplo de referencia 266, PR-1), . (Ejemplo de referencia 266, PR-2), (Ejemplo de referencia -266, PR-3), (Ejemplo de referencia 266, PR-4), (Ejemplo de referencia 266, PR-5), (Ejemplo de referencia 267, PR-1), (Ejemplo de referencia 267, PR-2), (Ejemplo de referencia 267, ; PR-3), (Ejemplo de referencia 267, PR-4), (Ejemplo de referencia 267, PR-5), (Ejemplo de referencia 268, PR-1), j (Ejemplo de referencia 268, PR-2), (Ejemplo de referencia 268, PR-3), (Ejemplo de referencia 268, PR-4), (Ejemplo de referencia 268, PR-5), (Ejemplo de referencia 269, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 269, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡269, PR-3), i (Ejemplo de referencia 269, PR-4), (Ejemplo de referencia 269, PR-5), (Ejemplo de referencia 270, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 270, -PR-2) , (Ejemplo de referencia J 270 , PR-3) , (Ejemplo de referencia 270, PR-4), (Ejemplo de referencia 270, PR-5), (Ejemplo de referencia 271, PR-1), 1 (Ejemplo de referencia 271, PR-2), (Ejemplo de referencia '271, PR-3), (Ejemplo de referencia 271, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 271, PR-5), (Ejemplo de referencia 272, PR-1), '(Ejemplo de referencia 272, PR-2), (Ejemplo de referencia 272, PR-3), (Ejemplo de referencia 272, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 272, PR-5), (Ejemplo de referencia 273, PR-1), '(Ejemplo de referencia 273, PR-2), (Ejemplo de referencia 273, PR-3), .1 (Ejemplo de referencia 273, PR-4), (Ejemplo de1 referencia i 273, PR-5), (Ejemplo de referencia 274, PR-1), '(Ejemplo de referencia 274, PR-2), (Ejemplo de referencia 274, PR-3), (Ejemplo de referencia 274, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 274, PR-5), (Ejemplo de referencia 275, PR-1), '(Ejemplo de referencia 275, PR-2), (Ejemplo de referencia 275, PR-3) , (Ejemplo dé referencia 275, PR-4),. (Ejemplo de' referencia I 275, PR-5) , (Ejemplo de referencia 276, PR-1), (Ejemplo de referencia 276, PR-2), (Ejemplo de referencia 276, PR-3), (Ejemplo de referencia 276, PR-4), (Ejemplo de i referencia 276, PR-5), (Ejemplo de referencia 277, PR-1), (Ejemplo de referencia 277, PR-2), (Ejemplo' de referencia 277, PR-3), (Ejemplo de referencia '277, PR-4), (Ejemplo de i referencia I I 277, PR-5), (Ejemplo de referencia 278, PR-1), | (Ejemplo de referencia 278, PR-2), (Ejemplo de referencia | 278, PR-3), (Ejemplo de referencia 278, PR-4), (Ejemplo de referencia 278, PR-5), (Ejemplo de referencia 279, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 279, PR-2), (Ejemplo de referencia 279, PR-3), (Ejemplo de referencia 279, PR-4), (Ejemplo de referencia 279, PR-5), (Ejemplo de referencia 280, PR-1), (Ejemplo de referencia 280, PR-2), (Ejemplo de referencia ^280, PR-3), (Ejemplo de referencia 280, PR-4), (Ejemplo dé referencia 280, PR-5), (Ejemplo de referencia 281, PR-1), j (Ejemplo de referencia 281, PR-2), (Ejemplo de referencia 281, PR-3), (Ejemplo de referencia 281, PR-4), (Ejemplo de referencia 281, PR-5), (Ejemplo de referencia 282, PR-1), j (Ejemplo de referencia 282, PR-2), (Ejemplo de referencia ^ 282 , PR-3), (Ejemplo de referencia 282, PR-4), (Ejemplo de referencia 282, PR-5), (Ejemplo de referencia 283, PR-1), I (Ejemplo de referencia 283, PR-2), (Ejemplo de referencia j283 , , PR-3), (Ejemplo de referencia 283, PR-4), (Ejemplo de referencia 283, PR-5), (Ejemplo de referencia' 284, PR-1), (Ejemplo de referencia 284, PR-2), (Ejemplo de referencia 1284 , : PR-3), (Ejemplo de referencia 284, PR-4), (Ejemplo dé referencia 284, PR-5), (Ejemplo de referencia 285, PR-1), (Ejemplo de referencia 285, PR-2), (Ejemplo de referencia 285, PR-3), (Ejemplo de referencia 285, PR-4), (Ejemplo de¡ referencia 285, PR-5), (Ejemplo de referencia 286, PR-1), .(Ejemplo de referencia 286, PR-2), (Ejemplo de referencia 286, PR-3), (Ejemplo de referencia 286, PR-4), (Ejemplo de referencia 286, PR-5), (Ejemplo de referencia 287, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 287, PR-2), (Ejemplo de referencia '287,' PR-3), (Ejemplo de referencia 287, PR-4), (Ejemplo de referencia 287, PR-5), (Ejemplo de referencia 288, PR-1), i (Ejemplo de referencia 288, PR-2), (Ejemplo de referencia 288, PR-3), (Ejemplo de referencia 288, PR-4), (Ejemplo de referencia 288, PR-5), (Ejemplo de referencia 289, PR-1), '(Ejemplo de referencia 289, PR-2), (Ejemplo de referencia 289, PR-3), (Ejemplo de referencia 289, PR-4), (Ejemplo dé referencia i 289/ PR-5), (Ejemplo de referencia 290, PR-1), (Ejemplo de referencia 290, PR-2), (Ejemplo de referencia 290, PR-3), (Ejemplo de referencia 290, PR-4), (Ejemplo de' referencia 290, PR-5), (Ejemplo de referencia 291, PR-1), (Ejemplo de referencia 291, PR-2), (Ejemplo de referencia 291, PR-3), (Ejemplo de referencia 291, PR-4), (Ejemplo de referencia 291, PR-5) , (Ejemplo de referencia 292, PR-1), |(Ejemplo de I referencia 292, PR-2), (Ejemplo de referencia 292, PR-3), (Ejemplo de referencia 292, PR-r ) , (Ejemplo de referencia 292, PR-5), (Ejemplo de referencia 293, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 293, PR-2), (Ejemplo de referencia 293, PR-3), (Ejemplo de 'referencia 293, PR-4), (Ejemplo de j referencia 293, PR-5), (Ejemplo de referencia 294, PR-1), (Ejemplo de referencia 294, PR-2), (Ejemplo de referencia 294, PR-3), (Ejemplo de referencia 294, PR-4), (Ejemplo dé referencia 294, PR-5), (Ejemplo de referencia 295, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 295, PR-2), (Ejemplo de referencia 295, PR-3), (Ejemplo de referencia 295, PR-4), (Ejemplo de referencia 295, PR-5), (Ejemplo de referencia 296, PR-1) , (Ejemplo de referencia 296, PR-2), (Ejemplo de referencia 296, PR-3), (Ejemplo de referencia 296, PR-4), (Ejemplo- de referencia 296, PR-5), (Ejemplo de referencia 297, PR-1) , 1 ( Ej emplo de referencia 297, PR-2), (Ejemplo de referencia 297, PR-3), (Ejemplo de referencia 297, PR-4), (Ejemplo de referencia 297, PR-5), (Ejemplo de referencia 298, PR-1) , (Ejemplo de referencia 298, PR-2), (Ejemplo de referencia 298, PR-3), (Ejemplo de referencia 298, PR-4), (Ejemplo dé referencia 298, PR-5), (Ejemplo de referencia 299, PR-1) , (Ejemplo de referencia 299, PR-2), (Ejemplo de referencia 299, PR-3) , (Ejemplo de referencia 299, PR-4), (Ejemplo de referencia 299, PR-5), (Ejemplo de referencia 300, PR-1), (Ejemplo de referencia 300, PR-2), (Ejemplo de referencia : 300, PR-3), (Ejemplo de referencia 300, PR-4), (Ejemplo dé referencia 300, PR-5), (Ejemplo de referencia 301, PR-1), (Ejemplo de referencia 301, PR-2), (Ejemplo de referencia 301, PR-3), (Ejemplo de referencia 301, PR-4), (Ejemplo de referencia 301, PR-5), (Ejemplo de referencia 302, PR-1), ! (Ejemplo de referencia 302, PR-2), (Ejemplo de referencia 302, PR-3) , (Ejemplo de referencia 302, PR-4), (Ejemplo de referencia 302, PR-5), (Ejemplo de referencia 303, PR-1), (Ejemplo de referencia 303, PR-2), (Ejemplo de referencia 303, PR-3), (Ejemplo de referencia 303, PR-4), (Ejemplo dé referencia 303, PR-5), (Ejemplo de referencia 304, PR-1), (Ejemplo de referencia 304, PR-2), (Ejemplo de referencia I 304, PR-3), (Ejemplo de referencia 304, PR-4), (Ejemplo de referencia j 304, PR-5), (Ejemplo de referencia 305, PR-1), (Ejemplo de referencia 305, PR-2), (Ejemplo de referencia | 305, PR-3), (Ejemplo de referencia 305, PR-4), (Ejemplo d† referencia 305, PR-5), (Ejemplo de referencia 306, PR-1), (Ejemplo de referencia 306, PR-2), (Ejemplo de referencia | 306, PR-3), (Ejemplo de referencia 306, PR-4), (Ejemplo de referencia 306, PR-5), (Ejemplo de referencia 307, PR-1), (Ejemplo de referencia 307, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡307, PR-3), (Ejemplo de referencia 307, PR-4), (Ejemplo de referencia 307, PR-5), (Ejemplo de referencia 308, PR-1), '' (Ejemplo de referencia 308, PR-2), (Ejemplo de referencia ,308,, PR-3), (Ejemplo de referencia 308, PR-4), (Ejemplo dé referencia 308, PR-5), (Ejemplo de referencia 309, PR-1),- (Ejemplo de referencia 309, PR-2), (Ejemplo de referencia 309, PR-3), (Ejemplo de referencia 309, PR-4), (Ejemplo de referencia 309, PR-5), (Ejemplo de referencia 310, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 310, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡310,, PR-3), (Ejemplo de referencia 310, PR-4), (Ejemplo de referencia 310, PR-5) , (Ejemplo de referencia 311, PR-1), , (Ejemplo de referencia 311, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡311, PR-3) , (Ejemplo de referencia 311, PR-4), (Ejemplo de referencia 311, PR-5), (Ejemplo de referencia 312, PR-1), J (Ejemplo de referencia 312, PR-2), '(Ejemplo de referencia ¡312, PR-3), (Ejemplo de referencia 312, PR-4), (Ejemplo de¡ referencia 312, PR-5), (Ejemplo de referencia 313, PR-1), (Ejemplo de referencia 313, PR-2), (Ejemplo de referencia !313, PR-3), (Ejemplo de referencia 313, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 313, PR-5), (Ejemplo de referencia 314, PR-1), '(Ejemplo de referencia 314, PR-2), (Ejemplo de referencia 314, PR-3), (Ejemplo de referencia 314, PR-4), (Ejemplo dei referencia 314, PR-5), (Ejemplo de referencia 315, PR-1), '(Ejemplo de referencia 315, PR-2), (Ejemplo de referencia 315, PR-3), (Ejemplo de referencia 315, PR-4), (Ejemplo de, referencia 315, PR-5), (Ejemplo de referencia 316, PR-1), j(Ejemplo de referencia 316, PR-2), (Ejemplo de referencia 316, PR-3), (Ejemplo de referencia 316, PR-4),' (Ejemplo de1 referencia 316, PR-5), (Ejemplo de referencia 317, PR-1), (Ejemplo de referencia 317, PR-2), (Ejemplo de referencia 317, PR-3), I (Ejemplo de referencia 317, PR-4), (Ejemplo de i referencia i 317, PR-5), (Ejemplo de referencia 318, PR-1), (Ejemplo de referencia 318, PR-2), (Ejemplo de referencia 318, PR-3), (Ejemplo de referencia 318, PR-4), (Ejemplo de ¡referencia I 318, PR-5), (Ejemplo de referencia 319, PR-1), (.Ejemplo de referencia 319, PR-2), (Ejemplo de referencia 319, PR-3), (Ejemplo de referencia 319, PR-4), (Ejemplo de referencia 319, PR-5), (Ejemplo de referencia 320, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 320, PR-2), (Ejemplo de referencia 320, PR-3), (Ejemplo de referencia 320, PR-4), (Ejemplo de referencia 320, PR-5), (Ejemplo de referencia 321, PR-1), (Ejemplo de referencia 321, PR-2), (Ejemplo de referencia 321, PR-3), (Ejemplo de referencia 321, PR-4), (Ejemplo de referencia 321, PR-5), (Ejemplo de referencia 322, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 322, PR-2), (Ejemplo de referencia 322, PR-3), (Ejemplo de referencia 322, PR-4), (Ejemplo de referencia 322, PR-5), (Ejemplo de referencia 323, PR-1), (Ejemplo de referencia 323, PR-2), (Ejemplo de referencia 323, PR-3), (Ejemplo de referencia 323, PR-4), (Ejemplo de referencia 323, PR-5), (Ejemplo de referencia 324, PR-1) , (Ejemplo de referencia 324, PR-2), (Ejemplo de referencia 324, PR-3), j (Ejemplo de • referencia 324, PR-4), (Ejemplo de referencia 324, PR-5), (Ejemplo de referencia 325, PR-1) , ' (Ejemplo de referencia 325, PR-2), (Ejemplo de referencia ' 325, PR-3), (Ejemplo de referencia 325, PR-4), (Ejemplo de referencia 325, PR-5), (Ejemplo de referencia 326, PR-1) , ¦ (Ejemplo de referencia 326, PR-2), (Ejemplo de referencia 326, PR-3), (Ejemplo de referencia 326, PR-4), (Ejemplo de referencia 326, PR-5), (Ejemplo de referencia 327, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 327, PR-2), (Ejemplo de referencia I 327, PR-3), (Ejemplo de referencia 327, PR-4), (Ejemplo de referencia 327, PR-5), (Ejemplo de referencia 328, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 328, P -2), (Ejemplo de referencia 328,, PR-3), (Ejemplo de referencia 328, PR-4), (Ejemplo de referencia 328, PR-5), (Ejemplo de referencia 329, PR-1) , (Ejemplo de referencia 329, PR-2), (Ejemplo de referencia 329, PR-3), (Ejemplo de referencia 329, PR-4), (Ejemplo dé referencia 329, PR-5), (Ejemplo de referencia 330, PR-1) , (Ejemplo de referencia 330, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 330, PR-3) , (Ejemplo de referencia 330, PR-4), (Ejemplo de referencia 330, PR-5), (Ejemplo de referencia 331, PR-1), i (Ejemplo de referencia 331, PR-2), (Ejemplo de referencia 331, PR-3) , (Ejemplo de referencia 331, PR-4), (Ejemplo de referencia 331, PR-5), (Ejemplo de referencia 332, PR-1), (Ejemplo de referencia 332, PR-2), (Ejemplo de referencia 332, PR-3), :l (Ejemplo de referencia 332, PR-4), (Ejemplo del referencia 332, PR-5), (Ejemplo de referencia 333, PR-1), (Ejemplo de referencia 333, PR-2), (Ejemplo de referencia 333, PR-3), (Ejemplo de referencia 333, PR-4), (Ejemplo de referencia 333, PR-5), (Ejemplo de referencia 334, PR-1), (Ejemplo de referencia 334, PR-2), (Ejemplo de referencia 334, PR-3), (Ejemplo' de referencia 334, PR-4), (Ejemplo de referencia 334, PR-5), (Ejemplo de referencia 335, PR-1), |(Ejemplo de referencia 335, PR-2), (Ejemplo de referencia 335, PR-3), (Ejemplo de referencia 335, PR-4), (Ejemplo de referencia 335, PR-5), (Ejemplo de referencia 336, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 336, PR-2), (Ejemplo de referencia 336, PR-3) , (Ejemplo de referencia 336, PR-4), (Ejemplo d referencia 336, PR-5), (Ejemplo de referencia 337, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 337, PR-2), (Ejemplo de referencia '337, PR-3), (Ejemplo de referencia 337, PR-4), (Ejemplo de referencia 337, PR-5), (Ejemplo de referencia 338, PR-1) , ' (Ejemplo de referencia 338, PR-2), (Ejemplo de referencia 338, , PR-3), (Ejemplo de referencia 338, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 338, PR-5), (Ejemplo de referencia 339, PR-1), ^ (Ejemplo de referencia 339, PR-2), (Ejemplo de referencia '339, PR-3), (Ejemplo de referencia 339, PR-4), (Ejemplo de referencia 339, PR-5), (Ejemplo de referencia 340, PR-1), '(Ejemplo de referencia 340, PR-2), (Ejemplo de referencia 340, PR-3), (Ejemplo de referencia 340, PR-4), (Ejemplo de¡ referencia 340, PR-5), (Ejemplo de referencia 341, PR-1), ^(Ejemplo de referencia 341, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡341, 1 PR-3), (Ejemplo de referencia 341, PR-4), (Ejemplo de^ referencia 341, PR-5), (Ejemplo de referencia 342, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 342, PR-2), (Ejemplo de referencia 342, PR-3) , (Ejemplo de referencia 342, PR-4), (Ejemplo dej referencia 342, PR-5), (Ejemplo de referéncia 343, PR-1), (Ejemplo .de referencia 343, PR-2), (Ejemplo de referencia 343, PR-3), (Ejemplo de referencia 343, PR-4), (Ejemplo de' referencia 343, PR-5), (Ejemplo de referencia 344, PR-1), /Ejemplo de referencia 344, PR-2), (Ejemplo de referencia j 344, PR-3), (Ejemplo de referencia 344, PR-4), (Ejemplo de referencia 344, PR-5), (Ejemplo de referencia 345, PR-1), (Ejemplo de referencia 345, PR-2), (Ejemplo de referencia 345, : PR-3), (Ejemplo de referencia 345, PR-4), (Ejemplo dé referencia 345, PR-5), (Ejemplo de referencia 346, PR-1) , (Ejemplo de referencia 346, PR-2), (Ejemplo de referencia 346, PR-3), (E emplo de referencia 346, PR-4), (Ejemplo de referencia 346, PR-5), (Ejemplo de referencia 347, PR-1) , 1 (Ejemplo 'de referencia 347, PR-2), (Ejemplo de referencia 347, PR-3), (Ejemplo de referencia 347, PR-4), (Ejemplo de referencia 347, PR-5), (Ejemplo de referencia 348, PR-1) , (Ejemplo de referencia 348, PR-2), (Ejemplo de referencia 348, PR-3), (Ejemplo de referencia 348, PR-4), (Ejemplo de referencia 348, PR-5), (Ejemplo de referencia 349, PR-1) , (Ejemplo de referencia 349, PR-2), (Ejemplo de referencia ' 349,: PR-3), (Ejemplo de referencia 349, PR-4), (Ejemplo dé referencia 349, PR-5), (Ejemplo ' de referencia 350, PR-1), (Ejemplo de referencia 350, PR-2), (Ejemplo de referencia 350, PR-3), (Ejemplo de referencia 350, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 350, PR-5), (Ejemplo de referencia 351, PR-1) , (Ejemplo de referencia 351, PR-2), (Ejemplo de referencia 351, PR-3), (Ejemplo de referencia 351, PR-4), (Ejemplo de referencia 351, PR-5), (Ejemplo de referencia 352, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 352, PR-2), (Ejemplo de referencia 352, PR-3), (Ejemplo de referencia 352, PR-4), (Ejemplo dé referencia 352, PR-5), (Ejemplo de referencia 353, PR-1), j (Ejemplo de referencia 353, PR-2), (Ejemplo de referencia j 353 , PR-3) , (Ejemplo de referencia 353/ PR-4), (Ejemplo de referencia 353, PR-5), (Ejemplo de referencia 354, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 354, PR-2), (Ejemplo de referencia J 354, . PR-3), (Ejemplo de referencia 354, PR-4), (Ejemplo de referencia 354, PR-5), (Ejemplo de referencia 355, PR-1), | (Ejemplo de referencia 355, PR-2), (Ejemplo de referencia ,355, . PR-3), (Ejemplo de referencia 355, PR-4), (Ejemplo de referencia 355, PR-5), (Ejemplo de referencia 356, PR-1), [ (Ejemplo de referencia 356, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡356, PR-3), (Ejemplo de referencia 356, PR-4) , (Ejemplo de referencia 356, PR-5), (Ejemplo de referencia 357, PR-1), j (Ejemplo de referencia 357, PR-2), (Ejemplo de referencia 357, PR-3), (Ejemplo de referencia 357, PR-4), (Ejemplo de referencia 357, PR-5), (Ejemplo de referencia 358, PR-1), j (Ejemplo de referencia 358, PR-2), (Ejemplo de referencia 358, PR-3), (Ejemplo de referencia 358, PR-4), (Ejemplo de referencia 358, PR-5), (Ejemplo de referencia 359, PR-1), (Ejemplo de I referencia 359, PR-2), (Ejemplo de referencia 359, PR-3), (Ejemplo de referencia 359, PR-4), (Ejemplo de referencia 359, PR-5), (Ejemplo de referencia 360, PR-1), (Ejemplo de referencia 360, PR-2), (Ejemplo de referencia 360, PR-3), (Ejemplo de referencia 360, PR-4), (Ejemplo de referencia 360, PR-5), (Ejemplo de referencia 361, PR-1) , (Ejemplo de referencia 361, PR-2), (Ejemplo de referencia 361,, PR-3), (Ejemplo de referencia 361, PR-4), (Ejemplo de referencia 361, PR-5), (Ejemplo de referencia 362, PR-1), (Ejemplo de referencia 362, PR-2), (Ejemplo de referencia 362, PR-3), (Ejemplo de referencia 362, PR-4), (Ejemplo de referencia 362, PR-5), (Ejemplo de referencia 363, PR-1) , ! (Ejemplo de referencia 363, PR-2), (Ejemplo de referencia 363, PR-3), (Ejemplo de referencia 363, PR-4), (Ejemplo dé referencia 363, PR-5), (Ejemplo de referencia 364, PR-1) , (Ejemplo de referencia 364, PR-2), (Ejemplo de referencia 364, PR-3), (Ejemplo de referencia 364, PR-4), (Ejemplo de referencia 364, PR-5), (Ejemplo de referencia 365, PR-1) , (Ejemplo de referencia 365, PR-2), (Ejemplo de referencia 365, PR-3) , (Ejemplo de referencia 365, PR-4),. (Ejemplo dé referencia 365, PR-5), (Ejemplo de referencia 366, PR-1) , ! (Ejemplo de referencia 366, PR-2), (Ejemplo de referencia J 366, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia 366, PR-4), (Ejemplo de referencia 366, PR-5), (Ejemplo de referencia 367, PR-1), j (Ejemplo de referencia 367, PR-2), (Ejemplo de referencia 367, PR-3), (Ejemplo de referencia 367, PR-4), (Ejemplo de referencia 367, PR-5), (Ejemplo de referencia 368, PR-1), (Ejemplo de referencia 368, PR-2), (Ejemplo de ' referencia 368, PR-3), (Ejemplo de referencia 368, PR-4), (Ejemplo de referencia 368, PR-5), (Ejemplo de referencia 369, PR-1), (Ejemplo de referencia 369, PR-2), (Ejemplo de referencia 369,: PR-3), (Ejemplo de referencia 369, PR-4), (Ejemplo de referencia 369, PR-5), (Ejemplo de referencia 370, PR-1) , j ' (Ejemplo de referencia 370, PR-2), (Ejemplo de referencia 370, PR-3), (Ejemplo de referencia 370, PR-4), (Ejemplo dé referencia 370, PR-5), (Ejemplo de referencia 371, PR-1) , l (Ejemplo de referencia 371, PR-2.), (Ejemplo de referencia | 371, PR-3), (Ejemplo de referencia 371, PR-4), (Ejemplo de referencia 371, PR-5), (Ejemplo de referencia 372, PR-1) , j (Ejemplo de referencia 372, PR-2), (Ejemplo de referencia 372, PR-3), (Ejemplo de referencia 372, PR-4), (Ejemplo dé referencia 372, PR-5), (Ejemplo de referencia 373, PR-1) , (Ejemplo de referencia 373, PR-2), (Ejemplo de referencia 373, PR-3) , (Ejemplo de referencia 373, PR-4), (Ejemplo de referencia 373, PR-5) , (Ejemplo de referencia 374, PR-1) , (Ejemplo de referencia 374, PR-2), (Ejemplo de referencia 374, PR-3), 1 (Ejemplo de referencia 374, . PR-4) , (Ejemplo de referencia 374, PR-5), (Ejemplo de referencia 375, PR-1), (Ejemplo de referencia 375, PR-2), (Ejemplo de referencia 375, PR-3), j (Ejemplo de referencia 375, PR-4), (Ejemplo de referencia 375, PR-5), . (Ejemplo de referencia 376, PR-1), (Ejemplo de referencia 376, PR-2), (Ejemplo de referencia 376, PR-3), (Ejemplo de referencia 376, PR-4), (Ejemplo de referencia 376, PR-5), (Ejemplo de referencia 377, PR-1), (Ejemplo de I referencia 377, PR-2), (Ejemplo de referencia 377, PR-3), (Ejemplo de referencia 377, PR-4), (Ejemplo de referencia 377, PR-5), (Ejemplo de referencia 378, PR-1) , (Ejemplo de referencia 378, PR-2), (Ejemplo de referencia 378, PR-3), (Ejemplo de referencia 378, PR-4), (Ejemplo de referencia 378, PR-5), (Ejemplo de referencia 379, PR-1) , : (Ejemplo de referencia 379, PR-2), (Ejemplo de referencia ) 379,: PR-3), (Ejemplo de referencia 379, PR-4), (Ejemplo de referencia 379, PR-5), (Ejemplo de referencia 380, PR-1), (Ejemplo de referencia 380, PR-2), (Ejemplo de referencia 380, ; PR-3), (Ejemplo de referencia 380, PR-4), (Ejemplo de referencia 380., PR-5), (Ejemplo de referencia 381, PR-1) , (Ejemplo de referencia 381, PR-2), (Ejemplo de referencia ¦ 381, PR-3), (Ejemplo de referencia 381, PR-4), (Ejemplo de referencia 381, PR-5), (Ejemplo de referencia 382, PR-1) , (Ejemplo de referencia 382, PR-2), (Ejemplo de referencia 382,! PR-3), (Ejemplo de referencia 382, PR-4), (Ejemplo de referencia 382, PR-5), (Ejemplo de referencia 383, PR-1) , (Ejemplo de referencia 383, PR-2), (Ejemplo de referencia 383, PR-3), (Ejemplo de referencia 383, PR-4), (Ejemplo de referencia 383, PR-5), (Ejemplo de referencia 384, PR-1) , ' (Ejemplo de referencia 384, PR-2), (Ejemplo de referencia 384, PR-3) , (Ejemplo de referencia 384, PR-4), (Ejemplo de referencia 384, PR-5), (Ejemplo- de referencia 385, PR-1) , (Ejemplo d referencia 385, PR-2), (Ejemplo de referencia 385, PR-3) , (Ejemplo de referencia 385, PR-4), (Ejemplo de referencia 385, PR-5), (Ejemplo de referencia 386, PR-1),) (Ejemplo de referencia 386, PR-2), (Ejemplo de referencia 386, PR-3), (Ejemplo de referencia 386, PR-4), (Ejemplo de referencia 386, .PR-5), (Ejemplo de referencia 387, PR-1), (Ejemplo de referencia 387, PR-2), (Ejemplo de referencia 387, PR-3), (Ejemplo de referencia 387, PR-4), (Ejemplo de referencia 387, PR-5), (Ejemplo de referencia 388, PR-1), (Ejemplo de referencia 388, PR-2), (Ejemplo de referencia j 388, PR-3), (Ejemplo de referencia 388, PR-4), (Ejemplo de referencia 1 388, PR-5), (Ejemplo de referencia 389, PR-1), (Ejemplo de referencia · 389, PR-2), (Ejemplo de referencia 389, PR-3), (Ejemplo de referencia 389, PR-4), (Ejemplo de referencia 389, PR-5), (Ejemplo de referencia 390, PR-1) , (Ejemplo de i referencia 390, PR-2), (Ejemplo de referencia ' 390, PR-3), (Ejemplo de referencia 390, PR-4), (Ejemplo de referencia 390, PR-5), (Ejemplo de referencia 391, PR-1) , i (Ejemplo de referencia 391, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 391,: PR-3), (Ejemplo de referencia 391, PR-4), (Ejemplo dé referencia 391, PR-5), (Ejemplo de referencia 392, PR-1) , j (Ejemplo de referencia 392, PR-2) , (Ejemplo de referencia ¡ 392, PR-3) , (Ejemplo de referencia 392, PR-4), (Ejemplo de referencia 392, PR-5), (Ejemplo de referencia 393, PR-1) , ¡ (Ejemplo de referencia 393, PR-2), (Ejemplo de referencia 393, PR-3), (Ejemplo de referencia 393, PR-4), (Ejemplo de referencia 393, PR-5), (Ejemplo de referencia 394, PR-1), (E emplo de referencia 394, PR-2), (Ejemplo de referencia 394, . PR-3) , (Ejemplo de referencia 394, PR-4), (Ejemplo de ' referencia 394, PR-5), (Ejemplo de referencia 395, PR-1), (Ejemplo de referencia 395, PR-2), (Ejemplo de referencia 395, PR-3) , (Ejemplo de referencia 395, PR-4), (Ejemplo de j referencia 395, PR-5), (Ejemplo de referencia 396, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 396, PR-2), (Ejemplo de referencia 396, PR-3), (Ejemplo de referencia 396, PR-4), (Ejemplo de referencia 396, PR-5), (Ejemplo de referencia 397, PR-1), (Ejemplo de 1 referencia 397, PR-2), (Ejemplo de referencia 397, PR-3), (Ejemplo de referencia 397, PR-4), (Ejemplo de i referencia 397, PR-5), (Ejemplo de referencia 398, . PR-1) , '(Ejemplo de referencia 398, PR-2), (Ejemplo de referencia 398, PR-3), (Ejemplo de referencia 398, PR-4), (Ejemplo de referencia 398, PR-5), (Ejemplo de referencia 399, PR-1), (Ejemplo de referencia 399, PR-2), (Ejemplo de referencia 399, PR-3), (Ejemplo de referencia 399, PR-4), (Ejemplo de referencia 399, PR-5), (Ejemplo de referencia 400, PR-1), (Ejemplo de referencia 400, PR-2), (Ejemplo de referencia 400, PR-3), (Ejemplo de referencia 400, PR-4), (Ejemplo de referencia I 400, PR-5), (Ejemplo de referencia 401, PR-1), (Ejemplo de 1 referencia 401, PR-2), (Ejemplo de referencia 4,01, PR-3), (Ejemplo de referencia 401, PR-4), (Ejemplo de referencia 401, PR-5), (Ejemplo de referencia 402, PR-1), (Ejemplo de referencia 402, PR-2), (Ejemplo de referencia 402, PR-3), (Ejemplo de referencia 402, PR-4), (Ejemplo dé referencia i 402, PR-5), (Ejemplo de referencia 403, PR-1), , (Ejemplo de referencia 403, PR-2), (Ejemplo de referencia 403, ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 403, PR-4), (Ejemplo de referencia 403, PR-5), (Ejemplo de referencia 404, PR-1), (Ejemplo de referencia 404, PR-2), (Ejemplo de referencia 404, PR-3) , 1 (Ejemplo dé referencia 404, PR-4), (Ejemplo de referencia 404, PR-5), (Ejemplo de referencia 405, PR-1), (Ejemplo de .1 referencia 405, PR-2), (Ejemplo de referencia 405, , PR-3) , (Ejemplo de referencia 405, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 405, PR-5), (Ejemplo de referencia 406, PR-1), (Ejemplo de referencia 406, PR-2), (Ejemplo de referencia 406, PR-3), (Ejemplo de referencia 406, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 406, PR-5), (Ejemplo de referencia 407, PR-1), (Ejemplo de referencia 407, PR-2), (Ejemplo de referencia 407, PR-3), (Ejemplo de referencia 407, PR-4), (Ejemplo de referencia 407, PR-5), (Ejemplo de referencia 408, PR-1), (Ejemplo de referencia 408, PR-2), (Ejemplo de referencia 408, PR-3), (Ejemplo de referencia 408, PR-4), (Ejemplo de referencia 408, PR-5), (Ejemplo de referencia 409, PR-1), (Ejemplo de referencia 409, PR-2), (Ejemplo de referencia 4'?9, PR-3), (Ejemplo de referencia 409, PR-4), (Ejemplo de referencia j 409, PR-5), (Ejemplo de referencia 410, PR-1), (Ejemplo de referencia 410, PR-2), (Ejemplo de referencia 4|10, PR-3), (Ejemplo de referencia 410, PR-4), (Ejemplo de referencia 410, PR-5), (Ejemplo de referencia 411, PR-1) , ¡ (Ejemplo de referencia 411, PR-2), (Ejemplo de referencia j 411,. PR-3), (Ejemplo de referencia 411, PR-4), (Ejemplo de1 referencia J 411, PR-5), (Ejemplo de referencia •412, PR-1), (Ejemplo de 1 referencia 412, PR-2), (Ejemplo de referencia 412, PR-3), (Ejemplo de referencia 412, PR-4), (Ejemplo del referencia 412, PR-5), (Ejemplo de referencia 413, PR-1), (Ejemplo de referencia 413, PR-2)., (Ejemplo de referencia '413, : PR-3) , (Ejemplo de referencia 413, PR-4), (Ejemplo de referencia 1 413, PR-5), (Ejemplo de reférencia 414, PR-1), (Ejemplo de referencia 414, PR-2), (Ejemplo de referencia 414, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia ' 414, PR-4), (Ejemplo de ' referencia 414, PR-5), (Ejemplo de referencia 415, PR-1), (Ejemplo de referencia 415, PR-2), (Ejemplo de referencia 415, PR-3), i (Ejemplo de referencia 415, PR-4), (Ejemplo de i- referencia 415, PR-5), (Ejemplo de referencia 416, PR-1), ^Ejemplo de referencia 416, PR-2), (Ejemplo de referencia 416, PR-3), (Ejemplo de referencia 416, PR-4), (Ejemplo de referencia 416, PR-5), (Ejemplo de referencia 417, PR-1), '(Ejemplo de referencia 417, PR-2), (Ejemplo de referencia 417, „PR-3), (Ejemplo de referencia 417, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 417, PR-5), (Ejemplo de referencia 418, PR-1), (Ejemplo de referencia 418, PR-2), (Ejemplo de referencia 418, PR-3), (Ejemplo de referencia 418, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia ! 418, PR-5), (Ejemplo de referencia 419, PR-1), ¡(Ejemplo de ? referencia 419,' PR-2) , (Ejemplo de referencia ¡419, , PR-3), (Ejemplo de referencia 419, PR-4), (Ejemplo de, referencia 419, PR-5), (Ejemplo de referencia 420, PR-1), ^Ejemplo de j referencia 420, PR-2), (Ejemplo de referencia 420, PR-3), (Ejemplo de referencia 420, PR-4), (Ejemplo de' referencia 420, PR-5), (Ejemplo de referencia 421, PR-1), (Ejemplo de referencia 421, PR-2), (Ejemplo de referencia 421, PR-3), i (Ejemplo de referencia 421, PR-4), (Ejemplo dej referencia 421, PR-5), (Ejemplo de referencia 422, PR-1), '(Ejemplo de referencia 422, PR-2), (Ejemplo de referencia 422, PR-3), (Ejemplo de referencia 422, PR-4), (Ejemplo de. referencia 422, PR-5), (Ejemplo de referencia 423, PR-1), ¡(Ejemplo de ¦ i referencia 423, PR-2), (Ejemplo de referencia 423, PR-3), (Ejemplo de referencia 423, PR-4), (Ejemplo de , referencia 423, PR-5), (Ejemplo de referencia 424, PR-1), (Ejemplo de referencia 424, PR-2), (Ejemplo "de referencia 424, PR-3), (Ejemplo de referencia 424, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia i 424, PR-5), (Ejemplo de referencia 425, PR-1), (Ejemplo de referencia 425, PR-2), (Ejemplo de referencia 4125, PR-3), (Ejemplo de referencia 425, PR-4), (Ejemplo de 'referencia 425, PR-5) , (Ejemplo de referencia 426, PR-1), (¡Ejemplo de referencia 426, PR-2), (Ejemplo de referencia 426, PR-3), i (Ejemplo de referencia 426, PR-4), (Ejemplo de (referencia ,1 426, PR-5), (Ejemplo de referencia 427, PR-1), (Ejemplo de referencia 427, PR-2), (Ejemplo de referencia 427, PR-3), (Ejemplo de referencia 427, PR-4), (Ejemplo de referencia 427, PR-5), (Ejemplo de referencia 428, PR-1) , (Ejemplo de referencia 428, PR-2), (Ejemplo de referencia 428, PR-3) , (Ejemplo de referencia 428, PR-4), (Ejemplo de referencia 428, PR-5), (Ejemplo de referencia 429, PR-1), (Ejemplo de referencia 429, PR-2), (Ejemplo de referencia 429, PR-3), (Ejemplo de referencia 429, PR-4), (Ejemplo de referencia 429, PR-5), (Ejemplo de referencia 430, PR-1), (Ejemplo de referencia 430, PR-2), (Ejemplo de referencia 430, ; PR-3) , (Ejemplo de referencia 430, PR-4), (Ejemplo de referencia 430, PR-5), (Ejemplo de referencia 431, PR-1), (Ejemplo de referencia 431, PR-2), (Ejemplo de referencia 431, PR-3) , (Ejemplo de referencia 431, PR-4), (Ejemplo de referencia 431, PR-5), (Ejemplo de referencia 432, PR-1), (Ejemplo de referencia 432, ' PR-2) , (Ejemplo de referencia 432, PR-3) , (Ejemplo de referencia 432, PR-4), (Ejemplo de referencia 432, PR-5), (Ejemplo de referencia 433, PR-1), KEjemplo de referencia 433, PR-2), (Ejemplo de referencia 433, PR-3), (Ejemplo de referencia 433, PR-4), (Ejemplo de ¦ referencia 433, PR-5), (Ejemplo de referencia 434, PR-1), (Ejemplo de i referencia 434, PR-2), (Ejemplo de referencia 434, PR-3), (Ejemplo de referencia 434, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 434, PR-5), (Ejemplo de referencia 435, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 435, PR-2), (Ejemplo de referencia 435, ,PR-3), (Ejemplo de referencia 435, PR-4), (Ejemplo dé referencia 435, PR-5), (Ejemplo de referencia 436, PR-1), j (Ejemplo de referencia 436, PR-2), (Ejemplo de referencia '436, PR-3), ¦ i (Ejemplo de referencia 436, PR-4), (Ejemplo de referencia 436, PR-5), (Ejemplo de referencia 437, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 437, PR-2), (Ejemplo de referencia ,437, PR-3), (Ejemplo de referencia 437, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 437, PR-5), (Ejemplo de referencia 438, PR-1), J (Ejemplo de referencia 438, PR-2), (Ejemplo de referencia '438, PR-3), (Ejemplo de referencia 438, PR-4), (Ejemplo de( referencia 438, PR-5), (Ejemplo de referencia 439, PR-1), '(Ejemplo de referencia 439, PR-2), (Ejemplo de referencia 439, PR-3), (Ejemplo de referencia 439, PR-4), (Ejemplo del referencia 439, PR-5), (Ejemplo de referencia 440, PR-1), (Ejemplo de referencia 440, PR-2), (Ejemplo de referencia ,440, : PR-3), (Ejemplo de referencia 440, PR-4), (Ejemplo de' referencia 440, PR-5), (Ejemplo de referencia 441, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 441, PR-2), (Ejemplo de referencia 441, PR-3), (Ejemplo de referencia 441, PR-4), (Ejemplo de¡ referencia 441, PR-5), (Ejemplo de referencia 442, PR-1), '(Ejemplo de referencia 442, PR-2), (Ejemplo de referencia 442, PR-3), (Ejemplo de referencia 442, PR-4), (Ejemplo de ! referencia i 442, PR-5), (Ejemplo de referencia 443, PR-1), .(Ejemplo de referencia 443, PR-2), (Ejemplo de referencia 443, PR-3), (Ejemplo de referencia 443, PR-4), (Ejemplo de j referencia I I j 443, PR-5), (Ejemplo de referencia 444, PR-1), (Ejemplo de referencia 444, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡444,, PR-3), (Ejemplo de referencia 444, PR-4), (Ejemplo de referencia 444, PR-5), (Ejemplo de referencia 445, PR-1), ^ (Ejemplo de referencia 445, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 45 , PR-3), (Ejemplo de referencia 445, PR-4), (Ejemplo de referencia i 445, PR-5), (Ejemplo de referencia 446, PR-1), (Ejemplo de referencia 446, PR-2), (Ejemplo de referencia 446, PR-3), (Ejemplo de referencia 446, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 446, PR-5), (Ejemplo de referencia 447, PR-1), (Ejemplo de referencia 447, PR-2), (Ejemplo de referencia |447, , PR-3), (Ejemplo de referencia 447, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 447, PR-5), (Ejemplo de referencia 448, PR-1), (Ejemplo de referencia 448, PR-2), (Ejemplo de referencia ,448, PR-3), (Ejemplo de referencia 448, PR-4), (Ejemplo de1 referencia i 448, PR-5), (Ejemplo de referencia 449, PR-1), (Ejemplo de i referencia 449, PR-2), (Ejemplo de referencia 449, PR-3), (Ejemplo de referencia 449, PR-4), (Ejemplo del referencia 449, PR-5), (Ejemplo de referencia 450, PR-1), (Ejemplo de referencia 450, PR-2), (Ejemplo de referencia 450, PR-3), (Ejemplo de referencia 450, PR-4), (Ejemplo del referencia 450, PR-5), (Ejemplo de referencia 451, PR-1), (Ejemplo de referencia 451, PR-2), (Ejemplo de referencia 451, PR-3), (Ejemplo de referencia 451, PR-4)', (Ejemplo de referencia 451, PR-5), (Ejemplo de referencia 452, PR-1), '(Ejemplo de I referencia 452, PR-2), (Ejemplo de referencia 452, PR-3), (Ejemplo de referencia 452, PR-4), (Ejemplo dé referencia 452, PR-5), (Ejemplo de referencia 453, PR-1) , (Ejemplo de referencia 453, PR-2), (Ejemplo de referencia 453, PR-3), (Ejemplo de referencia 453, PR-4), (Ejemplo de referencia 453, PR-5), (Ejemplo de referencia 454, PR-1), (Ejemplo de referencia 454, PR-2), (Ejemplo de referencia ! 454, PR-3) , (Ejemplo de referencia 454, PR-4), (Ejemplo de referencia 454, PR-5), (Ejemplo de referencia 455, PR-1), (Ejemplo de referencia 455, PR-2) , (Ejemplo de referencia '455, PR-3) , (Ejemplo de referencia 455, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 455, PR-5), (Ejemplo de referencia 456, PR-1), (Ejemplo de referencia 456, PR-2), (Ejemplo de referencia 456, PR-3), (Ejemplo de referencia 456, PR-4), (Ejemplo de referencia 456, PR-5), (Ejemplo de referencia 457, PR-1), (Ejemplo de referencia 457, PR-2), (Ejemplo de referencia 457, PR-3), (Ejemplo de referencia 457, PR-4), (Ejemplo de ¡ referencia 457, PR-5), (Ejemplo de referencia 458, PR-1), (Ejemplo de referencia 458, PR-2), (Ejemplo de referencia 458, PR-3) , (Ejemplo de referencia 458, PR-4), (Ejemplo de referencia 458, PR-5) , (Ejemplo de referencia 459, PR-1), (Ejemplo de referencia 459, PR-2), (Ejemplo de referencia 459, PR-3), (Ejemplo de referencia 459, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 459, PR-5), (Ejemplo de referencia 460, PR-1), (Ejemplo de referencia 460, PR-2), (Ej emplo de referencia 460, PR-3), (Ejemplo de referencia 460, PR-4), (Ejemplo dé referencia 460, PR-5), (Ejemplo de referencia 461, PR-1) , (Ejemplo de referencia 461, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 461, PR-3), (Ejemplo de referencia 461, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 461, PR-5), (Ejemplo de referencia 462, PR-1), (Ejemplo de referencia 462, PR-2), (Ejemplo de referencia ! 462, PR-3), (Ejemplo de referencia 462, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 462, PR-5), (Ejemplo de referencia 463, PR-1), (Ejemplo de referencia 463, PR-2), (Ejemplo de referencia '463, PR-3), (Ejemplo de referencia 463,, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 463, PR-5), (Ejemplo de referencia 464, PR-1), referencia 464, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 464, PR-4), (Ejemplo de referencia 464, PR-5), (Ejemplo de referencia 465, PR-1), '(Ejemplo de 1 referencia 465, PR-2), (Ejemplo de referencia 465, PR-3), (Ejemplo de referencia 465, PR-4), (Ejemplo de i referencia 465, PR-5), (Ejemplo de referencia 466, PR-1), (Ejemplo de referencia 466, PR-2), (Ej emplo de referencia 466, PR-3), (Ejemplo de referencia 466, PR-4), (Ejemplo de referencia ¦I 466, PR-5), (Ejemplo de referencia 467, PR-1), (Ejemplo de referencia 467, PR-2), (Ejemplo de referencia 467, PR-3), .1 (Ejemplo de referencia 467, PR-4), (Ejemplo de referencia 467, PR-5), (Ejemplo de referencia 468, PR-1), (Ejemplo de referencia 468, PR-2), (Ejemplo de referencia 4¡68, PR-3), ,1 (Ejemplo de referencia 468, PR-4), (Ejemplo de i referencia i I 468, PR-5), (Ejemplo de referencia 469, PR-1), , (Ejemplo de referencia 469, PR-2), (Ejemplo de referencia 469, PR-3), (Ejemplo de referencia 469, PR-4), (Ejemplo dé referencia 469, PR-5), (Ejemplo de referencia 470, PR-1), (Ejemplo de referencia 470, PR-2), (Ejemplo de referencia 470, PR-3), (Ejemplo de referencia 470, PR-4), (Ejemplo de referencia 470, PR-5), (Ejemplo de referencia 471, PR-1), (Ejemplo de referencia 471, PR-2), (Ejemplo de referencia 471, PR-3), (Ejemplo de referencia 471, PR-4), (Ejemplo dé referencia 471, PR-5), (Ejemplo de referencia 472, PR-1), : (Ejemplo de referencia 472, PR-2), (Ejemplo de referencia 472, PR-3), (Ejemplo de referencia 472, PR-4), (Ejemplo de referencia 472, PR-5), (Ejemplo de referencia 473, PR-1), (Ejemplo de referencia 473, PR-2), (Ejemplo de referencia 473, PR-3), (Ejemplo de referencia 473, PR-4), (Ejemplo de referencia 473, PR-5), (Ejemplo de referencia 474, PR-1), (Ejemplo de referencia 474, PR-2), (Ejemplo de referencia 474, PR-3), (Ejemplo de referencia 474, PR-4), (Ejemplo de referencia' 474, PR-5), (Ejemplo de referencia 475, PR-1), (Ejemplo de referencia 475, PR-2), (Ejemplo de referencia 475, PR-3), (Ejemplo de referencia 475, PR-4), (Ejemplo dé referencia 475, PR-5), (Ejemplo de referencia 476, PR-1), (Ejemplo de referencia 476, PR-2), (Ejemplo de referencia '476, PR-3), (Ejemplo de referencia 476, PR-4), (Ejemplo de¡ referencia 476, PR-5), (Ejemplo de referencia 477, PR-1), (Ejemplo de referencia 477, PR-2), (Ejemplo de referencia 1477, PR-3), (Ejemplo de referencia 477, PR-4), (Ejemplo de referencia ? 477, PR-5), (Ejemplo de referencia 478, PR-1) , (Ejemplo de referencia 478, PR-2), (Ejemplo de referencia 478, PR-3) , (Ejemplo de referencia 478, PR-4), (Ejemplo dé referencia 478, PR-5), (Ejemplo de referencia 479, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 479, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡ 479, PR-3), (Ejemplo de referencia 479, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 479, PR-5), (Ejemplo de referencia 480, PR-1), (Ejemplo de referencia 480, PR-2), (Ejemplo de referencia '480, PR-3) , (Ejemplo de referencia 480, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 480, PR-5), (Ejemplo de referencia 481, PR-1), '(Ejemplo de referencia 481, PR-2), (Ejemplo de referencia 481, ¦ PR-3) , (Ejemplo de referencia 481, PR-4), (Ejemplo de referencia 481, PR-5), (Ejemplo de referencia 482, PR-1), (Ejemplo de referencia 482, PR-2), (Ejemplo de referencia 482, PR-3), 1 (Ejemplo de referencia 482, PR-4), (Ejemplo de referencia 482, PR-5), (Ejemplo de referencia 483, PR-1), (Ejemplo de referencia 483, PR-2), (Ejemplo de referencia 483, PR-3), (Ejemplo de referencia 483, PR-4), (Ejemplo de referencia 483, PR-5) , (Ejemplo de referencia 484, PR-1), (Ejemplo de referencia 484, PR-2), (Ejemplo de referencia 4,84, PR-3), (Ejemplo de referencia 484, PR-4), (Ejemplo de referencia 484, PR-5), (Ejemplo de referencia 485, PR-1), ((Ejemplo de referencia 485, PR-2), (Ejemplo de referencia 485, PR-3), I (Ejemplo de referencia 485, PR-4), (Ejemplo de referencia 485, PR-5) , (Ejemplo de referencia 486, PR-1), i (Ejemplo de referencia 486, PR-2), (Ejemplo de referencia :l486, PR-3), (Ejemplo de referencia 486, PR-4), (Ejemplo referencia 486, PR-5), (Ejemplo de referencia 487, PR-1), , (Ejemplo de referencia 487, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡487,. PR-3), (Ejemplo de referencia 487, PR-4), (Ejemplo de referencia 487, PR-5), (Ejemplo de referencia 488, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 488, PR-2), (Ejemplo de referencia 488, PR-3), i (Ejemplo de referencia 488, PR-4), (Ejemplo de referencia 488, PR-5), (Ejemplo de referencia 489, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 489, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡489, PR-3), (Ejemplo de referencia 489, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 489, PR-5), (Ejemplo de referencia 490, PR-1), '(Ejemplo de i : referencia 490, PR-2), (Ejemplo de referencia 490, PR-3), (Ejemplo de referencia 490, PR-4), (Ejemplo de( referencia 490, PR-5), (Ejemplo de referencia 491, PR-1), j (Ejemplo de referencia 491, PR-2), (Ejemplo de referencia '491, : PR-3) , (Ejemplo de referencia 491, PR-4), (Ejemplo de' referencia 491, PR-5), (Ejemplo de referencia 492, PR-1), (Ejemplo de referencia 492, PR-2), (Ejemplo de referencia 492, PR-3), (Ejemplo de referencia 492, PR-4), (Ejemplo dej referencia 492, PR-5), (Ejemplo de referencia 493, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 493, PR-2), (Ejemplo de referencia 493, PR-3), (Ejemplo de referencia 493, PR-4), (Ejemplo de' referencia 493, PR-5), (Ejemplo de referencia 494, PR-1),1 (Ejémplo de referencia 494, PR-2), (Ejemplo de referencia .494,, PR-3) , (Ejemplo de referencia 494, PR-4), (Ejemplo de referencia 494, PR-5), (Ejemplo de referencia 495, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 495, PR-2) , (Ejemplo de referencia ' 495, PR-3), (Ejemplo de referencia 495, PR-4), (Ejemplo de referencia 495, PR-5), (Ejemplo de referencia 496, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 496, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡496,' PR-3), (Ejemplo de referencia 496, PR-4), · (Ejemplo dé referencia 496, PR-5), (Ejemplo de referencia 497, PR-1), ^ (Ejemplo de referencia 497, PR-2), (Ejemplo de referencia .497, PR-3), (Ejemplo de referencia 497, PR-4), (Ejemplo dé referencia 497, PR-5), (Ejemplo de referencia 498, PR-1), ¡ (Ejemplo de j referencia 498, PR-2), (Ejemplo de referencia 498, PR-3), (Ejemplo de referencia 498, PR-4), (Ejemplo de referencia 498, PR-5), (Ejemplo de referencia 499, PR-1), (Ejemplo de referencia 499, PR-2), (Ejemplo de referencia 99, PR-3), (Ejemplo de referencia 499, PR-4), (Ejemplo de referencia 499, PR-5), (Ejemplo de referencia 500, PR-1), ^ (Ejemplo de referencia 500, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡500, ¦ PR-3), (Ejemplo de. referencia 500, PR-4), (Ejemplo de1 referencia i 500, PR-5), (Ejemplo de referencia 501, PR-1), (Ejemplo de referencia 501, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡501, PR-3), (Ejemplo de referencia 501, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 501, PR-5), (Ejemplo de referencia 502, PR-1), 1 (Ejemplo de referencia 502, PR-2), (Ejemplo de referencia '502, PR-3), (Ejemplo de referencia 502, PR-4), (Ejemplo de referencia 502, PR-5), (Ejemplo de referencia 503, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 503, PR-2), (Ejemplo de referencia 503, . PR-3), (Ejemplo de referencia 503, PR-4), (Ejemplo de referencia 503, PR-5), (Ejemplo de referencia 504, PR-1), '(Ejemplo de referencia 504, PR-2), (Ejemplo de referencia '504, PR-3), (Ejemplo de referencia 504, PR-4), (Ejemplo de' referencia 504, PR-5), (Ejemplo de referencia 505, PR-1), .(Ejemplo de referencia 505, PR-2),' (Ejemplo de referencia 505, PR-3), (Ejemplo de referencia 505, PR-4), (Ejemplo dei referencia 505, PR-5), (Ejemplo de referencia 506, PR-1), '(Ejemplo de referencia 506, PR-2), (Ejemplo de referencia 506, PR-3), (Ejemplo de referencia 506, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 506, PR-5), (Ejemplo de referencia 507, PR-1), '(Ejemplo de referencia 507, PR-2), (Ejemplo de referencia 507, PR-3), (Ejemplo de referencia 507, PR-4), (Ejemplo de, referencia ¡ 507, PR-5), (Ejemplo de referencia 508, PR-1), (Ejemplo de referencia 508, PR-2), (Ejemplo de referencia 508, PR-3), (Ejemplo de referencia 508, PR-4), (Ejemplo de ' referencia 508, PR-5), (Ejemplo de referencia 509, PR-1), (Ejemplo de referencia 509, PR-2), (Ejemplo de referencia 5'09, PR-3), (Ejemplo de referencia 509, PR-4), (Ejemplo de preferencia 509, PR-5), (Ejemplo de referencia 510, PR-1), (Ejemplo de referencia 510, PR-2), (Ejemplo de referencia 510,, PR-3), 1 (Ejemplo de referencia 510, PR-4), (Ejemplo de referencia 510, PR-5), (Ejemplo de referencia 511, PR-1) , (Ejemplo de ¦1 referencia 511, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 511, PR-3) , ' j (Ejemplo de referencia 511, PR-4), (Ejemplo dé referencia 511, PR-5), (Ejemplo de referencia 512, PR-1) , (Ejemplo de referencia 512, PR-2), (Ejemplo de referencia 512, PR-3), (Ejemplo de referencia 512, PR-4), (Ejemplo de referencia 512, PR-5), (Ejemplo de referencia 513, PR-1), (Ejemplo de referencia 513, PR-2), (Ejemplo de referencia 1513, PR-3), (Ejemplo de referencia 513, PR-4), (Ejemplo det referencia 513, PR-5), (Ejemplo de referencia 514, PR-1), (Ejemplo de referencia 514, PR-2), (Ejemplo de referencia 514, PR-3) , (Ejemplo de referencia 514, PR-4), (Ejemplo de referencia 514, PR-5), (Ejemplo de referencia 515, PR-1), (Ejemplo de referencia 515, PR-2), (Ejemplo de referencia 515, PR-3) , (Ejemplo de referencia 515, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 515, PR-5), (Ejemplo de referencia 516, PR-1), (Ejemplo de referencia 516, PR-2), (Ejemplo de referencia 516, PR-3), (Ejemplo de referencia 516, PR-4), (Ejemplo de 1 reférencia 516, PR-5), (Ejemplo de referencia 517, PR-1), (Ejemplo de referencia 517, PR-2), (Ejemplo de referencia 517, PR-3), 1 (Ejemplo de referencia 517, PR-4), (Ejemplo de ¡ referencia 1 517, PR-5), (Ejemplo de referencia 518, PR-1), (Ejemplo de referencia 518, PR-2), (Ejemplo de referencia 518, PR-3), ¦I I (Ejemplo de referencia 518, PR-4), (Ejemplo dé referencia 518, PR-5), (Ejemplo de referencia 519, PR-1) , t (Ejemplo de 1 referencia 519, PR-2), (Ejemplo de referencia j 519, PR-3), (Ejemplo de referencia 519, PR-4), (Ejemplo dé referencia 519/ PR-5), (Ejemplo de referencia 520, PR-1) , (Ejemplo de referencia 520, PR-2), (Ejemplo de referencia 520, PR-3) , (Ejemplo de referencia 520, PR-4), (Ejemplo de referencia 520, PR-5), (Ejemplo de referencia 521, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 521, PR-2), (Ejemplo de referencia ' 521, PR-3), (Ejemplo de referencia 521, PR-4), (Ejemplo de referencia 521, PR-5), (Ejemplo de referencia 522, PR-1), (Ejemplo de referencia 522, PR-2), (Ejemplo de referencia 522, PR-3), (Ejemplo de referencia 522, PR-4), (Ejemplo de referencia t 522, PR-5), (Ejemplo de referencia 523, PR-1), (Ejemplo de referencia 523, PR-2), (Ejemplo de referencia 523, : PR-3) , 1 (Ejemplo de referencia 523, PR-4), (Ejemplo de referencia 523, PR-5), (Ejemplo de referencia 524, PR-1), ((Ejemplo de referencia 524, PR-2), (Ejemplo de referencia 524, PR-3), (Ejemplo de referencia 524, PR-4), (Ejemplo de referencia 524, PR-5), (Ejemplo de referencia 525, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 525, PR-2), (Ejemplo de referencia 525, PR-3), (Ejemplo de referencia 525, PR-4), (Ejemplo de referencia i 525, PR-5), (Ejemplo de referencia 526, PR-1), (Ejemplo de referencia 526, PR-2), (Ejemplo de referencia 526, PR-3), (Ejemplo de referencia 526, PR-4), (Ejemplo de referencia 1 526, PR-5), (Ejemplo de referencia 527, PR-1) , (Ejemplo de referencia 527, PR-2), (Ejemplo de referencia 527, PR-3), 1 (Ejemplo de referencia 527, PR-4), (Ejemplo de referencia 1 527, PR-5), (Ejemplo de referencia 528, PR-1) , j (Ejemplo de referencia 528, PR-2), (Ejemplo . de referencia 528, PR-3), (Ejemplo de referencia 528, PR-4), (Ejemplo de referencia 528, PR-5), (Ejemplo de referencia 529, PR-1) , ¡ (Ejemplo de referencia 529, PR-2), (Ejemplo de referencia 529, ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 529, PR-4), (Ejemplo de referencia 529, PR-5), (Ejemplo de referencia 530, PR-1), I (Ejemplo de referencia 530, PR-2), (Ejemplo de referencia 530, ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 530, PR-4), (Ejemplo de, referencia 530, PR-5), (Ejemplo de referencia 531, PR-1), i (Ejemplo de referencia 531, PR-2), (Ejemplo de referencia '531, PR-3), (Ejemplo de referencia 531, PR-4), (Ejemplo de referencia 531, PR-5), (Ejemplo de referencia 532, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 532, PR-2), (Ejemplo de referencia ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 532, PR-4), (Ejemplo de referencia 532, PR-5), (Ejemplo de referencia 533, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 533, PR-2), (Ejemplo de referencia 533, PR-3), (Ejemplo de referencia 533, PR-4), (Ejemplo de referencia 533, PR-5), (Ejemplo de referencia 534, PR-1), (Ejemplo de referencia 534, PR-2), (Ejemplo de referencia PR-3), (Ejemplo de referencia 534, PR-4), (Ejemplo de referencia 534, PR-5), (Ejemplo de referencia 535, PR-1), !( Ejemplo de referencia 535, PR-2 ) , (Ejemplo de referencia ¡535,1 PR-3), (Ejemplo de referencia 535, PR-4), (Ejemplo de referencia 535, PR-5), (Ejemplo de referencia 536, PR-1), (Ejemplo de referencia 536, PR-2), (Ejemplo de referencia 536, PR-3), (Ejemplo de referencia 536, PR-4), (Ejemplo dé referencia 536, PR-5), (Ejemplo de referencia 537, PR-1), (Ejemplo de referencia 537, PR-2), (Ejemplo de referencia 537, PR-3), (Ejemplo de referencia 537, PR-4), (Ejemplo d† referencia 537, PR-5), (Ejemplo de referencia 538, PR-1), (Ejemplo de referencia 538, PR-2), (Ejemplo de referencia 538, PR-3), (Ejemplo de referencia 538, PR-4), (Ejemplo dé referencia 538, PR-5), (Ejemplo de referencia 539, PR-1), : (Ejemplo de referencia 539, PR-2), (Ejemplo de referencia 539, PR-3), (Ejemplo de referencia 539, PR-4), (Ejemplo de referencia 539, PR-5), (Ejemplo de referencia 540, PR-1), ( Ej emplo referencia 540, PR-2), (Ejemplo de referencia 540, ! PR-(Ejemplo de referencia 540, PR-4), (Ejemplo de referencia 540, PR-5), (Ejemplo de referencia 541, PR-1), (Ejemplo de referencia 541, PR-2), (Ejemplo de referencia 541, PR-3), (Ejemplo de referencia 541, PR-4), (Ejemplo di referencia 541, PR-5), (Ejemplo de referencia 542, PR-1), (Ejemplo de referencia 542, PR-2), (Ejemplo de referencia 542,' PR-3), (Ejemplo de referencia 542, PR-4), (Ejemplo d referencia 542, PR-5), (Ejemplo de referencia 543, PR-1), (Ejemplo de referencia 543, PR-2), (Ejemplo de referencia 543, PR-3), (Ejemplo de referencia 543, PR-4), (Ejemplo dé referencia 543, PR-5), (Ejemplo de referencia 544, PR-1) , (Ejemplo de referencia 544, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 '544, PR-3), (Ejemplo de referencia 544, PR-4), (Ejemplo dé referencia 544, PR-5), (Ejemplo de referencia 545, PR-1) , (Ejemplo de referencia 545, PR-2), (Ejemplo de referencia 545, PR-3) , (Ejemplo de referencia 545, PR-4), (Ejemplo de referencia 545, PR-5), (Ejemplo de referencia 546, PR-1), (Ejemplo de referencia 546, PR-2), (Ejemplo de referencia 546, PR-3), (Ejemplo de referencia 546, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 546, PR-5), (Ejemplo de referencia 547, PR-1)', (Ejemplo de referencia 547, PR-2), (Ejemplo de referencia 547, PR-3), (Ejemplo de referencia 547, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 547, PR-5), (Ejemplo de referencia 548, PR-1), '(Ejemplo de referencia 548, PR-2), (Ejemplo de referencia 548, PR-3), (Ejemplo de referencia 548, PR-4), (Ejemplo de i referencia 548, PR-5), (Ejemplo de referencia 549, PR-1), ¡(Ejemplo de ¦ It referencia 549, PR-2), (Ejemplo de referencia 549, PR-3), (Ejemplo de referencia 549, PR-4), (Ejemplo de i referencia 549, PR-5), (Ejemplo de referencia 550, PR-1) , (Ejemplo de referencia 550, PR-2), (Ejemplo de referencia 550, PR-3), (Ejemplo de referencia 550, PR-4), (Ejemplo de ¡ referencia 550, PR-5), (Ejemplo de referencia 551, PR-1), (Ejemplo de referencia 551, PR-2), (Ejemplo de referencia 5:51, PR-3), (Ejemplo de referencia 551, PR-4), (Ejemplo de j referencia 551, PR-5), (Ejemplo de referencia 552, PR-1) , j (Ejemplo de referencia 552, PR-2), (Ejemplo , de referencia 552,. PR-3), (Ejemplo de referencia 552, PR-4), (Ejemplo de referencia 552, PR-5), (Ejemplo de referencia 553, PR-1) , (Ejemplo de referencia 553, PR-2), (Ejemplo de referencia 553, PR-3), i (Ejemplo de referencia 553, PR-4), (Ejemplo de referencia 553, PR-5), (Ejemplo de referencia 554, PR-1) , (Ejemplo de referencia 554, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 554, PR-3) , (Ejemplo de referencia 554, PR-4), (Ejemplo dé referencia 554, PR-5), (Ejemplo de referencia 555, PR-1) , (Ejemplo de referencia 555, PR-2), (Ejemplo de referencia i 555, · PR-3) , (Ejemplo de referencia 555, PR-4), (Ejemplo de referencia 555, PR-5), (Ejemplo de referencia 556, PR-1), i (Ejemplo de referencia 556, PR-2), (Ejemplo de referencia ,556, PR-3), (Ejemplo de referencia 556, PR-4), (Ejemplo de referencia 556, PR-5), (Ejemplo de referencia 557, PR-1), (Ejemplo de referencia 557, PR-2), (Ejemplo de referencia 557, PR-3), (Ejemplo de referencia 557, PR-4), (Ejemplo de referencia 557, PR-5), (Ejemplo de referencia 558, PR-1), '(Ejemplo de referencia 558, PR-2), (Ejemplo de referencia 558, PR-3), (Ejemplo de referencia 558, PR-4), (Ejemplo de i referencia 558, PR-5), (Ejemplo de referencia 559, PR-1), (Ejemplo de referencia 559, PR-2), (Ejemplo de referencia 559, PR-3), (Ejemplo de referencia 559, PR-4), (Ejemplo de , referencia 559, PR-5), (Ejemplo de referencia 560, PR-1), (Ejemplo de I referencia 560, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 560, PR-3), (Ejemplo de referencia 560, PR-4), (Ejemplo dé referencia 560, PR-5), (Ejemplo de referencia 561, PR-1) , ' (Ejemplo de referencia 561, PR-2), (Ejemplo de referencia 561, PR-3), (Ejemplo de referencia 561, PR-4), (Ejemplo de referencia 561, PR-5), (Ejemplo de referencia 562, PR-1) , (Ejemplo de referencia 562, PR-2), (Ejemplo de referencia 562, PR-3), (Ejemplo de referencia 562, PR-4), (Ejemplo dé referencia 562, PR-5), (Ejemplo de referencia 563, PR-1) , i (Ejemplo de referencia 563, PR-2), (Ejemplo de referencia | 563, PR-3), (Ejemplo de referencia 563, PR-4), (Ejemplo dé referencia 563, PR-5), (Ejemplo de referencia 564, PR-1) , j (Ejemplo de referencia 564, PR-2), (Ejemplo de referencia 564, PR-3) , (Ejemplo de referencia 564,. PR-4), (Ejemplo de referencia 564, PR-5), (Ejemplo de referencia 565, PR-1) , (Ejemplo de referencia 565, PR-2), (Ejemplo de referencia ! 565, PR-3) , (Ejemplo de referencia 565, PR-4), (Ejemplo dé referencia 565, PR-5), (Ejemplo de referencia 566, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 566, PR-2), (Ejemplo de referencia 566, ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 566, PR-4), (Ejemplo de referencia 566, PR-5), (Ejemplo de referencia 567, PR-1), (Ejemplo de referencia 567, PR-2), (Ejemplo de referencia 567, PR-3), (Ejemplo de referencia 567, PR-4), (Ejemplo de referencia 567, PR-5), (Ejemplo de referencia 568, PR-1), ( E emplo de referencia 568, PR-2), (Ejemplo de referencia 568, PR-3), (Ejemplo de referencia 568, PR-4), (Ejemplo dé referencia 568, PR-5), (Ejemplo de referencia 569, PR-1) , ' (Ejemplo de referencia 569, PR-2), (Ejemplo de referencia 569, PR-3), (Ejemplo de referencia 569, PR-4), (Ejemplo dé referencia 569, PR-5), (Ejemplo de referencia 570, PR-1) , ¡ (Ejemplo de referencia 570, PR-2), (Ejemplo de referencia 1 570, ' PR-3) , (Ejemplo de ' referencia 570, PR-4), (Ejemplo de referencia 570, PR-5), (Ejemplo de referencia 571, PR-1) , 1 (Ejemplo de referencia 571, PR-2), (Ejemplo de referencia 571, PR-3) , (Ejemplo de referencia 571, PR-4), (Ejemplo dé referencia 571, PR-5), (Ejemplo de referencia 572, PR-1), ' (Ejemplo de referencia 572, PR-2),. (Ejemplo de referencia 572, PR-3) , (Ejemplo de referencia 572, PR-4), (Ejemplo de' referencia 572, PR-5), (Ejemplo de referencia 573, PR-1), ! (Ejemplo de referencia 573, PR-2), (Ejemplo de referencia 573, PR-3), (Ejemplo de referencia 573, PR-4) , (Ejemplo de referencia 573, PR-5), (Ejemplo de referencia 574, PR-1), (Ejemplo de referencia 574, PR-2), (Ejemplo de referencia !574, PR-3) , (Ejemplo de referencia 574, PR-4), (Ejemplo de referencia 574, PR-5), (Ejemplo de referencia 575, PR-1), '(Ejemplo de referencia 575, PR-2), (Ejemplo de referencia 575, PR-3) , (Ejemplo de referencia 575, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 575, PR-5), (Ejemplo de referencia 576, PR-1), (Ejemplo de referencia 576, PR-2), (Ejemplo de referencia 576, PR-3), (Ejemplo de referencia 576, PR-4), (Ejemplo de referencia 576, PR-5), (Ejemplo de referencia 577, PR-1), 1 (Ejemplo de I referencia 577, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡ 577, PR-3), (Ejemplo de referencia 577, PR-4), (Ejemplo de referencia 577, PR-5), (Ejemplo de referencia 578,· PR-1), [ (Ejemplo de referencia 578, PR-2), (Ejemplo de referencia i 578, PR-3), (Ejemplo de referencia 578, PR-4), (Ejemplo de referencia i 578, PR-5), (Ejemplo de referencia 579, PR-1), ( (Ejemplo de referencia 579, PR-2), (Ejemplo de referencia '579, PR-3), (Ejemplo de referencia 579, PR-4), (Ejemplo dé referencia 579, PR-5), (Ejemplo de referencia 580, PR-1), ¡ (Ejemplo de referencia 580, PR-2), (Ejemplo de referencia [580, PR-3), (Ejemplo de referencia 580, PR-4), (Ejemplo dé referencia 580, PR-5), (Ejemplo de referencia 581, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia. 581, PR-2), (Ejemplo de referencia [581, PR-3), (Ejemplo de referencia 581, PR-4), (Ejemplo de' referencia ¦581, PR-5), (Ejemplo de referencia 582, PR-1), ¡(Ejemplo de j referencia 582, PR-2), (Ejemplo de referencia ¡582, PR-3), ¦i (Ejemplo de referencia 582, PR-4), (Ejemplo de' referencia 582, PR-5), (Ejemplo de referencia 583, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 583, PR-2), (Ejemplo de referencia 583, PR-3), (Ejemplo de referencia 583, PR-4), (Ejemplo de referencia 583, PR-5), (Ejemplo de referencia 584, PR-1), .'(Ejemplo de referencia 584, PR-2), (Ejemplo de referencia 584, PR-3), (Ejemplo de referencia 584, PR-4), (Ejemplo de ¡ referencia 584, PR-5), (Ejemplo de referencia 585, PR-1), (Ejemplo de referencia 585, PR-2)., (Ejemplo de referencia 1585,' PR-3), (Ejemplo de referencia 585, PR-4), (Ejemplo de referencia 1 585, PR-5), (Ejemplo de referencia 586, PR-1), (Ejemplo de referencia 586, PR-2), (Ejemplo de referencia 586, PR-3), (Ejemplo dé referencia 586, PR-4), (Ejemplo de referencia 586, PR-5), (Ejemplo de referencia 587, PR-1) , (Ejemplo de referencia 587, PR-2), (Ejemplo de referencia J 587, PR-3), j (Ejemplo de referencia 587, PR-4), (Ejemplo de referencia 587, PR-5), (Ejemplo de referencia 588, PR-1) , (Ejemplo de referencia 588, PR-2), (Ejemplo de referencia 588, PR-3) , 1 (Ejemplo de referencia 588, PR-4), (Ejemplo dé referencia 588, PR-5), (Ejemplo de referencia 589, PR-1), i (Ejemplo de referencia 589, PR-2), (Ejemplo de referencia 589, PR-3) , (Ejemplo de referencia 589, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 589, PR-5) , (Ejemplo de referencia 590, PR-1), i (Ejemplo de referencia 590, PR-2), (Ejemplo de referencia 590, ' PR-3) , (Ejemplo de referencia 590, PR-4), (Ejemplo de referencia 1 590, PR-5) , (Ejemplo de referencia 591, PR-1), (Ejemplo de referencia 591, PR-2), (Ejemplo de referencia 591, PR-3) , (Ejemplo de referencia 591, PR-4), (Ejemplo de ' referencia .1 1 591, PR-5), (Ejemplo de referencia 592, PR-1), i(Ejemplo de referencia 592, PR-2), (Ejemplo de referencia 592, PR-3), (Ejemplo de referencia 592, PR-4), (Ejemplo de ! referencia 592, PR-5), (Ejemplo de referencia 593, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 593, PR-2), (Ejemplo de referencia 593, PR-3) , ¡ 1 I (Ejemplo de referencia 593, PR-4), (Ejemplo de' referencia 593, PR-5), (Ejemplo de referencia 594, PR-1), (Ejemplo de referencia 594, PR-2), (Ejemplo de referencia 594, , PR-3) , (Ejemplo de referencia 594, PR-4), (Ejemplo de) referencia 594, PR-5), (Ejemplo de referencia 595, PR-1), '(Ejemplo de referencia 595, PR-2), (Ejemplo de referencia 595, PR-3), (Ejemplo de referencia 595, PR-4), (Ejemplo de ¡ referencia 595, PR-5), (Ejemplo de referencia 596, PR-1), |(Ejemplo de referencia 596, PR-2), (Ejemplo de referencia 596, PR-3), (Ejemplo de referencia 596, PR-4), (Ejemplo de referencia 596, PR-5), (Ejemplo de referencia 597, PR-1), ^Ejemplo de referencia 597, PR-2), (Ejemplo de referencia 597, <PR-3), (Ejemplo de referencia 597, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 597, PR-5), (Ejemplo de referencia 598, PR-1), (Ejemplo de referencia 598, PR-2), (Ejemplo de referencia 598, PR-3), (Ejemplo de referencia 598, PR-4), (Ejemplo de ¡ referencia 598, PR-5), (Ejemplo de referencia 599, PR-1), (Ejemplo de ¦ I referencia 599, PR-2), (Ejemplo de referencia 599, PR-3), (Ejemplo de referencia 599, PR-4), (Ejemplo de referencia 599, PR-5), (Ejemplo de referencia 600, PR-1), ([Ejemplo de referencia 600, PR-2), (Ejemplo de referencia 600, PR-3) , (Ejemplo de referencia 600, PR-4), (Ejemplo de 'referencia 600, PR-5), (Ejemplo de referencia 601, PR-1) , (Ejemplo de referencia 601, PR-2), (Ejemplo de referencia 601, PR-3) , (Ejemplo de referencia 601, PR-4), (Ejemplo de referencia 601, P -5), (Ejemplo de referencia 602, PR-1), (Ejemplo de referencia 602, PR-2), (Ejemplo de referencia 602, PR-3), (Ejemplo de referencia 602, PR-4), (Ejemplo dei referencia 602, PR-5), (Ejemplo de referencia 603, PR-1), (Ejemplo de referencia 603, PR-2), (Ejemplo de referencia 603, , PR-3) , (Ejemplo de referencia 603, PR-4), (Ejemplo de referencia 603, PR-5), (Ejemplo de referencia 604, PR-1), (Ejemplo de referencia 604, PR-2), (Ejemplo de referencia 604, PR-3), (Ejemplo de referencia 604, PR-4), (Ejemplo de referencia 604, PR-5), (Ejemplo de referencia 605, PR-1), (Ejemplo de referencia 605, PR-2), (Ejemplo de referencia 605, PR-3), (Ejemplo de referencia 605, PR-4), (Ejemplo de referencia 605, PR-5), (Ejemplo de referencia 606, PR-1), (Ejemplo de referencia 606, PR-2) , (Ejemplo de referencia 606, PR-3), (Ejemplo de referencia 606, PR-4), (Ejemplo de referencia 606, PR-5), (Ejemplo de referencia 607, PR-1), (Ejemplo de referencia 607, PR-2), (Ejemplo de referencia 607, PR-3), (Ejemplo de referencia 607, PR-4), (Ejemplo de referencia i 607, PR-5), (Ejemplo de referencia 608, PR-1), (Ejemplo de referencia 608, PR-2), (Ejemplo de referencia 608, PR-3), (Ejemplo de referencia- 608, PR-4), (Ejemplo de referencia 608, PR-5), (Ejemplo de referencia 609, PR-1), (Ejemplo de referencia 609, PR-2), (Ejemplo de referencia 609, PR-3), (Ejemplo de referencia 609, PR-4), (Ejemplo de referencia i 609, PR-5), (Ejemplo de referencia 610, PR-1), ¡(Ejemplo de referencia 610, PR-2) , (Ejemplo de referencia 610, PR-3) , (Ejemplo de referencia 610, PR-4), (Ejemplo de , referencia 610, PR-5), (Ejemplo de referencia 611, PR-1), '(Ejemplo de referencia 611, PR-2), (Ejemplo de referencia 611, ,PR-3), (Ejemplo de referencia 611, PR-4), (Ejemplo de referencia 611, PR-5), (Ejemplo de referencia 612, PR-1), '(Ejemplo de referencia 612, PR-2), (Ejemplo de referencia 612, PR-3), (Ejemplo de referencia 612, PR-4), (Ejemplo de reférencia 612, PR-5), (Ejemplo de referencia 613, PR-1), (Ejemplo de referencia 613, PR-2), (Ejemplo de referencia 613, PR-3), i (Ejemplo de referencia 613, PR-4), (Ejemplo de referencia 613, PR-5), (Ejemplo de referencia 614, PR-1), Ejemplo de referencia 614, PR-2), (Ejemplo de referencia 614, PR-3), i (Ejemplo de referencia 614, PR-4), (Ejemplo de referencia 614, PR-5), (Ejemplo de referencia 615, PR-1), (Ejemplo de referencia 615, PR-2), (Ejemplo de referencia 615, PR-3), i (Ejemplo de referencia 615, PR-4), (Ejemplo de referencia 615, PR-5), (Ejemplo de referencia 616, PR-1),. (Ejemplo de referencia 616, PR-2), (Ejemplo de referencia 616, PR-3), (Ejemplo de referencia 616, PR-4), (Ejemplo de J referencia 616, PR-5), (Ejemplo de referencia 617, PR-1), ¿Ejemplo de referencia 617, PR-2), (Ejemplo de referencia 617, PR-3), (Ejemplo de referencia 617, PR-4), (Ejemplo de ' referencia 617, PR-5), (Ejemplo de referencia 618, PR-1), (Ejemplo de I I referencia 618, PR-2), (Ejemplo de referencia' 618, PR-3), (Ejemplo de referencia 618, PR-4), (Ejemplo de! referencia 618, PR-5), (Ejemplo de referencia 619, PR-1), (Ejemplo de referencia 619, PR-2), (Ejemplo de referencia 619, PR-3), (Ejemplo de referencia 619, PR-4), (Ejemplo de referencia 619, PR-5), (Ejemplo de referencia 620, PR-1), ((Ejemplo de i referencia 620, PR-2), (Ejemplo de referencia 620, PR-3), (Ejemplo de referencia 620, PR-4), (Ejemplo de, referencia 620, PR-5), (Ejemplo de referencia 621, PR-1), referencia 621, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 621, PR-4), (Ejemplo del referencia 621, PR-5), (Ejemplo de referencia 622, PR-1), referencia 622, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 622, PR-4), (Ejemplo de1 referencia 622, PR-5), (Ejemplo de referencia 623, PR-1), (Ejemplo de referencia 623, PR-2), (Ejemplo de referencia 623, PR-3), (Ejemplo de referencia 623, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 623, PR-5), (Ejemplo de referencia 624, PR-1), (Ejemplo de referencia 624, PR-2), (Ejemplo' de referencia 624, PR-3), (Ejemplo de referencia 624, PR-4), (Ejemplo de referencia 624, PR-5), (Ejemplo de referencia 625, PR-1), (Ejemplo de referencia 625, PR-2), (Ejemplo de referencia 6^5, PR-3), (Ejemplo de referencia 625, PR-4), (Ejemplo de ( referencia 625, PR-5), (Ejemplo de referencia 626, PR-1), ('Ejemplo de referencia 626, PR-2), (Ejemplo de referencia 626, PR-3), I 1 (Ejemplo de referencia 626, PR-4), (Ejemplo de referencia 626, PR-5), (Ejemplo de referencia 627, PR-1), (Ejemplo de referencia 627, PR-2), (Ejemplo de referencia 627, PR-3) , (Ejemplo de referencia 627, PR-4), (Ejemplo de referencia 627, PR-5), (Ejemplo de referencia 628, PR-1), '(Ejemplo de referencia 628, PR-2), (Ejemplo de referencia 628, PR-3), (Ejemplo de referencia 628, PR-4), (Ejemplo de referencia 628, PR-5), (Ejemplo de referencia 629, PR-1), (Ejemplo de referencia 629, PR-2), (Ejemplo de referencia 629, PR-3), (Ejemplo de referencia 629, PR-4), (Ejemplo de referencia 629, PR-5), (Ejemplo de referencia 630, PR-1), |( Ejemplo de referencia 630, PR-2), (Ejemplo de referencia 630, PR-3), (Ejemplo de referencia 630, PR-4), (Ejemplo de referencia 630, PR-5), (Ejemplo de referencia 631, PR-1), (Ejemplo de referencia 631, PR-2), (Ejemplo de referencia 631, PR-3), (Ejemplo de referencia 631, PR-4), (Ejemplo de j referencia 631, PR-5), (Ejemplo de referencia 632, PR-1), (Ejemplo de referencia 632, PR-2), (E emplo de referencia 632, PR-3), (Ejemplo de referencia 632, PR-4), (Ejemplo de referencia 632, PR-5) , (Ejemplo de referencia 633, PR-1), (Ejemplo de referencia 633, PR-2), (Ejemplo de referencia ¿33, PR-3), (Ejemplo de referencia 633, PR-4), (Ejemplo de referencia 633, PR-5), (Ejemplo de referencia 634, PR-1), (¡Ejemplo de referencia 634, PR-2), (Ejemplo de referencia 634, PR-3), (Ejemplo de referencia 634, PR-4), (Ejemplo de j referencia 634, PR-5), (Ejemplo de referencia 635, PR-1), (Ejemplo de 1 referencia 635, PR-2), (Ejemplo de referencia 635, , PR-3) , (Ejemplo de referencia 635, PR-4), (Ejemplo de referencia 635, PR-5), (Ejemplo de referencia 636, PR-1), (Ejemplo de referencia 636, PR-2) , (Ejemplo de referencia 636, PR-3) , (Ejemplo de referencia 636, PR-4), (Ejemplo .de referencia 636, PR-5), (Ejemplo de referencia 637, PR-1), (Ejemplo de referencia 637, PR-2), (Ejemplo de referencia 637, PR-3), (Ejemplo de referencia 637, PR-4), (Ejemplo de referencia 637, PR-5), (Ejemplo de referencia 638, PR-1), (Ejemplo de referencia 638, PR-2), (Ejemplo de referencia 638, ,PR-3), (Ejemplo de referencia 638, PR-4), (Ejemplo de referencia 638, PR-5), (Ejemplo de referencia 639, PR-1), (Ejemplo de referencia 639, PR-2), (Ejemplo de referencia 639, PR-3), (E emplo de referencia 639, PR-4), (Ejemplo de :l referencia 639, PR-5), (Ejemplo de referencia 640, PR-1), (Ejemplo de referencia 640, . PR-2) , (Ejemplo de referencia 640, PR-3), (Ejemplo de referencia 640, PR-4), (Ejemplo de ! referencia 640, PR-5), (Ejemplo de referencia 641, PR-1), (Ejemplo de referencia 641, PR-2), (Ejemplo de referencia 6,41, PR-3), (Ejemplo de referencia 641, PR-4), (Ejemplo de 1 referencia 641, PR-5), (Ejemplo de referencia 642, PR-1), (Ejemplo de referencia 642, PR-2), (Ejemplo de referencia 6,42, PR-3), (Ejemplo de referencia 642, PR-4), (Ejemplo de i referencia 642, PR-5), (Ejemplo de referencia 643, PR-1), ('Ejemplo de referencia 643, PR-2), (Ejemplo de referencia 643, PR-3), (Ejemplo de referencia 643, PR-4), (Ejemplo de referencia 643, PR-5), (Ejemplo de referencia 644, PR-1), (Ejemplo de referencia 644, PR-2), (Ejemplo de referencia 644, PR-3), (Ejemplo de referencia 644, PR-4), (Ejemplo de referencia 644, PR-5), (Ejemplo de referencia 645, PR-1), (Ejemplo de referencia 645, PR-2), (Ejemplo de referencia 645, PR-3), (Ejemplo de referencia 645, PR-4), (Ejemplo de referencia 645, PR-5), (Ejemplo de referencia 646, PR-1), ^Ejemplo de referencia 646, PR-2) , (Ejemplo de referencia 646, PR-3), (Ejemplo de referencia 646, PR-4), (Ejemplo de referencia 646, PR-5), (Ejemplo de referencia 647, PR-1), (Ejemplo de referencia 647, PR-2), (Ejemplo de referencia 647, PR-3), (Ejemplo de referencia 647, PR-4), (Ejemplo de referencia 647, PR-5), (Ejemplo de referencia 648, PR-1), (Ejemplo de referencia 648, PR-2), (E emplo de referencia 648, PR-3), (Ejemplo de referencia 648, PR-4), (Ejemplo · de 1 referencia 648, PR-5), (Ejemplo de referencia 649, PR-1), (Ejemplo de referencia 649, PR-2), (Ejemplo de referencia 649, PR-3), (Ejemplo de referencia 649, PR-4), (Ejemplo de referencia 649, PR-5), (Ejemplo de referencia 650, PR-1), (Ejemplo de referencia 650, PR-2), (Ejemplo de referencia 650, PR-3), (Ejemplo de referencia 650, PR-4), (Ejemplo de referencia 650, PR-5), (Ejemplo de referencia 651, PR-1), (Ejemplo de referencia 651, PR-2), (Ejemplo de referencia 651, PR-3), (Ejemplo de referencia 651, PR-4), (Ejemplo de referencia 651, PR-5), (Ejemplo de referencia 652, PR-1) , (Ejemplo 652, PR-2), (Ejemplo de referencia 652, PR-3) , referencia 652, PR-4), (Ejemplo de referencia 652, PR-5), (Ejemplo de referencia 653, PR-1), (Ejemplo de referencia 653, PR-2), (Ejemplo de referencia 653, PR-3), (Ejemplo de referencia 653, PR-4), (Ejemplo de referencia 653, PR-5), ¡ (Ejemplo de referencia 654, PR-1), (Ejemplo de referencia 654, , PR-2), (Ejemplo de referencia 654, PR-3), (Ejemplo de referencia 654, PR-4), (Ejemplo de referencia 654, PR-5), (Ejemplo de referencia 655, PR-1) , (Ejemplo de referencia 655, PR-2) , (Ejemplo de referencia 655, PR-3), (Ejemplo de referencia 655, PR-4), (Ejemplo de referencia 655, PR-5) , (Ejemplo de referencia 656, PR-1) , (Ejemplo de referencia 656, PR-2) , (Ejemplo de referencia 656, PR-3), (Ejemplo de referencia 656, PR-4), (Ejemplo de referencia 656, PR-5), (Ejemplo de referencia 657, PR-1), (Ejemplo de referencia 657, PR-2), (Ejemplo de referencia 657, PR-3), (Ejemplo de referencia 657,. PR-4), (Ejemplo de referencia 657, PR-5), (Ejemplo de referencia 658, PR-1), (Ejemplo de referencia 658, PR-2), (Ejemplo de referencia 658, PR-3), (Ejemplo de referencia 658, PR-4), (Ejemplo de referencia 658, PR-5) , (Ejemplo de referencia 659, PR-1) , (Ejemplo de referencia 659, PR-2), (Ejemplo de referencia 659, PR-3), (Ejemplo de referencia 659, PR-4), (Ejemplo de referencia' 659, . PR-5) , (Ejemplo de referencia 660, PR-1), (Ejemplo de referencia 660, i PR-2), (Ejemplo de referencia 660, PR-3) , (Ejemplo de referencia 660, PR-4), (Ejemplo de referencia 660, PR-5) , j (Ejemplo de referencia 661, PR-1) , (Ejemplo de referencia 661, PR-2) , (Ejemplo de referencia 661, PR-3), (Ejemplo de referencia 661, PR-4), (Ejemplo de referencia 661, PR-5), (Ejemplo de referencia 662, PR-1), (Ejemplo de referencia 662, PR-2), j (Ejemplo de referencia 662, PR-3), (Ejemplo de referencia 662, PR-4), (Ejemplo de referencia 662, PR-5), (Ejemplo de referencia 663, PR-1), (Ejemplo de referencia 663, PR-2), (Ejemplo de referencia 663, PR-3), (Ejemplo de referencia 663, PR-4), t(Ejemplo de referencia 663, PR-5), (Ejemplo de referencia 664, PR-1), (Ejemplo de referencia 664, PR-2), (Ejemplo de referencia 664, PR-3), (Ejemplo de referencia 664, PR-4), (Ejemplo de referencia 664, PR-5), (Ejemplo de referencia 665, PR-1), referencia 665, PR-2), (Ejemplo de referencia (Ejemplo de referencia 665, PR-4), (Ejemplo de referencia 665, PR-5). j Por ejemplo, lo anterior (Ejemplo de referencia 1, PR-1) significa un compuesto mostrado por la siguiente fórmula estructural: ! Como ejemplos de síntesis intermedia, los métodos para sintetizar compuestos intermedios útiles para llevar a cabo la presente solicitud se muestran a continuación, Ejemplo 1 de síntesis de compuesto intermedio ,C02Me Primer paso Una solución de alcohol bencílico (1.00 g, 9.25 mmol) en THF (3 mi) se adicionó a una suspensión de ter-pentóxido de sodio (2.55 g, 23.2 mmol) en THF (4 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y la> mezcla se agitó at 40°C durante 2 horas. Esta solución de reacción se enfrió en un baño con hielo, y de 0 a 10°C se adicionó gota a gota una solución en THF (3 mi) del compuesto la (1.53 g, 10.2 mmol) . Después de que la solución de reacción se, agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se adicionó ácido clorhídrico 2N (15 mi), seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado-agua, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de- gel de! sílice (n-hexano-acetato de etilo 4:1, v/v) para obtener 1.89 g (rendimiento 92%) del compuesto Ib como un productlo aceitoso. 1H-NMR (CDC13) d: 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4. 14 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.27-7.42 (5H, m) .
Segundo paso El compuesto Ib (1.80 g, 8.1 mmol) se disolvió en 1,4-d.ioxano (18 mL) , se adicionó N, N-dimetilformamida- i dimetil-acetal (1.45 g, 12.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice: (n-hexano-acetato de etilo 1:4, v/v) para obtener 1.77 g (rendimiento 79%) del compuesto le como un producto aceitoso. 1H-N R (CDCI3) d: 2.90 (3H, br) , 3.25 (3H, br) , 3, (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s) , 7.24-7.40 (5H, m) , 7. (s, 1H). Tercer paso Se adicionaron ter-butóxido de sodio (2.55 g, 23.2 mmol), oxalato de dimetilo (639 mg, 5.41 mmol) y DMI (3 mi) a un matraz de tres cuellos bajo atmósfera de nitrógeno, y a esto de 25 a 30°C se adicionó gota a gota una solución- en DMI (2 mi) del compuesto le (0.50 g, 1.80 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, se adicionó ácido clorhídrico 2N (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambienté durante 15 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces, y los extractos combinados se lavaron secuencialmentej con agua, bicarbonato de sodio saturado-agua, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía1 en Columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 2:1 a 1:1, v/v) para obtener 488 mg (rendimiento 85%) del compuesto Id como un sólido blanco. 1 1H-NMR (CDC13) d: 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s) , 5.34 (2H, s), 7.32-7.40 (3H, m) , 7.45-7.49 (2H, m) , 8.50 (1H, s)i Ejemplo 2 de síntesis de compuesto intermedio 1 2d Primer paso Una solución en DMI (3 mi) de alcoholj bencílico (0.66 g, 6.1 mmol)- se adicionó a una suspensión en! DMI (4 mi) de ter-pentóxido de sodio (1.67 g, 15.2 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. Esta solución de reacción se enfrió en un baño con hielo, y de 0 a 10°C se adicionó gota a gota una solución en D I (3 mi) del compuesto 2a (1.10 g, ' 6.68 mmol) . La solución de reacción se agitó de 0 a 5°C durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante 3 horas, y se adicionó ácido clorhídrico 2N (15 mi), seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados Ise lavaron secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado-agua, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el producto' aceitoso resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 4:1, v/v) para obtener 1.29 g (rendimiento 90%) del compuesto 2b como un producto aceitoso. 1H-NMR (CDC13) d: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.14 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, s)j, 7.28-7.40 (5H, m) . I Segundo paso El compuesto 2b (9.73 g, 41.2 mmol) se se disolvió en tolueno (45 mi), se adicionó N, N-dimetilformamida-dimetil-acetál (7.36 g, 61.8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con! acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente, y | el producto aceitoso resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 1:1 (a 3:7, v/v) para obtener 7.90 g (rendimiento 66%) del compuesto 2c como un producto aceitoso. ¡ XH-NMR (CDC13) d: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (3H, br) , 3.22 (3H, br) , 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, s), 4.59 ('2H, s), 7.22-7.40 (5H, m) , 7.73 (1H, s).
Tercer__aso j Se adicionaron ter-butóxido de sodio (4j95 mg, 5.15 mmol) y D I (2 mi) a un matraz de tres cuellos bajo atmósfera de nitrógeno, ya a esto de 20 a 30°C se adicionó gota a gota oxalato de dimetilo (608 mg, 5.15 mmol) y una solución en DMI (3 mi) del compuesto 2c (0.50 g, 1.72 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se adicionó ácido clorhídrico 2N (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se extrajo con tolueno dos veces, y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, bicarbonato I de sodio saturado-agua, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columha de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 2:1, v/v) para ' obtener 420 mg (rendimiento 74%) del compuesto 2d como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) d: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.30-7.41 (3H, m) , 7.45-7.50 (2H, m) , 8.48 (1H, s) .
Ejemplo 3 de síntesis de compuesto intermedio Primer paso ¡ Se adicionó N, N-dimetilformamida-dimetil-acetal (4.9 mi, 36.5 mmol) gota a gota el compuesto 3a (5.0 g, 30.4 mmol) a 0°C bajo enfriamiento. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, a la solución de reacción se adicionaron1 100 mi de acetato de etilo, seguido por lavado con ácido clorhídrico 0.5N (50 mi) . La capa acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con bicarbonato de sodio 1 saturado-agua y solución acuosa saturada de cloruro de sod'io y luego se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílicé (n-hexano-acetato de etilo 1:1 (v/v) ? acetato de etilo) para obtener 4.49 g (rendimiento 67%) del compuesto 3b como un producto aceitoso. 1H-NMR (CDC13) d: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.90 (3H, brs), 3.29 (3H, brs), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.54 (2H, s) , 7.81 Se diluyó hexametildisilazida de litio (solución en tolueno 1.0 M, 49 mi, 49.0 mmol) con THF (44 mi), a esto a -78°C bajo enfriamiento se adicionó gota a gota una solución eni THF (10 mi) del compuesto 3b (4.49 g, 20.4 mmol), y una solución en THF (10 mi) de cloruro de etil-oxalilo (3.35 g, 24.5 mmol) se adicionó gota a gota. Después de agitar a -78°C durante 2 horas, la temperatura se aumentó a 0°C. Después de que se adicionó ácido clorhídrico 2N a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 20 minutos, la solución se extrajo con ace ato ele etilo (200 mi x 2) , y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado-agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El j solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 7:3 ? 5:5 ? 0:10 (v/v)) para obtener 1.77 g¡ (rendimiento 31%) del compuesto 3c como un sólido blanco. ^ 1H-N R (CDC13) d: 1.36-1.46 (6H, m) , 4.35-4.52 (8H, m) , 8.53 (1H, s) .
Tercer paso Se adicionó aminoacetaldehído dimetil acetal (0.13 mi, 1.20 mmol) a una solución en etanol (6 mi) del compuesto 3c (300 i mg, 1.09 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y 30 minutos, a temperatura ambiente durante 18 horas y luego a 60°C durante 4 horas. después de que el solvente] se destiló completamente del solvente de reacción bajo presión ' reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 5:5 ? 0:10 (v/v) ) para obtener 252 mg (rendimiento 64%) del compuesto ' 3d como un producto aceitoso. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.36-1.47 (6H, m) , 3.42 (6H, s) , 3.90 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.2 Hz) , 4.50 (2H, q, Ir = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s) . 1 Ejemplo 4 de síntesis de compuesto intermedio j i Primer paso J Se adicionó N, N-dimetilformamida-dimetil-acetal í (12.2 mi, 92.2 mmol) gota a gota al compuesto j 4a (10.0 g, 76.8 mmol) a 0°C bajo enfriamiento. Después de agitar a 0°C durante 1 hora . y 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos, a la solución de' reacción se adicionaron 100 mi de acetato de etilo, y el ' solvente se destiló completamente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 5 : 5 ? 0 : 10 (v/v) ) para obtener 12.45 g (rendimiento 88%) del compuesto 4b como un producto aceitoso. 1H-NMR (CDC13) d: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, brs), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, s) í Segundo paso j Se diluyo hexametildisilazida de litio '(solución en tolueno 1.0M, 24 mi, 24.0 mmol) con THF (20 mi),1 a esto a -78°C bajo enfriamiento se adicionó gota a gota una solución en THF (5 mi) del compuesto 4b. (1.85 g, 10.0 mmol) y una j ! solución en THF (5 mi) de cloruro de etil-oxalilo (1.34 mi, 12.0 mmol) se adicionó gota a gota. Después de agitar a -78°C durante 2 horas, a la solución de reacción se adicionó ácido t clorhídrico 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se extrajo con j acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuenciálmente con bicarbonato de sodio saturado-agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 75:25 ? 455:5 (v/v)) para obtener 1.03 g (rendimiento 43%) del compuesto^ 4c como un producto aceitoso café. 1H-NMR (CDC13) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42' (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.33-4.47 (4H, m) , 7.19 (1H, s), 8.54 (1H, s).
Tercer paso ¡ Se adicionó aminoacetaldehído-dimetil-acetal (0.34 mi, 3.11 mmol) a una solución en etanol (6.8 mi) del compuesto 4c (680 mg, 2.83 mmol) a 0°C, y la mezcla se dejó j reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que el solvente se destiló completamente de la , solución de 1 reacción bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 90 : 10 (v/v) ) para obtener 875 mg (rendimiento 94%) del compuesto 4d como un producto aceitoso. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 ( 3H, t, J = 7.1 Hz), 3.40 (6H, s), 4.33 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.37 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.06 (IH, s), 8.17 (1H, s) . ¡ Cuarto paso j Se adicionó N-bromosuccinimida (1.46 g, 8.18 mmol) a una solución en DMF (10 mi) del compuesto |4d (2.68 g, i 8.18 mraol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de que se adicionó bicarbonato de sodio saturado-agua a la solución de reacción, la1 solúción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa ¡saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó p.or cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 90 : .10 (v/v) ) para Obtener 2.83 g (rendimiento 85%) del compuesto 4e como un producto aceitoso. I 1H-NMR (CDCI3) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.46 ( 3H, t , J = 7.1 Hz), 3.42 (6H, s), 3.88 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.1 Hz),.'4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.54 ( 2H, t, J = 5.2 Hz) , 8.17 (1H, s) . 1 Ejemplo 5 de síntesis de compuesto intermedio Primer paso ¡ Se disolvieron el compuesto 5a (598 mg,l 4.09 mmol) y N, N-dimetilformamida dimetil acetal (488 mg, 4.09 mmol) en tolueno (1 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. El solvente se destiló completamente de la solución de reacción bajo presión reducida, y el residuo resultante (que contiene el compuesto 5b) se usó en el segundo paso sin purificación.
Segundo paso Se suspendió ter-butóxido de sodio (400 mg, 4.16 mmol) en DMI (5 mi) , una solución en DMI (5 mi) del producto crudo obtenido en el primer paso se adicionó a esto y ' entonces, se adicionó gota a gota una solución en THF (10 mi) de oxalato de dimetilo (983 mg, 8.32 mmol), y la mezcla se agitó ¡a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción] se vertió en ácido clorhidrico-metanol 2N (20 mi), y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se adicionó agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado-agua, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló completamente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 222 mg (rendimiento: 22% de 5a) del compuesto 3C. · j XH-N R (CDC13) d: 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s) , 4J05 (3H, s), 8.50 (1H, s). I Ejemplo 6 de síntesis de compuesto intermedio Primer paso , Se diluyó hexametildisilazida de litio ' (solución en tolueno 1.0M, 12 mi, 12.0 mmol) con THF (11 mi), a ' esto a -78°C •l bajo enfriamiento se adicionó gota a gota una solución THF (2 mi) del compuesto 6a (1.46 g, 5.0 mmol), y una solución en THF (2 mi) de cloruro de etil-oxalilo (0.67 mi, 6.0 mmol) se adicionó gota a gota. Después de agitar a -78°C durante 2 horas, a la solución de reacción se adicionaron acetato de amonio (500 mg) y acido acético (10 mi) , y la mezcla se agitó a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó agua, el solventje se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, y bicarbonato de sodio saturado-agua, y 'se secó con I sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 55 : 45 -» 45¡ : 55 (v/v) ) para obtener 505.1 mg del compuesto 6b como un sólido 'amarillo. Se lavó con éter isopropílico-hexano (1:2), y se secó bajo presión reducida para obtener 416.8 mg (rendimiento 24%) del compuesto 6b I como un cristal amarillo. 1H-NMR (CDC13) d: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 ??) , 4.50 (2H, q, J = 7 Jl Hz) , 5.20 (2H, s), 7.33-7.41 (3H, m) , 7.49-7.52 (2H, m) , 8.76 (1H, s) , 11.61 (1H, brs) . 1 Segundo paso 1 Se adicionaron carbonato de cesio (73.3 mg,, 0.23 mmol) 1 y bromoacetaldehido dimetil acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) a una solución en DMF (1 mi) del compuesto 6b (51.8 mg, 0.15 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron adicionalmente carbonato de cesio (73.3 mg, 0.23 mmol) y bromoacetaldehido dimetil acetal (38.0 mg, 0.23 mmol), y la mezcla se agitó adicionalmente a 100°C durante^ 20 minutos. Después de que se adicionó agua a la solución de ^ reacción, la solución se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa I saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodioj anhidro. El solvente se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 50 : 50 ? 30 : 70 (v/v) ) para obtener 35.3 mg (rendimiento 54%) del compuesto 6c como un producto aceitoso incoloro. I 1H-NMR (CDC13) d: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (6H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.50 (1H, t, J = 5.|.0 Hz) , 5.30 (2H, s), 7.31-7.37 (3H, m) , 7.43-7.46 (2H, m) , 8.12 (JH, s) .
Ejemplo 7 de síntesis de compuesto intermedio Primer paso i Se adicionó aminoacetaldehido dimetil acetal (7.80 mmol) a una solución en etanol (5 mi) del compuesto 7a (900 i mg, 2.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente I durante 22 horas. Se adicionaron acetato de etilo (5 mi) y agua (5 mi) a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo (5 mi). Después de que la capa orgánica se lavó con' agua (10 mi), el solvente 'se destiló completamente, y el residuo resultante se purificó por ¡ cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo 2 : 1) para obtener 0.37 g (rendimiento 33%) del compuesto 7b como un producto aceitoso incoloro, t 1H-N R (CDCI3) d : 7.90 (1H, s), 7.45-7.43 (5H, m)|, 5.30 (2H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.,1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.46 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz),.
Los compuestos en unión con la presente invención y/o los compuestos de origen de los compuestos en unión con la presente invención son útiles para los sí'ntomas y/o enfermedades que se inducen por virus de influenza. Por ejemplo, son útiles para tratar y/o prevenir, o para mejorar ,1 los síntomas de, síntomas tipo resfriado, fibra acompañante, i escalofrío, cefalea, dolor muscular, malestar general, etc., ¦i síntomas de inflamación de vías aéreas tal como faringitis, secreción ñasal, congestión nasal, tos, esputo, etc., I i síntomas intestinales tal como dolor abdominal, vómito, diarrea, etc., y además, complicaciones que acompañan a una infección secundaria tal como encefalopatía aguda 'y neumonía.
Puesto que los compuestos en unión con 1 la presente invención son un profármaco y de esta manera tienen ventajas de modo que es alta la capacidad de absorción oral, se exhibe buena biodisponibilidad, se exhibe buena depuración y es alta la capacidad de tránsito pulmonar, pueden ser excelentes medicamentos. 1 Puesto que los compuestos de origen de ¡la presente invención en unión con la presente invención i tienen los efectos tal como alta actividad inhibitoria en la i endonucleasa dependiente de la ??^?^µ^ CAP y alta selectividad debido a una enzima específica de virus, pueden I ser medicamentos que tienen efectos secundarios reducidos.
Adicionalmente , puesto que los compuestos en unión con la presente invención y/o los compuestos de origen de los compuestos en unión con la presente invención también tienen ventajas tal que es alta la estabilidad en el metabolismo, es alta la solubilidad, es alta la capacidad de absorción oral, se exhibe buena biodisponibilidad, se exhibe buena depuración, es alta la capacidad de tránsito pulmonar, es larga la vida media, es alta la proporción de no unión a proteína, es baja la inhibición del canal de hERG, es baja la inhibición de CYP, se reconoce el efecto inhibidor de CPE I (Efecto CitoPático) , y/o se exhibe negatividad en una prueba de fototoxicidad, ¦ una prueba de Ames y una| prueba de toxicidad génica, no se provoca toxicidad tal como daño hepático. Por lo tanto, los compuestos en unión con la presente invención pueden ser excelentes medicamentos.
Los compuestos en unión con la presente invención y/o los compuestos de origen de los compuestos e'n unión con la presente invención se pueden administrar de manera oral o parenteralmente . En el caso de administración oral, los compuestos de origen también se pueden usar como una preparación normal, por ejemplo, como cualquier forma de dosis de preparaciones sólidas tal como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, etc.; soluciones; suspensiones oleaginosas; o preparaciones liquidas tal como jarabes o elixires, etc. En el caso de administración parenteral, los compuestos en unión con la presente invención se pueden usar como productos inyectables de suspensión acuosa u | oleaginosa, o gotas para la nariz. En la preparación de estos1, se pueden usar de manera arbitraria excipientes, aglutinantes, lubricantes, solventes acuosos, solventes oleaginosos, emulsionadores , agentes de suspensión, conservadores, estabilizadores, convencionales, etc. La ¡composición farmacéutica de la presente invención se puede producir al combinar (por ejemplo, al mezclar) una' cantidad terapéuticamente efectiva del presente compuesto con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. i Una dosis de los compuestos en unión con la presente invención es diferente dependiendo del método de administración, de la edad del peso, y del 1 estado del paciente y de la clase de enfermedad, y usualmenté en el caso de administración oral, de aproximadamente 0.05 mg a 3000 mg, I de manera preferente de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg para i adulto por día se pueden administrar, y si es necesario, por división. Además, en el caso de administración parenteral, se administran de aproximadamente 0.01 mg a 1000 mg1, de manera preferente' de aproximadamente 0.05 mg a 500 mg por adulto por día. 1 Ejemplo 1 de prueba: Medición de actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de CAP (CEN) i 1) Preparación de substrato 30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA GUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3 ' : elaborado por Japan Bio Services Co., LTD.) en el cual G en un extremo 5' se modifica con difosfato, un grupo hidroxi en la posición 2' se modifica por metoxilción, U sexta de un extremo 5' se marca con C 3', y un extremo 3' se marca con BHQ2 se compró, y se adicionó una estructura de cap usando el sistema ScriptCap producido por EPICENTRE (un producto fue m7G [ 5 ' ] -ppp- [ 5 ' ] [m2 ' -T] GAA, UAU ( - Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA ( -BHQ2 ) -3 ' ) . Esto se separó y purificó por electroforesis en gel de poliacrilamida desnaturalizado, y se usó como un substrato. 1 2) Preparación de enzima 1 Se preparó RNP a partir de una partícula viral usando un método normal (Documento de 1 Referencia: I VIROLOGY (1976) 73, p327-338 OLGA M. R'OCHOVANSKY ) . i Específicamente, se inoculó el virus A/WSN/33 (1 x 103 PFU/mL, 200 µ?^ en un huevo de pollo con embrión dé 10 días.
Después ' de la incubación a 37°C durante 2 días, se recuperó el fluido alantoico del huevo de pollo. Se purificó una partícula viral por ultracentrifugación usando ¡sacarosa al ? 20%, se solubilizó usando- TritonX-100 y lisolecitina, y se recolectó una fracción de RNP (fracción de glicerol al 50-70%) por ultracentrifugación usando un gradiente de densidad de glicerol al 30-70%, y se usó como una solución enzimática (que contiene aproximadamente 1 nM de complejo PB1-PB2-PA) . 3) Reacción enzimática J Se distribuyó una solución de reacción enzimática (2.5 µ??,) (composición: Tris-clorhidrato 53 mM (pHj7.8); MgCl2 i 1 mM, ditiotreitol 1.25 mM, NaCl 80 mM, glicerol al 12.5%, solución de enzima 0.15 µ?,) en una placa de 384 concavidades fabricada de polipropileno. Entonces, 0.5 µ? de una solución del compuesto de prueba que se ha diluido en 1 serie con sulfóxido de dimetilo (DMSO) se adicionó a la placa. Como un control positivo (PC, por sus siglas en inglés) 1 ó como un control negativo (NC, por sus siglas en inglés) , se adicionaron 0.5 µ? de DMSO a la placa, respectivamente. Cada placa se mezcló bien. Entonces, para iniciar laj reacción se adicionaron 2 µ?. de una solución de substrato ,(ARN de substrato 1.4 nM, Tween20 al 0.05%). Después de la incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos, se recolectó 1 µ?, de la solución de reacción y se adicionó a 10 µ???¦ de una solución de Hi-Di formamida (que contiene norma de! tamaño GeneScan 120 Liz como un marcador de tamaño: fabricado por Applied Biosystems (ABI) ) a fin de detener la rejacción. Para NC, la reacción se detuvo por adelantado al adicionar EDTA (4.5 mM) antes del inicio de la reacción (todas las i ¦ ; concentraciones descritas anteriormente son concentraciones finales ) . í 3) Medición de relación de inhibición (valor de ICso) La solución para la cual se detuvo la , reacción se calentó a 85°C durante 5 minutos, se enfrió rápidamente en hielo ' durante 2 minutos, y se analizó con un analizador genético ABI PRIZM 3730. Un pico del producto de endonucleasa dependiente de cap se cuantificó por el software! de análisis ABI Genemapper, se obtuvo una relación de inhibición de reacción de CEN (%) de un compuesto de prueba al ajustar las intensidades fluorescentes de PC y NC para que sean 0% de inhibición y 100% de inhibición, respectivamente, se obtuvo un valor de IC50 usando software de ajuste la la curva (XLfit2.0: Modelo 205 (fabricado por IDBS) etc.). Los valores de IC50 de las sustancias de prueba que son un 'compuesto de origen, se muestran en las Tablas 22 a 34. I Ejemplo 2 de prueba: prueba de inhibición de CYP j Usando microsomas de hígado humano,^ mezclados, comercialmente disponibles, y empleando como marcadores, O-d-desetilación de 7-etoxiresorufina (CYP1A2), metil-hidroxilación de tolbutamida (CYP2C9) , 4 ' -hidroxilación de mefenitoina (CYP2C19), O-desmetilación de dextrometorfano (CYP2D6) , e hidroxilación de terfenadina (CYP3A4) como reacciones típicas de metabolismo de substrato de las cinco formas principales de la enzima CYP humana (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 ) , se valoró el grado inhibitorio de cada cantidad de producción de metabolito por un compuesto de prueba. j Las condiciones de reacción fueron como sigue: substrato, 0.5 µp\?1/^ de etoxiresorufina (CYP1A2) , 100 µ????/L de tolbutamida (CYP2C9) , 50 µp???/L de S-mefénitoina (CYP2C19), 5 nmol/L de dextrometorfano (CYP2D6) , I 1 µ????/L de terfenadina (CYP3A4); tiempo de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 37°C; enzima, microsomas mezclados de hígado humano 0.2 mg de proteína/mL; concentración de j 1 fármaco de prueba, 1, 5, 10, 20 µp???/? (cuatro puntos) .
Cada cinco clases de substrato, microsomas de hígado humano, o un fármaco de prueba en amortiguador Hepes 50 mM como una solución de reacción se adicionó a una placa de 96 concavidades en la composición como se describe anteriormente NADPH, como un cofactor se adicionó para iniciar las reacciones de metabolismo como marcadores y después de la reacción a 37°C durante 15 minutos1, para detener · la reacción se adicionó una solución de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) . Después de la centrifugación a 3000 rpm durante 15 minutos, se cuantificó la resorufina (metabolito CYP1A2) en el sobrenadante! de la centrifuga por un contador de multimarca fluorescente e hidróxido de tolubtamida (metabolito de CYP2C9) , 4'-hidróxido de mefentoina (metabolito de CYP2C19) , dextrorfano (metabolito de CYP2D6) , alcohol de terfenadina (metabolito de CYP3A4) se cuantificaron por LC/MS/MS.
La adición de solo DMSO que es un solvente que disuelve un fármaco en un sistema de reacción se adoptó como un control (100%), se calculó la actividad restante (%) a cada concentración de un fármaco de prueba adicionado como la solución y se calculó IC50 por presunción inversa por un modelo logistico usando una concentración y una velocidad de inhibición .
Ejemplo 3 de prueba: Prueba de solubilidad La solubilidad de cada compuesto se detierminó bajo condiciones de adición de DMSO al 1%. Se preparó una solución 10 mM del compuesto con DMSO, y se adicionaron |6 de la solución de compuesto a 594 µ?, de jugo intestinal artificial (agua y 118 mL de reactivo de NaOH 0.2 mol/L se adicionaron a 250 mL de reactivo de fosfato de ácido de potasio 0.2 mol/L para alcanzar 1000 mL) con pH de 6.8. La mezcla se dejó reposar durante 16 horas a 25°C, y la mezcla sé filtró al vacio. El filtrado se diluyó dos veces con metano/|agua = 1/1, y la concentración del compuesto en el filtrado se midió con HPLC o LC/MS/MS por el método de calibración.
Ejemplo 4 de prueba: Prueba de Estabilidad en Metabolismo Se realizó una reacción (reacción oxidativa) a 37°C durante 0 minuto o 30 minutos en la presencia de NADPH en 0.2 mL de un amortiguador (50 rnmol/L pH 7.4, 150 mmol/L de cloruro de potasio, 10 mmol/Lj de cloruro de magnesio) que que con contiene 0.5 mg de proteína/mL de microsomas de hígado humano. Después de la reacción, se adicionaron 50 L de la solución de reacción a 100 µ?, de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) , . se mezclaron y se centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos. El compuesto de prueban en el sobrenadante se cuantificó por LC/MS/MS, y se calculó la cantidad restante del compuesto de prueba después de la reacción, dejando una cantidad de compuesto a un tiempo de reacción de 0 minutos para que sea 100%. Se realizó la fracción de hidrólisis en la ausencia de NADPH y se realizó la reacción de' glucuronidación en la presencia ke UDP-ácido glucurónico 5 mM en lugar de NADPH, seguido por¡ operaciones j similares. i Ejemplo 5 de prueba: Prueba de hERG I Para el propósito de valorar el riego de una prolongación de intervalo de electrocardiograma QT, los efectos en la corriente de K+ de rectificador retrasada (IKr), que. juega un papel importante en el ¡proceso de repolarización ventricular, se estudiaron usando células HEK293 que expresan el canal del gen humano relacionado a éter-a-go-go (hERG) . ;¡ · ¦ Después de que una célula se mantuvo a un potencial de membrana de -80 mV por el método de sujeción po(r parche de células enteras usando un sistema de sujeción con parche automatizado. (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), se registró la IKr inducida por estimulación de |impulso de despolarización a +50 mV durante 2 segundos y adicionalmente estimulación de impulso de repolarización a -50 mV durante 2 i segundos. Después de que se estabilizó la corriente generada, se aplicó una solución extracelular (NaCl: 137 mmol/L, KC1: 4 mmol/L, CaCl2*2H20: 1.8 mmol/L, MgCl2*6H20 : 1 mmol/L, glucosa: 10 mmol/L, HEPES (ácido 4 - ( 2-hidroxietil ) -1-piperazina-etanosulfónico) : 10 mmol/L, pH = 7.4) en la cual se ha disuelto la sustancia de prueba a una concentración objetivo, I a la célula bajo la condición de temperatura ambiente durante 10 minutos. De la I r resultante, se midió el valor absoluto de la corriente pico de extremidad en base al valor de corriente al potencial de membrana en reposo usando un software de análisis (DataXpress ver.l, Molecular Devices Corporation). Adicionalmente , la proporción de inhibición con relación a la corriente de pico de extremidad antes de la aplicación de la sustancia de prueba se calculó, y se comparó con el grupo con vehículo aplicado (solución de dimetil-sulfóxido al 0.1%) para valorar la influencia de la sustancia de prueba en la IKr- Ejemplo 6 de prueba 6: Ensayo que confirma efecto inhibitorio de CPE Material FCS E-MEM al 2% (preparado al adicionar canamicina y FCS a MEM (Medio Esencial Mínimo) ( Invitrogen ) ) - BSA E-MEM al 0.5% (preparado al adicionar canamicina y BSA a MEM (Medio Esencial Mínimo) ( Invitrogen ) ) - HBSS (dolución Salina Balanceada de Hanks) - célula MDBK Las células se ajustaron al número celular apropiado (3 x 105/mL) con FCS E-MEM al 2% - célula MDCK cel i ¦ Después de lavar con HBSS dos veces, las células se ajustaron al número celular apropiado (5 x 105/mL) con BSA E-MEM al 0.5%.
- Solución de tripsina La tripsina de páncreas porcino (SIGMA) se disolvió en PBS(-), y se filtró con un filtro de 0.45 µp?.
- EnVision ( PerkinElmer ) j - Equipo WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.) - solución de SDS al 10% I Procedimiento de operación Dilución y dispersión de muestra de prueba Como un medio de cultivo, se usó FCS E-MEM al 2% en el uso de células MDBK , y se usó BSA E-MEM ^ al 0.5% en el uso de células MDCK. Posteriormente, para diluir el virus, las células y una muestra de prueba, ¡ se uso el mismo medio de cultivo.
Se diluyó una muestra de prueba con ún medio de cultivo a una concentración apropiada por adelantado y luego se preparó una dilución en serie de 2 a 5 veces en una placa de 96 concavidades (50 L/concavidad) . Se prepararon dos placas, una para medir la actividad anti-Flu y la otra para medir la citotoxicidad . Cada ensayo se realizó en triplicado para cada fármaco.
En el uso de células MDCK, se adicionó tripsina a las células para estar a una concentración final de 3 µ?/mL solo para medir la actividad anti-Flu. ^ Dilución y dispensación de virus de influenza j Se diluyó un virus de influenza con un medio de cul.tivo a una concentración apropiada por adelantado, y se dispensaron 50 µ??/concavidad en una placa de 96 concavidades que contiene una sustancia de prueba. Cada 50 µL/concavidad de un medio de cultivo se dispensaron en una placa que contiene una sustancia de prueba para medir la citotoxicidad .
Dilución y dispensación de células Cada µL/concavidad de células que se han ajustado al número celular apropiado se dispensaron ,en una placa de 96 concavidades que contiene una muestra de prueba .
Esto se mezcló con un mezclador de placa y se incubó en una incubadora de C02 durante 3 días para medir la actividad anti-Flu y medir la citotoxicidad.
Dispensación de WST-8 Las células en la placa de 96 concavidades que se han incubado durante 3 días se observaron visualmente bajo microscopio, y la apariencia de las células, la presencia o ausencia de un cristal de la- sustancia de prueba, se verificaron. El sobrenadante se removió de modo que las células no se absorbieron de la placa.
El equipo WST-8 se diluyó 10 veles con un ¡ medio de cultivo y cada 100 µ?, se dispensaron en cada concavidad. Después de mezclar con un mezclador de placa, las células se incubaron en una incubadora de jC02 durante 1 a 3 horas.
Después de la incubación, con respecto a la I ¦I placa para medir la actividad anti-Flu, cada 10 µ?./concavidad de una solución de' SDS al 10% se dispensó a fin de inactivar un virus.
Medición de absorbancia j Después de que se mezcló la placa de 96 concavidades, se midió la absorbancia con EnVision a dos longitudes de onda de 450 nm/620 nm.
Cálculo de cada valor de punto de medición El valor se calculó usando Microsoft' Excel o un programa que tiene la capacidad equivalente de cálculo y procesamiento, en base a la siguiente ecuación |de cálculo. Cálculo de concentración de inhibición efectiva para lograr 50% de muerte de células infectadas con una influenza (EC50) EC50 = 10? Z j i Z = (50% - % Alto) / (% Alto - % bajo) x { log ( concentración alta) - log ( concentración baja) } + log ( concentración alta) Para las sustancias de prueba, (compuesto de los ejemplos de referencia) que es un compuesto de origen, lo resultado de medición del Ejemplo 1 de prueba y el Ejemplo 6 de prueba se muestran en las Tablas 22 a 34.
Tabla 22 j Tabla 23 i Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 En base a los resultados anteriores, los compuestos de origen exhiben alta actividad inhibitoria de endonucléasa dependiente de cap (CEN) y/o alto efecto inhibit-orio de de CPE de esta manera pueden ser un agente útil para 'tratamiento y/o prevención de síntomas y/o enfermedades inducidas por infección con virus de influenza.
Ejemplo 7 de prueba: Prueba inhibitoria de letalidad en ratón infectado con virus de influenza BALB/cAnNCrlCrlj (hembras, 5 semanas de edad; CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) se compró y se usaron ratones de 6 a 7 semanas de edad en la prueba. ^ Preparación de solución de virus Se hizo pasar A/WS/33, A/Victoria/3/75 o B/Maryland/1/59 (ATCC) en el pulmón del ratón para producir un virus aclimatizado a ratón. Se descongeló rápidamente una solución de virus aclimatizada a ratón almacenada en congelamiento y se eluyó con DPBS a un título de infectividad que se va a usar (en el caso de A/WS/33: 800-4000TCID50/ratón, en el jcaso de A/Victoria/3/75 : 750 TCID50/ratón, en el ¡ caso de B/Maryland/1/59: 100 TCID50/ratón) .
Infección ¡ Bajo anestesia con mezcla de cetamina-xilazina , se inocularon nasalmente 100 ul de la solución de virus preparada para infectar directamente el pulmón del ratón.' ¦ Preparación de la muestra de prueba Una muestra de prueba se suspensión en una solución de metil celulosa al 0.5% a una concentración apropiada.
Administración de la muestra de prueba a ratón infectado Una muestra de prueba adecuadamente 'diluida se administró oralmente a 200 ul a un ratón inmediatamente después de la infección del virus o después del lapso de un cierto periodo de tiempo.
Valoración de eficiencia de fármaco ¡ El ratón se crio durante 14 días después ¡de la infección con el virus, y se calculó una dosis necesaria por día para inhibición de 50% de letalidad, ED50 (mg/kg/día) , una proporción de inhibición de letalidad a una dosis máxima (% de supervivencia) , o los días durante los cuales el ratón sobrevive 50% en comparación con un control a una dosis máxima (50% de días de extensión de vida) . De manera alternativa, la cantidad de virus en el pulmón durante varios días después de la invención con el virus se midió y se comparó con la cantidad de virus del control para evaluar el efecto inhibitorio del virus. :l Eutanasia El ratón después del término de la ' prueba se sometió a eutanasia por dióxido de carbono ó administración de alotano en exceso.
Resultado ¡ Los valores de ED50 de la dosis individual se que se solubilizó. I (5) Método de administración: | Para la administración oral, la solución de administración se I 1 administró de forma forzada al estomago por sonda oral. Para administración intravenosa, la solución de administración se administró con una jeringa equipada con una| aguja de inyección a través de la vena de la cola. j (6) Punto de valoración: Se recolectó sangre con el tiempo y se midió la concentración en plasma del fármaco usando LC/MS/MS. ¡ ; (7) Análisis estadístico: Con respecto a la transición de la concentración en plasma, se calculó el área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo AUC) usando un programa de métodos de mínimos cuadrados no lineales WinNonlin (marca comercial registrada) , y se ¡calculó la biodisponibilidad (BA) a partir de la AUC de un grupo administrado oralmente y un grupo administrado intravenosamente. ' Resultado j Los resultados de medición medidos usando una rata se muestra en la siguiente Tabla 35.
Tabla 35 En base a los resultados anteriores, el profármaco tiene biodisponibilidad mejorada con respecto al compuesto de origen.
Por lo tanto, el compuesto de la presentie invención tiene excelente capacidad de absorción oral y puede !ser un agente útil para tratamiento y/o prevención de s'intomas y/o enfermedades inducidas por virus de influenza. í Las Figuras 1 a 4 muestran el resultado de terminar los cambios en la concentración en plasma del Ejemplo de referencia 301, para los compuestos de los Ejemplos 114 y 204 preparados al convertir el compuesto del Ejemplo de referencia 301 que es un compuesto de origen en un profármaco, después de la administración oral a rata bajo condiciones de no ayuno. j La BA después de la administración o'ral de los Ejemplos 114 y 204 · fue 6.8% y 13.0%, respectivamente. Se encontró mejora de biodisponibilidad cuando se comparó al caso de el compuesto oralmente administrado del Ejemplo de referencia 301 que es un compuesto de origen (BA = 2.3%). Los valores de Tmax de ambos compuestos fueron 1 hora o menos y se mostró que fue alta la capacidad de absorción oral. Además, en los compuestos de los Ejemplos 114 y 204, la concentración en todas las muestras de plasma fue un limite de determinación o menos.
En base a los resultados anterior, se reveló que el compuesto del Ejemplo convertido en un profármaco se absorbió en el cuerpo después de la administración oral y se convirtió rápidamente en un compuesto de origen en la sangre. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede ser un agente útil para el tratamiento y/o prevención de síntomas y/o enfermedades inducidas por infección con virus de influenza.
Ejemplo 1 de formulación Se elaboró un gránulo que contiene los siguientes ingredientes .
Ingrediente Un compuesto representado por 10 mg la fórmula (I) Lactosa 700 mg Almidón de maíz 274 mg HPC-L 16j mg 1000 mg Un compuesto representado por la fórmula (I) y lactosa se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 60. Se hace pasar almidón de maiz a través de un tamiz de malla 120. Esto se mezclan con un mezclador tipo vi Al polvo mezclado se adiciona una solución acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad) , y la mezcla se amasa conjuntamente, se granula (granulación por) extrusión, diámetro de poro de 0.5-1 mm) , y se seca. El gránulo seco obtenido se hace pasar a través de un tamiz vibrante (malla 12/60) para obtener un gránulo. | Ejemplo 2 de Formulación Se elabora un gránulo para encapsulación que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Un compuesto representado por 15 mg la fórmula (I) Lactosa 90 mg Almidón de maíz 42 mg HPC-L 3 mg 15 mg Un compuesto representado por la fórmula (I) y lactosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60. Se hace pasar almidón de maíz a través de un tamiz de malla 120. Estos se mezclan, se adiciona una solución de HPC-L al polvo mezclado y luego la mezcla se amasa conjuntamente; se granula y se seca. El gránulo seco obtenido se recorta, jy luego 150 mg de estos se rellenan en una cápsula de gelatina dura No. 4.
Ejemplo 3 de Formulación Se elabora un gránulo para encapsulación que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Un compuesto representado por 10 mg la fórmula (I) Lactosa 90 mg Celulosa microcristalina 30 mg CMC-Na 15 mg Estearato de magnesio Un compuesto representado por la (I) lactosa, celulosa microcristalina y CMC-Na ( de carboximetilcelulosa) se hacen pasar a través de ! un tamiz de malla 60 y se mezclan. Se adiciona estearato de magnesio al polvo mezclado para obtener un polvo mezclado ^ra tableta. El polvo mezclado se comprime directamente para obtener una tableta de 150 mg . j Ejemplo 4 de Formulación Los siguientes ingredientes se mezclan ¿ajo calor y luego se esterilizan para obtener una solución inyectable. Ingrediente Un compuesto representado por 3 mg la fórmula (I) Agente tensoactivo no iónico 15 mg Agua purificada para inyección 1 mg Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invenjción tiene actividad inhibitoria de endonucleasa dependiente de cap (CEN) después de la absorción en el cuerpo. El compuesto de la presente invención puede ser un agente útil para tratamiento y/o prevención de síntomas y/o enfermedades inducidas por infección con virus de influenza.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.!

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecéde, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: ¡
1. Un compuesto representado por formula' (I): una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo: . (caracterizado porque PR es un grupo para formar un profármaco;! Rla es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente 1 sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por 'grupo C de sustituyentes , carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , carbociclooxi opcionalmente susjtituido por grupo C ' de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior cjpcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , ' -Z-N (RA3) -S02- (RA4) , -Z-C (=0) -N (R¾5) -S02- (RA6) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, -Z-S-RA9, ! -Z-S02-RA1°, -Z-S (=0) -RA1\ I -Z-N (RA12) -C (-0) -0-RA13, -Z-N (RA14) -C (=0) -N (RA15) (RA16) , | -Z-C(=0)-N(RA17)-C(=0)-N(RA18) (RA19) , -Z-N (RA20) -C (=0) -C (=0) -RA21, o j -Z-B(-ORA22) (-ORA23) (en donde RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14 , RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20, y RA21 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior o'pcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por' grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, ? RA\ RA6, RA1°, y RA11 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente i sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, · grupo heterociclico opcionalmente.] sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y ¦ heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, ¡ RA1 y RA2^ RA15 y RAi f y RA18 y RA19f cada ^ s@ puede tomar con untamente con un átomo adyacente para formar heterociclo, Ra22 y RA23 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por ¦I grupo C de sustituyentes , o RA22 y RA23 se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo, y Z es un enlace individual o alquile.no inferior recto o ramificado) ; R2A es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente,! sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por | grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior i opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustlituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente ' sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo . C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmenté sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, ¦ -Z-N (RB1) -S02-RB2, -Z-N (RB3) -C (=0) -RB4, -Z-N (RB5) -C (=0) -0-RB6, -Z-C (=0) -N (RB7) (RB8) , -Z-N (RB9) (RB1°) , o opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por .grupo C de sustituyentes , i RB2 y RB11 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste ( de alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente1 sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente^ sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, I RB7 y RB8, y RB9 y RB1° se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo y Z es un enlace individual o alquileno inferior recto o ramificado) ; ! R es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por Igrupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente' sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbo<†iclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido .por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (Rcl) -S02-Rc2, -Z-N (Rc3) -C (=0) -Rc -Z-N (Rc5) -C (=0) -0-Rc6, -Z-C (=0)'-N (Rc7) (Rc8) , I -Z-N(RC9) (Rcl°) , -Z-S02-R , o -Z-N (Rcl2) -0-C (=0) -Rcl3 (en donde Rcl, Rc3, Rc\ Rc5, Rc6, Rc\ Rcs, Rc9, Rcl°, R012, y Rcl3 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por gr^po C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinil'o ' inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, | Rc2 y Rcn se selecciona cada uno independientemente I de un grupo C de sustituyentes que consiste i! de alquilo inferior. opcionalmente sustituido por grupo , C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyjentes , grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo, heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, Rc7 y Rc8, y Rc9 y Rcl° cada uno se puede tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo, y Z es un enlace individual o alquileno inferior recto o ramificado) y; a) ya sea B1 o B2 es CR5aR6a, y el otro es NR a, o b) B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aR R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y Rila se seljecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustijuyentes que consiste de hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonil inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonil inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociiclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente j sustituido por grupo C de sustituyentes, carbocüclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , grupo heterocíclico ópcionalmente sustituido por grupo C de sústituyentes, heterociclo-alquilo inferior ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterocijclocarbonilo ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, · ^ -Y-S-R01, j -Z-S (=0) -RD2, ( -Z-S02-RD3, -C (=0) -C (=0) -RD4, ! -C (=0) -N (RD5) (RD6) , j -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) , -Z-CH2-RD1°, ^ -Z-N (RDU) -C (=0) -0-R012, o 1 -Z-N (RD13) -C (=0) -RD1\ O I R5a y R6a se pueden tomar conjuntamente para formar grupo heterocíclico ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes j (en donde RD1, RD4, RD5, RD6, RD9, RD1\ ¡RD12, RD13, y RD14 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo jcarbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior dpcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, ^ RD2 y RD3 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste j 'de alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo G de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilb inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, I RD7, RD8, y RD1° son cada uno independientemente grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, I RD5 y RD6 se pueden tomar con untamente con un átomo adyacente para formar heterociclo, j Y es alquileno inferior recto o ramificado, y Z es un enlace individual o alquileno inferior recto o ramificado) , y RD5 y RD6 se pueden tomar conjuntamente pon un átomo adyacente para formar carbociclo; 1) cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NRa, R3a y R7a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmenté sustituido por grupo D de sustituyentes , 2) cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a, R3a y R6a se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmenté sustituido por grupo D de sustituyentes, o ! ! 3) cuando B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla, se pUecjen tomar conjuntamente Jcon ún átomo adyacente para formar carbociclo o heterociclo opcionalmenté sustituido por grupo D de sustituyentes, o R3a y Rlla se pueden tomar conjuntamente con un átomo adyacente para, formar heterociclo opcionalmenté sustituido por grupo D de sustituyentes; en donde , cuando B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla, y R9a es hidrógeno, y Rlla es hidrógeno, i) ya sea R8a o R10a is -Z-C (R ) (R") (RtJ) , -Z-CH2-R , o un grupo mostrado a continuación: (en donde RE1 y RE2 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , y grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, I RE3 se selecciona de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alqueni,lo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por 'grupo C de I sustituyentes , grupo carbocíclico opcionalmente^ sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo héterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, i carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, RE4 se selecciona de un grupo C de sustituyentes que consiste de carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de- sustituyentes, y heteroci.clo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, I RE5 es grupo aromático héterociclico opcionalmente I sustituido por grupo C de sustituyentes, F6 R se selecciona de un grupo C de sustit¡uyentes , m es un número de 0 o 1 o más, con la condición que m de RE6s es iguales o diferentes grupos seleccionado de grupo C de sustituyentes, 1 Y es alquileno inferior recto o ramificaáo, y Z es un enlace individual o alquileno inferior recto o ramificado) ; y ii) el otro de R8a o R10a is ' hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo, inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de i sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente1 sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente i sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes,- carbociclocarbonilo i opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido flor grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C ' de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior op'cionalmente ¦I sustituido por grupo C de sustituyentes, heterocic ocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , I heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido Dor grupo C de sustituyentes, 1 -Y-S-RF1, i -C (=0) -C (=0) -RF2, o -C(=0)-N(RF3) (RF4) 1 1 (en donde RF1, RF2, RF3, y RF4 se selecciona cada uno independientemente de un grupo C de sustituyentes que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por j grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmentej sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y Y es alquileno inferior recto o ramificado) ; con la condición que los siguientes c) y d) se excluyen c) R5a, R6a, y R7a son todos hidrógenos. ! d) R8a, R9a, R10a, y RUa son todos hidrógenos.; grupo C de sustituyentes: halógeno, ciarlo, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquiló inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiniloxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi alquilo inferior,- grupo carbociclico, grupo heterociclico, grupo heterociclico sustituido por oxo, carbociclo-alquiloxi inferior, carbocicldoxi-alquilo inferior, carbociclo-alquiloxi inferior-alquilo inferior, heterociclo-alquiloxi inferior, heterociclc¡oxi-alquilo inferior, heterociclo-alquiloxi inferior-alquiloj inferior, halógeno-alquiloxi inferior, alquiloxi inferjior-alquilo I inferior, alquiloxi inferior-alquiloxi j inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilooxi , inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilo inferior-amino, alquilcarboniloamino inferior, halógeno-alquilo inferior-carbonilamino, alquilo inferior-aminocarbonilo', alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-sulfinilo, y alquilosulfonilamino inferior; grupo D de sustituyentes : halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilcj inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxi inferior, heteroci alquiloxi inferior, alquiloxi inferior-alquilo' inferior, alquiloxi inferior-alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilo inferior-amino, alquilcarboniloamino inferior, alquilo1 inferior-aminocarbonilo, alquilo inferior-sulfonilo, alquilosulfonilamino inferior, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes).
2. El compuesto de conformidad con la' reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o l solvato del mismo, caracterizado porquej . Rla es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por ¡grupo C de sustituyentes, alqueniloxi inferior opcionalmente; sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi opcionalmente sustituido por i grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo : C de sustituyentes, heterociclo^alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , ' -Z-N (RA3) -S02- (RA4) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, -Z-S-RA9, I -Z-S02-RA1°, -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13, I -Z-N (RA20) -C (=0) -C (=0) -RA21, o j ¡ -Z-B(-ORft22) (-0RA23) (grupo C de sustituyentes, RA1, RA2, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA1°, RA12, RA13, RA20, RA21, RA22 , RA23, y1 Z son los mismos como aquellos de conformidad com la reivindicación 1) .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque' Rla es hidrógeno, halógeno, hidroxij, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxí inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RA1) (RA2) , -Z-N (RA7) -C (=0) -RA8, I -Z-N (RA12) -C (=0) -0-RA13, o 1 -Z-B (-ORA22) (-OR 23) , (grupo C de sustituyentes , RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23, y Z son los mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1) .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque Rla es hidrógeno, halógeno, hidroxii, carboxi, i alquilo inferior opcionalmente sustituido por jgrupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-N.(RA1) (RA2) (grupo C de sustituyentes, R1, RA2, y Z son los mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1).
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado polrque Rla es hidrógeno, o carboxi.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la sal farmacéuticamente ? aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque R2a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sust ituyentes , heterociclo-alquilo inferior op'cionálmente i sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-N(RB9) (RB1°) (grupo C de sustituyentes, RB9, RB1°, y Z son los mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1) .
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, ca acterizado porque R2a es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente 1 sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel de conformidad con la reivindicación 1) . i
8. El compuesto' de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque '' R3a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo: C de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente, sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior . opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Z-N (RCL) -S02-RC2, -Z-N (RC3) -C (=0) -RC4, -Z-N (RC5) -C (=0) -0-RC6, -Z-C (=0) -N (RC7) (RC8) , o -Z-N(RC9) (RCL°) (grupo C de sustituyentes, RCL, RC2, RC\ RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RCL°, y Z son los mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1) .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque R3A es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo , C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, (grupo C de sustituyentes es igual como aquel de conformidad con la reivindicación 1) .
10. El compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la sal farmacjéuti!camente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque j B1 es NR7a, y B2 es CR5aR6a, y R5a, R6 y R7a son cada uno independientemente hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquinilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , alquilcarbonil inferior opcionalmente sustituido por. grupo C de sustituyentes, alquiloxicarbonil inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbocíclico opcionalmente. sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opjcionálmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de I sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , heterociclocarbonilo ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxicarbonilo ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, -Y-S-R01, -Z-S (=0) -RD2., -Z-S02-RD3, -C (=0) -C (=0) -RD4, .. -C (=0) -N (RD5) (RD6) , -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) , -Z-N (RD11) -C (=0) -0-R012, o -Z-N (RD13) -C (=0) -RD14 ¡ (grupo C de sustituyentes, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, D?D6, D?D7, D?D8, D?D9, D?D11 , ?DD12 , DRD13 , nRD14 , vY, y<7 Z7 s_onI! l-,os : mi·smos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1).
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque B1 es NR7a, y B2 es CR5aR6a, R5a es hidrógeno, R6a es hidrógeno, o alquilo inferior ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y R7a es alquilo inferior ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico ópcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes , carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) (grupo C de sustituyentes, RD7, RD8, RD9, j y Z son los mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1).
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque B1 es CR5aR6a, y B2 es NR7a, , R5a es hidrógeno, R6a es hidrógeno, o alquilo inferior o cionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, y j Ra es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-álquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente' sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterocíclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o -Z-C (RD7) (RD8) (RD9) (grupo C de sustituyentes, RD7, RD8, RD9, y Z son los mismos como aquellos de conformidad cación 1).
13. El compuesto de con la reivindicación 11 o 12, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque R7a es un grupo mostrado a continuación: (en donde RE6 y m son los mismos como aquellos de la reivindicación 1) .
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque Rla es hidrógeno, o carboxi, R es hidrógeno, R es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, B1 es NR7a, y B2 es CH2, y R7a es un grupo mostrado a continuación: (en donde grupo C de sustituyentes, R , (y m son los mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1).
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque j B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRn% I R9a es hidrógeno, y Rlla es hidrógeno, y i) ya sea R8a o R10a es ! un grupo mostrado a continuación: ! (en donde RE6 y m son los mismos como aquellos de conformidad la reivindicación 1); y ii) el otro de R8a o R10a es i hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (grupo C de sustituyentes es igual como aquel de conformidad con la reivindicación 1) .
16. El compuesto de conformidad con' cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque B1 es CR5aR6a, y B2 es NR7a, R6a es hidrógeno, I R3a y R7 se toman conjuntamente con un1 átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmente sustituido por grupo D de sustituyentes, y R5a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heteroci<clooxi- I 1173 ! alquilo inferior opcionalmente sustituido por 'grupo C de sustituyentes, 1 -Y-S-R01, ' -C (=0) -C (=0) -RD2, o 1 i -C (=0) -N (RD3) (RD4) ! (en donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, grupo ' C de sustituyentes y grupo D de sustituyentes son los ¡mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1) . 1
17. El compuesto de conformidad | con la reivindicación 16, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque R5a es hidrógeno, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alqüilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente ¡ sustituido por grupo C de sustituyentes, o heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes ¦ (en donde grupo C de sustituyentes es igual como aquel de conformidad con la reivindicación 1). !
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las> reivindicaciones 1 a 7, o la sal farmacéuticamente ¦ aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque 1 B1 es CR8aR9a, y B2 es CR10aRlla, , R9a es hidrógeno, y R10a es hidrógeno, '! R3a y Rlla se toman conjuntamente co'n uri átomo adyacente para formar heterociclo opcionalmente' sustituido por grupo D de sustituyentés , y ' i R8a es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente i sustituido por grupo C de sustituyentés , grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclooxi-alquilo inferior I i opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo I heterociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, heterociclooxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de I sustituyentes, -Y-S-R01, ! -C (=0) -C (=0) -RD2, o , -C (=0) -N (RD3) (RM) . ¡ (en donde RD1, RD2, RD3, RD\ Y, grupo C de sustituyentes y grupo D de sustituyentes son los mismos como aquellos de conformidad con la reivindicación 1) .
19. El compuesto de conformidad j con la reivindicación 18, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porquej R8a es hidrógeno, grupo carbociclico opjcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbocilclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo ; C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes (en donde grupo C de sustituyentes es, igual como aquel de conformidad con la reivindicación 1). ,
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de j las reivindicaciones 16 a 19, o la sal farmacéuticamente i ; aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque grupo D de sustituyentes es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo C de sustituyentes, o heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por ¡grupo C de sustituyentes j (en donde grupo C de sustituyentes esj igual como aquel de conformidad con la reivindicación 1). j
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo, caracterizado porque I PR es un grupo seleccionado de las siguiente fórmulas a) a y) : , . -C(=0) -PKU, C (=0) -???, C(=0) -L-PR1, C (=0) -L-0-PR1, C (=0) -L-0-L-0-P C(=0) -0-PR2, C(=0) -N (PR2)2, C(=0) -0-L-0-PR2, -CH2-0-P , -CH2-O-L-0-PR3, -CH2-0-C (=0) -PR3, -CH2-O-C (=0) -0-PR3, •CH (-CH3) -0-C (=0) -0-PR3, •CH2-O-C (=0) -N (-K) -PR3, •CH2-O-C (=0) -0-L-0-PR3, •CH2-O-C (=0) -O-L-N (PR3) 2, CH2-O-C (=0) -N (-K) -L-0-PR3, ¦CH2-O-C (=0) -N (-K) -L-N (PR3) 2, CH2-O-C (=0) -0-L-0-L-0-PR3, u CH2-O-C (=0) -O-L-N (-K) -C (=0) -PR3, v CH2-0-P(=0) (-0H)2, w CH2-O-P (=0) (-OBn) 2, C(=N+PR52) (-NPR52) donde L es alquileno inferior recto ramificado, o recto o ramificado alquenilo inferioreno, K es hidrógeno, o alquileno inferior recto o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F- de sustituyentes , o alquenilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, PR1 es grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o al'quiltio inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, P es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de , sustituyentes,] o grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo carbociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, grupo heterociclico opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, alquilo inferior amino opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, carbociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes, o alquilo inferior-sililo, y PR5. es . alquilo inferior opcionalmente sustituido por grupo F de sustituyentes. grupo F de sustituyentes; oxo, alquilo inferior, i hidroxi alquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, carbociclo-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarboniloamiilo inferior, alquilcarbonilooxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano, y nitro) . I
22. Una composición farmacéutica, carcaterizada porque contiene un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque exhibe actividad anti-influenza .
24. La composición farmacéutica de conformidad con la. reivindicación 22, caracterizada porque exhibe actividad inhibitoria dependiende de CAP.
MX2013003139A 2010-09-24 2011-09-21 Profarmaco de derivado de carbamoilpiridona policiclica substituida. MX2013003139A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010213012 2010-09-24
PCT/JP2011/071446 WO2012039414A1 (ja) 2010-09-24 2011-09-21 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013003139A true MX2013003139A (es) 2013-06-18

Family

ID=45873898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013003139A MX2013003139A (es) 2010-09-24 2011-09-21 Profarmaco de derivado de carbamoilpiridona policiclica substituida.

Country Status (24)

Country Link
US (5) US8987441B2 (es)
EP (1) EP2620436B1 (es)
JP (2) JP5553393B2 (es)
KR (1) KR101773226B1 (es)
CN (1) CN103228653B (es)
AU (1) AU2011307087B2 (es)
BR (1) BR112013006722B1 (es)
CA (1) CA2812363C (es)
DK (1) DK2620436T3 (es)
ES (1) ES2683153T3 (es)
FR (1) FR21C1012I2 (es)
HR (1) HRP20181250T1 (es)
HU (2) HUE039859T2 (es)
LT (2) LT2620436T (es)
MX (1) MX2013003139A (es)
NO (1) NO2021011I1 (es)
PL (1) PL2620436T3 (es)
PT (1) PT2620436T (es)
RS (1) RS57490B1 (es)
RU (1) RU2608519C2 (es)
SI (1) SI2620436T1 (es)
TR (1) TR201810736T4 (es)
TW (1) TWI518085B (es)
WO (1) WO2012039414A1 (es)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010147068A1 (ja) * 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
EP2774928B1 (en) * 2011-10-12 2017-08-30 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
US9216996B2 (en) 2012-12-21 2015-12-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepines and methods for treating viral infections
JP2016518305A (ja) 2013-01-08 2016-06-23 ザヴィラ ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー ピリミドン誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるそれらの使用
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
JP6411491B2 (ja) 2013-07-12 2018-10-24 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド 多環式カルバモイルピリドン化合物およびｈｉｖ感染症を処置するためのその使用
EP3030566B1 (en) 2013-09-12 2020-07-08 Janssen BioPharma, Inc. 7,8-dihydro-3h-pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5(6h)-dione compounds and uses thereof
EA034868B1 (ru) 2013-09-12 2020-03-31 Янссен Байофарма, Инк. Пиридазиноновые соединения и их применение
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
EP3166943A1 (en) * 2014-07-07 2017-05-17 Savira Pharmaceuticals GmbH Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
EP3196201B1 (en) * 2014-08-22 2021-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
US10035799B2 (en) 2015-01-30 2018-07-31 Lieber Institute For Brain Development COMT inhibiting methods and compositions
CN107531614B (zh) * 2015-02-06 2020-04-10 迈兰实验室有限公司 德罗格韦的制备方法
EP3268368A4 (en) 2015-03-11 2018-11-14 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN107531727B (zh) 2015-04-02 2019-11-29 吉利德科学公司 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
CN107709321A (zh) * 2015-04-28 2018-02-16 盐野义制药株式会社 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
JP5971830B1 (ja) 2015-04-28 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
CN105030819B (zh) * 2015-07-06 2019-04-05 中国科学技术大学 一种3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂的用途
TW201726678A (zh) 2015-10-30 2017-08-01 赫孚孟拉羅股份公司 嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途
ES2893613T3 (es) 2015-11-25 2022-02-09 Lieber Inst Inc Dba Lieber Inst For Brain Development Tetrahidro-8H-pirido[1,2-a]pirazin-8-onas como inhibidores de COMT para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
CN108697715A (zh) 2015-12-15 2018-10-23 盐野义制药株式会社 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6806413B2 (ja) * 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
EP3426656B1 (en) 2016-03-08 2021-05-12 Novartis AG Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
CN113717198A (zh) * 2016-06-20 2021-11-30 盐野义制药株式会社 用于制备取代多环吡啶酮衍生物及其晶体的方法
WO2018030463A1 (ja) 2016-08-10 2018-02-15 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物
JOP20170169A1 (ar) * 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
US10836767B2 (en) * 2017-07-06 2020-11-17 Promega Corporation Serum stable pro-coelenterazine analogues
AU2018331172B2 (en) * 2017-09-18 2022-12-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and use thereof
US11286262B2 (en) 2017-10-06 2022-03-29 Shionogi & Co., Ltd. Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
CN111303147A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 银杏树药业(苏州)有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
CN110041327B (zh) * 2018-01-17 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
JP7352297B2 (ja) * 2018-01-17 2023-09-28 江西彩石医薬科技有限公司 ピリドン誘導体と、その組成物、並びにそれらが抗ウイルス薬物としての応用
CN109503625A (zh) * 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
US10596171B2 (en) 2018-01-22 2020-03-24 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Cap-dependent endonuclease inhibitors
CN111801333A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物
CN108440564B (zh) * 2018-04-11 2019-08-06 安帝康（无锡）生物科技有限公司 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药
WO2020004443A1 (ja) 2018-06-27 2020-01-02 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020015669A1 (zh) * 2018-07-17 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 抗流感病毒三并环衍生物
WO2020020267A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药
WO2020075080A1 (en) * 2018-10-10 2020-04-16 Janssen Biopharma, Inc. Macrocyclic flu endonuclease inhibitors
BR112021007622A2 (pt) 2018-10-22 2021-07-27 Board Of Regents Of The University Of Nebraska pró-fármacos antivirais e nanoformulações destes
CN109134428A (zh) * 2018-10-25 2019-01-04 南京科技职业学院 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
WO2020112716A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of influenza virus replication
CN113614085B (zh) * 2019-03-05 2022-12-23 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
SG11202109050WA (en) 2019-03-12 2021-09-29 Shionogi & Co Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
WO2020205835A1 (en) * 2019-04-01 2020-10-08 Nikang Therapeutics, Inc. Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN111909174B (zh) * 2019-05-08 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN112174956B (zh) * 2019-07-05 2023-01-13 广州南鑫药业有限公司 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸酯衍生物及其用途
CN112174955B (zh) * 2019-07-05 2023-01-13 广州南鑫药业有限公司 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途
MX2022002413A (es) * 2019-08-27 2022-05-06 Atriva Therapeutics Gmbh Combinaciones de inhibidores de mek con inhibidores de endonucleasas cap-dependiente.
CN112521386B (zh) * 2019-09-19 2023-05-26 周雨恬 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
CN112574170A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 江西东邦药业有限公司 一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用
CN115135646A (zh) * 2019-12-23 2022-09-30 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
CN111233891B (zh) * 2020-03-04 2021-05-04 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2021191872A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Biopharma, Inc. Heteroaryl-substituted macrocyclic flu endonuclease inhibitors
CN113620948B (zh) * 2020-05-06 2022-11-25 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
RU2745985C1 (ru) * 2020-05-07 2021-04-05 Андрей Александрович Иващенко Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
WO2021233302A1 (zh) 2020-05-21 2021-11-25 南京明德新药研发有限公司 稠环衍生物及其在药学上的应用
TWI796701B (zh) * 2020-05-28 2023-03-21 太景生物科技股份有限公司 用於製備雜環化合物的中間體立體選擇性合成
TW202146413A (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含吡啶酮稠環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
AU2021315475A1 (en) * 2020-07-27 2023-03-02 Cocrystal Pharma, Inc. Polycyclic cap-dependent endonuclease inhibitors for treating or preventing influenza
CN112062763B (zh) * 2020-09-10 2021-11-05 浙江大学 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用
CN112047945B (zh) * 2020-09-10 2021-11-12 浙江大学 螺环吡啶酮衍生物及应用
WO2022105669A1 (zh) * 2020-11-17 2022-05-27 南京明德新药研发有限公司 含Se大环类化合物
CN112480007B (zh) * 2020-12-08 2022-11-18 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法
CN112724156B (zh) * 2020-12-30 2022-05-10 深圳市坤健创新药物研究院 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
CN114907365B (zh) * 2021-02-09 2023-12-01 扬子江药业集团有限公司 一种流感病毒抑制剂及其用途
WO2022237710A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 南京征祥医药有限公司 治疗流感化合物的晶型及应用
WO2023088370A1 (zh) * 2021-11-17 2023-05-25 辰欣药业股份有限公司 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
EP2281818A1 (en) * 2002-02-19 2011-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2006506352A (ja) 2002-09-11 2006-02-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン化合物
JP3879729B2 (ja) * 2003-06-04 2007-02-14 株式会社ノーリツ ガス燃焼装置
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2005092099A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
EP1725554A1 (en) * 2004-03-09 2006-11-29 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
JP2006088173A (ja) * 2004-09-21 2006-04-06 Sumitomo Light Metal Ind Ltd ダブルスキン形材の摩擦撹拌接合方法
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) * 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
ES2437268T3 (es) * 2005-04-28 2014-01-09 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
JP4675828B2 (ja) * 2005-07-15 2011-04-27 株式会社リコー デジタルカメラ
CA2626956A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
CN101346376A (zh) * 2005-10-27 2009-01-14 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2320908B9 (en) * 2008-07-25 2014-06-18 VIIV Healthcare Company Dolutegravir Prodrugs
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2465858B1 (en) 2008-07-25 2013-12-25 VIIV Healthcare Company Process for preparing a pyrido[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide derivative
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN102149385B (zh) * 2008-07-25 2015-04-01 盐野义制药株式会社 化合物
WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2011011483A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014167021A (ja) 2014-09-11
RU2013114189A (ru) 2014-10-27
US10202379B2 (en) 2019-02-12
JP5777077B2 (ja) 2015-09-09
KR20140032934A (ko) 2014-03-17
EP2620436A4 (en) 2015-03-04
HUS2100010I1 (hu) 2021-04-28
LTPA2021505I1 (lt) 2021-04-12
JPWO2012039414A1 (ja) 2014-02-03
NO2021011I1 (no) 2021-03-08
TW201217373A (en) 2012-05-01
HUE039859T2 (hu) 2019-02-28
TR201810736T4 (tr) 2018-08-27
BR112013006722A2 (pt) 2016-06-14
FR21C1012I2 (fr) 2023-02-17
EP2620436A1 (en) 2013-07-31
DK2620436T3 (en) 2018-07-30
BR112013006722B1 (pt) 2020-11-03
US20190248785A1 (en) 2019-08-15
US20130197219A1 (en) 2013-08-01
FR21C1012I1 (fr) 2021-05-07
PL2620436T3 (pl) 2018-10-31
AU2011307087A1 (en) 2013-04-11
US20170349587A1 (en) 2017-12-07
US8987441B2 (en) 2015-03-24
JP5553393B2 (ja) 2014-07-16
RS57490B1 (sr) 2018-10-31
PT2620436T (pt) 2018-09-28
LTC2620436I2 (lt) 2023-08-10
ES2683153T3 (es) 2018-09-25
RU2608519C2 (ru) 2017-01-19
TWI518085B (zh) 2016-01-21
CA2812363A1 (en) 2012-03-29
KR101773226B1 (ko) 2017-09-12
CA2812363C (en) 2019-04-02
US20150111854A1 (en) 2015-04-23
WO2012039414A1 (ja) 2012-03-29
HRP20181250T1 (hr) 2018-10-05
LT2620436T (lt) 2018-08-10
US9758515B2 (en) 2017-09-12
CN103228653B (zh) 2016-03-16
US20200339565A1 (en) 2020-10-29
CN103228653A (zh) 2013-07-31
EP2620436B1 (en) 2018-05-09
SI2620436T1 (en) 2018-08-31
AU2011307087B2 (en) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011307087B2 (en) Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
JP6004552B2 (ja) 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2017133667A1 (en) Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof
WO2017133670A1 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
TW202003496A (zh) 一種新穎磷酸肌醇3 - 激酶抑制劑及其製備方法和用途
CA3170503A1 (en) Stat degraders and uses thereof
WO2023131333A1 (zh) 苯并咪唑类化合物及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration