JPWO2012039414A1 - 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ - Google Patents

置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ Download PDF

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Abstract

本発明は、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物、より好ましくはキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す、置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体のプロドラッグを提供する。

Description

本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体、そのプロドラッグ、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎の合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
抗インフルエンザ薬としては、ウイルスの脱核過程を阻害するシンメトレル（Symmetrel；商品名：アマンタジン（Amantadine））やフルマジン（Flumadine；商品名：リマンタジン（Rimantadine））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミヴィル（Oseltamivir；商品名：タミフル（Tamiflu））やザナミヴィル（Zanamivir；商品名：リレンザ（Relenza））が公知である。しかし、耐性株の出現や副作用の問題、また病原性や致死性の高い新型インフルエンザウイルスの世界的な大流行などが懸念されていることから、新規メカニズムの抗インフルエンザ薬の開発が要望されている。
インフルエンザウイルス由来酵素であるキャップ依存的エンドヌクレアーゼは、ウイルス増殖に必須であり、かつ宿主が有さないウイルス特異的な酵素活性であるため、抗インフルエンザ薬のターゲットに適していると考えられている。キャップ依存的エンドヌクレアーゼは宿主ｍＲＮＡ前駆体を基質とし、キャップ構造を含む９〜１３塩基（キャップ構造の塩基は数に含めない）の断片を生成するエンドヌクレアーゼ活性である。この断片はウイルスＲＮＡポリメラーゼのプライマーとして機能し、ウイルス蛋白質をコードするｍＲＮＡの合成に使われる。すなわちキャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質は、ウイルスｍＲＮＡの合成を阻害することでウイルス蛋白質の合成を阻害した結果、ウイルス増殖を阻害すると考えられる。
キャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質としては、フルチミド(ｆｌｕｔｉｍｉｄｅ；特許文献１ならびに非特許文献１および２）や４−置換２，４−ジオキソブタン酸（非特許文献３〜５）等が報告されているが、未だ臨床で抗インフルエンザ薬として使用されるには到っていない。また、特許文献２〜１６および非特許文献６にはＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物として、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに関する記載は無い。なお特許文献１７には、出願人によって出願された、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する「置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体」に関する発明が記載されているが、本発明に関するプロドラッグの記載はされていない。
ＧＢ第２２８０４３５号明細書 国際公開第２００７／０４９６７５号パンフレット 国際公開第２００６／０８８１７３号パンフレット 国際公開第２００６／０６６４１４号パンフレット 国際公開第２００５／０９２０９９号パンフレット 国際公開第２００５／０８７７６６号パンフレット 国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット 国際公開第２００４／０２４０７８号パンフレット 国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット 国際公開第２０１０／０１１８１８号パンフレット 国際公開第２０１０／０１１８１６号パンフレット 国際公開第２０１０／０１１８１９号パンフレット 国際公開第２０１０／０１１８１５号パンフレット 国際公開第２０１０／０１１８１４号パンフレット 国際公開第２０１０／０１１８１２号パンフレット 国際公開第２０１１／０１１４８３号パンフレット 国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレット
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９５， ３６（１２），２００５ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９５， ３６（１２），２００９ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， Ｄｅｃ． １９９４， ｐ．２８２７−２８３７ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， Ｍａｙ １９９６， ｐ．１３０４−１３０７ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３，４６，１１５３−１１６４ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）５５９５−５５９９
本発明の目的は、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物を提供することである。本発明の別の目的は、生体への投与（例えば、経口投与）に用いる化合物をプロドラッグ化することによって、投与後に効率よく体内に吸収され、高い薬理効果を示す化合物を提供することにある。本発明はより好ましくは、生体への投与後に、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有することによって、インフルエンザウイルスの増殖を抑制する化合物及びそれを含有する医薬を提供する。
本発明は、以下に示される発明を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2012039414
（式中、
ＰＲは、プロドラッグを形成する基であり（ただし、好ましくは、ベンジル基およびメトキシ基を除く）；
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１、または
−Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、およびＲＡ２１は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ４、ＲＡ６、ＲＡ１０、およびＲＡ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１８およびＲＡ１９は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
ＲＡ２２、およびＲＡ２３はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、またはＲＡ２２、およびＲＡ２３が一緒になっては、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ１）−ＳＯ２−ＲＢ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＢ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＢ７）（ＲＢ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＢ１１
（ここで、ＲＢ１、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、およびＲＢ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＢ２およびＲＢ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＢ７およびＲＢ８、ならびにＲＢ９およびＲＢ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ１３
（ここで、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１２および、ＲＣ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ２、およびＲＣ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
ａ）Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａ、ならびに他方がＮＲ７ａであるか、または
ｂ）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａおよびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＤ１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＤ１２、もしくは
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ１４、または
Ｒ５ａおよびＲ６ａは一緒になって置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ９、ＲＤ１１、ＲＤ１２、ＲＤ１３、およびＲＤ１４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ２、およびＲＤ３はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ７、ＲＤ８、およびＲＤ１０はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり、
ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって炭素環を形成していてもよい；
１）Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７aの場合、
Ｒ３ａとＲ７ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
２）Ｂ１がＮＲ７ａ、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合、
Ｒ３ａとＲ６ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、または
３）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合、
Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくは
Ｒ３ａおよびＲ１１ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
ここで、
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、ならびにＲ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素の時、
ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
−Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）
−Ｙ−Ｓ−ＲＥ４、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＥ５、または
以下に示される基：
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ１、およびＲＥ２はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基からなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ３は、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ４は、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ５は、置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、
ＲＥ６は、置換基群Ｃから選ばれ、
ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ６は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基であり、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＦ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＦ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）（ＲＦ４）
（ここで、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、およびＲＦ４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、ならびに
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）である；
但し、以下のｃ）ならびにｄ）である場合を除く
ｃ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａが、いずれも水素である場合。
ｄ）Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａが、いずれも水素である場合。；
置換基群Ｃ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｄ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１、または
−Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲA４、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ２０、ＲＡ２１、ＲＡ２２、ＲＡ２３およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目３）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、または
−Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ２２、ＲＡ２３およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目４）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目５）
Ｒ１ａが、水素、またはカルボキシである、項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目６）
Ｒ２ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＢ９、ＲＢ１０、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目７）
Ｒ２ａが、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）
である、項目１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目８）
Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目９）
Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）
である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１０）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、ならびに
Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＤ１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ１４
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１１、ＲＤ１２、ＲＤ１３、ＲＤ１４、Ｙ、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１１）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、
Ｒ５ａが水素であり、
Ｒ６ａが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
Ｒ７ａが置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１２）
Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａであり、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
Ｒ５ａが水素であり、
Ｒ６ａが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
Ｒ７ａが置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１３）
Ｒ７ａが、以下に示される基：
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ６およびｍは、項目１と同意義である）
である、項目１１または１２のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１４）
Ｒ１ａが、水素、またはカルボキシであり、
Ｒ２ａが、水素であり、
Ｒ３ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＨ２であり、ならびに
Ｒ７ａが、以下に示される基：
Figure 2012039414
（式中、置換基群Ｃ、ＲＥ６、およびｍは、項目１と同意義である）
である、項目１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１５）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、ならびに
ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
以下に示される基：
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ６、ｍは、項目１と同意義である）
であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル

（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）；
である項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１６）
Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
Ｒ６ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ７ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４、Ｙ、置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、項目１と同意義である）
である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１７）
Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（ここで、置換基群Ｃは、項目１と同意義である）
である、項目１６に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１８）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１０ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４、Ｙ、置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、項目１と同意義である）
である、項目１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１９）
Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（ここで、置換基群Ｃは、項目１と同意義である）
である、項目１８に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２０）
置換基群Ｄが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）
である、項目１６〜１９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２１）
ＰＲが、以下の式ａ）〜ｙ）から選ばれる基：
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＰＲ２）２、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−ＣＨ２−Ｏ−ＰＲ３、
ｋ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｌ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｍ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｎ）−ＣＨ（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ３、
ｐ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｑ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｒ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｓ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｔ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｕ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｖ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２、
ｗ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＢｎ）２、
ｘ）−ＣＨ２−ＰＲ４（ただし、ベンジル基を除く）
ｙ）−Ｃ（＝Ｎ＋ＰＲ５ ２）（−ＮＰＲ５ ２）
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、
Ｋは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
ＰＲ０は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、
ＰＲ２は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ３は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、ならびに
ＰＲ５は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルである。
置換基群Ｆ；オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロ）
である、項目１〜２０に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２２）
項目１〜２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（項目２３）
抗インフルエンザ作用を有する、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２５）
インフルエンザ感染症の治療および／または予防のための、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２６）
項目１〜２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
本発明は、さらに前記のプロドラッグ化合物を用いたインフルエンザ感染症の治療法又は予防法、ならびに抗インフルエンザ作用を有する前記化合物を提供する。本発明は、さらに前記のプロドラッグ化合物の親化合物を提供する。該親化合物は、抗インフルエンザ剤または、該プロドラッグ化合物の中間体として有用である。
本発明に係る化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有する。より好ましい化合物は、プロドラッグであり、投与後、体内でキャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有する親化合物になるため、インフルエンザ感染症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
親化合物である参考例化合物３０１をプロドラッグ化した実施例化合物１１４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、参考例３０１の血漿中濃度推移を測定した結果である。
図１で示される測定を３回行った血漿中濃度推移の平均値を示すグラフである。
親化合物である参考例化合物３０１をプロドラッグ化した実施例化合物２０４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、参考例３０１の血漿中濃度推移を測定した結果である。
図３で示される測定を３回行った血漿中濃度推移の平均値を示すグラフである。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい」とは、置換基群Ｃから選択される１または２以上の同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
「置換基群Ｄで置換されていてもよい」、および「置換基群Ｆで置換されていてもよい」についても上記と同様である。
本明細書における「プロドラッグ」とは、以下の反応式：
Figure 2012039414
（式中、各記号は項目１と同意義である）
における式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（ＩＩ）で示される化合物に変換されることにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性、および／またはＣＰＥ抑制効果を示す化合物を意味する。
該プロドラッグは、より好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）が向上している化合物を意味する。
したがって、該プロドラッグは、生体への投与（例えば、経口投与）後に、胃および／または腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式（ＩＩ）で示される化合物に変換されるため、好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物よりも高いインフルエンザ治療および／または予防効果を示す。
本明細書における「プロドラッグを形成する基」とは、以下の反応式：
Figure 2012039414
（式中、各記号は項目１と同意義である）
の、式（Ｉ）における「ＰＲ」基を指し、−ＯＰＲ基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（ＩＩ）における−ＯＨ基に変換される基を示す。
該「プロドラッグを形成する基」は、より好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物に付加することによって、式（ＩＩ）で示される化合物のバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を向上させる基を意味する。
プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）、およびＳｕｐｐｌｉｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｌｉｂｒａｒｙ−“Ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ'ｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ''に記載されている基が挙げられる。
式（Ｉ）の−ＯＰＲ基における「ＰＲ」基は、生体内で−ＯＨ基に変換される基であればよく、好ましくは、種々の置換カルボニル基、置換オキシ低級アルキル基（例：置換オキシメチル）、置換されていてもよい環式基低級アルキル（例：置換されていてもよい環式基メチル）、または置換されていてもよいイミノ低級アルキル（例：置換されていてもよいイミノメチル）等が例示されるがより好ましくは例えば以下の式ａ）〜ｙ）から選ばれる基を包含する。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＰＲ２）２、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−ＣＨ２−Ｏ−ＰＲ３、
ｋ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｌ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｍ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｎ）−ＣＨ（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ３、
ｐ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｑ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｒ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｓ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｔ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｕ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｖ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２、
ｗ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＢｎ）２、
ｘ）−ＣＨ２−ＰＲ４
ｙ）−Ｃ（＝Ｎ＋ＰＲ５ ２）（−ＮＰＲ５ ２）
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
Ｋは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、
ＰＲ０は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルケニルであり、
ＰＲ１は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、
ＰＲ２は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ３は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、ならびに
ＰＲ５は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルである。
置換基群Ｆ；オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロ）
プロドラッグを形成する基として、式（Ｉ）の−ＯＰＲ基における「ＰＲ」基は、好ましくは、以下のｂ）、ｋ）、ｌ）およびｍ）から選ばれる基である。
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｌ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｍ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｎ）−ＣＨ（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
（式中、各記号は上記と同意義である。）
本明細書における「プロドラッグ化」とは、以下の反応式：
Figure 2012039414
（式中、各記号は項目１と同意義である）
に示されるように、式（ＩＩ）もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物のヒドロキシ基を、−ＯＰＲ基に変換することを意味する。
本明細書における「親化合物」とは、前記「プロドラッグ」を合成する前の原料となる化合物、および／または前記「プロドラッグ」から生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により放出される化合物を意味し、具体的には、前記の式（ＩＩ）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和を意味する。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル等が挙げられる。「低級アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。「低級アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖又は分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。「低級アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「低級アルキルオキシ」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「炭素環低級アルキル」、「複素環低級アルキル」、「炭素環オキシ低級アルキル」、「複素環オキシ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ」、「複素環低級アルキルオキシ」、「ハロゲノ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルオキシ低級アルキル」、「低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルボニルアミノ」、「低級アルキルアミノカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルキルチオ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル」、「複素環低級アルキルオキシ低級アルキル」、「低級アルキルカルボニルオキシ」、「ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ」、および「低級アルキルスルフィニル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「低級アルケニルオキシ」の低級アルケニル部分も上記「低級アルケニル」と同様である。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキルオキシ」、および「ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ」のハロゲン部分も上記「ハロゲン」と同様である。ここでそれぞれ「低級アルキル」、「低級アルキルオキシ」、および「低級アルキルカルボニルアミノ」のアルキル基上の任意の位置が、同一または異なる１または複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
「炭素環式基」または「炭素環」とは、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜１６、より好ましくは炭素数４〜１２の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
具体的に「シクロアルキル」とは炭素数３〜１６、好ましくは炭素数３〜１２、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
具体的に「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
具体的に「アリール」とは、芳香族炭素環式基を意味し、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
具体的に「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、例えばインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アダマンチル、および以下に示される基
Figure 2012039414
等が挙げられる。
「炭素環式基」または「炭素環」の好ましい態様としては、シクロアルキル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、フェニル、ナフチル、および以下に示される基
Figure 2012039414
等が挙げられる。
「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ」、「炭素環オキシ低級アルキル」、「炭素環カルボニル」、「炭素環オキシ」、「炭素環オキシカルボニル」、および「炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の炭素環部分も上記「炭素環式基」または「炭素環」と同様である。
「複素環式基」または「複素環」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基、４環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。
具体的に「ヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員の芳香族環式基が挙げられる。
具体的に「非芳香族複素環式基」とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、オキサビシクロヘプタニル等の４〜８員の非芳香族複素環式基が挙げられる。
具体的に「２環の縮合複素環式基」とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の４〜８員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を少なくとも１つ含む環式基が挙げられる。
具体的に「３環の縮合複素環式基」とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、および以下に示される基
Figure 2012039414
等の４〜８員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を少なくとも１つ含む環式基が挙げられる。
「複素環式基」の好ましい態様としては５〜６員のヘテロアリール、または非芳香族複素環式基、３環の縮合複素環式基が挙げられる。
「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルキルオキシ」、「炭素環オキシ低級アルキル」、「複素環カルボニル」、「複素環オキシ」、「複素環オキシカルボニル」、および「複素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の複素環部分も上記「複素環式基」または「複素環」と同様である。
「オキソ置換複素環式基」とは、以下のように、上記「複素環式基」がオキソで置換されているものを意味する。以下に示される基
Figure 2012039414
が例示される。
「直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン」とは、２価の上記「低級アルキル」であり、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、へプチレン、ジメチルメチレン、エチルメチルメチレン、１，２，−ジメチルエチレン等を包含する。
「低級アルキルオキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルが挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル」の例として、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「炭素環低級アルキル」とは、１または２以上の炭素環式基で置換されている低級アルキルを示し、「炭素環低級アルキル」の例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ナフチルメチル、以下に示される基
Figure 2012039414
等が挙げられる。好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
「複素環低級アルキル」とは、１または２以上の複素環式基で置換されている低級アルキルを示し、アルキル部分は炭素環式基で置換されているものも含む。「複素環低級アルキル」の例として、ピリジルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フラニルメチル、モルホリニルエチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
Figure 2012039414
等が挙げられる。好ましい態様としては、ピリジルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フラニルメチル、モルホリニルエチルが挙げられる。
「炭素環オキシ低級アルキル」の例として、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロブチルオキシメチル、シクロブチルオキシエチル、シクロへキシルオキシメチル、シクロへキシルオキシエチル等が挙げられる。好ましい態様としては、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチルが挙げられる。
「複素環オキシ低級アルキル」の例として、ピリジルオキシメチル、ピリジルオキシエチル、モルホリニルオキシメチル、モルホリニルオキシエチル、ベンズオキサゾリルオキシメチル等が挙げられる。好ましい態様としては、ピリジルオキシメチル、モルホリニルオキシメチル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が１または２以上の炭素環式基で置換されている低級アルキルオキシを示し、「炭素環低級アルキルオキシ」の例として、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、フェニルメチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ等が挙げられる。
「複素環低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が１または２以上の複素環式基で置換されている低級アルキルオキシを示し、アルキル部分は炭素環式基で置換されているものも含む。「複素環低級アルキルオキシ」の例として、ピリジルメチルオキシ、ピリジルエチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、イミダゾリルエチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルエチルオキシ等が挙げられる。
「低級アルキルオキシ低級アルキル」の例として、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、イソプロピルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメチル等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルが挙げられる
「低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ」の例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシ、メトキシブチルオキシ、エトキシプロピルオキシ、エトキシブチルオキシ、イソプロピルオキシメチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメチルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシが挙げられる。
「低級アルキルアミノ」の例として、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ」の例として、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「低級アルキルアミノカルボニル」の例として、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル」の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ」の例として、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「低級アルケニルオキシ」の例として、エチレニルオキシ、１−プロピレニルオキシ、２−プロピレニルオキシ、１−ブチレニルオキシ、２−ブチレニルオキシ、３−ブチレニルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」の例として、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。好ましい態様としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルが挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルオキシ」の例として、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「低級アルキルチオ」の例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル」の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の例として、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンズヒドリルオキシメチル等が挙げられる。
「複素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の例として、ピリジルメチルオキシメチル、ピリジルメチルオキシエチル等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ」の例として、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ」の例として、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル」の例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
「炭素環カルボニル」の例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等が挙げられる。
「炭素環オキシ」の例として、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
「炭素環オキシカルボニル」の例として、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「複素環カルボニル」の例として、ピリジルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル等が挙げられる。
「複素環オキシ」の例として、ピリジルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ等が挙げられる。
「複素環オキシカルボニル」の例として、ピリジルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルオキシカルボニル、モルホリニルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル等が挙げられる。
項目１における、
「ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１９およびＲＡ２０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、
「ＲＢ７およびＲＢ８、ならびにＲＢ９およびＲＢ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、
「ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、および
「ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」とは、Ｎ原子を有する複素環を意味し、例えば、以下に示す基
Figure 2012039414
等を包含する。
本明細書中、以下に示される式
Figure 2012039414
における（ＲＥ６）ｍは、環上の化学的に置換基を有しうる任意の炭素原子または窒素原子上に、ｍ個の同一または異なっていてもよいＲＥ６で置換されていることを意味する。
例えば、以下の式
Figure 2012039414
において、以下に示される置換基
Figure 2012039414
（式中、ｍａ＋ｍｂ＋ｍｃ＝ｍであり、ＲＥ６は上記と同意義である）
に示されるように、置換基ＲＥ６が２個のベンゼン環上および硫黄原子を含有する７員環が有するいずれの水素原子が、ＲＥ６で置き換わってもよいことを意味し、それぞれのＲＥ６は、同一でも異なっていても良い。
ｍａは０〜３の整数が好ましく、ｍｂは０〜３の整数が好ましく、およびｍｃは０もしくは１の整数が好ましい。ｍａは０もしくは１の整数がより好ましく、ｍｂは０もしくは１の整数がより好ましく、およびｍｃは０がより好ましい。
例えば、以下の式
Figure 2012039414
において、以下に示される置換基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ6、ｍは、項目１と同意義である）
等を包含する。
項目１の式（Ｉ）における、「Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、Ｂ２がＮＲ７ａの場合、Ｒ３ａとＲ７ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」とは、以下に示す式（Ｉ’）：
Figure 2012039414
（式中、ＰＲ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、およびＲ６ａは項目１と同意義である。）を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｄから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。また、「該複素環は縮合環を形成していてもよく」とは、式（Ｉ’）における環がさらに縮環していてもよいことを示し、置換基群Ｄは、上記式（Ｉ’）における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。
式（Ｉ’）の例として、以下の式に示す化合物
Figure 2012039414
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｄから選択される置換基であり、ＰＲ、Ｒ１a、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａは項目１と同意義である。）等が挙げられる。
項目１の式（Ｉ）における、「Ｂ１がＮＲ７ａ、Ｂ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合、Ｒ３ａとＲ６ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」の「複素環を形成している場合」とは、以下に示す式（Ｉ’’）：
Figure 2012039414
（式中、ＰＲ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、およびＲ７ａは項目１と同意義である。）を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｄから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。また、「該複素環は縮合環を形成してもよく」とは、式（Ｉ’’）における環がさらに縮環していてもよいことを示し、１または２以上の置換基群Ｄは、上記式（Ｉ’’）における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。式（Ｉ’’）の例として、以下の式に示す化合物
Figure 2012039414
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｄから選択される置換基であり、ＰＲ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａは項目１と同意義である。）等が挙げられる。
項目１の式（Ｉ）における、「Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく」の「炭素環もしくは複素環を形成している場合」とは、以下に示す式（Ｉ’’’’）：
Figure 2012039414
（式中、ＰＲ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、およびＲ１１ａは項目１と同意義である。）を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｄから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該炭素環もしくは複素環は、好ましくは５〜７員環である。式（Ｉ’’’’）の例として、以下の式に示す化合物
Figure 2012039414
（式中、Ｒｘは、置換基群Ｄから選択される置換基であり、ＰＲ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１１ａは項目１と同意義である。）等が挙げられる。
さらに、「Ｒ３ａおよびＲ１１ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよい」とは、以下に示す式（Ｉ’’’’’）：
Figure 2012039414
（式中、ＰＲ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、およびＲ１０ａは項目１と同意義である。）を表わし、環の部分がさらに縮合環を形成していてもよく、置換基群Ｄから選択される同一または異なる置換基が、上記式（Ｉ’’’’’）における環または縮環している環のいずれにも任意の位置で結合していてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。式（Ｉ’’’’’）の例として、以下の式に示す化合物
Figure 2012039414
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｄから選択される置換基であり、ＰＲ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａは項目１と同意義である。）等が挙げられる。
「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。好ましい態様は、水和物またはアルコール和物であり、より好ましい態様は、水和物である。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよく、例えば、０．５水和物（本発明化合物２分子に対して１分子の水分子が配位している）、１水和物（本発明化合物１分子に対して１分子の水分子が配位している）、２水和物（本発明化合物１分子に対して２分子の水分子が配位している）、３水和物（本発明化合物１分子に対して３分子の水分子が配位している）等が挙げられる。アルコール和物を形成する時も同様である。アルコール和物を形成する場合のアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩、又は無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸又はヨウ化水素酸等）、及び有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明における式（Ｉ）の好ましい塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩等が挙げられる。
また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
本発明における式（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記に示す通り、互変異性体や立体異性体も含有する。
Figure 2012039414
（式中、各記号は上記と同意義である。）
Figure 2012039414
（式中、各記号は上記と同意義である。）
また、本発明における式（Ｉ）は、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素原子、炭素原子または他の原子は、それぞれ水素原子、炭素原子または他の原子の同位体で置換され得る。
また、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。
本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、および塩素原子が包含される。
本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の特に好ましい例は、２Ｈ（即ち、重水素原子）であり、本明細書の参考例で示される方法、あるいは当該技術分野で周知の方法で調製できる。なお、本明細書の参考例では重水素原子を「Ｄ」と表記している。本発明の式（Ｉ）の水素原子が重水素原子に変換された化合物は、未変換体に比べてバイオアベイラビリティや、代謝安定性、薬効、毒性面で優れる場合があり、医薬として有用な化合物となりうる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−２−イル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニルプロピル、シアノメチル、シアノエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、エチルオキシカルボニルエチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシメチル、プロピルオキシメチル、アミノプロピル、ジメチルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピルメチルオキシメチル、メチルスルホニルアミノメチル、メチルアミノカルボニルエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチルオキシエチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルエチル、メチルカルボニルオキシエチル、ならびに以下に示される基
Figure 2012039414
等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、ヒドロキシエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−２−イル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニルプロピル、ならびに以下に示される基
Figure 2012039414
等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル」の例としては、エチレニル、３−メチルブテン−２−イル、カルボキシエチレニル、ヒドロキシエチレニル、ジフルオロエチレニル、１−プロペン−２−イル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル」の例としては、１−プロピニル、１−ブチニル、３，３，３−トリフルオロメチルプロピニル、３−ヒドロキシ−プロピニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、カルボキシメチルオキシ、カルボキシエチルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」の例としては、３−フルオロ１−プロペニルオキシ、エチレニル、カルボキシエチレニル、ヒドロキシエチレニルオキシ、ジフルオロエチレニルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシメチルカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル」の例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、トリフルオロメチルオキシカルボニル、トリクロロメチルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルオキシカルボニル、ヒドロキシエチルオキシカルボニル、カルボキシメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基」の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、アダマンチル、１−ヒドロキシアダマンチル、２−ヒドロキシアダマンチル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブタニル、ジフルオロシクロヘキシル、ならびに以下に示される基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ６は置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、ｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい。）等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基」の例としては、フェニル、ナフチル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、１，５−ジフルオロフェニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシベンジル、シクロペンチルメチル、ベンジル、２−アミノベンジル、２−シアノベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、１，３，５−トリフルオロベンジル、３，４，５−トリフルオロベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−３−クロロベンジル、ベンズヒドリル、４−フェニルベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、４−メチルカルボニルアミノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、３，５−ジヒドロキシベンジル、ならびに以下に示す基
Figure 2012039414
等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシベンジル、シクロペンチルメチル、ベンジル、２−アミノベンジル、２−シアノベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、１，３，５−トリフルオロベンジル、３，４，５−トリフルオロベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−３−クロロベンジル、ベンズヒドリル、４−フェニルベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、４−メチルカルボニルアミノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、３，５−ジヒドロキシベンジル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル」の例としては、４−ヒドロキシフェニルオキシメチル、４−ヒドロキシフェニルオキシエチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、４−フルオロフェニルオキシメチル、４−フルオロフェニルオキシエチル、４−トリフルオロメチルフェニルオキシメチル、４−トリフルオロメチルフェニルオキシエチル、４−メトキシフェニルオキシメチル、４−メトキシフェニルオキシエチル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル」の例としては、フェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ」の例としては、フェニルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、４−フルオロフェニルオキシ、４−トリフルオロメチルフェニルオキシ、４−メトキシフェニルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル」の例としては、フェニルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、４−フルオロフェニルオキシカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基」の例としては、ピリミジニル、ピリジル、ベンズオキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、メチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、メチルスルホニルピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、テトラヒドロフリル、ならびに以下に示す基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ６は置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、ｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい。）等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基」の例としては、モルホリニル、ピリジル、メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、ピロリジニル、メチル−ピロリジン−２−カルボキシレート、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシメチルピロリジニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、テトラヒドロピラニルメチル、ピリジルメチル、イソキサゾリルメチル、５−メチル−イソキサゾリルメチル、３−メチル−オキサジアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、５−クロロベンゾチオフェニルメチル、チアゾリルメチル、２−メチルチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、２−メチルピラゾリルメチル、ジチオフェニルメチル、テトラゾリルメチル、キナゾリルメチル、モルホリニルメチルならびに以下に示す基
Figure 2012039414
等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、テトラヒドロピラニルメチル、ピリジルメチル、イソキサゾリルメチル、５−メチル−イソキサゾリルメチル、３−メチル−オキサジアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、５−クロロベンゾチオフェニルメチル、チアゾリルメチル、２−メチルチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、２−メチルピラゾリルメチル、ジチオフェニルメチル、テトラゾリルメチル、キナゾリルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで 置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル」の例としては、テトラヒドロピラニルオキシメチル、ピリジルオキシメチル、イソキサゾリルオキシメチル、５−メチル−イソキサゾリルオキシメチル、インドリルオキシメチル、ベンゾチオフェニルオキシメチル、５−クロロベンゾチオフェニルオキシメチル、チアゾリルオキシメチル、２−メチルチアゾリルオキシメチル、ピラゾリルオキシメチル、２−メチルピラゾリルオキシメチル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル」の例としては、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、５−メチル−イソキサゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、５−クロロベンゾチオフェニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、２−メチルチアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、２−メチルピラゾリルカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ」の例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシ、イソキサゾリルオキシ、５−メチル−イソキサゾリルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、５−クロロベンゾチオフェニルオキシ、チアゾリルオキシ、２−メチルチアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、２−メチルピラゾリルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル」の例としては、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル、ピリジルオキシカルボニル、イソキサゾリルオキシカルボニル、５−メチル−イソキサゾリルオキシカルボニル、インドリルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルオキシカルボニル、５−クロロベンゾチオフェニルオキシカルボニル、チアゾリルオキシカルボニル、２−メチルチアゾリルオキシカルボニル、ピラゾリルオキシカルボニル、２−メチルピラゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ」の例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルチオ」の例としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルシリル」の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
−ＯＰＲ基におけるＰＲは、生体への投与（例えば、経口投与）後に、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、および／または腸内細菌等の作用によって−ＯＨ基に変換される基が好ましい。
ＰＲのより好ましい態様として、以下の式ｂ）〜ｘ）から選ばれる基が挙げられる。
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＰＲ２）２、
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｊ）−ＣＨ２−Ｏ−ＰＲ３、
ｋ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｌ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｍ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｎ）−ＣＨ（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ３、
ｐ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｑ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｒ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｓ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｔ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｕ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｖ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２、
ｗ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＢｎ）２、
ｘ）−ＣＨ２−ＰＲ４
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
Ｋは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、
ＰＲ１は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、
ＰＲ２は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ３は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、ならびに
置換基群Ｆ；オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロ）
ＰＲのさらに好ましい態様として、以下のｂ）、ｋ）、ｌ）およびｍ）が挙げられる。
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｌ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｎ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｎ）−ＣＨ（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
（式中、各記号は上記と同意義である。）
ＰＲの好ましい置換基の別の態様として、以下の表１〜９におけるＰ−１〜Ｐ−８３の基が挙げられる。
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
ＰＲの特に好ましい置換基の別の態様として、以下に示される基が挙げられる。
Figure 2012039414
Ｒ１ａにおける、好ましい置換基として、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１、または
−Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、ＲＡ２１、ＲＡ２２、ＲＡ２３およびＺは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ１ａにおける、より好ましい置換基として、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、または
−Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ２２、ＲＡ２３およびＺは、項目１同意義である）が挙げられる。
Ｒ１ａにおける、さらに好ましい置換基として、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ１ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、カルボキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、塩素原子、臭素原子、エトキシメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノ、メチルアミノ、メチルアミノメチル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、ピラゾリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｍｅ２、テトラゾリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、メトキシカルボニル、メチル、プロペニル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＣＨ（-ＯＨ）−Ｍｅ、−Ｂ（−ＯＨ）２、
Figure 2012039414
（Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ１ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、水素、カルボキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、臭素原子、エトキシメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノ、メチルアミノ、メチル、プロペニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｂ（−ＯＨ）２
（Ｍｅはメチル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ１ａにおける、さらに好ましい置換基の別の態様として、水素、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅが挙げられる。
Ｒ１ａにおける、最も好ましい置換基は、水素である。
Ｒ２ａにおける、好ましい置換基として、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ１）−ＳＯ２−ＲＢ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＢ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＢ７）（ＲＢ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＢ１１
（置換基群Ｃ、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１およびＺは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ２ａにおける、より好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＢ９、ＲＢ１０、およびＺは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ２ａにおける、さらに好ましい置換基として、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ２ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、ヒドロキシメチル、アミノ、メトキシメチル、メトキシメチルシクロプロピルメチルオキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、プロピルオキシメチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、メチルアミノメチル、イミダゾリル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニル、フルオロメチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
（Ｍｅは、メチル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ２ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチルシクロプロピルメチルオキシメチル、アミノメチル、プロピルオキシメチル等が挙げられる。
Ｒ２ａにおける、さらに好ましい置換基の別の態様として、水素が挙げられる。
Ｒ３ａにおける、好ましい置換基として、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１
（置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１、およびＺは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ３ａにおける、より好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、およびＺは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ３ａにおける、さらに好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ３ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、エトキシエチル、メチル、エチル、プロピル、２，４−ジフルオロベンジル、メトキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、１−メトキシプロピル、ピリジルメチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メチルイソキサゾリルメチル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキシエチル、ヒドロキシエチル、４−フルオロベンジル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエチル、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、カルボキシエチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃｈ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノエチル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、ピペリジニルカルボニルエチル、ジメチルアミノエチル、シクロプロピルメチル、メチルアミノエチル、フラニルメチル、モルホリニルカルボニルエチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−２−イル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニルプロピル、フェニルプロピル、プロピルオキシエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メチルアミノカルボニルエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチルオキシエチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルエチル、メチルカルボニルオキシエチル、メチルカルボニルオキシプロピル、１−フルオロプロピル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−フルオロエチル、１−メトキシプロパン−２−イル、アミノ、チアゾリルメチル、メチルスルホニルエチル、４−フルオロフェニルオキシエチル、ピリジル、ペンタン−２−イル、ブタン−２−イル、３−メチルブテン−２−イル、ならびに以下に示す基
Figure 2012039414
Figure 2012039414
および
Figure 2012039414
（Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、およびｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ３ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、エトキシエチル、メチル、エチル、２，４−ジフルオロベンジル、メトキシエチル、シアノメチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、メトキシプロピル、ピリジルメチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メチルイソキサゾリルメチル、４−フルオロベンジル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエチル、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、カルボキシエチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃｈ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、プロピル、メチルチオメチル、水素、フルオロシクロプロピル、トリフルオロメトキシエチル、１−フルオロプロピル、１−フルオロエチル、メチルカルボニルオキシメチル、１,１−ジフルオロメチル、ならびに以下に示す基
Figure 2012039414
（Ｍｅはメチル基、およびＰｈはフェニル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ３ａにおける、さらに好ましい置換基の別の態様として、エトキシエチル、メチル、エチル、２，４−ジフルオロベンジル、メトキシエチル、シアノメチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、メトキシプロピル、ピリジルメチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエチル、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、カルボキシエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル
（Ｍｅはメチル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ３ａにおける、最も好ましい置換基の別の態様として、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルが挙げられる。
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、好ましい置換基として、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）、または
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＤ１０
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０およびＺは項目１と同意義である）が挙げられる。
ならびにＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、より好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい３環の縮合複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、Ｙ、およびＺは、項目１と同意義である）が挙げられる。
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、ベンズヒドリル、ベンジル、インドリルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、３，５−ジメチルイソキサゾリル、５−クロロ−３−エチルベンゾチオフェニル、４−フルオロベンジル、メチルチアゾリルメチル、シクロペンチルメチル、４−メトキシベンジル、３−フルオロベンジル、ナフチルメチル、メチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジルメチル、４−メチルカルボニルアミノベンジル、ピリミジニル、イソブチル、フェノキシエチル、メトキシプロピル、フェニルプロピル、ならびに以下の基
Figure 2012039414
および
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ６は、置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、およびｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい）等の、置換基群Ｃで置換されていてもよい３環もしくは４環の縮合複素環式基等が挙げられる。
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、水素、ベンズヒドリル、ベンジル、インドリルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、３，５−ジメチルイソキサゾリル、５−クロロ−３−エチルベンゾチオフェニル、ビフェニルメチル、４−フルオロベンジル、メチルチアゾリルメチル、シクロペンチルメチル、４−メトキシベンジル、３−フルオロベンジル、ナフチルメチル、メチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジルメチル、４−メチルカルボニルアミノベンジル、ピリミジニル、ならびに以下の基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ６は、置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、およびｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい）等が挙げられる。
等が挙げられる。
１）Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７aの場合の好ましい態様として、
Ｒ３ａとＲ７ａが隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
２）Ｂ１がＮＲ７ａ、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合の好ましい態様として、
Ｒ３ａとＲ６ａが隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
３）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合の好ましい態様として、
Ｒ８ａおよびＲ１０ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成している場合が挙げられる。
４）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合の別の好ましい態様として、
Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
Ｂ１およびＢ２のいずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａであり、他方がＮＲ７ａである場合、
Ｂ１がＮＲ７ａであり、Ｂ２がＣＲ５ａＲ６ａである場合がより好ましい。
Ｂ１およびＢ２のいずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａであり、他方がＮＲ７ａである場合、
Ｒ５ａまたはＲ６ａの少なくともいずれか一方が水素であるものが好ましい。より好ましい態様は、Ｒ５ａが水素、およびＲ６ａが水素である。この場合、Ｒ７ａは水素原子ではない。
Ｂ１およびＢ２の特に好ましい態様は、Ｂ１がＮＲ７ａであり、Ｂ２がＣＲ５ａＲ６ａである。
Ｂ１およびＢ２の最も好ましい態様は、Ｂ１がＮＲ７ａであり、Ｂ２がＣＨ２である。
Ｒ７ａの好ましい態様は、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルである。
Ｒ７ａのより好ましい態様は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、非芳香族縮合炭素環式基、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基、１または２の炭素環式基で置換されている低級アルキル、１または２の複素環式基で置換されている低級アルキルである。
Ｒ７ａのさらに好ましい態様は、ベンジル、ベンズヒドリル、４−フルオロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ならびに以下の基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ6、およびｍは、項目１と同意義である）
である。
Ｒ７ａの特に好ましい態様は、以下の基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ6、およびｍは、項目１と同意義である）
である。
Ｒ７ａの最も好ましい態様は、以下の基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ6、およびｍは、項目１と同意義である）
である。
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａである場合、Ｒ９ａおよびＲ１１ａは水素が好ましい。Ｒ８ａおよびＲ１０ａの好ましい態様は、いずれか一方が水素である。
Ｒ９ａおよびＲ１１ａが水素であり、かつＲ８ａおよびＲ１０aのいずれか一方が水素である場合の、Ｒ８ａおよびＲ１０aの他方の好ましい態様は、以下の基
−Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）
または
Figure 2012039414
（式中、Ｚ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ6、およびｍは、項目１と同意義である）
である。
Ｒ９ａおよびＲ１１ａが水素であり、かつＲ８ａおよびＲ１０aのいずれか一方が水素である場合の、Ｒ８ａおよびＲ１０aの他方のさらに好ましい態様は、以下の基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ6、ｍは、項目１と同意義である）
である。
Ｒ９ａおよびＲ１１ａが水素であり、かつＲ８ａおよびＲ１０aのいずれか一方が水素である場合の、Ｒ８ａおよびＲ１０aの他方の最も好ましい態様は、以下の基
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ6、ｍは、項目１と同意義である）
である。
置換基群Ｄにおける好ましい置換基として、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルが挙げられる。
置換基群Ｄにおける好ましい置換基の別の態様として、ベンジル、ベンズヒドリル、４−フルオロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
Figure 2012039414
（式中、ＲＥ６は置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、ｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい）等が挙げられる。
ＲＥ６の好ましい置換基の例として、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、炭素環式基等が挙げられる。
ＲＥ６のより好ましい置換基の例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、エチニル、ヒドロキシメチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、オキソ、カルボキシが挙げられる。
ＲＥ６の特に好ましい置換基の例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
ｍの好ましい態様は、０〜６の整数であり、さらに好ましくは０〜３の整数であり、最も好ましくは０〜２の整数である。
本発明に係る化合物の特徴の一つは、項目１における式（Ｉ）に示すような、２つ以上の環が縮環した、多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグおよび／またはこれらを含む組成物が、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに対して高い阻害活性を有し、インフルエンザ感染症に対する治療および／または予防効果を有する点である。
本発明に係る化合物の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１aに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、およびＲＡ２１は、項目１と同意義である）
本発明に係るより好ましい化合物の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１ａに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、およびＺは、項目１と同意義である）である。
本発明に係るさらに好ましい化合物の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１ａに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、項目１と同意義である）である。
本発明に係る特に好ましい化合物の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１ａに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、アセチル、またはカルボキシ
本発明に係る化合物の別の特徴は、式（Ｉ）におけるＢ１および／もしくはＢ２の炭素原子上または窒素原子上に、下記に示すような脂溶性官能基を１個または２個以上導入することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
脂溶性官能基：置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）
本発明に係るより好ましい化合物の別の特徴は、式（Ｉ）におけるＢ１もしくはＢ２の炭素原子上または窒素原子上に、下記に示すような脂溶性官能基を１個導入することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
脂溶性官能基：置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）
本発明に係る特に好ましい化合物の別の特徴は、式（Ｉ）におけるＢ１もしくはＢ２の炭素原子上または窒素原子上に、下記に示すような脂溶性官能基を１個導入することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
脂溶性官能基：置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基
（置換基群Ｃは、項目１と同意義である）である。
本発明に係る好ましい化合物のその他の特徴は、式（Ｉ）におけるＰＲ部に、プロドラッグを形成する基を導入することによって、生体への投与後（例えば、経口投与）に効率よく体内に吸収され、高い薬効を示すようにした点である。
本発明に係るより好ましい化合物のその他の特徴は、式（Ｉ）におけるＰＲ部に、以下の式ａ）〜ｖ）から選ばれる基を導入することによって、投与後に効率よく体内に吸収され、高い薬効を示すようにした点である。
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＰＲ２）２、
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−ＰＲ３、
ｊ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｋ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
ｌ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｍ）−ＣＨ（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
ｎ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ３、
ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｐ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｑ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｒ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
ｓ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
ｔ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２、
ｕ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＢｎ）２、
ｖ）−ＣＨ２−ＰＲ４
（式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
Ｋは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
ＰＲ０は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、
ＰＲ１は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、
ＰＲ２は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＰＲ３は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキル、低級アルキルシリルであり、
ＰＲ４は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群Ｆ；オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロ）
本発明に係るより好ましい化合物のその他の特徴は、式（Ｉ）におけるＰＲ部に、表１〜８におけるＰ−１〜Ｐ−７７の基を導入することによって、投与後に効率よく体内に吸収され、高い薬効を示すようにした点である。
本発明の好ましい実施態様を以下に例示する。
式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＩＩ’’）、式（ＩＩＩ’’’）、式（ＩＩＩ’’’’）、式（ＩＩＩ’’’’’）：
Figure 2012039414
において、
１）
Ｒ１ａが、水素である化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−１とする）、
Ｒ１ａが、カルボキシである化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−２とする）、
Ｒ１ａが、ハロゲンである化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−３とする）、
Ｒ１ａが、ヒドロキシである化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−４とする）、
Ｒ１ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−５とする）、
Ｒ１ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニルである化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−６とする）、
Ｒ１ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニルである化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−７とする）、
Ｒ１ａが、アミノである化合物（以下、Ｒ１ａがＲ１−８とする）、
２）
Ｒ２ａが、水素である化合物（以下、Ｒ２ａがＲ２−１とする）、
Ｒ２ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ２ａがＲ２−２とする）、
３）
Ｒ３ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３ａがＲ３−１とする）、
Ｒ３ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３ａがＲ３−２とする）、
Ｒ３ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３ａがＲ３−３とする）、
Ｒ３ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基である化合物（以下、Ｒ３ａがＲ３−４とする）、
Ｒ３ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基である化合物（以下、Ｒ３ａがＲ３−５とする）、
４）
ＰＲが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１である化合物（以下、ＲＲがＰｒ−１とする）、
ＰＲが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、である化合物（以下、ＲＲがＰｒ−２とする）、
ＰＲが、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、である化合物（以下、ＲＲがＰｒ−３とする）、
ＰＲが、−ＣＨ（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、である化合物（以下、ＲＲがＰｒ−４とする）、
（式中、各記号は上記と同意義である。）
上記式（ＩＩＩ’）において、
Ｒ７ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基であり、Ｒ５ａ、およびＲ６ａが、水素である化合物（以下、Ｒ７−１とする）
Ｒ７ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、Ｒ５ａ、およびＲ６ａが、水素である化合物（以下、Ｒ７−２とする）
Ｒ７ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、Ｒ５ａ、およびＲ６ａが、水素である化合物（以下、Ｒ７−３とする）、
上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ９ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基であり、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａが、水素である化合物（以下、Ｒ９−１とする）
Ｒ９ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａが、水素である化合物（以下、Ｒ９−２とする）
Ｒ９ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａが、水素である化合物（以下、Ｒ９−３とする）
ここで置換基群Ｃとは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである。
上記式（ＩＩＩ’）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ＰＲならびに（Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａ）の組み合わせが以下のものである化合物。
(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3)、
(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3)、
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(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3)。
上記式（ＩＩＩ）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ＰＲならびに（Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａ）の組み合わせが以下のものである化合物。
(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3)、
(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1)、
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(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3)、
(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3)。
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
原料化合物は、市販の化合物、本明細書において記載されたもの、本明細書において引用された文献に記載されたもの、およびその他の公知化合物を利用することができる。
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
一般的合成法ならびに参考例、実施例、および中間体合成例中、各略語の意味は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＩ：ジメチルイミダゾリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＢＡＬＨ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＷＳＣまたはＥＤＣＩ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＢＳ；Ｎ−ブロモスクシイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル
ＰＤＣ：ピリジニウムジクロロメート
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＩＰＥＡ:ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
ＤＭＳＯ：シメチルスルホキシド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｃ：アセチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｒ：(１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン)（３−クロロピリジル）パラジウム(II) ジクロライド
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル過ヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
参考例化合物ａｊの合成（参照：参考例１）
Figure 2012039414
（式中、Ｒはカルボキシ保護基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ項目１のＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａと同意義であり、ＲおよびＰ１はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＲは低級アルキル等であり、Ｐ１はアリールアルキル等である。）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａａをジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンおよびＢｅｎｚｙｌｏｘｙａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅを滴下し、−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
第二工程
化合物ａｂにエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、シンナモイルクロリドの存在下、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属塩基を加え、−８０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−４０℃にて１分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間反応させることにより、化合物ａｃを得ることができる。
第三工程
化合物ａｃに、エーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、触媒量の塩化ルテニウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＥＭＰＯ、二酸化マンガン、ならびにＰＤＣ等の酸化剤を加え、−４０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜３時間反応させることにより、化合物ａｄを得ることができる。
第四工程
化合物ａｄにエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、水等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて濃硫酸およびａｍｉｄｏｓｕｌｕｌｉｃ ａｃｉｄの水溶液を加える。ここに亜塩素酸ナトリウム水溶液を同温度で滴下し、１分間〜３時間、好ましくは５分間〜１時間反応させることにより、化合物ａｅを得ることができる。
第五工程
化合物ａｅに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４， ６−ジメトキシ−１， ３， ５， −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｒ３−ＮＨ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｆを得ることができる。
第六工程
化合物ａｆに、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ａｇを加え、加熱還流条件下で、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ａｈを得ることができる。
第七工程
化合物ａｈに、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の縮合剤を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ａｉを得ることができる。
第八工程
化合物ａｉを、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより化合物ａｊを得ることができる。
参考例化合物ｂｋの合成（参照：参考例１２）
Figure 2012039414
（式中、Ｐ２はアミノ保護基であり、Ｐ２はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ２はアリールアルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル等である。その他の各記号は前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｂａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基ならびに、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｐ２−Ｌ（ここで、Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃にて０．１時間〜６時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂｂに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを加え、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ等の脱水縮合試薬を加えて、−１０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｂｃに、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジン水和物またはメチルヒドラジンを加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｂｄに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏを加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｂｅに、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｂｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｂｆに、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ｂｇを加え、２０℃〜１１０℃、好ましくは４０℃〜加熱還流下にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｈを得ることができる。
第七工程
化合物ｂｈに、ＨＣｌ−酢酸エチル、ＨＣｌ−ジオキサン、ギ酸等を加え、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させる。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌することにより、化合物ｂｉを得ることができる。
第八工程
化合物ｂｉに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基および化合物Ｒ３−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｊを得ることができる。
第九工程
化合物ｂｊを、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより化合物ｂｋを得ることができる。
参考例化合物ｃｄの合成（参照：参考例２８および４３）
Figure 2012039414
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｃａに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、水等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、モルホリン等の３級アミンまたは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を加え、Ｂｏｃ２Ｏを加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｃｂに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを加え、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ等の脱水縮合試薬を加えて、−１０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｃｃに、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジン水和物を加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｄを得ることができる。
参考例化合物ｄｇの合成（参照：参考例３６、４１、および４６）
Figure 2012039414
（式中、Ｂ１およびＢ２は項目１と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である。）
第一工程
ｂｉの合成法と同様の方法により得られる化合物ｄａを、公知の一般的なカルボキシル脱保護反応に付すことにより、化合物ｄｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｄｂをジフェニルエーテル等の溶媒中、マイクロウェーブ照射下で、１分間〜２時間反応させることにより、脱炭酸された化合物ｄｃを得ることができる。また、キノリン溶媒中、銅を加え、１８０℃で２〜４８時間反応させることにより、脱炭酸された化合物ｄを得ることができる。
第三工程
参考例１２に記載の方法により得られる化合物ｄａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基および化合物Ｒ３−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｄを得ることができる。
第四工程
第一工程と同様の方法により、化合物ｄｅを得ることができる。
第五工程
第二工程と同様の方法により、化合物ｄｆを得ることができる。
第六工程
第三工程と同様の方法により、化合物ｄｆを得ることができる。
第七工程
化合物ｄｆを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｄｇを得ることができる。
参考例化合物ｅｃの合成（参照：参考例４８）
Figure 2012039414
（式中、各記号は、前記と同意義である）
第一工程
化合物ｅａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基およびクロロギ酸エチルを加える。ここに、水素化ほう素ナトリウム等の還元力が低い還元剤を加えて、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にて０．２時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｅｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｅｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｅｃを得ることができる。
参考例化合物ｆｈの合成（参照：参考例５０）
Figure 2012039414
（式中、Ｒ１は項目１のＲ１ａに対応する基であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｆａに、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ｆｂおよびトリフェニルホスフィンを加える。ここに、ＤＩＡＤを加えて、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｆｃに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基
および、ベンゼンチオール等のチオールを加えて、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｆｄにＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４， ６−ジメトキシ−１， ３， ５， −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物ｆｅを加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｆｆを得ることができる。
第四工程
化合物ｆｆに対して、アミノ基上のＰ２基について公知の一般的な脱保護反応に付し、続いて、水、エタノール、メタノール、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等の塩基を加えて２０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜７０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｆｄを得ることができる。
第五工程
化合物ｆｇを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｆｈを得ることができる。
参考例化合物ｇａの合成（参照：参考例５１）
Figure 2012039414
（式中、各記号は上記と同意義である）
第一工程
化合物ｄｄを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｇａを得ることができる。
参考例化合物ｈｈの合成（参照：参考例５２）
Figure 2012039414
（式中、各記号は上記と同意義である）
第一工程
化合物ｈａにＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４， ６−ジメトキシ−１， ３， ５， −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級塩基を加えて、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｈｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｈｂにＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、−８０℃〜−４０℃でグリニヤール試薬（Ｒ−ＭｇＢｒ）を加え、−８０℃〜０℃好ましくは−６０℃〜−２０℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｈｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｈｃに、クロロホルム、ジクロロメタンの溶媒の存在下、ｍＣＰＢＡを加え、−２０℃〜３０℃好ましくは１０℃〜３０℃で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｈｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｈｄに、エタノール等の溶媒の存在下、水酸化ナトリウム水溶液を加え、０℃〜１２０℃好ましくは３０℃〜９０℃で１分間〜１０時間、好ましくは３０分間〜１２０分間反応させることにより、化合物ｈｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｈｅを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｈｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｈｅに、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ−Ｂｒ等を加え、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ｎ−ブチルリチウム等の金属塩基を加え、−２０℃〜１２０℃好ましくは０℃〜３０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｈｇを得ることができる。
第七工程
化合物ｈｇを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｈｈを得ることができる。
参考例化合物ｉｃの合成（参照：参考例５３）
Figure 2012039414
（式中、各記号は上記と同意義である）
第一工程
化合物ｉａに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンおよび、クロロ炭酸エチル、クロロギ酸エチルなどのクロル化試薬を加え、０℃〜３０℃で０．１時間〜１時間攪拌する。ここに、目的物に対応する化合物Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ２（例：メタンスルホニルアミド）およびＤＭＡＰを加え、４０℃〜１００℃好ましくは４０℃〜８０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｉｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｉｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｉｃを得ることができる。
参考例化合物ｊｅの合成（参照：参考例５４）
Figure 2012039414
（式中、各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｊａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンおよびクロロギ酸エチルまたはクロロ炭酸エチルを加える。ここに、水素化ほう素ナトリウム等の反応性が低い還元剤を加えて、−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にて０．２時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、アルコール中間体を得る。この中間体をジクロロメタン、クロロホルム等に溶解し、ＴＥＭＰＯ、二酸化マンガン、ＰＤＣ等の酸化剤を加え、−４０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｊｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｊｂに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、２８％アンモニア水およびヨウ素を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｊｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｊｃに、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、アジ化ナトリウムおよびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｊｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｊｄを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｊｅを得ることができる。
参考例化合物ｋｄおよびｋｆの合成（参照：参考例５６およびその誘導体）
Figure 2012039414
（式中、Ｒｍは低級アルキルであり、Ｒは目的化合物に対応する置換基であり、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｋａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンおよびクロロギ酸エチルまたはクロロ炭酸エチルを加える。ここに、アジ化ナトリウムを加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させる。その後、アルコール（Ｒｍ−ＯＨ）を加え、２０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｋｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｋｂに、エタノール、メタノール、水等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基を加え、２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｋｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｋｃを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｋｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｋｃに、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、目的物に対応する酸クロリド（Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ）またはスルホニルクロリド（Ｒ−ＳＯ２−Ｃｌ）を加え、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｋｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｋｅを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｋｆを得ることができる。
参考例化合物ｌｃの合成（参照：参考例６０）
Figure 2012039414
（式中、Ｒは、目的化合物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｌａに、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウムを加える。ここに、目的物に対応するＲ−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｌｂを得ることができる。
または、化合物ｌａに、ギ酸溶媒中、ホルムアルデヒドを加えて、７０℃〜１１０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｌｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｌｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｌｃを得ることができる。
参考例化合物ｍｄの合成（参照：参考例６１）
Figure 2012039414
（式中、Ｒは、目的化合物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｍａに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、水等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏ等を加えてアミン保護反応に付すことにより、アミノ保護体ｍｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｍｂに、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウムを加える。ここに、目的物に対応するＲ−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｍｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｍｃを公知の一般的なアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｍｄを得ることができる。
参考例化合物ｎｃおよび化合物ｎｅの合成（参照：参考例６３および６４）
Figure 2012039414
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＭはＢ（Ｏ−フェニル）３等のボロン酸エステルであり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｎａに、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、ハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳ、ＮＣＳ、臭素等）を加え、過熱還流条件下で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｎｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｎｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｎｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｎｂに、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応するボロン酸エステル（Ｒ−Ｍ）を加え、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を加える。ここに、窒素気流下、０価パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｎｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｎｄを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｎｅを得ることができる。
参考例化合物ｏｈの合成（参照：参考例６５）
Figure 2012039414
（式中、Ｒは低級アルキル等のカルボキシル保護基であり、Ｒ７は項目１のＲ７ａと同意義であり、Ｌ１はハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ等の脱離基であり、その他の記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｏａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒の存在下、亜塩素酸ナトリウムおよびアミド硫酸を加え、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｏｂに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミン（Ｒ３−ＮＨ２）および、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｏｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｏｄに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｏｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｏｆを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｏｇを得ることができる。
第七工程
化合物ｏｇを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｏｈを得ることができる。
参考例化合物ｐｇの合成（参照：参考例９５）
Figure 2012039414
（式中、各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｐａに、アンモニア水を加え、０℃〜３０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｐｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｐｂに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミン（Ｒ３−ＮＨ２）および、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｐｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｐｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｐｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｐｄに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｐｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｐｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｐｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｐｆを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｐｇを得ることができる。
参考例化合物ｑｇ、化合物ｑｉ、および化合物ｑｋの合成（参照：参考例１２８）
Figure 2012039414
（式中、Ｒはカルボキシル保護基を表わし、ｎは０〜６の整数を表わし、ＲＺ７およびＲＺ８は項目１のＲＣ７およびＲＣ８と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｑａに、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、化合物ｑｂおよび必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｑｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｑｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｑｄに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｐｅを得ることができる。
または、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、マイクロウェーブ照射条件下で、１００℃〜２００℃にて５分間〜１時間反応させることにより、化合物ｑｅを得ることができる。
第四工程
化合物ｑｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｆを得ることができる。
第五工程
化合物ｑｆを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｇを得ることができる。
第六工程
化合物ｑｆを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｈを得ることができる。
第七工程
化合物ｑｈを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｉを得ることができる。
第八工程
化合物ｑｈに、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、化合物ＨＮＲＺ７ＲＺ８、および必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｑｊを得ることができる。
第九工程
化合物ｑｊを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｋを得ることができる。
参考例化合物ｑｑ、参考例化合物ｑｓ、参考例化合物ｑｕ、および参考例化合物ｑｗの合成（参照：参考例１２８）
Figure 2012039414
（式中、ＲＺ２、ＲＺ４、ＲＺ９、ＲＺ１０、およびＲＺ１３は、項目１のＲＣ２、ＲＣ４、ＲＣ９、ＲＣ１０、およびＲＣ１３と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｑａに、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、化合物ｑｌおよび必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｑｍを得ることができる。
第二工程
化合物ｑｍに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｎを得ることができる。
第三工程
化合物ｑｎに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｐｅを得ることができる。
または、エタノール等の溶媒中、マイクロウェーブ照射条件下で、１００℃〜２００℃にて５分間〜１時間反応させることにより、化合物ｑｏを得ることができる。
第四工程
化合物ｑｏに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｐを得ることができる。
第五工程
化合物ｑｐを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｑを得ることができる。
第六工程
化合物ｑｐを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｒを得ることができる。
第七工程
化合物ｑｒを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｓを得ることができる。
第八工程
化合物ｑｒに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物ＲＺ１０−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｔを得ることができる。
第九工程
化合物ｑｔを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｕを得ることができる。
第十工程
化合物ｑｒに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタンアセトニトリル等の溶媒の存在下、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加える。ここに、目的物に対応する化合物（ＲＺ４ＣＯＣｌ、ＲＺ２ＳＯ２Ｃｌ、またはＲＺ１３ＯＣＯＣｌ）をゆっくり加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｖを得ることができる。
第十一工程
化合物ｑｖを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｗを得ることができる。
参考例化合物ｒｂの合成（参照：参考例１５５）
Figure 2012039414
（式中、各記号は前記と同意義である）
化合物ｒａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４， ６−ジメトキシ−１， ３， ５， −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｒ３ＮＨ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｒｂを得ることができる。
または、化合物ｒａをＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｒ３−ＮＨ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｒｂを得ることができる。
参考例化合物ｓｌの合成（参照：参考例４９）
Figure 2012039414
（式中、Ｐ３はアミノ保護基であり、はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ３はアリール低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニル等である。Ｂは、項目１の置換基群Ｄと同意義であり、その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｓａに、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン等の溶媒の存在下、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、二酸化マンガン、ＰＤＣ等の酸化試薬を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｓｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｓｂに、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下もしくは非存在下、硫酸ナトリウムおよび目的物に対応するアミノアルコールｓｃを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｓｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｓｄを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｅを得ることができる。
第四工程
化合物ｓｅに、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下、化合物ｓｆを加え、４０℃〜１１０℃、好ましくは６０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｓｇを得ることができる。
第五工程
化合物ｓｇを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付した後、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下、４０℃〜１１０℃、好ましくは６０℃〜１００℃で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｓｈを得ることができる。
第六工程
化合物ｓｈを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｉを得ることができる。
第七工程
化合物ｓｉを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｊを得ることができる。
第八工程
化合物ｓｉをジフェニルエーテル等の溶媒中、マイクロウェーブ照射下で、１分間〜２時間反応させることにより、脱炭酸された化合物ｓｋを得ることができる。
第九工程
化合物ｓｋを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｌを得ることができる。
参考例化合物ｕｎの合成（参照：参考例１７７）
Figure 2012039414
（式中、Ｌ１はハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ等の脱離基を表わし、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｕａに、２級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｕｂに、一般的なアミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｕｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒及びＮａＨ等の塩基の存在下、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１を加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｕｅを得ることができる。
第四工程、第五工程
（式中、Ｒ３およびＲ７は、隣接して結合していてもよく、この場合、第四工程および第五工程は同時に行なう）
化合物ｕｄに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒及びＮａＨ等の塩基の存在下、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ３−Ｌ１、およびＲ７−Ｌ１を順次反応させることで化合物ｕｅを得ることができる。
第六工程
化合物ｕｆに、２級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｇを得ることができる。
第七工程
化合物ｕｇに、２級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｈを得ることができる。
第八工程
化合物ｕｈに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＮａＨ等の塩基を加え、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ３−Ｌ１を反応させることで化合物ｕｅを得ることができる。
第九工程
化合物ｕｅに、一般的な２級アミンの脱保護反応に付すことにより、化合物ｕｊを得ることができる。
第十工程
化合物ｕｋに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミンｕｊおよび、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｕｌを得ることができる。
第十一工程
化合物ｕｌに、一般的なアミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｍを得ることができる。
第十二工程
化合物ｕｍに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンおよび酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｕｎを得ることができる。
参考例化合物ｔｅの合成
Figure 2012039414
（式中、Ｒ’は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＲ’は低級アルキル等である。Ｘはハロゲンであり、その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
Ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属塩基に、ＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、ＤＭＩ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の溶媒中、またはそれらの混合溶液中、目的物に対応するアルコール（Ｐ１−ＯＨ）を加える。ここに化合物ｔａの溶液を滴下し、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｔｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｔｂに、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、もしくは無溶媒でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｃを得ることができる。
第三工程
Ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、Ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｏｘｉｄｅ、Ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｏｘｉｄｅ
、Ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ、Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ等の有機金属塩基に、ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＩ、メタノール、エタノール等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物ｔｄを加える。ここに化合物ｔｃの溶液を滴下し、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させ、その後塩酸、硫酸等の酸を加え−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｅを得ることができる。
参考例化合物ｔｍおよび参考例化合物ｔｐの合成（参照：参考例１６５、および１６９）
Figure 2012039414
（式中、ＲＰは、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できるアセタール保護基であればよく、例えばＲＰは、低級アルキル等である。その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｔｅと同様の方法で合成できる化合物ｔｆに、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、アリルアミンを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｔｈを得ることができる。
第二工程
化合物ｔｆに、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ｔｇを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｔｉを得ることができる。
第三工程
化合物ｔｈに、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｏｓｍａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ、過ヨウ素酸ナトリウム、および水を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｊを得ることができる。
または、化合物ｔｈに、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、オゾンを−１０℃〜２０℃にて導入し、反応終了に続いて亜鉛−酢酸、（ＥｔＯ）３Ｐ、またはジメチルスルフィドを加えることにより、化合物ｔｊを得ることができる。
第四工程
化合物ｔｉに、アセトン、アセトニトリル、エタノール、水等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸を加え、またはギ酸溶媒中、硫酸を加え、０℃〜９０℃、好ましくは２０℃〜８０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｋを得ることができる。
第五工程
化合物ｔｊまたは化合物ｔｋに、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、化合物ｔｌおよび酢酸を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｍを得ることができる。
第六工程
化合物ｔｊまたは化合物ｔｋに、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、化合物ｔｎおよび酢酸を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｏを得ることができる。
第七工程
化合物ｔｏに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物Ｂ−Ｌ１を加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｔｐを得ることができる。
参考例化合物ｖｆの合成（参照：参考例５８３、および５８４）
Figure 2012039414
（式中、Ｙ１は、Ｒ３ａに対応する置換基であり、Ｙ２は、Ｒ１１ａに対応する置換基である。その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｖａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４， ６−ジメトキシ−１， ３， ５， −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物ｖｂを加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｖｃを得ることができる。
または、化合物ｖａをＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物ｖｂを加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｖｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｖｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｖｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｖｄのアセタール保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、生成したアルデヒド基を分子内反応させることで、化合物ｖｅを得ることができる。
例えば、化合物ｖｄに、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、酢酸および／またはパラトルエンスルホン酸を加え、１０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜６０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｖｅを得ることができる。
第四工程
化合物ｖｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｖｆを得ることができる。
参考例化合物ｗｄの合成（参照：参考例５９２など）
Figure 2012039414
（式中、各記号は前記と同意義であり、Ｐ１はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ１はアリールアルキル等である。）
第一工程
化合物ｗａに、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム等の溶媒の存在下、カチオン生成試薬（例；ジクロロ酢酸）を加え、目的物に対応する試薬であるＲ７−ＯＨを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｗｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｗｂに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、塩基（例；2-tert-butylimino2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine）を加え、パラホルムアルデヒドを加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。次に、脱離試薬（例；パラトルエンスルホニルクロライド）を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｗｃを得ることができる。
参考例化合物（親化合物：式ＩＩ）から、実施例化合物（プロドラッグ：式Ｉ）の合成（参照：実施例１、９８、１０５、１０６、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１３、１２２、１５１、１５２、１６３、１７７、１７８、１８６、１９０、１９２、１９４、１９６、１９７、１９９、２００、２０１、および２０３）
Figure 2012039414
（式中、各置換基は項目１と同意義である）
参考例に示される化合物を原料として、ヒドロキシル基をエステル基またはエーテル基に変換する一般的な方法によって実施例化合物を得ることができる。
例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）、およびＳｕｐｐｌｉｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｌｉｂｒａｒｙ−“Ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ'ｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ''等に記載の方法を利用することができる。
以下に本発明の実施例、参考例および中間体合成例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
以下に、親化合物である参考例化合物１〜７７５の構造式および合成例を示す。
参考例1
Figure 2012039414
第一工程
化合物1A (12.8 g, 89.4 mmol) とピリジン(8.50 g, 107 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら benzyloxyacetyl chloride (19.8 g, 107 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を 50分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に60分間かけて15℃に上げ、氷水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサンで溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 22.2 g の化合物1Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(3H,brs), 3.24(3H, brs), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.45(2H, s), 4.58(2H, s), 7.25-7.38(5H, m), 7.72(1H, s).
第二工程
1規定のリチウムヘキサメチルジシラザンTHF溶液(4.29 ml, 4.29 mmol)を−78℃に冷却し、同温度を保ちながら化合物1B (500 mg, 1.72 mmol) とシンナモイルクロリド (343.2 mg, 2.06 mmol) のTHF溶液 (4 ml) を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で 25 分間撹拌後、2規定塩酸(10 ml)を加え、更に 10 分間室温で撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出する画分から固体として364.3 mg(収率56%)の化合物1Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16.2), 7.26-7.48 (10H, m), 8.45 (1H, s).
第三工程
窒素気流下、化合物1Cと塩化ルテニウム(2.76 mg, 0.0133 mmol) のMeCN (5 ml)溶液に、室温下、過ヨウ素酸ナトリウム(625.8 mg, 2.93 mmol)と96% 硫酸 (287.4 mg, 2.93 mmol) の水溶液(8 ml)を10 分間かけて滴下した。反応液を同温度で5分間撹拌後、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出する画分から油状物として303.2 mg (収率75%) の化合物1Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (2H, s), 7.37 (5H, s), 8.48 (1H, s), 9.85 (1H, s).
第四工程
化合物1D(1.00 g, 3.31 mmol)のMeCN (15 ml) 溶液に室温下、96% 硫酸 (421.7 mg, 4.30 mmol) と amidosululic acid (642.7 mg, 6.62 mmol) の水溶液 (10 ml) を加え撹拌し、同温度を保ちながら亜塩素酸ナトリウム (388.9 mg, 4.30 mmol) の水溶液 (10 ml) ５分間かけて滴下した。反応液を同温度で５分間撹拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-MeOH (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 748.8 mg (収率71%) の化合物１Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (1H, br s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (2H, s), 7.38-7.44 (10 H, m), 8.52 (1H, s).
第五工程
化合物１E (1.00 g, 3.14 mmol)のDMF (10 ml)溶液に室温下、WSC HCl(1.20 g, 6.28 mmol) とHOBt (551.6 mg, 4.08 mmol) を加え、同温度で90分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、2-methoxyethanamine (236.0 mg, 3.14 mmol) のDMF (2 ml) 溶液を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:9, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 928.5 mg (収率79%) の化合物１Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.47-3.53 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.36 (3H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 8.07 (1H, br s), 8.54 (1H, s).
第六工程
化合物１F (500 mg, 1.33 mmol) と (S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール (604.2 mg, 4.0 mmol) のキシレン (2 ml) 溶液を120℃に加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-MeOH (9:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 487 mg (収率 72%) の化合物１G を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24-2.34 (1H, m), 2.24-3.00 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.05 (3H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.78 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.28-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.32 (1H, s).
第七工程
化合物１G (2.86 g, 5.63 mmol) と トリフェニルホスフィン (2.21 g, 8.45 mmol)のTHF (6ml) 溶液に室温下、DEAD 40 wt% トルエン溶液 (3.68 g, 8.45 mmol) を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (9:1, v/v) で溶出する画分から油状物として 1.37 g (収率 50%) の化合物１H を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.80 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 6.6 Hz), 4.01-4.14 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.01-7.03 (2H, m), 7.21-7.37 (5H, m), 7.41-7.58 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
第八工程
化合物１H (1.0 g, 2.04 mmol) のEtOH (6 ml) 溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (6 ml) を加え、室温下、30分間撹拌した。反応液を2規定塩酸で中和し、析出した固体を濾取し、乾燥すると、754 mg (収率 80%) の化合物１I を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.69 (4H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.8 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 7.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.28-7.39 (6H, m), 7.59 (2H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.87 (1H, s).
第九工程
化合物１I (1.0 g, 2.16 mmol) をTHF (10 ml) に溶解し、10% Pd-C (200 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、512 mg (収率 64%) の化合物１ を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.60-3.86 (5H, m), 4.14 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.47 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.88 (1H, s), 12.68 (1H, s), 14.83 (1H, s).
参考例2
Figure 2012039414
第一工程
(S)-tert-butyl 3-hydroxy-1,1-diphenylpropan-2-ylcarbamate (5.00 g, 15.3 mmol)にトリフルオロ酢酸 (40 ml)を加え、氷冷下1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去した後、トルエンを加え、再び減圧留去することで、粗製の(S)-2-amino-3,3-diphenylpropan-1-olを得た。得られた(S)-2-amino-3,3-diphenylpropan-1-olに対し、化合物1F (5.73 g, 15.3 mmol)、トルエン (50 ml)、トリエチルアミン(6.4 ml, 45.8 mmol)を加え、90℃で1時間攪拌し、室温まで冷却した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、2N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離後、硫酸マグネシウムを加えた後、セライトろ過し、ろ液を留去することで、アメ状の化合物2A (9.12 g)を得た。
MS: m/z = 585.2 [M+H]+.
第二工程
化合物2A (8.60 g, 14.7 mmol)とトリフェニルフォスフィン (7.72 g, 29.4 mmol) をテトラヒドロフラン (90 ml)に溶解し、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシラート 2.2M トルエン溶液 (10.0 ml, 22.0 mmol)を滴下した。氷冷下2時間、室温下18時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製を行い、泡状の化合物2B (3.88 g, 6.85 mmol)を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.18 (3H, m), 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97-4.13 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.3Hz), 5.08 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 12.0Hz), 7.18-7.25 (6H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.55-7.66 (6H, m).
MS: m/z = 567.7 [M+H]+.
第三工程
化合物2B (3.4 g, 6.0 mmol)にエタノール (36 ml)、水 (12 ml)、2N 水酸化ナトリウム水溶液(4.5 ml, 9.0 mmol)を加え、室温下40分攪拌した後、エタノール (10 ml)、水 (10 ml)を加え、さらに30分間攪拌した。エタノールを留去し、酢酸エチル、水を加え、激しく攪拌した後、分離した。酢酸エチル層を2N 水酸化ナトリウムで3回洗浄し、水層をひとつに合わせた。水層に酢酸エチルを加え、2N塩酸を用いて中和し、激しく攪拌後、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層に硫酸マグネシウムを加え、セライトろ過し、ろ液を留去した。得られた残渣をMeOHに溶解し留去することで、化合物2C (3.0 g, 5.64 mmol)の固体を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 11.6Hz), 5.18 (2H, dd, J = 15.7Hz, 10.4Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.6Hz), 7.08-7.20 (5H, m), 7.29-7.45 (6H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.7Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.98 (1H, s).
MS: m/z = 539.4 [M+H]+.
第四工程
化合物2C (1.50 g, 2.79 mmol)にメタノール(22 ml)、10%パラジウム炭素-50% wet (150 mg)を加え、水素雰囲気下、1時間攪拌した。酢酸エチル (44 ml)を加え、セライトろ過し、ろ液を留去した。得られた残渣をメタノール(20 ml)に溶解し、水(10 ml)を加え、メタノールを留去した。析出物を濾取、乾燥し、化合物2 (1.15 g, 2.56 mmol)を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.15 (3H, s), 3.50-3.70 (5H, m), 4.19 (1H, dd, J = 13.8Hz, 3.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.6Hz), 5.78 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.10-7.27 (6H, m), 7.34 (1H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.94 (1H, s), 12.94 (1H, s), 15.08 (1H, s).
MS: m/z = 449.4 [M+H]+.
参考例3
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物3を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.15 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.52-3.70 (4H, m), 3.70-3.80 (2H, m),4.10 (1H, d, J = 12.9Hz), 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, 7.6Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.80 (1H, s), 10.94 (1H, brs), 15.38 (1H, brs).
MS: m/z = 412.4 [M+H]+.
参考例4
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物4を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.13 (3H, s), 3.46-3.72 (5H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.6Hz), 4.48 (1H, d, J = 10.9Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6Hz), 7.10-7.27 (6H, m), 7.32 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.93 (1H, s), 15.04 (1H, s).
MS: m/z = 449.3 [M+H]+.
参考例5
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物5を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.28 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m), 4.06 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.41 (1H, brs), 4.56 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.9Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.6Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.20Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.8Hz), 8.58 (1H, s), 12.48 (1H, brs), 15.55 (1H, brs).
MS: m/z = 389.4 [M+H]+.
参考例6
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物6を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.16 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.4Hz), 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, J =7.3Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.81 (1H, s), 12.91 (1H, s), 15.36 (1H, s).
MS: m/z = 412.4 [M+H]+.
参考例7
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物7を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.85-0.95 (2H, m), 1.05-1.25 (5H, m), 1.45-1.80 (8H, m), 3.28 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.93 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 13.1Hz), 4.88 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.80 (1H, s), 15.51 (1H, s).
MS: m/z = 379.3 [M+H]+.
参考例8
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物8を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 2.07 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.74 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.23 (3H, s), 3.48-3.65 (4H, m), 3.79 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.87 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.80 (1H, s), 7.10-7.29 (5H, m), 8.59 (1H, s), 12.77 (1H, s), 15.49 (1H, s).
MS: m/z = 387.3 [M+H]+.
参考例9
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物9を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 2.80 (1H, dd, J = 14.5Hz, J2 = 8.5Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.4Hz, 5.6Hz), 3.21 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.82 (1H, d, J = 13.1Hz), 3.88 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.85 (1H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 8.61 (1H, s), 12.79 (1H, s), 15.43 (1H, s).
MS: m/z = 419.3 [M+H]+.
参考例10
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物10を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.2Hz), 3.29 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.12 (1H, brs), 4.41 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.49 (1H, d, J =13.1 Hz), 8.59 (1H, s), 12.65 (1H, s), 15.53 (1H, s).
MS: m/z = 297.2 [M+H]+.
参考例11
Figure 2012039414
参考例2に従い、化合物11を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.46 (4H, brs), 1.76-1.90 (2H, m), 2.22 (1H, brs), 3.27 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 5.3Hz), 4.07 (1H, m), 4.69 (1H, m), 8.47 (1H, s), 13.04 (1H, s), 15.52 (1H, s).
MS: m/z = 337.2 [M+H]+.
参考例12
Figure 2012039414
第一工程
化合物12A (1.53 g, 5.80 mmol) をTHF (6 ml) と水 (6 ml) に溶解し、炭酸カリウム (2.41 g,17.4 mmol) を加えて攪拌しておき、0℃でbenzyl chloroformate (1.09 g, 6.38 mmol) を滴下した。0℃で10分攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色ガム状物質として 2.32 g の化合物12Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, brs), 3.55 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.58 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.16-7.39 (15H, m).
第二工程
化合物12B (1.94 g, 5.37 mmol) とトリフェニルホスフィン (2.11 g, 8.05 mmol) とフタルイミド (948 mg, 6.44 mmol) をTHF (20 ml) に加え、diisopropyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 3.66 ml, 8.05 mmol) を室温で滴下した。室温で4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 2.39 g の化合物12Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 10.1Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.77 (2H, d, J = 7.2 Hz) 5.02 (1H, m), 7.03-7.42 (15H, m), 7.68 (2H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 5.7, 2.1Hz).
第三工程
化合物12C (2.39 g, 4.87 mmol) をTHF (20 ml) とメタノール (20 ml) に加え、hydrazine hydrate (4.88 g, 97.4 mmol) を加えて50℃で4時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 1.41 g の化合物12Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 2.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.53 (1H, m), 4.81 (1H, m), 5.00 (2H, d, 8.4Hz), 7.20-7.36 (10H, m).
第四工程
化合物12D (1.41 g, 3.91 mmol) をTHF (15 ml) に溶解し、室温でBoc2O (896 mg, 4.11 mmol)を加えた。1.5時間攪拌の後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 1.77 g の化合物12Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.23 (2H, brm), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.58-4.80 (3H, m), 5.00 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.15-7.29 (10H, m).
第五工程
化合物12E (1.73 g, 3.76 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をメタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質12Fを1.01 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.98 (1H, s), 7.18-7.39 (10H, m).
第六工程
中間体合成例１に示される方法で得られた、dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (974 mg, 3.06 mmol) と12F (999 mg,3.06 mmol) をトルエン (10 ml) に加え、110℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、淡黄色固体として 1.51 g の化合物12Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 3.40 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.78 (1H, m), 4.82 (1H, m), 5.11 (1.9H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.38 (10H, m), 8.27 (1H, s).
第七工程
化合物12G (1.45 g, 2.31 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 20 ml) を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加えて室温で1.5時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.01 g の化合物12Hを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.43 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.03-7.21 (5H, m), 7.37 (9H, m), 7.63 (2H, m).
第八工程
化合物12H (50 mg, 0.10 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (165 mg, 0.50 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.032 ml, 0.50 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として49 mg の化合物12Iを得た。
第九工程
化合物12I (49 mg, 0.096 mmol) をTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.24 ml, 0.48 mmol) を加えてそのまま1.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として54 mg の化合物12Jを得た。
MS: m/z = 481 [M+H]+.
第十工程
第九工程で得られた化合物12Jにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として26 mg の化合物12を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (3H, s), 3.26 (1H, t, J = 14.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 13.5, 3.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.16-7.70 (10H, m), 8.00 (1H, s), 13.00 (1H, s), 15.10 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
参考例13
Figure 2012039414
参考例12に従い、化合物13を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.43-3.65 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.15-7.68 (10H, m), 7.97 (1H, s), 12.96 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 463 [M+H]+.
参考例14
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物14を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.17 Hz), 3.44-3.64 (3H, m), 4.15 (1H, dd, J = 13.7, 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.08-7.63 (10H, m), 7.89 (1H, s), 13.01 (1H, s), 15.06 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
参考例15
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物15を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (1H, s), 3.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.17 (2H, m), 4.44 (2H, dd, J = 16.7, 3.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.10-7.64 (10H, m), 7.98 (1H, s), 12.56 (1H, s), 15.05 (1H, brs).
参考例16
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物16を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.23 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.79 (1H, m), 7.03-7.48 (10H, m), 7.93 (1H, s), 12.82 (1H, s), 15.06 (1H, s).
参考例17
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物17を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.22 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.93 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.09-7.56 (10H, m), 7.92 (1H, s), 12.74 (1H, s), 15.06 (1H, s).
参考例18
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物18を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.44 (5H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.13-7.65 (10H, m), 7.93 (1H, s), 13.02 (1H, s).
MS: m/z = 463 [M+H]+.
参考例19
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物19を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.11-7.62 (10H, m), 7.93 (1H, s), 9.34 (1H, s), 12.97 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 391 [M+H]+.
参考例20
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物20を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.77 (12H, m), 7.93 (1H, s), 8.52 (2H, m), 12.79 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M+H]+.
参考例21
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物21を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.18 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.58 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.89-7.43 (10H, m), 7.67 (1H, s), 12.94 (1H, s).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例22
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物22を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.70 (5H, m), 3.04-3.34 (5H, m), 3.82 (2H, dm), 4.18 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.81 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.11-7.59 (10H, m), 7.86 (1H, s), 12.96 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
参考例23
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物23を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.01-0.79 (5H, m), 3.05 (1H, dd, J = 14.1, 7.5 Hz), 3.49-3.59 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J = 14.0, 3.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.11-7.62 (10H, m), 7.89 (1H, s), 12.99 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 445 [M+H]+.
参考例24
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物24を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 13.2, 3.3 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.08-7.33 (15H, m), 7.98 (1H, s), 12.88 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 481 [M+H]+.
参考例25
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物25を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3H, s), 3.37 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 14.4, 3.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 11.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.30 (1H, s), 7.09-7.42 (10H, m), 7.95 (1H, s), 12.65 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 486 [M+H]+.
参考例26
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物26を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.77 (6H, m), 3.11-3.61 (6H, m), 4.21 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.14-7.65 (10H, m), 7.95 (1H, s), 12.95 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
参考例27
Figure 2012039414
参考例１2に従い、化合物27を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.36 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.09-7.79 (13H, m), 7.98 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.6 Hz), 12.82 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M+H]+.
参考例28
Figure 2012039414
第一工程
化合物28A (3.20 g, 17.1 mmol) をTHF (20 ml) に加え、トリエチルアミン (2.60 ml, 18.8 mmol) を加えて室温で10分攪拌した。Boc2O (4.09 g, 18.8 mmol) を室温で加えた後、そのまま2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色固体として5.17 g の化合物28Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.77 (2H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 7.20-7.35 (5H, m).
第二工程
化合物28B (4.29 g, 17.1 mmol) とトリフェニルホスフィン (5.37 g, 20.5 mmol) とフタルイミド (2.76 g, 18.8 mmol) をTHF (60 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 11.6 ml, 25.6 mmol) を室温で滴下した。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 2:1, v/v) で精製し、無色固体として 6.13 g の化合物28Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.39 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 7.16-7.19 (5H, m), 7.66 (2H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz).
第三工程
化合物28C (1.00 g, 2.63 mmol) をTHF (7 ml) とメタノール (7 ml) に加え、hydrazine hydrate (2.63 g, 52.6 mmol) を加えて50℃で2時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 249 mg の化合物28Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.95 (2H, brs), 2.55-3.31 (5H, m), 5.06 (1H, brs), 7.18-7.33 (5H, m).
第四工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (313 mg, 0.983 mmol) と28D (246 mg, 0.983 mmol) をトルエン (3 ml) に加え、100℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 320 mg の化合物28Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.07 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (1H, s), 4.86 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.01 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 8.22 (1H, s).
MS: m/z = 551 [M+H]+.
第五工程
化合物28E (315 mg, 0.572 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 5 ml) を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として210 mg の化合物28Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.15 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.74 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (2H, m), 7.32 (6H, m), 7.62 (2H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.70 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
第六工程
化合物28F (50 mg, 0.12 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (195 mg, 0.597 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードエタン (0.048 ml, 0.60 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として47 mg の化合物28Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 13.6, 1.6 Hz), 3.48 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 13.3, 3.2 Hz), 4.15 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.04 (2H, m), 7.29-7.38 (6H, m), 7.60 (1H, s), 7.68 (2H, m).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
第七工程
化合物28G (47 mg, 0.11 mmol) をTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.26 ml, 0.53 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として40 mg の化合物28Hを得た。
MS: m/z = 433 [M+H]+.
第八工程
第七工程で得られた化合物28Hにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として17 mg の化合物28を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, m), 3.51-3.63 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, brs), 7.21 (5H, m), 8.07 (1H, s), 12.98 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 343 [M+H]+.
参考例29
Figure 2012039414
参考例28に従い、化合物29を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.98 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.57 (1H, m), 8.12 (1H, s), 12.75 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
参考例30
Figure 2012039414
参考例28に従い、化合物30を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (2H, dd, J = 7.5, 3.6 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.4, 4.0 Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.99 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.18-7.29 (4H, m), 7.49 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.15 (1H, s), 12.69 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
参考例31
Figure 2012039414
参考例28に従い、化合物31を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.91 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.93 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.40 (5H, m), 8.16 (1H, s), 12.86 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
参考例32
Figure 2012039414
参考例28に従い、化合物32を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.94 (1H, m), 7.23 (5H, m), 8.19 (1H, s), 9.44 (1H, brs), 12.97 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 315 [M+H]+.
参考例33
Figure 2012039414
参考例28に従い、化合物33を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.71 (5H, m), 4.11 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.99 (1H, brs), 7.11-7.29 (5H, m), 7.99 (1H, s), 12.88 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 387 [M+H]+.
参考例34
Figure 2012039414
参考例28に従い、化合物34を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 5.8 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 4.83 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 5.07 (1H, brs), 7.19 (5H, m), 7.90 (1H, s), 13.09 (1H, s), 15.08 (1H, brs)..
MS: m/z = 357 [M+H]+.
参考例35
Figure 2012039414
参考例28に従い、化合物35を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 4.0 Hz), 4.99 (1H, m), 7.13-7.31 (5H, m), 8.18 (1H, s), 12.95 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 329 [M+H]+.
参考例36
Figure 2012039414
第一工程
化合物12H (460 mg, 0.930 mmol) をTHF (2.5 ml) とメタノール (2.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.33 ml, 4.65 mmol) を加えてそのまま1.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として405 mg の化合物36Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.45 (1H, ddd, J = 13.8, 6.9, 1.3 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.11 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.17 (3H, m), 7.31-7.46 (8H, m), 7.58 (3H, m).
第二工程
化合物36A (402 mg, 0.837 mmol) をジフェニルエーテル (5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 164 mg の化合物36Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (1H, dd, J = 13.0, 7.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.38 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (2H, m), 7.17 (3H, m), 7.36 (8H, m), 7.60 (2H, m).
第三工程
化合物36B (40 mg, 0.092 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (179 mg, 0.55 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.029 ml, 0.46 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として44 mg の化合物36Cを得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物36Cにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として24 mg の化合物36を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 9.3, 3.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (4H, m), 7.30 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 361 [M+H]+.
参考例37
Figure 2012039414
参考例36に従い、化合物37を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (15H, m).
MS: m/z = 437 [M+H]+.
参考例38
Figure 2012039414
参考例36に従い、化合物38を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.21-3.31 (5H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.5, 3.7 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.31 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.31 (1H, brs).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
参考例39
Figure 2012039414
参考例36に従い、化合物39を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (1H, dd, J = 13.6, 5.5 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14-7.31 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS: m/z = 347 [M+H]+.
参考例40
Figure 2012039414
参考例36に従い、化合物40を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88-3.15 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.53-3.73 (5H, m), 3.99 (1H, dd, J = 13.27, 3.97 Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.08-7.30 (6H, m).
参考例41
Figure 2012039414
第一工程
参考例12に準じて合成された化合物41A (290 mg, 0.555 mmol) をジフェニルエーテル (5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→97:3, v/v) で精製し、無色固体として 86 mg の化合物41Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 13.6, 3.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.86-4.95 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (2H, m), 7.15 (3H, m), 7.36 (8H, m), 7.67 (2H, m).
第二工程
第一工程で得られた化合物41Bにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として45 mg の化合物41を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.15-7.48 (8H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.7 Hz) 12.51 (1H, Brs).
MS: m/z = 389 [M+H]+.
参考例42
Figure 2012039414
参考例41に従い、化合物42を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.51 (5H, m), 4.05 (1H, dd, J = 13.9, 3.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
参考例43
Figure 2012039414
第一工程
化合物43A (2.00 g, 6.11 mmol) とトリフェニルホスフィン (2.40 g, 9.16 mmol) とフタルイミド (1.08 g, 7.33 mmol) をTHF (20 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 4.16 ml, 9.16 mmol) を室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 2.39 g の化合物43Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9H, s), 3.30 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 13.4, 10.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.75 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (15H, m), 7.76-7.89 (4H, m).
第二工程
化合物43B (2.06 g, 4.51 mmol) をTHF (20 ml) とメタノール (20 ml) に加え、hydrazine hydrate (4.52 g, 90.2 mmol) を加えて60℃で5時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、n-ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として 1.25 g の化合物43Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 13.3, 6.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.47 (2H, m), 7.13-7.33 (10H, m).
第三工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (488 mg, 1.53 mmol) と43C (500 mg, 1.53 mmol) をトルエン (8 ml) に加え、110℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→96:4→94:6, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 667 mg の化合物43Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 3.63 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 14.5, 10.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.47 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.30 (15H, m), 8.05 (1H, s).
MS: m/z = 627 [M+H]+.
第四工程
化合物43D (664 mg, 1.06 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、THFと飽和重曹水を加えて2.5時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として458 mg の化合物43Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H, m), 3.92 (3H, s), 4.41-4.48 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.92 (1H, s), 7.21-7.39 (13H, m), 7.59 (2H, m), 7.89 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M+H]+.
第五工程
化合物43E (50 mg, 0.10 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (165 mg, 0.51 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.025 ml, 0.40 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、無色固体として60 mg の化合物43Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20-4.29 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.57 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.15-7.41 (13H, m), 7.63 (1H, s), 7.72-7.76 (2H, m).
第六工程
第五工程で得られた化合物43FをTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 ml, 0.50 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色ガム状の化合物43Gを得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物43Gにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として27 mg の化合物43を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 13.8, 3.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.36 (10H,m), 8.36 (1H, s), 12.58 (1H, s), 15.62 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
参考例44
Figure 2012039414
参考例43に従い、化合物44を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J = 13.3, 3.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17-7.41 (10H, m), 8.40 (1H, s), 9.66 (1H, s), 12.70 (1H, s), 15.60 (1H, s).
MS: m/z = 391 [M+H]+.
参考例45
Figure 2012039414
参考例43に従い、化合物45を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17-2.26 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.38 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.20-7.44 (10H, m), 8.28 (1H, s), 12.40 (1H, s), 15.60 (1H, s).
MS: m/z = 449 [M+H]+.
参考例46
Figure 2012039414
第一工程
参考例35で得られた化合物43E (289 mg, 0.584 mmol) をTHF (3 ml) とメタノール (3 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.46 ml, 2.92 mmol) を加えてそのまま1.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として342 mg の化合物46Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.72-4.04 (3H, m), 4.46 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.19-7.60 (15H, m), 8.10 (1H, s).
第二工程
化合物46A (402 mg, 0.837 mmol) をジフェニルエーテル (5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→92:8, v/v) で精製し、無色固体として 85 mg の化合物46Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H,m), 4.45 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.44 (13H, m), 7.62 (2H, m).
第三工程
化合物46B (39 mg, 0.089 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (145 mg, 0.445 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、1-bromo-2-methoxyethane (0.033 ml, 0.36 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→92:8, v/v) で精製し、無色ガム状物質として66 mg の化合物46Cを得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物46Cにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として21 mg の化合物46を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.21 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.55-3.64 (3H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 13.3, 3.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18-7.45 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
参考例47
Figure 2012039414
参考例46に従い、化合物47を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.79 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.44 (11H, m), 9.23 (1H, d, J = 4.3 Hz).
MS: m/z = 347 [M+H]+.
参考例48
Figure 2012039414
第一工程
化合物41A (400 mg, 0.743 mmol) をDMF (5 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.21 ml, 1.5 mmol) とethyl chloroformate (0.143 ml, 1.49 mmol) を0℃で加え、そのまま20分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム (70.2 mg, 1.86 mmol)を0℃で加え、室温で30分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム (70.2 mg, 1.86 mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、化合物48Aとして無色固体 160 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 13.9 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.65 (1H, brs), 7.00 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.33-7.49 (8H, m), 7.70 (2H, m).
第二工程
化合物48A (50 mg, 0.095 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として3.5 mg の化合物48を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.51 (5H, m), 3.71 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.73 (1H, brs), 5.45 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.00 (1H, s), 7.15 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 435 [M+H]+.
参考例49
Figure 2012039414
第一工程
Dess-Martin Periodinane （0.3M, 塩化メチレン溶液, 52.0 ml, 15.6 mmol） に化合物49A (2.97 g, 10.4 mmol) の塩化メチレン溶液 (20 ml) を0℃で滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、白色固体として化合物49Bを2.08 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 7.26 (10H, m), 9.64 (1H, s).
第二工程
化合物49B (700 mg, 2.47 mmol) と2-aminoethanol (166 mg, 2.72 mmol) と硫酸ナトリウム (1.76 g, 12.4 mmol) をトルエン (20 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (0.631 ml, 2.72 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色ガム状物質として49Cを893 mg得た。
第三工程
化合物49C (890 mg, 2.09 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をエタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質49Dを656 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 2.65-2.86 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 7.22 (5H, m).
第四工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (610 mg, 2.09 mmol) と49D (664 mg, 2.09 mmol) をトルエン (6 ml) に加え、100℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 884 mg の化合物49Eを得た。
MS: m/z = 593 [M+H]+.
第五工程
化合物49E (860 mg, 1.45 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加えた。室温で30分攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (10 ml) と2-aminoethanol (0.175 ml, 2.90 mmol) を加え、80℃で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5→90:10, v/v) で精製し、無色ガム状物質の化合物49F 157 mgと黄色固体の化合物49G 217 mgを得た。
49F :1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, dd, J = 14.0, 11.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.1, 3.3 Hz), 3.69 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.34 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.86 (2H, m), 7.20-7.39 (7H, m), 7.64 (2H, m)
49G: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.14 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (8H, m), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 0.8 Hz).
第六工程
化合物49G (214 mg, 0.465 mmol) をTHF (4 ml) とエタノール (2 ml) と塩化メチレン (2 ml)に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.16 ml, 2.32 mmol) を加えてそのまま2.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、黄色固体として158 mg の化合物49Hを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, q, J = 5.2 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.22 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.12 (2H, s), 7.23-7.41 (9H, m), 7.60 (2H, m), 8.54 (1H, s).
第七工程
化合物49H (50.0 mg, 0.112 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 12 mg) をメタノール (1 ml) とDMF (3 ml) に加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮し、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として9.0 mg の化合物49を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, m), 3.51-3.69 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.94 (2H, m), 7.11-7.26 (5H, m), 8.03 (1H, s), 12.94 (1H, brs), 15.30 (1H, brs).
MS: m/z = 359 [M+H]+.
参考例50
Figure 2012039414
第一工程
化合物50A (1.00 g, 3.98 mmol) とトリフェニルホスフィン (1.15 g, 4.48 mmol) とN-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide (860 mg, 3.98 mmol) をTHF (10 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 1.99 ml, 4.38 mmol) を室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色ガム状物質として 710 mg の化合物50Bを得た。
第二工程
化合物50B (458 mg, 1.02 mmol) をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム (422 mg, 3.06 mmol)とbenzenethiol (0.126 ml, 1.22 mmol) を加えて室温で5時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色オイル状物質として147 mgの化合物50Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.51-2.89 (4H, m), 3.90 (1H, s), 4.69 (1H, s), 7.17-7.31 (5H, m).
第三工程
化合物50C (140 mg, 0.530 mmol) と3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid (WO2006/116764, 119mg, 0.482 mmol) をTHF (3 ml) に加え、1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (111 mg, 0.578 mmol) と1-hydroxybenzotriazole (65.1 mg, 0.482 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として 219 mg の化合物50Dを得た。
MS: m/z = 493 [M+H]+.
第四工程
化合物50D (216 mg, 0.439 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 3 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてエタノール (4 ml) と飽和炭酸ナトリウム水溶液 (3 mll) を加え、60℃で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質の化合物50E 108 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz), 4.00-4.07 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.28-7.37 (6H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
第五工程
化合物50E (105 mg, 0.280 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で30分攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として29 mg の化合物50を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (3H, s), 3.26-3.47 (3H, m), 4.07 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.80 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11-7.29 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 285 [M+H]+.
参考例51
Figure 2012039414
第一工程
化合物1D(60 mg, 0.11 mmol)をトリフルオロ酢酸(1 ml)に溶解し、室温下1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をLC/MSにより精製し、化合物51 (43 mg, 0.09 mmol)を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.17 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.11 (3H, s), 3.48-3.58 (2H, m), 3.95-4.12 (3H, m), 4.40 (1H, d, J = 11.4Hz), 5.59 (1H, d, J = 11.4Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.1Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.60 (3H, m), 12.55 (1H, brs).
MS: m/z = 477.2 [M+H]+.
参考例52
Figure 2012039414
第一工程
化合物１I (2.0 g, 4.32 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、室温下、WSC HCl (1.24 g, 6.49 mmol) とHOBt (876.9 mg, 6.49 mmol) を加え、同室度で1時間撹拌した。反応液にO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (842.7 mg, 8.64 mmol) と、トリエチルアミン (2.19 g, 21.6 mmol) を加え、同温度で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として543 mg (収率 25%) の化合物52Aを得た。
MS: m/z = 506 [M+H] +.
第二工程
化合物52A (543 mg, 1.07 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド 0.97M THF溶液 (1.66 ml, 1.61 mmol) を加え、−20℃まで2時間かけて昇温した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として256.8 mg (収率 52%) の化合物52Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s), 3.53-3.68 (4H, m), 3.79-3.95 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz), 4.10-4.16 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.2 hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.38 (6H, m), 7.49 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m).
第三工程
化合物52B (256 mg, 0.558 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液に、氷冷下、mＣＰＢＡ (144.3 mg, 0.836 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和重曹水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をエタノール (4 ml) に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、1時間還流した。溶媒を留去後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、242 mg (収率 100%) の化合物52Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.59-3.71 (2H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.5 Hz), 4.03 (1H, brt), 5.28 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.23-7.37 (6H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.3 Hz).
第四工程
化合物52C (242 mg, 0.558 mmol) のTHF (3 ml) 溶液に10% Pd-C (50 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、60 mg (収率 31%) の化合物52を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, brs), 3.36 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66-3.68 (2H, m), 3.74-3.75 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.80 (1H, brs), 6.90-7.04 (2H, m), 7.30 (3H, brs).
参考例53
Figure 2012039414
第一工程
化合物１I (1.0 mg, 2.23 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (677 mg, 6.69 mmol) とクロロ炭酸エチル (729 mg, 6.69 mmol) を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にメタンスルホンアミド (1.06 g, 11.15 mmol) と、DMAP (272.4 mg, 2.23 mmol) を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルム‐MeOH (9:1, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として535 mg (収率 46%) の化合物53Aを得た。
MS: m/z = 463 [M+H] +.
第二工程
化合物53A (535 mg, 0.991 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に10% Pd-C (218 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、235 mg (収率 53%) の化合物53を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99-3.17 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53-3.76 (5H, m), 4.06 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19-7.30 (3H, m), 8.07 (1H, s), 12.84 (1H, s), 13.24 (1H, s).
参考例54
Figure 2012039414
第一工程
化合物１I (1.0 mg, 2.23 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (677 mg, 6.69 mmol) とクロロ炭酸エチル (729 mg, 6.69 mmol) を加え、同温度で10分間撹拌した。反応液を、氷冷した水素化ホウ素ナトリウム (441 mg, 11.7 mmol) 水 (5 ml) 溶液に滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え反応を停止し、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をジクロロメタン (5 ml) に溶解させた。
上記ジクロロメタン溶液に二酸化マンガン (2.1 g, 24.15 mmol) を加え、室温で6時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (９:１, v/v)で溶出し、目的の画分を濃縮すると188 mg (収率 19%) の化合物54Aを得た。
MS: m/z = 447 [M+H] +.
第二工程
化合物54A (188 mg, 0.422 mmol) をTHF (6 ml) に溶解し、室温下、28% アンモニア水とヨウ素 (117.7 mg, 0.464 mmol) を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (９:１, v/v)で溶出し、目的の画分を濃縮すると54.7 mg (収率 29%) の化合物54Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.56-3.79 (5H, m), 3.99 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.08 (1H, brt), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.83 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m), 7.58-7.62 (2H, m).
第三工程
化合物54B (216 mg, 0.487 mmol) のトルエン (2 ml) 溶液に、アジ化ナトリウム (95 mg, 1.46 mmol) と、トリエチルアミン (201 mg, 1.46 mmol) を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を2規定水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出し、抽出液を2規定塩酸で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると、65 mg (収率 27%) の化合物54Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.21 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.55-3.70 (4H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 3.96-4,01 (1H, m), 4.51 (1H, brt), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.03-7.05 (2H, m), 7.18-7.37 (6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s).
第四工程
化合物54C (500 mg, 1.03 mmol) のTHF (2 ml)-MeOH (2 ml) 溶液に10% Pd-C (100 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン (10 ml) に溶解させ、2規定水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。抽出液を2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取して、55 mg (収率 14%) の化合物54を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.19 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.51-3.79 (5H, m), 4.09 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.13-7.26 (5H, m), 8.20 (1H, s), 12.23 (1H, s).
参考例55
Figure 2012039414
第一工程
化合物1I (500 mg, 1.08 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に、室温下、トリメチルシリルジアゾメタン２Mへキサン溶液 (1ml, 2.0 mmol) を加え、50℃に加熱撹拌した。溶媒を留去後、得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:１, v/v)で溶出し、目的の画分を濃縮すると115 mg (収率 22%) の化合物55Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.31 (3H, s), 3.51-3.72 (5H, m), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 3.6 Hz), 13.5 Hz), 4.11 (1H, brt), 5.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.26-7.37 (6H, m), 7.46 (1H, s), 7.65-7.69 (2H, m).
第二工程
化合物55A (210 mg, 0.441 mmol) をTHF (2 ml) に溶解し、10% Pd-C (85.7 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルエーテルで洗浄し、50 mg (収率 23%) の化合物55を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 3.59-3.84 (5H, m), 4.23-4.32 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 6.9 Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.39 (1H, s), 12.31 (1H, brs).
参考例56
Figure 2012039414
第一工程
化合物2D (424 mg, 0.787 mmol) のDMF (5 mL) 溶液を氷冷し、トリエチルアミン (327 ul, 2.36 mmol) 続いてクロロギ酸エチル (150 ul, 1.57 mmol) を加えた。反応液を室温で10分間撹拌後、再び氷冷し、アジ化ナトリウム (154 mg, 2.36 moml) を加え、1時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水および少量のメタノールを加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を濃縮し、得られた残渣にメタノール (8 ml) を加え、50℃で3 時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると白色固体として 160 mg の化合物56Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.18 (4H, m), 3.35-3.49 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.98 (2H, dt, J = 23.1, 5.6 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.37 (2H, dd, J = 12.0, 10.4 Hz), 6.98-7.70 (15H, m).
MS: m/z = 568.25 [M+H] +.
第二工程
化合物56A (160 mg, 0.102 mmol) を EtOH (10 mL) に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (14 ml) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をジクロロメタン-水に分配した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。溶媒を留去し、化合物56Bを得た。
1H- NMR (CDCl3) δ: 2.97-3.06 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.38-3.44 (3H, m), 3.71 (2H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.35 (2H, dd, J = 19.3, 11.1 Hz), 5.37 (2H, dd, J = 31.6, 10.1 Hz), 6.04 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 6.4, 2.9 Hz), 7.17 (4H, t, J = 3.3 Hz), 7.28-7.69 (12H, m).
MS: m/z = 509.23 [M+H] +.
第三工程
化合物56B (56 mg, 0.11 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 7 mgの化合物56を得た。
MS: m/z = 420.07 [M+H]+.
参考例57
Figure 2012039414
第一工程
化合物56B (25 mg, 0.049 mmol) の THF (1 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (20 uL, 0.15 mmol) 続いて無水酢酸 (7.0 ul, 0.074 mmol)を加え、 室温で15 分間撹拌した。次いで 4-fluorobenzyl amine (330 mg, 1.75 mmol) を加え、7時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン (20 uL, 0.15 mmol) 続いて無水酢酸 (7.0 ul, 0.074 mmol)を加え、終夜攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、白色固体として18 mg の化合物57Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.09-3.14 (4H, m), 3.41-3.45 (3H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.36 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.11-7.16 (3H, m), 7.36 (7H, tt, J = 14.5, 5.1 Hz), 7.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s).
MS: m/z = 552.20 [M+H]+.
第二工程
化合物57A (21 mg, 0.038 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 10 mgの化合物57を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.39-3.60 (4H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 6.96-7.19 (4H, m), 7.30-7.44 (6H, m), 8.11 (1H, s).
MS: m/z =462.20 [M+H]+.
参考例58
Figure 2012039414
参考例57に従い、化合物58を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 3.41-3.54 (3H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 4.12 (1H, dt, J = 14.0, 3.5 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 11.4, 2.6 Hz), 6.95-7.21 (5H, m), 7.39 (5H, dt, J = 26.9, 7.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.88 (1H, s).
MS: m/z =516.10 [M+H]+.
参考例59
Figure 2012039414
参考例57に従い、化合物59を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.21 (3H, s), 3.43-3.63 (4H, m), 3.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90-7.18 (5H, m), 7.34-7.60 (8H, m), 7.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS: m/z =523.21 [M+H]+.
参考例60
Figure 2012039414
化合物56B (30 mg, 0.059 mmol) にギ酸 (1.0 mL, 26 mmol) 続いて37% ホルムアルデヒド溶液 (0.5mL, 6.7 mmol) を加え、100℃で7時間攪拌した。反応液をトルエン共沸し、DMSOを加え、不溶物をろ過した後、LCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 3 mgの化合物60を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 3.18 (3H, s), 3.29-3.66 (4H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.06-4.15 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.01 (2H, dd, J = 6.4, 2.8 Hz), 7.17 (3H, t, J = 2.9 Hz), 7.32-7.45 (6H, m).
MS: m/z = 448.15 [M+H]+.
参考例61
Figure 2012039414
第一工程
化合物56B (50 mg, 0.098 mmol) をTHF (1 mL) に溶解し、Boc2O (0.068 mL, 0.29 mmol) 続いて DMAP (6.0 mg, 0.049 mmol) を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、無色透明オイルとして20 mg の化合物61Aを得た。
MS: m/z = 610.50 [M+H]+.
第二工程
化合物61A (20mg, 0.033 mmol) を DMF (1 mL) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (2.6 mg, 0.066 mmol) を加え、10分間攪拌した後、ヨウ化メチル (4.1 uL, 0.066 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。氷水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として13 mg の化合物61Bを得た。
MS: m/z = 624.25 [M+H]+.
第三工程
化合物61B (13 mg, 0.021 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテル-ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 7.5 mgの化合物61を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.46-3.70 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.58-4.60 (1H, br m), 5.41-5.44 (1H, br m), 6.28 (1H, br s), 6.99 (2H, br s), 7.13 (3H, br s), 7.31-7.46 (6H, m).
MS: m/z = 434.10 [M+H]+.
参考例62
Figure 2012039414
第一工程
化合物2D (112 mg, 0.208 mmol) をDMF (2 mL) に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン (0.144 ml, 1.04 mmol) 続いてクロロギ酸エチル (0.040 mL, 0.42 mmol)を加え、室温で10分攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (41 mg, 0.42 mmol)続いてDMAP (3 mg, 0.02 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、黄色オイルとして127 mgの粗精製物62Aを得た。
MS: m/z = 582.20 [M+H]+.
第二工程
化合物62A (137 mg, 0.236 mmol) をTHF (8 mL) に溶解し、窒素気流下、-78℃でメチルマグネシウムブロミドの 2M THF溶液 (0.444 ml, 0.471 mmol)を加え、-50℃まで昇温しながら30分攪拌した。反応液に1M 塩酸 (4 ml) を加え、0℃で20分攪拌した後、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、黄色オイルとして67 mg の化合物62Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 3.01-3.14 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.50-4.60 (1H, m), 5.42 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.97-6.99 (2H, m), 7.14-7.17 (4H, m), 7.31-7.45 (8H, m), 7.65 (2H, d, J = 6.5 Hz).
MS: m/z = 537.20 [M+H]+.
第三工程
化合物62B (67 mg, 0.13 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、窒素気流下、0℃でmCPBA (32 mg, 0.19 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷冷し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去することにより、64 mg の化合物62Cを得た。
MS: m/z = 553.23 [M+H]+.
第四工程
化合物62C (64 mg, 0.12 mmol) をエタノール (8 mL) に溶解し、4時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、42 mg の化合物62Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.33-3.53 (4H, m), 3.90-4.07 (2H, m), 4.29-4.47 (2H, m), 5.41 (2H, q, J = 10.4 Hz), 6.34 (1H, s), 6.95-6.99 (2H, m), 7.12-7.21 (4H, m), 7.33-7.42 (8H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 511.21 [M+H]+.
第五工程
化合物62D (41 mg, 0.080 mmol) をDMF (1 mL) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (6.4 mg, 0.16 mmol)を加え、10分攪拌した後、ヨウ化メチル (0.010 ml, 0.16 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として41 mg の化合物62Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.32-3.38 (1H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.43 (1H, br s), 5.40 (2H, dd, J = 28.3, 10.2 Hz), 6.01 (1H, s), 6.90-7.19 (5H, m), 7.28-7.44 (8H, m), 7.66 (2H, d, J = 6.4 Hz).
MS: m/z = 525.21 [M+H]+.
第六工程
化合物62E (40 mg, 0.076 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル-イソプロピルエーテル-ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 桃色固体として7.1 mgの化合物62を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.40-3.53 (4H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.08 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.96-6.99 (2H, br m), 7.13-7.17 (3H, m), 7.30-7.43 (5H, m).
MS: m/z = 435.15 [M+H]+.
参考例63
Figure 2012039414
第一工程
化合物2D (164 mg, 0.304 mmol) をジフェニルエーテル (1 mL) に溶解し、マイクロウェーブ装置を用いて、245℃で1時間攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、茶色固体として72 mgの化合物63Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92-3.01 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.32-3.50 (3H, m), 3.90-4.46 (4H, m), 5.42 (2H, dd, J = 26.1, 10.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.28-7.44 (8H, m), 7.62-7.65 (2H, m).
MS: m/z = 495.21 [M+H]+.
第二工程
化合物63A (21 mg, 0.042 mmol) のジクロロメタン (4 mL) 溶液にNBS (11 mg, 0.062 mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として26 mg の化合物63Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.01-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.35-3.53 (3H, m), 3.92-4.47 (4H, m), 5.41 (2H, dd, J = 32.6, 10.0 Hz), 6.72 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, br m), 7.20-7.22 (3H, m), 7.30-7.46 (8H, m), 7.66-7.70 (2H, m).
MS: m/z = 573.20 [M+H]+.
第三工程
化合物63B (10 mg, 0.017 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で50分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 橙色固体として1.4 mgの化合物63を得た。
MS: m/z = 483.15 [M+H]+.
参考例64
Figure 2012039414
第一工程
化合物63B (20 mg, 0.035 mmol) のDMF溶液 (2 mL) に、ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (36 mg, 0.19 mmol) 続いて炭酸カリウム (29 mg, 0.21 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (24 mg, 0.021 mmol) を加え、110℃で8.5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル、メタノールを加え、不溶物を除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として18 mgの化合物64Aを得た。
MS: m/z = 561.30 [M+H]+.
第二工程
化合物64A (14 mg, 0.025 mmol) を TFA (2 mL) に溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 橙色固体として1.1 mgの化合物64を得た。
MS: m/z = 471.20 [M+H]+.
参考例65
Figure 2012039414
第一工程
化合物65A (WO2006/088173, 20.0 g, 69.6 mmol) のTHF (1.1 L) 溶液を水浴上で25℃に保ち、亜塩素酸ナトリウム (25.2 g, 278 mmol)、 アミド硫酸 (27.0 g, 278 mmol) の水 (378 mL) 溶液を、30分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に、氷水 (100 mL）、 ジエチルエーテル (100 mL) を加え、析出した固体を濾過した。得られた粗精製物を、水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として 20.3 g の化合物65Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.31-7.38 (3H,m), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, s), 12.07(1H, brs).
第二工程
化合物65B (2.0 g, 6.59 mmol) を DMF (340 mL) に溶解し、HATU (2.76 g, 7.25 mmol)、メチルアミン (2 mol/L THF溶液, 3.63mL, 7.25mmol)、トリエチルアミン (9.89 mmol)を加えて室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として、1.66 gの化合物65Cの粗精製物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, brs), 3.75 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,m), 8.10 (1H, s), 8.38 (1H, s), 11.84(1H, brs).
第三工程
化合物65C (1.2g, 3.79 mmol) の DMF (20 mL) 溶液に、炭酸カリウム (1.04 g, 7.59 mmol)、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (831mg, 4.17 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄することにより、1.0 gの化合物 65Dの粗精製物を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.74 (3H,s), 3.83 (3H, brs), 5.05 (2H, s), 6.46 (2H, brs), 7.31-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s), 8.52 (1H, brs).
第四工程
化合物65D (1.0 g, 3.02 mmol) の DMF (10 mL) 溶液に室温下、パラホルムアルデヒド (109 mg, 3.62 mmol)、酢酸 (0.017 ml, 0.302 mmol) を加え、 105℃で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、炭酸セシウム (3.44 g, 10.6 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル-水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、120 mg の化合物65E を得た。
MS: m/z = 344 [M+H]+.
第五工程
化合物65E (17.0 mg, 0.05 mmol) の DMF (1 mL) 溶液に 炭酸セシウム (81.4 mg, 0.25 mmol) 、 メチルアミン (2 mol/L THF溶液, 0.125 ml, 0.25 mmol)を加え、室温で5 時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をLCMSで分取精製し、化合物65Fを得た。
MS: m/z = 358 [M+H]+.
第六工程
化合物65Fの DMF (0.5 mL) 溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.2 mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にイオン交換樹脂DOWEX (50W-X8) を加え、濾過し、DMFで洗浄した。濾液を濃縮後、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、水、クロロホルムを加えて有機層を分離した。有機層を濃縮後、ＬＣＭＳで分取精製し、6.47 mg の化合物65を得た。
MS: m/z = 254 [M+H]+.
参考例65に従い、以下の表１０〜１４に示される参考例化合物66〜92を同様の手法により合成した。
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
参考例93
Figure 2012039414
参考例65に従い、化合物93を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.57-3.68 (2H, m), 3.73 (2H, br s), 4.18 (2H, s), 4.75 (2H, br s), 7.06-7.12 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 8.10 (1H, s), 11.96 (1H, br s), 14.52 (1H, brs).
参考例94
Figure 2012039414
第一工程
化合物94A（WO2007/049675）を用い、参考例65第五工程と同様の手法により化合物94Bを合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00-3.09 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.44 (2H, dd, J = 7.55, 2.82 Hz), 4.02-4.08 (1H, m), 4.44-4.59 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.25 (1H, s), 5.36 (2H, dd, J = 14.87, 9.99 Hz), 6.74-6.84 (2H, m), 7.09-7.60 (16H, m), 7.90 (1H, s), 10.07 (1H, t, J = 5.87 Hz).
第二工程
化合物94B (1.1 g, 1.655 mmol) のMeCN (20 ml) 溶液にDMAP (202 mg, 1.655 mmol)及びBoc2O (20 ml, 86 mmol)を窒素気流下室温で加え、５時間、加熱還流した。更に、Boc2O (20 ml, 86 mmol) を加え、５時間、加熱還流した。減圧濃縮後、その残渣に、エタノール(20.00 ml)及び 水酸化ナトリウ水溶液 (４０%, 25 ml) を加え、５時間、室温で攪拌した。反応混合物に酢酸エチル−水を加え、水層を酸性とした。酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで、乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH 20:1）により精製し、化合物94Cを得た。（750 mg、63%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.25-3.34 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.03 Hz), 5.11-5.27 (3H, m), 5.48 (1H, s), 7.18-7.21 (5H, m), 7.33-7.49 (6H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.32 Hz), 8.01 (1H, s).
第三工程
化合物94Cを用いて、参考例12第十工程と同様の手法により化合物94を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.41-3.56 (4H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.58 (1H, s), 7.16-7.50 (8H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.93 (1H, s), 12.12 (1H, s).
参考例95
Figure 2012039414
第一工程
化合物95A (WO2006/116764, 1g, 4.06 mmol) を28% アンモニア水に溶解させ、室温下、12時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を2規定塩酸で中和し、析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥すると、1.14 g (収率 100%)の化合物95B を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.14 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.6 Hz).
第二工程
上記化合物95B (3.00 g, 10.65 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、室温下、WSC HCｌ (3.06 g, 15.98 mmol) と、HOBｔ (1.58 g, 11.7 mmol) を加え10分間撹拌し、メチルアミン 33wt.% エタノール溶液 (1.50 g, 15.98 mmol) を滴下した。反応液を同温度で2時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで5回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (6:4, v/v) で溶出する画分から固体として 2.62 g (収率 95%) の化合物95Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.77 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.43 (5H, m) ,7.48 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
第三工程
上記化合物95C (2.62 g, 10.14 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に室温下、炭酸カリウム (4.20 g, 30.42 mmol)を懸濁させ5分間撹拌後、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (3.03 g, 15.21 mmol)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで5回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (6:4, v/v) で溶出する画分から固体として 1.41 g (収率 51%) の化合物95Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.36 (5H, m), 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, q, J = 5.1 Hz).
第四工程
上記化合物95D (1.0 g, 3.66 mmol)のトルエン (10 ml) 溶液にパラホルムアルデヒド (109.9 mg, 3.66 mmol) と、酢酸 (22 mg, 0.37 mmol) を加え、100 ℃で40分間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を精製することなくDMF (10 ml) に溶解し、氷冷下、炭酸セシウム (3.58 g, 10.98 mmol) を加え、10分間撹拌した。反応液へベンゾヒドリルブロミド (1.36 g, 5.49 mmol) を加え、室温下3時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (9:1, v/v) で溶出する画分から固体として 1.26 g (収率 71%) の化合物95Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42 ( 1H, J = 13.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.23 (5H, m), 7.27-7.46 (6H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.60-7.64 (2H, m).
第五工程
上記化合物95E (100 mg, 0.221 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、50 mg (収率63%) の化合物95を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (5H, br s), 7.33-7.47 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.6 Hz).
参考例95に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。
参考例96
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12-3.18 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 3.81 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.1 Hz), 4.52 ( 1H, d, J = 13.2 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.21 (5H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.5 Hz).
参考例97
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99-3.06 (0.54H, m), 3.18-3.23 (3.9H, m), 3.42-3.54 (2.5H, m), 3.86-3.91 (0.42H, m), 4.03-4.08 (0.58H, m), 4.37 (0.58H, d, J = 13.5 Hz), 4.54 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (0.58H, d, J = 13.5 Hz), 5.08 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (0.58H, s), 5.43 (0.42H, s), 5.70-5.77 (1H, m), 6.77 (0.42H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (0.58H, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.53 (6H, m), 7.60-7.78 (2H, m), 8.55 (0.58H, d, J = 4.2 Hz), 8.72 (0.42H, d, J = 3.9 Hz).
参考例98
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.930 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.83-4.90 (1H, m), 5.20 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07-7.09 (2H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.34-7.46 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz).
参考例99
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (3H, s), 3.49 (1H, brs), 3.54-3.56 (2H, m), 3.73 (1H, brs), 4.11 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 4.78 (1H, brs), 6.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19-7.24 (3H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.38-7.48 (4H, m).
参考例100
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.98 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.12-7.20 (7H, m), 7.30-7.32 (4H, m).
参考例101
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (3H, s), 3.66-3.69 (3H, m), 3.89 (1H, brs), 4.51 (1H, brs), 4.64 (2H, brｓ), 5.05 (1H, brs), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.5 H), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.40 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.86-7.93 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz).
参考例102
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.56 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.14 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.25-6.27 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.37 (11H, m).
参考例103
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.33 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 3.75 (2H, brs), 4.27 (2H, brs), 4.67 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.63-8.65 (1H, m).
参考例104
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12-3.22 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.38-3.55 (3H, m), 3.74-3.80 (0.55H, m), 3.87-3.94 (0.44H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 5.70 (0.55H, d, J = 7.5 Hz), 5.77 (0.45H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (0.45H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.54 (7.45H, m), 7.90 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 8.459-8.783 (2H, m).
参考例105
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.65-3.70 (4H, m), 4.18 (1H, brs), 4.21 (1H, brs), 4.48 (1H, brs), 4.98 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.66 (2H, m).
参考例106
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4.38 (2H, brs), 4.77 (2H, brs), 6.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.04-7.09 (3H, m), 7.19-7.33 (5H, m).
参考例107
Figure 2012039414
第一工程
化合物95Dの合成法に準じて合成した化合物107A(3.0 g, 9.96 mmol) のDMF (30 ml) 溶液に、パラホルムアルデヒド (299 mg, 9.96 mmol)と、酢酸 (1 ml) を加え、120℃で4時間、加熱撹拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取し、2.85 g (収率 91%) の化合物107Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, J = 7.5 Hz), 4.72-4.86 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
第二工程
化合物107B (100 mg, 0.319 mmol) の酢酸 (2 ml) 溶液に室温下、96% 硫酸 (0.5 ml)と、bis(3-chlorophenyl)methanol (242.3 mg, 0.957 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を1回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、42 mg (収率 29%)の化合物107を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.953 (3H, d, J = 3.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.51 (1H, 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83-4.92 (1H, m), 5.18 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.2 Hz, 8.1 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.37-7.41 (3H, m), 7.55 (1H, s).
参考例107に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。
参考例108
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.465-0.549 (1H, m), 0.642-0.738 (1H, m), 0.754-0.907 (2H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.7 Hz, 14.7 Hz), 3.01 (2H, ddd, J = 4.2 Hz, 16.0 Hz, 16.8 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 16.8 Hz), 4.08-4.14 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 7.5 Hz), 7.11-7.80 (6H, m).
参考例109
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 3.08 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 17.7 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 4.27 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.26-4.37 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.05 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08-7.63 (6H, m).
参考例110
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.86 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 3.6 Hz, 14.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.30 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.51 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz).
参考例111
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.903 (1.3H, d, J = 6.9 Hz), 0.982 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.14 (3.2H, m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2 Hz, 16.5 Hz), 4.78-4.93 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5.66 (0.58H, d, J = 7.5 Hz), 5.75 (0.42H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (0.55H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (0.45H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (0.45H, d, J = 7.2 Hz), 7.04-7.59 (8.6H, m).
参考例112
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.84 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.32 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.06-7.20 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.39-7.47 (1H, m).
参考例113
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 4.79-4.92 (2H, m), 5.32 (1H, s), 5.64 (0.74H, 7.5 Hz), 5.72 (0.26H, d, J = 7.5 Hz), 6.61 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-7.52 (8.26H, m), 7.48 (0.74H, d, J = 7.5 Hz).
参考例114
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.976 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-1.14 (3H, m), 5.63 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 5.65 (0.74H, s), 5.73 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (0.26H, s), 6.65 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.24 (4.26H, m), 7.31-7.56 (4H, m), 8.02 (0.74H, d, J = 6.3 Hz).
参考例115
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.893 (1.2H, d, J = 6.6 Hz), 0.958 (1.8H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-1.13 (3H, m), 4.44 (0.56H, d, J = 13.2 Hz), 4.63 (0.44H, d, J = 13.5 Hz), 4.81-4.93 (2H, m), 5.35 (1H, m), 5.67 (0.56H, d, J = 7.8 Hz), 5.72 (0.44H, d, J = 7.8 Hz), 6.67-6.73 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20-7.51 (5H, m), 7.75 (1H, d, .8.4 Hz), 8.06 (0.88H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1.1H, d, J = 8.7 Hz).
参考例116
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-0.0.948 (3H, m), 1.10-1.14 (3H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 4.44 (0.56H, d, J = 12.9 Hz), 4.59 (0.44H, d, J = 12.9 Hz), 4.79-4.91 (2H, m), 5.29 (1H, s), 5.67-5.69 (1H, m), 6.63-6.70 (2H, m), 6.90-7.81 (8H, m).
参考例117
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.28 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J -= 7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, 8.4 Hz), 7.36-7.50 (4H, m).
参考例118
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.914-0.957 (3H, m), 1.08-1.14 (3H, m), 2.20 (1.4H, s). 2.39 (1.6H, s), 4.56 (0.48H, d, J = 4.5 Hz), 4.60 (0.52H, d, J = 4.2 Hz), 4.77-4.89 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.66-5.70 (1H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 6.98-7.10 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.9 Hz).
参考例119
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.893-0.982 (3H, m), 1.08-1.14 (3H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.78- 4.90 (2H, m), 5.20 (1H, s), 5.65 (0.57H, J = 7.5 Hz), 5.76 (0.43H, d, J = 7.8 Hz), 6.64-6.70 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.28-7.51 (4H, m).
参考例120
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.526 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 4.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.75-4,83 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.03 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (5H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81-7.91 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz).
参考例121
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.947 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.58 (1H, d, J = 12. 9 Ha), 4.76 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78-4.88 (1H, m), 5.13 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, s), 6.90-6.98 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz).
参考例122
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.932 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.44 ( 1H, d, J = 13.2 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87-4.93 (1H, m), 5.38 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m).
参考例123
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.17 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.40-3.54 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例124
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.966 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 5.13 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.72-6.87 (2H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 7.06-7.11(3H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz).
参考例125
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.73-3.63 (8H, m), 4.20-4.93 (4H, m), 5.25 (0.4H, s), 5.30 (0.6H, s), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68-7.46 (11H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
参考例126
Figure 2012039414
第一工程
化合物95B (1.00 g, 3.55 mmol) とcyclopropanamine (0.492 ml, 7.10 mmol) をピリジン (20ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (544 mg, 3.55 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.36 g, 7.10 mmol) を順に加えて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として1.19 g の化合物126Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22 (1H, m), 0.70 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.44 (5H, d, J = 0.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.9, 6.2 Hz), 8.30 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
第二工程
化合物126A (1.19 g, 4.19 mmol) をDMF (15 ml) に溶解し、炭酸カリウム (2.90 g, 20.1 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (1.67 g, 8.38 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、黄色固体として851 mg の化合物126Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.46 (2H, m), 0.76 (2H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s).
第三工程
化合物126B (847 mg, 2.83 mmol) とparaformaldehyde (255 mg, 8.49 mmol) をエタノール (12ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→90:10, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として665 mg の化合物126Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.87 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.28 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (2H, m).
第四工程
化合物126C (100 mg, 0.321 mmol)をDMF (0.5 ml) に溶解し、炭酸セシウム (314 mg, 0.964 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (119 mg, 0.482 mmol) を0℃で加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として124 mg の化合物126Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.47 (2H, m), 0.74 (2H, m), 2.63-2.68 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, s), 5.40 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.62 (15H, m).
第五工程
第四工程で得られた化合物126Dにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として52 mg の化合物126を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.19--0.06 (1H, m), 0.44-0.54 (1H, m), 0.82 (2H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.32 (1H, s), 5.47 (1H, t, J = 11.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (3H, m), 7.28-7.47 (8H, m), 7.69 (2H, t, J = 8.5 Hz).
MS: m/z = 388 [M+H]+.
参考例127
Figure 2012039414
参考例126に従い、化合物127を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (1.5H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (1.5H, d, J = 7.2 Hz), 3.08 (1.5H, s), 3.16 (1.5H, s), 4.52-5.05 (3H, m), 5.48 (2H, m), 7.31-7.47 (9H, m), 7.66 (2H, t, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例128
Figure 2012039414
第一工程
化合物95B (2.40 g, 8.52 mmol) とethyl 3-aminopropanoate hydrochloride (2.62 g, 17.0 mmol) をピリジン (30 ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (1.31 g, 8.52 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.27 g, 17.0 mmol) を順に加えて室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.90 g の化合物128Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 8.73 (1H, brs), 9.72 (1H, brs).
第二工程
化合物128A (2.58 g, 7.49 mmol) をDMF (30 ml) に溶解し、炭酸カリウム (5.18 g, 37.5 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (2.98 g, 15.0 mmol) を加えて室温で20時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) 、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→92:8, v/v) で精製し、黄色固体として1.67 g の化合物128Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (5H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, t, J = 5.6 Hz).
第三工程
化合物128B (1.66 g, 4.62 mmol) とparaformaldehyde (416 mg, 13.9 mmol) をエタノール (20 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.57 g の化合物128Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.27 (2H, s), 5.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (4H, m), 7.54 (2H, m).
第四工程
化合物128C (1.00 g, 2.69 mmol)をDMF (10 ml) に溶解し、炭酸セシウム (2.63 g, 8.08 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (998 mg, 4.04 mmol) を0℃で加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、無色ガム状物質として500 mg の化合物128Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.10 (1H, s), 5.47 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (15H, m).
第五工程
化合物128D (40 mg, 0.074 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として20 mg の化合物128を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.58 (3H, m), 3.70 (1H,m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 448 [M+H]+.
参考例129
Figure 2012039414
第一工程
化合物128D (426 mg, 0.792 mmol) をエタノール (3 ml) とTHF (3 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.19 ml, 2.38 mmol) を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物を塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として359 mg の化合物129Aを得た。
第二工程
化合物129A (40 mg, 0.079 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として25 mg の化合物129を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31-2.41 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.40 (1H, brs).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例130
Figure 2012039414
第一工程
化合物129A (50 mg, 0.098 mmol) をDMF (1 ml) に加え、1-hydroxybenzotriazole (14 mg, 0.098 mmol) 、dimethylamine hydrochloride (24 mg, 0.29 mmol)、トリエチルアミン (0.048 ml, 0.34 mmol)、1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (28 mg, 0.15 mmol) を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色ガム状物質として130Aを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物130Aにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として25 mg の化合物130を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33-2.43 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.56 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 5.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.3 Hz).
参考例131
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物131を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60-2.77 (3H, m), 3.94 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.49 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12-7.49 (13H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.01 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M+H]+.
参考例132
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物132を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.65 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.42 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.58 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M+H]+.
参考例133
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物133を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.55 (8H, m), 2.33 (1H, m), 2.68 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.50 (2H, brs), 7.46-7.68 (11H, m).
MS: m/z = 487 [M+H]+.
参考例134
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物134を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34-2.40 (1H, m), 2.61-2.77 (1H, m), 3.51-3.69 (10H, m), 4.44 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.03-5.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.51 (2H, s), 7.18-7.52 (9H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
参考例135
Figure 2012039414
第一工程
化合物95B (1.50 g, 5.32 mmol) とtert-butyl 2-aminoethyl(methyl)carbamate (1.86 g, 10.7 mmol) をピリジン (20 ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (815 mg, 5.32 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.04 g, 10.7 mmol) を順に加えて室温で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として1.63 g の化合物135Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.28 (4H, m), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.46 (6H, m), 8.46 (1H, m), 9.68 (1H, brs).
第二工程
化合物135A (1.05 g, 2.62 mmol) をDMF (15 ml) に溶解し、炭酸カリウム (1.81 g, 13.1 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (1.04 g, 5.23 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、淡黄色固体として887 mg の化合物135Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.84 (3H, s), 3.38 (4H, m), 5.33 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 5.80 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.39 (5H, brm), 7.52 (1H, t, J = 9.5 Hz).
第三工程
化合物135B (880 mg, 2.11 mmol) とparaformaldehyde (190 mg, 6.34 mmol) をエタノール (18 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→90:10, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として721 mg の化合物135Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 2.95 (3H, s), 4.38 (2H, brs), 5.33 (2H, brs), 6.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (4H, m), 7.55 (2H, m).
MS: m/z = 429 [M+H]+.
第四工程
化合物135C (720 mg, 1.68 mmol)をDMF (3.5 ml) に溶解し、炭酸セシウム (1.64 g, 5.04 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (623 mg, 2.52 mmol) を0℃で加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、732 mg の化合物135Dを得た。
第五工程
化合物135D (727 mg, 1.22 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として575 mg の化合物135Eを得た。
第六工程
化合物135E (50 mg, 0.10 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として15 mg の化合物135を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 2.80 (1H, s), 3.12 (3H, m), 3.87 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.52 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.15-7.70 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
参考例136
Figure 2012039414
第一工程
化合物135E (50 mg, 0.10 mmol) を塩化メチレン (1 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.042 ml, 0.30 mmol) とacetyl chloride (0.011 ml, 0.15 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として72 mg の化合物136Aを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物136Aにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として23 mg の化合物136を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (2H, s), 1.92 (1H, s), 2.73 (1H, s), 2.95 (2H, s), 3.00-3.06 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.34 (0.7H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (0.3H, d, J = 13.1 Hz), 5.11 (1H, m), 5.49 (2H, m), 7.20-7.73 (11H, m).
参考例137
Figure 2012039414
参考例136に従い、化合物137を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3H, s), 3.13-4.07 (4H, m), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.62 (1H, s), 7.17-7.78 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M+H]+.
参考例138
Figure 2012039414
参考例136に従い、化合物138を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (3H, s), 3.03-3.22 (4H, m), 3.72 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.55 (1H, s), 7.19-7.79 (16H, m).
MS: m/z = 545 [M+H]+.
参考例139
Figure 2012039414
参考例136に従い、化合物139を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.12-3.24 (3H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.54 (1H, s), 7.19-7.46 (19H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.0 Hz).
MS: m/z = 483 [M+H]+.
参考例140
Figure 2012039414
参考例136に従い、化合物140を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (3H, s), 2.98-3.12 (3H, m), 3.77 (1H,m), 4.31 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.51 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.46 (9H, m), 7.71 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 469 [M+H]+.
参考例141
Figure 2012039414
参考例136に従い、化合物141を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (9H, s), 2.84 (1H, m), 3.19 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.96 (1H, d, m), 4.28 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.52 (1H, s), 5.56 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.25-7.59 (10H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.7 Hz).
MS: m/z = 475 [M+H]+.
参考例142
Figure 2012039414
参考例136に従い、化合物142を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, m), 2.98 (3H, m), 3.78 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.68 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.51 (2H,m), 7.07-7.46 (10H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 477 [M+H]+.
参考例143
Figure 2012039414
参考例136に従い、化合物143を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.89 (3H, m), 3.62 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.77 (17H, m).
MS: m/z = 531 [M+H]+.
参考例144
Figure 2012039414
第一工程
参考例135第一〜第五工程に準じて合成した化合物144Aにギ酸とホルマリンを加えて、80度で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→92:8, v/v) で精製し、26 mg の化合物144Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (6H, s), 2.18-2.26 (1H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.91 (1H, dt, J = 14.1, 5.9 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.20 (1H, s), 5.41 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.64 (15H, m).
第二工程
第一工程で得られた化合物144Bにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として13 mg の化合物144を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17 (6H, s), 2.38-2.46 (3H, m), 3.59 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
参考例145
Figure 2012039414
第一工程
化合物95E (300 mg, 0.664 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に、氷冷下、NBS (130 mg, 0.731 mmol) を加え、室温まで昇温後、1時間還流した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮し固体として 326.7 mg (収率93%) の化合物145Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, s), 5.41 (2H, s), 5.41-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.17-7.28 (3H, m), 7.31-7.47 (6H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.63-7.67 (2H, m).
第二工程
化合物145A (100 mg, 0.189 mmol) のDMF (3 ml) 溶液に炭酸カリウム (78.4 mg, 0.567 mmol) 水 (0.5 ml) 溶液と、4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (47.6 mg, 0.284 mmol) と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (21.8 mg, 0.0189 mmol) を加え、80℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルのみで溶出させ、目的の画分を濃縮すると油状物として 42.0 mg (収率45%) の化合物145Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96-4.97 (1H, m), 5.15 (1H, s), 5.21-5.21 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.15-7.21 (5H, m), 7.27-7.47 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m).
第三工程
化合物145B (40 mg, 0.081 mmol) のTHF (2 ml) 溶液に10% Pd-C (8 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、6.8 mg (収率 21%) の化合物145 を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.629 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.900 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.87-3.00 (1H, m), 2.94 (3H, s), 4.37 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz).
参考例146
Figure 2012039414
参考例145に従い、化合物146を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.738 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.18 (2H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 2.94 (3H, s), 4.35 (1H. d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.20 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.9 Hz).
参考例147
Figure 2012039414
第一工程
化合物145A (60 mg, 0.113 mg) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、30 mg (収率60%) の化合物147を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.97 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.17-7.25 (5H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz).
参考例148
Figure 2012039414
化合物145B (４１ mg, 0.083 mg) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、12 mg (収率36%) の化合物148を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96-4.98 (1H, m), 5.23 (1H, s), 5.32-5.33 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.21 (5H, s), 7.35-7.48 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz).
参考例149
Figure 2012039414
化合物145A (100 mg, 0.189 mg) のTHF (2 ml) 溶液に室温下、2規定メチル亜鉛クロリド THF溶液 (0.377 ml, 0.754 mmol) とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (10.9 mg, 0.0945 mmol) を加え、６０℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をMSトリガー逆層カラムで精製すると、9.6 mg (収率 14%) の化合物149を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.34 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.21 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.18 (5H, s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz).
参考例150
Figure 2012039414
第一工程
参考例135第一〜第四工程に準じて合成した化合物150A (465 mg, 0.801 mmol) を4規定塩酸ジオキサン溶液 (5 ml) に溶解させ、室温下、2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物のうち100 mg をジクロロメタン (2 ml) に溶解させた。上記ジクロロメタン溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (63.2 mg, 0.624 mmol) とベンゾイルクロリド (31.9 mg, 0.312 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、68 mg (収率 56%) の化合物150Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05-3.12 (1H, m), 3,38-3.45 (1H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.04 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.08-7.19 (4H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, brs).
第二工程
化合物150B (30 mg, 0.051 mg) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、15 mg (収率59%) の化合物150を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.11 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.35-7.47 (8H, m), 7.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.41 (1H, s).
参考例151
Figure 2012039414
参考例150に従い、化合物151を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, br t, J = 10.8 Hz), 3.40-3.49 (1H, m), 3.06-3.74 (1H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.08 (1H, s) , 5.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.28-7.46 (5H, m), 8.31 (1H, brs).
参考例152
Figure 2012039414
第一工程
化合物150A (50 mg, 0.801 mmol) を4規定塩酸ジオキサン溶液 (5 ml) に溶解させ、室温下、2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物のうち50 mg をメタノール (2 ml) に溶解させた。上記メタノール溶液に10% Pd-C (10 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、10 mg (収率 25%) の化合物152を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74-2.78 (2H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.48-5.54 (1H, m), 5.10 (1H, s), 7.20-7.47 (9H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
参考例153
Figure 2012039414
第一工程
化合物150A (30 mg, 0.052 mmol) のTHF (3 ml) 溶液に10% Pd-C (10 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、20 mg (収率 79%) の化合物153を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.84-2.91 (1H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.35 (1H, d, J- = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.49 (1H, brs), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16-7.20 (5H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz).
参考例154
Figure 2012039414
第一工程
参考例65の合成法に準じて合成した化合物154A (539 mg, 1.01 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (615.7 mg, 6.08 mmol) とクロロ炭酸エチル (328.8 mg, 3.03 mmol) を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (295.0 mg, 3.03 mmol) と、DMAP (12.3 mg, 0.101 mmol) を加え、同温度で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として445.4 mg (収率 76%) の化合物154Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.40 (1H, brs), 4.64 (2H, s), 4.96 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 7.06-7.15 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.28-7.38 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, s).
第二工程
化合物154B (250 mg, 0.435 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド 0.97M THF溶液 (0.673 ml, 0.653 mmol) を加え、−20℃まで2時間かけて昇温した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (7:3, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として117.0 mg (収率 51%) の化合物154Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.80 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.71 (2H, brs), 5.45 (2H, brs), 6.83 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.90 (1H, s).
第三工程
化合物154C (117 mg, 0.221 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、mＣＰＢＡ (52.7 mg, 0.332 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和重曹水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をエタノール (2 ml) に溶解し、1時間還流した。溶媒を留去後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、54 mg (収率 49%) の化合物154Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (1H, brs), 3.85 (1H, brs), 4.20 (2H, brs), 4.61 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 5,41 (2H, brs), 6.79-6.86 (2H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.15-7.16 (1H, m), 7.26-7.34 (5H, m), 7.56-7.65 (2H, m).
第四工程
化合物154D (54 mg, 0.107 mmol) のTHF (3 ml) 溶液に10% Pd-C (20 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、21 mg (収率 47%) の化合物154を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (2H, brs), 3.95 (2H, s), 4,66 (2H, brs), 7.07-7.12 (4H, m), 7.22 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.43-7.47 (2H, m).
参考例155
Figure 2012039414
第一工程
化合物155A (WO2006/066414, 15.0 g, 38.4 mmol) のトルエン (150 mL) 溶液に氷冷下、 N,N-diisopropylethylamine (16.1 mL, 92.0 mmol)、1-methylimidazole (3.70 mL, 46.4 mmol) および2-methoxyethylamine (4.05 mL, 46.4 mmol) を順次加えた後、さらにdiphenyl chlorophosphate (9.60 mL, 46.1 mmol) を10分間かけて滴下した。反応液を氷冷下、20分間攪拌した後、アセトニトリル (50 mL) を加え、さらに2時間攪拌した。反応液に氷冷下、酢酸水溶液 (10%, 100 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水 (100 mL)、飽和重曹水 (150 mL) および飽和食塩水 (100 mL) で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 25% → 50%) で精製し、化合物155B (7.86 g, 46 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.29 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.41 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 - 7.42 (5H, m), 8.11 (1H, brt).
第二工程
化合物155B (7.70 g, 17.2 mmol) の エタノール (80 mL) 溶液に室温でアンモニア水 (40 mL) を加え、18時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 75% → 100%) で精製し、化合物155C (7.15 g, 93 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.14 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.28 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.64 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.34 - 7.49 (5H, m), 8.61 (1H, brs), 9.94 (1H, brs).
第三工程
化合物155C (7.15 g, 16.0 mmol) および炭酸カリウム (6.64 g, 48.0 mmol) のDMF (125 mL) 溶液に室温で、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (7.97 g, 40.0 mmol) を加え、2日間攪拌した。反応液に氷冷下、水 (250 mL) を加えた後、酢酸エチル (300 mL x 2) で抽出した。抽出液を水 (300 mL)、飽和重曹水 (300 mL x 2) および飽和食塩水 (150 mL) で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール / クロロホルム = 0% → 10%) で精製し、化合物155D (6.47 g, 88 %) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.35 (4H, m), 4.66 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.31 - 7.40 (5H, m), 7.59 (1H, brs).
第四工程
化合物155D (6.47 g, 14.0 mmol) および酢酸 (0.080 mL, 1.4 mmol) のトルエン (100 mL) 溶液に室温でparaformaldehyde (0.422 g, 14.1 mmol) を加え、80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Eの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
第五工程
第四工程で得た化合物155Eの粗生成物のDMF (100 mL) 溶液に氷冷下、炭酸セシウム (22.7 g, 69.8 mmol) を加え1時間攪拌した。氷冷下、bromodiphenylmethane (5.20 g, 21.0 mmol) を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に氷冷下、水 (200 mL) を加えた後、酢酸エチル (200 mL x 3) で抽出した。抽出液を水 (200 mL x 2) および飽和食塩水 (100 mL) で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Fの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 640 [M+H]+.
第六工程
第五工程で得た化合物155Fの粗生成物のメタノール (100 mL) 溶液に室温で、塩化水素 (4 N酢酸エチル溶液, 40 mL) を加え、2.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 75 mL) を加え中和 (pH = 6) した後、クロロホルム (200 mL x 3) で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール / クロロホルム = 5% → 40%) で精製し、化合物155G (5.18 g, 3工程70 %) をオレンジ色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.18 - 3.43 (3H, m), 3.60 - 3.74 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.58 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.24 (1H, s), 5.27 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.78 (2H, m), 6.98 - 7.10 (3H, m), 7.30 - 7.42 (8H, m), 7.72 (2H, m).
第七工程
化合物155G (100 mg, 0.190 mmol)、(bromomethyl)cyclopropane (0.110 mL, 1.12 mmol) およびヨウ化ナトリウム (5.0 mg, 0.033 mmol) のTHF (2 mL) 溶液に室温で、カリウム tert-ブトキシド (78.0 mg, 0.695 mmol) を加え、室温で22時間攪拌した後、マイクロウェーブ照射下、100℃で10分間攪拌した。反応液に水および塩酸 (2 N) を加え (pH = 1)、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Hの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 580 [M+H]+.
第八工程
第七工程で得た化合物155Hの粗生成物のDMF (2 mL) 溶液に室温で、lithium chloride (35.0 mg, 0.826 mmol) を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間攪拌した。反応液をpreparative LCMSで精製し、化合物155 (4.3 mg, 2工程5 %) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.16 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.98 (1H, m), 3.08 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.46 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.90 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.38 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.11 - 7.48 (8H, m).
MS: m/z = 490 [M+H]+.
参考例156
Figure 2012039414
参考例155に従い、化合物156を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (2H, m), 3.15-3.23 (6H, m), 3.46 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.88 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.12 - 7.47 (8H, m).
MS: m/z = 478 [M+H]+.
参考例157
Figure 2012039414
参考例155に従い、化合物157を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13-3.22 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.89 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.38 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.22 (3H, m), 7.36-7.48 (5H, m).
参考例158
Figure 2012039414
第一工程
化合物155G (960 mg, 1.83 mmol) のTHF (100 mL) 溶液に室温で、 manganese dioxide (2.06 g, 92.0 mmol) を加え、2日間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 60% → 100%) で精製し、化合物158A (554 mg, 58 %) を薄黄色foamとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.44 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.28 (1H, s), 5.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.35 (1H, s), 6.85 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.26 - 7.48 (8H, m), 7.64 (2H, m), 10.10 (1H, s).
第二工程
化合物158A (83.0 mg, 0.159 mmol)、pyrrolidine (0.0400 mL, 0.484 mmol) および酢酸 (0.100mL) の 塩化メチレン (4 mL) 溶液に室温で、sodium triacetoxyborohydride (136 mg, 0.642 mmol) を加え、28時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物158Bの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 579 [M+H]+.
第三工程
第二工程で得た化合物158Bの粗生成物のDMF (2 mL) 溶液に室温で、lithium chloride (39.2 mg, 0.925 mmol) を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物158 (8.8 mg, 2工程11 %) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (4H, m), 2.70-2.85 (5H, m), 3.19 (3H, s), 3.20 - 3.47 (3H, m), 3.80 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.12 - 7.54 (8H, m), 8.29 (1H, s).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
参考例159
Figure 2012039414
第一工程
化合物155G (950 mg, 1.81 mmol) およびN,N-diisopropylethylamine (0.380 mL, 2.18 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液に氷冷下、methanesulfonyl chloride (0.148 mL, 1.90 mmol) を滴下し、90分間攪拌した。反応液に水 (20 mL) を加え、クロロホルム (50 mL) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物159Aの粗生成物 (1.06 g) を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 604 [M+H]+.
第二工程
第一工程で得た化合物159Aの粗生成物 (161 mg) に室温で、dimethylamine (2 M THF溶液、2.00 mL, 4.00 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液に飽和食塩水 (2 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物159Bの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 553 [M+H]+.
第三工程
第二工程で得た化合物159Bの粗生成物のDMF (2 mL) 溶液に室温で、lithium chloride (56.0 mg, 1.32 mmol) を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で30分間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物159 (33.6 mg, 3工程27%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 2.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.19 (3H, s), 3.30 - 3.46 (3H, m), 3.76 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.11 - 7.42 (8H, m).
MS: m/z = 463 [M+H]+.
参考例160
Figure 2012039414
第一工程
化合物159Aの粗生成物 (95.8 mg) に室温で、methylamine (2 M THF溶液、2.00 mL, 4.00 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧下留去して得られた化合物160Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 539 [M+H]+.
第二工程
化合物160Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウム (100 mg, 0.667 mmol) のアセトニトリル(3 mL)懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilane (0.0850 mL, 0.665 mmol) を加え、5時間攪拌した。反応液に水 (1 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物160 (59.8 mg, 3工程84%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (3H, s), 3.08 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.30 - 3.40 (3H, m), 3.75 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.33 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.12 - 7.25 (3H, m), 7.40 - 7.51 (2H, m), 7.60 (2H, m).
MS: m/z = 449 [M+H]+.
参考例161
Figure 2012039414
第一工程
化合物159Aの粗生成物 (156 mg), imidazole (19.5 mg, 0.286 mmol) および炭酸カリウム (37.7 mg, 0.273 mmol) のDMF (2 mL) 懸濁液を室温で4時間攪拌した後、水素化ナトリウム (60 %, 11.7 mg, 0.293 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液に酢酸水溶液 (10%) を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物161Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 576 [M+H]+.
第二工程
化合物161Aの粗生成物に室温で、trifluoroacetic acid (1 mL) を加え、18時間攪拌した後、60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物161 (19.8 mg, 3工程16%) を薄橙色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.38 - 3.47 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.09 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 7.03 (2H, m), 7.15 - 7.49 (8H, m), 8.08 (1H, brs).
MS: m/z = 486 [M+H]+.
参考例162
Figure 2012039414
第一工程
化合物159Aの粗生成物 (192 mg) のDMF (2 mL) 溶液に室温で、ナトリウムアジド (24.2 mg, 0.372 mmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた化合物162Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 551 [M+H]+.
第二工程
化合物162Aの粗生成物のTHF (4 mL) 溶液に室温で、水 (0.200 mL) およびtriphenylphosphine (83.0 mg, 0.316 mmol) を順次加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物162B (110 mg, 3工程66 %) を無色油状物として得た。
MS: m/z = 525 [M+H]+.
第三工程
化合物162B (50.0 mg, 0.0950 mmol) およびヨウ化ナトリウム (56.2 mg, 0.375 mmol) のアセトニトリル (1 mL) 懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilane (0.0490 mL, 0.381 mmol) を加え、6時間攪拌した。反応液に水 (0.5 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物162 (25.9 mg, 63%) を薄橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.27 (3H, s), 3.35 - 3.48 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.31 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.62 (2H, m), 8.11 (1H, s).
MS: m/z = 435 [M+H]+.
参考例163
Figure 2012039414
第一工程
化合物162B (50.0 mg, 0.0950 mmol) およびN,N-diisopropylethylamine (0.0366 mL, 0.210 mmol) のアセトニトリル (3 mL) 溶液に室温で、acetic anhydride (0.0100 mL, 0.106 mmol) を加え、6時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた化合物163Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 567 [M+H]+.
第二工程
化合物163Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウム (59.2 mg, 0.395 mmol) のアセトニトリル (5 mL)懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilane (0.0487 mL, 0.381 mmol) を加え、16時間攪拌した。反応液に水 (0.5 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物163 (28.1 mg, 2工程62%) を薄橙色foamとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.27 - 3.52 (4H, m), 3.67 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 6.5, 14.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.28 (1H, s), 5.61 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.01 - 7.58 (9H, m).
MS: m/z = 477 [M+H]+.
参考例164
Figure 2012039414
第一工程
化合物155G (43.3 mg, 0.221 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、22 mg (収率61%) の化合物164を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.77 (7H, m), 3.26 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.76 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.27 (2H, brs), 5.89 (1H, s), 6.90 ( 2H, d, J = 7.2 Hz), 6.98-7.14 (3H, m), 7.315-7.50 (5H, m).
参考例165
Figure 2012039414
第一工程
化合物165A (WO2006/088173, 37.0 g, 108 mmol) のDMF (370 mL) 溶液に室温で、炭酸カリウム (17.9 g, 129 mmol) およびヨウ化メチル (8.03 mL, 129 mmol) を順次加えた後、1.5時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム (20.8 g, 390 mmol) の水 (1110 mL) 溶液に氷冷下加え、析出した固体を濾取し、水洗することにより粗生成物 (33 g) を得た。また水層を食塩で塩析した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さから粗生成物 (9 g) を得た。粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 50% → 100%) で精製し、化合物165B (36.5 g, 95 %) を白色固体として得た。
第二工程
化合物165B (36.5 g, 102 mmol) の1,4-ジオキサン (548 mL) 溶液に室温で、potassium osmate dihydrate (1.13 g, 3.06 mmol), 過ヨウ素酸ナトリウム (87.3 g, 408 mmol) および水 (365 mmol) を順次加えた後、6時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 50% → 100%) で精製し、化合物165C (33.0 g, 90 %) を褐色foamとして得た。
第三工程
化合物165C (1.38 g, 3.66 mmol) のトルエン (25 mL) 懸濁液に室温で、ethylenediamine (0.247 mL, 3.66 mmol) および酢酸 (0.0210 mL, 0.366 mmol) を順次加えた後、1時間攪拌し、さらに50℃で17時間攪拌した。析出した固体を濾取した後、エーテルで洗浄し、化合物165D (1.11 g, 100 %) を薄黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.05 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.87 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 3.3, 12.6 Hz), 4.69 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.35 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.41 (1H, s).
第四工程
化合物165D (2.77 g, 7.50 mmol), 炭酸カリウム (2.23 g, 16.1 mmol) およびヨウ化ナトリウム (102 mg, 0.680 mmol) のアセトニトリル (30 mL) 懸濁液に室温で、bromodiphenylmethane (2.26 g, 9.14 mmol) を加え、90℃で7時間攪拌した。反応液を塩酸 (2 N, 10 mL) と氷 (20 g) にあけ、クロロホルム (100 mL x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 0% → 5%) で精製し、化合物165E (2.72 g, 68 %) を薄黄色固体として得た。
第五工程
化合物165E (2.72 g, 5.08 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液に室温で、水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 10 mL) を加え、3日間攪拌した。反応液に室温で、塩酸 (1 N, 20 mL) を加え (pH = 1)、クロロホルム (100 mL x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 0% → 10%) で精製し、化合物165F (1.77 g, 67 %) を薄黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.56 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.28 - 7.53 (15H, m), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, s).
第六工程
化合物165F (1.77 g, 3.39 mmol) および塩化リチウム (0.515 g, 12.2 mmol) のN,N’-dimethylimidazolidinone (20 mL) 溶液を90℃で1時間攪拌した。反応液に室温で、水 (10 mL)、塩酸 (2 N, 10 mL) および水 (10 mL) を順次加えた。析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した後、DMF−水を加えて析出した固体を濾取し、化合物165 (599 mg, 41 %) を白色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.64 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.01 (1H, s), 7.28 - 7.47 (10H, m), 8.16 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M+H]+.
参考例166
Figure 2012039414
参考例165に従い、以下の化合物166を同様の手法により合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.54 (1H, d, J = 12.6 H), 1.66-1.78 (1H, m), 2.60 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.01 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.44-4.59 (3H, m), 4.82(1H, d, J = 14.7 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 8.27 (1H, s), 12.84 (1H, brs).
参考例167
Figure 2012039414
第一工程
化合物167A (WO2006/11674, 3.58 g, 7.61 mmol)のキシレン (30 ml)溶液に、(S)-N1-ベンジル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1.83 g, 7.61 mmol) と酢酸 (0.5 ml) を加え、2時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (9:1, v/v)で溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 349 mg (収率7%) の化合物167Bを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t, J = 9.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 13.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.43-3.78 (5H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 7.19-7.39 (14H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.05 (1H, s).
第二工程
化合物167B (968 mg, 1.47 mmol) のMeCN (10 ml) 溶液にBoc2O (3 ml) とDMAP (180 mg, 1.47 mmol)を加え、5時間加熱還流させた。反応液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、2規定塩酸を用いて中和した後に、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (6:4, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮し固体として349 mg (収率 45%) の167Cを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t = 9.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 16.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.6 Hz), 3.51-3.78 (4H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-7.39 (11H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.05 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 5.7 Hz).
第三工程
上記化合物167C (150 mg, 0.280 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、71 mg (収率57%) の化合物167を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.65 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 9.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13.5 Hz), 3.43 (1J, dd, J = 7.2 Hz, 9.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 13.2 Hz), 3.61-3.80 (4H, m), 4.15 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.9 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.28-7.38 (8H, m), 8.02 (1H, s), 12.04 (1H, s).
参考例168
Figure 2012039414
第一工程
化合物168A (WO2006/116764, 400 mg, 0.840 mmol) のDMF (3 mL) 溶液に炭酸セシウム (821 mg, 2.52 mmol) 続いてブロモメチレンジベンゼン (311 mg, 1.26 mmol) を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に2N 塩酸水溶液、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、brineで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると黄色オイルとして 100 mg の化合物168Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.84-3.05 (2H, m), 4.03 (1H, dd, J = 13.0, 4.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 13.6, 6.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 6.4, 3.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 13.4, 5.7 Hz), 4.93 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.00 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.15-7.37 (14H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.76 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 5.9 Hz).
MS: m/z = 643.20 [M+H] +.
第二工程
化合物168B (100 mg, 0.156 mmol) を アセトニトリル (3 mL) に溶解し、Boc2O (4.0 mL, 17.3 mmol) 続いてDMAP (84 mg, 0.69 mmol) を加え、80℃で6時間攪拌した。反応液を放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (8 mL) 続いてエタノール (3 mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液に2N 塩酸水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると84 mg の化合物168Cを得た。
MS: m/z = 536.25 [M+H] +.
第三工程
化合物168C (80 mg, 0.15 mmol) の DMI (2 mL) 溶液に塩化リチウム (19 mg, 0.45 mmol) を加え、90℃で2時間攪拌した。反応混合物に水、2N 塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取し、得られた固体をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 12 mgの化合物168を得た。
MS: m/z = 446.05 [M+H]+.
参考例169
Figure 2012039414
第一工程
化合物95A (WO2006/116764, 500 mg, 2.03 mmol) の エタノール (5 mL) 溶液に2, 2-ジメトキシエタンアミン (0.49 ml, 4.47 mmol) を加え、80℃で3時間撹拌した。反応液を放冷した後、室温で酢酸 (0.27 ml, 4.69 mmol) を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDMF (5 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、DBU (0.66 mL, 4.4 mmol) 続いてヨウ化メチル (1.02 mL, 16.2 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム-メタノール(9:1)で溶出し、目的の画分を濃縮すると茶色オイルとして258 mg の化合物169Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.46 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.30 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.30-7.41 (6H, m).
第二工程
化合物169A (1.00 g, 2.88 mmol) にギ酸 (31 mL) 続いて水 (5 mL) を加え、70℃で6.5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると無色透明油状物としてアルデヒド水和物およびメチルアセタールの混合物を得た。得られた油状物をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、1,3-ジアミノプロパン二塩酸塩 (354 mg, 2.41 mmol) 続いて酢酸 (0.069 ml, 1.2 mmol) を加え、室温で6時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、不溶物をろ過した後、減圧下で濃縮し、化合物169Bの粗精製物を得た。
MS: m/z =326.20 [M+H]+.
第三工程
化合物169B (391 mg, 1.20 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に炭酸カリウム (498 mg, 3.61 mmol) 続いてブロモメチレンジベンゼン (890 mg, 3.61 mmol) を加えた。反応液を90℃で2時間撹拌後、反応液に水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると橙色固体として 106 mg の化合物169Cを得た。
MS: m/z = 492.15 [M+H] +.
第四工程
化合物169C (105 mg, 0.214 mmol) の DMI (2 mL) 溶液に塩化リチウム (27.2 mg, 0.641 mmol) を加え、90℃で3時間攪拌した。さらに塩化リチウム (27.2 mg, 0.641 mmol) を加え、90℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 27 mgの化合物169を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63 (1H, dd, J = 13.4, 2.8 Hz), 1.84 (1H, br s), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 14.5, 4.0 Hz), 4.52 (4H, dd, J = 14.5, 3.8 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 5.16 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.16-7.32 (10H, m).
MS: m/z = 402.10 [M+H]+.
参考例170
Figure 2012039414
第一工程
化合物49F (87 mg, 0.19 mmol) をエタノール (1 ml) とTHF (1 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.47 ml, 0.95 mmol) を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→90:10, v/v) で精製し、60 mg の化合物170Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, dd, J = 13.8, 11.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 3.4 Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.45 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.18-7.42 (7H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), 14.63 (1H, s).
第二工程
化合物170A (57 mg, 0.13 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として19 mg の化合物170を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (1H, t, J = 12.1 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.76 (2H, m), 4.12 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.44 (1H, m), 5.35 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.05 (5H, m), 7.77 (1H, s), 12.05 (1H, brs).
参考例171
Figure 2012039414
第一工程
化合物49B (950 mg, 3.35 mmol) と3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3.69 mmol) と硫酸ナトリウム(1.91 g, 13.4 mmol)をトルエン (25 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (0.856 ml, 3.69 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。さらにBoc2O (0.400 ml, 1.72 mmol) を室温で加え、そのまま60時間時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色ガム状物質として171Aを1.02 g得た。
第二工程
化合物171A (1.01 g, 2.29 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をエタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質171Bを755 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (5H, s), 1.49 (4H, s), 1.56-1.92 (2H, m), 2.49 (0.4H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.62 (0.6H, dd, J = 13.6, 8.5 Hz), 2.81 (0.4H, dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 3.16 (1.6H, m), 3.60-4.14 (4H, m), 5.13 (0.6H, d, J = 8.8 Hz), 5.19 (0.4H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.37 (5H, m).
第三工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (660 mg, 1.99 mmol) と171B (609 mg, 1.99 mmol) をトルエン (8 ml) に加え、100℃で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 1.02 g の化合物171Cを得た。
第四工程
化合物171C (991 mg, 1.60 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 12 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (12 ml) と3-aminopropan-1-ol (0.244 ml, 3.19 mmol) を加え、80℃で10分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5→90:10, v/v) で精製し、黄色ガム状物質の化合物171D 341 mgと無色固体の化合物171E 338 mgを得た。
171D: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.97 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.99-3.10 (2H, m), 3.90 (1H, td, J = 12.1, 2.5 Hz), 4.12 (2H, m), 4.25 (2H, m), 4.83 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.88 (2H, m), 7.23-7.40 (7H, m), 7.68 (2H, m)
171E: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J = 14.0, 11.3 Hz), 3.13 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.63 (1H, m), 3.90-4.26 (4H, m), 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.27 (1H, t, J = 3.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.78 (2H, dd, J = 6.3, 3.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.18 (3H, t, J = 3.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.67 (2H, m).
第五工程
化合物171D (329 mg, 0.673 mmol) をエタノール (2 ml) とTHF (4 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.69 ml, 3.38 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、無色固体として215 mg の化合物171Fを得た。
MS: m/z = 461 [M+H]+.
第六工程
化合物171F (50 mg, 0.11 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として24 mg の化合物171を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.83 (1H, m), 2.96-3.29 (3H, m), 4.05 (2H,m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz), 5.30 (1H, s), 7.19 (5H, m), 8.09 (1H, s), 12.84 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M+H]+.
参考例172
Figure 2012039414
参考例171に従い、化合物171Eを用いて化合物172を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.91 (2H, m), 2.94 (1H, dd, J = 14.0, 10.8 Hz), 3.11-3.21 (3H, m), 3.71 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 5.08-5.14 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.92-7.22 (5H, m), 7.71 (1H, s), 12.80 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M+H]+.
参考例173
Figure 2012039414
第一工程
化合物171F (159 mg, 0.345 mmol) をジフェニルエーテル (2.5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→90:10, v/v) で精製し、化合物173Aを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物173Aにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として10 mg の化合物173を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.86 (2H, m), 2.84-3.26 (3H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 4.55 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 (6H, m), 12.11 (1H, brs)
MS: m/z = 327 [M+H]+.
参考例174
Figure 2012039414
参考例173に従い、化合物174を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (2H, m), 2.87 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.18 (2H, m), 3.68 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.37 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (6H, m), 12.51 (1H, brs).
MS: m/z = 327 [M+H]+.
参考例175
Figure 2012039414
第一工程
Dess-Martin Periodinane （0.3M, 塩化メチレン溶液, 25.0 ml, 7.50 mmol） に化合物2B (1.98 g, 5.48 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) を0℃で滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 2:1, v/v) で精製し、白色固体として化合物175Aを1.73 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.09 (2H, s), 5.14 (2H, m), 7.22-7.35 (15H, m), 9.62 (1H, s).
第二工程
化合物175A (1.30 g, 4.59 mmol) と3-aminopropan-1-ol (379 mg, 5.05 mmol) と硫酸ナトリウム (3.26 g, 22.4 mmol) をトルエン (40 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) と硫酸ナトリウム (3.26 g, 22.4 mmol) を加え、60時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色固体として175Bを635 mg得た。
第三工程
化合物175B (632 mg, 1.22 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 100 mg) をエタノール (10ml) とTHF (5 ml) に加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質175Cを502 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.77 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 4.04 (4H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.28 (10H, m).
第四工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (390 mg, 1.22 mmol) と175C (468 mg, 1.22 mmol) をトルエン (5 ml) に加え、100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 391 mg の化合物175Dを得た。
第五工程
化合物175D (388 mg, 0.568 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 4 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (4 ml) と3-aminopropan-1-ol (0.0870 ml, 1.14 mmol) を加え、80℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、黄色ガム状物質の化合物175E 57 mgと茶色ガム状物質の化合物175F 44 mgを得た。
175E: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.00 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.87 -4.15 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.78 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.95 (2H, m), 7.13-7.53 (12H, m), 7.76 (2H, m)
175F: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.97 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.84-4.89 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.15 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08-7.50 (13H, m), 7.65-7.77 (3H, m).
第六工程
化合物175E (57 mg, 0.10 mmol) をTHF (0.5 ml) とエタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 ml, 0.50 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、化合物175Gを得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物175Gにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム−メタノール−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として11 mg の化合物175を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.79 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.8, 4.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 12.7, 4.2 Hz), 4.84 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.22 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, s), 12.75 (1H, s), 15.33 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
参考例176
Figure 2012039414
参考例175に従い、化合物175Fを用いて化合物176を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 9.9, 3.4 Hz), 7.10 (7H, m), 7.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.37 (1H, s), 12.65 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
参考例177
Figure 2012039414
第一工程
文献 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975 , p.1712) の方法に従い合成したtert-butyl pyrazolidine-1-carboxylate (275 mg, 1.60 mmol) と化合物95B (409 mg, 1.45 mmol) をピリジン (5 ml) に溶解し、室温でHATU (607 mg, 1.60 mmol) を加えてそのまま18時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、黄色固体として529 mgの化合物177Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 3.04 (1H, s), 3.31 (1H, s), 3.86 (2H, m), 4.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.29-7.43 (6H, m).
第二工程
化合物177A (525 mg, 1.31 mmol) に4規定 HCl (ジオキサン溶液, 6 ml) を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、無色固体の化合物177B 413 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.05 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.41-3.54 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.38 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.7 Hz).
第三工程
化合物177B (100 mg, 0.298 mmol) をエタノール (2 ml) に加え、2,2-diphenylacetaldehyde (58 mg, 0.30 mmol) とトリエチルアミン (0.083 ml, 0.596 mmol) と酢酸 (0.051 ml, 0.89 mmol) を加えて80℃で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→93:7→90:10, v/v) で精製し、黄色ガム状物質として106 mgの化合物177Cを得た。
MS: m/z = 478 [M+H]+.
第四工程
第三工程で得られた化合物177Cにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として7 mg の化合物177を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.96-3.17 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (6H, m), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz).
MS: m/z = 388 [M+H]+.
参考例178
Figure 2012039414
参考例177に従い、化合物178を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55 (4H, m), 2.35-7.49 (1H, m), 2.39 (1H, t, J = 12.6 Hz), 2.77 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.09 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.40 (8H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 402 [M+H]+.
参考例179
Figure 2012039414
参考例177に従い、化合物179を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, m), 2.68 (2H, m), 3.21 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.26 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (8H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 416 [M+H]+.
参考例180
Figure 2012039414
参考例177に従い、化合物180を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78-3.74 (7H, m), 4.17 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (8H, m), 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 418 [M+H]+.
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のハライドを用いて参考例12の方法に準じて、参考例181〜187を合成した。
参考例181
Figure 2012039414
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例182
Figure 2012039414
MS: m/z = 459 [M+H]+.
参考例183
Figure 2012039414
MS: m/z = 529 [M+H]+.
参考例184
Figure 2012039414
MS: m/z = 477 [M+H]+.
参考例185
Figure 2012039414
MS: m/z = 473 [M+H]+.
参考例186
Figure 2012039414
MS: m/z = 447 [M+H]+.
参考例187
Figure 2012039414
MS: m/z = 461 [M+H]+
参考例188
Figure 2012039414
参考例12及び参考例129に従い、化合物188を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 449 [M+H]+.
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のハライドを用いて参考例95 の方法に準じて、参考例189〜229を合成した。
参考例189
Figure 2012039414
MS: m/z = 399 [M+H]+
参考例190
Figure 2012039414
MS: m/z = 488 [M+H]+
参考例191
Figure 2012039414
MS: m/z = 470 [M+H]+
参考例192
Figure 2012039414
MS: m/z = 422 [M+H]+.
参考例193
Figure 2012039414
MS: m/z = 422 [M+H]+
参考例194
Figure 2012039414
MS: m/z = 486 [M+H]+
参考例195
Figure 2012039414
MS: m/z = 365 [M+H]+
参考例196
Figure 2012039414
MS: m/z = 418 [M+H]+
参考例197
Figure 2012039414
MS: m/z = 339 [M+H]+
参考例198
Figure 2012039414
MS: m/z = 344 [M+H]+
参考例199
Figure 2012039414
MS: m/z = 383 [M+H]+
参考例200
Figure 2012039414
MS: m/z = 339 [M+H]+
参考例201
Figure 2012039414
MS: m/z = 440 [M+H]+
参考例202
Figure 2012039414
MS: m/z = 365 [M+H]+
参考例203
Figure 2012039414
MS: m/z = 396 [M+H]+
参考例204
Figure 2012039414
MS: m/z = 370 [M+H]+
参考例205
Figure 2012039414
MS: m/z = 390 [M+H]+
参考例206
Figure 2012039414
MS: m/z = 420 [M+H]+
参考例207
Figure 2012039414
MS: m/z = 350 [M+H]+
参考例208
Figure 2012039414
MS: m/z = 428 [M+H]+
参考例209
Figure 2012039414
MS: m/z = 386 [M+H]+
参考例210
Figure 2012039414
MS: m/z = 378 [M+H]+
参考例211
Figure 2012039414
MS: m/z = 366 [M+H]+
参考例212
Figure 2012039414
MS: m/z = 362 [M+H]+
参考例213
Figure 2012039414
MS: m/z = 358 [M+H]+
参考例214
Figure 2012039414
MS: m/z = 350 [M+H]+
参考例215
Figure 2012039414
MS: m/z = 350 [M+H]+
参考例216
Figure 2012039414
MS: m/z = 411 [M+H]+
参考例217
Figure 2012039414
MS: m/z = 445 [M+H]+
参考例218
Figure 2012039414
MS: m/z = 366 [M+H]+
参考例219
Figure 2012039414
MS: m/z = 354 [M+H]+
参考例220
Figure 2012039414
MS: m/z = 368 [M+H]+
参考例221
Figure 2012039414
MS: m/z = 314 [M+H]+
参考例222
Figure 2012039414
MS: m/z = 330 [M+H]+
参考例223
Figure 2012039414
MS: m/z = 346 [M+H]+
参考例224
Figure 2012039414
MS: m/z = 418 [M+H]+.
参考例225
Figure 2012039414
MS: m/z = 445 [M+H]+.
参考例226
Figure 2012039414
MS: m/z = 473 [M+H]+.
参考例227
Figure 2012039414
MS: m/z = 444 [M+H] +.
参考例228
Figure 2012039414
MS: m/z = 434 [M+H] +.
参考例229
Figure 2012039414
MS: m/z = 443 [M+H] +.
参考例230
Figure 2012039414
参考例128に従い、化合物230を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 461 [M+H]+.
参考例231
Figure 2012039414
参考例129に従い、化合物231を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例232
Figure 2012039414
参考例129に従い、化合物232を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 434 [M+H]+.
参考例233
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物233を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例234
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物234を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 447 [M+H]+.
参考例235
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物235を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 473 [M+H]+.
参考例236
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物236を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 447 [M+H]+.
参考例237
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物237を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 487 [M+H]+.
参考例238
Figure 2012039414
参考例130に従い、化合物238を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 509 [M+H]+.
参考例239
Figure 2012039414
MS: m/z = 376 [M+H]+
参考例157に従い、化合物239を同様の手法により合成した。
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のアルコールを用いて参考例107の方法に準じて、参考例240〜245を合成した。
参考例240
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.04-1.14 (4H, m), 4.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.91-4.99 (1H. m), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.50 (1H, s), 6.70 ( 1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.30 (4H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz).
参考例241
Figure 2012039414
MS: m/z = 478 [M+H] +
参考例242
Figure 2012039414
MS: m/z = 478 [M+H] +
参考例243
Figure 2012039414
MS: m/z = 478 [M+H] +
参考例244
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.82 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.25 (1H, brs), 7.41 (1H, brs).
参考例245
Figure 2012039414
MS: m/z = 490 [M+H]+.
参考例246
Figure 2012039414
第一工程
化合物246A(5.30 g, 18.76 mmol)と炭酸カリウム(5.19 g, 27.53 mmol)のジメチルホルムアミド(20 ml)溶液にベンジルブロミド(3.21 g, 18.76 mmol)を加え、室温下１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(80 ml)を加え、不溶物をろ去後、１規定塩酸を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１回水洗し、さらに重曹水、飽和食塩水で１回ずつ洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると油状物として6.98 gの化合物246Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.36 (2H, s), 7.35-7.47 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz).
第二工程
化合物246B(3 g, 8.05 mmol)と1-chloro-3-ethynylbenzene(1.32 g, 9.66 mmol)とトリエチルアミン(4.07 g, 40.25 mmol)のジメチルホルムアミド(15 ml)溶液に、窒素雰囲気下、塩化銅(76.6 mg, 0.403 mmol)とdichlorobis(triphenylphosphine)palladium(282.5 mg, 0.403 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を３回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 3.10 g の化合物246Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.39 (2H, s), 7.21-7.46 (9H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.4 Hz).
第三工程
化合物246C(3.10 g, 8.05 mmol)のメタノール(30 ml)溶液に10%パラジウムカーボン(620 mg, 20 wt%)を加え、室温下、１気圧水素雰囲気下で撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去して得られた粗生成物に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、固体として618 mg の化合物246Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 10.8 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 7.5 Hz, 10.5 Hz), 7.06-7.09 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz).
第四工程
化合物246D(2.20 g, 7.45 mmol)にポリリン酸(20 g)を加え、200℃で１時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 1.05 g の化合物246Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (4H, s), 7.24 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz).
第五工程
水素化ほう素ナトリウム(409 mg, 10.82 mmol)のメタノール(10 ml)懸濁液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら化合物246E（1.0 g, 3.61 mmol）を加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加えた。析出した固体をろ取すると、968 mgの化合物246Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.05-3.16 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14-7.17 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz).
第六工程
参考例107に従い、化合物246を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 17.7 Hz), 4.21-4.33 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.62-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.72 (2H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 7.11-7.30 (4H, m).
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の246A-Fに相当する中間体を用いて参考例246の方法に準じて、化合物247〜284を合成した。
参考例247
Figure 2012039414
MS: m/z = 457 [M+H]+.
参考例248
Figure 2012039414
MS: m/z = 485 [M+H]+.
参考例249
Figure 2012039414
MS: m/z = 471 [M+H]+.
参考例250
Figure 2012039414
MS: m/z = 457 [M+H]+.
参考例251
Figure 2012039414
MS: m/z = 521 [M+H]+.
参考例252
Figure 2012039414
MS: m/z = 485 [M+H]+.
参考例253
Figure 2012039414
MS: m/z = 471 [M+H]+.
参考例254
Figure 2012039414
MS: m/z = 487 [M+H]+.
参考例255
Figure 2012039414
MS: m/z = 469 [M+H] +.
参考例256
Figure 2012039414
MS: m/z = 470 [M+H] +.
参考例257
Figure 2012039414
MS: m/z = 434 [M+H] +.
参考例258
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (3H,m), 3.43 (2H, m), 3.69 (1H, dt, J = 16.9, 5.1 Hz), 4.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.24 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 7.14-7.41 (6H, m), 11.73 (1H, s).
MS: m/z = 432 [M+H] +.
参考例259
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (1H, td, J = 9.6, 4.5 Hz), 2.86-2.99 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.67 (1H, dt, J = 17.1, 5.0 Hz), 4.03-4.19 (2H, m), 4.32-4.52 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.26 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.0, 3.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 438 [M+H]+.
参考例260
Figure 2012039414
MS: m/z = 460 [M+H] +.
参考例261
Figure 2012039414
MS: m/z = 474 [M+H]+.
参考例262
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (1H, dt, J = 14.2, 5.1 Hz), 2.86-2.99 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.68 (1H, dt, J = 16.9, 5.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.07-4.32 (2H, m), 4.37-4.52 (1H, m), 4.53-4.67 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.26 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例263
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-3.00 (2H, m), 3.46-3.73 (2H, m), 4.06-4.22 (2H, m), 4.77-4.91 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.24 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09-7.41 (7H, m).
MS: m/z = 456 [M+H]+
参考例264
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74-2.99 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 4.01-4.20 (3H, m), 5.12 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.34 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89-6.96 (2H, m), 7.10-7.23 (5H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.45-8.50 (1H, m).
MS: m/z = 465 [M+H]+.
参考例265
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (9H, s), 2.76-2.86 (1H, m), 2.87-3.01 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 4.12-4.25 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 430 [M+H]+.
参考例266
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (1H, dt, J = 14.4, 5.1 Hz), 2.85-2.99 (2H, m), 3.68 (1H, dt, J = 16.8, 5.0 Hz), 3.74-3.87 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06-4.19 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.22 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83-6.94 (2H, m), 7.12-7.40 (6H, m).
MS: m/z = 402 [M+H]+.
参考例267
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.86 (2H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 2.98-3.11 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62-3.74 (1H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.89-6.97 (1H, m), 7.12-7.39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
参考例268
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.77 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.45-3.52 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, s), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 7.13-7.39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
参考例269
Figure 2012039414
MS: m/z = 480 [M+H]+.
参考例270
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 2.85 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.12 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.36 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89-7.38 (8H, m).
MS: m/z = 470 [M+H] +.
参考例271
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 13.2 Hz ), 4.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-7.32 (8H, m), 7.76 (2H, s).
MS: m/z = 471 [M+H] +.
参考例272
Figure 2012039414
MS: m/z = 476 [M+H] +
参考例273
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84-2.93 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.09 (1H, m), 3.66-3.75 (1H. m), 3.99-4.15 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.80 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 7.14-7.37 (6H, m).
参考例274
Figure 2012039414
MS: m/z = 470 [M+H]+.
参考例275
Figure 2012039414
MS: m/z = 470 [M+H] +
参考例276
Figure 2012039414
MS: m/z = 460 [M+H] +
参考例277
Figure 2012039414
MS: m/z = 486 [M+H] +.
参考例278
Figure 2012039414
MS: m/z = 446 [M+H] +
参考例279
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.21 (6H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.4 Hz), 2.97-3.08 (1H, m), 3.54 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 6.6 Hz, 17.1 Hz), 4.09-4.26 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.94 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.12 (4H, m), 7.19-7.36 (1H, m).
参考例280
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 14.4 Hz), 2.96-3.07 (1H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 17.4 Hz), 4.11-4.23 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.65-4.74 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.95 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 ( 1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz).
参考例281
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.90-3.32 (1H, m), 3.36 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.6 Hz), 3.42-3.51 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.64-4.75 (1H, m), 1.89 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.15 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.00 (2H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.11-7.22 (2H, m).
参考例282
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.19 (6H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 4.16-4.41 (2H, m), 4.61-4.47 (2H, m), 5.06-5.10 (1H, m), 5.71 (0.45 H, d, J = 7.5 Hz), 5.74 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 6.60-6.72 (2H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.10-7.46 (6H, m).
参考例283
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (6H, m), 2.75-2,86 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 4.23-4.37 (2H, m), 4,59-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.67-5.80 (1H, m), 6.58-6.67 (2H, m), 6.88-7.08 (1H, m), 7.11-7.38 (5H, m).
参考例284
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.9 Hz), 3.07 (1H, t, J = 3.9 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 18.0 Hz), 4.24 (1H, 6.9 Hz), 4.34 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.63-4.74 (2H, m), 5.06 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57-6.64 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m).
参考例285
Figure 2012039414
第一工程
化合物285A (5.00 g, 29.3 mmol) をジメチルホルムアミド (150 ml) に溶解し、炭酸カリウム (14.2 mmol) とヨードエタン (7.11 ml, 88.0mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって無色オイル状物質285Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.9, 0.6 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.0, 1.4, 0.4 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 7.8, 1.4, 0.3 Hz).
第二工程
第一工程で得られた285B (5.63 g, 28.3 mmol) を四塩化炭素 (150 ml) に溶解し、N−ブロモスクシンイミド (5.55 g, 31.2 mmol) を加えて100℃で18時間攪拌した。反応液を室温まで冷ました後、水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して8.08 gの橙色オイル状物質285Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
第三工程
第二工程で得られた285C (2.17 g, 7.8 mmol) をアセトン (25 ml) に溶解し、4-fluorobenzenethiol (1.00 g, 7.80 mmol) と炭酸カリウム (1.62 g, 11.7 mmol) を加えて80℃で18時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) で溶出することにより精製し、2.20 gの無色オイル状物質285Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.65 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.19-7.31 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
第四工程
第三工程で得られた285D (2.20 g, 6.77 mmol) をエタノール (20 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (16.9 ml, 33.8 mmol) を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物にn−ヘキサンを加え析出した残渣をろ過し、1.81 gの白色固体285Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.74 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.34 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
第五工程
第四工程で得られた285E (1.81 g, 6.10 mmol) にポリリン酸 (10.0 g) を加えて120℃で5時間攪拌した。室温まで冷ました後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することによって得られた化合物にn−ヘキサン−酢酸エチルを加え、析出した残渣をろ過し、1.18 gの白色固体285Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.28 (2H, s), 7.18 (1H, ddd, J = 9.3, 6.6, 2.3 Hz), 7.33 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 10.1, 2.9 Hz).
第六工程
化合物285F (1.17 g, 4.20 mmol) にメタノール (15 ml) を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (191 mg, 5.04 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、945 mgの白色固体285Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.82 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 6.9 Hz).
第七工程
参考例107と同様の手法により化合物285を合成した。
MS: m/z = 486 [M+H] +
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の285A〜285Gに相当する中間体を用いて参考例285の方法に準じて、化合物286〜359を合成した。
参考例286
Figure 2012039414
MS: m/z = 595 [M+H]+.
参考例287
Figure 2012039414
MS: m/z = 475 [M+H]+.
参考例288
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (1H, brs), 1.84-1.99 (2H, m), 2.68 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 3.39 (3H, brs), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.54 (1H, brs), 5.10 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.50 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-7.94 (9H, m).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
参考例289
Figure 2012039414
MS: m/z = 503 [M+H]+.
参考例290
Figure 2012039414
MS: m/z = 505 [M+H]+.
参考例291
Figure 2012039414
MS: m/z = 517 [M+H]+.
参考例292
Figure 2012039414
MS: m/z = 503 [M+H]+.
参考例293
Figure 2012039414
MS: m/z = 489 [M+H]+.
参考例294
Figure 2012039414
MS: m/z = 456 [M+H]+.
参考例295
Figure 2012039414
MS: m/z = 488 [M+H] +.
参考例296
Figure 2012039414
MS: m/z = 498 [M+H] +
参考例297
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.08-4.18 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.45 (1H, s), 5.57-5.64 (2H, m), 6.82-7.50 (10H, m).
MS: m/z = 504 [M+H] +.
参考例298
Figure 2012039414
参考例107に従い、化合物298を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 452 [M+H] +.
参考例299
Figure 2012039414
MS: m/z = 450 [M+H] +.
参考例300
Figure 2012039414
MS: m/z = 464 [M+H] +.
参考例301
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.67 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.43 (1H, s), 5.59 (2H, m), 6.84-7.45 (9H, m), 11.90 (1H, brs).
MS: m/z = 434 [M+H] +.
参考例302
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.11 (1H, m), 0.54-0.92 (3H, m), 2.71 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.35 (1H, s), 5.57 (2H, m), 7.15 (9H, m), 11.66 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M+H] +.
参考例303
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.14 (1H, m), 1.54 (2H, m), 1.67 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.02 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.60 (1H, d. J = 13.5 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 - 7.13 (3H, m), 7.25 - 7.44 (4H, m).
MS: m/z = 457.10 [M+H] +.
参考例304
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33-3.42 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.35-4.66 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.43 (1H, s), 5.54-5.64 (2H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 7.04-7.50 (8H, m).
MS: m/z = 438 [M+H]+.
参考例305
Figure 2012039414
MS: m/z = 487 [M+H] +.
参考例306
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.69-3.82 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.60-4.77 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.43 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.08-7.55 (9H, m).
MS: m/z = 474 [M+H]+.
参考例307
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.96 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.49 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-6.97 (2H, m), 7.05-7.41 (10H, m), 7.80 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz).
MS: m/z = 483 [M+H]+.
参考例308
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (9H, s), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81-7.63 (10H, m).
MS: m/z = 448 [M+H]+.
参考例309
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.12-3.26 (1H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.40 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03-7.55 (8H, m).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例310
Figure 2012039414
MS: m/z = 498 [M+H]+.
参考例311
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.85 (2H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.93-4.04 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.13 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.03-7.15 (3H, m), 7.17-7.47 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]+.
参考例312
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.79-2.91 (1H, m), 3.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.46-3.69 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.12 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77-6.86 (1H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.16-7.46 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]+.
参考例313
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.47 (1H, m), 1.49-1.67 (1H, m), 1.73-2.02 (4H, m), 2.09-2.23 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.45-4.64 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.10 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76-6.85 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.34-7.48 (2H, m).
MS: m/z = 510 [M+H]+.
参考例314
Figure 2012039414
MS: m/z = 476 [M+H]+.
参考例315
Figure 2012039414
MS: m/z = 488 [M+H] +.
参考例316
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.33 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (3H, m), 7.05-7.19 (4H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.74 (1H, d, 3.3 Hz), 7.77 (1H, d, 3.3 Hz).
参考例317
Figure 2012039414
MS: m/z = 464 [M+H] +
参考例318
Figure 2012039414
MS: m/z = 494 [M+H] +
参考例319
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18-3.35 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.37 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.75-4.95 (1H, m), 5.07-5.15 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79-6.88 (1H, m), 7.09-7.14 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例320
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.84-4.92 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.29-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 476 [M+H]+.
参考例321
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (0.75 H, s), 3.01 (2.25H, s), 3.55 (1.5H, d, J = 10.2 Hz), 3.62 (0.5H, 13.5 Hz), 4.17 (0.5H, d, J = 13.2 Hz), 4.22 (1.5 Hz, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.02 (0.25H, s), 5.11 (0.75H, s), 5.63 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 5.77-5.83 (1.25H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.17-7.45 (3H, m).
参考例322
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51-4.59 (2H, m), 4.68-4.98 (4H, m), 5.13 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.42-7.50 (1H, m).
MS: m/z = 470 [M+H]+.
参考例323
Figure 2012039414
MS: m/z = 450 [M+H] +
参考例324
Figure 2012039414
MS: m/z = 482 [M+H] +
参考例325
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.93 (3H, s), 3.13 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.06 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.14 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.44 (1H, s), 5.60 (2H, m), 6.82-7.49 (10H, m).
MS: m/z = 478 [M+H] +.
参考例326
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
参考例327
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (H, d, J = 13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.83 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 ( 1H, d, J = 8,1 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m).
参考例328
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (0.4H, d, J = 7.2 Hz), 1.07 (2.6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2.6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (0.4H, d, J = 0.6 Hz), 3.62 (0.9H, d, J = 13.2 Hz), 3.73 (0.1H, d, J = 13.8 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.88 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.07 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.77 (0.1H, d, J = 7.5 Hz), 5.85 (0.9H, d, J = 7.8 Hz), 6.69-6.83 (1H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m).
参考例329
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.8 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.06 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz), 7.16-7.30 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.40-7.45 (1H, m).
参考例330
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07-3.22 (1H, m), 3.44-3.59 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47-5.76 (3H, m), 6.84-6.92 (1H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.52 (6H, m).
MS: m/z = 454 [M+H]+.
参考例331
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (0.79H, s), 3.00 (2.2H, s), 3.59 (0.75H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (0.25H, d, J = 13.8 Hz), 4.15 (0.25H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 4.95-5.01 (2H, m), 5.07 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.75-5.79 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (0.36H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (0.39H, d, J = 7.2 Hz), 7.01-7.46 (7.25H, m).
参考例332
Figure 2012039414
MS: m/z = 484 [M+H] +
参考例333
Figure 2012039414
MS: m/z = 484 [M+H] +.
参考例334
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.10 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 13.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.49 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.48 (8H, m), 11.36 (1H, s).
参考例335
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00-3.09 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.65 (2H, m), 6.86-7.50 (8H, m), 11.54 (1H, brs).
参考例336
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.09 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78-7.50 (8H, m).
MS: m/z = 468 [M+H] +
参考例337
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.91 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1H, s), 5.61 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70-7.48 (9H, m).
MS: m/z = 468 [M+H] +
参考例338
Figure 2012039414
MS: m/z = 468 [M+H] +
参考例339
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.18 (s, 3H), 3.50 (4H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.56 (1H, s), 5.68 (2H, m), 7.14 (8H, m).
MS: m/z = 512 [M+H] +
参考例340
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.51 (4H, m), 3.96 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.75 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.54 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87-7.54 (8H, m).
MS: m/z = 530 [M+H] +
参考例341
Figure 2012039414
MS: m/z = 466 [M+H] +
参考例342
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例343
Figure 2012039414
MS: m/z = 522 [M+H] +
参考例344
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例345
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例346
Figure 2012039414
MS: m/z = 470 [M+H] +
参考例347
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.88 (0.60H, s), 2.99 (2.40H, s), 3.67 (0.80H, d, J = 13.8 Hz), 3.73 (0.20H, d, J = 14.1 Hz), 4.16 (0.20H, d, J = 11.1 Hz), 4.20 (0.80H, d, J = 12.9 Hz), 4.97 ( 0.80H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (0.20H, d, J = 15 Hz), 5.10 (0.20H, s), 5.18 (0.80H, s), 5.69 (0.80H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (0.20H, d, J = 7.8 Hz), 5.85 (0.80H, d, J = 7.5 Hz), 5.88 (0.20H, J = 13.5 Hz), 6.62-6.66 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03-7.16 (0.5H, m), 7.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.24-7.39 (2.5H, m), 7.43-7.48 (1H, m).
参考例348
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (0.75H, s), 2.99 (2.25H, s), 3.57 (0.75H, d, J = 13.8 Hz), 3.63 (0.25H, d, 13.8 Hz), 4.17 (0.25H, d, J = 12.9 Hz), 4.10 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 5.00 (0.25H, s), 5.01 (0.25H, d, J = 12.3 Hz), 5.10 (0.75H, s), 5.61 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 5.78 (0.25H, J = 7.5 Hz), 5.80 (0.25H, J = 15 Hz), 5.89 (0.75H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (0.75H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (0.25H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.21 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m).
参考例349
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94 (0.66H, s), 3.00 (2.34H, s), 3.60 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.65 (0.22H, d, J = ３．８ Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94-5.00 (1H, m), 5.06 (1H, s), 5.54 (0.78H, d, J = 13.2 Hz), 5.71 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 5.78 (0.22H, d, J = 7.5 Hz), 5.88 (0.78H, d, J = 7.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.66 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 6.97-7.13 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.41-7.46 (1H, m).
参考例350
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
参考例351
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.76-4.84 (2H, m), 5.18 (1H,s), 5.72 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.76-6.83 (1H, m), 6.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.19 ( 1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
参考例352
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.55 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 0.9 Hz), 7.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m).
参考例353
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (0.66H, s), 3.01 (2.34H, s), 3.59 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.67 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0.22H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (0.78H, d, J = 12.9 Hz), 5.03 (1H, J = 12.9 Hz), 5.05 (0.22H, s), 5.10 (0.78H, s), 5.62 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 5.76-5.82 (0.44H, m), 5.87 (0.78H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (0.78H, brs), 6.68 (0.22H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.98-7.04 (1.56H, m), 7.11-7.39 (3H, m), 7.44-7.49 (1H, m).
参考例354
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (0.48H, s), 3.00 (2.52H, s), 3.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz), 3.71 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (0.16H, s), 5.19 (0.84H, s), 5.65 (0.84H, d, J = 7.5 Hz), 5.77-5.85 (1.32H, m), 6.52 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (0.16H, d, J = 7.8 Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-7.25 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
参考例355
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (0.48H, s), 3.00 (2.52H, s), 3.56 (d, J = 13.8 Hz), 3.62 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0.16H, d, J = 12.9 Hz), 4.20 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 5.03 (0.16H, s), 5.12 (0.84H, s), 5.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz), 5.78-5.87 (0.32H, m), 5.89 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.50-6.56 (0.84H, m), 6.63-6.69 (1.16H, m), 6.84 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz),6.94-6.97 (0.16H, m), 7.02 (0.84H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.23 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
参考例356
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.14 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
参考例357
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.76-4.87 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.06 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.54 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
参考例358
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 4.88 (1H, 12.9 Hz), 5.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.40 (5H, m).
参考例359
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.94 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.98-4.12 (4H, m), 4.25 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.13 (2H, d, J = 13.3 Hz), 5.56 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.87-7.51 (8H, m).
参考例360
Figure 2012039414
化合物325 (46.0 mg, 0.0960 mmol) をメタノール (0.5 ml) とテトラヒドロフラン (0.5 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.241 ml, 0.482 mmol) を加えて30分攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、反応液を減圧濃縮した。得られた化合物360にn−ヘキサン−ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、33 mgの白色固体を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85-2.94 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.98 (1H, td, J = 9.1, 4.5 Hz), 4.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.84 (1H, brs), 5.16 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1H, s), 5.65 (2H, m), 6.86-7.55 (9H, m).
MS: m/z = 436 [M+H] +
参考例107、246、285に準じて合成したエステル体を参考例320の方法に準じて、化合物361〜382を合成した。
参考例361
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, m), 3.49 (1H, brs), 3.71 (1H, dt, J = 16.7, 5.0 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.08-4.15 (2H, m), 4.79 (1H, brs), 5.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.25 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72-7.41 (9H, m).
参考例362
Figure 2012039414
MS: m/z = 432 [M+H]+.
参考例363
Figure 2012039414
MS: m/z = 450 [M+H]+.
参考例364
Figure 2012039414
MS: m/z = 448 [M+H]+.
参考例365
Figure 2012039414
MS: m/z = 466 [M+H]+.
参考例366
Figure 2012039414
MS: m/z = 466 [M+H]+.
参考例367
Figure 2012039414
MS: m/z = 512 [M+H]+.
参考例368
Figure 2012039414
MS: m/z = 406 [M+H]+.
参考例369
Figure 2012039414
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例370
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.81-2.91 (1H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 4.02-4.14 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.95 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54-6.61 (2H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.11-7.39 (8H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
参考例371
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.04 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.76-6.84 (1H, m), 7.03-7.18 (5H, m), 7.27-7.47 (4H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]+.
参考例372
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.68 (10H, m), 2.47 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.76-6.84 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.37-7.46 (1H, m).
MS: m/z = 504 [M+H]+.
参考例373
Figure 2012039414
MS: m/z = 450 [M+H]+.
参考例374
Figure 2012039414
MS: m/z = 492 [M+H]+.
参考例375
Figure 2012039414
MS: m/z = 445 [M+H]+.
参考例376
Figure 2012039414
MS: m/z = 512 [M+H]+.
参考例377
Figure 2012039414
MS: m/z = 492 [M+H]+.
参考例378
Figure 2012039414
MS: m/z = 478 [M+H] +
参考例379
Figure 2012039414
MS: m/z = 478 [M+H] +
参考例380
Figure 2012039414
MS: m/z = 492 [M+H] +
参考例381
Figure 2012039414
MS: m/z = 492 [M+H] +
参考例382
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-2.85 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.92 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.80 (1H, brs), 5.10 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.50-5.68 (3H, m), 6.87-7.52 (8H, m).
参考例383
Figure 2012039414
第一工程
化合物383A (1.00 g, 4.42 mmol) をジクロロメタン (50 ml) に溶解し、0℃でmCPBA (2.67 g, 15.5 mmol) を加えて室温で4時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、1.06 gの白色固体383Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.81 (2H, s), 7.29-8.12 (6H, m).
第二工程
化合物383B (1.05 g, 4.07 mmol) にメタノール (11 ml) を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (185 mg, 4.88 mmol) を加えて室温で30分攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、1.01 gの白色固体383Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.76 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.96 (8H, m).
第三工程
参考例107に従い、化合物383を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 466 [M+H] +.
市販もしくは文献既知の383A-Cに相当する中間体を用いて参考例383の方法に準じて、化合物384〜389を合成した。
参考例384
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.25 (6H, m), 2.87-3.26 (3H, m), 3.42-3.67 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 4.56-4.83 (3H, m), 5.10-5.30 (1H, m), 5.89-6.11 (1H, m), 6.55-6.63 (0.5H, m), 6.71-6.75 (0.5H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.03-7.47 (4H, m), 8.18-8.20(0.5H, m), 8.48-8.49 (0.5H, m).
参考例385
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.14 (4H, m), 1.19-1.28 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.73-3.12 (3H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.89 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58-7.61 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz).
参考例386
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, 6.9 Hz), 3.34(2H, d, J = 12.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.93 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77-6.81 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.32-7.42 (3H, m).
参考例387
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.17 (6H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.61-4.78 (2H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.54 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.08 (2H, m), 7.16-7.47 (4H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.00 (0.5H, J = 6.3 Hz), 8.09-8.12 (0.5H, m), 8.51 (0.5H, s), 8.68 (0.5H, s).
参考例388
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.76-2.91 (2H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 4.17-4.33 (2H, m), 4,54-4.84 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m).
参考例389
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.04-1.20 (6H, m), 2.83-3.02 (1H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.32-4.50 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.36 (1H, s), 5.44-5.50 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.09-6.54 (5H, m).
参考例390
Figure 2012039414
第一工程
化合物390A (14.8 g, 115 mmol) をメタノール (200 ml) に加え、室温でナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液, 22.2 g, 115 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、17.3 gの白色固体を得た。そのうちの5.61 gにphthalide (5.00 g, 37.3 mmol) を加えて200℃で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、塩酸で酸性にし、生じた白色沈殿をろ取した。クロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−クロロホルム−ジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、2.44 gの薄茶色固体390Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.61 (2H, s), 6.92 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.7, 7.0, 1.2 Hz), 7.32-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.92-7.99 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
第二工程
化合物390B (2.44 g, 9.29 mmol) をジクロロメタン (30 ml) に溶解し、trifluoroacetic anhydride (1.44 ml, 10.2 mmol) とboron trifluoride etherate (0.235 ml, 1.86 mmol) を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を1規定塩酸と飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) で溶出することにより精製し、1.76 gの淡黄色固体390Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.36 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43-7.66 (4H, m), 7.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz).
第三工程
化合物390C (1.76 g, 7.19 mmol) にメタノール (20 ml) を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (327 mg, 8.63 mmol) を加えて室温で30分攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、1.44 gの白色固体390Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.18 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19-7.43 (6H, m).
第四工程
参考例107と同様の手法により化合物390を合成した。
MS: m/z = 452 [M+H] +
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の390A〜Dに相当する中間体を用いて参考例390の方法に準じて、化合物391〜412を合成した。
参考例391
Figure 2012039414
MS: m/z = 418 [M+H] +.
参考例392
Figure 2012039414
MS: m/z = 416 [M+H] +.
参考例393
Figure 2012039414
MS: m/z = 458 [M+H]+.
参考例394
Figure 2012039414
MS: m/z = 434 [M+H] +.
参考例395
Figure 2012039414
MS: m/z = 390 [M+H] +.
参考例396
Figure 2012039414
MS: m/z = 468 [M+H] +
参考例397
Figure 2012039414
MS: m/z = 452 [M+H] +
参考例398
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.32 (6H, m), 4.25 (0.52H, d, J = 12.9 Hz), 4.41 (0.48H, d, J = 13.2 Hz), 4.58-4.79 (2H, m), 4.92-5.03 (2H, m), 5.73 (0.48H, d, J = 7.8 Hz), 5.89 (0.52H, d, J = 7.8 Hz), 6.12 (0.48H, d, J = 12 Hz), 6.46-6.58 (1.52H, m), 6.74-6.78 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.20-7.50 (4H, m).
参考例399
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.31 (6H, m), 4.25 (0.75H. d, J = 12.9 Hz), 4.43 (0.25H, d, J = 12.9 Hz), 4.53-4.60 (0.50H, m), 4.67-4.78 (1.5H, m), 4.90-5.05 (2H. m), 5.70 (0.25H, d, J = 7.8 Hz, 5.86 (0.75H, d, J = 7.5 Hz), 6.18 (0.25H, d, J = 13.5 Hz), 6.36-6.42 (0.75H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.19 (0.25H, m), 7.21-7.50 (3.75H, m).
参考例400
Figure 2012039414
MS: m/z = 452 [M+H] +
参考例401
Figure 2012039414
MS: m/z = 452 [M+H] +
参考例402
Figure 2012039414
MS: m/z = 470 [M+H] +
参考例403
Figure 2012039414
MS: m/z = 436 [M+H] +
参考例404
Figure 2012039414
MS: m/z = 452 [M+H] +
参考例405
Figure 2012039414
MS: m/z = 452 [M+H] +
参考例406
Figure 2012039414
MS: m/z = 490 [M+H] +
参考例407
Figure 2012039414
MS: m/z = 436 [M+H] +
参考例408
Figure 2012039414
MS: m/z = 452 [M+H] +
参考例409
Figure 2012039414
MS: m/z = 452 [M+H] +
参考例410
Figure 2012039414
MS: m/z = 490 [M+H] +
参考例411
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例412
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.31 (12H, m), 3.28-3.37 (0.50H, m), 3.44-3.53 (0.50H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 4.65-4.76 (2H, m), 4.98-5.05 (2H, m), 6.37 (0.5H, d, J = 12.9 Hz), 6.45 (0.5H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (0.5H, t, J = 7.8 Hz), 6.81 (0.5H, 7.8 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.14 (0.5Hm d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.45 (2.5H, m).
参考例413、参考例414
Figure 2012039414
第一工程
参考例95と同様の手法で得た化合物413A (200 mg, 0.544 mmol) と6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol (124 mg 0.554 mmol) を酢酸 (8 ml)に溶解し、水冷下で濃硫酸 (2 ml) を滴下した。室温で30分攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して413Bの粗生成物を得た。
第二工程
第一工程で得られた413Bをジクロロメタン (2 ml) に溶解し、無水酢酸 (0.154 ml, 1.63mmol) とトリエチルアミン (0.226 ml, 1.63 mmol) と4-(dimethylamino)pyridine (cat.) を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製し、ジアステレオマーを分割した。 それぞれメタノール (1 ml) とテトラヒドロフラン (1 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.198 ml, 0.397 mmol) を加えて室温で30分攪拌した。反応液を水にあけ、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物に酢酸エチル−ジエチルエーテルを加え、分別析出した残渣をろ過し、それぞれ化合物413（22 mg）と化合物414（20 mg）得た。
参考例413
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.60 (4H, m), 6.87-7.60 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M+H] +
参考例414
MS: m/z = 488 [M+H] +
参考例413に従い、同様の手法を用いて化合物414〜475を合成した。
参考例415
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.42-5.52 (1H, m), 5.62 (3H, m), 6.82-7.56 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M+H] +
参考例416
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, m), 5.29 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81-7.45 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M+H] +
参考例417
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.15 (1H, s), 5.47-5.65 (2H, m), 5.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.80-6.87 (1H, m), 7.07-7.24 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例418
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.03 (1H, s), 5.28-5.45 (2H, m), 5.53 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.79-6.86 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 1.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例419
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.17 (1H, s), 5.26-5.44 (2H, m), 5.60-5.69 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.01-7.21 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例420
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.12 (1H, s), 5.28-5.44 (2H, m), 5.60-5.70 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例421
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.12 (1H, s), 5.30-5.48 (2H, m), 5.62-5.70 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80-6.83 (1H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例422
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.29-5.39 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.36-7.44 (1H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例423
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.30-5.40 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m),7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.45 (1H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例424
Figure 2012039414
MS: m/z = 490 [M+H]+.
参考例425
Figure 2012039414
MS: m/z = 490 [M+H]+.
参考例426
Figure 2012039414
MS: m/z = 490 [M+H]+.
参考例427
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.08 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.18 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.37 - 7.45 (2H, m).
参考例428
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.34 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.16 - 7.41 (5H, m).
参考例429
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.44-5.57 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.94 (1H, s), 6.78-6.91 (2H, m), 7.08-7.18 (3H, m), 7.28-7.38 (3H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例430
Figure 2012039414
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例431
Figure 2012039414
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例432
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 5.46-5.60 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
MS: m/z = 071 [M+H]+.
参考例433
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.09 (1H, s), 5.46-5.60 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 10.0, 3.5 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例434
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.31-5.45 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 7.03-7.11 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例435
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.19 (1H, s), 5.44-5.58 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.27-7.51 (4H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例436
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.29 (1H, s), 5.32-5.46 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.29 (2H, m), 7.33-7.51 (4H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例437
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.15 (1H, s), 5.47-5.59 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80-6.88 (1H, m), 7.07-7.26 (6H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例438
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.23 (1H, s), 5.32-5.47 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.87 (1H, m), 7.04-7.26 (6H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例439
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.18 (1H, s), 5.50-5.62 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.39-7.51 (2H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例440
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.27 (1H, s), 5.31-5.44 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21-7.47 (5H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
参考例441
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.56 (4H, dm), 6.84-7.54 (8H, m).
参考例442
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.22 (1H, m), 5.38 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87-7.57 (8H, m).
参考例443
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.54 (4H, m), 7.29 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H] +
参考例444
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.00 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.44 (1H, m), 5.62-5.71 (3H, m), 6.82-7.56 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例445
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.6 Hz) 5.49 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 7.9 Hz ), 5.70 (1H, s), 6.89-7.47 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例446
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.57 (4H, m), 6.87-7.61 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H] +
参考例447
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.22 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88-7.57 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例448
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.46-5.68 (3H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例449
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.64 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94-7.55 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H] +
参考例450
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m), 5.69 (3H, m), 6.88-7.57 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H] +
参考例451
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.14 (1H, t, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.88-7.44 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H] +
参考例452
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.15 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.40 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89-7.38 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例453
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.18 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.46 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89-7.52 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例454
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.44-5.66 (4H, m), 6.83-7.63 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例455
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.68 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07-7.54 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H] +
参考例456
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (5H, d, J = 6.3 Hz), 4.00 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.49-5.69 (4H, m), 6.84-7.51 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例457
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.26 (1H, m), 5.67 (3H, m), 7.18 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例458
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.45 (1H, m), 5.62 (1H, s), 5.63 (1H, t, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.71-7.55 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例459
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.19 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.20 (1H, m), 5.41 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72-7.50 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例460
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.18 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.60-5.69 (2H, m), 6.87-7.42 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例461
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, m), 5.41 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.45 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H] +
参考例462
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.50 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.65 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85-7.55 (7H, m).
MS: m/z = 524 [M+H] +
参考例463
Figure 2012039414
MS: m/z = 568 [M+H] +
参考例464
Figure 2012039414
MS: m/z = 502 [M+H] +
参考例465
Figure 2012039414
MS: m/z = 502 [M+H] +
参考例466
Figure 2012039414
MS: m/z = 540 [M+H] +
参考例467
Figure 2012039414
MS: m/z = 540 [M+H] +
参考例468
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 5.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.29-5.42 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, m), 6.79-7.01 (3H, m), 7.19-7.28 (4H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例469
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.22 (1H, s), 5.37 (1H, dd, J = 2.1, 13.9 Hz), 5.52 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 7.6), 6.55 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19-7.30 (4H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例470
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.18 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.91-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.20 (3H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例471
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.26 (1H, s), 5.38 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.91 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.6, 8.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.17 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例472
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, s), 5.52 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例473
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.25 (1H, s), 5.38 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.58 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例474
Figure 2012039414
1HNMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.31 (1H, s), 5.39 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 3.7, 7.9 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.51 (1H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例475
Figure 2012039414
MS: m/z = 522 [M+H]+.
参考例476
Figure 2012039414
第一工程
参考例と同様の手法で合成した476A ( 3.00 g, 9.83 mmol) をジメチルホルムアミド (30 ml) に溶解し、シアン化銅(Ｉ) (2.64 g, 29.5 mmol) を加えて150℃で7時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、セライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗った。溶媒を減圧留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル (１:1, v/v) で溶出することにより精製した。得られた化合物にn-ヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、1.81 gの白色固体476Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.29 (2H, s), 7.28-7.48 (4H, m), 7.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
第二工程
参考例107と同様の手法により化合物476を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.74 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.87-7.93 (7H, m).
MS: m/z = 513 [M+H] +
参考例477
Figure 2012039414
第一工程
化合物476B (859 mg, 3.42 mmol) に濃硫酸 (13 ml) を加えて室温で18時間、60℃で2時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、387 mgの淡黄色固体を得た。得られた化合物にメタノール (10 ml) を加え、10規定水酸化ナトリウム水溶液 (6 ml) を加えて90℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、水を加えてジクロロメタンで洗った。水層に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、296 mgの黄色固体477Aを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物477A (179 mg, 0.662 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩 (108 mg, 1.32 mmol)とEDCI (190 mg, 0.993 mmol) と1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (89.0 mg, 0.662 mmol) とトリエチルアミン (0.3 ml) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出することにより精製し、170 mgの無色ガム状物質477Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.28-7.44 (5H, m), 7.58 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
第三工程
参考例107と同様の手法により化合物477を合成した。
MS: m/z = 559 [M+H] +
参考例478
Figure 2012039414
第一工程
化合物277 (971 mg, 2.11 mmol) をジメチルホルムアミド (10 ml)に溶解し、炭酸セシウム (2.75 g, 8.45 mmol) とベンジルブロミド (0.753 ml, 6.34 mmol) を加えて室温で4時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた化合物にジクロロメタン−ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、740 mgの白色固体478Aを得た。
第二工程
478A (740 mg, 1.35 mmol) をテトラヒドロフラン (7 ml) とメタノール (7 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.37 ml, 6.73 mmol) を加えて室温で30分攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより618 mgの白色固体478Bを得た。
MS: m/z = 508 [M+H] +
第三工程
478B (505 mg, 0.995 mmol) をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解し、triphenylphosphine (391 mg, 1.49 mmol) とphthalimide (220 mg, 1.49 mmol) とazodicarboxylic acid diisopropyl ester (0.290 ml, 1.49 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製した。得られた化合物にジクロロメタン−ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、578 mgの白色固体478Cを得た。
MS: m/z = 637 [M+H] +
第四工程
478C (667 mg, 1.05 mmol) にエタノール (10 ml) を加え、hydrazine hydrate (0.254 ml, 5.24 mmol) を加えて90℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、クロロホルムを加えて不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製した。得られた化合物にジクロロメタン−ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、462 mgの白色固体478Dを得た。
MS: m/z = 507 [M+H] +
第五工程
478D (100 mg, 0.197 mmol) にギ酸 (1.0 ml) とホルマリン水溶液 (1.0 ml) を加えて80℃で1時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製し、56 mgの無色オイル状物質を得た。この化合物を酢酸 (2.0 ml) に溶解し、濃硫酸 (0.5 ml) を滴下して加え、室温で30分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成生物にジクロロメタン−酢酸エチル−ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、12 mgの白色固体478を得た。
MS: m/z = 445 [M+H] +
参考例479
Figure 2012039414
第一工程
参考例95に準じて合成した化合物479A (5.25 g, 11.8 mmol) 、DIPEA (6.20 mL, 35.5 mmol) およびBoc2O (5.17 g, 23.7 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液にDMAP (434 mg, 3.55 mmol) を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。順次、0.5規定塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物を シリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 5.22 g の化合物479Bを得た。
MS: m/z = 544 [M+H] +.
第二工程
氷冷下、化合物479B (29.7 g, 102 mmol) と酢酸 (29.7 g, 102 mmol) の THF (340 mL) 溶液にTBAF (1 M THF溶液、23.6 g, 310 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル層を分離し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジクロロメタン-エーテルを加えることで固化させ、2.76 g の化合物479Cを得た。
MS: m/z = 430 [M+H] +.
第三工程
化合物479C (500 mg, 1.16 mmol) の酢酸エチル (20 mL) 懸濁液にIBX (652 mg, 2.33 mmol) を加え、3時間加熱、攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去し、得られた濾液を順次、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をTHF (5 mL)を溶解させた後、氷冷下ジメチルアミン (2 M THF溶液、0.873 mL, 1.75 mmol) とNaBH(OAc)3 (370 mg, 1.75 mmol) を加え、室温下1.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に2規定塩酸水溶液を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性にした。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (93:7, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮するとアモルファスとして 437 mg の化合物479Dを得た。
MS: m/z = 457 [M+H]+.
第四工程
化合物479D(430 mg, 0.942 mmol) を酢酸 (10 mL)に溶解し、1時間加熱、攪拌した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (95:5, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 330 mg の化合物479Eを得た。
MS: m/z = 357 [M+H]+.
第五工程
化合物479E (50 mg, 0.140 mmol) とジベンゾスベロール (29.5 mg, 0.140 mmol) の 酢酸 (2 mL) 溶液に硫酸 (0.5 mL) を滴下し、 30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、水層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチル層を用いて抽出し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にエーテルを加えることで固化させ、17.0 mg の化合物479を得た。
MS: m/z = 354 [M+H]+.
参考例478もしくは参考例479に従い、同様の手法を用いて参考例480〜490を合成した。
参考例480
Figure 2012039414
MS: m/z = 477 [M+H]+.
参考例481
Figure 2012039414
MS: m/z = 512 [M+H]+.
参考例482
Figure 2012039414
MS: m/z = 501 [M+H]+.
参考例483
Figure 2012039414
MS: m/z = 519 [M+H]+.
参考例484
Figure 2012039414
MS: m/z = 514 [M+H]+.
参考例485
Figure 2012039414
MS: m/z = 532 [M+H]+
参考例486
Figure 2012039414
MS: m/z = 499 [M+H]+.
参考例487
Figure 2012039414
MS: m/z = 517 [M+H]+.
参考例488
Figure 2012039414
MS: m/z = 517 [M+H]+.
参考例489
Figure 2012039414
MS: m/z = 535 [M+H]+.
参考例490
Figure 2012039414
MS: m/z = 473 [M+H] +
参考例491
Figure 2012039414
参考例65及び参考例107に従い、化合物491を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 4.0 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.82-3.06 (2H, m), 3.56 (1H, d, J = 17.8 Hz),4.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.31 (1H, m), 4.51-4.60 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.39 (1H, s), 6.74-7.52 (8H, m).
MS: m/z = 460 [M+H] +
参考例492
Figure 2012039414
参考例65及び参考例107に従い、化合物492を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 478 [M+H] +
参考例493
Figure 2012039414
第一工程
化合物493A (258mg, 1.30 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液を-50℃に冷却し、同温度を保ちながら DIBAL-H のトルエン溶液(1M, 1.96mL)を5分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌後、室温に昇温し2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で1時間撹拌し、不溶物を濾過により除去した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 148mg の化合物493Bを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 1.03-1.44 (5H, m), 1.63-1.83 (5H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16-7.19 (2H, ms), 7.27-7.38 (3H, m), 9.69 (1H, d, J = 3.5 Hz).
第二工程
参考例177に従い、化合物493を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 410 [M+H]+
市販もしくは文献既知のアルデヒド及び市販もしくは文献既知のヒドラジンを用いて参考例493に従い、化合物494〜505を合成した。
参考例494
Figure 2012039414
MS: m/z = 428 [M+H]+
参考例495
Figure 2012039414
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例496
Figure 2012039414
MS: m/z = 376 [M+H]+.
参考例497
Figure 2012039414
MS: m/z = 500 [M+H]+.
参考例498
Figure 2012039414
MS: m/z = 404 [M+H]+.
参考例499
Figure 2012039414
MS: m/z = 382 [M+H]+.
参考例500
Figure 2012039414
MS: m/z = 382 [M+H]+.
参考例501
Figure 2012039414
MS: m/z = 368 [M+H]+.
参考例502
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87-2.94 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.54 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.95-7.33 (6H, m), 7.66 (1H, dd, J = 5.3, 3.6 Hz).
MS: m/z = 448 [M+H]+.
参考例503
Figure 2012039414
MS: m/z = 374 [M+H]+.
参考例504
Figure 2012039414
MS: m/z = 374 [M+H]+.
参考例505
Figure 2012039414
MS: m/z = 342 [M+H]+.
参考例506
Figure 2012039414
化合物65Bを用いて参考例177に従い、化合物506を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 470 [M+H] +.
参考例507
Figure 2012039414
化合物506を用いて参考例65に従い、化合物507を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 446 [M+H] +.
参考例508
Figure 2012039414
第一工程
参考例491の合成中間体である508A (261 mg, 0.475 mmol) をジメチルホルムアミド (3ml) に溶解し、0℃でトリエチルアミン (0.132 ml, 0.950 mmol) とクロロギ酸エチル (0.0910 ml, 0.950 mmol) を加えて室温で20分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム (71.9 mg, 1.90 mmol) の水溶液 (0.5 ml) を0℃で加え、そのまま30分攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製した。ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、107 mgの白色固体508Bを得た。
MS: m/z = 536 [M+H] +
第二工程
第一工程で得られた508B (100 mg, 0.187 mmol) をジクロロメタン (1 ml) に溶解し、0℃でDAST (33.1 mg, 0.205 mmol) を加えてそのまま30分攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製し、28 mgの淡黄色ガム状物質508Cを得た。
MS: m/z = 538 [M+H] +
第三工程
第二工程で得られた508Cに酢酸 (2 ml) と濃硫酸 (0.5 ml) を加え、室温で20分攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、4.5 mgの白色固体508を得た。
MS: m/z = 448 [M+H] +
参考例509
Figure 2012039414
参考例508に従い、化合物509を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 466 [M+H] +
参考例510
Figure 2012039414
第一工程
化合物510A (36.8 g, 259 mmol) をジメチルホルムアミド (380 ml) に溶解し、炭酸カリウム (39.3 g, 285 mmol) とベンジルブロミド (30 7 ml, 259 mmol) を加えて80℃で8時間攪拌した。室温に冷まし、不溶物をろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。水を加え析出した残渣をろ過し、減圧下で乾燥し、46.21 gの薄茶色固体510Bを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物510B (4.79 g, 20 6 mmol) にジクロロメタン (70 ml) を加え、トリエチルアミン (4.29 ml, 30.9 mmol) とメタンスルホニルクロリド (1.93 ml, 24.8 mmol) を0℃で加え、そのまま30分攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた化合物にn−ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、6.56 gの白色固体を得た。この化合物をアセトニトリル (40 ml) に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド (75%水溶液, 21.6 g, 61.9 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出することにより精製し、2.51 gの白色固体510Cを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.96 (3H, s), 5.30 (3H, d, J = 46.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (5H, m), 8.30 (1H, s).
第三工程
第二工程で得られた510C (2.40 g, 10.3 mmol) をジクロロメタン (40 ml) に溶解し、三臭化ホウ素 (1M ジクロロメタン溶液, 10.3 ml, 10.3 mmol) を0℃で滴下して加え、そのまま30分攪拌した。メタノールを加え、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗って940 mgの510Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.20 (2H, d, J = 46.3 Hz), 6.40 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.91 (1H, s).
第四工程
第三工程で得られた510D (940 mg, 6.52 mmol) をメタノール (8 ml) に溶解し、0℃で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.26 ml, 6.52 mmol) と37%ホルムアルデヒド水溶液 (1.46 ml, 19.6 mmol) を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた化合物にn−ヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを加え、析出した残渣をろ過し、858 mgの淡黄色固体510Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.73 (2H, s), 5.19 (2H, d, J = 46.1 Hz), 6.55 (1H, s).
第五工程
第四工程で得られた510E (855 mg, 4.91 mmol) をジメチルホルムアミド (10 ml) に溶解し、炭酸カリウム (746 mg, 5.40 mmol) とベンジルブロミド (0.583 ml, 4.91 mmol) を加えて80℃で5時間攪拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製し、887 mgの淡橙色固体510Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, dd, J = 46.3, 0.7 Hz), 5.23 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.33-7.43 (5H, m).
第六工程
第五工程で得られた510F (887 mg, 3.36 mmol) をクロロホルムに溶解し、二酸化マンガン (2.00 g, 23.0 mmol) を加えて80℃で2時間攪拌した。室温に冷ました後、セライトろ過して溶媒を減圧留去し、812 mgの白色固体510Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.18 (2H, dd, J = 45.8, 0.8 Hz), 5.52 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32-7.38 (5H, m), 9.86 (1H, s).
第七工程
第六工程で得られた510G(884 mg, 3.37 mmol) にアセトニトリルと水を加え、リン酸二水素一ナトリウム (809 mg, 6.74 mmol) と次亜塩素酸ナトリウム (1.01 g, 11.1 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、塩酸でpH=3に調整し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより404 mgの白色固体510Hを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.17 (2H, s), 5.38 (2H, d, J = 46.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34-7.51 (5H, m).
第八工程
第七工程で得られた510H (402 mg, 1.45 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解し、N1-((ethylimino)methylene)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (554 mg, 2.89 mmol) と1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (195 mg, 1.45 mmol) を加えて室温で5分攪拌した。Propan-2-amine (0.149 ml, 1.73 mmol) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧留去して得られた化合物にn−ヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、3.56 gの白色固体510Iを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.05 (1H, m), 5.24 (2H, dd, J = 45.9, 0.9 Hz), 5.41 (2H, s), 6.59 (1H, q, J = 0.9 Hz), 7.40 (5H, m), 7.56 (1H, brs).
第九工程
第八工程で得られた510I (392 mg, 1.23 mmol)をエタノール (6 ml) に溶解し、アンモニア水 (4 ml) を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製し、333 mgの白色固体510Jを得た。
MS: m/z = 319 [M+H] +
第十工程
参考例95と同様の手法により化合物510を合成した。
MS: m/z = 422 [M+H] +
参考例511
Figure 2012039414
第一工程
化合物511A (200 mg, 0.664 mmol) と1,1,3-trimethoxypropane (178.2 mg, 1.33 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら 三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体 (113 mg, 0.797 mmol)を滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、飽和重曹水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで3回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに 酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル-メタノール (3:2, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 179.2 mg の化合物511Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 6.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.06-4.17 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.34 (1H, brs), 6.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.43 (6H, m), 7.90 (1H, t, J = 5.4 Hz).
第二工程
化合物511B (179.2 mg, 0.482 mmol)のジメチルホルムアミド(3 ml)溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら炭酸セシウム(786 mg, 2.41 mmol)を加え、同温度で15分間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると固体として130 mgの化合物511Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.59 (2H, brs), 3.22-3.41 (2H, m), 3.12 (3H, s), 4.57-4.70 (2H, m), 5.19 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.38 (1H, brs), 5.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.49-7.52 (2H, m).
第三工程
化合物511C(130 mg, 0.350 mmol)とdibenzosuberol(368 mg, 1.75 mmol)の酢酸(2 ml)溶液に室温下、硫酸(0.4 ml)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として65 mgの化合物511を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.64-1.74 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.3 Hz), 3.06 (1H, ddd, J = 5.6 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.19 (3H, s), 3.30-3.44 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, m), 4.28 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.8 Hz), 4.96 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-6.93 (1H, m), 7.08-7.36 (6H, m).
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のアセタールを用いて参考例511に従い、化合物512〜515を合成した。
参考例512
Figure 2012039414
MS: m/z = 528 [M+H]+
参考例513
Figure 2012039414
MS: m/z = 528 [M+H]+
参考例514
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (1H, 3H, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.95 (3H, s), 2.63-2.68 (2H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 9.3 Hz, 9.3 Hz), 3.05 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.60 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 17.4 Hz), 3.87-3.98 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 8.1 Hz), 4.59 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.93 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09-7.38 (6H, m).
参考例515
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.3 Hz), 3.07 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.25 (3H, s), 3.22-3.43 (2H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 8.7 Hz), 3.85-3.94 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 14.1 Hz), 4.42-4.48 (1H, m), 4.92 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.09-7.36 (6H, m).
参考例516
Figure 2012039414
第一工程
化合物516A (100 mg, 0.332 mmol) と3-(methylthio)propanal (52 mg, 0.498 mmol) のトルエン(3 ml) 溶液に酢酸 (30 mg, 0.500 mmol) を加え、30分間還流した。室温に冷却後、溶媒を留去して得られる粗生成物をジメチルホルムアミド(3 ml) に溶解させた。上記溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら炭酸セシウム (541 mg, 1.66 mmol) を加え、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに 酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル-メタノール (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 84.7 mg の化合物516Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1.31-1.56 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.46 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 7.8 Hz), 4.57-4.71 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.66 (1H, brs), 6.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.35 (4H, m), 7.46-7.49 (2H, m).
第二工程
参考例511と同様の手法により、化合物516を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.41-2.58 (2H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.53 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 4.87-3.96 (1H, m), 4.21 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 8.7 Hz), 4.96 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.07-7.37 (6H, m).
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のアルデヒドを用いて参考例516に従い、化合物517〜526を合成した。
参考例517
Figure 2012039414
MS: m/z = 500 [M+H]+
参考例518
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19-1.30 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.43-1.62 (3H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 3.00-3.11 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 4.23-4.35 (2H, m), 4.96 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 7.5 Hz), 7.08-7.37 (6H, m).
参考例519
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 2.72 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 14.1 Hz, 14.1 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 16.5 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 14.4 Hz), 3.66 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 14.1 Hz), 4.27-4.26 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 10.5 Hz), 4.92 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62-6.70 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09-7.25 (4H, m), 7.77-7.89 (4H, m).
参考例520
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8Hz, 14.1 Hz), 3.03-3.14 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.53 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.61-3.70 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.26 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.45 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.92 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.08-7.36 (6H, m).
参考例521
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (2.52H, d, J = 6.9 Hz), 1.36 (0.48H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (0.48H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (2.52H, d, J = 6.9 Hz), 1.74-1.98 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.16-2.35 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 5.1 Hz, 5.1 Hz, 13.5 Hz), 3.06 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 H), 3.52 (1H, d, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.4 Hz), 3.86-3.96 (1H, m), 4.15 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 10.8 Hz), 4.48-4.64 (1H, m), 4.97 (0.84H, s), 5.30 (0.16H, s), 5.73 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (0.16H, d, J = 7.5 Hz), 6.45 (0.16H, brs), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (0.84H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.39 (3H, m).
参考例522
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.54-1.79 (4H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 3.05 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.17 (3H, s), 3.17-3.21 (2H, m), 3.52 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 4.96 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07-7.37 (6H, m).
参考例523
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.28 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.82 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.89-3.00 z81H, m), 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.86-3.98 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 10.5 Hz), 5.05 (1H, s), 5.84 (1H, d, 7.5 Hz), 6.48-6.50 (1H, m), 6.66-6.69 (1H, m), 6.89-7.00 (2H, m), 7.05 (1H, d, 7.2 Hz), 7.11-7.24 (2H, m).
参考例524
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.42-1.83 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz), 14.4 H), 2.94-3.11 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.21-3.26 (2H, m), 3.49 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 18.0 Hz), 3.82-3.91 (1H, m), 4.20-4.33 (2H, m), 5.83 (1H, s), 5.84 (1Hm d, J = 7.8 Hz), 6.58-6.72 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.11-7.30 (4H, m).
参考例525
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 2.78 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 13.8 Hz), 2.97 (3H, s), 3.01-3.13 (2H, m), 3.47 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 14.1 Hz), 3.99-4.23 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz), 4.95 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.27 (4H, m), 7.30-7.37 (1H, m).
参考例526
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.34 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.41-1.52 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.59-1.81 ( 2H, m), 2.80 (1H, ddd, 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 3.04 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.14-3.26 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.49 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 17.7 Hz), 3.84-3.93 (1H, m), 4.23-4.34 (2H, m), 4.96 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60-6.79 (3H, m), 6.81 (1Hm d, J = 9.3 Hz), 6.92 (1H, ddd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.19-7.24 (1H, m).
参考例527
Figure 2012039414
第一工程
化合物516の合成法に準じて合成した化合物527A(36 mg, 0.09 mmol)のDMF (0.2 mL) 溶液1-3℃に冷却し、5-chlorodibenzosuberane（97 mg, 0.43 mmol）と炭酸セシウム (138 mg, 0.43 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル-水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 19 mg の化合物 527Bを得た。
MS: m/z = 616 [M+H]+.
第二工程
化合物527B (19 mg, 0.03 mmol) を MeOH (0.6 mL) に溶解し、10% Pd-C (3 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた油状物をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 7 mg の化合物 527を得た。
MS: m/z = 526 [M+H]+.
市販もしくは文献既知のハライド及び市販もしくは文献既知のアルデヒドを用いて参考例527の方法に準じて、化合物528〜531を合成した。
参考例528
Figure 2012039414
MS: m/z = 418 [M+H]+
参考例529
Figure 2012039414
MS: m/z = 432 [M+H]+
参考例530
Figure 2012039414
MS: m/z = 459 [M+H]+
参考例531
Figure 2012039414
MS: m/z = 466 [M+H]+
参考例532
Figure 2012039414
第一工程
化合物519 (440 mg, 0.766 mmol)のメタノール(5 ml)溶液に、ヒドラジン水和物 (383 mg, 7.66 mmol) を加え、1時間還流した。室温まで冷却後、析出した不溶物をろ去した。溶媒を留去後、酢酸エチルに懸濁させ不溶物をろ去し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、クロロホルムに懸濁させ不溶物をろ去した。溶媒を留去し得られた粗生成物を、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、固体として190 mg の化合物532を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 6.9 H), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.73-2.90 (3H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.54 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.85-3.94(1H, m ), 4.19 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 11.1 Hz), 4.35 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.97 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.09-7.45 (6H, m).
参考例533
Figure 2012039414
参考例532と同様の手法により化合物533を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), .1.45-1.58 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.16-3.34 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.24-4.33 (1H, m), 4.42-4.46 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.8 Hz), 5.10 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.33 (2H, d, 4.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz).
参考例534
Figure 2012039414
参考例532と同様の手法により化合物534を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32-1.58 (2H, m), 1.77-1.79 (2H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.88-3.97 (2H, m), 4.19-4.28 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.32 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.44 (1H, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, brs).
参考例535
Figure 2012039414
参考例532と同様の手法により化合物535を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.40-1.52 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.58-2.62 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 2.95 (3H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 4.01-4.13 (1H, m), 4.28-4.32 (1H, m), 5.14 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.94 (2H, m), 7.14-7.40 (6H, m).
参考例536
Figure 2012039414
第一工程
化合物532 (30 mg, 0.0675 mmol)と38% ホルマリン水溶液(53.5 mg, 0.675 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながらトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(42.9 mg, 0.293 mmol)と酢酸(10 mg, 0.166 mmol)を加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として20 mg の化合物536を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.06 (6H, s), 2.29 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.2 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 13.2 Hz), 2.78 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz, 3.06 (1H, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.55 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.7 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.4 Hz), 4.54 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.91 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08-7.45 (6H, m).
参考例537
Figure 2012039414
参考例536と同様の手法により化合物537を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46-1.57 (1H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.98 (6H, s), 2.04-2.11 (1H, m), 2.27-2.41 (1H, m), 2.72-2.94 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.29-4.44 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86-6.90 (1H, m), 7.05-7.24 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz).
参考例538
Figure 2012039414
参考例536と同様の手法により化合物538を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.75 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.45-1.56 (1H, m), 1.67-1.78 (1H, m), 2.22-2.49 (4H, m), 2.74-2.97 (2H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.29-4.41 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.06-7.25 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35 (1H, m).
参考例539
Figure 2012039414
参考例536と同様の手法により化合物539を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42-1.51 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 2.65 (6H, s), 2.74-2.97 (3H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.91-3.26 (4H, m), 5.16 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.12-7.28 (4H, m), 7.33-7.45 (3H, m).
参考例540
Figure 2012039414
参考例536と同様の手法により化合物540を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.78 (2H, m), 2.06 (6H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 2.96-3.11 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.65-3.74 (1H, m), 3.99-4.14 (1H, m), 4.28-4.33 (1H, m), 4.94 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.95 (t, J = 7.2 Hz), 7.13-7.38 (6H, m).
参考例541
Figure 2012039414
参考例536と同様の手法により化合物541を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.846 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.75 (2H, m), 2.30-2.41 (5H, m), 2.43-2.53 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 2,98-3.08 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 8.1 Hz), 4.95 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.13-7.38 (6H, m).
参考例542
Figure 2012039414
第一工程
化合物 532 (30mg, 0.0675 mmol)とトリエチルアミン(20.5 mg, 0.202 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら無水酢酸(10.3 mg, 0.101 mmol)を加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として15 mg の化合物542を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.00 (3H, s), 2.78-2.94 (2H, m), 3.04 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.48-3.60 (1H, m), 3.98-3.07 (1H, m), 4.36 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 9.3 Hz), 4.87 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09-7.36 (6H, m), 7.41 (1H, brs).
参考例543
Figure 2012039414
参考例542と同様の手法により化合物543を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.01 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.18-3.28 (1H, m), 3.46-3.59 (2H, m), 4.04-4.18 (1H, m), 4.27 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.87 (0.9H, s), 5.17 (0.1H, s), 5.37 (0.9H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (0.1H, d, J = 7.8 H), 6.32 (0.1H, d, J = 7.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (0.9H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.91 (0.1H, d, J = 6.0 Hz), 7.06-7.51 (6H, m), 9.29 (1H, brs).
参考例544
Figure 2012039414
参考例542と同様の手法により化合物544を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.78 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 15.9 Hz), 2.94-3.10 (2H, m), 3.19-3.54 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.96-3.11 (1H, m), 4.28 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.91 (1H, s), 5.57 (1H, brs), 5.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08-7.47 (6H, m).
参考例545
Figure 2012039414
第一工程
化合物 532 (30mg, 0.0675 mmol)とピリジン(16 mg, 0.203 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら2-methoxyacetyl chloride (11 mg, 0.101 mmol)を加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として22 mg の化合物545を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.77 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.47-3.55 (1H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 4.23 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13,8 Hz, 13.8 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz), 4.94 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, 7.8 Hz), 6.80 (1H, brt), 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08-7.23 (5H, m), 7.29-7.36 (1H, m).
参考例546
Figure 2012039414
第一工程
2-(methylthio)acetic acid (15.7 mg, 0.148 mmol)のジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、室温下EDCI (28.5 mg, 0.148 mmol)と1-hydroxy benzotriazole(11.4 mg, 0.0742 mmol)を加え、同温度で5分間撹拌後、化合物532を加えた。反応液を室温下１時間撹拌し、メタノール(3 ml)で希釈した。溶液を1-3℃に冷却し、２規定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え同温度で30分間撹拌後、２規定塩酸(1 ml)で中和した。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として15 mg の化合物546を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, J = 6.6 Hz), 2.11 (3, s), 2.79 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.16 (4H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 12.9 Hz), 3.68 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.97-4.11 (1H,m), 4.26 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.94 (3H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.36-7.49 (1H, m).
参考例547
Figure 2012039414
第一工程
参考例516と同様の手法で合成した化合物547A(367 mg, 0.812 mmol)とdibenzosuberol(205 mg, 0.974 mmol)の酢酸(3 ml)溶液に室温下、硫酸(0.6 ml)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール(3 ml)に溶解させ、室温下、２規定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え30分間撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液(1 ml)で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、固体として75 mgの化合物547を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.53 (1H, ddd, J = 3.9 Hz, 3,9 Hz, 17.7 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 6.9 Hz), 12.3 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.3 Hz), 3.86-3.97 (1H, m), 4.34-4.44 (2H, m), 4.88 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52-6.58 (2H, m), 6.82 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.2 Hz), 7.06-7.35 (6H, m).
参考例548
Figure 2012039414
参考例547と同様の手法により化合物548を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.70-1.81 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.85 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.68-3.73 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.30 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 11.1 Hz), 4.67 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.90 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.07-7.36 (6H, m).
参考例549
Figure 2012039414
第一工程
参考例516と同様の手法で合成した化合物549A (997 mg, 1.69 mmol)とdibenzosuberol(1.07 g, 5.08 mmol)の酢酸(3 ml)溶液に室温下、硫酸(0.6 ml)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると513 mgの化合物549Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.71 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.18-3.27 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 14.1 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 14.1 Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 9.3 Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.94 (1H, s), 5/83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.82-7.89 (4H, m).
第二工程
化合物549B(513 mg, 0.829 mmol)のメタノール(5 ml)溶液にヒドラジン水和物(124.5 mg, 2.49 mmol)を加え、２時間還流した。室温に冷却後、反応液に２規定塩酸(30 ml)と酢酸エチル(30 ml)を加えた。分液後、有機層を２規定塩酸で２回抽出した。合わせた水層を重曹水で中和後、クロロホルム-メタノールで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると135 mgの化合物549を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 2.40-2.50 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.03-3.66 (4H, m), 3.79-3.87 (1H, m), 4.11 (1H, 4.2 Hz), 4.32-4.44 (1H, m), 5.12 (1H, s), 5.51 (1H, 7.5 Hz), 6.69 (d, J = 7.5 Hz), 6.84-6.90 (1H, m), 7.07-7.24 (4H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m).
参考例550
Figure 2012039414
化合物549から参考例536に従い、同様の手法により化合物550を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.77 (6H, t, 6.9 Hz), 1.99-2.36 (3H, m), 2.38-2.56 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 14.1 Hz), 2.75 z81H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 2.89-3.00 (1H, m), 3.09-3.68 (4H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.09 (1H, brs), 4.17 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 8.4 Hz), 5.03 (1H, brs), 5.17 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.12-7.26 (4H, m), 7.31-7.44 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz).
参考例551
Figure 2012039414
化合物549から参考例536に従い、同様の手法により化合物551を合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.99 (6H, s), 2.27 (1H, brs), 2.51-2.27 (3H, m), 3.56-3.70 (4H, m), 4.03 (2H, brs), 4.36 (1H, brs), 4.94 (2H, brs), 5.29 (1H, brs), 6.54-6.83 (3H, m), 7.11-7.33 (6H, m).
参考例552
Figure 2012039414
第一工程
参考例516と同様の手法で合成した化合物552A (137 mg, 0.367 mmol)とdibenzosuberol(386 mg, 1.83 mmol)の酢酸(2 ml)溶液に室温下、硫酸(0.4 ml)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール(5 ml)に溶解させ、室温下、２規定水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え30分間撹拌した。反応液を２規定塩酸水溶液(2 ml)で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、62 mgの化合物552を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.82 (1H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.06 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.19 (3H, s), 3.22-3.43 (3H, m), 3.60 (1H, ddd, J = 10.5 Hz, 10.5 Hz, 17.4 Hz), 3.79-3.96 (3H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz), 4.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.11-7.37 (6H, m).
参考例553
Figure 2012039414
参考例552と同様の手法により化合物553を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.94-2.00 (1H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 5.31-3.59 (2H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15-7.38 (5H, m).
参考例554
Figure 2012039414
第一工程
参考例516と同様の手法で合成した化合物554A (100 mg, 0.177 mmol)とdibenzosuberol(186 mg, 0.885 mmol)の酢酸(2 ml)溶液に室温下、硫酸(0.4 ml)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール(5 ml)に溶解させ、室温下、２規定水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え30分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、24 mgの化合物554を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.81-2.91 (2H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.91-4.04 (2H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 4.80 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 7.13-7.35 (6H, m).
参考例555
Figure 2012039414
参考例516に従い合成した化合物555A (380 mg, 1.11 mmol)と dibenzosuberol(1.16 g, 5.52 mmol)の酢酸(4 ml)溶液に室温下、硫酸(0.8 ml)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール(5 ml)に溶解させ、室温下、２規定水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え30分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、22 mgの化合物555を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.81 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 13.8 Hz, 13.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.37-3.53 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.23-4.30 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 4.94 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 7.08-7.37 (6H, m).
参考例556
Figure 2012039414
参考例65及び参考例516と同様の手法により化合物556を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.78 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.06 (1H, J = 3.9 Hz, 12.9 Hz, 12.9 Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.58-3.73 (3H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.60 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 11.1 Hz), 4.96 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.18-7.28 (4H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.65 (1H, s), 12.04 (1H, s), 14.33 (1H, s).
参考例557
Figure 2012039414
参考例149と同様の手法により化合物557を合成した。
MS: m/z = 419 [M+H]+.
参考例558
Figure 2012039414
化合物63B (68.8 mg, 0.120 mmol) のDMSO (2 mL) 溶液に塩化銅 (39.2 mg, 0.396 mmol) を加え、110度で２時間、さらに120度で1時間攪拌した。その後、塩化銅 (50.0 mg, 0.505 mmol)を加え、200度で1時間攪拌した。反応液をLCMS分取装置を用いて精製し、溶出溶媒を留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した白色固体をろ取した。ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 20.9 mgの化合物558を得た。
MS: m/z = 439 [M+H]+.
参考例559
Figure 2012039414
第一工程
化合物48A (43 mg, 0.083 mmol) を ジクロロメタン (6.0 mL) に溶解し、二酸化マンガン (120 mg, 1.38 mmol) を加えて室温で3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を濃縮し、薄黄色固体として 22.3 mg の化合物559Bを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.41-3.55 (4H, m), 3.95-4.07 (2H,m), 4.28 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.49 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.97-7.66 (16H, m), 10.07 (1H, s).
第二工程
化合物559B (22 mg, 0.043 mmol) を THF (6.0 mL) に溶解し、40% methanamine メタノール溶液 (6.5 ul, 0.064 mmol) および酢酸 (3.7 ul, 0.064 mmol) を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を氷冷し、NaBH(OAc)3 (14 mg, 0.064 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水、クロロホルムを加え、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去すると、薄黄色固体として 24 mg の化合物559Cを得た。
MS: m/z = 538 [M+H] +.
第三工程
参考例1と同様の手法により化合物559を合成した。
MS: m/z = 448 [M+H]+.
参考例560
Figure 2012039414
第一工程
(methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride (6.73 g, 19.0 mmol) のジオキサン (20 mL) 混合液を0℃に冷却し、同温度を保ちながら 1.06 M NaHMDS トルエン溶液 (18.0 ml, 19.0 mmol) を滴下した。反応液を室温で30分間撹拌後、化合物383Aを加え、１時間半還流した。反応液を室温に戻し、水、酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (95:5, v/v) で溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると油状物として 2.22 g の化合物560Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.20 (4H, brs), 6.17 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.96-7.07 (6H, m), 7.18-7.32 (9H, m), 7.32-7.46 (1H, m).
第二工程
化合物560B (1.98 g, 7.78 mmol) を ジクロロメタン (30 mL) に溶解し、70% perchloric acid 水溶液 (8.0 ml, 93 mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液に硫酸マグネシウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (90:10, v/v) で溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると油状物として 1.80 g の化合物560Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.53 (1H, s), 7.11-7.50 (8H, m), 9.89 (1H, s).
MS: m/z = 241 [M+H] +.
第三工程
化合物560C (2.87 g, 11.9 mmol) の ジクロロメタン (30 mL) 溶液に室温下、 tetraisopropoxytitanium (17.5 mL, 59.7 mmol)、(S)-4-methylbenzenesulfinamide (2.27 g, 14.3 mmol) を加え、 3 時間半還流した。反応液を氷冷し、氷水 (30 ml) を加え、同温度のまま1時間攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過した。得られたろ液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液に硫酸マグネシウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (70:30, v/v) で溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると黄色固体として 3.16 g の化合物560Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (6H, s), 3.60 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08-7.26 (20H, m), 7.46-7.51 (4H, m), 8.62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]+.
第四工程
1M cyanodiethylaluminum トルエン溶液 (16.7 mL, 16.7 mmol) の THF (30 mL) 懸濁液を0度に冷却し、2-propanol (1.29 mL, 16.7 mmol) を加えた後、同温度に保ったまま、1時間攪拌した。その後、反応液を -60度に冷却し、化合物560D (3.16 g, 8.37 mmol) のTHF (12 mL) 溶液を滴下し、同温度に保ったまま15 分攪拌した後、室温まで昇温させ、終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で1時間半攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液のジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると白色固体として 1.88 g の化合物560Eを得た。
MS: m/z = 427 [M+Na]+.
第五工程
化合物560E (235 mg, 0.581 mmol) の メタノール (4 mL) 溶液を0度に冷却し、cobalt(II) chloride hexahydrate (55.3 mg, 0.232 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。その後、反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (88 mg, 2.3 mmol) の DMF (4 mL) 溶液を滴下し、そのままの温度で5分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。次いで、Boc2O (0.674 mL, 2.90 mmol) を加え、30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (98:2, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物560Fの粗生成物 (211 mg) を得た。
MS: m/z = 509 [M+Na]+.
第六工程
化合物560Fの粗生成物 (211 mg) の メタノール (6 mL) 溶液に TFA (0.128 mL, 1.66 mmol) を加え、 2.5 時間室温で撹拌した。反応液にトリエチルアミン (0.230 mL, 1.66 mmol) を加え、溶媒を留去し、得られた化合物560Gの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
MS: m/z = 371 [M+H]+.
第七工程
化合物560Gの粗生成物のトルエン (4 mL) 溶液に dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (132 mg, 0.416 mmol) を加え、 1時間半還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→90:10, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物560Hの粗生成物 (287 mg) を得た。
MS: m/z = 671 [M+H]+.
第八工程
第七工程で得られた化合物560Hの粗生成物に4N 塩酸 酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた濃縮残渣にTHF (2 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で45分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、黄色固体として、27mgの化合物560Iを得た。
MS: m/z = 539 [M+H]+.
第九工程
化合物560I (27 mg, 0.050 mmol) を DMF (2 mL) に溶解し、炭酸セシウム (82 mg, 0.25 mmol) および ヨウ化メチル (0.010 mL, 0.16 mmol)を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物560Ｊの粗生成物を得た。
MS: m/z = 553 [M+H]+.
第十工程
第九工程で得られた化合物560Jの粗生成物のEtOH (2 mL) 溶液に 2N NaOH (1 mL) を加え、 室温で40分間撹拌した。反応液に2N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去すると、白色オイルとして、17 mg の化合物560Kを得た。
MS: m/z = 539 [M+H]+.
第十一工程
化合物560K (17 mg, 0.032 mmol)に TFA (2.0 mL) を加え、 35分間室温で撹拌した。反応液をトルエン共沸し、得られた濃縮残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、桃色固体として、7.1 mgの化合物560を得た。
MS: m/z = 449 [M+H]+.
参考例561
Figure 2012039414
第一工程
化合物560Hの粗生成物 (433mg) に4N 塩酸 酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣 のTHF (2 mL) 溶液にアセトン (2 mL) を加え、室温で20分間攪拌した後、NaBH(OAc)3 (70 mg, 0.32 mmol) を加え、室温で1時間半攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物561Aの粗生成物 (79 mg) を得た。
MS: m/z = 581 [M+H]+.
第二工程
化合物561Aの粗生成物 (79 mg) のEtOH (4 mL) 溶液に 2N NaOH (2 mL) を加え、 室温で1時間撹拌した。反応液に2N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物561B (53 mg) を得た。
MS: m/z = 567 [M+H]+.
第三工程
化合物 561B (53 mg, 0.093 mmol) の DMF (2 mL) 溶液を0度に冷却し、トリエチルアミン(0.039 mL, 0.28 mmol) およびクロロギ酸エチル (0.018 mL, 0.187 mmol) を加えた後、室温で10分間攪拌した。その後、反応液を 0度に冷却し、アジ化ナトリウム (18 mg, 0.28 mmol) を加え、同温度に保ったまま50分攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた抽出液を濃縮し、化合物561Cの粗生成物を得た。
MS: m/z = 592 [M+H]+.
第四工程
化合物561Cの粗生成物 (55 mg) をメタノール (2 mL) に溶解し、50℃で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物561Dの粗生成物 (43 mg) を得た。
MS: m/z = 596 [M+H]+.
第五工程
化合物561Dの粗生成物 (43 mg) のEtOH (2 mL) 溶液に 2N NaOH (4 mL) を加え、 60度で1時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→80:20, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、薄黄色固体として、16 mgの化合物561E を得た。
MS: m/z = 538 [M+H]+.
第六工程
化合物 561E (16 mg, 0.029 mmol) を EtOH (1 mL) および48% tetrafluoroboric acid水溶液(1 mL) に溶解し、反応液を0度に冷却し、亜硝酸ナトリウム (15 mg, 0.22 mmol) を加えた後、同温度に保ったまま1時間半、さらに室温で2時間半攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、白色固体として、5 mgの化合物561を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.08 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.81-4.90 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 11.3, 3.1 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.16-7.31 (5H, m).
参考例562
Figure 2012039414
参考例561と同様の手法により化合物562を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.00-4.31 (4H, m), 5.78 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.14-7.41 (6H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
参考例563
Figure 2012039414
第一工程
化合物563A (Tetrahedron Letters, 34, 953-956, 1993, 41.1 g, 154 mmol) をTHF (300 mL) に溶解し、1 M BH3-THF (770 mL) を室温でゆっくりと加え、１８時間攪拌した。３規定塩酸水溶液(513 mL)をゆっくりと加え１時間還流し、精製することなく次の工程に進んだ。
LC-MS: m/z = 254 [M+H] +.
第二工程
化合物563Bを含む溶液を用いて、参考例12に準じて化合物563Cを合成した。
LC-MS: m/z = 353 [M+H] +.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.40 (9H, s), 2.65-2.72 (1H, m), 2.86-2.92 (3H, m), 3.47-3.56 (3H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.11-7.26 (8H, m).
第三工程
化合物563C(2.16 g, 6.79 mmol) およびdimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran- 2,5-dicarboxylate (2.38 g, 6.75 mmol) のトルエン (30 mL) 溶液を100 ℃で4時間攪拌した．反応液を減圧下留去して得られる化合物563Dの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた．
MS: m/z = 653.05 [M+H] +.
第四工程
化合物563D の粗生成物の酢酸エチル (20 mL) 溶液に，室温で塩化水素 (4 N酢酸エチル溶液, 20 mL) を加え，30分間攪拌した．反応液を減圧下留去して得られる化合物563Eの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた．
MS: m/z = 553.05 [M+H] +.
第五工程
化合物563E の粗生成物のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に，室温で飽和重曹水 (5 mL) を加え，16時間攪拌した．反応液に水 (50 mL) を加え，クロロホルムで3回抽出した．抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られる残さにジエチルエーテルおよびクロロホルムを加えて粉末化させ，化合物563F (2.90 g, 70.2 %) を白色固体として得た．
MS: m/z = 521.05 [M+H] +.
第六工程
化合物563F (523 mg, 1.01 mmol) のメタノール (7.5 mL) 懸濁液に，室温で水酸化ナトリウム水溶液 (2 M, 1.5 mL) を加え，3時間攪拌した．反応液に室温で塩酸 (2N, 1.5 mL) および水 (3 mL) を加えた後，0 ℃で15分間攪拌した．析出した固体をろ取した後，水およびジエチルエーテルで洗浄し，化合物563G (418 mg, 82.0 %) を白色固体として得た．
MS: m/z = 507.00 [M+H] +.
第七工程
化合物563G (107 mg, 0.211 mmol) のジフェニルエーテル (5 mL) 懸濁液をマイクロウェーブ照射下，240 ℃で1時間攪拌した．反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 0 % → 5 %) で精製し，化合物563H (64.4 mg, 65.9 %) を白色固体として得た．
MS: m/z = 463.05 [M+H] +.
第八工程
化合物563H (64.4 mg, 0.139 mmol) のメタノール (30 mL) 溶液を，10%Pd-C CatCart (H-cube, Full-H2 mode, 25 ℃) に3時間通じて水素化を行った．反応液を減圧下留去して得られる残さに酢酸エチルおよびメタノールを加えて粉末化させ，化合物563 (31.1 mg, 60.0 %) を灰白色固体として得た．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.50 - 3.03 (3H, m), 3.50 - 3.72 (3H, m), 4.29 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.12 (1H, m), 5.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84 (1H, m), 7.14 - 7.30 (6H, m), 9.16 (1H, d, J = 4.8 Hz).
MS: m/z = 372.90 [M+H] +.
参考例564
Figure 2012039414
第一工程
化合物563H (64.2 mg, 0.139 mmol) および炭酸セシウム (220 mg, 0.675 mmol) のジメチルホルムアミド (2 mL) 懸濁液に，室温でヨウ化メチル (0.0430 mL, 0.688 mmol) を加え，3時間攪拌した．反応液に室温で水 (10 mL) を加え，酢酸エチル (30 mL) で抽出した．有機層を水 (10 mL) および飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 2.5 % → 10 %)で精製し，化合物564A (56.0 mg, 85.0 %) を無色ガム状物として得た．
MS: m/z = 477.00 [M+H] +.
第二工程
化合物564A (56.0 mg, 0.118 mmol) のメタノール (10 mL) ，酢酸エチル (5 mL) , テトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を，10%Pd-C CatCart (H-cube, Full-H2 mode, 25 ℃) に75分間通じて水素化を行った．反応液を減圧下留去して得られる残さに酢酸エチルおよびメタノールを加えて粉末化させ，化合物564 (22.0 mg, 48.4 %) を灰白色固体として得た．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.86 - 2.98 (6H, m), 3.51 - 3.58 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.85 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.25 (4H, m), 12.50 (1H, brs).
MS: m/z = 387.05 [M+H] +.
参考例565
Figure 2012039414
参考例564と同様の手法により化合物565を合成した。
MS: m/z = 443.95 [M+H] +.
参考例566
Figure 2012039414
第一工程
化合物563H (75.4 mg, 0.163 mmol) ，3-ヨードベンゾニトリル (124 mg, 0.541 mmol) ，ヨウ化銅 (I) (33.2 mg, 0.174 mmol) ，炭酸カリウム (74.7 mg, 0.540 mmol) およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.0200 ml, 0.186 mmol) のジメチルホルムアミド (2 mL) 懸濁液をマイクロウェーブ照射下，140 ℃で2時間攪拌した．反応液に室温で水 (10 mL) および塩酸 (2 M, 2 mL) を加え，酢酸エチルで抽出した．抽出液をセライトでろ過し，ろ液を水 (10 mL x 2) および飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られる化合物566Aの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた．
MS: m/z = 564.05 [M+H] +.
第二工程
第一工程で得られた化合物566Aの粗生成物の塩化メチレン (10 mL) 溶液に，室温でトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え，1時間攪拌した．反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparative LCMSにて精製し，化合物566 (30.3 mg, 39.3 %) を黄色固体として得た．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.81 - 2.94 (2H, m), 3.38 - 3.58 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.76 (1H, m), 6.66 - 6.71 (3H, m), 6.90 (1H, m), 7.06 - 7.15 (6H, m), 7.76 (2H, m), 7.90 (2H, m).
MS: m/z = 473.90 [M+H] +.
参考例567
Figure 2012039414
参考例566と同様の手法により化合物567を合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.80 - 3.00 (2H, m), 3.40 - 3.70 (2H, m), 4.52 (1H, m), 4.64 (1H, m), 5.38 (1H, m), 5.76 (1H, m), 6.60 - 7.20 (10H, m), 7.60 - 7.90 (3H, m), 8.11 (1H, m).
MS: m/z = 474.00 [M+H] +.
参考例568
Figure 2012039414
参考例566と同様の手法により化合物568を合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.87 - 2.96 (2H, m), 3.34 - 3.73 (2H, m), 4.64 (2H, m), 5.33 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 - 6.95 (3H, m), 7.00 - 7.27 (6H, m), 7.62 (2H, m), 7.86 (1H, m), 8.07 (1H, m).
MS: m/z = 474.00 [M+H] +.
参考例569
Figure 2012039414
参考例566と同様の手法により化合物569を合成した。
MS: m/z = 449.95 [M+H] +.
参考例570
Figure 2012039414
参考例566と同様の手法により化合物570を合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.83 - 2.97 (3H, m), 3.16 - 3.62 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, m), 7.06 - 7.21 (5H, m), 7.49 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS: m/z = 449.95 [M+H] +.
参考例571
Figure 2012039414
第一工程
化合物563H (50.0 mg, 0.108 mmol) のDMF (1 mL) 溶液に炭酸セシウム (176 mg, 0.540 mmol) を加え、室温下、10分間攪拌した。反応液にO-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (64.6 mg, 0.324 mmol) を加え、室温下、9時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (98:2, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮するとアモルファスとして 28.3 mg の化合物571Aを得た。
MS: m/z = 478 [M+H] +.
第二工程
化合物571A (27.0 g, 0.057 mmol) を THF-メタノール (1 mL, 1:1, v/v) 溶液に溶解し、10%パラジウム炭素 (15.0 mg) を加えて室温水素雰囲気下で2時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、セライト濾過にて不溶物を除去した。濾液を減圧下に濃縮後、残留物をジクロロメタン-エーテルにて固化することにより12.0 mg の化合物571を得た。
MS: m/z = 388 [M+H]+.
参考例572
Figure 2012039414
化合物12Hを用いて参考例571に従い、化合物572を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 420 [M+H]+.
参考例573
Figure 2012039414
第一工程
化合物563H (83.2 mg, 0.160 mmol) のジメチルホルムアミド (1.5 mL) 溶液に氷冷下，水素化ナトリウム (60 %, 13.2 mg, 0.330 mmol) を加え，30分間攪拌した後，ブロモアセトニトリル (0.0190 mL, 0.270 mmol) を加え，室温で1時間攪拌した．反応液に塩化アンモニア水溶液 (10 %, 3 mL) を加え，酢酸エチルで抽出した．有機層を水 (10 mL) および飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られる化合物573Aの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた．
MS: m/z = 502.00 [M+H] +.
第二工程
第一工程で得られた化合物573Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウム (111 mg, 0.741 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 懸濁液に，室温でクロロトリメチルシラン (0.0920 mL, 0.720 mmol) を加え，24時間攪拌した．反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (10%, 10 mL) を加えた後，クロロホルムで抽出した．抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparative LCMSにて精製し，化合物573 (22.0 mg, 29.7 %) を灰白色固体として得た．
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.86 - 2.95 (2H, m), 3.45 - 3.63 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.20 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83 (1H, m), 7.11 - 7.28 (6H, m).
MS: m/z = 502.00 [M+H] +.
参考例574
Figure 2012039414
参考例573と同様の手法により化合物574を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (1H, dd, J = 13.26, 3.53 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.58 Hz), 4.52 (2H, dd, J = 20.73, 17.54 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.41 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.39 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.55 Hz), 7.11-7.32 (6H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 7.39 Hz).
参考例575
Figure 2012039414
参考例573と同様の手法により化合物575を合成した。
MS: m/z = 425.95 [M+H] +.
参考例576
Figure 2012039414
第一工程
化合物576A (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 197-206) (2.26 g, 10.2 mmol) の ジクロロメタン (30 mL) 溶液に室温下、tetraisopropoxytitanium (10.0 mL, 33.1 mmol)、(S)-4-methylbenzenesulfinamide (1.29 g, 8.13 mmol) を加え、 2 時間還流した。反応液を氷冷し、氷水 (40 ml) を加え、同温度のまま1時間攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過した。得られたろ液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液に硫酸マグネシウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (100:0→70:30, v/v) で溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると黄色固体として 1.35 g の化合物576Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 2.72-2.85 (2H, m), 3.03-3.16 (2H, m), 4.89 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.09-7.25 (10H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 3.6Hz).
MS: m/z = 360 [M+H]+.
第二工程
1M cyanodiethylaluminum トルエン溶液 (7.51 mL, 7.51 mmol) の THF (20 mL) 溶液を0度に冷却し、2-propanol (0.579 mL, 7.51 mmol) を加えた後、同温度に保ったまま、1時間攪拌した。その後、反応液を -60度に冷却し、化合物576BのTHF (14 mL) 溶液を滴下し、同温度に保ったまま15 分攪拌した後、室温まで昇温させ、終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で1時間半攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液のジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、白色固体として 976 mg の化合物576Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 2.92-3.055 (2H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 4.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 10.6, 5.7 Hz), 7.14-7.41 (12H, m).
第三工程
化合物576 C(500 mg, 1.29 mmol) の メタノール (8 mL) 懸濁液を0度に冷却し、cobalt(II) chloride hexahydrate (123 mg, 0.517 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。反応液にクロロホルム (5 mL) を加えた後、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (196 mg, 5.17 mmol) の DMF (4 mL) 溶液を滴下し、そのままの温度で5分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。次いで、Boc2O (1.0 mL, 4.3 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→98:2, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物576Dの粗生成物 (200 mg) を得た。
MS: m/z = 491 [M+Na]+.
第四工程
第三工程で得られた化合物576Dの粗生成物 (200 mg) の メタノール (6 mL) 溶液に TFA (0.188 mL, 2.45 mmol) を加え、 2.5 時間室温で撹拌した。反応液にトリエチルアミン (0.399 mL, 2.45 mmol) を加え、溶媒を留去し、得られた化合物576Eの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
MS: m/z = 353 [M+H]+.
第五工程
第四工程で得られた化合物576Eの粗生成物のトルエン (4 mL) 溶液に dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (130 mg, 0.409 mmol) を加え、 2時間還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→90:10, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物576Fの粗生成物 (268 mg) を得た。
MS: m/z = 653 [M+H]+.
第六工程
第五工程で得られた化合物576Fの粗生成物 (263 mg) に4N 塩酸 酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、室温で1時間半攪拌した。溶媒を留去し、得られた濃縮残渣のTHF (4 mL) 溶液にアセトン (1 mL) を加え、室温で25分間攪拌した後、NaBH(OAc)3 (180 mg, 0.807 mmol) を加え、室温で1時間15分攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (7 mL) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物576Gの粗生成物 (160 mg) を得た。
MS: m/z = 563 [M+H]+.
第七工程
第六工程で得られた化合物576Gの粗生成物 (160 mg) のEtOH (4 mL) 溶液に 2N NaOH (2 mL) を加え、 室温で3時間撹拌した。反応液に2N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、黄色固体として、78 mgの化合物576Hを得た。
MS: m/z = 549 [M+H]+.
第八工程
化合物576H (78 mg, 0.14 mmol) にジフェニルエーテル (3 mL) を加え、マイクロウェーブ照射下、245度で1時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (100:0→90:10, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると、褐色オイルとして、43 mgの化合物576Iを得た。
MS: m/z = 505 [M+H]+.
第九工程
化合物576I (42 mg, 0.083 mmol)に TFA (1.0 mL) を加え、 35分間室温で撹拌した。反応液をトルエン共沸し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物に酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、薄茶色固体として、14 mgの化合物576を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.95-3.13 (2H, m), 3.28 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.37-3.59 (2H, m), 3.75 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.10 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.80-4.87 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.41 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.05-7.35 (6H, m).
MS: m/z = 415 [M+H]+.
参考例577
Figure 2012039414
第一工程
化合物159Aの粗生成物 (140 mg) のジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に，室温でシアン化カリウム (21.0 mg, 0.323 mmol) を加え，80 ℃で30分間，100 ℃で30分間攪拌した．反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 80 % → 100 %) で精製し，化合物577B (41.5 mg, 33.5 %) を薄オレンジ色泡状物として得た．
MS: m/z = 535.25 [M+H] +.
第二工程
化合物577B (41.5 mg, 0.078 mmol) およびヨウ化ナトリウム (45.5 mg, 0.304 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に，室温でクロロトリメチルシラン (0.0400 mL, 0.313 mmol) を加え，2時間攪拌した．反応液に水 (1 mL) を加えた後，反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparative LCMSにて精製した．得られた残さにジエチルエーテルを加えて粉末化し，化合物577 (20.7 mg, 60.0 %) を灰白色固体として得た．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.03 (1H, d, J = 18.9 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.56 (1H, s), 5.69 (1H, s), 7.09 - 7.21 (5H, m), 7.39 - 7.63 (3H, m), 7.64 (2H, m).
MS: m/z = 445.20 [M+H] +.
参考例578
Figure 2012039414
参考例157と同様の手法により化合物578を合成した。
1HNMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.82 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.34 (1H, s), 5.97 (1H, d ,J = 13.7 Hz), 6.78 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.44 - 7.51 (6H, m).
MS: m/z = 434.10 [M+H] +.
参考例579
Figure 2012039414
参考例163と同様の手法により化合物579を合成した。
MS: m/z = 477.25 [M+H] +.
参考例580
Figure 2012039414
第一工程
化合物155A (10.5 g, 26.9 mmol) ，ジイソプロピルエチルアミン (11.0 mL, 63.0 mmol) ，1-メチルイミダゾール (2.60 mL, 32.6 mmol) およびイソプロピルアミン (2.80 mL, 32.7 mmol) のトルエン (100 mL) およびアセトニトリル (20 mL) 溶液に，氷冷下，ジフェニルリン酸クロリド (6.80 mL, 32.7 mmol) を5分間かけて滴下し，氷冷下，90分間，室温で90分間攪拌した．反応液に氷冷下，tert-ブチルジメチルシリルクロリド (4.05 g, 26.9 mmol) およびトリエチルアミン (4.10 mL, 29.6 mmol) を加え，室温で80分間攪拌した後，室温で4-ジメチルアミノピリジン (164 mg, 1.35 mmol) および塩化メチレン (100 mL) を加え，15.5時間攪拌した．反応液に室温でtert-ブチルジメチルシリルクロリド (2.04 g, 26.9 mmol) を加え，24時間攪拌した．反応液に室温で10 %酢酸水溶液 (100 mL) を加え，クロロホルムで抽出した．抽出液を合わせて飽和重曹水 (100 mL) で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 15 % → 40 %) で精製し，化合物580B (6.96 g, 59.9 %) を薄黄色油状物として得た．
MS: m/z = 432.25 [M+H] +.
第二工程
化合物580B (6.96 g, 16.1 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液に，室温でアンモニア水 (35 mL) を加え，4日間攪拌した．反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 75 % → 100 %，メタノール/クロロホルム = 0 % → 15 %) で精製し，化合物580C (4.50 g, 64.8 %) を薄オレンジ色ガム状物として得た．
MS: m/z = 431.25 [M+H] +.
第三工程
化合物580C (4.50 g, 10.5 mmol) および炭酸カリウム (7.27 g, 52.6 mmol) のジメチルホルムアミド (90 mL) 溶液に室温で，O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン (6.29 g, 31.6 mmol) を加え，2日間攪拌した．反応液に室温でクロロホルム (180 mL) を加え，析出した不溶物をろ去し，ろ液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 0 % → 10 %) で精製し，化合物580D (5.28 g, quant) を黄色固体として得た．
MS: m/z = 446.25 [M+H] +.
第四工程
化合物580D (1.29 g, 2.89 mmol) のエタノール (15 mL) 溶液に，室温でパラホルムアルデヒド(261 mg, 8.68 mmol) を加え，マイクロウェーブ照射下，140 ℃で3時間攪拌した．反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 50 % → 100 %) で精製し，化合物580E (2.47 g, 93.0 %) を薄オレンジ色固体として得た．
MS: m/z = 458.20 [M+H] +.
第五工程
化合物580E (2.47 g, 5.40 mmol) のDMF (25 mL) 溶液に氷冷下，炭酸セシウム (5.28 g, 16.2 mmol) およびブロモジフェニルメタン (4.02 g, 16.3 mmol) を加え，室温で2日間攪拌した．反応液に氷冷下，水 (50 mL) を加えた後，酢酸エチル (150 mL x 2) で抽出した．抽出液を合わせて水 (50 mL x 2) および飽和食塩水 (50 mL) で順次洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 50 % → 100 %，メタノール/クロロホルム = 10 % → 20 %)で精製し，化合物580F (1.60 g, 47.5 %) を黄色泡状物として得た．
MS: m/z = 624.30 [M+H] +.
第六工程
化合物580F (1.60 g, 2.56 mmol) のメタノール (40 mL) 溶液に，室温で塩化水素 (4 N酢酸エチル溶液, 20 mL) を加え，2時間攪拌した．反応液を減圧下で濃縮して得られる残さに，室温で飽和重曹水 (20 mL) を加えた後，クロロホルムで3回抽出した．抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し，化合物580G (920 mg, 70.4 %) を白色泡状物として得た．
MS: m/z = 510.25 [M+H] +.
第七工程
化合物580G (816 mg, 1.60 mmol) のTHF (80 mL) 溶液に，室温で二酸化マンガン (2.39 g, 27.5 mmol) を加え，19時間攪拌した．反応液をろ過した後，ろ液を減圧下留去して得られる化合物580Hの粗生成物 (785 mg) を精製することなく次の反応に用いた．
MS: m/z = 508.20 [M+H] +.
第八工程
第七工程で得られた化合物580Hの粗生成物 (635 mg, 1.25 mmol) およびアミド硫酸 (425 mg, 4.38 mmol) のメタノール (30 mL) および水 (10 mL) 溶液に氷冷下，亜塩素酸ナトリウム (396 mg, 4.38 mmol) の水 (4 mL) 溶液を10分間かけて滴下し，室温で30分間攪拌した後， 5 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加えた．メタノールを減圧下留去して得られた残さを酢酸エチルで2回抽出した，抽出液を合わせて飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した後，硫酸ナトリウムで乾燥した．ろ液を減圧下留去して得られる化合物580Iの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた．
MS: m/z = 524.25 [M+H] +.
第九工程
第八工程で得られた化合物580Iの粗生成物 (164 mg, 0.313 mmol)，ジイソプロピルエチルアミン (0.131 mL, 0.751 mmol) ，1-メチルイミダゾール (0.0300 mL, 0.376 mmol) およびメチルアミン (2.0 Mテトラヒドロフラン溶液，0.188 mL, 0.376 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液に，室温でジフェニルリン酸クロリド (0.0780 mL, 0.375 mmol) を加え，3.5時間攪拌した後，メチルアミン塩酸塩 (25.0 mg, 0.370 mmol) を加え，6日間攪拌した．反応液を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 75 % → 100 %) で精製し，化合物580J (45.7 mg, 27.2 %) を白色泡状物として得た．
MS: m/z = 537.30 [M+H] +.
第十工程
化合物580J (45.7 mg, 0.0850 mmol) およびヨウ化ナトリウム (103 mg, 0.687 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に，室温でクロロトリメチルシラン (0.0870 mL, 0.681 mmol) を加え，20時間攪拌した．反応液に5 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え，クロロホルムで2回抽出した．抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下で濃縮して得られる残さをpreparative LCMSにて精製した．得られた残さにジエチルエーテルおよびn-ヘキサンを加えて粉末化し，化合物580 (17.1 mg, 45.0 %) を白色固体として得た．
1HNMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, brd), 5.25 (1H, s), 5.86 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.15 - 7.24 (2H, m), 7.38 - 7.46 (6H, m).
MS: m/z = 447.20 [M+H] +.
参考例581
Figure 2012039414
第一工程
化合物580I (398 mg, 0.760 mmol) のtert-ブタノール (4 mL) 溶液に，室温でトリエチルアミン (0.158 mL, 1.14 mmol) およびジフェニルリン酸アジド (0.196 mL, 0.912 mmol) を加え，20時間加熱還流した．反応液に室温で水 (20 mL) を加え，クロロホルムで3回抽出した．抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 0 % → 10 %) で精製し，化合物581A (167 mg, 36.9 %) を灰白色固体として得た．
MS: m/z = 595.10 [M+H] +.
第二工程
化合物581A (167 mg, 0.281 mmol) の塩化メチレン (2 mL) 溶液に，室温でトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え，1.5時間攪拌した．反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparative LCMSにて精製した．得られた残さに酢酸エチル，ジエチルエーテルおよびメタノールを加えて粉末化し，化合物581 (29.4 mg, 25.9 %) を白色固体として得た．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.63 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.80 (1H, s), 5.28 (1H, s), 6.34 (2H, s), 7.10 - 7.43 (8H, m), 7.81 - 7.83 (2H, m).
MS: m/z = 404.95 [M+H] +.
参考例582
Figure 2012039414
第一工程
参考例65の合成法に準じて合成した化合物582A (200 mg, 0.470 mmol) のエタノール (4 mL) 溶液に，室温でパラホルムアルデヒド(14.8 mg, 0.493 mmol) を加え，マイクロウェーブ照射下，140 ℃で45分間攪拌した．反応液を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 90 % → 100 %)で精製し，化合物582B (173 mg, 84.0 %) を白色固体として得た．
MS: m/z = 438.15 [M+H] +.
第二工程
化合物582B (173 mg, 0.396 mmol) ，4-ジメチルアミノピリジン (5.6 mg, 0.046 mmol) およびトリエチルアミン (0.164 mL, 1.18 mmol) の塩化メチレン (4 mL) 溶液に室温で2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド (0.0790 mL, 0.597 mmol) を加え，3日間攪拌した．反応液を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/n-ヘキサン = 60 % → 80 %)で精製し，化合物582C (199 mg, 84.0 %) を白色固体として得た．
MS: m/z = 596.15 [M+H] +.
第三工程
化合物582C (162 mg, 0.272 mmol) の酢酸 (２ mL) 溶液に，室温で48 %臭化水素水 (2 ml) を加え，マイクロウェーブ照射下，100 ℃で20分間攪拌した．溶媒を減圧下留去して得られる残さにジエチルエーテルおよびメタノールを加えて粉末化させ，化合物582 (160 mg, quant) を黄色固体として得た．
1HNMR (DMSO-d6) δ: 4.34 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.59 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.50 (1H, d, J = 14.3 Hz), 5.81 (1H, d, J = 14.3 Hz), 7.15 - 7.21 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m), 7.45 - 7.61 (2H, m), 7.78 (1H, m), 7.93 (1H, m), 8.42 (1H, s).
MS: m/z = 492.10 [M+H] +.
参考例583、参考例584
Figure 2012039414
第一工程
参考例95に準じて合成した化合物583A (3.0g, .99 mmol)をトルエン(300 ml)と酢酸 (30.0 ml) に加えて溶かしTsOH H2O (0.1 g, 0.526 mmol)を室温で加えた。反応混合物を加熱還流下３時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH 50:1）により精製し、化合物583Bを得た（1.8 g，72.4 %）
MS: m/z = 312 [M+H] +.
第二工程
化合物583B (233 mg, 0.748 mmol) と化合物403C (197 mg, 0.8 mmol) をTHF (7.5 ml)に懸濁させ、室温でNaHMDS (1.123 ml, 1.123 mmol, 1M-THF溶液) を窒素気流下加えた。３時間室温で攪拌後、水を加え、酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH 20:1）により精製し、化合物583Dを得た（90 mg，23.1 %）。
MS: m/z = 522 [M+H] +.
第三工程
化合物583D (90 mg, 0.173 mmol)をMeOH (3 ml)とTHF (3.00 ml)の混合溶媒に溶かし、10%パラジウム-炭素(90 mg, 0.846 mmol)を加えた。水素（2 atm）気流下で24時間攪拌し、不要物をろ過した。残渣をHPLC (MeCN-H2O) を用いて精製し、ジアステレオマーを分割した。
第一分画（化合物583）
(15 mg, 20.1 %)
MS: m/z = 432 [M+H] +.
第二分画（化合物584）
(45 mg, 60.4 %)
MS: m/z = 432 [M+H] +.
参考例585
Figure 2012039414
参考例403と同様の手法により化合物585を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.87-2.28 (4H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 12.96 Hz), 5.34 (1H, t, J = 7.32 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.63 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.10-7.35 (5H, m).
MS: m/z = 312 [M+H] +.
参考例586
Figure 2012039414
第一工程
化合物95B (2.29 g, 8.12 mmol) をピリジン (10 ml) に溶解し、iso-propyl-D7-amine hydrochloride (1.00 g, 9.75 mmol)と1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (1.10 g, 8.12 mmol) とN1-((ethylimino)methylene)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride (3.11 g, 16.2 mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製した。得られた化合物にジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、1.36 gの白色固体586Bを得た。
第二工程
第一工程で得られた586B (1.36 g, 4.64 mmol) をジメチルホルムアミド (20 ml) に溶解し、炭酸カリウム (3.20 g, 23.2 mmol) を加えて室温で50分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (1.85 g, 9.27 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、生じた沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製し、835 mgの無色固体586Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.28 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.42 (6H, m).
第三工程
第二工程で得られた586C (581 mg, 1.88 mmol) とパラホルムアルデヒド-D2 (181 mg, 5.65mmol) をエタノール (12 ml) に加え、マイクロウエーブ照射下140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール (97:3, v/v) で溶出することにより精製した。得られた化合物にジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、140 mgの白色固体586Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.36 (2H, s), 5.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (6H, m).
第四工程
化合物586E (972 mg, 5.78 mmol) をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解し、0℃で水素化ナトリウム (60%, 231 mg, 5.78 mmol) とベンジルブロミド-D2 (1.00 g, 5.78 mmol) を加えて60℃で30分攪拌した。反応液を希塩酸に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液であらった。溶媒を減圧留去することにより、1.48 gの白色固体586Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.95 (3H, s), 7.17-7.48 (8H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz).
第五工程
第四工程で得られた586F (1.50 g, 5.76 mmol) をメタノール (20 ml) とテトラヒドロフラン (20ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (14.4 ml, 28.8 mmol) を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた化合物にn−ヘキサン−酢酸エチルを加え、析出した残渣をろ過し、1.17 gの白色固体586Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.48 (8H, m), 8.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
第六工程
第五工程で得られた586G (1.15 g, 4.67 mmol) にトルエン (10 ml) を加え、ジメチルホルムアミド (0.100 ml, 1.29 mmol) と塩化チオニル (0.410 ml, 5.60 mmol) を加えて、130℃で1.5時間攪拌した。室温に冷ました後、反応液を減圧濃縮した。得られた化合物にn−ヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、1.16 gの白色固体を得た。塩化アルミニウム (718 mg, 5.38 mmol) にジクロロメタン (10 ml) とニトロメタン (0.5 ml) を加え、先ほど得られた化合物500 mgのジクロロメタン溶液 (5 ml) を0℃で加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル (4:1, v/v) で溶出することにより精製した。得られた化合物にn−ヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、155 mgの淡黄色固体586Hを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21-7.39 (6H, m), 7.46 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz).
第七工程
第六工程で得られた586H (150 mg, 0.657 mmol) をテトラヒドロフラン (3 ml) に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム-D4 (13.8 mg, 0.329 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた化合物をにn−ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、114 mgの白色固体586Iを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.17 (6H, m), 7.40-7.52 (2H, m).
第八工程
化合物586D (76.0 mg, 0.236 mmol) と586I (54.5 mg, 0.236 mmol) を酢酸 (3.2 ml) に溶解し、水冷下で濃硫酸 (0.8 ml) を滴下した。室温で30分攪拌した後、水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に酢酸エチル−ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、32 mgの白色固体586を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.82-7.44 (9H, m).
MS: m/z = 446 [M+H] +
市販の重水素試薬を用いて参考例586に従い、化合物587〜591を合成した。
参考例587
Figure 2012039414
MS: m/z = 436 [M+H] +
参考例588
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.60 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.81-7.48 (9H, m).
参考例589
Figure 2012039414
MS: m/z = 441 [M+H] +
参考例590
Figure 2012039414
MS: m/z = 435 [M+H] +
参考例591
Figure 2012039414
MS: m/z = 436 [M+H] +
参考例592
Figure 2012039414
第一工程
化合物592A (22.8 g, 64.1 mmol) と7-(trifluoromethyl)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]thiepin- 11-ol (19 g, 64.1 mmol) を1,2-ジクロロエタンに懸濁し、ジクロロ酢酸 (13.2 mL, 160 mmol) を加え、加熱還流下2.5時間攪拌した。 室温まで冷まし、ジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた固体に、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、32g (10%の592Aを含む) の化合物592B を得た。
MS: m/z = 634 [M+H] +.
Rf: 0.56 (AcOEt only).
第二工程
化合物592B (6.0 g, 9.47 mmol) のN,N-dimethylacetoamide (120 mL) 溶液に、2-tert-butylimino2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine (16.5 mL, 56.8 mmol) およびparaformaldehyde (569 mg, 18.9 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。続いてTsCl (3.61 g, 18.9 mmol) をゆっくり加え、さらに2時間攪拌した。反応液に1N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめヘキサン‐酢酸エチル (2:3, v/v) で溶出し、次いでヘキサン‐酢酸エチル (1:9, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮し、1.74 gの淡黄色固体として化合物592Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.81 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.46 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.60 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 7.56 (2H, m), 7.78 (1H, m).
MS: m/z = 646 [M+H] +.
Rf: 0.65 (AcOEt only).
第三工程
化合物592C (1.7 g, 2.63 mmol) のN,N-dimethylformamide (34 mL) 溶液に、無水LiCl (1.3 g, 31.6 mmol) およびparaformaldehyde (569 mg, 18.9 mmol) を加え、100℃で3時間攪拌した。反応液に1N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめクロロホルム‐メタノール (99:1, v/v) で溶出し、次いでクロロホルム‐メタノール (96:4, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮して得られた固体に、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、無色固体の化合物592を1.33 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.90 (1H, brs), 3.99 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.24 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.83 (1H, d, J = 7.72 Hz), 5.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.80 (1H, m).
MS: m/z = 556 [M+H] +.
Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9:1).
参考例593
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.20 (1H,m), 5.68 (3H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, m), 7.12-7.46 (5H, m).
参考例594
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.27 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.47 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.83 (1H, s), 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.41 (4H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例595
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.12 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.51 (1H, s), 5.70 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.18 (2H, m), 7.37-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例596
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.12 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.36 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.42 (2H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]+.
参考例597
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.10 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.52 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例598
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 4.02 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.50 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.69 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.02 (2H, m), 7.21 (2H,m), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例599
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.49 (1H, m), 5.67 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 13.6, 7.7 Hz), 7.11-7.24 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例600
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.34 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.46 (1H, m), 5.55 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (6H, m).
MS: m/z = 518 [M+H]+.
参考例601
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.15 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.07 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.48 (1H, m), 5.70 (3H, m), 6.93 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.35-7.51 (3H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例602
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.46 (1H,m), 5.68-5.74 (3H, m), 6.94 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例603
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.46 (1H, m), 5.63 (1H, s), 5.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, td, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 10.3, 3.7 Hz), 7.43 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 506 [M+H]+.
参考例604
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.20 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.66 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, td, J = 8.3, 2.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.0, 2.5 Hz), 7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 (1H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例605
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, m), 5.28 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80-7.25 (8H, m).
MS: m/z = 518 [M+H]+.
参考例606
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.20 (1H, m), 5.69 (3H, m), 6.90 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例607
Figure 2012039414
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例608
Figure 2012039414
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例609
Figure 2012039414
MS: m/z = 448 [M+H]+. RT=1.54 min.
参考例610
Figure 2012039414
MS: m/z = 522 [M+H]+. RT=1.84 min.
参考例611
Figure 2012039414
MS: m/z = 522 [M+H]+. RT=1.76 min.
参考例612
Figure 2012039414
MS: m/z = 536 [M+H]+
参考例613
Figure 2012039414
MS: m/z = 516 [M+H]+
参考例614
Figure 2012039414
MS: m/z = 520 [M+H]+
参考例615
Figure 2012039414
MS: m/z = 536 [M+H]+
参考例616
Figure 2012039414
MS: m/z = 516 [M+H]+
参考例617
Figure 2012039414
MS: m/z = 520 [M+H]+
参考例618
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.5 Hz), 3.82 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.18 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, m), 7.14 - 7.52 (6H, m).
MS: m/z = 513.20 [M+H] +.
参考例619
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00 (1H, brs), 3.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.17 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68-6.75 (2H, m), 6.98 (1H, dt, J = 2.6, 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.6, 6.9 Hz).
MS: m/z = 585 [M+H]+.
参考例620
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00 (1H, brs), 3.63 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.24 (1H, s), 5.37 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.1, 7.3 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 2.1, 7.3 Hz).
MS: m/z = 585 [M+H]+.
参考例621
Figure 2012039414
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例622
Figure 2012039414
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例623
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.10 (1H, brs), 2.25 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.48 (1H, d, 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.18 (1H, s), 5.37 (1H, dd, J = 2.0, 13.6 Hz), 5.52 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.24 (2H, m).
MS: m/z = 520 [M+H]+.
参考例624
Figure 2012039414
第一工程
化合物624A (14.7g, 87.0 mmol) とmethyl 2-(bromomethyl)benzoate (20.0 g, 87.0 mmol) をDMF (200 ml) に溶解し、炭酸セシウム (42.7 g, 131 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体にヘキサンを加えて粉砕し、ろ取することによって26.2 gの白色固体624Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (6H, s), 4.64 (2H, s), 7.14-7.52 (6H, m), 7.94 (2H, t, J = 7.1 Hz).
第二工程
化合物624B (26.2 g, 83.0 mmol) をメタノール (200 ml) とTHF (200 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (207 ml, 414 mmol) を加えて室温で3日間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、生じた白色沈殿をろ取して乾燥することによって23.1 gの白色固体624Cを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.58 (2H, s), 7.20 (1H, td, J = 7.2, 1.3 Hz), 7.35-7.54 (5H, m), 7.85 (2H, t, J = 6.9 Hz).
第三工程
化合物624C (2.66 g, 9.23 mmol) にポリリン酸 (30 g) を加えて120℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留居することによって2.37 gの薄茶色固体624Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz).
第四工程
化合物624D (96.0 mg, 0.355 mmol) にトルエン (2 ml) を加え、DMF (0.028 ml) と塩化チオニル (0.131ml, 1.80 mmol) を加えてから130℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、メタノール (1 ml) とTHF (1 ml) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (100 mg, 2.64 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出することによって精製し、41 mgの白色固体624Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (1H, t, J = 6.3 Hz), 2.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.43 (2H, d, J = 1.3 Hz), 4.76 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18-7.34 (5H, m), 7.52-7.56 (2H, m).
第五工程
化合物624E (40.0 mg, 0.155 mmol) をジクロロメタン (2 ml) に溶解し、ピリジン (61.2 mg, 0.774 mmol) と塩化ベンゾイル (21.8 mg, 0.155 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出することによって精製し、30 mgの白色固体624Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.27 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.42 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.12-7.58 (5H, m), 8.06 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz).
以下、参考例592に従い、化合物624を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 518 [M+H]+.
参考例625
Figure 2012039414
第一工程
窒素気流下、化合物625A (700 mg, 2.29 mmol) のトルエン (3.3 mL) 溶液に2-ピロリドン (264 μL, 3.44 mmol)、N,N'-dimethylethylene diamine (49μL, 0.46 mmol)、ヨウ化銅 (87 mg, 0.46 mmol)、炭酸カリウム (634 mg, 4.59 mmol)を加え、110℃で8時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム‐メタノール (19:1, v/v) で溶出し、目的の画分を濃縮すると灰白色固体として620mgの化合物625Bを得た。
MS: m/z = 310 [M+H] +.
Rf: 0.50 (CHCl3:MeOH=19:1).
第二工程
氷冷したNaBH4 (227 mg, 6.0 mmol) のMeOH (4 mL) 溶液に化合物625B (620 mg, 2.0 mmol) のTHF (8 mL) 溶液を加え、1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム‐メタノール (19:1, v/v) で溶出し、目的の画分を濃縮すると無色固体として621mgの化合物625Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (2H, m, J = 6.9, 7.2, 8.0 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.77 (2H, m, J = 6.9, 7.2, 9.7 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.13 (1H, s), 7.02-7.14 (4H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.0 Hz).
Rf: 0.30 (CHCl3:MeOH=19:1).
以下、参考例592に従い、化合物625を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (3H, d, J = 7.32), 2.33 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.77-3.95 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 7.6, 10.2 Hz), 7.04-7.17 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.7 Hz).
MS: m/z = 571 [M+H] +.
参考例626
Figure 2012039414
第一工程
化合物626A (20.0 g, 114 mmol) とphenylmethanethiol (14.19 g, 114 mmol) のN.N-ジメチルホルムアミド (200 mL) 溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら t-ブトキシカリウム (14.11 g, 126 mmol)を 20分間かけて投入した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に室温まで昇温し同温度で2時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、 15.0 g の化合物626Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2H, s), 7.19-7.41 (8H, m), 10.61 (1H, s).
MS: m/z = 263 [M+H] +.
第二工程
化合物626B (6.9 g, 26.3 mmol) を 1.4-ジオキサン (６0 mL) に懸濁し、SULFAMIC ACID (5.61 g, 57.8 mmol) を加えて1-3℃に冷却した。反応液に次亜塩素酸ナトリウム(5.23 g, 57.8 mmol)の水溶液(20ml)を同温度に保ちながら10分かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に室温まで昇温し同温度で2時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、 7.1 g の化合物626Cを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.99 (1H, d, J = 11.2Hz ), 4.41 (1H, d, J = 11.2Hz ), 7.11 (2H, brs), 7.33 (3H, brs), 7.49 (1H, d, J = 7.2Hz ), 7.60 (1H, t, J = 7.2Hz ), 7.73 (1H, d, J = 7.2Hz ), 10.4 (1H, brs ).
MS: m/z = 295 [M+H] +.
第三工程
化合物626C (8.0 g, 27.1 mmol) を アセトニトリル (４0 mL) に懸濁し、ヨウ化ナトリウム (12.1 g, 81.0 mmol) を加えた。反応液にBF3 エーテレート(5.16 ml, 40.7 mmol)を一気に投入し、同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、 5.0 g の化合物626Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.11 (2H, s), 7.22-7.34 (8H, m).
MS: m/z = 277 [M-H] +.
第四工程
120℃に熱したポリリン酸20gに、化合物626D (2.5 g, 9.0 mmol) を 60分かけて投入した。その後、同温度で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、氷水に空けて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサンで溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ヘキサンを加えて固化させ、白色固体として 710mg の化合物626Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.2Hz ), 7.59 (1H, d, J = 7.2Hz ), 8.16 (1H, d, J = 7.2Hz ).
MS: m/z = 261 [M-H] +.
第五工程
化合物626E (730 mg, 2.80 mmol) のテトラヒドロフラン (１0 mL)溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら リチウムボロハイドライド (61 mg, 2.80 mmol)を投入した。同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水、10%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、 530 mg の化合物626Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, d, J = 5.3Hz ), 4.31 (1H, d, J = 11.2Hz ), 4.48 (1H, d, J = 11.2Hz ), 6.14 (1H, d, J = 5.3Hz ), 7.03-7.46 (7H, m).
以下、参考例592に従い、化合物626を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9Hz ), 3.92 (1H, d, J = 7.8Hz ), 4.40 (1H, d, J = 7.8Hz ), 5.08 (1H, d, J = 7.8Hz ), 5.39-5.52 (1H, m), 5.60-5.65 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 6.9Hz ), 6.96-7.01 (1H, m), 7.17-7.55 (7H, m), 8.31 (1H, s).
参考例627
Figure 2012039414
MS: m/z = 530 [M+H]+. RT=2.08 min.
参考例628
Figure 2012039414
MS: m/z = 530 [M+H]+. RT=2.21 min.
参考例629
Figure 2012039414
MS: m/z = 430 [M+H]+. RT=1.64 min.
参考例630
Figure 2012039414
MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2.43 min.
参考例631
Figure 2012039414
MS: m/z = 484 [M+H]+. RT=2.24 min.
参考例632
Figure 2012039414
MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2.35 min.
参考例633
Figure 2012039414
MS: m/z = 488 [M+H]+. RT=2.12 min.
参考例634
Figure 2012039414
MS: m/z = 488 [M+H]+. RT=2.17 min.
参考例635
Figure 2012039414
MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2.40 min.
参考例636
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H]+. RT=2.17 min.
参考例637
Figure 2012039414
MS: m/z = 538 [M+H]+ RT=2.46min. .
参考例638
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H]+ RT=2.21min. .
参考例639
Figure 2012039414
MS: m/z = 504 [M+H]+ RT=2.36min. .
参考例640
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H]+ RT=2.17min. .
参考例641
Figure 2012039414
MS: m/z = 504 [M+H]+ RT=2.36min.
参考例642
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.47-1.58 (1H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.83-2.91 (1H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.18-3,24 (1H, m), 3.47-3.72 (2H, m), 4.08-4.23 (2H, m), 4.36-4.54 (2H, m), 4.92 (1H, s), 5.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10-7.39 (6H, m).
参考例643
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.47-1.56 (1H, m), 1.59-1.72 (2H, m), 1.81-1.91 (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 14.7 Hz), 3.00-3.11 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.19-3.26 (2H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.77-3.91 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.96 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63-6.71 (2H, m), 6.82-6.85 (1H, m), 6.91-6.98 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m).
参考例644
Figure 2012039414
MS: m/z = 517 [M+H]+.
参考例645
Figure 2012039414
MS: m/z = 528 [M+H]+
参考例646
Figure 2012039414
第一工程
化合物646A (100 mg, 0.33 mmol) をアセトン (1 mL) - トルエン (1 mL) に溶解し、酢酸 (0.02mL, 0.33 mmol)を加えて2時間，加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム−メタノール (10:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として １１７ mg の化合物646Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.01 (1H, q, J = 14.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.36 (1H, br s), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.40 (5H, m).
第二工程
化合物646BのDMF (170 mL) 溶液を1-3℃に氷冷し、臭化ベンジル (0.11 mL, 0.92 mmol) および炭酸セシウム( 301 mg，0.92 mmol) を加えた。 反応液を室温で3時間撹拌後、酢酸エチル-水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出液を順次、水2回、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム−メタノール (10:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 10 mg の化合物646Cを得た。
MS: m/z = 432 [M+H] +
第三工程
化合物646C (10 mg, 0.023 mmol) を MeOH (0.5 mL) に溶解し、10% Pd-C (2.5 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム−メタノール (10:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 3.4 mg の化合物646を得た。
MS: m/z = 342 [M+H] +.
参考例647
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.03-1.30 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 14.41 Hz), 5.12-5.55 (4H, m), 7.18-7.46 (9H, m), 7.58-7.69 (2H, m).
MS: m/z = 444.15 [M+H]+.
参考例648
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.12-1.35 (2H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 5.24-5.61 (3H, m), 6.33-6.42 (1H, m), 7.23-7.67 (8H, m), 8.22-8.29 (1H, m).
MS: m/z = 512.15 [M+H]+.
参考例649
Figure 2012039414
MS: m/z = 480.15 [M+H]+.
参考例650
Figure 2012039414
MS: m/z = 520 [M+H]+. RT=2.21 min.
参考例651
Figure 2012039414
MS: m/z = 487 [M+H]+. RT=2.04 min.
参考例652
Figure 2012039414
MS: m/z = 478 [M+H]+. RT=2.04 min.
ＬＣＭＳ メソッド
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ登録商標ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ． ２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
参考例653
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.14-5.20 (2H, m), 5.32-5.45 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 3.9 Hz), 6.87-6.96 (2H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例654
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.43-5.56 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.94 (1H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 7.07-7.18 (3H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 566, 568 [M+H]+.
参考例655
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.07 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.34-5.47 (2H, m), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.93 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 5.6 Hz), 6.89-6.97 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.76-7.83 (1H, m).
MS: m/z = 573 [M+H]+.
参考例656
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.13 (1H, s), 5.50-5.58 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 5.6 Hz), 6.91-7.00 (2H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
参考例657
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.32 (1H, s), 5.35-5.49 (1H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.03-7.14 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz).
MS: m/z = 556 [M+H]+.
参考例658
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.74 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.13 (1H, s), 5.47-5.60 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例659
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.21 (1H, s), 5.31-5.45 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例660
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.32 (1H, s), 5.48-5.60 (1H, m), 5.85-5.95 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 5.6 Hz), 6.92-7.00 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.80-7.87 (1H, m).
MS: m/z = 574 [M+H]+.
参考例661
Figure 2012039414
MS: m/z = 566, 568 [M+H]+.
参考例662
Figure 2012039414
MS: m/z = 502 [M+H]+.
参考例663
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.16 (1H, s), 5.46-5.59 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 2.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例664
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.13-5.19 (2H, m), 5.32-5.45 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]+.
参考例665
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.39-5.51 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79-6.87 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.27-7.33 (1H, m).
MS: m/z = 502 [M+H]+.
以下に、親化合物を合成するための中間体化合物ｉ−１〜ｉ−７２の合成法を示す。
中間体化合物ｉ−３の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−１（５０．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３１ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、を加え、室温で２時間撹拌した。その後、ＮＢＳ（２９．１ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加えてさらに室温で終夜撹拌した。
有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−２（６４．０ｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (br s, 3H), 5.44 (br s, 1H), 5.23 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.47-1.43 (m, 12H).
工程２
化合物ｉ−２（６４．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液を氷水で０℃に冷却した。これに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。氷浴下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、析出した固体を濾別した。水で洗浄後、乾燥させ化合物ｉ−３（４０．５ｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35-7.33 (m, 3H), 5.29 (br s, 1H), 5.11 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体化合物ｉ−５の合成
Figure 2012039414
工程１
窒素雰囲気下、化合物ｉ−４（６．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）にジオキサン（６６ｍＬ）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）２（６７０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１―エトキシ―ビニル）チン（４．８４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えて、２時間半加熱還流した。室温まで冷却した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加えて室温で２０分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−５（５．５０ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.11 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
中間体化合物ｉ−７の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−６（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）にジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、シアン化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加え、封管にて２６時間１４０℃で加熱撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型ＬＣＭＳ（メソッド１４）により精製して化合物ｉ−７（８．０ｍｇ、収率２５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.21 (br s, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.97 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 3H).
中間体化合物ｉ−１０の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−８（１１０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２４６ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間撹拌した後、さらに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６４ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で４時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物ｉ−９（９１ｍｇ、９８％）を得た。
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.30 min.
工程２
化合物ｉ−９（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液（０．０５３ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）、[４-(４、６-ジメトキシ-１、３、５-トリアジン-２-イル)-４-メチルモルホリニウムクロライド]（２９．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。その後、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３４．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えてさらに室温で１時間撹拌した。０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型ＬＣＭＳ（メソッド１４）により精製して化合物ｉ−１０（４．０ｍｇ、収率２０％）を得た。
MS: m/z = 565 [M+H]+. RT=2.03 min.
中間体化合物ｉ−１２の合成
Figure 2012039414
工程１
窒素雰囲気下、化合物ｉ−１１（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、［１、１´−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ポタシウムシクロプロピルトリフルオロボレート（７２７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．９１ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を加えて、２０時間加熱還流した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム）により精製して化合物ｉ−１２（３５０ｍｇ、収率２４％）を得た。
MS: m/z = 267 [M+H]+. RT=2.46 min.
中間体化合物ｉ−１４の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−１３（２００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、ビスピナコレートジボラン（２３２ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２４．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間半撹拌した。室温まで冷却後、セライトろ過を行い、溶媒を減圧留去した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた茶色個体にジメチルアセトアミド（２ｍＬ）、リチウムクロライド（６４．５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型ＬＣＭＳ（メソッド１４）により精製して化合物ｉ−１４（５９ｍｇ、収率３７％）を得た。
MS: m/z = 532 [M+H]+. RT=2.02 min.
中間体化合物ｉ−１６の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−１５（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２．０７ｍｇ、３．０５μｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌメチルジンククロライド−テトラヒドロフラン溶液（０．０７６ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えて窒素気流下、封管で１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬ、ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−１６（４．０ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
中間体化合物ｉ−１８の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−１７（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス−アセトン下、−７８℃に冷却した。これに１．０６ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（０．１０８ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−１８（３５ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (s, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.80 (br s, 1H), 6.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
中間体化合物ｉ−２０の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−１９（５６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）にトルエン（２５０ｍＬ）、酢酸（２５ｍＬ）、トシル酸１水和物（５４．４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えて１６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−２０（２１０ｍｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.43 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H).
中間体化合物ｉ−２５の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−２１（３０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍＬ）に懸濁して、６５℃に加熱して溶解した。二酸化マンガン（７５ｇ、８６３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間攪拌した。固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させた後、ろ取することにより化合物ｉ−２２（２７．５５ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.27-7.45 (m, 6H), 8.62 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
工程２
亜塩素酸ナトリウム（３４．６ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、氷水で０℃に冷却した。これにアミド硫酸（３７．２ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した。別のフラスコにて化合物ｉ−２２（２７．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）とＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、氷水で０℃に冷却した。これに上記調整した水溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、水とジイソプロピルエーテルを加えて固体をろ取することにより化合物ｉ−２３（１９．４９ｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 2H), 8.11 (s, 1H).
工程３
化合物ｉ−２３（１４．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩（１０．３６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．５０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．１１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ｉ−２４（１２．８７ｇ、収率７０％）を得た。
MS: m/z = 399.1 [M+H] +.
工程４
化合物ｉ−２４（１２．５５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２１．７７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えて１５分攪拌した。２，４−ジニトリフェニルヒドロキシルアミン（９．４１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られたＤＭＦ溶液にパラホルムアルデヒド（８５１ｍｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間半攪拌した。放冷して溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ｉ−２５（８．１５ｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.39-4.54 (m, 2H), 5.14 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.28 (d, J = 10.2Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 8.18 (s, 1H).
中間体化合物ｉ−２９の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−２５（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．８６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−２６（１．５９ｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.50 (m, 12H), 3.91 (s, 3H), 4.71 (m, 0.6H), 4.88 (m, 0.4H), 5.13-5.60 (m, 4H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.49-7.66 (m, 2H), 8.16 (s, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物ｉ−２６（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これにＤＩＢＡＬ−ヘキサン溶液（３．０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて反応を停止し室温に昇温した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で激しく１時間攪拌した。二層を分離して、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−２７（５６８ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.49 (m, 12H), 4.58-4.81 (m, 1H), 5.23-5.70 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 3H), 7.47-7.65 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
工程３
化合物ｉ−２７（５５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解した。氷冷してビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．７２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−２８（４０８ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.52 (m, 12H), 4.68 (m, 0.7H), 4.78 (m, 0.3H), 5.18-5.59 (m, 4H), 6.89 (t, J = 54.9Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.47-7.63 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
工程４
化合物ｉ−２８（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。氷冷して２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物ｉ−２９（２８６ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.47 (d, J = 7.8Hz, 2H), 5.22 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.80 (t, J = 55.2Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
中間体化合物ｉ−３２の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−３０（１３．３ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。氷冷して水素化ナトリウム（３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。ここにブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１２．３ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．１６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−３１（８．８ｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (s, 6H), 3.53 (d, J = 5.1Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5,7Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.1Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
工程２
化合物ｉ−３１（８．７９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（３．０ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。放冷後、析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。再び析出してきた固体をろ過除去し、濾液を減圧留去することにより化合物ｉ−３２（４．３７ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.49-3.57 (m, 4H), 4.53 (m, 1H).
中間体化合物ｉ−３６、ｉ−３７の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−３３（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（３８４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５１ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、封緘にて１６０℃で１７．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−３４（５８７ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H).
工程２
化合物ｉ−３４（５８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム−トルエン溶液（３．３９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３．５時間攪拌した。氷冷下、ロッシェル塩（７．０６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−３５（４６０ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.61 (s, 6H), 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96-7.18 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
工程３
化合物ｉ−３５（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、化合物ｉ−Ａ（２２２ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（１０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、封緘にて１２０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−３６（１０７ｍｇ、収率４４％）および化合物ｉ−３７（４２．７ｍｇ、収率１８％）を得た。
4: 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.48 (s, 6H), 3.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.52 (m, 2H), 5.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.58-7.64 (m, 2H).
5: MS: m/z = 655.15 [M+H] +.
中間体化合物ｉ−４２の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−３８（１２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（６０．０ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流した。塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン−ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物ｉ−３９（１０．５ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物ｉ−３９をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ トリブロモボラン−ジクロロメタン溶液（８２．０ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温に昇温した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン−ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物ｉ−４０（８．４２ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (s, 2H), 6.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 8.29 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H).
工程３
化合物ｉ−４０（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム−トルエン溶液（３．２１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。氷冷下、ロッシェル塩（２．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン−ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物ｉ−４１（３８９ｍｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28 (s, 1H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.06-7.17 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
工程４
化合物ｉ−４１（１５０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．４２６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２９０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−４２（１７１ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.97-7.16 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
中間体化合物ｉ−４９の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−４３（４．０６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（７．１１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２．１８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物ｉ−４４（４．２８ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (s, 2H), 4.50-4.55 (m, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.32-5.41 (m, 1H), 5.89-6.03 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H).
工程２
化合物ｉ−４４（５０．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、封緘にて２３０℃で６時間攪拌した。塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−４５（３７．１ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 6.01 (ddt, J = 17.3, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.46 (m, 3H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 12.69 (s, 1H).
工程３
化合物ｉ−４５（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（９０２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．２７６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−４６（６４２ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.27-4.32 (m, 2H), 5.03-5.07 (m, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 5.85-6.04 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H).
工程４
窒素雰囲気下、化合物ｉ−４６（５６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５６ｍＬ）に溶解し、第二世代グラブス触媒（１４７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−４７（３６６ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22-3.28 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H), 5.57-5.67 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H).
工程５
化合物ｉ−４７（３６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム−トルエン溶液（１．１５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で４５分間攪拌した。氷冷下、ロッシェル塩（２．１１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−４８（３５２ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.29-3.40 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.47-4.52 (m, 2H), 4.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 6.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 1H).
工程６
化合物ｉ−４８（２１５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：１、３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（７７．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−４９（１３９ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.55 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.85-2.01 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 1H).
中間体化合物ｉ−５１、ｉ−５４の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−５１（６７６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（１５５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびベンゾキノン（２５９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、封緘にて１００℃で２７時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、固体をろ過除去した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−５１（１６６ｍｇ、収率２５％）および化合物ｉ−５２（２８０ｍｇ、収率４１％）を得た。
16: MS: m/z = 280.95 [M+H] +.
17: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.25 (dq, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.30-7.51 (m, 4H), 8.26-8.31 (m, 1H), 12.67 (s, 1H).
工程２
化合物ｉ−５２（２５０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（３７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．１１５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−５３（２８５ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.31 (dt, J = 5.5, 1.3 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 10.5, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (dq, J = 17.9, 1.5 Hz, 1H), 5.90-6.02 (m, 1H), 6.21 (dq, J = 17.9, 6.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 15.9, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物ｉ−５３（３１０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３１ｍＬ）に溶解し、第二世代グラブス触媒（８２．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−５４（１７０ｍｇ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.95 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H).
中間体化合物ｉ−５６の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−５５（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．１２４ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（６８．６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物ｉ−５６（９６ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.04 (s, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
中間体化合物ｉ−６０の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−５５（３．００ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、シアン化銅（２．６４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、８時間還流した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン−ジエチルエーテル−ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物ｉ−５７（１．７２ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.06 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.40-7.57 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H).
工程２
化合物ｉ−５７（２５．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に懸濁し、塩化トリメチルシリル（０．０５１ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−５８（１１．４ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.25-7.53 (m, 5H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物ｉ−５８（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（４８１ｍｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で４５分間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下し、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−５９（４１５ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.48-3.70 (m, 1H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18-5.47 (m, 1H), 5.79-5.88 (m, 2H), 6.78-6.95 (m, 3H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
工程４
化合物ｉ−５９（７０．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１２８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物ｉ−６０（９３．０ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.03-7.20 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H).
中間体化合物ｉ−６１の合成
Figure 2012039414
工程１
窒素雰囲気下、化合物ｉ−５９（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（３７．２ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で５分攪拌した後、ヨウ化メチル（０．１４５ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−６１（１０６ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.00-7.24 (m, 6H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
中間体化合物ｉ−６５の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−５５（２．１０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．５ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化銅（２６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（９６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．８６ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、封緘にて１４０℃で１１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、固体をろ過除去した。ろ液を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−６２（１．３４ｇ、収率６０％）を得た。
MS: m/z = 323.05 [M+H] +.
工程２
化合物ｉ−６２（１．３４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−６３（９６７ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 7.14-7.30 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物ｉ−６３（６１９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２８２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を滴下し、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−６４（５５４ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.73 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.04-7.26 (m, 5H), 7.37-7.44 (m, 2H).
工程４
窒素雰囲気下、化合物ｉ−６４（５０．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これに１．６５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．３１２ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０分攪拌した。再度ドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した後、ヨウ化メチル（０．２４８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−６５（４４．９ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.01-7.23 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
中間体化合物ｉ−６７の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−６６（５２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：１、６ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２０５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−６７（３７０ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 2.7, 7.5 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.97-7.32 (m, 7H).
中間体化合物ｉ−６９の合成
Figure 2012039414
工程１
窒素雰囲気下、化合物ｉ−６８（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これに１．６５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（６．９２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分攪拌した。再度ドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した後、ヨウ化メチル（２．３８ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら２．５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉ−６９（５２２ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.96-5.09 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.10-7.28 (m, 6H), 7.49-7.52 (m, 1H).
中間体化合物ｉ−７２の合成
Figure 2012039414
工程１
化合物ｉ−７０（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３４８ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、を加え、室温で１時間撹拌した。その後、ＮＣＳ（２７３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えて７時間加熱還流し、その後４日間室温で撹拌した。
反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ｉ−７１（６７０ｍｇ、収率９８％）を得た。
MS: m/z = 502.12 [M+H] +
工程２
化合物ｉ−７１（６７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のエタノール−水溶液をに２Ｍ塩酸水溶液（３．３４ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え６０℃で３時間攪拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ｉ−７２（４５２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 402.08 [M+H] +
以下、上記の中間体化合物を用いて、参考例６６６〜７７５を合成した。
参考例６６６の合成
Figure 2012039414
第一工程
化合物６６６Ａ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１０−クロロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オール（７４１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ホスホン酸無水プロパン−５０％酢酸エチル溶液（１０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６６６Ｂ（４５１ｍｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.5Hz, 3H), 3.62 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.37 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.80 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.43 (d, 10.5Hz, 1H), 5.53-5.66 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 6H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.99 (s, 1H).
第二工程
化合物６６６Ｂ（５７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。氷冷して、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。反応液に塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６６６Ｃ（４３３ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.62 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.50-5.62 (m, 3H), 5.66 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.51-7.56 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 14.31 (s, 1H).
第三工程
化合物６６６Ｃ（２８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。氷冷し、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて１５分攪拌した。ドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却して、ＤＩＢＡＬ−ヘキサン溶液（２．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて反応を停止し室温に昇温した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で激しく２時間攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。塩化リチウム（７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。放冷して酢酸エチルで希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させた後、ろ取することにより化合物６６６（４０．５ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.63 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.9Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.72 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 1H).
MS: m/z = 552.2 [M+H] +.
参考例６６７
Figure 2012039414
MS: m/z = 480.15 [M+H] +.
参考例６６８
Figure 2012039414
MS: m/z = 524 [M+H] +.
参考例６６９
Figure 2012039414
MS: m/z = 524 [M+H] +.
参考例６７０
Figure 2012039414
MS: m/z = 520 [M+H] +.
参考例６７１
Figure 2012039414
MS: m/z = 520 [M+H] +.
参考例６７２
Figure 2012039414
MS: m/z = 520 [M+H] +.
参考例６７３
Figure 2012039414
MS: m/z = 522.19 [M+H] +.
参考例６７４
Figure 2012039414
MS: m/z = 566.98 [M+H] +.
参考例６７５
Figure 2012039414
MS: m/z = 532.22 [M+H] +.
参考例６７６
Figure 2012039414
MS: m/z = 532.22 [M+H] +.
参考例６７７
Figure 2012039414
MS: m/z = 488 [M+H]+. RT=2.11 min.
参考例６７８
Figure 2012039414
MS: m/z = 542 [M+H]+. RT=2.23 min.
参考例６７９
Figure 2012039414
MS: m/z = 506 [M+H]+. RT=2.21 min.
参考例６８０
Figure 2012039414
MS: m/z = 534 [M+H]+. RT=2.06 min.
参考例６８１
Figure 2012039414
MS: m/z = 500 [M+H]+. RT=2.05 min.
参考例６８２
Figure 2012039414
MS: m/z = 482 [M+H]+. RT=1.76 min.
参考例６８３
Figure 2012039414
MS: m/z = 600 [M+H]+. RT=2.32 min. （メソッド６で測定）
参考例６８４
Figure 2012039414
MS: m/z = 482 [M+H]+. RT=1.82 min.
参考例６８５
Figure 2012039414
MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.23 min.
参考例６８６
Figure 2012039414
MS: m/z = [M+H]+. RT=. min.
参考例６８７
Figure 2012039414
MS: m/z = 547 [M+H]+. RT=2.20 min.
参考例６８８
Figure 2012039414
MS: m/z = 565 [M+H]+. RT=2.03 min.
参考例６８９
Figure 2012039414
MS: m/z = 486 [M+H]+. RT=1.96 min.
参考例６９０
Figure 2012039414
MS: m/z = 486 [M+H]+. RT=1.96 min.
参考例６９１
Figure 2012039414
MS: m/z = 529 [M+H]+. RT=2.21 min.
参考例６９２
Figure 2012039414
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.23 min.
参考例６９３
Figure 2012039414
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.16 min.
参考例６９４
Figure 2012039414
MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.33 min.
参考例６９５
Figure 2012039414
MS: m/z = 548 [M+H]+. RT=2.20 min.
参考例６９６
Figure 2012039414
MS: m/z = 548 [M+H]+. RT=2.17 min.
参考例６９７
Figure 2012039414
MS: m/z = 558 [M+H]+. RT=2.31 min.
参考例６９８
Figure 2012039414
MS: m/z = 578 [M+H]+. RT=2.35 min.
参考例６９９
Figure 2012039414
MS: m/z = 598 [M+H]+. RT=2.37 min.
参考例７００
Figure 2012039414
MS: m/z = 532 [M+H]+. RT=2.02 min.
参考例７０１
Figure 2012039414
MS: m/z = 536 [M+H]+. RT=2.14 min.
参考例７０２
Figure 2012039414
MS: m/z = 570 [M+H]+. RT=2.35 min.
参考例７０３
Figure 2012039414
MS: m/z = 520 [M+H]+. RT=2.13 min.
参考例７０４
Figure 2012039414
MS: m/z = 538 [M+H]+. RT=2.24 min.
参考例７０５
Figure 2012039414
MS: m/z = 502 [M+H]+. RT=2.13 min.
参考例７０６
Figure 2012039414
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.27 min.
参考例７０７
Figure 2012039414
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.11 min.
参考例７０８
Figure 2012039414
MS: m/z = 550 [M+H]+. RT=2.06 min.
参考例７０９
Figure 2012039414
MS: m/z = 568 [M+H]+. RT=2.14 min.
参考例７１０
Figure 2012039414
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2.00 min.
参考例７１１
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J = 7.5Hz, 3H), 4.11 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.9Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2Hz, 1H).
参考例７１２
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (d, J = 6.9Hz, 3H), 3.61 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H).
MS: m/z = 518.3 [M+H] +.
参考例７１３
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.07 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 3H), 7.25 (s, 1H).
MS: m/z = 554.2 [M+H] +.
参考例７１４
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.98 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.52 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.19-7.37 (m, 3H), 7.43 (m, 1H).
MS: m/z = 448.1 [M+H] +.
参考例７１５
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.55 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.64 (d, J = 13.8Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H).
MS: m/z = 448.1 [M+H] +.
参考例７１６
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.13 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.94 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.50 (s, 1H).
MS: m/z = 558.0 [M+H] +.
参考例７１７
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.65 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.9Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.66 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.60 (t, J = 54.9Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.49 (s, 1H).
参考例７１８
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.11 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 13.8, 3.0Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.58 (t, J = 54.6Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.52 (s, 1H).
参考例７１９
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J = 7.2Hz, 3H), 4.08 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.5Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.1Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.9Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.1Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.53 (m, 1H).
MS: m/z = 552.2 [M+H] +.
参考例７２０
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.38-5.50 (m, 2H), 5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H).
参考例７２１
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.41-5.54 (m, 2H), 5.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H).
参考例７２２
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.38-5.50 (m, 2H), 5.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
参考例７２３
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 1H).
参考例７２４
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.37-5.47 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
参考例７２５
Figure 2012039414
MS: m/z = 534.20 [M+H] +.
参考例７２６
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H).
参考例７２７
Figure 2012039414
MS: m/z = 530.10 [M+H] +.
参考例７２８
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.56 (m, 1H), 5.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例７２９
Figure 2012039414
MS: m/z = 512.10 [M+H] +.
参考例７３０
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 5.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H).
参考例７３１
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.62-2.79 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.38-5.48 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
参考例７３２
Figure 2012039414
MS: m/z = 516.75 [M+H] +.
参考例７３３
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
参考例７３４
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.43-4.57 (m, 2H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.41-5.52 (m, 1H), 5.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例７３５
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.24-5.35 (m, 1H), 5.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57-6.71 (m, 4H), 6.86-7.03 (m, 5H), 9.98 (s, 1H).
参考例７３６
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.10 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78-3.95 (m, 2H), 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.39-5.52 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.01-6.11 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例７３７
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87-4.07 (m, 2H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.43-5.53 (m, 1H), 5.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例７３８
Figure 2012039414
MS: m/z = 532.5 [M+H] +.
参考例７３９
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 2H), 5.31-5.43 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 3H).
参考例７４０
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.49-4.62 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 15.9, 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 5.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例７４１
Figure 2012039414
MS: m/z = 556.15 [M+H] +.
参考例７４２
Figure 2012039414
MS: m/z = 556.15 [M+H] +.
参考例７４３
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.43-5.53 (m, 1H), 5.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.26-7.38 (m, 3H).
参考例７４４
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.42-5.54 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 3H).
参考例７４５
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.34 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.70-4.84 (m, 1H), 5.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.08-6.27 (m, 3H), 6.70-6.86 (m, 2H), 7.01-7.22 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H).
参考例７４６
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H).
参考例７４７
Figure 2012039414
MS: m/z = 532.20 [M+H] +.
参考例７４８
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.46-5.57 (m, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 3H).
参考例７４９
Figure 2012039414
MS: m/z = 536.05 [M+H] +.
参考例７５０
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.64 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.82-4.91 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.71-6.83 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H).
参考例７５１
Figure 2012039414
MS: m/z = 557.20 [M+H] +.
参考例７５２
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49 (s, 6H), 3.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.48 (m, 1H), 5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 5H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
参考例７５３
Figure 2012039414
MS: m/z = 531.25 [M+H] +.
参考例７５４
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.80 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.09 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 5.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07-7.21 (m, 4H).
参考例７５５
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.50 (s, 6H), 3.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 2H).
参考例７５６
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.49-3.60 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 4.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.65 (m, 2H), 5.75-5.82 (m, 2H), 6.03-6.16 (m, 1H), 6.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H).
参考例７５７
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.41-5.52 (m, 1H), 5.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例７５８
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 3.51 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35-5.48 (m, 1H), 5.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 7.00-7.16 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H).
参考例７５９
Figure 2012039414
第一工程
化合物７５９Ａ（１２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁した。４，９−ジヒドロベンゾ[ｅ]チエノ［２，３−ｂ］チエピン−オール（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ），ジクロロ酢酸（８７μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７５９Ｂ（１８０ｍｇ、収率９０％）を得た。
MS: m/z = 572.29 [M+H] +.
第二工程
化合物７５９Ｂ（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＡに懸濁した。パラホルムアルデヒド （１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ＢＥＭＰ（０．３３ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷で５分攪拌した後、室温で２日間攪拌した。その後トシルクロライド（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７５９Ｃ（１６ｍｇ、収率１５％）を得た。
MS: m/z = 584.25 [M+H] +
第三工程
化合物７５９Ｃ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁した。塩化リチウム（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で７時間攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジオールシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７５９（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 494.18 [M+H] +
参考例７６０
Figure 2012039414
MS: m/z = 505.11 [M+H] +
参考例７６１
Figure 2012039414
MS: m/z = 507.09 [M+H]
参考例７６２
Figure 2012039414
MS: m/z = 556.18 [M+H] +
参考例７６３
Figure 2012039414
MS: m/z = 540.12 [M+H] +
参考例７６４
Figure 2012039414
MS: m/z = 522.05 [M+H] +
参考例７６５
Figure 2012039414
第一工程
化合物７６５Ａ（７２２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁した。Ｎ−Ｂｏｃアゼチジノン（１．２５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（２．９６ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で３０分攪拌した後、室温で３０分攪拌した。その後、５−クロロジベンゾスベラン（１．６７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。不溶物をろ別した後、０．５Ｍ塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７６５Ｂ（１７６ｍｇ、収率１１％）を得た。
MS: m/z = 663.33 [M+H] +.
第二工程
化合物７６５Ｂ（１７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＡに懸濁した。塩化リチウム（１１３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。０．５Ｍ 塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取し、化合物７６５Ｃ（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 573.29 [M+H] +
第三工程
化合物７６５Ｃ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．６８ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下３時間攪拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテルで希釈し、生じた固体をろ取し、化合物７６５Ｄ（２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 474.19 [M+H] +
第四工程
化合物７６５Ｄ（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁した。３７％ホルムアルデヒド（２５μＬ，０．９１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ），酢酸（５μＬ，０．０９ｍｍｏｌ），ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をヘキサンで固体化し、化合物７６５（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 487.25[M+H] +
参考例７６６

Figure 2012039414

MS: m/z = 461.23[M+H] +
参考例７６７
Figure 2012039414
第一工程
化合物７６７Ａ（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁した。塩化チオニル（５４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液濃縮後、得られた残渣をヘキサンで固体化し、化合物７６７Ｂ（４８ｍｇ、収率５１％）を得た。
第二工程
化合物７６７Ｂ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁した。化合物１２（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７６７Ｃ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 583.16[M+H] +
第三工程
化合物７６７Ｃ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノールに懸濁した。１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し得られた残渣をジオールシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物７６７（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 493.16[M+H]+
参考例７６８
Figure 2012039414
 MS: m/z = 536.19 [M+H] +
参考例７６９
Figure 2012039414
MS: m/z = 531.49 [M+H] +
参考例７７０
Figure 2012039414
MS: m/z = 584.09 [M+H] +
参考例７７１
Figure 2012039414
MS: m/z = 586.07 [M+H] +
参考例７７２
Figure 2012039414
MS: m/z = 540.14 [M+H] +
参考例７７３
Figure 2012039414
 MS: m/z = 540.14 [M+H] +
参考例７７４、７７５
Figure 2012039414
第一工程
化合物７７４Ａ（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＡに懸濁した。パラホルムアルデヒド （１１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ），ＢＥＭＰ（０．３４ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１．５時間攪拌した。その後トシルクロライド（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物７７４Ｂ（１６ｍｇ、収率１４％）を得た。
MS: m/z = 595.18 [M+H] +
第二工程
化合物７７４Ｂ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＡに懸濁した。塩化リチウム（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で３時間攪拌した。０．５Ｍ 塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取し、化合物７７４（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 505.11 [M+H] +
第三工程
化合物７７４Ｂ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁した。１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し得られた残渣をＤＭＡに懸濁した。塩化リチウム（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で３時間攪拌した。０．５Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイロプロピルエーテルで固体化することで、化合物７７５（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
MS: m/z = 507.13[M+H]+
以下に示される、EX-1〜EX-29も、上記参考例と同様に合成可能であり、親化合物の好ましい実施態様である。
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
以下に、本発明に係る実施例化合物１〜２４１の構造式を示す。
実施例1
Figure 2012039414
第一工程
化合物1−a (50 mg, 0.0900 mmol)とトリエチルアミン(46 mg, 0.45 mmol)のジクロロメタン (1 ml)溶液に、室温下、無水酢酸(28 mg, 0.27 mmol)とDMAP(11 mg, 0.0090 mmol)を加え。同温を保ちながら３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(10 ml)で希釈した後、水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、27 mgの実施例化合物1を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.44 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.25 (1H, s), 5.46-5.57 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-6.94 (2H, m), 7.06-7.21 (3H, m), 7.39 (2H, d, J = 3.9 Hz), 7.78-7.82 (1H, m).
実施例2
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.58-3.62 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.70 (1H, brs), 4.82-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.67-5.75 (1H, m), 6.02 (1H, brs), 6.86 (1H, brs), 7.00-7.08 (3H, m), 7.13-7.51 (4H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.26 (2H, d, J = 7.5 Hz).
実施例3
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, d, J = 8.4 Hz), 1.45 (9H, s), 3.56-3.60 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.79 (2H, brs), 5.15 (1H, brs), 5.68 (1H, brs), 5.90 (1H, brs), 6.84 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 7.05-7.06 (2H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
実施例4
Figure 2012039414
MS: m/z = 566 [M+H]+,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例5
Figure 2012039414
MS: m/z = 566 [M+H]+,
Rf: 0.52 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例6
Figure 2012039414
MS: m/z = 582 [M+H]+,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例7
Figure 2012039414
MS: m/z = 582 [M+H]+,
Rf: 0.52 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例8
Figure 2012039414
MS: m/z = 582 [M+H]+,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例9
Figure 2012039414
MS: m/z = 582 [M+H]+,
Rf: 0.52 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例10
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.18 (1H, s), 5.49 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.87 (1H, m), 6.97 (1H, dt, J = 2.6, 8.0 Hz), 7.08-7.18 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz).
MS: m/z = 627 [M+H]+.
Rf: 0.53 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例11
Figure 2012039414
MS: m/z = 627 [M+H]+,
Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例12
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.32 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.64 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.86 (2H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.44 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, m), 7.03-7.16 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (3H, m).
MS: m/z = 613 [M+H]+.
Rf: 0.5 (CHCl3:MeOH=9:1).
実施例13
Figure 2012039414
MS: m/z = 613 [M+H]+,
Rf: 0.4 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例14
Figure 2012039414
MS: m/z = 582 [M+H]+,
Rf: 0.56 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例15
Figure 2012039414
MS: m/z = 582 [M+H]+,
Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例16
Figure 2012039414
MS: m/z = 562 [M+H]+,
Rf: 0.53 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例17
Figure 2012039414
MS: m/z = 562 [M+H]+,
Rf: 0.46 (CHCl3:MeOH=9:1) .
実施例18
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.42 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.26 (1H, s), 5.28 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz).
MS: m/z = 564 [M+H]+ .
実施例19
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97-1.09 (9H, m), 1.68 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.27 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.59 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.33 (1H, s), 5.73 (2H, dd, J = 53.9, 10.8 Hz), 6.83-7.48 (9H, m).
MS: m/z = 504 [M+H]+.
実施例20
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42-5.57 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (2H, s), 6.99-7.61 (7H, m).
MS: m/z = 530 [M+H]+.
実施例21
Figure 2012039414
実施例22
Figure 2012039414
実施例23
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42-5.57 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (2H, s), 6.99-7.61 (7H, m).
実施例24
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.23 (1H, s), 5.29 (1H,m), 5.66 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (2H, s), 7.05-7.42 (8H, m).
実施例25
Figure 2012039414
実施例26
Figure 2012039414
実施例27
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.46 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.14 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, m), 7.18-7.49 (6H, m).
MS: m/z = 541 [M+H]+.
実施例28
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H, d, J = 15.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.06 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.39 (8H, m).
実施例29
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.23-5.38 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.38 (8H, m).
実施例30
Figure 2012039414
実施例31
Figure 2012039414
実施例32
Figure 2012039414
実施例33
Figure 2012039414
実施例34
Figure 2012039414
実施例35
Figure 2012039414
実施例36
Figure 2012039414
実施例37
Figure 2012039414
実施例38
Figure 2012039414
実施例39
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.23-5.38 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.38 (8H, m).
実施例40
Figure 2012039414
実施例41
Figure 2012039414
実施例42
Figure 2012039414
実施例43
Figure 2012039414
実施例44
Figure 2012039414
実施例45
Figure 2012039414
実施例46
Figure 2012039414
実施例47
Figure 2012039414
実施例48
Figure 2012039414
実施例49
Figure 2012039414
実施例50
Figure 2012039414
MS: m/z = 548 [M+H]+.
実施例51
Figure 2012039414
実施例52
Figure 2012039414
実施例53
Figure 2012039414
実施例54
Figure 2012039414
実施例55
Figure 2012039414
実施例56
Figure 2012039414
実施例57
Figure 2012039414
実施例58
Figure 2012039414
実施例59
Figure 2012039414
実施例60
Figure 2012039414
実施例61
Figure 2012039414
実施例62
Figure 2012039414
実施例63
Figure 2012039414
実施例64
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (4H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.88 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.46 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84-7.60 (9H, m).
MS: m/z = 556 [M+H]+.
実施例65
Figure 2012039414
実施例66
Figure 2012039414
実施例67
Figure 2012039414
MS: m/z = 614 [M+H]+.
実施例68
Figure 2012039414
実施例69
Figure 2012039414
実施例70
Figure 2012039414
実施例71
Figure 2012039414
実施例72
Figure 2012039414
実施例73
Figure 2012039414
実施例74
Figure 2012039414
実施例75
Figure 2012039414
実施例76
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.23 (1H, s), 5.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.50 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85-7.29 (7H, m).
MS: m/z = 582 [M+H]+.
実施例77
Figure 2012039414
実施例78
Figure 2012039414
実施例79
Figure 2012039414
実施例80
Figure 2012039414
実施例81
Figure 2012039414
実施例82
Figure 2012039414
実施例83
Figure 2012039414
MS: m/z = 609.90 [M+H] +.
実施例84
Figure 2012039414
MS: m/z = 609.90 [M+H] +.
実施例85
Figure 2012039414
MS: m/z = 555.20 [M+H] +.
実施例86
Figure 2012039414
MS: m/z = 555.20 [M+H] +.
実施例87
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.20-5.34 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.76-7.41 (9H, m).
MS: m/z = 530 [M+H]+.
実施例88
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.2 Hz),5.22-5.30 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.7 Hz), 6.00 (1H, d, 7.9 Hz), 6.90-7.39 (9H, m).
MS: m/z = 558 [M+H]+.
実施例89
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.35 (6H, m), 2.76 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.22-5.30 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89-7.42 (9H, m).
MS: m/z = 544 [M+H]+.
実施例90
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.93-3.02 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.12 (1H, s), 5.46-5.66 (2H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.06-7.28 (5H, m), 7.35-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 558 [M+H]+.
実施例91
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.44-5.66 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.06-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 544 [M+H]+.
実施例92
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.14 (9H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.11 (1H, s), 5.46-5.65 (2H, m), 5.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (2H, brs), 7.07-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 572 [M+H]+.
実施例93
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.14 (6H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.47-5.66 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.07-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 558 [M+H]+.
実施例94
Figure 2012039414
MS: m/z = 572 [M+H]+.
実施例95
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.03 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.29 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.53 (1H, d, 12.0 Hz), 5.13 (1H, d, 12.0 Hz), 5.47 (1H, m) , 5.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.79 (1H, s), 5.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, 8.0 Hz), 6.91 (1H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (2H, m), 7.51 (1H, m) .
MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.10 min.
実施例96
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.40 (3H, d, J = 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.48 (1H, d, 12.0 Hz), 5.02 (2H, m) , 5.64 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.05 (1H, s), 6.91 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.35 (5H, m)
MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.11 min.
実施例97
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.94-1.02 (6H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.42 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.57 Hz), 4.54 (1H, t, J = 6.79 Hz), 5.04 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.50 (2H, t, J = 51.02 Hz), 5.91 (1H, d, J = 7.78 Hz), 6.87-7.26 (5H, m), 7.42 (4H, dt, J = 21.66, 7.66 Hz), 7.64-7.68 (1H, m), 8.40-8.43 (1H, m), 8.90 (1H, dd, J = 4.73, 1.68 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.68 Hz).
MS: m/z = 539.00 [M+H] +.
実施例98
Figure 2012039414
Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (125 mg, 0.958 mmol)とトリエチルアミン(194 mg, 1.92 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、室温下、クロロギ酸エチル(94 mg, 0.862 mmol)を滴下した。反応液を同温度で5分間撹拌後、化合物98−a (50 mg, 0.0958 mmol)を加え、さらに５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10 ml)で希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで1回抽出した。抽出液を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、30mgの実施例化合物98を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.98-2.13 (4H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.95-4.14 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.45-5.57 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (2H, brs), 7.09-7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 hz).
実施例99
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.98-2.14 (4H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.49-3.57 (3H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.91 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.13 (1H, s), 5.44-5.54 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91-6.99 (3H, m), 7.07-7.22 (5H, m).
実施例100
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.01-2.13 (4H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3.96-4.08 (3H, m), 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.94 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.26 (1H, s), 5.45-5.55 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.93 (2H, m), 7.07-7.19 (3H, m), 7.38-7.39 (2H, m), 7.79-7.82 (1H, m).
実施例101
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.98-2.12 (4H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.37 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.43-5.54 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, brs), 6.82-6.86 (1H, m), 6.97-6.99 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.25 (3H, m).
実施例102
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.50 (6H, s), 3.55-3.68 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.45-5.58 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (2H, brs), 7.07-7.11 (3H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.9 Hz).
実施例103
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.60 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.15 (1H, s), 5.44-5.54 (1H, m),
5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-6.90 (2H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.9 Hz).
実施例104
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.09 (4H, m), 3.03 (1H, dm), 3.55 (2H, m), 4.10 (2H, m), 4.26 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.28 (1H, s), 5.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.34 (7H, m).
MS: m/z = 652 [M+H]+.
実施例105
Figure 2012039414
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; English; 14; 12; 2004; 3231 - 3234に示される方法に従い、2-(tert-butyldimethylsilyloxy)acetic acid (82 mg, 0.958 mmol)と、トリエチルアミン(194 mg, 1.92 mmol)のDMF(1 ml)溶液に室温下、クロロギ酸エチル(93 mg, 0.862 mmol)を加え、同温度で３分間撹拌した。反応液に化合物98−a (50 mg, 0.0958 mmol)を加え、さらに１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10 ml)で希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで１回抽出した。抽出液を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTHF (2 ml)に溶解させ、室温下、TBAF 1M THF溶液 (0.287 ml, 0.287 mmol)を加え、同温度で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去後、得られた固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、30mgの実施例化合物105を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.90-4.97 (2H, m), 5.14 (1H, s), 5.51-5.62 (2H, m), 6.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84-6.90 (1H, m), 7.10-7.18 (3H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.9 Hz).
実施例106
Figure 2012039414
(S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid (301 mg, 1.59 mmol) をTHF (2 ml) に溶解し、N-メチルモルホリン (0.175 ml, 1.59 mmol) とisobutyl chloroformate (0.209 ml, 1.59 mmol) を0℃で加えてそのまま15分攪拌した。実施例に従い合成した106−a (69.0 mg, 0.159 mmol) のジクロロメタン溶液 (1 ml) を0℃で加えて室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することによって精製した。ジクロロメタン‐ジイソプロピルエーテル‐ジエチルエーテルを加え固化させることにより、40 mgの白色固体として実施例化合物106を得た。
実施例107
Figure 2012039414
第一工程
(R)-Methyl 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylate (107−a, 11.22 g, 70.1 mmol) のメタノール (80 mL) 溶液に室温で水酸化ナトリウム１水和物 (2.94 g, 70.1 mmol) を加え，３時間攪拌した．溶媒を減圧下留去して得られた残さに氷冷下，２N塩酸 (35 mL) を加え，クロロメタン (100 mL x 2) で抽出した．有機層を水 (50 mL) で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られる化合物107−bの粗生成物を生成することなく，次の反応に用いた．
第二工程
化合物98−a (41.7 mg, 0.285 mmol) ，トリエチルアミン (0.106 mL, 0.765 mmol) および4-ジメチルアミノピリジン (5.7 mg, 0.047 mmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液に，室温で2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (100 mg, 0.290 mmol) を加え，10分間攪拌した．反応液に化合物5C (51.7 mg, 0.099 mmol) を加え，1.5時間攪拌した．反応液に水 (2 mL) を加えた後，字クロロメタンで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 60% → 100%) で精製し，実施例化合物107 (40.4 mg, 63 %) を白色固体として得た．
MS: m/z = 650.35 [M+H] +.
実施例108
Figure 2012039414
第一工程
化合物98−a (50.0 mg, 0.096 mmol) ，トリエチルアミン (0.0660 mL, 0.476 mmol) およびN-メチルイミダゾール (0.0038 mL, 0.048 mmol) のジクロロメタン (1 mL) 溶液に室温で，3-Methoxypropionyl chloride (33.0 mg, 0.269 mmol) を加え，16時間攪拌した．反応液に水 (1 mL) および塩酸 (2M, 1 mL) を加え，ジクロロメタンで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 60% → 100%) で精製して得られた生成物を酢酸エチル−イソプロピルエーテルで粉末化し，実施例化合物108 (47.0 mg, 81 %) を白色固体として得た．
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.43 (3H, s), 3.85 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.52 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (2H, m), 7.10 - 7.23 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 608.20 [M]+.
実施例109
Figure 2012039414
実施例108に従い，実施例化合物109を同様の手法により合成した.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (2H, m), 7.10 - 7.23 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 636.15 [M]+.
実施例110
Figure 2012039414
実施例108に従い，実施例化合物110を同様の手法により合成した.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (1H, d, J = 16.5Hz), 5.15 (1H, d, J = 16.5Hz), 5.15 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82 - 6.94 (2H, m), 7.09 - 7.23 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 622.15 [M]+.
実施例111
Figure 2012039414
化合物98−a (50 mg, 0.10 mmol) のジクロロメタン (1.0 mL) 溶液を氷冷し、トリエチルアミン (0.040 ml, 0.29 mmol) および2-methoxyacetyl chloride (11 mg, 0.11 mmol) を加え、氷冷下で1時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物を酢酸エチルを用いて固体を析出させ、白色固体として31 mg の実施例化合物111を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.1 Hz), 3.59 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.41-4.54 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.16 (1H, s), 5.46-5.63 (2H, m), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (2H, brs), 7.09-7.24 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 594 [M+H]+.
実施例112
Figure 2012039414
第一工程
化合物106−a (100 mg, 0.231 mmol) とchloromethyl pivalate (482 mg, 3.20 mmol) とヨウ化ナトリウム (480 mg, 3.20 mmol) のアセトニトリル (2 ml)溶液を80℃で６時間撹拌した。室温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル-メタノール(7:3, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると固体として35 mgの実施例化合物112を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.06 (3H, d, J = 16.2 Hz), 10.9 (3H, d, J = 9.3 Hz), 1.26 (9H, s), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.73-4.82 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.68 (2H, d, J = 13.2 Hz), 5.88-5.93 (3H, m), 6.86-6.88 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.32-7.42 (2H, m).
実施例113
Figure 2012039414
化合物113−a (50 mg, 0.10 mmol) と炭酸カリウム (40 mg, 0.29 mmol) の水 (0.5 mL)懸濁液に、tetrabutylammonium hydrogen sulfate (33 mg, 0.10 mmol) およびジクロロメタン (1.0 ml) を加え、室温で10分間攪拌した。反応液にiodomethyl acetate (56 mg, 0.19 mmol) のジクロロメタン (1.0 ml) 溶液を加え、さらに2時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固化させることにより、白色固体として41 mg の実施例化合物113を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.42-5.49 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.66-5.77 (3H, m), 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 7.16-7.20 (3H, m), 7.45-7.52 (3H, m).
MS: m/z = 594 [M+H]+.
実施例113に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。
実施例114
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.83 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.12 (1H, s), 5.69 (d, J = 13.5 Hz), 5.82-5.92 (3H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.32-7.42 (2H, m).
実施例115
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.12 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.23 (1H, s), 5.57 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 1.7, 6.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.4, 6.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.6-7.42 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz).
MS: m/z = 628 [M+H]+ .
実施例116
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.24 (1H, s), 5.45 (1H, dd, J = 13.8, 1.9 Hz), 5.53-5.63 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84-7.34 (7H, m).
MS: m/z = 612 [M+H]+.
実施例117
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.13 (1H, s), 5.33 (1H, dd, J = 13.6, 2.2 Hz), 5.55 (1H, m), 5.84-5.94 (3H, m), 6.81-7.25 (8H, m).
実施例118
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10 (1H, s), 5.55 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.85-5.94 (3H, m), 6.81-7.26 (8H, m).
MS: m/z = 578 [M+H]+.
実施例119
Figure 2012039414
MS: m/z = 592 [M+H]+.
実施例120
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, 6.1 Hz), 2.10 (3H, s), 3.60 (1H, d, 13.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.07 (1H, s), 5.48-5.64 (2H, m), 5.85-5.97 (3H, m), 6.80-6.89 (2H, m), 7.05-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 560 [M+H]+.
実施例121
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, 7.3 Hz), 2.10 (3H,s), 4.31 (1H, d, 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.12 (1H, s), 5.50-5.62 (2H, m), 5.84-5.94 (3H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 7.07-7.22 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 594 [M+H]+.
実施例122
Figure 2012039414
化合物122−a (50 mg, 0.10 mmol) と炭酸カリウム (138 mg, 0.22 mmol) の水 (1.0 mL)懸濁液に、tetrabutylammonium hydrogen sulfate (34 mg, 0.10 mmol) およびジクロロメタン (0.5 ml) を加え、室温で10分間攪拌した。反応液にiodomethyl 2-methoxyethyl carbonate (57 mg, 0.22 mmol) のジクロロメタン (0.5 ml) 溶液を加え、さらに2時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ヘキサン-ジエチルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として39 mg の実施例化合物122を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.58-3.69 (3H, m), 4.28-4.44 (3H, m), 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.09 (1H, s), 5.51-5.66 (2H, m), 5.90-5.96 (3H, m), 6.84-7.44 (9H, m).
MS: m/z = 620 [M+H]+.
実施例123
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物123を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.68-3.71 (2H, m), 4.39 (2H, dt, J = 7.22, 2.14 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.23-5.36 (2H, m), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83-7.41 (9H, m).
MS: m/z = 620 [M+H]+.
実施例124
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物124を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.33-4.42 (3H, m), 4.57 (2H, s), 4.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.07 (1H, s), 5.46-5.64 (2H, m), 5.90-5.96 (3H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 7.06-7.43 (12H, m).
MS: m/z = 696 [M+H]+.
実施例125
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物125を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.08 (1H, s), 5.48-5.65 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.79-6.85 (2H, m), 7.05-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 576 [M+H]+.
実施例126
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物126を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, 6.0 Hz), 3.36 (3H, s), 3.52-3.79 (7H, m), 4.31-4.44 (3H, m), 4.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.09 (1H, s), 5.50-5.73 (2H, m), 5.89-5.98 (3H, m), 6.81-6.88 (2H, m), 7.05-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 664 [M+H]+.
実施例127
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物127を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.2 Hz), 3.37 (1H, s), 3.62-3.69 (2H, m), 4.29-4.43 (4H, m), 4.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.14 (1H, s), 5.50-5.63 (2H, m), 5.90-5.96 (3H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 7.05-7.24 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS: m/z = 654 [M+H]+.
実施例128
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物128を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.49-5.61 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.93-5.97 (2H, m), 6.77-6.89 (2H, m), 7.09-7.24 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS: m/z = 610 [M+H]+.
実施例129
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物129を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60-4.70 (2H, m), 4.85-4.93 (2H, m), 5.31 (1H, s), 5.56-5.66 (2H, m), 5.93-6.01 (3H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.08-7.51 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 668 [M+H]+.
実施例130
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物130を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.37 (3H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.83-3.89 (3H, m), 4.24-4.42 (2H, m), 4.70-4.82 (1H, m), 5.02-5.45 (2H, m), 5.82-5.99 (3H, m), 6.72-7.35 (9H, m).
MS: m/z = 558 [M+H]+.
実施例131
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物131を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, 7.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83 (3H,s), 4.41 (1H, d, 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.17 (1H, s), 5.47-5.57 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.87 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.95-6.00 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83-6.99 (3H, m), 7.01-7.20 (3H, m).
MS: m/z = 612 [M+H]+.
実施例132
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物132を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.2 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.83 (3H,s), 4.40 (1H, d, 12.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.06 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.08-7.43 (6H, m).
MS: m/z = 610 [M+H]+.
実施例133
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物133を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, 7.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.84 (3H,s), 4.43 (1H, d, 13.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.47-5.64 (2H, m), 5.90 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.95-5.99 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.49 (8H, m).
MS: m/z = 644 [M+H]+.
実施例134
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物134を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.35 (3H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 3.37-3.51 (1H, m), 3.83-3.89 (3H, m), 4.27-4.41 (2H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 5.03-5.52 (2H, m), 5.89-6.00 (3H, m), 6.68-7.19 (7H, m).
MS: m/z = 594 [M+H]+.
実施例135
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物135を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, 7.4 Hz), 3.83 (3H,s), 4.37-4.43 (2H, m), 4.89 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.19 (1H, s), 5.49-5.64 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95-6.00 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07-7.25 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS: m/z = 628 [M+H]+.
実施例136
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物136を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, 7.0 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.83 (3H,s), 4.40 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.08 (1H, s), 5.49-5.65 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.95-6.02 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 6.79-6.84 (2H, m), 7.14-7.43 (5H, m).
MS: m/z = 594 [M+H]+.
実施例137
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物137を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, 7.2 Hz), 3.38 (3H,s), 3.60-3.68 (3H, m), 4.28-4.39 (3H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.48-5.57 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.87-5.98 (4H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.07-7.17 (3H, m), 7.25-7.34 (3H, m).
MS: m/z = 654 [M+H]+.
実施例138
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物138を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, 7.4 Hz), 1.81 (2H,brs), 2.02 (2H,brs), 3.54-3.62 (2H, m), 3.91-3.99 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.86-4.92 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.45-5.61 (2H, m), 5.90-5.95 (3H, m), 6.71-6.87 (2H, m), 7.03-7.25 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 680 [M+H]+.
実施例139
Figure 2012039414
実施例122に従い、実施例化合物139を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 720 [M+H]+.
実施例140
Figure 2012039414
実施例139の副生成物として、実施例化合物140を得た。
MS: m/z = 606 [M+H]+.
実施例141
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2Hz), 3.84 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, s) , 5.55 (1H, m), 5.8-6.0 (4H, m), 6.7-7.0 (2H, m), 7.0-7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.3 Hz, J = 2.7 Hz)
MS: m/z = 644 [M+H]+.
実施例142
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.85 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.91 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.54 (1H, m), 5.8-6.1 (3H, m), 6.7-7.1 (3H, m), 7.1-7.4 (4H, m)
MS: m/z = 628 [M+H]+.
実施例143
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 7.5Hz), 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.5Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.37 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.53 (1H, m), 5.8-6.0 (3H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 6.9-7.1 (2H, m) , 7.1-7.3 (3H, m)
MS: m/z = 608 [M+H]+.
実施例144
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 6.9Hz), 3.84 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.14 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.54 (1H, m), 5.8-6.0 (3H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (3H, m) , 7.1-7.3 (3H, m)
MS: m/z = 594 [M+H]+.
実施例145
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.84 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.10 (1H, s), 5.53 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.8-6.0 (3H, m), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.3 (5H, m)
MS: m/z = 594 [M+H]+.
実施例146
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 7.2Hz), 3.63 (1H, d, J = 12.6Hz), 3.83 (3H, s), 4.39 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.23 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.8-6.0 (4H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m) , 7.2-7.4 (3H, m)
MS: m/z = 610 [M+H]+.
実施例147
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.65 (1H, m), 4.29 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, s), 5.58 (2H, m), 5.92 (3H, m), 6.82 (2H, m), 7.00 - 7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 624.15 [M]+.
実施例148
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.96 (1H, m), 5.13 (1H, s), 5.54 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.85 (2H, m), 7.06 - 7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 638.15 [M]+.
実施例149
Figure 2012039414
MS: m/z = 628.35 [M]+.
実施例150
Figure 2012039414
MS: m/z = 594.15 [M]+.
実施例151
Figure 2012039414
実施例122に従い、化合物151−aを同様の手法により合成した。
化合物151−a (67 mg, 0.093 mmol) の酢酸エチル (2.0 mL) 溶液に、4N HCl 酢酸エチル溶液(2.0 ml) を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液に硫化ナトリウムを加え、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより、白色固体として12 mg の実施例化合物151を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, 6.8 Hz), 2.80 (2H, brs), 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.40-4.51 (3H, m), 4.86 (2H, m), 4.86 (1H, d, 13.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.53-5.62 (2H, m), 5.83-5.93 (3H, m), 6.75-6.86 (2H, m), 7.09-7.25 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS: m/z = 668 [M+H]+.
実施例152
Figure 2012039414
1-chloroethyl methyl carbonate (166 mg, 0.96 mmol) のアセトニトリル (1.5 mL) 溶液に化合物98−a (43 mg, 0.29 mmol) および酸化銀(I) (44 mg, 0.10 mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した後、室温で終夜静置した。その後、反応液をセライトでろ過し、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (95:5, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ヘキサン-ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として54 mg の実施例化合物152を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.16 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.27-4.43 (2H, m), 4.82-4.91 (1H, m), 5.10-5.12 (1H, m), 5.54-5.62 (2H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 6.52-6.56 (1H, m), 6.75-6.98 (2H, m), 7.07-7.21 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 624 [M+H]+.
実施例153
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物153を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.16 (3H, m), 1.21-1.41 (3H, m), 1.84 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.02-4.43 (4H, m), 4.83-4.89 (1H, m), 5.09-5.11 (1H, m), 5.54-5.61 (2H, m), 5.88-5.92 (1H, m), 6.48-6.55 (1H, m), 6.75-7.21 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS: m/z = 638 [M+H]+.
実施例154
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物154を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.43 (9H, m), 1.83 (3H, d, J = 5.3 Hz), 4.27-4.43 (2H, m), 4.67-4.90 (2H, m), 5.08-5.12 (1H, m), 5.54-5.60 (2H, m), 5.86-5.91 (1H, m), 6.43-6.57 (1H, m), 6.71-7.20 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS: m/z = 652 [M+H]+.
実施例155
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物155を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.15 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.66-3.84 (3H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.82-4.92 (1H, m), 5.12-5.14 (1H, m), 5.28-5.32 (1H, m), 5.52-5.60 (1H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 6.77-7.24 (8H, m).
MS: m/z = 608 [M+H]+.
実施例156
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物156を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.14 (3H, m), 1.82-1.84 (3H, m), 3.65-3.83 (3H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.36-4.42 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 5.17-5.19 (1H, m), 5.35-5.58 (2H, m), 5.92-5.96 (1H, m), 6.49-6.53 (1H, m), 6.71-7.14 (4H, m), 7.21-7.29 (3H, m).
MS: m/z = 642 [M+H]+.
実施例157
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物157を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.15 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 5.07-5.09 (1H, m), 5.53-5.68 (2H, m), 5.88-5.91 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.76-7.00 (3H, m), 7.06-7.18 (5H, m).
MS: m/z = 608 [M+H]+.
実施例158
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物158を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.14 (3H, m), 1.81-1.84 (3H, m), 2.24-2.25 (3H, m), 3.65-3.83 (3H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 5.14-5.16 (1H, m), 5.31-5.38 (1H, m), 5.51-5.60 (1H, m), 5.86-5.90 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.65-7.23 (7H, m).
MS: m/z = 622 [M+H]+.
実施例159
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物159を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.16 (3H, m), 1.63-2.02 (7H, m), 3.44-4.04 (4H, m), 4.27-4.44 (2H, m), 4.62-4.90 (2H, m), 5.05-5.13 (1H, m), 5.49-5.61 (2H, m), 5.87-5.91 (1H, m), 6.44-6.58 (1H, m), 6.78-7.26 (7H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 694 [M+H]+.
実施例160
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物160を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.15 (3H, m), 1.82-1.85 (3H, m), 3.66-3.84 (3H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 5.20-5.21 (1H, m), 5.52-5.62 (1H, m), 5.80-5.93 (2H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.71-7.14 (5H, m), 7.36-7.38 (2H, m), 7.78-7.81 (1H, m).
MS: m/z = 658 [M+H]+.
実施例161
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.05 (6H, m), 1.19-1.27 (3H, m), 1.34-1.45 (3H, m), 1.82-1.87 (3H, m), 2.80 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 13.8 Hz), 4.02-3.14 (1H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.59-4.77 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.76-5.81 (1H, m), 6.45-6.51 (1H, m), 6.64-6.67 (1H, m), 6.79 (0.5H, d, J = 7.5 Hz), 6.90-7.35 (6.5H, m).
実施例162
Figure 2012039414
実施例152に従い、実施例化合物162を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, 7.3 Hz), 1.84 (3H, d, 5.2 Hz), 3.60 (1H, d, 13.5 Hz), 3.65 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.06 (1H, s), 5.52-5.62 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, q, J = 5.3), 6.76-6.84 (2H, m), 7.06-7.43 (7H, m).
MS: m/z = 590 [M+H]+.
実施例163
Figure 2012039414
実施例122に従い、化合物163−aを同様の手法により合成した。
化合物163−a (70 mg, 0.10 mmol) と炭酸カリウム (138 mg, 0.22 mmol) のアセトニトリル (1.0 mL) 溶液に、2-morpholinoethanamine (31 mg, 0.24 mmol) 、DMAP (13 mg, 0.10 mmol) およびトリエチルアミン (0.042 ml, 0.30 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、黄白色固体として26 mg の実施例化合物163を得た。
MS: m/z = 674 [M+H]+.
実施例164
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物164を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, 7.0 Hz), 1.33-1.36 (6H, m), 3.61 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.85-4.99 (2H, m), 5.08 (1H, s), 5.49-5.64 (2H, m), 5.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.93-5.97 (2H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 7.05-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 604 [M+H]+.
実施例165
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物165を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 675 [M+H]+.
実施例166
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物166を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.3 Hz), 2.78 (3H, d, J = 5.0), 3.60 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.78 (1H, brs), 4.87 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.09 (1H, s), 5.54-5.64 (2H, m), 5.84-5.94 (3H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 7.07-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 575 [M+H]+.
実施例167
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物167を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 675 [M+H]+.
実施例168
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物168を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.4 Hz), 3.35-3.38 (5H,m), 3.46 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.1), 4.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.09-5.16 (2H, m), 5.87-5.94 (3H, m), 6.81-6.89 (2H, m), 7.05-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 619 [M+H]+.
実施例169
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物169を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 673 [M+H]+.
実施例170
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物170を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, d, 7.3 Hz), 3.48-3.77 (9H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.4), 5.07 (1H, s), 5.49-5.63 (2H, m), 5.91-5.94 (3H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.06-7.45 (7H, m).
MS: m/z = 631 [M+H]+.
実施例171
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物171を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, 7.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.72 (2H, brs), 4.89 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, s), 5.55-5.62 (2H, m), 5.87 (2H, s), 5.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 7.07-7.21 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.1 Hz).
MS: m/z = 595 [M+H]+.
実施例172
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物172を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, 7.8 Hz), 2.89 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.13 (1H, s), 5.52-5.61 (2H, m), 5.85-5.96 (3H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.07-7.22 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz).
MS: m/z = 623 [M+H]+.
実施例173
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物173を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, 7.4 Hz), 3.37-3.62 (8H, m), 4.52 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.23-5.30 (3H, m), 5.65 (1H, d, 13.0 Hz), 5.80-5.95 (3H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.18-7.41 (5H, m).
MS: m/z = 619 [M+H]+.
実施例174
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物174を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, d, 7.2 Hz), 2.92 (1H, d, 4.5 Hz), 3.10 (1H, d, 4.5 Hz), 3.45 (2H, brs), 4.34 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.52-4.57 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.10 (1H, brs), 5.52-5.60 (3H, m), 5.75 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.85-6.96 (3H, m), 7.07-7.28 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 667 [M+H]+.
実施例175
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物175を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, 7.3 Hz), 2.01 (3H,s), 3.19-3.45 (4H, m), 4.32 (1H, d, 14.0 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.17-5.19 (2H, m), 5.53-5.68 (3H, m), 5.89-5.97 (2H, m), 6.87-6.95 (2H, m), 7.08-7.26 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 680 [M+H]+.
実施例176
Figure 2012039414
実施例163に従い、実施例化合物176を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 666 [M+H]+.
実施例177
Figure 2012039414
実施例163に従い、化合物177−aを同様の手法により合成した。
化合物177−a (129 mg, 0.17 mmol) の酢酸エチル (2.0 mL) 溶液に、4N HCl 酢酸エチル溶液(2.0 ml) を加え、室温で30分間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで2回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (94:6, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、薄桃色固体として10 mg の実施例化合物177を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, 7.2 Hz), 3.61 (1H, d, 13.4 Hz), 3.92 (2H, brs), 4.30-4.51 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 12.8), 5.09 (1H, s), 5.44-5.62 (2H, m), 5.86 (1H, d, J = 6.6Hz), 5.94-5.97 (2H, m), 6.88-6.90 (2H, m), 7.08-7.44 (7H, m).
MS: m/z = 606 [M+H]+.
実施例178
Figure 2012039414
実施例163に従い、化合物178−aを同様の手法により合成した。
化合物178−a (81 mg, 0.11 mmol) の酢酸エチル (1.0 mL) 溶液に、4N HCl 酢酸エチル溶液(1.0 ml) を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液から析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、白色固体として54 mg の実施例化合物178を得た。
MS: m/z = 638 [M+H]+.
実施例179
Figure 2012039414
化合物179−a (50 mg, 0.120 mmol)とトリエチルアミン(61 mg, 0.60 mmol)のDMF(1 ml)溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながらクロロギ酸エチル(26 mg, 0.24 mmol)を滴下した。反応液を室温で30分撹拌後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を３回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をエチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、24 mgの実施例化合物179を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.1 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 3.9 H, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 17.4 Hz), 4.24 (1H, d, 13.2 Hz), 4.29-4.43 (2H, m), 4.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.66-4.77 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.82 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07-7.37 (6H, m).
実施例179に従い、以下の実施例化合物を同様の手法により合成した。
実施例180
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.57 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.23-6.93 (2H, m), 7.07-7.25 (6H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
実施例181
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.43-4.48 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.57 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例182
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.53-5.63 (2H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.17-7.39 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.51-7.55 (1H, m).
実施例183
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.93 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.16 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82-6.92 (2H, m), 7.07-7.26 (5H, m), 7.51-7.55 (1H, m).
実施例184
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.60 (9 H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1H, s), 5.48-5.63 (2H, m), 5.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81-6.92 (2H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.12-7.54 (1H, m).
実施例185
Figure 2012039414
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.01 (6H, t, J = 7.17 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.09 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.20-4.30 (3H, m), 4.61 (1H, t, J = 6.71 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.32 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.27 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.78 Hz), 6.82-6.93 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.22-7.50 (5H, m).
MS: m/z = 505.95 [M+H] +.
実施例186
Figure 2012039414
Journal of Medicinal Chemistry; English; 39; 2; 1996; 480 - 486に示される方法に従い、化合物98−a (50 mg, 0.0958 mmol)と、トリエチルアミン(48 mg, 0.48 mmol)のDMF(1 ml)溶液に室温下、(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-nitrophenyl carbonate (85 mg, 0.29 mmol)とDMAP (1.2 mg, 0.096 mmol)を加え、同温度で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10 ml)で希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで１回抽出した。抽出液を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル-メタノール(4:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると固体として31 mgの実施例化合物186を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.91 (2H, d, J = 13.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.21 (1H, s), 5.38-5.49 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
実施例186に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。
実施例187
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87-2.01 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92-5.02 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.46-5.58 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81-6.93 (2H, m), 7.08-7.28 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.6 Hz).
実施例188
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.12-1.27 (12H, m), 3.55-3.66 (5H, m), 3.73-3.79 (4H, m), 4.31 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03-5.06 (1H, m), 5.16 (1H, s), 5.46-5.62 (2H, m), 5.95-6.00 (1H, m), 6.85-6.92 (2H, m), 7.07-7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例189
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.16 (1H, s), 5.51-5.62 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.84 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.07-7.12 (3H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
実施例190
Figure 2012039414
化合物106−a (80.0 mg, 0.185 mmol) をジクロロメタン (1 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.051 ml, 0.37 mmol) 、dimethylcarbamic chloride (39.7 mg, 0.369 mmol) 、DMAP (cat.) を加えて50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出することによって精製した。ジクロロメタン‐酢酸エチル‐ジエチルエーテルを加え、固化させることにより、47 mgの白色固体として実施例化合物190 を得た。
MS: m/z = 505 [M+H]+.
実施例191
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.17 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.20 (1H s), 5.29-5.30 (1H, m), 5.48-5.58 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.96 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.91-6.92 (2H, m), 7.06-7.21 (5H, m), 7.50-7.53 (1H, m).
実施例192
Figure 2012039414
第一工程
Chem. Pharm. Bull. 55, 328-333 (2007) に記載の方法に従って，化合物192−bを合成した．
第二工程
化合物192−b (78.0 mg, 0.273 mmol) のピリジン (1 mL) 溶液に，室温で化合物98−a (51.0 mg, 0.098 mmol) を加え，室温で1.5時間，50℃で3時間，70℃で7時間攪拌した．反応液を酢酸エチル (10 mL) で希釈し，水 (5 mL) および塩酸 (2M, 5 mL) で洗浄した後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られた化合物192−c の粗生成物を精製することなく，次の反応に用いた．
第三工程
第二工程で得た化合物192−c の粗生成物のエタノール (0.5 mL) 溶液に，室温で濃塩酸 (0.050 mL) を加え，2時間攪拌した．反応液に水 (20 mL) を加え，クロロホルムで抽出した後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 80% → 100%) で精製して得られた生成物を酢酸エチル−エチルエーテルで粉末化し，実施例化合物192 (39.7 mg, 65 %) を白色固体として得た．
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.02 - 3.70 (5H, m), 3.80 - 4.25 (4H, m), 4.32 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.94 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.30 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.97 (1H, m), 6.75 - 7.25 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 623.15 [M]+.
実施例193
Figure 2012039414
実施例192に従い，実施例化合物193を同様の手法により合成した.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 8.1 Hz), 1.80 - 2.20 (4H, m), 3.50 - 4.20 (6H, m), 4.20 - 4.80 (3H, m), 4.92 (1H, m), 5.19 (1H, m), 5.56 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 - 7.26 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 649.20 [M]+.
実施例194
Figure 2012039414
化合物98−a (50 mg, 0.10 mmol) のピリジン (1.0 mL) 溶液にmorpholine-4-carbonyl chloride (43 mg, 0.29 mmol) を加え、50℃で10時間攪拌した。その後、反応液に2N HCl水溶液および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫化ナトリウムを加え、乾燥した後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として49 mg の実施例化合物194を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.1 Hz), 3.60-3.81 (8H, m), 4.30 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.19 (1H, s), 5.48-5.62 (2H, m), 5.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.95-7.24 (7H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS: m/z = 635 [M+H]+.
実施例195
Figure 2012039414
実施例194に従い、実施例化合物195を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, 6.5 Hz), 2.97-3.18 (6H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.21 (1H, brs), 5.47-5.62 (2H, m), 5.94 (1H, brs), 6.97-7.24 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS: m/z = 593 [M+H]+.
実施例196、実施例196-b
Figure 2012039414
第一工程
化合物106−a (140 mg, 0.323 mmol) をDMF（2 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（89 mg, 0.646 mmol）及びdibenzyl chloromethyl phosphate (158 mg, 0.484 mmol) のDMF (1.0 ml) 溶液を０度、窒素気流下で加えた。反応混合液を1週間室温で攪拌し、水を加えた。酢酸エチル（2 x 20 mL）を用いて抽出し、併せた有機層を水・飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール＝50:1）で精製し、実施例化合物196−bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, dd, J = 8.90, 6.88 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.09 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.09 Hz), 4.61-4.73 (2H, m), 5.01-5.10 (5H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.26 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 13.26, 5.37 Hz), 5.87-5.95 (2H, m), 6.81-6.85 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.13-7.42 (15H, m).
第二工程
化合物196−b (60 mg, 0.083 mmol) をTHF （2 mL）とメタノール（2 mL）の混合溶媒に溶解させ、10%-パラジウム-炭素（10 mg）を加えた。水素気流下、室温で２時間攪拌し、セライトろ過した。ろ液を分取用HPLCで精製することにより目的とする実施例化合物196を得た。（18mg, 40%）
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.01 (6H, dd, J = 14.64, 6.86 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.57 Hz), 4.59-4.71 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.43-5.62 (4H, m), 6.17 (1H, d, J = 7.63 Hz), 6.80-6.89 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 6.63 Hz), 7.38-7.52 (4H, m).
実施例197、実施例197-b
Figure 2012039414
第一工程
(S)-chloromethyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoate (138 mg, 0.519 mmol) のアセトン(3 ml) 溶液に、ヨウ化ナトリウム(390 mg, 2.6 mmol) を窒素気流下室温で加え、２０時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に10%−チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアセトン（0.5 mL）に溶解させ、化合物106−a (100 mg, 0.231 mmol) 及び炭酸セシウム(169 mg, 0.52 mmol)をアセトン(2.5 ml)中、窒素気流下、氷冷下、３０分攪拌させた混合物に加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧濃縮後、水を加えた。酢酸エチル（2 x 30 mL）を用いて抽出し、併せた有機層を水・飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール＝50:1）で精製し、実施例化合物197−bを得た。 （130 mg, 85 %）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.11 (12H, m), 1.44 (9H, d, J = 9.00 Hz), 2.20-2.41 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.27-4.43 (2H, m), 4.76-4.86 (2H, m), 5.10-5.29 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 13.27, 2.44 Hz), 5.81-6.17 (3H, m), 6.80-6.94 (2H, m), 7.03-7.15 (2H, m), 7.20-7.44 (5H, m).
MS: m/z = 668.05 [M+H] +.
第二工程
化合物197−b (130 mg, 0.196 mmol) を酢酸エチル(4 ml)に溶解させ、4規定塩酸酢酸エチル溶液(4 mL, 16.00 mmol)を室温で加え、3時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をエーテルで希釈し、固体をろ取することで、実施例化合物197の塩酸塩を得た。（85 mg、72.3 %）
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.96-1.05 (11H, m), 2.22-2.28 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.36 Hz), 4.28 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 4.90-4.99 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 7.42 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.46 Hz), 5.86-5.89 (4H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 8.42 (3H, s).
MS: m/z =563.25 [M+H] +.
実施例198
Figure 2012039414
実施例197に従い、実施例化合物198を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 651 [M+H]+.
実施例199
Figure 2012039414
化合物106−a (33 mg, 0.076 mmol)とトリエチルアミン(24 mg, 0.235 mmol)のDMF(1 ml)溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながらクロロメチルメチルエーテル(12.6 mg, 0.157 mmol)を滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を３回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をエチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、22mgの実施例化合物199を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.08 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.64 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.85 (2H, m), 5.14 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
実施例200
Figure 2012039414
4-(hydroxymethyl)phenyl acetate(53 mg, 0.287 mmol)とヨウ化ナトリウム(72 mg, 0.48 mmol)のDMF(1 ml)溶液を室温下、30分撹拌した。反応液に、炭酸カリウム(66 mg, 0.48 mmol)と化合物98−a (50 mg, 0.0958 mmol)を加え、さらに同温度で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10 ml)で希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで１回抽出した。抽出液を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル-メタノール(7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると固体として34 mgの実施例化合物200を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.08 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.52-5.61 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73-6.79 (1H, m), 7.04-7.20 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例201
Figure 2012039414
第一工程
実施例に従い合成した106−a (80.0 mg, 0.185 mmol) と4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (41.1 mg, 0.277 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸カリウム (93.0 mg, 0.673 mmol) を加えて50℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール (95:5, v/v) で溶出することによって精製した。ジクロロメタン‐ジエチルエーテルを加え固化させることにより、60 mgの白色固体として実施例化合物201を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (6H, s), 2.10 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.59 (1H, m), 4.90-5.04 (3H, m), 5.27 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.91-7.44 (9H, m).
MS: m/z = 546 [M+H]+.
実施例202
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.48-5.59 (2H, m), 5.94 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07-7.26 (5H, m), 7.50-7.53 (1H, m).
実施例203
Figure 2012039414
化合物98−a (50 mg, 0.10 mmol) のDMF (1.0 mL) 溶液を氷冷し、トリエチルアミン (0.040 ml, 0.29 mmol) および1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane (24 mg, 0.19 mmol) を加え、氷冷下で1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (97:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として18 mg の実施例化合物203を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, 7.6 Hz), 3.36 (3H, s), 3.51-3.55 (2H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.32 (1H, d, 14.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.14 (1H, s), 5.55-5.66 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73-6.85 (2H, m), 7.09-7.22 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz).
MS: m/z = 610 [M+H]+.
実施例204
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.70-4.86 (2H, m), 5.14 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81-6.92 (2H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.15-7.26 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 476 [M+H]+.
実施例205
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.15 (9H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.58-1.72 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.69-4.90 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.86-5.98 (1H, m), 6.76-6.99 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.15-7.29 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 518 [M+H]+.
実施例206
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.41-4.87 (6H, m), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.26 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80-6.92 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m).
MS: m/z = 512 [M+H]+.
実施例207
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.16 (1H, s), 5.45-5.58 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.80-6.94 (2H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS: m/z = 564 [M+H]+.
実施例208
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.17 (1H, s), 5.44-5.58 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90-7.61 (12H, m).
MS: m/z = 628 [M+H]+.
実施例209
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.99-2.15 (4H, m), 2.93-3.06 (1H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 4.01-4.16 (3H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.18 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.43-5.56 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-7.02 (3H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.19-7.26 (3H, m).
MS: m/z = 618 [M+H]+.
実施例２１０
Figure 2012039414
工程
化合物２１０−ａ（１０１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４１ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応溶液を分取型ＬＣＭＳ（メソッド１４）により精製して実施例化合物２１０（５０ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.20 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 6H), 3.05 (s, 6H), 1.09 (s, 3H).
MS: m/z = 620 [M+H]+. RT=1.73 min.
実施例２１１
Figure 2012039414
MS: m/z = 645 [M+H]+. RT=2.53 min.
実施例２１２
Figure 2012039414
MS: m/z = 662 [M+H]+. RT=2.35 min.
実施例２１３
Figure 2012039414
MS: m/z = 590 [M+H]+. RT=2.17 min.
実施例２１４
Figure 2012039414
MS: m/z = 712 [M+H]+. RT=2.52 min.
実施例２１５
Figure 2012039414
MS: m/z = 618 [M+H]+. RT=2.56 min.
実施例２１６
Figure 2012039414
MS: m/z = 654 [M+H]+. RT=2.71 min.
実施例２１７
Figure 2012039414
MS: m/z = 645 [M+H]+. RT=2.35 min.
実施例２１８
Figure 2012039414
MS: m/z = 590 [M+H]+. RT=2.19 min.
実施例２１９
Figure 2012039414
MS: m/z = 608 [M+H]+. RT=2.17 min.
実施例２２０
Figure 2012039414
MS: m/z = 578 [M+H]+. RT=2.23 min.
実施例２２１
Figure 2012039414
MS: m/z = 648 [M+H]+. RT=2.24 min.
実施例２２２
Figure 2012039414
MS: m/z = 592 [M+H]+. RT=2.38 min.
実施例２２３
Figure 2012039414
MS: m/z = 606 [M+H]+. RT=2.10 min.
実施例２２４
Figure 2012039414
MS: m/z = 592 [M+H]+. RT=2.38 min.
実施例２２５
Figure 2012039414
MS: m/z = 526 [M+H]+. RT=2.27 min.
実施例２２６
Figure 2012039414
MS: m/z = 626 [M+H]+. RT=2.38 min.
実施例２２７
Figure 2012039414
MS: m/z = 632 [M+H]+. RT=2.69 min.
実施例２２８
Figure 2012039414
MS: m/z = 576.11 [M+H] +.
実施例２２９
Figure 2012039414
MS: m/z = 643.88 [M+H] +.
実施例２３０
Figure 2012039414
MS: m/z = 636.88 [M+H] +.
実施例２３１
Figure 2012039414
MS: m/z = 681.26 [M+H] +.
実施例２３２
Figure 2012039414
MS: m/z = 735.19 [M+H] +.
実施例２３３
Figure 2012039414
MS: m/z = 721.22 [M+H] +.
実施例２３４
Figure 2012039414
MS: m/z = 731.19 [M+H] +.
実施例２３５
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.2Hz, 3H), 3.65 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.39 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.63 (d, J = 13.8Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.6Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.00 (d, J = 6.6Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.52 (s, 1H).
MS: m/z = 644.2 [M+H] +.
実施例２３６
Figure 2012039414
MS: m/z = 654 [M+H] +.
実施例２３７
Figure 2012039414
MS: m/z = 654 [M+H] +.
実施例２３８
Figure 2012039414
MS: m/z = 564.15 [M+H] +.
実施例２３９
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51-5.70 (m, 3H), 5.89-5.95 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 3H).
実施例２４０
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.47-5.58 (m, 1H), 5.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.93 (s, 1H).
実施例２４１
Figure 2012039414
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93-5.96 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
参考例および実施例化合物のＬＣＭＳ測定条件を以下に記載する。
１）特に記載のない場合の条件；
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（ｒ）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
２）メソッド６；
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
３）メソッド１４；
カラム：：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（Ｃ１８， ５μｍ ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ ， ｉ．ｄ．２１．２ ｘ ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：２５ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：
Ｎａｒｒｏｗ Ｇｒａｄｉｅｎｔ（６ｍｉｎ）：４分間でＸ％−Ｙ％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
中間体化合物ｉ−７：Ｘ＝３５， Ｙ＝５５ 中間体化合物ｉ−１０：Ｘ＝３０， Ｙ＝５０
中間体化合物ｉ−１４：Ｘ＝３０， Ｙ＝５０
実施例２１０：Ｘ＝２０， Ｙ＝４０
Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｇｒａｄｉｅｎｔ（７ｍｉｎ）： ５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
さらに、以下に示される置換基の組合せも、上記参考例および実施例に記載の方法と同様に合成可能であり、本発明の好ましい実施態様である。
以下の式（Ｉ）：
Figure 2012039414
において、
以下の式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）：
Figure 2012039414
（式中、ＰＲは項目１と同意義である。）
のＲ３ａならびにＲ７ａの組合せが、それぞれ以下の表１５〜２０から選択される化合物。
（Ｒ３ａ，Ｒ７ａ）の組合せ＝
(R3-1, R7-1)、(R3-1, R7-2)、(R3-1, R7-3)、(R3-1, R7-4)、(R3-1, R7-5)、(R3-1, R7-6)、(R3-1, R7-7)、(R3-1, R7-8)、(R3-1, R7-9)、(R3-1, R7-10)、(R3-1, R7-11)、(R3-1, R7-12)、(R3-1, R7-13)、(R3-1, R7-14)、(R3-1, R7-15)、(R3-1, R7-16)、(R3-1, R7-17)、(R3-1, R7-18)、(R3-1, R7-19)、(R3-1, R7-20)、(R3-1, R7-21)、(R3-1, R7-22)、(R3-1, R7-23)、(R3-1, R7-24)、(R3-1, R7-25)、(R3-1, R7-26)、(R3-1, R7-27)、(R3-1, R7-28)、(R3-1, R7-29)、(R3-1, R7-30)、(R3-1, R7-31)、(R3-1, R7-32)、(R3-1, R7-33)、(R3-1, R7-34)、(R3-1, R7-35)、(R3-1, R7-36)、(R3-1, R7-37)、(R3-1, R7-38)、(R3-1, R7-39)、(R3-1, R7-40)、(R3-1, R7-41)、(R3-1, R7-42)、(R3-1, R7-43)、(R3-1, R7-44)、(R3-1, R7-45)、(R3-1, R7-46)、(R3-1, R7-47)、(R3-1, R7-48)、(R3-1, R7-49)、(R3-1, R7-50)、(R3-1, R7-51)、(R3-1, R7-52)、(R3-1, R7-53)、(R3-1, R7-54)、(R3-1, R7-55)、(R3-1, R7-56)、(R3-1, R7-57)、(R3-1, R7-58)、(R3-1, R7-59)、(R3-1, R7-60)、(R3-1, R7-61)、(R3-1, R7-62)、(R3-1, R7-63)、(R3-1, R7-64)、(R3-1, R7-65)、(R3-1, R7-66)、(R3-1, R7-67)、(R3-1, R7-68)、(R3-1, R7-69)、(R3-1, R7-70)、(R3-1, R7-71)、(R3-1, R7-72)、(R3-1, R7-73)、(R3-1, R7-74)、(R3-1, R7-75)、(R3-1, R7-76)、(R3-1, R7-77)、
(R3-2, R7-1)、(R3-2, R7-2)、(R3-2, R7-3)、(R3-2, R7-4)、(R3-2, R7-5)、(R3-2, R7-6)、(R3-2, R7-7)、(R3-2, R7-8)、(R3-2, R7-9)、(R3-2, R7-10)、(R3-2, R7-11)、(R3-2, R7-12)、(R3-2, R7-13)、(R3-2, R7-14)、(R3-2, R7-15)、(R3-2, R7-16)、(R3-2, R7-17)、(R3-2, R7-18)、(R3-2, R7-19)、(R3-2, R7-20)、(R3-2, R7-21)、(R3-2, R7-22)、(R3-2, R7-23)、(R3-2, R7-24)、(R3-2, R7-25)、(R3-2, R7-26)、(R3-2, R7-27)、(R3-2, R7-28)、(R3-2, R7-29)、(R3-2, R7-30)、(R3-2, R7-31)、(R3-2, R7-32)、(R3-2, R7-33)、(R3-2, R7-34)、(R3-2, R7-35)、(R3-2, R7-36)、(R3-2, R7-37)、(R3-2, R7-38)、(R3-2, R7-39)、(R3-2, R7-40)、(R3-2, R7-41)、(R3-2, R7-42)、(R3-2, R7-43)、(R3-2, R7-44)、(R3-2, R7-45)、(R3-2, R7-46)、(R3-2, R7-47)、(R3-2, R7-48)、(R3-2, R7-49)、(R3-2, R7-50)、(R3-2, R7-51)、(R3-2, R7-52)、(R3-2, R7-53)、(R3-2, R7-54)、(R3-2, R7-55)、(R3-2, R7-56)、(R3-2, R7-57)、(R3-2, R7-58)、(R3-2, R7-59)、(R3-2, R7-60)、(R3-2, R7-61)、(R3-2, R7-62)、(R3-2, R7-63)、(R3-2, R7-64)、(R3-2, R7-65)、(R3-2, R7-66)、(R3-2, R7-67)、(R3-2, R7-68)、(R3-2, R7-69)、(R3-2, R7-70)、(R3-2, R7-71)、(R3-2, R7-72)、(R3-2, R7-73)、(R3-2, R7-74)、(R3-2, R7-75)、(R3-2, R7-76)、(R3-2, R7-77)、
(R3-3, R7-1)、(R3-3, R7-2)、(R3-3, R7-3)、(R3-3, R7-4)、(R3-3, R7-5)、(R3-3, R7-6)、(R3-3, R7-7)、(R3-3, R7-8)、(R3-3, R7-9)、(R3-3, R7-10)、(R3-3, R7-11)、(R3-3, R7-12)、(R3-3, R7-13)、(R3-3, R7-14)、(R3-3, R7-15)、(R3-3, R7-16)、(R3-3, R7-17)、(R3-3, R7-18)、(R3-3, R7-19)、(R3-3, R7-20)、(R3-3, R7-21)、(R3-3, R7-22)、(R3-3, R7-23)、(R3-3, R7-24)、(R3-3, R7-25)、(R3-3, R7-26)、(R3-3, R7-27)、(R3-3, R7-28)、(R3-3, R7-29)、(R3-3, R7-30)、(R3-3, R7-31)、(R3-3, R7-32)、(R3-3, R7-33)、(R3-3, R7-34)、(R3-3, R7-35)、(R3-3, R7-36)、(R3-3, R7-37)、(R3-3, R7-38)、(R3-3, R7-39)、(R3-3, R7-40)、(R3-3, R7-41)、(R3-3, R7-42)、(R3-3, R7-43)、(R3-3, R7-44)、(R3-3, R7-45)、(R3-3, R7-46)、(R3-3, R7-47)、(R3-3, R7-48)、(R3-3, R7-49)、(R3-3, R7-50)、(R3-3, R7-51)、(R3-3, R7-52)、(R3-3, R7-53)、(R3-3, R7-54)、(R3-3, R7-55)、(R3-3, R7-56)、(R3-3, R7-57)、(R3-3, R7-58)、(R3-3, R7-59)、(R3-3, R7-60)、(R3-3, R7-61)、(R3-3, R7-62)、(R3-3, R7-63)、(R3-3, R7-64)、(R3-3, R7-65)、(R3-3, R7-66)、(R3-3, R7-67)、(R3-3, R7-68)、(R3-3, R7-69)、(R3-3, R7-70)、(R3-3, R7-71)、(R3-3, R7-72)、(R3-3, R7-73)、(R3-3, R7-74)、(R3-3, R7-75)、(R3-3, R7-76)、(R3-3, R7-77)。
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
Figure 2012039414
また、以下に示される置換基の組合せも、上記参考例および実施例に記載の方法と同様に合成可能であり、本発明の好ましい実施態様である。
以下の式（Ｉ−Ｃ）：
Figure 2012039414
のＰＲならびにＲ７ａの組合せが、それぞれ以下の表２１ならびに、上記の表１５〜２０から選択される化合物。
（ＰＲ，Ｒ７ａ）の組合せ＝
(PR-1, R7-1)、(PR-1, R7-2)、(PR-1, R7-3)、(PR-1, R7-4)、(PR-1, R7-5)、(PR-1, R7-6)、(PR-1, R7-7)、(PR-1, R7-8)、(PR-1, R7-9)、(PR-1, R7-10)、(PR-1, R7-11)、(PR-1, R7-12)、(PR-1, R7-13)、(PR-1, R7-14)、(PR-1, R7-15)、(PR-1, R7-16)、(PR-1, R7-17)、(PR-1, R7-18)、(PR-1, R7-19)、(PR-1, R7-20)、(PR-1, R7-21)、(PR-1, R7-22)、(PR-1, R7-23)、(PR-1, R7-24)、(PR-1, R7-25)、(PR-1, R7-26)、(PR-1, R7-27)、(PR-1, R7-28)、(PR-1, R7-29)、(PR-1, R7-30)、(PR-1, R7-31)、(PR-1, R7-32)、(PR-1, R7-33)、(PR-1, R7-34)、(PR-1, R7-35)、(PR-1, R7-36)、(PR-1, R7-37)、(PR-1, R7-38)、(PR-1, R7-39)、(PR-1, R7-40)、(PR-1, R7-41)、(PR-1, R7-42)、(PR-1, R7-43)、(PR-1, R7-44)、(PR-1, R7-45)、(PR-1, R7-46)、(PR-1, R7-47)、(PR-1, R7-48)、(PR-1, R7-49)、(PR-1, R7-50)、(PR-1, R7-51)、(PR-1, R7-52)、(PR-1, R7-53)、(PR-1, R7-54)、(PR-1, R7-55)、(PR-1, R7-56)、(PR-1, R7-57)、(PR-1, R7-58)、(PR-1, R7-59)、(PR-1, R7-60)、(PR-1, R7-61)、(PR-1, R7-62)、(PR-1, R7-63)、(PR-1, R7-64)、(PR-1, R7-65)、(PR-1, R7-66)、(PR-1, R7-67)、(PR-1, R7-68)、(PR-1, R7-69)、(PR-1, R7-70)、(PR-1, R7-71)、(PR-1, R7-72)、(PR-1, R7-73)、(PR-1, R7-74)、(PR-1, R7-75)、(PR-1, R7-76)、(PR-1, R7-77)、
(PR-2, R7-1)、(PR-2, R7-2)、(PR-2, R7-3)、(PR-2, R7-4)、(PR-2, R7-5)、(PR-2, R7-6)、(PR-2, R7-7)、(PR-2, R7-8)、(PR-2, R7-9)、(PR-2, R7-10)、(PR-2, R7-11)、(PR-2, R7-12)、(PR-2, R7-13)、(PR-2, R7-14)、(PR-2, R7-15)、(PR-2, R7-16)、(PR-2, R7-17)、(PR-2, R7-18)、(PR-2, R7-19)、(PR-2, R7-20)、(PR-2, R7-21)、(PR-2, R7-22)、(PR-2, R7-23)、(PR-2, R7-24)、(PR-2, R7-25)、(PR-2, R7-26)、(PR-2, R7-27)、(PR-2, R7-28)、(PR-2, R7-29)、(PR-2, R7-30)、(PR-2, R7-31)、(PR-2, R7-32)、(PR-2, R7-33)、(PR-2, R7-34)、(PR-2, R7-35)、(PR-2, R7-36)、(PR-2, R7-37)、(PR-2, R7-38)、(PR-2, R7-39)、(PR-2, R7-40)、(PR-2, R7-41)、(PR-2, R7-42)、(PR-2, R7-43)、(PR-2, R7-44)、(PR-2, R7-45)、(PR-2, R7-46)、(PR-2, R7-47)、(PR-2, R7-48)、(PR-2, R7-49)、(PR-2, R7-50)、(PR-2, R7-51)、(PR-2, R7-52)、(PR-2, R7-53)、(PR-2, R7-54)、(PR-2, R7-55)、(PR-2, R7-56)、(PR-2, R7-57)、(PR-2, R7-58)、(PR-2, R7-59)、(PR-2, R7-60)、(PR-2, R7-61)、(PR-2, R7-62)、(PR-2, R7-63)、(PR-2, R7-64)、(PR-2, R7-65)、(PR-2, R7-66)、(PR-2, R7-67)、(PR-2, R7-68)、(PR-2, R7-69)、(PR-2, R7-70)、(PR-2, R7-71)、(PR-2, R7-72)、(PR-2, R7-73)、(PR-2, R7-74)、(PR-2, R7-75)、(PR-2, R7-76)、(PR-2, R7-77)、
(PR-3, R7-1)、(PR-3, R7-2)、(PR-3, R7-3)、(PR-3, R7-4)、(PR-3, R7-5)、(PR-3, R7-6)、(PR-3, R7-7)、(PR-3, R7-8)、(PR-3, R7-9)、(PR-3, R7-10)、(PR-3, R7-11)、(PR-3, R7-12)、(PR-3, R7-13)、(PR-3, R7-14)、(PR-3, R7-15)、(PR-3, R7-16)、(PR-3, R7-17)、(PR-3, R7-18)、(PR-3, R7-19)、(PR-3, R7-20)、(PR-3, R7-21)、(PR-3, R7-22)、(PR-3, R7-23)、(PR-3, R7-24)、(PR-3, R7-25)、(PR-3, R7-26)、(PR-3, R7-27)、(PR-3, R7-28)、(PR-3, R7-29)、(PR-3, R7-30)、(PR-3, R7-31)、(PR-3, R7-32)、(PR-3, R7-33)、(PR-3, R7-34)、(PR-3, R7-35)、(PR-3, R7-36)、(PR-3, R7-37)、(PR-3, R7-38)、(PR-3, R7-39)、(PR-3, R7-40)、(PR-3, R7-41)、(PR-3, R7-42)、(PR-3, R7-43)、(PR-3, R7-44)、(PR-3, R7-45)、(PR-3, R7-46)、(PR-3, R7-47)、(PR-3, R7-48)、(PR-3, R7-49)、(PR-3, R7-50)、(PR-3, R7-51)、(PR-3, R7-52)、(PR-3, R7-53)、(PR-3, R7-54)、(PR-3, R7-55)、(PR-3, R7-56)、(PR-3, R7-57)、(PR-3, R7-58)、(PR-3, R7-59)、(PR-3, R7-60)、(PR-3, R7-61)、(PR-3, R7-62)、(PR-3, R7-63)、(PR-3, R7-64)、(PR-3, R7-65)、(PR-3, R7-66)、(PR-3, R7-67)、(PR-3, R7-68)、(PR-3, R7-69)、(PR-3, R7-70)、(PR-3, R7-71)、(PR-3, R7-72)、(PR-3, R7-73)、(PR-3, R7-74)、(PR-3, R7-75)、(PR-3, R7-76)、(PR-3, R7-77)、
(PR-4, R7-1)、(PR-4, R7-2)、(PR-4, R7-3)、(PR-4, R7-4)、(PR-4, R7-5)、(PR-4, R7-6)、(PR-4, R7-7)、(PR-4, R7-8)、(PR-4, R7-9)、(PR-4, R7-10)、(PR-4, R7-11)、(PR-4, R7-12)、(PR-4, R7-13)、(PR-4, R7-14)、(PR-4, R7-15)、(PR-4, R7-16)、(PR-4, R7-17)、(PR-4, R7-18)、(PR-4, R7-19)、(PR-4, R7-20)、(PR-4, R7-21)、(PR-4, R7-22)、(PR-4, R7-23)、(PR-4, R7-24)、(PR-4, R7-25)、(PR-4, R7-26)、(PR-4, R7-27)、(PR-4, R7-28)、(PR-4, R7-29)、(PR-4, R7-30)、(PR-4, R7-31)、(PR-4, R7-32)、(PR-4, R7-33)、(PR-4, R7-34)、(PR-4, R7-35)、(PR-4, R7-36)、(PR-4, R7-37)、(PR-4, R7-38)、(PR-4, R7-39)、(PR-4, R7-40)、(PR-4, R7-41)、(PR-4, R7-42)、(PR-4, R7-43)、(PR-4, R7-44)、(PR-4, R7-45)、(PR-4, R7-46)、(PR-4, R7-47)、(PR-4, R7-48)、(PR-4, R7-49)、(PR-4, R7-50)、(PR-4, R7-51)、(PR-4, R7-52)、(PR-4, R7-53)、(PR-4, R7-54)、(PR-4, R7-55)、(PR-4, R7-56)、(PR-4, R7-57)、(PR-4, R7-58)、(PR-4, R7-59)、(PR-4, R7-60)、(PR-4, R7-61)、(PR-4, R7-62)、(PR-4, R7-63)、(PR-4, R7-64)、(PR-4, R7-65)、(PR-4, R7-66)、(PR-4, R7-67)、(PR-4, R7-68)、(PR-4, R7-69)、(PR-4, R7-70)、(PR-4, R7-71)、(PR-4, R7-72)、(PR-4, R7-73)、(PR-4, R7-74)、(PR-4, R7-75)、(PR-4, R7-76)、(PR-4, R7-77)、
(PR-5, R7-1)、(PR-5, R7-2)、(PR-5, R7-3)、(PR-5, R7-4)、(PR-5, R7-5)、(PR-5, R7-6)、(PR-5, R7-7)、(PR-5, R7-8)、(PR-5, R7-9)、(PR-5, R7-10)、(PR-5, R7-11)、(PR-5, R7-12)、(PR-5, R7-13)、(PR-5, R7-14)、(PR-5, R7-15)、(PR-5, R7-16)、(PR-5, R7-17)、(PR-5, R7-18)、(PR-5, R7-19)、(PR-5, R7-20)、(PR-5, R7-21)、(PR-5, R7-22)、(PR-5, R7-23)、(PR-5, R7-24)、(PR-5, R7-25)、(PR-5, R7-26)、(PR-5, R7-27)、(PR-5, R7-28)、(PR-5, R7-29)、(PR-5, R7-30)、(PR-5, R7-31)、(PR-5, R7-32)、(PR-5, R7-33)、(PR-5, R7-34)、(PR-5, R7-35)、(PR-5, R7-36)、(PR-5, R7-37)、(PR-5, R7-38)、(PR-5, R7-39)、(PR-5, R7-40)、(PR-5, R7-41)、(PR-5, R7-42)、(PR-5, R7-43)、(PR-5, R7-44)、(PR-5, R7-45)、(PR-5, R7-46)、(PR-5, R7-47)、(PR-5, R7-48)、(PR-5, R7-49)、(PR-5, R7-50)、(PR-5, R7-51)、(PR-5, R7-52)、(PR-5, R7-53)、(PR-5, R7-54)、(PR-5, R7-55)、(PR-5, R7-56)、(PR-5, R7-57)、(PR-5, R7-58)、(PR-5, R7-59)、(PR-5, R7-60)、(PR-5, R7-61)、(PR-5, R7-62)、(PR-5, R7-63)、(PR-5, R7-64)、(PR-5, R7-65)、(PR-5, R7-66)、(PR-5, R7-67)、(PR-5, R7-68)、(PR-5, R7-69)、(PR-5, R7-70)、(PR-5, R7-71)、(PR-5, R7-72)、(PR-5, R7-73)、(PR-5, R7-74)、(PR-5, R7-75)、(PR-5, R7-76)、(PR-5, R7-77)。
Figure 2012039414
さらに、上記の参考例化合物１〜７７５において、下記の式（ＩＩ）：
Figure 2012039414
（式中、各置換基は項目１と同意義である。）
の−ＯＨ基に対応する部分を、上記表２１のＰＲ−１〜ＰＲ−５でプロドラッグ化した以下の組合せも、本発明の好ましい実施態様である。これらの化合物も、上記参考例化合物を原料として、当業者に知られた一般的な方法または実施例に記載の方法と同様に合成可能である。
（参考例化合物番号，ＰＲ）の組合せ＝
(参考例1, PR-1)、(参考例1, PR-2)、(参考例1, PR-3)、(参考例1, PR-4)、(参考例1, PR-5)、(参考例2, PR-1)、(参考例2, PR-2)、(参考例2, PR-3)、(参考例2, PR-4)、(参考例2, PR-5)、(参考例3, PR-1)、(参考例3, PR-2)、(参考例3, PR-3)、(参考例3, PR-4)、(参考例3, PR-5)、(参考例4, PR-1)、(参考例4, PR-2)、(参考例4, PR-3)、(参考例4, PR-4)、(参考例4, PR-5)、(参考例5, PR-1)、(参考例5, PR-2)、(参考例5, PR-3)、(参考例5, PR-4)、(参考例5, PR-5)、(参考例6, PR-1)、(参考例6, PR-2)、(参考例6, PR-3)、(参考例6, PR-4)、(参考例6, PR-5)、(参考例7, PR-1)、(参考例7, PR-2)、(参考例7, PR-3)、(参考例7, PR-4)、(参考例7, PR-5)、(参考例8, PR-1)、(参考例8, PR-2)、(参考例8, PR-3)、(参考例8, PR-4)、(参考例8, PR-5)、(参考例9, PR-1)、(参考例9, PR-2)、(参考例9, PR-3)、(参考例9, PR-4)、(参考例9, PR-5)、(参考例10, PR-1)、(参考例10, PR-2)、(参考例10, PR-3)、(参考例10, PR-4)、(参考例10, PR-5)、(参考例11, PR-1)、(参考例11, PR-2)、(参考例11, PR-3)、(参考例11, PR-4)、(参考例11, PR-5)、(参考例12, PR-1)、(参考例12, PR-2)、(参考例12, PR-3)、(参考例12, PR-4)、(参考例12, PR-5)、(参考例13, PR-1)、(参考例13, PR-2)、(参考例13, PR-3)、(参考例13, PR-4)、(参考例13, PR-5)、(参考例14, PR-1)、(参考例14, PR-2)、(参考例14, PR-3)、(参考例14, PR-4)、(参考例14, PR-5)、(参考例15, PR-1)、(参考例15, PR-2)、(参考例15, PR-3)、(参考例15, PR-4)、(参考例15, 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(参考例101, PR-1)、(参考例101, PR-2)、(参考例101, PR-3)、(参考例101, PR-4)、(参考例101, PR-5)、(参考例102, PR-1)、(参考例102, PR-2)、(参考例102, PR-3)、(参考例102, PR-4)、(参考例102, PR-5)、(参考例103, PR-1)、(参考例103, PR-2)、(参考例103, PR-3)、(参考例103, PR-4)、(参考例103, PR-5)、(参考例104, PR-1)、(参考例104, PR-2)、(参考例104, PR-3)、(参考例104, PR-4)、(参考例104, PR-5)、(参考例105, PR-1)、(参考例105, PR-2)、(参考例105, PR-3)、(参考例105, PR-4)、(参考例105, PR-5)、(参考例106, PR-1)、(参考例106, PR-2)、(参考例106, PR-3)、(参考例106, PR-4)、(参考例106, PR-5)、(参考例107, PR-1)、(参考例107, PR-2)、(参考例107, PR-3)、(参考例107, PR-4)、(参考例107, PR-5)、(参考例108, PR-1)、(参考例108, PR-2)、(参考例108, PR-3)、(参考例108, PR-4)、(参考例108, PR-5)、(参考例109, PR-1)、(参考例109, PR-2)、(参考例109, PR-3)、(参考例109, PR-4)、(参考例109, PR-5)、(参考例110, PR-1)、(参考例110, PR-2)、(参考例110, PR-3)、(参考例110, PR-4)、(参考例110, PR-5)、(参考例111, PR-1)、(参考例111, PR-2)、(参考例111, PR-3)、(参考例111, PR-4)、(参考例111, PR-5)、(参考例112, PR-1)、(参考例112, PR-2)、(参考例112, PR-3)、(参考例112, PR-4)、(参考例112, PR-5)、(参考例113, PR-1)、(参考例113, PR-2)、(参考例113, PR-3)、(参考例113, PR-4)、(参考例113, PR-5)、(参考例114, PR-1)、(参考例114, 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例えば上記（参考例1, PR-1）は、以下の構造式で示される化合物：
Figure 2012039414
を意味する。
以下、中間体合成例として、本願を実施するために有用な中間体の合成法を示す。
中間体合成例１
Figure 2012039414
第一工程
Sodium tert-pentoxide (2.55 g, 23.2 mmol) のTHF （4 ml） 懸濁液にベンジルアルコール （1.00 g, 9.25 mmol） のTHF (3 ml） 溶液を窒素雰囲気下室温で加え、40℃で2時間撹拌した。この反応液を氷浴で冷却し、化合物1a (1.53 g, 10.2 mmol) のTHF (3 ml） 溶液を0-10℃で滴下した。反応液を室温で2時間撹拌後、2N塩酸 （15 ml）を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 4:1, v/v) で精製し、化合物1b 1.89 g （収率92 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
第二工程
化合物1b (1.80 g, 8.1 mmol) を 1,4-ジオキサン (18 mL) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.45 g, 12.2 mmol) を加えて室温で6 時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 1:4, v/v) で精製し、化合物1c 1.77 g （収率79 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (3H, br), 3.25 (3H, br), 3.69 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.24-7.40 (5H, m), 7.73 (s, 1H).
第三工程
３頸フラスコに窒素雰囲気下Sodium tert-butoxide (2.55 g, 23.2 mmol)、シュウ酸ジメチル （639 mg, 5.41 mmol）、DMI （3 ml） を加え、これに化合物1c （0.50 g, 1.80 mmol） のDMI （2 ml） 溶液を25-30℃で滴下した。室温で7時間撹拌した後、2N塩酸 （10 ml）を加え、室温で15時間撹拌した。酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 2:1から1:1, v/v) で精製し、化合物1d 488 mg （収率85 %） を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.32-7.40 (3H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 8.50 (1H, s).
中間体合成例２
Figure 2012039414
第一工程
Sodium tert-pentoxide (1.67 g, 15.2 mmol) のDMI （4 ml） 懸濁液にベンジルアルコール （0.66 g, 6.1 mmol） のDMI (3 ml） 溶液を窒素雰囲気下室温で加え、40℃で2時間撹拌した。この反応液を氷浴で冷却し、化合物2a (1.10 g, 6.68 mmol) のDMI (3 ml） 溶液を0-10℃で滴下した。反応液を0-5℃で2時間、室温で3時間撹拌後、2N塩酸 （15 ml）を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 4:1, v/v) で精製し、化合物2b 1.29 g （収率90 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.14 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m).
第二工程
化合物2b (9.73 g, 41.2 mmol) を トルエン (45 mL) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (7.36 g, 61.8 mmol) を加えて室温で5 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 1:1から3:7, v/v) で精製し、化合物2c 7.90 g （収率66 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (3H, br), 3.22 (3H, br), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.22-7.40 (5H, m), 7.73 (1H, s).
第三工程
３頸フラスコに窒素雰囲気下Sodium tert-butoxide (495 mg, 5.15 mmol)、DMI （2 ml） を加え、これにシュウ酸ジメチル （608 mg, 5.15 mmol）、化合物2c （0.50 g, 1.72 mmol） のDMI （3 ml） 溶液を25-30℃で滴下した。室温で4時間撹拌した後、2N塩酸 （10 ml）を加え、室温で15時間撹拌した。トルエンで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 2:1, v/v) で精製し、化合物2d 420 mg （収率74 %） を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, ｓ), 4.39 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.34 (2H, s), 7.30-7.41 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.48 (1H, s).
中間体合成例３
Figure 2012039414
第一工程
化合物3a (5.0 g, 30.4 mmol) にN,N-dimethylformamide dimethyl acetal (4.9 ml, 36.5 mmol) を0℃にて冷却下滴下した。0℃で１時間攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、0.5N塩酸水(50 ml)で洗浄した。水層を分液し酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 1:1 (v/v) → 酢酸エチル) で精製し、化合物3b 4.49 g （収率67 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.90 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 7.81 (1H, s).
第二工程
リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0M トルエン溶液, 49 ml, 49.0 mmol）をTHF (44 ml) で希釈し、これに-78℃にて冷却下、化合物3b (4.49 g, 20.4 mmol) のTHF (10 ml) 溶液を滴下したのち、ethyl oxalyl chloride (3.35 g, 24.5 mmol) のTHF (10 ml) 溶液を滴下した。-78℃で２時間攪拌後、０℃まで昇温した。反応液に2N塩酸を加えて20分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し (200 ml x 2)、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 7:3→5:5→0:10 (v/v)) で精製し、化合物3c 1.77 g （収率31 %） を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.36-1.46 (6H, m), 4.35-4.52 (8H, m), 8.53 (1H, s).
第三工程
化合物3c (300 mg, 1.09 mmol) のエタノール (6 ml) 溶液に aminoacetaldehyde dimethyl acetal (0.13 ml, 1.20 mmol) を0℃で加え、0℃にて１時間30分、室温にて18時間、次いで60℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 5:5→0:10 (v/v)) で精製し、化合物3d 252 mg （収率64 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.47 (6H, m), 3.42 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s).
中間体合成例４
Figure 2012039414
第一工程
化合物4a (10.0 g, 76.8 mmol) にN,N-dimethylformamide dimethyl acetal (12.2 ml, 92.2 mmol) を0℃にて冷却下滴下した。0℃で１時間３０分、次いで室温で２時間３０分攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 5:5→0:10 (v/v)) で精製し、化合物4b 12.45 g （収率88 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, br s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, s).
第二工程
リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0M トルエン溶液, 24 ml, 24.0 mmol）をTHF (20 ml) で希釈し、これに-78℃にて冷却下、化合物4b (1.85 g, 10.0 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を滴下したのち、ethyl oxalyl chloride (1.34 ml, 12.0 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を滴下した。-78℃で２時間攪拌後、反応液に2N-塩酸を加えて室温にて20分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 75:25→455:5 (v/v)) で精製し、化合物4c1.03 g （収率43 %） を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.33-4.47 (4H, m), 7.19 (1H, s), 8.54 (1H, s).
第三工程
化合物4c (680 mg, 2.83 mmol) のエタノール (6.8 ml) 溶液に aminoacetaldehyde dimethyl acetal (0.34 ml, 3.11 mmol) を0℃で加え、室温にて1６時間静置した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 90:10 (v/v)) で精製し、化合物4d 875 mg （収率94 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.40 (6H, s), 4.33 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.37 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.06 (1H, s), 8.17 (1H, s).
第四工程
化合物4d (2.68 g, 8.18 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に N-bromosuccinimide (1.46 g, 8.18 mmol) を加え、室温にて48時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 90:10 (v/v)) で精製し、化合物4e 2.83 g （収率85 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.42 (6H, s), 3.88 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.2 Hz), 8.17 (1H, s).
中間体合成例５
Figure 2012039414
第一工程
化合物5a (598 mg, 4.09 mmol) と N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (488 mg, 4.09 mmol) をトルエン （1 ml） に溶解し、室温で11時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣（化合物5bを含む）は精製することなく、第二工程に使用した。
第二工程
Sodium tert-butoxide (400 mg, 4.16 mmol) をDMI (5 ml) に懸濁させ、これに第一工程で得られた粗生成物のDMI (5 ml) 溶液を加えたのち、dimethyl oxalate (983 mg, 8.32 mmol) のTHF (10 ml) 溶液を滴下し、室温で45分攪拌した。反応液を2N 塩酸-メタノール (20 ml) にあけ、0℃で20分攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3C 222 mg （収率：5aから22 %） を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.05 (3H, s), 8.50 (1H, s).
中間体合成例６
Figure 2012039414
第一工程
リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0M トルエン溶液, 12 ml, 12.0 mmol）をTHF (11 ml) で希釈し、これに-78℃にて冷却下、化合物6a (1.46 g, 5.0 mmol) のTHF (2 ml) 溶液を滴下したのち、ethyl oxalyl chloride (0.67 ml, 6.0 mmol) のTHF (2 ml) 溶液を滴下した。-78℃で２時間攪拌後、反応液に酢酸アンモニウム (500 mg) と酢酸 (10 ml) を加え、65℃にて１時間30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 55:45→45:55 (v/v)) で精製し、化合物6b 505.1 mg を黄色固体として得た。これをイソプロピルエーテル-ヘキサン (1:2) で洗い、減圧下乾燥することで、化合物6b 416.8 mg （収率24 %） を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.20 (2H, s), 7.33-7.41 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.76 (1H, s), 11.61 (1H, br s).
第二工程
化合物6b (51.8 mg, 0.15 mmol) のDMF (1 ml) 溶液に炭酸セシウム (73.3 mg, 0.23 mmol) とbromoacetaldehyde dimethyl acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。炭酸セシウム (73.3 mg, 0.23 mmol) およびbromoacrtaldehyde dimethyl acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) を追加し、さらに100℃にて20分間攪拌した。反応液に水を加えたのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 50:50→30:70 (v/v)) で精製し、化合物6c 35.3 mg （収率54 %） を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (6H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.30 (2H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 8.12 (1H, s).
中間体合成例７
Figure 2012039414
第一工程
化合物7a (900 mg, 2.60 mmol) のエタノール (5 ml) 溶液に aminoacetaldehyde dimethyl acetal (7.80 mmol) を加え、室温にて22時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (5 ml) と水 (5 ml)を加え、酢酸エチル (5ml) で抽出した。有機層を水 (10ml) で洗浄後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 2：1) で精製し、化合物7b 0.37g （収率33 %） を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, s), 7.45-7.43 (5H, m), 5.30 (2H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.46 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz).
本発明に係る化合物及び／又は本発明に係る化合物の親化合物は、インフルエンザウイルスにより誘発される症状及び／又は疾患に有用である。例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰などの気道炎症状、腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療及び／又は予防、症状改善に有効である。
本発明に係る化合物はプロドラッグであるため、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、肺移行性が高いなどの利点を有するため、優れた医薬品となりうる。
本発明に係る化合物の親化合物は、キャップ構造依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性が高い、ウイルス特異的な酵素であるため選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。
さらに、本発明に係る化合物及び／又は本発明に係る化合物の親化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、肺移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、ｈＥＲＧチャネル阻害が低い、ＣＹＰ阻害が低い、ＣＰＥ（ＣｙｔｏＰａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ、細胞変性効果）抑制効果が認められ、及び／又は光毒性試験、Ａｍｅｓ試験、遺伝毒性試験で陰性を示す、もしくは肝障害などの毒性を有さない等の利点も有する。したがって、本発明に係る化合物は、優れた医薬品となりうる。
本発明に係る化合物及び／又は本発明に係る化合物の親化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に係る化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明に係る化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
試験例１：キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性の測定
１）基質の調製
5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA（5’-pp-[m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’：日本バイオサービス社製）を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した（産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’-O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA（-BHQ2）-3’）。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
２）酵素の調製
RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した（参考文献：VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY）。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103 PFU/mL、200μLを10日齢発育鶏卵に接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50〜70％グリセロール画分)を採取し、酵素液（約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む）として使用した。
３）酵素反応
ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液（組成： 53 mM Tris-塩酸塩 (pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM ジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5％グリセロール、酵素液0.15μＬ）を2.5μＬ分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5μＬ、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5μＬを加え、よく混合した。次に基質溶液（1.4nM基質RNA、0.05%Tween20）2μＬを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液1μＬを10μＬ のHi-Di Formamide溶液（サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む：アプライドバイオシステム（ABI）社製。）に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA（4.5mM）を加えることで予め反応を停止させた（表記濃度は全て終濃度である）。
３）阻害率（IC50値）の測定
反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABI PRIZM 3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0％阻害、100％阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(％)を求めた後、カーブフィッティング ソフトウェア （XLfit2.0：Model 205（IDBS社製）など）を使ってIC50値を求めた。親化合物である被検物質のIC50値を表２２〜３４に示す。
試験例２：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例３：溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
試験例４：代謝安定性試験
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
試験例５：ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine ethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
試験例６：ＣＰＥ抑制効果確認試験
＜材料＞
・2% FCS E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びFCSを添加して調整）
・0.5% BSA E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びBSAを添加して調整）
・HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
・MDBK細胞
2% FCS E-MEMにて適当細胞数（3×105 /mL）に調整した。
・MDCK細胞
HBSSにて2回洗った後、0.5% BSA E-MEMにて適当細胞数（5×105 /mL）に調整した。
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas（SIGMA）をPBS(-)にて溶解し、0.45umのフィルターにてフィルトレーションした。
・EnVision（PerkinElmer）
・WST-8 Kit（キシダ化学）
・10% SDS溶液
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
培養液として、MDBK細胞使用時には2% FCS E-MEMを使用し、MDCK細胞使用時には0.5% BSA E-MEMを用いた。以下、ウイルス・細胞・被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。
予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96 wellプレートに2〜5倍段階希釈系列を作製した(50μL/well)。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。
MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3ug/mLとなるように添加した。
・インフルエンザウイルスの希釈、分注
予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96 wellプレートに50μL/wellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/wellずつ分注した。
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96 wellプレートに100μL/wellずつ分注した。
プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで培養した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。
・WST-8の分注
3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8 Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST-8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1〜3時間培養した。
抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10% SDS溶液を10uLずつ分注し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。
＜各測定項目値の算出＞
次の様な計算式に基づきMicrosoft Excelまたは同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50)算出
EC50 = 10^ Z
Z = (50% - High %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)
親化合物である被検物質（参考例化合物）について、試験例１および
試験例６の測定結果を表２２〜３４に示す。
Figure 2012039414
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以上の結果から、親化合物は高いキャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性、および／または高いＣＰＥ抑制効果を示すため、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
試験例７：インフルエンザウイルス感染マウス致死抑制試験
＜マウス＞
BALB/cAnNCrlCrlj（雌,5週齢；日本チャールス・リバー株式会社）を購入し、6〜７週齢のマウスを試験に使用した。
＜ウイルス溶液の調整＞
A/WS/33, A/Victoria/3/75またはB/Maryland/1/59（ATCC）をマウス肺内で継代し、マウス馴化ウイルスを作成した。凍結保存したマウス馴化ウイルス溶液をすみやかに融解し、用いる感染価 (A/WS/33の場合：800-4000TCID50/mouse, A/Victoria/3/75の場合：750 TCID50/mouse, B/Maryland/1/59の場合：100 TCID50/mouse)になるようにDPBSで希釈した。
＜感染＞
ケタミン・キシラジン混合液の麻酔下にて、調整したウイルス溶液100ulを経鼻接種し、マウス肺内へ直接感染させた。
＜被験試料の調整＞
被験試料を0.5%メチルセルロース溶液で適当な濃度に懸濁した。
＜感染マウスへの被験試料の投与＞
ウイルス感染直後または一定時間経過後のマウスに適当に希釈された被験試料を200ul経口投与した。
＜薬効評価＞
ウイルス感染後14日間飼育し、50%致死抑制に必要な一日あたりの投与量ED50(mg/kg/day)、最高投与量における致死抑制率（%survival）、あるいは最高投与量においてコントロールに比して50％生存する日数（50%延命日数（days））を算出した。またはウイルス感染後数日間の肺内ウイルス量を測定し，コントロールのウイルス量と比較してウイルス抑制効果を評価した。
＜安楽死＞
実験終了後のマウスは二酸化炭素やハロタン過剰投与で安楽死させた。
＜結果＞
単回投与のＥＤ５０値を示す。
参考例化合物番号４１３：１２．３
実施例化合物番号２０：４．４
以上の結果から、親化合物である参考例化合物４１３をプロドラッグ化した実施例化合物２０は、より低濃度で致死抑制効果を示すことが判明した。
試験例８：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
＜結果＞
ラットを使用して測定した測定結果を下記の表３５に示す。
Figure 2012039414
以上の結果から、プロドラッグは、親化合物よりもバイオアベイラビリティが向上した。
したがって、本発明化合物は、経口吸収性に優れ、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
図１〜４は、親化合物である参考例化合物３０１をプロドラッグ化した実施例化合物１１４および２０４について、非絶食下でラットに経口投与した後の、参考例化合物３０１の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。
実施例１１４および２０４を経口投与した後のＢＡはそれぞれ、６．８％、および１３．０％であり、親化合物である参考例化合物３０１を経口投与したとき（ＢＡ＝２．３％）と比べて、バイオアベイラビリティの向上が認められた。いずれの化合物もＴｍａｘの値は、１ｈｒ以下であり，経口吸収性が高いことが示された。また、実施例化合物１１４および２０４は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であった。
これらの試験結果から、プロドラッグ化された実施例化合物は、経口投与後に体内に吸収され、血中で速やかに親化合物に変換されることが判明した。したがって、本発明に係る化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明に係る化合物は、体内への吸収後にキャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性を有する。本発明に係る化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となり得る。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2012039414
    （式中、
    ＰＲは、プロドラッグを形成する基であり；
    Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
    −Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
    −Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
    −Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
    −Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
    −Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、
    −Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１、または
    −Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
    （ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、およびＲＡ２１は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＡ４、ＲＡ６、ＲＡ１０、およびＲＡ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１８およびＲＡ１９は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
    ＲＡ２２、およびＲＡ２３はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、またはＲＡ２２、およびＲＡ２３が一緒になっては、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
    Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；

    Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＢ１）−ＳＯ２−ＲＢ２、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＢ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ４、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＢ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＢ６、
    −Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＢ７）（ＲＢ８）、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）、または
    −Ｚ−ＳＯ２−ＲＢ１１
    （ここで、ＲＢ１、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、およびＲＢ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＢ２およびＲＢ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＢ７およびＲＢ８、ならびにＲＢ９およびＲＢ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
    Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；

    Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
    −Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、
    −Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１、または
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ１３
    （ここで、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１２および、ＲＣ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＣ２、およびＲＣ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
    Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；

    ａ）Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａ、ならびに他方がＮＲ７ａであるか、または
    ｂ）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａおよびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、

    Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    −Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
    −Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
    −Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
    −Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）、
    −Ｚ−ＣＨ２−ＲＤ１０、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＤ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＤ１２、もしくは
    −Ｚ−Ｎ（ＲＤ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ１４、または
    Ｒ５ａおよびＲ６ａは一緒になって置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基を形成してもよい
    （ここで、ＲＤ１、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ９、ＲＤ１１、ＲＤ１２、ＲＤ１３、およびＲＤ１４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＤ２、およびＲＤ３はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＤ７、ＲＤ８、およびＲＤ１０はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
    Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
    Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり、
    ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって炭素環を形成していてもよい；

    １）Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７aの場合、
    Ｒ３ａとＲ７ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
    ２）Ｂ１がＮＲ７ａ、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合、
    Ｒ３ａとＲ６ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、または
    ３）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合、
    Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくは
    Ｒ３ａおよびＲ１１ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、

    ここで、
    Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、ならびにＲ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素の時、
    ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
    −Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）
    −Ｙ−Ｓ−ＲＥ４、
    −Ｚ−ＣＨ２−ＲＥ５、または
    以下に示される基：
    Figure 2012039414
    （式中、ＲＥ１、およびＲＥ２はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基からなる置換基群から選ばれ、
    ＲＥ３は、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＥ４は、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
    ＲＥ５は、置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、
    ＲＥ６は、置換基群Ｃから選ばれ、
    ｍは０または１以上の整数であり、
    但し、ｍ個のＲＥ６は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基であり、
    Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
    Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；かつ

    ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
    水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    −Ｙ−Ｓ−ＲＦ１、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＦ２、または
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）（ＲＦ４）
    （ここで、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、およびＲＦ４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、ならびに
    Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）である；

    但し、以下のｃ）ならびにｄ）である場合を除く
    ｃ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａが、いずれも水素である場合。
    ｄ）Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａが、いずれも水素である場合。；

    置換基群Ｃ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；

    置換基群Ｄ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル）
    で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
    −Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
    −Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
    −Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１、または
    −Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
    （置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲA４、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ２０、ＲＡ２１、ＲＡ２２、ＲＡ２３およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、または
    −Ｚ−Ｂ（−ＯＲＡ２２）（−ＯＲＡ２３）
    （置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ２２、ＲＡ２３およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または
    −Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
    （置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１ａが、水素、またはカルボキシである、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ２ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
    −Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）
    （置換基群Ｃ、ＲＢ９、ＲＢ１０、およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ２ａが、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル
    （置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
    −Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、または
    −Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）
    （置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、
    （置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、ならびに
    Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    −Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
    −Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
    −Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
    −Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
    −Ｚ−Ｎ（ＲＤ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＤ１２、または
    −Ｚ−Ｎ（ＲＤ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ１４
    （置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１１、ＲＤ１２、ＲＤ１３、ＲＤ１４、Ｙ、およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、
    Ｒ５ａが水素であり、
    Ｒ６ａが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
    Ｒ７ａが置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
    −Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
    （置換基群Ｃ、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａであり、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
    Ｒ５ａが水素であり、
    Ｒ６ａが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
    Ｒ７ａが置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
    −Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
    （置換基群Ｃ、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、およびＺは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ７ａが、以下に示される基：
    Figure 2012039414
    （式中、ＲＥ６およびｍは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１１または１２のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ１ａが、水素、またはカルボキシであり、
    Ｒ２ａが、水素であり、
    Ｒ３ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、
    Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＨ２であり、ならびに
    Ｒ７ａが、以下に示される基：
    Figure 2012039414
    （式中、置換基群Ｃ、ＲＥ６、およびｍは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
    Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、ならびに

    ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
    以下に示される基：
    Figure 2012039414
    （式中、ＲＥ６、ｍは、請求項１と同意義である）
    であり；かつ

    ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
    水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル
    （置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）；

    である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
    Ｒ６ａが水素であり、
    Ｒ３ａおよびＲ７ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
    Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
    −Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
    （ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４、Ｙ、置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
    （ここで、置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１６に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
    Ｒ９ａが水素、およびＲ１０ａが水素であり、
    Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
    Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
    −Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
    （ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４、Ｙ、置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
    （ここで、置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１８に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  20. 置換基群Ｄが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
    （置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
    である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  21. ＰＲが、以下の式ａ）〜ｘ）から選ばれる基：
    ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ０、
    ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
    ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−ＰＲ１、
    ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
    ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ１、
    ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ１、
    ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ２、
    ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＰＲ２）２、
    ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ２、
    ｊ）−ＣＨ２−Ｏ−ＰＲ３、
    ｋ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
    ｌ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
    ｍ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
    ｎ）−ＣＨ２（−ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＲ３、
    ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−ＰＲ３、
    ｐ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
    ｑ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
    ｒ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
    ｓ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｋ）−Ｌ−Ｎ（ＰＲ３）２、
    ｔ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＰＲ３、
    ｕ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（−Ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＰＲ３、
    ｖ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２、
    ｗ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＢｎ）２、
    ｘ）−Ｃ（＝Ｎ＋ＰＲ５ ２）（−ＮＰＲ５ ２）
    （式中、Ｌは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、
    Ｋは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
    ＰＲ０は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルケニルであり、
    ＰＲ１は、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、
    ＰＲ２は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基であり、
    ＰＲ３は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、ならびに
    ＰＲ５は、置換基群Ｆで置換されていてもよい低級アルキルである。
    置換基群Ｆ；オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロ）
    である、請求項１〜２０に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  22. 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  23. 抗インフルエンザ作用を有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
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