BR112013006722B1 - profármaco de derivado de carbamoilpiridona policíclica substituída - Google Patents

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Chika Takahashi
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Toshiyuki Akiyama
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Kosuke Anan
Masayoshi Miyagawa
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Abstract

PROFÁRMACO DE DERIVADO DE CARBAMOIL- PIRIDONA POLICÍCLICA SUBSTITUÍDA. A presente invenção refere-se a um composto tendo efeitos anti-virais, particularmente tendo atividade inibitória de crescimento sobre viroses de influenza, um exemplo preferido do composto sendo um profármaco derivado de 3-hidróxipiridona substituída tendo atividade inibitória de endonucIease dependente de cap.

Description

CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a derivados de carbamoilpiridona policí- clica substituída tendo atividade inibitória de endonuclease dependente de cap, profármacos dos mesmos, e composições farmacêuticas incluindo os mesmos.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Influenza é uma doença infecciosa respiratória aguda causada por infecção com um virus de influenza. No Japão, existe um relato de milhões de pacientes semelhantes à influenza todo inverno, e a influenza é acompanhada com alta morbidez e mortalidade. A influenza é uma doença particularmente importante em uma população de alto risco, tal como bebês e idosos, uma taxa de complicação com pneumonia é alta em idosos, e a morte com influenza é ocupada com idosos em muitos casos.
Como fármacos anti-influenza, Symmetrel (nome comercial: A- mantadina) e Flumadina (nome comercial: Rimantadina) que inibem o processo de desnucleação de um vírus, e Oseltamivir (nome comercial: Tamiflu) e Zanamivir (nome comercial: Relenza) que são inibidores de neuraminidase suprimindo o florescimento do vírus e a liberação de uma célula são conhecidos. Entretanto, visto que problemas de aparecimento de linhagens resistentes e efeitos colaterais, e epidemia mundial de um novo tipo de vírus de influenza tendo alta patogenicidade e mortalidade são temidos, o desenvolvimento de um fármaco anti-influenza tendo um novo mecanismo tem sido desejado.
Visto que uma endonuclease dependente de cap que é uma enzima derivada do vírus da influenza é essencial para a proliferação do vírus, e tem a atividade enzimática específica do vírus que não possuída por um hospedeiro, acredita-se que a endonuclease é adequada para um alvo de um fármaco anti-influenza. A endonuclease dependente de cap tem um precursor de mRNA hospedeiro como um substrato, e tem a atividade de endo nuclease de produção de um fragmento de 9 a 13 bases incluindo uma estrutura de cap (não incluindo o número de bases da estrutura de cap). Este fragmento funciona como um iniciador de uma RNA polimerase do vírus, e é usado na sintetização de mRNA codificando uma proteína de vírus. Isto é, acredita-se que uma substância que inibe a endonuclease dependente de cap inibe a síntese de uma proteína de vírus inibindo a síntese de mRNA de vírus e, como um resultado, inibe a proliferação do vírus.
Como a substância que inibe a endonuclease dependente de cap, flutimida (Documento de Patente 1 e Documentos de Não Patente 1 e 2) e ácido 2,4-dioxobutanoico 4-substituído (Documentos de Não Patente 3 a 5) e similares foram reportados, porém eles não foram ainda levados a uso clinico como fármacos anti-influenza. Além disso, Documentos de Patente 2 a 16 e Documento de Não Patente 6 descrevem compostos tendo uma es trutura similar àquela desta invenção como um composto tendo atividade inibitória de integrase, entretanto, os documentos não descrevem endonuclease dependente de cap. Além disso, o Documento de Patente 17 descreve uma invenção relativa ao "derivado de carbamoilpiridona policíclica substituída" tendo atividade inibitória de endonuclease dependente de cap, que foi depositada pelo requerentes, porém não descreve o profármaco relativo à presente invenção.
[DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR] [DOCUMENTOS DE PATENTE]
[Documento de Patente 1] GB No. 2280435 specification [Documento de Patente 2] panfleto de Publicação Internacional No 2007/049675 [Documento de Patente 3] panfleto de Pubiicação lntemacional No. 2006/088173 [Documento de Patente 4] panfleto de Publicação lnternacional No. 2006/066414 [Documento de Patente 5] panfleto de Publicação lnternacional No-2005/092099 [Documento de Patente 6] panfleto de Publicação lnternacional No 2005/087766 [Documento de Patente 7] panfleto de Publicação Internacional No. 2005/016927 [Documento de Patente 8] panfleto de Publicação Internacional No. 2004/024078 [Documento de Patente 91 panfleto de Publicação Internacional No.2006/116764 [Documento de Patente 10] panfleto de Publicação Internacional No.2010/011818 [Documento de Patente H] Panfleto de Publicação Internacional No. 2010/011816 [Documento de Patente 12] panfleto de Publicação Internacional No. 2010/011819 [Documento de Patente 13] panfleto de Publicação Internacional No. 2010/011815 [Documento de Patente 14] panfleto de Publicação Internacional No. 2010/011814 [Documento de Patente 15] panfleto de Publicação Internacional No. 2010/011812 [Documento de Patente 16] panfleto de Publicação Internacional No. 2011/011483 [Documento de Patente 17] panfleto de Publicação Internacional No. 2010/147068
[DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE]
[Documento de Nâo Patente 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005 [Documento de Não Patente 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009 [Documento de Não Patente 3] Antimicrobial Agents e Chemotherapy, Dec. 1994, p. 2827-2837 [Documento de Não Patente 4] Antimicrobial Agents e Chemotherapy, May 30 1996, p. 1304-1307 [Documento de Não Patente 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164 [Documento de Não Patente 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599
[SUMÁRIO DA INVENÇÃO] [PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO]
Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos tendo antiviral atividades, especialmente inibindo atividade de crescimento de vírus de influenza. Outro objetivo da presente invenção é fornecer compostos sendo eficientemente absorvidos no corpo após a administração e mostrando alto efeito farmacológico convertendo em um profármaco um composto usado para administração in vivo (por exemplo, administração oral). Mais preferivelmente, esta invenção fornece compostos e medicamento contendo os mesmos que inibem o aumento de vírus de influenza mostrando atividade inibitória de endonuclease dependente de cap após administração in vivo.
[MÉTODOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS]
A presente invenção fornece as invenções mostradas abaixo, (item 1)Um composto representado pela fórmula (I);
Figure img0001
um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo: (em que PR é um grupo para formar um profármaco (preferivelmente, exceto para um grupo benzila e grupo metóxi); R1a é hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcional- mente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmen- te substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RA1)(RA2), -Z-N(RA3)-SO2-(RA4), -Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6), -Z-N(RA7)-C(=O)-RA8, -Z-S-RA9, -Z-SO2-RA1°, -Z-S(=O)-RA1\ -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13, -Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16), -Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19), -Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21, OU -Z-B(-ORA22)(-ORA23) (em que RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8 RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA2°, e RA21 são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RA4, RAe, RA1°, e RA11 são cada qual independentemente sele- cionado de um grupo substituinte consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RÃ1 e RA2, RA15 e RA16, e RA18 θ RA19 θθjθ qua| pode sef usadθ junto com um átomo adjacente para formar heterociclo, RA22θ RA23sã0 cada qUa| jnc|epenc|entemente um átomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, ou RA22 e RA23 podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar heterociclo, e Z é uma ligação simples ou alquileno inferior linear ou ramificado); R2a é hidrogênio, halogênio, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RB1)-SO2-RB2, -Z-N(RB3)-C(=O)-RB4, -Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6, -Z-C(=O)-N(RB7)(RB8), -Z-N(RB9)(RB1°), OU -Z-SO2-RB11 (em que RB1, RB3, Rθ4, RB5, RB6, RB7, R88, R89, e RB1° são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo hete- rocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalqui- la inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero- cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RB/ e RB11 são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RB7 e RB8, e RB9 e R810 podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar heterociclo e Z é uma ligação simples ou alquileno inferior linear ou ramificado); R3a é hidrogênio, halogênio, hídróxi, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substitu-ída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RC1)-SO2-RC2, -Z-N(RC3)-C(=O)-RC4, -Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6, -Z-C(=O)-N(RC7)(RC8), -Z-N(RC9)(RC1°), -Z-SO2-RC11, OU -Z-N(RC12)-O-C(=O)-RC13 (em que RC1, RC3, RC4 RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC1°, RC12, e RC13 são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RC2 e RC11 são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, Rc' e RC8, e RC9 e RC1° cada qual pode ser usado junto com um átomo adjacente para formar heterociclo, e Z é uma ligação simples ou alquileno inferior linear ou ramificado) e; a) ou B1 ou B2 é CR5aR6a, e o outro é NR7a, ou b) B1 é CR8aR9a, e B2 é CR10aR11a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, e R11a são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquila inferior carbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquila inferior oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbo- ciclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, car- bociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero- cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hete- rocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, he- tero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Y-S-RD1, -Z-S(=O)-RDZ, -Z-SO2-RD3, -C(=O)-C(=O)-RD4, -C(=O)-N(RD5)(RD6), -Z-C(RD7)(RD8)(RD9), -Z-CH2-RD1°, -Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12, OU -Z-N(RD13)-C(=O)-RD14, OU R5a e R6a podem ser usados juntos para formar grupo heterocí- clico opcionalmente substituído por grupo substituinte C (em que RD1, RD4, RD5. R06, RD9, RD11, RD12, RD13, e RD14 são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo hete- rocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalqui- la inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero- cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RD2 e RD3 são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, R% RD8, e RD1° são cada qual independentemente grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, RD5 e RD6 podem ser usados junto com um átomo adjacente pa- 5 ra formar heterociclo, Y é alquileno inferior linear ou ramificado, e Z é uma ligação simples ou alquileno inferior linear ou ramificado), e RD5 e RD6 podem ser usados junto com um átomo adjacente pa- 10 ra formar carbociclo; 1) quando B1 é CR5aR6a e B2 é NR7a, R3a e R7a podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D, 2) quando B1 é NR7a e B2 é CR5aR6a, R3a e Rδapodem ser usa- 15 dos junto com um átomo adjacente para formar heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D, ou 3) quando B1 é CR6aR9a, e B2 é CRlOaR11a, R8a e R10a podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D, ou 20 R3a e R11a podem ser usados junto com um átomo adjacente pa ra formar heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D; em que quando B1 é CR8aR9a, e B2 é CR10aR11a, e R9a é hidrogênio, e R11a é hidrogênio, 25 i) ou R8a ou R10a é -Z-C(RE1)(RE2)(RE3), -Y-S-RE4, -Z-CH2-RE5, ou um grupo mostrado abaixo:
Figure img0002
(em que RE1 e RE2 são cada qual independentemente, selecionados de um grupo substituinte consistindo em grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, e grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, RE3 é selecionado de um grupo substituinte consistindo em hi-drogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RE4 é selecionado de um grupo substituinte consistindo em car-bocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, RE5 é grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte C, RE6 é selecionado de um grupo substituinte C, m é um número inteiro de 0 ou 1 ou mais, contanto que m de RE6s é grupos iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte C, Y é alquileno inferior linear ou ramificado, e Z é uma ligação simples ou alquileno inferior linear ou ramificado); e ii) o outro de R8aou R10aé hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocar- bonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-ciclo- oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Y-S-RF1, -C(=O)-C(=O)-RF2, OU -C(=O)-N(RF3)(RF4) (em que RF1, RF2, RF3, e RF4 são cada qual independentemente selecionado de um grupo substituinte consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e Y é alquileno inferior linear ou ramificado); com a condição de que os seguintes c) e d) sejam excluídos c) R5a, R6a, e R7asão todos hidrogénios. d) R8a, R9a, R10a, e R11a são todos hidrogénios.;
Grupo substituinte C: halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, formila, amino, oxo, nitro, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, haloge- no alquila inferior, alquilóxi inferior, alquinilóxi inferior, alquiltio inferior, hidróxi alquila inferior, grupo carbociclico, grupo heterocíclico, grupo heterocíclico substituído por oxo, carbociclo alquilóxi inferior, carbociclo-oxialquila inferior, carbociclo alquilóxi inferior alquila inferior, heterociclo alquilóxi inferior, hete- rocicloóxi alquila inferior, heterociclo alquilóxi inferior alquila inferior, haloge- no alquilóxi inferior, alquilóxi inferior alquila inferior, alquilóxi inferior alquilóxi inferior, lower alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi inferior, alquiloxicarbonila inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, halogeno alquila inferior carbonilamino, alquilaminocarbonila inferior, alquilsulfonila inferior, alquilsul- finila inferior, e alquilsulfonilamino inferior;
Grupo substituinte D: halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, formila, amino, oxo, nitro, alquila inferior, halogeno alquila inferior, alquilóxi inferior, carbociclo alquilóxi inferior, heterociclo alquilóxi inferior, halogeno alquilóxi inferior, alquilóxi inferior alquila inferior, alquilóxi inferior alquilóxi inferior, lower alquilcarbonila, alquiloxicarbonila inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonila inferior, alquilsulfonila inferior, lower alquilsulfonilamino, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C). (ítem 2)
O composto de acordo com o item 1, ou o sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R1a é hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcíonalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarboníla opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RA1)(RA2), -Z-N(RA3)-SO2-(RA4), -Z-N(RA7)-C(=O)-RAB, -Z-S-RA9, -Z-SO2-RA1°, -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13, -Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21, OU -Z-B(-ORA22)(-ORA23) (grupo substituinte C, RA1, R^, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA1°, RA12, RA13, RA2°, RA21, R^2, R*23, e Z são iguais àqueles de item 1). (Item 3)
O composto de acordo com o item 1, ou o sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que Rla é hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcional- mente substituído por grupo substituinte C, -Z-N(RA1)(RA2), -Z-N(RA7)-C(=O)-RA8, -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13, ou -Z-B(-ORA22)(-ORA23) (grupo substituinte C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23, e Z são iguais àqueles de item 1). (item 4)
O composto de acordo com o item 1, ou o sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R1a é hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior op-cionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, ou -Z-N(RA1)(RA2) (grupo substituinte C, RA1, RA2, e Z são iguais àqueles de item 1). (item 5)
O composto de acordo com o item 1, ou o sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R1a é hidrogênio, ou carbóxi. (Item 6)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R2a é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, ou -Z-N(RB9)(RB1°) (grupo substituinte C, RB9, RB1°, e Z são iguais àqueles de item D- (item 7)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R2a é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1). (item 8)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R3a é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RC1)-SO2-RC2, -Z-N(RC3)-C(=O)-RC4, -Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6, -Z-C(=O)-N(RC7)(RCS), ou -Z-N(RC9)(RC1°) (grupo substituinte C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8. RC9, RC1°, e Z são iguais àqueles de item 1). (ítem 9)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R3a é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1). (item 10)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que B1 é NR7a, e B2 é CR5aR6a, e R5a, Rea θ R7a são cac]a qUa| jnc|epenc|entemente hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquila inferior carbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquila inferior oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbo- ciclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, car- bociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero- cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, he- tero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Y-S-R01, -Z-S(=O)-RD2, -Z-SO2-RD3, -C(=O)-C(=O)-RD4, -C(=O)-N(RD5)(RD6), -Z-C(RD7)(RD8)(RD9), -Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12, OU -Z-N(RD13)-C(=O)-RD14 (grupo substituinte C, RD1, R02, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD11, RD12, RD13, RD14, Y, e Z são iguais àqueles de item 1). (item 11)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que B1é NR7a, e B2é CR5aR6a, R5aé hidrogênio, R6aé hidrogênio, ou alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e R'a é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, ou -Z-C(RD7)(RD8)(RD9) (grupo substituinte C, RD7, RD8, RD9, e Z são iguais àqueles de item 1). (Item 12)
O composto de acordo com qualquer urn dos itens 1 a 9, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que B1 é CR5aR6a, e B2 é NR7a, R5a é hidrogênio, R6a é hidrogênio, ou alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e R7a é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, ou -Z-C(RD7)(RD8)(R∞) (grupo substituinte C, RD7, RD8, RD9, e Z são iguais àqueles de item 1). (item 13)
O composto de acordo com items 11 ou 12, ou o sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R7aé um grupo mostrado abaixo:
Figure img0003
(em que REδe m são iguais àqueles de item 1). (Item 14)
O composto de acordo com o item 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R1a é hidrogênio, ou carbóxi, R2a é hidrogênio, R3a é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substi-tuinte C. B'éNR",eB'éCH2,e R7" é um grupo mostrado abaixo:
Figure img0004
(em que grupo substituinte C, RE6, e m são iguais àqueles de item 1). (item 15)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que B1 é CR8aR9a, e B2 é CR10aR11a, R9a é hidrogênio, e R11a é hidrogênio, e i) ou R8a ou R10a é um grupo mostrado abaixo:
Figure img0005
(em que RE6 e m são iguais àqueles de item 1); e ii) o outro de R8a ou R10a é hidrogênio, ou alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1). (Item 16)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que B1 é CR5aR6a, e B2 é NR7a, R6a é hidrogênio, R3a e R7a são usados juntamente com um átomo adjacente para formar heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D, e R5a é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionaimente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Y-S-R01, -C(=O)-C(=O)-RD2, ou -C(=O)-N(RD3)(R04) (em que RD1, RD2, RD3, R04, Y, grupo substituinte C e grupo substituinte D são iguais àqueles de item 1). (ítem 17)
O composto de acordo com o item 16, ou o sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R5a é hidrogênio, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, ou hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (em que grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1). (Item 18)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que B1 é CR8aR9a, e B2 é CR10aR11a, R9a é hidrogênio, e R10a é hidrogênio, R3a e R11a são usados juntamente com um átomo adjacente para formar heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D, e R8a é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Y-S-RD1, -C(=O)-C(=O)-RD2, OU -C(=O)-N(RD3)(RD4) (em que RD1, RD2, RD3, R04, Y, grupo substituinte C e grupo substituinte D são iguais àqueles de item 1). (Item 19)
O composto de acordo com o item 18, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que R8a é hidrogênio, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, ou hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (em que grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1). (Item 20)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 16 a 19, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que grupo substituinte D é grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, ou hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (em que grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1). (item 21)
O composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo, em que PR é um grupo selecionado das seguintes fórmulas a) a y)'- a) -C(=O)-PR0, b) -C(=O)-PR1, c) -C(=O)-L-PR1, d) -C(=O)-L-O-PR1. e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1, f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1, g) -C(=O)-O-PR2, h) -C(=O)-N(PR2)2, i) -C(=O)-O-L-O-PR2, j) -CH2-O-PR3> k) -CH2-O-L-O-PR3, l) -CH2-O-C(=O)-PR3, m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(=0)-O-PR3, o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3, q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2, r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3, s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2, t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3, u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3, v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2, w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2, x) -CH2-PR4 (exceto para um grupo benzila) y) -C(=N+PR52)(-NPR52) (em que L é alquileno inferior linear ou ramificado, ou alquenile- no inferior linear ou ramificado, K é hidrogênio, ou alquileno inferior linear ou ramificado, PR0 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituin- te F, PR1 é grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou lower alquiltio opcionalmente substituída por grupo substituinte F, PR2 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, PR3 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou alquilsilila inferior, PR4 é grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, e PR5 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F.
Grupo substituinte F; oxo, alquila inferior, hidróxi alquila inferior, amino, alquilamino inferior, carbocicloalquila inferior, lower alquilcarbonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alquiloxicarbonila inferior, alquilóxi inferior, ciano, e nitro), (item 22)
Uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. (Item 23)
A composição farmacêutica de acordo com o item 22 que apresenta atividade anti-ínfluenza. (item 24)
A composição farmacêutica de acordo com o item 22 que apresenta atividade inibitória de endonuclease dependente de cap (item 25)
A composição farmacêutica de acordo com o item 22 para tratar 5 e/ou prevenir doença infecciosa de influenza. (Item 26)
A endonuclease dependente de cap inhibitor contendo um composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
A presente invenção também fornece um método para tratar ou prevenir doença infecciosa de influenza usando o composto de profármaco e o composto que apresenta atividade anti-influenza. A presente invenção também fornece um composto origem do composto profármaco. O composto origem é eficaz como um agente anti-influenza ou um intermediário do 15 composto profármaco.
[EFEITO DA INVENÇÃO]
O composto de acordo com a presente invenção tem uma atividade inibitória sobre a endonuclease dependente de cap. O composto mais preferido é um profármaco, e o profármaco torna-se um composto origem 20 tendo uma atividade inibitória sobre a endonuclease dependente de cap in vivo após administração, desse modo é eficaz como um agente terapêutico e/ou agente preventivo para doença infecciosa de influenza.
[BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS]
[Figura 1] A figura 1 é um resultado de mudanças de medição na 25 concentração de plasma de exemplo de referência 301, para o composto de exemplo 114 obtido convertendo em um composto de profármaco de exemplo de referência 301 que é um composto origem, após administração oral a rato sob condições de não jejum.
[Figura 2] A figura 2 é é um gráfico mostrando uma média das 30 mudanças na concentração de plasma quando a medição mostrada na figura 1 é realizada três vezes.
[Figura 3] A figura 3 é um resultado de mudanças de medição na concentração de plasma de exemplo de referência 301, para o composto de exemplo 204 obtido convertendo em um composto de profármaco de exem-plo de referência 301 que é um composto origem, após administração oral a rato sob condições de não jejum.
[Figura 4] A figura 4 é um gráfico mostrando uma média das mudanças na concentração de plasma quando a medição mostrada na figura 3 é realizada três vezes.
[MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO]
O significado de cada termo usado na presente descrição é explicado abaixo. Cada termo é usado em um sentido unificado, e é usado no mesmo sentido quando usado sozinho, ou quando usado em combinação com outro termo.
"Opcionalmente substituída por grupo substituinte C" significa que uma posição arbitrária pode ser substituída por um, dois ou mais substi- tuintes iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte C.
"Opcionalmente substituída por grupo substituinte D", e "opcionalmente substituída por grupo substituinte F" são também descritos abaixo.
"Profármaco" na presente descrição refere-se ao composto representado pela fórmula (I) na seguinte fórmula de reação:
Figure img0006
(em que cada símbolo é o mesmo daquele de item 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, e significa um composto apresentando atividade inibitória de endonuclease dependente de cap (CEN) e/ou efeito inibitório de CPE sendo convertido em composto representado pela fórmula (II) por uma reação de decomposição causada por enzimas metabolizantes de fármaco, hidrolases, ácidos gástricos, enterobactéria, etc. sob condições fisiológicas in vivo.
O profármaco mais preferivelmente significa um composto em que a biodisponibilidade e/ou ASC (área sob a curva de concentração sanguínea) em administração in vivo é melhorada mais do que aquelas do com- posto representado pela fórmula (II).
Portanto, o profármaco é eficientemente absorvido no corpo no estômago e/ou intestinos após administração in vivo (por exemplo, administração oral), em seguida convertido no composto representado pela fórmula (II). Desse modo, o profármaco preferivelmente apresenta um efeito de tratamento e/ou prevenção da influenza maior do que o composto representado 10 pela fórmula (II).
"Grupo para formar um profármaco" na presente descrição refere-se a um grupo "PR" na fórmula (I), na seguinte fórmula de reação:
Figure img0007
(em que cada símbolo é o mesmo daquele de item 1) 15 e grupo -OPR é convertido em grupo -OH na fórmula (II) por uma reação de decomposição causada por enzimas metabolizantes de fármaco, hidrolases, ácidos gástricos, enterobactéria, etc. sob condições fisiológicas in vivo. O "grupo para formar um profármaco" mais preferivelmente significa um grupo que melhora a biodisponibilidade e/ou ASC (área sob a cur- 20 va de concentração sanguínea) do composto representado pela fórmula (II) sendo adicionado ao composto representado pela fórmula (II).
Exemplos do grupo para formar um profármaco incluem os grupos descritos em Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) e supridos por The British Library - "The world's Knowledge".
O grupo "PR" no grupo -OPRna fórmula (I) pode ser um grupo convertido em grupo -OH in vivo.Preferivelmente os grupos selecionados de vários grupos carbonila substituída, grupos alquilóxi inferior substituído (por exemplo, oximetila substituída), grupo alquila inferior cíclico opcional- mente substituído (por exemplo, grupo metila cíclico opcionalmente substituído), e imino alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, imino metila opcionalmente substituída) são exemplificados, e exemplos preferivelmente incluem um grupo selecionado das seguintes fórmulas a) a y) a) -C(=O)-PR0, b) -C(=O)-PR1, c) -C(=O)-I_-PR1, d) -C(=O)-L-O-PR1, e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1, f) -C(=O)-I_-O-C(=O)-PR1, g) -C(=O)-O-PR2, h) -C(=O)-N(PR2)2, i) -C(=O)-O-L-O-PR2, j) -CH2-O-PR3, k) -CH2-O-L-O-PR3, l) -CH2-O-C(=O)-PR3 m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(=0)-O-PR3, o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3, q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2, r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3, s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2I t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3, u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3, v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2, w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2, x) -CH2-PR4 y) -C(=N+PR52)(-NPR52) (em que L é alquileno inferior linear ou ramificado, K é hidrogênio, ou alquileno inferior linear ou ramificado, ou al- quenileno inferior linear ou ramificado, PR0 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, PR1é grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou lower alquiltio opcionalmente substituída por grupo substituinte F, PR2 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, PR3 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou alquilsilila inferior, PR4 é grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, e PR5 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F.
Grupo substituinte F; oxo, alquila inferior, hidróxi alquila inferior, amino, alquilamino inferior, carbocicloalquila inferior, lower alquilcarbonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alquiloxicarbonila inferior, alquilóxi inferior, ciano, e nitro)
Como o grupo para formar um profármaco, o grupo "PR" no grupo -OPR na fórmula (I) é preferivelmente um grupo selecionado dos seguintes b), k), I), e m). b) -C(=O)-PR1, I) -CH2-O-C(=O)-PR3, m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, (em que cada símbolo é igual ao acima)
"Convertido em um profármaco" na presente descrição significa que, como mostrado na seguinte fórmula de reação:
Figure img0008
(em que cada símbolo é o mesmo daquele de item 1) um grupo hidróxi na fórmula (II) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo é convertido no grupo -OPR
"Composto origem" na presente descrição significa um composto para ser uma fonte antes de sintetizar o "profármaco" e/ou um composto liberado do "profármaco" pela reação por enzimas, um ácido gástrico, e similares sob condições fisiológicas in vivo, e especificamente significa um composto mostrado pela fórmula (II), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
"Halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Preferível é flúor, cloro e bromo.
"Alquila inferior" inclui alquila linear ou ramificada de um número de carbono de 1 a 15, preferivelmente um número de carbono de 1 a 10, mais preferivelmente um número de carbono de 1 a 6, também preferivelmente um número de carbono de 1 a 4, e exemplos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopen- tila, neopentila, hexila, isoexila, n-heptila, isoeptila, n-octila, isooctila, n-nonila e n-decila etc. Exemplos de uma modalidade preferível de "alquila inferior" incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, e n-pentila. Exemplos de uma outra modalidade preferível incluem metila, etila, n-propila, isopropila, e terc-butila.
"Alquenila inferior" inclui alquenila linear ou ramificada de um número de carbono de 2 a 15, preferivelmente um número de carbono de 2 a 10, mais preferivelmente um número de carbono de 2 a 6, também preferivelmente um número de carbono de 2 a 4, tendo uma ou mais ligações duplas em uma posição arbitrária. Especificamente, alquenila inferior inclui vinila, allila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, prenila, butadienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexenila, isoexenila, hexadieníla, hep- tenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodecenila, tridecenila, tetra- decenila, pentadecenila etc Exemplos de uma modalidade preferível de "alquenila inferior" incluem vinila, alila, propenila, isopropenila, e butenila.
"Alquinila inferior” inclui alquinila linear ou ramificada de um número de carbono de 2 a 10, preferivelmente um número de carbono de 2 a 8, também preferivelmente um número de carbono de 3 a 6, tendo uma ou mais ligações triplas em uma posição arbitrária. Especificamente, grupo alquinila inclui etinila, propinila, butiníla, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila etc. Estes podem também ter uma ligação dupla em uma posição arbitrária. Exemplos de uma modalidade preferível de "alquinila inferior" incluem etinila, propinila, butinila, e pentinila.
Uma parte alquila inferior de "alquilóxi inferior", "alquilcarbonila inferior", "alquiloxicarbonila inferior", "carbocicloalquila inferior", "hetero- cicloalquila inferior", "carbociclo-oxialquila inferior", "heterocicloóxi alquila inferior", "halogeno alquila inferior", "carbociclo alquilóxi inferior", "heterociclo alquilóxi inferior", "halogeno alquilóxi inferior", "alquilóxi inferior alquila inferior", "alquilóxi inferior alquilóxi inferior", "alquilcarbonila inferior", "alquiloxicarbonila inferior", "alquilamino inferior", "alquilcarbonilamino inferior", "alquila- minocarbonila inferior", "alquilsulfonila inferior", "alquilsulfonilamino inferior", "alquiltio inferior", "hidróxi alquila inferior", "carbociclo alquilóxi inferior alquila inferior", "heterociclo alquilóxi inferior alquila inferior", "alquilcarbonilóxi inferior", "halogeno alquilcarbonilamino inferior", e "alquilsulfinila inferior" é igual à "alquila inferior" como descrito abaixo.
Uma parte alquenila inferior de "alquenílóxi inferior" é igual à "alquenila inferior" como descrito abaixo.
Uma parte halogênio de "halogeno alquila inferior", "halogeno alquilóxi inferior", e "halogeno alquilcarbonilamino inferior" é igual a "halogênio". Aqui, uma posição arbitrária em um grupo alquila de "alquila inferior", "alquilóxi inferior", e "alquilcarbonilamino inferior" pode ser substituída por um ou plural de átomos de halogênio iguais ou diferentes, respectivamente.
"Grupo carbociclico"ou "carbociclo" significa grupo carbociclico de um número de carbono de 3 a 20, preferivelmente um número de carbono de 3 a 16, mais preferivelmente um número de carbono de 4 a 12, e inclui cicloalquila, cicloalquenila, arila e um grupo carbociclico condensado não aromático, etc.
Especificamente, "cicloalquila" é grupo carbociclico de um número de carbono de 3 a 16, preferivelmente um número de carbono de 3 a 12, mais preferivelmente um número de carbono de 4 a 8, e exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclono- nila e ciclodecila, etc.
Especificamente, "cicloalquenila" inclui cicloalquenila tendo uma ou mais ligações duplas em uma posição arbitrária no anel cicloalquila, e exemplos incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptinila, ciclooctinila e cicloexadienila, etc.
Especificamente, "arila" significa um grupo carbociclico aromático, e inclui fenila, naftila, antrila e fenantrila, etc. e, particularmente, fenila é preferível.
Especificamente, "grupo carbociclico condensado não aromático" inclui um grupo no qual dois ou mais grupos cíclicos selecionados da "cicloalquila", a "cicloalquenila" e a "arila" são condensadas, e exemplos incluem indanila, indenila, tetraidronaftila, fluorenila, adamantila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0009
etc.
Exemplos de uma modalidade preferível de "grupo carbociclico"ou "carbociclo" incluem cicloalquila, arila e um grupo carbociclico condensa- do não aromático, especificamente exemplos incluem ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, fenila, naftila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0010
etc.
Uma parte carbocíclica de "carbocicloalquila inferior", "carboci- clo alquilóxi inferior", "carbociclo-oxialquila inferior", "carbociclocarbonila", "carbocicloóxi", "carbociclo-oxicarbonila" e "carbociclo alquilóxi inferior alquila inferior" é igual ao "grupo carbociclico"ou ao "carbociclo" como descrito abaixo. "grupo heterocíclico" ou "heterociclo" inclui grupo heterocíclico tal como heteroarila, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo heterocíclico condensado bicíclico, um grupo heterocíclico condensado tricíclico, um grupo heterocíclico condensado tetracíclico, etc., tendo um ou mais i- guais ou diferentes heteroátomos arbitrariamente selecionados de O, S e N em um anel.
Especificamente, "heteroarila" inclui um grupo cíclico aromático de 5 a 6 membros tal como pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridazini- la, pirimidinila, pirazinila, triazolila, triazinila, tetrazolila, furila, tienila, isooxa- zolila, oxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, etc.
Especificamente, "grupo heterocíclico não aromático" inclui um grupo heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros tal como dioxanila, tii- ranila, oxiranila, oxetanila, oxatiolanila, azetidinila, tianila, tiazolidinila, pirroli- dinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, pipe- ridila, piperazinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, diidropi- ridila, tetraidropiridila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, diidrotiazolila, tetraidro- tiazolila, tetraidroisotiazolila, diidrooxazinila, hexaidroazepinila, tetraidrodia- zepinila, tetraidropiridazinila, hexaidropirimidinila, dioxolanila, dioxolila, oxa- bicicloeptanila, etc.
Especificamente, "grupo heterocíclico condensado bicíclico"in- clui um grupo cíclico incluindo pelo menos um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 4 a 8 membros tal como indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, quínolila, isoquinolila, cinnolinila, ftalazini- la, quinazolinila, naftiridinila, quinoxalinila, puriniia, pteridinila, benzopiraníla, benzimidazolila, benzotriazolila, benzisooxazolíla, benzoxazolila, benzoxadi- azolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, isoben- zofurila, benzotienila, benzotriazolila, tienopiridila, tienopirrolila, tienopirazoli- la, tienopirazinila, furopirrolila, tienotienila, imidazopiridila, pirazolopiridila, tiazolopiridila, pirazolopirimidinila, pirazolotrianizila, piridazolopiridila, triazo- lopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, quinazolinila, quinolila, isoqui-nolila, naftiridinila, diidrotiazolopirimidinila, tetraidroquinolila, tetraidroisoqui- nolila, diidrobenzofurila, diidrobenzoxazinila, diidrobenzimidazolila, tetraidro- benzotienila, tetraidrobenzofurila, benzodioxolila, benzodioxonila, cromanila, cromenila, octaidrocromenila, diidrobenzodioxinila, diidrobenzooxezinila, dii- drobenzodioxepinila, diidrotienodioxinila, etc.
Especificamente, "grupo heterocíclico condensado tricíclico" inclui um grupo cíclico incluindo pelo menos um grupo heterocíclico aromático ou não aromático de 4 a 8 membros tal como carbazolila, acridinila, xanteni- la, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, dibenzofurila, imidazoquinolila, tetraidrocarbazolila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0011
etc.
Exemplos de uma modalidade preferível de "grupo heterocíclico" incluem heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo heterocíclico não aromático e um grupo heterocíclico condensado tricíclico.
Uma parte heterocíclica de "hetero-cicloalquila inferior", "heterociclo alquilóxi inferior", "carbociclo-oxialquila inferior", "heterociclocarbonila", "heterocicloóxi", "hetero-ciclo-oxicarbonila", e "heterociclo alquilóxi inferior alquila inferior" é igual ao "grupo heterocíclico" ou o "heterociclo" como descrito abaixo.
"Grupo heterocíclico substituído por oxo" significa o "grupo hete- 5 rocíclico" como descrito abaixo, substituído por oxo as mostrada abaixo. Grupos mostrados abaixo
Figure img0012
são exemplificados.
"Alquileno inferior linear ou ramificado" é "alquila inferior"diva- lente, como descrito abaixo, e inclui, por exemplo, metileno, etileno, propile- no, butileno, isobutileno, pentileno, heptileno, dimetilmetileno, etilmetilmetile- no, 1,2-dimetiletileno, etc.
Exemplos de "alquilóxi inferior" incluem metóxi, etóxi, propilóxi, 15 isopropilóxi, terc-butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi, pentilóxi, isopentilóxi, hexi- lóxi, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, e terc-butilóxi.
Exemplos de "alquilcarbonila inferior" incluem metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, terc-butilcarbonila, isobutil- 20 carbonila, sec-butilcarbonila, pentilcarbonila, ísopentilcarbonila, hexilcarboni- la, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metilcarbonila, etilcarbonila, e propilcarbonila.
Exemplos de "alquiloxicarbonila inferior" incluem metiloxicarboni- la, etiloxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropíloxicarbonila, terc- 25 butiloxicarbonila, isobutiloxicarbonila, sec-butiloxicarbonila, pentiloxicarboni- la, isopentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, e propiloxicarbonila.
"Carbocicloalquila inferior" representa alquila inferior substituída por um, dois ou mais grupos carbociclico, e exemplos de "carbocicloalquila 30 inferior" incluem benzila, fenetila, fenilpropinila, benzidrila, tritila, ciclopropil- metila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, naftilmetila, um grupo mostrado abaixo
Figure img0013
etc.
Exemplos de uma modalidade preferível incluem benzila, feneti- la, e benzidrila.
"Hetero-cicloalquila inferior" representa alquila inferior substituí da por um, dois ou mais grupos heterocíclicos, e also inclui hetero- cicloalquila inferior em que uma parte alquila é substituída por grupo carbociclico. Exemplos de "hetero-cicloalquila inferior" incluem piridilmetila, tetrai- dropiranilmetila, furanilmetila, morfoliniletila, imidazolilmetila, indolilmetila, benzotiofenilmetila, oxazolilmetila, isooxazolilmetila, tiazolilmetila, isotiazolil- metila, pirazolilmetila, isopirazolilmetila, pirrolidinilmetila, benzoxazolilmetila, piperidinilmetila, piperazinilmetila, grupos mostrados abaixo
Figure img0014
etc.
Exemplos de uma modalidade preferível incluem piridilmetila, tetraidropiranilmetila, furanilmetila, e morfoliniletila.
Exemplos de "carbociclo-oxialquila inferior" incluem feniloximeti- la, feniloxietila, ciclopropiloximetila, ciclopropiloxietila, ciclobutiloximetila, ci- clobutiloxietila, cicloexiloximetila, cicloexiloxietila, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem feniloximetila, e feniloxietila.
Exemplos de "heterocicloóxi alquila inferior" incluem piridiloxime- tila, piridiloxietila, morfoliniloximetila, morfoliniloxietila, benzoxazoliloximetila, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem piridiloximetila, morfoliniloximetila, etc.
"Carbociclo alquilóxi inferior" representa alquilóxi inferior em que uma parte alquila é substituída por um, dois ou mais grupos carbocíclico, e exemplos de "carbociclo alquilóxi inferior" incluem fenilmetilóxi, feniletilóxi, ciclopropilmetilóxi, ciclobutilmetilóxi, ciclopentilmetilóxi, cicloexilmetilóxi, etc.
Exemplos de uma modalidade preferível incluem fenilmetilóxi, ciclopropilmetilóxi, etc.
"Heterociclo alquilóxi inferior" representa alquilóxi inferior em que uma parte alquila é substituída por um, dois ou mais grupo heterocíclicos, e also inclui heterociclo alquilóxi inferior em que uma parte alquila é substituída 10 por grupo carbocíclico. Exemplos de "heterociclo alquilóxi inferior" incluem piridilmetilóxi, piridiletilóxi, imidazolilmetilóxi, imidazoliletilóxi, benzoxazolilme- tilóxi, benzoxazoliletilóxi, etc.
Exemplos de "alquilóxi inferior alquila inferior" incluem metoxime- tila, metoxietila, etoximetila, etoxíetila, metoxipropila, metoxibutila, etoxipropi- 15 la, etoxibutila, isopropiloximetila, terc-butiloximetila, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metoximetila, metoxietila, etoximetila, e eto- xietila.
Exemplos de "alquilóxi inferior alquilóxi inferior" incluem metoxi- metóxi, metoxietóxi, etoximetóxi, etoxietóxi, metoxipropilóxi, metoxibutilóxi, 20 etoxipropilóxi, etoxibutilóxi, isopropiloximetilóxi, terc-butiloximetilóxi, etc. E- xemplos de uma modalidade preferível incluem metoximetóxi, metoxietóxi, etoximetóxi, e etoxietóxi.
Exemplos de "alquilamino inferior" incluem metilamino, dimetila- mino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, N,N-diisopropilamino, N-metil-N- 25 etilamino, N-isopropil-N-etilamino, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metilamino, dimetilamino, etilamino, e dietilamino.
Exemplos de "alquilcarbonilamino inferior" incluem metilcarboni- lamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, terc- butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, etc. E- 30 xemplos de uma modalidade preferível incluem metilcarbonilamino, e etilcarbonilamino.
Exemplos de "alquilaminocarbonila inferior" incluem metilamino- carbonila, dimetilaminocarbonila, etilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, isopropilamiπocarbonila, N,N-diisopropilaminocarbonila, N-metil-N- etilaminocarbonila, N-isopropil-N-etilaminocarbonila, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, etilaminocarbonila, e dietilaminocarbonila.
Exemplos de "alquilsulfonila inferior"incluem metilsulfonila, etil- sulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, terc-butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metilsulfonila, e etilsulfonila.
Exemplos de "alquilsulfonilamino inferior"incluem metilsulfonila- mino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, terc- butilsulfonilamino, isobutilsulfoniiamino, sec-butilsulfonilamino, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem metilsulfonilamino, e etilsulfonilamino.
Exemplos de "alquenilóxi inferior"incluem etilenilóxi, 1- propilenilóxi, 2-propilenilóxi, 1 -butilenilóxi, 2-butilenilóxi, 3-butilenilóxi, etc.
Exemplos de "halogeno alquila inferior" incluem monofluorometi- la, monofluoroetila, monofluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, monoclo- rometila, trifluorometila, triclorometíla, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1,2-dibromoetila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem trifluorometila, triclorometíla, 1,1,1-trifluoropropan-2- ila.
Exemplos de "halogeno alquilóxi inferior" incluem monofluorome- tóxi, monofluoroetóxi, trifluorometóxi, triclorometóxi, trifluoroetóxi, tricloroetó- xi, etc. Exemplos de uma modalidade preferível incluem trifluorometóxi, e triclorometóxi.
Exemplos de "alquiltio inferior" incluem metiltio, etiltio, propiltio, etc.
Exemplos de "hidróxi alquila inferior" incluem hidroximetila, hi- droxietila, hidroxipropila, etc.
Exemplos de "carbociclo alquilóxi inferior alquila inferior" incluem benziloximetila, benziloxietila, benzhidriloximetila, etc.
Exemplos de "heterociclo alquilóxi inferior alquila inferior" incluem piridilmetiloximetila, piridilmetiloxietila, etc.
Exemplos de "alquilcarbonilóxi inferior" incluem metilcarbonilóxi, etilcarbonilóxi, etc.
Exemplos de "halogeno alquilcarbonilamino inferior" incluem tri- fluorometilcarbonilamino, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilcarbonilamino, etc.
Exemplos de "alquilsulfinila inferior” incluem metilsulfinila, etilsul- finila, etc.
Exemplos de "carbociclocarbonila" incluem fenilcarbonila, naftil- carbonila, ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloe- xilcarbonila, etc.
Exemplos de "carbocicloóxi" incluem fenilóxi, naftilóxi, ciclopropi- lóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, etc
Exemplos de "carbociclo-oxicarbonila" incluem feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila, ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, ciclopentiloxi- carbonila, cicloexiloxicarbonila, etc.
Exemplos de "heterociclocarbonila" incluem piridilcarbonila, ben- zoxazolilcarbonila, morfolinilcarbonila, tetraidropiranilcarbonila, etc.
Exemplos de "heterocicloóxi" incluem piridilóxi, benzoxazolilóxi, morfolinilóxi, tetraidropiranilóxi, etc.
Exemplos de "hetero-ciclo-oxicarbonila" incluem piridiloxicarboni- la, benzoxazoliloxicarbonila, morfoliniloxicarbonila, tetraidropiraniloxicarboni- la, etc.
Os termos: "RA1 e RA2, RA15 e RA16, bem como RA19 e RA2°, cada qual pode ser usado junto com um átomo adjacente para formar um heterociclo", "RB7 e RB8, bem como RB9 e RB1°, cada qual pode ser usado junto com um átomo adjacente para formar um heterociclo", "RC7 e RC8, bem como RC9 e Rcw, cada qual pode ser usado junto com um átomo adjacente para formar um heterociclo", e "RD5 e RD6 podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar um heterociclo" no item 1
Significam um heterociclo tendo átomo de N, e incluem, por exemplo,grupos mostrados abaixo
Figure img0015
etc.
Na presente descrição, (RE6)m nas fórmulas mostradas abaixo
Figure img0016
Figure img0017
significa que um átomo de carbono arbitrário ou átomo de nitrogênio que pode quimicamente ter um substituinte em um anel é substituído por m de RE6s que são iguais ou diferentes.
Por exemplo, na fórmula abaixo
Figure img0018
como mostrado por um substituinte abaixo
Figure img0019
(em que ma + mb + mc = m, e RE6 é igual ao acima), é entendido que qualquer átomo de hidrogênio em dois anéis benzeno e um anel de 7 membros contendo um átomo de enxofre pode ser substituído por RE6, e o respectivo RE6s pode ser igual ou diferente.
E, ma é preferivelmente um número inteiro de 0 a 3, mb é prefe-rivelmente um número inteiro de 0 a 3, e mc é preferivelmente um número inteiro de 0 ou 1. E, ma é mais preferivelmente um número inteiro de 0 ou 1, mb é mais preferivelmente um número inteiro de 0 ou 1, e mc é mais preferivelmente 0.
Por exemplo, na fórmula abaixo
Figure img0020
substituintes mostrados abaixo
Figure img0021
(em que REδ, e m são iguais àqueles de item 1) etc. são incl são incluídos. "B1 é CR5aR6a, e B2 é NR7a, R3a e R7a podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar um heterociclo opcionalmente substi tuída por grupo substituinte D" na fórmula (I) no item 1 representa a fórmula (I1) mostrada abaixo: [Fórmula química 21]
Figure img0022
(em que PR, R1a, R2a, R5a é R6a são iguais àqueles de item 1), e indica que uma parte de um anel pode ser substituída por um, dois ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte D em uma posição arbitrária. O heterociclo é preferivelmente um anel de 5 a 7 5 membros. Além disso, "o heterociclo pode formar um anel condensado" indica que o anel na fórmula (I') pode ser também condensado com um anel, e indicates que o grupo substituinte D pode ser ligado a qualquer dos anéis na fórmula (I') ou o anel que é condensado com um anel.
Exemplos da fórmula (I') incluem compostos mostrados pelas 10 seguintes formulas
Figure img0023
(em que Rx e Ry são um substituinte selecionado de grupo substituinte D, e PR, R1a, R2a, R5a, e R6a são iguais àqueles de item 1) etc.
"Quando forma um heterociclo" em "B1 é NR7a, e B2 é CR5aR6a, 15 R3a e R6a podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar um heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D" na fórmula (I) no item 1 representa a fórmula (I") mostrada abaixo:
Figure img0024
(em que PR, R1a, R2a, R5a e R7a são iguais àqueles de item 1), e indica que "Anel" pode ser substituído por um, dois ou mais substituintes 5 iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte D em uma posição arbitrária. O heterociclo é preferivelmente um anel de 5 a 7 membros. Além disso, "o heterociclo pode formar um anel condensado" indica que o anel na fórmula (I") pode ser também condensado com um anel, e indica que um, dois ou mais de grupo substituinte D pode ser ligado a qualquer dos anéis na 10 fórmula (I") ou o anel que é condensado com um anel. Exemplos da fórmula (I") incluem compostos mostrados pelas seguintes formulas
Figure img0025
(em que Rx, e Ry são um substituinte selecionado de grupo substituinte D, e PR, R1a, R2a, R5a, e R7a são iguais àqueles de item 1) etc.
"Quando forma um carbociclo ou heterociclo" em "R8a e R10a po dem ser usados junto com um átomo adjacente para formar um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído por grupo substituinte D" na fórmula (I) no item 1 representa a fórmula (I"") mostrada abaixo: [Fórmula química 25]
Figure img0026
(em que PR, R1a, R2a, R3a, R9a, e R11a são iguais àqueles de item 1), e indica que "Anel" pode ser substituído por um, dois ou mais substituin- tes iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte D em uma posição arbitrária. O carbociclo ou o heterociclo é preferivelmente um anel de 5 5 a 7 membros. Exemplos da fórmula (I"") incluem compostos mostrados pela seguinte formula
Figure img0027
(em que Rx é um substituinte selecionado de grupo substituinte D, e PR, R1a, R2a, R3a, R9a, e R11a são iguais àqueles de item 1) etc.
Além disso, "R3a e R11a podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar um heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D, e o heterociclo pode formar um anel condensado" representa a fórmula (I'"") mostrada abaixo:
Figure img0028
(em que PR, R1a, R2a, R8a, R93, e R10a são iguais àqueles de item 1), e indica que "Anel" pode também formar um anel condensado, e os substituintes iguais ou diferentes selecionados de grupo substituinte D pode ser ligado a qualquer dos anéis na fórmula (1"'") ou o anel que é condensado com um anel em uma posição arbitrária. O heterociclo é preferivelmente um anel de 5 a 7 membros. E- xemplos da fórmula (I'"") incluem compostos mostrados pelas seguintes fórmulas
Figure img0029
(em que Rx, e Ry são um substituinte selecionado de grupo substituinte D, e PR, R1a, R2a, R8a, R9a, e R10a são iguais àqueles de item 1) etc.
"Solvato" inclui, por exemplo, um solvato com um solvente orgânico, um hidrato, etc. Modalidade preferida é um hidrato ou alcoolato, e mais modalidade preferida é um hidrato. Quando um hidrato é formado, o composto pode ser coordenado com um número arbitrário de moléculas de água. Exemplos incluem hemihidrato (1 molécula de água é coordenada a 2 moléculas do presente composto), monohidrato (1 molécula de água é coordenada a 1 molécula do presente composto), dihidrato (2 moléculas de água são coordenadas a 1 molécula do presente composto), trihidrato (3 moléculas de água são coordenadas a 1 molécula do presente composto), etc. O mesmo deve aplicar-se quando um alcoolato é formado. Exemplos de álcool quando um alcoolato é formado incluem metanol, etanol, isopropanol, etc.
O composto da presente invenção inclui um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem sais com um metal de álcali (lítio, sódio ou potássio, etc.), um metal de terra alcalina (magnésio ou cálcio, etc.), a- mônio, uma base orgânica e um aminoácido, ou sais com um ácido inorgânico (ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico ou ácido hidroiódico, etc.), e um ácido orgânico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido lático, ácido tartárico, ácido oxálíco, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido máli- co, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido etanossulfônico, etc.). Estes sais podem ser formados pelo método que é habitualmente realizado.
Exemplos de sal preferido da fórmula (I) na presente invenção incluem cloridrato, hidrobromato, acetato, sulfato, etc.
Além disso, o composto da presente invenção não está limitado a um isômero particular, porém inclui todos os isômeros possíveis (isômero de ceto-enol, isômero de imina-enamina, diastereoisômero, isômero ótico e isômero de rotação, etc.) e corpos racêmicos.
A fórmula (I) na presente invenção não está limitada a um isômero particular, porém inclui todos os isômeros possíveis e corpos racêmicos. Por exemplo, eles também contém um tautômero e um isômero esférico como mostrado abaixo.
Figure img0030
(em que cada símbolo é igual ao acima) (em que cada símbolo é igual ao acima) [Fórmula química 30]
Figure img0031
Além disso, um ou mais átomos de hidrogênio, átomos de carbono ou outros átomos do composto da fórmula (I) podem ser substituídos por um isótopo de um átomo de hidrogênio, um átomo de carbono ou outros átomos, respectivamente.
Além disso, o composto da fórmula (I) inclui todos os corpos rotulados radioativos do mesmo. Semelhantemente a "rotulagem radioativa" e "forma rotulada radioativa" do composto da fórmula (I) são incluídas na presente invenção, respectivamente, e são úteis como um estudo e/ou ferramenta diagnóstica em estudo de estado dinâmico de fármaco metabolizado e ensaio de ligação.
Exemplos de um isótopo que pode ser incorporado no composto da fórmula (I) da presente invenção incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de fósforo, um átomo de enxofre, um átomo de flúor e um átomo de cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 36S, 18F, e 36CI.
Um exemplo de um isótopo particularmente preferível que pode ser incorporado no composto da fórmula (I) da presente invenção é 2H (isto é, átomo de hidrogênio pesado), e pode ser preparado pelo método mostrado nos exemplos de referência da presente descrição, ou o método bem conhecido na técnica. Além disso, um átomo de hidrogênio pesado é expresso como "D" nos exemplos de referência da presente descrição. Composto da fórmula (I) da presente invenção em que um átomo de hidrogênio foi convertido em um átomo de hidrogênio pesado é excelente com respeito à biodis- ponibilidade, segurança do metabolismo, eficácia do fármaco, e toxicidade quando comparado com formas não convertidas, em alguns casos, e pode ser útil como medicamentos.
Exemplos de "alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, sec-butila, pentan-2-ila, hidroximetila, hidroxietila, carboximetila, carboxietila, carboxipropila, etoxicarbonilapropila, cianometila, cianoetila, fluorometila, fluoroetila, fluoropropila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorome- tila, triclorometíla, etiloxicarbonilaetila, metoximetila, dimetoximetila, metoxie- tila, metoxipropila, etoxietila, 1-metil-1-metoximetila, propiloximetila, amino- propila, dimetilaminometila, aminometila, aminoetila, dimetilaminoetila, dieti- laminometila, dietilaminoetila, dimetilaminopropila, ciclopropilmetiloximetila, metilsulfonilaminometila, metilaminocarbonilaetila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, 1,1-difluoroetila, 1,1,1-trifluoroetila, 1,1,1 -trifluoropropila, trifluorometiloxietila, trifluorometilcarbonilaminometila, metilsulfoniletila, metilcarbonilóxietila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0032
etc.
Exemplos de "alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F" incluem hidroxietila, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, iso-butila, sec-butila, pentan-2-ila, hidroximetila, hidroxietila, car- boximetila, carboxietila, carboxipropila, etoxicarbonilapropila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0033
etc.
Exemplos de "alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem etilenila, 3-metilbuten-2-ila, carboxietilenila, hidroxietilenila, difluoroetilenila, 1-propen-2-ila, etc.
Exemplos de "grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem 1-propinila, 1-butinila, 3,3,3-trifluorometilpropinila, 3-hidróxi-propinila, etc.
Exemplos de "alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C" incluem metilóxi, etilóxi, trifluorometilóxi, triclorometiló- xi, hidroximetilóxi, hidroxietilóxi, carboximetilóxi, carboxietilóxi, etc.
Exemplos de "alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C" incluem 3-fluoro-1-propenilóxi, etilenila, carboxietilenila, hidroxietilenilóxi, difluoroetilenilóxi, etc.
Exemplos de "alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem metilcarboniia, etilcarbonila, propilcarboni- la, isopropilcarbonila, hidroximetilcarbonila, hidroxietilcarbonila, trifluorometil- carbonila, 2,2,2-trifluorometilcarbonila, carboximetilcarbonila, etc.
Exemplos de " alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, tri- fluorometil oxicarbonila, triclorometiloxicarbonila, hidroximetiloxicarbonila, hidroxietiloxicarbonila, carboximetiloxicarbonila, etc.
Exemplos de "grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C" incluem fenila, naftila, antracenila, fenantracenila, ada- mantila, 1-hidroxiadamantila, 2-hidroxiadamantila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-clorofenila, 4- fluorofenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, fluorociclopropila, di- fluorociclobutanila, difluorocicloexila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0034
(em que RE6 representa um grupo selecionado de grupo substituinte C, e m de RE6s pode ser igual ou diferente) etc.
Exemplos de "grupo carbociclico opcionalmente substituído por 10 grupo substituinte F" incluem fenila, naftila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3- metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-clorofenila, 4- fluorofenila, 1,5-difluorofenila, etc.
Exemplos de "carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem ciclopropilmetila, 4-hidroxibenzila, ciclo- 15 pentilmetila, benzila, 2-aminobenzila, 2-cianobenzila, 2-fluorobenzila, 4- fluorobenzila, 2-trifluorometilbenzila, 1,3,5-trifluorobenzila, 3,4,5- trifluorobenzila, 4-metoxibenzila, 2,4-difluorobenzila, 2-fluoro-3-clorobenzila, benzidrila, 4-fenilbenzila, fenetila, fenilpropila, 4-metilcarbonilaminobenzila, 3,4-diclorobenzila, 4-cloro-2-fluorobenzila, 3,5-dihidroxibenzila, e grupos 20 mostrados abaixo [Fórmula quimica 34]
Figure img0035
etc.
Exemplos de "carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F" incluem ciclopropilmetila, 4-hidroxibenzila, ciclo- 5 pentilmetila, benzila, 2-aminobenzila, 2-cianobenzila, 2-fluorobenzila, 4- fluorobenzila, 2-trifluorometilbenzila, 1,3,5-trifluorobenzila, 3,4,5- trifluorobenzila, 4-metoxibenzila, 2,4-difluorobenzila, 2-fluoro-3-clorobenzila, benzidrila, 4-fenilbenzila, fenetila, fenilpropila, 4-metilcarbonilaminobenzila, 3,4-diclorobenzila, 4-cloro-2-fluorobenzila, 3,5-dihidroxibenzila, etc.
Exemplos de "carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem 4-hidroxifeniloximetila, 4- hidroxifeniloxietila, ciclopropiloximetila, ciclopentiloximetila, 4- fluorofeniloximetila, 4-fluorofeniloxietila, 4-trifluorometilfeniloximetila, 4- trifluorometilfeniloxietila, 4-metoxifeniloximetila, 4-metoxifeniloxietila, etc.
Exemplos de "carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem fenilcarbonila, 4-fluorofenilcarbonila, 4- trifluorometilfenilcarbonila, 4-metoxifenilcarbonÍla, ciclopropilcarbonila, etc
Exemplos de "carbocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C" incluem fenilóxi, ciclopropilóxi, ciclopentilóxi, 4-fluorofenilóxi, 4-trifluorometilfenilóxi, 4-metoxifenilóxi, etc.
Exemplos de "carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem feniloxicarbonila, ciclopropiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, 4-fluorofeniloxicarbonila, 4- trifluorometilfeniloxicarbonila, 4-metoxifeniloxicarbonila, etc.
Exemplos de "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C" incluem pirimidinila, piridila, benzoxazolila, morfolinila, tetraidropiranila, furila, tiofenila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, metilpirrolidinila, isopropilpirrolidinila, metilsulfonilpirrolidinila, hidroxietilpirrolidinila, metilpipe- ridinila, metilpiperazinila, tetra id rofurila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0036
(em que Re6 representa um grupo selecionados de grupo substituinte C, e m de RE6s pode ser igual ou diferente) etc.
Exemplos de "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F" incluem morfolinila, piridila, metil-1,3-dioxol-2-ona, tri- metil-2-oxabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona, pirrolidinila, metil-pirrolidina-2- carboxilato, tetraidropiranila, hidroximetilpirrolidinila, etc.
Exemplos de "hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem tetraidropiranilmetila, piridilmetila, iso- xazolilmetila, 5-metil-isoxazolilmetila, 3-metil-oxadiazolilmetila, indolilmetiia, benzotiofenilmetila, 5-clorobenzotiofenilmetila, tiazolilmetila, 2- metiltiazolilmetila, pirazolilmetila, 2-metilpirazolilmetila, ditiofenilmetila, tetra- zolilmetila, quinazolilmetila, morfolinilmetila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0037
etc.
Exemplos de "hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F" incluem tetraidropiranilmetila, piridilmetila, iso- xazolilmetila, 5-metil-isoxazolilmetila, 3-metil-oxadiazolilmetila, indolilmetíla, benzotiofenilmetila, 5-clorobenzotiofenilmetila, tiazolilmetila, 2- metiltiazolilmetila, pirazolilmetila, 2-metilpirazolilmetila, ditiofenilmetila, tetra- zolilmetila, quinazolilmetila, morfolinilmetila, etc.
Exemplos de "heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por um grupo substituinte C" incluem tetraidropiraniloximetila, piridilo- ximetila, isoxazoliloximetila, 5-metil-isoxazoliloximetila, indoliloximetila, ben- zotiofeniloximetila, 5-clorobenzotiofeniloximetila, tiazoliloximetila, 2- metiltiazoliloximetila, pirazoliloximetila, 2-metilpirazoliloximetila, etc.
Exemplos de "heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem tetraidropiranilcarbonila, piridilcarbonila, isoxa- zolilcarbonila, 5-metil-isoxazolilcarbonila, indolilcarbonila, benzotiofenilcarbo- nila, 5-clorobenzotiofenilcarbonila, tiazolilcarbonila, 2-metiltiazolilcarbonila, pirazolilcarbonila, 2-metilpirazolilcarbonila, etc.
Exemplos de "heterocicloóxi opcionalmente substituído por substituent C" incluem tetraidropiranilóxi, piridilóxi, isoxazolilóxi, 5-metil- isoxazolilóxi, indolilóxi, benzotiofenilóxi, 5-clorobenzotiofenilóxi, tiazolilóxi, 2- metiltiazolilóxi, pirazolilóxi, 2-metilpirazolilóxi, etc.
Exemplos de "hetero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C" incluem tetraidropiraniloxicarbonila, piridiloxicar- bonila, isoxazoliloxicarbonila, 5-metil-isoxazoliloxicarbonila, indoliloxicarboni- la, benzotiofeniloxicarbonila, 5-clorobenzotiofeniloxicarbonila, tiazoliloxicar- bonila, 2-metiltiazoliloxicarbonila, pirazoliloxicarbonila, 2- metilpirazoliloxicarbonila, etc.
Exemplos de "alquilamino inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte F" incluem metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilami- no, etc.
Exemplos de "alquiltio inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte F" incluem metiltio, etiltio, etc.
Exemplos de "alquilsilila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F" incluem trimetilsilila, trietilsilila, terc-butildimetilsilila, etc. PR em grupo -OPR é preferivelmente um grupo convertido no grupo -OH por ação de enzimas metaboliantes de fármaco, hidrolases, ácidos gástricos, e/ou enterobacteria, após administração in vivo (por exemplo, administração oral).
Exemplos de outra modalidade preferida de PR incluem um grupo selecionado das seguintes fórmulas b) a x). b) -C(=O)-PR1, c) -C(=O)-L-PR1, d)-C(=O)-L-O-PR1, e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1, f)-C(=O)-L-O-C(=O)-PR1, g) -C(=O)-O-PR2, h) -C(=O)-N(PR2)21 i) -C(=O)-O-L-O-PR2, j) -CH2-O-PR3. k) -CH2-O-L-O-PR3, l) -CH2-O-C(=O)-PR3, m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3. n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3. q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2, r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3, s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2, t)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3, u) -CH2-0-C(=0)-0-L-N(-K)-C(=0)-PR3, v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2, w) -CH2-O-P(=O)(-OBΠ)2, x) -CH2-PR4 (em que L é alquileno inferior linear ou ramificado, K é hidrogênio, ou alquileno inferior linear ou ramificado, ou al- quenileno inferior linear ou ramificado, pR1é grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou lower alquiltio opcionalmente substituída por grupo substituinte F, PR2 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, PR3 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou alquilsilila inferior, PR4 é grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcíonalmente substituído por grupo substituinte F, e grupo substituinte F; oxo, alquila inferior, hidróxi alquila inferior, amino, alquilamino inferior, carbocicloalquila inferior, lower alquilcarbonila, 5 halogênio, hidróxi, carbóxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alquiloxicarbonila inferior, alquilóxi inferior, ciano, e nitro)
Exemplos de outra modalidade preferida de PR incluem os seguintes b), k), I), e m). b) -C(=O)-PR1, 10 I)-CH2-O-C(=O)-PR3, n) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, (em que cada símbolo é igual ao acima)
Exemplos de outra modalidade de um substituinte preferível de 15 PR incluem grupos de P-1 a P-83 nas seguintes tabelas 1 a 9.
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Exemplos de outra modalidade de um substituinte particularmen- 5 te preferível de PR incluem os seguintes grupos.
Figure img0047
Exemplos de um substituinte preferível em R1a incluem hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente 5 substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substi- 10 tuinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte 15 C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero- 20 ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RA1)(RA2), -Z-N(RA3)-SO2-(RA4), -Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6), -Z-N(RA7)-C(=O)-RA8, 25 -Z-S-RA9, -Z-SO2-RA’°, -Z-S(=O)-RA11, -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13, -Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16), -Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19), -Z-N(RA20)-C(=0)-C(=0)-RA21, OU -Z-B(-ORA22)(-ORA23) (grupo substituinte C, RA1, R*2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA1°, RA11, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20, RA21, RA22, RA23, e Z são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de um substituinte mais preferível em R1aincluem hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, -Z-N(RA1)(RA2), -Z-N(RA7)-C(=O)-RA8, -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13, OU -Z-B(-ORA22)(-ORA23) (grupo substituinte C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23, e Z são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de um substituinte preferível em R1a incluem hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, ou -Z-N(RA1)(RA2) (grupo substituinte C, RA1, RA2, e Z são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de outra modalidade de um substituinte preferível em R1a incluem hidrogênio, carbóxi, hidroximetila, metóxi, cloro atom, bromo atom, etoximetila, dimetilamino, hidróxi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, meti- lamino, metilaminometila, -NH-C(=O)-CF3, pirazolila, -NH-C(=O)-Me, - C(=O)N-Me2, tetrazolila, -NH-C(=O)-Ph, -C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, - C(=O)NH-ciclopropila, metoxicarbonila, metila, propenila, propila, isopropila, fluorometila, difluorometila, ciano, -C(=O)-Me, -CH(-OH)-Me, -B(-OH)2,
Figure img0048
(Me representa um grupo metila, Ph representa um grupo fenila, e Et representa um grupo etila) etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R1a incluem hidrogênio, carbóxi, hidroximetila, metóxi, bromo atom, etoximetila, dimetilamino, hidróxi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metila, propenila, -C(=O)-Me, -B(-OH)2 (Me representa um grupo metila) etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R1a incluem hidrogênio, carbóxi, e -C(=O)-Me.
Exemplos de um substituinte mais preferível em R1a incluem hidrogênio.
Exemplos de um substituinte preferível em R2a é hidrogênio, ha- logênio, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquil- carbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alqui- loxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbo- ciclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carboci- cloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo- oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero- 5 cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hete- rociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-ciclo- oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RB1)-SO2-RB2, 10 -Z-N(RB3)-C(=O)-RB4, -Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6, -Z-C(=O)-N(RB7)(RB8), -Z-N(RB9)(RB1°), OU -Z-SO2-RB11 15 (grupo substituinte C, RS1, RB2, Rβ3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB1°, RB11, e Z são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de um substituinte mais preferível em R2a é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, 20 hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, ou -Z-N(RB9)(RB1°) (grupo substituinte C, RB9, RB1°, e Z são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de um substituinte mais preferível em R2a incluem 25 hidrogênio, ou alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1).
Exemplos de outra modalidade de um substituinte preferível em 30 R2a incluem hidrogênio, hidroximetila, amino, metoximetila, metoximetilciclo- propilmetiloximetila, cianometila, aminometila, propiloximetila, -CH2-NH- C(=O)-Me, metilaminometila, imidazolila, dimetilaminometila, pirrolidinila, fluorometila, -CH2-NH-C(=O)H (Me representa um grupo metila) etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R2aincluem hidrogênio, hidroximetila, metoximetilciclopropilmetiloxi- metila, aminometila, propiloximetila, etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R2aincluem hidrogênio.
Exemplos de um substituinte preferível em R3aincluem hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RC1)-SO2-RC2, -Z-N(RC3)-C(=O)-RC4, -Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6, -Z-C(=O)-N(RC7)(RC8), -Z-N(RC9)(RC1°), OU -Z-SO2-RC11 (grupo substituinte C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC1°, RC11, e Z são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de um substituinte mais preferível em R3asão hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo- oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Z-N(RC1)-SO2-RC2, -Z-N(RC3)-C(=O)-RC4, -Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6, -Z-C(=O)-N(RC7)(RC8), ou -Z-N(RC9)(RC1°) (grupo substituinte C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC1°, e Z são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de um substituinte mais preferível em R3a incluem hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, ou carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1).
Exemplos de outra modalidade de um substituinte preferível em R3a incluem hidrogênio, etoxietila, metila, etila, propila, 2,4-difluorobenzila, metoxietila, cianometila, cianoetila, 3-cloro-2-fluorobenzila, 1-metoxipropila, piridilmetila, isopropila, tetraidropiranilmetila, ciclopropilmetila, benzila, metili- soxazolilmetila, metiloxadiazolila, isopropiloxietila, hidroxietila, 4- fluorobenzila, ciclopropila, etoxicarbonilaetila, -CH(Me)CH2OMe, carboxietila, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2- Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph,- CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2- N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoe- tila, -CH2CH2-N(Me)-C(=O)-Me, -CH2CH2-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH2CH2-NH- C(=O)-O-tBu, piperidinilcarbonilaetila, dimetilaminoetila, ciclopropilmetila, metilaminoetila, furanilmetila, morfolinilcarbonilaetila, sec-butila, pentan-2-ila, 5 carboxipropila, etoxicarbonilapropila, fenilpropila, propiloxietila, aminopropila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dietilaminometila, dietilaminoetila, di- metilaminopropila, metilaminocarbonilaetila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, 1,1- difluoroetila, 1,1,1-trifluoroetila, 1,1,1 -trifluoropropila, trifluorometiloxietila, trifluorometilcarbonilaminometila, metilsulfoniletila, metilcarbonilóxietila, me- tilcarbonilóxipropila, 1-fluoropropila, fluorociclopropila, difluorociclopropila, 3,3-dimetilbutan-2-ila, 1-fluoroetila, 1-metoxipropan-2-ila, amino, tiazolilmeti- la, metilsulfoniletila, 4-fluorofeniloxietila, piridila, pentan-2-ila, butan-2-ila, 3- metilbuten-2-ila, bem como grupos mostrados abaixo
Figure img0049
[Fórmula quimica 40]
Figure img0050
Figure img0051
(Me representa um grupo metila, Ph representa um grupo fenila, e tBu representa um grupo terc-butila) etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R3a incluem etoxietila, metila, etila, 2,4-difluorobenzila, metoxietila, cianometila, 3-cloro-2-fluorobenzila, metoxipropila, piridilmetila, isopropila, 10 tetraidropiranilmetila, ciclopropilmetila, benzila, metilisoxazolilmetila, 4- fluorobenzila, ciclopropila, etoxicarbonilaetila, -CH(Me)CH2OMe, carboxietila, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2- Me,-CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, - CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2- 15 N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoe- tila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, propila, metiltiometila, hidrogênio, fluorociclo- propila, trifluorometoxietila, 1-fluoropropila, 1-fluoroetila, metilcarbonilóximeti- la, 1,1-difluorometila, e grupos mostrados abaixo
Figure img0052
(Me representa grupo metila, e Ph representa grupo fenila) etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R3a incluem etoxietila, metila, etila, 2,4-difluorobenzila, metoxietila, cianometila, 3-cloro-2-fluorobenzila, metoxipropila, piridilmetila, isopropila, tetraidropiranilmetila, ciclopropilmetila, benzila, 4-fluorobenzila, ciclopropila, etoxicarbonilaetila, -CH(Me)CH2OMe, carboxíetila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, hidroxietila, 1-fluoroetil (Me representa grupo metila) etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R3a incluem 1,1,1-trifluoropropan-2-ila.
Exemplos de um substituinte preferível em R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, e R11a incluem hidrogênio, carbóxi, ciano, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcíonalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcio-nalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-ciclo-oxicarbonila op-cionalmente substituída por grupo substituinte C, -Y-S-RD1, -Z-S(=O)-RD2, -Z-SO2-RD3, -C(=O)-C(=O)-RD4, -C(=O)-N(RD5)(RD6), -Z-C(RD7)(RD8)(RD9), OU -Z-CH2-RD10 (grupo substituinte C, RD1, R02, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RDδ, R∞, RD1°, θ Z sâo iguais àqueles de item 1).
Exemplos de urn substituinte mais preferível em R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, e R11aincluem hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente subs tituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico condensado tricíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, -Y-S-RD1, ou -Z-C(RD7)(RD8)(RD9) (grupo substituinte C, RD1, RD7, RD8, RD9, Y, e Z são iguais àqueles de item D-
Exemplos de outra modalidade de um substituinte preferível em R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, e R11a incluem hidrogênio, benzidrila, benzila, indolilmetila, cicloexilmetila, fenetila, benziltiometila, 3.5-dimetilisoxazolila, 5- cloro-3-etilbenzotiofenila, 4-fluorobenzila, metiltiazolilmetila, ciclopentilmetila, 4-metoxibenzila, 3-fluorobenzila, naftilmetila, metila, 3-trifluorometilbenzila, piridilmetila, 4-metilcarbonilaminobenzila, pirimidinila, isobutila, fenoxietila, metoxipropila, fenilpropila, bem como grupo heterocíclico condensado tricíclico ou tetracíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C tal como os seguintes grupos [Fórmula química 43]
Figure img0053
Figure img0054
5 (em que RE6 representa um grupo selecionados de grupo substituinte C, e m de RE6S pode ser igual ou diferente) etc.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte mais preferível em R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, e R11a incluem hidrogênio, benzidrila, benzila, indolilmetila, cicloexilmetila, fenetila, 3,5-dimetilisoxazolila, 5-cloro-3- etilbenzotiofenila, bifenilmetila, 4-fluorobenzila, metiltiazolilmetila, ciclopen- tilmetila, 4-metoxibenzila, 3-fluorobenzila, naftilmetila, metila, 3- trifluorometilbenzila, piridilmetila, 4-metilcarbonilaminobenzila, pirimidinila, e os seguintes grupos
Figure img0055
(em que RE6 representa um grupo selecionados de grupo substituinte C, e m de RE6s pode ser igual ou diferente), etc. 1) Exemplos de uma modalidade preferível quando B1 é CR5aR6a, e B2 é NR7a incluem o caso onde R3a e R7a são usados juntamente com um átomo adjacente para formar um heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D. 2) Exemplos de uma modalidade preferível quando B1 é NR7a, e B2 é CR5aR6a incluem o caso onde R3a e R6a são usados juntamente com um átomo adjacente para formar um heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D. 3) Exemplos de uma modalidade preferível quando B1 é CR8aR9a, e B2 é CR10aR11a incluem o caso onde R8a e R10a são usados juntamente com um átomo adjacente para formar a carbociclo ou um heterociclo opcionalmente substituído por grupo substituinte D. 4) Exemplos de outra modalidade preferível quando B1 é CR8aR9a, e B2é CR10aR11aincluem o caso onde R3a e R11asão usados juntamente com um átomo adjacente para formar um heterociclo opcionalmente substituída por grupo substituinte D.
Quando um de B1 e B2 é CR5aR6a e o outro é NR7a, o caso onde B1 é NRZa e B2 é CR5aR6a é mais preferível.
Quando um de B1 e B2 é CR5aR6a e o outro é NR7a, É preferível que pelo menos um de R5a ou R6a é hidrogênio. Uma modalidade mais preferível é tal que R5a seja hidrogênio e R6a seja hidrogênio. Neste caso, R73 não é um átomo de hidrogênio.
Uma modalidade particularmente preferível de B1 e B2 é tal que B1 seja NR7a e B2 seja CR5aR6a.
Uma modalidade mais preferida de B1 e B2 é tal que B1 seja NR7a e B2 seja CH2.
Uma modalidade preferível de R7a é grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, e hetereociclo alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C.
Uma modalidade mais preferível de R7a é cicloalquila, cicloalquenila, arila, grupo carbociclico condensado não aromático, heteroarila, grupo heterocíclico não aromático, grupo heterocíclico condensado bicíclico, grupo heterocíclico condensado tricíclico, alquila inferior substituída por um ou dois grupos carbociclico, e alquila inferior substituída por um ou dois grupos heterocíclicos.
Uma outra modalidade preferível de R7a é benzila, benzidrila, 4- fluorobenzila, p-metoxibenzila, e os seguintes grupos [Fórmula química 46]
Figure img0056
(em que RE6, e m são iguais àqueles de item 1).
Uma modalidade particularmente preferível de R7a é os seguintes grupos
Figure img0057
(em que RE6, e m são iguais àqueles de item 1).
Uma modalidade mais preferida de R7aθ os seguintes grupos
Figure img0058
(em que RE6, e m são iguais àqueles de item 1).
Quando B1 é CR8aR9a, e B2 é CR10aR11a, é preferível que R9a e R11a sejam hidrogênio. Uma modalidade preferível de R8a e R10a é tal que qualquer um deles seja hidrogênio.
Quando R9a e R11a são hidrogênio, e qualquer um dos R8a e R10a 5 é hidrogênio, uma modalidade preferível do outro de R8a e R10a é os seguintes grupos -Z-C(RE1)(RE2)(RE3)
Figure img0059
(em que Z, RE1, RE2, RE3, RE6, e m são iguais àqueles de item 1).
Quando R9a e R11a são hidrogênio, e qualquer um dos R8a e R10a é hidrogênio, uma outra modalidade preferível do outro de R8a e R10a é os seguintes grupos
Figure img0060
(em que RE6, e m são iguais àqueles de item 1).
Quando R9a e R11a são hidrogênio, e qualquer um dos R8a e R10a 5 é hidrogênio, uma modalidade mais preferida do outro de R8a e RlOa é os seguintes grupos
Figure img0061
(em que RE6, e m são iguais àqueles de item 1).
Exemplos de um substituinte preferível em grupo substituinte D incluem grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte 15 C.
Exemplos de outra modalidade de um substituinte preferível em grupo substituinte D incluem benzila, benzidrila, 4-fluorobenzila, p- metoxibenzila, [Fórmula química 52]
Figure img0062
(em que RE6 representa um grupo selecionados de grupo substituinte C, e m de RE6S pode ser igual ou diferente) etc.
Exemplos de um substituinte preferível de RE6 incluem halogê- nio, ciano, hidróxi, carbóxi, formila, amino, oxo, nitro, alquila inferior, alquinila 5 inferior, halogeno alquila inferior, alquilóxi inferior, alquila inferior amino, ha- logeno alquilóxi inferior, grupo carbociclico, etc.
Exemplos de um substituinte mais preferível de RE6 incluem á- tomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, hidróxi, metila, etila, etinila, hidroximetila, isopropila, metóxi, etóxi, metoximetila, ciclopropila, di- 10 metilamino, trifíuorometila, oxo, carbóxi, etc.
Exemplos de um substituinte particularmente preferível de RE6 incluem átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, metila, metóxi, e trifíuorometila.
Uma modalidade preferível de m é um número inteiro de 0 a 6, 15 também preferivelmente um número inteiro de 0 a 3, e mais preferivelmente um número inteiro de 0 a 2.
Uma das características do composto na presente invenção é o fato de que um profármaco de um derivado de carbamoilpiridona policíclico, em que dois ou mais anéis são condensados, tal como mostrado na fórmula (I) no item 1 e/ou uma composição incluindo-os, tem alta atividade inibitória sobre a endonuclease dependente de cap, e tem um efeito de tratamento e/ou prevenção da doença infecciosa de influenza.
A característica do composto na presente invenção é que a ati- 5 vidade inibitória de endonuclease dependente de cap foi melhorada, apli- cando um grupo funcional como mostrado abaixo para R1a na fórmula (I).
Grupo funcional: hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, formila, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo 10 alquinila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquenilóxi inferior op-cionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior op-cionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo carbocíclico op- 15 cionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclocarbonila op-cionalmente substituída por grupo substituinte C, carbocícloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente 20 substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterociclocarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-ciclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, 25 -Z-N(RA1)(RA2), -Z-N(RA3)-SO2-(RA4), -Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6), -Z-N(RA7)-C(=O)-RA8, -Z-S-RA9, 30 -Z-SO2-RA1°, -Z-S(=O)-RA11, -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13, -Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16), -Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19), OU -Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21 (grupo substituinte C, RA1, R^, RA3, RA5, RA7, RA8 RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, pAi7^ RAI8, RAI9 RA2O, θ RA2i sàQjgUajsàqueles de item 1)
A característica de um composto mais preferível na presente invenção é que a atividade inibitória de endonuclease dependente de cap foi melhorada, aplicando um grupo funcional como mostrado abaixo para R1a na fórmula (I).
Grupo funcional: hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, -Z-N(RA1)(RA2), -Z-N(RA7)-C(=O)-RA8, OU -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13 (grupo substituinte C, RA1, RA2, RA7( RA8, RA12, RA13, e Z são iguais àqueles de item 1).
A característica de um outro composto preferível na presente invenção é que a atividade inibitória de endonuclease dependente de cap foi melhorada, aplicando-se um grupo funcional como mostrado abaixo para R1a na fórmula (I).
Grupo funcional: hidrogênio, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquenila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquilóxi inferior opcionalmente substituído por grupo substituinte C, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, alquiloxicarbonila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, ou -Z-N(RA1)(RA2) (grupo substituinte C, RA1, RA2, e Z são iguais àqueles de item 1).
A característica de um composto particularmente preferível na presente invenção é que a atividade inibitória de endonuclease dependente de cap foi melhorada, aplicando-se um grupo funcional como mostrado abaixo para R1a na fórmula (I).
Grupo funcional: hidrogênio, acetila, ou carbóxi.
Outra característica do composto na presente invenção é que a atividade inibitória de endonuclease dependente de cap foi melhorada, introduzindo um, dois ou mais mostrados abaixo no átomo de carbono ou no á- tomo de nitrobênio de B1 e/ou B2 na fórmula (I).
Grupo funcional solúvel em lipídeo: grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, heterocicloóxi alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, hetero-ciclo- oxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte C (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1).
Outra característica de um composto mais preferível na presente invenção é que a atividade inibitória de endonuclease dependente de cap é melhorada, introduzindo um grupo funcional solúvel em lipídeo mostrado abaixo no átomo de carbono ou no átomo de nitrobênio de B1 ou B2 na fórmula (I).
Grupo funcional solúvel em lipídeo : grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, carbociclo-oxialquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1).
Outra característica de um composto particularmente preferível na presente invenção é que a atividade inibitória de endonuclease dependente de cap é melhorada, introduzindo um grupo funcional solúvel em lipídeo mostrado abaixo no átomo de carbono ou no átomo de nitrobênio de B1 ou B2 na fórmula (I).
Grupo funcional solúvel em lipídeo: grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C (grupo substituinte C é o mesmo daquele de item 1).
Outra característica de um preferível Composto na presente invenção é que o composto é eficientemente absorvido no corpo após administração in vivo (por exemplo, administração oral) e mostra alta eficácia de fármaco introduzindo um grupo para formar um profármaco em uma PR na fórmula (I).
Outra característica de um composto mais preferível na presente invenção é que o composto é eficientemente absorvido no corpo após administração e mostra alta eficácia de fármaco introduzindo um grupo selecionado das seguintes fórmulas a) a v) em uma parte PR na fórmula (I). a) -C(=O)-PR0, b) -C(=O)-PR1, c) -C(=O)-L-O-PR1, d) -C(=O)-L-O-L-O-PR1, e) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1, f) -C(=O)-O-PR2, g) -C(=O)-N(PR2)2, h) -C(=O)-O-L-O-PR2, i) -CH2-O-PR3, j) -CH2-O-L-O-PR3, k) -CH2-O-C(=O)-PR3, l) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, m) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3, o) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2, q) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3, r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2, s) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3, t) -CH2-O-P(=O)(-OH)2, u) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2, v) -CH2-PR4 (em que L é alquileno inferior linear ou ramificado, K é hidrogênio, ou alquileno inferior linear ou ramificado, PR0é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, PR1é grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou lower alquíltio opcionalmente substituída por grupo substituinte F, PR2 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, PR3 é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, alquila inferior amino opcionalmente substituída por grupo substituinte F, carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, hetero-cicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte F, ou alquilsilila inferior, PR4 é grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte F.
Grupo substituinte F; oxo, alquila inferior, hidroxil alquila inferior, amino, alquilamino inferior, carbocicloalquila inferior, lower alquilcarbonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alquiloxicarbonila inferior, alquilóxi inferior, ciano, e nitro)
Outra característica de um composto mais preferível na presente invenção é que o composto é eficientemente absorvido no corpo após admi- 5 nistração e mostra alta eficácia de fármaco introduzindo grupos de P-1 a P- 77 nas tabelas 1 a 8 em uma parte PR na fórmula (I).
Uma modalidade preferível da presente invenção será exemplificada abaixo.
Na fórmula (III), a fórmula (III1), a fórmula (III"), a fórmula (III'"),
Figure img0063
um composto em que R1a é hidrogênio (a seguir, R1a é R1-1) um composto em que R1a é carbóxi (a seguir, R1a é R1-2), um composto em que R1a é halogen (a seguir R1a é R1-3), um composto em que Rla é hidróxi (a seguir, Rla é R1-4), um composto em que R1a é alquila inferior opcionalmente substi tuída por grupo substituinte C (a seguir, R1a é R1-5), 5 um composto em que R1a é alquilcarbonila inferior opcionalmen te substituída por grupo substituinte C (a seguir, R1a é R1-6), um composto em que R1a é alquiloxicarbonila inferior opcional mente substituída por grupo substituinte C (a seguir, R1a é R1-7), um composto em que R1a é amino (a seguir, R1a é R1-8), 10 2) um composto em que R2a é hidrogênio (a seguir, R2a é R2-1), um composto em que R2a é alquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C (a seguir, R2a é R2-2), 3) 15 um composto em que R3a é alquila inferior opcionalmente substi tuída por grupo substituinte C (a seguir, R3a é R3-1), um composto em que R3a é carbocicloalquila inferior opcional mente substituída por grupo substituinte C (a seguir, R3a é R3-2), um composto em que R3a é hetero-cicloalquila inferior opcional- 20 mente substituída por grupo substituinte C (a seguir, R3a é R3-3), um composto em que R3a é grupo carbocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C (a seguir, R3a é R3-4), um composto em que R3a é grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C (a seguir, R3a é R3-5), 25 4) um composto em que PR é -C(=O)-PR1 (a seguir, PR é Pr-1), um composto em que PR é -CH2-O-C(=O)-PR3 (a seguir, PR é Pr- 2), um composto em que PR é -CH2-O-C(=O)-O-PR3 (a seguir, PR é 30 Pr-3), um composto em que PR é -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3 (a seguir, PR é Pr-4), (em que cada símbolo é igual ao acima) na fórmula (III'), um composto em que R7aθ grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, e R5a e R6a são hidrogênio (a seguir, R7-1), um composto em que R78 é grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, e R53 e R6a são hidrogênio (a seguir, R7-2), um composto em que R7a é carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e R5a e R6a são hidrogênio (a seguir, R7-3), na fórmula (III), um composto em que R9a é grupo carbociclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, e R88, R10a e R11a são hidrogênio (a seguir, R9-1), um composto em que R98 é grupo heterocíclico opcionalmente substituído por grupo substituinte C, e R8a, R10a e R11a são hidrogênio (a seguir, R9-2), um composto em que R9a é carbocicloalquila inferior opcionalmente substituída por grupo substituinte C, e R8a, R10a, e R11a são hidrogênio (a seguir, R9-3)
Aqui, o grupo substituinte C é pelo menos um selecionados de um grupo substituinte consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, formila, amino, oxo, nitro, alquila inferior, halogeno alquila inferior, alquilóxi inferior, grupo carbociclico, grupo heterocíclico, carbociclo alquilóxi inferior, heterociclo alquilóxi inferior, halogeno alquilóxi inferior, alquilóxi inferior alquila inferior, alquilóxi inferior alquilóxi inferior, lower alquilcarbonila, alquiloxicarbonila inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonila inferior, alquilsulfonila inferior, e lower alquilsulfonilamino.
Compostos nos quais, na fórmula (Hl'), uma combinação de Rla, R2a, R3a, PR, bem como (R5a, R6a, e R7a) é como segue. (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1X (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2). (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1. R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3). (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1). (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1). (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3). (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3). (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1)A (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1). (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2). (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3). (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1). (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, PM, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, PM, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1). (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2). (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3). (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- 1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7- 2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 3). (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-1, R2-2. R3-3, Pr-4, R7-2). (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7- 1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1). (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7- 2). (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3). (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2). (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1)v (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1). (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1)v (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2). (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- 1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7- 2). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3^l, Pr-2, R7- 1). (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7- 2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3). (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1). (R1-2, R2-2, R3-5, PM, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2). (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-3, PM, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-5. Pr-1, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3X (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2)< (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3). (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2). (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- 1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, PM, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7- 2). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7- 1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3). (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2. R3-4, Pr-4, R7- 2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4. R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4. R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1)< (RM, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1)% (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2)s (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2). (R1-4, R2-1. R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1). (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1). (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- D. (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3). (R1-4, R2-2 R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-2, pr-4, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7- 2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 3). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1). (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7- 1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1X (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7- 2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1). (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3). (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2). (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1). (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1). (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2). (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3). (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1)> (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-5. R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- 1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, PM, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1). (R1-5, R2-2, R3-3. Pr-1, R7- 2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3. R7-2). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7- 1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7- 2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1). (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3). (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1)> (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3). (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3). (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1). (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1). (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2). (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3). (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3). (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2). (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1). (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2). (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3). (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3). (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6. R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1). (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3). (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- 1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1). (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7- 2). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3. R7- 3). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1). (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7- 1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3). (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7- 2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3). (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2)v (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2). (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3. R7-3). (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1). (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1). (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1). (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1). (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2). (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, PM, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3). (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- 1). (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7- 2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 3). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7- 1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7- 2). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7- 2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1X (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7- 3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7- 1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7- 2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7- 3). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7- 1). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7- 2). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7- 3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3). (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7- 1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7- 2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7- 3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7- 1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7- 2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7- 3). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7- 1). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7- 2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7- 3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1). (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).
Compostos nos quais, na fórmula (III), uma combinação de R1a, R2a, R3a, PR, bem como (Rδa, R9a, R10a, e R11a) é como segue. (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1). (RM, R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2), (RM, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (RM, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1). (RM, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2). (RM, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (RM, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (RM, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (RM, R2-1, R3-1, Pr-3, R9- 3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (RM, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (RM, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3). (RM, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (RM, R2-1. R3-2, Pr-1, R9-2), (RM, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3). (RM, R2-1, R3-2, Pr-2, R9- 1), (RM, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (RM, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (RM, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1). (RM, R2-1. R3-2, Pr-3, R9-2), (RM, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (RM, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1). (RM, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2), (RM, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (RM, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (RM, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (RM, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3). (RM, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (RM, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2). (RM, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3), (RM, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (RM, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (RM, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (RM, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (RM, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (RM, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (RM, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (RM, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (RM, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2). (RM, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3). (RM, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (RM, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2), (RM, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (RM, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1). (RM, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (RM, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (RM, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (RM, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2). (RM, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3), (RM, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1). (RM, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2). (RM, R2-1 R3-5, Pr-2, R9-3), (RM, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9- 1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3). (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1). (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1)v (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (RM, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3). (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9- 1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1). (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1). (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3). (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9- 1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2). (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9- 3). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2). (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2. Pr-2, R9- 1). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3)s (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2). (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3). (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1). (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1). (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9- 3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1). (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 2). (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9- 3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2). (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 2). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1). (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9- 3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1). (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 2). (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2. R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3. R9- 3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1). (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9- 1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1). (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1). (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1). (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2). (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2). (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3). (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9- 1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 2). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2). (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1). (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9- 1). (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1). (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1). (R1-3. R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3). (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1. R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9- 1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1)v (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 2) (R1-3 R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 3), (R1-3. R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2). (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3). (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9- 3) (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9- (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3). (R1-4. R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2). (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3). (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2). (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2X (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2)s (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, PM, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1). (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1. R3-5, Pr-4, R9- 1X (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4. R9-2). (RM R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3). (RM, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1). (RM, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (RM, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1). (RM, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1). (RM, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (RM, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (RM, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1). (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2). (RM, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (RM, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (RM, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1). (RM, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2). (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3). (RM, R2-2, R3-2, Pr-3, R9- 1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (RM, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (RM, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1). (RM, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (RM, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (RM, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (RM, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (RM R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2). (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (RM, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (RM, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (RM, R2-2, R3-4, Pr-2, R9- 1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (RM, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (RM R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (RM, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1). (RM, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 2). (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (RM, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (RM, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (RM R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2)t (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (RM, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2). (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (RM, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (RM, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9- 3). (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2). (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9- 1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2). (R1-5. R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2). (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2). (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1). (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9- 1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2). (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9- 1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-5, R2-2, R3-2, Pr4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3)> (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5. R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2). (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9- 1). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1). (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 2)s (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3). (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1). (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1X (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1). (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1). (R1-6. R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3X (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9- 3). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2). (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3)« (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3). (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9- 1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2). (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1). (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2). (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3). (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2). (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1). (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3). (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9- 1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2). (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9- 1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 2). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1X (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2). (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 3). (R1-6, R2-2, R3-3, PM, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9- 1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1). (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1). (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 3). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2). (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9- 3). (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3). (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9- 1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3). (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3). (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1). (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2). (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2). (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3). (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1). (R1-7. R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9- 1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1). (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2). (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3). (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1). (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3. R9-2). (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1). (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3). (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9- 1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 3). (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9- 1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1). (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2). (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9- 2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2). (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9- 3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1)> (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2)s (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9- 1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3). (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9- 2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9- 3). (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9- 1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1. R9-3). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9- 2). (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1). (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9- 3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2). (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3). (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9- 1), (R1-8, R2-1, R3-5, PM, R9-2). (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9- 2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2). (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9- 3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9- 1). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1). (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1). (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9- 2)x (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9- 3j (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9- 1). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3). (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9- 2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1). (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2). (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1). (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9- 3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2). (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1). (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3)O (Método para produzir composto da presente invenção)
Um método geral para produzir o composto da presente invenção será exemplificado abaixo. E, como extração e purificação, tratamento que é realizado em um experimento normal de química orgânica pode ser conduzido.
Síntese do composto da presente invenção pode ser realizada com referência aos procedimentos conhecidos na técnica.
Como um composto de material cru, compostos comercialmente disponíveis, compostos descritos na presente descrição, compostos descritos nas referências citadas na presente descrição, e outros compostos conhecidos podem ser utilizados.
Entre os compostos da presente invenção, existem compostos nos quais um tautômero pode estar presente, e a presente invenção inclui todos os possíveis isômeros e uma mistura dos mesmos, incluindo-os.
Quando alguém quer obter um sal do composto da presente invenção, no caso onde o composto da presente invenção é obtido em uma forma de um sal, ele pode ser purificado no estado em que se encontra e, no caso onde o composto da presente invenção é obtido em uma forma livre, um sal pode ser formado por um método normal dissolvendo ou suspendendo o composto em um solvente orgânico adequado, e adicionando um ácido ou uma base.
Além disso, o composto da presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão presentes em uma forma de adutos com água ou vários solventes (hidrato ou solvato) em alguns casos, e estes adutos são incluídos na presente invenção. Em um método de síntese geral, bem como exemplos de referência, exemplos, e exemplos de síntese intermediários, o significado de cada abreviação é como segue. DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida, NMP: N-metilpirrolidona DMI: dimetilimidazolidinona THF: tetraidrofurano Ms: metanossulfonila Ts: paratoluenossulfonila Boc: terc-butoxicarbonila DIBALH: hidreto de diisobutilalumínio WSC ou EDCI: N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HOBt: 1-hidroxibenzotriazol HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio NBS: N-bromossuccinimida NCS: N-clorossuccinimida TEMPO: radical de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila PDC: dicloromato de piridínio DEAD: azodicarboxilato de dietila DIAD: azodicarboxilato de diisopropila DMAP: 4-dimetilaminopiridina mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno DIPEA: diisopropiletilamina TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio IBX: ácido 2-iodoxibenzoico DMSO: sulfóxido de dimetila 5 NaHMDS: hexametildisilazida de sódio TFA: ácido trifluoroacético Ac: acetila TBS: terc-butildimetilsilila PEPPSI™-IPr: dicloreto de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3- cloropiri- 10 dil)paládio(ll) BEMP: 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperidro-l ,3,2-diazafosforina Síntese de composto aj de exemplo de referência (veja: exemplo de referência 1) [Fórmula química 54]
Figure img0064
(em que R é grupo protetor de carbóxi, P1 é grupo protetor de hidroxila, R2, R3, R8, R9, R10 e R11 são iguais a R2a, R3a, R8a) R9a R10ae R11a no item 1, respectivamente, R e P1 podem ser um grupo que pode ser prote- 5 gido e/ou desprotegido pelo método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. e, por exemplo, R é alquila inferior etc., e P1é arilalquila etc.)
Primeira etapa
Um composto ab pode ser obtido reagindo um composto aa que 10 é comercialmente disponível ou pode ser preparado pelo método conhecido a -20°C a 30°C, preferivelmente 0°C a 20°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas em um solvente tal como diclorometano, tolueno, THF etc. ou um solvente misto dos mesmos, adicionando gota a gota amina terciária tal como piridina, trimetilamina, N-metilmorfolina, 4- dimetilamínopiridina etc. e cloreto de benziloxiacetila .
Segunda etapa
Um composto ac pode ser obtido adicionando uma base orga- nometálica tal como hexametildisilazano de lítio, diisopropilamida de lítio, butil lítio, terc-butillitio etc. ao composto ab em um solvente tal como éter, diclorometano, THF etc. ou um solvente misto dos mesmos, na presença de cloreto de cinamoila, e realizando uma reação a -80°C a 0°C, preferivelmente -80°C a -40°C durante 1 minuto a 2 horas, preferivelmente 10 minutos a 1 hora.
Terceira etapa
Um composto ad pode ser obtido adicionando uma quantidade catalítica de um agente de oxidação tal como cloreto de rutênio e períodato de sódio, TEMPO, dióxido de manganês, bem como PDC etc. ao composto ac em um solvente tal como éter, diclorometano, THF, acetonitrila etc. ou um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a -40°C a 80°C, preferivelmente 0°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,2 horas a 3 horas.
Quarta etapa
Ácido sulfúrico concentrado e uma solução aquosa de ácido a- midossulúlico são adicionados ao composto ad a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C na presença de um solvente tal como éter, diclorometano, THF, acetonitrila, acetona, água etc. ou em um solvente misto dos mesmos. Um solução de clorito de sódio aquosa é adicionado gota a gota também na mesma temperatura para realizar uma reação durante 1 minuto a 3 horas, preferivelmente 5 minutos a 1 hora, desse modo, um composto ae pode ser obtido.
Quinta etapa
Um composto af pode ser obtido adicionando um composto R3- NH2 tendo um substituinte que corresponde a um composto objetivo ao composto ae em um solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrila etc. na presença de um agente de desidratação-condensação tal como dicicloexilcarbodiimida, carboniladiimidazol, dicicloexilcarbodiimido-N- hidroxibenzotriazol, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5,- triazin-2-il)-4- metilmorfolínio, 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio de ácido hexafluorofosfórico, WSC-HCI, HATU etc., e realizando uma reação a - 20°C a 60°C, preferivelmente -10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Sexta etapa
Um composto ah pode ser obtido adicionando um composto ag ao composto af na presença de um solvente tal como tolueno, xileno, THF, dioxano etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas sob a condição de refluxo térmico.
Sétima etapa
Um composto ai pode ser obtido adicionando trifenilfosfina e um agente de condensação tal como DEAD, DIAD etc. ao composto ah na presença de um solvente tal como THF, dioxano, acetato de etila, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas.
Oitava etapa
Submetendo o composto ai à reação de desproteção geral conhecida de um grupo protetor carboxila e um grupo protetor de hidroxila, um composto aj pode ser obtido.
Síntese de composto bk de exemplo de referência (veja: exemplo de referência 12) [Fórmula química 55]
Figure img0065
(em que P2 é grupo protetor de amino, P2 podem ser um grupo que pode ser protegido e/ou desprotegido pelo método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. e, por exemplo, P2é arilalquiloxicarbonila, alquiloxicarbonila inferior, etc. 5 cada outro símbolo é igual ao acima.)
Primeira etapa
Um composto bb pode ser obtido adicionando uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio etc. e um composto P2-L (em que L é um grupo de saída tal como halogênio, OMs 10 etc.) tendo um substituinte que corresponde a um composto objetivo a um composto ba na presença de um solvente tal como DMF, THF, dioxano, ace- tonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a -20°C a 80°C, preferivelmente 0°C a 50°C durante 0,1 hora a 6 horas, pre- ferivelmente 0,2 horas a 6 horas.
Segunda etapa
Um composto bc pode ser obtido adicionando trifenilfosfina e ftalimida ao composto bb na presença de um solvente tal como DMF, THF, 5 dioxano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, adicionando um reagente de desidratação-condensação tal como DIAD, DEAD etc., e realizando uma reação a -10°C a 60°C, preferivelmente 0°C a 50°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,2 horas a 12 horas.
Terceira etapa
Um composto bd pode ser obtido adicionando hidrato de hidrazi- na ou metilhidrazina ao composto bc na presença de um solvente tal como metanol, THF, dioxano, acetonitrila, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a -10°C a 80°C, preferivelmente 10°C a 60°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas.
Quarta etapa
Um composto be pode ser obtido adicionando Boc2O ao composto bd na presença de um solvente tal como THF, dioxano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a -10°C a 80°C, preferivelmente 10°C a 60°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferi- 20 velmente 1 a 12 horas.
Quinta etapa
Um composto bf pode ser obtido submetendo o composto be à reação de desproteção geral conhecida de um grupo protetor de amino.
Sexta etapa
Um composto bh pode ser obtido adicionando um composto bg ao composto bf na presença de um solvente tal como tolueno, THF, dioxano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 20°C a 110°C, preferivelmente 40°C a sob refluxo térmico durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Sétima etapa
HCI-acetato de etila, HCI-dioxano, ácido fórmico etc. são adicionados ao composto bh, e eles são reagidos a 0°C a 40°C, preferivelmente 0°C a 20°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa é adicionada, e a mistura é agitada, desse modo, um composto bi pode ser obtido.
Oitava etapa
Um composto bj pode ser obtido adicionando uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de césio etc. e um composto R3-L (L é um grupo de saída tal como halogênio, OMs etc.) ao composto bi na presença de um solvente tal como DMF, THF, DMA, NMP etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas.
Nona etapa
Um composto bk pode ser obtido submetendo o composto bj à reação de desproteção geral conhecida de um grupo protetor carboxila e um grupo protetor de hidroxila.
Síntese de composto cd de exemplo de referência (veja: exemplos de referência 28 e 43)
Figure img0066
(em que cada símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto cb pode ser obtido adicionando amina terciária tal como trietilamina, DMAP, morfolina etc. ou uma base tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio etc. a um composto ca na presença de um solvente tal como THF, dioxano, acetonitrila, água etc. ou em um solvente misto dos mesmos, adicionando Boc2O, e realizando uma reação a -10°C a 80°C, preferivelmente 10°C a 60°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas.
Segunda etapa
Um composto cc pode ser obtido adicionando trifenilfosfina e ftalimida ao composto cb na presença de um solvente tal como DMF, THF, 5 dioxano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, adicionando um reagente de desidratação-condensação tal como DIAD, DEAD etc., e realizando uma reação a -10°C a 60°C, preferivelmente 0°C a 50°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,2 horas a 12 horas.
Terceira etapa
Um composto cd pode ser obtido adicionando hidrato de hidrazi- na ao composto cc na presença de um solvente tal como metanol, THF, dioxano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a -10°C a 80°C, preferivelmente 10°C a 60°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas.
Síntese de composto dg de exemplo de referência (veja: exem plos de referência 36, 41, e 46) [Fórmula química 57]
Figure img0067
(em que B1 e B2 são iguais àqueles de item 1, e cada outro símbolo é igual ao acima).
Primeira etapa
Um composto db pode ser obtido submetendo o composto da 5 obtido pelo mesmo método como o método de síntese de bi à reação de desproteção de carboxila geral conhecida.
Segunda etapa
Um composto descarbonizado dc pode ser obtido reagindo o composto db durante 1 minuto a 2 horas sob irradiação de micro-ondas em 10 um solvente tal como difenil éter etc. E, um composto descarbonizado d pode ser obtido adicionando cobre em um solvente de quinolina, e realizando uma reação a 180°C durante 2 a 48 horas.
Terceira etapa
Um composto bd pode ser obtido adicionando uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de litio, carbonato de césio etc. e um composto R3-L (L é um grupo de saída tal como halogênio, OMs etc.) ao composto da obtido pelo método descrito no exemplo de referência 12 na presença de um solvente tal como DMF, THF, DMA, NMP etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas.
Quarta etapa
Um composto de pode ser obtido pelo mesmo método daquele da Primeira etapa .
Quinta etapa
Um composto df pode ser obtido pelo mesmo método daquele da segunda etapa .
Sexta etapa
Um composto df pode ser obtido pelo mesmo método daquele da terceira etapa.
Sétima etapa
Um composto dg pode ser obtido submetendo o composto df à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto ec de exemplo de referência (veja: exemplo de referência 48]
Figure img0068
(em que cada símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
A base tai como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilami- na etc. e cloroformiato de etila são adicionados a um composto ea na presença de um solvente tai como THF, dioxano, diclorometano, tolueno etc. ou em um solvente misto dos mesmos. Um agente de redução tendo um baixo poder de redução tal como boroidreto de sódio etc. é adicionado também, e a reação é realizada a -20°C a 60°C, preferivelmente -10°C a 20°C durante 0,2 hora a 12 horas, preferivelmente 0,5 hora a 6 horas, desse modo, um composto eb pode ser obtido.
Segunda etapa
Um composto ec pode ser obtido submetendo o composto eb à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto fh de exemplo de referência (veja: exemplo de referência 50)
Figure img0069
(em que R1 é um grupo que corresponde a R1a no item 1, e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto fb e trifenilfosfina são adicionados a um composto fa na presença de um solvente tal como THF, diclorometano, dioxano, ace- tonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos. DIAD é adicionado também, e uma reação é realizada a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas, desse modo, um composto fc pode ser obtido.
Segunda etapa
Um composto fd pode ser obtido adicionando uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de césio etc. e tiol tal como benzenotiol etc. ao composto fc na presença de um solvente tal como THF, dioxano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Terceira etapa
Um composto ff pode ser obtido adicionando um composto fe tendo um substituinte que corresponde a um composto objetivo ao composto fd em um solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrila etc. na presença de um agente de desidratação-condensação tal como dicicloexil- carbodiimida, carboniladiimidazol, dicicloexilcarbodiimido-N- hidroxibenzotriazol, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5- triazin-2-il)-4- metilmorfolínio, 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio de ácido hexafluorofosfórico, WSOHCI etc., e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 1 hora a 48 horas, preferivelmente 2 horas a 24 horas.
Quarta etapa
Um composto fd pode ser obtido submetendo o composto ff à reação de desproteção geral conhecida com respeito a um grupo P2 sobre um grupo amino, subsequentemente, adicionando uma base tal como uma solução de carbonato de sodio aquosa, uma solução de carbonato de potássio aquosa etc. em um solvente tal como água, etanol, metanol, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 20°C a 80°C, preferivelmente 20°C a 70°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferi-velmente 1 hora a 6 horas.
Quinta etapa
Um composto fh pode ser obtido submetendo o composto fg à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto ga de exemplo de referência (veja: exem-pio de referência 51)
Figure img0070
(em que cada símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto ga pode ser obtido submetendo um composto dd à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Sintese de composto hh de exemplo de referência (veja: exemplo de referência 52)
Figure img0071
(em que cada símbolo é igual ao acima) Primeira etapa
Um composto hb pode ser obtido adicionando cloridrato de O,Ndimetilhidroxi1amina a um composto ha em um solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrila etc. na presença de um agente de desidratação- condensação tal como dicicloexilcarbodiimida, carboniladiimidazol, dicicloe- xilcarbodiimido- N-hidroxibenzotriazol, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio de ácido hexafluorofosfórico, WSOHCI, HATU etc., adicionando uma base terciária tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina etc., e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Segunda etapa
Um composto hc pode ser obtido adicionando um reagente Grignard (R-MgBr) ao composto hb a -80°C a -40°C na presença de um solvente tal como THF, éter, diclorometano, dioxano etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a -80°C a 0°C, preferivelmente -60°C a -20°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 6 horas.
Terceira etapa
Um composto hd pode ser obtido adicionando mCPBA ao composto hc na presença de um solvente tal como clorofórmio e diclorometano, e realizando uma reação a -20°C a 30°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,5 hora a 6 horas.
Quarta etapa
Um composto he pode ser obtido adicionando uma solução de hidróxido de sódio aquosa ao composto hd na presença de um solvente tal como etanol etc., e realizando uma reação a 0°C a 120°C, preferivelmente 30°C a 90°C durante 1 minuto a 10 horas, preferivelmente 30 minutos a 120 minutos.
Quinta etapa
Um composto hf pode ser obtido submetendo o composto he à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Sexta etapa
Um composto hg pode ser obtido adicionando um composto R- Br etc. que corresponde a um composto objetivo a um composto he na pre- sença de um solvente tal como clorofórmio, diclorometano, THF, tolueno etc. ou em um solvente misto dos mesmos, adicionando uma base de metal tal como hidreto de sódio, metilato de sódio, n-butillitio etc., e realizando uma reação a -20°C a 120°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas.
Sétima etapa
Um composto hh pode ser obtido submetendo o composto hg à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto ic de exemplo de referência (veja: exemplo de referência 53)
Figure img0072
(em que cada símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Amina terciária tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina etc., e um reagente de cloração tal como clorocarbonato de etila, e cloroformiato de etila são adicionados a um composto ia na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e a mistura é agitada a 0 °C a 30 °C durante 0,1 hora a 1 hora. Um composto R-SO2-NH2 (por exemplo: metanossulfonilamida) que corresponde a uma substância objetiva e DMAP são adicionados também, e uma reação é realizada a 40 °C a 100 °C, preferivelmente 40 °C a 80 °C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas, desse modo, um composto ib pode ser obtido.
Segunda etapa
Um composto ic pode ser obtido submetendo o composto ib à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecido.
Síntese de composto je de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 54)
Figure img0073
(em que cada símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Amina terciária tal como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropi- letilamina etc. e cloroformiato de etila ou clorocarbonato de etila são adicionados a um composto ja na presença de um solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, tolueno, DMF etc. ou em um solvente misto dos mesmos. Um agente de redução tendo baixa reatividade tal como boroidreto de sódio etc. é adicionado também, e uma reação é realizada a -20 °C a 40 °C, preferivelmente -10 °C a 20 °C durante 0,2 hora a 12 horas, preferivelmente 0,5 hora a 6 horas para obter um intermediário de álcool. Este intermediário é dissolvido em diclorometano, clorofórmio, etc., um agente de oxidação tal como TEMPO, dióxido de manganês, PDC etc. é adicionado, e uma reação é realizada a -40 °C a 30 °C, preferivelmente 0 °C a 30 °C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas, desse modo, um composto jb pode ser obtido.
Segunda etapa
Um composto jc pode ser obtido adicionando 28 % de amónia aquosa e iodo ao composto jb na presença de um solvente tal como THF, dioxano, diclorometano etc., e realizando uma reação a 0 °C a 40 °C, prefe- rivelmente 10 °C a 30 °C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas.
Terceira etapa
Um composto jd pode ser obtido adicionando azida de sódio, e amina terciária tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina etc. ao composto jc na presença de um solvente tal como tolueno, xileno, THF, dioxano etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Quarta etapa
Um composto je pode ser obtido submetendo o composto jd à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de compostos kd e kf de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 56 e derivado deste)
Figure img0074
(em que Rm é alquila inferior, R é um substituinte que corresponde a um composto objetivo, W é -C(=O)- ou -SO2-, e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Amina terciária tal como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropi- letilamina etc. e cloroformiato de etila ou clorocarbonato de etila são adicionados a um composto ka na presença de um solvente tal como THF, dioxa- no, diclorometano, tolueno, DMF etc. ou em um solvente misto dos mesmos. Azida de sódio é adicionada também para realizar uma reação a 0°C a 40°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Depois disso, um álcool (Rm-OH) é adicionado, e uma reação é realizada a 20°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 50°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas, desse modo, um composto kb pode ser obtido.
Segunda etapa
Um composto kc pode ser obtido adicionando uma base tal como uma solução de hidróxido de sódio aquosa, uma solução de hidróxido de potássio aquosa etc. ao composto kb em um solvente tal como etanol, metanol, água etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 20°C a 80°C, preferivelmente 40°C a 60°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Terceira etapa
Um composto kd pode ser obtido submetendo o composto kC à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Quarta etapa
Um composto ke pode ser obtido adicionando cloreto de ácido (R-CO-CI) ou cloreto de sulfonila (R-SO2-CI) que corresponde a uma substância objetiva a um composto kc em um solvente tal como THF, dioxano, tolueno, diclorometano etc., adicionando amina terciária tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina etc. quando necessário, e realizando uma reação a -20°C a 40°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas.
Quinta etapa
Um composto kf pode ser obtido submetendo o composto ke à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto Ic de exemplo de referência (veja: Exemplo de referên- cia 60)
Figure img0075
(em que R é um substituinte que corresponde a um composto objetivo, e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Hidreto de sódio é adicionado a um composto la em um solvente tal como THF, diclorometano, DMF etc. R-L (L é um grupo de saída tal como halogênio, OMs etc.) que corresponde a uma substância objetiva é adicionado também, e uma reação é realizada a -20°C a 40°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas, desse modo, um composto 1b pode ser obtido.
Alternativamente, um composto lb pode ser obtido adicionando formaldeído a um composto 1a em um solvente de ácido fórmico, e realizando uma reação a 70°C a 110°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Segunda etapa
Um composto lc pode ser obtido submetendo o composto lb à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto md de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 61) [Fórmula química 66]
Figure img0076
(em que R é um substituinte que corresponde a um composto objetivo, e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um corpo protegido por amino mb pode ser obtido adicionando Boc2O etc. a um composto ma em um solvente tal como THF, dioxano, acetonitrila, água etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e submetendo isto a uma reação de proteção de amina.
Segunda etapa
Hidreto de sódio é adicionado a um composto mb em um solvente tal como THF, diclorometano, DMF etc. R-L (L é um grupo de saída tal como halogênio, OMs etc.) que corresponde a uma substância objetiva é adicionado também, e uma reação é realizada a -20°C a 40°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas, desse modo, um composto mc pode ser obtido.
Terceira etapa
Um composto md pode ser obtido submetendo o composto mC à reação de desproteção de grupo hidroxila e grupo amino geral conhecida. Síntese de composto nc e o composto ne de exemplo de referência (veja: exemplos de referência 63 e 64) [Fórmula química 67]
Figure img0077
LEGENDA DA FIGURA: halogênio (em que X é halogênio, M é éster de ácido borônico tal como B(O-fenil)3 etc., e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto nb pode ser obtido adicionando um reagente de halogenação (por exemplo NBS, NCS, bromo etc.) a um composto na em um solvente tal como diclorometano, tolueno, THF, dioxano etc., e realizando uma reação durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 10 horas sob a condição de refluxo de superaquecimento.
Segunda etapa
Um composto nc pode ser obtido submetendo o composto nb à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Terceira etapa
Éster de ácido borônico (R-M) que corresponde a uma substân cia objetiva é adicionado a um composto nb em um solvente tal como tolueno, THF, DMF etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e a base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio etc. é adicionada. Um catalisador de paládio 0-valente (por exemplo: Pd(PPh3)4) é adi- cionado também sob corrente de nitrogênio, e uma reação é realizada a 60°C a 120°C, preferivelmente 80°C a 110°C durante 1 hora a 48 horas, preferivelmente 2 horas a 24 horas, desse modo, um composto nd pode ser obtido.
Quarta etapa
Um composto ne pode ser obtido submetendo o composto nd à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto oh de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 65)
Figure img0078
(em que R é um grupo de proteção carboxila tal como alquila inferior etc., R7 é o mesmo como R7a no item 1, L1 é um grupo de saída tal como halogênio, OMs, OTs etc., e outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto ob pode ser obtido adicionando clorito de sódio e ácido amidossulfúrico a um composto oa na presença de um solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, acetonitrila etc., e realizando uma reação a 0°C a 40°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Segunda etapa
Um composto oc pode ser obtido adicionando um agente de condensação tal como HATU, WSOHCI etc. ao composto ob na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., adicionando amina (R3- NH2) que corresponde a uma substância objetiva, e amina terciária tal como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Terceira etapa
Um composto od pode ser obtido adicionando carbonato de potássio, carbonato de sódio, e O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina ao composto oc na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Quarta etapa
Um composto oe pode ser obtido adicionando R5-C(=O)-R6 e ácido acético ao composto od na presença de um solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etc., e realizando uma reação a 60°C a 120°C, preferivelmente 80°C a 110°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Quinta etapa
Um composto of pode ser obtido adicionando um composto R7- L1 que corresponde a um substância objetiva, e a base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio etc. ao composto oe na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas Sexta etapa
Um composto og pode ser obtido submetendo o composto da reação de desproteção de grupo carboxila geral conhecida.
Sétima etapa
Um composto oh pode ser obtido submetendo o composto og à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto pg de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 95)
Figure img0079
(em que cada símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto pb pode ser obtido adicionando amónia aquosa a um composto pa, e realizando uma reação a 0°C a 30°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Segunda etapa
Um composto pc pode ser obtido adicionando um agente de 15 condensação tal como HATU, WSOHCI etc. ao composto pb na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc. ou em um solvente mis- to dos mesmos, adicionando amina (R3-NH2) que corresponde a uma substância objetiva e, se necessário, amina terciária tal como trietilamina, N- metilmorfolina etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Terceira etapa
Um composto pd pode ser obtido adicionando carbonato de potássio, carbonato de sódio, e O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina ao composto pc na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Quarta etapa
Um composto pe pode ser obtido adicionando R5-C(=O)-R6 e ácido acético ao composto pd na presença de um solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etc., e realizando uma reação a 60°C a 120°C, preferivelmente 80°C a 110°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas.
Quinta etapa
Um composto pf pode ser obtido adicionando um composto R7- L1 que corresponde a um substância objetiva, e a base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio etc. ao composto pe na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Sexta etapa
Um composto pg pode ser obtido submetendo o composto pf à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto qg, Composto qi, e o composto qk de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 128) [Fórmula quimica 70]
Figure img0080
tássio, carbonato de sódio, e O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina ao composto qc na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 10°C a 60°C, . preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 5 hora a 24 horas.
Terceira etapa
Um composto pe pode ser obtido adicionando R5-C(=O)-R6 e ácido acético ao composto qd na presença de um solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e reali- 10 zando uma reação a 60°C a 120°C, preferivelmente 80°C a 110°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas.
Altemativamente, um composto qe pode ser obtido realizando f uma reação a 100°C a 200°C durante 5 minutos a 1 hora sob condição de irradiação de micro-ondas em um solvente tal como etanol, álcool de isopro- 15 pila etc.
Quarta etapa
Um composto qf pode ser obtido adicionando um composto R - L1 que corresponde a um substância objetiva, e a base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio etc. ao composto qe na 20 presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas. Quinta etapa
Um composto qg pode ser obtido submetendo o composto qf à 25 reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Sexta etapa
Um composto qh pode ser obtido submetendo o composto qf à reação de desproteção de grupo carboxila geral conhecida.
Sétima etapa
Um composto qi pode ser obtido submetendo o composto qh à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Oitava etapa
Um composto qj pode ser obtido adicionando um agente de con-densação tal como HATU, WSOHCI etc. a um composto qh na presença de um solvente tal como piridina, DMF, DMA, NMP, THF etc. ou em um solvente misto dos mesmos, adicionando um composto HNRZ7RZ8 e, se necessário, 5 amina terciária tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Nona etapa
Um composto qk pode ser obtido submetendo o composto qj à 10 reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto qq de exemplo de referência, composto qs de exemplo de referência, composto qu de exemplo de referência, e o composto qw de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 128) [Fórmula química 71]
Figure img0081
(em que RZ2, RZ4, RZ9, RZ1°, e Rz13 são iguais a RC2, RC4, RC9, RC1°, e RC13 no item 1, e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto qm pode ser obtido adicionando um agente de condensação tal como HATU, WSOHCI, etc. a um composto qa na presença de um solvente tal como piridina, DMF, DMA, NMP etc. ou em um solvente misto dos mesmos, adicionando um composto ql e, se necessário, amina terciária tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Segunda etapa I
Um composto qn pode ser obtido adicionando carbonato de po tássio, carbonato de sódio, e O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina ao composto qm na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Terceira etapa
Um composto pe pode ser obtido adicionando R5-C(=O)-R6 e ácido acético ao composto qn na presença de um solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP, THF etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 60°C a 120°C, preferivelmente 80°C a 110°C durante 15 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas.
Alternativamente, um composto qo pode ser obtido realizando uma reação a 100°C a 200°C durante 5 minutos a 1 hora sob condição de irradiação de micro-ondas em um solvente tal como etanol etc.
Quarta etapa
Um composto qp pode ser obtido adicionando um composto R7- L1 que corresponde a um substância objetiva, e a base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc. ao composto qo na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferi- 25 velmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Quinta etapa
Um composto qq pode ser obtido submetendo o composto qp à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Sexta etapa
Um composto qr pode ser obtido submetendo o composto qp à reação de desproteção de grupo amino geral conhecida.
Sétima etapa
Um composto qs pode ser obtido submetendo o composto qr à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Oitava etapa
Um composto qt pode ser obtido adicionando um composto RZ1°- L1 que corresponde a um substância objetiva, e a base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc. ao composto qr na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Nona etapa
Um composto qu pode ser obtido submetendo o composto qt à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Décima etapa
A base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio etc. é adicionada ao composto qr na presença de um solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, acetonitrila, etc. Um composto (RZ4COCI,RZ2SO2CI, OU RZ13OCOCI) que corresponde a uma substância objetiva é lentamente adicionado também, e uma reação é realizada a -20°C a 60°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas, desse modo, um composto qv pode ser obtido.
Décima primeira etapa
Um composto qw pode ser obtido submetendo o composto qv à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto rb de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 155)
Figure img0082
(em que cada símbolo é igual ao acima)
Um composto rb pode ser obtido adicionando um composto R3NH2 tendo um substituinte que corresponde a um composto objetivo a um composto ra na presença de um agente de desidratação-condensação tal 5 como dicicloexilcarbodiimida, carboniladiimidazol, dicicloexilcarbodiimido-N- hidroxibenzotriazol, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio, 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio de ácido hexafluorofosfórico, WSOHCI, HATU, etc. em um solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrila, etc. ou em um solvente misto dos 10 mesmos, e realizando uma reação a -20°C a 60°C, preferivelmente -10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Alternativamente, um composto rb pode ser obtido adicionando um reagente de acilação tal como difenilclorofosfato, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, etc. a um composto ra na presença ou ausência de uma base 15 tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, etc. na presença de um solvente tal como THF, dioxano, diclorometano, DMF, etc. para gerar cloreto de ácido, adicionando um composto R3-NH2 tendo um substituinte que corresponde a um composto objetivo, e realizando uma reação a -20°C a 60°C, preferivelmente -10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 ho- 20 ras, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas.
Síntese de composto sl de exemplo de referência (veja: Exemplo de referência 49)[Fórmula química 73]
Figure img0083
(em que P3 é um grupo protetor de amino, e pode ser um grupo que pode ser protegido e/ou desprotegido pelo método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. e, por exemplo, P3é aril alquiloxicarbonila inferior, alquilcarbonila inferior, etc. B é o mesmo como grupo substituinte D no item 1, e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto sb pode ser obtido adicionando um reagente oxi- dante tal como Periodinano Dess Martin , dióxido de manganês, PDC, etc, a um composto sa na presença de um solvente tal como diclorometano, THF, dioxano, tolueno etc., e realizando uma reação a -20°C a 60°C, preferível- mente 0°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas.
Segunda etapa
Um composto sd pode ser obtido adicionando sulfato de sódio e um aminoálcool sc que corresponde a uma substância objetiva ao composto sb na presença ou ausência de um solvente tal como tolueno, THF etc., e realizando uma reação a 0°C a 80°C, preferivelmente 20°C a 60°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas.
Terceira etapa
Um composto se pode ser obtido submetendo o composto sd à reação de desproteção de grupo amino geral conhecida.
Quarta etapa
Um composto sg pode ser obtido adicionando um composto sf ao composto se na presença de um solvente tal como tolueno, THF, dioxano etc., e realizando uma reação a 40°C a 110°C, preferivelmente 60°C a 100°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Quinta etapa
Um composto sh pode ser obtido submetendo o composto sg à reação de desproteção de grupo amino geral conhecida e, depois disso, realizando uma reação a 40°C a 110°C, preferivelmente 60°C a 100°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,2 horas a 6 horas na presença de um solvente tal como tolueno, THF, dioxano, etc.
Sexta etapa
Um composto si pode ser obtido submetendo o composto sh à reação de desproteção de grupo carboxila geral conhecida.
Sétima etapa
Um composto sj pode ser obtido submetendo o composto si à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Oitava etapa
Um composto descarbonizado sk pode ser obtido reagindo o composto si durante 1 minuto a 2 horas sob irradiação de micro-ondas em um solvente tal como difenil éter etc.
Nona etapa
Um composto si pode ser obtido submetendo o composto sk à reação de desproteção de grupo hidroxila geral conhecida.
Síntese de composto un de exemplo de referência (veja: Exemplo de refe- 5 rência 177)
Figure img0084
(em que L1 representa um grupo de saída tal como halogênio, OMs, OTs etc., e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um composto ub pode ser obtido submetendo um composto ua a uma reação de proteção de grupo amino secundário.
Segunda etapa
Um composto uc pode ser obtido submetendo o composto ub a uma reação de proteção de grupo amino geral.
Terceira etapa
Um composto ue pode ser obtido adicionando um composto R7- L1 que corresponde a um composto objetivo ao composto uc na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, etc. e a base tal como NaH etc., e realizando uma reação a 0°C a 80°C, preferivelmente 20°C a 60°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas.
Quarta etapa, Quinta etapa (em que R3 e R7 podem ser ligados adjacentemente e, neste caso, a quarta etapa e a quinta etapa são realizadas simultaneamente)
Um composto ue pode ser obtido reagindo um composto ud se-quencialmente com compostos que correspondem a um composto objetivo, R3-L1 e R7-L1 na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP etc. e a base tal como NaH etc.
Sexta etapa
Um composto ug pode ser obtido submetendo um composto uf a uma reação de proteção de grupo amino secundário.
Sétima etapa
Um composto uh pode ser obtido submetendo o composto ug a uma reação de proteção de grupo amino secundário.
Oitava etapa
Um composto ue pode ser obtido adicionando uma base tal como NaH etc. ao composto uh na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação com um composto R3-L1 que corresponde a um compos- to objetivo.
Nona etapa
Um composto uj pode ser obtido submetendo o composto ue a uma reação de desproteção de amina secundária geral.
Décima etapa
Um composto ul pode ser obtido adicionando um agente de condensação tal como HATU, WSOHCI etc. a um composto uk na presença de um solvente tal como DMF, DMA, THF, etc., adicionando amina uj que corresponde a um substância objetiva, e amina terciária tal como piridina, trieti- lamina, N-metilmorfolina etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Décima primeira etapa
Um composto um pode ser obtido submetendo o composto ul a uma reação de proteção de grupo amino geral.
Décima segunda etapa
Um composto un pode ser obtido adicionando R5-C(=O)-R6, a- mina terciária tais como, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, etc. e ácido acético, ao composto um na presença de um solvente tal como tolueno, DMF, DMA, NMP etc., e realizando uma reação a 60°C a 120°C, preferivelmente 80°C a 100°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Síntese de composto te de exemplo de referência
Figure img0085
(em que R' pode ser um grupo que pode ser protegido e/ou desprotegido pelo método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. e, por exemplo, R'é alquila inferior etc. X é halogênio, e cada outro símbolo é igual ao acima)
Primeira etapa
Um álcool (P1-OH) que corresponde a uma substância objetiva é adicionado a uma base organometálica tal como terc-pentóxido de sódio, n- butillítio, terc-butillítio etc. em um solvente tal como THF, éter, diclorometano, DMI, DMF, DMA, etc. ou em uma solução mista dos mesmos. Uma solução de um composto ta é adicionada gota a gota também, e uma reação é realizada a -20°C a 40°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,1 hora a 12 horas, preferivelmente 0,5 hora a 6 horas, desse modo, um composto tb pode ser obtido.
Segunda etapa
Um composto tc pode ser obtido adicionando N,N- dimetilformamidodimetilacetal ao composto tb em um solvente tal como THF, dioxano, tolueno, acetato de etila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, ou sem um solvente, e realizando uma reação a 0°C a 80°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Terceira etapa
Um composto td que corresponde a uma substância objetiva é adicionado a uma base organometálica tal como terc-pentóxido de sódio, n- butillitio, terc-butillítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio etc. em um solvente tal como THF, éter, DMI, metanol, etanol, etc. ou em um solvente misto dos mesmos. Uma solução do Composto tc é adicionado gota a gota também, uma reação é realizada a -20°C a 60°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas e, depois disso, um ácido tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico etc. é adicionado para realizar uma reação a -20°C a 60°C, preferivelmente 0°C a 30°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas, desse modo, um composto te pode ser obtido.
Síntese de composto tm de exemplo de referência e o compost tp de exemplo de referência (veja: exemplos de referência 165, e 169)
Figure img0086
(em que Rp pode ser um grupo de proteção acetal que pode proteger e/ou pode ser desprotegido pelo método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. e, por exemplo, Rpé alquila inferior etc. cada outro símbolo é igual ao acima)
Um composto th pode ser obtido adicionando alilamina a um composto tf que pode ser sintetizado pelo mesmo método como aquele de um composto te na presença de um solvente tal como etanol, THF, dioxano, acetonitrila, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 80°C, preferivelmente 20°C a 60°C durante 0,5 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Segunda etapa
Um composto ti pode ser obtido adicionando um composto tg a um composto tf na presença de um solvente tal como etanol, THF, dioxano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 80°C, preferivelmente 20°C a 60°C durante 0,5 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Terceira etapa
Um composto tj pode ser obtido adicionando diidrato de osmato de potássio, periodato de sódio, e água ao composto th na presença de um solvente tal como THF, acetato de etila, dioxano, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Alternativamente, um composto tj pode ser obtido introduzindo ozônio ao Composto th a -10°C a 20°C na presença de um solvente tal como THF, acetato de etila, dioxano etc. ou em um solvente misto dos mesmos e, subsequente para conclusão da reação, adicionando ácido zinco-acético, (EtO)3P, ou sulfeto de dimetila.
Quarta etapa
Um composto tk pode ser obtido adicionando um ácido tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido paratoluenossulfônico, etc. ao composto ti em um solvente tal como acetona, acetonitrila, etanol, água, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, ou adicionando ácido sulfúrico em um solvente de ácido fórmico, e realizando uma reação a 0°C a 90°C, preferivelmente 20°C a 80°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Quinta etapa
Um composto tm pode ser obtido adicionando um composto tl e ácido acético ao composto tj ou o composto tk na presença de um solvente tal como clorofórmio, diclorometano, THF, etc., e realizando uma reação a 0°C a 40°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 24 horas, prefe- rivelmente 1 hora a 12 horas.
Sexta etapa
Um composto pode ser obtido adicionando um composto tn e ácido acético ao composto tj ou o composto tk na presença de um solvente 5 tal como clorofórmio, diclorometano, THF, etc., e realizando uma reação a 0°C a 40°C, preferivelmente 10°C a 30°C durante 0,5 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Sétima etapa
Um composto tp pode ser obtido adicionando um composto B-L1 10 que corresponde a um composto objetivo ao composto to na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 80°C, preferivelmente 20°C a 60°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas.
Síntese de composto vf de exemplo de referência (veja: exem- 15 pios de referência 583, e 584) [Fórmula química 77]
Figure img0087
(em que Y1 é um substituinte correspondendo ao R3a, e Y2 é um substituinte correspondendo ao R11a. Cada outro símbolo é igual ao acima) Primeira etapa
Um composto vc pode ser obtido adicionando um composto vb 5 tendo um substituinte que corresponde a um composto objetivo a um composto va na presença de um agente de desidratação-condensação tal como dicicloexilcarbodiimida, carboniladiimidazol, dicicloexilcarbodiimido-N- hidroxibenzotriazol, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio, 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio de áci- 10 do hexafluorofosfórico, WSC‘HCI, HATU, etc. em um solvente tal como DMF, THF, diclorometano, acetonitrila etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a -20°C a 60°C, preferivelmente -10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas.
Alternativamente, um composto vc pode ser obtido adicionando 15 um reagente de acilação tal como difenilclorofosfato, cloreto de tionila, clore- to de oxalila etc. a um composto va na presença ou ausência de uma base tai como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, etc. na presença de um solvente tai como THF, dioxano, diclorometano, DMF etc., desse modo, gerando cloreto de ácido, e adicionando um composto vb tendo um substituinte que corresponde a um composto objetivo, e realizando uma reação a -20°C a 60°C, preferivelmente -10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas.
Segunda etapa
Um composto vd pode ser obtido adicionando carbonato de potássio, carbonato de sódio, e O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina ao composto vc na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etc., e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Terceira etapa
Uma reação de desproteção de um grupo de proteção acetal do composto vd pode ser realizada pelo método geral descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. Depois disso, um grupo aldeído gerado é submetido a uma reação intramolecular, desse modo, um composto ve pode ser obtido.
Por exemplo, um composto ve pode ser obtido adicionando ácido acético e/ou ácido paratoluenossulfônico ao composto vd na presença de um solvente tal como DMF, tolueno, THF, etc., e realizando uma reação a 10°C a 80°C, preferivelmente 30°C a 60°C durante 0,5 hora a 12 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas.
Quarta etapa
Um composto vf pode ser obtido adicionando um composto R'- L1 que corresponde a um substância objetiva, e uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc. ao composto ve na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etc. ou em um solvente misto dos mesmos, e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 48 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas.
Síntese de composto vf de exemplo de referência (veja: Exem- 15 pios de referência 592 etc)
Figure img0088
(em que cada símbolo é igual ao acima, e P1 pode ser um grupo que pode ser protegido e/ou desprotegido pelo método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) etc. e, por exemplo, P1é arilalquila, etc.)
Primeira etapa
Um composto wb pode ser obtido adicionando um reagente de formação de cátion (por exemplo: ácido dicloroacético) ao composto wa na presença de um solvente tal como 1,2-dicloroetano, THF, dioxano, clorofórmio, etc. e adicionando um reagente, R7-OH que corresponde a um substância objetiva, e realizando uma reação a 10°C a 60°C, preferivelmente 20°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas.
Segunda etapa
Uma base (por exemplo: 2-terc-butilimino2-dietilamino-1,3- dimetilperidro-1,3,2-diazafosforina) é adicionada ao composto wb na presença de um solvente tal como DMF, DMA, NMP, THF, etc., paraformaldeído é adicionado, e eles são reagidos a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas. Em seguida, um composto wc pode ser obtido adicionando um reagente de separação (por exemplo: cloreto de p-toluenossulfonila), e realizando uma reação a 0°C a 60°C, preferivelmente 10°C a 40°C durante 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 0,5 hora a 12 horas.
Síntese de composto de exemplo (profármaco: fórmula (I)) de composto de exemplo de referência (composto origem: fórmula (II)) (veja: Exemplos 1, 98, 105, 106, 106, 107, 108, 111, 112, 113, 122, 151, 152, 163, 177, 178, 186, 190, 192, 194, 196, 197, 199, 200, 201, e 203)
Figure img0089
(em que cada substituinte é o mesmo como no item 1)
Um composto de exemplo pode ser obtido pelo método geral incluindo converter um grupo hidroxila em um grupo éster ou grupo éter, u- sando um composto mostrado no exemplo de referência como uma fonte.
Por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5: 2157- 2161 (1985), e fornecido por The British Library - "The world's Knowledge", etc. pode ser utilizado.
A presente invenção será explicada em mais detalhes abaixo por meio de exemplos, exemplos de referência, Exemplos de Síntese Intermediários, bem como exemplos teste da presente invenção, porém a presente invenção não é limitada por eles.
Aqui abaixo, fórmulas estruturais de compostos de exemplos de referência 1 a 775 que são compostos origem, e exemplos de síntese são mostradas. Exemplo de referência 1 [Fórmula química 79]
Figure img0090
Primeira etapa
Uma solução de diclorometano (90 ml_) de Composto 1A (12,8 g, 89,4 mmol) e piridina (8,50 g, 107 mmol) foi resfriada para 1 a 3 °C, e uma 5 solução de diclorometano (90 ml_) de cloreto de benziloxiacetila (19,8 g, 107 mmol) foi adicionada gota a gota durante 50 minutos enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, a temperatura foi gradualmente elevada para 15 °C durante 60 minutos, e água gelada foi adicionada. A camada de 10 diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. Os extratos combinados foram lavados com água três vezes, lavados com an solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secados. O solvente foi destilado , e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com n- 15 hexano e, em seguida, com n-hexano-acetato de etila (1:1, v/v). Concen- tração de fração objetiva propiciou 22,2 g de composto 1B como um óleo. 1H-NMR (CDCI3) Õ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, brs), 3,24 (3H, brs), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).
Segunda etapa
Uma solução de THF de litioexamotildisilazano a 1 N (4,29 ml, 4,29 mmol) foi resfriada para -78 °C, e uma solução de THF (4 ml) de composto 1B (500 mg, 1,72 mmol) e cloreto de cinamoíla (343,2 mg, 2,06 mmol) foram adicionados gota a gota também durante 3 minutos enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 25 minutos, ácido hidroclórico a 2N (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente du-rante 10 minutos. À solução reacional foi adicionado acetato de etila, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica gel. De fração eluída com acetato de etila-n- hexano (1:1, v/v), 364,3 mg (produção de 56 %) de composto 1C foram obtidos como um sólido.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,27 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 16,2), 7,26-7,48 (10H, m), 8,45 (1H, s).
Terceira etapa
A uma solução de MeCN (5 ml) de composto 1C e cloreto de rutênio (2,76 mg, 0,0133 mmol) foi adicionada gota a gota uma solução a- quosa (8 ml) de periodato de sódio (625,8 mg, 2,93 mmol) e 96 % de ácido sulfúnco (287,4 mg, 2,93 mmol) durante 10 minutos em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 5 minutos, acetato de etila foi adicionado, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna de silica gel. De fração eluida com acetato de etila-n- hexano (1 : 1, v/v), 303,2 mg (produção de 75 %) de composto 1D foram obtidos como um óleo.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,40 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,54 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,48 (1H, s), 9,85 (1H, s).
Quarta etapa
A uma solução de MeCN (15 ml) de composto 1D (1,00 g, 3,31 mmol) foi adicionada uma solução aquosa (10 ml) de 96 % de ácido sulfúrico (421,7 mg, 4,30 mmol) e ácido amidossulúlico (642,7 mg, 6,62 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada, e uma solução aquosa (10 ml) de clorito de sódio (388,9 mg, 4,30 mmol) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 5 minutos, uma solu-ção de cloreto de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-MeOH (7 : 3, v/v). Concentração de fração objetiva propiciou 748,8 mg (produção de 71%) de composto 1E como um óleo.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (1H, brs), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,61 (2H, s), 7,38-7,44 (10H, m), 8,52 (1H, s).
Quinta etapa
A uma solução de DMF (10 ml) de composto 1E (1,00 g, 3,14 mmol) foram adicionados WSC HCI (1,20 g, 6,28 mmol) e HOBt (551,6 mg, 4,08 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 90 minutos. A solução reacional foi resfriada para 0°C, e uma solução de DMF (2 ml) de 2-metoxietanamina (236,0 mg, 3,14 mmol) foi adicionada gota a gota durante 3 minutos. A solução reacional foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v) e, em seguida, com acetato de etila-n-hexano (1 : 9, v/v). Concentração de fração objetiva propiciou 928,5 mg (produção de 79 %) de composto 1F como um óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,47-3,53 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,44 (2H, s), 7,36 (3H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,07 (1H, brs), 8,54 (1H, s).
Sexta etapa
Uma solução de xileno (2 ml) de composto 1F (500 mg, 1,33 mmol) e (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol (604,2 mg, 4,0 mmol) foi aquecida para 120 °C, e agitada durante 30 minutos. Após a solução reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e o solvente foi destilado, o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-MeOH (9:1, v/v). Concentração de fração objetiva propiciou 487 mg (produção de 72 %) de composto 1G como um óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,24-2,34 (1H, m), 2,24-3,00 (1H, m), 3,03-3,16 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,17-4,30 (1H, m), 4,36-4,47 (1H, m), 4,51-4,54 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,78 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,17-7,26 (4H, m), 7,28-7,35 (5H, m), 7,49 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,32 (1H, s).
Sétima etapa
A uma solução de THF (6 ml) de composto 1G (2,86 g, 5,63 mmol) e trifenilfosfina (2,21 g, 8,45 mmol) foi adicionada gota a gota a DEAD 40 %peso de solução de tolueno (3,68 g, 8,45 mmol) em temperatura ambiente durante 3 minutos. A solução reacional foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. De uma fração eluída com acetato de etila-MeOH (9:1, v/v), 1,37 g (produção de 50 %) de composto 1H foram obtidos como um óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,33 (3H, s), 3,57-3,80 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 6,6 Hz), 4,01-4,14 (1H, m), 4,16-4,34 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,51 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,01- 7,03 (2H, m), 7,21-7,37 (5H, m), 7,41-7,58 (1H, m), 7,64-7,69 (2H, m).
Oitava etapa
A uma solução de EtOH (6 ml) de composto 1H (1,0 g, 2,04 mmol) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (6 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi neutralizada com ácido hidroclórico a 2 N, e o sólido precipitado foi filtrado, e secado para obter 754 mg (produção de 80 %) de composto 11.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,33 (3H, s), 3,57-3,69 (4H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 3,95 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 13,8 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 7,5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,59 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 7,87 (1H, s). Nona etapa
Composto 11 (1,0 g, 2,16 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml), Pd-C a 10 % (200 mg) foi adicionado, e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi lavado com éter para obter 512 mg (produção de 64 %) de composto 1. ’H-NMR (CDCI3) δ: 6,24 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,36 (3H, s), 3,60-3,86 (5H, m), 4,14 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,47 (1H, s), 7,03-7,05 (2H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,88 (1H, s), 12,68 (1H, s), 14,83 (1H, s). Exemplo de referência 2 [Fórmula química 80]
Figure img0091
Primeira etapa
Ao 3-hidróxi-1,1-difenilpropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (5,00 g, 15,3 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (40 ml), e a mistura foi agitada durante 1 hora sob resfriamento. Após ácido trifluoroacético ser 5 destilado, tolueno foi adicionado, e destilado novamente sob pressão reduzida para obter (S)-2-amino-3,3-difenilpropan-1-ol cru. Ao (S)-2-amino-3,3- difenilpropan-1-ol resultante foram adicionados Composto 1F (5,73 g, 15,3 mmol), tolueno (50 ml), e trietilamina (6,4 ml, 45,8 mmol), a mistura foi agitada a 90 °C durante 1 hora, e resfriada para temperatura ambiente e, depois 10 disso, o solvente foi destilado . Ao resíduo resultante foi adicionado diclorometano, e a mistura foi lavada com solução de ácido hidroclórico aquosa a 2 N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa. Após separação da camada orgânica, após sulfato de magnésio ser adicionado, a mistura foi filtrada com celita, e o 15 filtrado foi destilado para obter o composto 2A semelhante a confeito (9,12 g)- MS: m/z = 585,2 [M + H]+.
Segunda etapa
O composto 2A (8,60 g, 14,7 mmol) e trifenilfosfina (7,72 g, 29,4 20 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (90 ml), e uma solução de tolueno a 2,2 M de azodicarboxilato de dietila (10,0 ml, 22,0 mmol) foi adicionada gota a gota sob resfriamento. Após a mistura ser agitada durante 2 horas sob resfriamento, e durante 18 horas sob temperatura ambiente, o solvente foi destilado . O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para obter o composto espumoso 2B (3,88 g, 6,85 mmol).
1H-NMR (DMSO-d6) õ: 1,18 (3H, m), 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,97-4,13 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 11,3 Hz), 5,08 (2H, s), 5,52 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,18-7,25 (6H, m), 7,25-7,45 (6H, m), 7,55-7,66 (6H, m). MS: m/z = 567,7 [M + Hf.
Terceira etapa
Ao Composto 2B (3,4 g, 6,0 mmol) foram adicionados etanol (36 ml), água (12 ml), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (4,5 ml, 9,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, depois disso, etanol (10 ml) e água (10 ml) foram adicionados, e a mistura foi novamente agitada durante 30 minutos. Etanol foi destilado, acetato de etila e água foram adicionados, e a mistura foi agitada vigorosamente e, depois disso, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi lavada com hidróxido de sódio a 2 N três vezes, e as camadas aquosas foram combinadas em uma camada aquosa. À camada aquosa foi adicionado acetato de etila, a mistura foi neutralizada usando ácido hidroclórico a 2 N, em seguida a mistura foi agitada vigorosamente e, depois disso, a camada de acetato de etila foi separada. À camada de acetato de etila foi adicionado sulfato de magnésio, a mistura foi filtrado com celita, e o filtrado foi destilado. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH, e o solvente foi des-tilado para obter um sólido de composto 2C (3,0 g, 5,64 mmol).
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,18 (2H, dd, J = 15,7 Hz, 10,4 Hz), 5,71 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,08-7,20 (5H, m), 7,29-7,45 (6H, m), 7,55 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H, s). MS: m/z = 539,4 [M + H]+.
Quarta etapa
Ao Composto 2C (1,50 g, 2,79 mmol) foram adicionados metanol (22 ml), e 10 % de paládio carbono - 50 % de umidade (150 mg), e a mistura foi agitada durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio. Acetato de etila (44 ml) foi adicionado, a mistura foi filtrada com celita, e o filtrado foi destilado . O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (20 ml), água (10 ml) foi adicionada, e metanol foi destilado . O precipitado foi filtrado, e secado para obter o composto 2 (1,15 g, 2,56 mmol).
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 3,15 (3H, s), 3,50-3,70 (5H, m), 4,19 (1H, dd, J = 13,8 Hz, 3,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10-7,27 (6H, m), 7,34 (1H, m), 7,46 (2H. t, J = 7,5 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,94 (1H, s), 12,94 (1H, s), 15,08 (1H, s). MS: m/z = 449,4 [M + H]+. Exemplo de referência 3
Figure img0092
De acordo com o exemplo de referência 2, Composto 3 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,15 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,52-3,70 (4H, m), 3,70- 3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,92 (1H, brs), 6,98 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,03 (1H, brs), 7,08 (1H, t, 7,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, s), 10,94 (1H, brs), 15,38 (1H, brs). MS: m/z = 412,4 [M + H]+. Exemplo de referência 4 [Fórmula química 82]
Figure img0093
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 4 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) õ: 3,13 (3H, s), 3,46-3,72 (5H, m), 4,16 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,10-7,27 (6H, m), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,93 (1H, s), 15,04 (1H, s). MS: m/z = 449,3 [M + H]+ Exemplo de referência 5
Figure img0094
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 5 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 3,28 (3H, s), 3,52-3,68 (4H, m), 4,06 (1H, m), 4,25 (2H, m), 4,41 (1H, brs), 4,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,20 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,58 (1H, s), 12,48 (1H, brs), 15,55 (1H, brs). MS: m/z = 389,4 [M + H]+. Exemplo de referência 6 [Fórmula química 84]
Figure img0095
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 6 foi sin tetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,16 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 3,70- 3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,92 (1H, brs), 6,98 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (1H, brs), 7,08 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,81 (1H, s), 12,91 (1H, s), 15,36 (1H, s). MS: m/z = 412,4 [M + Hf. Exemplo de referência 7
Figure img0096
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 7 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,85-0,95 (2H, m), 1,05-1,25 (5H, m), 1,45-1,80 (8H, m), 3,28 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,93 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,80 (1H, s), 15,51 (1H, s). MS: m/z = 379,3 [M + Hf. Exemplo de referência 8 [Fórmula química 86]
Figure img0097
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 8 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 2,07 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,74 (1H, m), 3,17 (1H, s), 5 3,23 (3H, s), 3,48-3,65 (4H, m), 3,79 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,87 (1H, m), 4,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,80 (1H, s), 7,10-7,29 (5H, m), 8,59 (1H, s), 12,77 (1H, s), 15,49 (1H, s). MS: m/z = 387,3 [M + H]+. Exemplo de referência 9
Figure img0098
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 9 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 2,80 (1H, dd, J = 14,5 Hz, J2 = 8,5 Hz), 2,93 (1H, dd, 15 J = 14,4 Hz, 5,6 Hz), 3,21 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,82 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,88 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,85 (1H, s), 7,20- 7,35 (5H, m), 8,61 (1H, s), 12,79 (1H, s), 15,43 (1H, s). MS: m/z = 419,3 [M + H]+. Exemplo de referência 10 [Fórmula química 88]
Figure img0099
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 10 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1,22 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3,29 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,12 (1H, brs), 4,41 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 8,59 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,53 (1H, s). MS: m/z = 297,2 [M + H]+. Exemplo de referência 11
Figure img0100
De acordo com o exemplo de referência 2, o composto 11 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dε) õ: 1,46 (4H, brs), 1,76-1,90 (2H, m), 2,22 (1H, brs), 3,27 (3H, s), 3,57 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,07 (1H, m), 4,69 (1H, m), 8,47 (1H, s), 13,04 (1H, s), 15,52 (1H, s). MS: m/z = 337,2 [M + H]+. Exemplo de referência 12 [Fórmula química 90]
Figure img0101
Composto 12A (1,53 g, 5,80 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e água (6 ml), carbonato de potássio (2,41 g, 17,4 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada, e cloroformiato de benzila (1,09 g, 6,38 mmol) foi adicio- 5 nado gota a gota a 0°C. Após agitar a 0°C durante 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi vertida em água de bicarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido hidroclórico a 1 N e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secado com sulfato de sódio. O sol- 10 vente foi destilado para obter 2,32 g de composto 12B como uma substância *■ gomosa incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,98 (1H, brs), 3,55 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,58 (1H, m), 4,83 (1H, brs), 5,07 (2H, s), 7,16-7,39 (15H, m).
Segunda etapa
O composto 12B (1,94 g, 5,37 mmol), trifenilfosfina (2,11 g, 8,05 mmol) e ftalimida (948 mg, 6,44 mmol) foram adicionados ao THF (20 ml), e azodicarboxilato de diisopropila (2,2M em tolueno, 3,66 ml, 8,05 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 2,39 g de composto 12C como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) Õ: 3,73 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,77 (2H, d, J = 7,2 Hz) 5,02 (1H, m), 7,03-7,42 (15H, m), 7,68 (2H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz), 7,78 (2H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz).
Terceira etapa
O composto 12C (2,39 g, 4,87 mmol) foi adicionado ao THF (20 ml) e metanol (20 ml), hidrato de hidrazina (4,88 g, 97,4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. O precipitado branco foi removido por filtração, e lavado com metanol. Após o filtrado ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 99 : 1, v/v) para obter 1,41 g de composto 12D como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,63 (1H, dd, J = 13,2, 5,8 Hz), 2,86 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,53 (1H, m), 4,81 (1H, m), 5,00 (2H, d, 8,4 Hz), 7,20-7,36 (10H, m).
Quarta etapa
Composto 12D (1,41 g, 3,91 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml), e Boc2O (896 mg, 4,11 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após agitar durante 1,5 horas, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 1,77 g de composto 12E como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,41 (9H, s), 3,23 (2H, brm), 3,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,58-4,80 (3H, m), 5,00 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,15-7,29 (10H, m).
Quinta etapa
Composto 12E (1,73 g, 3,76 mmol) e paládio-carbono ativo (10 %, peso, 200 mg) foram adicionados a metanol (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio.
Após filtração com celita, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,01 g de uma substância oleosa incolor 12F.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,44 (9H, s), 2,82 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,73 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,98 (1H, s), 7,18-7,39 (10H, m).
Sexta etapa
3-(Benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (974 mg, 3,06 mmol) obtido pelo método mostrado no exemplo de Síntese Intermediário 1, e 12F (999 mg, 3,06 mmol) foram adicionados a tolueno (10 ml), e a mistura foi agitada a 110°C durante 5 horas. Após 0 solvente ser destilado sob pressão reduzida, 0 produto cru resultante foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 98 : 2, v/v) para obter 1,51 g de composto 12G como um sólido amarelo pálido.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,36 (9H, s), 3,40 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,78 (1H, m), 4,82 (1H, m), 5,11 (1,9H, d, J = 7,5 Hz), 7,10-7,38 (10H, m), 8,27 (1H, s).
Sétima etapa
Ao composto 12G (1,45 g, 2,31 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após 0 solvente ser destilado sob pressão reduzida, água de bicarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Isto foi extraído com clorofórmio, e secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) para obter 1,01 g de composto 12H como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,40 (1H, dd, J = 13,6, 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,43 (2H, d, J = 10,2 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,03-7,21 (5H, m), 7,37 (9H, m), 7,63 (2H, m). Oitava etapa
Composto 12H (50 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml), e carbonato de césio (165 mg, 0,50 mmol) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, iodometano (0,032 ml, 0,50 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) para obter 49 mg de composto 121 como um sólido incolor.
Nona etapa
Composto 121 (49 mg, 0,096 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 ml) e metanol (0,5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,24 ml, 0,48 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Após ácido hidroclórico a 1 N ser adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila, o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, 54 mg de composto 12J foram obtidos como um sólido incolor. MS: m/z = 481 [M + H]+.
Décima etapa
Ao composto 12J obtido na nona etapa foi adicionado ácido tri- fluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, pH foi ajustado para 3 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-metanol-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 26 mg de composto 12 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,01 (3H, s), 3,26 (1H, t, J = 14,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 13,5, 3,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,78 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,16- 7,70 (10H, m), 8,00 (1H, s), 13,00 (1H, s), 15,10 (1H, s). MS: m/z = 405 [M + H]+. Exemplo de referência 13 [Fórmula quimica 91]
Figure img0102
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 13 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) õ: 1,05 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,43-3,65 (3H, m), 4,22 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,81 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,15- 7,68 (10H, m), 7,97 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, s). MS: m/z = 463 [M + H]+. Exemplo de referência 14
Figure img0103
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 14 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) õ: 0,98 (3H, t, J = 7,17 Hz), 3,44-3,64 (3H, m), 4,15 (1H, dd, J = 13,7, 3,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,08-7,63 (10H, m), 7,89 (1H, s), 13,01 (1H, s), 15,06 (1H, s). MS: m/z = 419 [M + H]+. Exemplo de referência 15
Figure img0104
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 15 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,22 (1H, s), 3,47 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,17 (2H, m), 4,44 (2H, dd, J = 16,7, 3,0 Hz), 5,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,10-7,64 (10H, m), 7,98 (1H, s), 12,56 (1H, s), 15,05 (1H, brs). Exemplo de referência 16
Figure img0105
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 16 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,79 (1H, m), 7,03-7,48 (10H, m), 7,93 (1H, s), 12,82 (1H, s), 15,06 (1H, s). Exemplo de referência 17
Figure img0106
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 17 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,23 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,22 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,93 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,77 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,09-7,56 (10H, m), 7,92 (1H, s), 12,74 (1H, s), 15,06 (1H, s). Exemplo de referência 18 [Fórmula química 96]
Figure img0107
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 18 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,63 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,44 (5H, m), 4,19 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,80 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,13-7,65 (10H, m), 7,93 (1H, s), 13,02 (1H, s). MS: m/z = 463 [M + H]+. Exemplo de referência 19
Figure img0108
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 19 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 13,5, 3,4 Hz), 4,51 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,74 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,11-7,62 (10H, m), 7,93 (1H, s), 9,34 (1H, s), 12,97 (1H, s). 15,07 (1H, brs). MS: m/z = 391 [M + H]+. Exemplo de referência 20
Figure img0109
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 20 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,26 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,87 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09-7,77 (12H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (2H, m), 12,79 (1H, s), 15,07 (1H, brs). MS: m/z = 482 [M + H]+. Exemplo de referência 21
Figure img0110
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 21 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,62 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,18 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,25 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,58 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,89-7,43 (10H, m), 7,67 (1H, s), 12,94 (1H, s). MS: m/z = 433 [M + H]+. Exemplo de referência 22
Figure img0111
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 22 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,07-1,70 (5H, m), 3,04-3,34 (5H, m), 3,82 (2H, dm), 4,18 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,42 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,81 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,11-7,59 (10H, m), 7,86 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, brs). MS: m/z = 489 [M + H]+. Exemplo de referência 23 [Fórmula química 101]
Figure img0112
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 23 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) õ: 0,01-0,79 (5H, m), 3,05 (1H, dd, J = 14,1, 7,5 Hz), 3,49-3,59 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J = 14,0, 3,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 11,9 Hz). 5,82 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,11-7,62 (10H, m), 7,89 (1H, s), 12,99 (1H, s), 15,07 (1H, brs). MS: m/z = 445 [M + H]+. Exemplo de referência 24 [Fórmula química 102]
Figure img0113
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 24 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,23 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 13,2, 3,3 Hz), 4,19 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,72 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,08-7,33 (15H, m), 7,98 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,07 (1H, s). MS: m/z = 481 [M + H]+. Exemplo de referência 25 [Fórmula química 103]
Figure img0114
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 25 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,37 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 14,4, 3,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,78 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,30 (1H, s), 7,09-7,42 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,07 (1H, s). MS: m/z =486 [M + H]+. Exemplo de referência 26 [Fórmula química 104]
Figure img0115
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 26 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 3,11-3,61 (6H, m), 4,21 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,53 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,14-7,65 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,95 (1H, brs), 15,06 (1H, brs). MS: m/z = 489 [M + H]+. Exemplo de referência 27 [Fórmula química 105]
Figure img0116
]
De acordo com o exemplo de referência 12, o composto 27 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,36 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,62 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,77 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,09-7,79 (13H, m), 7,98 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 12,82 (1H, brs), 15,06 (1H, brs). MS: m/z = 482 [M + H]+. Exemplo de referência 28 [Fórmula química 106]
Figure img0117
Primeira etapa
Composto 28A (3,20 g, 17,1 mmol) foi adicionado a THF (20 ml), 5 trietilamina (2,60 ml, 18,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após Boc2O (4,09 g, 18,8 mmol) ser adicionado em temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 10 com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 5,17 g de composto 28B como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,52 (9H, s), 2,77 (2H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,93 (1H, brs), 7,20-7,35 (5H, m).
Segunda etapa
Composto 28B (4,29 g, 17,1 mmol), trifenilfosfina (5,37 g, 20,5 mmol) e ftalimida (2,76 g, 18,8 mmol) foram adicionados a THF (60 ml), e azodicarboxilato de dietila (2,2 M em tolueno, 11,6 ml, 25,6 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após a mistura ser agitada em 20 temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 2:1, v/v) para obter 6,13 g de composto 28C como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,30 (9H, s), 3,14 (1H, dd, J = 13,8, 6,2 Hz), 3,39 (2H, m), 3,87 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,81 (1H, brs), 7,16-7,19 (5H, m), 7,66 (2H, dd, J = 5,3, 3,1 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz).
Terceira etapa
Composto 28C (1,00 g, 2,63 mmol) foi adicionado a THF (7 ml) e metanol (7 ml), hidrato de hidrazina (2,63 g, 52,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. O precipitado branco foi removido por filtração, e lavado com metanol. Após 0 filtrado ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 99 : 1, v/v) para obter 249 mg de composto 28D como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 1,95 (2H, brs), 2,55-3,31 (5H, m), 5,06 (1H, brs), 7,18-7,33 (5H, m).
Quarta etapa
3-(Benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (313 mg, 0,983 mmol) e 28D (246 mg, 0,983 mmol) foram adicionados a tolueno (3 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 2,5 horas. Após 0 solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 98 : 2, v/v) para obter 320 mg de composto 28E como uma substância gomosa amarela pálida.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 3,07 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,26 (1H, s), 4,86 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,01 (2H, m), 7,24-7,38 (8H, m), 8,22 (1H, s). MS: m/z = 551 [M + Hf.
Quinta etapa
Ao composto 28E (315 mg, 0,572 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, água de bicarbonato de sódio aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) para obter 210 mg de composto 28F como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) õ: 3,07-3,15 (2H, m), 3,34 (1H, dd, J = 13,2, 6,0 Hz), 3,74 (2H. m), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,04 (2H, m), 7,32 (6H, m), 7,62 (2H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,70 (1H, s). MS: m/z = 419 [M + H]+.
Sexta etapa
Composto 28F (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml), e carbonato de césio (195 mg, 0,597 mmol) foi adicionado. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, iodoetano (0,048 ml, 0,60 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) para obter 47 mg de composto 28G como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,00-3,15 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 13,6, 1,6 Hz), 3,48 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (1H, dd, J = 13,3, 3,2 Hz), 4,15 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,50 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,04 (2H, m), 7,29-7,38 (6H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (2H, m). MS: m/z = 447 [M + H]+.
Sétima etapa
Composto 28G (47 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 ml) e metanol (0,5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,26 ml, 0,53 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Após ácido hidroclórico a 1 N ser adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila, o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após 0 solvente ser destilado sob pressão reduzida, 40 mg de com- posto 28H foram obtidos como um sólido incolor. MS: m/z = 433 [M + H]+.
Oitava etapa
Ao composto 28H obtido na sétima etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 3 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, dorofórmio-metanol-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 17 mg de composto 28 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dε) õ; 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (2H, m), 3,51-3,63 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, brs), 7,21 (5H, m), 8,07 (1H, s), 12,98 (1H, s), 15,07 (1H, brs). MS: m/z = 343 [M + Hf. Exemplo de referência 29 [Fórmula química 107]
Figure img0118
De acordo com o exemplo de referência 28, o composto 29 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 2,96 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 13,6, 3,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,98 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,57 (1H, m), 8,12 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,07 (1H, brs). Exemplo de referência 30 [Fórmula química 108]
Figure img0119
De acordo com o exemplo de referência 28, o composto 30 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,99 (2H, dd, J = 7,5, 3,6 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 13,4, 4,0 Hz), 4,73 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,99 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,18-7,29 (4H, m), 7,49 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,15 (1H, s), 12,69 (1H, s), 15,06 (1H, brs). Exemplo de referência 31 [Fórmula química 109]
Figure img0120
De acordo com o exemplo de referência 28, o composto 31 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,91 (2H, m), 3,45 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 13,6, 4,0 Hz), 4,57 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,93 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,40 (5H, m), 8,16 (1H, s), 12,86 (1H, brs), 15,06 (1H, brs). MS: m/z = 405 [M + H]+ Exemplo de referência 32 [Fórmula química 110]
Figure img0121
De acordo com o exemplo de referência 28, o composto 32 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (2H, m), 3,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 13,6, 4,0 Hz), 4,94 (1H, m), 7,23 (5H, m), 8,19 (1H, s), 9,44 (1H, brs), 12,97 (1H, s), 15,06 (1H, brs). MS: m/z = 315 [M + H]+. Exemplo de referência 33 [Fórmula química 111]
Figure img0122
De acordo com o exemplo de referência 28, o composto 33 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-ds) õ: 1,09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3,10 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,11 (1H, dd, J = 13,6, 3,8 Hz), 4,99 (1H, brs), 7,11-7,29 (5H, m), 7,99 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,06 (1H, brs). MS: m/z = 387 [M + H]+. Exemplo de referência 34 [Fórmula química 112]
Figure img0123
De acordo com o exemplo de referência 28, o composto 34 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) õ: 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,6, 9,8 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 13,7, 5,8 Hz), 3,68 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 13,6, 3,7 Hz), 4,83 (1H, quin, J = 6,8 Hz), 5,07 (1H, brs), 7,19 (5H, m), 7,90 (1H, s), 13,09 (1H, s), 15,08 (1H, brs).. MS: m/z = 357 [M + H]+ Exemplo de referência 35 [Fórmula química 113]
Figure img0124
De acordo com o exemplo de referência 28, o composto 35 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,07 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,49 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 13,7, 4,0 Hz), 4,99 (1H, m), 7,13-7,31 (5H, m), 8,18 (1H, s), 12,95 (1H, s), 15,06 (1H, brs). MS: m/z = 329 [M + H]+. Exemplo de referência 36
Figure img0125
Primeira etapa
Composto 12H (460 mg, 0,930 mmol) foi dissolvido em THF (2,5 - ml) e metanol (2,5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (2,33 ml, 4,65 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Após ácido hidroclórico a 1 N ser adicionado, e a 15 mistura ser extraída com acetato de etila, o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, 405 mg de composto 36A foram obtidos como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,45 (1H, ddd, J = 13,8, 6,9, 1,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 13,5, 2,1 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,77 (1H. d, J = 11,3 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,94-6,98 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,31-7,46 (8H, m), 7,58 (3H, m).
Segunda etapa
Composto 36A (402 mg, 0,837 mmol) foi adicionado a difenil éter (5 ml), e a mistura foi agitada a 245°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi vertida em n-hexano, e o sólido precipitado foi filtrado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 99 : 1, v/v) para obter 164 mg de composto 36B como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,36 (1H, dd, J = 13,0, 7,0 Hz), 3,72 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,49 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,38 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,99 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,60 (2H, m).
Terceira etapa
Composto 36B (40 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml), e carbonato de césio (179 mg, 0,55 mmol) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, iodometano (0,029 ml, 0,46 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) para obter 44 mg de composto 36C como uma substância gomosa incolor. Quarta etapa
Ao composto 36C obtido na terceira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 24 mg de composto 36 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,93 (3H, s), 3,17 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 13,6, 3,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 9,3, 3,4 Hz), 5,99 5 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (4H, m), 7,30 (3H, m), 7,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,2 Hz). MS: m/z = 361 [M + H]+. Exemplo de referência 37 [Fórmula química 115]
Figure img0126
De acordo com o exemplo de referência 36, o composto 37 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,16 (2H, d, J = 13,3 Hz), 4,05 (1H, d, J = 10,5 Hz), 15 4,15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,74 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21 (15H, m). MS: m/z = 437 [M + H]+. Exemplo de referência 38 [Fórmula química 116]
Figure img0127
De acordo com o exemplo de referência 36, o composto 38 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,57 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,21-3,31 (5H, m), 4,07 25 (1H, dd, J = 13,5, 3,7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,3 Hz), 12,31 (1H, brs). MS: m/z = 419 [M + H]+. Exemplo de referência 39 [Fórmula química 117]
Figure img0128
De acordo com o exemplo de referência 36, o composto 39 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 3,12 (1H, dd, J = 13,6, 5,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 9,5 10 Hz), 4,44 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,14-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,5 Hz), 9,09 (1H, d, J = 5,2 Hz). MS: m/z = 347 [M + H]+. Exemplo de referência 40 [Fórmula química 118]
Figure img0129
De acordo com o exemplo de referência 36, o composto 40 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 2,88-3,15 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,53-3,73 (5H, m), 20 3,99 (1H, dd, J = 13,27, 3,97 Hz), 4,56-4,60 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,08-7,30 (6H, m). Exemplo de referência 41 [Fórmula química 119]
Figure img0130
Primeira etapa
Composto 41A (290 mg, 0,555 mmol) sintetizado de acordo com o exemplo de referência 12 foi adicionado a difenil éter (5 ml), e a mistura foi agitada a 245°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi vertida em n-hexano, e o sólido precipitado foi filtrado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 99 : 1 -» 97 : 3, v/v) para obter 86 mg de composto 41B como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,76 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,43- 3,52 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 13,6, 3,5 Hz), 4,22 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,52 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,86-4,95 (1H, m), 5,37 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,67 (2H, m).
Segunda etapa
Ao composto 41B obtido na primeira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 45 mg de composto 41 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,82 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 13,6, 3,4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,77-4,86 (1H, m), 5,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,15- 7,48 (8H, m), 7,63 (2H, d, J = 7,7 Hz) 12,51 (1H, Brs). MS: m/z = 389 [M + H]+. Exemplo de referência 42
Figure img0131
De acordo com o exemplo de referência 41, o composto 42 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 4,05 (1H, dd, J = 13,9, 3,5 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,38 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (6H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,2 Hz). MS: m/z = 405 [M + H]+. 10 Exemplo de referência 43 [Fórmula química 121]
Figure img0132
Primeira etapa
Composto 43A (2,00 g, 6,11 mmol), trifenilfosfina (2,40 g, 9,16 mmol) e ftalimida (1,08 g, 7,33 mmol) foram adicionados a THF (20 ml), e 15 azodicarboxilato de dietila (2,2 M em tolueno, 4,16 ml, 9,16 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 2,39 g de composto 43B como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dg) õ: 1,00 (9H, s), 3,30 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J = 13,4, 10,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,75 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,25 (15H, m), 7,76-7,89 (4H, m).
Segunda etapa
Composto 43B (2,06 g, 4,51 mmol) foi adicionado a THF (20 ml) e metanol (20 ml), hidrato de hidrazina (4,52 g, 90,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. O precipitado branco foi removido por filtração, e lavado com metanol. Após o filtrado ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 99 : 1, v/v), n-hexano foi adicionado, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 1,25 g de composto 43C como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) õ: 1,32 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J = 13,3, 6,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,3, 3,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,47 (2H, m), 7,13-7,33 (10H, m).
Terceira etapa
3-(Benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (488 mg, 1,53 mmol) e 43C (500 mg, 1,53 mmol) foram adicionados a tolueno (8 ml), e a mistura foi agitada a 110 °C durante 1 hora. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 96 : 4 -> 94 : 6, v/v) para obter 667 mg de composto 43D como uma substância go- mosa amarela pálida.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (9H, s), 3,63 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J = 14,5, 10,1 Hz), 4,21 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,47 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,30 (15H, m), 8,05 (1H, s), MS: m/z = 627 [M + H]+.
Quarta etapa
Ao composto 43D (664 mg, 1,06 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 10 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, THF e água de bicarbonato de sódio saturada foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. Isto foi extraído com clorofórmio, e secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 458 mg de composto 43E como um sólido incolor. 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,86 (3H, m), 3,92 (3H, s), 4,41-4,48 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,92 (1H, s), 7,21-7,39 (13H, m), 7,59 (2H, m), 7,89 (1H, s). MS: m/z = 495 [M + H]+.
Quinta etapa
Composto 43E (50 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml), e carbonato de césio (165 mg, 0,51 mmol) foi adicionado. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, iodometano (0,025 ml, 0,40 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio. Após 0 solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 95: 5, v/v) para obter 60 mg de composto 43F como um sólido incolor. 1H-NMR(CDCI3) δ: 2,57 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4,20- 4,29 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,57 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,15-7,41 (13H, m), 7,63 (1H, s), 7,72-7,76 (2H, m).
Sexta etapa
Composto 43F obtido na quinta etapa foi dissolvido em THF (0,5 ml) e metanol (0,5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,25 ml, 0,50 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Após ácido hidroclórico a 1 N ser adicionado, e a mistura ser extraída com acetato de etila, o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, um composto gomoso incolor 43G foi obtido.
Ao composto 43G obtido na sexta etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 3 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-etil éter foram adi-cionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 27 mg de composto 43 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-de) õ: 2,53 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 13,8, 3,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,36 (10H, m), 8,36 (1H, s), 12,58 (1H, s), 15,62 (1H, s). MS: m/z = 405 [M + H]+. Exemplo de referência 44
Figure img0133
De acordo com o exemplo de referência 43, o composto 44 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,19 (2H, m), 4,42 (1H, dd, J = 13,3, 3,8 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,17-7,41 (10H, m), 8,40 (1H, s), 9,66 (1H, s), 12,70 (1H, s), 15,60 (1H, s). MS: m/z = 391 [M + H]+ Exemplo de referência 45
Figure img0134
De acordo com o exemplo de referência 43, o composto 45 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 2,17-2,26 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,58- 3,67 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,38 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,20-7,44 (10H, m), 8,28 (1H, s), 12,40 (1H, s), 15,60 (1H, s). 5 MS: m/z = 449 [M + H]+. Exemplo de referência 46
Figure img0135
Primeira etapa
Composto 43E (289 mg, 0,584 mmol) obtido no exemplo de refe rência 35 foi dissolvido em THF (3 ml) e metanol (3 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1,46 ml, 2,92 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Após ácido hidroclórico a 1 N ser adicionado, e a mistura ser extraída com acetato de 15 etila, o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, 342 mg de composto 46A foram obtidos como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,72-4,04 (3H, m), 4,46 (1H, m), 5,39 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,04 (1H, brs), 7,19-7,60 (15H, m), 8,10 (1H, 20 s).
Segunda etapa
Composto 46A (402 mg, 0,837 mmol) foi adicionado a difenil éter (5 ml), e a mistura foi agitada a 245°C durante 1 hora sob irradiação de mi- cro-ondas. A solução reacional foi vertida em n-hexano, e o sólido precipitado foi filtrado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 —> 95 : 5 92 : 8, v/v) para obter 85 mg de composto 46B como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCb) õ: 3,86 (3H,m), 4,45 (1H, m), 5,35 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,41 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,94 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,25-7,44 (13H, m), 7,62 (2H, m).
Terceira etapa
Composto 46B (39 mg, 0,089 mmol) foi dissolvido em DMF (1 10 ml), e carbonato de césio (145 mg, 0,445 mmol) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, 1-bromo-2-metoxietano (0,033 ml, 0,36 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio.
Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 95.5 -> 92 : 8, v/v) para obter 66 mg de composto 46C como uma substância gomosa incolor.
Quarta etapa
Ao composto 46C obtido na terceira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio.
Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 21 mg de composto 46 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 2,12-2,21 (1H, m). 3,20 (3H, s), 3,55-3,64 (3H, m), 3,81 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 13,3, 30 3,1 Hz), 4,86 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,18-7,45 (11H, m). MS: m/z = 405 [M + H]+. Exemplo de referência 47
Figure img0136
De acordo com o exemplo de referência 46, o composto 47 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,70 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,02 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 13,2, 3,6 Hz), 4,79 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18-7,44 (11H, m), 9,23 (1H, d, J = 4,3 Hz). MS: m/z = 347 [M + H]+. Exemplo de referência 48
Figure img0137
Primeira etapa
Composto 41A (400 mg, 0,743 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml), trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) e clorofórmioiato de etila (0,143 ml, 1,49 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada durante 20 minutos.
Boroidreto de sódio (70,2 mg, 1,86 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Boroidreto de sódio (70,2 mg, 1,86 mmol) foi também adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi verti- da em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3, v/v) para obter 160 mg de composto 48A como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,19 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,06 (2H, d, J = 13,9 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,36 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,41 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,65 (1H, brs), 7,00 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,33-7,49 (8H, m), 7,70 (2H, m).
Segunda etapa
Ao composto 48A (50 mg, 0,095 mmol) foi adicionado ácido tri- fluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e 0 extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 3,5 mg de composto 48 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 3,71 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,73 (1H, brs), 5,45 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,15 (5H, m), 7,28 (1H, t. J = 7,2 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,6 Hz). MS: m/z = 435 [M + Hf. Exemplo de referência 49 [Fórmula química 127]
Figure img0138
Primeira etapa
Ao Periodinano Dess-Martin (0,3 M, solução de cloreto de meti- leno, 52,0 ml, 15,6 mmol) foi adicionada gota a gota solução de cloreto de 5 metileno (20 ml) de composto 49A (2,97 g, 10,4 mmol) a 0 °C. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reacional foi vertida em uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N, e a mistura foi extraída com etil éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, 10 e secada com sulfato de magnésio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, 2,08 g de composto 49B foram obtidos como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,13 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, q, J = 6,7 Hz), 5,12 (2H, s), 5,28 (1H, brs), 7,26 (10H, m), 9,64 (1H, s).
Segunda etapa
Composto 49B (700 mg, 2,47 mmol), 2-aminoetanol (166 mg, 2,72 mmol) e sulfato de sódio (1,76 g, 12,4 mmol) foram adicionados a tolu- w eno (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Boc2O (0,631 ml, 2,72 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a 20 mistura foi agitada durante 18 horas. A solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi pu-rificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 893 mg de 49C como uma substância gomosa incolor.
Terceira etapa
Composto 49C (890 mg, 2,09 mmol) e paládio-carbono ativo (10 %, peso, 200 mg) foram adicionados a etanol (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. Após filtração com celita, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 656 mg de uma substância oleosa incolor 49D.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,40 (9H, s), 2,65-2,86 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,86 (1H, brs), 7,22 (5H, m).
Quarta etapa
3-(Benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (610 mg, 2,09 mmol) e 49D (664 mg, 2,09 mmol) foram adicionados a tolueno (6 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 4 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 884 mg de composto 49E como uma substância gomosa amarela pálida. MS: m/z = 593 [M + Hf.
Quinta etapa
Ao composto 49E (860 mg, 1,45 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 10 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subsequentemente, tolueno (10 ml) e 2-aminoetanol (0,175 ml, 2,90 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 99 : 1 -> 95 : 5 90 : 10, v/v) para obter 157 mg de composto 49F como uma subs tância gomosa incolor e 217 mg de composto 49G como um sólido amarelo. 49F: 1H-NMR (CDCh) δ: 2,48 (1H, dd, J = 14,0, 11,4 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 14,1, 3,3 Hz), 3,69 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,83-3,95 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,34 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,86 (2H, m), 7,20-7,39 (7H, m), 7,64 (2H, m) 49G: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,70 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,14 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (8H, m), 7,62 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Sexta etapa
O composto 49G (214 mg, 0,465 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml), etanol (2 ml) e cloreto de metileno (2 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1,16 ml, 2,32 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. Após ácido hidroclórico a 1 N ser adicionado, e a mistura ser extraída com clorofórmio, o extrato foi se- 10 cado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, 158 mg de composto 49H foram obtidos como um sólido amarelo.
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 3,70 (2H, q, J = 5,2 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,22 (2H, s), 4,97 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,12 (2H, s), 7,23-7,41 (9H, m), 7,60 (2H, m), 8,54 (1H, s).
Sétima etapa
Composto 49H (50,0 mg, 0,112 mmol) e paládio-carbono ativo (10 %, peso, 12 mg) foram adicionados a metanol (1 ml) e DMF (3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas sob atmosfera de hidrogênio. Após filtração com celita, o solvente foi concentrado sob 20 pressão reduzida, clorofórmio-metanol-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 9,0 mg de composto 49 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-de) õ: 3,10 (2H, m), 3,51-3,69 (4H, m), 4,10 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,94 (2H, m), 7,11-7,26 (5H, m), 8,03 (1H, s), 12,94 (1H, brs), 15,30 25 (1H, brs). MS: m/z = 359 [M + H]+. Exemplo de referência 50 [Fórmula química 128]
Figure img0139
Composto 50A (1,00 g, 3,98 mmol), trifenilfosfina (1,15 g, 4,48 mmol) e N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida (860 mg, 3,98 mmol) foram adicionados a THF (10 ml), e azodicarboxilato de dietila (2,2 M em tolueno, 1,99 ml, 4,38 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 710 mg de composto 50B como uma substância gomosa incolor. Segunda etapa
Composto 50B (458 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em acetonitrila, carbonato de potássio (422 mg, 3,06 mmol) e benzenotiol (0,126 ml, 1,22 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A solução reacional foi vertida em uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N, a mistura foi extraída com cloreto de metileno, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) para obter 147 mg de composto 50C como uma substância oleosa incolor. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,36 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,51-2,89 (4H, m), 3,90 (1H, s), 4,69 (1H, s), 7,17-7,31 (5H, m).
Terceira etapa
Composto 50C (140 mg, 0,530 mmol) e ácido 3-(benzilóxi)-4- oxo-4H-piran-2-carboxílico (WO 2006/116764, 119 mg, 0,482 mmol) foram adicionados a THF (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (111 mg, 0,578 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (65,1 mg, 0,482 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução reacional foi vertida em água de bicarbonato de sódio, a mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3, v/v) para obter 219 mg de composto 50D como um sólido incolor. MS: m/z = 493 [M + H]+.
Quarta etapa
Ao composto 50D (216 mg, 0,439 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 3 ml). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subsequentemente, etanol (4 ml) e uma solução de carbonato de sódio saturada aquosa (3 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Após água ser adicionada, e a mistura ser extraída com acetato de etila, o extrato foi secado com sulfato de sódio. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio- metanol, 95 : 5, v/v) para obter 108 mg de composto 50E como uma substância gomosa amarela pálida.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,00 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 13,5, 3,4 Hz), 4,00-4,07 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,28-7,37 (6H, m), 7,63-7,67 (2H, m).
Quinta etapa
Ao composto 50E (105 mg, 0,280 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de meti- leno-metanol-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 29 mg de composto 50 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-d6) õ: 2,99 (3H, s), 3,26-3,47 (3H, m), 4,07 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,80 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,11-7,29 (5H, m), 7,50 (1H, d, J = 6,9 Hz). MS: m/z = 285 [M + H]+. Exemplo de referência 51
Figure img0140
Primeira etapa
Composto 1D (60 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi destilada, e o resíduo resultante foi purificado 10 por LC/MS para obter o composto 51 (43 mg, 0,θθ mmol).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,11 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,95-4,12 (3H, m), 4,40 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,59 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,60 (3H, m), 12,55 (1H, 15 brs). MS: m/z = 477,2 [M + H]+. Exemplo de referência 52 [Fórmula química 130]
Figure img0141
Primeira etapa
A uma solução de DMF (10 ml) de composto 11 (2,0 g, 4,32 mmol) foram adicionados WSC HCI (1,24 g, 6,49 mmol) e HOBt (876,9 mg, 6,49 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À solução reacional foram adicionados cloridra- to de O,N-dimetilidroxilamina (842,7 mg, 8,64 mmol) e trietilamina (2,19 g, 21,6 mmol), a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas, depois disso, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila-n-hexano (7 : 3, v/v) e, em seguida, com somente acetato de etila. Concentração de urna fração objetiva propiciou 543 mg (produção de 25 %) de composto 52A como um óleo. MS: m/z = 506 [M + H]+.
Segunda etapa
Uma solução de THF (5 ml) de composto 52A (543 mg, 1,07 mmol) foi resfriada para -78°C, uma solução de THF a 0,97 M de brometo de metilmagnésio (1,66 ml, 1,61 mmol) foi adicionada, e temperatura foi elevada para -20°C durante 2 horas. À solução reacional foi adicionado ácido hidro- clórico a 1 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila-n-hexano (7 : 3, v/v) e, em seguida, com somente acetato de etila. Concentração de uma fração objetiva propiciou 256,8 mg (produção de 52 %) de composto 52B como um óleo.
1H-NMR (CDCI3) õ: 2,65 (3H, s), 3,08 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s), 3,53- 3,68 (4H, m), 3,79-3,95 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 13,5 Hz), 4,10-4,16 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 10,2 hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,25-7,38 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,63-7,66 (2H, m).
Terceira etapa
A uma solução de diclorometano (4 ml) de composto 52B (256 mg, 0,558 mmol) foi adicionado mCPBA (144,3 mg, 0,836 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de tiossulfato de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser lavado com água de bicarbonato de sódio saturada duas vezes, e secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, o óleo resultante foi dissolvido em etanol (4 ml), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1 ml) foi adicionada, seguida por refluxo durante 1 hora. Após o solvente ser destilado, 0 sólido precipitado foi lavado com diisopropil éter para obter 242 mg (produção de 100 %) de composto 52C.
1H-NMR (CDCI3) õ: 3,09 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,32 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,59-3,71 (2H, m), 3,76-3,85 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,5 Hz), 4,03 (1H, brt), 5,28 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,68 (1H, s), 7,00-7,04 (2H, m), 7,23-7,37 (6H, m), 7,64 (2H, d, J = 6,3 Hz).
Quarta etapa
A uma solução de THF (3 ml) de composto 52C (242 mg, 0,558 mmol) foi adicionado Pd-C a 10 % (50 mg), e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 60 mg (produção de 31%) de composto 52.
1H-NMR (CDCI3) õ: 3,05 (2H, brs), 3,36 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 12 Hz), 3,66- 3,68 (2H, m), 3,74-3,75 (2H, m), 4,11-4,19 (2H, m), 6,80 (1H, brs), 6,90-7,04 (2H, m), 7,30 (3H, brs Exemplo de referência 53
Figure img0142
Primeira etapa
A uma solução de DMF (10 ml) de composto 11 (1,0 mg, 2,23 mmol) foram adicionados trietilamina (677 mg, 6,69 mmol) e clorocarbonato de etila (729 mg, 6,69 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução reacional foram adicionados metanossulfonamida (1,06 g, 11,15 mmol) e DMAP (272,4 mg, 2,23 mmol), e a mistura foi aquecida para agitar a 80°C durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeira- mente com somente clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-MeOH (9 : 1, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 535 mg (produção de 46%) de composto 53A como um óleo. MS: m/z = 463 [M + Hf.
Segunda etapa
A uma solução de THF (5 ml) de composto 53A (535 mg, 0,991 mmol) foi adicionado Pd-C a 10 % (218 mg), e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 235 mg (produção de 53 %) de composto 53.
1H-NMR (DMSO-dδ) δ: 2,99-3,17 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,53- 3,76 (5H, m), 4,06 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,8 Hz), 4,98 (1H, brs), 7,14 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,19-7,30 (3H, m), 8,07 (1H, s), 12,84 (1H, s), 13,24 (1H, s). Exemplo de referência 54
Figure img0143
Primeira etapa
A uma solução de DMF (10 ml) de composto 11 (1,0 mg, 2,23 mmol) foram adicionados trietilamina (677 mg, 6,69 mmol) e clorocarbonato de etila (729 mg, 6,69 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. A solução reacional foi adicionada gota a gota a uma solução de boroidreto de sódio gelada (441 mg, 11,7 mmol) em água (5 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico a 2N para parar a reação, e a mistura foi neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N, e extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o produto cru resultante foi dissolvido em diclorometano (5 ml).
À solução de diclorometano foi adicionado dióxido de manganês (2,1 g, 24,15 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Após a solução reacional ser filtrada, e o solvente ser destilado, o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Eluição com acetato de etila-MeOH (9:1, v/v) e concentração de uma fração objetiva propiciaram 188 mg (produção de 19 %) de composto 54A. MS: m/z = 447 [M + H]+. 25
Segunda etapa
Composto 54A (188 mg. 0.422 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml), 28 % de amónia aquosa e iodo (117,7 mg, 0,464 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de tios- 5 sulfato de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Elui- ção com acetato de etila-MeOH (9:1, v/v) e concentração de uma fração objetiva propiciaram 54,7 mg (produção de 29 %) de composto 54B.
1H-NMR (CDCI3) õ: 3,05 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,33 (3H, s), 3,56-3,79 (5H, m), 3,99 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,8 Hz), 4,08 (1H, brt), 5,33 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,83 (1H, s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,25-7,37 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m).
Terceira etapa
A uma solução de tolueno (2 ml) de composto 54B (216 mg, 0,487 mmol) foram adicionados azida de sódio (95 mg, 1,46 mmol) e trieti- lamina (201 mg, 1,46 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução reacional foi extraída com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N duas vezes, e 0 extrato foi neutralizado com 20 ácido hidroclórico a 2 N, e extraído com acetato de etila três vezes. Após secagem da camada orgânica com sulfato de sódio, o solvente foi destilado para obter 65 mg (produção de 27 %) de composto 54C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,08-3,21 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,55-3,70 (4H, m), 3,81- 3,90 (1H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,51 (1H, brt), 5,31 (1H, d, J = 10,2 Hz), 25 5,42 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,03-7,05 (2H, m), 7,18-7,37 (6H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 8,33 (1H, s).
Quarta etapa
A uma solução de THF (2 ml)-MeOH (2 ml) de composto 54C (500 mg, 1,03 mmol) foi adicionado Pd-C a 10 % (100 mg), e a mistura foi 30 submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e a solução foi extra- ida com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N duas vezes. Após o extrato ser neutralizado com ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter, e filtrado para obter 55 mg (produção de 14 %) de composto 54. 1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,01-3,19 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,51-3,79 (5H, m), 4,09 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz), 4,95 (1H, brs), 7,13-7,26 (5H, m), 8,20 (1H, s), 12,23 (1H, s). Exemplo de referência 55
Figure img0144
Primeira etapa
A uma solução de THF (5 ml) de composto 11 (500 mg, 1,08 mmol) foi adicionada uma solução de hexano a 2 M de trimetilsilildiazometa- no (1 ml, 2,0 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida para 50°C, e agitada. Após o solvente ser destilado, o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Eluição com acetato de etila-n-hexano (1 : 1, v/v) e concentração de fração objetiva propiciaram 115 mg (produção de 22 %) de composto 55A.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,06 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,31 (3H, s), 3,51-3,72 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J = 3,6 Hz), 13,5 Hz), 4,11 (1H, brt), 5,22 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,26-7,37 (6H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,69 (2H, m).
Segunda etapa
Composto 55A (210 mg, 0,441 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml), Pd-C a 10 % (85,7 mg) foi adicionado, e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 50 mg (produção de 23 %) de com- posto 55.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,55 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,37 (3H, s), 3,59-3,84 (5H, m), 4,23-4,32 (2H, m), 7,00 (2H, dd, J = 1,5 Hz, 6,9 Hz), 7,23-7,32 (3H, m), 7,39 (1H, s), 12,31 (1H, brs). Exemplo de referência 56
Figure img0145
Primeira etapa
Uma solução de DMF (5 ml) de composto 2D (424 mg, 0,787 mmol) foi gelada, e trietilamina (327 ul, 2,36 mmol) e, subsequentemente, cloroformiato de etila (150 ul, 1,57 mmol) foram adicionados. Após a solução reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, ela foi gelada novamente, azida de sódio (154 mg, 2,36 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora. À solução reacional foram adicionados diclorometano, água e uma pequena quantidade de metanol, a camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. Os extratos combinados foram concentrados, metanol (8 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, a mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas, e o solvente foi destilado . O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v) e, em seguida, com somente acetato de etila. Concentração de fração objetiva propiciou 160 mg de compos-to 56A como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,08-3,18 (4H, m), 3,35-3,49 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,98 (2H, dt, J = 23,1, 5,6 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,59 (1H, d, J = 11,3 Hz), 5,37 (2H, dd, J = 12,0, 10,4 Hz), 6,98-7,70 (15H, m). MS: m/z = 568,25 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 56A (160 mg, 0,102 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml_), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (14 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Após a solução reacional ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi distribuído entre diclorometano e água. A camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. O solvente foi destilado para obter o composto 56B.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,97-3,06 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,38-3,44 (3H, m), 3,71 (2H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 4,35 (2H, dd, J = 19,3, 11,1 Hz), 5,37 (2H, dd, J = 31,6, 10,1 Hz), 6,04 (1H, s), 6,98 (2H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 7,17 (4H, t, J = 3,3 Hz), 7,28-7,69 (12H, m). MS: m/z = 509,23 [M + H]+.
Terceira etapa
Composto 56B (56 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml_), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, e o resíduo resultante foi purificado usando um dispositivo de fracionamento de LCMS. O solvente de eluição foi destilado, isopropil éter foi adicionado ao resíduo, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter e secagem propiciaram 7 mg de composto 56. MS: m/z = 420,07 [M + H]+. Exemplo de referência 57
Figure img0146
Primeira etapa
A uma solução de THF (1 ml) de composto 56B (25 mg, 0,049 mmol) foram adicionados trietilamina (20 uL, 0,15 mmol) e, subsequente- mente, anidreto de ácido acético (7,0 ul, 0,074 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida, 4-fluorobenzil amina (330 mg, 1,75 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 7 horas. Além disso, trietilamina (20 uL, 0,15 mmol) e, subsequentemente, anidreto de ácido acético (7,0 ul, 0,074 mmol) foram a- dicionados, e a mistura foi agitada durante a noite. À solução reacional foram adicionados água, acetato de etila, e salmoura, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio, e filtração e concentração propiciaram 18 mg de composto 57A como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,05 (3H, s), 3,09-3,14 (4H, m), 3,41-3,45 (3H, m), 3,95- 4,02 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,36 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,11-7,16 (3H, m), 7,36 (7H, tt, J = 14,5, 5,1 Hz), 7,62 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s). MS: m/z = 552,20 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 57A (21 mg, 0,038 mmol) foi dissolvido em TEA (3 ml_), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, isopropil éter foi a- dicionado ao resíduo resultante, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter, e secagem propiciaram 10 mg de composto 57.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,39-3,60 (4H, m), 3,76-3,86 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 8,5, 4,3 Hz), 6,96-7,19 (4H, m), 7,30-7,44 (6H, m), 8,11 (1H, s). MS: m/z = 462,20 [M + H]+. Exemplo de referência 58
Figure img0147
De acordo com 0 exemplo de referência 57, o composto 58 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,20 (3H, s), 3,41-3,54 (3H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,73- 3,85 (1H, m), 4,12 (1H, dt, J = 14,0, 3,5 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 11,4, 2,6 Hz), 6,95-7,21 (5H, m), 7,39 (5H, dt, J = 26,9, 7,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,88 (1H, s). MS: m/z = 516,10 [M + H]+. Exemplo de referência 59
Figure img0148
De acordo com o exemplo de referência 57, o composto 59 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,21 (3H, s), 3,43-3,63 (4H, m), 3,82 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,74 (1H. d, J = 8,3 Hz), 6,90-7,18 (5H, m), 7,34-7,60 (8H, m). 7,82 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, s). MS: m/z = 523,21 [M + H]+. Exemplo de referência 60
Figure img0149
Ao composto 56B (30 mg, 0,059 mmol) foram adicionados ácido fórmico (1,0 ml_, 26 mmol) e, subsequentemente, uma solução de formaldeí- do a 37 % (0,5 mL, 6,7 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 7 horas. A solução reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, DMSO foi adicionado, os insolúveis foram filtrados e, depois disso, a purificação foi realizada usando um dispositivo de fracionamento de LCMS. O solvente de eluição foi destilado, isopropil éter foi adicionado ao resíduo, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter, e secagem propiciaram 3 mg de composto 60.
1H-NMR (CDCI3) Õ: 2,37 (6H, s), 3,18 (3H, s), 3,29-3,66 (4H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,06-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,97 (1H, s), 7,01 (2H, dd, J = 6,4, 2,8 Hz), 7,17 (3H, t, J = 2,9 Hz), 7,32-7,45 (6H, m). MS: m/z = 448,15 [M + H]+. Exemplo de referência 61
Figure img0150
Primeira etapa
Composto 56B (50 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL), Boc2O (0,068 mL, 0,29 mmol) e, subsequentemente, DMAP (6,0 mg, 0,049 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio, a mistura foi filtrada, e o solvente foi destilado . O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 20 mg de composto 61A como um óleo transparente incolor. MS: m/z = 610,50 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 61A (20 mg, 0,033 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml_), hidreto de sódio (2,6 mg, 0,066 mmol) foi adicionado sob resfriamento, a mistura foi agitada durante 10 minutos, iodeto de metila (4,1 uL, 0,066 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Água gelada, acetato de etila e salmoura foram adicionados, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio, a mistura foi filtrada, e o solvente foi destilado . O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 13 mg de composto 61B como um sólido branco. MS: m/z = 624,25 [M + Hf.
Terceira etapa
Composto 61B (13 mg, 0,021 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi submetida à azeotropía de tolueno, e o resíduo resultante foi purificado usando um dispositivo de fracionamento de LCMS. O solvente de eluição foi destilado, isopropil éter-hexano foram adicionados ao resíduo, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter, e secagem propiciaram 7,5 mg de composto 61.
1H-NMR (CDCI3) Õ: 2,19 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,46-3,70 (4H, m), 4,23 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,58-4,60 (1H, brm), 5,41-5,44 (1H, brm), 6,28 (1H, brs), 6,99 (2H, brs), 7,13 (3H, brs), 7,31-7,46 (6H, m). MS: m/z = 434,10 [M +Hf. Exemplo de referência 62 [Fórmula química 140]
Figure img0151
Primeira etapa
Composto 2D (112 mg, 0,208 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml_), trietilamina (0,144 ml, 1,04 mmol) e, subsequentemente, cloroformiato de etila (0,040 ml_, 0,42 mmol) foram adicionados sob resfriamento, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, depois disso, cloridrato de N,O-dimetilidroxiamina (41 mg, 0,42 mmol) e, subsequentemente, DMAP (3 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio, a mistura foi filtrada, e o solvente foi destilado . O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 127 mg de produto purificado cru 62A como um óleo amarelo. MS: m/z = 582,20 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 62A (137 mg, 0,236 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml_), uma solução de THF a 2 M de brometo de metilmagnésio (0,444 ml, 0,471 mmol) foi adicionada a -78 °C sob corrente de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 30 minutos enquanto que temperatura foi elevada para - 50 DC. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico a 1 M (4 ml), a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, acetato de etila foi adicionado, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram neutralizados com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, sulfato de sódio foi adicionado à camada orgânica, a mistura foi filtrada, e o solvente foi destilado . O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 67 mg de composto 62B como um óleo amarelo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,55 (3H, s), 3,01-3,14 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,91-4,07 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,50-4,60 (1H, m), 5,42 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,97-6,99 (2H, m), 7,14-7,17 (4H, m), 7,31-7,45 (8H, m), 7,65 (2H, d, J = 6,5 Hz). MS: m/z = 537,20 [M + H]+.
Terceira etapa
Composto 62B (67 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 mL), mCPBA (32 mg, 0,19 mmol) foi adicionado a 0°C sob corrente de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi gelada, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa, e acetato de etila foram adicionados, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram neutralizados com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, sulfato de sódio foi adicionado à camada orgânica, a mistura foi filtrada, e o solvente foi destilado para obter 64 mg de composto 62C. MS: m/z = 553,23 [M + H]+.
Quarta etapa
Composto 62C (64 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em etanol (8 mL), e a solução foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 42 mg de composto 62D.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,93-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,33-3,53 (4H, m), 3,90- 4,07 (2H, m), 4,29-4,47 (2H, m), 5,41 (2H, q, J = 10,4 Hz), 6,34 (1H, s), 6,95- 6,99 (2H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,33-7,42 (8H, m), 7,64 (2H, d, J = 6,9 Hz). MS: m/z = 511,21 [M + H]+.
Quinta etapa
Composto 62D (41 mg, 0,080 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL), hidreto de sódio (6,4 mg, 0,16 mmol) foi adicionado sob resfriamento, a mistura foi agitada durante 10 minutos, iodeto de metila (0,010 ml, 0,16 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. À solução reacional foram adicionados água gelada e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio, a mistura foi filtrada, e o solvente foi destilado . O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 41 mg de composto 62E como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,99-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,32-3,38 (1H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,94-4,03 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,43 (1H, brs), 5,40 (2H, dd, J = 28,3, 10,2 Hz), 6,01 (1H, s), 6,90-7,19 (5H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,66 (2H, d, J = 6,4 Hz). MS: m/z = 525,21 [M + H]+.
Sexta etapa
Composto 62E (40 mg, 0,076 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, e o resíduo resultante foi purificado usando um dispositivo de fracionamento de LCMS. O solvente de eluição foi destilado, acetato de etila-isopropil éter-hexano foram adicionados ao resíduo, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter, e secagem propiciaram 7,1 mg de composto 62 como um sólido rosa.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,17 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,40-3,53 (4H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,60 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,08 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,96-6,99 (2H, brm), 7,13-7,17 (3H, m), 7,30-7,43 (5H, m). MS: m/z = 435,15 [M + H]+. Exemplo de referência 63
Figure img0152
Primeira etapa
Composto 2D (164 mg, 0,304 mmol) foi dissolvido em difenil éter (1 ml_), a mistura foi agitada a 245°C durante 1 hora usando um aparato de micro-ondas e, depois disso, a solução reacional foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 72 mg de composto 63A como um sólido marrom.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,92-3,01 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,32-3,50 (3H, m), 3,90- 4,46 (4H, m), 5,42 (2H, dd, J = 26,1, 10,3 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,96-6,99 (2H, m), 7,15-7,19 (3H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,62-7,65 (2H, m). MS: m/z = 495,21 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de diclorometano (4 ml) de composto 63A (21 mg, 0,042 mmol) foi adicionado NBS (11 mg, 0,062 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A solução reacional foi deixada resfriar, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 26 mg de composto 63B como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,01-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,35-3,53 (3H, m), 3,92- 4,47 (4H, m), 5,41 (2H, dd, J = 32,6, 10,0 Hz), 6,72 (1H, s), 6,97-7,00 (2H, brm), 7,20-7,22 (3H, m), 7,30-7,46 (8H, m), 7,66-7,70 (2H, m). MS: m/z = 573,20 [M + H]+.
Terceira etapa
Composto 63B (10 mg, 0,017 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, isopropil éter foi a- dicionado ao resíduo resultante, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter, e secagem propiciaram 1,4 mg de composto 63 como um sólido laranja. MS: m/z = 573,20 [M + H]+. Exemplo de referência 64
Figure img0153
Primeira etapa
A uma solução de DMF (2 mL) de composto 63B (20 mg, 0,035 mmol) foram adicionados pinacol éster de ácido pirazol-4-borônico (36 mg, 0,19 mmol) e, subsequentemente, carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol) 20 e, depois disso, tetracistrifenilfosfinapaládio (24 mg, 0,021 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 110 °C durante 8,5 horas. Após a solução reacional ser concentrada, acetato de etila e metanol foram adicionados, e os insolúveis foram removidos. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de 25 sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 18 mg de composto 64A como um sólido branco. MS: m/z = 561,30 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 64A (14 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em TFA (2 ml_), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, e o resíduo resul tante foi purificado usando um dispositivo de fracionamento de LCMS. O solvente de eluição foi destilado, isopropil éter foi adicionado ao resíduo, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter, e secagem propiciaram 1,1 mg de composto 64 como um sólido laranja. MS: m/z = 471,20 [M + H]+. Exemplo de referência 65
Figure img0154
Primeira etapa
Uma solução de THF (1,1 L) de composto 65A (WO 2006/088173, 20,0 g, 69,6 mmol) foi mantida a 25°C em um banho de água, uma solução aquosa (378 mL) de clorito de sódio (25,2 g, 278 mmol) e ácido amidossulfúrico (27,0 g, 278 mmol) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A solução reacional foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água gelada (100 mL) e dietil éter (100 mL), e o sólido precipitado foi filtrado. O produto purificado cru resultante foi lavado com água e dietil éter para obter 20,3 g de composto 65B como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,74 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,31-7,38 (3H,m), 7,48 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,11 (1H, s), 12,07(1H, brs).
Segunda etapa
Composto 65B (2,0 g, 6,59 mmol) foi dissolvido em DMF (340 mL), HATU (2,76 g, 7,25 mmol), metilamina (2 mol/L de solução de THF, 3,63 mL, 7,25 mmol) e trietilamina (9,89 mmol) foram adicionados, e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A solução reacional foi distribuída entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. Os extratos combinados foram lavados com água e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secados. O solvente foi destilado para obter 1,66 g de um produto purificado cru de composto 65C como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,38 (3H, brs), 3,75 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,34-7,44 (5H,m), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, s), 11,84(1H, brs).
Terceira etapa
A uma solução de DMF (20 mL) de composto 65C (1,2 g, 3,79 mmol) foram adicionados carbonato de potássio (1,04 g, 7,59 mmol) e O- (2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (831 mg, 4,17 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reacional foi adicionada água, e o sólido precipitado foi filtrado, e lavado com água para obter 1,0 g de um produto purificado cru de composto 65D.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (3H,s), 3,83 (3H, brs), 5,05 (2H, s), 6,46 (2H, brs), 7,31-7,38 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,52 (1H, brs).
Quarta etapa
A uma solução de DMF (10 ml) de composto 65D (1,0 g, 3,02 mmol) foram adicionados paraformaldeído (109 mg, 3,62 mmol) e ácido acético (0,017 ml, 0,302 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 105°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada para 0°C, carbonato de césio (3,44 g, 10,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura foi distribuída entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada. O solvente foi destilado para obter 120 mg de composto 65E. MS: m/z = 344 [M + H]+.
Quinta etapa
A uma solução DMF (1 ml) de composto 65E (17,0 mg, 0,05 mmol) foram adicionados carbonato de césio (81,4 mg, 0,25 mmol) e meti- lamina (2 mol/L de solução de THF, 0,125 ml, 0,25 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi fracionado e purificado por LCMS para obter o composto 65F. MS: m/z = 358 [M + H]+.
Sexta etapa
A uma solução de DMF (0,5 mL) de composto 65F foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada resina de permuta de ion DOWEX (50W-X8), e a mistura foi filtrada, e lavada com DMF. Após concentração do filtrado, ácido trifluoroacé- tico (0,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. Após concentração da solução reacional, água e clorofórmio foram adicionados, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada, e purificada por fracionamento por LCMS para obter 6,47 mg de composto 65. MS: m/z = 254 [M + H]+.
De acordo com o exemplo de referência 65, os compostos de exemplos de referência 66 a 92 mostrados nas tabelas 10 a 14 abaixo foram sintetizados pelo mesmo procedimento.
Figure img0155
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
Figure img0159
Exemplo de referência 93 [Fórmula química 144]
Figure img0160
De acordo com o exemplo de referência 65, o composto 93 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,34 (3H, s), 3,57-3,68 (2H, m), 3,73 (2H, brs), 4,18 (2H, s), 4,75 (2H, brs), 7,06-7,12 (2H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 8,10 (1H, s), 11,96 (1H, brs), 14,52 (1H, brs). Exemplo de referência 94
Figure img0161
Primeira etapa
Usando Composto 94A (WO 2007/049675), e de acordo com o mesmo procedimento como aquele da quinta etapa de exemplo de referência 65, o composto 94B foi sintetizado.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,00-3,09 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, dd, J = 7,55, 2,82 Hz), 4,02-4,08 (1H, m), 4,44-4,59 (3H, m), 4,86 (1H, d, J = 13,57 Hz), 5,25 (1H, s), 5,36 (2H, dd, J = 14,87, 9,99 Hz), 6,74-6,84 (2H, m), 7,09-7,60 (16H, m), 7,90 (1H, s), 10,07 (1H, t, J = 5,87 Hz).
Segunda etapa
A uma solução de MeCN (20 ml) de composto 94B (1,1 g, 1,655 mmol) foram adicionados DMAP (202 mg, 1,655 mmol) e Boc2O (20 ml, 86 mmol) em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Além disso, Boc2O (20 ml, 86 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Após concentração sob pressão reduzida, ao resíduo foram adicionados etanol (20,00 ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa (40 %, 25 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura 5 reacional foram adicionados acetato de etila-água para preparar a camada aquosa acídica. Após extração com acetato de etila (2 x 200 mL), a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa. Após secar com sulfato de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica 10 gel (CHCI3/MeOH 20:1) para obter o composto 94C. (750 mg, 63 %)
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 3,13 (3H, s), 3,25-3,34 (3H, m), 3,79 (1H, d, J = 13,73 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,03 Hz), 5,11-5,27 (3H, m), 5,48 (1H, s), 7,18-7,21 (5H, m), 7,33-7,49 (6H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,74 (2H, d, J = 7,32 Hz), 8,01 (1H,s).
Terceira etapa
Usando Composto 94C, e de acordo com o mesmo procedimento como aquele da décima etapa de exemplo de referência 12, o composto
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 3,13 (3H, s), 3,41-3,56 (4H, m), 4,50 (1H, d, J = 13,57 20 Hz), 5,21 (1H, d, J = 13,42 Hz), 5,58 (1H, s), 7,16-7,50 (8H, m), 7,72 (2H, d, J = 7,32 Hz), 7,93 (1H, s), 12,12 (1H, s). Exemplo de referência 95
Figure img0162
Primeira etapa
Composto 95A (WO 2006/116764, 1 g, 4,06 mmol) foi dissolvido em 28 % de amónia aquosa, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após concentração da solução reacional, o resíduo resultante foi neutralizado com ácido hidroclórico a 2 N, e o sólido precipitado foi suspenso em acetato de etila, filtrado, e secado para obter 1,14 g (produção de 100 %) de composto 95B.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,14 (2H, s), 7,31 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,34-7,41 (3H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 6,6 Hz).
Segunda etapa
A uma solução de DMF (10 ml) do composto 95B (3,00 g, 10,65 mmol) foram adicionados WSC HCI (3,06 g, 15,98 mmol) e HOBt (1,58 g, 11,7 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 10 minutos, e uma solução de etanol a 33 peso% de metilamina (1,50 g, 15,98 mmol) foi adicionada gota a gota. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 2 horas, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio cinco vezes. O extrato foi secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. De uma fração eluída com acetato de etila-MeOH (6 : 4, v/v), 2,62 g (produção de 95 %) de composto 95C foram obtidos como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 5,49 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,25-7,43 (5H, m) ,7,48 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,23 (1H, brs), 9,77 (1H, brs). Terceira etapa
A uma solução de DMF (10 ml) do composto 95C (2,62 g, 10,14 mmol) foi suspenso carbonato de potássio (4,20 g, 30,42 mmol) em temperatura ambiente, a suspensão foi agitada durante 5 minutos, O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (3,03 g, 15,21 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com clorofórmio cinco vezes, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, o óleo resul-tante foi purificado por cromatografia de sílica gel. De uma fração eluída com acetato de etila-MeOH (6 : 4, v/v), 1,41 g (produção de 51%) de com- posto 95D foram obtidos como um sólido.
1H-NMR (CDCh) õ: 2,62 (3H, d, J = 5,1 Hz), 5,06 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 5,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, q, J = 5,1 Hz).
Quarta etapa
A uma solução de tolueno (10 ml) do composto 95D (1,0 g, 3,66 mmol) foram adicionados paraformaldeído (109,9 mg, 3,66 mmol) e ácido acético (22 mg, 0,37 mmol), e a mistura foi aquecida para agitar a 100°C durante 40 minutos. Após resfriamento, o solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml) sem purificação, carbonato de césio (3,58 g, 10,98 mmol) foi adicionado sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À solução reacional foi adicionado brometo de benzoidrila (1,36 g, 5,49 mmol), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. De uma fração eluída com acetato de etila-MeOH (9 : 1, v/v), 1,26 g (produção de 71 %) de composto 95E foram obtidos como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,91 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,12 (1H, s), 5,42 (1H, J = 13,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, J = 7,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10-7,23 (5H, m), 7,27-7,46 (6H, m), 7,52 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,60-7,64 (2H, m).
Quinta etapa
Composto 95E (100 mg, 0,221 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml), e a solução foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada. A solução resultante foi tornada acídica com uma solução de ácido cítrico aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secadas com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 50 mg (produção de 63 %) de composto 95.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,22 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (5H, brs), 7,33-7,47 (4H, m), 7,55 (2H, d, J = 6,6 Hz).
De acordo com o exemplo de referência 95, os seguintes compostos foram sintetizados pelo mesmo procedimento. Exemplo de referência 96
Figure img0163
1H-NMR (CDCh) δ: 3,12-3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38-3,52 (2H, m), 3,81 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, 4,2 Hz, 14,1 Hz), 4,52 ( 1H, d, J = 13,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,28 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14-7,21 (5H, m). 7,32-7.46 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de referência 97
Figure img0164
1H-NMR (CDCh) Õ: 2,99-3,06 (0.54H, m), 3,18-3,23 (3,9H, m), 3,42-3,54 (2,5H, m), 3,86-3,91 (0.42H, m), 4,03-4,08 (0.58H, m), 4,37 (0,58H, d, J = 13,5 Hz), 4,54 (0.42H, d, J = 13,8 Hz), 4,98 (0.58H, d, J = 13,5 Hz), 5,08 (0.42H, d, J = 13,8 Hz), 5,36 (0.58H, s), 5,43 (0,42H, s), 5,70-5,77 (1H, m), 6,77 (0.42H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (0.58H, d, J = 7,8 Hz), 7,08-7,53 (6H, m), 7,60-7,78 (2H, m), 8,55 (0.58H, d, J = 4,2 Hz), 8,72 (0,42H, d, J = 3.9 Hz). Exemplo de referência 97
Figure img0165
1H-NMR (CDCh) δ: 0,930 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,79 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,83-4,90 (1H, m), 5,20 (1H, 5 s), 5,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 7,13- 7,19 (3H, m). 7,34-7,46 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de referência 99
Figure img0166
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,30 (3H, s), 3,49 (1H, brs), 3,54-3,56 (2H, m), 3,73 (1H, 10 brs), 4,11 (2H, brs), 4,25 (1H, brs), 4,78 (1H, brs), 6,00 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,19-7,24 (3H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,38-7,48 (4H, m). Exemplo de referência 100
Figure img0167
1H-NMR (CDCI3) δ: 4,32 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,41 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,69 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,88 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,97 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91-6,98 (2H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,12- 7,20 (7H, m), 7,30-7,32 (4H, m). Exemplo de referência 101
Figure img0168
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,35 (3H, s), 3,66-3,69 (3H, m), 3,89 (1H, brs), 4,51 (1H, brs), 4,64 (2H, brs), 5,05 (1H, brs), 5,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,5 H), 7,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,26-7,40 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,86- 7,93 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,4 Hz). Exemplo de referência 102
Figure img0169
1H-NMR (CDCI3) δ: 4,54 (1H. d, J = 12,9 Hz), 4,56 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,14 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,20 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,25- 6,27 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,37 (11H, m). Exemplo de referência 103 [Fórmula química 154]
Figure img0170
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,33 (3H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,75 (2H, brs), 4,27 (2H, brs), 4,67 (1H, brs), 5,00 (1H, brs), 6,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 8,63- 8,65 (1H, m). Exemplo de referência 104
Figure img0171
1H-NMR (CDCh) δ: 3,12-3,22 (1H, m), 3,21 (3H, m), 3,38-3,55 (3H, m), 3,74- 3,80 (0,55H, m), 3,87-3,94 (0,44H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 5,00-5,07 (1H, m), 5,30-5,39 (1H, m), 5,70 (O,55H, d, J = 7,5 Hz), 5,77 (0.45H, d, J = 7,5 Hz), 10 6,74 (0.55H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (0,45H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,54 (7,45H, m), 7,90 (0.55H, d, J = 7,8 Hz), 8,459-8,783 (2H, m). Exemplo de referência 105
Figure img0172
1H-NMR (CDCh) δ: 3,34 (3H, s), 3,65-3,70 (4H, m), 4,18 (1H, brs), 4,21 (1H, 15 brs), 4,48 (1H, brs), 4,98 (1H, brs), 6,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61-7,66 (2H, m). Exemplo de referência 106
Figure img0173
1H-NMR (CDCI3) Õ: 2,54 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2H, brs), 4,77 (2H, brs), 6,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,09 (3H, m), 7,19-7,33 (5H, m). Exemplo de referência 107
Figure img0174
Primeira etapa
A uma solução de DMF (30 ml) de composto 107A (3,0 g, 9,96 mmol) sintetizado de acordo com o método de sintetizar Composto 95D foram adicionados paraformaldeído (299 mg, 9,96 mmol) e ácido acético (1 ml), e a mistura foi aquecida para agitar a 120°C durante 4 horas. Após o solvente ser destilado, ao resíduo foram adicionados acetato de etila- diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 2,85 g (produção de 91 %) de composto 107B.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (6H, J = 6,6 Hz), 4,34 (2H, J = 7,5 Hz), 4,72-4,86 (1H, m), 5,30 (2H, s), 5,49 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26- 7,35 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55-7,58 (2H, m).
Segunda etapa
A uma solução de ácido acético (2 ml) de composto 107B (100 mg, 0,319 mmol) foram adicionados 96 % de ácido sulfúrico (0,5 ml) e bis(3- clorofenil)metanol (242,3 mg, 0,957 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Após a solução reacional ser resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi lavada com água urna vez, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, ao resíduo foi adicionado diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 42 mg (produção de 29 %) de composto 107.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,953 (3H, d, J = 3,9 Hz), 1,12 (3H, d, J = 4,2 Hz), 4,51 (1H, 13,5 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,83-4,92 (1H, m), 5,18 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 8,1 Hz), 7,19-7,22 (1H, m), 7,37-7,41 (3H, m), 7,55 (1H, s).
De acordo com o exemplo de referência 107, os seguintes com postos foram sintetizado pelo mesmo procedimento. Exemplo de referência 108
Figure img0175
1H-NMR (CDCh) Õ: 0,465-0,549 (1H, m), 0,642-0,738 (1H, m), 0,754-0,907 (2H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,86 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 5,7 Hz, 14,7 Hz), 3,01 (2H, ddd, J = 4,2 Hz, 16,0 Hz, 16,8 Hz), 3,88 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 5,1 Hz, 16,8 Hz), 4,08-4,14 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,96 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 7,5 Hz), 7,11-7,80 (6H, m). Exemplo de referência 109 [Fórmula química 160]
Figure img0176
1H-NMR (CDCh) δc 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,8 Hz, 14,1 Hz), 3,08 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 17,7 Hz), 3,53 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,26-4,37 (1H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,05 5 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,08-7,63 (6H, m). Exemplo de referência 110
Figure img0177
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,16-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,86 10 (1H, ddd, J = 3,6 Hz, 3,6 Hz, 14,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,30 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,06-7,18 (4H, m), 7,51 (2H, dd, J = 5,4 Hz, 8,7 Hz). Exemplo de referência 111
Figure img0178
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,903 (1,3H, d, J = 6,9 Hz), 0,982 (1,5H, d, J = 6,6 Hz), 1,08-1,14 (3,2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 13,2 Hz, 16,5 Hz), 4,78-4,93 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,66 (0,58H, d, J = 7,5 Hz), 5,75 (0,42H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (0,55H, d, J = 7,5 Hz), 6,73 (0.45H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (0.45H, d, J = 7,2 Hz), 7,04-7,59 (8,6H, m). Exemplo de referência 112
Figure img0179
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,22 (3H, s), 3,24-3,32 (1H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 3,84 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, 3,9 Hz, 14,4 Hz), 4,51 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,32 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,06-7,20 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,39-7,47 (1H, m). Exemplo de referência 113
Figure img0180
1H-NMR (CDCh) δ; 0,88 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 15 (3H, s), 4,62-4,69 (1H, m), 4,79-4,92 (2H, m), 5,32 (1H, s), 5,64 (0.74H, 7,5 Hz), 5,72 (0.26H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (0.74H, d. J = 7,8 Hz), 6,82 (0.26H, d, J = 7,8 Hz), 6,96-7,52 (8.26H, m), 7,48 (0,74H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de referência 114 [Fórmula química 165]
Figure img0181
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,976 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,09-1,14 (3H, m), 5,63 (0.74H, d, J = 7,8 Hz), 5,65 (0.74H, s), 5,73 (0,26H, d, J = 7,8 Hz), 6,20 (0.26H, s), 6,65 (0.74H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (0,26H, d, J = 7,8 Hz), 7,05-7,24 (4,26H, m), 7,31-7,56 (4H, m), 8,02 (0,74H, d, J = 6,3 Hz). Exemplo de referência 115
Figure img0182
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,893 (1,2H, d, J = 6,6 Hz), 0,958 (1,8H, d, J = 6,9 Hz), 1,09-1,13 (3H, m), 4,44 (0.56H, d, J = 13,2 Hz), 4,63 (0,44H, d, J = 13,5 Hz), 4,81-4,93 (2H, m), 5,35 (1H, m), 5,67 (0,56H, d, J = 7,8 Hz), 5,72 (0,44H, d, J 10 = 7,8 Hz), 6,67-6,73 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,20-7,51 (5H, m), 7,75 (1H, d, ,8,4 Hz), 8,06 (0,88H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1,1H, d, J = 8,7 Hz). Exemplo de referência 116
Figure img0183
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,91-0,0,948 (3H, m), 1,10-1,14 (3H, m), 3,61-3,68 (1H, 15 rn), 4,44 (0.56H, d, J = 12,9 Hz), 4,59 (0,44H, d, J = 12,9 Hz), 4,79-4,91 (2H, m), 5,29 (1H, s), 5,67-5,69 (1H, m), 6,63-6,70 (2H, m), 6,90-7,81 (8H, m). Exemplo de referência 117
Figure img0184
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,19-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,85 5 (1H, ddd, J = 3 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,28 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J -= 7,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, 8,4 Hz), 7,36-7,50 (4H, m). Exemplo de referência 118
Figure img0185
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,914-0,957 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 2,20 (1,4H, s). 2,39 (1,6H, s), 4,56 (0.48H, d, J = 4,5 Hz), 4,60 (0,52H, d, J = 4,2 Hz), 4,77- 4,89 (2H, m), 5,16 (1H, s), 5,66-5,70 (1H, m), 6,65-6,69 (1H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 6,98-7,10 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 6,9 Hz). Exemplo de referência 119 [Fórmula química 170]
Figure img0186
1H-NMR (CDCh) δ. 0,893-0,982 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 4,49-4,60 (1H, m), 4,78- 4,90 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,65 (0.57H, J = 7,5 Hz), 5,76 (0,43H, d, J = 7,8 Hz), 6,64-6,70 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 7,28-7,51 (4H, m). Exemplo de referência 120
Figure img0187
1H-NMR (CDCh) õ: 0,526 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,69 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,75-4,83 (1H, m), 4,86 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 6,03 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (5H, s), 7,40-7,48 10 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81-7,91 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 7,2 Hz). Exemplo de referência 121
Figure img0188
1H-NMR (CDCh) δ: 0,947 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,09 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 12. 9 Ha), 4,76 (1H, d, J = 12,9 Hz), 15 4,78-4,88 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,72 (1H, s), 6,90-6,98 (4H, m), 7,22 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo de referência 122
Figure img0189
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,932 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,44 ( 1H, d, J = 13,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,87-4,93 (1H, m), 5,38 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,24 (1H, m), 7,32- 7,40 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,60-7,72 (2H, m), 7,77-7,79 (2H, m). Exemplo de referência 123
Figure img0190
Exemplo de referência 124[Fórmula química 175]
Figure img0191
1H-NMR (CDCh) δ: 0,966 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,67 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,60 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,78 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,80-4,90 (1H, m), 5,13 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,66 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,72-6,87 (2H, m), 6,87-6,90 (1H, m), 7,06-7,11(3H, m), 7,34 (1H, t, J = 5 8,1 Hz). Exemplo de referência 125
Figure img0192
MS: m/z = 446 [M+H]+. Exemplo de referência 126
Figure img0193
Composto 95B (1,00 g, 3,55 mmol) e ciclopropanamina (0,492 ml, 7,10 mmol) foram adicionados à piridina (20 ml), 1-hidroxibenzotriazol (544 mg, 3,55 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (1,36 g, 7,10 mmol) foram sequencialmente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) e, subsequentemente, cromatografia de coluna de amino (clorofórmio- metanol, 99 : 1, v/v) para obter 1,19 g de composto 126A como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,22 (1H, m), 0,70 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,0, 1,9 Hz), 7,44 (5H, d, J = 0,7 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 6,9, 6,2 Hz), 8,30 (1H, brs), 9,71 (1H, brs).
Segunda etapa
Composto 126A (1,19 g, 4,19 mmol) foi dissolvido em DMF (15 ml), carbonato de potássio (2,90 g, 20,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (1,67 g, 8,38 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. À solução reacional foi adicionado clorofórmio, o precipitado amarelo precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio- metanol, 97 : 3 -> 95 : 5, v/v) para obter 851 mg de composto 126B como um sólido amarelo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,41-0,46 (2H, m), 0,76 (2H, m), 2,73-2,81 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,38 (5H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, s).
Terceira etapa
Composto 126B (847 mg, 2,83 mmol) e paraformaldeído (255 mg, 8,49 mmol) foram adicionados a etanol (12 ml), e a mistura foi agitada a 140°C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A solução reacio- nal foi concentrada sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 95 : 5 -> 90 : 10, v/v) e, subsequentemente, cromatografia de coluna de a- mino (clorofórmio-metanol, 97 : 3, v/v), cloreto de metileno-etil éter foram 5 adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 665 mg de composto 126C como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,61-0,66 (2H, m), 0,87 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,28 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,45 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,33 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,52 (2H, m).
Quarta etapa
Composto 126C (100 mg, 0,321 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 ml), carbonato de césio (314 mg, 0,964 mmol) e (bromometile- no)dibenzeno (119 mg, 0,482 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi 15 vertida em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 95 : 5, v/v) para obter 124 mg de composto 126D como uma substância gomosa 20 incolor.
1H-NMR (CDCI3) õ: 0,37-0,47 (2H, m), 0,74 (2H, m), 2,63-2,68 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,65 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,07 (1H, s), 5,40 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04-7,62 (15H, m).
Quinta etapa
Ao composto 126D obtido na quarta etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistu- 30 ra foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio.
Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 52 mg de composto 126 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: -0,19-0,06 (1H, m), 0,44-0,54 (1H, m), 0,82 (2H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,32 (1H, s), 5,47 (1H, t, J = 11,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (3H, m), 7,28- 5 7,47 (8H, m), 7,69 (2H, t, J = 8,5 Hz). MS: m/z = 388 [M + H]+. Exemplo de referência 127
Figure img0194
De acordo com o exemplo de referência 126, o composto 127 foi 10 sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,86 (1,5H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (1,5H, d, J = 7,2 Hz), 3,08 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 4,52-5,05 (3H, m), 5,48 (2H, m), 7,31-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, t, J = 8,4 Hz). MS: m/z = 420 [M + H]+. Exemplo de referência 128
Figure img0195
Primeira etapa
Composto 95B (2,40 g, 8,52 mmol) e cloridrato de 3- aminopropanoato de etila (2,62 g, 17,0 mmol) foram adicionados à piridina (30 ml), 1-hidroxibenzotriazol (1,31 g, 8,52 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,27 g, 17,0 mmol) foram sequencialmente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio- metanol, 95 : 5, v/v) para obter 1,90 g de composto 128A como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,58 (2H, q, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 7,1, 1,6 Hz), 7,37-7,52 (6H, m), 8,73 (1H, brs), 9,72 (1H, brs).
Segunda etapa
Composto 128A (2,58 g, 7,49 mmol) foi dissolvido em DMF (30 ml), carbonato de potássio (5,18 g, 37,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (2,98 g, 15,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. À solução reacional foi adicionado clorofórmio, o precipitado amarelo precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio- metanol, 97 : 3 —> 95 : 5, v/v) e, subsequentemente, cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5 -> 92 : 8, v/v) para obter 1,67 g de composto 128B como um sólido amarelo.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,43 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (5H, s), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,85 (1H, t, J = 5,6 Hz). Terceira etapa
Composto 128B (1,66 g, 4,62 mmol) e paraformaldeído (416 mg, 13,9 mmol) foram adicionados a etanol (20 ml), e a mistura foi agitada a 140°C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 99 : 1 —> 95 : 5, v/v) para obter 1,57 g de composto 128C como um sólido incolor. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,27 (2H, s), 5,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (4H, m), 7,54 (2H, m). Quarta etapa
Composto 128C (1,00 g, 2,69 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml), carbonato de césio (2,63 g, 8,08 mmol) e (bromometileno)dibenzeno (998 mg, 4,04 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol, 98 : 2, v/v) para obter 500 mg de composto 128D como uma substância gomosa incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,46 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87-2,96 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,12 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,85 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,10 (1H, s), 5,47 (2H, s), 5,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (15H, m).
Quinta etapa
Ao composto 128D (40 mg, 0,074 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressâo reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 20 mg de composto 128 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,45-2,58 (3H, m), 3,70 (1H,m), 4,02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,51 (1H, s), 7,19-7,38 (7H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,2 Hz). MS: m/z = 448 [M + H]+. Exemplo de referência 129
Figure img0196
Primeira etapa
Composto 128D (426 mg, 0,792 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e THF (3 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1,19 ml, 2,38 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico a 2 N, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Ao produto cru resultante foram adicionados cloreto de metileno-etil é- ter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 359 mg de composto 129A como um sólido incolor.
Segunda etapa
Ao composto 129A (40 mg, 0,079 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 3 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-metanol-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 25 mg de composto 129 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,31-2,41 (1H, m), 2,57 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,47 (1H, s), 5,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (7H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,2 Hz), 12,40 (1H, brs). MS: m/z = 420 [M + H]+. Exemplo de referência 130 [Fórmula química 181]
Figure img0197
Primeira etapa
Composto 129A (50 mg, 0,098 mmol) foi adicionado a DMF (1 ml), 1-hidroxibenzotriazol (14 mg, 0,098 mmol), cloridrato de dimetilamina (24 mg, 0,29 mmol), trietilamina (0,048 ml, 0,34 mmol), e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (28 mg, 0,15 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água de bicarbonato de sódio, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto 130A como uma substância gomosa incolor.
Segunda etapa
Ao composto 130A obtido na primeira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e uma solução de cloreto de amónio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 25 mg de composto 130 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,33-2,43 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (7H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,3 Hz). Exemplo de referência 131 [Fórmula química 182]
Figure img0198
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 131 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ; 2,60-2,77 (3H, m), 3,94 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,15 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,49 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12-7,49 (13H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,2 Hz), 10,01 (1H, s). MS: m/z = 495 [M + H]+. Exemplo de referência 132
Figure img0199
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 132 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,14 (3H, s), 3,65 (4H, m), 4,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,42 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,42-7,58 (16H, m). MS: m/z = 509 [M + H]+. Exemplo de referência 133
Figure img0200
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 133 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,08-1,55 (8H, m), 2,33 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,50 (2H, brs), 7,46-7,68 (11H, m). 5 MS: m/z = 487 [M + H]+. Exemplo de referência 134
Figure img0201
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 134 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,34-2,40 (1H, m), 2,61-2,77 (1H, m), 3,51-3,69 (10H, m), 4,44 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,03-5,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,51 (2H, s), 7,18-7,52 (9H, m), 7,69-7,75 (2H, m). Exemplo de referência 135
Figure img0202
Primeira etapa
Composto 95B (1,50 g, 5,32 mmol) aminoetil(metil)carbamato de terc-butila (1,86 g, 10,7 mmol) foram adiciona dos à piridina (20 ml), 1-hidroxibenzotriazol (815 mg, 5,32 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,04 g, 10,7 mmol) foram sequencialmente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi vertida em ácido hidroclórico a 1 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 95 : 5, v/v) e, subsequentemente, cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio- metanol, 95 : 5, v/v) para obter 1,63 g de composto 135A como uma subs-tância gomosa incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 2,82 (3H, s), 3,28 (4H, m), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,46 (6H, m), 8,46 (1H, m), 9,68 (1H, brs).
Segunda etapa
Composto 135A (1,05 g, 2,62 mmol) foi dissolvido em DMF (15 ml), carbonato de potássio (1,81 g, 13,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina (1,04 g, 5,23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. À solução reacional foi adicionado clorofórmio, o precipitado amarelo precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino (clorofórmio- metanol, 97 : 3 -> 95 : 5, v/v) para obter 887 mg de composto 135B como um sólido amarelo pálido.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,44 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,38 (4H, m), 5,33 (2H, s), 5,68 (1H, brs), 5,80 (1H, brs), 6,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, brs), 7,39 (5H, brm), 7,52 (1H, t, J = 9,5 Hz).
Terceira etapa
Composto 135B (880 mg, 2,11 mmol) e paraformaldeído (190 mg, 6,34 mmol) foram adicionados a etanol (18 ml), e a mistura foi agitada a 140°C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 95 : 5 -> 90 : 10 v/v) e, subsequentemente, cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 97 : 3, v/v) para obter 721 mg de composto 135C como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (9H, s), 2,95 (3H, s), 4,38 (2H, brs), 5,33 (2H, brs), 6,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,33 (4H, m), 7,55 (2H, m). MS: m/z = 429 [M + H]+.
Quarta etapa
Composto 135C (720 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em DMF (3,5 ml), carbonato de césio (1,64 g, 5,04 mmol) e (bromometileno)dibenzeno (623 mg, 2,52 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 95 : 5 v/v) para obter 732 mg de composto 135D.
Quinta etapa
Ao composto 135D (727 mg, 1,22 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 10 ml). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, a mistura foi extraída com clorofórmio, e 0 extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao produto cru resultante foram adicionados cloreto de metileno-etil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 575 mg de composto 135E como um sólido incolor.
Sexta etapa
Ao composto 135E (50 mg, 0,10 mmol) foi adicionado ácido tri- fluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e uma solução de cloreto de amónio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 15 mg de composto 135 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 2,40 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,12 (3H, m), 3,87 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,52 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,15-7,70 (11H, m). MS: m/z = 405 [M + H]+. Exemplo de referência 136
Figure img0203
Primeira etapa
Composto 135E (50 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1 ml), trietilamina (0,042 ml, 0,30 mmol) e cloreto de acetila (0,011 ml, 0,15 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 -> 95 : 5, v/v) e, subsequentemente, cromatografia de coluna de amino (clorofórmio-metanol, 97 : 3, v/v) para obter 72 mg de composto 136A como um sólido incolor.
Segunda etapa
Ao composto 136A obtido na primeira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e uma solução de cloreto de amónio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 23 mg de composto 136 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,89 (2H, s), 1,92 (1H, s), 2,73 (1H, s), 2,95 (2H, s), 3,00-3,06 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,80 (1H, m), 4,34 (0,7H, d, J = 13,3 Hz), 4,45 (0,3H, d, J = 13,1 Hz), 5,11 (1H, m), 5,49 (2H, m), 7,20-7,73 (11H, m). Exemplo de referência 137
Figure img0204
De acordo com o exemplo de referência 136, o composto 137 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,95 (3H, s), 3,13-4,07 (4H, m), 4,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,62 (1H, s), 7,17- 7,78 (16H, m). MS: m/z = 509 [M + H]+. Exemplo de referência 138
Figure img0205
De acordo com o exemplo de referência 136, o composto 138 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 2,62 (3H, s), 3,03-3,22 (4H, m), 3,72 (2H, d, J = 13,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,55 (1H, s), 7,19-7,79 (16H, m). MS: m/z = 545 [M + H]+. Exemplo de referência 139
Figure img0206
De acordo com o exemplo de referência 136, o composto 139 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,12-3,24 (3H, m), 3,75- 3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,54 (1H, s), 7,19-7,46 (19H, m), 7,72 (2H, d, J = 7,0 Hz). MS: m/z = 483 [M + H]+. Exemplo de referência 140
Figure img0207
De acordo com o exemplo de referência 136, o composto 140 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,88 (3H, s), 2,98-3,12 (3H, m), 3,77 (1H,m), 4,31 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,13 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,51 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13-7,46 (9H, m), 7,71 (2H, d, J = 7,2 Hz). MS: m/z = 469 [M + H]+. Exemplo de referência 141
Figure img0208
De acordo com o exemplo de referência 136, o composto 141 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,07 (9H, s), 2,84 (1H, m), 3,19 (2H, d, J = 3,9 Hz), 3,96 (1H, d, m), 4,28 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,21 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,52 (1H, s), 5,56 (1H, t, J = 4,2 Hz), 7,25-7,59 (10H, m), 7,75 (2H, d, J = 7,7 Hz). MS: m/z = 475 [M + H]+. Exemplo de referência 142
Figure img0209
De acordo com o exemplo de referência 136, o composto 142 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,10 (6H, m), 2,98 (3H, m), 3,78 (1H, m), 4,27 (1H, d, 5 J = 13,6 Hz), 4,68 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,51 (2H, m), 7,07-7,46 (10H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,2 Hz). MS: m/z = 477 [M + H]+. Exemplo de referência 143
Figure img0210
De acordo com o exemplo de referência 136, o composto 143 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,89 (3H, m), 3,62 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,45 (1H, s), 5,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18-7,77 (17H, m). 15 MS: m/z = 531 [M + H]+. Exemplo de referência 144
Figure img0211
Primeira etapa
Ao composto 144A sintetizado de acordo com a primeira a quinta etapas de exemplo de referência 135 foram adicionados ácido fórmico e formalina, e a mistura foi agitada a 80°C durante 1,5 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, água de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, em seguida a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5 -> 92 : 8, v/v) para obter 26 mg de composto 144B.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,06 (6H, s), 2,18-2,26 (1H, m), 2,36-2,45 (1H, m), 2,89- 2,98 (1H, m), 3,91 (1H, dt, J = 14,1, 5,9 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,20 (1H, s), 5,41 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05-7,64 (15H, m).
Segunda etapa
Ao composto 144B obtido na primeira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e uma solução de cloreto de amónio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 13 mg de composto 144 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,17 (6H, s), 2,38-2,46 (3H, m), 3,59 (1H, m), 4,41 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,51 (1H, s), 7,19-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, d, J = 7,3 Hz). MS: m/z = 419 [M + H]+. Exemplo de referência 145
Figure img0212
Primeira etapa
A uma solução de diclorometano (5 ml) de composto 95E (300 mg, 0,664 mmol) foi adicionado NBS (130 mg, 0,731 mmol) sob resfriamento, temperatura foi elevada para temperatura ambiente e, depois disso, a mistura foi refluxada durante 1 hora. Após o solvente ser destilado, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v) e, em seguida, com acetato de etila. Concentração de uma fração objetiva propiciou 326,7 mg (produção de 93 %) de composto 145A como um sólido. 1H-NMR (CDCh) δ: 2,93 (3H, s), 4,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,13 (1H, s), 5,41 (2H, s), 5,41-7,12 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,17- 7,28 (3H, m), 7,31-7,47 (6H, m), 7,52 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,63-7,67 (2H, m). Segunda etapa
A uma solução de DMF (3 ml) de composto 145A (100 mg, 0,189 mmol) foram adicionados uma solução de carbonato de potássio (78,4 mg, 0,567 mmol) em água (0,5 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (47,6 mg, 0,284 mmol) e tetacistrifenilfosfinapaládio (21,8 mg, 0,0189 mmol), e a mistura foi aquecida para agitar a 80°C durante 4 horas. Após a solução reacional ser resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio e, depois disso, o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Eluição com somente acetato de etila, e concentração de uma fração objetiva propiciaram 42,0 mg (produção de 45 %) de composto 145B como um óleo. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,73 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,96-4,97 (1H, m), 5,15 (1H, s), 5,21-5,21 (1H, m), 5,37 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,82 (1H, s), 7,15-7,21 (5H, m), 7,27-7,47 (6H, m), 7,54 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,64-7,69 (2H, m).
Terceira etapa
A uma solução de THF (2 ml) de composto 145B (40 mg, 0,081 mmol) foi adicionado Pd-C a 10 % (8 mg), e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi lavado com éter para obter 6,8 mg (produção de 21 %) de composto 145.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,629 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,900 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,87- 3,00 (1H, m), 2,94 (3H, s), 4,37 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,21 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,47 (3H, m), 7,57 (2H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de referência 146
Figure img0213
De acordo com o exemplo de referência 145, o composto 146 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,738 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,05-1,18 (2H, m), 2,01-2,18 (2H, m), 2,94 (3H, s), 4,35 (1H. d, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,22 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,20 (5H, s), 7,35-7,47 (3H, m), 7,55 (2H, d, J = 6,9 Hz). Exemplo de referência 147
Figure img0214
Primeira etapa
Composto 145A (60 mg, 0,113 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml), e a solução foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada. A solução resultante foi tornada acídica com uma solução de ácido cítrico aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secadas com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 30 mg 5 (produção de 60 %) de composto 147.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,97 (3H, s), 4,36 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,21 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,17-7,25 (5H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 7,2 Hz). Exemplo de referência 148
Figure img0215
Composto 145B (41 mg, 0,083 mg) foi dissolvido em ácido triflu- oroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml), e a solução foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada.
A solução resultante foi tornada acídica com uma solução de ácido cítrico aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secadas com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 12 mg 20 (produção de 36 %) de composto 148.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,70 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,96-4,98 (1H, m), 5,23 (1H, s), 5,32-5,33 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,48 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 7,2 Hz). Exemplo de referência 149 [Fórmula química 200]
Figure img0216
A uma solução de THF (2 ml) de composto 145A (100 mg, 0,189 mg) foram adicionados a solução de THF de cloreto de metilzinco a 2 N (0,377 ml, 0,754 mmol) e tetracistrifenilfosfinapaládio (10,9 mg, 0,0945 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida para agitar a 60°C 5 durante 4 horas. Após a solução reacional ser resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio três vezes. Após o extrato ser secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por uma coluna de camada reversa iniciadora de MS para obter 9,6 mg (produção de 14 %) de composto 149.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,63 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,34 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,68 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,21 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,18 (5H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 6,9 Hz). Exemplo de referência 150 [Fórmula química 201]
Figure img0217
Primeira etapa
Composto de referência 150A (465 mg, 0,801 mmol) sintetizado * de acordo com a primeira a quarta etapa de exemplo de referência 135 foi - dissolvido em uma solução de dioxano de ácido hidroclórico a 4 N (5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução 20 reacional foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada, e foi extraída com diclorometano três vezes. Após 0 extrato ser secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e 100 mg do óleo resultante foram dissolvidos em diclorometano (2 ml). À solução de diclorometano foram adicionados trietilamina (63,2 mg, 0,624 mmol) e cloreto de benzoíla (31,9 mg, 0,312 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura foi extraída com diclorometano três vezes. Após o extrato ser secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter para obter 68 mg (produção de 56 %) de composto 150B.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,05-3,12 (1H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,93-3,99 (1H, m), 4,22 (1H, d. J = 13,2 Hz), 5,04 (1H, s), 5,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,31 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,08-7,19 (4H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 7,49-7,53 (2H, m), 7,87 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,06 (1H, brs).
Segunda etapa
Composto 150B (30 mg, 0,051 mg) foi dissolvido em ácido triflu- oroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml), e a solução foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada. A solução resultante foi tornada acídica com uma solução de ácido cítrico aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secadas com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 15 mg (produção de 59 %) de composto 150.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 3,76-3,84 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,11 (1H, s), 5,43 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10-7,18 (4H, m), 7,35-7,47 (8H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,41 (1H, s). Exemplo de referência 151 [Fórmula química 202]
Figure img0218
De acordo com o exemplo de referência 150, o composto 151 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,02 (3H, s), 2,69 (1H, brt, J = 10,8 Hz), 3,40-3,49 (1H, m), 3,06-3,74 (1H, m), 4,12-4,22 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,08 (1H, s) , 5,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,50 (1H, d, J = 12,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12-7,21 (5H, m), 7,28-7,46 (5H, m), 8,31 (1H, brs). Exemplo de referência 152
Figure img0219
Primeira etapa
Composto 150A (50 mg, 0,801 mmol) foi dissolvido em uma so lução de dioxano de ácido hidroclórico a 4 N (5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada, e foi extraída com diclorometano três vezes. Após o extrato ser secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e 50 mg do óleo resultante foram dissolvidos em metanol (2 ml). À solução de metanol foi adicionado Pd-C a 10 % (10 mg), e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 10 mg (produção de 25 %) de composto 152.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,74-2,78 (2H, m), 3,00-3,07 (1H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,13 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,48-5,54 (1H, m), 5,10 (1H, s), 7,20-7,47 (9H, m), 7,63-7,71 (2H, m). Exemplo de referência 153
Figure img0220
Primeira etapa
A uma solução de THF (3 ml) de composto 150A (30 mg, 0,052 mmol) foi adicionado Pd-C a 10 % (10 mg), e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 20 mg 10 (produção de 79 %) de composto 153.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,34 (9H, s), 2,84-2,91 (1H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 4,03- 4,11 (1H, m), 4,35 (1H, d, J- = 13,2 Hz), 5,20 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,49 (1H, brs), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16- 7,20 (5H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,2 Hz). Exemplo de referência 154
Figure img0221
Primeira etapa
A uma solução de DMF (10 ml) de composto 154A (539 mg, 1,01 mmol) sintetizado de acordo com o método de síntese de exemplo de referência 65 foram adicionados trietilamina (615,7 mg, 6,08 mmol) e clorocar- bonato de etila (328,8 mg, 3,03 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução reacional fo- 5 ram adicionados cloridrato de O,N-dimetilidroxilamina (295,0 mg, 3,03 mmol) e DMAP (12,3 mg, 0,101 mmol), a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas, água foi adicionada, e foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por 10 cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila-n-hexano (7 : 3, v/v) e, em seguida, com somente acetato de etila. Concentração de uma fração objetiva propiciou 445,4 mg (produção de 76 %) de composto 154B como um óleo.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 3,09 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,40 (1H, brs), 15 4,64 (2H, s), 4,96 (1H, brs), 5,15 (2H, s), 7,06-7,15 (4H, m), 7,21 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,43 (2H, dd, J = 5,7 Hz, 8,4 Hz), 7,52-7,54 (2H, m), 7,66 (1H, s).
Segunda etapa
Uma solução de THF (5 ml) de composto 154B (250 mg, 0,435 20 mmol) foi resfriada para -78°C, uma solução de THF a 0,97 M de brometo de metilmagnésio (0,673 ml, 0,653 mmol) foi adicionada, e temperatura foi elevada para -20°C durante 2 horas. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico a 1 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o 25 óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com somente clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (7 : 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 117,0 mg (produção de 51 %) de composto 154C como um óleo. 1H-NMR (CDCh) õ: 2,68 (3H. s), 3,80 (2H, brs), 4,29 (2H, brs), 4,71 (2H, 30 brs), 5,45 (2H, brs), 6,83 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,28- 7,39 (5H, m), 7,90 (1H, s).
Terceira etapa
A uma solução de diclorometano (2 ml) de composto 154C (117 mg, 0,221 mmol) foi adicionado mCPBA (52,7 mg, 0,332 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de tiossulfato de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser lavado com água de bicarbonato de sódio saturada duas vezes, e secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, o óleo resultante foi dissolvido em etanol (2 ml), e a solução foi refluxada durante 1 hora. Após o solvente ser destilado, o sólido precipitado foi lavado com diisopropil éter para obter 54 mg (produção de 49 %) de composto 154D 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,74 (1H, brs), 3,85 (1H, brs), 4,20 (2H, brs), 4,61 (1H, brs), 4,93 (1H, brs), 5,41 (2H, brs), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91-6,96 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,15-7,16 (1H, m), 7,26-7,34 (5H, m), 7,56-7,65 (2H, m). Quarta etapa
A uma solução de THF (3 ml) de composto 154D (54 mg, 0,107 mmol) foi adicionado Pd-C a 10 % (20 mg), e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 21 mg (produção de 47 %) de composto 154.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,90 (2H, brs), 3,95 (2H, s), 4,66 (2H, brs), 7,07-7,12 (4H, m), 7,22 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, s), 7,43-7,47 (2H, m). Exemplo de referência 155 [Fórmula química 206]
Figure img0222
Primeira etapa
A uma solução de tolueno (150 mL) de composto 155A (WO 2006/066414, 15,0 g, 38,4 mmol) foram sequencialmente adicionados N,N- 5 diisopropiletilamina (16,1 mL, 92,0 mmol), 1-metilimidazol (3,70 mL, 46,4 mmol) e 2-metoxietilamina (4,05 mL, 46,4 mmol) sob resfriamento e, depois disso, clorofosfato de difenila (9,60 mL, 46,1 mmol) foi também adicionado gota a gota durante 10 minutos. Após a solução reacional ser agitada durante 20 minutos sob resfriamento, acetonitrila (50 mL) foi adicionada, e a mistu- 10 ra foi novamente agitada durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de ácido acético aquosa (10 %, 100 mL) sob resfriamento e, depois disso, a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sequencialmente lavado com água (100 mL), água de bicarbonato de sódio saturada (150 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (100 15 mL) e, depois disso, secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila/n-hexano = 25 % -> 50 %) para obter o composto 155B (7,86 g, 46 %) como um óleo incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,10 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,29 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,47 (2H, m), 4,56 (2H, d, J = 1,2 Hz), 5,41 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,35 - 7,42 (5H, 5 m), 8,11 (1H, brt).
Segunda etapa
A uma solução de etanol (80 ml_) de composto 155B (7,70 g, 17,2 mmol) foi adicionada amónia aquosa (40 ml_) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas. O solvente foi destilado sob 10 pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 75 % -> 100 %) para obter o composto 155C (7,15 g, 93 %) como um óleo incolor.
1H-NMR (CDCh) õ: 0,14 (6H, s), 0,97 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,64 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,34 - 7,49 (5H, m), 8,61 15 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).
Terceira etapa
A uma solução de DMF (125 mL) de composto 155C (7,15 g, 16,0 mmol) e carbonato de potássio (6,64 g, 48,0 mmol) foi adicionado O- (2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (7,97 g, 40,0 mmol) em temperatura ambiente, 20 e a mistura foi agitada durante 2 dias. À solução reacional foi adicionada água (250 mL) sob resfriamento e, depois disso, a mistura foi extraída com acetato de etila (300 mL x 2). Após o extrato ser sequencialmente lavado com água (300 mL), água de bicarbonato de sódio saturada (300 mL x 2) e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (150 mL), a mistura foi 25 secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio = 0 % -> 10 %) para obter o composto 155D (6,47 g, 88 %) como um sólido amarelo pálido.
1H-NMR (CDCh) õ: 0,11 (6H, s), 0,94 (9H, s), 3,26 (3H, s), 3,35 (4H, m), 4,66 30 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,43 (1H, s), 7,31 - 7,40 (5H, m), 7,59 (1H, brs).
Quarta etapa
A uma solução de tolueno (100 mL) de composto 155D (6,47 g, 14,0 mmol) e ácido acético (0,080 mL, 1,4 mmol) foi adicionado paraformal- deído (0,422 g, 14,1 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 155E foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação.
Quinta etapa
A uma solução de DMF (100 mL) do produto cru de composto 155E obtido na quarta etapa foi adicionado carbonato de césio (22,7 g, 69,8 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Sob resfriamento, bromodifenilmetano (5,20 g, 21,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. À solução reacional foi adicionada água (200 mL) sob resfriamento e, depois disso, a mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). O extrato foi sequencialmente lavado com água (200 mL x 2) e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (100 mL), e secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 155F foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 640 [M + H]+.
Sexta etapa
A uma solução de metanol (100 mL) do produto cru de composto 155F obtido na quinta etapa foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução de acetato de etila a 4 N, 40 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa (2 N, 75 mL) para realizar a neutralização (pH = 6) sob resfriamento, e a mistura foi extraída com clorofórmio (200 mL x 3). O extrato foi secado com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio = 5 % -> 40 %) para obter o composto 155G (5,18 g, etapa 3 a 70 %) como um óleo laranja.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,16 (3H, s), 3,18 - 3,43 (3H, m), 3,60 - 3,74 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,19 (1H, brs), 4,58 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,24 (1H, s), 5,27 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,78 (2H, m), 6,98 - 7,10 (3H, m), 7,30 - 7,42 (8H, m), 7,72 (2H, m).
Sétima etapa
A uma solução de THF (2 mL) de composto 155G (100 mg, 0,190 mmol), (bromometil)ciclopropano (0,110 mL, 1,12 mmol) e iodeto de sódio (5,0 mg, 0,033 mmol) foi adicionado terc-butóxido de potássio (78,0 mg, 0,695 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas e, depois disso, a mistura foi agitada a 100°C durante 10 minutos sob irradiação de micro-ondas. À solução reacional foram adicionados água e ácido hidroclórico (2 N) (pH = 1), a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 155H foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 580 [M + H]+.
Oitava etapa
A uma solução de DMF (2 ml) do produto cru de composto 155H obtido na sétima etapa foi adicionado cloreto de litio (35,0 mg, 0,826 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 150°C durante 15 minutos sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi purificada por LCMS preparativa para obter o composto 155 (4,3 mg, etapa 2 a 5 %) como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) ó: 0,16 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,98 (1H, m), 3,08 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J = 0,6, 14,1 Hz), 3,90 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,58 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,38 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,11 -7,48 (8H, m). MS: m/z = 490 [M + H]+. Exemplo de referência 156 [Fórmula química 207]
Figure img0223
De acordo com o exemplo de referência 155, o composto 156 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCI3) õ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,51 (2H, m), 3,15-3,23 (6H, m), 3,46 (2H, m), 3,69 (1H, dd, J = 0,6, 14,1 Hz), 3,88 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 14,1 Hz), 4,58 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,39 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,12 - 7,47 (8H, m). MS: m/z = 478 [M + Hf. Exemplo de referência 157
Figure img0224
De acordo com o exemplo de referência 155, o composto 157 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCI3) õ: 3,13-3,22 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,89 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,38 (1H, s), 5,98 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,22 (3H, m), 7,36-7,48 (5H, m). Exemplo de referência 158 [Fórmula química 209]
Figure img0225
Primeira etapa
A uma solução de THF (100 mL) de composto 155G (960 mg, 1,83 mmol) foi adicionado dióxido de manganês (2,06 g, 92,0 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 dias. Após a solução reacional ser filtrada, o filtrado foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 60 % ->100 %) para obter o composto 158A (554 mg, 58 %) como uma espuma amarela pálida.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,96 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,28 (1H, s), 5,54 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,35 (1H, s), 6,85 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,26 - 7,48 (8H, m), 7,64 (2H, m), 10,10 (1H, s).
Segunda etapa
A uma solução de cloreto de metileno (4 mL) de composto 158A (83,0 mg, 0,159 mmol), pirrolidina (0,0400 mL, 0,484 mmol) e ácido acético (0,100 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (136 mg, 0,642 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 28 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 158B foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 579 [M + H]+.
Terceira etapa
A uma solução de DMF (2 ml) do produto cru de composto 158B obtido na segunda etapa foi adicionado cloreto de lítio (39,2 mg, 0,925 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 150°C durante 15 minutos sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 158 (8,8 mg, 2 step 11 %) como um óleo amarelo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,84 (4H, m), 2,70-2,85 (5H, m), 3,19 (3H, s), 3,20 - 3,47 (3H, m), 3,80 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,39 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,12 - 7,54 (8H, m), 8,29 (1H, s). MS: m/z = 489 [M + Hf. Exemplo de referência 159
Figure img0226
Primeira etapa
A uma solução de cloreto de metileno (20 mL) de composto 155G (950 mg, 1,81 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,380 mL, 2,18 mmol) foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,148 mL, 1,90 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 90 minutos. À solução reacional foi adicionada água (20 mL), a mistura foi extraída com clorofórmio (50 mL), e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante (1,06 g) de composto 159A foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 604 [M + H]+.
Segunda etapa
Ao produto cru (161 mg) de composto 159A obtido na primeira etapa foi adicionado dimetilamina (solução de THF a 2 M, 2,00 mL, 4,00 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 dias. À solução reacional foi adicionada uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (2 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 159B foi utilizado em uma próxima e- tapa sem purificação. MS: m/z = 553 [M + Hf.
Terceira etapa
A uma solução de DMF (2 ml) do produto cru de composto 159B obtido na segunda etapa foi adicionado cloreto de lítio (56,0 mg, 1,32 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 150°C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 159 (33,6 mg, etapa 3 a 27 %) como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) Õ: 2,37 (6H, s), 2,69 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,19 (3H, s), 3,30 - 3,46 (3H, m), 3,76 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,40 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,11 - 7,42 (8H, m). MS: m/z = 463 [M + Hf. Exemplo de referência 160 [Fórmula química 211]
Figure img0227
Primeira etapa
A um produto cru (95,8 mg) de composto 159A foi adicionado metilamina (solução de THF a 2 M, 2,00 mL, 4,00 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 dias. A solução reacional foi filtrada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 160A foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 539 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma suspensão de acetonitrila (3 mL) do produto cru de composto 160A e iodeto de sódio (100 mg, 0,667 mmol) foi adicionado clorotri- metilsilano (0,0850 mL, 0,665 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 5 horas. À solução reacional foi adicionada água (1 mL), o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 160 (59,8 mg, etapa 3 a 84 %) como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,75 (3H, s), 3,08 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,30 - 3,40 (3H, m), 3,75 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,66 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,33 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,12 - 7,25 (3H, m), 7,40 - 7,51 (2H, m), 7,60 (2H, m). MS: m/z = 449 [M + H]+ Exemplo de referência 161
Figure img0228
Primeira etapa
Após uma suspensão de DMF (2 mL) de um produto cru (156 mg) de composto 159A, imidazol (19,5 mg, 0,286 mmol) e carbonato de potássio (37,7 mg, 0,273 mmol) ser agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, hidreto de sódio (60 %, 11,7 mg, 0,293 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3 dias. À solução reacional foi adicionada uma solução de ácido acético aquosa (10 %), a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 161A foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 576 [M + H]+.
Segunda etapa
Ao produto cru de composto 161A foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas e, depois disso, a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 161 (19,8 mg, etapa 3 a 16 %) como uma substância amorfa laranja pálida.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,17 - 3,25 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38 - 3,47 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,09 (1H, s), 5,32 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,40 (1H, s), 6,65 (1H, brs), 7,03 (2H, m), 7,15 - 7,49 (8H, m), 8,08 (1H, brs). MS: m/z = 486 [M + H]+. Exemplo de referência 162 [Fórmula química 213]
Figure img0229
Primeira etapa
A uma solução de DMF (2 ml) de um produto cru (192 mg) de composto 159A foi adicionado azida de sódio (24,2 mg, 0,372 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 162A foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 551 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de THF (4 mL) do produto cru de composto 162A foram sequencialmente adicionados água (0,200 mL) e trifenilfosfina (83,0 mg, 0,316 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 162B (110 mg, etapa 3 a 66 %) como um óleo incolor. MS: m/z = 525 [M + H]+.
Terceira etapa
A uma suspensão de acetonitrila (1 mL) de composto 162B (50,0 mg, 0,0950 mmol) e iodeto de sódio (56,2 mg, 0,375 mmol) foi adicionado clorotrimetilsilano (0,0490 mL, 0,381 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 6 horas. À solução reacional foi adicionada água (0,5 mL), o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 162 (25,9 mg, 63 %) como um sólido laranja pálido.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,12 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,27 (3H, s), 3,35 - 3,48 (3H, m), 3,81 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,31 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,62 (2H, m), 8,11 (1H, s). MS: m/z = 435 [M + H]+. Exemplo de referência 163
Figure img0230
Primeira etapa
A uma solução de acetonitrila (3 mL) de composto 162B (50,0 mg, 0,0950 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,0366 mL, 0,210 mmol) foi adicionado anidreto acético (0,0100 mL, 0,106 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 6 horas. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 163A foi utilizado em uma próxima etapa sem purificação. MS: m/z = 567 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma suspensão de acetonitrila (5 mL) do produto cru de composto 163A e iodeto de sódio (59,2 mg, 0,395 mmol) foi adicionado clorotri- metilsilano (0,0487 mL, 0,381 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 16 horas. À solução reacional foi adicionada água (0,5 mL), o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 163 (28,1 mg, etapa 2 a 62 %) como uma espuma laranja pálida.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,07 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,27 - 3,52 (4H, m), 3,67 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 6,5, 14,9 Hz), 5,17 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,28 (1H, s), 5,61 (1H, s), 7,01 (2H, m), 7,01 - 7,58 (9H, m). MS: m/z = 477 [M + H]+. Exemplo de referência 164
Figure img0231
Primeira etapa
Composto 155G (43,3 mg, 0,221 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml), e a solução foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada. A solução resultante foi tornada acídica com uma solução de áci- 10 do cítrico aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secadas com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 22 mg (produção de 61 %) de composto 164.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,13 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,18-3,77 (7H, m), 3,26 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,76 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,27 (2H, brs), 5,89 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,98-7,14 (3H, m), 7,315-7,50 (5H, m). Exemplo de referência 165 [Fórmula química 216]
Figure img0232
A uma solução de DMF (370 mL) de composto 165A (WO 2006/088173, 37,0 g, 108 mmol) foram sequencialmente adicionados carbo- 5 nato de potássio (17,9 g, 129 mmol) e iodeto de metila (8,03 mL, 129 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A solução reacional foi adicionada a uma solução de cloreto de amónio (20,8 g, 390 mmol) em água (1110 mL) sob resfriamento, e o sólido precipitado foi filtrado, e lavado com água para obter um produto cru (33 g). Além disso, a 10 camada aquosa foi precipitada por saturação com cloreto de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e um produto cru (9 g) foi obtido do resíduo resultante. Os produtos crus foram combinados e purificados por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 50 % -> 15 100 %) para obter o composto 165B (36,5 g, 95 %) como um sólido branco.
Segunda etapa
A uma solução de 1,4-dioxano (548 mL) de composto 165B (36,5 g, 102 mmol) foram sequencialmente adicionados diidrato de osmato de potássio (1,13 g, 3,06 mmol), periodato de sódio (87,3 g, 408 mmol) e água (365 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 6 horas. A solução reacional foi extraída com cloreto de metileno, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 50 % -> 100 %) para obter o composto 165C (33,0 g, 90 %) como uma espuma bronzeada.
Terceira etapa
A uma suspensão de tolueno (25 mL) de composto 165C (1,38 g, 3,66 mmol) foram sequencialmente adicionados etilenodiamina (0,247 mL, 3,66 mmol) e ácido acético (0,0210 mL, 0,366 mmol) em temperatura ambiente e, depois disso, a mistura foi agitada durante 1 hora, e também agitada a 50°C durante 17 horas. O sólido precipitado foi filtrado, e lavado com éter para obter o composto 165D (1,11 g, 100 %) como um sólido amarelo pálido. 1HNMR (DMSO-dβ) δ: 3,05 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 3,3, 12,6 Hz), 4,69 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,15 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,35 (3H, m), 7,54 (2H, m), 8,41 (1H, s). Quarta etapa
A uma suspensão de acetonitrila (30 mL) de composto 165D (2,77 g, 7,50 mmol), carbonato de potássio (2,23 g, 16,1 mmol) e iodeto de sódio (102 mg, 0,680 mmol) foi adicionado bromodifenilmetano (2,26 g, 9,14 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90°C durante 7 horas. A solução reacional foi vertida em ácido hidroclórico (2 N, 10 mL) e um gelo (20 g), a mistura foi extraída com clorofórmio (100 mL x 2), e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol = 0 % 5 %) para obter o composto 165E (2,72 g, 68 %) como um sólido amarelo pálido.
Quinta etapa
A uma solução de etanol (30 mL) de composto 165E (2,72 g, 5,08 mmol) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa (2 N, 10 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 dias. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico (1 N, 20 mL) (pH = 1) em temperatura ambiente, a mistura foi extraída com clorofórmio (100 mL x 2), e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol = 0 % -> 10 %) para obter o composto 165F (1,77 g, 67 %) como um sólido amarelo pálido.
1HNMR (DMSO-dβ) δ: 2,63 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,56 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,09 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,28 - 7,53 (15H, m), 8,32 (1H, s), 8,39 (1H, s).
Sexta etapa
Uma solução de N.N'-dimetilimidazolidinona (20 mL) de composto 165F (1,77 g, 3,39 mmol) e cloreto de lítio (0,515 g, 12,2 mmol) foi agitada a 90 °C durante 1 hora. À solução reacional foram sequencialmente adicionados água (10 mL), ácido hidroclórico (2 N, 10 mL) e água (10 mL) em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi filtrado, e lavado com éter, DMF-água foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter o composto 165 (599 mg, 41 %) como um sólido branco.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,64 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,55 (1H, m), 5,01 (1H, s), 7,28 - 7,47 (10H, m), 8,16 (1H, s), 11,97 (1H, brs). MS: m/z = 432 [M + H]+. Exemplo de referência 166
Figure img0233
De acordo com o exemplo de referência 165, o seguinte Composto 166 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1,54 (1H, d, J = 12,6 H), 1,66-1,78 (1H, m), 2,60 (1H, t, J = 9,9 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,01 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,44-4,59 (3H, m), 4,82(1 H, d, J = 14,7 Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 8,27 (1H, s), 12,84 (1H, brs). Exemplo de referência 167
Figure img0234
Primeira etapa
A uma solução de xileno (30 ml) de composto 167A (WO 2006/11674, 3,58 g, 7,61 mmol) foram adicionados (S)-N1-benzil-3- fenilpropano-1,2-diamina (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1,83 g, 7,61 mmol) e ácido acético (0,5 ml), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cro-matografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila-n-hexano (9 :1, v/v) e, em seguida, com acetato de etila-n- hexano (1:1, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 349 mg (produção de 7 %) de composto 167B como um óleo.
1HNMR (CDCI3) δ: 2,54 (1H, t, J = 9,6 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 13,2 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 9,6 Hz), 3,43-3,78 (5H, m), 4,04-4,15 (1H, m), 4,42-4,48 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 7,19-7,39 (14H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Segunda etapa
A uma solução de MeCN (10 ml) de composto 167B (968 mg, 1,47 mmol) foram adicionados Boc2O (3 ml) e DMAP (180 mg, 1,47 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N para parar a reação, a solução reacional foi neutralizada usando ácido hidroclórico a 2 N e, depois disso, a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Após o extrato ser lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de eti- la-n-hexano (6 : 4, v/v) e, em seguida, somente com acetato de etila. Concentração de uma fração objetiva propiciou 349 mg (produção de 45 %) de composto 167C.
1HNMR (CDCh) δ: 2,54 (1H, t = 9,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 16,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 9,6 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 12,6 Hz), 3,51- 3,78 (4H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,42-4,52 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,79 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,76-7,39 (11H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,05 (1H. s), 10,42 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Terceira etapa
O composto 167C (150 mg, 0,280 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi destilado, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml), e a solução foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturada. A solução resultante foi tornada acídica com uma solução de ácido cítrico aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secadas com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 71 mg (produção de 57 %) de composto 167.
1HNMR (CDCh) δ: 2,65 (1H, dd. J = 8,4 Hz, 9,6 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13,5 Hz), 3,43 (1J, dd, J = 7,2 Hz, 9,6 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 13,2 Hz), 3,61-3,80 (4H, m), 4,15 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 9,9 Hz), 4,51-4,60 (1H, m), 7,15- 7,18 (2H, m), 7,28-7,38 (8H, m), 8,02 (1H, s), 12,04 (1H, s). Exemplo de referência 168 [Fórmula química 219]
Figure img0235
Primeira etapa
A uma solução de DMF (3 mL) de composto 168A (WO 2006/116764, 400 mg, 0,840 mmol) foram adicionados carbonato de césio (821 mg, 2,52 mmol) e, subsequentemente, bromometilenodibenzeno (311 mg, 1,26 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 5 horas. À solução reacional foram adicionados solução de ácido hidroclórico aquosa a 2 N, água e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. Os extratos combinados foram lavados com uma solução de bicarbonato de sódio saturada a- quosa e salmoura, secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Concentração de uma fração objetiva propiciou 100 mg de composto 168B como um óleo amarelo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,79-1,84 (2H, m), 2,67-2,77 (1H, m), 2,84-3,05 (2H, m), 4,03 (1H, dd, J = 13,0, 4,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 13,6, 6,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 6,4, 3,8 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 13,4, 5,7 Hz), 4,93 (1H, s), 5,27 (2H, s), 7,00 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,15-7,37 (14H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,76 (1H, s), 10,44 (1H, t, J = 5,9 Hz). MS: m/z = 643,20 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 168B (100 mg, 0,156 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (3 mL), Boc2O (4,0 mL, 17,3 mmol) e, subsequentemente, DMAP (84 mg, 0,69 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 6 horas. A solução reacional foi deixada resfriar, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (8 mL) e, subsequentemente, etanol (3 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. À solução reacional foram adicionados solução de ácido hidroclórico aquosa a 2 N e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Eluição com acetato de etila- metanol, e concentração de uma fração objetiva propiciaram 84 mg de com-posto 168C. MS: m/z = 536,25 [M + H]+.
Terceira etapa
A uma solução de DMI (2 mL) de composto 168C (80 mg, 0,15 mmol) foi adicionado cloreto de lítio (19 mg, 0,45 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante 2 horas. A uma de mistura reacional foram adicionados água e solução de ácido hidroclórico aquosa a 2 N, o sólido precipitado foi filtrado, e o sólido resultante foi purificado usando um dispositivo de fracionamento de LCMS. O solvente de eluição foi destilado, isopropil éter foi adicionado ao resíduo, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com isopropil éter e secagem propiciaram 12 mg de composto 168. MS: m/z = 446,05 [M + Hf. Exemplo de referência 169 [Fórmula química 220]
Figure img0236
Primeira etapa
A uma solução de etanol (5 mL) de composto 95A (WO 2006/116764, 500 mg, 2,03 mmol) foi adicionado 2,2-dimetoxietanamina (0,49 ml, 4,47 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. Após a solução reacional ser deixada resfriar, ácido acético (0,27 ml, 4,69 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (5 mL), DBU (0,66 mL, 4,4 mmol) e, subsequentemente, iodeto de metila (1,02 mL, 16,2 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reacional foram adicionados uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio, a mistura foi filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Eluição com clorofórmio-metanol (9 : 1) e concentração de uma fração objetiva propiciaram 258 mg de composto 169A como um óleo marrom.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,37 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,87 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,30 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,30-7,41 (6H, m).
Segunda etapa
Ao composto 169A (1,00 g, 2,88 mmol) foram adicionados ácido fórmico (31 mL) e, subsequentemente, água (5 mL), e a mistura foi agitada a 70°C durante 6,5 horas. A uma de mistura reacional foram adicionados á- gua e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Após os extratos combinados serem lavados com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e sulfato de sódio ser adicionado, em seguida a mistura foi filtrada e concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Eluição com acetato de etila-metanol, e concentração de uma fração objetiva propiciaram uma mistura de hidreto de aldeído e metilacetal como um óleo transparente incolor. O óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL), dicloridrato de 1,3-diaminopropano (354 mg, 2,41 mmol) e, subsequentemente, ácido acético (0,069 ml, 1,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução reacional foi diluída com diclorometano, insolúveis foram filtrados e, depois disso, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter um produto purificado cru de composto 169B. MS: m/z = 326,20 [M + H]+.
Terceira etapa
A uma solução de acetonitrila (4 mL) de composto 169B (391 mg, 1,20 mmol) foram adicionados carbonato de potássio (498 mg, 3,61 mmol) e, subsequentemente, bromometilenodibenzeno (890 mg, 3,61 mmol). Após a solução reacional ser agitada a 90°C durante 2 horas, à solução reacional foram adicionados água, acetato de etila e salmoura, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. Após os extratos combinados serem secados com sulfato de magnésio, em seguida a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Eluição com acetato de etila-metanol, e concentração de uma fração objetiva propiciaram 106 mg de composto 169C como um sólido laranja. MS: m/z = 492,15 [M + H]+.
Quarta etapa
A uma solução de DMI (2 mL) de composto 169C (105 mg, 0,214 mmol) foi adicionado cloreto de lítio (27,2 mg, 0,641 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas. Além disso, cloreto de lítio (27,2 mg, 0,641 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C durante 1 hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado usando um dispositivo de fracionamento de LCMS. O solvente de eluição foi destilado, ao resíduo foi adicionado dietil éter, e o sólido precipitado foi filtrado. Lavagem com dietil éter, e secagem propiciaram 27 mg de composto 169.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,63 (1H, dd, J = 13,4, 2,8 Hz), 1,84 (1H, brs), 2,55-2,64 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,30 (1H, dd, J = 14,5, 4,0 Hz), 4,52 (4H, dd, J = 14,5, 3,8 Hz), 4,63-4,75 (4H, m), 5,16 (1H, s), 6,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,16-7,32 (10H, m). MS: m/z = 402,10 [M + H]+. Exemplo de referência 170 [Fórmula química 221]
Figure img0237
Primeira etapa
Composto 49F (87 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em etanol (1 ml) e THF (1 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,47 ml, 0,95 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado com sul fato de sódio. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol 95 : 5 -» 90 : 10, v/v) para obter 60 mg de composto 170A.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,48 (1H, dd, J = 13,8, 11,8 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 14,2, 3,4 Hz), 3,73-3,80 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,45 (2H, m), 5,34 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,52 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,73 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,18-7,42 (7H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,9 Hz), 14,63 (1H, s). Segunda etapa
Ao composto 170A (57 mg, 0,13 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 3 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solven te ser destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-etil éter foram adiciona dos, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 19 mg de composto 170 co- 10 mo um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 2,74 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,10-3,22 (1H, m), 3,76 (2H, m), 4,12 (1H, q, J = 8,0 Hz), 4,44 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,49 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,05 (5H, m), 7,77 (1H, s), 12,05 (1H, brs). Exemplo de referência 171 [Fórmula química 222]
Figure img0238
Primeira etapa
Composto 49B (950 mg, 3,35 mmol), 3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3,69 mmol) e sulfato de sódio (1,91 g, 13,4 mmol) foram adicionados a tolueno (25 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Boc2O (0,856 ml, 3,69 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas. Além disso, Boc2O (0,400 ml, 1,72 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 60 horas. A solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 1,02 g de composto 171A como uma substância gomosa incolor.
Segunda etapa
Composto 171A (1,01 g, 2,29 mmol) e paládio-carbono ativo (10 %, peso, 200 mg) foram adicionados a etanol (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas sob atmosfera de hidrogênio. Após filtração com celita, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 755 mg de uma substância oleosa incolor 171B.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,42 (5H, s), 1,49 (4H, s), 1,56-1,92 (2H, m), 2,49 (0,4H, dd, J = 13,6, 9,8 Hz), 2,62 (0.6H, dd, J = 13,6, 8,5 Hz), 2,81 (0,4H, dd, J = 13,5, 3,6 Hz), 3,16 (1,6H, m), 3,60-4,14 (4H, m), 5,13 (0,6H, d, J = 8,8 Hz), 5,19 (0,4H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,37 (5H, m).
Terceira etapa
3-(Benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (660 mg, 1,99 mmol) e o composto 171B (609 mg, 1,99 mmol) foram adicionados a tolueno (8 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 1,5 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio-metanol, 99 : 1, v/v) para obter 1,02 g de composto 171C como uma substância gomosa a- marela pálida.
Quarta etapa
Ao composto 171C (991 mg, 1,60 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 12 ml). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subsequentemente, tolueno (12 ml) e 3-aminopropan-1-ol (0,244 ml. 3,19 mmol) foram adicionados, a mistura foi agitada a 80°C durante 10 minutos. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio- metanol, 99 : 1 95 : 5 -> 90 : 10, v/v) para obter 341 mg de compost 171D como uma substância gomosa amarela e 338 mg de composto 171E como um sólido incolor. 171 D: 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 (1H, d, J = 13,7 Hz), 1,97 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,99-3,10 (2H, m), 3,90 (1H, td, J = 12,1, 2,5 Hz), 4,12 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,83 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,51 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,88 (2H, m), 7,23-7,40 (7H, m), 7,68 (2H, m) 171E: ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,82-1,99 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J = 14,0, 11,3 Hz), 3,13 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 14,0, 3,4 Hz), 3,63 (1H, m), 3,90-4,26 (4H, m), 4,43 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,27 (1H, t, J = 3,5 Hz), 5,31 (2H, s), 6,78 (2H, dd, J = 6,3, 3,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,18 (3H, t, J = 3,1 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m).
Quinta etapa
Composto 171D (329 mg, 0,673 mmol) foi dissolvido em etanol (2 ml) e THF (4 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1,69 ml, 3,38 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 215 mg de composto 171F como um sólido incolor. MS: m/z = 461 [M + H]+.
Sexta etapa
Ao composto 171F (50 mg, 0,11 mmol) foi adicionado ácido tri- fluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-metanol-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 24 mg de composto 171 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,63 (1H, d, J = 12,6 Hz), 1,83 (1H, m), 2,96-3,29 (3H, m), 4,05 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 13,2, 4,4 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 9,2, 5,4 Hz), 5,30 (1H, s), 7,19 (5H, m), 8,09 (1H, s), 12,84 (1H, brs). MS: m/z = 371 [M + H]+. Exemplo de referência 172 [Fórmula química 223]
Figure img0239
De acordo com o exemplo de referência 171, usando Composto 171E, o composto 172 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,91 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J = 14,0, 10,8 Hz), 3,11- 3,21 (3H, m), 3,71 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,29-4,35 (1H, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,47 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,92-7,22 (5H, m), 7,71 (1H, s), 12,80 (1H, brs), 15,06 (1H, brs). MS: m/z = 371 [M + H]+. Exemplo de referência 173 [Fórmula química 224]
Figure img0240
Primeira etapa
Composto 171F (159 mg, 0,345 mmol) foi adicionado a difenil éter (2,5 ml), e a mistura foi agitada a 245°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi vertida em n-hexano, e o sólido precipitado foi filtrado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 95 : 5 -> 90 : 10, v/v) para obter o composto 173A.
Segunda etapa
Ao composto 173A obtido na primeira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 10 mg de composto 173 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,55-1,86 (2H, m), 2,84-3,26 (3H, m), 3,92-4,09 (2H, m), 4,55 (2H, m), 5,15 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 (6H, m), 12,11 (1H, brs) MS: m/z = 327 [M + H]+, Exemplo de referência 174 [Fórmula química 225]
Figure img0241
De acordo com o exemplo de referência 173, o composto 174 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,86 (2H, m), 2,87 (1H, t, J = 12,3 Hz), 3,18 (2H, m), 3,68 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,71 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,37 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (6H, m), 12,51 (1H, brs). MS: m/z = 327 [M + H]+. Exemplo de referência 175 [Fórmula química 226]
Figure img0242
Primeira etapa
Ao Periodinano Dess-Martin (0,3 M, solução de cloreto de meti- leno, 25,0 ml, 7,50 mmol) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de metileno (10 ml) de composto 2B (1,98 g, 5,48 mmol) a 0 °C. Após agitar 5 em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reacional foi vertida em uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N, e a mistura foi extraída com etil éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de magnésio. Após o solvente ser destilado sob pres- 10 são reduzida, purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 2:1, v/v) para obter 1,73 g de composto 175A como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 4,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,09 (2H, s), 5,14 (2H, m), 7,22- 7,35 (15H, m), 9,62 (1H, s).
Segunda etapa
Composto 175A (1,30 g, 4,59 mmol), 3-aminopropan-1-ol (379 mg, 5,05 mmol) e sulfato de sódio (3,26 g, 22,4 mmol) foram adicionados a tolueno (40 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Boc2O (1,17 ml, 5,05 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas. Boc2O (1,17 ml, 5,05 mmol) e sulfato de sódio (3,26 g, 22,4 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 60 horas. A solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano-acetato de etila, 1:1, v/v) para obter 635 mg de composto 175B como um sólido incolor.
Terceira etapa
Composto 175B (632 mg, 1,22 mmol) e paládio-carbono ativo (10 %, peso, 100 mg ) foram adicionados a etanol (10 ml) e THF (5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio. Após filtração com celita, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 502 mg de uma substância oleosa incolor 175C. 1H-NMR (CDCI3) õ: 1,45 (9H, s), 1,77 (2H, m), 3,18-3,27 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 4,04 (4H, m), 4,92 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,28 (10H, m).
Quarta etapa
3-(Benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (390 mg, 1,22 mmol) e o composto 175C (468 mg, 1,22 mmol) foram adicionados a tolueno (5 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. Após 0 solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (n-hexano-acetato de etila, 1 : 1, v/v) para obter 391 mg de composto 175D como uma substância gomosa amarela pálida.
Quinta etapa
Ao composto 175D (388 mg, 0,568 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de acetao de etila, 4 ml). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi destilado sob pressâo reduzida. Subsequentemente, tolueno (4 ml) e 3-aminopropan-1-ol (0,0870 ml, 1,14 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio- metanol, 98 : 2, v/v) para obter 57 mg de composto 175E como uma substância gomosa amarela e 44 mg de composto 175F como uma substância gomosa marrom. 175E: 1H-NMR (CDCI3) õ: 1,91-2,00 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,87-4,15 (3H, m), 4,61 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,78 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,63 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,95 (2H, m), 7,13-7,53 (12H, m), 7,76 (2H, m) 175F: 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,83-1,97 (2H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,34^,40 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,84-4,89 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,15 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,08-7,50 (13H, m), 7,65-7,77 (3H, m).
Sexta etapa
Composto 175E (57 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 ml) e etanol (0,5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,25 ml, 0,50 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Após ácido hidroclórico a 1 N ser adicionado, e a mistura ser extraída com clorofórmio, o extrato foí secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 98 : 2, v/v) para obter o composto 175G.
Sétima etapa
Ao composto 175G obtido na sexta etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado para 3 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, e a mistura foi extraída com clorofórmio, e secada com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, clorofórmio-metanol-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 11 mg de composto 175 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,50 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,79 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 10,8, 4,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 12,7, 4,2 Hz), 4,84 (1H, s), 5,85 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,22 (7H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,33 (1H, brs). MS: m/z = 447 [M + H]+. Exemplo de referência 176 [Fórmula química 227]
Figure img0243
De acordo com o exemplo de referência 175, usando Composto 5 175F, o composto 176 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,75 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 9,9, 3,4 Hz), 7,10 (7H, m), 7,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,37 (1H, s), 12,65 (1H, brs). MS: m/z = 447 [M + H]+. EXemplo de referencia 177 [Fórmula química 228]
Figure img0244
Primeira etapa
Pirazolidina-1-carboxilato de terc-butila (275 mg, 1,60 mmol) sin- tetizado de acordo com o método da referência (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic e Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975, p. 1712), e o composto 95B (409 mg, 1,45 mmol) foram dissolvidos em piridina (5 ml), HATU (607 mg, 1,60 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 18 horas. A solução reacional foi vertida em ácido hidroclórico a 1 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol, 97 : 3 —> 95 : 5, v/v) para obter 529 mg de composto 177A como um sólido amarelo.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,35 (9H, s), 1,88-2,10 (2H, m), 3,04 (1H, s), 3,31 (1H, s), 3,86 (2H, m), 4,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,45 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,29-7,43 (6H, m).
Segunda etapa
Ao composto 177A (525 mg, 1,31 mmol) foi adicionado HCI a 4 N (solução de dioxano, 6 ml). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 413 mg de composto 177B como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,05 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41-3,54 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,38 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 6,7 Hz).
Terceira etapa
Composto 177B (100 mg, 0,298 mmol) foi adicionado a etanol (2 ml), 2,2-difenilacetaldeido (58 mg, 0,30 mmol), trietilamina (0,083 ml, 0,596 mmol) e ácido acético (0,051 ml, 0,89 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com clorofórmio, e 0 extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio- metanol, 97 : 3 -> 95 : 5 -> 93 : 7 90 : 10, v/v) para obter 106 mg de com posto 177C como uma substância gomosa amarela. MS: m/z = 478 [M + H]+.
Quarta etapa
Ao composto 177C obtido na terceira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração sob pressão reduzida, o pH foi ajustado  para 6 com água de bicarbonato de sódio e ácido hidroclórico a 2 N, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, cloreto de metileno-etil éter foram adicionados, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 7 mg de 5 composto 177 como um sólido incolor.
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,95 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,96-3,17 (2H, m), 4,04 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (6H, m), 7,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,5 Hz). MS: m/z = 388 [M + H]+. Exemplo de referência 178 [Fórmula química 229]
Figure img0245
De acordo com o exemplo de referência 177, o composto 178 foi 15 sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55 (4H, m), 2,35-7,49 (1H, m), 2,39 (1H, t, J = 12,6 Hz), 2,77 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,55 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,71 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,17 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,13-7,40 (8H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz). MS: m/z = 402 [M + H]+. Exemplo de referência 179 [Fórmula química 230]
Figure img0246
De acordo com o exemplo de referência 177, o composto 179 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) õ: 1,31 (6H, m), 2,68 (2H, m), 3,21 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,77 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,26 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (8H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,2 Hz). MS: m/z = 416 [M + H]+. Exemplo de referência 180 [Fórmula química 231]
Figure img0247
De acordo com o exemplo de referência 177, o composto 180 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,78-3,74 (7H, m), 4,17 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (8H, m), 7,55 (2H, d, J = 7,6 Hz). MS: m/z = 418 [M + H]+.
Usando aminas que são comercialmente disponíveis ou conhecidas nas referências e haletos que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o método de exemplo de referência 12, exemplos de referência 181 a 187 foram sintetizados. Exemplo de referência 181 [Fórmula química 232]
Figure img0248
MS: m/z = 433 [M+H]+. Exemplo de referência 182 [Fórmula química 233]
Figure img0249
MS: m/z = 459 [M+H]+. Exemplo de referência 183 [Fórmula química 234]
Figure img0250
MS: m/z = 529 [M+H]+. Exemplo de referência 184 [Fórmula química 235]
Figure img0251
MS: m/z = 477 [M+H]+. Exemplo de referência 185 [Fórmula química 236]
Figure img0252
MS: m/z = 473 [M+H]+. Exemplo de referência 186 [Fórmula química 237]
Figure img0253
MS: m/z = 447 [M+H]+. Exemplo de referência 187 [Fórmula química 238] 
Figure img0254
MS: m/z = 461 [M+Hf Exemplo de referência 188 [Fórmula química 239]
Figure img0255
De acordo com o exemplo de referência 12 e Exemplo de referência 129, o composto 188 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 449 [M+H]+
Usando aminas que são comercialmente disponíveis ou conhecidas nas referências e haletos que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o exemplo de referência 95, o compostos 189-229 foram sintetizados pelo mesmo procedimento. Exemplo de referência 189 [Fórmula química 240]
Figure img0256
MS: m/z = 399 [M"H]" Exemplo de referência 190 [Fórmula química 241]
Figure img0257
MS: m/z = 488 [M"H]" Exemplo de referência 191 [Fórmula quimica 242]
Figure img0258
MS: m/z = 470 [M+H]+ Exemplo de referência 192 [Fórmula química 243]
Figure img0259
ms: m/z = 422 [m"h]". Exemplo de referência 193 [Fórmula química 244]
Figure img0260
MS: m/z = 422 [M"H]" Exemplo de referência 194 [Fórmula química 245]
Figure img0261
MS: m/z = 486 [M+H]+ Exemplo de referência 195 [Fórmula química 246]
Figure img0262
MS: m/z = 365 [M"H]" Exemplo de referência 196 [Fórmula química 247]
Figure img0263
MS: m/z = 418 [M"H]" Exemplo de referência 197 [Fórmula qL|Ímica 248]
Figure img0264
MS: m/z = 339 [M"H]" Exempio de referência 198 [Fórmula quimica 249]
Figure img0265
MS: m/z = 344 [M+H]+ Exemplo de referência 199 [Fórmula química 250]
Figure img0266
MS: m/z = 383 [M"H]" Exemplo de referência 200 [Fórmula química 251]
Figure img0267
MS: m/z = 339 [M"H]" Exemplo de referência 201 [Fórmula quimica 252]
Figure img0268
MS: m/z = 440 [M+H]+ Exemplo de referência 202 [Fórmula química 253]
Figure img0269
MS: m/z = 365 [M+H]+ Exemplo de referência 203 [Fórmula química 254]
Figure img0270
MS: m/z = 396 [M"H]" Exemplo de referência 204 [Fórmula quimica 255]
Figure img0271
MS: m/z = 370 [M+H]" Exemplo de referência 205 [Fórmula química 256]
Figure img0272
MS: m/z = 390 [M"H]" Exemplo de referência 206 [Fórmula química 257]
Figure img0273
MS: m/z = 420 [M"H]" Exemplo de referência 207 [Fórmula quimica 258]
Figure img0274
MS: m/z = 350 [M"H]" Exemplo de referência 208 [Fórmula química 259]
Figure img0275
MS: m/z = 428 [M"H]" Exemplo de referência 209 [Fórmula quimica 260]
Figure img0276
MS: m/z = 386 [M"H]" Exemplo de referência 210 [Fórmula química 261]
Figure img0277
MS: m/z = 378 [M+Hf Exemplo de referência 211 [Fórmula química 262]
Figure img0278
MS: m/z = 366 [M+Hf Exemplo de referência 212 [Fórmula química 263] 
Figure img0279
MS: m/z = 362 [M+H]+ Exemplo de referência 213 [Fórmula química 264]
Figure img0280
MS: m/z = 358 [M+Hf Exemplo de referência 214 [Fórmula química 265]
Figure img0281
MS: m/z = 350 [M+H]+ Exemplo de referência 215 [Fórmula quimica 266]
Figure img0282
MS: m/z = 350 [M+H]" Exemplo de referência 216 '[Fórmuia química 267]
Figure img0283
MS: m/z = 411 [M+H]+ Exemplo de referência 217 [Fórmula química 268]
Figure img0284
MS: m/z = 445 [M+H]+ Exemplo de referência 218 [Fórmula química 269]
Figure img0285
MS: m/z = 366 [M+H]+ Exemplo de referência 219 [Fórmula química 270]
Figure img0286
MS: m/z = 354 [M+H]+ Exemplo de referência 220 [Fórmula quimica 271]
Figure img0287
MS: m/z = 368 [M+H]+ Exemplo de referência 221 [Fórmula química 272]
Figure img0288
MS: m/z = 314 [M+H]+ Exemplo de referência 222 [Fórmula química 273]
Figure img0289
MS: m/z = 330 [M+H]+ Exemplo de referência 223 [Fórmula química 274] 
Figure img0290
MS: m/z = 346 [M+H]+ Exemplo de referência 224 [Fórmula química 275]
Figure img0291
MS: m/z = 418 [M+H]+. 5 Exemplo de referência 225 [Fórmula química 276]
Figure img0292
MS: m/z = 445 [M+H]+. Exemplo de referência 226 [Fórmula química 277] 
Figure img0293
MS: m/z = 473 [M"H]". Exemplo de referência 227 [Fórmula química 278]
Figure img0294
MS: m/z = 444 [M+H] +. Exemplo de referência 228 [Fórmula química 279]
Figure img0295
MS: m/z = 434 [M+H]+. Exemplo de referência 229 [Fórmula química 280]
Figure img0296
MS: m/z = 443 [M+H] +. Exemplo de referência 230 [Fórmula química 281]
Figure img0297
De acordo com o exemplo de referência 128, o composto 230 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 461 [M+H]+. Exemplo de referência 231 [Fórmula química 282]
Figure img0298
De acordo com o exemplo de referência 129, o composto 231 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 420 [M+H]+. Exemplo de referência 232 [Fórmula química 283]
Figure img0299
De acordo com o exemplo de referência 129, o composto 232 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 434 [M+Hf. Exemplo de referência 233 [Fórmula química 284]
Figure img0300
De aicordo com o exemplo de referência 130, o composto 233 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 433 [M+Hf. Exemplo de referência 234 [Fórmula quimica 285]
Figure img0301
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 234 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 447 [M+H]+. Exemplo de referência 235 [Fórmula química 286]
Figure img0302
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 235 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 473 [M+Hf. Exemplo de referência 236 [Fórmula química 287]
Figure img0303
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 236 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 447 [M+H]+. Exemplo de referência 237 [Fórmula química 288]
Figure img0304
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 237 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 487 [M+H]*. Exemplo de referência 238 [Fórmula química 289]
Figure img0305
De acordo com o exemplo de referência 130, o composto 238 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 509 [M+H]+ Exemplo de referência 239 [Fórmula química 290]
Figure img0306
MS: m/z = 376 [M+H]+
De acordo com o exemplo de referência 157, o composto 239 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
Usando aminas que são comercialmente disponíveis ou conhe cidas nas referências e álcoois que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o método de exemplo de referência 107, Exemplos 240 a 245 foram sintetizados. Exemplo de referência 240 [Fórmula química 291]
Figure img0307
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,04-1,14 (4H, m), 4,49 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,91-4,99 (1H. m), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,50 (1H, s), 6,70 ( 1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12-7,30 (4H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de referência 241 [Fórmula química 292]
Figure img0308
MS: m/z = 478 [M+H]+ Exemplo de referência 242 [Fórmula quimica 293]
Figure img0309
MS: m/z = 478 [M+H] + Exemplo de referência 243 [Fórmula química 294]
Figure img0310
MS: m/z = 478 [M+H] + Exemplo de referência 244 [Fórmula química 295]
Figure img0311
'H-NMR (CDCh) δ; 1,14 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,81-4,91 (1H, m), 5,82 (1H, d, J= 7,5 Hz), 5,82 (1H, s), 6,71 (1H, brs), 6,78 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, brs), 7,16 (1H, brs), 7,25 (1H, brs), 7,41 (1H, brs). Exemplo de referência 245 [Fórmula química 296]
Figure img0312
MS: m/z = 490 [M+H]+. Exemplo de referência 246 [Fórmula química 297]
Figure img0313
Primeira etapa
A uma solução de dimetilformamida (20 ml) de composto 246A (5,30 g, 18,76 mmol) e carbonato de potássio (5,19 g, 27,53 mmol) foi adicionado brometo de benzila (3,21 g, 18,76 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foi adicionado 5 acetato de etila (80 ml), insolúveis foram filtrados, e ácido hidroclórico a 1 N foi adicionado. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água uma vez e, além disso, lavadas com água de bicar-bonato de sódio uma vez, e com uma solução de cloreto de sódio saturada 10 aquosa uma vez. A solução resultante foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado para obter 6,98 g de composto 246B como um óleo.
1H-NMR (CDCh) δ: 5,36 (2H, s), 7,35-7,47 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Segunda etapa
A uma solução de dimetilformamida (15 ml) de composto 246B (3 g, 8,05 mmol) e 1-cloro-3-etinilbenzeno (1,32 g, 9,66 mmol) e trietilamina (4,07 g, 40,25 mmol) foram adicionados cloreto de cobre (76,6 mg, 0,403 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (282,5 mg, 0,403 mmol) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 5 horas. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água três vezes, e secados com sulfato de sódio, em seguida o solvente foi destilado . O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com hexano e, em se- 25 guida, com hexano-acetato de etila (7 ; 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 3,10 g de composto 246C como um óleo.
1H-NMR (CDCh) δ: 5,39 (2H, S), 7,21-7,46 (9H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Terceira etapa
A uma solução de metanol (30 ml) de composto 246C (3,10 g, 8,05 mmol) foi adicionado paládio sobre carbono a 10 % (620 mg, 20 pe- so%), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob 1 atm de atmos- fera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada com celita, o solvente foi destilado, ao produto cru resultante foram adicionados acetato de etila- diisopropil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 618 mg de composto 246D como um sólido.
1H-NMR (CDCh) õ: 2,90 (2H, dd, J = 7,8 Hz, 10,8 Hz), 3,29 (2H, dd, J = 7,5 Hz, 10,5 Hz), 7,06-7,09 (1H, m), 7,18-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Quarta etapa
Ao composto 246D (2,20 g, 7,45 mmol) foi adicionado ácido poli- 10 fosfórico (20 g), e a mistura foi agitada a 200°C durante 1 hora. Após resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água de bicarbonato de sódio saturada uma vez, e secados com sulfato de sódio e, depois disso, o solvente foi destilado . O óleo resultante foi purifíca- 15 do por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com hexano e, em seguida, com hexano-acetato de etila (7 : 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 1,05 g de composto 246E como um óleo.
1H-NMR (CDCh) õ: 3,17 (4H, s), 7,24 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 20 2,1 Hz, 8,4 Hz, 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Quinta etapa
Uma suspensão de metanol (10 ml) de boroidreto de sódio (409 mg, 10,82 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e o composto 246E (1,0 g, 3,61 mmol) foi adicionado enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após 25 a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, água foi adicionada. O sólido precipitado foi filtrado para obter 968 mg de composto 246F.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,25 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,05-3,16 (2H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 5,95 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,14-7,17 (4H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz). 30 Sexta etapa
De acordo com o exemplo de referência 107, o composto 246 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,4 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,50 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 17,7 Hz), 4,21-4,33 (1H, m), 4,23 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,62- 4,74 (2H, m), 5,04 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,65-6,72 (2H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 7,11-7,30 (4H, m).
Usando aminas que são comercialmente disponíveis ou conhecidas nas referências e intermediários correspondendo ao Composto 246A ao composto 246F que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com 0 método de exemplo de referência 246, os compostos 247 a 284 foram sintetizados. Exemplo de referência 247 [Fórmula química 298]
Figure img0314
MS: m/z = 457 [M"H]'. Exemplo de referência 248 [FórmLj|a química 299]
Figure img0315
MS: m/z = 485 [M"H]". Exemplo de referência 249 [Fórmula química 300]
Figure img0316
MS: m/z = 471 [M+H]+. Exemplo de referência 250 [Fórmula química 301]
Figure img0317
MS: m/z = 457 [M"H]"- Exemplo de referência 251 [Fórmula química 302]
Figure img0318
ms: m/z = 521 [m+h]". Exemplo de referência 252 [Fórmula quimica 303]
Figure img0319
MS: m/z = 485 [M+H]+. Exemplo de referência 253 [Fórmula química 304]
Figure img0320
MS: m/z = 471 [M"H]". Exemplo de referência 254 [Fórmula química 305]
Figure img0321
MS: m/z = 487 [M+H]+. Exemplo de referência 255 [Fórmula química 306]
Figure img0322
MS: m/z = 469 [M+H] Exemplo de referência 256 [Fórmula química 307]
Figure img0323
MS: m/z = 470 [M+H] +. Exemplo de referência 257 [Fórmula química 308]
Figure img0324
MS: m/z = 434 [M+H] +. Exemplo de referência 258 [Fórmula química 309]
Figure img0325
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,88 (3H,m), 3,43 (2H, m), 3,69 (1H, dt, J = 16,9, 5,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,07-4,17 (2H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,24 (1H, s), 5,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,85-6,94 (2H, m), 7,14-7,41 (6H, m), 11,73 (1H, s), MS: m/z = 432 [M+H] +. Exemplo de referência 259 [Fórmula química 310]
Figure img0326
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,80 (1H, td, J = 9,6, 4,5 Hz), 2,86-2,99 (1H, m), 3,00- 3,18 (1H, m), 3,67 (1H, dt, J = 17,1, 5,0 Hz), 4,03-4,19 (2H, m), 4,32-4,52 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,26 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,17 (1H, tt, J = 55,0, 3,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,87-6,94 (2H, m), 7,12- 7,27 (3H, m), 7,30-7,43 (3H, m). MS: m/z = 438 [M+H]+. Exemplo de referência 260 [Fórmula química 311]
Figure img0327
MS: m/z = 460 [M+H] +. Exemplo de referência 261 [Fórmula química 312] 
Figure img0328
MS: m/z = 474 [M+Hf. Exemplo de referência 262 [Fórmula química 313]
Figure img0329
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 2,80 (1H, dt, J = 14,2, 5,1 Hz), 2,86-2,99 (1H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,68 (1H, dt, J = 16,9, 5,3 Hz), 4,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,07-4,32 (2H, m), 4,37-4,52 (1H, m), 4,53-4,67 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,26 (1H, s), 5,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85- 6,94 (2H, m), 7,12-7,27 (3H, m), 7,30-7,43 (3H, m). MS: m/z = 420 [M+H]+. Exemplo de referência 263 [Fórmula química 314]
Figure img0330
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,76-3,00 (2H, m), 3,46-3,73 (2H, m), 4,06-4,22 (2H, m), 4,77-4,91 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,24 (1H, s), 5,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,88-6,95 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7,09-7,41 (7H, m). MS: m/z = 456 [M+H]+ Exemplo de referência 264 [Fórmula química 315]
Figure img0331
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,74-2,99 (2H, m), 3,62-3,73 (1H, m), 4,014,20 (3H, m), 5.12 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,34 (1H, s), 5,52 10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89-6,96 (2H, m), 7,10-7,23 (5H, m), 7,27-7,35 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,79 (1H, td, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,45-8,50 (1H, m). MS: m/z = 465 [M+H]+. Exemplo de referência 265 [Fórmula química 316]
Figure img0332
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,32 (9H, s), 2,76-2,86 (1H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 4,12-4,25 (1H, m), 4,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,20 (1H, s), 5,49 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,12-7,21 (2H, m), 7,22-7,30 5 (1H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,4 Hz). MS: m/z = 430 [M+H]+ Exemplo de referência 266 [Fórmula química 317]
Figure img0333
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 (1H, dt, J = 14,4, 5,1 10 Hz), 2,85-2,99 (2H, m), 3,68 (1H, dt, J = 16,8, 5,0 Hz), 3,74-3,87 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,06-4,19 (1H, m), 4,98 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,22 (1H, s), 5,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,83-6,94 (2H, m), 7,12-7,40 (6H, m). MS: m/z = 402 [M+H]+. Exemplo de referência 267 [Fórmula química 318]
Figure img0334
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,74-1,86 (2H, m). 2,71-2,82 (1H, m), 2,83-2,93 (1H, m), 2,98-3,11 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,62-3,74 (1H, m), 4,02-4,14 (2H, m), 4,16-4,28 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,03 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5 6,89-6,97 (1H, m), 7,12-7,39 (6H, m). MS: m/z = 446 [M+H]+ Exemplo de referência 268 [Fórmula química 319]
Figure img0335
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,65-2,77 (1H, m), 2,83-2,94 (1H, 10 m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,45-3,52 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,65-3,76 (1H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,02 (1H, s), 5,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,90-6,97 (1H, m), 7,13-7,39 (6H, m). MS: m/z = 446 [M+H]+. Exemplo de referência 269 [Fórmula química 320]
Figure img0336
MS: m/z = 480 [M+Hf. Exemplo de referência 270 [Fórmula química 321]
Figure img0337
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,33 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,29 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,45 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,12 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,36 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89-7,38 (8H, m). MS: m/z = 470 [M+H] +. Exemplo de referência 271 [Fórmula química 322]
Figure img0338
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 2,87 (2H, m), 3,61-3,69 (1H, m), 4,15 (1H. m), 4,18 (1H, d, J = 13,2 Hz ), 4,51 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,21 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89-7,32 (8H, m), 7,76 (2H, s). MS: m/z = 471 [M+H]*, Exemplo de referência 272 [Fórmula química 323]
Figure img0339
MS: m/z = 476 [M+H] + Exemplo de referência 273 [Fórmula química 324]
Figure img0340
1H-NMR (CDCh) δ: 2,84-2,93 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,98-3,09 (1H, m), 3,66- 3,75 (1H. m), 3,99-4,15 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,03 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,90-6,96 (1H, m), 7,14-7,37 (6H, m). Exemplo de referência 274 [Fórmula química 325]
Figure img0341
MS: m/z = 470 [M+H]+. Exemplo de referência 275 [Fórmula química 326]
Figure img0342
MS: m/z = 470 [M+H] + Exemplo de referência 276 [Fórmula química 327]
Figure img0343
MS: m/z = 460 [M+H]+ Exemplo de referência 277 [Fórmula química 328] 
Figure img0344
MS: m/z = 486 [M+H] * Exemplo de referência 278 [Fórmula química 329]
Figure img0345
MS: m/z = 446 [M+H] + Exemplo de referência 279 [Fórmula química 330]
Figure img0346
1H-NMR (CDCh) δ: 1,08-1,21 (6H, m), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 14,4 Hz), 2,97-3,08 (1H, m), 3,54 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 6,6 Hz, 17,1 Hz), 4,09-4,26 (1H, m). 4,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,64^,74 (m, 1H), 4,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,94 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89-7,12 (4H, m), 7,19-7,36 (1H, m). Exemplo de referência 280 [Fórmula química 331]
Figure img0347
1H-NMR (CDCh) Õ: 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 5,1 Hz, 14,4 Hz), 2,96-3,07 (1H, m), 3,55 (1H, ddd, J = 5 4,8 Hz, 5,1 Hz, 17,4 Hz), 4,11-4,23 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,65- 4,74 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,95 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 ( 1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz), Exemplo de referência 281 [Fórmula química 332]
Figure img0348
1H-NMR (CDCh) õ: 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,90- 3,32 (1H, m), 3,36 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,6 Hz), 3,42-3,51 (1H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,64-4,75 (1H, m), 1,89 (1H, d, 15 J = 12,9 Hz), 5,15 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,46-6,49 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-7,00 (2H, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,11-7,22 (2H, m). Exemplo de referência 282 [Fórmula química 333]
Figure img0349
1H-NMR (CDCh) δ: 1,09-1,19 (6H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,16-4,41 (2H, m), 4,61-4,47 (2H, m), 5,06-5,10 (1H, m), 5,71 (0,45 H, d, J = 7,5 Hz), 5,74 (0,55H, d, J = 7,8 Hz), 6,60-6,72 (2H, m), 6,86-6,94 (1H, m), 7,10-7,46 (6H, m). Exemplo de referência 283 [Fórmula química 334]
Figure img0350
1H-NMR (CDCh) δ: 1,10-1,21 (6H, m), 2,75-2,86 (1H, m), 2,99-3,14 (1H, m), 4,23-4,37 (2H, m), 4,59-4,74 (2H, m), 5,04 (1H, s), 5,67-5,80 (1H, m), 6,58- 6,67 (2H, m), 6,88-7,08 (1H, m), 7,11-7,38 (5H, m). Exemplo de referência 284 [Fórmula química 335]
Figure img0351
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,80 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,9 Hz), 3,07 (1H, t, J = 3,9 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 18,0 Hz), 4,24 (1H, 6,9 Hz), 4,34 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,63-4,74 (2H, m), 5,06 (1H, s), 5,81 (1H, 5 d, J = 7,8 Hz), 6,57-6,64 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 7,19-7,26 (2H, m). Exemplo de referência 285 [Fórmula química 336]
Figure img0352
Primeira etapa
Composto 285A (5,00 g, 29,3 mmol) foi dissolvido em dimetil- formamida (150 ml), carbonato de potássio (14,2 mmol) e iodoetano (7,11 ml, 88,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionado hexano, e a mistura foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio saturada a- quosa. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter uma substância oleosa incolor 285B.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,60 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,17 (1H, td, J = 7,9, 0,6 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 8,0, 1,4, 0,4 Hz). 7,68 (1H, ddd, J = 7,8, 1,4, 0,3 Hz).
Segunda etapa
Composto 285B (5,63 g, 28,3 mmol) obtido na primeira etapa foi dissolvido em tetracloreto de carbono (150 ml), N-bromossuccinimida (5,55 g, 31,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C durante 18 horas. A solução reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e lavada com água e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 8,08 g de uma substância oleosa laranja 285C. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Terceira etapa
Composto 285C (2,17 g, 7,8 mmol) obtido na segunda etapa foi dissolvido em acetona (25 ml), 4-fluorobenzenotiol (1,00 g, 7,80 mmol) e carbonato de potássio (1,62 g, 11,7 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas. Após resfriada para temperatura ambiente, a solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, o extrato foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila-n- hexano (4:1, v/v) para obter 2,20 g de uma substância oleosa incolor 285D. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,65 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,19-7,31 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz).
Quarta etapa
Composto 285D (2,20 g, 6,77 mmol) obtido na terceira etapa foi dissolvido em etanol (20 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (16,9 ml, 33,8 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi tornada acídica com ácido hidroclórico diluído, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao composto resultante foi adicionado n- hexano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,81 g de um sólido branco 285E.
1H-NMR (CDCI3) δ: 4,74 (2H, s), 6,95 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz).
Quinta etapa
Ao composto 285E (1,81 g, 6,10 mmol) obtido na quarta etapa foi adicionado ácido polifosfórico (10,0 g), e a mistura foi agitada a 120°C durante 5 horas. Após resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, ao composto resultante foram adicionados n-hexano-acetato de etila, e o residue precipitado foi filtrado para obter 1,18 g de um sólido branco 285F. 1H-NMR (CDCI3) δ: 4,28 (2H, s), 7,18 (1H, ddd, J = 9,3, 6,6, 2,3 Hz), 7,33 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 10,1, 2,9 Hz).
Sexta etapa
Ao composto 285F (1,17 g, 4,20 mmol) foi adicionado metanol (15 ml), boroidreto de sódio (191 mg, 5,04 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . Ao composto resultante foram adicionados n-hexano-diclorometano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 945 mg de um sólido branco 285G.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,58 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,46 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,58 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,82 (1H, td, J = 8,3, 2,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5, 5,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 6,9 Hz).
Sétima etapa
De acordo com o mesmo procedimento como aquele de exem plo de referência 107, o composto 285 foi sintetizado. MS: m/z = 486 [M + H]+
Usando aminas que são comercialmente disponíveis ou conhe cidas nas referências e intermediários correspondendo ao Composto 285A ao composto 285G que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o método de exemplo de referência 285, o compostos 286 ao composto 359 foram sintetizados. Exemplo de referência 286 [Fórmula química 337]
Figure img0353
MS: m/z = 595 [M+H]+. Exemplo de referência 287 [Fórmula química 338]
Figure img0354
MS: m/z = 475 [M+H]+. Exemplo de referência 288 {Fórmula quimica 339]
Figure img0355
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,57 (1H, brs), 1,84-1,99 (2H, m), 2,68 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,08-3,17 (2H, m), 3,39 (3H, brs), 3,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,54 (1H, brs), 5,10 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,50 (1H, s), 5,63 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-7,94 (9H, m). MS: m/z = 489 [M+Hf. Exemplo de referência 289 [Fórmula química 340]
Figure img0356
MS: m/z = 503 [M+H]+. Exemplo de referência 290 [Fórmula química 341]
Figure img0357
MS: m/z = 505 [M+H]+. Exemplo de referência 291 [Fórmula química 342]
Figure img0358
MS: m/z = 517 [M+H]+. Exemplo de referência 292 [Fórmula química 343]
Figure img0359
MS: m/z = 503 [M+H]+. Exemplo de referência 293 [Fórmula quimica 344]
Figure img0360
MS: m/z = 489 [M+H]+. Exemplo de referência 294 [Fórmula química 345]
Figure img0361
MS: m/z = 456 [M+H]+. Exemplo de referência 295 [Fórmula química 346]
Figure img0362
MS: m/z = 488 [M+H]+. Exemplo de referência 296 [Fórmula química 347]
Figure img0363
MS: m/z = 498 [M+H] + Exemplo de referência 297 [Fórmula química 348]
Figure img0364
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,21 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,08-4,18 5 (3H, m), 4,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,45 (1H, s), 5,57-5,64 (2H, m), 6,82-7,50 (10H, m). MS: m/z = 504 [M+H] +. Exemplo de referência 298 [Fórmula química 349]
Figure img0365
De acordo com o exemplo de referência 107, o composto 298 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS; m/z = 452 [M+H] +. Exemplo de referência 299 [Fórmula química 350]
Figure img0366
MS: m/z = 450 [M+H] * Exemplo de referência 300 [Fórmula química 351]
Figure img0367
MS: m/z = 464 [M+H]+. Exemplo de referência 301 [Fórmula química 352]
Figure img0368
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,88 (TH, d, J = 13,4 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,67 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,43 (1H, s), 5,59 (2H, m), 6,84-7,45 (9H, m), 11,90 (1H, brs), MS: m/z - 434 [M+H]+. Exemplo de referência 302 [Fórmula química 353]
Figure img0369
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,11 (1H, m), 0,54-0,92 (3H, m), 2,71 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,06 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,35 (1H, s), 5,57 (2H, m), 7,15 (9H, m), 11,66 (1H, brs). MS: m/z = 432 [M+H] +. Exemplo de referência 303 [Fórmula química 354]
Figure img0370
1HNMR (CDCI3) δ: 1,14 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,67 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 10 13,5 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,02 (1H, s), 5,07 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,60 (1H, d. J = 13,5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,07 - 7,13 (3H, m), 7,25 - 7,44 (4H, m). MS: m/z = 457,10 [M+H]+. Exemplo de referência 304 [Fórmula química 355]
Figure img0371
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,33-3,42 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,90- 4,10 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,35-4,66 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,43 (1H, s), 5,54-5,64 (2H, m), 6,80-6,95 (2H, m), 7,04-7,50 (8H, m). MS: m/z = 438 [M+Hf. Exemplo de referência 305 [Fórmula quimica 356]
Figure img0372
MS: m/z = 487 [M+H] +. Exemplo de referência 306 [Fórmula química 357]
Figure img0373
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,69-3,82 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,60-4,77 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,43 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84-6,95 (1H, m), 7,08-7,55 (9H, m). MS: m/z = 474 [M+H]+ Exemplo de referência 307 [Fórmula quimica 358]
Figure img0374
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,81 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,33 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,49 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,82-6,97 (2H, m), 7,05-7,41 (10H, m), 7,80 (1H, td, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz). MS: m/z = 483 [M+H]+. Exemplo de referência 308 [Fórmula quimica 359]
Figure img0375
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,28 (9H, s), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,99 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,32 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81-7,63 (10H, m). MS: m/z = 448 [M"H]"- Exemplo de referência 309 [Fórmula quimica 360]
Figure img0376
1H-NMR (DMSO-dε) δ; 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,12-3,26 (1H, m), 3,43-3,58 5 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,21 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,40 (1H, s), 5,57 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-6,88 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03-7,55 (8H, m). MS; m/z = 420 [M+H]+. Exemplo de referência 310 [Fórmula química 361]
Figure img0377
MS: m/z = 498 [M+H]+. Exemplo de referência 311 [Fórmula química 362]
Figure img0378
1H-NMR (CDCh) δ: 1,73-1,85 (2H, m), 2,96-3,07 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,42 (2H, t, J - 5,6 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,93-4,04 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,13 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,78-6,86 (1H, m), 5 7,03-7,15 (3H, m), 7,17-7,47 (5H, m). MS: m/z = 464 [M+H]+. Exemplo de referência 312 [Fórmula química 363]
Figure img0379
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,10 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,79-2,91 (1H, m), 3,41 (2H, q, J 10 = 7,1 Hz), 3,46-3,69 (3H, m), 4,30 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,12 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77-6,86 (1H, m), 7,03-7,12 (3H, m), 7,16-7,46 (5H, m). MS: m/z = 464 [M+H]+. Exemplo de referência 313 [Fórmula química 364]
Figure img0380
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-1,47 (1H, m), 1,49-1,67 (1H, m), 1,73-2,02 (4H, m), 2,09-2,23 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,45- 4,64 (1H, m), 4,93 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,10 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,76-6,85 (1H, m), 5 7,08 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,23-7,31 (1H, m), 7,34- 7,48 (2H, m). MS: m/z = 510 [M+H]+. Exemplo de referência 314 [Fórmula química 365]
Figure img0381
MS: m/z = 476 [M+H]+. Exemplo de referência 315 [Fórmula química 366]
Figure img0382
MS: m/z = 488 [M+H] + Exemplo de referência 316 [Fórmula química 367]
Figure img0383
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,83 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,33 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (3H, m), 7,05-7,19 (4H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 7,74 (1H, d, 3,3 Hz), 7,77 (1H, d, 3,3 Hz). Exemplo de referência 317 [Fórmula química 368]
Figure img0384
MS: m/z = 464 [M+H] + Exemplo de referência 318 [Fórmula química 369]
Figure img0385
MS: m/z = 494 [M+H] + Exemplo de referência 319 [Fórmula química 370]
Figure img0386
1H-NMR (CDCh) δ: 3,18-3,35 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,75-4,95 (1H, m), 5,07-5,15 (2H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,79-6,88 (1H, m), 7,09- 7,14 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,29-7,36 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,42-7,50 (1H, m) MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 320 {Fórmula química 371]
Figure img0387
1H-NMR (CDCh) δ: 0,89 (9H, s), 0,97 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,84-4,92 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,79-6,85 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,16-7,24 (3H, m), 7,29-7,44 (2H, m). MS: m/z = 476 [M+H]+. Exemplo de referência 321 [Fórmula química 372]
Figure img0388
1H-NMR (CDCh) δ: 2,87 (0,75 H, s), 3,01 (2.25H, s), 3,55 (1,5H, d, J = 10,2 Hz), 3,62 (0,5H, 13,5 Hz), 4,17 (0.5H, d, J = 13,2 Hz), 4,22 (1,5 Hz, J = 12,9 15 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,02 (0.25H, s), 5,11 (0,75H, s), 5,63 (0.75H, d, J = 13,5 Hz), 5,77-5,83 (1.25H, m), 6,64-6,68 (1H, m), 6,76-6,85 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,17-7,45 (3H, m). Exemplo de referência 322 [Fórmula química 373]
Figure img0389
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,63 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,51-4,59 (2H, m), 4,68-4,98 5 (4H, m), 5,13 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,28 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 13,3 Hz), - 5,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,82-6,89 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,42-7,50 (1H, m). MS: m/z = 470 [M+H]+ Exemplo de referência 323 [Fórmula quimica 374]
Figure img0390
MS: m/z = 450 [M+H] + Exemplo de referência 324 [Fórmula química 375]
Figure img0391
MS: m/z = 482 [M+H]+ Exemplo de referência 325 [Fórmula química 376]
Figure img0392
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,93 (3H, s), 3,13 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5 4,06 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,44 (1H, s), 5,60 (2H, m), 6,82-7,49 (10H, m). MS: m/z = 478 [M+H] +. Exemplo de referência 326 [Fórmula química 377]
Figure img0393
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,75-4,85 (2H, m), 5,18 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,8 Hz), 6,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,30 (3H, m), 7,35-7,46 (2H, m). Exemplo de referência 327 [Fórmula química 378]
Figure img0394
1H-NMR (CDCh) δ: 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,60 (H, d, J = 13,5 Hz), 4,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,75-4,83 (2H, m), 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 ( 1H, d, J = 8,1 Hz), 10 6,78 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,1Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 7,39-7,45 (1H, m). Exemplo de referência 328 [Fórmula química 379]
Figure img0395
1H-NMR (CDCh) δ: 0,98 (0,4H, d, J = 7,2 Hz), 1,07 (2,6H, d, J = 6,6 Hz), 15 1,15 (2,6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (0,4H, d, J = 0,6 Hz), 3,62 (0,9H, d, J = 13,2 Hz), 3,73 (0,1H, d, J = 13,8 Hz), 4,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77-4,88 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,07 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,77 (0,1H, d, J = 7,5 Hz), 5,85 (0.9H, d, J = 7,8 Hz), 6,69-6,83 (1H, m), 6,98-7,07 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 7,40-7,45 (1H, m). Exemplo de referência 329 [Fórmula química 380]
Figure img0396
1H-NMR (CDCh) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,63 5 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77-4,8 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,06 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 6,80-6,86 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 9,0 Hz), 7,16-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,40-7,45 (1H, m). Exemplo de referência 330 [Fórmula química 381]
Figure img0397
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,07-3,22 (1H, m), 3,44-3,59 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,21 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,47-5,76 (3H, m), 6,84-6,92 (1H, m), 6,92-6,99 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,52 (6H, m). MS: m/z = 454 [M+H]+. Exemplo de referência 331 [Fórmula química 382]
Figure img0398
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,96 (0,79H. s), 3,00 (2,2H, s), 3,59 (0,75H, d, J = 13,2 Hz), 3,62 (0,25H, d, J = 13,8 Hz), 4,15 (0.25H, d, J = 13,2 Hz), 4,21 (0,75H, d, J = 12,9 Hz), 4,95-5,01 (2H, m), 5,07 (1H, s), 5,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,75-5,79 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (0.36H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 5 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,83 (0,39H, d, J = 7,2 Hz), 7,01-7,46 (7,25H, m). Exemplo de referência 332 [Fórmula química 383]
Figure img0399
MS: m/z = 484 [M+H] + Exemplo de referência 333 [Fórmula química 384]
Figure img0400
MS: m/z = 484 [M+H] +. Exemplo de referência 334 [Fórmula química 385]
Figure img0401
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,01-3,10 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,89 (2H, d, J = 13,4 Hz), 4,19 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,49 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89-7,48 (8H, m), 11,36 (1H, s). Exemplo de referência 335 [Fórmula química 386]
Figure img0402
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00-3,09 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,20 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,54 (1H, s), 5,65 (2H, m), 6,86-7,50 (8H, m), 11,54 (1H, brs). Exemplo de referência 336 [Fórmula química 387]
Figure img0403
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,01-3,09 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,873,94 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,20 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,54 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78-7,50 (8H, m). MS: m/z = 468 [M+H] + Exemplo de referência 337 [Fórmula quimica 388]
Figure img0404
1H-NMR (DMSO-de) Õ: 3,07 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,89 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,91 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,6 10 Hz), 5,48 (1H, s), 5,61 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,707,48 (9H, m). MS: m/z = 468 [M+H] + Exemplo de referência 338 [Fórmula química 389]
Figure img0405
MS: m/z = 468 [M+H] + Exemplo de referência 339 [Fórmula química 390]
Figure img0406
1H-NMR (DMSO-dε) δ; 3,14 (3H, s), 3,18 (s, 3H), 3,50 (4H, m), 4,00 (1H, d, 5 J = 13,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,77 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,56 (1H, s), 5,68 (2H, m), 7,14 (8H, m). MS: m/z = 512 [M+H] + Exemplo de referência 340 [Fórmula química 391]
Figure img0407
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,51 (4H, m), 3,96 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,75 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,50 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,54 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87- 7,54 (8H, m). MS: m/z = 530 [M+H] + Exemplo de referência 341 [Fórmula química 392]
Figure img0408
MS: m/z = 466 [M+H]+ Exemplo de referência 342 [Fórmula química 393]
Figure img0409
MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 343 [Fórmula química 394]
Figure img0410
MS: m/z = 522 [M+H] + Exemplo de referência 344 [Fórmula química 395]
Figure img0411
MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 345 [Fórmula química 396]
Figure img0412
MS: m/z = 506 [M+H] * Exemplo de referência 346 [Fórmula química 397]
Figure img0413
MS: m/z = 470 [M+H]+ Exemplo de referência 347 [Fórmula química 398]
Figure img0414
1H-NMR (CDCh) δ: 2,88 (0.60H, s), 2,99 (2,40H, s), 3,67 (0,80H, d, J = 13,8 Hz), 3,73 (0.20H, d, J = 14,1 Hz), 4,16 (0,20H, d, J = 11,1 Hz), 4,20 (0,80H, d, J = 12,9 Hz), 4,97 (0,80H, d, J = 12,9 Hz), 4,99 (0,20H, d, J = 15 Hz), 5,10 10 (0,20H, s), 5,18 (0.80H, s), 5,69 (0,80H, d, J = 13,5 Hz), 5,79 (0,20H, d, J = 7,8 Hz), 5,85 (0,80H, d, J = 7,5 Hz), 5,88 (0.20H, J = 13,5 Hz), 6,62-6,66 (1H, m), 6,75-6,85 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03-7,16 (0,5H, m), 7,19 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,24-7,39 (2,5H, m), 7,43-7,48 (1H, m). Exemplo de referência 348 [Fórmula química 399]
Figure img0415
1H-NMR (CDCh) δ: 2,91 (0,75H, s), 2,99 (2.25H, s), 3,57 (0,75H, d, J = 13,8 Hz), 3,63 (0,25H, d, 13,8 Hz), 4,17 (0.25H, d, J = 12,9 Hz), 4,10 (0,75H, d, J = 12,9 Hz), 4,99 (0,75H, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (0.25H, s), 5,01 (0,25H, d, J = 12,3 Hz), 5,10 (0.75H, s), 5,61 (0.75H, d, J = 13,5 Hz), 5,78 (0.25H, J = 7,5 Hz), 5,80 (0,25H, J = 15 Hz), 5,89 (0,75H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (0.75H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (0,25H, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04-7,21 (2H, m), 7,26-7,36 (2H, m), 7,41-7,47 (1H, m). Exemplo de referência 349 [Fórmula química 400]
Figure img0416
1H-NMR (CDCh) δ: 2,94 (0,66H, s), 3,00 (2,34H, s), 3,60 (0,78H, d, J = 13,5 Hz), 3,65 (0,22H, d, J = 3,8 Hz), 4,22 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,94-5,00 (1H, m), 5,06 (1H, s), 5,54 (0.78H, d, J = 13,2 Hz), 5,71 (0,22H, d, J = 13,8 Hz), 5,78 (0.22H, d, J = 7,5 Hz), 5,88 (0.78H, d, J = 7,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 6,66 (0.22H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-6,88 (1H, m), 6,97-7,13 (2H, m), 7,16-7,21 (1H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,41-7,46 (1H, m). Exemplo de referência 350 [Fórmula química 401]
Figure img0417
1H-NMR (CDCb) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,78-4,87 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,96-6,99 (1H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,25- 7,32 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m). Exemplo de referência 351 [Fórmula química 402]
Figure img0418
1H-NMR (CDCb) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,76-4,84 (2H, m), 5,18 15 (1H,s), 5,72 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 6,90 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,07-7,11 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m). Exemplo de referência 352 [Fórmula química 403]
Figure img0419
1H-NMR (CDCh) Õ: 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,36 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,75-4,85 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5 5,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48-6,55 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 8,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 0,9 Hz), 7,5 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,32-7,36 (1H,m), 7,39-7,45 (1H, m). Exemplo de referência 353 [Fórmula química 404]
Figure img0420
1H-NMR (CDCh) δ; 2,92 (0.66H, s), 3,01 (2,34H, s), 3,59 (0,78H, d, J = 13,5 Hz), 3,67 (0.22H, d, J = 13,8 Hz), 4,18 (0,22H, d, J = 13,2 Hz), 4,21 (0,78H, d, J = 12,9 Hz), 5,03 (1H, J = 12,9 Hz), 5,05 (0.22H, s), 5,10 (0,78H, s), 5,62 (0.78H, d, J = 13,5 Hz), 5,76-5,82 (0,44H, m), 5,87 (0,78H, d, J = 7,8 Hz), 15 6,62 (0.78H, brs), 6,68 (0.22H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (0.22H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-7,04 (1,56H, m), 7,11-7,39 (3H, m), 7,44-7,49 (1H, m). Exemplo de referência 354 [Fórmula química 405]
Figure img0421
1H-NMR (CDCh) δ: 2,89 (0,48H, s), 3,00 (2,52H, s), 3,64 (0,84H, d, J = 13,5 Hz), 3,71 (0,16H, d, J = 13,8 Hz), 4,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,94 (0.84H, d, J = 12,9 Hz), 4,98 (0.16H, d, J = 12,9 Hz), 5,10 (0,16H, s), 5,19 (0,84H, s), 5,65 (0,84H, d, J = 7,5 Hz), 5,77-5,85 (1.32H, m), 6,52 (0,84H, d, J = 7,8 Hz), 5 6,64 (0,16H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-6,84 (1H, m), 6,89-6,95 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07-7,25 (1H, m), 7,29-7,38 (2H, m), 7,42-7,47 (1H, m). Exemplo de referência 355 [Fórmula química 406]
Figure img0422
1H-NMR (CDCh) δ: 2,91 (0.48H, s), 3,00 (2,52H, s), 3,56 (d, J = 13,8 Hz), 10 3,62 (0.16H, d, J = 13,8 Hz), 4,18 (0,16H, d, J = 12,9 Hz), 4,20 (0,84H, d, J = 12,9 Hz), 4,96 (0.84H, d, J = 12,9 Hz), 4,98 (0,16H, d, J = 13,8 Hz), 5,03 (0,16H, s), 5,12 (0.84H, s), 5,64 (0.84H, d, J = 13,5 Hz), 5,78-5,87 (0,32H, m), 5,89 (0.84H, d, J = 7,8 Hz), 6,50-6,56 (0.84H, m), 6,63-6,69 (1,16H, m), 6,84 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz),6,94-6,97 (0,16H, m), 7,02 (0.84H, d, J = 15 7,5 Hz), 7,13-7,23 (1H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,42-7,47 (1H, m). Exemplo de referência 356 [Fórmula química 407]
Figure img0423
1H-NMR (CDCh) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,24 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,76^,85 (1H, m), 4,80 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,14 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,76 5 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,72 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,9 Hz). 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17-7,27 (2H, m), 7,33-7,42 (2H, m). Exemplo de referência 357 [Fórmula química 408]
Figure img0424
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,76-4,87 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,06 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,54 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14-7,19 (1H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,33-7,43 (2H, m). Exemplo de referência 358 [Fórmula química 409]
Figure img0425
1H-NMR (CDCh) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,47 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,78-4,86 (1H, m), 4,88 (1H, 12,9 Hz), 5,49 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,83 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, J = 7,8 Hz), 7,16-7,40 (5H, m). Exemplo de referência 359 [Fórmula química 410]
Figure img0426
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,94 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,98-4,12 (4H, m), 4,25 (2H, d, J = 13,4 Hz), 5,13 (2H, d, J = 13,3 Hz), 5,56 (1H, s), 5,66 (1H, d, J = 10 13,5 Hz), 5,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,87-7,51 (8H, m). Exemplo de referência 360 [Fórmula química 411]
Figure img0427
Composto 325 (46,0 mg, 0,0960 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e tetraidrofurano (0,5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,241 ml, 0,482 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico diluído para preparar a solução acídica, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao composto resultante 360 foram adicionados n-hexano-dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 33 mg de um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-de) õ: 2,85-2,94 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,98 (1H, td, J = 9,1, 4,5 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,84 (1H, brs), 5,16 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,48 (1H, s), 5,65 (2H, m), 6,86-7,55 (9H, m). MS: m/z = 436 [M + Hf
Usando corpos de éster sintetizados de acordo com exemplos de referência 107, 246 e 285, e de acordo com o método de exemplo de referência 320, os compostos 361 a 382 foram sintetizados. Exemplo de referência 361 [Fórmula química 412]
Figure img0428
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,82 (3H, m), 3,49 (1H, brs), 3,71 (1H, dt, J = 16,7, 5,0 Hz), 4,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,08-4,15 (2H, m), 4,79 (1H, brs), 5,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,25 (1H, s), 5,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,72-7,41 (9H, m). Exemplo de referência 362 [Fórmula química 413]
Figure img0429
MS: m/z = 432 [M+H]+. Exemplo de referência 363 [Fórmula quimica 414]
Figure img0430
MS: m/z = 450 [M+H]+. Exemplo de referência 364 [Fórmula quimica 415]
Figure img0431
MS: m/z = 448 [M+H]+. Exemplo de referência 365 [Fórmula química 416]
Figure img0432
MS: m/z = 466 [M+H]+. Exemplo de referência 366 [Fórmula química 417]
Figure img0433
MS: m/z = 466 [M+H]+. Exemplo de referência 367 [Fórmula química 418]
Figure img0434
MS: m/z = 512 [M+H]+. Exemplo de referência 368 [Fórmula química 419]
Figure img0435
MS: m/z = 406 [M+H]+. Exemplo de referência 369 [Fórmula química 420]
Figure img0436
MS: m/z = 420 [M+H]+. Exemplo de referência 370 [Fórmula química 421]
Figure img0437
1H-NMR (CDCh) δ: 1,23 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,43 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,81- 2,91 (1H, m), 2,96-3,10 (1H, m), 3,61-3,72 (1H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 4,15 5 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,95 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,54-6,61 (2H, m), 6,86-6,94 (1H, m), 7,11-7,39 (8H, m). MS: m/z = 446 [M+H]+, Exemplo de referência 371 [Fórmula química 422]
Figure img0438
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,52 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,04 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,76-6,84 (1H, m), 7,03-7,18 (5H, m), 7,27- 15 7,47 (4H,m). MS: m/z = 464 [M+H]+. Exemplo de referência 372 [Fórmula química 423]
Figure img0439
1H-NMR (CDCh) δ: 1,21-1,68 (10H, m), 2,47 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,55 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,03 (1H, 5 s), 5,25 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,76-6,84 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), 7,37-7,46 (1H, m). MS: m/z = 504 [M+H]+. Exemplo de referência 373 [Fórmula química 424]
Figure img0440
MS: m/z = 450 [M+H]+. Exemplo de referência 374 [Fórmula química 425]
Figure img0441
MS: m/z = 492 [M+H]+. Exemplo de referência 375 [Fórmula química 426]
Figure img0442
MS: m/z = 445 [M+H]+. Exemplo de referência 376 [Fórmula química 427]
Figure img0443
MS: m/z = 512 [M+Hf. Exemplo de referência 377 [Fórmula química 428]
Figure img0444
MS: m/z = 492 [M+H]+. Exemplo de referência 378 [Fórmula química 429]
Figure img0445
MS: m/z = 478 [M+H] + Exemplo de referência 379 [Fórmula química 430]
Figure img0446
MS: m/z = 478 [M+H] + Exemplo de referência 380 [Fórmula química 431]
Figure img0447
MS: m/z = 492 [M+H] + Exemplo de referência 381 [Fórmula química 432]
Figure img0448
MS: m/z = 492 [M+H] Exemplo de referência 382 [Fórmula química 433]
Figure img0449
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 2,76-2,85 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,18 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,80 (1H, brs), 5,10 (1H, t, J = 5 8,8 Hz), 5,50-5,68 (3H, m), 6,87-7,52 (8H, m). Exemplo de referência 383 [Fórmula química 434]
Figure img0450
<HEAD>>Primeira etapa
Composto 383A (1,00 g, 4,42 mmol) foi dissolvido em diclorome- 10 tano (50 ml), mCPBA (2,67 g, 15,5 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de sulfito de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado Ao composto resultante foram adicionados n-hexano- diclorometano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,06 g de um sólido branco 383B
1H-NMR (CDCh) ó: 4,81 (2H, s), 7,29-8,12 (6H, m).
Segunda etapa
Ao composto 383B (1,05 g, 4,07 mmol) foi adicionado metanol (11 ml), boroidreto de sódio (185 mg, 4,88 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . Ao composto resultante foram adicionados n-hexano-diclorometano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,01 g de um sólido branco 383C. 1H-NMR (CDCh) δ: 2,84 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,23 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,28-7,96 (8H, m).
Terceira etapa
De acordo com o exemplo de referência 107, o composto 383 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 466 [M + H]+.
Usando intermediários correspondendo ao 383A ao 383C que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o método de exemplo de referência 383, os compostos 384 a 389 foram sintetizados. Exemplo de referência 384 [Fórmula química 435]
Figure img0451
1H-NMR (CDCh) δ: 1,12-1,25 (6H, m), 2,87-3,26 (3H, m), 3,42-3,67 (1H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 4,56-4,83 (3H, m), 5,10-5,30 (1H. m). 5,89-6,11 (1H, m), 6,55-6,63 (0,5H, m), 6,71-6,75 (0,5H, m), 6,84-6,94 (1H, m), 7,03-7,47 (4H, m), 8,18-8,20(0,5H, m), 8,48-8,49 (0.5H, m). Exemplo de referência 385 [Fórmula química 436]
Figure img0452
1H-NMR (CDCh) δ: 0,59 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,07-1,14 (4H, m), 1,19-1,28 (1H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,73-3,12 (3H, m), 4,71-4,81 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,89 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,00-7,04 (2H. m), 7,08-7,18 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 10 7,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,58-7,61 (1H. m), 7,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), Exemplo de referência 386 [Fórmula química 437]
Figure img0453
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,17 (3H, d, 6,9 Hz), 3,34 (2H, d, J = 12,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,56-4,65 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 15 12,9 Hz), 4,93 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,77-6,81 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00-7,05 (1H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 7,32-7,42 (3H, m). Exemplo de referência 387 [Fórmula química 438]
Figure img0454
1H-NMR (CDCh) δ: 1,06-1,17 (6H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,61-4,78 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,72 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,54 (0,5H, d, J = 7,8 Hz), 5 6,84 (0,5H, d, J = 7,8 Hz), 6,91-7,08 (2H, m), 7,16-7,47 (4H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 8,00 (0,5H, J = 6,3 Hz), 8,09-8,12 (0,5H, m), 8,51 (0,5H, s), 8,68 (0,5H, s). Exemplo de referência 388 [Fórmula química 439]
Figure img0455
1H-NMR (CDCh) õ: 1,19 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,76- 2,91 (2H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 4,17-4,33 (2H, m), 4,54-4,84 (2H, m), 5,18 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m). Exemplo de referência 389 [Fórmula química 440]
Figure img0456
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,04-1,20 (6H, m), 2,83-3,02 (1H, m), 3,46-3,57 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,13-4,26 (1H, m), 4,32-4,50 (1H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,36 (1H, s), 5,44-5,50 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95-6,98 (1H, m), 7,09-6,54 (5H, m). Exemplo de referência 390 [Fórmula química 441]
Figure img0457
Primeira etapa
Composto 390A (14,8 g, 115 mmol) foi adicionado a methanol (200 ml), metóxido de sódio (28 % de solução de metanol, 22,2 g, 115 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 17,3 g de um sólido branco. A 5,61 g disto foi adicionada ftalida (5,00 g, 37,3 mmol), e a mistura foi agitada a 200°C durante 1 hora. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi tornada acídica com ácido hidroclórico, e o precipitado branco gerado foi filtrado. Isto foi dissolvido em clorofórmio, a solução foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . Ao composto resultante foram adicionados n-hexano-clorofórmio-diisopropil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 2,44 g de um sólido marrom pálido 390B. 1H-NMR (CDCh) δ: 5,61 (2H, s), 6,92 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 8,7, 7,0, 1,2 Hz), 7,32-7,54 (2H, m), 7,66 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,92-7,99 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz).
Segunda etapa
Composto 390B (2,44 g, 9,29 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 ml), anidreto trifluoroacético (1,44 ml, 10,2 mmol) e eterato de triflu- oreto de bóro (0,235 ml, 1,86 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi lavada com ácido hidroclórico a 1 N e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (4:1, v/v) para obter 1,76 g de um sólido amarelo pálido 390C.
1H-NMR (CDCh) δ: 5,36 (2H, s), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,43-7,66 (4H, m), 7,93 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz).
Terceira etapa
Ao composto 390C (1,76 g, 7,19 mmol) foi adicionado metanol (20 ml), boroidreto de sódio (327 mg, 8,63 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . Ao composto resultante foram adicionados n-hexano-diclorometano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,44 g de um sólido branco 390D. 1H-NMR (CDCh) δ: 2,75 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,69 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,19- 7,43 (6H, m).
Quarta etapa
De acordo com o mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 107, o composto 390 foi sintetizado. MS: m/z = 452 [M + H]+
Usando aminas que são comercialmente disponíveis ou conhecidas nas referências e intermediários correspondendo ao 390A a 390D que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o método de exemplo de referência 390, os compostos 391 a 412 foram 10 sintetizados. Exemplo de referência 391 [Fórmula química 442]
Figure img0458
MS: m/z = 418 [M+H] +. Exemplo de referência 392 [Fórmula química 443]
Figure img0459
MS: m/z = 416 [M+H]+. Exemplo de referência 393 [Fórmula química 444]
Figure img0460
MS: m/z = 458 [M+H]+. Exemplo de referência 394 [Fórmula química 445]
Figure img0461
MS: m/z = 434 [M+H] +. Exemplo de referência 395 [Fórmula química 446]
Figure img0462
MS: m/z = 390 [M+H] +. Exemplo de referência 396 [Fórmula química 447] 
Figure img0463
MS: m/z = 468 [M+H] + Exemplo de referência 397 [Fórmula química 448]
Figure img0464
MS: m/z = 452 [M+H]+ Exemplo de referência 398 [Fórmula quimica 449]
Figure img0465
1H-NMR (CDCh) δ: 1,12-1,32 (6H, m), 4,25 (0,52H, d, J = 12,9 Hz), 4,41 (0,48H, d, J = 13,2 Hz), 4,58-4,79 (2H, m), 4,92-5,03 (2H, m), 5,73 (0.48H, d, J = 7,8 Hz), 5,89 (0,52H, d, J = 7,8 Hz), 6,12 (0.48H, d, J = 12 Hz), 6,46-6,58 (1.52H, m), 6,74-6,78 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,20-7,50 (4H, m). Exemplo de referência 399 [Fórmula química 450]
Figure img0466
1H-NMR (CDCh) δ: 1,12-1,31 (6H, m), 4,25 (0.75H. d, J = 12,9 Hz), 4,43 (0,25H, d, J = 12,9 Hz), 4,53-4,60 (0,50H, m), 4,67-4,78 (1,5H, m), 4,90-5,05 (2H. m), 5,70 (0,25H, d, J = 7,8 Hz, 5,86 (0.75H, d, J = 7,5 Hz), 6,18 (0,25H, d, J = 13,5 Hz), 6,36-6,42 (0,75H. m), 6,49-6,56 (2H, m), 6,69-6,80 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,19 (0.25H, m), 7,21-7,50 (3.75H, m). Exemplo de referência 400 [Fórmula química 451]
Figure img0467
MS: m/z = 452 [M+H]+ Exemplo de referência 401 [Fórmula química 452]
Figure img0468
MS. m/z = 452 [M+H]+ Exemplo de referência 402 [Fórmula química 453]
Figure img0469
MS: m/z = 470 [M+H]+ Exemplo de referência 403 [Fórmula química 454]
Figure img0470
MS: m/z = 436 [M+H]+ Exemplo de referência 404 [Fórmula química 455]
Figure img0471
MS: m/z = 452 [M+H] + Exemplo de referência 405 [Fórmula química 456]
Figure img0472
MS: m/z = 452 [M+H]+ Exemplo de referência 406 [Fórmula química 457] 
Figure img0473
'MS: m/z = 490 [M+H] " Exiemplo de referência 407 [Fórmula química 458]
Figure img0474
MS: m/z = 436 [M+H] + Exemplo de referência 408 [Fórmula química 459]
Figure img0475
MS: m/z = 452 [M+H] + Exemplo de referência 409 [Fórmula química 460] 
Figure img0476
MS: m/z = 452 [M"H] " Exemplo de referência 410 [Fórmula química 461]
Figure img0477
MS: m/z = 490 [M+H] + Exemplo de referência 411 [Fórmula quimica 462]
Figure img0478
MS: m/z = 506 [M+H] * Exemplo de referência 412 [Fórmula química 463]
Figure img0479
1H-NMR (CDCh) õ: 1,13-1,31 (12H, m), 3,28-3,37 (0.50H, m), 3,44-3,53 (0,50H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 4,65-4,76 (2H, m), 4,98-5,05 (2H, m), 6,37 (0,5H, d, J = 12,9 Hz), 6,45 (0,5H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (0,5H, t, J = 7,8 Hz), 6,81 (0,5H, 7,8 Hz), 6,98-7,08 (2H, m), 7,14 (0,5Hm d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,45 (2.5H, m). Exemplo de referência 413, Exemplo de referência 414 [Fórmula química 464]
Figure img0480
Primeira etapa
Composto 413A (200 mg, 0,544 mmol) obtido pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 95, e 6,11- diidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (124 mg, 0,554 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (8 ml), e ácido sulfúrico concentrado (2 ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento de água. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um produto cru de 413B.
Segunda etapa
Composto 413B obtido na primeira etapa foi dissolvido em diclorometano (2 ml), anidreto de ácido acético (0,154 ml, 1,63 mmol), trietilamina (0,226 ml, 1,63 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (cat.) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solven- te foi destilado, o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v), e os dias- tereômeros foram resolvidos. Eles foram dissolvidos em metanol (1 ml) e tetraidrofurano (1 ml), respectivamente, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (0,198 ml, 0,397 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura foi tornada acídica com ácido hidroclórico, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao composto resultante foram adicionados acetato de etila-dietil éter, e o resíduo precipitado por fracionamento foi filtrado para obter o composto 413 (22 mg) e o composto 414 (20 mg), respectivamente. Exemplo de referência 413
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,60 (4H, m), 6,87-7,60 (9H, m). MS: m/z = 488 [M + Hf Exemplo de referência 414 MS: m/z = 488 [M + H]+
De acordo com o exemplo de referência 413, os compostos 414 a 475 foram sintetizados usando o mesmo procedimento. Exemplo de referência 415 [Fórmula química 465]
Figure img0481
1H-NMR (DMSO-de) õ: 1,16 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,42-5,52 (1H, m), 5,62 (3H, m), 6,82-7,56 (9H, m), MS: m/z = 488 [M+H] + Exemplo de referência 416 [Fórmula química 466]
Figure img0482
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,16 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,57 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81-7,45 (9H, m). MS: m/z = 488 [M+H] + Exemplo de referência 417 [Fórmula química 467]
Figure img0483
1H-NMR (CDCh) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,15 (1H, s), 5,47-5,65 (2H, 15 m), 5,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,80-6,87 (1H, m), 7,07- 7,24 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz). MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 418 [Fórmula química 468]
Figure img0484
1H-NMR (CDCh) δ: 1,48 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,49 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,03 (1H, s), 5,28-5,45 (2H, m), 5,53 (1H, d, J = 13,5 5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 6,79-6,86 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 8,1, 2,5, 1,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz). MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 419 [Fórmula química 469]
Figure img0485
1H-NMR (CDCh) δ: 1,50 (3H, d, J = 7,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,50 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,17 (1H, s), 5,26-5,44 (2H, m), 5,60-5,69 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,73-6,80 (1H, m), 7,01-7,21 (5H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS: m/z = 522 [M+Hf. Exemplo de referência 420 [Fórmula química 470]
Figure img0486
1H-NMR (CDCh) δ: 1,49 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,12 (1H, s), 5,28-5,44 (2H, m), 5,60-5,70 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,73-6,80 (1H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5 1,9 Hz). MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 421 [Fórmula química 471]
Figure img0487
1H-NMR (CDCh) δ: 1,53 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,51 10 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,12 (1H, s), 5,30-5,48 (2H, m), 5,62-5,70 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80-6,83 (1H, m), 7,07-7,11 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz). MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 422 [Fórmula quimica 472]
Figure img0488
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,49 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,12 (1H, s), 5,29-5,39 (2H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36-7,44 (1H, m). MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 423 [Fórmula química 473]
Figure img0489
1H-NMR (CDCh) õ: 1,47 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,49 10 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,21 (1H, s), 5,27 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,30-5,40 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,75 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,73 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m),7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37-7,45 (1H, m). MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 424 [Fórmula química 474]
Figure img0490
MS: m/z = 490 [M+Hf. Exemplo de referência 425 [Fórmula química 475]
Figure img0491
MS: m/z = 490 [M+H]+. Exemplo de referência 426 [Fórmula química 476]
Figure img0492
MS: m/z = 490 [M+Hf. Exemplo de referência 427 [Fórmula química 477]
Figure img0493
1H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,08 (1H, s), 5,51 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,93 (1H, d, J = 8,1 Hz). 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,18 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,37 - 7,45 (2H, m). Exemplo de referência 428 [Fórmula quimica 478]
Figure img0494
(1H, d, J = 12,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,16 (1H, s), 5,34 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,87 (1H. d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,16 - 7,41 (5H, m). Exemplo de referência 429 [Fórmula quimica 479]
Figure img0495
1H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,44-5,57 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,94 (1H, s), 6,78-6,91 (2H, m), 7,08-7,18 (3H, m), 7,28-7,38 (3H, m). MS: m/z = 522 [M+Hf. Exemplo de referência 430 [Fórmula química 480]
Figure img0496
MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 431 10 [Fórmula química 481]
Figure img0497
MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 432 [Fórmula química 482]
Figure img0498
1H-NMR (CDCh) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,43 (1H. d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,21 (1H, s), 5,46-5,60 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,82-6,89 (1H, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, 5 d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, s). MS: m/z = 071 [M+H]+. Exemplo de referência 433 [Fórmula química 483]
Figure img0499
1H-NMR (CDCh) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 10 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,09 (1H, s), 5,46-5,60 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 10,0, 3,5 Hz), 7,04-7,14 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,9 Hz). MS: m/z = 433 [M+H]+. Exemplo de referência 434 [Fórmula química 484]
Figure img0500
1H-NMR (CDCh) δ: 1,44 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,16 (1H, s), 5,31-5,45 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-6,84 (1H, m), 7,03-7,11 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, 5 dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz). MS: m/z = 433 [M+H]+. Exemplo de referência 435 [Fórmula química 485]
Figure img0501
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,51 10 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,19 (1H, s), 5,44-5,58 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,27-7,51 (4H, m). MS: m/z = 433 [M+H]+. Exemplo de referência 436 [Fórmula química 486]
Figure img0502
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,71 (1H, d, j = 13,3 Hz), 4,60 (1H, d, J - 12,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,29 (1H, s), 5,32-5,46 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,20-7,29 (2H, m), 7,33-7,51 (4H, m). MS: m/z = 433 [M+Hf. Exemplo de referência 437 [Fórmula química 487]
Figure img0503
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,60 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,15 (1H, s), 5,47-5,59 (1H, 10 m), 5,68 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-6,88 (1H, m), 7,07-7,26 (6H, m). MS: m/z = 433 [M+Hf. Exemplo de referência 438 [Fórmula química 488]
Figure img0504
1H-NMR (CDCb) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,55 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,05 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,23 (1H, s), 5,32-5,47 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,87 (1H, m), 7,04-7,26 (6H, m). MS: m/z = 433 [M+H]+. Exemplo de referência 439 [Fórmula quimíca 489]
Figure img0505
1H-NMR (CDCb) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,54 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,18 (1H, s), 10 5,50-5,62 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 7,39-7,51 (2H, m). MS: m/z = 433 [M+H]+. Exemplo de referência 440 [Fórmula quimica 490]
Figure img0506
1H-NMR (CDCh) δ: 1,45 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,27 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,61 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,27 (1H, s), 5,31-5,44 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,21- 5 7,47 (5H, m). MS: m/z = 433 [M+H]+. Exemplo de referência 441 [Fórmula química 491]
Figure img0507
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 10 4,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,56 (4H, dm), 6,84-7,54 (8H, m). Exemplo de referência 442 [Fórmula química 492]
Figure img0508
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,37 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,22 (1H, m), 5,38 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87-7,57 (8H, m). Exemplo de referência 443 [Fórmula química 493]
Figure img0509
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,54 (4H, m), 7,29 (8H, m). MS: m/z = 522 [M+H] + Exemplo de referência 444 [Fórmula química 494]
Figure img0510
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,44 (1H, m), 5,62-5,71 (3H, m), 6,82-7,56 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 445 [Fórmula química 495]
Figure img0511
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,3Hz), 5,48 (1H, d, J = 15,6 Hz) 5,49 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,9 Hz ), 5,70 (1H, s), 6,89-7,47 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H]+ Exemplo de referência 446 [Fórmula química 496]
Figure img0512
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,93 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,57 (4H, m), 6,87-7,61 (8H, m). MS: m/z = 522 [M+H] + Exemplo de referência 447 [Fórmula química 497]
Figure img0513
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,41 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,22 (1H, m), 5,39 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,67 (1H, d, J =7,6 Hz), 6,88-7,57 (8H, m). MS. m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 448 [Fórmula química 498]
Figure img0514
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,12 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,46-5,68 (3H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 449 [Fórmula química 499]
Figure img0515
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,93 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,46 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,64 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94-7,55 (8H, m). MS: m/z = 522 [M+H] * Exemplo de referência 450 [Fórmula química 500]
Figure img0516
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,46 (1H, m), 5,69 (3H, m), 6,88-7,57 (8H, m). MS: m/z = 522 [M+H] + Exemplo de referência 451 [Fórmula química 501]
Figure img0517
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,14 (1H, t, J = 12,6 Hz), 5,15 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 6,88-7,44 (8H, m). MS: m/z = 522 [M+H] + Exemplo de referência 452 [Fórmula química 502]
Figure img0518
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,57 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,15 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,40 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,89-7,38 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 453 [Fórmula química 503]
Figure img0519
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,40 (3H, d, J = 7,4 Hz), 4,05 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,18 (1H, m), 5,19 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,46 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89-7,52 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 454 [Fórmula química 504]
Figure img0520
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,46 (1H. d, J = 13,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,44-5,66 (4H, m), 6,83- 7,63 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H]+ Exemplo de referência 455 [Fórmula química 505]
Figure img0521
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,47 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,68 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07-7,54 (8H, m). MS: m/z = 522 [M+H] + Exemplo de referência 456 [Fórmula química 506]
Figure img0522
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,13 (5H, d, J = 6,3 Hz), 4,00 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,49-5,69 (4H, m), 6,847,51 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 457 [Fórmula química 507]
Figure img0523
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,40 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,02 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,26 (1H, m), 5,67 (3H, m), 7,18 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 458 [Fórmula química 508]
Figure img0524
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,91 (1H, d. J = 13,4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,45 (1H, m), 5,62 (1H, s), 5,63 (1H, t, J = 13,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,71-7,55 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 459 [Fórmula química 509]
Figure img0525
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,39 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,19 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,20 (1H, m), 5,41 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,72-7,50 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 460 [Fórmula química 510]
Figure img0526
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,18 (1H, m), 5,39 (1H, s), 5,60-5,69 (2H, m), 6,87-7,42 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H] + Exemplo de referência 461 [Fórmula química 511]
Figure img0527
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,16 (1H, m), 5,41 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00-7,45 (8H, m). MS: m/z = 506 [M+H]+ Exemplo de referência 462 [Fórmula química 512]
Figure img0528
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,97 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,50 (1H, m), 5,51 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,65 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85-7,55 (7H, m). MS: m/z = 524 [M+H] + Exemplo de referência 463 [Fórmula química 513]
Figure img0529
MS: m/z = 568 [M+H]+ Exemplo de referência 464 [Fórmula química 514]
Figure img0530
MS: m/z = 502 [M+H] + Exemplo de referência 465 [Fórmula quimica 515]
Figure img0531
MS: m/z = 502 [M+H] + Exemplo de referência 466 [Fórmula quimica 516]
Figure img0532
MS: m/z = 540 [M+H]+ Exemplo de referência 467 [Fórmula química 517]
Figure img0533
MS: m/z = 540 [M+H] + Exemplo de referência 468 [Fórmula química 518]
Figure img0534
1H-NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, d, J = 5,8 Hz), 4,20 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,29-5,42 (3H, m), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60 (1H, m), 6,79-7,01 (3H, m), 7,19-7,28 (4H, m). MS: m/z = 524 [M+Hf. Exemplo de referência 469 [Fórmula química 519]
Figure img0535
1H-NMR (cDcb) Ci: 1,19 (3H, d, J = 7,6 Hz), 4,21 (IH, d, J = 13,9 Hz), 4,48 (1H,d,j=13,3Hz),4,89(1H,d,j=13,3Hz),5,22(1H,s),5,37(1H,dd,j= 2,1, 13,9 Hz), 5,52(1H, m),5,86(1H, d,j =7,6), 6,55(1H, m),6,83(1H,m), 6,96 (IH, m), 7,14 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,19-7,30 (4H, m). MS: m/z = 524 [M"H]". Exemplo de referência 470 [Fórmula quimica 520]
Figure img0536
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,18 (1H, s), 5,50 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, m), 6,83 (1H, 5 m), 6,91-7,01 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 471 [Fórmula química 521]
Figure img0537
1H-NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,56 10 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,26 (1H, s), 5,38 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, m), 6,81 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,17 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz). MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 472 [Fórmula química 522]
Figure img0538
1H-NMR (CDCI3) δ. 1,21 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,17 (1H, s), 5,52 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,54 (1H, m), 6,83 (1H, 5 m), 6,95 (1H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,41 (1H. d, J = 2,0 Hz). MS: m/z = 540 [M+Hf. Exemplo de referência 473 [Fórmula química 523]
Figure img0539
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,55 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,25 (1H, s), 5,38 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,58 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz). MS: m/z = 540 [M+Hf. Exemplo de referência 474 [Fórmula química 524]
Figure img0540
1H-NMR (CDCl,,) 6: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 4,40 (IH, d, J = 13,9 Hz), 4,59 (IH, d, J = 13,0 Hz), 5,02 (IH, d, J = 13,0 Hz), 5,31 (IH, S), 5,39 (IH, m), 5,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,58 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19 (1H, dd, j = 3 7, 7,9 Hz), 7,20-7,26 (2H, m), 7,51 (1H, m). MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 475 [Fórmula química 525]
Figure img0541
MS: m/z = 522 [M+H]+. Exemplo de referência 476 [Fórmula química 526]
Figure img0542
Primeira etapa
Composto 476A (3,00 g, 9,83 mmol) sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência foi dissolvido em dime- tilformamida (30 ml), cianeto de cobre (I) (2,64 g, 29,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 150°C durante 7 horas. A solução reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e filtrada com celita. Ao filtrado foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v). Ao composto resultante foi adicionado n-hexano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,81 g de um sólido branco 476B.
1H-NMR (CDCh) δ: 4,29 (2H, s), 7,28-7,48 (4H, m), 7,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
Segunda etapa
De acordo com o mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 107, o composto 476 foi sintetizado.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,74 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 14,0 Hz), 6,87-7,93 (7H, m). MS: m/z = 513 [M + H]+ Exemplo de referência 477 [Fórmula química 527]
Figure img0543
Primeira etapa
Ao composto 476B (859 mg, 3,42 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (13 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e a 60°C durante 2 horas. A solução reacional foi adicionada à água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 387 mg de um sólido amarelo pálido. Ao composto resultante foi adicionado metanol (10 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10 N (6 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 90°C durante 5 horas. A solução reacional foi resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi lavada com diclorometano. A uma camada aquosa foi adicionado ácido hidroclórico diluído, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 296 mg de um sólido amarelo 477A.
Segunda etapa
Composto 477A (179 mg, 0,662 mmol) obtido na primeira etapa foi dissolvido em diclorometano (4 ml), cloridrato de dimetilamina (108 mg, 1,32 mmol), EDCI (190 mg, 0,993 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (89,0 mg, 0,662 mmol) e trietilamina (0,3 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v), para obter 170 mg de uma substância gomosa incolor 477B.
1H-NMR (CDCI3) õ: 2,99 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,28-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, t, J = 4,4 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
Terceira etapa
De acordo com o mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 107, o composto 477 foi sintetizado. MS: m/z = 559 [M + H]+ Exemplo de referência 478 [Fórmula quimica 528]
Figure img0544
Primeira etapa
Composto 277 (971 mg, 2,11 mmol) foi dissolvido em dimetilfor- mamida (10 ml), carbonato de césio (2,75 g, 8,45 mmol) e brometo de benzi- la (0,753 ml, 6,34 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 4 horas. A solução reacional foi vertida em água, em seguida extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao composto resultante foram adicionados diclorometano- dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 740 mg de um sólido branco 478A.
Segunda etapa
Composto 478A (740 mg, 1,35 mmol) foi dissolvido em tetraidro- furano (7 ml) e metanol (7 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (3,37 ml, 6,73 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico diluído para preparar a solução acidica, a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 618 mg de um sólido branco 478B. MS: m/z = 508 [M + H]+
Terceira etapa
Composto 478B (505 mg, 0,995 mmol) foi dissolvido em tetrai- drofurano (10 ml), trifenilfosfina (391 mg, 1,49 mmol), ftalimida (220 mg, 1,49 mmol) e diisopropil éster de ácido azodicarboxílico (0,290 ml, 1,49 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Ao composto resultante foram adicionados diclorometano-dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 578 mg de um sólido branco 478C. MS: m/z = 637 [M + Hf
Quarta etapa
Ao composto 478C (667 mg, 1,05 mmol) foi adicionado etanol (10 ml), hidrato de hidrazina (0,254 ml, 5,24 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada para temperatura ambiente, clorofórmio foi adicionado, insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Ao composto resultante foram adi-cionados diclorometano-dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 462 mg de um sólido branco 478D. MS: m/z = 507 [M + H]+
Quinta etapa
Ao composto 478D (100 mg, 0,197 mmol) foram adicionados ácido fórmico (1,0 ml) e uma solução de formalina aquosa (1,0 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. À solução reacional foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N, a mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v), para obter 56 mg de uma substância oleosa incolor. Este composto foi dissolvido em ácido acético (2,0 ml), ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi vertida em uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao produto cru resultante foram adicionados diclorometano-acetato de etila-dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 12 mg de um sólido branco 478. MS: m/z = 445 [M + H]+ Exemplo de referência 479 [Fórmula química 529]
Figure img0545
Primeira etapa
A uma solução de diclorometano (50 ml) de composto 479A (5,25 g, 11,8 mmol) sintetizado de acordo com o exemplo de referência 95, DIPEA (6,20 mL, 35,5 mmol) e Boc2O (5,17 g, 23,7 mmol) foi adicionado DMAP (434 mg, 3,55 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após a solução reacional ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi sequencialmente lavada com solução de ácido hidroclórico aquosa a 0,5 N e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 5,22 g de composto 479B como um óleo. MS: m/z = 544 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de THF (340 mL) de composto 479B (29,7 g, 102 mmol) e ácido acético (29,7 g, 102 mmol) foi adicionado TBAF (solução de THF a 1 M, 23,6 g, 310 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. À solução reacional foram adicionados acetato de etila e água, e a camada de acetato de etila foi separada, lavada com água, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi solidificado adicionando diclorometano-éter, para obter 2,76 g de composto 479C. MS: m/z = 430 [M + H]+.
Terceira etapa
A uma suspensão de acetato de etila (20 mL) de composto 479C (500 mg, 1,16 mmol) foi adicionado IBX (652 mg, 2,33 mmol), e a mistura foi aquecida para agitar durante 3 horas. Após a solução reacional ser diluída com acetato de etila, insolúveis foram filtrados, e o filtrado resultante foi sequencialmente lavado com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N e água, e secado com sulfato de sódio. Após o solvente ser destilado, e o óleo resultante ser dissolvido em THF (5 mL), dimetilamina (solução de THF a 2 M, 0,873 mL, 1,75 mmol) e NaBH(OAc)3 (370 mg, 1,75 mmol) foram adicionados sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após solução de ácido hidroclórico aquosa a 2 N ser adicionada à solução reacional sob resfriamento, a mistura foi tornada básica com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. Isto foi extraído com clorofórmio, e secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio- metanol (93 : 7, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 437 mg de composto 479D como uma substância amorfa. MS: m/z = 457 [M + H]+.
Quarta etapa
Composto 479D (430 mg, 0,942 mmol) foi dissolvido em ácido acético (10 mL), e a solução foi aquecida para agitar durante 1 hora. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (95 : 5, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 330 mg de composto 479E como um óleo. MS: m/z = 357 [M + Hf.
Quinta etapa
A uma solução de ácido acético (2 mL) de composto 479E (50 mg, 0,140 mmol) e dibenzosuberol (29,5 mg, 0,140 mmol) foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico (0,5 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À solução reacional foram adicionados acetato de etila e água, depois disso, a camada aquosa foi separada, e neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. Extração foi realizada usando a camada de acetato de etila, e o extrato foi lavado com água, e secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi solidificado adicionando éter, para obter 17,0 mg de composto 479. MS: m/z = 354 [M+Hf.
De acordo com o exemplo de referência 478 ou Exemplo de referência 479, os compostos foram sintetizados como compostos de exemplos de referência 480 a 490 usando o mesmo procedimento. Exemplo de referência 480 [Fórmula química 530]
Figure img0546
MS: m/z = 477 [M+Hf. Exemplo de referência 481 [Fórmula quimica 531]
Figure img0547
MS: m/z = 512 [M+Hf. Exemplo de referência 482 [Fórmula química 532]
Figure img0548
MS: m/z = 501 [M+H]+. Exemplo de referência 483 [Fórmula química 533]
Figure img0549
MS: m/z = 519 [M+H]+. Exemplo de referência 484 [Fórmula química 534]
Figure img0550
MS: m/z = 514 [M+Hf. Exemplo de referência 485 [Fórmula química 535]
Figure img0551
MS: m/z = 532 [M+H]+ Exemplo de referência 486 [Fórmula química 536]
Figure img0552
MS: m/z = 499 [M+H]+. Exemplo de referência 487 [Fórmula química 537]
Figure img0553
MS: m/z = 517 [M+H]+. Exemplo de referência 488 [Fórmula química 538]
Figure img0554
MS: m/z = 517 [M+H]+. Exemplo de referência 489 [Fórmula química 539]
Figure img0555
MS: m/z = 535 [M+H]+ Exemplo de referência 490 [Fórmula química 540]
Figure img0556
MS: m/z = 473 [M+H] + Exemplo de referência 491 [Fórmula química 541]
Figure img0557
De acordo com o exemplo de referência 65 e Exemplo de refe rência 107, o composto 491 foi sintetizado pelo mesmo procediment^.
1H-NMR (DMSO-dg) õ: 1,10 (3H, d, J = 4,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,82-3,06 (2H, m), 3,56 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,39 (1H. s), 6,74-7,52 10 (8H, m). MS: m/z = 460 [M + H]+ Exemplo de referência 492 [Fórmula química 542]
Figure img0558
De acordo com o exemplo de referência 65 e Exemplo de refe- rência 107, o composto 492 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 478 [M + H]+ Exemplo de referência 493 [Fórmula química 543]
Figure img0559
Primeira etapa
Uma solução de diclorometano (5 mL) de composto 493A (258 mg, 1,30 mmol) foi resfriada para -50°C, e uma solução de tolueno (1 M, 1,96 mL) de DIBAL-H foi adicionada gota a gota durante 5 minutos enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 1 hora, temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa, depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e insolúveis foram removidos por filtração. A camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. Os extratos combinados foram lavados com água três vezes, lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secados. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluido com n-hexano-acetato de etila. Concentração de uma fração objetiva propiciou 148 mg de composto 493B como um óleo.
1HNMR (CDCh) δ: 1,03-1,44 (5H, m), 1,63-1,83 (5H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 3,4 Hz), 7,16-7,19 (2H, ms), 7,27-7,38 (3H, m), 9,69 5 (1H, d, J = 3,5 Hz),
Segunda etapa
De acordo com o exemplo de referência 177, o composto 493 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 410 [M + H]+
Usando aldeídos que são comercialmente disponíveis ou conhe cidos nas referências e hidrazinas que são comercialmente disponíveis ou conhecidas nas referências, e de acordo com 0 exemplo de referência 493, os compostos 494 a 505 foram sintetizados. Exemplo de referência 494 [Fórmula química 544]
Figure img0560
MS: m/z = 428 [M+H]+ Exemplo de referência 495 [Fórmula química 545]
Figure img0561
MS: m/z = 420 [M+H]+. Exemplo de referência 496 [Fórmula química 546]
Figure img0562
MS: m/z = 376 [M"H]". Exemplo de referência 497 [Fórmula quimica 547]
Figure img0563
MS: m/z = 500 [M"H]"- Exemplo de referência 498 [Fórmula química 548]
Figure img0564
MS: m/z = 404 [M"H]". Exemplo de referência 499 [Fórmula química 549]
Figure img0565
MS: m/z = 382 [M+H]+. Exemplo de referência 500 [Fórmula química 550]
Figure img0566
MS: m/z = 382 [M+H]+. Exemplo de referência 501 [Fórmula química 551]
Figure img0567
MS: m/z = 368 [M+H]+. Exemplo de referência 502 [Fórmula química 552]
Figure img0568
1H-NMR (CDCh) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,87- 2,94 (2H, m), 3,10-3,22 (1H, m), 3,79-3,89 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6,54 (2H, t, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,95-7,33 (6H, m), 7,66 (1H, dd, J = 5,3, 3,6 Hz). MS: m/z = 448 [M+Hf. Exemplo de referência 503 [Fórmula química 553]
Figure img0569
MS: m/z = 374 [M+H]+. Exemplo de referência 504 [Fórmula química 554]
Figure img0570
MS: m/z = 374 [M+H]+. Exemplo de referência 505 [Fórmula química 555]
Figure img0571
MS: m/z = 342 [M+H]*. Exemplo de referência 506 [Fórmula química 556] 
Figure img0572
De acordo com o exemplo de referência 177, usando Composto 65B, o composto 506 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 470 [M + H]+. Exemplo de referência 507 [Fórmula química 557]
Figure img0573
De acordo com o exemplo de referência 65, usando Composto 506, o composto 507 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 446 [M + H]+. Exemplo de referência 508 [Fórmula química 558]
Figure img0574
Primeira etapa
Composto 508A (261 mg, 0,475 mmol) que é um intermediário sintético de exemplo de referência 491 foi dissolvido em dimetiformamida (3 ml), trietilamina (0,132 ml, 0,950 mmol) e cloroformiato de etila (0,0910 ml, 5 0,950 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatu ra ambiente durante 20 minutos. Uma solução aquosa (0,5 ml) de boroidreto de sódio (71,9 mg, 1,90 mmol) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Dietil éter foi adicionado, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 107 mg de um sólido branco 508B. MS: m/z = 536 [M + H]+
Segunda etapa
Composto 508B (100 mg, 0,187 mmol) obtido na primeira etapa foi dissolvido em diclorometano (1 ml), DAST (33,1 mg, 0,205 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v), para obter 28 mg de uma substância gomosa amarela pálida 508C. MS: m/z = 538 [M + Hf
Terceira etapa
Ao composto 508C obtido na segunda etapa foram adicionados ácido acético (2 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. Dietil éter foi adicionado, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 4,5 mg de um sólido branco 508. MS: m/z - 448 [M + H]+ Exemplo de referência 509 [Fórmula química 559]
Figure img0575
De acordo com o exemplo de referência 508, o composto 509 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 466 [M + Hf Exemplo de referência 510 [Fórmula química 560]
Figure img0576
Primeira etapa
Composto 51OA (36,8 g, 259 mmol) foi dissolvido em dimetilfor- mamida (380 ml), carbonato de potássio (39,3 g, 285 mmol) e brometo de benzila (30,7 ml, 259 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 5 80°C durante 8 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, os insolúveis foram removidos por filtração, e o solvente foi destilado sob pres- são reduzida. Água foi adicionada, e o resíduo precipitado foi filtrado, e secado sob pressão reduzida para obter 46,21 g de um sólido marrom pálido 510B.
Segunda etapa
Ao composto 510B (4,79 g, 20,6 mmol) obtido na primeira etapa foi adicionado diclorometano (70 ml), trietilamina (4,29 ml, 30,9 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,93 ml, 24,8 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução reacional foi vertida em uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, a mistura foi extraída com diclorometano, o extrato foi secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao composto resultante foram adicionados n-hexano-diclorometano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 6,56 g de um sólido branco. Este composto foi dissolvido em acetonitrila (40 ml), fluoreto de tetrabutilamônio (75 % de solução aquosa, 21,6 g, 61,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e destilada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluido com acetato de etila-n-hexano (1 : 1, v/v), para obter 2,51 g de um sólido branco 510C.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 4,96 (3H, s), 5,30 (3H, d, J = 46,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (5H, m), 8,30 (1H, s).
Terceira etapa
Composto 510C (2,40 g, 10,3 mmol) obtido na segunda etapa foi dissolvido em diclorometano (40 ml), tribrometo de bóro (solução de diclorometano a 1 M, 10,3 ml, 10,3 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Metanol foi adicionado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com dietil éter para obter 940 mg de 51 OD.
1H-NMR (CDCh) δ: 5,20 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,40 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,91 (1H,s).
Quarta etapa
Composto 51 OD (940 mg, 6,52 mmol) obtido na terceira etapa foi dissolvido em metanol (8 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (3,26 ml, 6,52 mmol) e uma solução de formaldeído aquosa a 37 % (1,46 ml, 19,6 mmol) foram adicionadas a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ácido hidroclórico foi adicionado, a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao composto resultante foram adicionados n-hexano-diclorometano-acetato de etila, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 858 mg de um sólido amarelo pálido 510E. 1H-NMR (CDCh) Õ: 4,73 (2H, s), 5,19 (2H, d, J = 46,1 Hz), 6,55 (1H, s).
Quinta etapa
Composto 510E (855 mg, 4,91 mmol) obtido na quarta etapa foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml), carbonato de potássio (746 mg, 5,40 mmol) e brometo de benzila (0,583 ml, 4,91 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 horas. Insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluido com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v), para obter 887 mg de um sólido laranja pálido 510F.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,39 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,12 (2H, dd, J = 46,3, 0,7 Hz), 5,23 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,33-7,43 (5H, m).
Sexta etapa
Composto 510F (887 mg, 3,36 mmol) obtido na quinta etapa foi dissolvido em clorofórmio, dióxido de manganês (2,00 g, 23,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. Após resfriada para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada com celita, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 812 mg de um sólido branco 510G. 1H-NMR (CDCh) õ: 5,18 (2H, dd, J = 45,8, 0,8 Hz), 5,52 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32-7,38 (5H, m), 9,86 (1H, s).
Sétima etapa
Ao composto 510G (884 mg, 3,37 mmol) obtido na sexta etapa foram adicionados acetonitrila e água, di-hidrogênio fosfato de monossódio (809 mg, 6,74 mmol) e hipoclorito de sódio (1,01 g, 11,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi concentrada, 0 pH foi ajustado para 3 com ácido hidroclórico, a mistura foi extraída com clorofórmio, e 0 extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 404 mg de um sólido branco 510H.
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 5,17 (2H, s), 5,38 (2H, d, J = 46,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,34-7,51 (5H, m).
Oitava etapa
Composto 510H (402 mg, 1,45 mmol) obtido na sétima etapa foi dissolvido em dimetilformamida, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (554 mg, 2,89 mmol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 1-ol (195 mg, 1,45 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Após propan-2-amina (0,149 ml, 1,73 mmol) ser adicionado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgâ-nica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e secada com sulfato de sódio. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, ao composto resultante foi adicionado n-hexano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 3,56 g de um sólido branco 5101.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz), 4,05 (1H, m), 5,24 (2H, dd, J = 45,9, 0,9 Hz), 5,41 (2H, s), 6,59 (1H, q, J = 0,9 Hz), 7,40 (5H, m), 7,56 (1H, brs).
Nona etapa
Composto 5101 (392 mg, 1,23 mmol) obtido na oitava etapa foi dissolvido em etanol (6 ml), amónia aquosa (4 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio- metanol (97 : 3, v/v), para obter 333 mg de um sólido branco 510J. MS: m/z = 319 [M + Hf
Décima etapa
Composto 510 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 95. MS: m/z = 422 [M + Hf Exemplo de referência 511 [Fórmula química 561]
Figure img0577
Primeira etapa
Uma solução de diclorometano (90 mL) de composto 511A (200 mg, 0,664 mmol) e 1,1,3-trimetoxipropano (178,2 mg, 1,33 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e complexo de dietil éter de trifluoreto de boro (113 mg, 0,797 mmol) foi adicionado gota a gota enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, água de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada. A camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. Após os extratos combinados serem secados com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila e, em seguida, com acetato de etila- 5 metanol (3 : 2, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 179,2 mg de composto 511B como um óleo.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 6,0 Hz), 3,34 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,06-4,17 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,34 (1H, brs), 6,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,43 (6H, m), 7,90 (1H, t, J = 5,4 Hz).
Segunda etapa
Uma solução de dimetilformamida (3 ml) de composto 511B (179,2 mg, 0,482 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, carbonato de césio (786 mg, 2,41 mmol) foi adicionado enquanto que a mesma temperatura foi mantida, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 15 minutos. A 15 solução reacional foi diluída com água, e extraída com clorofórmio três vezes. Após os extratos combinados serem secados com sulfato de sódio, o solvente foi destilado para obter 130 mg de composto 511C como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,59 (2H, brs), 3,22-3,41 (2H, m), 3,12 (3H, s), 4,57-4,70 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 20 10,5 Hz), 5,38 (1H, brs), 5,54 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,8 Hz). 7,26-7,32 (4H, m), 7,49-7,52 (2H, m).
Terceira etapa
A uma solução de ácido acético (2 ml) de composto 511C (130 mg, 0,350 mmol) e dibenzosuberol (368 mg, 1,75 mmol) foi adicionado gota 25 a gota ácido sulfúrico (0,4 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água uma vez, e secado com sulfato de sódio, depois disso, o solvente foi destilado, e o sólido resultante foi lavado com diisopropil 30 éter para obter 65 mg de composto 511 como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,27 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,64- 1,74 (1H, m), 1,88-1,99 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,3 Hz), 3,06 (1H, ddd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,19 (3H, s), 3,30-3,44 (1H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 3,78-3,92 (1H, m), 4,28 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,8 Hz), 4,96 (1H, s), 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89-6,93 (1H, m), 5 7,08-7,36 (6H, m).
Usando amiπas que são comercialmente disponíveis ou conhecidas nas referências e acetais que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o exemplo de referência 511, os compostos 512 a 515 foram sintetizados. Exemplo de referência 512 [Fórmula quimica 562]
Figure img0578
MS: m/z = 528 [M+Hf Exemplo de referência 513 [Fórmula química 563]
Figure img0579
MS: m/z = 528 [M+Hf Exemplo de referência 514 [Fórmula química 564]
Figure img0580
1H-NMR (CDCh) δ: 1,27 (1H, 3H, d, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 (3H, s), 2,63-2,68 (2H, m), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 9,3 Hz, 9,3 Hz), 3,05 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,60 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 17,4 Hz), 3,87-3,98 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 8,1 Hz), 4,59 (1H, 5 ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,93 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,09-7,38 (6H, m). Exemplo de referência 515 [Fórmula química 565]
Figure img0581
1H-NMR (CDCh) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,80 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,3 Hz), 3,07 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,25 (3H, s), 3,22-3,43 (2H, m), 3,55 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 8,7 Hz), 3,85-3,94 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 14,1 Hz), 4,42-4,48 (1H, m), 4,92 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,09-7,36 (6H, m). Exemplo de referência 516 [Fórmula química 566]
Figure img0582
Primeira etapa
A uma solução de tolueno (3 ml) de composto 516A (100 mg, 0,332 mmol) e 3-(metiltio)propanal (52 mg, 0,498 mmol) foi adicionado ácido acético (30 mg, 0,500 mmol), e a mistura foi refluxada durante 30 minutos. Após resfriada para temperatura ambiente, o solvente foi destilado, e o produto cru resultante foi dissolvido em dimetilformamida (3 ml). A solução foi resfriada para 1 a 3°C, carbonato de césio (541 mg, 1,66 mmol) foi adiciona-do enquanto que a mesma temperatura foi mantida, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água três vezes, e secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila e, em seguida, com acetato de etila-metanol (7 : 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 84,7 mg de composto 516B como um óleo.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,21 (3H, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,31-1,56 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,46 (2H, dd, J = 5,4 Hz, 7,8 Hz), 4,57-4,71 (2H, m), 5,18 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,51 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,66 (1H, brs), 6,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19-7,35 (4H, m), 7,46-7,49 (2H, m).
Segunda etapa
Composto 516 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 511.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,82- 1,89 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,41-2,58 (2H, m), 2,86 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,53 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 4,87-3,96 (1H, m), 4,21 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 12,9 Hz, 12,9 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 8,7 Hz), 4,96 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,89-6,94 (1H, m), 7,07-7,37 (6H, m).
Usando aminas que são comercialmente disponíveis ou conhe- 5 cidas nas referências e aldeídos que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o exemplo de referência 516, os compostos 517 a 526 foram sintetizados. Exemplo de referência 517 [Fórmula quimica 567]
Figure img0583
MS: m/z = 500 [M+H]+ Exemplo de referência 518 [Fórmula química 568]
Figure img0584
1H-NMR (CDCh) Õ: 1,78 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,19-1,30 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,43-1,62 (3H, m), 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 (1H, ddd, J = 4,5 15 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 3,00-3,11 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 12,9 Hz, 12,9 Hz), 3,52 (1H, ddd, J =4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,4 Hz), 3,79-3,88 (1H, m), 4,23-4,35 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,8 Hz), 6,91 (1H, ddd, J = 1,5 Hz, 7,5 Hz, 7,5 Hz), 7,08-7,37 (6H, m). Exemplo de referência 519 [Fórmula quimica 569]
Figure img0585
1H-NMR (CDCh) δ: 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,88 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 3,9 Hz, 14,4 Hz), 2,72 (1H, ddd, J = 3,6 Hz, 14,1 Hz, 5 14,1 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 16,5 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 14,4 Hz), 3,66 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 14,1 Hz), 4,27-4,26 (1H, m), 4,64 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,5 Hz), 4,92 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,62-6,70 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09-7,25 (4H, m), 7,77-7,89 10 (4H, m). Exemplo de referência 520 [Fórmula química 570]
Figure img0586
1H-NMR (CDCh) õ: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8Hz, 14,1 Hz), 3,03-3,14 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,30 15 (3H, s), 3,53 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 3,61-3,70 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,26 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,45 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,92 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,08-7,36 (6H, m). Exemplo de referência 521 [Fórmula química 571]
Figure img0587
1H-NMR (CDCh) δ: 1,30 (2,52H, d, J = 6,9 Hz), 1,36 (0,48H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (0.48H, d, J - 6,9 Hz), 1,50 (2.52H, d, J = 6,9 Hz), 1,74-1,98 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,16-2,35 (1H, m), 2,89 (1H, ddd, J = 5,1 Hz, 5,1 Hz, 13,5 Hz), 3,06 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 12,9 Hz, 12,9 H), 3,52 (1H, d, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,4 Hz), 3,86-3,96 (1H, m), 4,15 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz, 13,5 10 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 10,8 Hz), 4,48-4,64 (1H, m), 4,97 (0,84H, s), 5,30 (0,16H, s), 5,73 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6,20 (0.16H, d, J = 7,5 Hz), 6,45 (0.16H, brs), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (0,84H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,10 (1H, d, J =7,5 Hz), 7,15-7,39 (3H, m). Exemplo de referência 522 [Fórmula química 572]
Figure img0588
1H-NMR (CDCh) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,54- 1,79 (4H, m), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 14,1 Hz), 3,05 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,17 (3H, s), 3,17-3,21 (2H, m), 3,52 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,7 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 4,22-4,32 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,73 (1H. d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,07-7,37 (6H, m). Exemplo de referência 523 [Fórmula química 573]
Figure img0589
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19-1,28 (1H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,40-1,82 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,89-3,00 z81H, m), 3,17 (3H, s), 3,20-3,27 (2H, m), 3,31-3,40 (1H, m), 3,44-3,53 (1H, m), 3,86-3,98 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 10,5 Hz), 5,05 (1H, s), 5,84 (1H, d, 7,5 Hz), 6,48-6,50 (1H, m), 6,66-6,69 (1H, m), 6,89-7,00 (2H, m), 7,05 (1H, d, 7,2 Hz), 7,11-7,24 (2H, 10 m). Exemplo de referência 524 [Fórmula química 574]
Figure img0590
Exemplo de referência 525 [Fórmula química 575]
Figure img0591
1H-NMR (CDCh) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (3H, s), 2,78 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 13,8 Hz), 2,97 (3H, s), 3,01-3,13 5 (2H, m), 3,47 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,7 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 14,1 Hz), 3,99-4,23 (2H, m), 4,70 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz), 4,95 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15-7,27 (4H, m), 7,30-7,37 (1H, m). Exemplo de referência 526 [Fórmula química 576]
Figure img0592
1H-NMR (CDCh) δ: 1,57-1,34 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41-1,52 (1H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,59-1,81 ( 2H, m), 2,80 (1H, ddd, 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,4 Hz), 3,04 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,14-3,26 (2H, 15 m), 3,18 (3H, s), 3,49 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 17,7 Hz), 3,84-3,93 (1H, m), 4,23-4,34 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60-6,79 (3H, m), 6,81 (1Hm d, J = 9,3 Hz), 6,92 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,19-7,24(1H,m). Exemplo de referência 527 [Fórmula química 577]
Figure img0593
Primeira etapa
Uma solução de DMF (0,2 mL) de composto 527A (36 mg, 0,09 mmol) sintetizado de acordo com o método de sintetizar Composto 516 foi resfriada para 1 a 3°C, 5-clorodibenzosuberano (97 mg, 0,43 mmol) e carbonato de césio (138 mg, 0,43 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura foi distribuída entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquo-sa, e secada. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol. Concentração de uma fração objetiva propiciou 19 mg de composto 527B como um óleo. MS: m/z = 616 [M+H]+.
Segunda etapa
Composto 527B (19 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,6 mL), Pd-C a 10 % (3 mg) foi adicionado, e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel de diol, e eluído com clorofórmio-metanol. Concentração de uma fração objetiva propiciou 7 mg de composto 527 como um óleo. MS: m/z = 526 [M + H]+.
Usando haletos que são comercialmente disponíveis ou conhe- eidos nas referências e aldeídos que são comercialmente disponíveis ou conhecidos nas referências, e de acordo com o método de exemplo de referência 527, os compostos 528 a 531 foram sintetizados. Exemplo de referência 528 [Fórmula química 578]
Figure img0594
MS: m/z = 418 [M"H]" Exemplo de referência 529 [Fórmula quimica 579]
Figure img0595
MS: m/z = 432 [M"H]" Exemplo de referência 530 [Fórmula química 580]
Figure img0596
MS: m/z = 459 [M+H]+ Exemplo de referência 531 [Fórmula química 581]
Figure img0597
MS: m/z = 466 [M+H]+ Exemplo de referência 532 [Fórmula química 582]
Figure img0598
Primeira etapa
A uma solução de metanol (5 ml) de composto 519 (440 mg, 0,766 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (383 mg, 7,66 mmol), e a mistura foi refluxada durante 1 hora. Após resfriados para temperatura ambiente, os insolúveis precipitados foram filtrados. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi suspenso em acetato de etila, os insolúveis foram filtrados, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi suspenso em clorofórmio, e os insolúveis foram filtrados. O solvente foi destilado, e o produto cru resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 190 mg de composto 532 como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,24 (3H, d, J = 6,9 H), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,73- 2,90 (3H, m), 3,08 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 12,9 Hz, 12,9 Hz), 3,54 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 3,85-3,94 (1H, m ), 4,19 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 11,1 Hz), 4,35 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,97 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,09-7,45 (6H, m). Exemplo de referência 533 [Fórmula química 583]
Figure img0599
Composto 533 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 532.
1H-NMR (DMSO-d6) õ: 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), ,1,45-1,58 (1H, m), 1,62-1,75 (1H, m), 2,61-2,69 (1H, m), 2,71-2,84 (1H, m), 2,88-2,95 (1H, m), 3,16-3,34 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,24-4,33 (1H, m), 4,42-4,46 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,8 Hz), 5,10 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,33 (2H, d, 4,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de referência 534 [Fórmula química 584]
Figure img0600
Composto 534 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 532.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,32-1,58 (2H, m), 1,77-1,79 (2H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,79-3,00 (2H, m), 3,88-3,97 (2H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 5,15 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13-7,32 (3H, m), 7,36 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,44 (1H, J = 7,2 Hz), 7,75 (1H, brs). Exemplo de referência 535 [Fórmula química 585]
Figure img0601
Composto 535 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 532.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,40-1,52 (1H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 2,58-2,62 (1H, m), 2,78-2,86 (1H, m), 2,89-2,95 (1H, m), 2,95 (3H, m), 3,66-3,74 (1H, m), 4,01-4,13 (1H, m), 4,28-4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91-6,94 (2H, m), 7,14-7,40 (6H, m). Exemplo de referência 536 [Fórmula química 586]
Figure img0602
Primeira etapa
Uma solução de diclorometano (1 ml) de composto 532 (30 mg, 0,0675 mmol) e uma solução de formalina aquosa a 38 % (53,5 mg, 0,675 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, triacetoxiidroborato de sódio (42,9 mg, 0,293 mmol) e ácido acético (10 mg, 0,166 mmol) foram adicionados enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, água de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água uma vez, e secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 20 mg de composto 536 como um sólido.
1H-NMR (CDCI3) õ: 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (6H, s), 2,29 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 13,2 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 13,2 Hz), 2,78 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz, 3,06 (1H, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,55 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,7 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 8,4 Hz), 4,54 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,91 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-6,93 (1H, m), 7,08-7,45 (6H, m). Exemplo de referência 537 [Fórmula química 587]
Figure img0603
Composto 537 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 536.
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,46-1,57 (1H, m), 1,68-1,79 (1H, m), 1,98 (6H, s), 2,04-2,11 (1H, m), 2,27- 2,41 (1H, m), 2,72-2,94 (2H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,91-4,00 (1H, m), 4,29- 4,44 (2H, m), 5,10 (1H, s), 5,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86-6,90 (1H, m), 7,05-7,24 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de referência 538 [Fórmula química 588]
Figure img0604
Composto 538 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 536.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 0,75 (6H, t, J = 6,6 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45-1,56 (1H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 2,22-2,49 (4H, m), 2,74-2,97 (2H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,29-4,41 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,87 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,06- 7,25 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, m). Exemplo de referência 539 [Fórmula química 589]
Figure img0605
Composto 539 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 536.
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,42-1,51 (2H, m), 1,75-1,91 (2H, m), 2,62-2,67 (1H, m), 2,65 (6H, s), 2,74- 2,97 (3H, m), 3,57-3,63 (1H, m), 3,91-3,26 (4H, m), 5,16 (1H, s), 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,89 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,12-7,28 (4H, m), 7,33-7,45 (3H, m). Exemplo de referência 540 [Fórmula química 590]
Figure img0606
Composto 540 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 536.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,58-1,78 (2H, m), 2,06 (6H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 2,84- 2,93 (1H, m), 2,96-3,11 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,65-3,74 (1H, m), 3,99-4,14 (1H, m), 4,28-4,33 (1H, m), 4,94 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (t, J = 7,2 Hz), 7,13-7,38 (6H, m). Exemplo de referência 541 [Fórmula química 591]
Figure img0607
Composto 541 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 536.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,846 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,49-1,75 (2H, m), 2,30-2,41 (5H, m), 2,43-2,53 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 2,98-3,08 (1H, m), 3,01 (3H, s). 3,63-3,74 (1H, m), 3,97-4,07 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 8,1 Hz), 4,95 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,13-7,38 (6H, m). Exemplo de referência 542 [Fórmula química 592]
Figure img0608
Primeira etapa
Uma solução de diclorometano (1 ml) de composto 532 (30 mg, 0,0675 mmol) e trietilamina (20,5 mg, 0,202 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e anidreto de ácido acético (10,3 mg, 0,101 mmol) foi adicionado enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água uma vez, e secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado. O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 15 mg de composto 542 como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,78-2,94 (2H, m), 3,04 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,48-3,60 (1H, m), 3,98-3,07 (1H, m), 4,36 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 9,3 Hz), 4,87 (1H, s), 5,43 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,09-7,36 (6H, m), 7,41 (1H, brs). Exemplo de referência 543 [Fórmula química 593]
Figure img0609
Composto 543 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 542.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,32 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 3,01 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,18-3,28 (1H, m), 3,46-3,59 (2H, m), 4,04-4,18 (1H, m), 4,27 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz), 4,87 (0,9H, s), 5,17 (0,1 H, s), 5,37 (0,9H, d, J = 7,8 Hz), 4,50 (0,1H, d, J = 7,8 H), 6,32 (0,1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (0,9H, d, J = 7,5 Hz), 6,84 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,91 (0,1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,06-7,51 (6H, m), 9,29 (1H, brs). Exemplo de referência 544 [Fórmula química 594]
Figure img0610
Composto 544 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 542.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,78 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 15,9 Hz), 2,94-3,10 (2H, m), 3,19-3,54 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,96-3,11 (1H, m), 4,28 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz), 4,91 (1H, s), 5,57 (1H, brs), 5,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,08-7,47 (6H, m). Exemplo de referência 545 [Fórmula química 595]
Figure img0611
Primeira etapa
Uma solução de diclorometano (1 ml) de composto 532 (30 mg, 0,0675 mmol) e piridina (16 mg, 0,203 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e cloreto de 2-metoxiacetila (11 mg, 0,101 mmol) foi adicionado enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água uma vez, e secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila- diisopropil éter para obter 22 mg de composto 545 como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,31 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,77 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,47- 3,55 (1H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,77-3,88 (2H, m), 4,02-4,11 (1H, m), 4,23 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz), 4,94 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,67 (1H, 7,8 Hz), 6,80 (1H, brt), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,08-7,23 (5H, m), 7,29-7,36 (1H,m). Exemplo de referência 546 [Fórmula química 596]
Figure img0612
Primeira etapa
A uma solução de dimetilformamida (1 ml) de ácido 2- (metiltio)acético (15,7 mg, 0,148 mmol) foram adicionados EDCI (28,5 mg, 0,148 mmol) e 1-hidroxi benzotriazol (11,4 mg, 0,0742 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 5 minutos, e o composto 532 foi adicionado. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e diluída com metanol (3 ml). A solução foi resfriada para 1 a 3°C, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1 ml) foi adicionada, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, e a mistura foi neutralizada com ácido hidroclórico a 2 N (1 ml). A solução reacional foi extraída com acetato de etila três vezes, os extratos combinados foram lavados com água uma vez, e secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 15 mg de composto 546 como um sólido.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,32 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, J = 6,6 Hz), 2,11 (3, s), 2,79 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,16 (4H, m), 3,50 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 12,9 Hz), 3,68 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,97-4,11 (1H,m), 4,26 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,94 (3H, s), 5,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,20-7,25 (3H, m), 7,29-7,36 (1H, m), 7,36-7,49 (1H, m). Exemplo de referência 547 [Fórmula química 597]
Figure img0613
Primeira etapa
A uma solução de ácido acético (3 ml) de composto 547A (367 mg, 0,812 mmol) sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de e- xemplo de referência 516 e dibenzosuberol (205 mg, 0,974 mmol) foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico (0,6 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água uma vez, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi dissolvido em metanol (3 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (1 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução reacional foi neutralizada com solução de ácido hidroclórico aquosa a 2 N (1 ml), e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 75 mg de composto 547 como um sólido.
1H-NMR (CDCI3) õ: 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,80 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,53 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 3,9 Hz, 17,7 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 6,9 Hz), 12,3 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 12,3 Hz), 3,86-3,97 (1H, m), 4,34-4,44 (2H, m), 4,88 (1H, s), 5,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52-6,58 (2H, m), 6,82 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,2 Hz), 7,06- 7,35 (6H, m). Exemplo de referência 548 [Fórmula química 598]
Figure img0614
Composto 548 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 547.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,70- 1,81 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,85 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 3,68-3,73 (2H, m), 3,83-3,92 (1H, m), 4,30 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 11,1 Hz), 4,67 (1H, s), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,07-7,36 (6H, m). Exemplo de referência 549 [Fórmula quimica 599]
Figure img0615
Primeira etapa
A uma solução de ácido acético (3 ml) de composto 549A (997 mg, 1,69 mmol) sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de e- xemplo de referência 516 e dibenzosuberol (1,07 g, 5,08 mmol) foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico (0,6 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água uma vez, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 513 mg de composto 549B.
1H-NMR (CDCI3) Õ: 2,09 (3H, s), 2,71 (1H, ddd, J = 3,6 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,18-3,27 (1H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,80 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 14,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 14,1 Hz), 4,15 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 9,3 Hz), 4,32-4,40 (1H, m), 4,49-4,53 (2H, m), 4,94 (1H, s), 5/83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,82-7,89 (4H, m).
Segunda etapa
A uma solução de metanol (5 ml) de composto 549B (513 mg, 0,829 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (124,5 mg, 2,49 mmol), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Após resfriada para temperatura am- biente, à solução reacional foram adicionados ácido hidroclórico a 2 N (30 ml) e acetato de etila (30 ml). Após as camadas serem separadas, a camada orgânica foi extraída com ácido hidroclórico a 2 N duas vezes. As camadas aquosas combinadas foram neutralizadas com água de bicarbonato de 5 sódio, e extraídas com clorofórmio-metanol três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 135 mg de composto 549.
1H-NMR (DMSO-de) õ: 2,40-2,50 (1H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 2,83-2,98 (2H, 10 m), 3,03-3,66 (4H, m), 3,79-3,87 (1H, m), 4,11 (1H, 4,2 Hz), 4,32-4,44 (1H, m), 5,12 (1H, s), 5,51 (1H, 7,5 Hz), 6,69 (d, J - 7,5 Hz), 6,84-6,90 (1H, m), 7,07-7,24 (4H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,39-7,42 (1H, m). Exemplo de referência 550 [Fórmula química 600]
Figure img0616
De acordo com o exemplo de referência 536, o composto 550 foi sintetizado de Composto 549 pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,77 (6H, t, 6,9 Hz), 1,99-2,36 (3H, m), 2,38-2,56 (1H, m), 2,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 14,1 Hz), 2,75 z81H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 20 14,4 Hz), 2,89-3,00 (1H, m), 3,09-3,68 (4H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,09 (1H, brs), 4,17 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz), 5,03 (1H, brs), 5,17 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,12-7,26 (4H, m), 7,31-7,44 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,2 Hz). Exemplo de referência 551 [Fórmula química 601]
Figure img0617
De acordo com o exemplo de referência 536, o composto 551 foi sintetizado de Composto 549 pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,99 (6H, s), 2,27 (1H, brs), 2,51-2,27 (3H, m), 3,56- 3,70 (4H, m), 4,03 (2H, brs), 4,36 (1H, brs), 4,94 (2H, brs), 5,29 (1H, brs), 6,54-6,83 (3H, m), 7,11-7,33 (6H, m). Exemplo de referência 552 [Fórmula química 602]
Figure img0618
Primeira etapa
A uma solução de ácido acético (2 ml) de composto 552A (137 10 mg, 0,367 mmol) sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de e- xemplo de referência 516 e dibenzosuberol (386 mg, 1,83 mmol) foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico (0,4 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água uma vez, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi dissolvido em metanol (5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (2 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 mi- nutos. A solução reacional foi neutralizada com solução de ácido hidroclórico aquosa a 2 N (2 ml), e extraída com acetato de etila duas vezes. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila para obter 5 62 mg de composto 552.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,71-1,82 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,06 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,19 (3H, s), 3,22-3,43 (3H, m), 3,60 (1H, ddd, J = 10,5 Hz, 10,5 Hz, 17,4 Hz), 3,79-3,96 (3H, m), 4,12-4,21 (1H, m), 4,46 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz), 4,98 (1H, s). 5,89 (1H, d, J = 7,5 10 Hz), 6,62 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88-6,93 (1H, m), 7,11-7,37 (6H, m). Exemplo de referência 553 [Fórmula química 603]
Figure img0619
Composto 553 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 552.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,94- 2,00 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,00-3,11 (1H, m), 5,31-3,59 (2H, m), 3,64- 3,74 (1H, m), 3,94-4,04 (3H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,87 (1H, d, 20 J = 7,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15-7,38 (5H, m). Exemplo de referência 554 [Fórmula química 604]
Figure img0620
Primeira etapa
A uma solução de ácido acético (2 ml) de composto 554A (100 mg, 0,177 mmol) sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de e- xemplo de referência 516 e dibenzosuberol (186 mg, 0,885 mmol) foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico (0,4 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água uma vez, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi dissolvido em metanol (5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (2 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução reacional foi neutralizada com uma solução de ácido cítrico aquosa, e extraída com acetato de etila duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com água de bicarbonato de sódio, e secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi lavado com acetato de etila para obter 24 mg de composto 554.
1H-NMR (CDCh) õ: 2,81-2,91 (2H, m), 2,98-3,09 (1H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,91-4,04 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, m), 4,22-4,33 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80- 6,85 (1H, m), 7,13-7,35 (6H, m). Exemplo de referência 555 [Fórmula química 605]
Figure img0621
A uma solução de ácido acético (4 ml) de composto 555A (380 mg, 1,11 mmol) sintetizado de acordo com o exemplo de referência 516 e dibenzosuberol (1,16 g, 5,52 mmol) foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico (0,8 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reacional foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água uma vez, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi dissolvido em metanol (5 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (2 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução reacional foi neutralizada com uma solução de ácido cítrico aquosa, e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . Ao produto cru resultante foram adicionados acetato de etila-diisopropil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 22 mg de composto 555.
1H-NMR (CDCI3) Õ: 1,62 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,81 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 3,09 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 3,37 (3H, s), 3,37- 3,53 (2H, m), 3,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,23-4,30 (2H, m), 4,33-4,44 (1H, m), 4,94 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 7,08-7,37 (6H, m). Exemplo de referência 556 [Fórmula química 606]
Figure img0622
De acordo com o exemplo de referência 65 e Exemplo de referência 516, o composto 556 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,66-1,78 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,19-2,31 (1H, m), 2,35- 2,44 (1H, m), 2,49-2,57 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 3,06 (1H, J = 3,9 Hz, 5 12,9 Hz, 12,9 Hz), 3,27-3,39 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,58-3,73 (3H, m), 3,96- 4,04 (1H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 11,1 Hz), 4,96 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,18-7,28 (4H, m), 7,31-7,40 (2H, m), 7,65 (1H, s), 12,04 (1H, s), 14,33 (1H, s). Exemplo de referência 557 [Fórmula química 607]
Figure img0623
Composto 557 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 149. MS: m/z = 419 [M + H]+. Exemplo de referência 558 [Fórmula química 608]
Figure img0624
A uma solução de DMSO (2 mL) de composto 63B (68,8 mg, 0,120 mmol) foi adicionado cloreto de cobre (39,2 mg, 0,396 mmol), e a mistura foi agitada a 110°C durante 2 horas e, além disso, a 120°C durante 1 hora. Depois disso, cloreto de cobre (50,0 mg, 0,505 mmol) foi adicionado, e 5 a mistura foi agitada a 200°C durante 1 hora. A solução reacional foi purificada usando um dispositivo de fracionamento de LCMS, o solvente de eluição foi destilado, ao resíduo concentrado foi adicionado dietil éter, e o sólido branco precipitado foi filtrado. Lavagem com dietil éter, e secagem propiciaram 20,9 mg de composto 558. MS: m/z = 439 [M + H]+. Exemplo de referência 559 [Fórmula química 609]
Figure img0625
Primeira etapa
Composto 48A (43 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em diclorome- 15 tano (6,0 mL), dióxido de manganês (120 mg, 1,38 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a solução reacional ser filtrada com celita, o filtrado foi concentrado para obter 22,3 mg de composto 559B como um sólido amarelo pálido.
1HNMR (CDCh) ó: 3,17 (3H, s), 3,41-3,55 (4H, m), 3,95-4,07 (2H,m), 4,28 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,49 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,97- 7,66 (16H, m), 10,07 (1H,s).
Segunda etapa
Composto 559B (22 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em THF (6,0 5 mL), uma solução de metanol de metanamima a 40 % (6,5 ul, 0,064 mmol) e ácido acético (3,7 ul, 0,064 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A solução reacional foi gelada, NaBH(OAc)3 (14 mg, 0,064 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foram adiciona- dos água e clorofórmio, e a camada de clorofórmio foi separada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado para obter 24 mg de composto 559C como um sólido amarelo pálido. MS: m/z = 538 [M + Hf.
Terceira etapa
Composto 559 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 1. MS: m/z = 448 [M + H]+. Exemplo de referência 560 [Fórmula química 610]
Figure img0626
Primeira etapa
Uma solução mista de dioxano (20 mL) de cloreto de (metoxime-til)tnfenilfosfõnio (6,73 g, 19,0 mmol) foi resfriada para 0°C, e uma solução de tolueno de NaHMDS a 1,06 M (18,0 ml, 19,0 mmol) foi adicionada gota a gota enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, o composto 5 383A foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 1 hora e 30 minutos. A solução reacional foi retornada para temperatura ambiente, e água e acetato de etila foram adicionados. A camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio para secá-los. O solvente foi destilado, e 10 o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (95 : 5, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 2,22 g de composto 560B como um óleo.
1H-NMR (CDCh) õ: 3,68 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,20 (4H, brs), 6,17 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,96-7,07 (6H, m), 7,18-7,32 (9H, m), 7,32-7,46 (1H, m)
Segunda etapa
Composto 560B (1,98 g, 7,78 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 mL), uma solução de ácido perclórico aquosa a 70 % (8,0 ml, 93 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada uma solução de carbonato 20 de sódio saturada aquosa, e a camada de diclorometano foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e sulfato de magnésio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (90 ; 10, v/v). Concentração de uma 25 fração objetiva propiciou 1,80 g de composto 560C como um óleo.
1H-NMR (CDCh) õ: 3,93 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,53 (1H, s), 7,11-7,50 (8H, m), 9,89 (1H, s). MS: m/z = 241 [M + H]+.
Terceira etapa
A uma solução de diclorometano (30 mL) de composto 560C (2,87 g, 11,9 mmol) foram adicionados tetraisopropoxititânio (17,5 mL, 59,7 mmol) e (S)-4-metilbenzenossulfinamida (2,27 g, 14,3 mmol) em temperature ambiente, em seguida a mistura foi refluxada durante 3 horas e 30 minutos. A solução reacional foi gelada, água gelada (30 ml) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura, e o sólido precipitado foi filtrado usando celita. O filtrado resul- 5 tante foi extraído com diclorometano, e sulfato de magnésio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (70 . 30, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 3,16 g de composto 560D como um sólido amarelo.1H-NMR (CDCI3) δ: 2,39 (6H, s), 3,60 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,97 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,07 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 2,7 Hz), 4,92 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,08-7,26 (20H, m), 7,46-7,51 (4H, m), 8,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,7 Hz). MS: m/z = 378 [M + Hf.
Quarta etapa
Uma suspensão de THF (30 mL) de uma solução de tolueno de cianodietilalumínio a 1 M (16,7 mL, 16,7 mmol) foi resfriada para 0°C, 2- propanol (1,29 mL, 16,7 mmol) foi adicionado e, depois disso, a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto que temperatura foi mantida na mesma 20 temperatura. Depois disso, a solução reacional foi resfriada para -60°C, uma solução de THF (12 mL) de composto 560D (3,16 g, 8,37 mmol) foi adicionada gota a gota, a mistura foi agitada durante 15 minutos enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura, depois disso, temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noi- 25 te. A solução reacional foi gelada, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionada, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos e, depois disso, o sólido precipitado foi filtrado usando celita, e lavado com diclorometano. A camada de diclorometano do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano e, 30 depois disso, sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado, e 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (97 ; 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 1,88 g de composto 560E como um sólido branco. MS: m/z = 427 [M + Na]+.
Quinta etapa
Uma solução de metanol (4 mL) de composto 560E (235 mg, 0,581 mmol) foi resfriada para 0°C, hexaidrato de cloreto de cobalto(ll) (55,3 mg, 0,232 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois disso, a solução reacional foi gelada, uma solução de DMF (4 mL) de boroidreto de sódio (88 mg, 2,3 mmol) foi 10 adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 5 minutos, e em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, BOC2O (0,674 mL, 2,90 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combina- ■15 dos para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (98 : 2, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru (211 mg) de composto 560F. MS: m/z = 509 [M + Na]+.
Sexta etapa
A uma solução de metanol (6 mL) do produto cru (211 mg) de composto 560F foi adicionado TFA (0,128 mL, 1,66 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. À solução reacional foi adicionado trietilamina (0,230 mL, 1,66 mmol), o solvente foi destilado, e o 25 produto cru resultante de composto 560G foi usado em uma próxima reação sem purificação. MS: m/z = 371 [M + H]+.
Sétima etapa
A uma solução de tolueno (4 mL) do produto cru de composto 30 560G foi adicionado 3-(benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimeti- la (132 mg. 0,416 mmol), e a mistura foi refluxada durante 1 hora e 30 minutos. A solução reacional foi submetida à cromatografia de coluna de sílica gel, e elufda com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 90 : 10, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru (287 mg) de composto 560H. MS: m/z = 671 [M + Hf.
Oitava etapa
Ao produto cru de composto 560H obtido na sétima etapa foi adicionada uma solução de acetato de etila de ácido hidroclórico a 4 N (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi destilado, ao resíduo concentrado resultante foram adiciona- 10 dos THF (2 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com clorofórmio, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá- los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatogra- 15 fia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 94 : 6, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 27 mg de composto 560I como um sólido amarelo. MS: m/z = 539 [M + Hf.
Nona etapa
Composto 560I (27 mg, 0,050 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL), carbonato de césio (82 mg, 0,25 mmol) e iodeto de metila (0,010 mL, 0,16 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 94'6, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru de composto 560J. MS: m/z = 553 [M + Hf.
Décima etapa
A uma solução de EtOH (2 mL) do produto cru de composto 560J obtido na nona etapa foi adicionado NaOH a 2 N (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. À solução reacional foi adicionada uma solução de HCI aquosa a 2 N, a mistura foi extraída com acetato de etila, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado para obter 17 mg de composto 560K 5 como um óleo branco. MS: m/z = 539 [M + H]+.
Décima primeira etapa
Ao composto 560K (17 mg, 0,032 mmol) foi adicionado TFA (2,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 35 minutos. A 10 solução reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, ao resíduo concentrado resultante foi adicionado isopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado para obter 7,1 mg de composto 560 como um sólido rosa. MS: m/z = 449 [M + H]+. Exemplo de referência 561 [Fórmula química 611]
Figure img0627
Primeira etapa
A um produto cru (433 mg) de composto 560H foi adicionada uma solução de acetato de etila de ácido hidroclórico a 4 N (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi 5 destilado, a uma solução de THF (2 mL) do resíduo resultante foi adicionada acetona (2 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, NaBH(OAc)3 (70 mg, 0,32 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. Depois disso, à solução reacional foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída 5 com clorofórmio, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 94 : 6, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru (79 mg) de composto 561A. MS: m/z = 581 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de EtOH (4 mL) do produto cru (79 mg) de composto 561A foi adicionado NaOH a 2 N (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foi adicionada 15 uma solução de HCI aquosa a 2 N, a mistura foi extraída com acetato de etila, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá- los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 94 : 6, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou Composto 561B (53 20 mg). MS: m/z = 567 [M + H]+.
Terceira etapa
Uma solução de DMF (2 mL) de composto 561B (53 mg, 0,093 mmol) foi resfriada para 0°C, trietilamina (0,039 mL, 0,28 mmol) e clorofor- 25 miato de etila (0,018 mL, 0,187 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois disso, a solução reacional foi resfriada para 0°C, azida de sódio (18 mg, 0,28 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 50 minutos enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada 30 água, a mistura foi extraída com diclorometano, e os extratos combinados foram concentrados para obter um produto cru de composto 561C. MS: m/z = 592 [M + H]+.
Quarta etapa
O produto cru (55 mg) de composto 561C foi dissolvido em metanol (2 mL), e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. A solução reacional foi submetida à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluída com 5 clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 94 : 6, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru (43 mg) de composto 561 D. MS: m/z = 596 [M + H]+.
Quinta etapa
A uma solução de EtOH (2 mL) do produto cru (43 mg) de com- 10 posto 561D foi adicionado NaOH a 2 N (4 mL), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. O solvente foi destilado, água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila e, depois disso, sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de amino, e eluído com '15 clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 80 : 20, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 16 mg de composto 561E como um sólido amarelo pálido. MS: m/z = 538 [M + H]+.
Sexta etapa
Composto 561E (16 mg, 0,029 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 20 mL) e um ácido tetrafluorobórico aquoso a 48 % (1 mL), a solução reacional foi resfriada para 0°C, nitrito de sódio (15 mg, 0,22 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora e 30 minutos enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura e, além disso, em temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos. À solução reacional foi adicionada água, a 25 mistura foi extraída com clorofórmio, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvente foi destilado, ao resíduo concentrado resultante foram adicionados acetato de etila e isopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado para obter 5 mg de composto 561 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,37 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,88 (1H, dd. J = 13,4, 4,3 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,08 (1H, d, J - 11,3 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,81-4,90 (1H, m), 5,67 (1H, dd, J = 11,3, 3,1 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,86 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16-7,31 (5H, m). Exemplo de referência 562 [Fórmula química 612]
Figure img0628
Composto 562 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 561.
1H-NMR (CDCh) õ: 3,07 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,00-4,31 (4H, m), -10 5,78 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14-7,41 (6H, m). MS: m/z = 405 [M + H]+. Exemplo de referência 563 [Fórmula química 613]
Figure img0629
Primeira etapa
Composto 563A (Tetrahedron Letters, 34, 953-956, 1993, 41,1 g, 154 mmol) foi dissolvido em THF (300 mL), BH3-THF a 1 M (770 mL) foi lentamente adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada duran- te 18 horas. Solução de ácido hidroclórico aquosa a 3 N (513 mL) foi lentamente adicionada, e a mistura foi refluxada durante 1 hora, e foi progressada para uma próxima etapa sem purificação. LC-MS: m/z = 254 [M + H]+.
Segunda etapa
Usando uma solução contendo Composto 563B, de acordo com o exemplo de referência 12, o composto 563C foi sintetizado. LC-MS: m/z = 353 [M + H]+.
1H-NMR (DMSO-ds): 1,40 (9H, s), 2,65-2,72 (1H, m), 2,86-2,92 (3H, m), 5 3,47-3,56 (3H, m), 3,56-3,69 (1H, m), 6,63 (1H, s). 7,11-7,26 (8H, m).
Terceira etapa
Uma solução de tolueno (30 mL) de composto 563C (2,16 g, 6,79 mmol) e 3-(benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilato de dimetila (2,38 g, 6,75 mmol) foi agitada a 100°C durante 4 horas. A solução reacional foi 10 destilada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 563D foi usado em uma próxima reação sem purificação. MS: m/z = 653,05 [M + H]+.
Quarta etapa
A uma solução de acetato de etila (20 mL) do produto cru de 15 composto 563D foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução de acetato de etila a 4 N, 20 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 563E foi usado em uma próxima reação sem purificação. MS: m/z = 553,05 [M + H]+.
Quinta etapa
A uma solução de tetraidrofurano (40 mL) do produto cru de composto 563E foi adicionada água de bicarbonato de sódio saturada (5 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 16 horas. À solu- 25 ção reacional foi adicionada água (50 mL), a mistura foi extraída com clorofórmio três vezes, e os extratos foram combinados, e secados com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e dietil éter e clorofórmio foram adicionados ao resíduo resultante para convertê-los em um pó, para obter o composto 563F (2,90 g, 70,2 %) como um sólido branco. MS: m/z = 521,05 [M + H]+.
Sexta etapa
A uma suspensão de metanol (7,5 mL) de composto 563F (523 mg, 1,01 mmol) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa (2M, 1,5 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. À solução reacional foram adicionados ácido hidroclórico (2 N, 1,5 mL) e água (3 mL) em temperatura ambiente e, depois disso, a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. O sólido precipitado foi filtrado, e lavado com água e dietil éter para obter o composto 563G (418 mg, 82,0 %) como um sólido branco. MS: m/z = 507,00 [M + H]+.
Sétima etapa
Uma suspensão de difenil éter (5 mL) de composto 563G (107 mg, 0,211 mmol) foi agitada a 240°C durante 1 hora sob irradiação de microondas. A solução reacional foi purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio = 0 % -> 5 %) para obter o composto 563H (64,4 mg, 65,9 %) como um sólido branco. MS: m/z = 463,05 [M + H]+.
Oitava etapa
Uma solução de metanol (30 mL) de composto 563H (64,4 mg, 0,139 mmol) foi hidrogenada passando através de Pd-C a 10 % CatCart (H- cube, Full-H2mode, 25°C) durante 3 horas. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e acetato de etila e metanol foram adicionados ao resíduo resultante para convertê-lo em um pó, para obter o composto 563 (31,1 mg, 60,0 %) como um sólido branco cinza.
1HNMR (DMSO-dβ) δ: 2,50-3,03 (3H, m), 3,50-3,72 (3H, m), 4,29 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,12 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84 (1H, m), 7,14-7,30 (6H, m), 9,16 (1H, d, J = 4,8 Hz). MS: m/z = 372,90 [M + H]+. Exemplo de referência 564 [Fórmula química 614]
Primeira etapa
A uma suspensão de dimetilformamida (2 mL) de composto 563H (64,2 mg, 0,139 mmol) e carbonato de césio (220 mg, 0,675 mmol) foi adicionado iodeto de metila (0,0430 mL, 0,688 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. À solução reacional foi adicionada água (10 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e 5 uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (10 mL), e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio = 2,5 % —► 10 %) para obter o composto 564A (56,0 mg, 85,0 %) como uma substância gomosa incolor. MS: m/z = 477,00 [M + H]+.
Segunda etapa
Uma solução de Composto 564A (56,0 mg, 0,118 mmol) em metanol (10 mL), acetato de etila (5 mL) e tetraidrofurano (5 mL) foi hidrogena- da passando através de Pd-C a 10 % de CatCart (H-cube, FUII-H2 mode, '15 25°C) durante 75 minutos. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e acetato de etila e metanol foram adicionados ao resíduo resultante para converte-lo em um pó, para obter o composto 564 (22,0 mg, 48,4 %) como um sólido branco cinza.
1HNMR (DMSO-dε) δ: 2,86-2,98 (6H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,94 (1H, m), 20 4,30 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,49 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,25 (4H, m), 12,50 (1H, brs). MS: m/z = 387,05 [M + H]+. Exemplo de referência 565 [Fórmula química 615]
Figure img0630
Composto 565 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de eXemplo de referencia 564 MS: m/z = 443,95 [M + H]+. Exemplo de referência 566 [Fórmula química 616]
Figure img0631
Primeira etapa
Uma suspensão de dimetilformamida (2 mL) de composto 563H (75,4 mg, 0,163 mmol), 3-iodobenzonitrila (124 mg, 0,541 mmol), iodeto de cobre (I) (33,2 mg, 0,174 mmol), carbonato de potássio (74,7 mg, 0,540 mmol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (0,0200 ml, 0,186 mmol) foi agitada a 140°C durante 2 horas sob irradiação de micro-ondas. À solução reacional foram adicionados água (10 mL) e ácido hidroclórico (2 M, 2 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi filtrado com celita, e o filtrado foi lavado com água (10 mL x 2) e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (10 mL), e secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 566A foi usado em uma próxima reação sem purificação. MS: m/z = 564,05 [M + Hf.
Segunda etapa
A uma solução de cloreto de metileno (10 mL) do produto cru de composto 566A obtido na primeira etapa foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 566 (30,3 mg, 39,3 %) como um sólido amarelo.
1HNMR (DMSO-dε) δ: 2,81-2,94 (2H, m), 3,38-3,58 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,76 (1H, m), 6,66-6,71 (3H, m), 6,90 (1H, m), 7,06-7,15 (6H, m), 7,76 (2H, m), 7,90 (2H, m). MS: m/z = 473,90 [M + Hf. Exemplo de referência 567 [Fórmula química 617]
Figure img0632
Composto 567 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 566.
1HNMR (DMSO-dθ) δ: 2,80-3,00 (2H, m), 3,40-3,70 (2H, m), 4,52 (1H, m), 4,64 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,76 (1H, m), 6,60-7,20 (10H, m), 7,60-7,90 (3H, m), 8,11 (1H, m). MS: m/z = 474,00 [M + Hf. Exemplo de referência 568 [Fórmula quimica 618]
Figure img0633
Composto 568 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 566.
1HNMR (DMSO-dθ) δ: 2,87-2,96 (2H, m), 3,34-3,73 (2H, m), 4,64 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 7,00-7,27 (6H, m), 7,62 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,07 (1H, m). MS: m/z = 474,00 [M + H]+. Exemplo de referência 569 [Fórmula química 619]
Figure img0634
Composto 569 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 566. MS: m/z = 449,95 [M + H]+. Exemplo de referência 570 [Fórmula química 620]
Figure img0635
Composto 570 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 566.
1HNMR (DMSO-dθ) δ: 2,83-2,97 (3H, m), 3,16-3,62 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,66 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,92 (1H, m). 7,06-7,21 (5H, m), 7,49 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,1 Hz). MS: m/z = 449,95 [M + H]+. Exemplo de referência 571 [Fórmula química 621]
Figure img0636
Primeira etapa
A uma solução de DMF (1 ml) de composto 563H (50,0 mg, 0,108 mmol) foi adicionado carbonato de césio (176 mg, 0,540 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução reacional foi adicionado O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (64,6 mg, 0,324 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 9 horas. À solução reacional foi adicionado clorofórmio, e a mistura foi lavada com á- gua, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (98 : 2, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 28,3 mg de composto 571A como uma substância amorfa. MS: m/z = 478 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 571A (27,0 g, 0,057 mmol) foi dissolvido em uma solução de THF-metanol (1 mL, 1:1, v/v), paládio sobre carbono a 10 % (15,0 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. Após diluição com clorofórmio, os insolúveis foram removidos por filtração de celita. Após o filtrado ser concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com diclorometano-éter para obter 12,0 mg de composto 571. MS: m/z = 388 [M + H]+. Exemplo de referência 572 [Fórmula química 622]
Figure img0637
Usando Composto 12H, e de acordo com o exemplo de referência 571, o composto 572 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 420 [M + H]+. Exemplo de referência 573 [Fórmula química 623]
Figure img0638
Primeira etapa
A uma solução de dimetilformamida (1,5 mL) de composto 563H (83,2 mg, 0,160 mmol) foi adicionado hidreto de sódio (60 %, 13,2 mg, 0,330 mmol) sob resfriamento, a mistura foi agitada durante 30 minutos, depois disso, bromoacetonitrila (0,0190 mL, 0,270 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foi adicionada uma solução de cloreto de amónio aquosa (10 %, 3 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (10 mL), e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 573A foi usado em uma próxima reação sem purificação. MS: m/z = 502,00 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma suspensão de acetonitrila (4 mL) do produto cru de com- posto 573A obtido na primeira etapa e iodeto de sódio (111 mg, 0,741 mmol) foi adicionado clorotrimetilsilano (0,0920 mL, 0,720 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio aquosa (10 %, 10 5 mL) e, depois disso, a mistura foi extraída com clorofórmio. Após os extratos serem combinados, e secados com sulfato de sódio, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa para obter o composto 573 (22,0 mg, 29,7 %) como um sólido branco cinza.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,86-2,95 (2H, m), 3,45-3,63 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,35 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,74 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,20 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,83 (1H, m), 7,11-7,28 (6H, m). MS: m/z = 502,00 [M + H]+. Exemplo de referência 574 [Formula química 624]
Figure img0639
Composto 574 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como 20 aquele de exemplo de referência 573.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 4,16 (1H, dd, J = 13,26, 3,53 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11,58 Hz), 4,52 (2H, dd, J = 20,73, 17,54 Hz), 5,44 (1H, d, J = 11,41 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,39 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,55 Hz), 7,11-7,32 (6H, m), 7,36- 7,45 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,39 Hz). Exemplo de referência 575 [Fórmula química 625]
Figure img0640
Composto 575 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 573. MS: m/z = 425,95 [M + Hf. Exemplo de referência 576 [Fórmula química 626]
Figure img0641
Primeira etapa
A uma solução de diclorometano (30 mL) de composto 576A (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 197-206) (2,26 g, 10,2 mmol) foram adicionados tetraisopropoxititânio (10,0 mL, 33,1 mmol) e (S)-4- 5 metilbenzenossulfinamida (1,29 g, 8,13 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A solução reacional foi gelada, água gelada (40 ml) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura, e o sólido precipitado foi filtrado usando celita. O filtrado resultante foi extraído com diclorometa- 10 no, e sulfato de magnésio foi adicionado aos extratos combinados para se- cá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (100 : 0 -> 70 : 30, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 1,35 g de composto 576B como um sólido amarelo.
1H-NMR (CDCh) õ. 2,32 (3H, s), 2,72-2,85 (2H, m), 3,03-3,16 (2H, m), 4,89 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,09-7,25 (10H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 3,6 Hz). MS: m/z = 360 [M + H]+.
Segunda etapa
Uma solução de THF (20 mL) de uma solução de tolueno de ci- anodietilalumínio a 1 M (7,51 mL, 7,51 mmol) foi resfriada para 0°C, 2- propanol (0,579 mL, 7,51 mmol) foi adicionado e, depois disso, a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura. Depois disso, a solução reacional foi resfriada para -60°C, uma solução de THF (14 mL) de composto 576B foi adicionada gota a gota, a mistura foi agitada durante 15 minutos enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura, depois disso, temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. A solução reacional foi gelada, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adi- cionada, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos e, depois disso, o sólido precipitado foi filtrado usando celita, e lavado com diclorometano. A camada de diclorometano do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano e, depois disso, sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los. O solvent foi destilado, ao óleo resultante foram adicionados acetato de etila e hexano, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado para obter 976 mg de composto 576C como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,38 (3H, s), 2,92-3,055 (2H, m), 3,41-3,52 (2H, m), 4,25 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,28 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 10,6, 5,7 Hz), 30 7,14-7,41 (12H, m).
Terceira etapa
Uma suspensão de metanol (8 mL) de composto 576C (500 mg, 1,29 mmol) foi resfriada para 0°C, hexaidrato de cloreto de cobalto(ll) (123 mg, 0,517 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução reacional foi adicionado clorofórmio (5 mL), depois disso, a mistura foi gelada, uma solução de DMF (4 mL) de bo- 5 roidreto de sódio (196 mg, 5,17 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 5 minutos, e em temperatura am-biente durante 2 horas. Em seguida, BOCÍO (1.0 mL, 4,3 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de 10 etila, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá- los. O solvente foi destilado, e 0 óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (100 : 0 —> 98 : 2, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru (200 mg) de composto 576D. MS: m/z = 491 [M + Na]+.
Quarta etapa
A uma solução de metanol (6 mL) do produto cru (200 mg) de composto 576D obtido na terceira etapa foi adicionado TFA (0,188 mL, 2,45 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. 20 À solução reacional foi adicionado trietilamina (0,399 mL, 2,45 mmol), o solvente foi destilado, e o produto cru resultante de composto 576E foi usado em uma próxima reação sem purificação. MS: m/z = 353 [M + H]+.
Quinta etapa
A uma solução de tolueno (4 mL) do produto cru de compost 576E obtido na quarta etapa foi adicionado 3-(benzilóxi)-4-oxo-4H-piran-2,5- dicarboxilato de dimetila (130 mg, 0,409 mmol), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A solução reacional foi submetida à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluída com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 90 : 10, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru (268 mg) de composto 576F. MS: m/z = 653 [M + H]+.
Sexta etapa
Ao produto cru (263 mg) de composto 576F obtido na quinta e- tapa foi adicionada uma solução de acetato de etila de ácido hidroclórico a 4 N (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 5 30 minutos. O solvente foi destilado, a uma solução de THF (4 mL) do resí duo concentrado resultante foi adicionada acetona (1 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos, depois disso, Na- BH(OAc)3 (180 mg, 0,807 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos. Depois disso, à solução 10 reacional foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada a- quosa (7 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com clorofórmio, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos combinados para secá-los O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à croma- 15 tografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 94 : 6, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou um produto cru (160 mg) de composto 576G. MS: m/z = 563 [M + H]+.
Sétima etapa
A uma solução de EtOH (4 mL) do produto cru (160 mg) de composto 576G obtido na sexta etapa foi adicionado NaOH a 2 N (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de HCI aquosa a 2 N, a mistura foi extraída com acetato de etila, e sulfato de sódio foi adicionado aos extratos 25 combinados para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio- metanol (100 : 0 -> 94 : 6, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 78 mg de composto 576H como um sólido amarelo. MS: m/z = 549 [M + H]+.
Oitava etapa
Ao composto 576H (78 mg, 0,14 mmol) foi adicionado difenil éter (3 mL), e a mistura foi agitada a 245°C durante 1 hora sob irradiação de mi- cro-ondas. A solução reacional foi submetida à cromatografia de coluna de sílica gel, e elüída com clorofórmio-metanol (100 : 0 -> 90 : 10, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 43 mg de composto 576I como um óleo bronzeado. MS: m/z = 505 [M + H]+.
Nona etapa
Ao composto 576I (42 mg, 0,083 mmol) foi adicionado TFA (1,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 35 minutos. A solução reacional foi submetida à azeotropia de tolueno, ao resíduo concentrado resultante foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Aos extratos combinados foi adicionado sulfato de sódio para secá-los. O solvente foi destilado, ao óleo resultante foram adicionados acetato de etila e isopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado para obter 14 mg de composto 576 como um sólido marrom pálido.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,95- 3,13 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,37-3,59 (2H, m), 3,75 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,10 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,80-4,87 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,41 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,05-7,35 (6H, m). MS: m/z = 415 [M + H]+. Exemplo de referência 577 [Fórmula química 627]
Figure img0642
Primeira etapa
A uma solução de dimetilformamida (3 mL) de um produto cru (140 mg) de composto 159A foi adicionado cianeto de potássio (21,0 mg, 0,323 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C duran- te 30 minutos, e a 100°C durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 80 % ->100 %) para obter o composto 577B (41,5 mg, 33,5 %) como uma espuma laranja pálida. MS: m/z = 535,25 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de acetonitrila (4 mL) de composto 577B (41,5 mg, 0,078 mmol) e iodeto de sódio (45,5 mg, 0,304 mmol) foi adicionado clo- rotrimetilsilano (0,0400 mL, 0,313 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada água (1 mL), a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa. Dietil éter foi adicionado ao residuo resultante para converte-lo em um pó, para obter o composto 577 (20,7 mg, 60,0 %) como um sólido branco cinza.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,10 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,70 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,03 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, s), 5,69 (1H, s), 7,09-7,21 (5H, m), 7,39-7,63 (3H, m), 7,64 (2H, m). MS: m/z = 445,20 [M + H]+. Exemplo de referência 578 [Fórmula química 628]
Figure img0643
Composto 578 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 157.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,82 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,34 (1H, s), 5,97 (1H, d ,J m), 7,12 (2H, m), 7,44-7,51 (6H, m). MS: m/z = 434,10 [M + H]4. Exemplo de referência 579 [Fórmula química 629]
Figure img0644
Composto 579 foi sintetizado pelo mesmo aquele de exemplo de referência 163. MS: m/z = 477,25 [M+H]4. Exemplo de referência 580 [Fórmula química 630]
Figure img0645
Primeira etapa
A uma solução de Composto 155A (10,5 g, 26,9 mmol), diiso-propiletilamina (11,0 mL, 63,0 mmol), 1-metilimidazol (2,60 mL, 32,6 mmol) e isopropilamina (2,80 mL, 32,7 mmol) emn tolueno (100 mL) e acetonitrila (20 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de ácido difenilfosfórico (6,80 mL, 32,7 mmol) durante 5 minutos sob resfriamento, e a mistura foi agitada sob resfri- 5 amento durante 90 minutos, em temperatura ambiente durante 90 minutos. À solução reacional foram adicionados cloreto de terc-butildimetilsilila (4,05 g, 26,9 mmol) e trietilamina (4,10 mL, 29,6 mmol) sob resfriamento, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 80 minutos, 4- dimetilaminopiridina (164 mg, 1,35 mmol) e cloreto de metileno (100 mL) fo- 10 ram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15,5 horas. À solução reacional foi adicionado cloreto de terc- butildimetilsilila (2,04 g, 26,9 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de ácido acético aquosa a 10 % (100 mL) em temperatura ambiente. A mis- 15 tura foi extraída com clorofórmio, os extratos foram combinados, lavados com água de bicarbonato de sódio saturada (100 mL), e secados com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 15 % -> 40 %) para obter o composto 580B (6,96 g, 59,9 %) 20 como um óleo amarelo pálido. MS: m/z = 432,25 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de etanol (50 mL) de composto 580B (6,96 g, 16,1 mmol) foi adicionada amónia aquosa (35 mL) em temperatura ambien- 25 te, e a mistura foi agitada durante 4 dias. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 75 % ->100 %, metanol/clorofórmio = 0 % -> 15 %) para obter o composto 580C (4,50 g, 64,8 %) como uma substância gomosa laranja pálida. MS: m/z = 431,25 [M + H]+
Terceira etapa
A uma solução de dimetilformamida (90 mL) de composto 580C (4,50 g, 10,5 mmol) e carbonato de potássio (7,27 g, 52,6 mmol) foi adicionado O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (6,29 g, 31,6 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 dias. À solução reacional foi adicionado clorofórmio (180 mL) em temperatura ambiente, os insolúveis preci- 5 pitados foram filtrados, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residue resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio = 0 % -> 10 %) para obter o composto 580D (5,28 g, quant) como um sólido amarelo. MS: m/z = 446,25 [M + H]+.
Quarta etapa
A uma solução de etanol (15 ml) de composto 580D (1,29 g, 2,89 mmol) foi adicionado paraformaldeído (261 mg, 8,68 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 140°C durante 3 horas sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi concentrada sob pressão redu- 15 zida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 50 % ->100 %) para obter o composto 580E (2,47 g, 93,0 %) como um sólido laranja pálido. MS: m/z = 458,20 [M + H]+.
Quinta etapa
A uma solução de DMF (25 mL) de composto 580E (2,47 g, 5,40 mmol) foram adicionados carbonato de césio (5,28 g, 16,2 mmol) e bromodi- fenilmetano (4,02 g, 16,3 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. À solução reacional foi adicionada água (50 mL) sob resfriamento e, depois disso, a mistura foi extraída com 25 acetato de etila (150 mL x 2). Os extratos foram combinados, sequencial mente lavados com água (50 mL x 2) e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (50 mL), e secados com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 50 % -> 100 30 %, metanol/clorofórmio = 10 % -> 20 %) para obter o composto 580F (1,60 g, 47,5 %) como uma forma amarela. MS: m/z = 624,30 [M + H]+.
Sexta etapa
A uma solução de metanol (40 mL) de composto 580F (1,60 g, 2,56 mmol) foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução de acetato de etila a 4 N, 20 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 5 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo resultante foi adicionada água de bicarbonato de sódio saturada (20 mL) em temperatura ambiente e, depois disso, a mistura foi extraída com clorofórmio três vezes. Os extratos foram combinados, e secados com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante 10 foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila) para obter o composto 580G (920 mg, 70,4 %) como uma espuma branca. MS: m/z = 510,25 [M + H]+.
Sétima etapa
A uma solução de THF (80 mL) de composto 580G (816 mg, ’15 1,60 mmol) foi adicionado dióxido de manganês (2,39 g, 27,5 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 19 horas Após a solução reacional ser filtrada, o filtrado foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante (785 mg) de composto 580H foi usado em uma próxima reação sem purificação MS: m/z = 508,20 [M + H]+.
Oitava etapa
A uma solução do produto cru (635 mg, 1,25 mmol) de composto 580H obtido na sétima etapa e ácido amidossulfúrico (425 mg, 4,38 mmol) em metanol (30 mL) e água (10 mL) foi adicionada gota a gota uma solução 25 de clorito de sódio (396 mg, 4,38 mmol) em água (4 mL) durante 10 minutos sob resfriamento, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio aquosa a 5 % (10 mL) foi adicionada. Metanol foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi extraído com acetato de etila duas vezes. Os extratos foram 30 combinados, lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa (10 mL), e secados com sulfato de sódio. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 580I foi usado em uma próxima reação sem purificação. MS: m/z = 524,25 [M + H]+.
Nona etapa
A uma solução de cloreto de metileno (20 mL) do produto cru 5 (164 mg, 0,313 mmol) de composto 580I obtido na oitava etapa, diisopropile- tilamina (0,131 mL, 0,751 mmol), 1-metilimidazol (0,0300 mL, 0,376 mmol) e metilamina (solução de tetraidrofurano a 2,0 M, 0,188 mL, 0,376 mmol) foi adicionado cloreto de ácido difenilfosfórico (0,0780 mL, 0,375 mmol) em temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 3,5 horas, cloridrato de 10 metilamina (25,0 mg, 0,370 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 6 dias. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 75 % -> 100 %) para obter o composto 580J (45,7 mg, 27,2 %) como uma espuma branca. MS: m/z = 537,30 [M + H]+
Décima etapa
A uma solução de acetonitrila (4 mL) de composto 580J (45,7 mg, 0,0850 mmol) e iodeto de sódio (103 mg, 0,687 mmol) foi adicionado clorotrimetilsilano (0,0870 mL, 0,681 mmol) em temperatura ambiente, e a 20 mistura foi agitada durante 20 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio aquosa a 5 % (4 mL), e a mistura foi extraída com clorofórmio duas vezes. Após os extratos serem combinados, e secados com sulfato de sódio, o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi purificado por LCMS preparativa. Dietil éter e n-hexano 25 foram adicionados ao resíduo resultante para converte-lo em um pó, para obter o composto 580 (17,1 mg, 45,0 %) como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,93 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,85 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,07 (1H, brd), 5,25 (1H, s), 5,86 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,15-7,24 30 (2H, m), 7,38-7,46 (6H, m). MS: m/z = 447,20 [M + H]+. Exemplo de referência 581 [Fórmula química 631]
Figure img0646
Primeira etapa
A uma solução de terc-butanol (4 mL) de composto 580I (398 mg, 0,760 mmol) foram adicionados trietilamina (0,158 mL, 1,14 mmol) e azida de ácido difenilfosfórico (0,196 mL, 0,912 mmol) em temperatura, ambiente, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 20 horas. À solução reacional foi adicionada água (20 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com clorofórmio três vezes. Os extratos foram combinados, e secados com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio = 0 % -» 10 %) para obter o composto 581A (167 mg, 36,9 %) como um sólido branco cinza. MS: m/z = 595,10 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de cloreto de metileno (2 mL) de composto 581A (167 mg, 0,281 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa. Acetato de etila, dietil éter, e metanol foram adicionados ao resíduo resultante para converte-lo em um pó, para obter o composto 581 (29,4 mg, 25,9 %) como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,35 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,80 (1H, s), 5,28 (1H, s), 6,34 (2H, s), 7,10-7,43 (8H, m), 7,81-7,83 (2H, m). MS; m/z = 404,95 [M + H]+. Exemplo de referência 582  [Fórmula química 632]
Figure img0647
Primeira etapa
A uma solução de etanol (4 mL) de composto 582A (200 mg, 0,470 mmol) sintetizado de acordo com o método de síntese de exemplo de referência 65 foi adicionado paraformaldeído (14,8 mg, 0,493 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 140°C durante 45 minutos sob irradiação de micro-ondas. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 90 % -» 100 %) para obter o composto 582B (173 mg, 84,0 %) como um sólido branco. MS: m/z = 438,15 [M + H]+.
Segunda etapa
A uma solução de cloreto de metileno (4 mL) de composto 582B (173 mg, 0,396 mmol), 4-dimetilaminopiridina (5,6 mg, 0,046 mmol) e trieti- lamina (0,164 mL, 1,18 mmol) foi adicionado cloreto de 2- fluorobenzenossulfonila (0,0790 mL, 0,597 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 dias. A solução reacional foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 60 % —> 80 %) para obter o composto 582C (199 mg, 84,0 %) como um sólido branco. MS: m/z = 596,15 [M + H]+.
Terceira etapa
A uma solução de ácido acético (2 mL) de composto 582C (162 mg, 0,272 mmol) foi adicionado brometo de hidrogênio aquoso a 48 % (2 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100°C durante 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e dietil éter e metanol foram adicionados ao resíduo resultante para converte-lo em um pó, para obter o composto 582 (160 mg, quant) como um sólido amarelo.
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 4,34 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,3 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35- 7,40 (2H, m), 7,45-7,61 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,93 (1H, m), 8,42 (1H, s). MS: m/z = 492,10 [M + H]+. Exemplo de referência 583, Exemplo de referência 584 [Fórmula química 633]
Figure img0648
Primeira etapa
Composto 583A (3,0 g, 0,99 mmol) sintetizado de acordo com o exemplo de referência 95 foi adicionado a tolueno (300 ml) e ácido acético (30,0 ml) para dissolver-se, e TsOH H2O (0,1 g, 0,526 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas sob refluxo térmico. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel de amino (CHCI3/MeOH 50:1) para obter o composto 583B (1,8 g, 72,4 %). MS: m/z = 312 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 583B (233 mg, 0,748 mmol) e o composto 403C (197 mg, 0,8 mmol) foram suspensos em THF (7,5 ml), e NaHMDS (1,123 ml, 5 1,123 mmol, solução de THF a 1 M) foi adicionado em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (CHCI3/MeOH 20 : 1) para obter o composto 583D (90 mg, 23,1 %). MS: m/z = 522 [M + Hf.
Terceira etapa
Composto 583D (90 mg, 0,173 mmol) foi dissolvido em um sol vente misto de MeOH (3 ml) e THF (3,00 ml), e paládio-carbono a 10 % (90 mg, 0,846 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 24 horas sob corrente de hidrogênio (2 atm), e insolúveis foram filtrados. O resíduo foi purificado usando HPLC (MeCN-H2O), e diastereômeros foram resolvidos. Primeira fração (Composto 583) (15 mg, 20,1 %) MS: m/z = 432 [M + H]+. Segunda fração (Composto 584) (45 mg, 60,4 %) MS: m/z = 432 [M + H]+. Exemplo de referência 585 [Fórmula química 634]
Figure img0649
Composto 585 foi sintetizado pelo mesmo procedimento como aquele de exemplo de referência 403. 1H-NMR (DMSO-dg) õ: 1,87-2,28 (4H, m), 3,40-3,80 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 12,96 Hz), 5,34 (1H, t, J = 7,32 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,10-7,35 (5H, m). MS: m/z = 312 [M + H]+. Exemplo de referência 586 [Fórmula química 635]
Figure img0650
Primeira etapa
Composto 95B (2,29 g, 8,12 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml), cloridrato de iso-propil-D7-amina (1,00 g, 9,75 mmol), 1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (1,10 g, 8,12 mmol) e cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (3,11 g, 16,2 mmol) 5 foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A solução reacional foi vertida em água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol 10 (97 : 3, v/v). Ao composto resultante foi adicionado dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,36 g de um sólido branco 586B.
Segunda etapa
Composto 586B (1,36 g, 4,64 mmol) obtido na primeira etapa foi dissolvido em dimetilformamida (20 ml), carbonato de potássio (3,20 g, 23,2 "15 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (1,85 g, 9,27 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. À solução reacional foi adicionado clorofórmio, o precipitado gerado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O 20 produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v) para obter 835 mg de um sólido incolor 586C.
1H-NMR (CDCI3) õ: 5,28 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10 (1H, brs), 7,42 (6H, m).
Terceira etapa
Composto 586C (581 mg, 1,88 mmol) obtido na segunda etapa e paraformaideído-D2 (181 mg, 5,65 mmol) foram adicionados a etanol (12 ml), e a mistura foi agitada a 140°C durante 30 minutos sob irradiação de micro- ondas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o pro- 30 duto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de amino, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Ao composto resultante foi adicionado dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 140 mg de sólido branco 586D.
1H-NMR (CDCh) Õ: 4,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,36 (2H, s), 5,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (6H, m).
Quarta etapa
Composto 586E (972 mg, 5,78 mmol) foi dissolvido em tetraidro- furano (10 ml), hidreto de sódio (60 %, 231 mg, 5,78 mmol) e brometo de benzila -D2 (1,00 g, 5,78 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada a 60°C durante 30 minutos. A solução reacional foi adicionada a ácido hidroclórico diluído, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 1,48 g de um sólido branco 586F.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,95 (3H, s), 7,17-7,48 (8H, m), 8,00 (1H, dd, J = 7,8, 1,3 Hz).
Quinta etapa
Composto 586F (1,50 g, 5,76 mmol) obtido na quarta etapa foi dissolvido em metanol (20 ml) e tetra id rofurano (20 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (14,4 ml, 28,8 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico diluído para preparar a solução acídi- ca, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao composto resultante foram adicionados n-hexano-acetato de etila, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,17 g de um sólido branco 586G.
1H-NMR (CDCh) δ: 7,18-7,48 (8H, m), 8,11 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz).
Sexta etapa
Ao composto 586G (1,15 g, 4,67 mmol) obtido na quinta etapa foi adicionado tolueno (10 ml), dimetilformamida (0,100 ml, 1,29 mmol) e cloreto de tionila (0,410 ml, 5,60 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 130°C durante 1,5 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao composto resul- tante foi adicionado n-hexano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 1,16 g de um sólido branco. Ao cloreto de alumínio (718 mg, 5,38 mmol) foram adicionados diclorometano (10 ml) e nitrometano (0,5 ml), uma solução de diclorometano (5 ml) de 500 mg do composto obtido acima foi adicio- 5 nada a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa, a mistura foi extraída com cloreto de metileno, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de colu- 10 na de sílica gel, e eluído com acetato de etila-n-hexano (4:1, v/v). Ao composto resultante foi adicionado n-hexano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 155 mg de um sólido amarelo pálido 586H.
1H-NMR (CDCh) õ: 7,21-7,39 (6H, m), 7,46 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,5, 1,4 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz).
Sétima etapa
Composto 586H (150 mg, 0,657 mmol) obtido na sexta etapa foi dissolvido em tetraidrofurano (3 ml), hidreto de alumínio de lítio-D4 (13,8 mg, 0,329 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionado ácido hidrocló- 20 rico diluído, a mistura foi extraída com acetato de etila, e secada com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao composto resultante foram adicionados n-hexano-diclorometano, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 114 mg de um sólido branco 586I.
1H-NMR (CDCh) δ: 7,17 (6H, m), 7,40-7,52 (2H, m).
Oitava etapa
Composto 586D (76,0 mg, 0,236 mmol) e 586I (54,5 mg, 0,236 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (3,2 ml), e ácido sulfúrico concentrado (0,8 ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento de água. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura 30 foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao produto cru resultante foram adicionados acetato de etila-dietil éter, e o resíduo precipitado foi filtrado para obter 32 mg de um sólido branco 586.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 5,57 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,82-7,44 (9H, m). MS: m/z = 446 [M + H]+
Usando um reagente de hidrogênio pesado comercialmente dis- 5 ponível, e de acordo com o exemplo de referência 586, os compostos 587 a 591 foram sintetizados. Exemplo de referência 587 [Fórmula química 636]
Figure img0651
MS: m/z = 436 [M+H] + Exemplo de referência 588 [Fórmula quimica 637]
Figure img0652
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 3,87 (1H, d, J = 13 4 Hz), 5,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 15 5,60 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,81-7,48 (9H, m). Exemplo de referência 589 [Fórmula química 638]
Figure img0653
MS: m/z = 441 [M"H] " Exemplo de referência 590 [Fórmula quimica 639]
Figure img0654
MS: m/z = 435 [M"H] " Exemplo de referência 591 [Fórmula química 640]
Figure img0655
MS: m/z = 436 [M+H] + Exemplo de referência 592 [Fórmula química 641]
Figure img0656
Primeira etapa
Composto 592A (22,8 g, 64,1 mmol) e 7-(trifluorometil)-6,11- diidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (19 g, 64,1 mmol) foram suspensos em 1,2- dicloroetano, ácido dicloroacético (13,2 mL, 160 mmol) foi adicionado, e a 5 mistura foi agitada durante 2,5 horas sob refluxo térmico. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com diclorometano, em seguida lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada. O solvente foi destilado, e o sólido resultante foi solidificado adicionando acetato de etila- diisopropiléter para obter 32 g (contendo 10 % de 592A) de composto 592B. MS: m/z = 634 [M + H]+. Rf: 0,56 (AcOEt somente).
Segunda etapa
A uma solução de N,N-dimetilacetoamida (120 mL) de compost 15 592B (6,0 g, 9,47 mmol) foram adicionados 2-terc-butilimino2-dietilamino- 1,3-dimetilperidro-1,3,2-diazafosforina (16,5 mL, 56,8 mmol) e paraformalde- ido (569 mg, 18,9 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Subsequentemente, TsCI (3,61 g, 18,9 mmol) foi lentamente adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. À solução rea- 5 cional foi adicionada uma solução de HCI aquosa a 1 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com á- gua e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com hexano- 10 acetato de etila (2 3, v/v) e, em seguida eluídos com hexano-acetato de etila (1 : 9, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 1,74 g de composto 592C como um sólido amarelo pálido. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,81 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,17 (1H, s), 5,46 (1H, d, J = 15 10,8 Hz), 5,56 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,60 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,73 (1H, m), 7,04-7,11 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 7,56 (2H, m), 7,78 (1H, m). MS: m/z = 646 [M + H]+. Rf: 0,65 (AcOEt somente).
Terceira etapa
A uma solução de N,N-dimetilacetoamida (34 mL) de composto 592C (1,7 g, 2,63 mmol) foram adicionados LiCI anidroso (1,3 g, 31,6 mmol) e paraformaldeído (569 mg, 18,9 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C du- 25 rante 3 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução de HCI aquosa a 1 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada. Após o solvente ser destilado, o sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos 30 primeiramente com clorofórmio-metanol (99 : 1, v/v) e, em seguida, com clorofórmio-metanol (96 : 4, v/v). Uma fração objetiva foi concentrada, e o sólido resultante foi solidificado adicionando acetato de etila-diisopropiléter para obter 1,33 g de composto 592 como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,90 (1H, brs), 3,99 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,24 (1H, s), 5,54 (1H, m), 5,83 (1H, d. J = 7,72 Hz), 5,87 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,84 (1H, m), 7,07-7,16 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,36- 7,42 (2H, m), 7,80 (1H,m). MS: m/z = 556 [M + Hf. Rf: 0,46 (CHCI3 : MeOH = 9:1). Exemplo de referência 593 [Fórmula química 642]
Figure img0657
1H-NMR (DMSO-dθ) õ: 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,20 (1H,m), 5,68 (3H, m), 6,74 (1H, d, J = 7,5 Hz). 6,93 (1H, m), 7,12-7,46 (5H, m). Exemplo de referência 594 [Fórmula quimica 643]
Figure img0658
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,27 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,47 (1H, m), 5,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,83 (1H, s), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,41 (4H, m). MS: m/z = 540 [M+Hf. Exemplo de referência 595 [Fórmula química 644]
Figure img0659
1H-NMR (DMSO-dg) õ: 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,08 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,12 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,51 (1H, 5 s), 5,70 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,18 (2H, m), 7,37-7,43 (3H, m). MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 596 [Fórmula quimica 645]
Figure img0660
1H-NMR (DMSO-dg) õ: 1,35 (3H. d, J = 7,2 Hz), 3,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,12 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,36 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,96-7,06 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,42 (2H, m). MS: m/z = 506 [M+H]+. Exemplo de referência 597 [Fórmula química 646]
Figure img0661
1H-NMR (DMSO-d6) i5: 1,38 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (IH, d, J = 13,9 Hz), 4,52 (IH, d, J = 13,1 Hz), 5,10(1H, m), 5,12 (IH, d, j = 12,8 Hz), 5,44 (IH, d,j=14,2Hz),5,52(1H,s),5,69(1H,d,j=7,6Hz),6,91 (1H,t,j =7,8Hz), 7,04 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,28-7,40 (3H, m). MS: m/z = 540 [M"H]"- Exemplo de referência 598 [Fórmula química 647]
Figure img0662
1H-NMR (DMSO-d6) Ci: 1,12 (3H, d, J = 7,3 Hz), 4,02 (IH, d, J = 13,1 Hz), 4,50 (IH, d, J = 13,4 Hz), 5,07 (IH, d, J = 13,4 Hz), 5,50 (1H,m),5,64 (IH, 10 d, j=13,4 Hz), 5,69(1H, S), 5,75 (1H,d,j = 7,5 Hz),6,73(1H,td,j =8,5, 2,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,21 (2H,m), 7,35 (IH, d, J = 7,0 Hz), 7,47 (IH, t, J = 6,8 Hz) MS: m/z = 524 [M"H]". Exemplo de referência 599 [Fórmula quimica 648]
Figure img0663
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,5 Hz), 4,11 (1H, d. J = 13,6 Hz), 4,51 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,49 (1H, m), 5,67 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 13,6, 7,7 Hz), 7,11-7,24 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, t, J = 6,9 Hz). MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 600 [Fórmula química 649]
Figure img0664
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,86 (3H, s), 4,22 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,34 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,46 (1H, m), 5,55 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (1H, t, J = 10 7,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (6H, m). MS: m/z = 518 [M+H]+. Exemplo de referência 601 [Fórmula química 650]
Figure img0665
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,1 Hz), 4,15 (1H, d, J = 13,6 Hz), 15 4,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,07 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,48 (1H, m), 5,70 (3H, m), 6,93 (2H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,35-7,51 (3H, m). MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 602 [Fórmula química 651]
Figure img0666
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,03 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,03 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,46 (1H,m), 5,68-5,74 (3H, m), 6,94 (2H, m), 7,10-7,17 (2H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,63 (1H, m), MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 603 [Fórmula química 652]
Figure img0667
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,14 (3H, t, J = 6,3 Hz), 3,90 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,46 (1H, m), 5,63 (1H, s), 5,64 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,73 (1H, td, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, dt, J = 10,3, 3,7 Hz), 7,43 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,3 Hz). MS: m/z = 506 [M+H]+. Exemplo de referência 604 [Fórmula química 653]
Figure img0668
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,20 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,66 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,72 (1H, td, J = 8,3, 2,8 Hz), 6,92 (1H, dd. J = 8,6, 6,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 7,19 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,0 Hz). 7,43 (1H, m). MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 605 [Fórmula química 654]
Figure img0669
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,23 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,50 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,14 (1H, m), 5,28 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80-7,25 (8H, m). MS: m/z = 518 [M+H]+. Exemplo de referência 606 [Fórmula química 655]
Figure img0670
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,20 (1H, m), 5,69 (3H, m), 6,90 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, m). MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 607 [Fórmula química 656]
Figure img0671
MS: m/z = 524 [M+H]+ Exemplo de referência 608 [Fórmula química 657]
Figure img0672
MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 609 [Fórmula química 658]
Figure img0673
MS: m/z = 448 [M+H]+, RT=1,54 min. Exemplo de referência 610 [Fórmula química 659] 
Figure img0674
MS: m/z = 522 [M+Hf. RT=1,84 min. Exemplo de referência 611 [Fórmula química 660]
Figure img0675
MS: m/z = 522 [M+Hf. RT=1,76 min. Exemplo de referência 612 [Fórmula química 661]
Figure img0676
MS: m/z = 536 [M+H]+ Exemplo de referência 613 [Fórmula química 662]
Figure img0677
MS: m/z = 516 [M+H]+ Exemplo de referência 614 [Fórmula química 663]
Figure img0678
MS: m/z = 520 [M+H]+ Exemplo de referência 615 [Fórmula química 664]
Figure img0679
MS: m/z = 536 [M+H]+ Exemplo de referência 616 [Fórmula química 665]
Figure img0680
MS: m/z = 516 [M+Hf Exemplo de referência 617 [Fórmula química 666]
Figure img0681
MS: m/z = 520 [M+Hf Exemplo de referência 618 [Fórmula química 667]
Figure img0682
1H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,82 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,18 (1H, s), 5,51 (1H, m), 5,71 (1H, d, J =13,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (2H, m), 7,14 - 7,52 10 (6H, m). MS: m/z = 513,20 [M+H]+. Exemplo de referência 619 [Fórmula química 668]
Figure img0683
1H-NMR (CDCh) δ:1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,00 (1H, brs), 3,65 (1H, d, J = 15 13,6 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,17 (1H, s),  5,51 (1H, m), 5,74 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68-6,75 (2H, m), 6,98 (1H, dt, J = 2,6, 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,6, 8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 5,3, 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 2,6, 6,9 Hz). MS: m/z = 585 [M+H]+. Exemplo de referência 620 [Fórmula química 669]
Figure img0684
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,00 (1H, brs), 3,63 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,05 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,24 (1H, s), . 5,37 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,1, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,16 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 2,1,7,3 Hz). MS: m/z = 585 [M+H]+. Exemplo de referência 621 [Fórmula química 670]
Figure img0685
MS: m/z = 540 [M+Hf. Exemplo de referência 622 [Fórmula química 671] 
Figure img0686
MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 623 [Fórmula química 672]
Figure img0687
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,10 (1H, brs), 2,25 (3H, s), 4,21 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,48 (1H, d, 13,3 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,18 (1H, s), 5,37 (1H, dd, J = 2,0, 13,6 Hz), 5,52 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,75 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17-7,24 (2H, m). MS: m/z = 520 [M+H]+. Exemplo de referência 624 [Fórmula química 673]
Figure img0688
Primeira etapa
Composto 624A (14,7g, 87,0 mmol) e 2-(bromometil)benzoato de metila (20,0 g, 87,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (200 ml), carbonato de césio (42,7 g, 131 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada, acetato de etila foi adicionado ao filtrado, e a mistura foi lavada com água e uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa. Após a camada orgânica ser secada com sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi esmagado adicionando hexano, e filtrado para obter 26,2 g de um sólido branco 624B.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,89 (6H, s), 4,64 (2H, s), 7,14-7,52 (6H, m), 7,94 (2H, t, J = 7,1 Hz).
Segunda etapa
Composto 624B (26,2 g, 83,0 mmol) foi dissolvido em metanol (200 ml) e THF (200 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 N (207 ml, 414 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. À solução reacional foi adicionado ácido hidroclórico diluído para preparar a solução acidica, e o precipitado branco gerado foi filtrado e secado para obter 23,1 g de um sólido branco 624C.
1H-NMR (DMSO-d6) õ: 4,58 (2H, s), 7,20 (1H, td, J = 7,2, 1,3 Hz), 7,35-7,54 (5H, m), 7,85 (2H, t, J = 6,9 Hz).
Terceira etapa
Ao composto 624C (2,66 g, 9,23 mmol) foi adicionado ácido poli- fosfórico (30 g), e a mistura foi agitada a 120°C durante 3 horas. Após a so- 10 lução reacional ser resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 2,37 g de um sólido marrom pálido 624D.
1H-NMR (CDCh) õ: 4,05 (2H, s), 7,27 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), - 15 7,52 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,5, 1,1 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz).
Quarta etapa
Ao composto 624D (96,0 mg, 0,355 mmol) foi adicionado tolueno (2 ml), DMF (0,028 mmol) e cloreto de tionila (0,131ml, 1,80 mmol) foram 20 adicionados, e a mistura foi agitada a 130°C durante 1 hora. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, a substância foi dissolvida em metanol (1 ml) e THF (1 ml), boroidreto de sódio (100 mg, 2,64 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reacional foi adicionada uma solução de cloreto de amónio aquosa, 25 a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v) para obter 41 mg de um sólido branco 624E.
1H-NMR (CDCh) ó: 2,09 (1H, t, J = 6,3 Hz), 2,79 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,43 (2H, d, J = 1,3 Hz), 4,76 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,18-7,34 (5H, m), 7,52-7,56 (2H, m).
Quinta etapa
Composto 624E (40,0 mg, 0,155 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 ml), piridina (61,2 mg, 0,774 mmol) e cloreto de benzoíla (21,8 mg, 0,155 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura 5 ambiente durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v) para obter 30 mg de um sólido branco 624F.
1H-NMR (CDCI3) Ó: 2,83 (1H, d, J = 3,4 Hz), 4,27 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,41 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,42 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,12-7,58 (5H, m), 8,06 (2H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz).
A seguir, de acordo com o exemplo de referência 592, o com- 15 posto 624 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 518 [M + H] . Exemplo de referência 625 [Fórmula química 674]
Figure img0689
Primeira etapa
A uma solução de tolueno (3,3 ml) de composto 625A (700 mg, 2,29 mmol) foram adicionados 2-pirrolidona (264 pL, 3,44 mmol), N,N'- dimetiletileno diamina (49 p.L, 0,46 mmol), iodeto de cobre (87 mg, 0,46 mmol), e carbonato de potássio (634 mg, 4,59 mmol) sob corrente de nitro- 5 gênio, e a mistura foi agitada a 110°C durante 8 horas. Após resfriada para temperatura ambiente, a solução reacional foi diretamente purificada por cromatografia de coluna de sílica gel. Eluição com clorofórmio-metanol (19 ; 1, v/v) e concentração de uma fração objetiva propiciaram 620 mg de composto 625B como um sólido branco cinza. MS: m/z = 310 [M + Hf. Rf: 0,50 (CHCI3 : MeOH = 19:1).
Segunda etapa
Uma solução de THF (8 mL) de composto 625B (620 mg, 2,0 mmol) foi adicionada a uma solução de MeOH gelada (4 ml) de NaBH4 (227 15 mg, 6,0 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 hora. Após água ser adicionada, seguida por extração com acetato de etila duas vezes, a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada. O solvente foi destilado, e o sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Eluição com clorofórmio-metanol (19 : 1, 20 v/v) e concentração de uma fração objetiva propiciaram 621 mg de composto 625C como um sólido incolor.
1H-NMR (CDCh) δ; 2,26 (2H, m, J = 6,9, 7,2, 8,0 Hz), 2,61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2,89 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,77 (2H, m, J = 6,9, 7,2, 9,7 Hz), 4,24 (1H, brs), 6,13 (1H, s), 7,02-7,14 (4H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 25 7,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 6,0 Hz). Rf: 0,30 (CHCI3 : MeOH = 19 : 1).
A seguir, de acordo com o exemplo de referência 592, o composto 625 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,32), 2,33 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,1 30 Hz), 3,65 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,77-3,95 (2H, m), 4,60 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,16 (1H, s), 5,48 (1H, m), 5,50 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 7,6,10,2 Hz). MS: m/z = 571 [M"H]". Exemplo de referência 626 [Fórmula quimica 675]
Figure img0690
Primeira etapa
Uma solução de N,N-dimetilformamida (200 mL) de composto 626A (20,0 g, 114 mmol) e fenilmetanotiol (14,19 g, 114 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e t-butoxipotássio (14,11 g, 126 mmol) foi colocado durante 20 minutos enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, temperatura foi gradualmente elevada para temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. Água gelada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água três vezes, lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secado. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi solidificado adicionando diisopropil éter para obter 15,0 g de composto 626B.
1H-NMR (CDCh) δ: 4,16 (2H, s), 7,19-7,41 (8H, m), 10,61 (1H, s). MS: m/z = 263 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 626B (6,9 g, 26,3 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (60 mL), ácido sulfâmico (5,61 g, 57,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi resfriada para 1 a 3 °C. À solução reacional foi adicionada gota a gota uma solução aquosa (20 ml) de hipoclorito de sódio (5,23 g, 57,8 mmol) durante 10 10 minutos enquanto que temperatura foi mantida na mesma temperatura. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, a temperatura foi gradualmente elevada para temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de ' ’15 etila. O extrato foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secado. O solvente foi destilado, e 0 óleo resultante foi solidificado adicionando diisopropil éter para obter 7,1 g de composto 626C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,99 (1H, d, J = 11,2 Hz ), 4,41 (1H, d, J = 11,2 Hz ), 7,11 (2H, brs), 7,33 (3H, brs), 7,49 (1H, d, J = 7,2 Hz ), 7,60 (1H, t, J = 7,2 20 Hz ), 7,73 (1H, d, J = 7,2 Hz ), 10,4 (1H, brs ). MS: m/z = 295 [M + Hf.
Terceira etapa
Composto 626C (8,0 g, 27,1 mmol) foi suspenso em acetonitrila (40 mL), e iodeto de sódio (12,1 g, 81,0 mmol) foi adicionado. Na solução 25 reacional foi colocado eterato de BF3 (5,16 ml, 40,7 mmol) de uma vez, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. À solução reacional foram adicionadas água gelada e uma solução de sulfito de sódio aquosa a 10 %, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secado. O 30 solvente foi destilado, e 0 óleo resultante foi solidificado adicionando diisopropil éter para obter 5,0 g de composto 626D.
1H-NMR (CDCh) δ: 4,11 (2H, s), 7,22-7,34 (8H, m). MS: m/z = 277 [M - H]+
Quarta etapa
Composto 626D (2,5 g, 9,0 mmol) foi colocado em 20 g de ácido polifosfórico aquecido para 120°C durante 60 minutos. Depois disso, a mis- 5 tura foi agitada na mesma temperatura durante 6 horas. Após a solução reacional ser resfriada para temperatura ambiente, a mistura foi colocada em água gelada e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secado. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica 10 gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com n-hexano e, em seguida, com acetato de etila-n-hexano (1:1, v/v). Uma fração objetiva foi concentrada, e solidificada adicionando hexano para obter 710 mg de composto 626E como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 4,05 (2H, s), 7,20-7,25 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,46 - -15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,2 Hz). MS: m/z = 261 [M - H]+.
Quinta etapa
Uma solução de tetraidrofurano (10 mL) de composto 626E (730 mg, 2,80 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e boroidreto de lítio (61 mg, 2,80 20 mmol) foi colocado enquanto que a mesma temperatura foi mantida. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. À solução reacional foram adicionadas água gelada e uma solução de cloreto de amónio aquosa a 10 %, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secado. O 25 solvente foi destilado, e o óleo resultante foi solidificado adicionando diisopropil éter para obter 530 mg de composto 626F.
1H-NMR (CDCh) δ: 2,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,14 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,03-7,46 (7H, m).
A seguir, de acordo com o exemplo de referência 592, o com- 30 posto 626 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,39-5,52 (1H, m), 5,60-5,65 (2H, m), 5,76 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,17-7,55 (7H, m), 8,31 (1H,s). Exemplo de referência 627 [Fórmula química 676]
Figure img0691
MS: m/z = 530 [M+H]+. RT=2,08 min. Exemplo de referência 628 [Fórmula química 677]
Figure img0692
MS: m/z = 530 [M+H]+. RT=2,21 min. Exemplo de referência 629 [Fórmula química 678]
Figure img0693
MS: m/z = 430 [M+H]+. RT=1,64 min. Exemplo de referência 630 [Fórmula química 679] 
Figure img0694
MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2,43 min. Exemplo de referência 631 [Fórmula química 680]
Figure img0695
MS: m/z = 484 [M+H]+. RT=2,24 min. Exemplo de referência 632 [Fórmula química 681]
Figure img0696
MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2,35 min. Exemplo de referência 633 [Fórmula quimica 682]
Figure img0697
MS: m/z = 488 [M+H]+. RT=2,12 min. Exemplo de referência 634 [Fórmula química 683]
Figure img0698
MS: m/z = 488 [M+H]+ RT=2,17 min. Exemplo de referência 635 [Fórmula química 684]
Figure img0699
MS: m/z = 498 [M+H]+. RT=2,40 min. Exemplo de referência 636 [Fórmula química 685] 
Figure img0700
MS: m/z = 506 [M+H]+. RT=2,17 min. Exemplo de referência 637 [Fórmula química 686]
Figure img0701
MS: m/z = 538 [M+H]+ RT=2,46min. . Exemplo de referência 638 [Fórmula química 687]
Figure img0702
MS: m/z = 506 [M+H]+ RT=2,21min. . Exemplo de referência 639 [Fórmula quimica 688]
Figure img0703
MS: m/z = 504 [M+H]+ RT=2,36min. . Exemplo de referência 640 [Fórmula química 689] 
Figure img0704
MS: m/z = 506 [M+H]+ RT=2,17 min. . Exemplo de referência 641 [Fórmula química 690]
Figure img0705
MS: m/z = 504 [M+H]+ RT=2,36 min. Exemplo de referência 642 [Fórmula química 691]
Figure img0706
1H-NMR (CDCh) 5:1,47-1,58 (1H, m), 1,62-1,75 (2H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,83-2,91 (1H, m), 3,00-3,11 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,18-3,24 (1H, m), 3,47- 3,72 (2H, m), 4,08-4,23 (2H, m), 4,36-4,54 (2H, m), 4,92 (1H, s), 5,79 (1H, d, 10 J - 7,5 Hz), 6,60-6,68 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,10-7,39 (6H, m). Exemplo de referência 643 [Fórmula química 692]
Figure img0707
1H-NMR (CDCÈ,) 6:1,47-1,56 (IH, m), 1,59-1,72 (2H, m), 1,81-1,91 (IH, m), 2,83 (IH, ddd, j = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 14,7 Hz), 3,00-3,11 (IH, m), 3,16 (3H, s), 3,19-3,26 (2H, m), 3,47-3,57 (IH, m), 3,77-3,91 (IH, m), 4,16-4,34 (2H, m), 4,40-4,45 (IH, m), 4,96 (IH, S), 5,86 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,63-6,71 (2H, m), 5 6,82-6,85 (IH, m), 6,91-6,98 (IH, m),7,00-7,04 (IH, m), 7,11-7,15 (IH, m). Exemplo de referência 644 [Fórmula química 693]
Figure img0708
MS: m/z = 517 [M"H]". Exemplo de referência 645 [Fórmula quimica 694]
Figure img0709
MS: m/z = 528 [M+H]+ Exemplo de referência 646 [Fórmula química 695]
Figure img0710
Primeira etapa
Composto 646A (100 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em acetona (1 mL) - tolueno (1 mL), ácido acético (0,02 mL, 0,33 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (10 : 1, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 117 mg de composto 646B como um óleo.
1 H-NMR (CDCh) δ: 1,10 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 (3H, s), 2,17 (3H, s), 4,01 (1H, q, J = 14,3 Hz), 5,30 (2H, s), 6,36 (1H, brs), 6,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,29-7,40 (5H, m).
Segunda etapa
A DMF (170 mL) solução de composto 646B foi gelada para 1 a 3°C, e brometo de benzila (0,11 mL, 0,92 mmol) e carbonato de césio (301 mg, 0,92 mmol) foram adicionado. Após a solução reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi distribuído entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. Os extratos combinados foram sequencialmente lavado com água duas vezes e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secados. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com cloro-fórmio-metanol (10 : 1, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 10 mg de composto 646C como um óleo. MS: m/z = 432 [M + Hf
Terceira etapa
Composto 646C (10 mg, 0,023 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL), Pd-C a 10 % (2,5 mg) foi adicionado, e a mistura foi submetida a uma reação de redução catalítica sob corrente de hidrogênio. O catalisador 10 foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado by diol cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio- metanol (10 : 1, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 3,4 mg de composto 646 como um óleo. MS: m/z = 342 [M + H]+. Exemplo de referência 647 [Fórmula química 696]
Figure img0711
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,03-1,30 (3H, m), 4,51 (1H, t, J = 14,41 Hz), 5,12- 5,55 (4H, m), 7,18-7,46 (9H, m), 7,58-7,69 (2H, m). MS: m/z = 444,15 [M+Hf. Exemplo de referência 648 [Fórmula química 697]
Figure img0712
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,12-1,35 (2H, m), 4,46-4,55 (1H, m), 5,24-5,61 (3H, m), 6,33-6,42 (1H, m), 7,23-7,67 (8H, m), 8,22-8,29 (1H, m). MS: m/z = 512,15 [M+Hf. Exemplo de referência 649 [Fórmula química 698]
Figure img0713
MS: m/z = 480,15 [M+Hf. Exemplo de referência 650 [Fórmula química 699]
Figure img0714
MS: m/z = 520 [M+Hf. RT=2,21 min. Exemplo de referência 651 [Fórmula química 700]
Figure img0715
MS: m/z = 487 [M+Hf. RT=2,04 min. Exemplo de referência 652 [Fórmula química 701]
Figure img0716
MS: m/z = 478 [M + H]+. RT = 2,04 min. Método LCMS Coluna: ACQUITY UPLC marca commercial registrada BEH C18 (1,7 gm i.d. 2,1 x 50 mm) (Waters) Taxa de fluxo: 0,8 mL/min. Comprimento de onda de detecção de UV: 254 nm Fase móvel: uma solução aquosa contendo 0,1 % de ácido fórmico para [A], uma solução de acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido fórmico para [B] Gradiente: um gradiente linear de 10 % a 100 % de solvente [B] over 3,5 mi nutos foi realizada, e 100 % de solvente [B] foi mantida durante 0,5 minutos. Exemplo de referência 653 [Fórmula química 702]
Figure img0717
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,69 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,52 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,14-5,20 (2H, m), 5,32-5,45 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,81 (1H, ddd, J = 7,8, 7,8, 3,9 Hz), 6,87-6,96 (2H, m), 7,11 (1H, ddd, J = 8,2, 8,2, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz). MS: m/z = 524 [M+H]+. [1084] Exemplo de referência 654 [Fórmula química 703]
Figure img0718
1H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,62 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,44 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,43-5,56 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,94 (1H, s), 6,81-6,91 (2H, m), 5 7,07-7,18 (3H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS: m/z = 566, 568 [M+H]+. Exemplo de referência 655 [Fórmula química 704]
Figure img0719
(1H, d, J = 12,6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,34-5,47 (2H, m), 5,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,82 (1H, ddd, J = 7,9, 7,9, 5,6 Hz), 6,89-6,97 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,76-7,83 (1H, m). MS: m/z = 573 [M+Hf. Exemplo de referência 656 [Fórmula química 705]
Figure img0720
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,72 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,13 (1H, s), 5,50-5,58 (1H, m), 5,61 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84 (1H, ddd, J = 7,9, 7,9, 5,6 Hz), 6,91-7,00 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, 5 m), 7,40 (1H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz). MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 657 [Fórmula quimica 706]
Figure img0721
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,53 10 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,32 (1H, s), 5,35-5,49 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78-6,86 (1H, m), 7,03-7,14 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,7, 0,8 Hz), 7,36-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz). MS: m/z = 556 [M+H]+. Exemplo de referência 658 [Fórmula química 707]
Figure img0722
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,47 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,13 (1H, s), 5,47-5,60 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, d. J = 7,7 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz). MS: m/z = 540 [M+Hf. Exemplo de referência 659 [Fórmula química 708]
Figure img0723
1H-NMR (CDCh) δ: 1,45 (3H, d, J = 7,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,53 (1H, d. J = 12,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,21 (1H, s), 5,31-5,45 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,51 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 2,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 660 [Fórmula química 709]
Figure img0724
1H-NMR (CDCh) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,4 Hz), 4,09 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,32 (1H, s), 5,48-5,60 (1H, m), 5,85-5,95 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,85 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 5,6 Hz), 6,92-7,00 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,39-7,44 (2H, m), 7,80- 7,87 (1H, m). MS: m/z = 574 [M+H]+. Exemplo de referência 661 [Fórmula química 710]
Figure img0725
MS: m/z = 566, 568 [M+Hf. Exemplo de referência 662 Fórmula química 711]
Figure img0726
MS: m/z = 502 [M+H]+. Exemplo de referência 663 [Fórmula química 712] 
Figure img0727
1H-NMR (CDCh) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz), 4,33 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,16 (1H, s), 5,46-5,59 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,54 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 2,5 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,7, 5,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 664 [Fórmula química 713]
Figure img0728
1H-NMR (CDCh) δ: 1,45 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,71 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,52 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,13-5,19 (2H, m), 5,32-5,45 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,07-7,18 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 5,5 Hz). MS: m/z = 540 [M+H]+. Exemplo de referência 665 [Fórmula química 714]
Figure img0729
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,92 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,35 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,49 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,82 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,39-5,51 (2H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,79-6,87 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10-7,15 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,27-7,33 (1H, m). MS: m/z = 502 [M+H]+.
Método para sintetizar os compostos intermediários i-1 a i-72 para sintetizar os compostos origem são mostrados abaixo. SÍntese de composto intermediário i-3 [Fórmula quimica 715]
Figure img0730
Etapa 1
O composto i-1 (50,0 g, 136 mmol) foi dissolvido em diclorometano (500 mL), BOC2O (34,8 mL, 150 mmol) e DMAP (831 mg, 6,81 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois disso, NBS (29,1 g, 163 mmol) foi adicionado, e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio ani- droso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter 0 composto i-2 (64,0 g, produção de 86 %).
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 8,62 (s, 1H), 7,58 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (brs, 3H), 5,44 (brs, 1H), 5,23 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,40 (s, 1H), 1,47-1,43 (m, 12H).
Etapa 2
Uma solução de metanol (600 mL) de composto i-2 (64,0 g, 117 mmol) foi resfriada para 0°C com água gelada. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 mol/L (76 mL, 152 mmol) foi adicionada também, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Sob um banho de gelo, a mistura foi neutralizada com 2 mol/L ácido hidroclórico, e o sólido precipitado foi separado por filtração. O sólido foi lavado com água, e secado para obter o composto i-3 (40,5 g, produção de 78 %).
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 8,38 (s, 1H), 7,62 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,35-7,33 (m, 3H), 5,29 (brs, 1H), 5,11 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Sintese de composto intermediário i-5 [Fórmula química 716]
Figure img0731
Etapa 1
Ao composto i-4 (6,60 g, 9,55 mmol), dioxano (66 mL), Pd2(PPh3)2 (670 mg, 0,955 mmol), e tributil(1-etóxi-vinil)tin (4,84 mL, 14,3 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Após resfriamento da mistura para a temperatura ambiente, 1 mol/L de ácido hidroclórico (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter  o composto i-5 (5,50 g, produção de 88 %).
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 5H), 7,11 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,64 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,57 (brs, 1H), 5,45 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,25 5 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de composto intermediário i-7 [Fórmula química 717]
Figure img0732
Etapa 1
Ao composto i-6 (40 mg, 0,058 mmol) foram adicionados dimeti- lacetamida (0,5 mL) e cianeto de cobre (I) (52 mg, 0,579 mmol), e a mistura foi aquecida para agitar em um tubo selado a 140°C durante 26 horas. 1 mol/L ácido hidroclórico (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com 15 acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa (método 14) para obter o composto i-7 (8,0 mg, produção de 25 %).
1H-NMR (DMSO-de) õ: 7,58 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,21 (brs, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,65 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,48 (brs, 1H), 4,95 (brs, 1H), 4,49 (brs, 1H), 3,97 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,02 (s, 3H). Síntese de composto intermediário i-10 [Fórmula química 718]
Figure img0733
Etapa 1
Ao composto i-8 (110 mg, 0,164 mmol) foram adicionados metanol (1 mL), tetraidrofurano (1 mL), e 2 mol/L aqueous hidróxido de sódio so- - -5 lução (0,246 mL, 0,492 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas, em seguiduma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 mol/L (0,164 mL, 0,328 mmol) foi novamente agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi neutralizada com 2 mol/L ácido hidroclórico, e em seguida extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio 10 saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto i-9 (91 mg, 98 %). MS: m/z = 566 [M + H]+. RT = 2,30 min.
Etapa 2
Ao composto i-9 (20 mg, 0,035 mmol) foram adicionados dimetilformamida (0,5 mL), 2 mol/L solução de amônia-metanol (0,053 mL, 0,106 mmol), [cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio] (29,3 mg, 0,106 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, uma solução de metóxido de sódio – methanol a 28% (34,1 mg, 0,177 mmol) foi adicionada, e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adicionando 0,5 mol/L de ácido hidroclórico, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa (método 14) para obter o composto i-10 (4,0 mg, produção de 20 %). MS: m/z = 565 [M + H]+. RT = 2,03 min. Síntese de composto intermediário i-12 [Fórmula química 719]
Figure img0734
Etapa 1
Ao composto i-11 (1,00 g, 3,28 mmol) foram adicionados tetrai- drofurano (25 mL), [1,1'-bis(di-terc-butilfosfmo)ferroceno]paládio(ll)dicloreto (214 mg, 4,91 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (727 mg, 4,91 mmol), e uma solução de carbonato de sódio aquosa a 2 mol/L (4,91 mL, 9,83 mmol) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 20 horas. Após adicionando água, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-clorofórmio) para obter o composto i-12 (350 mg, produção de 24 %). MS: m/z = 267 [M + H]+. RT = 2,46 min. Síntese de composto intermediário i-14 [Fórmula química 720]
Figure img0735
Etapa 1
Ao composto i-13 (200 mg, 0,305 mmol) foram adicionados te- traidrofurano (3 mL), bis(pinacolato)diboro (232 mg, 0,914 mmol), Pd- CI2(dppf)-CH2CI2 (24,9 mg, 0,030 mmol), e acetato de potássio (90 mg, 5 0,914 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas e 30 minutos. Após resfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada com celita, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Após adicionar 1 mol/L de ácido hidroclórico, a mistura foi extraída com acetato de etila A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em 10 seguida secado com sulfato de sódio anidroso. À substância marrom obtida foram adicionados dimetilacetamida (2 mL) e cloreto de lítio (64,5 mg, 1,53 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 4 horas. Após resfriada para a temperatura ambiente, 1 mol/L de ácido hidroclórico foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 15 solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por LCMS preparativa (método 14) para obter o composto i-14 (59 mg, produção de 37 %). MS: m/z = 532 [M + H]+ RT = 2,02 min. Síntese de composto intermediário i-16 [Fórmula química 721]
Figure img0736
Etapa 1
Ao composto i-15 (20 mg, 0,030 mmol) foram adicionados tetrai- drofurano (0,5 mL), PEPPSI-IPr (2,07 mg, 3,05 pmol), e 2 mol/L de solução de cloreto de metil zinco-tetraidrofurano (0,076 mL, 0,152 mmol), e a mistura foi aquecida para agitar em um tubo selado a 100°C durante 3 horas sob corrente de nitrogênio. Após resfriada para a temperatura ambiente, 2 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (DIOL, hexano-acetato de etila) para obter o composto i-16 (4,0 mg, produção de 26 %). 1H-NMR (DMSO-de) õ: 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,08 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,68 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,05 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Síntese de composto intermediário i-18 [Fórmula química 722]
Figure img0737
Etapa 1
Composto i-17 (50 mg, 0,076 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1 mL), e a mistura foi resfriada para -78°C com gelo seco-acetona. Uma solução de hidreto de diisobutilalumínio-hexano a 1,06 mol/L (0,108 mL, 0,115 mmol) foi adicionada também, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Uma solução de sal de Rochelle saturada foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-18 (35 mg, produção de 70 %).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,53 (s, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,80 (brs, 1H), 6,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,61 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,53 (brs, 1H), 5,33 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,47 5 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 5,3 Hz, 3H). Síntese de composto intermediário i-20 [Fórmula química 723]
Figure img0738
Etapa 1
Ao composto i-19 (560 mg, 1,43 mmol) foram adicionados tolueno (250 mL), ácido acético (25 mL), e monoidrato de ácido tosilico (54,4 mg, 0,286 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado 15 por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-20 (210 mg, produção de 45 %).
1H-NMR (DMSO-ds) õ: 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,36-7,27 (m, 5H), 6,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,79 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,02 (brs, 2H), 3,43 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,95 20 (t, J = 11,1 Hz, 1H). Síntese de composto intermediário i-25 [Fórmula química 724]
Figure img0739
Etapa 1
O composto i-21 (30,0 g, 104 mmol) foi suspenso em metanol (450 mL), e dissolvido por aquecimento a 65°C. Dióxido de manganês (75 g, 863 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 65°C durante 2 horas. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado tetraidrofurano-diisopropil éter para precipitar um sólido, em seguida o sólido foi filtrado para obter o composto i- 22 (27,55 g, produção de 93 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 3,99 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,27-7,45 (m, 6H), 8,62 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Etapa 2
Clorito de sódio (34,6 g, 383 mmol) foi dissolvido em água (150 mL), e a mistura foi resfriada para 0°C com água gelada. Ácido amidossulfú- rico (37,2 mg, 383 mmol) foi adicionado também, e a mistura foi agitada durante 40 minutos. O composto i-22 (27,5 g, 96 mmol) foi dissolvido em te- traidrofurano (450 mL) e DMF (45 mL) em outro frasco, e a mistura foi resfriada para 0°C com água gelada. A solução aquosa preparada como acima foi adicionada gota a gota a ela, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, água e diisopropil éter foram adicionados, e o sólido foi filtrado para obter o composto i-23 (19,49 g, produção de 67 %).
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 3,74 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,44- 7,50 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
Etapa 3
O composto i-23 (14,0 g, 46,2 mmol) foi dissolvido em DMF (140 mL), e a solução foi gelada. Cloridrato de (R)-1,1,1-trifluoroisopropilamina (10,36 g, 69,2 mmol), EDC (11,50 g, 60,0 mmol), HOBt (8,11 g, 60,0 mmol), 5 e trietilamina (19,2 mL, 138 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à solução reacional para parar a reação. A solução foi extraída com acetato de etila, e A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O 10 solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto i-24 (12,87 g, produção de 70 %). MS: m/z = 399,1 [M +Hf.
Etapa 4
O composto i-24 (12,55 g, 31,5 mmol) foi dissolvido em DMF (130 mL). Carbonato de potássio (21,77 g, 158 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. 2,4-dinitrofenilhidroxilamina (9,41 g, 47,3 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3 horas. À solução reacional foi adicionado clorofórmio, o sólido precipitado foi removido por 20 filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. À solução de DMF resultante foram adicionados paraformaldeído (851 mg, 28,3 mmol) e ácido acético (0,09 mL, 1,58 mmol), e a mistura foi agitada a 110°C durante 3 horas e 30 minutos. A solução reacional foi deixada resfriar, o solvente foi des-tilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- 25 tografia de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto i-25 (8,15 g, produção de 61 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39-4,54 (m, 2H), 5,14 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,28 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,45-7,52 (m. 2H), 8,18 (s, 1H). Síntese de composto intermediário i-29 [Fórmula quimica 725]
Figure img0740
Etapa 1
Composto i-25 (1,5 g, 3,5 mmol) foi suspenso em diclorometano. BOC2O (0,86 mL, 3,7 mmol) e DMAP (43 mg, 0,35 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado 10 sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-26 (1,59 g, produção de 86 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,33-1,50 (m, 12H), 3,91 (s, 3H), 4,71 (m, 0,6H), 4,88 (m, 0,4H), 5,13-5,60 (m, 4H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,49-7,66 (m, 2H), 8,16 (s, 1H).
Etapa 2
Composto i-26 (1,5 g, 2,9 mmol) foi suspenso em tolueno (30 mL) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi resfriada para -78°C com gelo seco-acetona. Uma solução de DIBAL-hexano (3,0 mL, 3,1 mmol) foi adicionado gota a gota a ela, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora.
À solução reacional foi adicionado acetato de etila para parar a reação, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. Uma solução de tartarato de sódio de potássio aquosa foi adicionada, e a mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 1 hora. Duas camadas foram 5 separadas, e A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-27 (568 mg, produção de 40 %).
1H-NMR (CDCh) õ: 1,38-1,49 (m, 12H), 4,58-4,81 (m, 1H), 5,23-5,70 (m, 4H), 7,27-7,40 (m, 3H), 7,47-7,65 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 10,32 (s, 1H).
Etapa 3
Composto i-27 (550 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (11 mL). A solução foi gelada, trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminosulfur - 15 (0,72 mL, 3,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida para a tempera tura ambiente e agitada durante 2 horas. Água foi adicionada À solução reacional para parar a reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água de bicarbonato de sódio saturada, água, e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-28 (408 mg, produção de 71 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,36-1,52 (m, 12H), 4,68 (m, 0,7H), 4,78 (m, 0,3H), 5,18- 25 5,59 (m, 4H), 6,89 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,47-7,63 (m, 2H), 7,64 (s, 1H).
Etapa 4
Composto i-28 (400 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL). A solução foi gelada, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 30 mol/L (0,5 mL, 1,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A solução reacional foi diluída adicionando água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto i-29 (286 mg, produção de 89 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,22 (d, 5 J = 10,2 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,34 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,80 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,71 (s, 1H). Síntese de composto intermediário i-32 [Fórmula química 726]
Figure img0741
Etapa 1
Composto i-30 (13,3 g, 69,9 mmol) foi dissolvido em DMF (60 mL). A solução foi gelada, hidreto de sódio (3,3 g, 83 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. Bromoacetaldeído dimetil acetal (12,3 mL, 104 mmol) e iodeto de potássio (1,16 g, 7,0 mmol) foram 15 adicionados também, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à solução reacional para parar a reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pres- 20 são reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-31 (8,8 g, produção de 45 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 3,34 (s, 6H), 3,53 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,85 (m, 25 2H),
Etapa 2
O composto i-31 (8,79 g, 31,5 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL). Monoidrato de hidrazina (3,0 mL, 62,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Após resfriamento, o sólido precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O sólido reprecipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto i-32 (4,37 g, produção de 93 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,87 (m, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,49-3,57 (m, 4H), 4,53 (m, 1H). Síntese de intermediate compostos i-36 e i-37 [Fórmula química 727]
Figure img0742
Etapa 1
O composto i-33 (1,00 g, 4,09 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), dimetilamina cloridrato (384 mg, 4,71 mmol), carbonato de potássio (651 mg, 4,71 mmol), e trietilamina (0,653 mL, 4,71 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em um tubo selado a 160°C durante 17,5 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-34 (587 mg, produção de 53 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,71 (s, 6H), 3,96 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H).
Etapa 2
O composto i-34 (587 mg, 2,18 mmol) foi dissolvido em tetraidro- furano (20 mL), solução de bis(2-metoxietóxi)aluminiohidreto-tolueno de sódio (3,39 mL, 10,9 mmol) foi adicionado gota a gota sob resfriamento, e a 5 mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Sob resfriamento, uma solução de sal Rochelle aquosa (7,06 g, 25,0 mmol) (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sul- 10 fato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano- acetato de etila) para obter o composto i-35 (460 mg, produção de 78 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 2,61 (s, 6H), 3,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,96-7,18 (m, 4H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,79 - 15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Etapa 3
O composto i-35 (100 mg, 0,368 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (3 mL), o composto i-A (222 mg, 0,553 mmol) e ácido cloroacético (104 mg, 1,11 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em um tubo 20 selado a 120°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e água, e em seguida secado com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-36 (107 mg, 25 produção de 44 %) e o composto i-37 (42,7 mg, produção de 18 %). 4: 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,48 (s, 6H), 3,49 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,35-5,52 (m, 2H), 5,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,03-7,15 (m, 4H), 7,26-7,38 (m, 30 5H), 7,58-7,64 (m, 2H). MS: m/z = 655,15 [M + H]+. Síntese de composto intermediário i-42 [Fórmula química 728]
Figure img0743
Etapa 1
Composto i-38 (12,0 g, 49,1 mmol) foi dissolvido em tetraidrofu- rano (20 mL), uma solução de metóxido de sódio-metanol (60,0 mL, 311 mmol) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 4 horas. Uma solução de ácido hidroclóico aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de clore- 10 to de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio a- nidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados diclorometano-hexano para precipitar um sólido, em seguida o sólido foi filtrado para obter o composto i-39 (10,5 g, produção de 84 %).
1H-NMR (CDCh) ó: 3,79 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 7,8, 6,2 Hz, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H).
Etapa 2
O composto i-39 foi suspenso em diclorometano (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio, e uma solução a 1 mol/L de tribromoborano- 20 diclorometano (82,0 mL, 82,0 mmol) foi adicionada gota a gota sob resfriamento, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa foi adicionada sob resfriamento, e em seguida a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura 25 foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados diclorometano-hexano para precipitar um sólido, em seguida o sólido foi filtrado para obter o composto i-40 (8,42 g, produção de 85 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 4,05 (s, 2H), 6,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 5 1,1 Hz, 1H), 7,32-7,48 (m, 4H), 8,29 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 12,35 (s, 1H).
Etapa 3
O composto i-40 (500 mg, 2,06 mmol) foi dissolvido em tetraidro- furano (10 mL), solução de bis(2-metoxietóxi)aluminioidreto-tolueno de sódio (3,21 mL, 10,3 mmol) foi adicionada gota a gota sob resfriamento, e a mistu- 10 ra foi agitada durante 1 hora sob resfriamento. Sob resfriamento, uma solução de sal de Rochelle aquosa (2,82 g, 10,0 mmol) (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A solução foi extraída com acetato de etila, e A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de - 15 magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados diclorometano-hexano para precipitar um sólido, em seguida o sólido foi filtrado para obter o composto i-41 (389 mg, produção de 77 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 3,28 (s, 1H), 3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 13,2 20 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H), 7,06-7,17 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).
Etapa 4
O composto i-41 (150 mg, 0,614 mmol) foi suspenso em acetonitrila (1,5 mL), trietilamina (0,426 mL, 3,07 mmol), anidreto de ácido acético 25 (0,290 mL, 3,07 mmol) e DMAP (37,5 mg, 0,307 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido hidroclóico aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio a- 30 nidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-42 (171 mg, produção de 85 %).
1H-NMR (CDCl,) i5: 2,03 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,55 (d, J = 14,0 Hz, IH), 5,38 (d,j= 13,9 Hz, 1H),6,97-7,16(m, 5H),7,24(s,1H),7,29(t,j=7,9 Hz, IH), 7,40(d, J =7,8 HZ,1H). Síntese de composto intermediário i-49 [Fórmula quimica 729]
Figure img0744
Etapa 1
O composto i-43 (4,06 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em DMSO (40 mL), fosfato de potássio (7,11 g, 33,5 mmol) e brometo de alila (2,18 mL, 25,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foi adicionado hexano para precipitar um sólido, em seguida o sólido foi filtrado para obter o composto i-44 (4,28 g, produção de 91 %).
1H-NMR (CDCh) õ: 4,00 (s, 2H), 4,50-4,55 (m, 2H), 5,20-5,26 (m, 1H), 5,32- 5,41 (m, 1H), 5,89-6,03 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H).
Etapa 2
O composto i-44 (50,0 mg, 0,177 mmol) foi dissolvido em DMA (1 mL), e a solução foi agitada em um tubo selado a 230°C durante 6 horas. Uma solução de ácido hidroclóico aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido hidroclóico aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-45 (37,1 mg, produção de 74 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 3,43 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 5,05-5,15 (m, 2H), 6,01 (ddt, J = 17,3, 10,1, 6,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29-7,46 (m, 3H), 8,27 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 12,69 (s, 1H).
Etapa 3
O composto i-45 (600 mg, 2,13 mmol) foi dissolvido em DMSO 10 (6 mL), fosfato de potássio (902 mg, 4,25 mmol) e brometo de alila (0,276 mL, 3,19 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio ■ 15 anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter 0 composto i-46 (642 mg, produção de 88 %).
1H-NMR (CDCh) õ: 3,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,27-4,32 (m, 2H), 5,03-5,07 (m, 1H), 5,08-5,12 (m, 1H), 5,15-5,21 (m, 1H), 5,25-5,33 (m, 1H), 20 5,85-6,04 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H).
Etapa 4
O composto i-46 (560 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em dicloro-metano (56 mL) sob atmosfera de nitrogênio, um catalisador Grubbs de se- 25 gunda geração (147 mg, 0,174 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter 0 composto i-47 (366 mg, produção de 72 %).
1H-NMR (CDCI3) δ 3,22-3,28 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,42-4,47 (m, 2H), 5,23- 5,31 (m, 1H), 5,57-5,67 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H).
Etapa 5
O composto i-47 (362 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em tetraidro- furano (7 mL), solução de bis(2-metoxietóxi)aluminioidreto-tolueno de sódio (1,15 mL, 3,69 mmol) foi adicionado gota a gota sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 45 minutos sob resfriamento. Sob resfriamento, uma solução de sal de Rochelle aquosa (2,11 g, 7,50 mmol) (30 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-48 (352 mg, produção de 97 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 3,29-3,40 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 1H), 3,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,47-4,52 (m, 2H), 4,82 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,33-5,41 (m, 1H), 5,74-5,84 (m, 1H), 6,43 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 3H), 7,46-7,52 (m, 1H).
Etapa 6
A uma solução de tetraidrofurano-metanol (1 : 1, 3 mL) de composto i-48 (215 mg, 0,725 mmol) foi adicionado paládio sobre carbono a 10 % (77,0 mg, 0,073 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas sob atmosfera de hidrogênio. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-49 (139 mg, produção de 64 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,45-1,55 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,85-2,01 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,63-3,74 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 4,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 3H), 7,49- 7,55 (m, 1H). Síntese de intermediate compostos i-51 e i-54 [Fórmula química 730]
Figure img0745
Etapa 1
O composto i-51 (676 mg, 2,39 mmol) foi dissolvido em dioxano (10 mL), diclorobis(acetonitrila)paládio (155 mg, 0,599 mmol), carbonato de sódio (254 mg, 2,39 mmol) e benzoquinona (259 mg, 2,39 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em um tubo selado a 100°C durante 27 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-51 (166 mg, produção de 25 %) e o composto i-52 (280 mg, produção de 41 %). 16: MS: m/z = 280,95 [M + H]*. 17: 1H-NMR (CDCI3) õ: 1,92 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,25 (dq, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,30-7,51 (m, 4H), 8,26-8,31 (m, 1H), 12,67 (s, 1H).
Etapa 2
O composto i-52 (250 mg, 0,885 mmol) foi dissolvido em DMSO (2,5 mL), potássio fosfato (376 mg, 1,77 mmol) e brometo de alila (0,115 mL, 1,33 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-53 (285 mg, produção de 100 %).
1H-NMR (CDCh) δ. 1,88 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,31 (dt, J = 5,5, 1,3 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz, 1H), 5,29 (dq, J = 17,9, 1,5 Hz, 1H), 5,90-6,02 (m, 1H), 6,21 (dq, J = 17,9, 6,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 15,9, 5 1,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H).
Etapa 3
O composto i-53 (310 mg, 0,961 mmol) foi dissolvido em diclo-rometano (31 mL) sob atmosfera de nitrogênio, um catalisador Grubbs de 10 segunda geração (82,0 mg, 0,096 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-54 (170 mg, produção de 63 %).
1H-NMR (CDCh) õ: 3,95 (s, 2H), 4,82 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 2H), 5,75 (dt, J = 9,9, 3,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H). Síntese de composto intermediário i-56 [Fórmula química 731]
Figure img0746
Etapa 1
O composto i-55 (100 mg, 0,328 mmol) foi suspenso em DMF (1 mL), metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (0,124 mL, 0,983 mmol) e io- deto de cobre (68,6 mg, 0,360 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agi- 25 tada a 130°C durante 4 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto i-56 (96 mg, produção de 100 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 4,04 (s, 2H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,41- 7,53 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H).Síntese de composto intermediário i-60 [Fórmula química 732]
Figure img0747
Etapa 1
O composto i-55 (3,00 g, 9,83 mmol) foi suspenso em DMF (30 mL), cianeto de cobre (2,64 g, 29,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi re- fluxada durante 8 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados diclorometano-dietil éter-hexano para precipitar um sólido, em seguida o sólido foi filtrado para obter o composto i-57 (1,72 g, produção de 70 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 4,06 (s, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,40-7,57 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H).
Etapa 2
O composto i-57 (25,0 mg, 0,099 mmol) foi suspenso em metanol (0,5 mL), cloreto de trimetilsilila (0,051 mL, 0,398 mmol) foi adicionado, e 20 a mistura foi agitada a 50°C durante 4,5 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa foi adicionada, a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-58(11,4 mg, produção de 40 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,87 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,25-7,53 (m, 5H), 7,86-7,91 (tn, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H).
Etapa 3
O composto i-58 (600 mg, 2,11 mmol) foi adicionado a tetraidro-furano (8 mL) sob atmosfera de nitrogénio, hidreto de alumínio de lítio (481 mg, 12,66 mmol) foi adicionado sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 45 minutos sob resfriamento. Sob resfriamento, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa (1,5 mL) foi adicionada gota a gota, e a mistu- 10 ra foi aquecida para a temperatura ambiente A solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido hidroclóico aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia -15 de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-59 (415 mg, produção de 76 %).
1H-NMR (DMSO-de) õ: 3,48-3,70 (m, 1H), 4,34-4,49 (m, 2H), 4,95 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18-5,47 (m, 1H), 5,79-5,88 (m, 2H), 6,78-6,95 (m, 3H), 6,99-7,11 (m, 3H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Etapa 4
O composto i-59 (70,0 mg, 0,271 mmol) foi suspenso em acetonitrila (1 mL), trietilamína (0,188 mL, 1,36 mmol), anidreto de ácido acético (0,128 mL, 1,36 mmol) e DMAP (16,6 mg, 0,135 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi 25 adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido hidroclóico aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio a- nidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto i-60 (93,0 mg, produção de 100 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,92 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,53 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,03-7,20 (m, 4H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H). Síntese de composto intermediário i-61 [Fórmula quimica 733]
Figure img0748
Etapa 1
O composto i-59 (100 mg, 0,387 mmol) foi adicionado a tetrai- drofurano sob atmosfera de nitrogênio, hidreto de sódio (37,2 mg, 0,929 mmol) foi adicionado sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 5 minutos sob resfriamento. Depois disso, iodeto de metila (0,145 mL, 2,32 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido hidroclóico aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-61 (106 mg, produção de 96 %).
1H-NMR (CDCi3) δ: 3,29 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,40 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,45- 4,58 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,70 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,00-7,24 (m, 6H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H).Síntese de composto intermediário i-65[Fórmula química 734]
Figure img0749
Etapa 1
O composto i-55 (2,10 g, 6,88 mmol) foi suspenso em DMF (10,5 mL), iodeto de cobre (262 mg, 1,38 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (966 mg, 1,38 mmol), trimetilsililacetileno (4,86 mL, 34,4 mmol), e trietilamina (14,0 mL, 101 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em um tubo selado a 140°C durante 11 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com uma solução de ácido hidroclóico aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma-tografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-62 (1,34 g, produção de 60 %). MS: m/z = 323,05 [M + H]+.
Etapa 2
O composto i-62 (1,34 g, 4,16 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL), carbonato de potássio (1,72 g, 12,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-63 (967 mg, produção de 93 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 3,20 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H).
Etapa 3
O composto i-63 (619 mg, 2,47 mmol) foi adicionado a tetraidro- furano (12 mL) sob atmosfera de nitrogênio, hidreto de alumínio de lítio (282 mg, 7,42 mmol) foi adicionado sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 1 hora sob resfriamento. Sob resfriamento, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa (15 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de ácido hidroclóico aquosa e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-64 (554 mg, produção de 89 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 2,73 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,57 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,04-7,26 (m, 5H), 7,37-7,44 (m, 2H).
Etapa 4
Uma solução de tetraidrofurano (2 mL) de composto i-64 (50,0 mg, 0,198 mmol) foi resfriada para -78°C com gelo seco-acetona sob atmosfera de nitrogênio. A 1,65 mol/L de solução de n-butillítio-hexano (0,312 mL, 0,515 mmol) foi adicionado gota a gota a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi novamente resfriada para -78°C com gelo seco-acetona, em seguida iodeto de metila (0,248 mL, 3,96 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas enquanto que a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa (1,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-65 (44,9 mg, produção de 81 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,14 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,01-7,23 (m, 5H), 7,29 (dd, J = 7,3, 1,85 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H).Síntese de composto intermediário i-67 [Fórmula química 735]
Figure img0750
Etapa 1
A uma de tetraidrofurano-metanol (1 : 1,6 mL) solução de composto i-66 (520 mg, 1,92 mmol) foi adicionado paládio sobre carbono a 10 % (205 mg, 0,192 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio. O sólido foi removido por filtra- 15 ção, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-67 (370 mg, produção de 70 %).
1H-NMR (CDCI3) Õ: 1,25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,82 (dq, J = 2,7, 7,5 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 20 6,25 (s, 1H), 6,97-7,32 (m, 7H).Síntese de composto intermediário i-69 [Fórmula quimica 736]
Figure img0751
Etapa 1
Uma solução de tetraidrofurano (40 mL) de composto i-68 (1,00 g, 3,81 mmol) foi resfriada para -78°C com gelo seco-acetona sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução a 1,65 mol/L de n-butillitio-hexano (6,92 mL, 11,4 mmol) foi adicionado gota a gota a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi novamente resfriada5 para -78°C com gelo seco-acetona, em seguida iodeto de metila (2,38 mL, 38,1 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas enquanto que a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. Após a solução reacional ser concentrada, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução10 de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto i-69 (522 mg, produção de 50 %). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 4,96-5,09 (m, 2H), 6,65 (d, J =- 15 10,7 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 6H), 7,49-7,52 (m, 1H).Síntese de composto intermediário i-72 [Fórmula química 737]
Figure img0752
Etapa 1
O composto i-70 (500 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), BOC2O (0,348 mL, 1,50 mmol) e DMAP (16 mg, 0,136 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois disso, NCS (273 mg, 2,04 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 7 horas, e em seguida agitada em25 temperatura ambiente durante 4 dias.
A solução reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter 0 composto i-71 (670 mg, produção de 98 %).MS: m/z = 502,12 [M + H]+
Etapa 2
A uma de etanol solução de composto i-71 (670 mg, 1,34 mmol) foi adicionado uma solução de ácido hidroclórico aquosa a 2M (3,34 mL, 6,67 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. Água de bicar- 5 bonato de sódio saturada foi adicionada, a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto i-72 (452 mg, 1,13 mmol).10 MS: m/z = 402,08 [M + H]+
A seguir, os exemplos de referência 666 a 775 foram sintetizados usando os compostos intermediários acima.Síntese de exemplo de referência 666 72 [Fórmula química 738]
Figure img0753
Primeira etapa
O composto 666A (1,0 g, 2,4 mmol), 10-cloro-6,11-diidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (741 mg, 2,8 mmol), e um anidreto de ácidopropanofosfônico - 50 % de solução de acetato de etila (10 mL, 16,8 mmol) foram misturados, e a mistura foi agitada a 100°C durante 5 horas. À solu- ção reacional foi adicionado acetato de etila, a solução foi diluída, e a solução foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secado com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia 5 de silica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto 666B (451 mg, produção de 29 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 3,62 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,43 (d, 10,5 Hz, 1H), 5,53-5,66 (m, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,04-7,13 10 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 6H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,99 (s, 1H).
Segunda etapa
Composto 666B (570 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em tetraidro- furano (6 mL) e metanol (1,5 mL). A solução foi gelada, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 mol/L (0,64 mL, 1,28 mmol) foi adicionado tam- - 15 bém, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Ácido hidroclórico foi adicionado à solução reacional para parar a reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo re- 20 sultante foi purificado por cromatografia de silica gel (hexano-acetato de eti-la) para obter o composto 666C (433 mg, produção de 78 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,62 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,50-5,62 (m, 3H), 5,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,05-7,16 (m, 2H), 25 7,26-7,39 (m, 6H), 7,51-7,56 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 14,31 (s, 1H).
Terceira etapa
O composto 666C (289 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em tetrai- drofurano (5 mL). A solução foi gelada, trietilamina (0,18 mL, 1,3 mmol) e cloroformiato de etila (0,11 mL, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi 30 agitada durante 15 minutos. A mistura foi resfriada para -78°C com gelo seco-acetona, uma solução de DIBAL-hexano (2,1 mL, 2,2 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a -78°C durante 40 minutos. À solução reacio- nal foi adicionado acetato de etila para parar a reação, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. Uma solução de tartarato de sódio de potássio aquosa foi adicionada, e a mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 2 horas. A camada orgânica foi secada com5 sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em DMF (2 ml). Cloreto de lítio (70 mg, 1,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar, diluída com acetato de etila, e lavada com 2mol/L ácido hidroclórico, água, e solução de cloreto de sódio saturada aquo- 10 sa. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila-diisopropil éter para precipitar um sólido, em seguida o sólido foi filtrado para obter o composto 666 (40,5 mg, produção de 17 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,63 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,06 - 15 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,87(d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,72 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,27-7,39 (m, 1H). MS: m/z = 552,2 [M + H]+. Exemplo de referência 667 [Fórmula química 739]
Figure img0754
MS: m/z = 480,15 [M+H] +. Exemplo de referência 668 25 [Fórmula química 740]
Figure img0755
MS: m/z = 524 [M+H]+. Exemplo de referência 669 [Fórmula química 741]
Figure img0756
MS: m/z = 524 [M"H] ". Exemplo de referência 670 [Fórmula química 742]
Figure img0757
MS: m/z = 520 [M+H] +. [1125] Exemplo de referência 671 [Fórmula química 743]
Figure img0758
MS: m/z = 520 [M+H] + Exemplo de referência 672 [Fórmula química 744]
Figure img0759
MS: m/z = 520 [M+H] +. [1127] Exemplo de referência 673 [Fórmula química 745]
Figure img0760
MS: m/z = 522,19 [M+H]+. Exemplo de referência 674 [Fórmula química 746]
Figure img0761
MS: m/z = 566,98 [M+H] +. Exemplo de referência 675 [Fórmula química 747]
Figure img0762
MS: m/z = 532,22 [M+H] +. Exemplo de referência 676 [Fórmula química 748]
Figure img0763
MS: m/z = 532,22 [M+H] +. Exemplo de referência 677 [Fórmula química 749]
Figure img0764
ms: m/z = 488 [m"h]". rt=2,11 ]mjn(. Exemplo de referência 678 [Fórmula quimica 750]
Figure img0765
MS: m/z = 542 [M+H]+. RT=2,23 min. Exemplo de referência 679 [Fórmula química 751]
Figure img0766
MS: m/z = 506 [M+H]+. RT=2,21 min. Exemplo de referência 680 [Fórmula química 752]
Figure img0767
10 MS: m/z = 534 [M+H]+. RT=2,06 min. Exemplo de referência 681[Fórmula química 753]
Figure img0768
MS: m/z = 500 [M+H]+. RT=2,05 min. Exemplo de referência 682 [Fórmula química 754]
Figure img0769
MS: m/z = 482 [M+H]+. RT=1,76 min. Exemplo de referência 683 [Fórmula química 755]
Figure img0770
MS: m/z = 600 [M+H]+. RT=2,32 min. (/ 7 •> b ' 6X7^ Exemplo de referência 684 [Fórmula química 756]
Figure img0771
10 MS: m/z = 482 [M+H]+. RT=1,82 min. Exemplo de referência 685 [Fórmula química 757]
Figure img0772
MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2,23 min. Exemplo de referência 686 [Fórmula quimica 758]
Figure img0773
MS: m/z = [M+H]+. RT=. min 5 Exemplo de referência 687 [Fórmula química 759]
Figure img0774
MS: m/z = 547 [M+H]+. RT=2,20 min. Exemplo de referência 688 [Fórmula química 760]
Figure img0775
10 MS: m/z = 565 [M+H]+. RT=2,03 min. Exemplo de referência 689 [Fórmula quimica 761]
Figure img0776
MS: m/z = 486 [M+H]+. RT=1,96 min. Exemplo de referência 690 [Fórmula química 762]
Figure img0777
MS: m/z = 486 [M+H]+. RT=1,96 min. Exemplo de referência 691 [Fórmula química 763]
Figure img0778
MS: m/z = 529 [M+H]+ RT=2,21 min. Exemplo de referência 692 [Fórmula química 764]
Figure img0779
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2,23 min. Exemplo de referência 693 [Fórmula química 765]
Figure img0780
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2,16 min. Exemplo de referência 694 [Fórmula química 766]
Figure img0781
MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2.33 min. Exemplo de referência 695 [Fórmula química 767]
Figure img0782
MS: m/z = 548 [M+H]+. RT=2,20 min. Exemplo de referência 696 [Fórmula química 768]
Figure img0783
MS: m/z = 548 [M+H]+. RT=2,17 min. Exemplo de referência 697 [Fórmula química 769]
Figure img0784
5 MS: m/z = 558 [M+H]+ RT=2,31 min. Exemplo de referência 698 [Fórmula química 770]
Figure img0785
MS: m/z = 578 [M+H]+. RT=2,35 min. Exemplo de referência 699 [Fórmula química 771]
Figure img0786
MS: m/z = 598 [M+H]+. RT=2,37 min. Exemplo de referência 700 [Fórmula química 772]
Figure img0787
MS: m/z = 532 [M+H]+. RT=2,02 min. Exemplo de referência 701 [Fórmula química 773]
Figure img0788
s MS: m/z = 536 [M+H]+. RT=2,14 min. Exemplo de referência 702 [Fórmula química 774]
Figure img0789
MS: m/z = 570 [M+H]+. RT=2,35 min. Exemplo de referência 703[Fórmula química 775]
Figure img0790
MS: m/z = 520 [M+H]+ RT=2,13 min. Exemplo de referência 704 [Fórmula química 776]
Figure img0791
MS: m/z = 538 [M+H]+. RT=2,24 min. Exemplo de referência 705 [Fórmula química 777]
Figure img0792
MS: m/z = 502 [M+H]+. RT=2,13 min. Exemplo de referência 706 [Fórmula química 778]
Figure img0793
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2,27 min. [1161] Exemplo de referência 707[Fórmula química 779]
Figure img0794
MS; m/z = 566 [M+H]+. RT=2,11 min. Exemplo de referência 708 [Fórmuia química 780|
Figure img0795
MS: m/z = 550 [M+H]+. RT=2,06 min. Exemplo de referência 709 [Fórmula química 781]
Figure img0796
MS: m/z = 568 [M+H]+. RT=2,14 min. Exemplo de referência 710 [Fórmula química 782]
Figure img0797
MS: m/z = 566 [M+H]+. RT=2,00 min. Exemplo de referência 711 [Fórmula química 783]
Figure img0798
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (d, J = 7,5Hz, 3H), 4,11 (d, J = 13,8Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,9Hz, 1H), 4,90 (d, J = 12,9Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,41 (dd, J = 13,8, 3,0 Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,2Hz, 1H), 10 6,85 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,03-7,14 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,2Hz, 1H).Exemplo de referência 712 [Fórmula química 784]
Figure img0799
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (d, J = 6,9Hz, 3H), 3,61 (d, J = 13,5Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,88 (d, J = 13,2Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,67 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,35-5 7,46 (m, 2H).MS: m/z = 518,3 [M+H] +.Exemplo de referência 713[Fórmula química 785]
Figure img0800
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (d, J = 7,2Hz, 3H), 4,07 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,10 (d, 10 J = 13,8Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,90 (d, J = 13,2Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,44 (dd, J = 13,8, 3,0 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02-7,13 (m, 3H), 7,25 (s, 1H).MS: m/z = 554,2 [M+H]+.Exemplo de referência 71415 [Fórmula química 786]
Figure img0801
1H-NMR (CDCI3) õ: 2,98 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,57 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13,5Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 12,3, 3,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,52 (d, J = 13,5Hz, 1H), 5,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 3H), 7,19-7,37 (m, 3H), 5 7,43 (m,1H).MS: m/z = 448,1 [M+H] +.Exemplo de referência 715[Fórmula química 787]
Figure img0802
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,83 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,55 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,61 . 10 (d, J = 13,8Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 11,1, 3,0Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,64 (d, J = 13,8Hz, 1H), 5,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,20-7,37 (m, 5H).MS: m/z = 448,1 [M+H] \15 Exemplo de referência 716[Fórmula química 788]
Figure img0803
1H-NMR (CDCh) δ: 1,26 (d, J = 7,2Hz, 3H), 4,13 (d, J = 13,8Hz, 1H), 4,49 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,94 (d, J = 13,2Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 13,8, 2,4 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,03- 20 7,20 (m, 3H), 7,50 (s, 1H).MS: m/z = 558,0 [M+H] +.Exemplo de referência 717[Fórmula química 789]
Figure img0804
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (d, J = 7,2Hz, 3H), 3,65 (d, J = 13,5Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,9Hz, 1H), 4,90 (d, J = 12,9Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,66 (d, J = 13,5Hz, 5 1H), 5,93 (s, 1H), 6,60 (t, J = 54,9Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,49 (s, 1H).Exemplo de referência 718[Fórmula química 790]
Figure img0805
1H-NMR (CDCh) δ: 1,25 (d, J = 7,2Hz, 3H), 4,11 (d, J = 13,8Hz, 1H), 4,51 (d, 10 J = 13,2Hz, 1H), 4,93 (d, J = 13,2Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,38 (dd, J = 13,8, 3,0Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 6,58 (t, J = 54,6Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,02-7,15 (m, 3H), 7,52 (s, 1H).Exemplo de referência 719[Fórmula química 791]
Figure img0806
1H-NMR (CDCh) δ: 1,23 (d, J = 7,2Hz, 3H), 4,08 (d, J = 12,9Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,5Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,1Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,9Hz, 1H), 4,90 (d, J = 13,5Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,53 (m, 1H), 5,64 (d, J = 14,1Hz, 1H). 6,64 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,53 (m, 5 1H).MS: m/z = 552,2 [M+H] +.Exemplo de referência 720[Fórmula química 792]
Figure img0807
1H-NMR (CDCh) δ: 0,90 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,70 10 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 12,9 Hz, 1H),5,38-5,50 (m, 2H), 5,62 (d, J = 13,5 Hz, 1H). 5,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H).Exemplo de referência 721[Fórmula química 793]
Figure img0808
1H-NMR (CDC|3) i5: 0,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,41-5,54 (m, 2H), 5,69 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 5 1H), 7,25-7,40 (m, 3H).Exemplo de referência 722 [Fórmula química 794]
Figure img0809
1H-NMR (CDCh) δ: 0,90 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,69 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,38-5,50 (m, 10 2H), 5,62 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,7 Hz,1H), 6,83 (td, J = 8,0, 5,5 Hz, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H).Exemplo de referência 723 [Fórmula química 795]
Figure img0810
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,09 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,49-5,59 (m, 1H), 5,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,34-7,43 (m, 5 2H), 7,70-7,83 (m, 1H).Exemplo de referência 724[Fórmula química 796]
Figure img0811
1H-NMR (CDCh) δ: 0,89 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,62- 2,77 (m, 2H), 3,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 10 12,7 Hz, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,69 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,87(d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,8, 5,8 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H).Exemplo de referência 72515 [Fórmula química 797]
Figure img0812
MS: m/z = 534,20 [M+H] +.Exemplo de referência 726 [Fórmula química 798]
Figure img0813
1H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 3,55 (s, 1H), 3,71 (d, J = 13,5 5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,43-5,54 (m, 1H), 5,65 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 8,0, 5,7 Hz, 1H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H).Exemplo de referência 72710 [Fórmula quimica 799]
Figure img0814
MS: m/z = 530,10 [M+H]+.Exemplo de referência 728 [Fórmula química 800]
Figure img0815
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,59 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,51 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,43-5,56 (m, 1H), 5,67 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H).Exemplo de referência 729 [Fórmula química 801]
Figure img0816
MS: m/z = 512,10 [M+H] +.Exemplo de referência 730 [Fórmula quimica 802]
Figure img0817
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,55 (s, 1H), 3,63 (d, J = 13,2 5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,44-5,54 (m, 1H), 5,63 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83-6,85 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H). Exemplo de referência 731 10 [Fórmula química 803]
Figure img0818
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,91 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,62- 2,79 (m, 2H), 3,59 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,38-5,48 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,68 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,87 (m, 1H), 7,05 (d, J = 15 7,1 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz,1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H).Exemplo de referência 732[Fórmula química 804]
Figure img0819
MS: m/z =516,75 [M+H] +.Exemplo de referência 733 [Fórmula química 805]
Figure img0820
1H-NMR (CDCh) δ: 0,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,75 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H),4,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,23-5,33 (m, 1H), 5,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,07- 7,12 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H).Exemplo de referência 734[Fórmula química 806]
Figure img0821
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,12 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,43-4,57 (m, 2H), 4,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,41-5,52 (m, 1H), 5,61 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77-6,87 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,65 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H). Exemplo de referência 735[Fórmula química 807]
Figure img0822
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,93 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 3,59 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,24-5,35 (m, 1H), 5,38 10 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,4Hz, 1H), 6,57-6,71 (m, 4H), 6,86-7,03 (m, 5H), 9,98 (s, 1H).Exemplo de referência 736[Fórmula química 808]
Figure img0823
1H-NMR (CDCh) δ: 1,00-1,10 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 3,59 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,78-3,95 (m, 2H), 4,55 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,39-5,52 (m, 1H), 5,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,01-6,11 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 5 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H).Exemplo de referência 737 [Fórmula química 809]
Figure img0824
J = 13,2 Hz, 1H), 3,87-4,07 (m, 2H), 4,53 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 10 13,2 Hz, 1H), 5,43-5,53 (m, 1H), 5,64 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 7,4Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78-6,84 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H).Exemplo de referência 73815 [Fórmula quimica 810]
Figure img0825
MS: m/z = 532,5 [M+H] +.Exemplo de referência 739[Fórmula química 811]
Figure img0826
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,73 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,58 5 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,82-4,90 (m, 2H), 5,31-5,43(m, 1H), 5,62 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,69-6,78 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,41 (m, 3H).Exemplo de referência 74010 [Fórmula química 812]
Figure img0827
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,60 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,49-4,62 (m, 2H), 4,74 (dd, J = 15,9, 2,2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,44-5,57 (m, 1H), 5,67 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,85 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H). Exemplo de referência 741[Fórmula química 813]
Figure img0828
MS: m/z = 556,15 [M+H] +.Exemplo de referência 742 [Fórmula química 814]
Figure img0829
MS: m/z = 556,15 [M+H]+.Exemplo de referência 743 [Fórmula química 815]
Figure img0830
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,59 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,43-5,53 (m, 1H), 5,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 3H), 7,26-7,38 (m, 3H). Exemplo de referência 744[Fórmula química 816]
Figure img0831
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,43 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,42-5,54 (m, 1H), 5,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,99 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,69 (d, J =10 7,1 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 1H), 7,03-7,14 (m, 3H), 7,31-7,42 (m, 3H).Exemplo de referência 745[Fórmula química 817]
Figure img0832
1H-NMR (CDCh) δ: 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (d. J = 6,4 Hz, 3H), 1,78 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,34 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,70-4,84 (m, 1H), 5,03 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,08-6,27 (m, 3H), 6,70-6,86 (m, 2H), 7,01-7,22 (m, 3H), 7,30- 7,42 (m, 3H).Exemplo de referência 746[Fórmula química 818]
Figure img0833
1H-NMR (CDCh) õ: 0,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,62 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,25-5,35 (m. 1H), 5,60 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80-6,88 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H).Exemplo de referência 747[Fórmula quimica 819]
Figure img0834
MS: m/z = 532,20 [M+H] +.Exemplo de referência 748 [Fórmula química 820]
Figure img0835
1H-NMR (CDCh) õ: 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 4,42 (d, 5 J = 13,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,46-5,57 (m, 1H), 5,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,77-6,89 (m, 2H), 7,04- 7,17 (m, 3H), 7,33-7,45 (m, 3H).Exemplo de referência 749[Fórmula química 821]
Figure img0836
10 MS: m/z = 536,05 [M+H] +.Exemplo de referência 750 [Fórmula química 822]
Figure img0837
1H-NMR (CDCh) δ: 0,96 (d, J = 7,4 Hz. 3H), 3,64 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,82-4,91 (m, 2H), 5,33-5,43 (m, 1H), 5,60 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5 6,71-6,83 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,27-7,39 (m. 3H).Exemplo de referência 751 [Fórmula química 823]
Figure img0838
MS: m/z = 557,20 [M+H]+. Exemplo de referência 752 [Fórmula química 824]
Figure img0839
1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,49 (s, 6H), 3,50 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,35-5,48 (m, 1H), 5,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,75- 6,86 (m, 2H), 7,02-7,15 (m, 5H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H).5 Exemplo de referência 753[Fórmula química 825]
Figure img0840
MS: m/z = 531,25 [M+H] +.Exemplo de referência 754 [Fórmula química 826]
Figure img0841
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,14 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 1H), 1,80 (d, J =14,8 Hz, 1H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,09 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,44-5,54 (m, 1H), 5,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H). Exemplo de referência 755 [Fórmula química 827]
Figure img0842
1H-NMR (CDCh) δ: 1,08 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,50 (s, 6H), 3,53 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,35-5,45 (m, 10 1H), 5,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,33-7,40 (m, 2H).Exemplo de referência 756[Fórmula química 828]
Figure img0843
1H-NMR (CDC|3) õ: 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,49-3,60 (m, IH), 4,50-4,61 (m,15 1H), 4,71 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,40-5,65 (m, 2H),5,75-5,82 (m, 2H), 6,03-6,16 (m, 1H), 6,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78-6,87 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H). Exemplo de referência 757 [Fórmula quimica 829]
Figure img0844
1H-NMR (CDCh) δ: 0,70 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,73 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,41-5,52 (m, 1H), 5,70 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,38 (s, 5 1H), 6,79-6,90 (m, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d. J= 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H).Exemplo de referência 758 [Fórmula química 830]
Figure img0845
1H-NMR (CDC|3) çj; 1,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,5110 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,27 (d. J = 13,2 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 13,2 Hz, 1H),5,35-5,48 (m, 1H), 5,93 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,70-6,83 (m, 2H), 7,00-7,16 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H).Exemplo de referência 759 [Fórmula química 831]
Figure img0846
Primeira etapa
O composto 759A (124 mg, 0,35 mmol) foi suspenso em diclorometano. 4,9-diidrobenzo[e]tieno[2,3-b]tiepin-ol (82 mg, 0,35 mmol) e ácido dicloroacético (87 pL, 1,05 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada 5 em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio- 10 metanol) para obter o composto 759B (180 mg, produção de 90 %).MS: m/z = 572,29 [M + H]+.
Segunda etapa
O composto 759B (108 mg, 0,18 mmol) foi suspenso em DMA, paraformaldeído (113 mg, 0,38 mmol) e BEMP (0,33 mL, 1,13 mmol), e a 15 mistura foi agitada durante 5 minutos sob resfriamento, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Depois disso, cloreto de tosila (72 mg, 0,38 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3 dias. Uma água de cloreto de amónia saturada foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto 759C (16 mg, produção de 15 %).MS: m/z = 584,25 [M + H]+
Terceira etapa
O composto 759C (16 mg, 0,03 mmol) foi suspenso em DMF.Cloreto de lítio (17 mg, 0,41 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90°C durante 7 horas. Uma solução de ácido hidroclórico aquosa a 1M foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada organic foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em 10 seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel de diol (clorofórmio-metanol) para obter o composto 759 (9 mg, 0,02 mmol).MS: m/z = 494,18 [M + H]+15 Exemplo de referência 760[Fórmula química 832]
Figure img0847
MS: m/z = 505,11 [M+H] +Exemplo de referência 761 [Fórmula química 833]
Figure img0848
MS: m/z = 507,09 [M+H]Exemplo de referência 762 [Fórmula química 834]
Figure img0849
MS: m/z = 556,18 [M+H] + 5 Exemplo de referência 763 [Fórmula química 835]
Figure img0850
MS: m/z = 540,12 [M+H] +Exemplo de referência 764 [Fórmula quimica 836]
Figure img0851
MS: m/z = 522,05 [M+H]+ [1219]Exemplo de referência 765 [Fórmula química 837]
Figure img0852
Primeira etapa
Composto 765A (722 mg, 2,43mmol) foi suspenso em DMF. Azetidinona de N-Boc (1,25 g, 7,30 mmol) e carbonato de césio (2,96 g, 12,16 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 30 minutos sob resfriamento, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois disso, 5-clorodibenzosuberano (1,67 g, 7,30 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Insolúveis foram separados por filtração, em seguida uma solução de ácido hidroclórico aquosa a 0,5M foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto 765B (176 mg, produção de 11 %).MS: m/z = 663,33 [M + H]+.
Segunda etapa
O composto 765B (176 mg, 0,27 mmol) foi suspenso em DMA. cloreto de lítio (113 mg, 2,66 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas, uma solução de ácido hidroclórico aquosa a 0,5M foi adicionado, e o sólido precipitado foi filtrado para obter o composto 765C (92 mg, 0,16 mmol).MS: m/z = 573,29 [M + H]+
Terceira etapa
Ao composto 765C (45 mg, 0,08 mmol) foi adicionado 4N de H- Cl/dioxano (0,68 mL, 2,75 mmol), e a mistura foi agitada durante 3 horas sob resfriamento. A solução reacional foi diluída com diisopropil éter, e o sólido gerado foi filtrado para obter o composto 765D (29 mg, 0,057 mmol).5 MS; m/z = 474,19 [M + H]+
Quarta etapa
O composto 765D (31 mg, 0,06 mmol) foi suspenso em diclorometano. 37 % de formaldeído (25 pL, 0,91 mmol), trietilamina (10 pL, 0,07 mmol), ácido acético (5 pL, 0,09 mmol), e NaBH(OAc)3 (25 mg, 0,12 mmol) 10 foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, em se- . 15 guida o resíduo foi solidificada com hexano para obter o composto 765 (15 mg, 0,03 mmol). MS: m/z = 487,25 [M + H]+Exemplo de referência 766
Figure img0853
MS; m/z = 461,23 [M + H]+Exemplo de referência 767 [Fórmula química 838]
Figure img0854
Primeira etapa
O composto 767A (87 mg, 0,37 mmol) foi suspenso em diclorometano. Cloreto de tionila (54 pL, 0,75 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Após concentração da solução reacional, o resíduo resultante foi solidificada com hexano para obter o composto 767B (48 mg, produção de 51 %).
Segunda etapa
O composto 767B (70 mg, 0,19 mmol) foi suspenso em DMF. O composto 12 (48 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (186 mg, 0,57 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Insolúveis foram separados por filtração, em seguida água foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter o composto 767C (32 mg, 0,06 mmol).MS: m/z = 583,16 [M + H]+
Terceira etapa
O composto 767C (31 mg, 0,05 mmol) foi suspenso em TH]+- metanol. Paládio sobre carbono a 10 % (15 mg) foi adicionado, e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas sob atmosfera de hidrogênio. Insolúveis foram separados por filtração, em seguida o filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel de diol (clorofórmio-metanol) para obter o composto 767 (6 mg. °.01 5 mmol). MS: m/z = 493,16 [M + H]+Exemplo de referência 768[Fórmula química 839]
Figure img0855
MS: m/z = 536,19 [M+H]+ Exemplo de referência 769 [Fórmula química 840]
Figure img0856
MS: m/z = 531,49 [M+H]+ Exemplo de referência 770 [Fórmula química 841]
Figure img0857
MS: m/z = 584,09 [M+H] +Exemplo de referência 771 [Fórmula química 842]
Figure img0858
MS: m/z = 586,07 [M+H] + Exemplo de referência 772 [Fórmula química 843]
Figure img0859
MS: m/z = 540,14 [M+H] Exemplo de referência 773 [Fórmula química 844]
Figure img0860
MS: m/z = 540,14 [M+H] + Reference exemplos 774 e 775 [Fórmula química 845]
Figure img0861
Primeira etapa
O composto 774A (111 mg, 0,20 mmol) foi suspenso em DMA. Paraformaldeído (11 mg, 0,39 mmol) e BEMP (0,34 mL, 1,17 mmol), e a mistura foram agitados em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois 5 disso, cloreto de tosila (74 mg, 0,39 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A cloreto de amónia saturado água foi adicionada, e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o composto 774B (16 mg, produção de 14 %).MS: m/z = 595,18 [M + H]+
Segunda etapa
O composto 774B (16 mg, 0,03 mmol) foi suspenso em DMA. Cloreto de lítio (11 mg, 0,27 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. Uma solução de ácido hidroclórico aquosa a 0,5M 15 foi adicionado, e o sólido gerado foi filtrado para obter o composto 774 (3 mg, 0,006 mmol).MS: m/z = 505,11 [M + H]+
Terceira etapa
O composto 774B (21 mg, 0,04 mmol) foi suspenso em metanol. Paládio sobre carbono a 10 % (15 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas sob atmosfera de hidrogênio. Insolúveis foram separados por filtração, em seguida o filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi suspenso em DMA. Cloreto de lítio (12 mg, 5 0,28 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas.Uma solução de ácido hidroclórico aquosa a 0,5M foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e 10 o resíduo resultante foi solidificada com diisopropil éter para obter o composto 775 (9 mg, 0,02 mmol).MS: m/z = 507,13 [M + H]+
Os seguintes EX-1 a EX-29 podem ser também sintetizados como os exemplos de referência, e são uma modalidade preferível do compos- .15 to origem.[Fórmula química 846]
Figure img0862
[Fórmula química 847]
Figure img0863
[Fórmula química 848]
Figure img0864
A seguir, os compostos de Exemplos 1 a 241 com relação á presente invenção são mostrados.Exemplo 1 [Fórmula quimica 849]
Figure img0865
Primeira etapa
A uma solução de diclorometano (1 ml) de composto 1-a (50 mg, 0,0900 mmol) e trietilamina (46 mg, 0,45 mmol) foram adicionados anidreto10 de ácido acético (28 mg, 0,27 mmol) e DMAP (11 mg, 0,0090 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas enquanto que a mesma temperatura foi mantida. A solução reacional foi diluída com diclorometano (10 ml), e em seguida água foi adicionada. A camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. Após os extratos combinados serem secados com sulfato de sódio, o solvente foi destilado, e o sólido resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 27 mg de composto de exemplo 1.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,18 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 5 14,7 Hz), 4,41 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,25 (1H, s),5,46-5,57 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89- 6,94 (2H, m), 7,06-7,21 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,78-7,82 (1H, m). Exemplo 2 [Fórmula quimica 850]
Figure img0866
1H-NMR (CDCh) δ:1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,58-3,62 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,70 (1H, brs), 4,82-4,91 (1H, m), 5,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,67-5,75 (1H, m), 6,02 (1H, brs), 6,86 (1H, brs), 7,00-7,08 (3H, m), 7,13-7,51 (4H, m), 7,55-7,63 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 7,5 15 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo 3 [Fórmula quimica 851]
Figure img0867
1H-NMR (CDCI3) õ:1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3H, d, J = 8,4 Hz), 1,45 20 (9H, s), 3,56-3,60 (1H, m), 4,33 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,79 (2H, brs), 5,15 (1H,brs), 5,68 (1H, brs), 5,90 (1H, brs), 6,84 (1H, brs), 6,94 (1H, brs), 7,05-7,06 (2H, m), 7,15-7,27 (3H, m), 7,33-7,43 (2H, m). Exemplo 4 [Fórmula química 852]
Figure img0868
MS: m/z = 566 [M+H]+, Rf: 0,56 (CHCI3:MeOH=9:1).5 Exemplo 5 [Fórmula química 853]
Figure img0869
MS: m/z = 566 [M+H]+, Rf: 0,52 (CHCI3:MeOH=9:1) . Exemplo 6[Fórmula química 854]
Figure img0870
MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0,56 (CHCI3:MeOH=9:1) .Exemplo 7 [Fórmula química 855]
Figure img0871
MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0,52 (CHCI3:MeOH=9:1) .Exemplo 8 [Fórmula química 856]
Figure img0872
MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0,56 (CHCI3:MeOH=9:1) .Exemplo 9 [Fórmula química 857]
Figure img0873
MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0,52 (CHCI3:MeOH=9:1). Exemplo 10 [Fórmula química 858]
Figure img0874
1H-NMR (CDCh) õ: 1,16 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,64 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,91 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,18 (1H, s), 5,49 (1H, m), 5,74 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,79 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,87 (1H, m), 6,97 (1H, dt, J = 2,6, 8,0 Hz), 7,08-7,18 (3H, m), 7,45 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz). MS: m/z = 627 [M+H]+.Rf: 0,53 (CHCI3:MeOH=9:1).Exemplo 11[Fórmula química 859]
Figure img0875
MS: m/z = 627 [M+H]+, Rf: 0,46 (CHCI3:MeOH=9:1). Exemplo 12 [Fórmula química 860]
Figure img0876
1H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,32 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,86 (2H, m), 4,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,17 (1H, s), 5,44 (1H, m), 5,50 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, m), 7,03-7,16 (3H, m), 7,20 15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (3H, m). MS: m/z = 613 [M+H]+.Rf: 0,5 (CHCI3:MeOH=9:1).Exemplo 13[Fórmula química 861]
Figure img0877
MS: m/z = 613 [M+H]+, Rf: 0,4 (CHCI3:MeOH=9:1) . Exemplo 14 [Fórmula química 862]
Figure img0878
MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0,56 (CHCI3:MeOH=9:1) .Exemplo 15 [Fórmula química 863]
Figure img0879
MS: m/z = 582 [M+H]+, Rf: 0,46 (CHCl3:MeOH=9:1) .Exemplo 16 [Fórmula química 864]
Figure img0880
MS: m/z = 562 [M+H]+, Rf: 0,53 (CHCI3:MeOH=9:1) .Exemplo 17[Fórmula química 865]
Figure img0881
MS: m/z = 562 [M+H]+, Rf: 0,46 (CHCI3:MeOH=9:1) . Exemplo 18 [Fórmula química 866]
Figure img0882
1H-NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,26 (1H, s), 5,28 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, m), 7,04-7,12 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz). MS: m/z = 564 [M+H]+ .Exemplo 19[Fórmula química 867]
Figure img0883
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 0,97-1,09 (9H, m), 1,68 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,27 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,59 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,33 (1H, s), 5,73 (2H, dd, J = 53,9, 10,8 Hz), 6,83-7,48 (9H, m). MS: m/z = 504 [M+H]+.Exemplo 20 [Fórmula química 868]
Figure img0884
1H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 3,61 (1H, d, J = 10 13,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,12 (1H, s),5,42-5,57 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (2H, s), 6,99-7,61 (7H, m). MS: m/z = 530 [M+H]+.Exemplo 21 [Fórmula química 869]
Figure img0885
Exemplo 22[Fórmula química 870]
Figure img0886
Exemplo 23[Fórmula química 871]
Figure img0887
1H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,12 (1H, s), 5,42-5,57 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (2H, s), 6,99-7,61 (7H, m). Exemplo 24 [Fórmula química 872]
Figure img0888
1H-NMR (CDCl,) õ: 1,34 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, S), 3,60 (IH, d, J =13,3 HZ),4,57(1H, d, J = 12,5 Hz), 4,97(1H, d, J = 12,5 Hz), 5,23 (IH, S),5,29(1H,m),5,66(1H,d,j= 13,1 Hz), 5,97(1H, d,j=7,9 Hz),6,87(2H,s),15 7,05-7,42 (8H, m)- Exemplo 25[Fórmula química 873]
Figure img0889
Exemplo 26[Fórmula quimica 874]
Figure img0890
Exemplo 27[Fórmula química 875]
Figure img0891
1H-NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,14 (1H, s), 10 5,51 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, t, J= 8,0 Hz), 6,84 (2H, m), 7,18-7,49 (6H, m). MS: m/z = 541 [M+H]+.Exemplo 28[Fórmula química 876]
Figure img0892
1H-NMR (cocb) õ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,41 (3H, d, J = 15,1 Hz), 3,62 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,06 (1H, s), 5,50 (1H, m), 5,58 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-7,39 (8H, m). Exemplo 29 [Fórmula química 877]
Figure img0893
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,16 (1H, s), 5,23-5,38 (1H, m), 5,59 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91- 10 7,38 (8H,m). Exemplo 30[Fórmula química 878]
Figure img0894
Exemplo 31 [Fórmula química 879]
Figure img0895
Exemplo 32[Fórmula química 880]
Figure img0896
Exemplo 33[Fórmula química 881]
Figure img0897
Exemplo 34[Fóormula quimica 882]
Figure img0898
Exemplo 35[Fórmula química 883]
Figure img0899
Exemplo 36[Fórmula quimica 884]
Figure img0900
Exemplo 37[Fórmula qu imica 885]
Figure img0901
Exemplo 38[Fórmula química 886]
Figure img0902
Exemplo 39[Fórmula química 887]
Figure img0903
1H-NMR (CDCI3) õ: 1,35 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,16 (1H, s), 5,23-5,38 (1H, m), 5,59 (1H. d, J = 13,6 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91- 7,38 (8H, m). Exemplo 40[Fórmula química 888]
Figure img0904
Exemplo 41[Fórmula química 889]
Figure img0905
Exemplo 42[Fórmula quimica 890]
Figure img0906
Exemplo 43[Fórmula quimica 891]
Figure img0907
Exemplo 44[Fórmuía química 892]
Figure img0908
Exemplo 45[Fórmula química 893]
Figure img0909
Exemplo 46 [Fórmula quimica 894]
Figure img0910
Exemplo 47[Fórmula química 895]
Figure img0911
Exemplo 48[Fórmula química 896]
Figure img0912
Exemplo 49[Fórmula química 897]
Figure img0913
Exemplo 50jFórmula química 898]
Figure img0914
MS: m/z = 548 [M+H]+.Exemplo 51[Fórmula química 899]
Figure img0915
Exemplo 52 [Fórmula química 900]
Figure img0916
Exemplo 53[Fórmula química 901]
Figure img0917
Exemplo 54[Fórmula química 902]
Figure img0918
Exemplo 55[Fórmula química 903]
Figure img0919
Exemplo 56[Fórmula química 904]
Figure img0920
Exemplo 57[Fórmula química 905]
Figure img0921
Exemplo 58[Fórmula química 906]
Figure img0922
Exemplo 595 [Fórmula química 907]
Figure img0923
Exemplo 60[Fórmula química 908]
Figure img0924
Exemplo 61 [Fórmula química 909]
Figure img0925
Exemplo 62 [Fórmula química 910]
Figure img0926
Exemplo 63[Fórmula química 911]
Figure img0927
Exemplo 64[Fórmula química 912]
Figure img0928
1H-NMR (DMSO-dε) δ: 1,07 (4H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,88 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 10 5,46 (1H, m), 5,51 (1H, s), 5,63 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,8 Hz),6,84-7,60 (9H, m). MS: m/z = 556 [M+H]+.Exemplo 65[Fórmula química 913]
Figure img0929
Exemplo 66 [Fórmula química 914]
Figure img0930
Exemplo 67[Fórmula quimica 915]
Figure img0931
MS: m/z = 614 [M+H]+Exemplo 68[Fórmula quimica 916]
Figure img0932
Exemplo 69[Fórmula química 917]
Figure img0933
Exemplo 70[Fórmula química 918]
Figure img0934
Exemplo 71[Fórmula quimica 919]
Figure img0935
Exemplo 72[Fórmula química 920]
Figure img0936
Exemplo 73[Fórmula quimica 921]
Figure img0937
Exemplo 74[Fórmula química 922]
Figure img0938
Exemplo 75[Fórmula química 923]
Figure img0939
Exemplo 76[Fórmula química 924]
Figure img0940
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 4,22 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,23 (1H, s).5 5,42 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85-7,29(7H, m). MS: m/z = 582 [M+H]+.Exemplo 77[Fórmula química 925]
Figure img0941
Exemplo 78[Fórmula química 926]
Figure img0942
Exemplo 79[Fórmula quimica 927]
Figure img0943
Exemplo 80[Fórmula química 928]
Figure img0944
Exemplo 81[Fórmula química 929]
Figure img0945
Exemplo 82[Fórmula química 930]
Figure img0946
Exempb 83[Fórmula química 931]
Figure img0947
MS: m/z = 609,90 [M+H] +.Exemplo 84[Fórmula química 932]
Figure img0948
MS: m/z = 609,90 [M+H] +.Exemplo 85[Fórmula química 933]
Figure img0949
MS: m/z = 555.20 [M+H] +Exemplo 86[Fórmula química 934]
Figure img0950
MS: m/z = 555,20 [M+H] +.Exemplo 87[Fórmula química 935]
Figure img0951
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (3H, d. J = 7,4 Hz), 2,42 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,96 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,20-5,34 (2H, 5 m), 5,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,76-7,41 (9H, m). MS: m/z = 530 [M+H]+.Exemplo 88[Fórmula química 936]
Figure img0952
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,92- 3,00 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12,2 Hz),5,22-5,30 (2H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,7 Hz), 6,00 (1H, d, 7,9 Hz), 6,90-7,39 (9H, m). MS: m/z = 558 [M+H]+. Exemplo 89[Fórmula química 937]
Figure img0953
1H-NMR (cDcb) i5: 1,26-1,35 (6H, m), 2,76 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,59 (IH, d, J= 13,2 Hz), 4,56 (IH, d, J = 12,6 Hz), 4,96 (IH, d, J = 12,8 Hz), 5,22-5,30(2H, m), 5,66 (IH, d, J = 13,4 Hz), 5,95 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,89-7,42 (9H, m). MS: m/z = 544 [M+H]+.Exemplo 90[Fórmula química 938]
Figure img0954
1H-NMR (CDCh) δ: 1,12 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,93- 3,02 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,12 (1H, s), 5,46-5,66 (2H, m), 5,93 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,89 (2H, brs), 7,06-7,28 (5H, m), 7,35-7,44 (2H, m). MS: m/z = 558 [M+H]+10 Exemplo 91 [Fórmula química 939]
Figure img0955
1H-NMR (CDCE,) õ: 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,77(2H,q,j=7,6Hz),3,60(1H,d,j=13,4Hz),4,45(1H,d,j=13,2Hz),4,90(1H,d,j = 13,3 Hz), 5,12(1H,s),5,44-5,66 (2H,m),5,95(1H,d,j=7,9 Hz),15 6,89 (2H, brs), 7,06-7,45 (7H, m). MS: m/z = 544 [M"H]".Exemplo 92[Fórmula quimica 940]
Figure img0956
1H-NMR (CDCh) δ: 1,09-1,14 (9H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,11 (1H, s), 5,46-5,65 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (2H, brs), 7,07-7,44 (7H, m). MS: m/z= 572 [M+H]+.Exemplo 93[Fórmula quimica 941]
Figure img0957
1H-NMR (CDCh) δ: 1,05-1,14 (6H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,12 (1H, s), 5,47-5,66 (2H, m), 5,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (2H, brs), 7,07-7,45 (7H, m). MS: m/z = 558 [M+H]+.Exemplo 94[Fórmula química 942]
Figure img0958
MS: m/z = 572 [M+H]+.Exemplo 95[Fórmula química 943]
Figure img0959
1H-NMR (DMSO-de) õ: 1,03 (3H, d, J = 8,0 Hz), 2,29 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 5 12,0 Hz), 4,53 (1H, d, 12,0 Hz), 5,13 (1H, d, 12,0 Hz), 5,47 (1H, m) , 5,66(1H, d, J = 12,0 Hz), 5,79 (1H, s), 5,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, 8,0 Hz), 6,91 (1H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (2H, m), 7,51 (1H, m) . MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2,10 min. Exemplo 96[Fórmula química 944]
Figure img0960
1H-NMR (DMSO-de) õ: 1,40 (3H, d, J = 8,0 Hz), 2,42 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,48 (1H, d, 12,0 Hz), 5,02 (2H, m) , 5,64 (1H, m), 5,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,05 (1H, s), 6,91 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,20-7,35 (5H, m) MS: m/z = 564 [M+H]+. RT=2,11 min.Exemplo 97[Fórmula química 945]
Figure img0961
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 0,94-1,02 (6H, m), 3,89 (1H, d, J = 13,42 Hz), 4,29 (1H, d, J = 13,57 Hz), 4,54 (1H, t, J = 6,79 Hz), 5,04 (1H, d, J = 13,42 Hz), 5,50 (2H, t, J = 51,02 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,78 Hz), 6,87-7,26 (5H, m), 7,42 (4H, dt, J = 21,66, 7,66 Hz), 7,64-7,68 (1H, m), 8,40-8,43 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J = 4,73, 1,68 Hz), 9,20 (1H, d, J = 1,68 Hz). MS: m/z = 539,00 [M+H]+.Exemplo 98[Fórmula química 946]
Figure img0962
A uma solução de DMF (1 ml) de ácido tetraidro-2H-piran-4- carboxílico (125 mg, 0,958 mmol) e trietilamina (194 mg, 1,92 mmol) foi adi- 15 cionado gota a gota cloroformiato de etila (94 mg, 0,862 mmol) em temperatura ambiente. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperaturadurante 5 minutos, o composto 98-a (50 mg, 0,0958 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 horas. A solução reacional foi diluída por a- cetato de etila (10 ml), e água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. O ex- 5 trato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila- diisopropil éter para obter 30 mg de composto de exemplo 98.
1H-NMR (CDCh) ó:1,18 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,98-2,13 (4H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,40-3,57 (2H, m), 3,95-4,14 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,45 (1H, 10 d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,16 (1H, s), 5,45-5,57 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (2H, brs), 7,09-7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,1 hz).Exemplo 99[Fórmula quimica 947]
Figure img0963
1H-NMR (CDCh) δ:1,16 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,98-2,14 (4H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,49-3,57 (3H, m), 4,03-4,09 (2H, m), 4,44 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,91 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,13 (1H, s), 5,44-5,54 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91-6,99 (3H, m), 7,07-7,22 (5H, m).Exemplo 10020 [Fórmula química 948]
Figure img0964
1H-NMR (CDCh) δ:1,16 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,01-2,13 (4H, m), 2,95-3,04 (1H, m), 3,49-3,57 (2H, m), 3,96-4,08 (3H, m), 4,41 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,94 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,26 (1H, s), 5,45-5,55 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91-6,93 (2H, m), 7,07-7,19 (3H, m), 7,38-7,39 (2H, 5 m), 7,79-7,82 (1H, m).Exemplo 101 [Fórmula química 949]
Figure img0965
1H-NMR (CDCI3) õ:1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,98-2,12 (4H, m), 2,94-3,04 (1H, m), 3,48-3,56 (2H, m), 4,04-4,07 (2H, m), 4,21 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,45 (1H, 10 d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,20 (1H, s), 5,37 (1H, d, J = 13,5Hz), 5,43-5,54 (1H, m), 5,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,77 (1H, brs), 6,82-6,86 (1H, m), 6,97-6,99 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,17-7,25 (3H, m).Exemplo 102[Fórmula química 950]
Figure img0966
1H-NMR (CDCh) δ:1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,50 (6H, s), 3,55-3,68 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,45-5,58 (1H, m), 5,61 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, brs), 7,07-7,11 (3H, m), 7,16-7,25 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 6,9 Hz). Exemplo 103[Fórmula química 951]
Figure img0967
1H-NMR (CDCI3) δ:1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,17 (2H, s), 3,32 (3H, s), 3,63- 3,66 (2H, m), 3,87-3,90 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,60 (2H, d, J = 2,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,15 (1H, s), 10 5,44-5,54 (1H, m),5,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89-6,90 (2H, m), 7,07- 7,14 (3H, m), 7,16-7,25 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 6,9 Hz).Exemplo 104[Fórmula química 952]
Figure img0968
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,09 (4H, m), 3,03 (1H, dm), 3,55 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,96 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,28 (1H, s), 5,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,94-7,34 (7H, m). MS: m/z = 652 [M+H]+.Exemplo 105[Fórmula química 953]
Figure img0969
De acordo com o método mostrado em Bioorganic & MedicinalChemistry Letters; English; 14; 12; 2004; 3231-3234, cloroformiato de etila (93 mg, 0,862 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (1 ml) de ácido 2-(terc-butildimetilsililóxi)acético (82 mg, 0,958 mmol) e trietilamina (194 mg, 1,92 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma15 temperatura durante 3 minutos. Composto 98-a (50 mg, 0,0958 mmol) foi adicionado à solução reacional, e a mistura foi novamente agitada durante 1 hora. A solução reacional foi diluída com acetato de etila (10 ml), e água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila uma vez. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi dissolvido em TH]+ (2 ml), a solução de TH]+ a 1 M (0,287 ml, 0,287 mmol) de TBAF foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. Água foi adicionada à solução reacional, seguida por extração com acetato de etila duas vezes. O extrato foi secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado, em seguida o sólido resultante foi lavado com acetato de etila-diisopropil éter para obter 30 mg de composto de exemplo 105.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,24 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,36 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,90-4,97 (2H, m), 5,14 (1H, s), 5,51-5,62 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,84- 6,90 (1H, m), 7,10-7,18 (3H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H,d, J = 6,9 Hz). Exemplo 106[Fórmula química 954]
Figure img0970
Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilaamino)propanoico (301 mg, 1,59 mmol) foi dissolvido em TH]+ (2 ml), N-metilmorfolina (0,175 ml, 1,59 mmol) e cloroformiato de isobutila (0,209 ml, 1,59 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A solução de diclorometano (1 ml) de 106-a (69,0 mg, 0,159 mmol) sintetizado de acordo com o exemplo foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). O produto resultante foi solidificado adicionando diclorometano-diisopropil éter-dietil éter para obter 40 mg de composto de exemplo 106 como um sólido branco.Exemplo 107[Fórmula química 955]
Figure img0971
Primeira etapa
A uma solução de metanol (80 mL) de 2,2-dimetil-1,3-dioxolano- 4-carboxilato de (R)-metila (107-a, 11,22 g, 70,1 mmol) foi adicionado mo- noidrato de hidróxido de sódio (2,94 g, 70,1 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao resíduo resultante foi adicionado ácido hidroclórico a 2 N (35 mL) sob resfriamento, e a mistura foi extraída com clorometano (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), e secada com sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 107-b foi usado em uma próxima reação sem purificação.
Segunda etapa
A uma solução de diclorometano (2 mL) de composto 98-a (41,7 mg, 0,285 mmol), trietilamina (0,106 mL, 0,765 mmol) e 4- dimetilammopiridina (5,7 mg, 0,047 mmol) foi adicionado anidreto de 2-metil- 6-nitrobenzoico (100 mg, 0,290 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Composto 5C (51,7 mg, 0,099 mmol) foi adicionado à solução reacional, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. À solução reacional foi adicionada água (2 mL), em seguida a mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n- hexano = 60 % -> 100 %) para obter o composto de exemplo 107 (40,4 mg, 63 %) como um sólido branco. MS: m/z = 650,35 [M + H]+.Exemplo 108[Fórmula quimica 956]
Figure img0972
Primeira etapa
A uma solução de diclorometano (1 mL) de composto 98-a (50,0 mg, 0,096 mmol), trietilamina (0,0660 mL, 0,476 mmol) e N-metilimidazol (0,0038 mL, 0,048 mmol) foi adicionado cloreto de 3-metoxipropionila (33,0 mg, 0,269 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 16 horas. À solução reacional foram adicionados água (1 mL) e ácido hidroclórico (2 M, 1 mL), a mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n-hexano = 60 % ->100 %), e o produto resultante foi convertido em um pó com acetato de etila-isopropil éter para obter o composto de exemplo 108 (47,0 mg, 81 %) como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,43 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (1H, s), 5,52 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (2H, m), 7,10-7,23 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz).MS: m/z = 608,20 [M]+.Exemplo 109[Fórmula química 957]
Figure img0973
De acordo com o exemplo 108, o composto de exemplo 109 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,74 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,15 (1H, s), 5,50 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, m), 7,10-7,23 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz).MS: m/z = 636,15 [M]+.Exemplo 110[Fórmula química 958]
Figure img0974
De acordo com o exemplo 108, o composto de exemplo 110 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCb) õ: 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,22 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,15 (1H, s), 5,54 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82-6,94 (2H, m), 7,09-7,23 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz).MS: m/z = 622,15 [M]+.Exemplo 111[Fórmula química 959]
Figure img0975
Uma solução de diclorometano (1,0 mL) de composto 98-a (50 mg, 0,10 mmol) foi gelada, trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol) e cloreto de 2- metoxiacetila (11 mg, 0,11 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1 hora sob resfriamento, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois disso, à solução reacional foi adicionado acetato de etila, a mistura foi lavada com água, e sulfeto de sódio foi adicionado para secá-la. O solvente foi destilado, e um sólido do óleo resultante foi precipitado usando acetato de etila para obter 31 mg de composto de exemplo 111 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCb) δ: 1,19 (3H, d, 7,1 Hz), 3,59 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,41-4,54 (3H, m), 4,93 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,16 (1H, s), 5,46-5,63 (2H, m), 5,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (2H, brs), 7,09-7,24 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,4 Hz).MS: m/z = 594 [M + H]+.Exemplo 112[Fórmula química 960]
Figure img0976
Primeira etapa
Uma solução de acetonitrila (2 ml) de composto 106-a (100 mg, 0,231 mmol), pivalato de clorometila (482 mg, 3,20 mmol) e iodeto de sódio 5 (480 mg, 3,20 mmol) foi agitada a 80°C durante 6 horas. Após resfriada para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos prímei- 10 ramente com acetato de etila e, em seguida, com acetato de etila-metanol (7 : 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 35 mg de composto de exemplo 112 como um sólido.
1H-NMR (CDCI3) Õ: 1,06 (3H, d, J = 16,2 Hz), 10,9 (3H, d, J = 9,3 Hz), 1,26 (9H, s), 3,58 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,73^,82 (1H, 15 m), 4,77 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,10 (1H, s), 5,68 (2H, d, J = 13,2 Hz), 5,88-5,93 (3H, m), 6,86-6,88 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,15-7,27 (3H, m), 7,32- 7,42 (2H, m).Exemplo 113[Fórmula química 961]
Figure img0977
A uma suspensão aquosa (0,5 mL) de composto 113-a (50 mg, 0,10 mmol) e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) foram adicionados sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (33 mg, 0,10 mmol) e diclorometano (1,0 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução reacional foi adicionada uma solução de diclorometano (1,0 ml) de acetato de iodometila (56 mg, 0,19 mmol), e a mistura foi novamente agitada durante 2 horas. Depois disso, à solução reacional foi adicionada água, a camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. Os extratos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa e salmoura, e em seguida sulfeto de sódio foi adicionado para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (94 : 6, v/v). uma fração objetiva foi concentrada, e solidificada adicionando diisopropil éter para obter 41 mg de composto de exemplo 113 como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-d6) õ: 0,98 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,02 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,48 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,05 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,42-5,49 (1H, m), 5,61 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,66-5,77 (3H, m). 5,87 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,86- 6,95 (2H, m), 7,16-7,20 (3H, m), 7,45-7,52 (3H, m).MS: m/z = 594 [M + H]+.
De acordo com o exemplo 113, os seguintes compostos foram sintetizados pelo mesmo procedimento.Exemplo 114 [Fórmula química 962]
Figure img0978
1H-NMR (CDCh) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (3H, s), 7,58 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,30 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,75-4,83 (1H, m), 4,77 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,12 (1H, s), 5,69 (d, J = 13,5 Hz), 5,82-5,92 5 (3H, m), 6,84-6,91 (2H, m), 7,04-7,08 (2H, m), 7,20-7,28 (3H, m), 7,32-7,42 (2H, m).Exemplo 115 [Fórmula química 963]
Figure img0979
1H-NMR (CDCh) δ: 1,17 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,12 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 10 14,7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,23 (1H, s),5,57 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz), 6,91 (1H, dt, J = 1,7, 6,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,4, 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,6-7,42 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 2,1, 6,8 Hz).15 MS: m/z = 628 [M+H]+.Exemplo 116[Fórmula química 964]
Figure img0980
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,15 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,24 (1H, s), 5,45 (1H, dd, J = 13,8, 1,9 Hz), 5,53-5,63 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5 5,95 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,01 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84-7,34 (7H, m).MS: m/z = 612 [M+H]+.Exemplo 117[Fórmula química 965]
Figure img0981
1H-NMR (CDCh) δ: 1,17 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,10 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 10 13,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,13 (1H, s),5,33 (1H, dd, J = 13,6, 2,2 Hz), 5,55 (1H, m), 5,84-5,94 (3H, m), 6,81-7,25 (8H, m).Exemplo 118[Fórmula química 966]
Figure img0982
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,11 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,10 (1H, s), 5,55 (1H, m), 5,67 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,85-5,94 (3H, m), 6,81-7,26 (8H, m). MS: m/z = 578 [M+H]+. Exemplo 119[Fórmula química 967]
Figure img0983
MS: m/z = 592 [M+H]+.Exemplo 120[Fórmula química 968]
Figure img0984
1H-NMR (CDCI3) õ: 1,13 (3H, d, 6,1 Hz), 2,10 (3H, s), 3,60 (1H, d, 13,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,07 (1H, s), 5,48-5,64 (2H, m), 5,85-5,97 (3H, m), 6,80-6,89 (2H, m), 7,05-7,44 (7H, m). MS: m/z = 560 [M+H]+.Exemplo 121[Fórmula química 969]
Figure img0985
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, 7,3 Hz), 2,10 (3H,s), 4,31 (1H, d, 13,9 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,12 (1H, s), 5,50-5,62 (2H, m), 5,84-5,94 (3H, m), 6,80-6,91 (2H, m), 7,07-7,22 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz).MS: m/z = 594 [M+H]+. Exemplo 122[Fórmula quimica 970]
Figure img0986
A uma suspensão aquosa (1,0 mL) de composto 122-a (50 mg, 0,10 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 0,22 mmol) foram adicionados 15 sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (34 mg, 0,10 mmol) e diclorometano (0,5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução reacional foi adicionada uma solução de diclorometano (0,5 ml) de carbonato de 2-metoxietila de iodometila (57 mg, 0,22 mmol), e a mistura foi novamente agitada durante 2 horas. Depois disso, à solução reacional foi adicionada água, a camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. Os extratos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa e salmoura, e em seguida sulfeto de sódio foi adicionado para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (94 : 6, v/v). Uma fração objetiva foi concentrada, e lavada usando hexano-dietil éter para obter 39 mg de composto de exemplo 122 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,38 (3H, s), 3,58-3,69 (3H, m), 4,28-4,44 (3H, m), 4,87 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,09 (1H, s), 5,51-5,66 (2H, m), 5,90-5,96 (3H, m), 6,84-7,44 (9H, m).MS: m/z = 620 [M + H]+.Exemplo 123[Fórmula química 971]
Figure img0987
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 123 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,39 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,68-3,71 (2H, m), 4,39 (2H, dt, J = 7,22, 2,14 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,92 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,23-5,36 (2H, m), 5,67 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,83-7,41 (9H, m).MS: m/z = 620 [M + H]+.Exemplo 124 [Fórmula quimica 972]
Figure img0988
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 124 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,60 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,75 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,33-4,42 (3H, m), 4,57 (2H, s), 4,85 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,07 (1H, s), 5,46-5,64 (2H, m), 5,90-5,96 (3H, m), 6,82-6,88 (2H, m), 7,06- 7,43 (12H, m).MS: m/z = 696 [M + H]+.Exemplo 125 [Fórmula química 973]
Figure img0989
De acordo com o exemplo 122, 0 composto de exemplo 125 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,83 (3H, s), 4,42 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,08 (1H, s), 5,48-5,65 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,94 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,79-6,85 (2H, m), 7,05-7,44 (7H, m), MS: m/z = 576 [M + H]+.Exemplo 126 [Fórmula química 974]
Figure img0990
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 126 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, d, 6,0 Hz), 3,36 (3H, s), 3,52-3,79 (7H, m), 4,31-4,44 (3H, m), 4,87 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,09 (1H, s), 5,50-5,73 (2H, m), 5,89-5,98 (3H, m), 6,81-6,88 (2H, m), 7,05-7,45 (7H, m).MS: m/z = 664 [M + H]+.Exemplo 127[Fórmula química 975]
Figure img0991
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 127 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, d, 7,2 Hz), 3,37 (1H, s), 3,62-3,69 (2H, m), 4,29-4,43 (4H, m), 4,88 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,14 (1H, s), 5,50-5,63 (2H, m), 5,90-5,96 (3H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 7,05-7,24 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz).MS: m/z = 654 [M + H]+.Exemplo 128[Fórmula quimica 976]
Figure img0992
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 128 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, d, 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,12 (1H, s), 5,49- 5,61 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,93-5,97 (2H, m), 6,77-6,89 (2H, m), 7,09-7,24 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz).MS: m/z = 610 [M + H]+.Exemplo 129[Fórmula química 977]
Figure img0993
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 129 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, d, 7,3 Hz), 3,77 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,60-4,70 (2H, m), 4,85-4,93 (2H, m), 5,31 (1H, s), 5,56-5,66 (2H, m), 5,93-6,01 (3H, m), 6,86-6,92 (2H, m), 7,08-7,51 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz).MS: m/z = 668 [M + H]+.Exemplo 130[Fórrnula química 978]
Figure img0994
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 130 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,16-1,37 (3H, m), 2,77-2,87 (1H, m), 3,04-3,15 (1H, m), 3,41-3,53 (1H, m), 3,83-3,89 (3H, m), 4,24-4,42 (2H, m), 4.70^,82 (1H, m), 5,02-5,45 (2H, m), 5,82-5,99 (3H, m), 6,72-7,35 (9H, m).MS: m/z = 558 [M + H]+.Exemplo 131[Fórmula química 979]
Figure img0995
De acordo com 0 exemplo 122, o composto de exemplo 131 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, d, 7,2 Hz), 3,65 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,83 (3H,s), 4,41 (1H, d, 13,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,17 (1H, s), 5,47- 5,57 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,95-6,00 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,83-6,99 (3H, m), 7,01-7,20 (3H, m).MS: m/z = 612 [M + H]+.Exemplo 132[Fórmula química 980]
Figure img0996
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 132 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.'H-NMR (CDCh) õ: 1,12 (3H, d, 7,2 Hz), 3,62 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,83 (3H,s), 4,40 (1H, d, 12,9 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5,06 (1H, s), 5,48- 5,62 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,08-7,43 (6H, m).MS: m/z = 610 [M + H]+.Exemplo 133[Fórmula quimica 981]
Figure img0997
De acordo com o exemplo 122, 0 composto de exemplo 133 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) õ: 1,11 (3H, d, 7,1 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,84 (3H,s), 4,43 (1H, d, 13,5 Hz), 4,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,16 (1H, s), 5,47- 5,64 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,95-5,99 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,11-7,49 (8H, m).MS: m/z = 644 [M + H]+.Exemplo 134[Fórmula química 982]
Figure img0998
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 134 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) õ: 1,19-1,35 (3H, m), 2,77-2,89 (1H, m), 3,04-3,14 (1H, m), 5 3,37-3,51 (1H, m), 3,83-3,89 (3H, m), 4,27-4,41 (2H, m), 4,71-4,82 (1H, m),5,03-5,52 (2H, m), 5,89-6,00 (3H, m), 6,68-7,19 (7H, m).MS: m/z = 594 [M + H]+.Exemplo 135 [Fórmula química 983]
Figure img0999
De acordo com 0 exemplo 122, o composto de exemplo 135 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,18 (3H, d, 7,4 Hz), 3,83 (3H,s), 4,37-4,43 (2H, m), 4,89 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,19 (1H, s), 5,49-5,64 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,5 Hz), 15 5,95-6,00 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,07-7,25 (4H, m), 7,54 (1H, d, J= 7,0 Hz).MS: m/z = 628 [M + H]+.Exemplo 136[Fórmula química 984]
Figure img1000
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 136 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) õ: 1,13 (3H, d, 7,0 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,83 (3H,s), 4,40 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,08 (1H, s), 5,49-5,65 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,95-6,02 (2H, m), 6,53-6,60 (1H, m), 6,79-6,84 (2H, m), 7,14-7,43 (5H, m)MS: m/z = 594 [M + H]+.Exemplo 137[Fórmula química 985]
Figure img1001
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 137 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,08 (3H, d, 7,2 Hz), 3,38 (3H, s), 3,60-3,68 (3H, m), 4,28-4,39 (3H, m), 4,85 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,48-5,57 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,87-5,98 (4H, m), 6,87-6,96 (2H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 7,25- 7,34 (3H, m).MS: m/z = 654 [M + H]+.Exemplo 138[Fórmula química 986]
Figure img1002
De acordo com o exemplo 122, o composto de exemplo 138 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.5 1H-NMR (CDCh) õ: 1,18 (3H, d, 7,4 Hz), 1,81 (2H, brs), 2,02 (2H, brs), 3,54- 3,62 (2H, m), 3,91-3,99 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,42 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,86-4,92 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,45-5,61 (2H, m), 5,90-5,95 (3H, m), 6,71-6,87 (2H, m), 7,03-7,25 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 6,9 Hz).MS: m/z = 680 [M + H]+.10 Exemplo 139[Fórmula química 987]
Figure img1003
De acordo com 0 exemplo 122, 0 composto de exemplo 139 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.15 MS: m/z = 720 [M + H]+.Exemplo 140[Fórmula química 988]
Figure img1004
Composto de exemplo 140 foi obtido como um subproduto de exemplo 139.MS: m/z = 606 [M + H]+. Exemplo 141[Fórmula química 989]
Figure img1005
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,2Hz), 3,84 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 14,7Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,23 (1H, s) , 5,55 (1H, m), 5,8-6,0 (4H, m), 6,7-7,0 (2H, m), 7,0-7,3 (3H, m), 7,3-7,5 (2H, 10 m), 7,81 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 2,7 Hz)MS: m/z = 644 [M+H]+.Exemplo 142[Fórmula química 990]
Figure img1006
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,5Hz), 3,85 (3H, s), 4,24 (1H, d, J = 13,8Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,23 (1H, s), 5,43 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,54 (1H, m), 5,8-6,1 (3H, m), 6,7-7,1 (3H, m), 7,1-5 7,4 (4H, m)MS: m/z = 628 [M+H]+.Exemplo 143[Fórmula química 991]
Figure img1007
1H-NMR (CDCh) δ: 1,17 (3H, d, J = 7,5Hz), 2,25 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,21 10 (1H, d, J = 13,8Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,5Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,17(1H, s), 5,37 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,53 (1H, m), 5,8-6,0 (3H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m) , 7,1-7,3 (3H, m) MS: m/z = 608 [M+H]+.Exemplo 14415 [Fórmula química 992]
Figure img1008
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,9Hz), 3,84 (3H, s), 4,12 (1H, d, J = 13,8Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,14 (1H, s), 5,34 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,54 (1H, m), 5,8-6,0 (3H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9- 7,1 (3H, m) , 7,1-7,3 (3H, m) MS: m/z = 594 [M+H]+.Exemplo 145 [Fórmula química 993]
Figure img1009
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,5Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5Hz), 3,84 (3H, s), 4,42 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,10 (1H, s), 5,53 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,8-6,0 (3H, m), 6,7-7,0 (3H, m), 7,0-7,3 (5H, m)MS: m/z = 594 [M+H]+.Exemplo 146[Fórmula química 994]
Figure img1010
1H-NMR (CDCh) δ: 1,08 (3H, d, J = 7,2Hz), 3,63 (1H, d, J = 12,6Hz), 3,83 (3H, s), 4,39 (1H, d, J = 13,2Hz), 4,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,23 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,8-6,0 (4H, m), 6,8-7,0 (2H, m), 7,0-7,2 (3H, m) , 7,2-7,4 (3H, m)5 MS: m/z = 610 [M+H]+.Exemplo 147[Fórmula química 995]
Figure img1011
1H-NMR (CDCh) õ: 1,13 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,65 (1H, m), 4,29 (3H, m), 4,42 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,5 Hz), 10 5,13 (1H, s), 5,58 (2H, m), 5,92 (3H, m), 6,82 (2H, m), 7,00 - 7,26 (5H, m),7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz).MS: m/z = 624,15 [M]+.Exemplo 148[Fórmula química 996]
Figure img1012
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,34 (3H, t, J = 6,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 6,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,96 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,54 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,85 (2H, m), 7,06 - 7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 6,8 Hz).MS: m/z = 638,15 [M]+.Exemplo 149[Fórmula química 997]
Figure img1013
MS: m/z = 628,35 [M]+. Exemplo 150 [Fórmula química 998]
Figure img1014
MS: m/z = 594,15 [M]+. Exemplo 151 [Fórmula química 999]
Figure img1015
De acordo com o exemplo 122, o composto 151-a foi sintetizado pelo mesmo procedimento.
A uma solução de acetato de etila (2,0 mL) de composto 151-a (67 mg, 0,093 mmol) foi adicionada uma solução de acetato de etila de HCI a 4 N (2,0 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, à solução reacional foram adicionados acetato de etila e água, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. Aos extratos combinados foi adicionado sulfeto de sódio, e a mistura foi secada, em seguida o solvente foi destilado . Ao óleo resultante foi adicionado diisopropil éter, e o sólido precipitado foi filtrado para obter 12 mg de composto de exemplo 151 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,24 (3H, d, 6,8 Hz), 2,80 (2H, brs), 4,31 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,40-4,51 (3H, m), 4,86 (2H, m), 4,86 (1H, d, 13,1 Hz), 5,21 (1H, s), 5,53-5,62 (2H, m), 5,83-5,93 (3H, m), 6,75-6,86 (2H, m), 7,09-7,25 (5H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,0 Hz).MS: m/z = 668 [M + H]+.Exemplo 152[Fórmula química 1000]
Figure img1016
Composto 98-a (43 mg, 0,29 mmol) e óxido de prata (I) (44 mg, 0,10 mmol) foram adicionados a uma solução de acetonitrila (1,5 mL) de carbonato de metila de 1-cloroetila (166 mg, 0,96 mmol), e a mistura foi agi- 5 tada a 50°C durante 4 horas, e em seguida deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, a solução reacional foi filtrada com celita, o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (95 : 5, v/v). uma fração objetiva foi concentrada, e lavada usando hexano-diisopropil éter para obter 54 mg de composto de exemplo 152 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,14-1,16 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,66-3,83 (3H, m), 4,27-4,43 (2H, m), 4,82-4,91 (1H, m), 5,10-5,12 (1H, m), 5,54-5,62 (2H, m), 5,89-5,93 (1H, m), 6,52-6,56 (1H, m), 6,75-6,98 (2H, m), 7,07-7,21 (5H, m), 15 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz).MS: m/z = 624 [M + H]+. Exemplo 153[Fórmula química 1001]
Figure img1017
De acordo com o exemplo 152, o composto de exemplo 153 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,14-1,16 (3H, m), 1,21-1,41 (3H, m), 1,84 (3H, d, J = 5,1 Hz), 4,02-4,43 (4H, m), 4,83^,89 (1H, m), 5,09-5,11 (1H, m), 5,54-5,61 (2H, m), 5,88-5,92 (1H, m), 6,48-6,55 (1H, m), 6,75-7,21 (7H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,2 Hz).MS: m/z = 638 [M + H]+.Exemplo 154[Fórmula química 1002]
Figure img1018
De acordo com 0 exemplo 152, 0 composto de exemplo 154 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,43 (9H, m), 1,83 (3H, d, J = 5,3 Hz), 4,27-4,43 (2H, m), 4,67-4,90 (2H, m), 5,08-5,12 (1H, m), 5,54-5,60 (2H, m), 5,86-5,91 (1H, m), 6,43-6,57 (1H, m), 6,71-7,20 (7H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz).MS: m/z = 652 [M + H]+.Exemplo 155[Fórmula química 1003]
Figure img1019
De acordo com o exemplo 152, o composto de exemplo 155 foisintetizado pelo mesmo procedimento.'H-NMR (CDCh) δ: 1,12-1,15 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,66-3,84 (3H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 4,82-4,92 (1H, m), 5,12-5,14 (1H, m), 5,28-5,32 (1H, m), 5,52-5,60 (1H, m), 5,89-5,93 (1H, m), 6,51-6,55 (1H, m), 6,77-7,24 (8H, m).MS: m/z = 608 [M + H]+.Exemplo 156[Fórmula química 1004]
Figure img1020
De acordo com o exemplo 152, o composto de exemplo 156 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,10-1,14 (3H, m), 1,82-1,84 (3H, m), 3,65-3,83 (3H, m), 4,17-4,23 (1H, m), 4,36-4,42 (1H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 5,17-5,19 (1H, m), 5,35-5,58 (2H, m), 5,92-5,96 (1H, m), 6,49-6,53 (1H, m), 6,71-7,14 (4H, m), 7,21-7,29 (3H, m).MS: m/z = 642 [M + H]+.Exemplo 157 [Fórmula química 1005]
Figure img1021
De acordo com o exemplo 152, o composto de exemplo 157 foisintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,12-1,15 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,51-3,55 (1H, m), 3,66-3,83 (3H, m), 4,37-4,43 (1H, m), 4,81-4,89 (1H, m), 5,07-5,09 (1H, m), 5,53-5,68 (2H, m), 5,88-5,91 (1H, m), 6,51-6,56 (1H, m), 6,76-7,00 (3H, m), 5 7,06-7,18 (5H, m).MS: m/z = 608 [M + H]+.Exemplo 158[Fórmula química 1006]
Figure img1022
De acordo com 0 exemplo 152, o composto de exemplo 158 foisintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,14 (3H, m), 1,81-1,84 (3H, m), 2,24-2,25 (3H, m), 3,65-3,83 (3H, m), 4,17-4,23 (1H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 4,82^,90 (1H, m), 5,14-5,16 (1H, m), 5,31-5,38 (1H, m), 5,51-5,60 (1H, m), 5,86-5,90 (1H, m), 15 6,51-6,56 (1H, m), 6,65-7,23 (7H, m).MS: m/z = 622 [M + H]+.Exemplo 159[Fórmula química 1007]
Figure img1023
De acordo com o exemplo 152, o composto de exemplo 159 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,10-1,16 (3H, m), 1,63-2,02 (7H, m), 3,44-4,04 (4H, m), 4,27-4,44 (2H, m), 4,62-4,90 (2H, m), 5,05-5,13 (1H, m), 5,49-5,61 (2H, m), 5,87-5,91 (1H, m), 6,44-6,58 (1H, m), 6,78-7,26 (7H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz).MS: m/z = 694 [M + H]+.Exemplo 160[Fórmula química 1008]
Figure img1024
De acordo com o exemplo 152, o composto de exemplo 160 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,12-1,15 (3H, m), 1,82-1,85 (3H, m), 3,66-3,84 (3H, m), 3,94-4,00 (1H, m), 4,33-4,39 (1H, m), 4,84-4,92 (1H, m), 5,20-5,21 (1H, m). 5,52-5,62 (1H, m), 5,80-5,93 (2H, m), 6,51-6,56 (1H, m), 6,71-7,14 (5H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,78-7,81 (1H, m).MS: m/z = 658 [M + H]+.Exemplo 161[Fórmula química 1009]
Figure img1025
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05 (6H, m), 1,19-1,27 (3H, m), 1,34-1,45 (3H, m), 1,82- 1,87 (3H, m), 2,80 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 13,8 Hz), 4,02-3,14 (1H, m), 3,43-3,52 (1H, m), 4,15-4,21 (1H, m), 4,25-4,38 (1H, m), 4,59-4,77 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,76-5,81 (1H, m), 6,45-6,51 (1H, m), 6,64-6,67 (1H, m), 6,79 (0,5H, d, J = 7,5 Hz), 6,90-7,35 (6,5H, m). Exemplo 162[Fórmula química 1010]
Figure img1026
De acordo com o exemplo 152, o composto de exemplo 162 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.10 1H-NMR (CDCh) δ: 1,10 (3H, d, 7,3 Hz), 1,84 (3H, d, 5,2 Hz), 3,60 (1H, d, 13,5 Hz), 3,65 (3H, s), 4,41 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,87 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,06 (1H, s), 5,52-5,62 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, q, J = 5,3), 6,76-6,84 (2H, m), 7,06-7,43 (7H, m).MS: m/z = 590 [M + H]+. Exemplo 163[Fórmula química 1011]
Figure img1027
De acordo com 0 exemplo 122, o composto 163-a foi sintetizado pelo mesmo procedimento.A uma solução de acetonitrila (1,0 mL) de composto 163-a (70 mg, 0,10 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 0,22 mmol) foram adicionados 2-morfolinoetanamina (31 mg, 0,24 mmol), DMAP (13 mg, 0,10 mmol) e trietilamina (0,042 ml, 0,30 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, à solução reacional foi adicionada água, a camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. Os extratos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa e salmoura, e em seguida sulfeto de sódio foi adicionado para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (94 : 6, v/v). Uma fração objetiva foi concentrada, e lavada usando diisopropil éter para obter 26 mg de composto de e- xemplo 163 como um sólido branco amarelado.MS: m/z = 674 [M + H]+.Exemplo 164[Fórmula química 1012]
Figure img1028
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 164 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, d, 7,0 Hz), 1,33-1,36 (6H, m), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,85-4,99 (2H, m), 5,08 (1H, s), 5,49-5,64 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,93-5,97 (2H, m), 6,82-6,88 (2H, m), 7,05- 7,44 (7H, m).MS: m/z = 604 [M + H]+.Exemplo 165 [Fórmula química 1013]
Figure img1029
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 165 foi sintetizado pelo mesmo procedimento. MS: m/z = 675 [M + H]+.Exemplo 166[Fórmula química 1014
Figure img1030
]
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 166 foi 10 sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,12 (3H, d, 7,3 Hz), 2,78 (3H, d, J = 5,0), 3,60 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,78 (1H, brs), 4,87 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,09 (1H, s), 5,54-5,64 (2H, m), 5,84-5,94 (3H, m), 6,83-6,89 (2H, m), 7,07-7,44 (7H, m). MS: m/z = 575 [M + H]+.Exemplo 167[Fórmula química 1015]
Figure img1031
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 167 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.MS: m/z = 675 [M + H]+. Exemplo 168[Fórmula química 1016]
Figure img1032
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 168 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.10 1H-NMR (CDCh) δ: 1,12 (3H, d, 7,4 Hz), 3,35-3,38 (5H, m), 3,46 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,60 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,1), 4,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,09-5,16 (2H, m), 5,87-5,94 (3H, m), 6,81-6,89 (2H, m), 7,05-7,45 (7H, m).MS: m/z = 619 [M + H]+. Exemplo 169[Fórmula química 1017]
Figure img1033
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 169 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.MS: m/z = 673 [M + H]+. Exemplo 170[Fórmula química 1018]
Figure img1034
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 170 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.10 1H-NMR (CDCh) δ: 1,12 (3H, d, 7,3 Hz), 3,48-3,77 (9H, m), 4,42 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,4), 5,07 (1H, s), 5,49-5,63 (2H, m), 5,91-5,94 (3H, m), 6,84-6,86 (2H, m), 7,06-7,45 (7H, m).MS: m/z = 631 [M + H]+.Exemplo 171 [Fórmula química 1019]
Figure img1035
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 171 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, d, 7,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,72 (2H, brs), 4,89 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,14 (1H, s), 5,55- 5,62 (2H, m), 5,87 (2H, s), 5,94 (1H, d. J = 7,8 Hz), 6,81-6,89 (2H, m), 7,07- 7,21 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 7.1 Hz).MS: m/z = 595 [M + H]+.Exemplo 172 jFórmula química 1020]
Figure img1036
De acordo com 0 exemplo 163, 0 composto de exemplo 172 foi sintetizado pelo mesmo procedimento1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, d, 7,8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,13 (1H, s), 5,52-5,61 (2H, m), 5,85-5,96 (3H, m), 6,83-6,88 (2H, m), 7,07-7,22 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,0 Hz).MS: m/z = 623 [M + H]+.Exemplo 173[Fórmula química 1021]
Figure img1037
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 173 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,33 (3H, d, 7,4 Hz), 3,37-3,62 (8H, m), 4,52 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,23-5,30 (3H, m), 5,65 (1H, d, 13,0 Hz), 5,80-5,95 (3H, m), 6,84-6,91 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,18-7,41 (5H, m). MS: m/z = 619 [M + H]+.Exemplo 174[Fórmula química 1022]
Figure img1038
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 174 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,38 (3H, d, 7,2 Hz), 2,92 (1H, d, 4,5 Hz), 3,10 (1H, d, 4,5 Hz), 3,45 (2H, brs), 4,34 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,52-4,57 (2H, m), 4,90 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,10 (1H, brs), 5,52-5,60 (3H, m), 5,75 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,02 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,85-6,96 (3H, m), 7,07-7,28 (3H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,4 Hz).MS: m/z = 667 [M + H]+.Exemplo 175[Fórmula química 1023]
Figure img1039
De acordo com o exemplo 163, o composto de exemplo 175 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,16 (3H, d, 7,3 Hz), 2,01 (3H, s), 3,19-3,45 (4H, m), 4,32 5 (1H, d, 14,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,17-5,19 (2H, m), 5,53-5,68 (3H, m), 5,89-5,97 (2H, m), 6,87-6,95 (2H, m), 7,08- 7,26 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz).MS: m/z = 680 [M + H]+.Exemplo 176 [Fórmula química 1024]
Figure img1040
De acordo com 0 exemplo 163, 0 composto de exemplo 176 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.MS: m/z = 666 [M + H]+.15 Exemplo 177[Fórmula química 1025]
Figure img1041
De acordo com o exemplo 163, o composto 177-a foi sintetizado pelo mesmo procedimento,A uma solução de acetato de etila (2,0 mL) de composto 177-a 5 (129 mg, 0,17 mmol) foi adicionado uma solução de acetato de etila de HCI a4 N (2,0 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois disso, à solução reacional foi adicionada água, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. Os extratos combinados foram lavados com uma solu- 10 ção de cloreto de sódio saturada aquosa e salmoura, e em seguida sulfeto de sódio foi adicionado para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (94 : 6, v/v). Uma fração objetiva foi concentrada, e lavada u- 15 sando diisopropil éter para obter 10 mg de composto de exemplo 177 com o um sólido rosa pálido.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,15 (3H, d, 7,2 Hz), 3,61 (1H, d, 13,4 Hz), 3,92 (2H, brs), 4,30-4,51 (3H, m), 4,86 (1H, d, J = 12,8), 5,09 (1H, s), 5,44-5,62 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,94-5,97 (2H, m), 6,88-6,90 (2H, m), 7,08-7,44 20 (7H, m).MS: m/z = 606 [M +H]+.Exemplo 178[Fórmula química 1026]
Figure img1042
De acordo com o exemplo 163, o composto 178-a foi sintetizado pelo mesmo procedimento.A uma solução de acetato de etila (1,0 mL) de composto 178-a 5 (81 mg, 0,11 mmol) foi adicionada uma solução de acetato de etila de HCI a4 N (1,0 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. Um sólido precipitado da solução reacional foi filtrado, e lavado com diisopropil éter para obter 54 mg de composto de exemplo 178 como um sólido branco.10 MS: m/z = 638 [M + H]+.Exemplo 179 [Fórmula química 1027]
Figure img1043
Uma solução de DMF (1 ml) de composto 179-a (50 mg, 0,120 15 mmol) e trietilamina (61 mg, 0,60 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e cloro- formiato de etila (26 mg, 0,24 mmol) foi adicionado gota a gota enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, em seguida o solvente foi destilado . O sólido resultante foi lavado com etil-diisopropil éter para obter 24 mg de composto de exemplo 179.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,11 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 5 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 3,09 (1H, ddd,J = 3,9H, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,49 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,4 Hz), 4,24 (1H, d, 13,2 Hz), 4,29-4,43 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,66-4,77 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,10 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,82 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,07-7,37 (6H, m).
De acordo com o exemplo 179, os seguintes compostos de E-xemplos foram sintetizados pelo mesmo procedimento.Exemplo 180[Fórmula química 1028]
Figure img1044
1H-NMR (CDCh) δ:1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 15 13,8 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (1H, s),5,48-5,57 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,23- 6,93 (2H, m), 7,07-7,25 (6H, m), 7,51-7,54 (1H, m).Exemplo 181[Fórmula química 1029]
Figure img1045
1H-NMR (CDCI3) δ:1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,45 (3H. s). 3,74 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,43-4,48 (3H, m), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (1H, s), 5,48-5,57 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-6,92 (2H, m), 7,06-7,12 (3H, m), 7,14-7,25 (2H, m), 7,52 (1H, d, J =5 8,1 Hz).Exemplo 182[Fórmula química 1030]
Figure img1046
1H-NMR (CDCh) δ:1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,17 (1H, s), 5,53-5,63 (2H, 10 m), 6,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,83-6,88 (2H, m), 7,06-7,13 (3H, m), 7,17-7,39(3H, m), 7,41-7,51 (4H, m), 7,51-7,55 (1H, m).Exemplo 183[Fórmula química 1031]
Figure img1047
1H-NMR (CDCI3) δ:1,04 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,08- 2,17 (1H, m), 4,11 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,93 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,16 (1H, s), 5,48-5,62 (2H, m), 5,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82-6,92 (2H, m), 7,07-7,26 (5H, m), 7,51-7,55 (1H, m). Exemplo 184[Fórmula química 1032]
Figure img1048
1H-NMR (CDCI3) 011,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,60 (9 H, s), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,17 (1H, s), 5,48-5,63 (2H, m), 5,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,81-6.92 (2H, m), 7,07-7,14 (3H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,12-7,54 (1H, m).Exemplo 185[Fórmula química 1033]
Figure img1049
1H-NMR (DMSO-dθ) δ: 1,01 (6H, t, J = 7,17 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,09 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,27 Hz), 4,20-4,30 (3H, m), 4,61 (1H, t, J = 6,71 Hz), 5,00 (1H, d, J = 13,42 Hz), 5,32 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,27 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,78 Hz), 6,82-6,93 (2H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,22-7,50 (5H, m).5 MS: m/z = 505,95 [M+H] +.Exemplo 186[Fórmula química 1034]
Figure img1050
De acordo com o método mostrado em Journal of Medicinal 10 Chemistry; English; 39; 2; 1996; 480-486, a uma solução de DMF (1 ml) de composto 98-a (50 mg, 0,0958 mmol) e trietilamina (48 mg, 0,48 mmol) foram adicionados carbonato de 4-nitrofenila de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metila (85 mg, 0,29 mmol) e DMAP (1,2 mg, 0,096 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 6 horas. A 15 solução reacional foi diluída com acetato de etila (10 ml), e água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída comacetato de etila uma vez. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado . O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila e, em seguida, com acetato de etila-metanol (4:1, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 31 mg de composto de exemplo 186 como um sólido.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,27 (3H, s), 4,33 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,91 (2H, d, J = 13,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 17,7 Hz), 5,21 (1H, s), 5,38-5,49 (1H, m), 5,58 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,83-6,89 (2H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,18-7,27 (3H, m), 7,51- 7,54 (1H,m).
De acordo com o exemplo 186, os seguintes compostos foramsintetizados pelo mesmo procedimento.Exemplo 187[Fórmula química 1035]
Figure img1051
1H-NMR (CDCh) õ:1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,87-2,01 (2H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 3,57-3,64 (2H, m), 3,98-4,04 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92-5,02 (2H, m), 5,16 (1H, s), 5,46-5,58 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,81-6,93 (2H, m), 7,08-7,28 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 6,6 Hz).Exemplo 188[Fórmula química 1036]
Figure img1052
1H-NMR (CDCI3) 5:1,12-1,27 (12H, m), 3,55-3,66 (5H, m), 3,73-3,79 (4H, m), 4,31 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,03-5,06 (1H, m), 5,16 (1H, s), 5,46-5,62 (2H, m), 5,95-6,00 (1H, m), 6,85- 6,92 (2H, m), 7,07-7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 189 [Fórmula química 1037]
Figure img1053
1H-NMR (CDCI3) δ:1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,16 (1H, s), 10 5,51-5,62 (2H, m), 5,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-6,84 (1H, m), 6,88-6,93 (1H,m), 7,07-7,12 (3H, m), 7,14-7,26 (3H, m), 7,51-7,54 (1H, m).Exemplo 190[Fórmula química 1038]
Figure img1054
Composto 106-a (80,0 mg, 0,185 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 ml), trietilamina (0,051 ml, 0,37 mmol), cloreto de dimetilcarbâ- mico (39,7 mg, 0,369 mmol), e DMAP (cat.) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Diclo- rometano-acetato de etila-dietil éter foram adicionados, e a mistura foi solidificada para obter 47 mg de composto de exemplo 190 como um sólido branco.MS: m/z = 505 [M + H]+.Exemplo 191[Fórmula química 1039]
Figure img1055
1H-NMR (CDCI3) Õ: 1,17 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,20 (1H s), 5,29-5,30 (1H, m), 5,48-5,58 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,96 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,91-6,92 (2H, m), 7,06-7,21 (5H, m), 7,50-7,53 (1H, m). Exemplo 192 [Fórmula química 1040]
Figure img1056
Primeira etapa
De acordo com o método descrito em Chem. Pharm. Buli. 55, 328-333 (2007), o composto 192-b foi sintetizado.
Segunda etapa
A uma solução de piridina (1 mL) de composto 192-b (78,0 mg, 0,273 mmol) foi adicionado Composto 98-a (51,0 mg, 0,098 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, a 50°C durante 3 horas, e 70°C durante 7 horas. A solução reacional foi diluída com acetato de etila (10 mL), a mistura foi lavada com água (5 mL) e ácido hidroclórico (2 M, 5 mL), e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante de composto 192-cfoi usado em uma próxima reação sem purificação.
Terceira etapa
A uma solução de etanol (0,5 mL) do produto cru de composto 192-c obtido na segunda etapa foi adicionado ácido hidroclórico concentrado (0,050 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada água (20 mL), e a mistura foi extraída com clorofórmio, em seguida a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila/n- hexano = 80 % -> 100 %), e o produto resultante foi convertido em um pó com acetato de etila-etíl éter para obter o composto de exemplo 192 (39,7 mg, 65 %) como um sólido branco.
1H-NMR (CDCb) δ: 1,17 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,02-3,70 (5H, m), 3,80-4,25 (4H, m), 4,32 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,94 (1H, m), 5,18 (1H, m), 5 5,30 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,97 (1H, m), 6,75-7,25 (5H, m), 7,52(1H, d, J = 7,8 Hz).MS: m/z = 623,15 [M]+.Exemplo 193[Fórmula química 1041]
Figure img1057
De acordo com o exemplo 192, o composto de exemplo 193 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCb) δ: 1,17 (3H, d, J = 8,1 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 3,50-4,20 (6H, m), 4,20-4,80 (3H, m), 4,92 (1H, m), 5,19 (1H, m), 5,56 (1H, m), 5,61 15 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60-7,26 (5H, m), 7,53 (1H, d,J = 8,4 Hz).MS: m/z = 649,20 [M]+.Exemplo 194[Fórmula química 1042]
Figure img1058
A uma solução de piridina (1,0 mL) de composto 98-a (50 mg, 0,10 mmol) foi adicionado cloreto de morfolina-4-carbonila (43 mg, 0,29 mmol), e a mistura foi agitada a 50°C durante 10 horas. Depois disso, à solução reacional foram adicionados uma solução de HCI a 2 N aquosa e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila Aos extratos combinados foi adicionado sulfeto de sódio para secá-los, em seguida o solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Uma fração objetiva foi concentrada, e lavada usando diisopropil éter para obter 49 mg de composto de exemplo 194 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (3H, d, 7,1 Hz), 3,60-3,81 (8H, m), 4,30 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,19 (1H, s), 5,48-5,62 (2H, m), 5,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95-7,24 (7H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,5 Hz).MS: m/z = 635 [M + H]+.Exemplo 195[Fórmula química 1043]
Figure img1059
De acordo com o exemplo 194, o composto de exemplo 195 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.1H-NMR (CDCh) δ: 1,15 (3H, d, 6,5 Hz), 2,97-3,18 (6H, m), 4,29 (1H, d, J = 13,73 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,21 (1H, brs), 5 5,47-5,62 (2H, m), 5,94 (1H, brs), 6,97-7,24 (7H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz).MS: m/z = 593 [M + H]+. Exemplo 196, Exemplo 196-b[Fórmula química 1044]
Figure img1060
Primeira etapa
Composto 106-a (140 mg, 0,323 mmol) foi dissolvido em DMF (2mL), e uma solução de DMF (1,0 mL) de carbonato de potássio (89 mg, 0,646 mmol) e fosfato de clorometila de dibenzila (158 mg, 0,484 mmol) foram adicionados a 0°C sob corrente de nitrogênio. A solução mista reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 semana, e água foi adiciona- da. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secadas com sulfato de sódio, em seguida filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol = 50 : 1) para obter o composto de exemplo 196-b.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, dd, J = 8,90, 6,88 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,09 Hz), 4,21 (1H, d, J = 13,09 Hz), 4,61-4,73 (2H, m), 5,01-5,10 (5H, m), 5,63 (1H, d, J = 13,26 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 13,26, 5,37 Hz), 5,87-5,95 (2H, m), 6,81-6,85 (2H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,13-7,42 (15H, m).
Segunda etapa
Composto 196-b (60 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de TH]+ (2 mL) e metanol (2 mL), e paládio-carbono a 10 % (10 mg) foi adicionado. Sob corrente de hidrogênio, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e filtrada com celita. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto objetivo de exemplo 196. (18 mg, 40%)
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 1,01 (6H, dd, J = 14,64, 6,86 Hz), 3,90 (1H, d, J = 13,27 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,57 Hz), 4,59-4,71 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 13,42 Hz), 5,43-5,62 (4H, m), 6,17 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,80-6,89 (1H, m), 6,91-6,99 (1H, m), 7,07-7,14 (2H, m), 7,27 (1H, t, J = 6,63 Hz), 7,38-7,52 (4H, m). Exemplo 197, Exemplo 197-b[Fórmula química 1045]
Figure img1061
Primeira etapa
A uma solução de acetona (3 ml) de 2-(terc- butoxicarbonilaamino)-3-metilbutanoato de (S)-clorometila (138 mg, 0,519 mmol) foi adicionado iodeto de sódio (390 mg, 2,6 mmol) em temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 20 horas. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, uma so- » lução de tiossulfato de sódio aquosa a 10 % foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi 5 lavada com água, secada com sulfato de sódio, e filtrada, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetona (0,5 mL), o composto 106-a (100 mg, 0,231 mmol) e carbonato de césio (169 mg, 0,52 mmol) foram adicionados à mistura agitada durante 30 minutos em acetona (2,5 ml) sob corrente de nitrogênio sob resfriamento. Esta mistura rea- 10 cional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e concentrada sob pressão reduzida, e em seguida água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secadas com sulfato de sódio, em seguida filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol = 50 : 1) para obter o composto de exemplo 197-b . (130 mg, 85%)
1H-NMR (CDCh) δ: 0,90-1,11 (12H, m), 1,44 (9H, d, J = 9,00 Hz), 2,20-2,41 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 13,27 Hz), 4,27-4,43 (2H, m), 4,76-4,86 (2H, m), 20 5,10-5,29 (2H, m), 5,68 (1H, dd, J = 13,27, 2,44 Hz), 5,81-6,17 (3H, m), 6,80-6,94 (2H, m), 7,03-7,15 (2H, m), 7,20-7,44 (5H, m).MS: m/z = 668,05 [M + H]+.
Segunda etapa
Composto 197-b (130 mg, 0,196 mmol) foi dissolvido em acetato25 de etila (4 ml), uma solução de acetato de etila de ácido hidroclórico a 4 N (4 ml, 16,00 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Após concentração sob pressão reduzida, 0 resíduo foi diluído com éter, e 0 sólido foi filtrado para obter cloridrato de composto de exemplo 197. (85 mg, 72,3 %)
1H-NMR (DMSO-dβ) δ: 0,96-1,05 (11H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 3,90 (2H, d, J = 12,36 Hz), 4,28 (1H, d, J = 13,73 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 4,90-4,99 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 7,42 Hz), 5,63 (1H, d, J = 13,46 Hz), 5,86-5,89 (4H, m), 6,87-6,96 (2H, m), 7,07-7,16 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 8,42 (3H, s).MS: m/z = 563,25 [M + H]+. Exemplo 1985 [Fórmula química 1046]
Figure img1062
De acordo com o exemplo 197, o composto de exemplo 198 foi sintetizado pelo mesmo procedimento.MS: m/z = 651 [M + H]+Exemplo 199 [Fórmula quimica 1047]
Figure img1063
Uma solução de DMF (1 ml) de composto 106-a (33 mg, 0,076 mmol) e trietilamina (24 mg, 0,235 mmol) foi resfriada para 1 a 3°C, e metil éter de clorometila (12,6 mg, 0,157 mmol) foi adicionado gota a gota enquanto que a mesma temperatura foi mantida. Após a solução reacional ser agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, em seguida o solvente foi destilado . O sólido resultante foi lavado com etil-diisopropil éter para obter 22 mg de composto de exemplo 199.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,08 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,11 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77-4,85 (2H, * m), 5,14 (1H, s), 5,32 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,70 (1H,d, J = 13,2 Hz), 5,90 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,77-6,84 (2H, m), 7,05-7,07 (2H, 5 m), 7,18-7,28 (3H, m), 7,33-7,43 (2H, m).Exemplo 200 [Fórmula química 1048]
Figure img1064
Uma solução de DMF (1 ml) de acetato de 4-(hidroximetil)fenila 10 (53 mg, 0,287 mmol) e iodeto de sódio (72 mg, 0,48 mmol) foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. À solução reacional foram adicionados carbonato de potássio (66 mg, 0,48 mmol) e 0 composto 98-a (50 mg, 0,0958 mmol), e a mistura foi novamente agitada na mesma temperatura durante 5 horas. A solução reacional foi diluída com acetato de etila (10 15 ml), e água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. O extrato foi lavado com água três vezes, e secado com sulfato de sódio, e o solvente foi destilado. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com acetato de etila e, em 20 seguida, com acetato de etila-metanol (7 : 3, v/v). Concentração de uma fração objetiva propiciou 34 mg de composto de exemplo 200 como um sólido.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,81 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,08 (1H, s), 25 5,45 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,52-5,61 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,73-6,79 (1H, m), 7,04-7,20 (7H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz). Exemplo 201[Fórmula química 1049]
Figure img1065
Primeira etapa
Composto 106-a (80,0 mg, 0,185 mmol) sintetizado de acordocom o exemplo e 4-(clorometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (41,1 mg, 0,277 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 ml), carbonato de potássio (93,0 mg, 0,673 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, e secada com sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e eluído com clorofórmio-metanol (95 : 5, v/v). Diclorometano-dietil éter foram adicionados, e a mistura foi solidificada para obter 60 mg de composto de exemplo 15 201 como um sólido branco.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,00 (6H, s), 2,10 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,25 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,59 (1H, m), 4,90-5,04 (3H, m), 5,27 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,91-7,44 (9H, m).MS: m/z = 546 [M + H]+. Exemplo 202[Fórmula química 1050]
Figure img1066
1H-NMR (CDCh) δ: 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,18 (3H, s), 4,33 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,17 (1H, s), 5,35 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,48-5,59 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,07-7,26 (5H, m), 7,50-7,53 (1H, m).Exemplo 203[Fórmula química 1051]
Figure img1067
Uma solução de DMF (1,0 mL) de composto 98-a (50 mg, 0,10 mmol) foi gelada, e trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol) e 1-(clorometóxi)-2- metoxietano (24 mg, 0,19 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1 hora sob resfriamento, em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, à solução reacional foram adicionados água e acetato de etila, a camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, e em seguida sulfeto de sódio foi adicionado para secá-los. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel. Os materiais foram eluídos primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com clorofórmio-metanol (97 : 3, v/v). Uma fração objetiva foi concentrada, e lavada usando diisopropil éter para obter 18 mg de composto de exemplo 203 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,19 (3H, d, 7,6 Hz), 3,36 (3H, s), 3,51-3,55 (2H, m), 3,93-4,00 (2H, m), 4,32 (1H, d, 14,2 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,14 (1H, s), 5,55-5,66 (3H, m), 5,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73-6,85 (2H, m), 7,09-7,22 (5H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz). MS: m/z = 610 [M + H]+.Exemplo 204[Fórmula química 1052]
Figure img1068
1H-NMR (CDCh) δ: 1,06 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,09 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,70-4,86 (2H, m), 5,14 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,81-6,92 (2H, m), 7,03-7,08 (2H, m), 7,15-7,26 (3H, m), 7,32-7,44 (2H, m). MS: m/z = 476 [M+H]+.Exemplo 205[Fórmula química 1053]
Figure img1069
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,02-1,15 (9H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,58-1,72 (1H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,71-2,84 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,34 10 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,69-4,90 (2H, m), 5,15 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 12,9Hz), 5,86-5,98 (1H, m), 6,76-6,99 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,15-7,29 (3H, m), 7,32-7,44 (2H, m).MS: m/z = 518 [M+H]+.Exemplo 20615 [Fórmula química 1054]
Figure img1070
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,41 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,41-4,87 (6H, m), 5,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,26 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80-6,92 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,25-7,45 (5H, m).MS: m/z = 512 [M+H]+.5 Exemplo 207[Fórmula química 1055]
Figure img1071
1H-NMR (CDCh) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,16 (1H, s), 5,45-5,58 (1H, m), 5,61 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,80- 10 6,94 (2H, m), 7,05-7,13 (3H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz).MS: m/z = 564 [M+H]+.Exemplo 208[Fórmula química 1056]
Figure img1072
1H-NMR (CDCh) δ: 1,13 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,17 (1H, s), 5,44-5,58 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,0 Hz), 6,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90-7,61 (12H, m). MS: m/z = 628 [M+H]+.Exemplo 209[Fórmula química 1057]
Figure img1073
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,99-2,15 (4H, m), 2,93-3,06 (1H, m), 3,47-3,58 (2H, m), 4,01-4,16 (3H, m), 4,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,18 (1H, s), 5,35 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,43-5,56 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,82-7,02 (3H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,19-7,26 (3H, m).MS: m/z = 618 [M+H]+.Exemplo 210[Fórmula química 1058]
Figure img1074
Etapa
Ao composto 210-a (101 mg, 0,193 mmol) foram adicionados dimetilformamida (1 mL), HATU (50 mg, 0,148 mmol) e N-metilmorfolina (0,041 mL, 0,370 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução reacional foi purificada por LCMS preparativa (método 14) para obter o composto de exemplo 210 (50 mg, produção de 51 %).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,53 (s, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,20 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,61 (d, J - 13,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,24 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 1,09 (s, 3H).MS: m/z = 620 [M + H]+. RT = 1,73 min. Exemplo 211[Fórmula química 1059]
Figure img1075
MS: m/z = 645 [M+H]+. RT=2,53 min.Exemplo 212 [Fórmula química 1060]
Figure img1076
MS: m/z = 662 [M"H]". RT=2,35 min.Exemplo 213[Fórmula química 1061]
Figure img1077
MS: m/z = 590 [M"H]". RT=2,17 min.Exemplo 214[Fórmula química 1062]
Figure img1078
MS: m/z = 712 [M"H]", RT=2,52 min.Exemplo 215[Fórmula química 1063]
Figure img1079
MS: m/z = 618 [M+H]+. RT=2,56 min.Exemplo 216 [Fórmula química 1064]
Figure img1080
MS: m/z = 654 [M+H]+. RT=2,71 min.Exemplo 217[Fórmula química 1065]
Figure img1081
MS: m/z = 645 [M+H]+. RT=2,35 min.Exemplo 218[Fórmula química 1066]
Figure img1082
MS: m/z = 590 [M+H]+. RT=2,19 min.Exemplo 219[Fórmula química 1067]
Figure img1083
MS: m/z = 608 [M+H]+. RT=2,17 min.Exemplo 220[Fórmula química 1068]
Figure img1084
MS: m/z = 578 [M+H]+. RT=2,23 min.Exemplo 221[Fórmula quimica 1069]
Figure img1085
MS: m/z = 648 [M+H]+. RT=2,24 min. Exemplo 222[Fórmula química 1070]
Figure img1086
MS: m/z = 592 [M+H]+. RT=2,38 min.Exemplo 223[Fórmula química 1071]
Figure img1087
MS: m/z = 606 [M+H]+ RT=2,10 min.Exemplo 224[Fórmula química 1072]
Figure img1088
MS: m/z = 592 [M+H]+. RT=2,38 min.Exemplo 225[Fórmula química 1073]
Figure img1089
MS: m/z = 526 [M+H]+. RT=2,27 min. Exemplo 226[Fórmula química 1074]
Figure img1090
MS: m/z = 626 [M+H]+. RT=2,38 min.Exemplo 227[Fórmula química 1075]
Figure img1091
MS: m/z = 632 [M+H]+. RT=2,69 min.Exemplo 228[Fórmula química 1076]
Figure img1092
MS: m/z = 576,11 [M+H] +.Exemplo 229[Fórmula química 1077]
Figure img1093
MS: m/z = 643,88 [M+H] Exemplo 230[Fórmula química 1078]
Figure img1094
MS: m/z = 636,88 [M+H] +.Exemplo 231[Fórmula química 1079]
Figure img1095
MS: m/z = 681,26 [M+H] +.Exemplo 232[Fórmula química 1080]
Figure img1096
MS: m/z = 735,19 [M+H] +Exemplo 233[Fórmula química 1081]
Figure img1097
MS: m/z = 721,22 [M+H] +.Exemplo 234[Fórmula química 1082]
Figure img1098
MS: m/z = 731,19 [M+H] +.Exemplo 235[Fórmula química 1083]
Figure img1099
1H-NMR (CDCh) δ: 1,09 (d, J = 7,2Hz, 3H), 3,65 (d, J = 13,8Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,39 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,2Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,63 (d, J = 13,8Hz, 1H), 5,88 (d, J = 6,6Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,00 (d, J = 6,6Hz, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,52 (s, 1H). MS: m/z = 644,2 [M+H] +. Exemplo 236[Fórmula química 1084]
Figure img1100
MS: m/z = 654 [M+H] +.Exemplo 237[Fórmula química 1085]
Figure img1101
MS: m/z = 654 [M+H] +.Exemplo 238[Fórmula química 1086]
Figure img1102
MS: m/z = 564,15 [M+H]+Exemplo 239[Fórmula química 1087]
Figure img1103
1H-NMR (CDCh) δ: 1,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,63 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,51-5,70 (m, 3H), 5,89-5,95 (m, 2H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,07-7,205 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 3H).Exemplo 240[Fórmula quimica 1088]
Figure img1104
1H-NMR (CDCh) δ: 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,63 (d, J = 13,5 10 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,47-5,58 (m, 1H), 5,68 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,93 (s, 1H).Exemplo 24115 [Fórmula quimica 1089]
Figure img1105
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,11 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 13,7, 2,6 Hz, 1H), 5,49-5,59 (m, 1H), 5,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,93-5,96 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 5 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H).
Condições de medição de LCMS de compostos de exemplos de referência e exemplos são descritos abaixo.1) Condições para o caso onde não especificamente estabelecido;
Coluna: ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1,7 pm i.d. 2,1 x 50 mm) (Waters) 10 Taxa de fluxo: 0,8 ml_/min.
Comprimento de onda de detecção de UV: 254 nm Fase móvel: uma solução aquosa contendo 0,1 % de ácido fórmico para [A], uma solução de acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido fórmico para [B] Gradiente: um gradiente linear de 10 % a 100 % de solvente [B] foi realizado 15 durante 3,5 minutos, e 100 % de solvente [B] foram mantidos durante 0,5 minutos. 2) Método 6; Coluna: Gemini-NX (5 pm, i.d. 4,6 x 50 mm) (Phenomenex) Taxa de fluxo: 3 mL/min. Comprimento de onda de detecção de UV: 254 nm Fase móvel: uma solução aquosa contendo 0,1 % de ácido fórmico para [A], uma solução de acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido fórmico para [B] Gradiente: um gradiente linear de 5 % a 100 % de solvente [B] foi realizado durante 3,5 minutos, e 100 % de solvente [B] foram mantidos durante 0,5 25 minutos. 3) Método 14; Coluna: Gemini-NX (C18, 5 pm, AXIA Packed, i.d. 21,2 x 50 mm) (Phenomenex) Taxa de fluxo: 25 mUmin. 30 Comprimento de onda de detecção de UV: 254 nm Fase móvel: uma solução aquosa contendo 0,1 % de ácido fórmico para [A], uma solução de acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido fórmico para [B] Gradiente: Gradiente Estreito (6 min): um gradiente linear de X% a Y% de solvente [B] foi realizado durante 4 minutos, e 100 % de solvente [B] foram mantidos durante 1 minuto. Composto Intermediário i-7: X = 35, Y = 55 Composto Intermediário i-10: X = 30, Y = 50 Composto Intermediário i-14: X = 30, Y = 50 Exemplo 210: X = 20, Y = 40
Gradiente Padrão (7 min): um gradiente linear de 10 % a 100 % de solvente [B] foi realizado durante 5 minutos, e 100 % de solvente [B] foram mantidos durante 1 minuto.
Além disso, as seguintes combinações de substituintes podem ser também sintetizadas pelo método descrito nos exemplos de referência e exemplos acima, e são uma modalidade preferível da presente invenção.
Compostos nos quais, na seguinte fórmula (I): [Fórmula química 1090]
Figure img1106
Combinações de R3" e R7" da seguinte fórmula e (I-A) e (I-B):[Fórmula quimica 1091]
Figure img1107
(em que PR é o mesmo daquele de item 1)são selecionados das seguintes Tabelas 15 a 20, respectivamente.
Combinações de (R3a,R7a)(R3-1, R7-1). (R3-1, R7-2). (R3-1, R7-3). (R3-1, R7-4). (R3-1, R7-5). (R3-1, R7-6). (R3-1, R7-7). (R3-1, R7-8), (R3-1, R7-9). (R3-1, R7- 10). (R3-1, R7-11). (R3-1, R7-12), (R3-1, R7-13). (R3-1, R7-14). (R3-1, R7-15), (R3-1, R7-16). (R3-1, R7-17). (R3-1, R7-18). (R3-1, R7-19). (R3-1, R7-20). (R3-1, R7-21). (R3-1, R7-22). (R3-1, R7-23). (R3-1, R7-24). (R3-1, R7-25). (R3-1, R7-26). (R3-1, R7-27). (R3-1, R7-28). (R3-1, R7-29). (R3-1, R7-30). (R3-1, R7-31). (R3-1, R7-32). (R3-1, R7-33). (R3-1, R7-34). (R3-1, R7-35), (R3-1, R7-36). (R3-1, R7-37). (R3-1, R7-38). (R3-1, R7-39). (R3-1, R7-40), (R3-1, R7-41). (R3-1, R7-42). (R3-1, R7-43). (R3-1, R7-44). (R3-1, R7-45), (R3-1, R7-46). (R3-1, R7-47). (R3-1, R7-48). (R3-1, R7-49). (R3-1, R7-50). (R3-1, R7-51). (R3-1, R7-52). (R3-1, R7-53). (R3-1, R7-54). (R3-1, R7-55). (R3-1, R7-56), (R3-1, R7-57). (R3-1, R7-58). (R3-1, R7-59), (R3-1, R7-60). (R3-1, R7-61). (R3-1, R7-62). (R3-1, R7-63), (R3-1, R7-64). (R3-1, R7-65). (R3-1, R7-66). (R3-1, R7-67). (R3-1, R7-68). (R3-1, R7-69). (R3-1, R7-70). (R3-1, R7-71). (R3-1, R7-72), (R3-1, R7-73). (R3-1, R7-74). (R3-1, R7-75). (R3-1, R7-76). (R3-1, R7-77). (R3-2, R7-1). (R3-2, R7-2). (R3-2, R7-3). (R3-2, R7-4). (R3-2, R7-5). (R3-2, R7-6). (R3-2, R7-7). (R3-2, R7-8). (R3-2, R7-9). (R3-2, R7- 10). (R3-2, R7-11). (R3-2, R7-12). (R3-2, R7-13). (R3-2, R7-14). (R3-2, R7-15). (R3-2, R7-16). (R3-2, R7-17). (R3-2, R7-18). (R3-2, R7-19). (R3-2, R7-20). (R3-2, R7-21). (R3-2, R7-22). (R3-2, R7-23). (R3-2, R7-24). (R3-2, R7-25). (R3-2, R7-26). (R3-2, R7-27). (R3-2, R7-28). (R3-2, R7-29). (R3-2, R7-30). (R3-2, R7-31). (R3-2, R7-32). (R3-2, R7-33). (R3-2, R7-34). (R3-2, R7-35). (R3-2, R7-36). (R3-2, R7-37). (R3-2, R7-38). (R3-2, R7-39). (R3-2, R7-40). (R3-2, R7-41). (R3-2, R7-42). (R3-2, R7-43). (R3-2, R7-44). (R3-2, R7-45). (R3-2, R7-46). (R3-2, R7-47). (R3-2, R7-48). (R3-2, R7-49). (R3-2, R7-50). (R3-2, R7-51). (R3-2, R7-52). (R3-2, R7-53). (R3-2, R7-54). (R3-2, R7-55). (R3-2, R7-56). (R3-2, R7-57). (R3-2, R7-58). (R3-2, R7-59). (R3-2, R7-60). (R3-2, R7-61). (R3-2, R7-62). (R3-2, R7-63). (R3-2, R7-64). (R3-2, R7-65). (R3-2, R7-66). (R3-2, R7-67). (R3-2, R7-68). (R3-2, R7-69). (R3-2, R7-70). (R3-2, R7-71). (R3-2, R7-72). (R3-2, R7-73). (R3-2, R7-74), (R3-2, R7-75). (R3-2, R7-76). (R3-2, R7-77). (R3-3, R7-1). (R3-3, R7-2). (R3-3, R7-3). (R3-3, R7-4). (R3-3, R7-5). (R3-3, R7-6), (R3-3, R7-7). (R3-3, R7-8). (R3-3, R7-9). (R3-3, R7- 10). (R3-3, R7-11). (R3-3, R7-12). (R3-3, R7-13). (R3-3, R7-14). (R3-3, R7-15). (R3-3, R7-16). (R3-3, R7-17), (R3-3, R7-18). (R3-3, R7-19). (R3-3, 5 R7-20), (R3-3, R7-21). (R3-3, R7-22), (R3-3, R7-23). (R3-3, R7-24). (R3-3, R7-25). (R3-3, R7-26). (R3-3, R7-27). (R3-3, R7-28). (R3-3, R7-29). (R3-3, R7-30). (R3-3, R7-31). (R3-3, R7-32). (R3-3, R7-33). (R3-3, R7-34). (R3-3, R7-35). (R3-3, R7-36). (R3-3, R7-37). (R3-3, R7-38). (R3-3, R7-39). (R3-3, R7-40). (R3-3, R7-41). (R3-3, R7-42). (R3-3, R7-43). (R3-3, R7-44). (R3-3, 10 R7-45), (R3-3. R7-46). (R3-3, R7-47). (R3-3, R7-48). (R3-3, R7-49). (R3-3, R7-50). (R3-3, R7-51). (R3-3, R7-52). (R3-3, R7-53), (R3-3, R7-54). (R3-3, R7-55). (R3-3, R7-56). (R3-3, R7-57). (R3-3, R7-58). (R3-3, R7-59). (R3-3, R7-60). (R3-3, R7-61). (R3-3, R7-62). (R3-3, R7-63). (R3-3, R7-64). (R3-3, R7-65). (R3-3, R7-66). (R3-3, R7-67). (R3-3, R7-68). (R3-3, R7-69). (R3-3, 15 R7-70). (R3-3, R7-71). (R3-3. R7-72). (R3-3, R7-73). (R3-3, R7-74). (R3-3, R7-75). (R3-3, R7-76). (R3-3, R7-77).[Tabela 15]
Figure img1108
[Tabela 16]
Figure img1109
[Tàbela 17]
Figure img1110
[Tabela 18]
Figure img1111
[Tabela 19]
Figure img1112
Figure img1113
[Tabela 20]
Além disso, as seguintes combinações de substituintes podem ser também sintetizadas pelo método descrito nos exemplos de referência e exemplos acima, e são uma modalidade preferível da presente invenção. Compostos nos quais,
Combinações de PR e R7a da seguinte fórmula (l-C): [Fórmula química 1092]
Figure img1114
são selecionados da seguinte tabela 21 e as tabelas acima 15 a 20, respectivamente.
Combinações de (PR,R7a)(PR-1, R7-1), (PR-1, R7-2), (PR-1, R7-3), (PR-1, R7-4). (PR-1, R7-5), (PR- 1, R7-6), (PR-1, R7-7), (PR-1, R7-8), (PR-1, R7-9), (PR-1, R7-10), (PR-1, R7-11), (PR-1, R7-12). (PR-1, R7-13), (PR-1, R7-14), (PR-1, R7-15), (PR- 1, R7-16), (PR-1, R7-17), (PR-1, R7-18). (PR-1, R7-19), (PR-1, R7- 20), (PR-1, R7-21), (PR-1, R7-22), (PR-1, R7-23). (PR-1, R7-24), (PR-1, R7-25), (PR-1, R7-26), (PR-1, R7-27). (PR-1, R7-28), (PR-1, R7-29). (PR- 1, R7-30), (PR-1, R7-31), (PR-1, R7-32). (PR-1, R7-33), (PR-1, R7- 34), (PR-1, R7-35), (PR-1, R7-36), (PR-1, R7-37), (PR-1, R7-38), (PR-1, R7-39), (PR-1, R7-40). (PR-1, R7-41), (PR-1, R7-42), (PR-1, R7-43), (PR- 1, R7-44), (PR-1, R7-45), (PR-1, R7-46), (PR-1, R7-47), (PR-1, R7- 48). (PR-1, R7-49). (PR-1, R7-50). (PR-1, R7-51). (PR-1, R7-52), (PR-1, R7-53). (PR-1, R7-54). (PR-1, R7-55). (PR-1, R7-56). (PR-1, R7-57), (PR- 1, R7-58). (PR-1, R7-59), (PR-1, R7-60), (PR-1, R7-61). (PR-1, R7- 62). (PR-1, R7-63). (PR-1, R7-64). (PR-1, R7-65). (PR-1, R7-66). (PR-1, R7-67). (PR-1, R7-68). (PR-1, R7-69). (PR-1, R7-70). (PR-1, R7-71). (PR- 1, R7-72). (PR-1, R7-73), (PR-1, R7-74). (PR-1, R7-75). (PR-1, R7- 76), (PR-1, R7-77), (PR-2, R7-1), (PR-2, R7-2), (PR-2, R7-3). (PR-2, R7-4), (PR-2, R7-5), (PR-2, R7-6). (PR-2, R7-7). (PR-2, R7-8). (PR-2, R7-9). (PR-2, R7- 10), (PR-2, R7-11). (PR-2, R7-12), (PR-2, R7-13), (PR-2, R7-14), (PR-2, R7-15). (PR-2, R7-16). (PR-2, R7-17), (PR-2, R7-18). (PR-2. R7-19). (PR- 2, R7-20), (PR-2, R7-21), (PR-2, R7-22), (PR-2, R7-23), (PR-2, R7- 24), (PR-2, R7-25), (PR-2, R7-26). (PR-2, R7-27), (PR-2, R7-28). (PR-2, R7-29), (PR-2, R7-30). (PR-2, R7-31), (PR-2, R7-32). (PR-2, R7-33). (PR- 2, R7-34), (PR-2, R7-35), (PR-2, R7-36). (PR-2, R7-37), (PR-2, R7- 38). (PR-2, R7-39). (PR-2, R7-40), (PR-2, R7-41). (PR-2, R7-42). (PR-2, R7-43). (PR-2, R7-44). (PR-2, R7-45). (PR-2, R7-46), (PR-2, R7^17). (PR- 2, R7-48). (PR-2, R7-49), (PR-2, R7-50). (PR-2, R7-51). (PR-2, R7- 52). (PR-2, R7-53). (PR-2, R7-54). (PR-2, R7-55). (PR-2, R7-56). (PR-2, R7-57). (PR-2, R7-58). (PR-2, R7-59). (PR-2, R7-60). (PR-2, R7-61). (PR- 2, R7-62). (PR-2, R7-63). (PR-2, R7-64). (PR-2, R7-65). (PR-2. R7- 66). (PR-2, R7-67). (PR-2, R7-68). (PR-2, R7-69). (PR-2, R7-70). (PR-2, R7-71). (PR-2, R7-72). (PR-2, R7-73). (PR-2, R7-74). (PR-2, R7-75). (PR- 2, R7-76). (PR-2, R7-77). (PR-3, R7-1). (PR-3, R7-2). (PR-3, R7-3). (PR-3, R7-4). (PR-3, R7-5). (PR-3, R7-6). (PR-3, R7-7). (PR-3, R7-8). (PR-3, R7-9). (PR-3, R7- 10). (PR-3, R7-11), (PR-3, R7-12), (PR-3, R7-13). (PR-3, R7-14). (PR-3, R7-15). (PR-3, R7-16). (PR-3, R7-17). (PR-3, R7-18). (PR-3, R7-19). (PR- 3, R7-20). (PR-3, R7-21). (PR-3, R7-22). (PR-3, R7-23). (PR-3, R7- 24). (PR-3, R7-25), (PR-3, R7-26). (PR-3, R7-27). (PR-3, R7-28). (PR-3, R7-29). (PR-3, R7-30). (PR-3, R7-31). (PR-3, R7-32). (PR-3, R7-33). (PR- 3, R7-34). (PR-3, R7-35). (PR-3, R7-36). (PR-3, R7-37). (PR-3, R7- 38). (PR-3, R7-39). (PR-3, R7-40). (PR-3, R7-41). (PR-3, R7-42). (PR-3, R7-43). (PR-3, R7-44). (PR-3, R7-45). (PR-3, R7-46). (PR-3, R7-47). (PR- 3, R7-48). (PR-3, R7-49). (PR-3, R7-50). (PR-3, R7-51). (PR-3, R7- 52). (PR-3, R7-53). (PR-3, R7-54). (PR-3, R7-55). (PR-3, R7-56). (PR-3, R7-57). (PR-3, R7-58), (PR-3, R7-59), (PR-3, R7-60). (PR-3, R7-61). (PR- 3, R7-62). (PR-3, R7-63). (PR-3, R7-64). (PR-3, R7-65). (PR-3, R7- 66). (PR-3, R7-67). (PR-3, R7-68). (PR-3, R7-69). (PR-3, R7-70). (PR-3, R7-71). (PR-3, R7-72). (PR-3, R7-73). (PR-3, R7-74). (PR-3, R7-75). (PR- 3, R7-76). (PR-3, R7-77). (PR-4, R7-1). (PR-4, R7-2), (PR-4, R7-3). (PR-4, R7-4). (PR-4, R7-5), (PR-4, R7-6). (PR-4, R7-7). (PR-4, R7-8). (PR-4, R7-9). (PR-4. R7- 10). (PR-4, R7-11). (PR-4, R7-12). (PR-4, R7-13). (PR-4, R7-14), (PR-4, R7-15), (PR-4, R7-16). (PR-4, R7-17). (PR-4, R7-18). (PR-4, R7-19). (PR- 4, R7-20). (PR-4, R7-21). (PR-4, R7-22). (PR-4, R7-23). (PR-4, R7- 24). (PR-4, R7-25). (PR-4, R7-26). (PR-4, R7-27). (PR-4, R7-28). (PR-4, R7-29). (PR-4, R7-30). (PR-4, R7-31). (PR-4, R7-32). (PR-4, R7-33), (PR- 4, R7-34). (PR-4, R7-35). (PR-4, R7-36). (PR-4, R7-37). (PR-4, R7- 38), (PR-4, R7-39), (PR-4, R7-40). (PR-4, R7-41), (PR-4, R7-42). (PR-4, R7-43), (PR-4, R7-44), (PR-4, R7-45), (PR-4, R7-46). (PR-4, R7-47). (PR- 4 R7-48), (PR-4, R7-49), (PR-4, R7-50). (PR-4, R7-51). (PR-4, R7- 52). (PR-4, R7-53). (PR-4, R7-54), (PR-4, R7-55). (PR-4, R7-56). (PR-4, R7-57). (PR-4, R7-58). (PR-4, R7-59). (PR-4, R7-60). (PR-4, R7-61). (PR- 4, R7-62), (PR-4, R7-63). (PR-4, R7-64). (PR-4, R7-65). (PR-4, R7- 66). (PR-4, R7-67). (PR-4, R7-68). (PR-4, R7-69). (PR^, R7-70). (PR-4, R7-71). (PR-4, R7-72). (PR-4, R7-73). (PR-4, R7-74). (PR-4, R7-75). (PR- 4, R7-76). (PR-4, R7-77). (PR-5, R7-1). (PR-5, R7-2). (PR-5, R7-3). (PR-5, R7-4). (PR-5, R7-5). (PR-5, R7-6). (PR-5, R7-7). (PR-5, R7-8). (PR-5, R7-9). (PR-5, R7- 10). (PR-5, R7-11). (PR-5, R7-12). (PR-5, R7-13). (PR-5, R7-14). (PR-5, R7-15). (PR-5, R7-16). (PR-5, R7-17). (PR-5, R7-18). (PR-5, R7-19). (PR- 5, R7-20). (PR-5, R7-21). (PR-5, R7-22). (PR-5, R7-23). (PR-5, R7- 24). (PR-5, R7-25). (PR-5, R7-26). (PR-5, R7-27). (PR-5. R7-28). (PR-5, R7-29), (PR-5, R7-30), (PR-5, R7-31). (PR-5, R7-32). (PR-5, R7-33), (PR- 5, R7-34), (PR-5, R7-35), (PR-5, R7-36), (PR-5, R7-37), (PR-5, R7- 38), (PR-5, R7-39), (PR-5, R7-40), (PR-5, R7-41), (PR-5, R7-42). (PR-5, R7-43), (PR-5, R7-44), (PR-5, R7-45), (PR-5, R7-46), (PR-5, R7-47), (PR- 5, R7-48), (PR-5, R7-49), (PR-5, R7-50), (PR-5, R7-51), (PR-5, R7- 52), (PR-5, R7-53), (PR-5, R7-54), (PR-5, R7-55), (PR-5, R7-56), (PR-5, R7-57), (PR-5, R7-58), (PR-5, R7-59), (PR-5, R7-60), (PR-5, R7-61), (PR- 5, R7-62), (PR-5, R7-63), (PR-5, R7-64), (PR-5, R7-65), (PR-5, R7- 66), (PR-5, R7-67), (PR-5, R7-68), (PR-5, R7-69), (PR-5, R7-70), (PR-5, R7-71). (PR-5, R7-72), (PR-5, R7-73), (PR-5, R7-74), (PR-5, R7-75), (PR- 5, R7-76), (PR-5, R7-77)„ [Tabela 21]
Figure img1115
Além disso, nos compostos acima de exemplos de referência 1 a 775, as seguintes combinações em que uma parte correspondente ao grupo -OH da seguinte fórmula (II): [Fórmula química 1093]
Figure img1116
(em que cada substituinte é o mesmo significado daquele de item 1)são convertidas em um profármaco por PR-1 em PR-5 na Tabela acima 21 são também uma modalidade preferível da presente invenção. Estes compostos podem ser também sintetizados por um método geral conhecido por uma pessoa versada na técnica ou o método descrito nos e- xemplos, usando o composto de exemplo de referência acima como um material cru.
Combinações de (Número de Composto de Exemplo de Referência, PR)(Exemplo de referência 1, PR-1). (Exemplo de referência 1, PR-2).(Exemplo de referência 1, PR-3). (Exemplo de referência 1, PR-4). (Exemplo de referência 1, PR-5). (Exemplo de referência 2, PR-1). (Exemplo de referência 2, PR-2). (Exemplo de referência 2, PR-3). (Exemplo de referência 2, PR-4). (Exemplo de referência 2, PR-5). (Exemplo de referência 3, PR-1). (Exemplo de referência 3, PR-2). (Exemplo de referência 3, PR-3). (Exemplo de referência 3, PR-4). (Exemplo de referência 3, PR-5). (Exemplo de referência 4, PR-1). (Exemplo de referência 4, PR-2). (Exemplo de referência 4, PR-3). (Exemplo de referência 4, PR-4). (Exemplo de referência 4, PR-5). (Exemplo de referência 5, PR-1). (Exemplo de referência 5, PR-2). (Exemplo de referência 5, PR-3). (Exemplo de referência 5, PR-4). (Exemplo de referência 5, PR-5). (Exemplo de referência 6, PR-1). (Exemplo de referência 6, PR-2). (Exemplo de referência 6, PR-3). (Exemplo de referência 6, PR-4). (Exemplo de referência 6, PR-5). (Exemplo de referência 7, PR-1). (Exemplo de referência 7, PR-2). (Exemplo de referência 7, PR-3). (Exemplo de referência 7, PR-4). (Exemplo de referência 7, PR-5). (Exemplo de referência 8, PR-1). (Exemplo de referência 8, PR-2). (Exemplo de referência 8, PR-3). (Exemplo de referência 8, PR-4). (Exemplo de referência 8, PR-5). (Exemplo de referência 9, PR-1). (Exemplo de referência 9, PR-2). (Exemplo de referência 9, PR-3). (Exemplo de referência 9, PR-4). (Exemplo de referência 9, PR-5). (Exemplo de referência 10, PR-1). (Exemplo de referência 10, PR-2). (Exemplo de referência 10, PR-4). (Exemplo de referência 11, PR-1). (Exemplo de referência 11, PR-3). (Exemplo de referência 11, PR-5). (Exemplo de referência 12, PR-2). (Exemplo de referência 12, PR-4). (Exemplo de referência 13, PR-1). (Exemplo de referência 13, PR-3). (Exemplo de referência 13, PR-5). (Exemplo de referência 14, PR-2). (Exemplo de referência 14, PR-4). (Exemplo de referência 15, PR-1). (Exemplo de referência 15, PR-3). (Exemplo de referência 15, PR-5). (Exemplo de referência 16, PR-2). (Exemplo de referência 16, PR-4). (Exemplo de referência 17, PR-1). (Exemplo de referência 17, PR-3). (Exemplo de referência 17, PR-5). (Exemplo de referência 18, PR-2). (Exemplo de referência 18, PR-4). (Exemplo de referência 19, PR-1 X (Exemplo de referência 10, PR-3). (Exemplo de referência 10, PR-5). (Exemplo de referência 11, PR-2). (Exemplo de referência 11, PR-4). (Exemplo de referência 12, PR-1). (Exemplo de referência 12, PR-3). (Exemplo de referência 12, PR-5). (Exemplo de referência 13, PR-2). (Exemplo de referência 13, PR-4). (Exemplo de referência 14, PR-1). (Exemplo de referência 14, PR-3). (Exemplo de referência 14, PR-5). (Exemplo de referência 15, PR-2). (Exemplo de referência 15, PR-4). (Exemplo de referência 16, PR-1). (Exemplo de referência 16, PR-3). (Exemplo de referência 16, PR-5). (Exemplo de referência 17, PR-2). (Exemplo de referência 17, PR-4). (Exemplo de referência 18, PR-1). (Exemplo de referência 18, PR-3). (Exemplo de referência 18, PR-5). (Exemplo de referência 19, PR-2). (Exemplo de referência 19, PR-3), (Exemplo de referência 19, PR-5), (Exemplo de referência 20, PR-2), (Exemplo de referência 20, PR-4), (Exemplo de referência 21, PR-1), (Exemplo de referência 21, PR-3), (Exemplo de referência 21, PR-5), (Exemplo de referência 22, PR-2), (Exemplo de referência 22, PR-4), (Exemplo de referência 23, PR-1), (Exemplo de referência 23, PR-3), (Exemplo de referência 23, PR-5), (Exemplo de referência 24, PR-2). (Exemplo de referência 24, PR-4), (Exemplo de referência 25, PR-1), (Exemplo de referência 25, PR-3), (Exemplo de referência 25, PR-5), (Exemplo de referência 26, PR-2), (Exemplo de referência 26, PR-4), (Exemplo de referência 27, PR-1), (Exemplo de referência 27, PR-3), (Exemplo de referência 27, PR-5), (Exemplo de referência 28, PR-2), (Exemplo de referência 28, PR-4), (Exemplo de referência 29, PR-1), (Exemplo de referência 29, PR-3), (Exemplo de referência 29, PR-5), (Exemplo de referência 30, PR-2), (Exemplo de referência 30, PR-4), (Exemplo de referência 31, PR-1), (Exemplo de referência 31, PR-3), (Exemplo de referência 31, PR-5), (Exemplo de referência 19, PR-4), (Exemplo de referência 20, PR-1), (Exemplo de referência 20, PR-3), (Exemplo de referência 20, PR-5), (Exemplo de referência 21, PR-2), (Exemplo de referência 21, PR-4), (Exemplo de referência 22, PR-1), (Exemplo de referência 22, PR-3), (Exemplo de referência 22, PR-5), (Exemplo de referência 23, PR-2), (Exemplo de referência 23, PR-4), (Exemplo de referência 24, PR-1), (Exemplo de referência 24, PR-3), (Exemplo de referência 24, PR-5), (Exemplo de referência 25, PR-2), (Exemplo de referência 25, PR-4), (Exemplo de referência 26, PR-1), (Exemplo de referência 26, PR-3), (Exemplo de referência 26, PR-5), (Exemplo de referência 27, PR-2), (Exemplo de referência 27, PR-4), (Exemplo de referência 28, PR-1), (Exemplo de referência 28, PR-3), (Exemplo de referência 28, PR-5), (Exemplo de referência 29, PR-2), (Exemplo de referência 29, PR-4), (Exemplo de referência 30, PR-1), (Exemplo de referência 30, PR-3), (Exemplo de referência 30, PR-5), (Exemplo de referência 31, PR-2), (Exemplo de referência 31, PR-4), (Exemplo de referência 32, PR-1), (Exemplo de referência 32, PR-2), (Exemplo de referência 32, PR-4), (Exemplo de referência 33, PR-1), (Exemplo de referência 33, PR-3), (Exemplo de referência 33, PR-5), (Exemplo de referência 34, PR-2), (Exemplo de referência 34, PR-4), (Exemplo de referência 35, PR-1), (Exemplo de referência 35, PR-3), (Exemplo de referência 35, PR-5), (Exemplo de referência 36, PR-2), (Exemplo de referência 36, PR-4), (Exemplo de referência 37, PR-1), (Exemplo de referência 37, PR-3), (Exemplo de referência 37, PR-5), (Exemplo de referência 38, PR-2), (Exemplo de referência 38, PR-4), (Exemplo de referência 39, PR-1), (Exemplo de referência 39, PR-3), (Exemplo de referência 39, PR-5), (Exemplo de referência 40, PR-2), (Exemplo de referência 40, PR-4), (Exemplo de referência 41, PR-1), (Exemplo de referência 41, PR-3), (Exemplo de referência 41, PR-5), (Exemplo de referência 42, PR-2), (Exemplo de referência 42, PR-4), (Exemplo de referência 43, PR-1), (Exemplo de referência 43, PR-3), (Exemplo de referência 43, PR-5), (Exemplo de referência 44, PR-2), (Exemplo de referência 44, PR-4), (Exemplo de referência 32, PR-3), (Exemplo de referência 32, PR-5), (Exemplo de referência 33, PR-2), (Exemplo de referência 33, PR-4), (Exemplo de referência 34, PR-1), (Exemplo de referência 34, PR-3), (Exemplo de referência 34, PR-5), (Exemplo de referência 35, PR-2), (Exemplo de referência 35, PR-4), (Exemplo de referência 36, PR-1), (Exemplo de referência 36, PR-3), (Exemplo de referência 36, PR-5), (Exemplo de referência 37, PR-2), (Exemplo de referência 37, PR-4), (Exemplo de referência 38, PR-1), (Exemplo de referência 38, PR-3), (Exemplo de referência 38, PR-5), (Exemplo de referência 39, PR-2), (Exemplo de referência 39, PR-4), (Exemplo de referência 40, PR-1), (Exemplo de referência 40, PR-3), (Exemplo de referência 40, PR-5), (Exemplo de referência 41, PR-2), (Exemplo de referência 41, PR-4), (Exemplo de referência 42, PR-1), (Exemplo de referência 42, PR-3), (Exemplo de referência 42, PR-5), (Exemplo de referência 43, PR-2), (Exemplo de referência 43, PR-4), (Exemplo de referência 44, PR-1), (Exemplo de referência 44, PR-3), (Exemplo de referência 44, PR-5), (Exemplo de referência 45, PR-1). (Exemplo de referência 45, PR-3). (Exemplo de referência 45, PR-5). (Exemplo de referência 46, PR-2). (Exemplo de referência 46, PR-4). (Exemplo de referência 47, PR-1). (Exemplo de referência 47, PR-3). (Exemplo de referência 47, PR-5). (Exemplo de referência 48, PR-2). (Exemplo de referência 48, PR-4). (Exemplo de referência 49, PR-1). (Exemplo de referência 49, PR-3). (Exemplo de referência 49, PR-5). (Exemplo de referência 50, PR-2). (Exemplo de referência 50, PR-4). (Exemplo de referência 51, PR-1). (Exemplo de referência 51, PR-3). (Exemplo de referência 51, PR-5). (Exemplo de referência 52, PR-2). (Exemplo de referência 52, PR-4). (Exemplo de referência 53, PR-1). (Exemplo de referência 53, PR-3). (Exemplo de referência 53, PR-5). (Exemplo de referência 54, PR-2). (Exemplo de referência 54, PR-4). (Exemplo de referência 55, PR-1). (Exemplo de referência 55, PR-3). (Exemplo de referência 55, PR-5). (Exemplo de referência 56, PR-2). (Exemplo de referência 56, PR-4). (Exemplo de referência 57, PR-1). (Exemplo de referência 57, PR-3). (Exemplo de referência 45, PR-2). (Exemplo de referência 45, PR-4). (Exemplo de referência 46, PR-1). (Exemplo de referência 46, PR-3). (Exemplo de referência 46, PR-5). (Exemplo de referência 47, PR-2). (Exemplo de referência 47, PR-4). (Exemplo de referência 48, PR-1). (Exemplo de referência 48, PR-3). (Exemplo de referência 48, PR-5). (Exemplo de referência 49, PR-2). (Exemplo de referência 49, PR-4). (Exemplo de referência 50, PR-1). (Exemplo de referência 50, PR-3). (Exemplo de referência 50, PR-5). (Exemplo de referência 51, PR-2). (Exemplo de referência 51, PR-4). (Exemplo de referência 52, PR-1). (Exemplo de referência 52, PR-3). (Exemplo de referência 52, PR-5). (Exemplo de referência 53, PR-2). (Exemplo de referência 53, PR-4). (Exemplo de referência 54, PR-1). (Exemplo de referência 54, PR-3). (Exemplo de referência 54, PR-5). (Exemplo de referência 55, PR-2). (Exemplo de referência 55, PR-4). (Exemplo de referência 56, PR-1). (Exemplo de referência 56, PR-3). (Exemplo de referência 56, PR-5). (Exemplo de referência 57, PR-2). (Exemplo de referência 57, PR-4). (Exemplo de referência 57, PR-5), (Exemplo de referência 58, PR-2), (Exemplo de referência 58, PR-4), (Exemplo de referência 59, PR-1), (Exemplo de referência 59, PR-3), (Exemplo de referência 59, PR-5), (Exemplo de referência 60, PR-2), (Exemplo de referência 60, PR-4), (Exemplo de referência 61, PR-1), (Exemplo de referência 61, PR-3), (Exemplo de referência 61, PR-5), (Exemplo de referência 62, PR-2), (Exemplo de referência 62, PR-4), (Exemplo de referência 63, PR-1), (Exemplo de referência 63, PR-3), (Exemplo de referência 63, PR-5), (Exemplo de referência 64, PR-2), (Exemplo de referência 64, PR-4), (Exemplo de referência 65, PR-1), (Exemplo de referência 65, PR-3), (Exemplo de referência 65, PR-5), (Exemplo de referência 66, PR-2), (Exemplo de referência 66, PR-4), (Exemplo de referência 67, PR-1), (Exemplo de referência 67, PR-3), (Exemplo de referência 67, PR-5), (Exemplo de referência 68, PR-2), (Exemplo de referência 68, PR-4), (Exemplo de referência 69, PR-1), (Exemplo de referência 69, PR-3), (Exemplo de referência 69, PR-5), (Exemplo de referência 70, PR-2), (Exemplo de referência 58, PR-1), (Exemplo de referência 58, PR-3), (Exemplo de referência 58, PR-5), (Exemplo de referência 59, PR-2), (Exemplo de referência 59, PR-4), (Exemplo de referência 60, PR-1), (Exemplo de referência 60, PR-3), (Exemplo de referência 60, PR-5), (Exemplo de referência 61, PR-2), (Exemplo de referência 61, PR-4), (Exemplo de referência 62, PR-1), (Exemplo de referência 62, PR-3), (Exemplo de referência 62, PR-5), (Exemplo de referência 63, PR-2), (Exemplo de referência 63, PR-4), (Exemplo de referência 64, PR-1), (Exemplo de referência 64, PR-3), (Exemplo de referência 64, PR-5), (Exemplo de referência 65, PR-2), (Exemplo de referência 65, PR-4), (Exemplo de referência 66, PR-1), (Exemplo de referência 66, PR-3), (Exemplo de referência 66, PR-5), (Exemplo de referência 67, PR-2), (Exemplo de referência 67, PR-4), (Exemplo de referência 68, PR-1), (Exemplo de referência 68, PR-3), (Exemplo de referência 68, PR-5), (Exemplo de referência 69, PR-2), (Exemplo de referência 69, PR-4), (Exemplo de referência 70, PR-1), (Exemplo de referência 70, PR-3), (Exemplo de referência 70, PR-4)» (Exemplo de referência 71, PR-1)» (Exemplo de referência 71, PR-3)» (Exemplo de referência 71, PR-5)» (Exemplo de referência 72, PR-2). (Exemplo de referência 72, PR-4), (Exemplo de referência 73, PR-1)» (Exemplo de referência 73, PR-3), (Exemplo de referência 73, PR-5), (Exemplo de referência 74, PR-2), (Exemplo de referência 74, PR-4), (Exemplo de referência 75, PR-1), (Exemplo de referência 75, PR-3), (Exemplo de referência 75, PR-5), (Exemplo de referência 76, PR-2), (Exemplo de referência 76, PR-4), (Exemplo de referência 77, PR-1), (Exemplo de referência 77, PR-3), (Exemplo de referência 77, PR-5), (Exemplo de referência 78, PR-2), (Exemplo de referência 78, PR-4), (Exemplo de referência 79, PR-1), (Exemplo de referência 79, PR-3). (Exemplo de referência 79, PR-5). (Exemplo de referência 80, PR-2). (Exemplo de referência 80, PR-4). (Exemplo de referência 81, PR-1), (Exemplo de referência 81, PR-3). (Exemplo de referência 81, PR-5). (Exemplo de referência 82, PR-2). (Exemplo de referência 82, PR-4). (Exemplo de referência 83, PR-1). (Exemplo de referência 70, PR-5). (Exemplo de referência 71, PR-2). (Exemplo de referência 71, PR-4). (Exemplo de referência 72, PR-1). (Exemplo de referência 72, PR-3). (Exemplo de referência 72, PR-5). (Exemplo de referência 73, PR-2). (Exemplo de referência 73, PR-4). (Exemplo de referência 74, PR-1). (Exemplo de referência 74, PR-3). (Exemplo de referência 74, PR-5). (Exemplo de referência 75, PR-2). (Exemplo de referência 75, PR-4). (Exemplo de referência 76, PR-1), (Exemplo de referência 76, PR-3). (Exemplo de referência 76, PR-5). (Exemplo de referência 77, PR-2). (Exemplo de referência 77, PR-4), (Exemplo de referência 78, PR-1), (Exemplo de referência 78, PR-3). (Exemplo de referência 78, PR-5), (Exemplo de referência 79, PR-2), (Exemplo de referência 79, PR-4), (Exemplo de referência 80, PR-1). (Exemplo de referência 80, PR-3). (Exemplo de referência 80, PR-5). (Exemplo de referência 81, PR-2). (Exemplo de referência 81, PR-4). (Exemplo de referência 82, PR-1). (Exemplo de referência 82, PR-3), (Exemplo de referência 82, PR-5). (Exemplo de referência 83, PR-2). (Exemplo de referência 83, PR-3). (Exemplo de referência 83, PR-5). (Exemplo de referência 84, PR-2). (Exemplo de referência 84, PR-4). (Exemplo de referência 85, PR-1). (Exemplo de referência 85, PR-3). (Exemplo de referência 85, PR-5). (Exemplo de referência 86, PR-2). (Exemplo de referência 86, PR-4). (Exemplo de referência 87, PR-1). (Exemplo de referência 87, PR-3). (Exemplo de referência 87, PR-5). (Exemplo de referência 88, PR-2). (Exemplo de referência 88, PR-4). (Exemplo de referência 89, PR-1). (Exemplo de referência 89, PR-3). (Exemplo de referência 89, PR-5). (Exemplo de referência 90, PR-2). (Exemplo de referência 90, PR-4). (Exemplo de referência 91, PR-1). (Exemplo de referência 91, PR-3). (Exemplo de referência 91, PR-5). (Exemplo de referência 92, PR-2). (Exemplo de referência 92, PR-4). (Exemplo de referência 93, PR-1). (Exemplo de referência 93, PR-3). (Exemplo de referência 93, PR-5). (Exemplo de referência 94, PR-2). (Exemplo de referência 94, PR-4). (Exemplo de referência 95, PR-1). (Exemplo de referência 95, PR-3). (Exemplo de referência 95, PR-5). (Exemplo de referência 83, PR-4). (Exemplo de referência 84, PR-1). (Exemplo de referência 84, PR-3). (Exemplo de referência 84, PR-5). (Exemplo de referência 85, PR-2). (Exemplo de referência 85, PR-4). (Exemplo de referência 86, PR-1). (Exemplo de referência 86, PR-3). (Exemplo de referência 86, PR-5). (Exemplo de referência 87, PR-2). (Exemplo de referência 87, PR-4). (Exemplo de referência 88, PR-1). (Exemplo de referência 88, PR-3). (Exemplo de referência 88, PR-5). (Exemplo de referência 89, PR-2). (Exemplo de referência 89, PR-4). (Exemplo de referência 90, PR-1). (Exemplo de referência 90, PR-3). (Exemplo de referência 90, PR-5). (Exemplo de referência 91, PR-2). (Exemplo de referência 91, PR-4). (Exemplo de referência 92, PR-1). (Exemplo de referência 92, PR-3). (Exemplo de referência 92, PR-5). (Exemplo de referência 93, PR-2). (Exemplo de referência 93, PR-4). (Exemplo de referência 94, PR-1). (Exemplo de referência 94, PR-3). (Exemplo de referência 94, PR-5). (Exemplo de referência 95, PR-2). (Exemplo de referência 95, PR-4). (Exemplo de referência 96, PR-1). (Exemplo de referência 96, PR-2)» (Exemplo de referência 96, PR-3)» (Exemplo de referência 96, PR-4)» (Exemplo de referência 96, PR-5)» (Exemplo de referência 97, PR-1)» (Exemplo de referência 97, PR-2)» (Exemplo de referência 97, PR-3)» (Exemplo de referência 97, PR-4)» (Exemplo de referência 97, PR-5)» (Exemplo de referência 98, PR-1)» (Exemplo de referência 98, PR-2)» (Exemplo de referência 98, PR-3)» (Exemplo de referência 98, PR-4)» (Exemplo de referência 98, PR-5)» (Exemplo de referência 99, PR-1)» (Exemplo de referência 99, PR-2), (Exemplo de referência 99, PR-3), (Exemplo de referência 99, PR-4), (Exemplo de referência 99, PR-5), (Exemplo de referência 100, PR-1), (Exemplo de referência 100, PR-2), (Exemplo de referência 100, PR-4), (Exemplo de referência 101, PR-1), (Exemplo de referência 101, PR-3), (Exemplo de referência 101, PR-5), (Exemplo de referência 102, PR-2), (Exemplo de referência 102, PR-4), (Exemplo de referência 103, PR-1), (Exemplo de referência 103, PR-3), (Exemplo de referência 103, PR-5), (Exemplo de referência 104, PR-2), (Exemplo de referência 104, PR-4), (Exemplo de referência 105, PR-1), (Exemplo de referência 105, PR-3). (Exemplo de referência 105, PR-5). (Exemplo de referência 106, PR-2). (Exemplo de referência 106, PR-4). (Exemplo de referência 107, PR-1). (Exemplo de referência 107, PR-3). (Exemplo de referência 107, PR-5). (Exemplo de referência 108, PR-2). (Exemplo de referência 108, PR-4). (Exemplo de referência 100, PR-3). (Exemplo de referência 100, PR-5), (Exemplo de referência 101, PR-2), (Exemplo de referência 101, PR-4), (Exemplo de referência 102, PR-1), (Exemplo de referência 102, PR-3). (Exemplo de referência 102, PR-5). (Exemplo de referência 103, PR-2). (Exemplo de referência 103, PR-4), (Exemplo de referência 104, PR-1), (Exemplo de referência 104, PR-3), (Exemplo de referência 104, PR-5), (Exemplo de referência 105, PR-2), (Exemplo de referência 105, PR-4). (Exemplo de referência 106, PR-1). (Exemplo de referência 106, PR-3). (Exemplo de referência 106, PR-5). (Exemplo de referência 107, PR-2). (Exemplo de referência 107, PR-4). (Exemplo de referência 108, PR-1). (Exemplo de referência 108, PR-3). (Exemplo de referência 108, PR-5). (Exemplo de referência 109, PR-1). (Exemplo de referência 109, PR-3). (Exemplo de referência 109, PR-5). (Exemplo de referência 110, PR-2). (Exemplo de referência 110, PR-4). (Exemplo de referência 111, PR-1). (Exemplo de referência 111, PR-3). (Exemplo de referência 111, PR-5). (Exemplo de referência 112, PR-2). (Exemplo de referência 112, PR-4). (Exemplo de referência 113, PR-1). (Exemplo de referência 113, PR-3). (Exemplo de referência 113, PR-5). (Exemplo de referência 114, PR-2). (Exemplo de referência 114, PR-4). (Exemplo de referência 115, PR-1). (Exemplo de referência 115, PR-3). (Exemplo de referência 115, PR-5). (Exemplo de referência 116, PR-2). (Exemplo de referência 116, PR-4). (Exemplo de referência 117, PR-1). (Exemplo de referência 117, PR-3). (Exemplo de referência 117, PR-5). (Exemplo de referência 118, PR-2). (Exemplo de referência 118, PR-4). (Exemplo de referência 119, PR-1). (Exemplo de referência 119, PR-3). (Exemplo de referência 119, PR-5). (Exemplo de referência 120, PR-2). (Exemplo de referência 120, PR-4). (Exemplo de referência 121, PR-1). (Exemplo de referência 121, PR-3). (Exemplo de referência 109, PR-2). (Exemplo de referência 109, PR-4). (Exemplo de referência 110, PR-1). (Exemplo de referência 110, PR-3). (Exemplo de referência 110, PR-5). (Exemplo de referência 111, PR-2). (Exemplo de referência 111, PR-4). (Exemplo de referência 112, PR-1). (Exemplo de referência 112, PR-3). (Exemplo de referência 112, PR-5). (Exemplo de referência 113, PR-2). (Exemplo de referência 113, PR-4). (Exemplo de referência 114, PR-1). (Exemplo de referência 114, PR-3). (Exemplo de referência 114, PR-5). (Exemplo de referência 115, PR-2). (Exemplo de referência 115, PR-4). (Exemplo de referência 116, PR-1). (Exemplo de referência 116, PR-3). (Exemplo de referência 116, PR-5). (Exemplo de referência 117, PR-2). (Exemplo de referência 117, PR-4). (Exemplo de referência 118, PR-1). (Exemplo de referência 118, PR-3). (Exemplo de referência 118, PR-5). (Exemplo de referência 119, PR-2). (Exemplo de referência 119, PR^4). (Exemplo de referência 120, PR-1). (Exemplo de referência 120, PR-3). (Exemplo de referência 120, PR-5). (Exemplo de referência 121, PR-2). (Exemplo de referência 121, PR-4). (Exemplo de referência 121, PR-5). (Exemplo de referência 122, PR-2). (Exemplo de referência 122, PR-4). (Exemplo de referência 123, PR-1). (Exemplo de referência 123, PR-3). (Exemplo de referência 123, PR-5). (Exemplo de referência 124, PR-2). (Exemplo de referência 124, PR-4). (Exemplo de referência 125, PR-1). (Exemplo de referência 125, PR-3). (Exemplo de referência 125, PR-5). (Exemplo de referência 126, PR-2). (Exemplo de referência 126, PR-4). (Exemplo de referência 127, PR-1). (Exemplo de referência 127, PR-3). (Exemplo de referência 127, PR-5). (Exemplo de referência 128, PR-2). (Exemplo de referência 128, PR-4). (Exemplo de referência 129, PR-1). (Exemplo de referência 129, PR-3). (Exemplo de referência 129, PR-5). (Exemplo de referência 130, PR-2). (Exemplo de referência 130, PR-4). (Exemplo de referência 131, PR-1). (Exemplo de referência 131, PR-3). (Exemplo de referência 131, PR-5). (Exemplo de referência 132, PR-2). (Exemplo de referência 132, PR-4). (Exemplo de referência 133, PR-1). (Exemplo de referência 133, PR-3). (Exemplo de referência 133, PR-5). (Exemplo de referência 134, PR-2). (Exemplo de referência 122, PR-1). (Exemplo de referência 122, PR-3). (Exemplo de referência 122, PR-5). (Exemplo de referência 123, PR-2). (Exemplo de referência 123, PR-4). (Exemplo de referência 124, PR-1). (Exemplo de referência 124, PR-3). (Exemplo de referência 124, PR-5). (Exemplo de referência 125, PR-2). (Exemplo de referência 125, PR-4). (Exemplo de referência 126, PR-1). (Exemplo de referência 126, PR-3). (Exemplo de referência 126, PR-5). (Exemplo de referência 127, PR-2). (Exemplo de referência 127, PR-4). (Exemplo de referência 128, PR-1). (Exemplo de referência 128, PR-3). (Exemplo de referência 128, PR-5). (Exemplo de referência 129, PR-2). (Exemplo de referência 129, PR-4). (Exemplo de referência 130, PR-1). (Exemplo de referência 130, PR-3). (Exemplo de referência 130, PR-5). (Exemplo de referência 131, PR-2). (Exemplo de referência 131, PR-4). (Exemplo de referência 132, PR-1). (Exemplo de referência 132, PR-3). (Exemplo de referência 132, PR-5). (Exemplo de referência 133, PR-2). (Exemplo de referência 133, PR-4). (Exemplo de referência 134, PR-1). (Exemplo de referência 134, PR-3). (Exemplo de referência 134, PR-4), (Exemplo de referência 135, PR-1), (Exemplo de referência 135, PR-3), (Exemplo de referência 135, PR-5), (Exemplo de referência 136, PR-2), (Exemplo de referência 136, PR-4), (Exemplo de referência 137, PR-1), (Exemplo de referência 137, PR-3), (Exemplo de referência 137, PR-5), (Exemplo de referência 138, PR-2), (Exemplo de referência 138, PR-4), (Exemplo de referência 139, PR-1), (Exemplo de referência 139, PR-3), (Exemplo de referência 139, PR-5), (Exemplo de referência 140, PR-2), (Exemplo de referência 140, PR-4), (Exemplo de referência 141, PR-1), (Exemplo de referência 141, PR-3), (Exemplo de referência 141, PR-5), (Exemplo de referência 142, PR-2), (Exemplo de referência 142, PR-4), (Exemplo de referência 143, PR-1), (Exemplo de referência 143, PR-3), (Exemplo de referência 143, PR-5), (Exemplo de referência 144, PR-2), (Exemplo de referência 144, PR-4), (Exemplo de referência 145, PR-1), (Exemplo de referência 145, PR-3), (Exemplo de referência 145, PR-5), (Exemplo de referência 146, PR-2), (Exemplo de referência 146, PR-4), (Exemplo de referência 147, PR-1), (Exemplo de referência 134, PR-5), (Exemplo de referência 135, PR-2), (Exemplo de referência 135, PR-4), (Exemplo de referência 136, PR-1), (Exemplo de referência 136, PR-3), (Exemplo de referência 136, PR-5), (Exemplo de referência 137, PR-2), (Exemplo de referência 137, PR-4), (Exemplo de referência 138, PR-1), (Exemplo de referência 138, PR-3), (Exemplo de referência 138, PR-5). (Exemplo de referência 139, PR-2), (Exemplo de referência 139, PR-4), (Exemplo de referência 140, PR-1), (Exemplo de referência 140, PR-3), (Exemplo de referência 140, PR-5), (Exemplo de referência 141, PR-2), (Exemplo de referência 141, PR-4), (Exemplo de referência 142, PR-1), (Exemplo de referência 142, PR-3), (Exemplo de referência 142, PR-5), (Exemplo de referência 143, PR-2), (Exemplo de referência 143, PR-4), (Exemplo de referência 144, PR-1), (Exemplo de referência 144, PR-3), (Exemplo de referência 144, PR-5), (Exemplo de referência 145, PR-2), (Exemplo de referência 145, PR-4), (Exemplo de referência 146, PR-1), (Exemplo de referência 146, PR-3), (Exemplo de referência 146, PR-5), (Exemplo de referência 147, PR-2), (Exemplo de referência 147, PR-3)» (Exemplo de referência 147, PR-4)» (Exemplo de referência 147, PR-5). (Exemplo de referência 148, PR-1). (Exemplo de referência 148, PR-2)» (Exemplo de referência 148, PR-3). (Exemplo de referência 148, PR-4). (Exemplo de referência 148, PR-5). (Exemplo de referência 149, PR-1). (Exemplo de referência 149, PR-2). (Exemplo de referência 149, PR-3). (Exemplo de referência 149, PR-4). (Exemplo de referência 149, PR-5). (Exemplo de referência 150, PR-1). (Exemplo de referência 150, PR-2). (Exemplo de referência 150, PR-3). (Exemplo de referência 150, PR-4). (Exemplo de referência 150, PR-5). (Exemplo de referência 151, PR-1). (Exemplo de referência 151, PR-2). (Exemplo de referência 151, PR-3), (Exemplo de referência 151, PR-4). (Exemplo de referência 151, PR-5). (Exemplo de referência 152, PR-1). (Exemplo de referência 152, PR-2), (Exemplo de referência 152, PR-3). (Exemplo de referência 152, PR-4). (Exemplo de referência 152, PR-5). (Exemplo de referência 153, PR-1). (Exemplo de referência 153, PR-2). (Exemplo de referência 153, PR-3). (Exemplo de referência 153, PR-4). (Exemplo de referência 153, PR-5). (Exemplo de referência 154, PR-1). (Exemplo de referência 154, PR-2). (Exemplo de referência 154, PR-3). (Exemplo de referência 154, PR-4). (Exemplo de referência 154, PR-5). (Exemplo de referência 155, PR-1), (Exemplo de referência 155, PR-2). (Exemplo de referência 155, PR-3). (Exemplo de referência 155, PR-4). (Exemplo de referência 155, PR-5). (Exemplo de referência 156, PR-1). (Exemplo de referência 156, PR-2). (Exemplo de referência 156, PR-3). (Exemplo de referência 156, PR-4). (Exemplo de referência 156, PR-5). (Exemplo de referência 157, PR-1). (Exemplo de referência 157, PR-2). (Exemplo de referência 157, PR-3). (Exemplo de referência 157, PR-4). (Exemplo de referência 157, PR-5). (Exemplo de referência 158, PR-1). (Exemplo de referência 158, PR-2). (Exemplo de referência 158, PR-3). (Exemplo de referência 158, PR-4). (Exemplo de referência 158, PR-5). (Exemplo de referência 159, PR-1). (Exemplo de referência 159, PR-2). (Exemplo de referência 159, PR-3). (Exemplo de referência 159, PR-4). (Exemplo de referência 159, PR-5). (Exemplo de referência 160, PR-1). 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(Exemplo de referência 173, PR-2). (Exemplo de referência 173, PR-3). (Exemplo de referência 173, PR-4). (Exemplo de referência 173, PR-5). (Exemplo de referência 174, PR-1). (Exemplo de referência 174, PR-2). (Exemplo de referência 174, PR-3). (Exemplo de referência 174, PR-4). (Exemplo de referência 174, PR-5). (Exemplo de referência 175, PR-1). (Exemplo de referência 175, PR-2). (Exemplo de referência 175, PR-3). (Exemplo de referência 175, PR-4). (Exemplo de referência 175, PR-5). (Exemplo de referência 176, PR-1). (Exemplo de referência 176, PR-2). (Exemplo de referência 176, PR-3). (Exemplo de referência 176, PR-4). (Exemplo de referência 176, PR-5). (Exemplo de referência 177, PR-1). (Exemplo de referência 177, PR-2). (Exemplo de referência 177, PR-3). (Exemplo de referência 177, PR-4). (Exemplo de referência 177, PR-5). (Exemplo de referência 178, PR-1). (Exemplo de referência 178, PR-2). (Exemplo de referência 178, PR-3). (Exemplo de referência 178, PR-4). (Exemplo de referência 178, PR-5). (Exemplo de referência 179, PR-1). (Exemplo de referência 179, PR-2). (Exemplo de referência 179, PR-3). (Exemplo de referência 179, PR-4). (Exemplo de referência 179, PR-5). (Exemplo de referência 180, PR-1). (Exemplo de referência 180, PR-2). (Exemplo de referência 180, PR-3). (Exemplo de referência 180, PR-4). (Exemplo de referência 180, PR-5). (Exemplo de referência 181, PR-1). (Exemplo de referência 181, PR-2). (Exemplo de referência 181, PR-3). (Exemplo de referência 181, PR-4). (Exemplo de referência 181, PR-5). (Exemplo de referência 182, PR-1). (Exemplo de referência 182, PR-2). (Exemplo de referência 182, PR-3). (Exemplo de referência 182, PR-4). (Exemplo de referência 182, PR-5). (Exemplo de referência 183, PR-1). (Exemplo de referência 183, PR-2). (Exemplo de referência 183, PR-3). (Exemplo de referência 183, PR-4). (Exemplo de referência 183, PR-5). (Exemplo de referência 184, PR-1). (Exemplo de referência 184, PR-2). (Exemplo de referência 184, PR-3). (Exemplo de referência 184, PR-4). (Exemplo de referência 184, PR-5). (Exemplo de referência 185, PR-1). (Exemplo de referência 185, PR-2). (Exemplo de referência 185, PR-3). (Exemplo de referência 185, PR-4). (Exemplo de referência 185, PR-5). (Exemplo de referência 186, PR-2). (Exemplo de referência 186, PR-4). (Exemplo de referência 187, PR-1). (Exemplo de referência 187, PR-3). (Exemplo de referência 187, PR-5). (Exemplo de referência 188, PR-2). (Exemplo de referência 188, PR-4). (Exemplo de referência 189, PR-1). (Exemplo de referência 189, PR-3). (Exemplo de referência 189, PR-5). (Exemplo de referência 190, PR-2). (Exemplo de referência 190, PR-4). (Exemplo de referência 191, PR-1). (Exemplo de referência 191, PR-3). (Exemplo de referência 191, PR-5). (Exemplo de referência 192, PR-2). (Exemplo de referência 192, PR-4). (Exemplo de referência 193, PR-1). (Exemplo de referência 193, PR-3). (Exemplo de referência 193, PR-5). (Exemplo de referência 194, PR-2). (Exemplo de referência 194, PR-4). (Exemplo de referência 195, PR-1). (Exemplo de referência 195, PR-3). (Exemplo de referência 195, PR-5). (Exemplo de referência 196, PR-2). (Exemplo de referência 196, PR-4). (Exemplo de referência 197, PR-1). (Exemplo de referência 197, PR-3). (Exemplo de referência 197, PR-5). (Exemplo de referência 198, PR-2). (Exemplo de referência 186, PR-1). (Exemplo de referência 186, PR-3). (Exemplo de referência 186, PR-5). (Exemplo de referência 187, PR-2). (Exemplo de referência 187, PR-4). (Exemplo de referência 188, PR-1). (Exemplo de referência 188, PR-3). (Exemplo de referência 188, PR-5). (Exemplo de referência 189, PR-2). (Exemplo de referência 189, PR-4). (Exemplo de referência 190, PR-1). (Exemplo de referência 190, PR-3). (Exemplo de referência 190, PR-5). (Exemplo de referência 191, PR-2). (Exemplo de referência 191, PR-4). (Exemplo de referência 192, PR-1). (Exemplo de referência 192, PR-3). (Exemplo de referência 192, PR-5). (Exemplo de referência 193, PR-2). (Exemplo de referência 193, PR-4). (Exemplo de referência 194, PR-1). (Exemplo de referência 194, PR-3). (Exemplo de referência 194, PR-5). (Exemplo de referência 195, PR-2). (Exemplo de referência 195, PR-4). (Exemplo de referência 196, PR-1). (Exemplo de referência 196, PR-3). (Exemplo de referência 196, PR-5). (Exemplo de referência 197, PR-2). (Exemplo de referência 197, PR-4). (Exemplo de referência 198, PR-1). (Exemplo de referência 198, PR-3). (Exemplo de referência 198, PR-4). (Exemplo de referência 199, PR-1). (Exemplo de referência 199, PR-3). (Exemplo de referência 199, PR-5). (Exemplo de referência 200, PR-2). (Exemplo de referência 200, PR-4). (Exemplo de referência 201, PR-1). (Exemplo de referência 201, PR-3). (Exemplo de referência 201, PR-5). (Exemplo de referência 202, PR-2). (Exemplo de referência 202, PR-4). (Exemplo de referência 203, PR-1). 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(Exemplo de referência 202, PR-1). (Exemplo de referência 202, PR-3). (Exemplo de referência 202, PR-5). (Exemplo de referência 203, PR-2). (Exemplo de referência 203, PR-4). (Exemplo de referência 204, PR-1). (Exemplo de referência 204, PR-3). (Exemplo de referência 204, PR-5). (Exemplo de referência 205, PR-2). (Exemplo de referência 205, PR-4). (Exemplo de referência 206, PR-1). (Exemplo de referência 206, PR-3). (Exemplo de referência 206, PR-5). (Exemplo de referência 207, PR-2). (Exemplo de referência 207, PR-4). (Exemplo de referência 208, PR-1). (Exemplo de referência 208, PR-3). (Exemplo de referência 208, PR-5). (Exemplo de referência 209, PR-2). (Exemplo de referência 209, PR-4). (Exemplo de referência 210, PR-1). (Exemplo de referência 210, PR-3). (Exemplo de referência 210, PR-5). (Exemplo de referência 211, PR-2). 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(Exemplo de referência 235, PR-5). (Exemplo de referência 236, PR-2). (Exemplo de referência 236, PR-4). (Exemplo de referência 224, PR-3). (Exemplo de referência 224, PR-5). (Exemplo de referência 225, PR-2). (Exemplo de referência 225, PR-4). (Exemplo de referência 226, PR-1). (Exemplo de referência 226, PR-3). (Exemplo de referência 226, PR-5). (Exemplo de referência 227, PR-2). (Exemplo de referência 227, PR-4). (Exemplo de referência 228, PR-1). (Exemplo de referência 228, PR-3). (Exemplo de referência 228, PR-5). (Exemplo de referência 229, PR-2). (Exemplo de referência 229, PR-4). (Exemplo de referência 230, PR-1). (Exemplo de referência 230, PR-3). (Exemplo de referência 230, PR-5). (Exemplo de referência 231, PR-2). (Exemplo de referência 231, PR-4). (Exemplo de referência 232, PR-1). (Exemplo de referência 232, PR-3). (Exemplo de referência 232, PR-5). (Exemplo de referência 233, PR-2). (Exemplo de referência 233, PR-4). (Exemplo de referência 234, PR-1). (Exemplo de referência 234, PR-3). (Exemplo de referência 234, PR-5). (Exemplo de referência 235, PR-2). (Exemplo de referência 235, PR-4). (Exemplo de referência 236, PR-1). (Exemplo de referência 236, PR-3). (Exemplo de referência 236, PR-5). (Exemplo de referência 237, PR-1), (Exemplo de referência 237, PR-3), (Exemplo de referência 237, PR-5), (Exemplo de referência 238, PR-2), (Exemplo de referência 238, PR-4), (Exemplo de referência 239, PR-1), (Exemplo de referência 239, PR-3), (Exemplo de referência 239, PR-5), (Exemplo de referência 240, PR-2), (Exemplo de referência 240, PR-4), (Exemplo de referência 241, PR-1), (Exemplo de referência 241, PR-3), (Exemplo de referência 241, PR-5), (Exemplo de referência 242, PR-2), (Exemplo de referência 242, PR-4), (Exemplo de referência 243, PR-1), (Exemplo de referência 243, PR-3), (Exemplo de referência 243, PR-5), (Exemplo de referência 244, PR-2), (Exemplo de referência 244, PR-4), (Exemplo de referência 245, PR-1), (Exemplo de referência 245, PR-3), (Exemplo de referência 245, PR-5), (Exemplo de referência 246, PR-2), (Exemplo de referência 246, PR-4), (Exemplo de referência 247, PR-1), (Exemplo de referência 247, PR-3), (Exemplo de referência 247, PR-5), (Exemplo de referência 248, PR-2), (Exemplo de referência 248, PR-4), (Exemplo de referência 249, PR-1), (Exemplo de referência 249, PR-3), (Exemplo de referência 237, PR-2), (Exemplo de referência 237, PR-4), (Exemplo de referência 238, PR-1), (Exemplo de referência 238, PR-3), (Exemplo de referência 238, PR-5), (Exemplo de referência 239, PR-2), (Exemplo de referência 239, PR-4), (Exemplo de referência 240, PR-1), (Exemplo de referência 240, PR-3), (Exemplo de referência 240, PR-5), (Exemplo de referência 241, PR-2), (Exemplo de referência 241, PR-4), (Exemplo de referência 242, PR-1), (Exemplo de referência 242, PR-3), (Exemplo de referência 242, PR-5), (Exemplo de referência 243, PR-2), (Exemplo de referência 243, PR-4), (Exemplo de referência 244, PR-1), (Exemplo de referência 244, PR-3), (Exemplo de referência 244, PR-5), (Exemplo de referência 245, PR-2), (Exemplo de referência 245, PR-4), (Exemplo de referência 246, PR-1), (Exemplo de referência 246, PR-3), (Exemplo de referência 246, PR-5), (Exemplo de referência 247, PR-2), (Exemplo de referência 247, PR-4), (Exemplo de referência 248, PR-1), (Exemplo de referência 248, PR-3), (Exemplo de referência 248, PR-5), (Exemplo de referência 249, PR-2), (Exemplo de referência 249, PR-4), (Exemplo de referência 249, PR-5), (Exemplo de referência 250, PR-1), (Exemplo de referência 250, PR-2), (Exemplo de referência 250, PR-3), (Exemplo de referência 250, PR-4), (Exemplo de referência 250, PR-5), (Exemplo de referência 251, PR-1), (Exemplo de referência 251, PR-2), 5 (Exemplo de referência 251, PR-3), (Exemplo de referência 251, PR-4), (Exemplo de referência 251, PR-5), (Exemplo de referência 252, PR-1), (Exemplo de referência 252, PR-2), (Exemplo de referência 252, PR-3), (Exemplo de referência 252, PR-4), (Exemplo de referência 252, PR-5), (Exemplo de referência 253, PR-1), (Exemplo de referência 253, PR-2), 10 (Exemplo de referência 253, PR-3), (Exemplo de referência 253, PR-4), (Exemplo de referência 253, PR-5), (Exemplo de referência 254, PR-1), (Exemplo de referência 254, PR-2), (Exemplo de referência 254, PR-3), (Exemplo de referência 254, PR-4), (Exemplo de referência 254, PR-5), (Exemplo de referência 255, PR-1), (Exemplo de referência 255, PR-2), 15 (Exemplo de referência 255, PR-3), (Exemplo de referência 255, PR-4), (Exemplo de referência 255, PR-5), (Exemplo de referência 256, PR-1), (Exemplo de referência 256, PR-2), (Exemplo de referência 256, PR-3), (Exemplo de referência 256, PR-4), (Exemplo de referência 256, PR-5), (Exemplo de referência 257, PR-1), (Exemplo de referência 257, PR-2), 20 (Exemplo de referência 257, PR-3), (Exemplo de referência 257, PR-4), (Exemplo de referência 257, PR-5), (Exemplo de referência 258, PR-1), (Exemplo de referência 258, PR-2), (Exemplo de referência 258, PR-3), (Exemplo de referência 258, PR-4), (Exemplo de referência 258, PR-5), (Exemplo de referência 259, PR-1), (Exemplo de referência 259, PR-2), 25 (Exemplo de referência 259, PR-3), (Exemplo de referência 259, PR-4), (Exemplo de referência 259, PR-5), (Exemplo de referência 260, PR-1), (Exemplo de referência 260, PR-2), (Exemplo de referência 260, PR-3), (Exemplo de referência 260, PR-4), (Exemplo de referência 260, PR-5), (Exemplo de referência 261, PR-1), (Exemplo de referência 261, PR-2), 30 (Exemplo de referência 261, PR-3), (Exemplo de referência 261, PR-4), (Exemplo de referência 261, PR-5), (Exemplo de referência 262, PR-1), (Exemplo de referência 262, PR-2), (Exemplo de referência 262, PR-3), (Exemplo de referência 262, PR-4), (Exemplo de referência 262, PR-5), (Exemplo de referência 263, PR-1), (Exemplo de referência 263, PR-2), (Exemplo de referência 263, PR-3), (Exemplo de referência 263, PR-4), (Exemplo de referência 263, PR-5), (Exemplo de referência 264, PR-1), 5 (Exemplo de referência 264, PR-2), (Exemplo de referência 264, PR-3), (Exemplo de referência 264, PR-4), (Exemplo de referência 264, PR-5), (Exemplo de referência 265, PR-1), (Exemplo de referência 265, PR-2), (Exemplo de referência 265, PR-3), (Exemplo de referência 265, PR-4), (Exemplo de referência 265, PR-5), (Exemplo de referência 266, PR-1), 10 (Exemplo de referência 266, PR-2), (Exemplo de referência 266, PR-3), (Exemplo de referência 266, PR-4), (Exemplo de referência 266, PR-5), (Exemplo de referência 267, PR-1), (Exemplo de referência 267, PR-2), (Exemplo de referência 267, PR-3), (Exemplo de referência 267, PR-4), (Exemplo de referência 267, PR-5), (Exemplo de referência 268, PR-1), 15 (Exemplo de referência 268, PR-2), (Exemplo de referência 268, PR-3), », (Exemplo de referência 268, PR-4), (Exemplo de referência 268, PR-5), (Exemplo de referência 269, PR-1), (Exemplo de referência 269, PR-2), (Exemplo de referência 269, PR-3), (Exemplo de referência 269, PR-4), (Exemplo de referência 269, PR-5), (Exemplo de referência 270, PR-1), 20 (Exemplo de referência 270, PR-2), (Exemplo de referência 270, PR-3), (Exemplo de referência 270, PR-4), (Exemplo de referência 270, PR-5), (Exemplo de referência 271, PR-1), (Exemplo de referência 271, PR-2), (Exemplo de referência 271, PR-3), (Exemplo de referência 271, PR-4), (Exemplo de referência 271, PR-5), (Exemplo de referência 272, PR-1), 25 (Exemplo de referência 272, PR-2), (Exemplo de referência 272, PR-3), (Exemplo de referência 272, PR-4), (Exemplo de referência 272, PR-5), (Exemplo de referência 273, PR-1), (Exemplo de referência 273, PR-2), (Exemplo de referência 273, PR-3), (Exemplo de referência 273, PR-4), (Exemplo de referência 273, PR-5), (Exemplo de referência 274, PR-1), 30 (Exemplo de referência 274, PR-2), (Exemplo de referência 274, PR-3), (Exemplo de referência 274, PR-4), (Exemplo de referência 274, PR-5), (Exemplo de referência 275, PR-1), (Exemplo de referência 275, PR-2), (Exemplo de referência 275, PR-3), (Exemplo de referência 275, PR-4), (Exemplo de referência 275, PR-5), (Exemplo de referência 276, PR-1), (Exemplo de referência 276, PR-2), (Exemplo de referência 276, PR-3), (Exemplo de referência 276, PR-4), (Exemplo de referência 276, PR-5), 5 (Exemplo de referência 277, PR-1), (Exemplo de referência 277, PR-2), (Exemplo de referência 277, PR-3), (Exemplo de referência 277, PR-4), (Exemplo de referência 277, PR-5), (Exemplo de referência 278, PR-1), (Exemplo de referência 278, PR-2), (Exemplo de referência 278, PR-3), (Exemplo de referência 278, PR-4), (Exemplo de referência 278, PR-5), 10 (Exemplo de referência 279, PR-1), (Exemplo de referência 279, PR-2), (Exemplo de referência 279, PR-3), (Exemplo de referência 279, PR-4), (Exemplo de referência 279, PR-5), (Exemplo de referência 280, PR-1), (Exemplo de referência 280, PR-2), (Exemplo de referência 280, PR-3), (Exemplo de referência 280, PR-4), (Exemplo de referência 280, PR-5), 15 (Exemplo de referência 281, PR-1), (Exemplo de referência 281, PR-2), „ (Exemplo de referência 281, PR-3), (Exemplo de referência 281, PR-4), (Exemplo de referência 281, PR-5), (Exemplo de referência 282, PR-1), (Exemplo de referência 282, PR-2), (Exemplo de referência 282, PR-3), (Exemplo de referência 282, PR-4), (Exemplo de referência 282, PR-5), 20 (Exemplo de referência 283, PR-1), (Exemplo de referência 283, PR-2), (Exemplo de referência 283, PR-3), (Exemplo de referência 283, PR-4), (Exemplo de referência 283, PR-5), (Exemplo de referência 284, PR-1), (Exemplo de referência 284, PR-2), (Exemplo de referência 284, PR-3), (Exemplo de referência 284, PR-4), (Exemplo de referência 284, PR-5), 25 (Exemplo de referência 285, PR-1), (Exemplo de referência 285, PR-2), (Exemplo de referência 285, PR-3), (Exemplo de referência 285, PR-4), (Exemplo de referência 285, PR-5), (Exemplo de referência 286, PR-1), (Exemplo de referência 286, PR-2), (Exemplo de referência 286, PR-3), (Exemplo de referência 286, PR-4), (Exemplo de referência 286, PR-5), 30 (Exemplo dé referência 287, PR-1), (Exemplo de referência 287, PR-2), (Exemplo de referência 287, PR-3), (Exemplo de referência 287, PR-4), (Exemplo de referência 287, PR-5), (Exemplo de referência 288, PR-1), (Exemplo de referência 288, PR-2). (Exemplo de referência 288, PR-3). (Exemplo de referência 288, PR-4). (Exemplo de referência 288, PR-5). (Exemplo de referência 289, PR-1). (Exemplo de referência 289, PR-2). (Exemplo de referência 289, PR-3). (Exemplo de referência 289, PR-4). 5 (Exemplo de referência 289, PR-5). (Exemplo de referência 290, PR-1). (Exemplo de referência 290, PR-2). (Exemplo de referência 290, PR-3). (Exemplo de referência 290, PR-4). (Exemplo de referência 290, PR-5). (Exemplo de referência 291, PR-1). (Exemplo de referência 291, PR-2). (Exemplo de referência 291, PR-3). (Exemplo de referência 291, PR^l). 10 (Exemplo de referência 291, PR-5). (Exemplo de referência 292, PR-1). (Exemplo de referência 292, PR-2). (Exemplo de referência 292, PR-3). (Exemplo de referência 292, PR-4). (Exemplo de referência 292, PR-5). (Exemplo de referência 293, PR-1). (Exemplo de referência 293, PR-2). (Exemplo de referência 293, PR-3). (Exemplo de referência 293, PR-4). 15 (Exemplo de referência 293, PR-5). (Exemplo de referência 294, PR-1). (Exemplo de referência 294, PR-2). (Exemplo de referência 294, PR-3). (Exemplo de referência 294, PR-4). (Exemplo de referência 294, PR-5). (Exemplo de referência 295, PR-1). (Exemplo de referência 295, PR-2). (Exemplo de referência 295, PR-3). (Exemplo de referência 295, PR-4). 20 (Exemplo de referência 295, PR-5). (Exemplo de referência 296, PR-1). (Exemplo de referência 296, PR-2). (Exemplo de referência 296, PR-3). (Exemplo de referência 296, PR-4). (Exemplo de referência 296, PR-5). (Exemplo de referência 297, PR-1). (Exemplo de referência 297, PR-2). (Exemplo de referência 297, PR-3). (Exemplo de referência 297, PR-4). 25 (Exemplo de referência 297, PR-5). (Exemplo de referência 298, PR-1). (Exemplo de referência 298, PR-2). (Exemplo de referência 298, PR-3). (Exemplo de referência 298, PR^). (Exemplo de referência 298, PR-5). (Exemplo de referência 299, PR-1). (Exemplo de referência 299, PR-2). (Exemplo de referência 299, PR-3). (Exemplo de referência 299, PR-4). 30 (Exemplo de referência 299, PR-5). (Exemplo de referência 300, PR-1). (Exemplo de referência 300, PR-2). (Exemplo de referência 300, PR-3). (Exemplo de referência 300, PR-4). (Exemplo de referência 300, PR-5). (Exemplo de referência 301, PR-1), (Exemplo de referência 301, PR-3), (Exemplo de referência 301, PR-5), (Exemplo de referência 302, PR-2), 5 (Exemplo de referência 302, PR-4), (Exemplo de referência 303, PR-1), (Exemplo de referência 303, PR-3), (Exemplo de referência 303, PR-5), (Exemplo de referência 304, PR-2), 10 (Exemplo de referência 304, PR-4), (Exemplo de referência 305, PR-1), (Exemplo de referência 305, PR-3), (Exemplo de referência 305, PR-5), (Exemplo de referência 306, PR-2), 15 (Exemplo de referência 306, PR-4), (Exemplo de referência 307, PR-1), (Exemplo de referência 307, PR-3), (Exemplo de referência 307, PR-5), (Exemplo de referência 308, PR-2), 20 (Exemplo de referência 308, PR-4), (Exemplo de referência 309, PR-1), (Exemplo de referência 309, PR-3), (Exemplo de referência 309, PR-5), (Exemplo de referência 310, PR-2), 25 (Exemplo de referência 310, PR-4), (Exemplo de referência 311, PR-1), (Exemplo de referência 311, PR-3), (Exemplo de referência 311, PR-5), (Exemplo de referência 312, PR-2), 30 (Exemplo de referência 312, PR-4), (Exemplo de referência 313, PR-1), (Exemplo de referência 313, PR-3), (Exemplo de referência 301, PR-2), (Exemplo de referência 301, PR-4), (Exemplo de referência 302, PR-1), (Exemplo de referência 302, PR-3), (Exemplo de referência 302, PR-5), (Exemplo de referência 303, PR-2), (Exemplo de referência 303, PR-4), (Exemplo de referência 304, PR-1), (Exemplo de referência 304, PR-3), (Exemplo de referência 304, PR-5), (Exemplo de referência 305, PR-2), (Exemplo de referência 305, PR-4), (Exemplo de referência 306, PR-1), (Exemplo de referência 306, PR-3), (Exemplo de referência 306, PR-5), (Exemplo de referência 307, PR-2), (Exemplo de referência 307, PR-4), (Exemplo de referência 308, PR-1), (Exemplo de referência 308, PR-3), (Exemplo de referência 308, PR-5), (Exemplo de referência 309, PR-2), (Exemplo de referência 309, PR-4), (Exemplo de referência 310, PR-1), (Exemplo de referência 310, PR-3), (Exemplo de referência 310, PR-5), (Exemplo de referência 311, PR-2), (Exemplo de referência 311, PR-4), (Exemplo de referência 312, PR-1), (Exemplo de referência 312, PR-3), (Exemplo de referência 312, PR-5), (Exemplo de referência 313, PR-2), (Exemplo de referência 313, PR-4), (Exemplo de referência 313, PR-5), (Exemplo de referência 314, PR-2), (Exemplo de referência 314, PR-4), (Exemplo de referência 315, PR-1), (Exemplo de referência 315, PR-3), (Exemplo de referência 315, PR-5), (Exemplo de referência 316, PR-2), (Exemplo de referência 316, PR^4), (Exemplo de referência 317, PR-1), (Exemplo de referência 317, PR-3), (Exemplo de referência 317, PR-5), (Exemplo de referência 318, PR-2), (Exemplo de referência 318, PR-4), (Exemplo de referência 319, PR-1), (Exemplo de referência 319, PR-3), (Exemplo de referência 319, PR-5), (Exemplo de referência 320, PR-2), (Exemplo de referência 320, PR-4), (Exemplo de referência 321, PR-1), (Exemplo de referência 321, PR-3), (Exemplo de referência 321, PR-5), (Exemplo de referência 322, PR-2), (Exemplo de referência 322, PR-4), (Exemplo de referência 323, PR-1), (Exemplo de referência 323, PR-3), (Exemplo de referência 323, PR-5), (Exemplo de referência 324, PR-2), (Exemplo de referência 324, PR-4), (Exemplo de referência 325, PR-1), (Exemplo de referência 325, PR-3), (Exemplo de referência 325, PR-5), (Exemplo de referência 326, PR-2), (Exemplo de referência 314, PR-1), (Exemplo de referência 314, PR-3), (Exemplo de referência 314, PR-5), (Exemplo de referência 315, PR-2), (Exemplo de referência 315, PR-4), (Exemplo de referência 316, PR-1), (Exemplo de referência 316, PR-3), (Exemplo de referência 316, PR-5). (Exemplo de referência 317, PR-2). (Exemplo de referência 317, PR-4), (Exemplo de referência 318, PR-1), (Exemplo de referência 318, PR-3), (Exemplo de referência 318, PR-5), (Exemplo de referência 319, PR-2), (Exemplo de referência 319, PR-4), (Exemplo de referência 320, PR-1), (Exemplo de referência 320, PR-3), (Exemplo de referência 320, PR-5), (Exemplo de referência 321, PR-2), (Exemplo de referência 321, PR-4), (Exemplo de referência 322, PR-1), (Exemplo de referência 322, PR-3), (Exemplo de referência 322, PR-5), (Exemplo de referência 323, PR-2), (Exemplo de referência 323, PR-4), (Exemplo de referência 324, PR-1), (Exemplo de referência 324, PR-3), (Exemplo de referência 324, PR-5), (Exemplo de referência 325, PR-2), (Exemplo de referência 325, PR-4), (Exemplo de referência 326, PR-1), (Exemplo de referência 326, PR-3), (Exemplo de referência 326, PR-4)» (Exemplo de referência 327, PR-1)» (Exemplo de referência 327, PR-3)» (Exemplo de referência 327, PR-5)» (Exemplo de referência 328, PR-2), (Exemplo de referência 328, PR-4). (Exemplo de referência 329, PR-1)» (Exemplo de referência 329, PR-3)» (Exemplo de referência 329, PR-5)» (Exemplo de referência 330, PR-2), (Exemplo de referência 330, PR-4), (Exemplo de referência 331, PR-1), (Exemplo de referência 331, PR-3), (Exemplo de referência 331, PR-5), (Exemplo de referência 332, PR-2), (Exemplo de referência 332, PR-4), (Exemplo de referência 333, PR-1)» (Exemplo de referência 333, PR-3), (Exemplo de referência 333, PR-5), (Exemplo de referência 334, PR-2), (Exemplo de referência 334, PR-4), (Exemplo de referência 335, PR-1), (Exemplo de referência 335, PR-3), (Exemplo de referência 335, PR-5), (Exemplo de referência 336, PR-2), (Exemplo de referência 336, PR-4), (Exemplo de referência 337, PR-1), (Exemplo de referência 337, PR-3), (Exemplo de referência 337, PR-5), (Exemplo de referência 338, PR-2), (Exemplo de referência 338, PR-4), (Exemplo de referência 339, PR-1), (Exemplo de referência 326, PR-5), (Exemplo de referência 327, PR-2), (Exemplo de referência 327, PR-4), (Exemplo de referência 328, PR-1), (Exemplo de referência 328, PR-3), (Exemplo de referência 328, PR-5), (Exemplo de referência 329, PR-2), (Exemplo de referência 329, PR-4), (Exemplo de referência 330, PR-1), (Exemplo de referência 330, PR-3), (Exemplo de referência 330, PR-5), (Exemplo de referência 331, PR-2), (Exemplo de referência 331, PR-4), (Exemplo de referência 332, PR-1), (Exemplo de referência 332, PR-3). (Exemplo de referência 332, PR-5). (Exemplo de referência 333, PR-2), (Exemplo de referência 333, PR-4). (Exemplo de referência 334, PR-1), (Exemplo de referência 334, PR-3), (Exemplo de referência 334, PR-5). (Exemplo de referência 335, PR-2). (Exemplo de referência 335, PR-4). (Exemplo de referência 336, PR-1), (Exemplo de referência 336, PR-3), (Exemplo de referência 336, PR-5), (Exemplo de referência 337, PR-2). (Exemplo de referência 337, PR-4), (Exemplo de referência 338, PR-1). (Exemplo de referência 338, PR-3). (Exemplo de referência 338, PR-5). (Exemplo de referência 339, PR-2). (Exemplo de referência 339, PR-3), (Exemplo de referência 339, PR-5), (Exemplo de referência 340, PR-2), (Exemplo de referência 340, PR-4), (Exemplo de referência 341, PR-1), (Exemplo de referência 341, PR-3), (Exemplo de referência 341, PR-5), (Exemplo de referência 342, PR-2), (Exemplo de referência 342, PR-4), (Exemplo de referência 343, PR-1), (Exemplo de referência 343, PR-3), (Exemplo de referência 343, PR-5), (Exemplo de referência 344, PR-2), (Exemplo de referência 344, PR-4), (Exemplo de referência 345, PR-1), (Exemplo de referência 345, PR-3), (Exemplo de referência 345, PR-5), (Exemplo de referência 346, PR-2), (Exemplo de referência 346, PR-4), (Exemplo de referência 347, PR-1), (Exemplo de referência 347, PR-3), (Exemplo de referência 347, PR-5), (Exemplo de referência 348, PR-2), (Exemplo de referência 348, PR-4), (Exemplo de referência 349, PR-1), (Exemplo de referência 349, PR-3), (Exemplo de referência 349, PR-5), (Exemplo de referência 350, PR-2), (Exemplo de referência 350, PR-4), (Exemplo de referência 351, PR-1), (Exemplo de referência 351, PR-3), (Exemplo de referência 351, PR-5), (Exemplo de referência 339, PR-4), (Exemplo de referência 340, PR-1), (Exemplo de referência 340, PR-3), (Exemplo de referência 340, PR-5), (Exemplo de referência 341, PR-2), (Exemplo de referência 341, PR-4), (Exemplo de referência 342, PR-1), (Exemplo de referência 342, PR-3), (Exemplo de referência 342, PR-5), (Exemplo de referência 343, PR-2), (Exemplo de referência 343, PR-4), (Exemplo de referência 344, PR-1), (Exemplo de referência 344, PR-3), (Exemplo de referência 344, PR-5), (Exemplo de referência 345, PR-2), (Exemplo de referência 345, PR-4), (Exemplo de referência 346, PR-1), (Exemplo de referência 346, PR-3), (Exemplo de referência 346, PR-5), (Exemplo de referência 347, PR-2), (Exemplo de referência 347, PR-4), (Exemplo de referência 348, PR-1), (Exemplo de referência 348, PR-3), (Exemplo de referência 348, PR-5), (Exemplo de referência 349, PR-2), (Exemplo de referência 349, PR-4), (Exemplo de referência 350, PR-1), (Exemplo de referência 350, PR-3), (Exemplo de referência 350, PR-5), (Exemplo de referência 351, PR-2), (Exemplo de referência 351, PR-4), (Exemplo de referência 352, PR-1), (Exemplo de referência 352, PR-2). (Exemplo de referência 352, PR-3). (Exemplo de referência 352, PR-4). (Exemplo de referência 352, PR-5). (Exemplo de referência 353, PR-1). (Exemplo de referência 353, PR-2). (Exemplo de referência 353, PR-3). (Exemplo de referência 353, PR-4). (Exemplo de referência 353, PR-5). (Exemplo de referência 354, PR-1). (Exemplo de referência 354, PR-2). (Exemplo de referência 354, PR-3). (Exemplo de referência 354, PR-4). (Exemplo de referência 354, PR-5). (Exemplo de referência 355, PR-1). (Exemplo de referência 355, PR-2). (Exemplo de referência 355, PR-3). (Exemplo de referência 355, PR-4). (Exemplo de referência 355, PR-5). (Exemplo de referência 356, PR-1). (Exemplo de referência 356, PR-2). (Exemplo de referência 356, PR-3). (Exemplo de referência 356, PR-4). (Exemplo de referência 356, PR-5). (Exemplo de referência 357, PR-1). (Exemplo de referência 357, PR-2). (Exemplo de referência 357, PR-3). (Exemplo de referência 357, PR-4). (Exemplo de referência 357, PR-5). (Exemplo de referência 358, PR-1). (Exemplo de referência 358, PR-2). (Exemplo de referência 358, PR-3). (Exemplo de referência 358, PR-4). (Exemplo de referência 358, PR-5). (Exemplo de referência 359, PR-1). (Exemplo de referência 359, PR-2). (Exemplo de referência 359, PR-3). (Exemplo de referência 359, PR-4). (Exemplo de referência 359, PR-5). (Exemplo de referência 360, PR-1). (Exemplo de referência 360, PR-2). (Exemplo de referência 360, PR-3). (Exemplo de referência 360, PR-4). (Exemplo de referência 360, PR-5). (Exemplo de referência 361, PR-1). (Exemplo de referência 361, PR-2). (Exemplo de referência 361, PR-3). (Exemplo de referência 361, PR-4). (Exemplo de referência 361, PR-5). (Exemplo de referência 362, PR-1). (Exemplo de referência 362, PR-2). (Exemplo de referência 362, PR-3). (Exemplo de referência 362, PR^). (Exemplo de referência 362, PR-5). (Exemplo de referência 363, PR-1). (Exemplo de referência 363, PR-2). (Exemplo de referência 363, PR-3). (Exemplo de referência 363, PR-4). (Exemplo de referência 363, PR-5). (Exemplo de referência 364, PR-1). (Exemplo de referência 364, PR-2). (Exemplo de referência 364, PR-3). (Exemplo de referência 364, PR-4). (Exemplo de referência 364, PR-5). (Exemplo de referência 365, PR-1). (Exemplo de referência 365, PR-3). (Exemplo de referência 365, PR-5). (Exemplo de referência 366, PR-2). (Exemplo de referência 366, PR-4). (Exemplo de referência 367, PR-1). (Exemplo de referência 367, PR-3). (Exemplo de referência 367, PR-5). (Exemplo de referência 368, PR-2). (Exemplo de referência 368, PR-4). (Exemplo de referência 369, PR-1). (Exemplo de referência 369, PR-3). (Exemplo de referência 369, PR-5). (Exemplo de referência 370, PR-2). (Exemplo de referência 370, PR-4). (Exemplo de referência 371, PR-1). (Exemplo de referência 371, PR-3). (Exemplo de referência 371, PR-5). (Exemplo de referência 372, PR-2). (Exemplo de referência 372, PR-4). (Exemplo de referência 373, PR-1). (Exemplo de referência 373, PR-3). (Exemplo de referência 373, PR-5). (Exemplo de referência 374, PR-2). (Exemplo de referência 374, PR-4). (Exemplo de referência 375, PR-1). (Exemplo de referência 375, PR-3). (Exemplo de referência 375, PR-5). (Exemplo de referência 376, PR-2). (Exemplo de referência 376, PR-4). (Exemplo de referência 377, PR-1). (Exemplo de referência 377, PR-3). (Exemplo de referência 365, PR-2). (Exemplo de referência 365, PR-4). (Exemplo de referência 366, PR-1). (Exemplo de referência 366, PR-3). (Exemplo de referência 366, PR-5). (Exemplo de referência 367, PR-2). (Exemplo de referência 367, PR-4). (Exemplo de referência 368, PR-1). (Exemplo de referência 368, PR-3). (Exemplo de referência 368, PR-5). (Exemplo de referência 369, PR-2). (Exemplo de referência 369, PR-4). (Exemplo de referência 370, PR-1). (Exemplo de referência 370, PR-3). (Exemplo de referência 370, PR-5). (Exemplo de referência 371, PR-2). (Exemplo de referência 371, PR-4). (Exemplo de referência 372, PR-1). (Exemplo de referência 372, PR-3), (Exemplo de referência 372, PR-5). (Exemplo de referência 373, PR-2). (Exemplo de referência 373, PR-4). (Exemplo de referência 374, PR-1). (Exemplo de referência 374, PR-3). (Exemplo de referência 374, PR-5). (Exemplo de referência 375, PR-2). (Exemplo de referência 375, PR-4), (Exemplo de referência 376, PR-1). (Exemplo de referência 376, PR-3). (Exemplo de referência 376, PR-5). (Exemplo de referência 377, PR-2). (Exemplo de referência 377, PR-4). (Exemplo de referência 377, PR-5). (Exemplo de referência 378, PR-2). (Exemplo de referência 378, PR-4). (Exemplo de referência 379, PR-1). (Exemplo de referência 379, PR-3). (Exemplo de referência 379, PR-5). (Exemplo de referência 380, PR-2). (Exemplo de referência 380, PR-4). (Exemplo de referência 381, PR-1). (Exemplo de referência 381, PR-3). (Exemplo de referência 381, PR-5). (Exemplo de referência 382, PR-2). (Exemplo de referência 382, PR-4). (Exemplo de referência 383, PR-1). (Exemplo de referência 383, PR-3). (Exemplo de referência 383, PR-5). (Exemplo de referência 384, PR-2). (Exemplo de referência 384, PR-4). (Exemplo de referência 385, PR-1). (Exemplo de referência 385, PR-3). (Exemplo de referência 385, PR-5). (Exemplo de referência 386, PR-2). (Exemplo de referência 386, PR-4). (Exemplo de referência 387, PR-1). (Exemplo de referência 387, PR-3). (Exemplo de referência 387, PR-5). (Exemplo de referência 388, PR-2). (Exemplo de referência 388, PR-4). (Exemplo de referência 389, PR-1). (Exemplo de referência 389, PR-3). (Exemplo de referência 389, PR-5). (Exemplo de referência 390, PR-2). (Exemplo de referência 378, PR-1). (Exemplo de referência 378, PR-3). (Exemplo de referência 378, PR-5). (Exemplo de referência 379, PR-2). (Exemplo de referência 379, PR-4). (Exemplo de referência 380, PR-1). (Exemplo de referência 380, PR-3). (Exemplo de referência 380, PR-5). (Exemplo de referência 381, PR-2). 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(Exemplo de referência 391, PR-2). (Exemplo de referência 391, PR-4). (Exemplo de referência 392, PR-1). (Exemplo de referência 392, PR-3). (Exemplo de referência 392, PR-5). (Exemplo de referência 393, PR-2). (Exemplo de referência 393, PR-4). (Exemplo de referência 394, PR-1). (Exemplo de referência 394, PR-3). (Exemplo de referência 394, PR-5). (Exemplo de referência 395, PR-2). (Exemplo de referência 395, PR-4). (Exemplo de referência 396, PR-1). (Exemplo de referência 396, PR-3). (Exemplo de referência 396, PR-5). (Exemplo de referência 397, PR-2). (Exemplo de referência 397, PR-4). (Exemplo de referência 398, PR-1). (Exemplo de referência 398, PR-3). (Exemplo de referência 398, PR-5). (Exemplo de referência 399, PR-2). (Exemplo de referência 399, PR-4), (Exemplo de referência 400, PR-1). (Exemplo de referência 400, PR-3). (Exemplo de referência 400, PR-5), (Exemplo de referência 401, PR-2), (Exemplo de referência 401, PR-4). (Exemplo de referência 402, PR-1). 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(Exemplo de referência 429, PR-3). (Exemplo de referência 429, PR-5). (Exemplo de referência 430, PR-2). (Exemplo de referência 430, PR-4). (Exemplo de referência 431, PR-1). (Exemplo de referência 431, PR-3). (Exemplo de referência 431, PR-5). (Exemplo de referência 432, PR-2). (Exemplo de referência 432, PR-4). (Exemplo de referência 433, PR-1). (Exemplo de referência 433, PR-3). (Exemplo de referência 433, PR-5). (Exemplo de referência 434, PR-2). (Exemplo de referência 434, PR4). (Exemplo de referência 435, PR-1). (Exemplo de referência 435, PR-3). (Exemplo de referência 435, PR-5). (Exemplo de referência 436, PR-2). (Exemplo de referência 436, PR-4). (Exemplo de referência 437, PR-1). (Exemplo de referência 437, PR-3). (Exemplo de referência 437, PR-5). (Exemplo de referência 438, PR-2). (Exemplo de referência 438, PR-4). (Exemplo de referência 439, PR-1). (Exemplo de referência 439, PR-3). (Exemplo de referência 439, PR-5). (Exemplo de referência 440, PR-2). (Exemplo de referência 440, PR-4). (Exemplo de referência 441, PR-1). (Exemplo de referência 441, PR-3). (Exemplo de referência 429, PR-2). (Exemplo de referência 429, PR-4). (Exemplo de referência 430, PR-1). (Exemplo de referência 430, PR-3). (Exemplo de referência 430, PR-5). (Exemplo de referência 431, PR-2). (Exemplo de referência 431, PR-4). (Exemplo de referência 432, PR-1). (Exemplo de referência 432, PR-3). (Exemplo de referência 432, PR-5). (Exemplo de referência 433, PR-2). (Exemplo de referência 433, PR-4). (Exemplo de referência 434, PR-1). (Exemplo de referência 434, PR-3). (Exemplo de referência 434, PR-5). (Exemplo de referência 435, PR-2). (Exemplo de referência 435, PR-4). (Exemplo de referência 436, PR-1)» (Exemplo de referência 436, PR-3). (Exemplo de referência 436, PR-5). (Exemplo de referência 437, PR-2). (Exemplo de referência 437, PR-4). (Exemplo de referência 438, PR-1). (Exemplo de referência 438, PR-3). (Exemplo de referência 438, PR-5). (Exemplo de referência 439, PR-2). (Exemplo de referência 439, PR-4). (Exemplo de referência 440, PR-1X (Exemplo de referência 440, PR-3). (Exemplo de referência 440, PR-5). (Exemplo de referência 441, PR-2). (Exemplo de referência 441, PR-4). (Exemplo de referência 441, PR-5). (Exemplo de referência 442, PR-2). (Exemplo de referência 442, PR-4). (Exemplo de referência 443, PR-1). (Exemplo de referência 443, PR-3). (Exemplo de referência 443, PR-5). (Exemplo de referência 444, PR-2). (Exemplo de referência 444, PR-4), (Exemplo de referência 445, PR-1). (Exemplo de referência 445, PR-3). (Exemplo de referência 445, PR-5). (Exemplo de referência 446, PR-2). (Exemplo de referência 446, PR-4). (Exemplo de referência 447, PR-1). (Exemplo de referência 447, PR-3). (Exemplo de referência 447, PR-5). (Exemplo de referência 448, PR-2). (Exemplo de referência 448, PR-4). (Exemplo de referência 449, PR-1). (Exemplo de referência 449, PR-3). (Exemplo de referência 449, PR-5). (Exemplo de referência 450, PR-2). (Exemplo de referência 450, PR-4). (Exemplo de referência 451, PR-1). (Exemplo de referência 451, PR-3). (Exemplo de referência 451, PR-5). (Exemplo de referência 452, PR-2). (Exemplo de referência 452, PR-4). (Exemplo de referência 453, PR-1). (Exemplo de referência 453, PR-3). (Exemplo de referência 453, PR-5). (Exemplo de referência 454, PR-2). (Exemplo de referência 442, PR-1). (Exemplo de referência 442, PR-3). (Exemplo de referência 442, PR-5). (Exemplo de referência 443, PR-2). (Exemplo de referência 443, PR-4). (Exemplo de referência 444, PR-1). (Exemplo de referência 444, PR-3). (Exemplo de referência 444, PR-5). (Exemplo de referência 445, PR-2). (Exemplo de referência 445, PR-4). (Exemplo de referência 446, PR-1). (Exemplo de referência 446, PR-3). (Exemplo de referência 446, PR-5). (Exemplo de referência 447, PR-2). (Exemplo de referência 447, PR-4). (Exemplo de referência 448, PR-1). (Exemplo de referência 448, PR-3). (Exemplo de referência 448, PR-5). (Exemplo de referência 449, PR-2). (Exemplo de referência 449, PR-4). (Exemplo de referência 450, PR-1). (Exemplo de referência 450, PR-3). (Exemplo de referência 450, PR-5). (Exemplo de referência 451, PR-2). (Exemplo de referência 451, PR-4). (Exemplo de referência 452, PR-1). (Exemplo de referência 452, PR-3). (Exemplo de referência 452, PR-5). (Exemplo de referência 453, PR-2). (Exemplo de referência 453, PR-4). (Exemplo de referência 454, PR-1). (Exemplo de referência 454, PR-3). 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(Exemplo de referência 561, PR-1)» (Exemplo de referência 561, PR-3)» (Exemplo de referência 561, PR-5)» (Exemplo de referência 562, PR-2)» (Exemplo de referência 562, PR-4)» (Exemplo de referência 563, PR-1)» (Exemplo de referência 563, PR-3)» (Exemplo de referência 563, PR-5)» (Exemplo de referência 564, PR-2)» (Exemplo de referência 564, PR-4)» (Exemplo de referência 565, PR-1)» (Exemplo de referência 565, PR-3)» (Exemplo de referência 565, PR-5)» (Exemplo de referência 566, PR-2)» (Exemplo de referência 566, PR-4)» (Exemplo de referência 567, PR-1)» (Exemplo de referência 567, PR-3)» (Exemplo de referência 567, PR-5)» (Exemplo de referência 568, PR-2)» (Exemplo de referência 568, PR-4), (Exemplo de referência 569, PR-1)» (Exemplo de referência 569, PR-3)» (Exemplo de referência 557, PR-2)» (Exemplo de referência 557, PR-4)» (Exemplo de referência 558, PR-1)» (Exemplo de referência 558, PR-3)» (Exemplo de referência 558, PR-5)» (Exemplo de referência 559, PR-2)» (Exemplo de referência 559, PR-4)» (Exemplo de referência 560, PR-1). (Exemplo de referência 560, PR-3). (Exemplo de referência 560, PR-5). (Exemplo de referência 561, PR-2). (Exemplo de referência 561, PR-4). (Exemplo de referência 562, PR-1). (Exemplo de referência 562, PR-3). (Exemplo de referência 562, PR-5). (Exemplo de referência 563, PR-2). (Exemplo de referência 563, PR-4). (Exemplo de referência 564, PR-1). (Exemplo de referência 564, PR-3). (Exemplo de referência 564, PR-5). (Exemplo de referência 565, PR-2). (Exemplo de referência 565, PR-4). (Exemplo de referência 566, PR-1). (Exemplo de referência 566, PR-3). (Exemplo de referência 566, PR-5). (Exemplo de referência 567, PR-2). (Exemplo de referência 567, PR-4). (Exemplo de referência 568, PR-1). (Exemplo de referência 568, PR-3). (Exemplo de referência 568, PR-5). (Exemplo de referência 569, PR-2). (Exemplo de referência 569, PR-4). (Exemplo de referência 569, PR-5)» (Exemplo de referência 570, PR-2)» (Exemplo de referência 570, PR-4)» (Exemplo de referência 571, PR-1)» (Exemplo de referência 571, PR-3)» (Exemplo de referência 571, PR-5)» (Exemplo de referência 572, PR-2)» (Exemplo de referência 572, PR-4)» (Exemplo de referência 573, PR-1)» (Exemplo de referência 573, PR-3)» (Exemplo de referência 573, PR-5), (Exemplo de referência 574, PR-2), (Exemplo de referência 574, PR-4), (Exemplo de referência 575, PR-1), (Exemplo de referência 575, PR-3), (Exemplo de referência 575, PR-5), (Exemplo de referência 576, PR-2), (Exemplo de referência 576, PR-4), (Exemplo de referência 577, PR-1), (Exemplo de referência 577, PR-3), (Exemplo de referência 577, PR-5), (Exemplo de referência 578, PR-2), (Exemplo de referência 578, PR-4), (Exemplo de referência 579, PR-1), (Exemplo de referência 579, PR-3), (Exemplo de referência 579, PR-5), (Exemplo de referência 580, PR-2), (Exemplo de referência 580, PR-4), (Exemplo de referência 581, PR-1), (Exemplo de referência 581, PR-3), (Exemplo de referência 581, PR-5), (Exemplo de referência 582, PR-2). (Exemplo de referência 570, PR-1), (Exemplo de referência 570, PR-3). (Exemplo de referência 570, PR-5). (Exemplo de referência 571, PR-2). (Exemplo de referência 571, PR-4). (Exemplo de referência 572, PR-1). (Exemplo de referência 572, PR-3), (Exemplo de referência 572, PR-5). (Exemplo de referência 573, PR-2). (Exemplo de referência 573, PR-4). (Exemplo de referência 574, PR-1). (Exemplo de referência 574, PR-3). (Exemplo de referência 574, PR-5). (Exemplo de referência 575, PR-2). (Exemplo de referência 575, PR-4). (Exemplo de referência 576, PR-1). (Exemplo de referência 576, PR-3). (Exemplo de referência 576, PR-5). (Exemplo de referência 577, PR-2). (Exemplo de referência 577, PR-4). (Exemplo de referência 578, PR-1). (Exemplo de referência 578, PR-3). (Exemplo de referência 578, PR-5). (Exemplo de referência 579, PR-2). (Exemplo de referência 579, PR-4). (Exemplo de referência 580, PR-1). (Exemplo de referência 580, PR-3). (Exemplo de referência 580, PR-5). (Exemplo de referência 581, PR-2). (Exemplo de referência 581, PR-4). (Exemplo de referência 582, PR-1). (Exemplo de referência 582, PR-3). (Exemplo de referência 582^ PR-4). (Exemplo de referência 583, PR-1). (Exemplo de referência 583, PR-3). (Exemplo de referência 583, PR-5). (Exemplo de referência 584, PR-2). (Exemplo de referência 584, PR-4). (Exemplo de referência 585, PR-1). (Exemplo de referência 585, PR-3). (Exemplo de referência 585, PR-5). (Exemplo de referência 586, PR-2). (Exemplo de referência 586, PR-4). (Exemplo de referência 587, PR-1). (Exemplo de referência 587, PR-3). (Exemplo de referência 587, PR-5). (Exemplo de referência 588, PR-2). (Exemplo de referência 588, PR-4). (Exemplo de referência 589, PR-1). (Exemplo de referência 589, PR-3). (Exemplo de referência 589, PR-5). (Exemplo de referência 590, PR-2). (Exemplo de referência 590, PR-4). (Exemplo de referência 591, PR-1). (Exemplo de referência 591, PR-3). (Exemplo de referência 591, PR-5). (Exemplo de referência 592, PR-2). (Exemplo de referência 592, PR-4). (Exemplo de referência 593, PR-1). (Exemplo de referência 593, PR-3). (Exemplo de referência 593, PR-5). (Exemplo de referência 594, PR-2). (Exemplo de referência 594, PR-4). (Exemplo de referência 595, PR-1). (Exemplo de referência 582, PR-5). (Exemplo de referência 583, PR-2). (Exemplo de referência 583, PR-4). (Exemplo de referência 584, PR-1). (Exemplo de referência 584, PR-3). (Exemplo de referência 584, PR-5). (Exemplo de referência 585, PR-2). (Exemplo de referência 585, PR-4). (Exemplo de referência 586, PR-1). (Exemplo de referência 586, PR-3). (Exemplo de referência 586, PR-5). (Exemplo de referência 587, PR-2). (Exemplo de referência 587, PR-4). (Exemplo de referência 588, PR-1). (Exemplo de referência 588, PR-3). (Exemplo de referência 588, PR-5). (Exemplo de referência 589, PR-2). (Exemplo de referência 589, PR-4). (Exemplo de referência 590, PR-1). (Exemplo de referência 590, PR-3). (Exemplo de referência 590, PR-5). (Exemplo de referência 591, PR-2). (Exemplo de referência 591, PR-4). (Exemplo de referência 592, PR-1). (Exemplo de referência 592, PR-3). (Exemplo de referência 592, PR-5). (Exemplo de referência 593, PR-2). (Exemplo de referência 593, PR-4). (Exemplo de referência 594, PR-1). (Exemplo de referência 594, PR-3). (Exemplo de referência 594, PR-5). (Exemplo de referência 595, PR-2). (Exemplo de referência 595, PR-3), (Exemplo de referência 595, PR-5), (Exemplo de referência 596, PR-2), (Exemplo de referência 596, PR-4), (Exemplo de referência 597, PR-1), (Exemplo de referência 597, PR-3), (Exemplo de referência 597, PR-5), (Exèmplo de referência 598, PR-2), (Exemplo de referência 598, PR-4), (Exemplo de referência 599, PR-1), (Exemplo de referência 599, PR-3), (Exemplo de referência 599, PR-5), (Exemplo de referência 600, PR-2), (Exemplo de referência 600, PR-4), (Exemplo de referência 601, PR-1), (Exemplo de referência 601, PR-3), (Exemplo de referência 601, PR-5), (Exemplo de referência 602, PR-2), (Exemplo de referência 602, PR-4), (Exemplo de referência 603, PR-1), (Exemplo de referência 603, PR-3), (Exemplo de referência 603, PR-5), (Exemplo de referência 604, PR-2), (Exemplo de referência 604, PR-4), (Exemplo de referência 605, PR-1), (Exemplo de referência 605, PR-3), (Exemplo de referência 605, PR-5), (Exemplo de referência 606, PR-2), (Exemplo de referência 606, PR-4), (Exemplo de referência 607, PR-1), (Exemplo de referência 607, PR-3), (Exemplo de referência 607, PR-5), (Exemplo de referência 595, PR-4), (Exemplo de referência 596, PR-1), (Exemplo de referência 596, PR-3), (Exemplo de referência 596, PR-5), (Exemplo de referência 597, PR-2), (Exemplo de referência 597, PR-4), (Exemplo de referência 598, PR-1), (Exemplo de referência 598, PR-3), (Exemplo de referência 598, PR-5), (Exemplo de referência 599, PR-2), (Exemplo de referência 599, PR-4), (Exemplo de referência 600, PR-1), (Exemplo de referência 600, PR-3), (Exemplo de referência 600, PR-5), (Exemplo de referência 601, PR-2), (Exemplo de referência 601, PR-4), (Exemplo de referência 602, PR-1), (Exemplo de referência 602, PR-3), (Exemplo de referência 602, PR-5), (Exemplo de referência 603, PR-2), (Exemplo de referência 603, PR-4), (Exemplo de referência 604, PR-1), (Exemplo de referência 604, PR-3), (Exemplo de referência 604, PR-5), (Exemplo de referência 605, PR-2), (Exemplo de referência 605, PR-4), (Exemplo de referência 606, PR-1), (Exemplo de referência 606, PR-3), (Exemplo de referência 606, PR-5), (Exemplo de referência 607, PR-2), (Exemplo de referência 607, PR-4), (Exemplo de referência 608, PR-1), (Exemplo de referência 608, PR-2), (Exemplo de referência 608, PR-4), (Exemplo de referência 609, PR-1), (Exemplo de referência 609, PR-3), (Exemplo de referência 609, PR-5), (Exemplo de referência 610, PR-2), (Exemplo de referência 610, PR-4), (Exemplo de referência 611, PR-1), (Exemplo de referência 611, PR-3), (Exemplo de referência 611, PR-5), (Exemplo de referência 612, PR-2), (Exemplo de referência 612, PR-4), (Exemplo de referência 613, PR-1), (Exemplo de referência 613, PR-3), (Exemplo de referência 613, PR-5), (Exemplo de referência 614, PR-2), (Exemplo de referência 614, PR-4), (Exemplo de referência 615, PR-1), (Exemplo de referência 615, PR-3), (Exemplo de referência 615, PR-5), (Exemplo de referência 616, PR-2), (Exemplo de referência 616, PR-4), (Exemplo de referência 617, PR-1), (Exemplo de referência 617, PR-3), (Exemplo de referência 617, PR-5), (Exemplo de referência 618, PR-2), (Exemplo de referência 618, PR-4), (Exemplo de referência 619, PR-1), (Exemplo de referência 619, PR-3), (Exemplo de referência 619, PR-5), (Exemplo de referência 620, PR-2), (Exemplo de referência 620, PR-4), (Exemplo de referência 608, PR-3), (Exemplo de referência 608, PR-5), (Exemplo de referência 609, PR-2), (Exemplo de referência 609, PR-4), (Exemplo de referência 610, PR-1), (Exemplo de referência 610, PR-3), (Exemplo de referência 610, PR-5), (Exemplo de referência 611, PR-2), (Exemplo de referência 611, PR-4), (Exemplo de referência 612, PR-1), (Exemplo de referência 612, PR-3), (Exemplo de referência 612, PR-5), (Exemplo de referência 613, PR-2), (Exemplo de referência 613, PR-4), (Exemplo de referência 614, PR-1), (Exemplo de referência 614, PR-3), (Exemplo de referência 614, PR-5), (Exemplo de referência 615, PR-2), (Exemplo de referência 615, PR-4), (Exemplo de referência 616, PR-1), (Exemplo de referência 616, PR-3), (Exemplo de referência 616, PR-5), (Exemplo de referência 617, PR-2), (Exemplo de referência 617, PR-4), (Exemplo de referência 618, PR-1), (Exemplo de referência 618, PR-3), (Exemplo de referência 618, PR-5), (Exemplo de referência 619, PR-2), (Exemplo de referência 619, PR-4), (Exemplo de referência 620, PR-1), (Exemplo de referência 620, PR-3), (Exemplo de referência 620, PR-5), (Exemplo de referência 621, PR-1). (Exemplo de referência 621, PR-3). (Exemplo de referência 621, PR-5). (Exemplo de referência 622, PR-2). (Exemplo de referência 622, PR-4). (Exemplo de referência 623, PR-1). (Exemplo de referência 623, PR-3). (Exemplo de referência 623, PR-5). (Exemplo de referência 624, PR-2). (Exemplo de referência 624, PR-4), (Exemplo de referência 625, PR-1), (Exemplo de referência 625, PR-3). (Exemplo de referência 625, PR-5). (Exemplo de referência 626, PR-2). (Exemplo de referência 626, PR-4). (Exemplo de referência 627, PR-1). (Exemplo de referência 627, PR-3). (Exemplo de referência 627, PR-5). (Exemplo de referência 628, PR-2). (Exemplo de referência 628, PR-4), (Exemplo de referência 629, PR-1). (Exemplo de referência 629, PR-3). (Exemplo de referência 629, PR-5). (Exemplo de referência 630, PR-2). (Exemplo de referência 630, PR-4). (Exemplo de referência 631, PR-1). (Exemplo de referência 631, PR-3). (Exemplo de referência 631, PR-5). (Exemplo de referência 632, PR-2). (Exemplo de referência 632, PR-4). (Exemplo de referência 633, PR-1). (Exemplo de referência 633, PR-3). (Exemplo de referência 621, PR-2), (Exemplo de referência 621, PR-4), (Exemplo de referência 622, PR-1). (Exemplo de referência 622, PR-3). (Exemplo de referência 622, PR-5). (Exemplo de referência 623, PR-2). (Exemplo de referência 623, PR-4). (Exemplo de referência 624, PR-1). (Exemplo de referência 624, PR-3). (Exemplo de referência 624, PR-5). (Exemplo de referência 625, PR-2). (Exemplo de referência 625, PR-4). (Exemplo de referência 626, PR-1). (Exemplo de referência 626, PR-3). (Exemplo de referência 626, PR-5). (Exemplo de referência 627, PR-2). (Exemplo de referência 627, PR-4). (Exemplo de referência 628, PR-1). (Exemplo de referência 628, PR-3). (Exemplo de referência 628, PR-5). (Exemplo de referência 629, PR-2). (Exemplo de referência 629, PR-4). (Exemplo de referência 630, PR-1). (Exemplo de referência 630, PR-3). (Exemplo de referência 630, PR-5). (Exemplo de referência 631, PR-2). (Exemplo de referência 631, PR-4). (Exemplo de referência 632, PR-1). (Exemplo de referência 632, PR-3). (Exemplo de referência 632, PR-5). (Exemplo de referência 633, PR-2). (Exemplo de referência 633, PR-4). (Exemplo de referência 633, PR-5), (Exemplo de referência 634, PR-2), (Exemplo de referência 634, PR-4), (Exemplo de referência 635, PR-1), (Exemplo de referência 635, PR-3), (Exemplo de referência 635, PR-5), (Exemplo de referência 636, PR-2), (Exemplo de referência 636, PR-4), (Exemplo de referência 637, PR-1), (Exemplo de referência 637, PR-3), (Exemplo de referência 637, PR-5), (Exemplo de referência 638, PR-2), (Exemplo de referência 638, PR-4), (Exemplo de referência 639, PR-1), (Exemplo de referência 639, PR-3), (Exemplo de referência 639, PR-5), (Exemplo de referência 640, PR-2), (Exemplo de referência 640, PR-4), (Exemplo de referência 641, PR-1), (Exemplo de referência 641, PR-3), (Exemplo de referência 641, PR-5), (Exemplo de referência 642, PR-2), (Exemplo de referência 642, PR-4), (Exemplo de referência 643, PR-1), (Exemplo de referência 643, PR-3), (Exemplo de referência 643, PR-5), (Exemplo de referência 644, PR-2), (Exemplo de referência 644, PR-4), (Exemplo de referência 645, PR-1), (Exemplo de referência 645, PR-3), (Exemplo de referência 645, PR-5), (Exemplo de referência 646, PR-2), (Exemplo de referência 634, PR-1), (Exemplo de referência 634, PR-3), (Exemplo de referência 634, PR-5), (Exemplo de referência 635, PR-2), (Exemplo de referência 635, PR-4), (Exemplo de referência 636, PR-1), (Exemplo de referência 636, PR-3), (Exemplo de referência 636, PR-5), (Exemplo de referência 637, PR-2), (Exemplo de referência 637, PR-4), (Exemplo de referência 638, PR-1), (Exemplo de referência 638, PR-3), (Exemplo de referência 638, PR-5), (Exemplo de referência 639, PR-2), (Exemplo de referência 639, PR-4), (Exemplo de referência 640, PR-1), (Exemplo de referência 640, PR-3), (Exemplo de referência 640, PR-5), (Exemplo de referência 641, PR-2), (Exemplo de referência 641, PR-4), (Exemplo de referência 642, PR-1), (Exemplo de referência 642, PR-3), (Exemplo de referência 642, PR-5), (Exemplo de referência 643, PR-2), (Exemplo de referência 643, PR-4), (Exemplo de referência 644, PR-1), (Exemplo de referência 644, PR-3), (Exemplo de referência 644, PR-5), (Exemplo de referência 645, PR-2), (Exemplo de referência 645, PR-4), (Exemplo de referência 646, PR-1), (Exemplo de referência 646, PR-3), (Exemplo de referência 646, PR-4)» (Exemplo de referência 647, PR-1)» (Exemplo de referência 647, PR-3)» (Exemplo de referência 647, PR-5)» (Exemplo de referência 648, PR-2)» (Exemplo de referência 648, PR-4)» (Exemplo de referência 649, PR-1)» (Exemplo de referência 649, PR-3)» (Exemplo de referência 649, PR-5)» (Exemplo de referência 650, PR-2)» (Exemplo de referência 650, PR-4)» (Exemplo de referência 651, PR-1)» (Exemplo de referência 651, PR-3)» (Exemplo de referência 651, PR-5)» (Exemplo de referência 652, PR-2), (Exemplo de referência 652, PR-4). (Exemplo de referência 653, PR-1)» (Exemplo de referência 653, PR-3), (Exemplo de referência 653, PR-5), (Exemplo de referência 654, PR-2), (Exemplo de referência 654, PR-4), (Exemplo de referência 655, PR-1), (Exemplo de referência 655, PR-3), (Exemplo de referência 655, PR-5)» (Exemplo de referência 656, PR-2). (Exemplo de referência 656, PR-4). (Exemplo de referência 657, PR-1), (Exemplo de referência 657, PR-3), (Exemplo de referência 657, PR-5), (Exemplo de referência 658, PR-2). (Exemplo de referência 658, PR-4), (Exemplo de referência 659, PR-1). (Exemplo de referência 646, PR-5), (Exemplo de referência 647, PR-2), (Exemplo de referência 647, PR-4), (Exemplo de referência 648, PR-1), (Exemplo de referência 648, PR-3), (Exemplo de referência 648, PR-5), (Exemplo de referência 649, PR-2), (Exemplo de referência 649, PR-4), (Exemplo de referência 650, PR-1), (Exemplo de referência 650, PR-3), (Exemplo de referência 650, PR-5), (Exemplo de referência 651, PR-2), (Exemplo de referência 651, PR-4), (Exemplo de referência 652, PR-1), (Exemplo de referência 652, PR-3), (Exemplo de referência 652, PR-5), (Exemplo de referência 653, PR-2), (Exemplo de referência 653, PR-4), (Exemplo de referência 654, PR-1), (Exemplo de referência 654, PR-3), (Exemplo de referência 654, PR-5), (Exemplo de referência 655, PR-2), (Exemplo de referência 655, PR-4). (Exemplo de referência 656, PR-1), (Exemplo de referência 656, PR-3), (Exemplo de referência 656, PR-5), (Exemplo de referência 657, PR-2), (Exemplo de referência 657, PR-4), (Exemplo de referência 658, PR-1), (Exemplo de referência 658, PR-3), (Exemplo de referência 658, PR-5), (Exemplo de referência 659, PR-2), (Exemplo de referência 659, PR-3)» (Exemplo de referência 659, PR-4)» (Exemplo de referência 659, PR-5)» (Exemplo de referência 660, PR-1)» (Exemplo de referência 660, PR-2). (Exemplo de referência 660, PR-3)» (Exemplo de referência 660, PR-4)» (Exemplo de referência 660, PR-5)» (Exemplo de referência 661, PR-1)» (Exemplo de referência 661, PR-2)» (Exemplo de referência 661, PR-3)» (Exemplo de referência 661, PR-4)» (Exemplo de referência 661, PR-5)» (Exemplo de referência 662, PR-1)» (Exemplo de referência 662, PR-2)» (Exemplo de referência 662, PR-3)» (Exemplo de referência 662, PR-4)» (Exemplo de referência 662, PR-5)» (Exemplo de referência 663, PR-1)» (Exemplo de referência 663, PR-2), (Exemplo de referência 663, PR-3)» (Exemplo de referência 663, PR-4). (Exemplo de referência 663, PR-5)» (Exemplo de referência 664, PR-1)» (Exemplo de referência 664, PR-2)» (Exemplo de referência 664, PR-3)» (Exemplo de referência 664, PR-4). (Exemplo de referência 664, PR-5). (Exemplo de referência 665, PR-1). (Exemplo de referência 665, PR-2). (Exemplo de referência 665, PR-3). (Exemplo de referência 665, PR-4).(Exemplo de referência 665, PR-5)
Por exemplo, o acima (Exemplo de referência 1, PR-1) significa um composto mostrado pela seguinte fórmula estrutural: [Fórmula química 1094]
Figure img1117
Como Exemplos de Síntese Intermediários, os métodos para sintetizar intermediários úteis para realizar o presente pedido são mostrados abaixo.Exemplo de Síntese Intermediário 1[Fórmula química 1095]
Figure img1118
Primeira etapa
Uma solução de álcool benzílico (1,00 g, 9,25 mmol) em TH]+ (3 ml) foi adicionada à suspensão de terc-pentóxido de sódio (2,55 g, 23,2 mmol) em TH]+ (4 ml) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 horas. Esta solução de reação foi resfriada em um banho de gelo, e uma solução de TH]+ (3 ml) de composto 1a (1,53 g, 10,2 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C a 10°C. Após a solução reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ácido hidroclórico a 2 N (15 ml) foi adicionado, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, água de bicarbonato de sódio saturada, água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secados com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 4:1, v/v) para obter 1,89 g (produção de 92 %) de composto 1b como um produto de óleo. 1H-NMR (CDCh) δ: 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,27- 7,42 (5H, m).
Segunda etapa
Composto 1b (1,80 g, 8,1 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (18 mL), N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,45 g, 12,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 1 : 4, v/v) para obter 1,77 g (produção de 79 %) de composto 1c como um produto de óleo.1H-NMR (CDCI3) δ: 2,90 (3H, br), 3,25 (3H, br), 3,69 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,73 (s, 1H).
Terceira etapa
Terc-butóxido de sódio (2,55 g, 23,2 mmol), oxalato de dimetila (639 mg, 5,41 mmol) e DMI (3 ml) foram adicionados a um frasco de três gargalos sob atmosfera de nitrogênio, e uma solução de DMI (2 ml) de composto 1c (0,50 g, 1,80 mmol) foi adicionada gota a gota também a 25 a 30°C.
Após agitar em temperatura ambiente durante 7 horas, ácido hidroclórico a 2 N (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução reacional foi extraída com acetato de etila duas vezes, e os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, água de bicarbonato de sódio saturada, água e solução de cloreto de sódio15 saturada aquosa, e em seguida secados com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 2 : 1 a 1 : 1, v/v) para obter 488 mg (produção de 85 %) de composto 1d como um sólido branco 1H-NMR (CDCh) δ: 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,32-7,40 (3H,20 m), 7,45-7,49 (2H, m), 8,50 (1H, s).Exemplo de Síntese Intermediário 2[Fórmula química 1096]
Figure img1119
Primeira etapa
Uma solução de DMI (3 ml) de álcool benzílico (0,66 g, 6,1mmol) foi adicionada a uma suspensão DMI (4 ml) de terc-pentóxido de só- dio (1,67 g, 15,2 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 40°C durante 2 horas. Esta solução de reação foi resfriada em um banho de gelo, e uma solução de DMI (3 ml) de Composto 2a (1,10 g, 6,68 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 a 10°C. A solução reacional foi agitada a 0 a 5°C durante 2 horas, e em temperatura ambiente durante 3 horas, e ácido hidroclórico a 2 N (15 ml) foi adicionado, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, água de bicarbonato de sódio saturada, água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secados com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e o produto de óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 4:1, v/v) para obter 1,29 g (produção de 90 %) de composto 2b como um produto de óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, s), 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 7,28-7,40 (5H, m).
Segunda etapa
Composto 2b (9,73 g, 41,2 mmol) foi dissolvido em tolueno (45 ml), N,N-dimetilformamida dimetil acetal (7,36 g, 61,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Água foi adicionada à solução reacional, seguida por extração com acetato de etila duas vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secados com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado, e o produto de óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 1 : 1 a 3 : 7, v/v) para obter 7,90 g (produção de 66 %) de composto 2c como um produto de óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, br), 3,22 (3H. br), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,73 (1H, s).
Terceira etapa
Terc-butóxido de sódio (495 mg, 5,15 mmol) e DMI (2 ml) foram adicionados a um frasco de três gargalos sob atmosfera de nitrogênio, e oxalato de dimetila (608 mg, 5,15 mmol) e uma solução DMI (3 ml) de com- posto 2c (0,50 g, 1,72 mmol) foram adicionados gota a gota também a 25 a 30°C. Após agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, ácido hidroclórico a 2 N (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A solução reacional foi extraída com tolueno duas vezes, e os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, água de bicarbonato de sódio saturada, água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secados com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 2:1, v/v) para obter 420 mg (produção de 74 %) de composto 2d como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, s), 7,30-7,41 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 8,48 (1H, s).Exemplo de Síntese Intermediário 3[Fórmula química 1097]
Figure img1120
Primeira etapa
N,N-dimetilformamida dimetil acetal (4,9 ml, 36,5 mmol) foi adicionado gota a gota ao composto 3a (5,0 g, 30,4 mmol) a 0°C sob resfriamento. Após agitar a 0óC durante 1 hora, 100 ml de acetato de etila foram adicionados à solução reacional, seguidos por lavagem com ácido hidroclórico a 0,5 N (50 ml). A camada aquosa foi separada, e extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sequencialmente com água de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secadas com sulfato de sódio ani- droso. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 1 : 1 (v/v) -> acetato de etila) para obter 4,49 g (produção de 67 %) de composto 3b como um produto de óleo.
1H-NMR (CDCh) õ: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (3H, brs), 3,29 (3H, brs), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Segunda etapa
Hexametildisilazida de lítio (solução de tolueno a 1,0 M, 49 ml, 49,0 mmol) foi diluída com TH]+ (44 ml), uma solução de TH]+ (10 ml) de composto 3b (4,49 g, 20,4 mmol) foi adicionada gota a gota também a -78°C sob resfriamento, e uma solução de TH]+ (10 ml) de cloreto de oxalila de etila (3,35 g, 24,5 mmol) foi adicionada gota a gota. Após agitar a -78°C durante 2 horas, a temperatura foi elevada para 0°C. Após ácido hidroclórico a 2 N ser adicionado à solução reacional, e a mistura ser agitada durante 20 minutos, a solução foi extraída com acetato de etila (200 ml x 2), e a camada orgânica foi lavada com água de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada aquosa e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 7 : 3 -> 5 : 5 ->0:10 (v/v)) para obter 1,77 g (produção de 31 %) de composto 3c como um sólido branco.'H-NMR (CDCh) δ: 1,36-1,46 (6H, m), 4,35-4,52 (8H, m), 8,53 (1H, s).
Terceira etapa
Aminoacetaldeido dimetil acetal (0,13 ml, 1,20 mmol) foi adicionado a uma solução de etanol (6 ml) de composto 3c (300 mg, 1,09 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e 30 minutos, em temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, a 60°C durante 4 horas. A- pós o solvente ser destilado do solvente reacional sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 5 : 5 -> 0 : 10 (v/v)) para obter 252 mg (produção de 64 %) de composto 3d como um produto de óleo.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,36-1,47 (6H, m), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,37 (3H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,16 (1H, s).Exemplo de Síntese Intermediário 4[Fórmula química 1098]
Figure img1121
Primeira etapa
N,N-dimetilformamida dimetil acetal (12,2 ml, 92,2 mmol) foi adicionado gota a gota ao composto 4a (10,0 g, 76,8 mmol) a 0°C sob resfriamento. Após agitar a 0°C durante 1 hora e 30 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos, 100 ml de acetato de etila foram adicionados à solução reacional, e o solvente foi destilado . O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 5 : 5 -> 0 : 10 (v/v)) para obter 12,45 g (produção de 88 %) de composto 4b como um produto de óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 3,04 (6H, brs), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H,s).
Segunda etapa
Hexametildisilazida de lítio (solução de tolueno a 1,0 M, 24 ml, 24,0 mmol) foi diluída com TH]+ (20 ml), uma solução de TH]+ (5 ml) de composto 4b (1,85 g, 10,0 mmol) foi adicionada gota a gota também a -78°C sob resfriamento, e uma solução de TH]+ (5 ml) de cloreto de oxalila de etila (1,34 ml, 12,0 mmol) foi adicionada gota a gota. Após agitar a -78°C durante 2 horas, ácido hidroclórico a 2 N foi adicionado à solução reacional, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (acetato de etila-n-hexano 75 : 25 -> 455 : 5 (v/v)) para obter 1,03 g (produção de 43 %) de composto 4c como um produto de óleo marrom.
1H-NMR (CDCI3) õ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,33- 4,47 (4H, m), 7,19 (1H, s), 8,54 (1H, s).
Terceira etapa
Aminoacetaldeído dimetil acetal (0,34 ml, 3,11 mmol) foi adicionado a uma solução de etanol (6,8 ml) de composto 4c (680 mg, 2,83 mmol) a 0°C, e a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 16 horas. Após o solvente ser destilado da solução reacional sob pressão reduzida, 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 90 : 10 (v/v)) para obter 875 mg (produção de 94 %) de composto 4d como um produto de óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ; 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H,t, J = 7,1 Hz), 3,40 (6H, s), 4,33 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,37 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,06 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Quarta etapa
N-bromossuccinimida (1,46 g, 8,18 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (10 ml) de composto 4d (2,68 g, 8,18 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Após água de bicarbonato de sódio saturada ser adicionada à solução reacional, a solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e em seguida secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 90 : 10 (v/v)) para obter 2,83 g (produção de 85 %) de composto 4e como um produto de óleo.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (6H, s), 3,88 (3H, d, J = 5,0 Hz), 4,37 (3H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,2 Hz), 8,17 (1H, s). Exemplo de Síntese Intermediário 5 [Fórmula química 1099]
Figure img1122
Primeira etapa
Composto 5a (598 mg, 4,09 mmol) e N,N-dimetilformamida di- metil acetal (488 mg, 4,09 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1 ml), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 11 horas. O solvente foi destilado da solução reacional sob pressão reduzida, e o resíduo resultante (contendo Composto 5b) foi usado na segunda etapa sem purificação.
Segunda etapa
Terc-butóxido de sódio (400 mg, 4,16 mmol) foi suspenso em DMI (5 ml), uma solução de DMI (5 ml) do produto cru obtido na primeira etapa foi adicionada também, em seguida, uma solução de TH]+ (10 ml) de oxalato de dimetila (983 mg, 8,32 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A solução reacional foi vertida em ácido hidroclórico a 2 N-metanol (20 ml), e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 minutos. Água foi adicionada, a solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, água de bicarbonato de sódio saturada, e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de sódio anidroso. Após o solvente ser destilado, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para obter 222 mg (produção: 22 % de 5a) de composto 3C.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,50 (1H, s).Exemplo de Síntese Intermediário 6 [Fórmula química 1100]
Figure img1123
Primeira etapa
Hexametildisilazida de lítio (solução de tolueno a 1,0 M, 12 ml, 12,0 mmol) foi diluída com TH]+ (11 ml), uma solução de TH]+ (2 ml) de composto 6a (1,46 g, 5,0 mmol) foi adicionada gota a gota também a -78°C sob resfriamento, e uma solução de TH]+ (2 ml) de cloreto de oxalila de etila (0,67 ml, 6,0 mmol) foi adicionada gota a gota. Após agitar a -78°C durante 2 horas, acetato de amónio (500 mg) e ácido acético (10 ml) foram adicionados à solução reacional, e a mistura foi agitada a 65°C durante 1 hora e 30 minutos. Água foi adicionada à solução reacional, o solvente foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, e água de bicarbonato de sódio saturada, e secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 55 : 45 -> 45 : 55 (v/v)) para obter 505,1 mg de composto 6b como um sólido amarelo. Isto foi lavado com isopropil éter-hexano (1 : 2), e secado sob pressão reduzida para obter 416,8 mg (produção de 24 %) de composto 6b como um cristal amarelo.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 7,33-7,41 (3H, m), 7,49- 7,52 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,61 (1H, brs).
Segunda etapa
Carbonato de césio (73,3 mg, 0,23 mmol) e bromoacetaldeído dimetil acetal (38,0 mg, 0,23 mmol) foram adicionados a uma solução de DMF (1 ml) de composto 6b (51,8 mg, 0,15 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Carbonato de césio (73,3 mg, 0,23 mmol) e bromoacetaldeído dimetil acetal (38,0 mg, 0,23 mmol) foram mais adicionados, e a mistura foi novamente agitada a 100°C durante 20 minutos. Após água ser adicionada à solução reacional, a solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e solução de cloreto de sódio saturada aquosa, e secada com sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 50 : 50 -> 30 : 70 (v/v)) para obter 35,3 mg (produção de 54 %) de composto 6c como um produto de óleo incolor.
1 H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (6H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,30 (2H, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,12 (1H, s).Exemplo de Síntese Intermediário 7[Fórmula química 1101]
Figure img1124
Primeira etapa
Aminoacetaldeído dimetil acetal (7,80 mmol) foi adicionado a uma solução de etanol (5 ml) de composto 7a (900 mg, 2,60 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. Acetato de etila (5 ml) e água (5 ml) foram adicionados à solução reacional, seguidos por extração com acetato de etila (5 ml). Após a camada orgânica ser lavada com água (10 ml), o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-n-hexano 2:1) para obter 0,37 g (produção de 33 %) de composto 7b como um produto de óleo incolor.
1H-NMR (CDCh) δ: 7,90 (1H, s), 7,45-7,43 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,46 (6H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Os compostos com relação à presente invenção e/ou os compostos origem dos compostos com relação à presente invenção são úteis para sintomas e/ou doenças que são induzidos pelo vírus da influenza. Por exemplo, eles são úteis para tratar e/ou prevenir, ou melhorar os sintomas de, sintomas semelhantes ao resfriado acompanhando febre, frieza, cefaleia, dor muscular, malestar geral etc., sintomas de inflamação das vias aéreas, tal como faringalgia, secreção nasal, congestão nasal, tosse, esputo etc., 5 sintomas gastrointestinais tal como dor abdominal, vômito, diarreia etc. e, além disso, complicações que acompanham infecção secundária, tal como encefalopatia aguda e pneumonia.
Visto que os compostos com relação à presente invenção são um profármaco e, desse modo têm vantagens de que a absorvência oral é 10 elevada, boa biodisponibilidade é exibida, boa depuração é exibida,e transitividade pulmonar é elevada, eles podem ser excelentes medicamentos.
Visto que os compostos origem dos compostos com relação à presente invenção têm os efeitos tal como elevada atividade inibitória na endonuclease dependente da estrutura de cap, e alta seletividade devido a 15 uma enzima específica do vírus, eles podem ser medicamentos tendo efeitos colaterais reduzidos.
Além disso, visto que os compostos com relação à presente invenção e/ou os compostos origem dos compostos com relação à presente invenção também têm vantagens de que a estabilidade do metabolismo é 20 elevada, a solubilidade é elevada, a absorvência é elevada, boa biodisponibilidade é exibida, boa depuração é exibida, transitividade pulmonar é elevada, uma meia vida é longa, uma taxa de não ligação à proteína é elevada, a inibição de canal de hERG é baixa, a inibição de CYP é baixa, efeito de inibição de CPE (Efeito citopático) é reconhecido, e/ou a negatividade é exibida 25 em um teste de fototoxicidade, um teste Ames e um teste de toxicidade de gene, ou toxicidade tal como dano de fígado não é causada. Portanto, os compostos com relação à presente invenção podem ser excelentes medicamentos.
Os compostos com relação à presente invenção e/ou os com- 30 postos origem dos compostos com relação à presente invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente. No caso de administração oral, os presentes compostos podem ser também usados como uma prepa- ração normal, por exemplo, como qualquer forma de dosagem de preparações sólidas tal como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas etc.; soluções; suspensões oleaginosas; ou preparações líquidas tal como xaropes ou elixires etc. No caso de administração parenteral, os compostos com relação à presente invenção podem ser usadoscomo injetáveis de suspensão aquosa ou oleaginosa, ou gotas nasais. Na preparação dos mesmos, excipientes convencionais, aglutinantes, lubrificantes, solventes aquosos, solventes oleaginosos, emulsificantes, agentes de suspensão, preservativos, estabilizan- tes etc. podem ser arbitrariamente usados. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida combinando (por exemplo, misturando) uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto com veí-culos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A dose dos compostos com relação à presente invenção é diferente, dependendo de um método de administação, uma idade, um peso, e oestado de um paciente, e um tipo de uma doença, geralmente, no caso de administração oral, cerca de 0,05 mg a 3000 mg, preferivelmente cerca de 0,1 mg a 1000 mg para adulto por dia pode ser administrada, se necessário, por divisão. Além disso, no caso de administração parenteral, cerca de 0,01 mg a 1000 mg, preferivelmente cerca de 0,05 mg a 500 mg para adulto por dia são administrados.
Exemplo teste 1: Medição de atividade inibitória de endonuclease dependente de cap (CEN)1) Preparação de substrato30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3': fabricado por Japan Bio Services Co., LTD.) em que G em uma extremidade 5' é modificado por difosfato, um grupo hidróxi uma posição 2' é modificada por metoxilação, sexto U de uma extremidade 5’ é rotulado com Cy3, e uma extremidade 3' é rotulada com BHQ2 foi adquirido, e a cap structure foi adicionado usando o ScriptCap system fabricado por EPICENTRE (um produto foi m7G [5']-ppp-[5’] [m2'-O]GAA UAU(- Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3’). Este foi separado e purificado por eletroforese de gel de poliacrilamida desnaturado, e usado como um substrato.2) Preparação de enzimaRNP foi preparado de uma partícula de virus usando método padrão (Reference Document: VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Especificamente, o vírus A/WSN/33 (1 x 103 PFU/mL, 200 pL) foi inoculado em um ovo de galinha embrionado de 10 dias de idade. Após incubação a 37°C durante 2 dias, o fluido alantoico do ovo de galinha foi recuperado. Uma partícula de vírus foi purificada por ultracentrifuga- ção usando 20% de sacarose, solubilizada usando TritonX-100 e lisolecitina, e uma fração de RNP (50 a 70% de fração de glicerol) foi coletada por ultra- centrifugação usando um gradiente de densidade glicerol a 30-70%, e foi usado como uma solução de enzima (contendo aproximadamente 1 nM de complexo de PB1-PB2-PA).3) Reação enzimáticaUma solução de reação enzimática (2,5 pL) (composição: 53 mM de Tris-cloridrato (pH 7.8), 1 mM de MgCI2, 1,25 mM de ditiotreitol, 80 mM de NaCI, 12,5% de glicerol, solução de enzima 0,15 pL) foi dispensada em uma placa de 384 cavidades feita de polipropileno. Em seguida, 0,5 pL de uma solução de composto teste que foi serialmente diluído com sulfóxido de di- metila (DMSO) foi adicionado à placa. Como um controle positivo (PC) ou um controle negativo (NC), 0,5 pL de DMSO foi adicionado à placa respectivamente. Cada placa foi misturada bem. Em seguida, 2 pL de uma solução de substrato (1,4 nM de RNA de substrato, 0,05% de Tween20) foram adicionados para iniciar uma reação. Após incubação em temperatura ambiente durante 60 minutos, 1 pL de uma solução reacional foi coletado e adicionado a 10 pL de uma solução de Hi-Di formamida (contendo GeneScan 120 Liz Size Standard como um marcador de classificação por tamanho: fabricado por Applied Biosystems (ABI)) a fim de interromper a reação. Para NC, a reação foi interrompida antecipadamente adicionando EDTA (4,5 mM) antes do inicio da reação (todas as concentrações descritas acima são concentrações finais).3) Medição de relação de inibição (valor IC50) A solução para a qual a reação foi interrompida foi aquecida a 85°C durante 5 minutos, rapidamente resfriada sobre gelo durante 2 minutos, e analisada com um analisador genético ABI PRIZM 3730. Um pico do produto de endonuclease dependente de cap foi quantificado por análise com o software ABI Genemapper, uma relação de inibição de reação de CEN (%) de um composto teste foi obtido por estabelecimento das intensidades de fluorescência de PC e NC a ser 0% de inibição e 100% de inibição, respectivamente, um valor IC50 foi obtido usando o software de ajuste de curva (XLfit2,0: Modelo 205 (fabricado by IDBS) etc ). Os valores de IC50 de substâncias teste sendo um composto origem, são mostrados nas tabelas 22 a 34.
Exemplo teste 2: teste de inibição de CYPUsando microssomas de fígado humano em lago comercialmente disponível, e empregando, como marcadores, O-desetilação de 7- etoxiresorufina (CYP1A2), metil-hidroxilação de tolbutamida (CYP2C9), 4- hidroxilação de mefenitoína (CYP2C19), O-desmetilação de dextrometorfano (CYP2D6), e hidroxilação de terfenadina (CYP3A4) como reações de metabolismo de substrato típico de formas de cinco enzimas CYP principais humanas (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), um grau inibitório de cada quantidade de produção de metabólito por um composto teste foi estimado.
As condições de reação foram como segue: substrato, 0,5 pmol/L de etoxiresorufina (CYP1A2), 100 pmol/L de tolbutamida (CYP2C9), 50 jimol/L de S-mefenitoína (CYP2C19), 5 pmol/L de dextrometorfano (CYP2D6), 1 pmol/L de terfenadina (CYP3A4); tempo de reação, 15 minutos, tempo de reação, 37°C; enzima, microssomas de fígado humano em lago 0,2 mg de proteína/mL; concentração de fármaco de teste, 1,5, 10, 20 pmol/L (quatro pontos).
Cada cinco tipos de substratos, microssomas de fígado humano, ou um fármaco teste em 50 mM de tampão de Hepes como uma solução de reação foi adicionado a uma placa de 96 cavidades à composição como descrito abaixo, NADPH, como um cofatorfoi adicionado para iniciar reações de metabolismo como marcadores e, após a reação a 37°C durante 15 mi- nutos, um metanol/acetonitrila = 1/1 (v/v) solução foi adicionado para interromper a reação. Após a centrifugação a 3000 rpm durante 15 minutos, re- sorufina (metabólito CYP1A2) no sobrenadante centrífugo foi quantificada por uma registradora de múltiplos rótulos fluorescentes e hidróxido de tolub- tamida (metabólito de CYP2C9), 4’ hidróxido de mefenitoína (metabólito CYP2C19), dextrorfano (metabólito de CYP2D6), e álcool de terfenadina (metabólito de CYP3A4) foram quantificados por LC/MS/MS.
A adição de apenas DMSO sendo um solvente dissolvendo um fármaco em um sistema de reação foi adotapa como um controle (100%), a atividade restante (%) foi calculada em cada concentração de um fármaco teste adicionado como a solução e a IC50 foi calculada por presunção reversa por um método logístico usando uma concentração e uma taxa de inibição.
Exemplo teste 3: Teste de solubilidadeA solubilidade de cada composto foi determinada sob condições de adição de DMSO a 1%. Uma solução a 10 mM do composto foi preparada com DMSO, e 6 pL da solução de composto foram adicionados a 594 pL de um suco intestinal artificial (água e 118 mL de reagente de NaOH a 0,2 mol/L foram adicionados a 250 mL de reagente de fosfato de diidrogênio de potássio a 0,2 mol/L para atingir 1000 mL) com pH de 6,8. A mistura foi deixada descansar durante 16 horas a 25°C, e a mistura foi filtrada a vácuo. O filtrado foi diluído duas vezes com metanol/água = 1/1, e a concentração do composto no filtrado foi medida com HPLC ou LC/MS/MS pelo método de calibração absoluta
Exemplo teste 4: Teste de Estabilização do MetabolismoUma reação foi realizada (reação oxidativa) a 37°C durante 0 minuto ou 30 minutos na presença de 1 mmol/L de NADPH em 0,2 mL de um tampão (50 mmol/L de tris-HCI pH 7,4, 150 mmol/L de cloreto de potássio, 10 mmol/L de cloreto de magnésio) contendo 0,5 mg de proteína/mL de microssomas de fígado humano. Após a reação, 50 pL da solução reacional foram adicionados a 100 pL de um metanol/acetonitrila = 1/1 (v/v), misturados e centrifugados a 3000 rpm durante 15 minutos. O composto teste no sobrenadante foi quantificado por LC/MS/MS, e uma quantidade restante do composto teste após a reação foi calculada, deixando uma quantidade de composto em um tempo de reação de 0 minuto a ser de 100%. Reação de hidrólise foi realizada na ausência de NADPH e reação de glucuronidação foi realizada na presença de 5 mM de UDP-ácido glucurônico em lugar de NADPH, seguido por operações similares.
Exemplo teste 5; Teste de hERGPara o propósitos de avaliação do risco de uma prolongação do interval de electrocardiograma QT, efeitos sobre a corrente de K+ (lKr) retifi- cadora retardada, que desempenha um importante papel no processo de repolarização ventricular, foram estudados usando células HEK293 expressando canal de gene relacionado com éter-a-go-go humano (hERG).
Após uma célula ser mantida em um potencial de membrana de -80 mV pelo método de grampo de emplastro de célula total usando um sistema de grampo de emplastro automatizado (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), lKr induzido por estimulação de pulso de despolarização a +50 mV durante 2 segundos e, além disso, estimulação de pulso de repolarização a -50 mV durante 2 segundos foi registrado. Após a corrente gerada ser estabilizada, solução extracelular (NaCI: 137 mmol/L, KCI: 4 mmol/L, Ca- CI2'2H2O: 1,8 mmol/L, MgCI2*6H2O: 1 mmol/L, glucose: 10 mmol/L, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico): 10 mmol/L, pH = 7,4) em que a substância teste foi dissolvida em uma concentração objetiva foi aplicada à célula sob a condição de temperatura ambiente durante 10 minutos. A partir do lKr resultante, um valor absoluto da corrente de pico do rabo foi medido com base no valor da corrente no potencial de membrana em repouso usando um software de análise (DataXpress ver,1, Molecular Devices Corporation). Além disso, a taxa de inibição relativa à corrente de pico de rabo antes da aplicação da substância teste foi calculada, e comparado com o grupo aplicado ao veiculo (0,1% de solução de sulfóxido de dimetila) para avaliar a influência da substância reste sobre IKF-
Exemplo teste 6: efeito inibitório de ensaio de confirmação de CPE <Material>• 2% FCS E-MEM (preparado adicionando canamicina e FCS a MEM (Minimum Essential Medium) (Invitrogen))• 0,5% BSA E-MEM (preparado adicionando canamicina e BSA a MEM (Minimum Essential Medium) (Invitrogen))• HBSS (Hanks' Balanced Salt Solution)• Célula MDBKAs células foram ajustadas ao número celular apropriado (3 x 105/mi_) com 2% de FCS E-MEM.• Célula MDCKApós lavagem com HBSS duas vezes, as células foram ajustadas ao número celular apropriado (5 x 105/mL) com 0,5% de BSA E-MEM.• Solução de tripsinaTripsina de pâncreas porcino (SIGMA) foi dissolvido em PBS(-), e filtrado com a 0,45 pm de filtro.• EnVision (PerkinElmer)• WST-8 Kit (Kishida Chemical Co., Ltd.)• Solução de DSD a 10%<Procedimento de Operação>• Diluição e dispensamento de amostra teste
As um meio de cultura, 2% de FCS E-MEM foram usados no uso de células MDBK, e 0,5% de BSA E-MEM foi usado no uso de células MDCK. A seguir, para diluir o vírus, células e uma amostra teste, o mesmo meio de cultura foi usado.
Uma amostra teste foi diluída com um meio de cultura para uma concentração apropriada de antemão, e em seguida dilução serial de 2 a 5- vezes em uma placa de 96 cavidades (50 gL/cavidade) foi preparada. Duas placas, uma para medir a atividade anti-Flu e a outra para medir a citotoxi- dade, foram preparadas. Cada ensaio foi realizado em triplicate para cada fármaco.
No uso de células MDCK, Tripsina foi adicionada às células para ser uma concentração final de 3 pg/mL apenas para medir a atividade anti- Flu.• Diluição e dispensamento de vírus de influenza
Um vírus de influenza foi diluído com um meio de cultura para uma concentração apropriada de antemão, e cada 50 pL/cavidade foram dispensados em uma placa de 96 cavidades contendo uma substância teste. Cada 50 pL/cavidade de um meio de cultura foram dispensados em uma placa contendo uma substância teste para medir a citotoxidade.• Diluição e dispensamento de célulaCada 100 pL/cavidade de células que foram ajustados ao número celular apropriado foi dispensado em uma placa de 96 cavidades contend uma amostra teste.Isto foi misturado com um misturador de placa, e incubado em uma incubadora de CO2 durante 3 dias para medir atividade anti-Flu e medir a citotoxidade.• Dispensamento de WST-8As células na placa de 96 cavidades que foram incubadas durante 3 dias foram observadas visualmente sob um microscópio, e o aparecimento das células, a presença ou ausência de um cristal de substância teste foram checados. O sobrenadante foi removido de modo que as células não foram absorvidas da placa.
Kit WST-8 foi diluído 10 vezes com um meio de cultura, e cada 100 pL foram dispensados em cada cavidade. Após mistura com um misturador de placa, as células foram incubadas em uma incubadora de CO2 durante 1 a 3 horas.
Após incubação, com respeito à placa para medir a atividade anti-Flu, cada 10 pL/cavidade de uma solução de SDS a 10% foi dispensado a fim de inativar um vírus.• Medição de absorvência
Após a placa de 96 cavidades ser misturada, a absorvência foi medida com EnVision em dois comprimentos de onda de 450 nm/620 nm. <Cálculo de cada valor do item de medição >
O valor foi calculado usando o Microsoft Excel ou um programa tendo o cálculo equivalente e capacidade de processamento, com base na seguinte equação de cálculo.• Cálculo de concentração de inibição eficaz para obter 50% de morte de célula infectada com o influenza (EC50)EC50 = 10AZ5 Z = (50% - % elevado) / (% elevado - % baixo) x {log(conc. elevada) - log(conc. baixa)} + log(conc. elevada)
Para substâncias teste (compostos de exemplos de referência) sendo um composto origem, resultados de medição de exemplo teste 1 e exemplo teste 6 são mostrados nas tabelas 22 a 34. [Tabela 22]
Figure img1125
[Tabela 23]
Figure img1126
[Tabela 24]
Figure img1127
[Tabela 25]
Figure img1128
[Tabela 26]
Figure img1129
[Tabela 27]
Figure img1130
[Tabela 28]
Figure img1131
[Tabela 29]
Figure img1132
[Tabela 30]
Figure img1133
[Tabela 31]
Figure img1134
[Tabela 32]
Figure img1135
[Tabela 33]
Figure img1136
[Tabela 34]
Figure img1137
Com base nos resultados acima, os compostos origem exibem alta atividade inibitória de endonuclease dependente de cap (CEN) e/ou alto efeito inibitório de CPE e desse modo podem ser agente útil para o trata- 5 mento e/ou prevenção de sintoma e/ou doença induzida por infecção com vírus de influenza.
Exemplo teste 7: teste inibitório de letalidade de camundongo infectado com o vírus da influenza <Camundongo>10 BALB/cAnNCrlCrlj (fêmea, 5 semanas de idade; CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foi adquirido, e camundongos com 6 a 7 semanas de idade foram usados no teste.<Preparação de solução de vírus>A/WS/33, A/Victoria/3/75 ou B/Mariland/1/59 (ATCC) foi passado em pulmão de camundongo para tornar um vírus aclimatizado ao camundongo. Uma solução de vírus aclimatizado ao camundongo armazenado em congelamento foi rapidamente descongelado, e diluído com DPBS para um título de infectividade a ser usado (no caso de A/WS/33: 800- 4000TCID50/camundongo, no caso de AA/ictoria/3/75: 750 TCID50/camundongo, no caso de B/Mariland/1/59: 100 TCID50/camundongo). <lnfecção>
Sob anestesia com mistura de cetamina-xiíazina, 100 ul da solução de vírus preparada foram nasalmente inoculados para diretamente infectar o pulmão do camundongo.<Preparação de amostra teste>Uma amostra teste foi suspensa em uma solução de metilcelulo- se a 0,5% paa uma concentração adequada.<Administração de amostra teste a camundongo infectado>Uma amostra adequadamente diluído foi oralmente administrada 200 ul a um camundongo imediatamente após a infecção com o vírus ou após o curso de um certo período de tempo.<Avaliação da eficácia de fármaco>
O camundongo foi criado durante 14 dias após infecção com o vírus, e uma dose necessária por dia para 50% de inibição de letalidade, ED5O (mg/kg/dia), uma taxa de inibição de letalidade em uma dose máxima (% de sobrevivência), ou dias durante os quais o camundongo sobrevive 50% quando comparado com um controle em uma dose máxima (50% de dias de extensão de vida) foi calculada. Alternativamente, a quantidade de virus no pulmão durante diversos dias após infecção com o vírus foi medida, e comparada com a quantidade de vírus de controle para avaliar o efeito inibitório do vírus.<Eutanásia>
O camundongo após conclusão do teste foi eutanizado por administração excessiva de dióxido de carbono ou halotano.<Resultado>
Os valores EDso de dose única são mostrados. Número de composto de exemplo de referência 413: 12,3Número de composto de exemplo 20: 4,4Com base nos resultados acima, foi revelado que o composto de exemplo 20 obtido convertendo o composto de exemplo de referência 413 sendo um composto origem em um profármaco exibe efeito inibitório de leta- lidade em menor concentração.
Exemplo teste 8: Teste BAMaterial experimental e método para estudar a absorvência oral(1) Animal a ser usado: Um camundongo ou rato foi usado.(2) Condições de criação: Camundongo e rato ingeriram uma alimentação sólida e água da bica esterilizada ad-libitum.(3) Dose e montage de agrupamento: Uma dose predeterminada foi administradas oralmente ou intravenosamente. Um grupo foi montado como segue, (uma dose variada para cada composto)Administração oral 1 a 30 mg/kg (n = 2 a 3)Administração intravenosa 0,5 a 10 mg/kg (n = 2 a 3)(4) Preparação de solução de administração: Para administração oral, uma solução ou suspensão foi administrada. Para administração intravenosa, um composto que foi solubilizado foi administrado.(5) Método de administração: Para administração oral, a solução de administração foi eficazmente administrada ao estômago por sonda oral. Para administração intravenosa, a solução de administração foi administrada com uma seringa equipada com uma agulha de injeção através de uma veia do rabo.(6) item de avaliação: Sangue foi coletado com o tempo, e uma concentração de fármaco de plasma foi medida usando LC/MS/MS.(7) Análise estatística: Considerando a transição de concentração de plasma, uma área sob uma curva de concentração de plasma-tempo (ASC) foi calculada usando um programa de método de quadrado mínimo não linear WinNonlin (marca comercial registrada), e a biodisponibilidade (BA) foi calculada a partir da ASC de um grupo administrado oralmente e um grupo administrado intervenosamente.<Resultado>
Os resultados de medição feita Usando um rato são mostrados na seguinte Tabela 35.[Tabela 35]
Figure img1138
Com base nos resultados acima, o profármaco teve a biodisponibilidade diferente do composto origem.
Portanto, o composto da presente invenção tem excelente ab- sorvência oral e pode ser um agente útil para o tratamento e/ou prevenção de sintoma e/ou doença induzida por infecção com vírus de influenza.10 Figuras 1 a 4 mostram um resultado de determinação de mudanças na concentração de plasma de exemplo de referência 301, para compostos de exemplos 114 e 204 preparados convertendo o composto de exemplo de referência 301 sendo um composto origem em um profármaco, após administração oral a rato sob condições de não jejum.
BA após administração oral de exemplos 114 e 204 foi de 6,8% e 13,0%, respectivamente. Melhora da biodisponibilidade foi encontrada quando comparado ao caso de administração oral do composto de exemplo de referência 301 sendo um composto origem (BA = 2,3%). Os valores de Tmax de ambos os compostos foram de 1 hr ou menos, e foi mostrado que a absorvência oral foi elevada. Além disso, nos compostos de exemplos 114 e 204, a concentração em todas as amostras de plasma foi um limite de determinação ou menos.
Com base nos resultados de teste acima, foi revelado que o composto de exemplo convertido em um profármaco foi absorvido no corpo após administração oral, e rapidamente convertido em um composto origem no sangue. Portanto, o composto da presente invenção pode ser um agente útil para o tratamento e/ou prevenção de sintoma e/ou doença induzida por infecção com o vírus da influenza.Exemplo de formulação 1 Um grânulo contendo os seguintes ingredientes é fabricado.
Figure img1139
Composto representado pela fórmula (I) e lactose são passados através de uma peneira de 60 malhas. Amido de milho é passado através de uma uma peneira de 120 malhas. Estes são misturados com um misturador tipo V. Ao pó misturado é adicionado uma solução de HPC-L aquosa (hidroxipropilcelulose de baixa viscosidade), e a mistura é amassada, granulada (granulação por extrusão, diâmetro de poro 0,5-1 mm), e secada. O grânulo secado obtido é passado através de uma peneira vibrante (12/60 malhas) para obter um grânulo.Exemplo de formulação 2Um grânulo para encapsulação contendo os seguintes ingredientes é fabricado.
Figure img1140
Composto representado pela fórmula (I) e lactose são passados através de uma peneira de 60 malhas. Amido de milho é passado através de uma uma peneira de 120 malhas. Estes são misturados, uma solução de HPC-L é adicionada ao pó misturado, em seguida a mistura é amassada, granulada, e secada. O grânulo secado obtido é adornado, e em seguida 150 mg do mesmo é são carregados em uma cápsula de gelatina dura No. 4.Exemplo de formulação 3Um comprimido contendo os seguintes ingredientes é fabricado.
Figure img1141
Composto representado pela fórmula (I), lactose, celulose micro- cristaline, e CMC-Na (sal de carboximetilcelulose sódica) são passados através de uma peneira de 60 malhas e misturados. Estearato de magnésio é adicionado ao pó misturado para obter um pó misturado para comprimido. O pó misturado é prensado diretamente para obter um comprimido de 150 mg. Exemplo de formulação 4
Os seguintes ingredientes foram misturados sob aquecimento, eem seguida esterilizado para obter uma solução injetável.
Figure img1142
[Aplicabilidade Industrial]
O composto da presente invenção has atividade inibitória de en-donuclease dependente de cap (CEN) após absorção no corpo. O composto da presente invenção pode ser um agente útil para o tratamento e/ou prevenção de sintoma e/ou disease induzida por infecção com o vírus da influ- 10 enza.

Claims (9)

1.Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I):
Figure img1143
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (em que PR é um grupo selecionado da fórmula: I) -CH2-O-C(=O)-PR3, m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, em que PR3 é alquila C1-4 R1a é hidrogênio R2a é hidrogênio R3a é hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por halogênio; B1 é NR7a e B2 é CR5aR6a; R5a é hidrogênio; R6a é hidrogênio; R7a é de formula
Figure img1144
em que RE6 é cada um independentemente halogênio, ou C1-C3 alquilóxi, m é um número inteiro de 0 a 2; ou R3a e R6a podem ser usados junto com um átomo adjacente para formar anel pirrolidinila ou anel morfolinila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I) é representada pela seguinte formula
Figure img1145
em que: R1a, R2a, R5a, R7a, PR e anel são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que PR é -CH2-O-C(=O)-O-PR3, e PR3 é o mesmo definido na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que PR3 é metila, etila ou propila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RE6 é halogêneo e m é 1 ou 2.
6. Composto da reivindicação 5, ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 2 e os dois grupos RE6 estão posicionados adjacentes um ao outro em um dos anéis fenílicos.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que apresenta atividade anti-influenza.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que apresenta atividade inibitória de endonuclease dependente de cap.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010147068A1 (ja) * 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
EP2774928B1 (en) * 2011-10-12 2017-08-30 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
US9216996B2 (en) 2012-12-21 2015-12-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepines and methods for treating viral infections
JP2016518305A (ja) 2013-01-08 2016-06-23 ザヴィラ ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー ピリミドン誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるそれらの使用
NO2865735T3 (pt) 2013-07-12 2018-07-21
JP6411491B2 (ja) 2013-07-12 2018-10-24 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド 多環式カルバモイルピリドン化合物およびｈｉｖ感染症を処置するためのその使用
EP3030566B1 (en) 2013-09-12 2020-07-08 Janssen BioPharma, Inc. 7,8-dihydro-3h-pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5(6h)-dione compounds and uses thereof
EA034868B1 (ru) 2013-09-12 2020-03-31 Янссен Байофарма, Инк. Пиридазиноновые соединения и их применение
NO2717902T3 (pt) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
EP3166943A1 (en) * 2014-07-07 2017-05-17 Savira Pharmaceuticals GmbH Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
EP3196201B1 (en) * 2014-08-22 2021-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
US10035799B2 (en) 2015-01-30 2018-07-31 Lieber Institute For Brain Development COMT inhibiting methods and compositions
CN107531614B (zh) * 2015-02-06 2020-04-10 迈兰实验室有限公司 德罗格韦的制备方法
EP3268368A4 (en) 2015-03-11 2018-11-14 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN107531727B (zh) 2015-04-02 2019-11-29 吉利德科学公司 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
CN107709321A (zh) * 2015-04-28 2018-02-16 盐野义制药株式会社 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
JP5971830B1 (ja) 2015-04-28 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
CN105030819B (zh) * 2015-07-06 2019-04-05 中国科学技术大学 一种3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂的用途
TW201726678A (zh) 2015-10-30 2017-08-01 赫孚孟拉羅股份公司 嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途
ES2893613T3 (es) 2015-11-25 2022-02-09 Lieber Inst Inc Dba Lieber Inst For Brain Development Tetrahidro-8H-pirido[1,2-a]pirazin-8-onas como inhibidores de COMT para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
CN108697715A (zh) 2015-12-15 2018-10-23 盐野义制药株式会社 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6806413B2 (ja) * 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
EP3426656B1 (en) 2016-03-08 2021-05-12 Novartis AG Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
CN113717198A (zh) * 2016-06-20 2021-11-30 盐野义制药株式会社 用于制备取代多环吡啶酮衍生物及其晶体的方法
WO2018030463A1 (ja) 2016-08-10 2018-02-15 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物
JOP20170169A1 (ar) * 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
US10836767B2 (en) * 2017-07-06 2020-11-17 Promega Corporation Serum stable pro-coelenterazine analogues
AU2018331172B2 (en) * 2017-09-18 2022-12-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and use thereof
US11286262B2 (en) 2017-10-06 2022-03-29 Shionogi & Co., Ltd. Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
CN111303147A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 银杏树药业(苏州)有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
CN110041327B (zh) * 2018-01-17 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
JP7352297B2 (ja) * 2018-01-17 2023-09-28 江西彩石医薬科技有限公司 ピリドン誘導体と、その組成物、並びにそれらが抗ウイルス薬物としての応用
CN109503625A (zh) * 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
US10596171B2 (en) 2018-01-22 2020-03-24 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Cap-dependent endonuclease inhibitors
CN111801333A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物
CN108440564B (zh) * 2018-04-11 2019-08-06 安帝康（无锡）生物科技有限公司 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药
WO2020004443A1 (ja) 2018-06-27 2020-01-02 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020015669A1 (zh) * 2018-07-17 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 抗流感病毒三并环衍生物
WO2020020267A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药
WO2020075080A1 (en) * 2018-10-10 2020-04-16 Janssen Biopharma, Inc. Macrocyclic flu endonuclease inhibitors
BR112021007622A2 (pt) 2018-10-22 2021-07-27 Board Of Regents Of The University Of Nebraska pró-fármacos antivirais e nanoformulações destes
CN109134428A (zh) * 2018-10-25 2019-01-04 南京科技职业学院 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
WO2020112716A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of influenza virus replication
CN113614085B (zh) * 2019-03-05 2022-12-23 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
SG11202109050WA (en) 2019-03-12 2021-09-29 Shionogi & Co Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
WO2020205835A1 (en) * 2019-04-01 2020-10-08 Nikang Therapeutics, Inc. Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN111909174B (zh) * 2019-05-08 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN112174956B (zh) * 2019-07-05 2023-01-13 广州南鑫药业有限公司 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸酯衍生物及其用途
CN112174955B (zh) * 2019-07-05 2023-01-13 广州南鑫药业有限公司 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途
MX2022002413A (es) * 2019-08-27 2022-05-06 Atriva Therapeutics Gmbh Combinaciones de inhibidores de mek con inhibidores de endonucleasas cap-dependiente.
CN112521386B (zh) * 2019-09-19 2023-05-26 周雨恬 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
CN112574170A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 江西东邦药业有限公司 一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用
CN115135646A (zh) * 2019-12-23 2022-09-30 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
CN111233891B (zh) * 2020-03-04 2021-05-04 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2021191872A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Biopharma, Inc. Heteroaryl-substituted macrocyclic flu endonuclease inhibitors
CN113620948B (zh) * 2020-05-06 2022-11-25 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
RU2745985C1 (ru) * 2020-05-07 2021-04-05 Андрей Александрович Иващенко Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
WO2021233302A1 (zh) 2020-05-21 2021-11-25 南京明德新药研发有限公司 稠环衍生物及其在药学上的应用
TWI796701B (zh) * 2020-05-28 2023-03-21 太景生物科技股份有限公司 用於製備雜環化合物的中間體立體選擇性合成
TW202146413A (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含吡啶酮稠環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
AU2021315475A1 (en) * 2020-07-27 2023-03-02 Cocrystal Pharma, Inc. Polycyclic cap-dependent endonuclease inhibitors for treating or preventing influenza
CN112062763B (zh) * 2020-09-10 2021-11-05 浙江大学 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用
CN112047945B (zh) * 2020-09-10 2021-11-12 浙江大学 螺环吡啶酮衍生物及应用
WO2022105669A1 (zh) * 2020-11-17 2022-05-27 南京明德新药研发有限公司 含Se大环类化合物
CN112480007B (zh) * 2020-12-08 2022-11-18 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法
CN112724156B (zh) * 2020-12-30 2022-05-10 深圳市坤健创新药物研究院 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
CN114907365B (zh) * 2021-02-09 2023-12-01 扬子江药业集团有限公司 一种流感病毒抑制剂及其用途
WO2022237710A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 南京征祥医药有限公司 治疗流感化合物的晶型及应用
WO2023088370A1 (zh) * 2021-11-17 2023-05-25 辰欣药业股份有限公司 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
EP2281818A1 (en) * 2002-02-19 2011-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2006506352A (ja) 2002-09-11 2006-02-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン化合物
JP3879729B2 (ja) * 2003-06-04 2007-02-14 株式会社ノーリツ ガス燃焼装置
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2005092099A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
EP1725554A1 (en) * 2004-03-09 2006-11-29 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
JP2006088173A (ja) * 2004-09-21 2006-04-06 Sumitomo Light Metal Ind Ltd ダブルスキン形材の摩擦撹拌接合方法
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) * 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
ES2437268T3 (es) * 2005-04-28 2014-01-09 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
JP4675828B2 (ja) * 2005-07-15 2011-04-27 株式会社リコー デジタルカメラ
CA2626956A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
CN101346376A (zh) * 2005-10-27 2009-01-14 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2320908B9 (en) * 2008-07-25 2014-06-18 VIIV Healthcare Company Dolutegravir Prodrugs
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2465858B1 (en) 2008-07-25 2013-12-25 VIIV Healthcare Company Process for preparing a pyrido[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide derivative
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN102149385B (zh) * 2008-07-25 2015-04-01 盐野义制药株式会社 化合物
WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2011011483A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014167021A (ja) 2014-09-11
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LT2620436T (lt) 2018-08-10
US9758515B2 (en) 2017-09-12
MX2013003139A (es) 2013-06-18
CN103228653B (zh) 2016-03-16
US20200339565A1 (en) 2020-10-29
CN103228653A (zh) 2013-07-31
EP2620436B1 (en) 2018-05-09
SI2620436T1 (en) 2018-08-31
AU2011307087B2 (en) 2016-11-10

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