JP2011529071A - 化合物 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract
Description
R1はC1−C8アルキルまたはLR2であり;
Lはアルキレンであり;
R2は
a)ヒドロキシ;
b)アルコキシ;
c)OR3(式中:R3はP(O)(OH)2またはアルコキシである);
d)オキソまたはC1−C8アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロシクリル;
e)C(O)OR4(式中:R4はH、C1−C8アルキル、またはXR5(式中:Xはアルキレンであり、R5はC6−C10アリール、ヘテロシクリル、またはNR6R7(式中:R6およびR7は、独立して、HおよびC1−C8アルキルからなる群より選択される)である)である);
f)NR6R7;
g)C(O)NR8R9(式中:R8およびR9は、独立して、HおよびXR5からなる群より選択される);または
h)C(O)R10(式中:R10はXR11(式中:R11はヘテロシクリルである)で所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである);
である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。
R1はC1−C8アルキルまたはLR2であり;
Lはアルキレンであり;
R2は
a)ヒドロキシ;
b)アルコキシ;
c)OR3(式中:R3はP(O)(OH)2またはアルコキシである);
d)オキソまたはC1−C8アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロシクリル;
e)C(O)OR4(式中:R4は、H、C1−C8アルキルまたはXR5(式中:Xはアルキレンであり、R5はC6−C10アリール、ヘテロシクリル、またはNR6R7(式中:R6およびR7は、独立して、HおよびC1−C8アルキルからなる群より選択される)である)である);
f)NR6R7;
g)C(O)NR8R9(式中:R8およびR9は、独立して、HおよびXR5からなる群より選択される);または
h)C(O)R10(式中:R10はXR11(式中:R11はヘテロシクリルである)で所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである);
である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル メチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−(メチルオキシ)エチル カルボネート;
メチル ({[({[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル)オキシ]カルボニル}オキシ)アセテート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−(4−モルホリニル)エチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−ヒドロキシエチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−(ホスホノオキシ)エチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 3−ヒドロキシプロピル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 3−ヒドロキシプロピル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 3−(ホスホノオキシ)プロピル カルボネート;
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。
ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、例えば、ジドブジン、ディダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン(stavidine)、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル、フォジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および同様の薬剤;
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(抗酸化活性を有する薬剤、例えば、イムノカル、オルチプラズなどを含む)、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、TMC−278、TMC−125、エトラビリン、および同様の薬剤;
プロテアーゼ阻害薬、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ラルテグラビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、および同様の薬剤;
侵入阻害薬、例えば、エンフューブルタイド(T−20)、T−1249、PRO−542、PRO−140、TNX−355、BMS−806、5−Helixおよび同様の薬剤;
インテグラーゼ阻害薬、例えば、L−870、810および同様の薬剤;
発芽阻害薬、例えば、PA−344およびPA−457、および同様の薬剤;および
CXCR4および/またはCCR5阻害薬、例えば、ビクリビロック(Sch−C)、Sch−D、TAK779、マラビロック(UK 427,857)、TAK449および同様の薬剤が挙げられる。
2000gの化合物P−1(1.0当量)の14.0LのMeCN中スラリーに、2848gの臭化ベンジル(1.05当量)および2630gのK2CO3(1.2当量)を加えた。混合物を80℃にて5時間撹拌し、13℃に冷却した。沈殿物を濾過し、5.0LのMeCNで洗浄した。濾液を濃縮し、3.0LのTHFを残渣に加えた。THF溶液を濃縮し、油として3585gの粗化合物P−2を得た。さらに精製することなく、化合物P−2を次の工程にて用いた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=5.7Hz,1H),7.4−7.3(m,5H),6.37(d,J=5.7Hz,1H),5.17(s,2H),2.09(s,3H).
904gの粗化合物P−2に5.88LのTHFを加え、溶液を−60℃に冷却した。5.00Lの1.0MのTHF中リチウム ビス(トリメチルシリルアミド)(1.25当量)を、−60℃にて2時間化合物2の溶液に滴下した。次いで、509gのベンズアルデヒド(1.2当量)の800mLのTHF中溶液を−60℃にて加え、反応混合物を−60℃にて1時間熟成した。THF溶液を、2℃未満にて1.21Lの濃HCl、8.14Lの氷水および4.52LのEtOAcの混合物に注いだ。有機層を2.71Lのブラインで洗浄し(2回)、水層を3.98LのEtOAcで抽出した。合した有機層を濃縮した。混合物に、1.63Lのトルエンを加え、濃縮して(2回)、化合物P−3のトルエンスラリーを得た。濾過し、0.90Lの冷トルエンで洗浄し、乾燥して、固体として955gの化合物P−3(化合物P−1からの収率74%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=5.7Hz,1H),7.5−7.2(m,10H),6.38(d,J=5.7Hz,1H),5.16(d,J=11.4Hz,1H),5.09(d,J=11.4Hz,1H),4.95(dd,J=4.8,9.0Hz,1H),3.01(dd,J=9.0,14.1Hz,1H),2.84(dd,J=4.8,14.1Hz,1H).
882gの化合物P−3(1.0当量)の8.82LのTHF中溶液に、30℃未満にて416gのEt3N(1.5当量)および408gの塩化メタンスルホニル(1.3当量)を加えた。化合物P−3の消失を確認した後、440mLのNMPおよび1167gのDBU(2.8当量)を、30℃未満にて反応混合物に加え、反応混合物を30分間熟成した。混合物を1.76Lの16%硫酸で中和し、有機層を1.76Lの2%Na2SO3水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した後、4.41Lのトルエンを加え、混合物を濃縮した(3回)。4.67Lのヘキサンを加えた後、混合物を氷浴で冷却した。濾過し、1.77Lのヘキサンで洗浄し、乾燥して、固体として780gの化合物P−4(収率94%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=5.7Hz,1H),7.50−7.25(m,10H),7.22(d,J=16.2Hz,1H),7.03(d,J=16.2Hz,1H),6.41(d,J=5.7Hz,1H),5.27(s,2H).
822gの化合物P−4(1.0当量)および11.2gのRuCl3・nH2O(0.02当量)の2.47LのMeCN、2.47LのEtOAcおよび2.47LのH2O中混合物に、25℃未満にて2310gのNaIO4(4.0当量)を加えた。1時間熟成した後、733gのNaClO2(3.0当量)を25℃未満にて該混合物に加えた。1時間熟成した後、沈殿物を濾過し、8.22LのEtOAcで洗浄した。濾液に、1.64Lの50%Na2S2O3水溶液、822mLのH2Oおよび630mLの濃HClを加えた。水層を4.11LのEtOAcで抽出し、有機層を合し、濃縮した。残渣に、4Lのトルエンを加え、混合物を濃縮し、氷浴で冷却した。濾過し、1Lのトルエンで洗浄し、乾燥して、固体として372gの化合物P−5(収率56%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=5.7Hz,1H),7.54−7.46(m,2H),7.40−7.26(m,3H),6.48(d,J=5.7Hz,1H),5.6(brs,1H),5.31(s,2H).
509gの化合物P−5(1.0当量)および407gの3−アミノ−プロパン−1,2−ジオール(2.5当量)の1.53LのEtOH中混合物を、65℃にて1時間および80℃にて6時間撹拌した。200mLのEtOH中18.8gの3−アミノ−プロパン−1,2−ジオール(0.1当量)を加えた後、混合物を80℃にて1時間撹拌した。200mLのEtOH中18.8gの3−アミノ−プロパン−1,2−ジオール(0.1当量)を加えた後、混合物を80℃にて30分間撹拌した。509mLのH2Oを加えた後、混合物を濃縮した。残渣に、2.54LのH2Oおよび2.54LのAcOEtを加えた。分離した後、水層を1.02LのEtOAcで洗浄した。水層に、12℃未満にて2.03Lの12%硫酸を加え、化合物P−6の結晶を得た。濾過し、1.53Lの冷H2Oで洗浄し、乾燥して、固体として576gの化合物P−6(収率83%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.5−7.2(m,5H),6.40(d,J=7.5Hz,1H),5.07(s,2H),4.2−4.0(m,1H),3.9−3.6(m,2H),3.38(dd,J=4.2,10.8Hz,1H),3.27(dd,J=6.0,10.8Hz,1H).
576gの化合物P−6(1.0当量:5.8%のH2Oを含有)の2.88LのNMP中スラリーに、431gのNaHCO3(3.0当量)および160mLのヨウ化メチル(1.5当量)を加え、混合物を室温にて4時間撹拌した。5℃に冷却した後、1.71Lの2N HClおよび1.15Lの20%NaCl水溶液を、10℃未満にて混合物に加え、化合物7の結晶を得た。濾過し、1.73LのH2Oで洗浄し、乾燥して、固体として507gの化合物P−7(収率89%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.40−7.28(m,5H),6.28(d,J=7.5Hz,1H),5.21(d,J=5.4Hz,1H),5.12(d,J=10.8Hz,1H),5.07(d,J=10.8Hz,1H),4.83(t,J=5.7Hz,1H),3.97(dd,J=2.4,14.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.70(dd,J=9.0,14.4Hz,1H),3.65−3.50(m,1H),3.40−3.28(m,1H),3.26−3.14(m,1H).
反応器を、(3.759kg、11.27mol)のメチル 1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3−[(フェニルメチル)オキシ]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルボキシレート(P−7)および18.8LのDMFで満たした。18〜20℃にて、該撹拌混合物に、粉末漏斗を介して20分かけてN−ブロモスクシンイミド(2.220kg、12.47mol)を加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。HPLCによれば、この段階では1%未満の出発物質が存在していた。混合物を、10℃に冷却することにより半分に分けて後処理し、氷/水混合物(35kg脱イオン水中12kg氷)を加え、混合物を撹拌し、次いで、濾過した。これをもう半分についても繰り返した。合した濾過ケークを、14Lの水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、99.2%HPLC純度のオフホワイト色粉末として4.033kgのメチル 5−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3−[(フェニルメチル)オキシ]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルボキレートP−8(91.6%)を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.21(s,1H),7.41−7.33(m,5H),5.16(s,2H),4.17(dd,J=14.3,2.4Hz,1H),3.90(dd,J=14.3,9.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(m,1),3.52(dd,J=11.3,4.8Hz,1H),3.41(dd,J=11.3,6.3Hz,1H).
反応器を、過ヨウ素酸ナトリウム(1.67kg、7.8mol)および44Lの脱イオン水で満たした。撹拌混合物に8.5kgの氷を加えた。全ての氷が溶け、混合物温度が1.4℃になるまで、これを撹拌した。これに、粉末滴下漏斗を介してメチル 5−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3−[(フェニルメチル)オキシ]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルボキシレートP−8(2.73kg、6.62mol)を加えた。混合物を室温に昇温し、スラリーを16時間撹拌した。試料を1H NMRによりモニターし、出発物質の消失が示された。混合物を濾過し、ケークを20kgの脱イオン水で洗浄した。デンプン/ヨウ素紙の陰性結果が得られるまで、これを繰り返した(4X20L洗浄)。固体を45−55℃にて真空オーブン中で乾燥し、対応するアルデヒド型との混合物としてメチル 5−ブロモ−1−(2,2−ジヒドロキシエチル)−4−オキソ−3−[(フェニルメチル)オキシ]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルボキレートP−9(2.176kg、88%)を得た。純度は、HPLCにより99.5%であると測定された。1H NMR(300MHz,アセトン−d6)δ8.12(s,1H),7.49−7.30(m,5H),5.56(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),5.23(m,1H),5.20(s,2H),3.97(d,J=5.1Hz,2H),3.87(s,3H).
反応器を[(2R)−2−ピロリジニルメチル]アミン(0.75kg)で満たし、4.6LのDMFを、次いで、0.45kgの氷酢酸を加えた。次いで、アセトニトリル(41.4L)を加え、混合物を15分間撹拌した。反応混合物に、メチル 5−ブロモ−1−(2,2−ジヒドロキシエチル)−4−オキソ−3−[(フェニルメチル)オキシ]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルボキシレート(P−9)(2.30kg)を加えた。常温にて20分間撹拌した後、HPLC分析によって臭化物出発物質が消費されたことが示されるまで(約6時間)、混合物を75〜85℃にて加熱した。終了すると、還流物が沈殿するまで混合物を冷却し、次いで、6.9Lのメタノールで満たし、混合物を約45分間加熱還流し、次いで、15℃に冷却し、濾過し、乾燥して、白色固体としてP−10(1.93kg、78%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm8.65(m,1H),7.54(m,2H),7.33(m,3H),5.15(d,1H),4.99(d,1H),4.60(m,1H),4.36(m,1H),4.03(m,1H),3.90(m,1H),3.65(m,1H),3.06−2.84(m,3H),1.92−1.60(m,4H).
反応器を、(4aS,13aR)−8−ブロモ−10−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3,4a,5,13,13a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−9,11−ジオン(P−10)(1.4kg)、2,4−ジフルオロベンジルアミン(705g)、ヒューニッヒ塩基(1.4L)、dppf(60g)およびDMSO(12L)で満たした。混合物を高純度窒素で4回脱気した。該混合物に、DMSO(2L)中トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(18g)を加えた。再度、混合物を高純度窒素で3回脱気し、次いで、COで3回パージし、45psiのCO雰囲気下で静置した。HPLCによって反応物が完全に現れることが示されるまで(24時間)、混合物を45psiのCO下80℃にて加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムの氷スラリーに徐々に移した。混合物を濾過し、水およびイソプロパノールで洗浄した。残渣をイソプロパノールから再結晶して、(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−9,11−ジオキソ−10−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド(P−11)(952g、56%)を得た。イソプロパノールから母液を再結晶して、327g(19%)の量で第2群の所望の生成物の結晶を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm10.44(m,1H),8.55(s,1H),7.56−7.07(m,8H),5.18(d,1H),5.03(d,1H),4.62−4.54(m,4H),4.06−3.60(m,3H),3.20−2.80(m,3H),1.93−1.60(m,4H).
圧力反応容器を、(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−9,11−ジオキソ−10−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド(P−11)(950g)、192gの炭素担体パラジウム(50%wet)、エタノール(9.5L)および濃水酸化アンモニウム(124mL)で満たした。混合物を窒素で3回脱気し、次いで、反応が終了するまで50psiの水素下で静置した。再度、混合物を窒素で脱気し、次いで、セライトで濾過した。ケークを還流ジクロロメタンで抽出し、次いで、再度濾過した。合した濾液を少量(4L)に濃縮し、9Lの最終容量となるようにエタノール(28.5L)と共沸させた。スラリーを濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、白色固体として(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド(1a)(616g、78.4%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm10.37(m,1H),8.42(s,1H),7.41−7.05(m,3H),4.72−4.53(m,4H),4.05(m,1H),3.86(m,1H),3.70(m,1H),3.16(m,1H),2.88(m,2H),1.92−1.60(m,4H).
高トルク型オーバーヘッドスターラーおよび19mm撹拌シャフトを備えた12L反応器を、化合物1a(666g、1.55mol)およびEtOH(10L)で満たした。撹拌しながら、NaOH(65g、87mL、1.62mol、1.05当量)の50%水性溶液を20分かけて加えた。混合物を14時間勢いよく撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークをEtOH(2x1.4L)で洗浄し、次いで、高真空下40℃にて一定重量に乾燥して、オフホワイト色粉末として760g(97%)の化合物1bを得た。>99%HPLC純度(AUC)を有する1H NMRによれば、物質は1.2当量のEtOHを含有していた。次いで、該粗生成物を水スラリーに移した。高トルク型オーバーヘッドスターラーおよび19mm撹拌シャフトを備えた20L反応器を、化合物1b・1.2EtOH(740g、1.45mol)で満たした。水(15L)を加え、混合物を一晩勢いよく撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークを水(2x1.5L)で洗浄し、次いで、高真空下40〜50℃にて一定重量に乾燥して、純度99.8%の白色固体として605g(92%)の1bを得た。スペクトルデータは、1H NMR(D2O)δ7.85(s,1H),7.23(m,1H),6.82(m,2H),4.51−4.46(m,3H),4.28(m,1H),3.95(m,1H),3.84(m,1H),3.62(m,1H),3.16(m,1H),2.89(m,1H),2.84(m,1H),1.90(m,2H),1.73(m,1H),1.60(m,1H).ES+ MS:431(M+1)としてWO2006/116724に既に報告されたものと一致した。
クロロメチル クロリドカルボネート(3ml、33.7mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。メタノール(1.36mL、33.7mmol)を、次いで、ピリジン(2.73mL、33.7mmol)を滴下した。白色懸濁液を0℃にて撹拌し、常温に昇温し、14時間撹拌した。懸濁液を、水でクエンチし、水性クエン酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明無色油としてクロロメチル メチル カルボネートを得た。1H NMR(CDCl3)δ5.72(s,2H),3.96(s,3H).
クロロメチル メチル カルボネート(2.05g、16.46mmol)をアセトンに溶解し、ヨウ化ナトリウム(3.70g、24.69mmol)を加え、反応物を40℃にて15時間加熱した。黄色懸濁液を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、水および水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明黄色油としてヨードメチル メチル カルボネートを得た。1H NMR(CDCl3)δ5.92(s,2H),3.93(s,3H).
(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド ナトリウム塩(800mg、1.77mmol)および炭酸カリウム(733mg、5.31mmol)を水中で懸濁し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(600mg、1.77mmol)を、次いで、ジクロロメタンを加えた。5分間撹拌して、透明二相性溶液を得た。ヨードメチル メチル カルボネート(815mg、3.77mmol)を、ジクロロメタン中溶液として加えた。1時間後、追加のヨードメチル メチル カルボネートを加え、数時間後、反応物を水、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(1−12%メタノール/ジクロロメタン勾配溶離)に付して精製し、標題化合物を得た。単離された生成物をジクロロメタンに溶解し、水を加え、沈殿が起こるまで有機溶媒を減圧下で除去した。水性液体を廃棄し、固体を水で数回洗浄した。ジクロロメタンを加え、有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、白色結晶性固体として標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ10.33(m,1H),8.45(s,1H),7.32(m,1H),6.80(m,2H),5.94(d,J=6.4Hz,1H),5.81(d,J=6.4Hz,1H),4.61−4.55(m,3H),4.36−4.23(m,2H),4.00(m,1H),3.87(m,1H),3.80(s,3H),3.24(m,1H),3.11(m,1H),2.89(m,1H),2.10−1.94(m,3H),1.72(m,1H).ES+ MS:519(M+1).
N−メチルモルホリン(1.24mL、11.24mmol)を、0℃にて4−ニトロフェノール(1.56g、11.24mmol)のジクロロメタン中溶液に滴下し、次いで、クロロメチル クロリドカルボネート(1mL、11.24mmol)を滴下し、混合物を常温にて14時間撹拌した。反応物をクエン酸溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、黄色油として標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.29(m,2H),7.40(m,2H),5.82(s,2H).
クロロメチル 4−ニトロフェニル カルボネート(2.61g、10.63mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.39g、15.94mmol)を、アセトン中で懸濁し、45℃にて一晩加熱した。黄色懸濁液を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、水および水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明黄色油として標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.30(dd,J=7.2,2.4Hz,2H),7.42(dd,J=6.8,2Hz,2H),6.06(s,2H).
標題化合物を、実施例1、工程cに記載の方法と同様の方法において、(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド ナトリウム塩(500mg、1.11mmol)、3.32mmol)、ヨードメチル 4−ニトロフェニル カルボネート(過剰)、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(375mg、1.11mmol)から調製し、標題化合物の不純混合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ10.19(m,1H),8.42(s,1H),8.24(m,2H),7.53(m,2H),7.31(m,1H),6.78(m,2H),6.04(d,J=6.4Hz,1H),5.97(d,J=6.4Hz,1H),4.63−4.50(m,3H),4.30−4.16(m,2H),3.95−3.70(m,2H),3.15−3.03(m,2H),2.83(m,1H),2.09−1.88(m,3H),1.68(m,1H).ES+ MS:626(M+1).
アセトニトリル中の上記工程(c)に記載のとおりに調製された生成物(200mg、0.320mmol)、2−(4−モルホリニル)エタノール(0.04mL、0.320mmol)、DMAP(39mg、0.228mmol)、およびトリエチルアミン(0.13mL、0.959mmol)を、還流温度にて1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相HPLCに付して精製し、ギ酸塩として標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ10.23(m,1H),8.42(s,1H),7.28(m,1H),6.75(m,2H),5.90(d,J=6.4Hz,1H),5.78(d,J=6.4Hz,1H),4.61−4.47(m,3H),4.34(m,2H),4.19(m,2H),3.86(m,1H),3.73−3.64(m,5H),3.11−2.99(m,2H),2.85−2.66(m,7H),2.07−1.82(m,3H),1.64(m,1H).ES+ MS:618(M+1).
標題化合物を、実施例1にしたがって、(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド ナトリウム塩(2.00g、4.42mmol)、ヨードメチル 2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル カルボネート(3.80g、11.3mmol)、炭酸カリウム(1.83g、13.3mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.50g、4.42mmol)から収率40%で調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.24(t,J=5.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.35−7.20(m,6H),6.83−6.71(m,2H),5.93(d,J=6.5Hz,1H),5.83(d,J=6.5Hz,1H),4.60−4.54(m,2H),4.53(s,2H),4.47(dd,J=10.6,3.3Hz,1H),4.40−4.29(m,2H),4.20−4.09(m,2H),3.87−3.76(m,1H),3.71(t,J=4.9Hz,2H),3.65−3.56(m,1H),3.12−3.03(m,1H),2.98(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),2.81−2.72(m,1H),1.79−2.06(m,2H),1.52−1.72(m,2H);ES+ MS:639(M+1).
工程aからの中間体(1.10g、1.72mmol)の40mLの1:1メタノール/酢酸中溶液を、0.50gの10%炭素担体パラジウム(Degussa型)の存在下において50psiで水素化した。18時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を40mLのジクロロメタンに溶解し、溶液を等量の飽和水性重炭酸ナトリウムと合した。混合物を20分間勢いよく撹拌し、相を分離した。水相を追加量のジクロロメタンで抽出した。合したジクロロメタン溶液を、飽和水性ブラインで洗浄し(1x)、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、淡褐色泡沫として標題化合物(0.66g、70%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.15(t,J=5.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.37−7.27(m,1H),6.84−6.73(m,2H),5.97(d,J=6.8Hz,1H),5.89(d,J=6.8Hz,1H),4.62−4.46(m,4H),4.23−4.12(m,3H),4.03−3.74(m,4H),3.74−3.63(m,1H),3.15−3.06(m,2H),2.85−2.74(m,1H),2.11−1.82(m,2H),1.71−1.57(m,2H);ES+ MS:549(M+1).
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−ヒドロキシエチル カルボネート(0.620g、1.13mmol)およびテトラゾール(0.630g、9.04mmol)の20mLの無水ジクロロメタン中撹拌溶液に、ジベンジル N,N−ジイソプロピル ホスホアミダイト(1.56g、4.52mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて撹拌した。2.0時間後、溶液を氷水/ブライン浴中で冷却した。溶液を、2.5時間かけて少量ずつ加えられたm−CPBA(0.585g、3.39mmol)で処理した。溶液を40mLの10%水性チオ硫酸ナトリウムと合し、混合物を数分間勢いよく撹拌した。相を分離し、水性溶液を追加量のジクロロメタンで抽出した。合したジクロロメタン溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し(1x)、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、淡黄色泡末を得た。該物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン〜95:5 ジクロロメタン/メタノールの勾配溶離)に付して、淡黄色泡沫として標題化合物(0.61g、67%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.23(t,J=5.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.38−7.24(m,11H),6.83−6.72(m,2H),5.96(d,J=6.6Hz,1H),5.87(d,J=6.6Hz,1H),5.00(t,J=7.9Hz,4H),4.66−4.51(m,2H),4.46−4.36(m,2H),4.35−4.15(m,4H),4.02(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.79−3.59(m,2H),3.13−3.02(m,1H),2.95(dd,J=12.0,7.4Hz,1H),2.79−2.69(m,1H),2.05−1.78(m,2H),1.65−1.53(m,2H);ES+ MS:809(M+1).
工程aからの中間体(0.610g、0.754mmol)の40mLのメタノール中溶液を、100mgの10%炭素担体パラジウムの存在下において50psiで水素化した。4時間後、白色固体を反応混合物中で形成した。容器を窒素でパージし、LCMSにより反応の進行を評価して、主に約5%のリン酸モノベンジル中間体を有する所望の生成物が示された。混合物を、20mLのメタノールで希釈し、追加の50mgの触媒で処理し、再度50psiの水素圧に付した。さらに1.5時間後、LCMSはほとんどまたは全く変化を示さなかった。混合物を40mLの水で、次いで、重炭酸ナトリウム(63mg、0.754mmol)で処理して、固体生成物の溶解を促進し、再度50psiで水素化した。1時間後、LCMSは反応が終了したことを示した。セライトで濾過して触媒を除去し、回転蒸発により濾液を濃縮乾固した。残渣をメタノールでトリチュレートして、白色固体の沈殿を誘導した。懸濁液を、エーテルで希釈し、30分間撹拌し、濾過して、固体を回収し、真空下で乾燥した。白色粉末として標題化合物を得た(0.438g、89%)。1H NMR(400MHz,酸化ジュウテリウム)δppm8.34(s,1H),7.24−7.14(m,1H),6.84−6.72(m,2H),5.65(d,J=6.8Hz,1H),5.35(d,J=6.8Hz,1H),4.69−4.58(m,2H),4.47−4.34(m,2H),4.23−4.10(m,2H),4.06−3.90(m,2H),3.90−3.82(m,2H),3.69−3.60(m,1H),3.12(dd,J=12.2,6.8Hz,1H),2.99−2.88(m,1H),2.86−2.77(m,1H),1.98−1.84(m,2H),1.78−1.56(m,2H);ES+ MS:629(M+1).
標題化合物を、実施例1にしたがって、(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド ナトリウム塩(1.00g、2.21mmol)、ヨードメチル 2−[(フェニルメチル)オキシ]プロピル カルボネート(3.15g、9.00mmol)、炭酸カリウム(1.92g、13.9mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.25g、3.68mmol)から収率71%で調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.23(t,J=5.7Hz,1H),8.37(s,1H),7.36−7.21(m,6H),6.83−6.70(m,2H),5.91(d,J=6.6Hz,1H),5.82(d,J=6.5Hz,1H),4.64−4.39(m,5H),4.35−4.24(m,2H),4.24−4.08(m,2H),3.91−3.76(m,1H),3.70−3.59(m,1H),3.55(t,J=6.2Hz,2H),3.16−3.04(m,1H),2.99(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),2.84−2.72(m,1H),2.08−1.79(m,4H),1.69−1.53(m,2H);ES+ MS:653(M+1).
工程aからの中間体(1.02g、1.56mmol)の50mLの1:1 AcOH/MeOH中溶液を、1.0gの10%炭素担体パラジウム(Degussa 型)の存在下において55psiで水素化した。3時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残存酢酸を除去するために、残渣をメタノールに溶解し、2回濃縮乾固した。得られた固体を、最小量のメタノールに溶解し、エーテルを加えて溶液を撹拌し、淡黄色固体の形成を誘導した。懸濁液を室温にて2時間撹拌した。真空濾過によって固体を回収し、真空下で乾燥して、オフホワイト色粉末として標題化合物(0.68g、70%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.25−10.15(m,1H),8.34(s,1H),7.32−7.19(m,1H),6.80−6.68(m,2H),5.82(d,J=6.6Hz,1H),5.72(d,J=6.6Hz,1H),4.72−3.71(m,9H),3.63(t,J=5.9Hz,2H),3.27−2.71(m,6H),2.18−1.60(m,6H);ES+ MS:563(M+1).
標題化合物を、実施例6にしたがって、テトラゾール(0.498g、7.11mmol)、ジベンジル N,N−ジイソプロピル ホスホアミダイト(1.23g、3.56mmol)およびm−CPBA(0.460g、2.67mmol)を用いて、{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 3−ヒドロキシプロピル カルボネート(0.50g、0.889mmol)から収率81%で調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm10.22(t,J=5.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.37−7.24(m,11H),6.83−6.72(m,2H),5.93(d,J=6.5Hz,1H),5.85(d,J=6.6Hz,1H),5.06−4.93(m,4H),4.65−4.50(m,2H),4.48−4.37(m,1H),4.32−4.16(m,3H),4.16−4.02(m,3H),3.88−3.74(m,1H),3.73−3.60(m,1H),3.15−3.04(m,1H),2.98(dd,J=11.9,7.3Hz,1H),2.82−2.70(m,1H),2.09−1.78(m,4H),1.67−1.52(m,2H);ES+ MS:823(M+1).
工程aからの中間体(0.300g、0.365mmol)の35mLのメタノール中溶液を、50mgの10%炭素担体パラジウムの存在下において50psiで水素化した。1.5時間後、白色固体は反応混合物中で形成した。容器を窒素でパージし、LCMSにより反応の進行を評価して、所望の生成物とリン酸一ベンジル中間体との1:1混合物が示された。混合物を、25mLのメタノールで希釈し、追加の50mgの触媒で処理し、再度50psiの水素圧に付した。2時間後、LCMSは反応が終了したことを示した。混合物(未だに触媒を含有)を、丸底フラスコに移し、50mLの水で希釈し、重炭酸ナトリウム(31mg、0.365mmol)で処理した。半分量まで回転蒸発させ、生成物を溶解した。セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をメタノール中で懸濁し、数分間撹拌して、濃縮乾固した。これを2回繰り返し、オフホワイト色粉末として標題化合物(0.233g、96%)を得た。1H NMR(400MHz,酸化ジュウテリウム)δppm8.33(s,1H),7.24−7.13(m,1H),6.85−6.70(m,2H),5.61(d,J=6.8Hz,1H),5.34(d,J=6.8Hz,1H),4.68−4.57(m,2H),4.47−4.33(m,2H),4.16−3.88(m,4H),3.78−3.58(m,3H),3.10(dd,J=12.0,6.6Hz,1H),2.99−2.88(m,1H),2.86−2.75(m,1H),2.00−1.54(m,6H);ES+ MS:643(M+1).
絶食雄CDラットは、経口ガベージニードルを介して投与される経口懸濁液用量として実施例2の化合物(0.1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.1%トゥイーン−80中5mg親化合物当量/kg)を投与された。血液試料(各0.2mL)を、用量投与後24時間の時限間隔で外科的に埋め込まれた大腿静脈カニューレから取り出した;全試料をEDTA−処置シリンジを用いて取り出した。各血液試料を、プロドラッグの親化合物へのエクスビボ変換を阻害するために0.02mLのプロテアーゼ阻害薬溶液[水中e−アミノ−n−カプロン酸、ベンザミドHCl、および4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフロリドHCl]と合し、混合するためにボルテックスして、血漿を得るために遠心分離した(4000xg、4℃、20分)。血漿試料中のプロドラッグおよび親化合物濃度を、LC/MS/MS分析で定量化した。血漿濃度時間曲線下面積を、非コンパートメント分析法(WinNonlin Professional 4.1)を用いて予測した。
Claims (15)
- 式(I):
R1はC1−C8アルキルまたはLR2であり;
Lはアルキレンであり;
R2は
a)ヒドロキシ;
b)アルコキシ;
c)OR3(式中:R3はP(O)(OH)2またはアルコキシである);
d)オキソまたはC1−C8アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル;
e)C(O)OR4(式中:R4は、H、C1−C8アルキル、またはXR5(式中:Xはアルキレンであり、R5はC6−C10アリール、ヘテロシクリル、またはNR6R7(式中:R6およびR7は、独立して、HおよびC1−C8アルキルからなる群より選択される)である)である);
f)NR6R7;
g)C(O)NR8R9(式中:R8およびR9は、独立して、HおよびXR5からなる群より選択される);または
h)C(O)R10(式中:R10は、XR11(式中:R11はヘテロシクリルである)で置換されていてもよいヘテロシクリルである);
である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1がLR2(式中:R2はヒドロキシ、アルコキシ、OR3またはC(O)OR4である)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1がLR2(式中:R2はOR3(式中:R3はP(O)(OH)2である)である)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- {[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル メチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−(メチルオキシ)エチル カルボネート;
メチル ({[({[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル)オキシ]カルボニル}オキシ)アセテート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−(4−モルホリニル)エチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−ヒドロキシエチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−(ホスホノオキシ)エチル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 3−ヒドロキシプロピル カルボネート;
{[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 3−(ホスホノオキシ)プロピル カルボネート;
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩。 - {[(4aS,13aR)−8−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1’,2’:3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−10−イル]オキシ}メチル 2−(メチルオキシ)エチル カルボネート.
- 請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物の医薬上許容される塩。
- 医薬上許容される塩がナトリウム塩である、請求項6記載の化合物。
- ウイルス感染の処置方法であって、抗ウイルス有効量の請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
- ウイルス感染がHIV感染である、請求項8記載の方法。
- 医薬として用いる、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物。
- ウイルス感染の処置または予防のための医薬の製造における請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ウイルス感染がHIV感染である、請求項11記載の使用。
- 有効量の請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、液体または懸濁液の形態の、請求項13記載の医薬組成物。
- ヒトにおけるHIV感染の処置方法であって、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物および別の治療剤を含む組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
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