TW202146413A - 含吡啶酮稠環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及含吡啶酮稠環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物或其立體異構體、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為Cap依賴的核酸內切酶抑制劑在治療和/或預防由流感病毒引起的相關疾病中的應用。
Description
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種含吡啶酮稠環類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
流行性感冒是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。流感病毒具有極高的基因重配以及基因突變頻率。季節性流感的局部流行、高致病性禽流感的出現以及大流行流感的暴發對世界公共衛生體系構成巨大威脅。據世界衛生組織(WHO)估算，每年全世界季節性流感導致3 000 000~5 000 000例重症病例，290 000~650 000例死亡病例。據估計，中國大陸每年因流感而導致死亡的人數達88100人，主要為免疫力低下的兒童和60歲以上老年人，分別占比約20%和80%。
迄今為止，只有兩類抗病毒藥物被全球批准並可用於治療流感感染，分別是M2離子通道阻滯劑(金剛烷胺和金剛乙胺)和神經胺酸酶(NA)抑制劑(紮那米韋、磷酸奧司他韋和帕拉米韋)。經過多年的臨床應用，目前金剛烷胺、金剛乙胺類化合物已經出現廣泛的耐藥性，WHO已不推薦其作為季節性流感的
治療藥物。與M2離子通道抑制劑的機制不同，NA抑制劑對M2離子通道抑制劑耐藥株均有效，因此是繼烷胺類藥物之後的主流抗流感藥物。值得注意的是目前已經出現了針對NA抑制劑的耐藥性流毒株，這些耐藥性毒株在兒童和免疫功能低下者中的發生頻率特別高。面對流感病毒的快速變異，新的耐藥株也將逐步出現，研發新機制的抗流感藥物的需求也更加迫切。
流感病毒RNA依賴的RNA聚合酶由3個亞基組成，分別是PB1，PB2和PA，在A，B，C3種流感病毒中高度保守，負責完成病毒基因組的複製和轉錄。其中PB2藉由“Cap snatching”機制抓取宿主細胞mRNA，PA亞基N端結構域則剪切該mRNA，發揮內切酶活性，產生帶帽子結構的寡聚核糖核苷酸，用於病毒mRNA的生成和轉錄。因此，PA在流感病毒的複製過程中發揮了重要作用，抑制PA的活性可有效抑制流感病毒的複製，從而控制流感病毒的傳播。Baloxavir Marboxil是日本鹽野義製藥株氏會社研發的PA抑制劑已於2018年2月在日本上市，2018年10月在美國上市。臨床研究顯示，Baloxavir Marboxil與奧司他韋具有相似的症狀緩解時間，但前者在減少病毒載量方面優於奧司他韋。因此，Cap依賴的核酸內切酶抑制劑具有良好的治療流感的潛力。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，所述化合物結構如下：
其中，
R1為氫或羥基保護基；選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、-Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)n1ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC、-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1OC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)RCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)n1OP(=O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)n1S(O)m1RCC；
RAA、RBB、RCC和RDD各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基氧基、雜芳基或雜芳基氧基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
或者，RAA、RBB、RCC和RDD任意兩個連同它們所連接的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基
或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
R3選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
R4選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
或者，R3與R4連同它們所連接的碳原子或氮原子形成雜環基或雜芳基，該雜環基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n2Raa、-(CH2)n2ORaa、-O(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2C(O)ORaa、-(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2SRaa、-(CH2)n2NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n2NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n12NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n2NRaaRbb、-NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n2C(O)NRaaRbb、-(CH2)n2C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n2Rcc、-(CH2)n2S(O)m2Raa或-(CH2)n2NRaaS(O)m2Rbb，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、
羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
或者，任意一個Ra分別與R2、R3或R4連同它們所連接的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基氧基、雜芳基或雜芳基氧基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc任意兩個連同它們所連接的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；
x為0~3的整數；
y為0~5的整數；
n1和n2為0~5的整數；且
m1和m2為0~2的整數。
在本發明一種較佳的實施方式中，R2不為取代或非取代的苯基或非取代的吡啶基。
在本發明一種較佳的實施方式中，R1選自氫、C1-8烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、-Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)n1ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC、-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC、-
(CRAARBB)n1C(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1OC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)RCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)n1OP(=O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)n1S(O)m1RCC；
R1較佳為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、-CPh3、-CH2Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、環氧丁基、-THP、環氧己基、-SiMe2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CRAARBB)n1ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC、-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1OC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)RCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)n1OP(=O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)n1S(O)m1RCC；
RAA、RBB、RCC和RDD各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，RAA、RBB、RCC和RDD中任意兩個連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n1為0~5的整數；且
m1為0~2的整數。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(Ia)或通式(Ib)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；
Rb各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、側氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-
(CH2)n3Ra1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3C(O)Ra1、-(CH2)n3C(O)ORa1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3SRa1、-(CH2)n3NRa1C(O)Rb1、-(CH2)n3NRa1C(O)ORb1、-(CH2)n3NRa1C(O)NRb1Rc1、-(CH2)n3NRa1Rb1、-NRa1(CH2)n3Rb1、-(CH2)n3C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n3S(O)m3Ra1或-(CH2)n3NRa1S(O)m3Rb1，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Rb與Ra連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra1、Rb1和Rc1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵
烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Ra1、Rb1和Rc1中任意兩個連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
y為0~8的整數；
n3為0~5的整數；且
m3為0~2的整數。
在本發明一種較佳的實施方式中，通式(II)中該環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，通式(II)中該環A選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，通式(II)中該環A選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、螺環[3.3]庚烷基、吲哚基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或1,3-二氫異苯并呋喃基。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
X1選自CH2或S；
X1選自CH2或S；
R4和R5連同它們所連接的原子形成8-20員雜環基，該雜環基任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(IIIa)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
環A選自5員雜芳基；
R1選自氫、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC或-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC；
RAA、RBB和RCC各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C1-6羥烷基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；
Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基；
Rb選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基；
R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基或C1-6羥烷基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；
或者，R8和R9連同它們所連接的原子形成C3-6環烷基或4-7員雜環基，該C3-6環烷基和4-7員雜環基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷醯基中的一個或多個取代基所取代；
x-1為0~2的整數；且
y為0~5的整數。
在本發明進一步較佳的實施方式中，R8和R9連同它們所連接的原子形成C3-6環烷基或含有一個氮原子的4-7員雜環基，該C3-6環烷基和4-7員雜環基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3烷基羰基或乙醯基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
其中，
R3和R6連同它們所連接的原子形成6-20員雜環基，該6-20員雜環基任選地可以進一步被一個或多個Rc所取代；
Rc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧
基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，任意兩個Rc連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且
z為0~20的整數。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(IVa)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
R7選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、側氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n4Ra2、-(CH2)n4ORa2、-(CH2)n4C(O)Ra2、-(CH2)n4C(O)ORa2、-(CH2)n4ORa2、-(CH2)n4SRa2、-(CH2)n4NRa2C(O)Rb2、-(CH2)n4NRa2C(O)ORb2、-(CH2)n4NRa2C(O)NRb2Rc2、-
(CH2)n4NRa2Rb2、-NRa2(CH2)n4Rb2、-(CH2)n4C(O)NRa2Rb2、-(CH2)n4S(O)m4Ra2或-(CH2)n4NRa2S(O)m4Rb2，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Ra1、Rb1和Rc1中任意兩個連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n4為0~5的整數；且
m4為0~2的整數。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(IIIb)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，
M選自CRxRy或NRx。
Rx和Ry各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、乙醯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C3-6環烷基氧基；
環A選自包含1-2個選自N、O或S原子的5員雜芳基；較佳為噻唑基或噻吩基；
該Ra、Rb、x-1和y如任一實施方式中所定義。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
其中，
R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、-CPh3、-CH2Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、環氧丁基、-THP、環氧己基、-SiMe2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CRAARBB)n1ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC、-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1OC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)RCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)n1OP(=O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)n1S(O)m1RCC；
RAA、RBB、RCC和RDD各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，RAA、RBB、RCC和RDD中任意兩個連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n5Ra3、-(CH2)n5ORa3、-(CH2)n5C(O)Ra3、-(CH2)n5C(O)ORa3、-(CH2)n5ORa3、-(CH2)n5SRa3、-(CH2)n5NRa3C(O)Rb3、-(CH2)n5NRa3C(O)ORb3、-(CH2)n5NRa3C(O)NRb3Rc3、-(CH2)n5NRa3Rb3、-NRa3(CH2)n5Rb3、-(CH2)n5C(O)NRa3Rb3、-(CH2)n5S(O)m5Ra3或-(CH2)n5NRa3S(O)m5Rb3中的一個或多個取代基所取代；
Ra3、Rb3和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、
C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n2Raa、-(CH2)n2ORaa、-O(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2C(O)ORaa、-(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2SRaa、-(CH2)n2NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n2NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n12NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n2NRaaRbb、-NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n2C(O)NRaaRbb、-(CH2)n2C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n2Rcc、-(CH2)n2S(O)m2Raa或-(CH2)n2NRaaS(O)m2Rbb，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，任意一個Ra與R2連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6
羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，R8和R9連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n1、n2和n5為0、1、2、3、4或5；且
m1、m2和m5為0、1或2。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(IVb)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n5Ra3、-(CH2)n5ORa3、
-(CH2)n5C(O)Ra3、-(CH2)n5C(O)ORa3、-(CH2)n5ORa3、-(CH2)n5SRa3、-(CH2)n5NRa3C(O)Rb3、-(CH2)n5NRa3C(O)ORb3、-(CH2)n5NRa3C(O)NRb3Rc3、-(CH2)n5NRa3Rb3、-NRa3(CH2)n5Rb3、-(CH2)n5C(O)NRa3Rb3、-(CH2)n5S(O)m5Ra3或-(CH2)n5NRa3S(O)m5Rb3中的一個或多個取代基所取代；
或者，任意一個Ra與R2連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra3、Rb3和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n5為0~5的整數；且
m5為0~2的整數。
在本發明進一步較佳的實施方式中，提供一種通式(IIIc)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其具體結構如下：
其中，
環A為包含1-2個選自N、O或S原子的5員雜芳基，較佳為噻吩基，
更佳為如下基團：
Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3鹵烷基；
Rb選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3鹵烷基；
x-1為0~2的整數；且
y為0~2的整數，較佳y為1。
在本發明較佳的實施方式中，提供一種通式(VI)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中，
Pg為羥基保護基，該羥基保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基甲基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、對甲氧基苄基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基矽)乙氧基甲基，較佳為苄基；
該環A、Ra、Rb、M、x-1和y如通式(IIIb)所定義。
在本發明較佳的實施方式中，提供一種通式(IIIb)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的的製備方法，包括如下步驟：
通式(VI)化合物在催化劑存在下環合得到通式(VI-1)化合物；
通式(VI-1)化合物脫去保護基得到通式(IIIb)化合物；
其中，
Pg為羥基保護基，該羥基保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基甲基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、對甲氧基苄基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基矽)乙氧基甲基，較佳為苄基；
該環A、Ra、Rb、M、x-1和y如通式(IIIb)所定義。
在本發明較佳的實施方式中，催化劑選自2代Grubbs催化劑；脫保護步驟還包括試劑氯化鋰。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備Cap依賴的核酸內切酶抑制劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療或預防由具有Cap依賴的核酸內切酶的病毒引起的疾病中的應用；其中該疾病為由流感病毒引起的相關疾病或病症等。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備由具有Cap依賴的核酸內切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
本發明還提供了使用本發明的化合物或其醫藥組成物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限於與由具有Cap依賴的核酸內切酶的病毒引起的疾病有關的狀況。
本發明還涉及治療哺乳動物中的由具有Cap依賴的核酸內切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
在一些實施方案中，本方法涉及諸如由流感病毒引起的相關疾病或病症等。
流感病毒較佳為流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
流感病毒A較佳為H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2或H10N7。
流感病毒引起的相關疾病或病症較佳為伴有發熱、發冷、頭痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的類感冒症狀，或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症，腹痛、嘔吐、腹瀉這樣的胃腸症狀，伴有急性腦病、肺炎等二次感染的併發症。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、
3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“伸乙基”指-(CH2)2-、“伸丙基”指-(CH2)3-、“伸丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰
基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，進一步較佳為3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳為環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺
基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子或4至7個環原子；進一步較佳為包含1-3雜原子的3-8員雜環基；更進一步較佳為包含1-3雜原子的4-7員雜環基，雜原子選自氮原子、氧原子、硫原子或側氧基，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基、吡喃基或四氫噻喃二氧化物基等，較佳為氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫噻喃二氧化物基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、六氫吡嗪基、六氫嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基和哌嗪基；多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環
具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并5-10員雜芳基、苯并3-8員環烷基和苯并3-8員雜烷基，較佳為苯并5-6員雜芳
基、苯并3-6員環烷基和苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和噁唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基，烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有2至8個碳原子的烯基，更佳2至6個碳原子的烯基，最佳為2至4個碳原子的烯基。其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例
如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有2至8個碳原子的炔基，更佳2至6個碳原子的炔基，最佳2至4個碳原子的炔基。其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定義如上所述。烯基羰基的非限制性實例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“Ac”指乙醯基。
“THF”指四氫呋喃。
“乙酸乙酯”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“THP”指四氫吡喃基。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用層析(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用層析LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150×4.6mm層析管柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6mm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
27,28-二氟-7-羥基-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮雜六環[20.9.0.0
2,11
.0
3,8
.0
18,23
.0
26,31
]三十一碳-4,7,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮的製備
第一步：3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸的製備
將甲基3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸酯(5g，13.4mmol)溶於甲醇和水(100mL/10mL)中，加入LiOH．H2O(2.8g，66.8mmol)，室溫反應15小時，濃縮除去甲醇，2N鹽酸調節至pH=3，析出
白色固體，過濾，水洗，乾燥得到3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(3.8g，產率79%)。
MS m/z(ESI)：361.1[M+H]+.
第二步：第三-丁基(3-(苄氧基)-2-(甲基醯胺基)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯的製備
將3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(3.6g，10.0mmol)溶於DMF(50mL)中，加入甲胺鹽酸鹽(2.0g，30.0mmol)，HATU(4.2g，11.0mmol)和DIEA(3.9g，30.2mmol)，室溫反應15小時，加水，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到第三-丁基(3-(苄氧基)-2-(甲基醯胺基)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(3.4g,產率91%)。
MS m/z(ESI)：374.1[M+H]+.
第三步：5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
將第三-丁基(3-(苄氧基)-2-(甲基醯胺基)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(1g，2.7mmol)和4-戊烯醛(340mg，4.1mmol)溶於乙腈(50mL)和水(10mL)中，加熱至60℃，分批加入對甲苯磺酸(1.4g，8.2mmol)。將反應混合物在
60℃下攪拌6小時，冷卻至25℃。將30%氫氧化鈉水溶液(1mL)添加到反應混合物中，乙酸乙酯萃取，並且用2mol/L氫氧化鈉和水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(620mg，產率68%)。
MS m/z(ESI)：340.1[M+H]+.
第四步：4,5-二氟-3-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮的製備
將二異丙胺(11.6g，76.4mmol)添加到四氫呋喃(100mL)中，冷卻至-40℃，加入1.6mol/L的正丁基鋰(43.4mL，69.5mmol)之後，將混合物在0℃攪拌1小時，冷卻至-40℃，緩慢添加2-溴-4，5-二氟苯甲酸(5g，31.6mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，將反應液在-40℃攪拌1小時，緩慢添加N，N-二甲基甲醯胺(5.74g，79mmol)，繼續攪拌1小時，用6mol/L的NaCl水溶液(50mL)淬滅。分離有機相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水層，合併的有機相用水洗滌，濃縮，用甲苯(50mL)溶解，得到4,5-二氟-3-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮的甲苯溶液。
第五步：3-((2-溴苯基)硫基)-4,5-二氟異苯并呋喃-1(3H)-酮的製備
將2-溴苯硫酚鈉(7.1g，37.8mmol)和D-樟腦磺酸(690mg，3.0mmol)添加至4,5-二氟-3-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮的甲苯溶液(50mL)中，加熱至60℃，反應4小時，然後冷卻至5℃。將2mol/L氫氧化鈉(10mL)添加到反應混合物中，逐漸升至室溫，用甲苯(10mL)萃取反應混合物，並且用2mol/L氫氧化鈉(5mL)和水(10mL)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到3-((2-溴苯基)硫基)-4,5-二氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(6.6g，兩步產率58%)。
MS m/z(ESI)：357.0[M+H]+,359.0[M+H+2]+.
第六步：2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸的製備
將氯化鋁(2.3g，17.7mmol)和甲苯(20mL)的混合物攪拌並冷卻至0℃，將1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(2.5g，18.8mmol)的甲苯(20mL)溶液滴加到反應液中，混合物升至25℃。將3-((2-溴苯基)硫基)-4,5-二氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(5g，14.0mmol)的甲苯溶液(50mL)緩慢添加到反應混合物中，並且將混合物在25℃下攪拌3小時。在添加15%硫酸水溶液(15mL)後，將混合物攪拌分層。有機層用水(20mL)洗滌兩次。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸(4.1g，產率81%)。
MS m/z(ESI)：357.1[M-H]+,359.1[M-H+2]+.
第七步：4-溴-7,8-二氟二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮的製備
將多磷酸(100g)攪拌並且加熱至80℃，加2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸(3.6g，1.0mmol)，將混合物加熱至120℃攪拌3小時。冷卻至80℃，並且緩慢添加水(10mL)。將反應混合物冷卻至30℃，添加水(100mL)。用乙酸乙酯萃取。用水和10%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到4-溴-7,8-二氟二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(2.7g，產率79%)。
第八步：4-溴-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-醇的製備
4-溴-7,8-二氟二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(1g，2.9mmol)溶於MeOH(20mL)中，加入硼氫化鈉(125mg，3.3mmol)，室溫攪拌1小時，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到4-溴-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(870mg，產率87%)。
MS m/z(ESI)：343.1[M+H]+,359.1[M+H+2]+.
第九步：5-(苄氧基)-1-(4-溴-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
25℃下，將5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(710mg，2.1mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)，加入化合物4-溴-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(850mg，2.5mmol)，滴加50(w/w)%T3P乙酸乙酯溶液(1.8g，2.8mmol)，然後加入甲磺酸(605mg，6.3mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌6小時。冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液淬滅。分離有機相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水層，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到5-(苄氧基)-1-(4-溴-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(780mg，產率56%)。
MS m/z(ESI)：664.1[M+H]+,666.1[M+H+2]+.
第十步：5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-(丁-3-烯-1-基)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
5-(苄氧基)-1-(4-溴-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(400mg，0.60mmol)溶於二噁烷和水(50mL/5mL)，加入3-丁烯-1-硼酸(90mg，0.90mmol)，二
氯化鈀(18mg，0.1mmol)，三苯基磷(50mg，0.19mmol)，碳酸銫(580mg，1.8mmol)，氮氣置換，將混合物加熱至85℃攪拌6小時。冷卻至室溫，加水和乙酸乙酯萃取。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-(丁-3-烯-1-基)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(270mg，產率70%)。
MS m/z(ESI)：640.1[M+H]+.
第十一步：7-(苄氧基)-27,28-二氟-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮雜六環[20.9.0.02,11.03,8.018,23.026,31]三十一碳-4,7,14,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮的製備
5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-(丁-3-烯-1-基)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(100mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入2代Grubbs催化劑(25mg，0.03mmol)，氮氣置換，加熱到50℃攪拌2小時，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到7-(苄氧基)-27,28-二氟-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮雜六環[20.9.0.02,11.03,8.018,23.026,31]三十一碳-4,7,14,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮(42mg，產率44%)。
MS m/z(ESI)：612.1[M+H]+.
第十二步：27,28-二氟-7-羥基-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮雜六環[20.9.0.02,11.03,8.018,23.026,31]三十一碳-4,7,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮的製備
7-(苄氧基)-27,28-二氟-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮雜六環[20.9.0.02,11.03,8.018,23.026,31]三十一碳-4,7,14,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮(35mg，0.06mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10mg)，氫氣球下室溫攪拌16小時。過濾，濃縮，製備HPLC純化得到27,28-二氟-7-羥基-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮雜六環[20.9.0.02,11.03,8.018,23.026,31]三十一碳-4,7,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮(17mg，產率57%)。
MS m/z(ESI)：524.1[M+H]+.
實施例3~5參考實施例1方法製備。
實施例2
15-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-10-羥基-3,4,6,7,15,15a-六氫-1H-吡啶并[1',2'：1,6][1,2,4]三聯氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮的製備
第一步：3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸製備
將甲基3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸酯(2g,5.35mmol),LiOH.H2O(2g,50mmol)加入溶劑(20mL)(H2O：THF=10：1)，混合均勻後，在室溫下反應過夜，稀鹽酸中和，過濾，濾餅乾燥，得目標化合物3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(1.8g，產率93%).
MS m/z(ESI)：361.1[M+H]+.
第二步：第三-丁基(3-(苄氧基)-2-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲醯)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯的製備
將3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(1.8g,5mmol)，2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.2g,8mmol)，HATU(3g,8mmol)，DIPEA(1.3g,10mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，混合均勻後，在室溫下反應過夜，萃取，減壓濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化，得目標化合物第三-丁基(3-(苄氧基)-2-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲醯)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(1.8g，產率73%)。
MS m/z(ESI)：492.1[M+H]+.
第三步：第三-丁基(3-(苄氧基)-4-羰基-2-((2-(2-(2-羰基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲醯)吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯製備
將第三-丁基(3-(苄氧基)-2-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲醯)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(1g,2mmol)，戴斯-馬丁氧化劑(1.7g,4mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，混合均勻後，在室溫下反應4小時，過濾，萃取，減壓濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化，得目標化合物第三-丁基(3-(苄氧基)-4-羰基-2-((2-(2-(2-羰基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲醯)吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(800mg，產率80%)。
MS m/z(ESI)：490.1[M+H]+.
第四步：10-羥基-3,4,6,7,15,15a-六氫-1H-吡啶并[1',2'：1,6][1,2,4]三聯氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮的製備
將第三-丁基(3-(苄氧基)-4-羰基-2-((2-(2-(2-羰基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲醯)吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(250mg,0.51mmol)加入TFA(3mL)中，混合均勻後，在60℃下，反應4小時，減壓濃縮，粗品10-羥基-3,4,6,7,15,15a-六氫-1H-吡啶并[1',2'：1,6][1,2,4]三聯氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮(200mg)直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：282.1[M+H]+.
第五步：15-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-10-羥基-3,4,6,7,15,15a-六氫-1H-吡啶并[1',2'：1,6][1,2,4]三聯氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮的製備
將10-羥基-3,4,6,7,15,15a-六氫-1H-吡啶并[1',2'：1,6][1,2,4]三聯氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮(200mg)，7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(280mg,1.07mmol)加入T3P(3mL in EA 50%)中，混合均勻後，在120℃下反應過夜，加水淬滅，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，粗品用製備HPLC分離純化，得目標化合物15-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-10-羥基
-3,4,6,7,15,15a-六氫-1H-吡啶并[1',2'：1,6][1,2,4]三聯氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮(16mg，兩步產率6%)。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+.
實施例6
22,23-二氟-7-羥基-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮雜七環[18.12.1.1
2,10
.0
3,8
.0
12,17
.0
24,33
.0
27,32
]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮的製備
第一步：(2,3-二氟-6-甲氧苯基)三甲基矽烷的製備
1,2-二氟-4-甲氧基苯(10g，69.4mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，冷卻至-78℃，加入1.6mol/L的正丁基鋰(43.4mL，69.5mmol)，將混合物在-78℃攪拌1小時，滴加TMSCl(11.2g，103.7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，滴完繼續攪拌1小時，用NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，濃縮，管柱層析純化得到(2,3-二氟-6-甲氧苯基)三甲基矽烷(12.8g，產率85%)。
MS m/z(ESI)：217.1[M+H]+.
第二步：(2,3-二氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)三甲基矽烷的製備
(2,3-二氟-6-甲氧苯基)三甲基矽烷(12.5g，57.9mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，冷卻至-78℃，加入1.6mol/L的正丁基鋰(40mL，64.0mmol)，將混合物在-78℃攪拌1小時，滴加碘甲烷(9.9g，69.7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，滴完繼續攪拌1小時，用NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，濃縮，直接用於下一步反應。
第三步：1,2-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯的製備
將(2,3-二氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)三甲基矽烷粗品溶於四氫呋喃(100mL)中，冷卻至0℃，加入四丁基氟化銨(78g，300mmol)，將混合物逐漸升至室溫，繼續攪拌1小時，加入水和乙酸乙酯萃取，合併的有機相用水洗滌，濃縮，管柱層析純化得到1,2-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯(6.7g，兩步產率74%)。
MS m/z(ESI)：159.1[M+H]+.
第四步：1-(溴甲基)-2,3-二氟-5-甲氧基苯的製備
1,2-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯(3g，19.0mmol)溶於四氯化碳(100mL)中，加入NBS(3.5g，20.0mmol)和BPO(242mg，1.0mmol)，氮氣置換後，加熱到80℃反應6小時，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，粗品直接用於下一步反應。
第五步：2-((2,3-二氟-5-甲氧苄基)硫基)苯甲酸的製備
1-(溴甲基)-2,3-二氟-5-甲氧基苯的粗品溶於水和丙酮(20mL/20mL)中，加入硫代水楊酸(2.9g，18.8mmol)和K2CO3(5.5g，40.0mmol)，加熱回流6小時，冷卻至室溫，調節至pH=3，乙酸乙酯萃取，合併的有機相用水洗滌，濃縮，管柱層析純化得到2-((2,3-二氟-5-甲氧苄基)硫基)苯甲酸(3.9g，兩步產率67%)。
MSm/z(ESI)：309.1[M-H]+.
第六步：7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮的製備
將多磷酸(100g)攪拌並且加熱至80℃，加2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3,4-二氟苯甲酸(3.6g，11.7mmol)，將混合物加熱至120℃攪拌3小時。冷卻至80℃，並且緩慢添加水(30mL)。將反應混合物冷卻至30℃，添加水(300mL)。用乙酸乙酯萃取。用水和10%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(2.1g，產率62%)。
MS m/z(ESI)：293.1[M+H]+.
第七步：7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-醇的製備
7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(2g，6.8mmol)溶於MeOH(50mL)中，加入硼氫化鈉(310mg，8.2mmol)，室溫攪拌1小時，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到4-溴-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(1.8g，產率90%)。
MS m/z(ESI)：295.1[M+H]+.
第八步：5-溴-2-(羥甲基)苯醯胺的製備
氯化銨粉末(3.8g，71.7mmol)溶於THF(50mL)中，氮氣保護下，冰水浴冷卻，滴加入三甲基鋁(35.4mL，70.8mmol,2M in toluene)，滴完升至室
溫攪拌2小時，加入6-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮(5g，23.6mmol)，加熱至50℃反應13小時，冰水浴下加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到(4.3g，產率79%)。
MS m/z(ESI)：230.1[M+H]+,232.1[M+H+2]+.
第九步：(2-(胺基甲基)-4-溴苯基)甲醇的製備
5-溴-2-(羥甲基)苯醯胺(4g，17.4mmol)溶於THF(50mL)中，氮氣保護下，冰水浴冷卻，滴加入BH3．Me2S(17.4mL，34.8mmol,2M in hexane)，滴完加熱回流反應13小時，冷卻，冰水浴下加甲醇淬滅，再加熱回流1小時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到(2-(胺基甲基)-4-溴苯基)甲醇(2.6g，產率69%)。
MS m/z(ESI)：216.1[M+H]+,218.1[M+H+2]+.
第十步：第三-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羥甲基)苄基)醯胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯的製備
將3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(4.2g，11.7mmol)溶於DMF(50mL)中，HATU(3.8g，10.0mmol)和DIEA(3.9g，30.2mmol)，攪拌30分鐘，加入(2-(胺基甲基)-4-溴苯基)甲醇(2.5g，11.6mmol)，
室溫反應15小時，加水，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到第三-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羥甲基)苄基)醯胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(4.2g，產率65%)。
MS m/z(ESI)：558.1[M+H]+,560.1[M+H+2]+.
第十一步：5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
第三-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羥甲基)苄基)醯胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(4g，7.2mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室溫攪拌3小時，濃縮，溶解於甲苯(50mL)中，加入多聚甲醛(1.1g，12.2mmol)和冰醋酸(430mg，7.2mmol)，加熱回流13小時，加水，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到第三-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羥甲基)苄基)醯胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)胺基甲酸酯(2.3g，產率68%)。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+,472.1[M+H+2]+.
第十二步：5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
25℃下，將5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(2g，4.3mmol)溶於乙酸乙酯(50mL)，加入到化合物7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(1.5g，5.1mmol)，滴加50(w/w)%T3P乙酸乙酯溶液(3.6g，5.6mmol)，然後加入甲磺酸(760mg，7.9mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌6小時。冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液淬滅。分離有機相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水層，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.9g，產率60%)。
MS m/z(ESI)：746.1[M+H]+,748.1[M+H+2]+.
第十三步：5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-羥基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二
酮(1.5g，2.0mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，冰水浴下滴加入BBr3(650mg，2.6mmol)，升至室溫反應3小時，冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-羥基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.2g，產率82%)。
MS m/z(ESI)：732.1[M+H]+,734.1[M+H+2]+.
第十四步：7-(苄氧基)-14-溴-22,23-二氟-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮雜七環[18.12.1.12,10.03,8.012,17.024,33.027,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮的製備
5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-羥基-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.1g，1.5mmol)溶於乾燥的THF(50mL)，加入三苯基磷(510mg，1.95mmol)，冰水浴下攪拌30分鐘，加入DEAD(310mg，1.8mmol)，繼續攪拌30分鐘，逐漸升至室溫反應13小時。濃縮，管柱層析純化得到7-(苄氧基)-14-溴-22,23-二氟-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮雜七環[18.12.1.12,10.03,8.012,17.024,33.027,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮(680mg，產率64%)。MS m/z(ESI)：714.1[M+H]+,716.1[M+H+2]+.
第十五步：22,23-二氟-7-羥基-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮雜七環[18.12.1.12,10.03,8.012,17.024,33.027,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮的製備
7-(苄氧基)-14-溴-22,23-二氟-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮雜七環[18.12.1.12,10.03,8.012,17.024,33.027,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮(80mg，0.11mmol)溶於乾燥的乙酸乙酯(20mL)，加入Pd/C(20mg)，氫氣球下反應6小時，過濾，濃縮反應液，製備HPLC純化得到22,23-二氟-7-羥基-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮雜七環[18.12.1.12,10.03,8.012,17.024,33.027,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮(23mg，產率38%)。
MS m/z(ESI)：546.1[M+H]+.
實施例7~10參考實施例6方法製備。
實施例11
(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第一步：N-環亞丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
將環丁酮(10g，142.8mmol)溶於THF(100mL/10mL)中，加入第三丁基亞磺醯胺(20.7g，171.1mmol)，Ti(OPri)4(40.6g，143.7mmol)，加熱至70℃反應15小時，降到室溫，加水(2.6g，144.4mmol)，攪拌30分鐘，過濾，濃縮有機相，管柱層析純化得到N-環亞丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(23.1g，產率93%)。
MS m/z(ESI)：174.1[M+H]+.
第二步：1-乙烯基環丁烷-1-胺的製備
將N-環亞丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20g，115.6mmol)溶於無水THF(100mL)中，冰水浴下加入乙烯基溴化鎂(139mL，139mmol，1mol/L in THF)，逐漸升至室溫反應1小時，加水淬滅，加入稀鹽酸繼續攪拌3小時，用NaHCO3水溶液調節至pH=9，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到1-乙烯基環丁烷-1-胺(8.8g，產率79%)。
MS m/z(ESI)：98.1[M+H]+.
第三步：3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-4H-吡喃-2-甲醯胺的製備
將3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸(21.6g，87.8mmol)溶於DMF(100mL)中，HATU(36.7g，96.6mmol)和DIEA(34.0g，263.5mmol)，攪拌30分鐘，加入1-乙烯基環丁烷-1-胺(8.5g，87.6mmol)，室溫反應15小時，加水，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-4H-吡喃-2-甲醯胺(21.8g，產率76%)。
MS m/z(ESI)：326.1[M+H]+.
第四步：3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺的製備
3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-4H-吡喃-2-甲醯胺(21g，64.4mmol)溶於胺水和二噁烷(100mL/100mL)中，室溫反應15小時，加水稀釋，用2N鹽酸調節至pH=6，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(18.6g，產率88%)。
MS m/z(ESI)：325.1[M+H]+.
第五步：1-胺基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺的製備
3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(18g，55.6mmol)溶於DMF(100mL)中，加入羰酸鉀(23.0g，166.7mmol)，室溫攪拌10分鐘，加入O-(4-硝基苯甲醯)羥胺(15.2g，83.5mmol)，室溫反應15小時，加水稀釋，二氯甲烷萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到1-胺基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(12.3g，產率65%)。
MS m/z(ESI)：340.1[M+H]+.
第六步：5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
1-胺基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(11.8g，34.7mmol)溶於甲苯(100mL)中，加入多聚甲醛(37.5g，41.7mmol)和冰醋酸(210mg，3.5mmol)，加熱回流反應15小時，加水稀釋，二氯甲烷萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到5-(苄氧基)-
3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(7.9g，產率65%)。
MS m/z(ESI)：352.1[M+H]+.
第七步：2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛的製備
3,4-二氟-2-羥基苯(甲)醛(5g，31.6mmol)溶於DMF(100mL/10mL)中，加入溴丙烯(4.6g，38.3mmol)和碳酸鉀(13.1g，94.9mmol)，室溫反應15小時，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛(5.8g，產率92%)。
MS m/z(ESI)：199.1[M+H]+.
第八步：(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇的製備
2-溴噻吩(295mg，3.0mmol)溶於無水THF(20mL)中，-78℃滴加入正丁基鋰(3mL，3.0mmol,1M正己烷溶液)，攪拌30分鐘，滴加入2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛(500mg，2.5mmol)的THF溶液(10mL)，逐漸升至室溫反應2小時，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(630mg，產率81%)。
MS m/z(ESI)：313.1[M+H]+.
第九步：1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
25℃下，將5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(450mg，1.28mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)，加入化合物(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(480mg，1.54mmol)，滴加50(w/w)%T3P乙酸乙酯溶液(1.1g，1.7mmol)，然後加入甲磺酸(185mg，1.9mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌13小時。冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液淬滅。分離有機相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水層，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(420mg，產率52%)。
MS m/z(ESI)：630.1[M+H]+.
第十步：(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(200mg，0.32mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入2代Grubbs催化劑(50mg，0.06mmol)，氮氣置換，加熱到50℃攪拌2小時，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮，管柱層析純化得到(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(110mg，產率57%)。
MS m/z(ESI)：602.1[M+H]+.
第十一步：(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將氯化鋰(82mg，2mmol)加入到(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(100mg，0.17mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5
mL)溶液中，加熱至80℃攪拌3小時，冷卻室溫，加水，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮，製備HPLC純化得到(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(45mg，產率53%)。
MS m/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.78-7.83(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.34-7.36(m,1H),6.47-6.51(m,2H),6.38-6.39(m,1H),6.11-6.19(m,1H),5.68(d,J=7.6Hz,1H),5.38(s,1H),5.09(d,J=13.6Hz,1H),4.76-4.81(m,1H),4.56-4.61(m,1H),3.81(d,J=14.0Hz,1H),2.80-2.85(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.26-2.34(m,4H),2.00-2.15(m,2H),1.55-1.75(m,2H).
實施例12~38參考實施例11方法製備。
實施例39
(E)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-11',13'-二羰基-11',13'-二氫-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]- -12'-基)側氧)甲基碳酸甲酯的製備
(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(50mg,0.10mmol)，氯甲基碳酸甲酯(62mg,0.5mmol)溶解在DMA(3mL)中，加入K2CO3(41mg,0.3mmol)和KI(8mg,0.05mmol)，緩慢升溫至50℃，攪拌2小時。冷卻至℃，加入鹽水淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後製備HPLC純化得到(E)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-11',13'-二羰基-11',13'-二氫-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]- -12'-基)側氧)甲基碳酸甲酯(21mg，產率36%)。
MSm/z(ESI)：600.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.91-7.80(m,1H),7.53(d,J=8Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.05(d,J=4Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.49-6.35(m,1H),6.24-6.01(m,1H),5.80(d,J=8Hz,1H),5.66-5.55(dd,J=36Hz,8Hz,2H),5.44-5.32(m,1H),5.01(d,J=16Hz,1H),4.84-4.65(m,1H),4.52(s,1H),3.75(d,J=16Hz,1H),2.65-2.51(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.19(s,3H),2.14-1.98(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.57-1.42(m,1H).
實施例40
(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
實施例40的製備方法參考實施例11。
MSm/z(ESI)：498.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.86-7.89(m,1H),7.42-7.50(m,2H),7.29-7.31(m,1H),6.79-6.81(m,1H),6.65-6.67(m,1H),6.49-6.53(m,1H),6.14-6.20(m,1H),5.62(d,J=7.2Hz,1H),5.47(s,1H),5.10(d,J=12.8Hz,1H),4.77-4.82(m,1H),4.58-4.61(m,1H),3.80-3.85(d,1H),2.61-2.89(m,1H),2.01-2.16(m,3H),1.55-1.76(m,3H).
實施例41
(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第一步：3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-4H-吡喃-2-甲醯胺的製備
將3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸(1.5g,6.1mmol),1-乙烯基環丁烷-1-胺鹽酸鹽(1g,7.5mmol),HATU(4.2g,11mmol)，三乙胺(2g,20mmol)加入DMF(20mL)中，反應液混合均勻後，在室溫條件下反應14小時，加入水和
乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸納乾燥，濃縮，所得粗品用快速矽膠管柱層析分離純化得到化合物3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-4H-吡喃-2-甲醯胺(1.7g，產率85%)。
MS m/z(ESI)：326.1[M+H]+.
第二步：3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺的製備
將3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-4H-吡喃-2-甲醯胺(1.7g,5.23mmol)，胺水(2mL,10N)加入二噁烷(15mL)中，混合均勻後，在室溫條件下反應14小時，加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化，得目標化合物3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(1.5g，產率88%)。
MS m/z(ESI)：325.1[M+H]+.
第三步：1-胺基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺的製備
將3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(1.5g,4.63mmol)，O-(4-硝基苯甲醯)羥胺(1.01g,5.56mmol)，碳酸鉀(1.28g,9.26mmol)加入DMF(10mL)，在室溫條件下，反應13小時，加水，二氯甲烷萃取，
無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化，得目標化合物1-胺基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(1.2g，產率76%)。
MS m/z(ESI)：340.1[M+H]+.
第四步：5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
將1-胺基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基環丁基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(1.2g,3.54mmol)，多聚甲醛(130mg,4.25mmol)加入乙醇(3mL)，在125℃下，反應1小時，減壓濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化，得目標化合物5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g,產率80%)。
MS m/z(ESI)：352.1[M+H]+.
第五步：(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲醇的製備
將2-溴-3-甲基噻吩(2g,11.36mmol)，n-BuLi(11mL,1N)，在-78℃下，反應10分鐘，向反應液中加入2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯甲醛(1.2g,6.1mmol)，繼續反應10分鐘，淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速
層析管柱分離純化，得目標化合物(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲醇(2g，產率60%).
MS m/z(ESI)：261.1[M-OH]+.
第六步：1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
將(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲醇(1.5g,5.07mmol)，5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(700mg,2mmol)，T3P(2mL)加入乙酸乙酯(3mL)中，混合均勻後，在70℃下反應過夜，中和，萃取，減壓濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化，得目標化合物1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g，產率79%)。
MS m/z(ESI)：630.1[M+H]+.
第十步：(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g,1.59mmol)，Grubbs二代催化劑(400mg,0.48mmol)加入二氯乙烷(20mL)中，在70℃下反應13小時，減壓濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化，得目標化合物(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(600mg，產率63%)。
MS m/z(ESI)：602.1[M+H]+.
第十一步：(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(200mg,0.33mmol)，LiCl(140mg,3.3mmol)加入DMA(2mL)中，在在90℃下反應2小時，減壓濃縮，粗品用製備HPLC分離純化，得目標化合物
(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(80mg，產率47%)。
或者參考實施例11的方法製備。
MSm/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.80(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38(d,1H),6.62(d,1H),6.50(d,1H),6.22-6.15(m,1H),5.69-5.65(m,2H),5.12(d,1H),4.83(t,1H),4.62-4.58(m,1H),3.86(d,1H),2.87-2.84(q,2H),2.11-2.08(m,2H),1.93(s,3H),1.79-1.71(m,1H),1.63-1.58(m,1H).
實施例41-1
(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第一步：(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(650mg,1.08mmol)進行SFC拆分，(管柱型號：Chiralpak AD-H 250×20mm I.D.，5μm；流動相：[A：0.1%二乙胺的正己烷溶液，B：0.1%二乙胺的異丙醇溶液，梯度：B：60%]；流速：8mL/min；管柱溫：20℃；波長：214nm)，得到目標化合物(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(255mg，產率39%)。
MS m/z(ESI)：602.1[M+H]+.
第二步：(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(250mg,0.42mmol)，LiC1(100mg)加入DMA(2mL)中，在在90℃下反應2小時，減壓濃縮，粗品用製備HPLC分離純化，得到目標化合物(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(120mg，產率23%)。
或者參考實施例11的方法製備。
MS m/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84-7.72(m,1H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.30-7.16(m,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=4Hz,1H),6.36(d,J=16Hz,1H),6.11-5.92(m,1H),5.48(d,J=8Hz,1H),5.25(s,1H),4.70(t,J=8Hz,1H),4.52-4.35(m,1H),3.67(d,J=12Hz,1H),2.73-2.60(m,1 H),2.03(s,3 H),2.01-1.80(m,3H),1.65-1.53(m,1H),1.49-1.36(m,1H).
實施例41-2
(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第二步：(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將(18'R,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸
炔]-11',13'-二酮(60mg,0.10mmol)，LiCl(42mg,1.0mmol)加入DMA(2mL)中，在90℃下反應2小時，減壓濃縮，粗品用製備HPLC分離純化，得到目標化合物(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(28mg，產率55%)。
MS m/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84-7.71(m,1H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.32-7.17(m,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=4Hz,1H),6.38(d,J=16Hz,1H),6.10-5.93(m,1H),5.47(d,J=8Hz,1H),5.26(s,1H),5.04(d,J=12Hz,1H)，4.71(t,J=8Hz,1H),4.52-4.36(m,1H),3.66(d,J=12Hz,1H),2.75-2.61(m,1 H),2.05(s,3 H),2.02-1.83(m,3H),1.66-1.55(m,1H),1.49-1.38(m,1H).
實施例42
(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-氯噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第一步：(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-氯噻吩-2-基)甲醇的製備
0℃,N2下往2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯甲醛(301mg,1.52mmol)的THF(9mL)溶液中滴加入異丙基氯化鎂(1.3M,2.92mL)，攪拌0.5小時，加入2-溴-3-氯噻吩(301mg,1.52mmol)，緩慢升至30℃，攪拌2小時。冷卻至0℃，加入Na2SO4.10H2O淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析[石油醚/乙酸乙酯=1/0到10/1]純化得到(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-氯噻吩-2-基)甲醇(0.3g，產率37%)。
MS m/z(ESI)：299.1[M-H2O+H]+
實施例42的其他操作參考實施例41。
或者實施例42的製備參考實施例11的方法製備。
MSm/z(ESI)：532.1[M+H]+,534.1[M+H+2]+.
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63-7.60(m,1H),7.21-7.09(m,3H),6.68-6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.42(d,J=12.0Hz,1H),6.09-6.07(d,J=8.0Hz,2H),5.97(s,1H),5.04-5.01(d,J=12.0Hz,1H),4.83-4.78(t,J=12.0Hz,1H),4.68(s,1H),3.97-3.94(d,J=12.0Hz,1H),2.11-1.64(m,6H).
第一步：(18'S,E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將(E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二
酮(580mg,1.09mmol)進行SFC手性拆分，(管柱型號：Chiralpak AD-H 250×20mm I.D.，5μm；流動相：[A：0.1%二乙胺的正己烷溶液，B：0.1%二乙胺的異丙醇溶液，梯度：B：60%]；流速：8mL/min；管柱溫：20℃；波長：214nm)，得到(18'S,E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(220mg，產率38%)，和(18'R,E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(230mg，產率40%).
實施例42-1：
MS m/z(ESI)：532.1[M+H]+,534.1[M+H+2]+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 7.94-7.82(m,1H),7.56(d,J=8Hz,1H),7.41-7.28(m,1H),7.05(d,J=4Hz,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.49-6.34(m,1H),6.24-6.04(m,1H),5.80(d,J=8Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(d,J=16Hz,1H),4.84-4.64(m,1H),4.51(s,1H),3.73(d,J=16Hz,1H),2.65-2.51(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.59-1.46(m,1H).
實施例42-2：
MS m/z(ESI)：532.1[M+H]+,534.1[M+H+2]+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 7.95-7.82(m,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.40-7.26(m,1H),7.05(d,J=4Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.47-6.35(m,1H),6.25-6.04(m,1H),5.81(d,J=8Hz,1H),5.35(s,1H),5.03(d,J=16Hz,1H),4.86-4.70(m,1H),4.50(s,1H),3.74(d,J=16Hz,1H),2.66-2.52(m,1H),2.40-2.28
(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.61-1.47(m,1H).
實施例43
(E)-18'-(2-氯噻吩-3-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
實施例43的製備方法參考實施例11。
MSm/z(ESI)：532.1[M+H]+,534.1[M+H+2]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(s,1H),7.91-7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.24(m,4H),6.97-6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.42(d,J=12.0Hz,1H),6.13(s,1H),5.61-5.55(m,2H),5.07-5.03(d,J=16.0Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),4.53(s,1H),2.04-1.91(m,3H),1.69-1.49(m,3H).
實施例44
(E)-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第一步：甲基3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸酯的製備
0℃下往3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸(25g,102mmol)和碳酸氫鈉(26g,305mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(200mL)溶液裡加硫酸二甲酯(19g,152mmol)，加完室溫攪拌20小時。加水(500mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得到甲基3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸酯(26g，產率98%)黃色油。
MS m/z(ESI)：261.1[M+H]+。
第二步：甲基3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸酯的製備
60℃下往甲基3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸酯(26g,100mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鹽(62.8g,249.8mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(30mL)溶液中滴加第三-丁基肼羧酸酯(17.2g,130mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(30mL)溶液，加完60℃攪拌3小時。加水(500mL)，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，有機相用鹽水(100mL)洗，濃縮後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~甲醇/二氯甲烷從0%到4%]純化得到黃色油，加石油醚/乙醇(150mL，15/1)，攪拌30分鐘，過濾，濾餅烘乾得到甲基3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸酯(20g，產率53%)白色固體。
MS m/z(ESI)：375.2[M+H]+。
第三步：3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸的製備
往甲基3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸酯(20g,53.4mmol)的四氫呋喃(100mL)和水(150mL)溶液裡加氫氧化鈉(4.7g,117.5mmol)，加完70℃攪拌15小時。加水(50mL)，用鹽酸(1M)調酸至pH~3，有白色固體析出，過濾，濾餅用水洗，烘乾得到3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(17g，產率88%)白色固體。
MS m/z(ESI)：361.1[M+H]+。
第四步：第三-丁基N-[3-苄氧基-4-羰基-2-[(1-乙烯基環丁基)胺基甲醯]-1-吡啶基]胺基甲酸酯的製備
0℃下往1-乙烯基環丁烷-1-胺鹽酸鹽(6.7g,33.3mmol)和三乙胺(18g,178mmol,25mL)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液加3-(苄氧基)-1-((第三-丁氧基羰基)胺基)-4-羰基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(10.1g,26.6mmol)，加完室溫攪拌13小時。加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有機相用鹽水(100mL)洗，硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~甲醇/二氯甲烷從0%到3%]得到第三-丁基N-[3-苄氧基-4-羰基-2-[(1-乙烯基環丁基)胺基甲醯]-1-吡啶基]胺基甲酸酯(7g，產率72%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+。
第五步：5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
第三-丁基N-[3-苄氧基-4-羰基-2-[(1-乙烯基環丁基)胺基甲醯]-1-吡啶基]胺基甲酸酯(2g,4.6mmol)，多聚甲醛(410mg,13.7mmol)和三乙胺(1.4g,13.7mmol)在乙醇(15mL)中140℃微波攪拌1.5小時。濃縮後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~甲醇/二氯甲烷從0%到5%]純化得到5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(520mg，產率33%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：352.2[M+H]+。
第六步：(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲醇的製備
-78℃下往3-溴-2-甲基噻吩(8g,45.4mmol)的四氫呋喃(300mL)裡快速加正丁基鋰(2.4M,19mL)，加完攪拌3分鐘，再快速加2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛(6g,30.3mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，加完-78℃攪拌15分鐘。反應用氯化銨水溶液(200mL)萃滅，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有機相用鹽水(100mL)洗，濃縮後管柱層析[沖提劑：石油醚~乙酸乙酯/石油醚從0%到10%]純化得到(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲醇(8g，產率89%)黃色油。
MS m/z(ESI)：297.1[M+H]+。
第七步：1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g,2.9mmol)和(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲醇(2.5g,8.5mmol)在丙基膦酸酸酐乙酸乙酯溶液(1.8g,2.9mmol,10mL,50%)中80℃攪拌13小時。往反應液加水(50mL)，用碳酸鈉調減至pH~8，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相濃縮後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~甲醇/二氯甲烷從0%到2.5%]純化得到1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.4g，產率78%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：630.2[M+H]+。
第八步：(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(850mg,1.35mmol)和(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(鄰異丙氧基苯亞甲基)合釕(84.6mg,135μmol)在1,2-二氯乙烷(150mL)中70℃攪拌3小時。補加(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(鄰異丙氧基苯亞甲基)合釕(84.6mg,135μmol)，70℃攪拌14小時。濃縮後管柱層析[沖提劑：二氯甲烷~甲醇/二氯甲烷從0%到3%]純化得到粗品，藉由高效液相層析分離純化後得到(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(210mg，產率26%)灰色固體。
MS m/z(ESI)：602.2[M+H]+。
第九步：(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(350mg,0.58mmol)和氯化鋰(493mg,11.6mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中70℃攪拌2小時。過濾，經過高效液相層析分離得到(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡
啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(238mg，產率80%)黃色固體。
或者實施例44的製備方法參考實施例11。
MS m/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 7.90-7.88(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.30(q,J 1=8.0Hz,J 2=8.0Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.92(d,J=4.0Hz,1H),6.46(d,1H),6.15-6.08(m,1H),5.58(d,J=8.0Hz,1H),5.35(s,1H),5.04(d,J=12.0Hz,1H),4.77(t,J=8.0Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),3.76(d,J=12.0Hz,1H),2.80-2.72(q,2H),2.13(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.56-1.49(m,1H).
實施例44-1
(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第一步：(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(650mg,1.08mmol)經高效液相層析分離(管柱型號：Chiralpak AD-H 250×20mm I.D.，5μm；流動相：[A：0.1%二乙胺的正己烷溶液，B：0.1%二乙胺的異丙醇溶液，梯度：B：60%]；流速：8mL/min；管柱溫：20℃；波長：214nm)純化得到(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(310mg，產率48%)白色固體，和(18'R,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(300mg，產率46%)白色固體。
MS m/z(ESI)：602.2[M+H]+。
第二步：(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(300mg,0.50mmol)和氯化鋰(250mg,5.9mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中70℃攪拌2小時。過濾，經過高效液相層析分離得到(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]
吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(166mg，產率65%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 7.92-7.81(m,1H),7.46(d,J=8Hz,1H),7.40-7.24(m,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),6.91(d,J=4Hz,1H),6.46(d,J=16Hz,1H),6.21-6.05(m,1H),5.55(d,J=8Hz,1H),5.34(s,1H),5.05(d,J=12Hz,1H),4.76(t,J=8Hz,1H),4.61-4.43(m,1H),3.76(d,J=12Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.61-2.40(m,1H),2.12(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.59-1.46(m,1H).
實施例44-2
(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
(18'R,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(50mg,0.08mmol)和氯化鋰(38mg,0.9mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中70℃攪拌2小時。過濾，經過高效液相層析分離得到(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡
啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(22mg，產率51%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 7.94-7.82(m,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.40-7.26(m,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),6.93(d,J=4Hz,1H),6.46(d,J=16Hz,1H),6.21-6.02(m,1H),5.58(d,J=8Hz,1H),5.35(s,1H),5.05(d,J=12Hz,1H),4.78(t,J=8Hz,1H),4.62-4.45(m,1H),3.77(d,J=12Hz,1H),2.83-2.70(m,1H),2.61-2.43(m,1H),2.13(s,3H),2.09-1.90(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.58-1.47(m,1H).
實施例45
(E)-18'-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
實施例45的製備方法參考實施例11。
MSm/z(ESI)：590.1[M+H]+,592.1[M+H+2]+.
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ7.92-7.89(m,1H),7.46(d,1H),7.38-7.31(q,1H),7.03(d,1H),6.46(s,1H),6.17-6.10(m,1H),5.59(d,1H),5.35(s,1H),5.03(d,1H),4.77(t,1H),4.58-4.50(m,1H),3.76(d,1H),2.80-2.72(q,2H),2.17(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.56-1.48(m,1H).
實施例46
(E)-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(4-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
實施例46的製備方法參考實施例11。
MSm/z(ESI)：512.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ7.82(d,J=49.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),6.45(dd,J=52.5,38.5Hz,2H),6.06(s,1H),5.31(dd,J=39.6,17.5Hz,2H),4.98(s,1H),4.62(d,J=72.3Hz,2H),3.70(s,2H),2.09-1.82(m,3H),1.75-1.27(m,3H),1.17(s,3H).
實施例47
(E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
實施例47的製備方法參考實施例11。
MSm/z(ESI)：532.1[M+H]+,534.1[M+H+2]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.59-7.28(m,3H),6.77-6.69(m,1H),6.38-6.34(d,J=16.0Hz,1H),6.01-5.83(m,2H),5.62-5.60(m,1H),5.02-4.88(dd,J=40.0Hz,12.0,1H),4.63-4.55(m,2H),3.83-3.75(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.69-1.49(m,3H).
實施例48
(E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-4'-氟-12'-羥基-6'H,18'H-螺[環丁烷-1,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
實施例48的製備方法參考實施例11。
MSm/z(ESI)：514.1[M+H]+,516.1[M+H+2]+.
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ7.82-7.80(m,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.42(d,1H),6.15-6.08(m,1H),5.92(s,1H),5.70(d,J=4.0Hz,1H),5.14(d,J=16.0Hz,1H),4.76(t,J=8.0Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),3.84(d,J=16.0Hz,1H),2.95-2.87(q,J=12.0Hz,2H),2.07-2.05(m,2H),1.73-1.73(m,1H),1.63-1.56(m,1H).
中間體1
3-甲氧基環丁烷-1-酮的製備
第一步：3-苄氧基環丁醇的製備
將NaBH4(12.9g,340.5mmol)加入MeOH(500mL)中，混合均勻後，在0℃下，緩慢的滴加3-苄氧基環丁酮(50g,283.75mmol)，反應1hr，淬滅，萃取，減壓濃縮，粗品3-苄氧基環丁醇(50g，產率99%)，無色液體，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：179.1[M+H]+。
第二步：((3-甲氧基環丁氧基)甲基)苯的製備
將3-苄氧基環丁醇(50g,280.5mmol)，NaH(16.8g,420.8mmol,60% purity)加入THF(60mL)中，混合均勻後，在0℃下反應2小時，緩慢的加入MeI(79.7g,561.1mmol)，繼續反應1小時，淬滅，萃取，減壓濃縮，粗品用快速層析管柱分離純化得目標產物((3-甲氧基環丁氧基)甲基)苯(50g，產率92.7%)，無色液體。
第三步：3-苄氧基環丁醇的製備
將((3-甲氧基環丁氧基)甲基)苯(50g,260.1mmol)，Pd/C(2g,260.1mmol)加入MeOH(100mL)中，混合均勻後，在5℃下反應12hr，過濾，減壓濃縮，所得粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：103.1[M+H]+。
第四步：3-甲氧基環丁烷-1-酮的製備
將DMSO(57.4g,734.4mmol,52.2mL)加入二氯甲烷(243.52mL)中，混合均勻後，在-78℃下，緩慢的滴加(COCl)2(62.2g,489.6mmol)，保持溫
度，反應1小時，向反應液滴加3-苄氧基環丁醇(25g,244.8mmol)，繼續反應2小時，三乙胺(151.3g,1.5mol)加入反應液中，反應溫度升至室溫繼續反應1小時，加水淬滅，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得目標產物3-甲氧基環丁烷-1-酮(24g，產率98%)，黃色液體。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 3.85-3.91(m,1H),3.38(s,3H),3.29-3.21(m,2H),3.12-3.08(m,2H).
實施例49-69的製備方法參考實施例41和中間體1。
實施例70
(E)-1-乙醯基-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮雜環丁烷-3,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
第一步：3-第三丁基亞硫醯基亞胺基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯的製備
將受質第三-丁基-3-氮雜環丁酮-1-羧酸酯(17.12g,0.1mol)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.3g,0.11mol)溶於無水THF(200mL)中，加入Ti(OEt)4(45.62g,0.2mmol)，加熱至80℃反應8小時。將反應液冷卻到室溫，500mL乙酸乙酯稀釋，然後滴加90mL水，攪拌均勻，加入500g無水硫酸鈉，繼續攪拌30mim，用矽藻土過濾，濾液濃縮得到粗品，然後Flash(EA in Pertroleum Ether,EA from 0 to 34%)純化得到目標化合物3-第三丁基亞硫醯基亞胺基氮雜丁烷-1-羧酸第三丁酯(15.4g，產率51%)白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.15-5.06(m,1H),4.96(dt,J=17.2,2.6Hz,1H),4.74(d,J=2.8Hz,2H),4.67(d,J=6.7Hz,1H),1.44(s,9H),1.24(s,9H).
第二步：第三-丁基3-(第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>胺基)-3-乙烯基-氮雜環丁烷-1-羧酸酯的製備
將試劑乙烯基溴化鎂(14.73g,115.25mmol,46mL)加入100mL三口圓底燒瓶中，然後加入無水THF(46mL)，氮氣置換保護下，室溫滴加3-第三丁基亞硫醯基亞胺基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(15.4g,56.13mmol)的無水THF(20mL)溶液。滴加完畢，TLC檢測，原料消耗完全，將反應液滴加到200mL飽和NH4Cl溶液中淬滅，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾
燥，濃縮得到粗品，然後用反相(C-18反相管柱)(MeCN in H2O(0.5‰ NH3.H2O),MeCN from 5% to 26%)純化得到目標化合物第三-丁基3-(第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>胺基)-3-乙烯基-氮雜環丁烷-1-羧酸酯(9.9g，產率58%)黃色黏稠液體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.07(dd,J=17.3,10.7Hz,1H),5.39(dd,J=21.9,14.0Hz,2H),4.10(q,J=9.1Hz,3H),4.02(d,J=9.1Hz,1H),1.45(s,9H),1.24(s,9H).
第三步：2-甲基-N-(3-乙烯基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
將受質第三-丁基3-(第三-丁基亞硫醯基<亞磺醯>胺基)-3-乙烯基-氮雜環丁烷-1-羧酸酯(9.9g,32.73mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入TFA(15.35g,134.63mmol,10mL)，室溫攪拌4h。將反應液濃縮，得到粗品2-甲基-N-(3-乙烯基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(10g,crude,TFA salt)黃色液體，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：203.1[M+H]+.
第四步：N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的製備
將受質2-甲基-N-(3-乙烯基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(10g,31.71mmol,TFA)溶於二氯甲烷(60mL)中，氮氣保護下，冷卻到0℃，加入TEA
(16.05g,158.56mmol,22.1mL)，然後滴加醋酸酐(3.88g,38.06mmol,3.6mL)。滴加完畢，室溫繼續攪拌反應2小時。將反應液滴加到50mL水中淬滅，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，然後用反相(C-18反相管柱)(MeCN in H2O(0.5‰ NH3.H2O),MeCN from 5% to 5%%)純化得到目標化合物N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.54g，產率46%)為黃色液體。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.08(ddd,J=21.3,17.3,10.7Hz,1H),5.40(dt,J=17.7,8.9Hz,2H),4.33(s,1H),4.13(d,J=5.7Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),3.72(d,J=42.4Hz,1H),1.90(d,J=2.1Hz,3H),1.24(d,J=1.7Hz,9H).
第五步：1-(3-胺基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-1-基)乙酮的製備
將受質N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(3.4g,13.91mmol)溶於MeOH(20mL)中，滴加試劑HCl/dioxane(13.91mmol,5mL)。滴加完畢，室溫攪拌1小時。將反應液濃縮，得到粗品1-(3-胺基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-1-基)乙酮(2.46g,crude)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：141.1[M+H]+.
第六步：N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-甲醯胺的製備
將受質1-(3-胺基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-1-基)乙酮(3.2g,18.12mmol)溶於無水二氯甲烷(120mL)中，加入DIPEA(11.71g,90.58mmol,15.8mL)，攪拌30分鐘，然後加入3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-羧酸(4.46g,18.12mmol)，氮氣置換保護下，加入試劑HATU(7.52g,19.93mmol)，室溫攪拌6小時。將反應液用油泵濃縮乾，除去DMF，得到粗品，管柱層析純化得到目標化合物N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-甲醯胺(6.6g，產率98%)黃色黏稠液體。
MS m/z(ESI)：369.2[M+H]+.
第七步：N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-1H-吡啶-2-甲醯胺的製備
將受質N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-甲醯胺(6.6g,17.92mmol)溶於dioxane(100mL)中，加入胺水(20mL)，室溫攪拌14小時。向反應液中加入20mL鹽酸溶液(1M)，攪拌30分鐘，將反應液直接濃縮得到粗品，管柱層析純化，得到目標化合物N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-1H-吡啶-2-甲醯胺(6.5g，產率98%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：368.1[M+H]+.
第八步：N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-1-胺基-3-苄氧基-4-羰基-吡啶-2-甲醯胺的製備
將受質N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-1H-吡啶-2-甲醯胺(6.5g,17.69mmol)溶於DMF(100mL)中，加入K2CO3(7.34g,53.08mmol)，室溫攪拌10分鐘，然後加入胺基4-硝基苯酸酯(4.83g,26.54mmol)，加熱到30℃攪拌20小時。將反應液用混合溶劑(DCM/MeOH 10：1，200mL)稀釋，然後過濾，固體用混合溶劑(DCM/MeOH 10：1，50mL×3)洗滌，濾液直接濃縮得到粗品，然後管柱層析純化得到粗品N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-1-胺基-3-苄氧基-4-羰基-吡啶-2-甲醯胺(4.2g，產率40%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：383.0[M+H]+.
第九步：3-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-5-苄氧基-1,2-二氫吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
將受質N-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-1-胺基-3-苄氧基-4-羰基-吡啶-2-甲醯胺(4.2g,10.98mmol)溶於EtOH(20mL)中，加入多聚甲醛(411mg,13.70mmol)，置於30mL微波管中，120℃反應50分鐘。將反應液濃縮得到粗品，然後用反相(C-18反相管柱)(MeCN in H2O(0.5‰ NH3.H2O),MeCN from 5% to 25%)純化得到3-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-5-苄氧基-1,2-二氫吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.04g，產率24%)黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.21(m,4H),6.19-6.07(m,2H),5.33(d,J=17.2Hz,1H),5.18(d,J=10.6Hz,
1H),5.01(s,2H),4.52(d,J=26.8Hz,2H),4.28(d,J=9.1Hz,1H),4.18-3.94(m,3H),3.79(d,J=9.9Hz,1H),1.73(s,3H).
MS m/z(ESI)：395.2[M+H]+.
第十步：3-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的製備
將(2-烯丙氧基-3,4-二氟-苯基)-(3-甲基-2-噻唑基)甲醇(296mg,1.00mmol)和3-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-5-苄氧基-1,2-二氫吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(197mg,0.5mmol)溶於乙酸乙酯(0.5mL)中，加入T3P(159mg,500.0μmol,1.0mL)，加熱到75℃攪拌14小時。將反應液濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，層析純化得到3-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(110mg，產率32.7%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：673.2[M+H]+.
第十一步：(E)-1-乙醯基-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮雜環丁烷-3,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將受質3-(1-乙醯基-3-乙烯基-氮雜環丁烷-3-基)-1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(110mg,163.51μmol)溶於二氯乙烷(6mL)中，加入HOVEYDA-GRUBBS催化劑(30.7mg,49.05μmol)，加熱到75℃反應6小時。將反應液濃縮得到粗品，管柱層析純化得到(E)-1-乙醯基-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮雜環丁烷-3,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(98mg,crude)黃色固體。
MS m/z(ESI)：645.2[M+H]+.
第十二步：(E)-1-乙醯基-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮雜環丁烷-3,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮的製備
將受質(E)-1-乙醯基-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮雜環丁烷-3,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(50mg,77.56μmol)溶於DMA(2.0mL)，加入LiCl(39.4mg,930.69μmol)，加熱到90℃攪拌6小時。將反應液濃縮得到粗品，後
用製備HPLC純化得到目標化合物(E)-1-乙醯基-3',4'-二氟-12'-羥基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮雜環丁烷-3,9'-[10,17]亞甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧雜[5,6,9]三氮雜環三癸炔]-11',13'-二酮(9mg，產率19%)黃色固體。
MS m/z(ESI)：555.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.35(s,2H),7.82(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),6.58(d,J=22.0Hz,2H),6.30(s,1H),5.64(s,2H),5.19(d,J=14.2Hz,1H),4.71(d,J=48.7Hz,3H),4.21(s,2H),3.98(d,J=11.3Hz,2H),1.93(d,J=13.8Hz,3H),1.77(d,J=25.4Hz,3H).
實施例化合物71-75的製備方法同實施例70
實施例80-86，92-99的製備方法參考實施例70。
實施例87-91的製備方法參考實施例39。
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、本發明化合物對流感病毒在MDCK細胞內生長的抑制作用的測定
1.1 實驗目的：
運用細胞病變效應(CPE)實驗，檢測本發明化合物體外抗甲型流感病毒A/WSN/33(H1N1)活性。
1.2 實驗儀器和試劑：
1.2.1 實驗儀器：
酶標儀購自MolecularDevices公司，型號SpectraMax340PC384。
1.2.2 實驗試劑：
犬腎細胞MDCK購自ATCC，貨號CCL-34。
流感病毒A/WSN/33(H1N1)株購自Virapur，貨號F1003A
試劑盒Cell counting kit 8，上海李記
EMEM培養液：添加了10%胎牛血清(Hyclone)，1%雙抗(Hyclone)，1% L-穀胺醯胺(Gibco)和1%非必需胺基酸(Gibco)的EMEM(Sigma)培養液。
實驗培養液：添加了1%雙抗，1% L-穀胺醯胺和1%非必需胺基酸的OptiPRO SFM(Gibco)培養液為實驗培養液。
病毒感染培養液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的實驗用培養液為病毒感染培養液。
1.3 實驗方法：
MDCK細胞平時以EMEM培養液培養，在細胞種板當日，換以實驗培養液培養，以每孔15,000個細胞的密度接種到96孔測試板中並於5% CO2、37℃培養箱中培養過夜。第二天，被檢測化合物(8個濃度點、3倍梯度稀釋，雙複孔)和病毒(MOI=0.005)加入96孔細胞培養板。設置細胞對照(細胞，無化合物處理)，病毒對照(細胞感染病毒，無化合物處理)和病毒感染培養液對照。細胞於5% CO2、37℃
培養箱中培養5天直至無化合物的病毒對照孔內細胞出現明顯病變。使用細胞活力檢測試劑盒Cell counting kit 8檢測細胞活力。化合物的抗病毒活性由不同濃度下的化合物對病毒引起的細胞病變效應的抑制率(%)表示。
抑制率(%)=(測試孔讀值-病毒對照平均值)/(細胞對照平均值-病毒對照平均值)x 100
使用GraphPad Prism(version 5)對化合物的抑制率進行非線性擬合分析，計算化合物的半數有效濃度(EC50)值。
1.4 實驗結果：
藉由以上方案得出本發明所示的化合物對流感病毒在MDCK細胞內複製增殖的抑制作用試驗中的EC50值如表1所示。
1.4 實驗結論：
以上數據顯示，本發明實施例化合物對流感病毒A/WSN/33(H1N1)在MDCK細胞內的生長有很強的抑制效果。
二、本發明化合物對MDCK細胞的毒性測定
2.1 實驗目的：
測試化合物對MDCK細胞的抑制活性。
2.2 實驗儀器和試劑：
2.2.1 實驗儀器：
酶標儀購自MolecularDevices公司，型號SpectraMax340PC384。
2.2.2 實驗試劑：
犬腎細胞MDCK購自ATCC，貨號CCL-34。
流感病毒A/WSN/33(H1N1)株購自Virapur，貨號F1003A
試劑盒Cell counting kit 8，上海李記
EMEM培養液：添加了10%胎牛血清(Hyclone)，1%雙抗(Hyclone)，1% L-穀胺醯胺(Gibco)和1%非必需胺基酸(Gibco)的EMEM(Sigma)培養液。
實驗培養液：添加了1%雙抗，1% L-穀胺醯胺和1%非必需胺基酸的OptiPRO SFM(Gibco)培養液為實驗培養液。
病毒感染培養液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的實驗用培養液為病毒感染培養液。
2.3 實驗方法：
MDCK細胞平時以EMEM培養液培養，在細胞種板當日，換以實驗培養液培養，以每孔15,000個細胞的密度接種到96孔測試板中並於5% CO2、37℃培養箱中
培養過夜。第二天，將化合物(8個濃度點、3倍梯度稀釋，雙複孔)加入96孔細胞培養板。設置細胞對照(細胞，無化合物處理)和病毒感染培養液對照。細胞於5% CO2、37℃培養箱中培養5天，使用細胞活力檢測試劑盒Cell counting kit 8(上海李記)檢測細胞活力。化合物的細胞毒性分別由不同濃度下的MDCK細胞的活率(%)表示。
細胞活率(%)=(測試孔讀值-培養液對照平均值)/(細胞對照平均值-培養液對照平均值)x 100。
使用GraphPad Prism(version 5)對化合物的細胞活率進行非線性擬合分析，計算化合物半數細胞毒性濃度(CC50)。
2.4 實驗結果：
藉由以上方案得出本發明所示的化合物對MDCK細胞的抑制作用試驗CC50如表2所示。
表2：本發明化合物對MDCK細胞的毒性
2.4 實驗結論：
以上數據顯示：本發明實施例化合物對MDCK細胞的毒性較低，安全窗口大。
三、本發明化合物對B型流感病毒B/Lee/40在MDCK細胞內生長的抑制作用的測定
3.1 實驗目的：
運用細胞病變效應(CPE)實驗，檢測本發明化合物體外抗B型流感病毒B/Lee/40活性。
3.2 實驗儀器和試劑：
3.2.1 實驗儀器：
酶標儀(Molecular Devices，型號SpectraMax 340PC384)。
3.2.2 實驗試劑：
犬腎細胞(MDCK)購自美國典型培養物保藏中心(ATCC)，貨號CCL-34。在添加10%胎牛血清，2mM穀胺醯胺，1×非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素的EMEM培養液中培養。添加2mM穀胺醯胺，1×非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培養液用做試驗培養液。
流感病毒B/Lee/40株購自ATCC，貨號VR-1535
細胞活力檢測試劑CCK8(Cell counting kit 8)(李記生物科技(上海)有限公司，貨號AC11L057)。
EMEM培養液：在添加10%胎牛血清，2mM穀胺醯胺，1%非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素的EMEM培養液中培養。添加2mM穀胺醯胺，1%非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培養液用做實驗培養液。
病毒感染培養液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的實驗用培養液為病毒感染培養液。
3.3 實驗方法：
細胞病變效應(CPE)指病毒在宿主細胞內大量增殖，導致細胞病變甚至死亡的現象。藉由檢測細胞活性，CPE實驗被廣泛用於化合物對可引起細胞病變的病毒的抑制活性測定。
MDCK細胞以每孔15,000個細胞的密度接種於96孔細胞培養板中，並於37℃，5% CO2培養箱中培養過夜。次日加入化合物溶液(3倍系列稀釋、8個濃度點、三複孔)和病毒，細胞培養液中DMSO終濃度為0.5%。細胞在5% CO2、33℃-37℃培養箱中培養5天，直至無化合物的病毒感染對照孔內細胞病變達80-95%。然後用CCK8檢測每孔細胞活力。如含化合物孔的細胞活力較病毒感染對照孔高，即CPE減弱，則表明化合物對所測病毒有抑制作用。
化合物的抗病毒活性由化合物對病毒引起的細胞病毒效應的抑制活性(%)表示。計算公式如下：
EC50值使用GraphPad Prism(version 5)軟體對化合物的抑制活性和細胞活率進行非線性擬合分析，擬合方法為"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。
EC90計算公式如下：EC90=EC50×9^(1/slope)。
3.4 實驗結果：
表3：本發明化合物對B型流感病毒B/Lee/40在MDCK細胞內生長的抑制活性
實驗結果顯示，實施例化合物對B型流感病毒B/Lee/40在MDCK細胞內的生長有強抑制效果。
四、本發明化合物對奧司他韋耐藥的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)在MDCK細胞內生長的抑制作用的測定
4.1 實驗目的：
運用細胞病變效應(CPE)實驗，檢測本發明化合物體外對奧司他韋耐藥的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)活性。
4.2 實驗儀器和試劑：
4.2.1 實驗儀器：
酶標儀(Molecular Devices，型號SpectraMax 340PC384)。
4.2.2 實驗試劑：
犬腎細胞(MDCK)購自美國典型培養物保藏中心(ATCC)，貨號CCL-34。在添加10%胎牛血清，2mM穀胺醯胺，1×非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素的EMEM培養液中培養。添加2mM穀胺醯胺，1×非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培養液用做試驗培養液。
流感病毒A/Weiss/43(H1N1)株購自ATCC，貨號VR-96。
細胞活力檢測試劑CCK8(Cell counting kit 8)(李記生物科技(上海)有限公司，貨號AC11L057)。
EMEM培養液：在添加10%胎牛血清，2mM穀胺醯胺，1%非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素的EMEM培養液中培養。添加2mM穀胺醯胺，1%非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培養液用做實驗培養液。
病毒感染培養液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的實驗用培養液為病毒感染培養液。
4.3 實驗方法：
細胞病變效應(CPE)指病毒在宿主細胞內大量增殖，導致細胞病變甚至死亡的現象。藉由檢測細胞活性，CPE實驗被廣泛用於化合物對可引起細胞病變的病毒的抑制活性測定。
MDCK細胞以每孔15,000個細胞的密度接種於96孔細胞培養板中，並於37℃，5% CO2培養箱中培養過夜。次日加入化合物溶液(3倍系列稀釋、8個濃度點、三複孔)和病毒，細胞培養液中DMSO終濃度為0.5%。細胞在5% CO2、33℃-37℃培養箱中培養5天，直至無化合物的病毒感染對照孔內細胞病變達80-95%。然後用CCK8檢測每孔細胞活力。如含化合物孔的細胞活力較病毒感染對照孔高，即CPE減弱，則表明化合物對所測病毒有抑制作用。
化合物的抗病毒活性由化合物對病毒引起的細胞病毒效應的抑制活性(%)表示。計算公式如下：
EC50值使用GraphPad Prism(version 5)軟體對化合物的抑制活性和細胞活率進行非線性擬合分析，擬合方法為"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。
EC90計算公式如下：EC90=EC50×9^(1/slope)。
4.4 實驗結果：
表4：本發明化合物對奧司他韋耐藥的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)在MDCK細胞內生長的抑制活性
實驗結果顯示，實施例化合物對奧司他韋耐藥的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)在MDCK細胞內的生長有很強的抑制效果。
五、本發明化合物對巴洛沙韋耐藥的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)在MDCK細胞內生長的抑制作用的測定
5.1 實驗目的：
運用細胞病變效應(CPE)實驗，檢測本發明化合物體對巴洛沙韋耐藥的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)的活性。
5.2 實驗儀器和試劑：
5.2.1 實驗儀器：
酶標儀(Molecular Devices，型號SpectraMax 340PC384)。
5.2.2 實驗試劑：
犬腎細胞(MDCK)購自美國典型培養物保藏中心(ATCC)，貨號CCL-34。在添加10%胎牛血清，2mM穀胺醯胺，1×非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素的EMEM培養液中培養。添加2mM穀胺醯胺，1×非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培養液用做試驗培養液。
流感病毒A/PR/8/34(H1N1)株購自ATCC，貨號VR-1469。
細胞活力檢測試劑CCK8(Cell counting kit 8)(李記生物科技(上海)有限公司，貨號AC11L057)。
EMEM培養液：在添加10%胎牛血清，2mM穀胺醯胺，1%非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素的EMEM培養液中培養。添加2mM穀胺醯胺，1%非必需胺基酸，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培養液用做實驗培養液。
病毒感染培養液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的實驗用培養液為病毒感染培養液。
5.3 實驗方法：
細胞病變效應(CPE)指病毒在宿主細胞內大量增殖，導致細胞病變甚至死亡的現象。藉由檢測細胞活性，CPE實驗被廣泛用於化合物對可引起細胞病變的病毒的抑制活性測定。
MDCK細胞以每孔15,000個細胞的密度接種於96孔細胞培養板中，並於37℃，5% CO2培養箱中培養過夜。次日加入化合物溶液(3倍系列稀釋、8個濃度點、三複孔)和病毒，細胞培養液中DMSO終濃度為0.5%。細胞在5% CO2、
33℃-37℃培養箱中培養5天，直至無化合物的病毒感染對照孔內細胞病變達80-95%。然後用CCK8檢測每孔細胞活力。如含化合物孔的細胞活力較病毒感染對照孔高，即CPE減弱，則表明化合物對所測病毒有抑制作用。
化合物的抗病毒活性由化合物對病毒引起的細胞病毒效應的抑制活性(%)表示。計算公式如下：
EC50值使用GraphPad Prism(version 5)軟體對化合物的抑制活性和細胞活率進行非線性擬合分析，擬合方法為"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。
EC90計算公式如下：EC90=EC50×9^(1/slope)。
5.4 實驗結果：
表5：本發明化合物對巴洛沙韋耐藥的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)在MDCK細胞內生長的抑制活性
實驗結果顯示，實施例化合物對巴洛沙韋耐藥的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)在MDCK細胞內的生長有強抑制效果。
測試例6、血漿蛋白結合率實驗
6.1 實驗目的：
本實驗方法的目的是檢測實施例化合物在血漿中的血漿蛋白結合情況。
6.2 實驗儀器及材料：
液相質譜聯用儀、離心機、渦旋儀、移液槍、連續加液器、96孔板、組織勻漿機(組織樣品分析時使用)、50%的甲醇水溶液，加入內標的乙腈溶液、空白基質(血漿、尿液或組織勻漿液等)。
6.3 實驗步驟：
6.3.1 待測物儲備液的配製A
用DMSO將實施例化合物配製成1mM溶液A.
6.3.2 血漿溶液的配製B
取溶液A加入到血漿溶液中，配製成5uM溶液B.
6.3.3 處理流程
1)在膜內加入200uL溶液B.
2)在膜外加入350uLPBS.
3)在37℃水浴鍋內孵育6h.
4)樣品進行處理稀釋並進質譜檢測.
6.4 層析條件：
儀器：島津LC-20 AD；
層析管柱：Phenomenex Gemiu ® C18(50*4.6mm，5μm粒徑)；
流動相：A：乙腈，B：0.1%甲酸溶液，0~0.5min：5% A→90% A，2.0~2.1min：90%A→5% A；流速：0.8mL/min；運行時間：5.0min；進樣體積：5μL。
6.5 質譜條件：
儀器：API4000型液相層析質譜聯用儀，美國AB公司；
離子源為電噴霧離子化源(ESI)；
乾燥氣體(N2)溫度500℃；
電噴霧電壓為5500V；
檢測方式為正離子檢測；
掃描方式為選擇反應監測(MRM)方式；掃描時間為0.1s。
6.6 實驗結果：
表6：實施例化合物血漿蛋白結合率
6.7 實驗結論：
本發明實施例化合物顯示出高血漿蛋白結合率，種屬差異小。
測試例7、CYP酶單點抑制試驗
7.1 實驗目的
採用人肝微粒體孵育體系，利用單點法快速預測化合物對CYP450酶亞型的抑制情況。
7.2 實驗步驟
7.2.1 溶液配製：
2.5mM NADPH，稱重4.165mg NADPH(還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)加100mM磷酸緩衝液至2mL。0.25mg/mL微粒體，50μL 20mg/mL微粒體，加4mL 100mM磷酸緩衝液，混勻。
待測化合物反應液的配製：
稱取待測實施例化合物，用DMSO稀釋至10mM，再用100mM磷酸緩衝液稀釋至100μM。
7.2.2 實驗流程：
1.在96孔板中，加入40μL肝微粒體、10μL受質、10μL待測化合物，預孵育3min。
2.加入NADPH 40μL。
3.在20min時加入300μL含有內標的乙腈終止液。
4.離心進樣。
7.3 實驗結果：
表7：實施例化合物CYP酶單點抑制結果
注：
強抑制：IC50<1μM；中等抑制：1μM<IC50<10μM；弱抑制：IC50>10μM
7.4 實驗結論：
以上數據顯示，本發明實施例化合物對各CYP酶亞型沒有強抑制，DDI風險小。
測試例8、hERG鉀離子通道抑制活性測試
8.1 細胞準備
8.1.1 CHO-hERG細胞培養於175cm2培養瓶中，待細胞密度生長到60~80%，
移走培養液，用7mL PBS洗一遍，然後加入3mL Detachin消化。
8.1.2 待消化完全後加入7mL培養液中和，然後離心，吸走上清液，再加入5mL培養液重新懸浮，以確保細胞密度為2~5×106/mL。
8.2 溶液配製
表8：細胞內液和外液的組成成分
8.3 電生理記錄過程
單細胞高阻抗封接和全細胞模式形成過程全部由Qpatch儀器自動完成，在獲得全細胞記錄模式後，細胞鉗制在-80毫伏，在給予一個5秒的+40毫伏去極化刺激前，先給予一個50毫秒的-50毫伏前置電壓，然後複極化到-50毫伏維持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此電壓刺激，記錄2分鐘後給予細胞外液記錄5分鐘，然後開始給藥過程，化合物濃度從最低測試濃度開始，每個測試濃度給予2.5分鐘，連續給完所有濃度後，給予陽性對照化合物3M Cisapride。每個濃度至少測試3個細胞(n
3)。
8.4 化合物準備
8.4.1將20mM的化合物母液用細胞外液進行稀釋，取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL細胞外液，500倍稀釋至40μM，然後在含0.2% DMSO
的細胞外液中依次進行3倍連續稀釋得到需要測試的最終濃度。
8.4.2 最高測試濃度為40μM，依次分別為40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6個濃度。
8.4.3 最終測試濃度中的DMSO含量不超過0.2%，此濃度的DMSO對hERG鉀通道沒有影響。
8.5 數據分析
實驗數據由XLFit軟體進行分析。
8.6 質量控制
環境：濕度20~50%，溫度22~25℃
試劑：所用實驗試劑購買於Sigma公司，純度>98%
報告中的實驗數據必須滿足以下標準：
全細胞封接阻抗>100MΩ
尾電流幅度>400pA
藥理學參數：
多濃度Cisapride對hERG通道的抑制效應設為陽性對照。
8.7 實驗結果：
表9：本發明實施例在多濃度對hERG電流的抑制結果
8.8 實驗結論：
藥物對於hERG鉀離子通道的抑制是導致QT延長綜合症的主要原因。從實驗結果可以看出，本發明實施例化合物對於hERG鉀離子通道沒有明顯抑制作用，可以避免高劑量時的心臟毒副作用。
Claims (16)
- 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中，R1選自氫、C1-8烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、-Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)n1ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC、-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1OC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)RCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)n1OP(=O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)n1S(O)m1RCC，較佳為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、-CPh3、-CH2Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、環氧丁基、-THP、環氧己基、-SiMe2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CRAARBB)n1ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC、-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1OC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)RCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)n1OP(=O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)n1S(O)m1RCC；RAA、RBB、RCC和RDD各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，RAA、RBB、RCC和RDD中任意兩個連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；R3選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基 或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；R4選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；或者，R3與R4連同它們所連接的碳原子或氮原子形成雜環基或雜芳基，該雜環基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n2Raa、-(CH2)n2ORaa、-O(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2C(O)ORaa、-(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2SRaa、-(CH2)n2NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n2NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n12NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n2NRaaRbb、-NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n2C(O)NRaaRbb、-(CH2)n2C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n2Rcc、-(CH2)n2S(O)m2Raa或-(CH2)n2NRaaS(O)m2Rbb，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；或者，任意一個Ra分別與R2、R3或R4連同它們所連接的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基氧基、雜芳基或雜芳基氧基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；或者，Raa、Rbb和Rcc任意兩個連同它們所連接的原子形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選地可以進一步被取代；x為0~3的整數；y為0~5的整數；n1和n2為0~5的整數；且m1和m2為0~2的整數。 - 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如通式(Ia)或通式(Ib)所示：
- 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如通式(II)所示：
其中，環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；Rb各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、側氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n3Ra1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3C(O)Ra1、-(CH2)n3C(O)ORa1、-(CH2)n3ORa1、-(CH2)n3SRa1、-(CH2)n3NRa1C(O)Rb1、-(CH2)n3NRa1C(O)ORb1、-(CH2)n3NRa1C(O)NRb1Rc1、-(CH2)n3NRa1Rb1、-NRa1(CH2)n3Rb1、-(CH2)n3C(O)NRa1Rb1、-(CH2)n3S(O)m3Ra1或-(CH2)n3NRa1S(O)m3Rb1，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，Rb與Ra連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰 基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra1、Rb1和Rc1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，Ra1、Rb1和Rc1中任意兩個連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；y為0~8的整數；n3為0~5的整數；m3為0~2的整數。 - 如請求項3所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、螺環[3.3]庚烷基、吲哚基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或1,3-二氫異苯并呋喃基。
- 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，所述化合物如通式(V)所示：
其中，R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、-CPh3、-CH2Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、環氧丁基、-THP、環氧己基、-SiMe2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CRAARBB)n1ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC、-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC、-(CRAARBB)n1C(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1OC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)RCCRDD、-(CRAARBB)n1P(=O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)n1OP(=O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)n1S(O)m1RCC；RAA、RBB、RCC和RDD各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、 C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，RAA、RBB、RCC和RDD中任意兩個連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n5Ra3、-(CH2)n5ORa3、-(CH2)n5C(O)Ra3、-(CH2)n5C(O)ORa3、-(CH2)n5ORa3、-(CH2)n5SRa3、-(CH2)n5NRa3C(O)Rb3、-(CH2)n5NRa3C(O)ORb3、-(CH2)n5NRa3C(O)NRb3Rc3、- (CH2)n5NRa3Rb3、-NRa3(CH2)n5Rb3、-(CH2)n5C(O)NRa3Rb3、-(CH2)n5S(O)m5Ra3或-(CH2)n5NRa3S(O)m5Rb3中的一個或多個取代基所取代；Ra3、Rb3和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n2Raa、-(CH2)n2ORaa、-O(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2C(O)ORaa、-(CH2)n2ORaa、-(CH2)n2SRaa、-(CH2)n2NRaaC(O)Rbb、-(CH2)n2NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n12NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n2NRaaRbb、-NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n2C(O)NRaaRbb、-(CH2)n2C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n2Rcc、-(CH2)n2S(O)m2Raa或-(CH2)n2NRaaS(O)m2Rbb，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵 烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，任意一個Ra與R2連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰 基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，R8和R9連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6烷基羰基、醯基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n1、n2和n5為0、1、2、3、4或5；m1、m2和m5為0、1或2。 - 如請求項3或4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如通式(IIIa)所示：
其中，環A選自5員雜芳基；R1選自氫、-(CRAARBB)n1C(O)RCC、-(CRAARBB)n1OC(O)RCC、-(CRAARBB)n1C(O)ORCC或-(CRAARBB)n1OC(O)ORCC；RAA、RBB和RCC各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C1-6羥烷基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基；Rb選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基；R8和R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基或C1-6羥烷基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；或者，R8和R9連同它們所連接的原子形成C3-6環烷基或4-7員雜環基，該C3-6環烷基和4-7員雜環基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷醯基中的一個或多個取代基所取代；x-1為0~2的整數；y為0~4的整數。 - 如請求項6所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如通式(IIIb)所示：
其中，M選自CRxRy或NRx；Rx和Ry各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、乙醯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C3-6環烷基氧基；環A選自噻唑基或噻吩基；y為0~2的整數；Ra、Rb和x-1如請求項6所定義。 - 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如通式(IVb)所示：
其中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-(CH2)n5Ra3、-(CH2)n5ORa3、-(CH2)n5C(O)Ra3、-(CH2)n5C(O)ORa3、-(CH2)n5ORa3、-(CH2)n5SRa3、-(CH2)n5NRa3C(O)Rb3、-(CH2)n5NRa3C(O)ORb3、-(CH2)n5NRa3C(O)NRb3Rc3、-(CH2)n5NRa3Rb3、-NRa3(CH2)n5Rb3、-(CH2)n5C(O)NRa3Rb3、-(CH2)n5S(O)m5Ra3或-(CH2)n5NRa3S(O)m5Rb3中的一個或多個取代基所取代；或者，任意一個Ra與R2連同它們所連接的原子形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra3、Rb3和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、 C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，任選地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n5為0~5的整數；m5為0~2的整數。 - 如請求項7所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物如通式(IIIc)所示：
其中，環A為噻吩基，較佳為或
；
Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3鹵烷基；Rb選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3鹵烷基；x-1為0~2的整數；且y為0~2的整數。 - 如請求項1至9中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物結構如下：
- 一種通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
其中，Pg為羥基保護基，該羥基保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基甲基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、對甲氧基苄基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基矽)乙氧基甲基，較佳為苄基；該環A、Ra、Rb、M、x-1和y如請求項7所定義。 - 一種製備如請求項7所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括如下步驟：
通式(VI)化合物在催化劑存在下環合得到通式(VI-1)化合物；通式(VI-1)化合物脫去保護基得到通式(IIIb)化合物；其中，Pg為羥基保護基，該羥基保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基甲基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、對甲氧基苄基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基矽)乙氧基甲基，較佳為苄基；所述環A、Ra、Rb、M、x-1和y如請求項7所定義。 - 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備Cap依賴的核酸內切酶抑制劑藥物中的應用。
- 一種如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備治療和/或預防由流感病毒引起的相關疾病或病症的藥物中的應用，該流感病毒選自流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
- 如請求項15所述的應用，其中該由流感病毒引起的相關疾病或病症選自伴有發熱、發冷、頭痛、肌肉痛或全身感到倦怠等的類感冒症狀、咽喉痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽或多痰的呼吸道炎症、腹痛、嘔吐或腹瀉樣的胃腸症狀或者伴有急性腦病或肺炎二次感染的併發症。
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