CN103228653A - 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药 - Google Patents

被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有抗病毒作用、特别是具有流感病毒的增殖抑制活性的化合物，更优选是显示帽依赖性核酸内切酶抑制活性的、被取代的3-羟基-4-吡啶酮衍生物的前药。

Description

被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
技术领域
本发明涉及表现帽依赖性核酸内切酶抑制活性的被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物、其前药和含有它们的药物组合物。
背景技术
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病。在日本，每年冬季有数百万人的类流感患者的报告，流感伴随有高的罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。
公知的抗流感药物是：抑制病毒的脱壳过程的兴梅屈尔(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine))或盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自细胞中出芽·释放的作为神经氨酸酶抑制剂的奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲(Tamiflu))或扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙(Relenza))。但是，出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心，人们希望开发出新型机理的抗流感药物。
作为来自流感病毒的酶的、帽依赖性核酸内切酶是病毒增殖所必须的，且具有宿主所不具有的病毒特异性酶活性，因此适合作为抗流感药物的靶。帽依赖性核酸内切酶的活性是：以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9～13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以认为抑制帽依赖性核酸内切酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，结果可抑制病毒增殖。
已报道的抑制帽依赖性核酸酶内切的物质有：氟他胺(flutimide，专利文献1以及非专利文献1和2)或4-取代2，4-二氧代丁酸(非专利文献3～5)等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。另外，专利文献2～16和非专利文献6中记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物作为具有HIV整合酶抑制活性的化合物的内容，但没有关于帽依赖性核酸内切酶的记载。应予说明，在专利文献17中，记载了由本申请人申请的、关于具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的“被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物”的发明，但没有记载本发明涉及的前药。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】GB第2280435号说明书
【专利文献2】国际公开第2007/049675号小册子
【专利文献3】国际公开第2006/088173号小册子
【专利文献4】国际公开第2006/066414号小册子
【专利文献5】国际公开第2005/092099号小册子
【专利文献6】国际公开第2005/087766号小册子
【专利文献7】国际公开第2005/016927号小册子
【专利文献8】国际公开第2004/024078号小册子
【专利文献9】国际公开第2006/116764号小册子
【专利文献10】国际公开第2010/011818号小册子
【专利文献11】国际公开第2010/011816号小册子
【专利文献12】国际公开第2010/011819号小册子
【专利文献13】国际公开第2010/011815号小册子
【专利文献14】国际公开第2010/011814号小册子
【专利文献15】国际公开第2010/011812号小册子
【专利文献16】国际公开第2011/011483号小册子
【专利文献17】国际公开第2010/147068号小册子
【非专利文献】
【非专利文献1】Tetrahedron Lett 1995，36(12)，2005
【非专利文献2】Tetrahedron Lett 1995，36(12)，2009
【非专利文献3】Antimicrobial Agents And Chemotherapy，Dec.1994，p.2827-2837
【非专利文献4】Antimicrobial Agents And Chemotherapy，May1996，p.1304-1307
【非专利文献5】J.Med.Chem.2003，46，1153-1164
【非专利文献6】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters17(2007)5595-5599
发明内容
本发明的目的是提供具有抗病毒作用、特别是流感病毒的增殖抑制活性的化合物。本发明另外的目的通过将用于向生物体施与(例如口服施与)的化合物进行前药化，提供在施与后可高效率地在体内被吸收、显示高的药理效果的化合物。本发明更优选提供通过在向生物体施与后、具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性，而抑制流感病毒的增殖的化合物和含有该化合物的药物。
本发明提供以下所示的发明。
(项目1)
式(I)所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化1】
Figure BDA00003243908100031
(式中，
PR为形成前药的基团(其中优选除去苄基和甲氧基)；
R1a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、
-Z-C(＝O)-N(RA5)-SO2-(RA6)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-S-RA9、
-Z-SO2-RA10、
-Z-S(＝O)-RA11、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、
-Z-N(RA14)-C(＝O)-N(RA15)(RA16)、
-Z-C(＝O)-N(RA17)-C(＝O)-N(RA18)(RA19)、
-Z-N(RA20)-C(＝O)-C(＝O)-RA21、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(其中，RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、和RA21分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RA4、RA6、RA10、和RA11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RA1和RA2、RA15和RA16、以及RA18和RA19可与相邻的原子一起形成杂环，
RA22和RA23分别独立地为氢原子、可被取代基组C取代的低级烷基、或RA22和RA23可一起与相邻的原子一起形成杂环，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；
R2a为氢、卤素、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RB1)-SO2-RB2、
-Z-N(RB3)-C(＝O)-RB4、
-Z-N(RB5)-C(＝O)-O-RB6、
-Z-C(＝O)-N(RB7)(RB8)、
-Z-N(RB9)(RB10)、或
-Z-SO2-RB11
(其中，RB1、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、和RB10分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RB2和RB11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RB7和RB8、以及RB9和RB10可与相邻的原子一起形成杂环，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；
R3a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RC1)-SO2-RC2、
-Z-N(RC3)-C(＝O)-RC4、
-Z-N(RC5)-C(＝O)-O-RC6、
-Z-C(＝O)-N(RC7)(RC8)、
-Z-N(RC9)(RC10)、
-Z-SO2-RC11、或
-Z-N(RC12)-O-C(＝O)-RC13
(其中，RC1、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC12、和RC13分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RC2和RC11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RC7和RC8、以及RC9和RC10可与相邻的原子一起形成杂环，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；
a)B1和B2的任一者为CR5aR6a、以及另一者为NR7a，或
b)B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a，
R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a和R11a分别独立地为氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Y-S-RD1、
-Z-S(＝O)-RD2、
-Z-SO2-RD3、
-C(＝O)-C(＝O)-RD4、
-C(＝O)-N(RD5)(RD6)、
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)、
-Z-CH2-RD10、
-Z-N(RD11)-C(＝O)-O-RD12、或
-Z-N(RD13)-C(＝O)-RD14、或
R5a和R6a可一起形成可被取代基组C取代的杂环基
(其中，RD1、RD4、RD5、RD6、RD9、RD11、RD12、RD13、和RD14分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RD2和RD3分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RD7、RD8、和RD10分别独立地为可被取代基组C取代的碳环基、或可被取代基组C取代的杂环基，
RD5和RD6可与相邻的原子一起形成杂环，
Y为直链或支链状的低级亚烷基，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)，
RD5和RD6可与相邻的原子一起形成碳环；
1)在B1为CR5aR6a、和B2为NR7a的情况下，
R3a和R7a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，
2)在B1为NR7a、和B2为CR5aR6a的情况下，
R3a和R6a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，或
3)在B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a的情况下，
R8a和R10a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的碳环或杂环，或
R3a和R11a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，
其中，
当B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a，以及R9a为氢、和R11a为氢时，
i)R8a或R10a的任一者为
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3)
-Y-S-RE4、
-Z-CH2-RE5、或
以下所示的基团：
【化2】
(式中，RE1和RE2分别独立地选自由可被取代基组C取代的碳环基和可被取代基组C取代的杂环基构成的取代基组，
RE3选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RE4选自由可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RE5为可被取代基组C取代的芳族杂环基，
RE6选自取代基组C，
m为0或1以上的整数，
条件是，m个RE6是选自取代基组C的相同或不同的基团，
Y为直链或支链状的低级亚烷基，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；且
ii)R8a或R10a的另一者为
氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Y-S-RF1、
-C(＝O)-C(＝O)-RF2、或
-C(＝O)-N(RF3)(RF4)
(其中，RF1、RF2、RF3、和RF4分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，以及
Y为直链或支链状的低级亚烷基)；
条件是排除以下c)以及d)的情况，
c)R5a、R6a、和R7a均为氢的情况，
d)R8a、R9a、R10a、和R11a均为氢的情况；
取代基组C：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级炔基氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、碳环基、杂环基、氧代取代杂环基、碳环低级烷基氧基、碳环氧基低级烷基、碳环低级烷基氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基、杂环氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基低级烷基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、卤代低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基和低级烷基磺酰基氨基；
取代基组D：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基)。
(项目2)根据项目1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
R1a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-S-RA9、
-Z-SO2-RA10、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、
-Z-N(RA20)-C(＝O)-C(＝O)-RA21、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基组C、RA1、RA2、RA3、RA4、RA7、RA8、RA9、RA10、RA12、RA13、RA20、RA21、RA22、RA23和Z与项目1中的意思相同)。
(项目3)根据项目1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1a为氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基组C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、RA22、RA23和Z与项目1中的意思相同)。
(项目4)根据项目1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1a为氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、或
-Z-N(RA1)(RA2)
(取代基组C、RA1、RA2、和Z与项目1中的意思相同)。
(项目5)根据项目1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1a为氢或羧基。
(项目6)根据项目1～5中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R2a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
-Z-N(RB9)(RB10)
(取代基组C、RB9、RB10、和Z与项目1中的意思相同)。
(项目7)根据项目1～5中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R2a为氢、或可被取代基组C取代的低级烷基
(取代基组C与项目1中的意思相同)。
(项目8)根据项目1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R3a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、
-Z-N(RC1)-SO2-RC2、
-Z-N(RC3)-C(＝O)-RC4、
-Z-N(RC5)-C(＝O)-O-RC6、
-Z-C(＝O)-N(RC7)(RC8)、或
-Z-N(RC9)(RC10)
(取代基组C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、和Z与项目1中的意思相同)。
(项目9)根据项目1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R3a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基，
(取代基组C与项目1中的意思相同)。
(项目10)根据项目1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为NR7a，和B2为CR5aR6a，以及
R5a、R6a和R7a分别独立地为氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Y-S-RD1、
-Z-S(＝O)-RD2、
-Z-SO2-RD3、
-C(＝O)-C(＝O)-RD4、
-C(＝O)-N(RD5)(RD6)、
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
-Z-N(RD11)-C(＝O)-O-RD12、或
-Z-N(RD13)-C(＝O)-RD14
(取代基组C、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD11、RD12、RD13、RD14、Y、和Z与项目1中的意思相同)。
(项目11)根据项目1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为NR7a，和B2为CR5aR6a，
R5a为氢，
R6a为氢、或可被取代基组C取代的低级烷基，以及
R7a为可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基组C、RD7、RD8、RD9、和Z与项目1中的意思相同)。
(项目12)根据项目1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR5aR6a，和B2为NR7a，
R5a为氢，
R6a为氢、或可被取代基组C取代的低级烷基，以及
R7a为可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基组C、RD7、RD8、RD9、和Z与项目1中的意思相同)。
(项目13)根据项目11或12中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
R7a为以下所示的基团：
【化3】
Figure BDA00003243908100141
(式中，RE6和m与项目1中的意思相同)。
(项目14)根据项目1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
R1a为氢、或羧基，
R2a为氢，
R3a为可被取代基组C取代的低级烷基，
B1为NR7a，和B2为CH2，以及
R7a为以下所示的基团：
【化4】
Figure BDA00003243908100142
(式中，取代基组C、RE6、和m与项目1中的意思相同)。
(项目15)根据项目1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a，
R9a为氢、和R11a为氢，以及
i)R8a或R10a的任一者为
以下所示的基团：
【化5】
Figure BDA00003243908100151
(式中，RE6、m与项目1中的意思相同)；且
ii)R8a或R10a的另一者为
氢或可被取代基组C取代的低级烷基
(取代基组C与项目1中的意思相同)。
(项目16)根据项目1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR5aR6a、和B2为NR7a，
R6a为氢，
R3a和R7a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，以及
R5a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、
-Y-S-RD1、
-C(＝O)-C(＝O)-RD2、或
-C(＝O)-N(RD3)(RD4)
(其中，RD1、RD2、RD3、和RD4、Y、取代基组C以及取代基组D与项目1中的意思相同)。
(项目17)根据项目16所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R5a为氢、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(其中，取代基组C与项目1中的意思相同)。
(项目18)根据项目1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a，
R9a为氢、和R10a为氢，
R3a和R11a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，以及
R8a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、
-Y-S-RD1、
-C(＝O)-C(＝O)-RD2、或
-C(＝O)-N(RD3)(RD4)
(其中，RD1、RD2、RD3、和RD4、Y、取代基组C以及取代基组D与项目1中的意思相同)。
(项目19)根据项目18所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
R8a为氢、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(其中，取代基组C与项目1中的意思相同)。
(项目20)根据项目16～19中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
取代基组D为可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(取代基组C与项目1中的意思相同)。
(项目21)根据项目1～20所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
PR为选自下式a)～y)中的基团：
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(PR2)2、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-CH2-O-PR3、
k)-CH2-O-L-O-PR3、
l)-CH2-O-C(＝O)-PR3、
m)-CH2-O-C(＝O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3、
o)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-PR3、
p)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-PR3、
q)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(PR3)2、
r)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR3、
s)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
t)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR3、
u)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR3、
v)-CH2-O-P(＝O)(-OH)2、
w)-CH2-O-P(＝O)(-OBn)2、
x)-CH2-PR4(其中，除去苄基)
y)-C(＝N+PR5 2)(-NPR5 2)
(式中，L为直链或支链状的低级亚烷基、或直链或支链状的低级亚烯基，
K为氢、或直链或支链状的低级亚烷基，
PR0为可被取代基组F取代的低级烷基、或可被取代基组F取代的低级烯基，
PR1为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、或可被取代基组F取代的低级烷基硫基，
PR2为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、或可被取代基组F取代的杂环基，
PR3为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基、或低级烷基甲硅烷基，
PR4为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基，以及
PR5为可被取代基组F取代的低级烷基；
取代基组F；氧代、低级烷基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、碳环低级烷基、低级烷基羰基、卤素、羟基、羧基、低级烷基羰基氨基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基、氰基、硝基)。
(项目22)药物组合物，其含有项目1～21中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐、或它们的溶剂化物。
(项目23)根据项目22所述的药物组合物，其具有抗流感作用。
(项目24)根据项目22所述的药物组合物，其具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用。
(项目25)根据项目22所述的药物组合物，其用于流感传染病的治疗和/或预防。
(项目26)帽依赖性核酸内切酶抑制剂，其含有项目1～21中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐、或它们的溶剂化物。
本发明进一步提供使用了上述前药化合物的流感传染病的治疗方法或预防方法、以及具有抗流感作用的上述化合物。本发明进一步提供上述前药化合物的母体化合物。该母体化合物作为抗流行性感冒药、或该前药化合物的中间体是有用的。
本发明的化合物具有对于帽依赖性核酸内切酶的抑制活性。更优选的化合物是前药，其在施与后、在体内形成具有对于帽依赖性核酸内切酶的抑制活性的母体化合物，因此作为流感传染病的治疗剂和/或预防剂是有用的。
附图说明
【图1】是对于将作为母体化合物的参考例化合物301前药化了的实施例化合物114，测定在不禁食下给大鼠口服施与后的、参考例301在血浆中的浓度变化的结果。
【图2】是表示进行了3次图1所示的测定的血浆中浓度变化的平均值的曲线图。
【图3】是对于将作为母体化合物的参考例化合物301前药化了的实施例化合物204，测定在不禁食下给大鼠口服施与后的、参考例301在血浆中的浓度变化的结果。
【图4】是表示进行了3次图3所示的测定的血浆中浓度变化的平均值的曲线图。
具体实施方式
以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，单独使用时，或与其它术语组合使用时，都以相同的意思使用。
“可被取代基组C取代的”是指可在任意的位置用选自取代基组C的1或2个以上的相同或不同的取代基取代。
对于“可被取代基组D取代的”、和“可被取代基组F取代的”，也与上述同样。
本说明书中的“前药”是指以下反应式中的式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化6】
Figure BDA00003243908100201
(式中，各符号与项目1中的意思相同)
，其是指通过在生物体内的生理条件下、由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应而转变为式(II)所示的化合物，由此表现帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性、和/或CPE抑制效果的化合物。
该前药更优选是与式(II)所示的化合物相比，在生物体内施与时的生物利用度和/或AUC(血药浓度曲线下面积)提高的化合物。
因此，该前药在向生物体施与(例如口服施与)后，可在胃和/或肠等中高效率地被体内吸收，然后转变为式(II)所示的化合物，因此优选表现比式(II)所示的化合物高的流行性感冒治疗和/或预防效果。
本说明书中的“形成前药的基团”是指以下反应式：
【化7】
Figure BDA00003243908100202
(式中，各符号与项目1中的意思相同)
的、式(I)中的“PR”基团，表示-OPR基的部分通过在生物体内的生理条件下由药物代谢酶、水解酶、胃酸、肠内细菌等引起的分解反应、而转换为式(II)中的-OH基的基团。
该“形成前药的基团”更优选是指通过加成在式(II)所示的化合物上，使式(II)所示的化合物的生物利用度和/或AUC(血药浓度曲线下面积)提高的基团。
作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.5：2157-2161(1985)、和Supplied by The British Library-“The world′s Knowledge″中记载的基团。
式(I)的-OPR基中的“PR”基只要是在生物体内可变换为-OH基的基团即可，优选列举各种取代羰基、取代氧基低级烷基(例子：取代氧基甲基)、可被取代的环式基低级烷基(例子：可被取代的环式基甲基)、或可被取代的亚氨基低级烷基(例子：可被取代的亚氨基甲基)等，更优选包含例如选自下式a)～y)的基团。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(PR2)2、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-CH2-O-PR3、
k)-CH2-O-L-O-PR3、
l)-CH2-O-C(＝O)-PR3、
m)-CH2-O-C(＝O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3、
o)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-PR3、
p)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-PR3、
q)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(PR3)2、
r)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR3、
s)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
t)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR3、
u)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR3、
v)-CH2-O-P(＝O)(-OH)2、
w)-CH2-O-P(＝O)(-OBn)2、
x)-CH2-PR4
y)-C(＝N+PR5 2)(-NPR5 2)
(式中，L为直链或支链状的低级亚烷基，
K为氢、或直链或支链状的低级亚烷基、或直链或支链状的低级亚烯基，
PR0为可被取代基组F取代的低级烷基、或可被取代基组F取代的低级烯基，
PR1为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、或可被取代基组F取代的低级烷基硫基，
PR2为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、或可被取代基组F取代的杂环基，
PR3为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基、或低级烷基甲硅烷基，
PR4为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基，以及
PR5为可被取代基组F取代的低级烷基；
取代基组F；氧代、低级烷基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、碳环低级烷基、低级烷基羰基、卤素、羟基、羧基、低级烷基羰基氨基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基、氰基、硝基)
作为形成前药的基团，式(I)的-OPR基中的“PR”基优选为选自以下的b)、k)、l)和m)中的基团。
b)-C(＝O)-PR1、
l)-CH2-O-C(＝O)-PR3、
m)-CH2-O-C(＝O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3、
(式中，各符号与上述意思相同)。
本说明书中的“前药化”是指如以下反应式所示的那样、将式(II)或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物的羟基转换为-OPR基的意思，
【化8】
Figure BDA00003243908100231
(式中，各符号与项目1中的意思相同)。
本说明书中“母体化合物”是形成合成上述“前药”前的原料的化合物、和/或通过在生物体内的生理条件下由酶、胃酸等引起的反应而由上述“前药”释放的化合物，具体地，是指上述式(II)所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物。
“卤素”包含氟、氯、溴和碘。优选氟、氯、溴。
“低级烷基”包含碳原子数为1～15、优选碳原子数为1～10、更优选碳原子数为1～6、进一步优选碳原子数为1～4的直链或支链状的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。作为“低级烷基”的优选方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选的方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
“低级烯基”包含在任意的位置具有1个以上双键的碳原子数为2～15、优选碳原子数为2～10、更优选碳原子数为2～6、进一步优选碳原子数为2～4的直链或支链状的烯基。具体地，包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。“低级烯基”的优选方式可举出：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
“低级炔基”包含在任意的位置具有1个以上三键的碳原子数为2～10、优选碳原子数为2～8、进一步优选碳原子数为3～6的直链或支链状的炔基。具体地，包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它们进一步可在任意的位置具有双键。作为“低级炔基”的优选方式，可以列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。
“低级烷基氧基”、“低级烷基羰基”、“低级烷基氧基羰基”、“碳环低级烷基”、“杂环低级烷基”、“碳环氧基低级烷基”、“杂环氧基低级烷基”、“卤代低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“杂环低级烷基氧基”、“卤代低级烷基氧基”、“低级烷基氧基低级烷基”、“低级烷基氧基低级烷基氧基”、“低级烷基羰基”、“低级烷基氧基羰基”、“低级烷基氨基”、“低级烷基羰基氨基”、“低级烷基氨基羰基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰基氨基”、“低级烷基硫基”、“羟基低级烷基”、“碳环低级烷基氧基低级烷基”、“杂环低级烷基氧基低级烷基”、“低级烷基羰基氧基”、“卤代低级烷基羰基氨基”、和“低级烷基亚硫酰基”的低级烷基部分也与上述“低级烷基”同样。
“低级烯基氧基”的低级烯基部分也与上述“低级烯基”同样。
“卤代低级烷基”、“卤代低级烷基氧基”、和“卤代低级烷基羰基氨基”的卤素部分也与上述“卤素”同样。其中“低级烷基”、“低级烷基氧基”、和“低级烷基羰基氨基”的各自烷基上的任意位置可被相同或不同的1个或多个卤素原子取代。
“碳环基”或“碳环”是指碳原子数为3～20、优选碳原子数为3～16、更优选碳原子数为4～12的碳环基，包含环烷基、环烯基、芳基和非芳族稠合碳环基等。
具体地，“环烷基”是碳原子数为3～16、优选碳原子数为3～12、更优选碳原子数为4～8的碳环基，例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
具体地，“环烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置具有1个以上双键的基团，可以列举例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚炔基(シクロヘプチニル)、环辛炔基(シクロオクチニル)和环己二烯基等。
具体地，“芳基”是指芳族碳环基，包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选是苯基。
具体地，“非芳族稠合碳环基”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”中的2个以上的环状基团稠合而成的基团，可以列举例如茚满基、茚基、四氢萘基、芴基、金刚烷基和以下所示的基团
【化9】
Figure BDA00003243908100251
等。
作为“碳环基”或“碳环”的优选方式，可以列举环烷基、芳基和非芳族稠合碳环基，具体地，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、和以下所示的基团
【化10】
等。
“碳环低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“碳环氧基低级烷基”、“碳环羰基”、“碳环氧基”、“碳环氧基羰基”、和“碳环低级烷基氧基低级烷基”的碳环部分也与上述“碳环基”或“碳环”同样。
作为“杂环基”或“杂环”，包含在环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环基、双环稠合杂环基、三环稠合杂环基、四环稠合杂环基等的杂环基。
具体地，“杂芳基”可以列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等的5～6元的芳族环基。
具体地，“非芳族杂环基”可以列举二噁烷基、硫杂丙环基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、硫杂环己烷基(チアニル)、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、氮杂环庚烷基、四氢二氮杂基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧戊环基、间二氧杂环戊烯基、氧杂双环庚基等的4～8元的非芳族杂环基。
具体地，“双环稠合杂环基”可举出含有至少1个下述基团的环式基，所述基团是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3二氮杂萘基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻并吡啶基、噻并吡咯基、噻并吡唑基、噻并吡嗪基、氟吡咯基、噻并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基(ピラゾロトリアジニル)、哒嗪并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(ベンゾジオキソニル)、苯并二氢吡喃基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基(ジヒドロベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾオキセジニル(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻并二氧杂环己烯基(ジヒドロチエノジオキシニル)等的4～8元芳族或非芳族杂环基。
具体地，“三环稠合杂环基”可举出含有至少1个下述基团的环式基，所述基团是咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氢咔唑基、和以下所示的基团
【化11】
Figure BDA00003243908100261
等的4～8元的芳族或非芳族杂环基。
作为“杂环基”的优选方式，可以列举5～6元的杂芳基、或非芳族杂环基、三环稠合杂环基。
“杂环低级烷基”、“杂环低级烷基氧基”、“碳环氧基低级烷基”、“杂环羰基”、“杂环氧基”、“杂环氧基羰基”、和“杂环低级烷基氧基低级烷基”的杂环部分也与上述“杂环基”或“杂环”同样。
“氧代取代杂环基”如以下所述，是指上述“杂环基”被氧代基取代的基团。可以列举以下所示的基团
【化12】
Figure BDA00003243908100271
“直链或支链状的低级亚烷基”是指2价的上述“低级烷基”，包含例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、异亚丁基、亚戊基、亚庚基、二甲基亚甲基、乙基甲基亚甲基、1，2，-二甲基亚乙基等。
作为“低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、异戊基氧基、己基氧基等。作为优选的方式，可以列举甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基。
作为“低级烷基羰基”的例子，可以列举甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等。作为优选的方式，可以列举甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基。
作为“低级烷基氧基羰基”的例子，可以列举甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、异丁基氧基羰基、仲丁基氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。作为优选的方式，可以列举甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基。
“碳环低级烷基”表示被1或2个以上的碳环基取代的低级烷基，作为“碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、苯乙基、苯基丙炔基、二苯甲基、三苯甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、萘基甲基、以下所示的基团
【化13】
Figure BDA00003243908100281
等。作为优选的方式，可以列举苄基、苯乙基、二苯甲基。
“杂环低级烷基”表示被1或2个以上的杂环基取代的低级烷基，还包含烷基部分被碳环基取代的基团。作为“杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基、四氢吡喃基甲基、呋喃基甲基、吗啉基乙基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、吡唑基甲基、异吡唑基甲基、吡咯烷基甲基、苯并噁唑基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、以下所示的基团
【化14】
Figure BDA00003243908100282
等。作为优选的方式，可以列举吡啶基甲基、四氢吡喃基甲基、呋喃基甲基、吗啉基乙基。
作为“碳环氧基低级烷基”的例子，可以列举苯基氧基甲基、苯基氧基乙基、环丙基氧基甲基、环丙基氧基乙基、环丁基氧基甲基、环丁基氧基乙基、环己基氧基甲基、环己基氧基乙基等。作为优选的方式，可以列举苯基氧基甲基、苯基氧基乙基。
作为“杂环氧基低级烷基”的例子，可以列举吡啶基氧基甲基、吡啶基氧基乙基、吗啉基氧基甲基、吗啉基氧基乙基、苯并噁唑基氧基甲基等。作为优选的方式，可以列举吡啶基氧基甲基、吗啉基氧基甲基等。
“碳环低级烷基氧基”表示烷基部分被1或2个以上的碳环基取代的低级烷基氧基，作为“碳环低级烷基氧基”的例子，可以列举苯基甲基氧基、苯基乙基氧基、环丙基甲基氧基、环丁基甲基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基等。作为优选的方式，可以列举苯基甲基氧基、环丙基甲基氧基等。
“杂环低级烷基氧基”是指烷基部分被1或2个以上的杂环基取代的低级烷基氧基，也包含烷基部分被碳环基取代的杂环低级烷基氧基。作为“杂环低级烷基氧基”的例子，可以列举吡啶基甲基氧基、吡啶基乙基氧基、咪唑基甲基氧基、咪唑基乙基氧基、苯并噁唑基甲基氧基、苯并噁唑基乙基氧基等。
作为“低级烷基氧基低级烷基”的例子，可以列举甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基等。作为优选的方式，可以列举甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基。
作为“低级烷基氧基低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙基氧基、甲氧基丁基氧基、乙氧基丙基氧基、乙氧基丁基氧基、异丙基氧基甲基氧基、叔丁基氧基甲基氧基等。作为优选的方式，可以列举甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基。
作为“低级烷基氨基”的例子，可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-异丙基-N-乙基氨基等。作为优选的方式，可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基。
作为“低级烷基羰基氨基”的例子，可以列举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基等。作为优选的方式，可以列举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。
作为“低级烷基氨基羰基”的例子，可以列举甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、N，N-二异丙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、N-异丙基-N-乙基氨基羰基等。作为优选的方式，可以列举甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基。
作为“低级烷基磺酰基”的例子，可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基等。作为优选的方式，可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基。
作为“低级烷基磺酰基氨基”的例子，可以列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基等。作为优选的方式，可以列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基。
作为“低级烯基氧基”的例子，可以列举乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基等。
作为“卤代低级烷基”的例子，可以列举单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、单氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基等。作为优选的方式，可以列举三氟甲基、三氯甲基、1，1，1-三氟丙烷-2-基。
作为“卤代低级烷基氧基”的例子，可以列举单氟甲氧基、单氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等。作为优选的方式，可以列举三氟甲氧基、三氯甲氧基。
作为“低级烷基硫基”的例子，可以列举甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
作为“羟基低级烷基”的例子，可以列举羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。
作为“碳环低级烷基氧基低级烷基”的例子，可以列举苄基氧基甲基、苄基氧基乙基、二苯甲基氧基甲基等。
作为“杂环低级烷基氧基低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基氧基甲基、吡啶基甲基氧基乙基等。
作为“低级烷基羰基氧基”的例子，可以列举甲基羰基氧基、乙基羰基氧基等。
作为“卤代低级烷基羰基氨基”的例子，可以列举三氟甲基羰基氨基、2，2，3，3，3-五氟丙基羰基氨基等。
作为“低级烷基亚硫酰基”的例子，可以列举甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基等。
作为“碳环羰基”的例子，可以列举苯基羰基、萘基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。
作为“碳环氧基”的例子，可以列举苯基氧基、萘基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
作为“碳环氧基羰基”的例子，可以列举苯基氧基羰基、萘基氧基羰基、环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基等。
作为“杂环羰基”的例子，可以列举吡啶基羰基、苯并噁唑基羰基、吗啉基羰基、四氢吡喃基羰基等。
作为“杂环氧基”的例子，可以列举吡啶基氧基、苯并噁唑基氧基、吗啉基氧基、四氢吡喃基氧基等。
作为“杂环氧基羰基”的例子，可以列举吡啶基氧基羰基、苯并噁唑基氧基羰基、吗啉基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基等。
项目1中的、
“RA1和RA2、RA15和RA16、以及RA19和RA20可与相邻的原子一起形成杂环”、
“RB7和RB8、以及RB9和RB10可与相邻的原子一起形成杂环”、
“RC7和RC8、以及RC9和RC10可与相邻的原子一起形成杂环”、知
“RD5和RD6可与相邻的原子一起形成杂环”是指具有N原子的杂环，例如包含以下所示的基团
【化15】
Figure BDA00003243908100311
等。
本说明书中，以下所示的式子中的(RE6)m是指在环上的可具有化学性取代基的任意碳原子或氮原子上，用m个可相同或不同的RE6取代，
【化16】
Figure BDA00003243908100321
例如在下式
【化17】
Figure BDA00003243908100322
中，如以下所示的取代基
【化18】
(式中，ma+mb+mc＝m，RE6与上述意思相同)
中所示的那样，是指2个苯环上和含有硫原子的7元环所具有的任意氢原子可被取代基RE6取代，各个RE6可以相同或不同。
ma优选为0～3的整数，mb优选为0～3的整数，和mc优选为0或1的整数。ma更优选为0或1的整数，mb更优选为0或1的整数，和mc更优选为0。
例如在下式
【化19】
Figure BDA00003243908100331
中，包含以下所示的取代基
【化20】
Figure BDA00003243908100332
(式中，RE6、m与项目1中的意思相同)
等。
项目1的式(I)中的、“B1为CR5aR6a、B2为NR7a的情况下，R3a和R7a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环”是表示以下所示的式(I’)：
【化21】
(式中，PR、R1a、R2a、R5a、和R6a与项目1中的意思相同。)，表示环的部分可在任意的位置被1或2个以上选自取代基组D中的相同或不同的取代基所取代。该杂环优选为5～7元环。另外，“该杂环可形成稠环”是表示式(I’)中的环可以进一步缩环，表示取代基组D可与上式(I’)中的环或缩环的环的任意一者结合。
作为式(I’)的例子，可以列举下式所示的化合物
【化22】
Figure BDA00003243908100342
(式中，Rx和Ry为选自取代基组D中的取代基，PR、R1a、R2a、R5a、R6a与项目1中的意思相同。)等。
项目1的式(I)中的、“B1为NR7a、B2为CR5aR6a的情况下，R3a和R6a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环”的“形成杂环的情况”是表示以下所示的式(I”)：
【化23】
Figure BDA00003243908100343
(式中，PR、R1a、R2a、R5a、和R7a与项目1中的意思相同。)，表示环的部分可在任意的位置被1或2个以上选自取代基组D中的相同或不同的取代基所取代。该杂环优选为5～7元环。另外，“该杂环可形成稠环”是表示式(I”)中的环可以进一步缩环，表示1或2个以上的取代基组D可与上式(I”)中的环或缩环的环的任意一者结合。作为式(I”)的例子，可以列举下式所示的化合物
【化24】
Figure BDA00003243908100351
(式中，Rx、和Ry是选自取代基组D中的取代基，PR、R1a、R2a、R5a、R7a与项目1中的意思相同。)等。
项目1的式(I)中的、“R8a和R10a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的碳环或杂环”的“形成碳环或杂环的情况”，是表示以下所示的式(I””)：
【化25】
Figure BDA00003243908100352
(式中，PR、R1a、R2a、R3a、R9a、和R11a与项目1中的意思相同。)，表示环的部分可在任意的位置被1或2个以上选自取代基组D中的相同或不同的取代基所取代。该碳环或杂环优选为5～7元环。作为式(I””)的例子，可以列举下式所示的化合物
【化26】
(式中，Rx为选自取代基组D中的取代基，PR、R1a、R2a、R3a、R9a、R11a与项目1中的意思相同。)等。
进一步地，“R3a和R11a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，该杂环可形成稠环”是表示以下所示的式(I””’)：
【化27】
Figure BDA00003243908100362
(式中，PR、R1a、R2a、R8a、R9a、和R10a与项目1中的意思相同。)，表示环的部分可进一步形成稠环，选自取代基组D中的相同或不同的取代基可在任意位置与上式(I””’)中的环或缩环的环的任意一者结合。该杂环优选为5～7元环。作为式(I””’)的例子，可以列举下式所示的化合物
【化28】
Figure BDA00003243908100363
(式中，Rx、和Ry为选自取代基组D中的取代基，PR、R1a、R2a、R8a、R9a、R10a与项目1中的意思相同。)等。
“溶剂化物”包含例如与有机溶剂的溶剂化物、水合物等。优选的方式是水合物或醇化物，更优选的方式是水合物。形成水合物时，可以与任意数目的水分子配位，可以列举例如0.5水合物(相对于本发明化合物2分子，1分子的水分子配位)、一水合物(相对于本发明化合物1分子，1分子的水分子配位)、二水合物(相对于本发明化合物1分子，2分子的水分子配位)、三水合物(相对于本发明化合物1分子，3分子的水分子配位)等。形成醇化物时也同样。作为形成醇化物时的醇的例子，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇等。
本发明的化合物包含制药上可接受的盐。可以列举例如与碱金属(锂、钠或钾等)、碱土金属(镁或钙等)、铵、有机碱和氨基酸的盐、或与无机酸(盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等)、和有机酸(醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸等)的盐。这些盐可以通过常规进行的方法形成。
作为本发明的式(I)的优选的盐的例子，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐等。
另外，本发明的化合物不限于特定的异构体，其含有所有可能的异构体(酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体和旋转异构体等)、消旋物。
本发明中的式(I)不限于特定的异构体，而含有所有可能的异构体或消旋物。例如含有如下所述的互变异构体、立体异构体。
【化29】
Figure BDA00003243908100371
(式中，各符号与上述意思相同。)
【化30】
Figure BDA00003243908100381
(式中，各符号与上述意思相同。)
另外，对于本发明的式(I)，式(I)的化合物的一个以上的氢原子、碳原子或其它原子可分别被氢原子、碳原子或其它原子的同位素替代。
另外，式(I)的化合物包含式(I)的化合物的所有放射性标记物。式(I)的化合物的这种“放射性标记化”、“放射性标记物”等分别包含在本发明中，可用作药代动力学研究和结合检测的研究和/或诊断工具。
可并入本发明的式(I)的化合物中的同位素的例子分别包含如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl这样的、氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子和氯原子。
可并入本发明的式(I)的化合物中的同位素的特别优选的例子是2H(即，氘原子)，可用本说明书的参考例中所示的方法、或本技术领域中公知的方法制备。应予说明，本说明书的参考例中，将氘原子记作“D”。本发明的式(I)的氢原子变换为氘原子而成的化合物与未变换物相比，有在生物利用度、或代谢稳定性、药效、毒性方面优异的情况，可形成用作药物的化合物。
作为“可被取代基组C取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷-2-基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、氰基甲基、氰基乙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、乙基氧基羰基乙基、甲氧基甲基、二甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基甲基、丙基氧基甲基、氨基丙基、二甲基氨基甲基、氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、环丙基甲基氧基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、甲基氨基羰基乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基、1，1-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、三氟甲基氧基乙基、三氟甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基乙基、甲基羰基氧基乙基、以及以下所示的基团
【化31】
Figure BDA00003243908100391
等。
作为“可被取代基组F取代的低级烷基”的例子，可以列举羟基乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊烷-2-基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、以及以下所示的基团
【化32】
Figure BDA00003243908100401
等。
作为“可被取代基组C取代的低级烯基”的例子，可以列举乙烯基、3-甲基丁烯-2-基、羧基乙烯基、羟基乙烯基、二氟乙烯基、1-丙烯-2-基等。
作为“可被取代基组C取代的低级炔基”的例子，可以列举1-丙炔基、1-丁炔基、3，3，3-三氟甲基丙炔基、3-羟基-丙炔基等。
作为“可被取代基组C取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲基氧基、乙基氧基、三氟甲基氧基、三氯甲基氧基、羟基甲基氧基、羟基乙基氧基、羧基甲基氧基、羧基乙基氧基等。
作为“可被取代基组C取代的低级烯基氧基”的例子，可以列举3-氟1-丙烯基氧基、乙烯基、羧基乙烯基、羟基乙烯基氧基、二氟乙烯基氧基等。
作为“可被取代基组C取代的低级烷基羰基”的例子，可以列举甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、三氟甲基羰基、2，2，2-三氟甲基羰基、羧基甲基羰基等。
作为“可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基”的例子，可以列举甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、三氟甲基氧基羰基、三氯甲基氧基羰基、羟基甲基氧基羰基、羟基乙基氧基羰基、羧基甲基氧基羰基等。
作为“可被取代基组C取代的碳环基”的例子，可以列举苯基、萘基、蒽基、菲基、金刚烷基、1-羟基金刚烷基、2-羟基金刚烷基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、氟环丙基、二氟环丁基、二氟环己基、以及以下所示的基团
【化33】
Figure BDA00003243908100411
(式中，RE6表示选自取代基组C中的基团，m个RE6可以相同或不同。)等。
作为“可被取代基组F取代的碳环基”的例子，可以列举苯基、萘基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、1，5-二氟苯基等。
作为“可被取代基组C取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举环丙基甲基、4-羟基苄基、环戊基甲基、苄基、2-氨基苄基、2-氰基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、1，3，5-三氟苄基、3，4，5-三氟苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二氟苄基、2-氟-3-氯苄基、二苯甲基、4-苯基苄基、苯乙基、苯基丙基、4-甲基羰基氨基苄基、3，4-二氯苄基、4-氯-2-氟苄基、3，5-二羟基苄基、以及以下所示的基团
【化34】
Figure BDA00003243908100421
等。
作为“可被取代基组F取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举环丙基甲基、4-羟基苄基、环戊基甲基、苄基、2-氨基苄基、2-氰基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、1，3，5-三氟苄基、3，4，5-三氟苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二氟苄基、2-氟-3-氯苄基、二苯甲基、4-苯基苄基、苯乙基、苯基丙基、4-甲基羰基氨基苄基、3，4-二氯苄基、4-氯-2-氟苄基、3，5-二羟基苄基等。
作为“可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基”的例子，可以列举4-羟基苯基氧基甲基、4-羟基苯基氧基乙基、环丙基氧基甲基、环戊基氧基甲基、4-氟苯基氧基甲基、4-氟苯基氧基乙基、4-三氟甲基苯基氧基甲基、4-三氟甲基苯基氧基乙基、4-甲氧基苯基氧基甲基、4-甲氧基苯基氧基乙基等。
作为“可被取代基组C取代的碳环羰基”的例子，可以列举苯基羰基、4-氟苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、环丙基羰基等。
作为“可被取代基组C取代的碳环氧基”的例子，可以列举苯基氧基、环丙基氧基、环戊基氧基、4-氟苯基氧基、4-三氟甲基苯基氧基、4-甲氧基苯基氧基等。
作为“可被取代基组C取代的碳环氧基羰基”的例子，可以列举苯基氧基羰基、环丙基氧基羰基、环戊基氧基羰基、4-氟苯基氧基羰基、4-三氟甲基苯基氧基羰基、4-甲氧基苯基氧基羰基等。
作为“可被取代基组C取代的杂环基”的例子，可以列举嘧啶基、吡啶基、苯并噁唑基、吗啉基、四氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、甲基吡咯烷基、异丙基吡咯烷基、甲基磺酰基吡咯烷基、羟基乙基吡咯烷基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、四氢呋喃基、以及以下所示的基团
【化35】
Figure BDA00003243908100431
(式中，RE6表示选自取代基组C中的基团，m个RE6可以相同或不同。)等。
作为“可被取代基组F取代的杂环基”的例子，可以列举吗啉基、吡啶基、甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮、三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮、吡咯烷基、甲基-吡咯烷-2-甲酸酯、四氢吡喃基、羟基甲基吡咯烷基等。
作为“可被取代基组C取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举四氢吡喃基甲基、吡啶基甲基、异噁唑基甲基、5-甲基-异噁唑基甲基、3-甲基-噁二唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、5-氯苯并噻吩基甲基、噻唑基甲基、2-甲基噻唑基甲基、吡唑基甲基、2-甲基吡唑基甲基、二噻吩基甲基、四唑基甲基、喹唑啉基甲基、吗啉基甲基以及以下所示的基团
【化36】
Figure BDA00003243908100441
等。
作为“可被取代基组F取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举四氢吡喃基甲基、吡啶基甲基、异噁唑基甲基、5-甲基-异噁唑基甲基、3-甲基-噁二唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、5-氯苯并噻吩基甲基、噻唑基甲基、2-甲基噻唑基甲基、吡唑基甲基、2-甲基吡唑基甲基、二噻吩基甲基、四唑基甲基、喹唑啉基甲基、吗啉基甲基等。
作为“可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基”的例子，可以列举四氢吡喃基氧基甲基、吡啶基氧基甲基、异噁唑基氧基甲基、5-甲基-异噁唑基氧基甲基、吲哚基氧基甲基、苯并噻吩基氧基甲基、5-氯苯并噻吩基氧基甲基、噻唑基氧基甲基、2-甲基噻唑基氧基甲基、吡唑基氧基甲基、2-甲基吡唑基氧基甲基等。
作为“可被取代基组C取代的杂环羰基”的例子，可以列举四氢吡喃基羰基、吡啶基羰基、异噁唑基羰基、5-甲基-异噁唑基羰基、吲哚基羰基、苯并噻吩基羰基、5-氯苯并噻吩基羰基、噻唑基羰基、2-甲基噻唑基羰基、吡唑基羰基、2-甲基吡唑基羰基等。
作为“可被取代基组C取代的杂环氧基”的例子，可以列举四氢吡喃基氧基、吡啶基氧基、异噁唑基氧基、5-甲基-异噁唑基氧基、吲哚基氧基、苯并噻吩基氧基、5-氯苯并噻吩基氧基、噻唑基氧基、2-甲基噻唑基氧基、吡唑基氧基、2-甲基吡唑基氧基等。
作为“可被取代基组C取代的杂环氧基羰基”的例子，可以列举四氢吡喃基氧基羰基、吡啶基氧基羰基、异噁唑基氧基羰基、5-甲基-异噁唑基氧基羰基、吲哚基氧基羰基、苯并噻吩基氧基羰基、5-氯苯并噻吩基氧基羰基、噻唑基氧基羰基、2-甲基噻唑基氧基羰基、吡唑基氧基羰基、2-甲基吡唑基氧基羰基等。
作为“可被取代基组F取代的低级烷基氨基”的例子，可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等。
作为“可被取代基组F取代的低级烷基硫基”的例子，可以列举甲硫基、乙硫基等。
作为“可被取代基组F取代的低级烷基甲硅烷基”的例子，可以列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
-OPR基中的PR优选是可在向生物体施与(例如口服施与)后，通过药物代谢酶、水解酶、胃酸、和/或肠内细菌等的作用而转换为-OH基的基团。
作为PR的更优选的方式，可以列举选自下式b)～x)中的基团。
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(PR2)2、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-CH2-O-PR3、
k)-CH2-O-L-O-PR3、
l)-CH2-O-C(＝O)-PR3、
m)-CH2-O-C(＝O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3、
o)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-PR3、
p)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-PR3、
q)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(PR3)2、
r)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR3、
s)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
t)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR3、
u)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR3、
v)-CH2-O-P(＝O)(-OH)2、
w)-CH2-O-P(＝O)(-OBn)2、
x)-CH2-PR4
(式中，L为直链或支链状的低级亚烷基，
K为氢、或直链或支链状的低级亚烷基、或直链或支链状的低级亚烯基，
PR1为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、或可被取代基组F取代的低级烷基硫基，
PR2为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、或可被取代基组F取代的杂环基，
PR3为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基、或低级烷基甲硅烷基，
PR4为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基，以及
取代基组F；氧代、低级烷基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、碳环低级烷基、低级烷基羰基、卤素、羟基、羧基、低级烷基羰基氨基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基、氰基、硝基)
作为PR的进一步优选的方式，可以列举以下b)、k)、l)和m)。
b)-C(＝O)-PR1、
l)-CH2-O-C(＝O)-PR3、
n)-CH2-O-C(＝O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3、
(式中，各符号与上述意思相同)。
作为PR的优选取代基的其它方式，可以列举下表1～9中的P-1～P-83的基团。
【表1】
Figure BDA00003243908100481
【表2】
Figure BDA00003243908100491
【表3】
Figure BDA00003243908100501
【表4】
Figure BDA00003243908100511
【表5】
Figure BDA00003243908100521
【表6】
Figure BDA00003243908100531
【表7】
Figure BDA00003243908100541
【表8】
Figure BDA00003243908100551
【表9】
作为PR的特别优选的取代基的其它方式，可以列举以下所示的基团。
【化37】
Figure BDA00003243908100571
作为R1a中的优选的取代基，可以列举氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、
-Z-C(＝O)-N(RA5)-SO2-(RA6)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-S-RA9、
-Z-SO2-RA10、
-Z-S(＝O)-RA11、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、
-Z-N(RA14)-C(＝O)-N(RA15)(RA16)、
-Z-C(＝O)-N(RA17)-C(＝O)-N(RA18)(RA19)、
-Z-N(RA20)-C(＝O)-C(＝O)-RA21、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基组C、RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA10、RA11、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、RA21、RA22、RA23和Z与项目1中的意思相同)。
作为R1a中的、更优选的取代基，可以列举氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基组C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、RA22、RA23和Z与项目1中的意思相同)。
作为R1a中的、进一步优选的取代基，可以列举氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、或
-Z-N(RA1)(RA2)
(取代基组C、RA1、RA2、和Z与项目1中的意思相同)。
作为R1a中的优选取代基的其它方式，可以列举氢、羧基、羟基甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、乙氧基甲基、二甲基氨基、羟基、-C(＝O)-NH-S(＝O)2-Me、氨基、甲基氨基、甲基氨基甲基、-NH-C(＝O)-CF3、吡唑基、-NH-C(＝O)-Me、-C(＝O)N-Me2、四唑基、-NH-C(＝O)-Ph、-C(＝O)NH-Me、-C(＝O)NH-Et、-C(＝O)NH-环丙基、甲氧基羰基、甲基、丙烯基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、氰基、-C(＝O)-Me、-CH(-OH)-Me、-B(-OH)2、
【化38】
(Me表示甲基，Ph表示苯基，Et表示乙基)等。
作为R1a中的、更优选的取代基的其它方式，可以列举氢、羧基、羟基甲基、甲氧基、溴原子、乙氧基甲基、二甲基氨基、羟基、-C(＝O)-NH-S(＝O)2-Me、氨基、甲基氨基、甲基、丙烯基、-C(＝O)-Me、-B(-OH)2
(Me表示甲基)等。
作为R1a中的、进一步优选的取代基的其它方式，可以列举氢、羧基、-C(＝O)-Me。
R1a中的最优选的取代基是氢。
作为R2a中的优选的取代基，可以列举氢、卤素、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RB1)-SO2-RB2、
-Z-N(RB3)-C(＝O)-RB4、
-Z-N(RB5)-C(＝O)-O-RB6、
-Z-C(＝O)-N(RB7)(RB8)、
-Z-N(RB9)(RB10)、或
-Z-SO2-RB11
(取代基组C、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11和Z与项目1中的意思相同)。
作为R2a中的更优选的取代基，可以列举氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
-Z-N(RB9)(RB10)
(取代基组C、RB9、RB10、和Z与项目1中的意思相同)。
作为R2a中的进一步优选的取代基，可以列举氢、或可被取代基组C取代的低级烷基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(取代基组C与项目1中的意思相同)。
作为R2a中的优选取代基的其它方式，可以列举氢、羟基甲基、氨基、甲氧基甲基、甲氧基甲基环丙基甲基氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、丙基氧基甲基、-CH2-NH-C(＝O)-Me、甲基氨基甲基、咪唑基、二甲基氨基甲基、吡咯烷基、氟甲基、-CH2-NH-C(＝O)H
(Me表示甲基)等。
作为R2a中的更优选的取代基的其它方式，可以列举氢、羟基甲基、甲氧基甲基环丙基甲基氧基甲基、氨基甲基、丙基氧基甲基等。
作为R2a中的进一步优选的取代基的其它方式，可以列举氢。
作为R3a中的、优选的取代基，可以列举
氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RC1)-SO2-RC2、
-Z-N(RC3)-C(＝O)-RC4、
-Z-N(RC5)-C(＝O)-O-RC6、
-Z-C(＝O)-N(RC7)(RC8)、
-Z-N(RC9)(RC10)、或
-Z-SO2-RC11
(取代基组C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC11、和Z与项目1中的意思相同)。
作为R3a中的更优选的取代基，可以列举氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、
-Z-N(RC1)-SO2-RC2、
-Z-N(RC3)-C(＝O)-RC4、
-Z-N(RC5)-C(＝O)-O-RC6、
-Z-C(＝O)-N(RC7)(RC8)、或
-Z-N(RC9)(RC10)
(取代基组C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、和Z与项目1中的意思相同)。
作为R3a中的进一步优选的取代基，可以列举氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、或可被取代基组C取代的碳环低级烷基
(取代基组C与项目1中的意思相同)。
作为R3a中的优选的取代基的其它方式，可以列举氢、乙氧基乙基、甲基、乙基、丙基、2，4-二氟苄基、甲氧基乙基、氰基甲基、氰基乙基、3-氯-2-氟苄基、1-甲氧基丙基、吡啶基甲基、异丙基、四氢吡喃基甲基、环丙基甲基、苄基、甲基异噁唑基甲基、甲基噁二唑基、异丙基氧基乙基、羟基乙基、4-氟苄基、环丙基、乙氧基羰基乙基、-CH(Me)CH2OMe、羧基乙基、-CH2CH2C(＝O)-N(Me)2、-CH2CH2N(Me)-S(＝O)2-Ph、-CH2CH2-N(Me)-S(＝O)2-Me、-CH2CH2-NHC(＝O)-Ph、-CH(Me)-CH2-OMe、-CH2CH2-NH-S(＝O)2-Ph、-CH2CH2-NH-C(＝O)-O-CH(Me)2、-Ch2CH2-C(＝O)-NH-Ph、-CH2CH2-N(Me)C(＝O)-Ph、-CH2CH2-NH-C(＝O)-Me、-CH2CH2-NH-S(＝O)2-Me、氨基乙基、-CH2CH2-N(Me)-C(＝O)-Me、-CH2CH2-C(＝O)-N(Me)-Ph、-CH2CH2-NH-C(＝O)-O-tBu、哌啶基羰基乙基、二甲基氨基乙基、环丙基甲基、甲基氨基乙基、呋喃基甲基、吗啉基羰基乙基、仲丁基、戊烷-2-基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、苯基丙基、丙基氧基乙基、氨基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基氨基羰基乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基、1，1-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、三氟甲基氧基乙基、三氟甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基乙基、甲基羰基氧基乙基、甲基羰基氧基丙基、1-氟丙基、氟环丙基、二氟环丙基、3，3-二甲基丁烷-2-基、1-氟乙基、1-甲氧基丙烷-2-基、氨基、噻唑基甲基、甲基磺酰基乙基、4-氟苯基氧基乙基、吡啶基、戊烷-2-基、丁烷-2-基、3-甲基丁烯-2-基、以及以下所示的基团
【化39】
Figure BDA00003243908100621
【化40】
Figure BDA00003243908100631
【化41】
Figure BDA00003243908100632
(Me表示甲基，Ph表示苯基和tBu表示叔丁基)等。
作为R3a中的更优选的取代基的其它方式，可以列举乙氧基乙基、甲基、乙基、2，4-二氟苄基、甲氧基乙基、氰基甲基、3-氯-2-氟苄基、甲氧基丙基、吡啶基甲基、异丙基、四氢吡喃基甲基、环丙基甲基、苄基、甲基异噁唑基甲基、4-氟苄基、环丙基、乙氧基羰基乙基、-CH(Me)CH2OMe、羧基乙基、-CH2CH2C(＝O)-N(Me)2、-CH2CH2N(Me)-S(＝O)2-Ph、-CH2CH2-N(Me)-S(＝O)2-Me、-CH2CH2-NHC(＝O)-Ph、-CH(Me)-CH2-OMe、-CH2CH2-NH-S(＝O)2-Ph、-CH2CH2-NH-C(＝O)-O-CH(Me)2、-Ch2CH2-C(＝O)-NH-Ph、-CH2CH2-N(Me)C(＝O)-Ph、-CH2CH2-NH-C(＝O)-Me、-CH2CH2-NH-S(＝O)2-Me、氨基乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基、丙基、甲硫基甲基、氢、氟环丙基、三氟甲氧基乙基、1-氟丙基、1-氟乙基、甲基羰基氧基甲基、1，1-二氟甲基、以及以下所示的基团
【化42】
Figure BDA00003243908100641
(Me表示甲基，和Ph表示苯基)等。
作为R3a中的进一步优选的取代基的其它方式，可以列举乙氧基乙基、甲基、乙基、2，4-二氟苄基、甲氧基乙基、氰基甲基、3-氯-2-氟苄基、甲氧基丙基、吡啶基甲基、异丙基、四氢吡喃基甲基、环丙基甲基、苄基、4-氟苄基、环丙基、乙氧基羰基乙基、-CH(Me)CH2OMe、羧基乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基、羟基乙基、1-氟乙基
(Me表示甲基)等。
作为R3a中的最优选的取代基的其它方式，可以列举1，1，1-三氟丙烷-2-基。
作为R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、和R11a中的优选的取代基，可以列举氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Y-S-RD1、
-Z-S(＝O)-RD2、
-Z-SO2-RD3、
-C(＝O)-C(＝O)-RD4、
-C(＝O)-N(RD5)(RD6)、
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)、或
-Z-CH2-RD10
(取代基组C、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD10和Z与项目1中的意思相同)。
以及作为R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、和R11a中的更优选的取代基，可以列举氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的3环的稠合杂环基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、
-Y-S-RD1、或
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基组C、RD1、RD7、RD8、RD9、Y、和Z与项目1中的意思相同)。
作为R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、和R11a中的优选的取代基的其它方式，可以列举氢、二苯甲基、苄基、吲哚基甲基、环己基甲基、苯乙基、苄硫基甲基、3，5-二甲基异噁唑基、5-氯-3-乙基苯并噻吩基、4-氟苄基、甲基噻唑基甲基、环戊基甲基、4-甲氧基苄基、3-氟苄基、萘基甲基、甲基、3-三氟甲基苄基、吡啶基甲基、4-甲基羰基氨基苄基、嘧啶基、异丁基、苯氧基乙基、甲氧基丙基、苯基丙基、以及以下的基团
【化43】
Figure BDA00003243908100661
【化44】
Figure BDA00003243908100671
(式中，RE6表示选自取代基组C中的基团，和m个RE6可以相同或不同)等的、可被取代基组C取代的3环或4环的稠合杂环基等。
作为R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、和R11a中的更优选的取代基的其它方式，可以列举氢、二苯甲基、苄基、吲哚基甲基、环己基甲基、苯乙基、3，5-二甲基异噁唑基、5-氯-3-乙基苯并噻吩基、联苯甲基、4-氟苄基、甲基噻唑基甲基、环戊基甲基、4-甲氧基苄基、3-氟苄基、萘基甲基、甲基、3-三氟甲基苄基、吡啶基甲基、4-甲基羰基氨基苄基、嘧啶基、以及以下基团
【化45】
(式中，RE6表示选自取代基组C的基团，和m个RE6可以相同或不同)等。
1)作为B1为CR5aR6a、和B2为NR7a的情况的优选方式，可以列举
R3a和R7a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环的情况。
2)作为B1为NR7a、和B2为CR5aR6a的情况的优选方式，可以列举
R3a和R6a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环的情况。
3)作为B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a的情况的优选方式，可以列举
R8a和R10a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的碳环或杂环的情况。
4)作为B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a的情况的其它优选方式，可以列举
R3a和R11a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环的情况。
在B1和B2的任意一者为CR5aR6a、另一者为NR7a的情况下，
更优选B1为NR7a、B2为CR5aR6a的情况。
在B1和B2的任意一者为CR5aR6a、另一者为NR7a的情况下，
优选R5a或R6a的至少任意一者为氢。更优选的方式是R5a为氢、和R6a为氢。此时，R7a不为氢原子。
B1和B2的特别优选的方式是B1为NR7a，B2为CR5aR6a。
B1和B2的最优选的方式是B1为NR7a，B2为CH2。
R7a的优选方式为可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基。
R7a的更优选的方式是环烷基、环烯基、芳基、非芳族稠合碳环基、杂芳基、非芳族杂环基、双环的稠合杂环基、三环的稠合杂环基、被1或2个碳环基取代的低级烷基、被1或2个杂环基取代的低级烷基。
R7a的进一步优选的方式是苄基、二苯甲基、4-氟苄基、对甲氧基苄基、以及以下的基团
【化46】
Figure BDA00003243908100691
(式中，RE6、和m与项目1中的意思相同)。
R7a的特别优选的方式是以下基团
【化47】
(式中，RE6、和m与项目1中的意思相同)。
R7a的最优选的方式是以下的基团
【化48】
Figure BDA00003243908100702
(式中，RE6、和m与项目1中的意思相同)。
在B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a的情况下，优选R9a和R11a为氢。R8a和R10a的优选方式是两者中的任一者为氢。
在R9a和R11a为氢、且R8a和R10a的任一者为氢时的、R8a和R10a的另一者的优选方式是以下的基团
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3)
或
【化49】
Figure BDA00003243908100711
(式中，Z、RE1、RE2、RE3、RE6、和m与项目1中的意思相同)。
在R9a和R11a为氢、且R8a和R10a的任一者为氢时的、R8a和R10a的另一者的进而优选的方式是以下的基团
【化50】
Figure BDA00003243908100712
(式中，RE6、m与项目1中的意思相同)。
在R9a和R11a为氢、且R8a和R10a的任一者为氢时的、R8a和R10a的另一者的最优选的方式是以下的基团
【化51】
Figure BDA00003243908100713
(式中，RE6、m与项目1中的意思相同)。
作为取代基组D中的优选的取代基，可以列举可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、和可被取代基组C取代的杂环低级烷基。
作为取代基组D中的优选的取代基的其它方式，可以列举苄基、二苯甲基、4-氟苄基、对甲氧基苄基、
【化52】
Figure BDA00003243908100721
(式中，RE6表示选自取代基组C中的基团，m个RE6可以相同或不同)等。
作为RE6的优选取代基的例子，可以列举卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、低级炔基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氧基、碳环基等。
作为RE6的更优选的取代基的例子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羟基、甲基、乙基、乙炔基、羟基甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、环丙基、二甲基氨基、三氟甲基、氧代、羧基。
作为RE6的特别优选的取代基的例子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基。
m的优选方式是0～6的整数，进一步优选0～3的整数，最优选0～2的整数。
本发明的化合物的特征之一是，项目1中的式(I)所示这样的、2个以上的环缩环了的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药和/或含有它们的组合物对于帽依赖性核酸内切酶具有高的抑制活性，具有对于流感传染病的治疗和/或预防效果。
本发明的化合物的特征是对于式(I)中的R1a，通过适用下述所示这样的官能团，提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
官能团：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、
-Z-C(＝O)-N(RA5)-SO2-(RA6)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-S-RA9、
-Z-SO2-RA10、
-Z-S(＝O)-RA11、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、
-Z-N(RA14)-C(＝O)-N(RA15)(RA16)、
-Z-C(＝O)-N(RA17)-C(＝O)-N(RA18)(RA19)、或
-Z-N(RA20)-C(＝O)-C(＝O)-RA21
(取代基组C、RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、和RA21与项目1中的意思相同)。
本发明更优选的化合物的特征是通过对于式(I)中的R1a，适用下述所示这样的官能团，提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
官能团：氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、或
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13
(取代基组C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、和Z与项目1中的意思相同)。
本发明的进而优选的化合物的特征是通过对于式(I)中的R1a，适用下述所示这样的官能团，提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
官能团：氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、或
-Z-N(RA1)(RA2)
(取代基组C、RA1、RA2、和Z与项目1中的意思相同)。
本发明的特别优选的化合物的特征是通过对于式(I)中的R1a，适用下述所示这样的官能团，提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
官能团：氢、乙酰基、或羧基
本发明的化合物的其它特征是通过在式(I)中的B1和/或B2的碳原子上或氮原子上引入1个或2个以上的下述所示这样的脂溶性官能团，提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
脂溶性官能团：可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基
(取代基组C与项目1中的意思相同)
本发明的更优选的化合物的其它特征是通过在式(I)中的B1或B2的碳原子上或氮原子上引入1个下述所示的脂溶性官能团，提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
脂溶性官能团：可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(取代基组C与项目1中的意思相同)
本发明的特别优选的化合物的其它特征是通过在式(I)中的B1或B2的碳原子上或氮原子上引入1个下述所示这样的脂溶性官能团，提高了帽依赖性核酸内切酶抑制活性。
脂溶性官能团：可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基
(取代基组C与项目1中的意思相同)。
本发明的优选化合物的其它特征是通过在式(I)中的PR部分引入形成前药的基团，在施与生物体后(例如口服施与)可高效率地在体内吸收，显示高的药效。
本发明的更优选的化合物的其它特征是通过在式(I)中的PR部分引入选自下式a)～v)中的基团，施与后可高效率地在体内吸收，显示高的药效。
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-O-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
f)-C(＝O)-O-PR2、
g)-C(＝O)-N(PR2)2、
h)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
i)-CH2-O-PR3、
j)-CH2-O-L-O-PR3、
k)-CH2-O-C(＝O)-PR3、
l)-CH2-O-C(＝O)-O-PR3、
m)-CH(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3、
n)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-PR3、
o)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-PR3、
p)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(PR3)2、
q)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR3、
r)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
s)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR3、
t)-CH2-O-P(＝O)(-OH)2、
u)-CH2-O-P(＝O)(-OBn)2、
v)-CH2-PR4
(式中，L为直链或支链状的低级亚烷基，
K为氢、或直链或支链状的低级亚烷基，
PR0为可被取代基组F取代的低级烷基，
PR1为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、可被取代基组F取代的低级烷基硫基，
PR2为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基，
PR3为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基、低级烷基甲硅烷基，
PR4为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基。
取代基组F；氧代、低级烷基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、碳环低级烷基、低级烷基羰基、卤素、羟基、羧基、低级烷基羰基氨基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基、氰基、硝基)。
本发明的更优选的化合物的其它特征是通过在式(I)中的PR部分引入表1～8中的P-1～P-77的基团，施与后可高效率地在体内吸收，显示高的药效。
以下列举了本发明的优选实施方式。
在式(III)、式(III’)、式(III”)、式(III”’)、式(III””)、式(III””’)：
【化53】
Figure BDA00003243908100771
中，
1)
R1a为氢的化合物(以下，R1a记为R1-1)、
R1a为羧基的化合物(以下，R1a记为R1-2)、
R1a为卤素的化合物(以下，R1a记为R1-3)、
R1a为羟基的化合物(以下，R1a记为R1-4)、
R1a为可被取代基组C取代的低级烷基的化合物(以下，R1a记为R1-5)、
R1a为可被取代基组C取代的低级烷基羰基的化合物(以下，R1a记为R1-6)、
R1a为可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基的化合物(以下，R1a记为R1-7)、
R1a为氨基的化合物(以下，R1a记为R1-8)，
2)
R2a为氢的化合物(以下，R2a记为R2-1)、
R2a为可被取代基组C取代的低级烷基的化合物(以下，R2a记为R2-2)，
3)
R3a为可被取代基组C取代的低级烷基的化合物(以下，R3a记为R3-1)、
R3a为可被取代基组C取代的碳环低级烷基的化合物(以下，R3a记为R3-2)、
R3a为可被取代基组C取代的杂环低级烷基的化合物(以下，R3a记为R3-3)、
R3a为可被取代基组C取代的碳环基的化合物(以下，R3a记为R3-4)、
R3a为可被取代基组C取代的杂环基的化合物(以下，R3a记为R3-5)，
4)
PR为-C(＝O)-PR1的化合物(以下，RR记为Pr-1)、
PR为-CH2-O-C(＝O)-PR3的化合物(以下，RR记为Pr-2)、
PR为-CH2-O-C(＝O)-O-PR3的化合物(以下，RR记为Pr-3)、
PR为-CH(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3的化合物(以下，RR记为Pr-4)，
(式中，各符号与上述意思相同。)
在上述式(III’)中，
R7a为可被取代基组C取代的碳环基、且R5a和R6a为氢的化合物(以下，记为R7-1)
R7a为可被取代基组C取代的杂环基、且R5a和R6a为氢的化合物(以下，记为R7-2)
R7a为可被取代基组C取代的碳环低级烷基、且R5a和R6a为氢的化合物(以下，记为R7-3)，
在上述式(III)中，
R9a为可被取代基组C取代的碳环基、且R8a、R10a和R11a为氢的化合物(以下，记为R9-1)
R9a为可被取代基组C取代的杂环基、且R8a、R10a、和R11a为氢的化合物(以下，记为R9-2)
R9a为可被取代基组C取代的碳环低级烷基、且R8a、R10a、和R11a为氢的化合物(以下，记为R9-3)
其中，取代基组C为选自由卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环基、杂环基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基构成的取代基组中的至少一个。
在上述式(III’)中，R1a、R2a、R3a、PR以及(R5a、R6a和R7a)的组合为以下组合的化合物。
(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-3)、
(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-2，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-3)、
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(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-3)、
(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-4，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-1，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-2，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-3，R7-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-4，R7-3)。
在上述式(III)中，R1a、R2a、R3a、PR以及(R8a、R9a、R10a和R11a)的组合为以下组合的化合物。
(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-3)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-1)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-2)、(R1-1，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-3)、
(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-1)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-2)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-3)、(R1-2，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-1)、
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(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-3)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-1)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-2)、(R1-7，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-3)、
(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-1，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-2，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-3，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-4，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-1，R3-5，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-1，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-2，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-3，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-4，Pr-4，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-1，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-2，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-3，R9-3)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-1)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-2)、(R1-8，R2-2，R3-5，Pr-4，R9-3)。
(本发明的化合物的制造方法)
以下列举了本发明化合物的一般制造方法。另外，萃取、纯化等可以进行在通常的有机化学实验中进行的处理。
本发明化合物的合成可以一边参考本领域中公知的方法一边来实施。
原料化合物可以使用市售的化合物、本说明书中记载的化合物、本说明书中引用的文献中记载的化合物、和其它公知化合物。
在本发明的化合物中，可以存在互变异构体，本发明含有这些化合物，包含所有可能的异构体和它们的混合物。
当欲获得本发明化合物的盐时，对于本发明的化合物以盐的形式得到的情况，只要直接纯化即可，另外，对于本发明的化合物以游离的形式得到的情况，可以使其溶解或悬浮在合适的有机溶剂中，加入酸或碱，利用常规的方法形成盐。
另外，本发明的化合物和其制药上可接受的盐有时也以与水或各种溶剂的加合物(水合物或溶剂化物)的形式存在，这些加合物也包含在本发明中。
在常规的合成法以及参考例、实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DMI：二甲基咪唑啉酮
THF：四氢呋喃
Ms：甲磺酰基
Ts：对甲苯磺酰基
Boc：叔丁氧基羰基
DIBALH：二异丁基氢化铝
WSC或EDCI：N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
NBS；N-溴琥珀酰亚胺
NCS：N-氯琥珀酰亚胺
TEMPO：2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基
PDC：吡啶
Figure BDA00003243908101101
重铬酸盐(ピリジニウムジクロロメ一ト)
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二异丙基酯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
DIPEA：二异丙基乙胺
TBAF：四丁基氟化铵
IBX：2-碘酰基苯甲酸
DMSO：二甲基亚砜
NaHMDS：六甲基二硅基胺基钠(ナトリウムヘキサメチルジシラジド)
TFA：三氟醋酸
Ac：乙酰基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
PEPPSITM-IPr：(1，3-二异丙基咪唑-2-叉)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
BEMP：2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯
参考例化合物aj的合成(参照：参考例1)
【化54】
(式中，R为羧基保护基，P1为羟基保护基，R2、R3、R8、R9、R10、和R11分别与项目1的R2a、R3a、R8a、R9a、R10a、和R11a意思相同，R和P1只要是可用Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等中记载的方法保护和/或去保护的基团即可，例如R为低级烷基等，P1为芳基烷基等)。
第一步骤
在二氯甲烷、甲苯、THF等的溶剂或它们的混合溶剂中，向市售或可由公知的方法制备的化合物aa中滴加吡啶、三甲胺、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶等的叔胺和苄氧基乙酰氯，使其在-20℃～30℃、优选0℃～20℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物ab。
第二步骤
在醚、二氯甲烷、THF等溶剂或它们的混合溶剂中，在肉桂酰氯的存在下，向化合物ab中加入六甲基二硅氮烷锂盐、二异丙基氨基锂、丁基锂、叔丁基锂等的有机金属碱，在-80℃～0℃、优选-80℃～-40℃的温度下反应1分钟～2小时、优选10分钟～1小时，由此可以得到化合物ac。
第三步骤
在醚、二氯甲烷、THF、乙腈等的溶剂或它们的混合溶剂中，向化合物ac中添加催化量的氯化钌和高碘酸钠、TEMPO、二氧化锰、以及PDC等的氧化剂，在-40℃～80℃、优选0℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.2小时～3小时，由此可以得到化合物ad。
第四步骤
醚、在二氯甲烷、THF、乙腈、丙酮、水等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，在0℃～60℃、优选10℃～40℃向化合物ad中添加浓硫酸和氨基硫酸(amidosululic acid)的水溶液。向其中在相同温度下滴加亚氯酸钠水溶液，使其反应1分钟～3小时、优选5分钟～1小时，由此可以得到化合物ae。
第五步骤
在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中、在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并三唑、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5，-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC·HCl、HATU等的脱水缩合剂存在下，向化合物ae中添加具有与目标的化合物对应的取代基的化合物R3-NH2，在-20℃～60℃、优选-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物af。
第六步骤
在甲苯、二甲苯、THF、二噁烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物af中添加化合物ag，在加热回流条件下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物ah。
第七步骤
在THF、二噁烷、乙酸乙酯、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ah中添加三苯基膦和DEAD、DIAD等的缩合剂，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物ai。
第八步骤
将化合物ai进行羧基保护基和羟基保护基的公知常规的去保护反应，由此可以得到化合物aj。
参考例化合物bk的合成(参照：参考例12)
【化55】
Figure BDA00003243908101131
(式中，P2为氨基保护基，P2只要是可用Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或去保护的基团即可，例如P2是芳基烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基等。其它各符号与上述意思相同。)
第一步骤
在DMF、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ba中添加碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等的碱、以及具有与目标的化合物对应的取代基的化合物P2-L(其中，L为卤素、OMs等的离去基团)，在-20℃～80℃、优选0℃～50℃反应0.1小时～6小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物bb。
第二步骤
在DMF、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bb中添加三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺，添加DIAD、DEAD等的脱水缩合试剂，在-10℃～60℃、优选0℃～50℃反应0.1小时～24小时、优选0.2小时～12小时，由此可以得到化合物bc。
第三步骤
在甲醇、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bc中添加肼水合物或甲基肼，在-10℃～80℃、优选10℃～60℃反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物bd。
第四步骤
在THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bd中添加Boc2O，在-10℃～80℃、优选10℃～60℃反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物be。
第五步骤
对于化合物be，进行氨基保护基的公知常规的去保护反应，由此可以得到化合物bf。
第六步骤
在甲苯、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bf中添加化合物bg，在20℃～110℃、优选40℃～加热回流下进行0.5小时～24小时、优选1小时～12小时的反应，由此可以得到化合物bh。
第七步骤
在化合物bh中添加HCl-乙酸乙酯、HCl-二噁烷、甲酸等，在0℃～40℃、优选0℃～20℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时。将溶剂在减压下馏去后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，进行搅拌，由此可以得到化合物bi。
第八步骤
在DMF、THF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bi中添加碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等的碱和化合物R3-L(L为卤素、OMs等的离去基团)，在0℃～60℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物bj。
第九步骤
将化合物bj进行羧基保护基和羟基保护基的公知常规的去保护反应，由此可以得到化合物bk。
参考例化合物cd的合成(参照：参考例28和43)
【化56】
Figure BDA00003243908101151
(式中，各符号与上述意思相同。)
第一步骤
在THF、二噁烷、乙腈、水等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ca中添加三乙胺、DMAP、吗啉等的叔胺或碳酸钠、碳酸氢钠等的碱，添加Boc2O，在-10℃～80℃、优选10℃～60℃反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物cb。
第二步骤
在DMF、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物cb中添加三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺，添加DIAD、DEAD等的脱水缩合试剂，在-10℃～60℃、优选0℃～50℃反应0.1小时～24小时、优选0.2小时～12小时，由此可以得到化合物cc。
第三步骤
在甲醇、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物cc中添加肼水合物，在-10℃～80℃、优选10℃～60℃反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物cd。
参考例化合物dg的合成(参照：参考例36、41、和46)
【化57】
Figure BDA00003243908101161
(式中，B1和B2与项目1中的意思相同，其它各符号与上述意思相同。)
第一步骤
通过将利用与bi的合成法同样的方法得到的化合物da进行公知常规的羧基去保护反应，可以得到化合物db。
第二步骤
使化合物db在二苯基醚等的溶剂中、在微波照射下反应1分钟～2小时，由此可以得到脱碳酸了的化合物dc。另外，在喹啉溶剂中添加铜，在180℃反应2～48小时，由此可以得到脱碳酸的化合物d。
第三步骤
在DMF、THF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向利用参考例12中记载的方法得到的化合物da中添加碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等的碱和化合物R3-L(L为卤素、OMs等的离去基团)，在0℃～60℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物bd。
第四步骤
利用与第一步骤同样的方法，可以得到化合物de。
第五步骤
利用与第二步骤同样的方法，可以得到化合物df。
第六步骤
利用与第三步骤同样的方法，可以得到化合物df。
第七步骤
通过将化合物df进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物dg。
参考例化合物ec的合成(参照：参考例48)
【化58】
Figure BDA00003243908101171
(式中，各符号与上述意思相同)
第一步骤
在THF、二噁烷、二氯甲烷、甲苯等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ea中添加三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等的碱和氯甲酸乙酯。向其中添加硼氢化钠等还原力低的还原剂，在-20℃～60℃、优选-10℃～20℃反应0.2小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物eb。
第二步骤
通过将化合物eb进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物ec。
参考例化合物fh的合成(参照：参考例50)
【化59】
(式中，R1是与项目1的R1a对应的基团，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
在THF、二氯甲烷、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物fa中添加化合物fb和三苯基膦。向其中添加DIAD，在0℃～60℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物fc。
第二步骤
在THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物fc中添加碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等的碱、和苯硫酚等的硫醇，在0℃～60℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物fd。
第三步骤
在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中、在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并三唑、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5，-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA00003243908101182
氯化物、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC·HCl等的脱水缩合剂存在下，向化合物fd中添加具有与目标的化合物对应的取代基的化合物fe，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应1小时～48小时、优选2小时～24小时，由此可以得到化合物ff。
第四步骤
对于化合物ff，对于氨基上的P2基进行公知常规的去保护反应，接着在水、乙醇、甲醇、乙腈等的溶剂中或它们的混合溶剂中，加入碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液等的碱，在20℃～80℃、优选20℃～70℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物fd。
第五步骤
通过将化合物fg进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物fh。
参考例化合物ga的合成(参照：参考例51)
【化60】
Figure BDA00003243908101191
(式中，各符号与上述意思相同)
第一步骤
通过将化合物dd进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物ga。
参考例化合物hh的合成(参照：参考例52)
【化61】
Figure BDA00003243908101201
(式中，各符号与上述意思相同)
第一步骤
在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中、在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并三唑、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5，-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA00003243908101202
氯化物、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC·HCl、HATU等的脱水缩合剂存在下，向化合物ha中添加O，N-二甲基羟胺盐酸盐，添加三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物hb。
第二步骤
在THF、醚、二氯甲烷、二噁烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物hb中在-80℃～-40℃添加格氏试剂(R-MgBr)，在-80℃～0℃优选-60℃～-20℃反应0.5小时～24小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物hc。
第三步骤
在氯仿、二氯甲烷的溶剂的存在下，向化合物hc中添加mCPBA，在-20℃～30℃、优选10℃～30℃反应0.1小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物hd。
第四步骤
在乙醇等溶剂的存在下，向化合物hd中添加氢氧化钠水溶液，在0℃～120℃、优选30℃～90℃反应1分钟～10小时、优选30分钟～120分钟，由此可以得到化合物he。
第五步骤
通过将化合物he进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物hf。
第六步骤
在氯仿、二氯甲烷、THF、甲苯等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物he中添加与目标的化合物对应的化合物R-Br等，添加氢化钠、甲醇钠、正丁基锂等的金属碱，在-20℃～120℃、优选0℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物hg。
第七步骤
通过将化合物hg进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物hh。
参考例化合物ic的合成(参照：参考例53)
【化62】
(式中，各符号与上述意思相同)
第一步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ia中添加三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺和、氯碳酸乙酯、氯甲酸乙酯等的氯化试剂，在0℃～30℃搅拌0.1小时～1小时。向其中添加与目的物对应的化合物R-SO2-NH2(例子：甲磺酰胺)和DMAP，在40℃～100℃、优选40℃～80℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可得到化合物ib。
第二步骤
通过将化合物ib进行公知常规的羟基去保护反应，可得到化合物ic。
参考例化合物je的合成(参照：参考例54)
【化63】
Figure BDA00003243908101221
(式中，各符号与上述意思相同)
第一步骤
在THF、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、DMF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ja中添加三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等的叔胺和氯甲酸乙酯或氯碳酸乙酯。向其中添加硼氢化钠等反应性低的还原剂，在-20℃～40℃、优选-10℃～20℃反应0.2小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此得到醇中间体。将该中间体溶解在二氯甲烷、氯仿等中，添加TEMPO、二氧化锰、PDC等的氧化剂，在-40℃～30℃、优选0℃～30℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可得到化合物jb。
第二步骤
在THF、二噁烷、二氯甲烷等溶剂的存在下，向化合物jb中添加28％氨水和碘，在0℃～40℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～6小时，由此可得到化合物jc。
第三步骤
在甲苯、二甲苯、THF、二噁烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物jc中添加叠氮化钠和三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物jd。
第四步骤
通过将化合物jd进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物je。
参考例化合物kd和kf的合成(参照：参考例56和其衍生物)
【化64】
Figure BDA00003243908101231
(式中，Rm为低级烷基，R为与目标的化合物对应的取代基，W为-C(＝O)-或-SO2-，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
在THF、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、DMF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ka中添加三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等的叔胺和氯甲酸乙酯或氯碳酸乙酯。向其中添加叠氮化钠，在0℃～40℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时。然后添加醇(Rm-OH)，在20℃～60℃、优选20℃～50℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物kb。
第二步骤
在乙醇、甲醇、水等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物kb中添加氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等的碱，在20℃～80℃、优选40℃～60℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物kc。
第三步骤
通过将化合物kc进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物kd。
第四步骤
在THF、二噁烷、甲苯、二氯甲烷等的溶剂中，向化合物kc中添加与目的物对应的酰氯(R-CO-Cl)或磺酰氯(R-SO2-Cl)，根据需要添加吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺，在-20℃～40℃、优选0℃～30℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物ke。
第五步骤
通过将化合物ke进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物kf。
参考例化合物lc的合成(参照：参考例60)
【化65】
Figure BDA00003243908101241
(式中，R是与目标的化合物对应的取代基，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
在THF、二氯甲烷、DMF等的溶剂中，向化合物la中添加氢化钠。向其中添加与目的物对应的R-L(L为卤素、OMs等的离去基团)，在-20℃～40℃、优选0℃～30℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物lb。
或者在甲酸溶剂中，向化合物la中添加甲醛，在70℃～110℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物lb。
第二步骤
通过将化合物lb进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物lc。
参考例化合物md的合成(参照：参考例61)
【化66】
Figure BDA00003243908101251
(式中，R为与目标的化合物对应的取代基，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
在THF、二噁烷、乙腈、水等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物ma中添加Boc2O等，进行胺保护反应，由此可以得到氨基保护体mb。
第二步骤
在THF、二氯甲烷、DMF等的溶剂中，向化合物mb中添加氢化钠。向其中添加与目的物对应的R-L(L为卤素、OMs等的离去基团)，在-20℃～40℃、优选0℃～30℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物mc。
第三步骤
通过将化合物mc进行公知常规的氨基和羟基的去保护反应，可以得到化合物md。
参考例化合物nc和化合物ne的合成(参照：参考例63和64)
【化67】
Figure BDA00003243908101261
(式中，X为卤素，M为B(O-苯基)3等的硼酸酯，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
在二氯甲烷、甲苯、THF、二噁烷等的溶剂中，向化合物na中添加卤化试剂(例如NBS、NCS、溴等)，在加热回流条件下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物nb。
第二步骤
通过将化合物nb进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物nc。
第三步骤
在甲苯、THF、DMF等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物nb中添加与目的物对应的硼酸酯(R-M)，添加碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等的碱。向其中在氮气流下添加0价钯催化剂(例：Pd(PPh3)4)，在60℃～120℃、优选80℃～110℃反应1小时～48小时、优选2小时～24小时，由此可以得到化合物nd。
第四步骤
通过将化合物nd进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物ne。
参考例化合物oh的合成(参照：参考例65)
【化68】
Figure BDA00003243908101271
(式中，R为低级烷基等的羧基保护基，R7与项目1的R7a意思相同，L1为卤素、OMs、OTs等的离去基团，其它符号与上述意思相同)
第一步骤
在THF、二噁烷、二氯甲烷、乙腈等溶剂的存在下，向化合物oa中添加亚氯酸钠和氨基硫酸，在0℃～40℃、优选0℃～30℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物ob。
第二步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物ob中添加HATU、WSC·HCl等的缩合剂，添加与目的物对应的胺(R3-NH2)和、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物oc。
第三步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物oc中添加碳酸钾、碳酸钠、O-(2，4-二硝基苯基)羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物od。
第四步骤
在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物od中添加R5-C(＝O)-R6和乙酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物oe。
第五步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物oe中添加与目的物对应的化合物R7-L1、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物of。
第六步骤
将化合物of进行公知常规的羧基去保护反应，由此可以得到化合物og。
第七步骤
通过将化合物og进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物oh。
参考例化合物pg的合成(参照：参考例95)
【化69】
Figure BDA00003243908101291
(式中，各符号与上述意思相同)
第一步骤
向化合物pa中添加氨水，在0℃～30℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物pb。
第二步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物pb中添加HATU、WSC·HCl等的缩合剂，添加与目的物对应的胺(R3-NH2)，并根据需要添加三乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物pc。
第三步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物pc中添加碳酸钾、碳酸钠、O-(2，4-二硝基苯基)羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物pd。
第四步骤
在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物pd中添加R5-C(＝O)-R6和乙酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物pe。
第五步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物pe中添加与目的物对应的化合物R7-L1、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物pf。
第六步骤
通过将化合物pf进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物pg。
参考例化合物qg、化合物qi、和化合物qk的合成(参照：参考例128)
【化70】
(式中，R表示羧基保护基，n表示0～6的整数，RZ7和RZ8与项目1的RC7和RC8意思相同，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
在吡啶、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qa中添加HATU、WSC·HCl等的缩合剂，添加化合物qb和根据需要添加三乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物qc。
第二步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qc中添加碳酸钾、碳酸钠、O-(2，4-二硝基苯基)羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qd。
第三步骤
在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qd中添加R5-C(＝O)-R6和乙酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物pe。
或者，在乙醇、异丙基醇等的溶剂中，在微波照射条件下，在100℃～200℃反应5分钟～1小时，由此可以得到化合物qe。
第四步骤
在DMF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qe中添加与目的物对应的化合物R7-L1、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qf。
第五步骤
通过将化合物qf进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物qg。
第六步骤
通过将化合物qf进行公知常规的羧基去保护反应，可以得到化合物qh。
第七步骤
通过将化合物qh进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物qi。
第八步骤
在吡啶、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qh中添加HATU、WSC·HCl等的缩合剂，添加化合物HNRZ7RZ8、并根据需要添加三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物qj。
第九步骤
通过将化合物qj进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物qk。
参考例化合物qq、参考例化合物qs、参考例化合物qu和参考例化合物qw的合成(参照：参考例128)
【化71】
Figure BDA00003243908101331
(式中，RZ2、RZ4、RZ9、RZ10、和RZ13与项目1的RC2、RC4、RC9、RC10、和RC13意思相同，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
在吡啶、DMF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qa中添加HATU、WSC·HCl等的缩合剂，添加化合物ql和根据需要添加三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物qm。
第二步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物qm中添加碳酸钾、碳酸钠、O-(2，4-二硝基苯基)羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qn。
第三步骤
在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qn中添加R5-C(＝O)-R6和乙酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物pe。
或者，在乙醇等的溶剂中，在微波照射条件下、在100℃～200℃反应5分钟～1小时，由此可以得到化合物qo。
第四步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qo中添加与目的物对应的化合物R7-L1、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qp。
第五步骤
通过将化合物qp进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物qq。
第六步骤
通过将化合物qp进行公知常规的氨基去保护反应，可以得到化合物qr。
第七步骤
通过将化合物qr进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物qs。
第八步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qr中添加与目的物对应的化合物RZ10-L1、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qt。
第九步骤
通过将化合物qt进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物qu。
第十步骤
在THF、二噁烷、二氯甲烷乙腈等溶剂的存在下，向化合物qr中添加碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱。向其中缓慢添加与目的物对应的化合物(RZ4COCl、RZ2SO2Cl、或RZ13OCOCl)，在-20℃～60℃、优选0℃～30℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qv。
第十一步骤
通过将化合物qv进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物qw。
参考例化合物rb的合成(参照：参考例155)
【化72】
Figure BDA00003243908101351
(式中，各符号与上述意思相同)
在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中或它们的混合溶剂中，在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并三唑、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5，-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA00003243908101352
氯化物、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC·HCl、HATU等的脱水缩合剂存在下，向化合物ra中添加具有与目标的化合物对应的取代基的化合物R3NH2，在-20℃～60℃、优选-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物rb。
或者，对于化合物ra，在THF、二噁烷、二氯甲烷、DMF等溶剂的存在下、在吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或不存在下，加入氯磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等的酰化试剂，从而生成酰氯，加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物R3-NH2，在-20℃～60℃、优选-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物rb。
参考例化合物sl的合成(参照：参考例49)
【化73】
Figure BDA00003243908101361
(式中，P3是氨基保护基，其只要是可用Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或去保护的基团即可，例如P3是芳基低级烷基氧基羰基、低级烷基羰基等。B与项目1的取代基组D意思相同，其它各符号与上述意思相同)。
第一步骤
在二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等溶剂的存在下，向化合物sa中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess Martin Periodinane)、二氧化锰、PDC等的氧化试剂，在-20℃～60℃、优选0℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物sb。
第二步骤
在甲苯、THF等溶剂的存在下或不存在下，向化合物sb中添加硫酸钠和与目的物对应的氨基醇sc，在0℃～80℃、优选20℃～60℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物sd。
第三步骤
通过将化合物sd进行公知常规的氨基去保护反应，可以得到化合物se。
第四步骤
在甲苯、THF、二噁烷等溶剂的存在下，向化合物se中添加化合物sf，在40℃～110℃、优选60℃～100℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物sg。
第五步骤
将化合物sg进行公知常规的氨基去保护反应后，在甲苯、THF、二噁烷等溶剂的存在下、在40℃～110℃、优选60℃～100℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物sh。
第六步骤
通过将化合物sh进行公知常规的羧基去保护反应，可以得到化合物si。
第七步骤
通过将化合物si进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物sj。
第八步骤
使化合物si在二苯基醚等的溶剂中、在微波照射下反应1分钟～2小时，由此可以得到脱碳酸了的化合物sk。
第九步骤
通过将化合物sk进行公知常规的羟基去保护反应，可以得到化合物sl。
参考例化合物un的合成(参照：参考例177)
【化74】
Figure BDA00003243908101381
(式中，L1表示卤素、OMs、OTs等的离去基团，其它各符号与上述意思相同)
第一步骤
对于化合物ua，进行仲氨基的保护反应，由此可以得到化合物ub。
第二步骤
对于化合物ub，进行一般的氨基的保护反应，由此可以得到化合物uc。
第三步骤
在DMF、DMA、NMP等的溶剂和NaH等碱的存在下，向化合物uc中添加与目标的化合物对应的化合物R7-L1，在0℃～80℃、优选20℃～60℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物ue。
第四步骤、第五步骤
(式中，R3和R7可以相邻而键合，该情况下，第四步骤和第五步骤同时进行)
在DMF、DMA、NMP等的溶剂和NaH等碱的存在下，使化合物ud依次与对应于目标的化合物的化合物R3-L1、和R7-L1反应，由此可以得到化合物ue。
第六步骤
对于化合物uf，进行仲氨基的保护反应，由此可以得到化合物ug。
第七步骤
对于化合物ug，进行仲氨基的保护反应，由此可以得到化合物uh。
第八步骤
在DMF、DMA、NMP、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物uh中添加NaH等的碱，使其与对应于目标的化合物的化合物R3-L1反应，由此可以得到化合物ue。
第九步骤
对于化合物ue，进行一般的仲胺的去保护反应，由此可以得到化合物uj。
第十步骤
在DMF、DMA、THF等溶剂的存在下，向化合物uk中添加HATU、WSC·HCl等的缩合剂，添加与目的物对应的胺uj、和吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物ul。
第十一步骤
对于化合物ul，进行一般的氨基的保护反应，由此可以得到化合物um。
第十二步骤
在甲苯、DMF、DMA、NMP等溶剂的存在下，向化合物um中添加R5-C(＝O)-R6、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的叔胺和乙酸，在60℃～120℃、优选80℃～100℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物un。
参考例化合物te的合成
【化75】
Figure BDA00003243908101401
(式中，R’只要是可用Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或去保护的基团即可，例如R’为低级烷基等。X为卤素，其它各符号与上述意思相同)。
第一步骤
在THF、醚、二氯甲烷、DMI、DMF、DMA等的溶剂中、或它们的混合溶液中，向叔戊醇钠、正丁基锂、叔丁基锂等的有机金属碱中添加与目的物对应的醇(P1-OH)。向其中滴加化合物ta的溶液，在-20℃～40℃、优选0℃～30℃反应0.1小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物tb。
第二步骤
在THF、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等的溶剂中或它们的混合溶剂中、或在无溶剂下，向化合物tb中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，在0℃～80℃、优选20℃～40℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tc。
第三步骤
在THF、醚、DMI、甲醇、乙醇等的溶剂中或这些的混合溶剂中，向叔戊醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等的有机金属碱中添加与目的物对应的化合物td。向其中滴加化合物tc的溶液，在-20℃～60℃、优选0℃～30℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，然后添加盐酸、硫酸等的酸，在-20℃～60℃、优选0℃～30℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物te。
参考例化合物tm和参考例化合物tp的合成(参照：参考例165、和169)
【化76】
Figure BDA00003243908101411
(式中，RP只要为可用Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或去保护的缩醛保护基即可，例如RP为低级烷基等。其它各符号与上述意思相同。)
第一步骤
在乙醇、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向可用与化合物te同样的方法合成的化合物tf中添加烯丙基胺，在0℃～80℃、优选20℃～60℃反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物th。
第二步骤
在乙醇、THF、二噁烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物tf中添加化合物tg，在0℃～80℃、优选20℃～60℃反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物ti。
第三步骤
在THF、乙酸乙酯、二噁烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物th中添加锇酸钾二水合物、高碘酸钠、和水，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.5小时24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tj。
或者，在THF、乙酸乙酯、二噁烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物th中在-10℃～20℃导入臭氧，反应结束后接着加入锌-醋酸、(EtO)3P、或二甲基硫醚，由此可以得到化合物tj。
第四步骤
在丙酮、乙腈、乙醇、水等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物ti中添加甲酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等的酸，或在甲酸溶剂中、加入硫酸，在0℃～90℃、优选20℃～80℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tk。
第五步骤
在氯仿、二氯甲烷、THF等溶剂的存在下，向化合物tj或化合物tk中添加化合物tl和乙酸，在0℃～40℃、优选10℃～30℃反应0.5小时24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tm。
第六步骤
在氯仿、二氯甲烷、THF等溶剂的存在下，向化合物tj或化合物tk中添加化合物tn和乙酸，在0℃～40℃、优选10℃～30℃反应0.5小时24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物to。
第七步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物to中添加与目标的化合物对应的化合物B-L1，在0℃～80℃、优选20℃～60℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物tp。
参考例化合物vf的合成(参照：参考例583、和584)
【化77】
Figure BDA00003243908101431
(式中，Y1为与R3a对应的取代基，Y2为与R11a对应的取代基。其它各符号与上述意思相同。)
第一步骤
在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中或它们的混合溶剂中，在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并三唑、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5，-三嗪-2-基)-4-甲基甲基吗啉
Figure BDA00003243908101432
氯化物、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC·HCl、HATU等的脱水缩合剂存在下，向化合物va中添加具有与目标的化合物对应的取代基的化合物vb，在-20℃～60℃、优选-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物vc。
或者，在THF、二噁烷、二氯甲烷、DMF等溶剂的存在下、在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1-甲基咪唑等碱的存在下或不存在下，向化合物va加入氯磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等的酰化试剂，从而生成酰氯，并加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物vb，在-20℃～60℃、优选-10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物vc。
第二步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物vc中添加碳酸钾、碳酸钠、O-(2，4-二硝基苯基)羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物vd。
第三步骤
化合物vd的缩醛保护基的去保护反应可以利用在Protective Groupsin Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的一般的方法来进行。然后，使生成的醛基进行分子内反应，由此可以得到化合物ve。
例如在化合物vd中，在DMF、甲苯、THF等溶剂的存在下加入醋酸和/或对甲苯磺酸，使其在10℃～80℃、优选30℃～60℃的温度下反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物ve。
第四步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ve中添加与目的物对应的化合物R7-L1、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物vf。
参考例化合物wd的合成(参照：参考例592等)
Figure BDA00003243908101451
(式中，各符号与上述意思相同，P1只要是可用Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或去保护的基团即可，例如P1为芳基烷基等)。
第一步骤
在1，2-二氯乙烷、THF、二噁烷、氯仿等溶剂的存在下，向化合物wa中添加阳离子生成试剂(例；二氯乙酸)，添加作为与目的物对应的试剂的R7-OH，在10℃～60℃、优选20℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物wb。
第二步骤
在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物wb中添加碱(例；2-叔丁基亚氨基2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯)，添加仲甲醛，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时。接着，添加离去试剂(例；对甲苯磺酰氯)，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物wc。
由参考例化合物(母体化合物：式II)、进行实施例化合物(前药：式I)的合成(参照：实施例1、98、105、106、106、107、108、111、112、113、122、151、152、163、177、178、186、190、192、194、196、197、199、200、201、和203)
【化78】
Figure BDA00003243908101452
(式中，各取代基与项目1中的意思相同)
通过将参考例中所示的化合物作为原料、使羟基转换为酯基或醚基的常规方法，可以得到实施例化合物。
例如可以利用Protective Groups in Organic Synthesis，TheodoraWGreen(John Wiley&Sons)、Prog.Med.5：2157-2161(1985)、和Suppliedby The British Library-“The world′s Knowledge″等中记载的方法。
以下列举本发明的实施例、参考例和中间体合成例、以及试验例，进而详细地说明本发明，但本发明不限于这些例子。
以下表示作为母体化合物的参考例化合物1～775的结构式和合成例。
参考例1
【化79】
Figure BDA00003243908101461
第一步骤
将化合物1A(12.8g，89.4mmol)和吡啶(8.50g，107mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边用50分钟滴加苄基氧基乙酰氯(19.8g，107mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，缓慢用60分钟升至15℃，添加冰水。将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液水洗3次，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用正己烷洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的22.2g化合物1B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.90(3H，brs)，3.24(3H，brs)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，s)，4.58(2H，s)，7.25-7.38(5H，m)，7.72(1H，s)。
第二步骤
将1N的六甲基二硅基胺基锂THF溶液(4.29ml，4.29mmol)冷却至-78℃，一边保持相同温度一边用3分钟滴加化合物1B(500mg，1.72mmol)和肉桂酰氯(343.2mg，2.06mmol)的THF溶液(4ml)。将反应液在相同温度下搅拌25分钟后，添加2N盐酸(10ml)，进一步在室温下搅拌10分钟。在反应溶液中添加乙酸乙酯，将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。由用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱的级分得到为固体的364.3mg(收率56％)化合物1C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，5.27(2H，s)，6.99(1H，d，J＝16.2Hz)，7.23(1H，d，J＝16.2)，7.26-7.48(10H，m)，8.45(1H，s)。
第三步骤
在氮气流下，在化合物1C和氯化钌(2.76mg，0.0133mmol)的MeCN(5ml)溶液中、在室温下用10分钟滴加高碘酸钠(625.8mg，2.93mmol)和96％硫酸(287.4mg，2.93mmol)的水溶液(8ml)。将反应液在相同温度下搅拌5分钟后，添加乙酸乙酯，分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。由用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱的级分得到为油状物的303.2mg(收率75％)化合物1D。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝6.9Hz)，4.40(2H，q，J＝6.9Hz)，5.54(2H，s)，7.37(5H，s)，8.48(1H，s)，9.85(1H，s)。
第四步骤
在化合物1D(1.00g，3.31mmol)的MeCN(15ml)溶液中、在室温下添加96％硫酸(421.7mg，4.30mmol)和氨基硫酸(642.7mg，6.62mmol)的水溶液(10ml)并搅拌，一边保持相同温度一边用5分钟滴加亚氯酸钠(388.9mg，4.30mmol)的水溶液(10ml)。将反应液在相同温度下搅拌5分钟后，添加饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-MeOH(7∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的748.8mg(收率71％)化合物1E。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(1H，br s)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，5.61(2H，s)，7.38-7.44(10H，m)，8.52(1H，s)。
第五步骤
在化合物1E(1.00g，3.14mmol)的DMF(10ml)溶液中，在室温下添加WSC HCl(1.20g，6.28mmol)和HOBt(551.6mg，4.08mmol)，在相同温度下搅拌90分钟。将反应液冷却至0℃，用3分钟滴加2-甲氧基乙胺(236.0mg，3.14mmol)的DMF(2ml)溶液。将反应液在相同温度下搅拌1小时，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1∶9，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的928.5mg(收率79％)化合物1F。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.29(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.4Hz)，3.47-3.53(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，5.44(2H，s)，7.36(3H，m)，7.44-7.47(2H，m)，8.07(1H，brs)，8.54(1H，s)。
第六步骤
将化合物1F(500mg，1.33mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基丙烷-1-醇(604.2mg，4.0mmol)的二甲苯(2ml)溶液加热至120℃，搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，馏去溶剂后，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-MeOH(9∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的487mg(收率72％)化合物1G。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝6.9Hz)，2.24-2.34(1H，m)，2.24-3.00(1H，m)，3.03-3.16(1H，m)，3.05(3H，m)，3.25-3.32(2H，m)，4.13-4.19(1H，m)，4.17-4.30(1H，m)，4.36-4.47(1H，m)，4.51-4.54(1H，m)，4.55(1H，d，J＝10.5Hz)，5.78(1H，t，J＝6.9Hz)，7.17-7.26(4H，m)，7.28-7.35(5H，m)，7.49(1H，t，J＝5.4Hz)，6.32(1H，s)。
第七步骤
在化合物1G(2.86g，5.63mmol)和三苯基膦(2.21g，8.45mmol)的THF(6ml)溶液中，在室温下用3分钟滴加DEAD的40wt％甲苯溶液(3.68g，8.45mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟，馏去溶剂后，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(9∶1，v/v)洗脱的级分得到为油状物的1.37g(收率50％)化合物1H。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07(2H，d，J＝6.9Hz)，3.33(3H，s)，3.57-3.80(4H，m)，3.95(1H，dd，J＝3.0Hz，6.6Hz)，4.01-4.14(1H，m)，4.16-4.34(2H，m)，5.24(1H，d，J＝9.9Hz)，5.51(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01-7.03(2H，m)，7.21-7.37(5H，m)，7.41-7.58(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)。
第八步骤
在化合物1H(1.0g，2.04mmol)的EtOH(6ml)溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(6ml)，在室温下搅拌30分钟。将反应液用2N盐酸中和，将析出的固体过滤收集，进行干燥时，得到754mg(收率80％)的化合物1I。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10(2H，d，J＝7.8Hz)，3.33(3H，s)，3.57-3.69(4H，m)，3.82-3.90(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝3.3Hz，13.8Hz)，4.36(1H，dd，J＝6.3Hz，7.5Hz)，5.36(1H，d，J＝10.2Hz)，5.45(1H，d，J＝10.2Hz)，6.98-7.01(2H，m)，7.28-7.39(6H，m)，7.59(2H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.87(1H，s)。
第九步骤
将化合物1I(1.0g，2.16mmol)溶解在THF(10ml)中，添加10％Pd-C(200mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的残渣用醚洗涤，得到512mg(收率64％)化合物1。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.24(2H，d，J＝6.3Hz)，3.36(3H，s)，3.60-3.86(5H，m)，4.14(1H，d，J＝12.9Hz)，4.47(1H，s)，7.03-7.05(2H，m)，7.30-7.35(3H，m)，7.88(1H，s)，12.68(1H，s)，14.83(1H，s)。
参考例2
【化80】
Figure BDA00003243908101501
第一步骤
在(S)-叔丁基3-羟基-1，1-二苯基丙-2-基氨基甲酸酯(5.00g，15.3mmol)中添加三氟醋酸(40ml)，冰冷却下搅拌1小时。馏去三氟醋酸后，添加甲苯，再次在减压下馏去，由此得到粗制的(S)-2-氨基-3，3-二苯基丙-1-醇。对于所得的(S)-2-氨基-3，3-二苯基丙-1-醇，添加化合物1F(5.73g，15.3mmol)、甲苯(50ml)、三乙胺(6.4ml，45.8mmol)，在90℃搅拌1小时，冷却至室温后，馏去溶剂。在所得的残渣中添加二氯甲烷，用2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。将有机层分离后，添加硫酸镁，然后进行硅藻土过滤，馏去滤液，由此得到糖状(アメ状)的化合物2A(9.12g)。
MS：m/z＝585.2[M+H]+。
第二步骤
将化合物2A(8.60g，14.7mmol)和三苯基膦(7.72g，29.4mmol)溶解在四氢呋喃(90ml)中，冰冷却下滴加偶氮二甲酸二乙酯的2.2M甲苯溶液(10.0ml，22.0mmol)。冰冷却下搅拌2小时，在室温下搅拌18小时后，馏去溶剂。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化，得到泡状的化合物2B(3.88g，6.85mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，m)，3.11(3H，s)，3.16(1H，m)，3.28(1H，m)，3.76(1H，m)，3.97-4.13(3H，m)，4.31(1H，d，J＝11.3Hz)，5.08(2H，s)，5.52(1H，d，J＝12.0Hz)，7.18-7.25(6H，m)，7.25-7.45(6H，m)，7.55-7.66(6H，m)。
MS：m/z＝567.7[M+H]+。
第三步骤
在化合物2B(3.4g，6.0mmol)中添加乙醇(36ml)、水(12ml)、2N氢氧化钠水溶液(4.5ml，9.0mmol)，在室温下搅拌40分钟后，添加乙醇(10ml)、水(10ml)，进一步搅拌30分钟。馏去乙醇，添加乙酸乙酯、水，剧烈搅拌后，进行分离。将乙酸乙酯层用2N氢氧化钠洗涤3次，将水层合并在一起。在水层中加入乙酸乙酯，使用2N盐酸中和，剧烈搅拌后，分离乙酸乙酯层。在乙酸乙酯层中加入硫酸镁，进行硅藻土过滤，将滤液馏去。将所得的残渣溶解在MeOH中，馏去，由此得到化合物2C(3.0g，5.64mmol)的固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.11(3H，s)，3.16(1H，m)，3.25(1H，m)，3.75(1H，m)，4.11(1H，m)，4.36(1H，d，J＝11.6Hz)，5.18(2H，dd，J＝15.7Hz，10.4Hz)，5.71(1H，d，J＝11.6Hz)，7.08-7.20(5H，m)，7.29-7.45(6H，m)，7.55(2H，d，J＝6.7Hz)，7.61(2H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，s)。
MS：m/z＝539.4[M+H]+。
第四步骤
在化合物2C(1.50g，2.79mmol)中添加甲醇(22ml)、10％钯-碳-50％wet(150mg)，在氢氛围下搅拌14时。添加乙酸乙酯(44ml)，进行硅藻土过滤，馏去滤液。将所得的残渣溶解在甲醇(20ml)中，添加水(10ml)，馏去甲醇。将析出物过滤收集并进行干燥，得到化合物2(1.15g，2.56mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.15(3H，s)，3.50-3.70(5H，m)，4.19(1H，dd，J＝13.8Hz，3.1Hz)，4.49(1H，d，J＝11.6Hz)，5.78(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10-7.27(6H，m)，7.34(1H，m)，7.46(2H，t，J＝7.5Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.94(1H，s)，12.94(1H，s)，15.08(1H，s)。
MS：m/z＝449.4[M+H]+。
参考例3
【化81】
Figure BDA00003243908101521
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物3。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.15(1H，m)，3.26(3H，s)，3.52-3.70(4H，m)，3.70-3.80(2H，m)，4.10(1H，d，J＝12.9Hz)，4.92(1H，brs)，6.98(1H，t，J＝7.4Hz)，7.03(1H，brs)，7.08(1H，t，7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，s)，10.94(1H，brs)，15.38(1H，brs)。
MS：m/z＝412.4[M+H]+。
参考例4
【化82】
Figure BDA00003243908101522
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物4。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13(3H，s)，3.46-3.72(5H，m)，4.16(1H，d，J＝12.6Hz)，4.48(1H，d，J＝10.9Hz)，5.77(1H，d，J＝11.6Hz)，7.10-7.27(6H，m)，7.32(1H，m)，7.44(2H，m)，7.61(2H，m)，7.93(1H，s)，15.04(1H，s)。
MS：m/z＝449.3[M+H]+。
参考例5
【化83】
Figure BDA00003243908101531
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物5。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.28(3H，s)，3.52-3.68(4H，m)，4.06(1H，m)，4.25(2H，m)，4.41(1H，brs)，4.56(1H，d，J＝13.6Hz)，4.82(1H，d，J＝13.9Hz)，6.74(2H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，t，J＝7.20Hz)，7.25(2H，t，J＝7.8Hz)，8.58(1H，s)，12.48(1H，brs)，15.55(1H，brs)。
MS：m/z＝389.4[M+H]+。
参考例6
【化84】
Figure BDA00003243908101532
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物6。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.16(1H，m)，3.26(3H，s)，3.50-3.70(4H，m)，3.70-3.80(2H，m)，4.10(1H，d，J＝13.4Hz)，4.92(1H，brs)，6.98(1H，t，J＝7.1Hz)，7.03(1H，brs)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz)，7.81(1H，s)，12.91(1H，s)，15.36(1H，s)。
MS：m/z＝412.4[M+H]+。
参考例7
【化85】
Figure BDA00003243908101541
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物7。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85-0.95(2H，m)，1.05-1.25(5H，m)，1.45-1.80(8H，m)，3.28(3H，s)，3.46(1H，m)，3.58(1H，m)，3.72(1H，d，J＝13.9Hz)，3.93(1H，m)，4.04(1H，d，J＝13.1Hz)，4.88(1H，s)，8.56(1H，s)，12.80(1H，s)，15.51(1H，s)。
MS：m/z＝379.3[M+H]+。
参考例8
【化86】
Figure BDA00003243908101542
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物8。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.07(2H，m)，2.55(1H，m)，2.74(1H，m)，3.17(1H，s)，3.23(3H，s)，3.48-3.65(4H，m)，3.79(1H，d，J＝13.6Hz)，3.87(1H，m)，4.09(1H，d，J＝13.6Hz)，4.80(1H，s)，7.10-7.29(5H，m)，8.59(1H，s)，12.77(1H，s)，15.49(1H，s)。
MS：m/z＝387.3[M+H]+。
参考例9
【化87】
Figure BDA00003243908101551
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物9。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.80(1H，dd，J＝14.5Hz，J2＝8.5Hz)，2.93(1H，dd，J＝14.4Hz，5.6Hz)，3.21(3H，s)，3.40-3.55(4H，m)，3.77(2H，s)，3.82(1H，d，J＝13.1Hz)，3.88(1H，m)，4.13(1H，d，J＝13.6Hz)，4.85(1H，s)，7.20-7.35(5H，m)，8.61(1H，s)，12.79(1H，s)，15.43(1H，s)。
MS：m/z＝419.3[M+H]+。
参考例10
【化88】
Figure BDA00003243908101552
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物10。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，d，J＝6.2Hz)，3.29(3H，s)，3.43(1H，m)，3.58(2H，m)，3.94(1H，m)，4.12(1H，brs)，4.41(1H，d，J＝13.6Hz)，4.49(1H，d，J＝13.1Hz)，8.59(1H，s)，12.65(1H，s)，15.53(1H，s)。
MS：m/z＝297.2[M+H]+。
参考例11
【化89】
Figure BDA00003243908101561
根据参考例2，利用同样的方法合成化合物11。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(4H，brs)，1.76-1.90(2H，m)，2.22(1H，brs)，3.27(3H，s)，3.57(1H，d，J＝5.3Hz)，4.07(1H，m)，4.69(1H，m)，8.47(1H，s)，13.04(1H，s)，15.52(1H，s)。
MS：m/z＝337.2[M+H]+。
参考例12
【化90】
Figure BDA00003243908101562
第一步骤
将化合物12A(1.53g，5.80mmol)溶解在THF(6ml)和水(6ml)中，添加碳酸钾(2.41g，17.4mmol)，进行搅拌，在0℃滴加氯甲酸苄基酯(1.09g，6.38mmol)。在0℃搅拌10分钟后，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入小苏打水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到作为无色胶状物质的2.32g化合物12B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(1H，brs)，3.55(1H，m)，3.75(1H，m)，4.20(1H，d，J＝10.5Hz)，4.58(1H，m)，4.83(1H，brs)，5.07(2H，s)，7.16-7.39(15H，m)。
第二步骤
在THF(20ml)中加入化合物12B(1.94g，5.37mmol)、三苯基膦(2.11g，8.05mmol)和邻苯二甲酰亚胺(948m g，6.44mmol)，在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(在甲苯中为2.2M，3.66ml，8.05mmol)。在室温下搅拌4小时后，将溶剂减压馏去。将得到的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到作为无色固体的2.39g化合物12C。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(2H，m)，4.05(1H，d，J＝10.1Hz)，4.70(1H，d，J＝9.6Hz)，4.77(2H，d，J＝7.2Hz)5.02(1H，m)，7.03-7.42(15H，m)，7.68(2H，dd，J＝5.7，2.1Hz)，7.78(2H，dd，J＝5.7，2.1Hz)。
第三步骤
在THF(20ml)和甲醇(20ml)中加入化合物12C(2.39g，4.87mmol)，并加入水合肼(4.88g，97.4mmol)，在50℃搅拌4小时。将白色沉淀物过滤除去，用甲醇洗涤。将滤液减压馏去后，将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1，v/v)纯化，得到1.41g为无色固体的化合物12D。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.63(1H，dd，J＝13.2，5.8Hz)，2.86(1H，d，J＝9.9Hz)，4.07(1H，d，J＝10.4Hz)，4.53(1H，m)，4.81(1H，m)，5.00(2H，d，8.4Hz)，7.20-7.36(10H，m)。
第四步骤
将化合物12D(1.41g，3.91mmol)溶解在THF(15ml)中，在室温下加入Boc2O(896mg，4.11mmol)。进行1.5小时的搅拌后，将溶剂减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到作为无色固体的1.77g化合物12E。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，3.23(2H，brm)，3.97(1H，d，J＝9.8Hz)，4.58-4.80(3H，m)，5.00(2H，d，J＝9.8Hz)，7.15-7.29(10H，m)。
第五步骤
在甲醇(20ml)中加入化合物12E(1.73g，3.76mmol)和钯-活性炭(10％，wet，200mg)，在氢氛围下、在室温搅拌1小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，得到1.01g无色油状物质12F。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.82(1H，m)，3.31(1H，m)，3.73(2H，d，J＝6.9Hz)，4.98(，1H，s)，7.18-7.39(10H，m)。
第六步骤
将利用中间体合成例1所示的方法得到的、3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(974mg，3.06mmol)和12F(999mg，3.06mmol)加入到甲苯(10ml)中，在110℃搅拌5小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，98∶2，v/v)纯化，得到作为淡黄色固体的1.51g化合物12G。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(9H，s)，3.40(1H，m)，3.53(1H，m)，3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，4.29(1H，d，J＝11.3Hz)，4.78(1H，m)，4.82(1H，m)，5.11(1.9H，d，J＝7.5Hz)，7.10-7.38(10H，m)，8.27(1H，s)。
第七步骤
在化合物12G(1.45g，2.31mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液，20ml)，在室温下搅拌1.5小时。将溶剂在减压下馏去后，添加碳酸氢钠饱和水溶液，在室温下搅拌1.5小时。用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色固体的1.01g化合物12H。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.40(1H，dd，J＝13.6，6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.80(1H，m)，4.37(1H，d，J＝11.6Hz)，4.59(1H，d，J＝11.0Hz)，5.43(2H，d，J＝10.2Hz)，5.93(1H，d，J＝5.8Hz)，7.03-7.21(5H，m)，7.37(9H，m)，7.63(2H，m)。
第八步骤
将化合物12H(50mg，0.10mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入碳酸铯(165mg，0.50mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.032ml，0.50mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色固体的49mg化合物12I。
第九步骤
将化合物12I(49mg，0.096mmol)溶解在THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(0.24ml，0.48mmol)，直接搅拌1.5小时。添加1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到作为无色固体的54mg化合物12J。
MS：m/z＝481[M+H]+。
第十步骤
在由第九步骤得到的化合物12J中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，添加氯仿-甲醇-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到作为无色固体的26mg化合物12。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(3H，s)，3.26(1H，t，J＝14.4Hz)，4.23(1H，dd，J＝13.5，3.8Hz)，4.57(1H，d，J＝11.6Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，7.16-7.70(10H，m)，8.00(1H，s)，13.00(1H，s)，15.10(1H，s)。
MS：m/z＝405[M+H]+。
参考例13
【化91】
Figure BDA00003243908101591
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物13。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，t，J＝6.9Hz)，3.43-3.65(3H，m)，4.22(1H，d，J＝10.6Hz)，4.55(1H，d，J＝11.6Hz)，5.81(1H，d，J＝10.1Hz)，7.15-7.68(10H，m)，7.97(1H，s)，12.96(1H，s)，15.07(1H，s)。
MS：m/z＝463[M+H]+。
参考例14
【化92】
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物14。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H，t，J＝7.17Hz)，3.44-3.64(3H，m)，4.15(1H，dd，J＝13.7，3.5Hz)，4.45(1H，d，J＝11.6Hz)，5.79(1H，d，J＝12.2Hz)，7.08-7.63(10H，m)，7.89(1H，s)，13.01(1H，s)，15.06(1H，s)。
MS：m/z＝419[M+H]+。
参考例15
【化93】
Figure BDA00003243908101602
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物15。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.22(1H，s)，3.47(1H，d，J＝13.3Hz)，4.17(2H，m)，4.44(2H，dd，J＝16.7，3.0Hz)，5.79(1H，d，J＝12.2Hz)，7.10-7.64(10H，m)，7.98(1H，s)，12.56(1H，s)，15.05(1H，brs)。
参考例16
【化94】
Figure BDA00003243908101603
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物16。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.24(1H，d，J＝13.2Hz)，4.23(1H，m)，4.25(1H，d，J＝14.7Hz)，4.40(1H，d，J＝14.8Hz)，4.92(1H，d，J＝15.4Hz)，5.79(1H，m)，7.03-7.48(10H，m)，7.93(1H，s)，12.82(1H，s)，15.06(1H，s)。
参考例17
【化95】
Figure BDA00003243908101611
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物17。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.23(1H，d，J＝13.4Hz)，4.22(1H，m)，4.25(1H，d，J＝12.0Hz)，4.45(1H，d，J＝14.9Hz)，4.93(1H，d，J＝15.3Hz)，5.77(1H，d，J＝11.6Hz)，7.09-7.56(10H，m)，7.92(1H，s)，12.74(1H，s)，15.06(1H，s)。
参考例18
【化96】
Figure BDA00003243908101612
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物18。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63(2H，m)，3.20(3H，s)，3.44(5H，m)，4.19(1H，d，J＝10.2Hz)，4.51(1H，d，J＝11.8Hz)，5.80(1H，d，J＝11.0Hz)，7.13-7.65(10H，m)，7.93(1H，s)，13.02(1H，s)。
MS：m/z＝463[M+H]+。
参考例19
【化97】
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物19。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.15(1H，d，J＝9.5Hz)，3.95(1H，dd，J＝13.5，3.4Hz)，4.51(1H，d，J＝11.6Hz)，5.74(1H，d，J＝11.1Hz)，7.11-7.62(10H，m)，7.93(1H，s)，9.34(1H，s)，12.97(1H，s)，15.07(1H，brs)。
MS：m/z＝391[M+H]+。
参考例20
【化98】
Figure BDA00003243908101621
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物20。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.26(1H，m)，4.24(1H，m)，4.27(1H，d，J＝12.0Hz)，4.41(1H，d，J＝14.8Hz)，4.87(1H，d，J＝14.9Hz)，5.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09-7.77(12H，m)，7.93(1H，s)，8.52(2H，m)，12.79(1H，s)，15.07(1H，brs)。
MS：m/z＝482[M+H]+。
参考例21
【化99】
Figure BDA00003243908101622
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物21。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.62(3H，d，J＝6.9Hz)，0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，3.18(1H，m)，3.75(1H，d，J＝10.2Hz)，4.25(1H，d，J＝11.8Hz)，4.58(1H，m)，5.65(1H，d，J＝11.3Hz)，6.89-7.43(10H，m)，7.67(1H，s)，12.94(1H，s)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例22
【化100】
Figure BDA00003243908101631
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物22。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.70(5H，m)，3.04-3.34(5H，m)，3.82(2H，dm)，4.18(1H，d，J＝10.2Hz)，4.42(1H，d，J＝12.0Hz)，5.81(1H，d，J＝11.7Hz)，7.11-7.59(10H，m)，7.86(1H，s)，12.96(1H，s)，15.07(1H，brs)。
MS：m/z＝489[M+H]+。
参考例23
【化101】
Figure BDA00003243908101632
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物23。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.01-0.79(5H，m)，3.05(1H，dd，J＝14.1，7.5Hz)，3.49-3.59(2H，m)，4.16(1H，dd，J＝14.0，3.3Hz)，4.50(1H，d，J＝11.9Hz)，5.82(1H，d，J＝11.1Hz)，7.11-7.62(10H，m)，7.89(1H，s)，12.99(1H，s)，15.07(1H，brs)。
MS：m/z＝445[M+H]+。
参考例24
【化102】
Figure BDA00003243908101633
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物24。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.23(1H，d，J＝13.7Hz)，4.16(1H，dd，J＝13.2，3.3Hz)，4.19(2H，d，J＝12.0Hz)，4.38(1H，d，J＝14.6Hz)，4.84(1H，d，J＝14.6Hz)，5.72(1H，d，J＝11.4Hz)，7.08-7.33(15H，m)，7.98(1H，s)，12.88(1H，s)，15.07(1H，s)。
MS：m/z＝481[M+H]+。
参考例25
【化103】
Figure BDA00003243908101641
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物25。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，3.37(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝14.4，3.9Hz)，4.40(1H，dd，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝15.3Hz)，4.81(1H，d，J＝15.4Hz)，5.78(1H，d，J＝12.0Hz)，6.30(1H，s)，7.09-7.42(10H，m)，7.95(1H，s)，12.65(1H，s)，15.07(1H，s)。
MS：m/z＝486[M+H]+。
参考例26
【化104】
Figure BDA00003243908101642
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物26。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.77(6H，m)，3.11-3.61(6H，m)，4.21(1H，d，J＝9.9Hz)，4.53(1H，d，J＝11.7Hz)，5.80(1H，d，J＝11.8Hz)，7.14-7.65(10H，m)，7.95(1H，s)，12.95(1H，brs)，15.06(1H，brs)。
MS：m/z＝489[M+H]+。
参考例27
【化105】
Figure BDA00003243908101651
根据参考例12，利用同样的方法合成化合物27。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.36(1H，m)，4.28(1H，d，J＝12.0Hz)，4.54(1H，d，J＝11.4Hz)，4.62(1H，d，J＝15.3Hz)，4.79(1H，d，J＝15.4Hz)，5.77(1H，d，J＝9.9Hz)，7.09-7.79(13H，m)，7.98(1H，s)，8.46(1H，d，J＝4.6Hz)，12.82(1H，brs)，15.06(1H，brs)。
MS：m/z＝482[M+H]+。
参考例28
【化106】
Figure BDA00003243908101652
第一步骤
将化合物28A(3.20g，17.1mmol)添加到THF(20ml)中，添加三乙胺(2.60ml，18.8mmol)，在室温下搅拌10分钟。在室温下添加Boc2O(4.09g，18.8mmol)后，直接搅拌2小时。将溶剂在减压下馏去，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，得到为无色固体的5.17g化合物28B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，2.77(2H，m)，3.03-3.12(1H，m)，3.38(1H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.93(1H，brs)，7.20-7.35(5H，m)。
第二步骤
将化合物28B(4.29g，17.1mmol)、三苯基膦(5.37g，20.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.76g，18.8mmol)添加到THF(60ml)中，在室温下滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中为2.2M，11.6ml，25.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂在减压下馏去。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，2∶1，v/v)纯化，得到为无色固体的6.13g化合物28C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(9H，s)，3.14(1H，dd，J＝13.8，6.2Hz)，3.39(2H，m)，3.87(1H，m)，4.67(1H，m)，4.81(1H，brs)，7.16-7.19(5H，m)，7.66(2H，dd，J＝5.3，3.1Hz)，7.75(2H，dd，J＝5.7，3.0Hz)。
第三步骤
将化合物28C(1.00g，2.63mmol)添加到THF(7ml)和甲醇(7ml)中，添加水合肼(2.63g，52.6mmol)，在50℃搅拌2小时。将白色沉淀物过滤除去，用甲醇洗涤。将滤液在减压下馏去后，将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1，v/v)纯化，得到为无色固体的249mg化合物28D。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.95(2H，brs)，2.55-3.31(5H，m)，5.06(1H，brs)，7.18-7.33(5H，m)。
第四步骤
将3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(313mg，0.983mmol)和28D(246mg，0.983mmol)添加到甲苯(3ml)中，在100℃搅拌2.5小时。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，98∶2，v/v)纯化，得到为淡黄色胶状物质的320mg化合物28E。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，3.07(2H，m)，3.56(2H，m)，3.68(3H，s)，3.95(3H，s)，4.26(1H，s)，4.86(1H，s)，5.18(1H，d，J＝10.8Hz)，5.22(1H，d，J＝10.8Hz)，7.01(2H，m)，7.24-7.38(8H，m)，8.22(1H，s)。
MS：m/z＝551[M+H]+。
第五步骤
在化合物28E(315mg，0.572mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液，5ml)，在室温下搅拌30分钟。将溶剂在减压下馏去后，添加饱和小苏打水，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色固体的210mg化合物28F。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.07-3.15(2H，m)，3.34(1H，dd，J＝13.2，6.0Hz)，3.74(2H，m)，3.86(3H，s)，4.12(1H，m)，5.27(1H，d，J＝10.1Hz)，5.47(1H，d，J＝10.1Hz)，6.76(1H，d，J＝6.4Hz)，7.04(2H，m)，7.32(6H，m)，7.62(2H，dd，J＝7.7，1.4Hz)，7.70(1H，s)。
MS：m/z＝419[M+H]+。
第六步骤
将化合物28F(50mg，0.12mmol)溶解在DMF(1ml)中，添加碳酸铯(195mg，0.597mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加碘代乙烷(0.048ml，0.60mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色固体的47mg化合物28G。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.00-3.15(2H，m)，3.28(1H，dd，J＝13.6，1.6Hz)，3.48(1H，m)，3.75(1H，m)，3.85(3H，s)，3.88(1H，dd，J＝13.3，3.2Hz)，4.15(1H，m)，5.25(1H，d，J＝9.9Hz)，5.50(1H，d，J＝9.9Hz)，7.04(2H，m)，7.29-7.38(6H，m)，7.60(1H，s)，7.68(2H，m)。
MS：m/z＝447[M+H]+。
第七步骤
将化合物28G(47mg，0.11mmol)溶解在THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(0.26ml，0.53mmol)，直接搅拌1小时。添加1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，得到为无色固体的40mg化合物28H。
MS：m/z＝433[M+H]+。
第八步骤
在第七步骤中得到的化合物28H中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-甲醇-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的17mg化合物28。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.08(2H，m)，3.51-3.63(3H，m)，4.08(1H，dd，J＝13.6，3.9Hz)，5.03(1H，brs)，7.21(5H，m)，8.07(1H，s)，12.98(1H，s)，15.07(1H，brs)。
MS：m/z＝343[M+H]+。
参考例29
【化107】
Figure BDA00003243908101681
根据参考例28，利用同样的方法合成化合物29。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.96(2H，d，J＝7.6Hz)，3.46(1H，d，J＝13.3Hz)，4.06(1H，dd，J＝13.6，3.8Hz)，4.64(1H，d，J＝14.9Hz)，4.89(1H，d，J＝14.6Hz)，4.98(1H，m)，6.97(2H，m)，7.10-7.37(5H，m)，7.57(1H，m)，8.12(1H，s)，12.75(1H，s)，15.07(1H，brs)。
参考例30
【化108】
根据参考例28，利用同样的方法合成化合物30。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99(2H，dd，J＝7.5，3.6Hz)，3.48(1H，d，J＝13.4Hz)，4.09(1H，dd，J＝13.4，4.0Hz)，4.73(1H，d，J＝15.1Hz)，4.92(1H，d，J＝15.1Hz)，4.99(1H，m)，6.97(2H，m)，7.18-7.29(4H，m)，7.49(1H，m)，7.61(1H，m)，8.15(1H，s)，12.69(1H，s)，15.06(1H，brs)。
参考例31
【化109】
Figure BDA00003243908101691
根据参考例28，利用同样的方法合成化合物31。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.91(2H，m)，3.45(1H，d，J＝13.1Hz)，4.02(1H，dd，J＝13.6，4.0Hz)，4.57(1H，d，J＝14.6Hz)，4.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.93(1H，m)，6.89(2H，m)，7.18(3H，m)，7.40(5H，m)，8.16(1H，s)，12.86(1H，brs)，15.06(1H，brs)。
MS：m/z＝405[M+H]+。
参考例32
【化110】
Figure BDA00003243908101692
根据参考例28，利用同样的方法合成化合物32。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.10(2H，m)，3.39(1H，d，J＝13.6Hz)，3.84(1H，dd，J＝13.6，4.0Hz)，4.94(1H，m)，7.23(5H，m)，8.19(1H，s)，9.44(1H，brs)，12.97(1H，s)，15.06(1H，brs)。
MS：m/z＝315[M+H]+。
参考例33
【化111】
根据参考例28，利用同样的方法合成化合物33。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，t，J＝6.9Hz)，3.10(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.71(5H，m)，4.11(1H，dd，J＝13.6，3.8Hz)，4.99(1H，brs)，7.11-7.29(5H，m)，7.99(1H，s)，12.88(1H，s)，15.06(1H，brs)。
MS：m/z＝387[M+H]+。
参考例34
【化112】
Figure BDA00003243908101701
根据参考例28，利用同样的方法合成化合物34。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，2.98(1H，dd，J＝13.6，9.8Hz)，3.13(1H，dd，J＝13.7，5.8Hz)，3.68(1H，d，J＝12.8Hz)，3.87(1H，dd，J＝13.6，3.7Hz)，4.83(1H，quin，J＝6.8Hz)，5.07(1H，brs)，7.19(5H，m)，7.90(1H，s)，13.09(1H，s)，15.08(1H，brs)。.
MS：m/z＝357[M+H]+。
参考例35
【化113】
Figure BDA00003243908101702
根据参考例28，利用同样的方法合成化合物35。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.07(3H，s)，3.14(2H，m)，3.49(1H，d，J＝13.3Hz)，4.08(1H，dd，J＝13.7，4.0Hz)，4.99(1H，m)，7.13-7.31(5H，m)，8.18(1H，s)，12.95(1H，s)，15.06(1H，brs)。
MS：m/z＝329[M+H]+。
参考例36
【化114】
Figure BDA00003243908101711
第一步骤
将化合物12H(460mg，0.930mmol)溶解在THF(2.5ml)和甲醇(2.5ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(2.33ml，4.65mmol)，直接搅拌1.5小时。添加1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，得到为无色固体的405mg化合物36A。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.45(1H，ddd，J＝13.8，6.9，1.3Hz)，3.80(1H，dd，J＝13.5，2.1Hz)，4.35(1H，d，J＝11.6Hz)，4.77(1H，d，J＝11.3Hz)，5.46(1H，d，J＝10.5Hz)，5.52(1H，d，J＝10.5Hz)，6.11(1H，d，J＝5.8Hz)，6.94-6.98(2H，m)，7.17(3H，m)，7.31-7.46(8H，m)，7.58(3H，m)。
第二步骤
将化合物36A(402mg，0.837mmol)添加到二苯基醚(5ml)中，微波照射下、在245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，过滤收集析出的固体。将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1，v/v)纯化，得到为无色固体的164mg化合物36B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.36(1H，dd，J＝13.0，7.0Hz)，3.72(1H，d，J＝11.1Hz)，4.35(1H，d，J＝11.4Hz)，4.49(1H，d，J＝10.2Hz)，5.38(1H，d，J＝10.5Hz)，5.43(1H，d，J＝10.4Hz)，5.94(1H，d，J＝7.2Hz)，6.29(1H，d，J＝6.6Hz)，6.38(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(2H，m)，7.17(3H，m)，7.36(8H，m)，7.60(2H，m)。
第三步骤
将化合物36B(40mg，0.092mmol)溶解在DMF(1ml)中，添加碳酸铯(179mg，0.55mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加碘甲烷(0.029ml，0.46mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色胶状物质的44mg化合物36C。
第四步骤
在第三步骤中得到的化合物36C中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的24mg化合物36。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.93(3H，s)，3.17(1H，d，J＝13.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝13.6，3.4Hz)，4.47(1H，d，J＝11.4Hz)，5.52(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，5.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(4H，m)，7.30(3H，m)，7.41(2H，t，J＝7.5Hz)，7.60(2H，d，J＝7.2Hz)。
MS：m/z＝361[M+H]+。
参考例37
【化115】
Figure BDA00003243908101721
根据参考例36，利用同样的方法合成化合物37。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.16(2H，d，J＝13.3Hz)，4.05(1H，d，J＝10.5Hz)，4.15(1H，d，J＝11.7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.9Hz)，4.74(1H，d，J＝14.5Hz)，5.35(1H，d，J＝11.4Hz)，5.65(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21(15H，m)。
MS：m/z＝437[M+H]+。
参考例38
【化116】
Figure BDA00003243908101731
根据参考例36，利用同样的方法合成化合物38。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.57(2H，m)，3.17(3H，s)，3.21-3.31(5H，m)，4.07(1H，dd，J＝13.5，3.7Hz)，4.36(1H，d，J＝11.6Hz)，5.42(1H，d，J＝9.2Hz)，5.61(1H，d，J＝7.3Hz)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13-7.31(6H，m)，7.40(2H，t，J＝6.3Hz)，7.57(2H，d，J＝7.3Hz)，12.31(1H，brs)。
MS：m/z＝419[M+H]+。
参考例39
【化117】
Figure BDA00003243908101732
根据参考例36，利用同样的方法合成化合物39。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.12(1H，dd，J＝13.6，5.5Hz)，3.87(1H，d，J＝9.5Hz)，4.44(1H，d，J＝11.7Hz)，5.45(1H，d，J＝10.4Hz)，5.83(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14-7.31(6H，m)，7.40(2H，t，J＝7.5Hz)，7.58(2H，d，J＝7.5Hz)，9.09(1H，d，J＝5.2Hz)。
MS：m/z＝347[M+H]+。
参考例40
【化118】
Figure BDA00003243908101741
根据参考例36，利用同样的方法合成化合物40。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.88-3.15(2H，m)，3.27(3H，s)，3.53-3.73(5H，m)，3.99(1H，dd，J＝13.27，3.97Hz)，4.56-4.60(1H，m)，5.89(1H，d，J＝7.32Hz)，7.08-7.30(6H，m)。
参考例41
【化119】
Figure BDA00003243908101742
将按照参考例12合成的化合物41A(290mg，0.555mmol)添加到二苯基醚(5ml)中，在微波照射下、在245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，过滤收集析出的固体。将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1→97∶3，v/v)纯化，得到为无色固体的86mg化合物41B。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，J＝6.9Hz)，3.43-3.52(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝13.6，3.5Hz)，4.22(1H，d，J＝11.6Hz)，4.52(1H，d，J＝11.6Hz)，4.86-4.95(1H，m)，5.37(1H，d，J＝10.2Hz)，5.45(1H，d，J＝10.2Hz)，5.90(1H，d，J＝7.5Hz)，6.22(1H，d，J＝7.5Hz)，6.89(2H，m)，7.15(3H，m)，7.36(8H，m)，7.67(2H，m)。
第二步骤
在第一步骤中得到的化合物41B中添加三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的45mg化合物41。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.82(3H，d，J＝6.7Hz)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，3.90(1H，dd，J＝13.6，3.4Hz)，4.39(1H，d，J＝11.9Hz)，4.77-4.86(1H，m)，5.50(1H，d，J＝8.6Hz)，5.69(1H，d，J＝7.4Hz)，6.92(1H，d，J＝7.4Hz)，7.15-7.48(8H，m)，7.63(2H，d，J＝7.7Hz)12.51(1H，Brs)。
MS：m/z＝389[M+H]+。
参考例42
【化120】
Figure BDA00003243908101751
根据参考例41，利用同样的方法合成化合物42。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.12(3H，s)，3.51(5H，m)，4.05(1H，dd，J＝13.9，3.5Hz)，4.37(1H，d，J＝11.4Hz)，5.38(1H，d，J＝11.6Hz)，5.60(1H，d，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22(6H，m)，7.40(2H，t，J＝7.5Hz)，7.56(2H，d，J＝7.2Hz)。
MS：m/z＝405[M+H]+。
参考例43
【化121】
Figure BDA00003243908101752
第一步骤
将化合物43A(2.00g，6.11mmol)、三苯基膦(2.40g，9.16mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.08g，7.33mmol)添加到THF(20ml)中，在室温下滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中为2.2M，4.16ml，9.16mmol)。在室温下搅拌3小时后，将溶剂在减压下馏去。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到为无色固体的2.39g化合物43B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(9H，s)，3.30(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝13.4，10.2Hz)，4.15(1H，d，J＝12.2Hz)，4.75(1H，m)，6.79(1H，d，J＝9.5Hz)，7.25(15H，m)，7.76-7.89(4H，m)。
第二步骤
将化合物43B(2.06g，4.51mmol)添加到THF(20ml)和甲醇(20ml)中，添加水合肼(4.52g，90.2mmol)，在60℃搅拌5小时。将白色沉淀物过滤除去，用甲醇洗涤。将滤液在减压下馏去后，将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1，v/v)纯化，添加正己烷，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的1.25g化合物43C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(9H，s)，2.55(1H，dd，J＝13.3，6.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝13.3，3.5Hz)，3.99(1H，d，J＝10.1Hz)，4.47(2H，m)，7.13-7.33(10H，m)。
第三步骤
将3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(488mg，1.53mmol)和43C(500mg，1.53mmol)添加到甲苯(8ml)中，在110℃搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→96∶4→94∶6，v/v)纯化，得到为淡黄色胶状物质的667mg化合物43D。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(9H，s)，3.63(3H，s)，3.80(1H，m)，3.87(3H，s)，4.02(1H，dd，J＝14.5，10.1Hz)，4.21(1H，d，J＝10.4Hz)，4.47(2H，m)，5.20(1H，d，J＝10.8Hz)，5.26(1H，d，J＝10.7Hz)，7.30(15H，m)，8.05(1H，s)。
MS：m/z＝627[M+H]+。
第四步骤
在化合物43D(664mg，1.06mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液，10ml)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去后，添加THF和碳酸氢钠饱和水溶液，进行2.5小时的搅拌。用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的458mg化合物43E。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，m)，3.92(3H，s)，4.41-4.48(1H，m)，5.32(1H，d，J＝10.8Hz)，5.42(1H，d，J＝10.1Hz)，5.92(1H，s)，7.21-7.39(13H，m)，7.59(2H，m)，7.89(1H，s)。
MS：m/z＝495[M+H]+。
第五步骤
将化合物43E(50mg，0.10mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入碳酸铯(165mg，0.51mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.025ml，0.40mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，得到60mg为无色固体的化合物43F。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，3.75(2H，d，J＝11.3Hz)，3.93(3H，s)，4.20-4.29(2H，m)，5.25(1H，d，J＝9.9Hz)，5.57(1H，d，J＝9.9Hz)，7.15-7.41(13H，m)，7.63(1H，s)，7.72-7.76(2H，m)。
第六步骤
将由第五步骤得到的化合物43F溶解在THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(0.25ml，0.50mmol)，直接搅拌1小时。加入1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到无色胶状的化合物43G。
第七步骤
在由第六步骤得到的化合物43G中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到27mg为无色固体的化合物43。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，4.26(1H，d，J＝10.9Hz)，4.35(1H，d，J＝13.3Hz)，4.58(1H，dd，J＝13.8，3.5Hz)，5.06(1H，d，J＝10.9Hz)，7.36(10H，m)，8.36(1H，s)，12.58(1H，s)，15.62(1H，s)。
MS：m/z＝405[M+H]+。
参考例44
【化122】
Figure BDA00003243908101781
根据参考例43，利用同样的方法合成化合物44。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.19(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝13.3，3.8Hz)，4.90(1H，d，J＝9.2Hz)，7.17-7.41(10H，m)，8.40(1H，s)，9.66(1H，s)，12.70(1H，s)，15.60(1H，s)。
MS：m/z＝391[M+H]+。
参考例45
【化123】
Figure BDA00003243908101782
根据参考例43，利用同样的方法合成化合物45。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17-2.26(1H，m)，3.22(3H，s)，3.39(2H，m)，3.58-3.67(1H，m)，4.19(1H，d，J＝10.7Hz)，4.38(2H，m)，4.95(1H，d，J＝10.8Hz)，7.20-7.44(10H，m)，8.28(1H，s)，12.40(1H，s)，15.60(1H，s)。
MS：m/z＝449[M+H]+。
参考例46
【化124】
Figure BDA00003243908101791
第一步骤
将参考例35中所得的化合物43E(289mg，0.584mmol)溶解在THF(3ml)和甲醇(3ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(1.46ml，2.92mmol)，直接搅拌1.5小时。添加1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，得到为无色固体的342mg化合物46A。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.72-4.04(3H，m)，4.46(1H，m)，5.39(1H，d，J＝10.4Hz)，5.44(1H，d，J＝10.4Hz)，6.04(1H，brs)，7.19-7.60(15H，m)，8.10(1H，s)。
第二步骤
将化合物46A(402mg，0.837mmol)添加到二苯基醚(5ml)中，在微波照射下、245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，将析出的固体过滤收集。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5→92∶8，v/v)纯化，得到为无色固体的85mg化合物46B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，m)，4.45(1H，m)，5.35(1H，d，J＝10.5Hz)，5.41(1H，d，J＝10.4Hz)，5.94(1H，brs)，6.48(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.4Hz)，7.25-7.44(13H，m)，7.62(2H，m)。
第三步骤
将化合物46B(39mg，0.089mmol)溶解在DMF(1ml)中，添加碳酸铯(145mg，0.445mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.033ml，0.36mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5→92∶8，v/v)纯化，得到为无色胶状物质的66mg化合物46C。
第四步骤
在第三步骤中所得的化合物46C中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的21mg化合物46。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.12-2.21(1H，m)，3.20(3H，s)，3.55-3.64(3H，m)，3.81(1H，d，J＝13.0Hz)，3.99(1H，d，J＝11.0Hz)，4.22(1H，dd，J＝13.3，3.1Hz)，4.86(1H，d，J＝11.0Hz)，6.11(1H，d，J＝7.2Hz)，7.18-7.45(11H，m)。
MS：m/z＝405[M+H]+。
参考例47
【化125】
Figure BDA00003243908101801
根据参考例46，利用同样的方法合成化合物47。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.70(1H，d，J＝12.2Hz)，4.02(1H，d，J＝10.7Hz)，4.17(1H，dd，J＝13.2，3.6Hz)，4.79(1H，t，J＝3.4Hz)，6.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18-7.44(11H，m)，9.23(1H，d，J＝4.3Hz)。
MS：m/z＝347[M+H]+。
参考例48
【化126】
Figure BDA00003243908101811
第一步骤
将化合物41A(400mg，0.743mmol)溶解在DMF(5ml)中，在0℃添加三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和氯甲酸乙酯(0.143ml，1.49mmol)，直接搅拌20分钟。在0℃添加硼氢化钠(70.2mg，1.86mmol)，在室温下搅拌30分钟。进一步在0℃添加硼氢化钠(70.2mg，1.86mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3，v/v)纯化，作为化合物48A，得到无色固体160mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.19(3H，s)，3.37-3.54(3H，m)，3.65-3.73(1H，m)，3.87(1H，m)，4.06(2H，d，J＝13.9Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，4.39(1H，d，J＝13.8Hz)，4.77(1H，d，J＝11.2Hz)，5.36(1H，d，J＝10.1Hz)，5.41(1H，d，J＝10.1Hz)，6.65(1H，brs)，7.00(2H，m)，7.19(3H，m)，7.33-7.49(8H，m)，7.70(2H，m)。
第二步骤
在化合物48A(50mg，0.095mmol)中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的3.5mg化合物48。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.12(3H，s)，3.51(5H，m)，3.71(1H，d，J＝13.7Hz)，4.02(1H，d，J＝9.9Hz)，4.09(1H，d，J＝12.0Hz)，4.36(1H，d，J＝11.6Hz)，4.73(1H，brs)，5.45(1H，d，J＝12.5Hz)，7.00(1H，s)，7.15(5H，m)，7.28(1H，t，J＝7.2Hz)，7.40(2H，t，J＝7.5Hz)，7.59(2H，d，J＝7.6Hz)。
MS：m/z＝435[M+H]+。
参考例49
【化127】
Figure BDA00003243908101821
第一步骤
在戴斯-马丁氧化剂(0.3M，二氯甲烷溶液，52.0ml，15.6mmol)中在0℃滴加化合物49A(2.97g，10.4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)。在室温下搅拌3小时后，倒入1N氢氧化钠水溶液中，用乙醚萃取。将有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去后，得到为白色固体的化合物49B2.08g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.13(2H，d，J＝6.6Hz)，4.53(1H，q，J＝6.7Hz)，5.12(2H，s)，5.28(1H，brs)，7.26(10H，m)，9.64(1H，s)。
第二步骤
将化合物49B(700mg，2.47mmol)、2-氨基乙醇(166mg，2.72mmol)和硫酸钠(1.76g，12.4mmol)添加到甲苯(20ml)中，在室温下搅拌1小时。将Boc2O(0.631ml，2.72mmol)在室温下添加，直接搅拌18小时。将反应液过滤，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到为无色胶状物质的49C893mg。
第三步骤
将化合物49C(890mg，2.09mmol)和钯-活性炭(10％，wet，200mg)添加在乙醇(20ml)中，在氢氛围下、在室温下搅拌2小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂在减压下浓缩，得到无色油状物49D656mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，2.65-2.86(2H，m)，3.32(2H，m)，3.80(2H，m)，4.03-4.12(1H，m)，4.86(1H，brs)，7.22(5H，m)。
第四步骤
将3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(610mg，2.09mmol)和49D(664mg，2.09mmol)添加到甲苯(6ml)中，在100℃搅拌4小时。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到为淡黄色胶状物质的884mg化合物49E。
MS：m/z＝593[M+H]+。
第五步骤
在化合物49E(860mg，1.45mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液，10ml)。在室温下搅拌30分钟后，将溶剂在减压下馏去。接着添加甲苯(10ml)和2-氨基乙醇(0.175ml，2.90mmol)，在80℃搅拌30分钟。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1→95∶5→90∶10，v/v)纯化，得到无色胶状物质的化合物49F157mg和黄色固体的化合物49G217mg。
49F：1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(1H，dd，J＝14.0，11.4Hz)，3.22(1H，dd，J＝14.1，3.3Hz)，3.69(1H，m)，3.77(3H，s)，3.83-3.95(1H，m)，4.08(1H，m)，4.29(1H，m)，4.41(1H，m)，5.34(2H，m)，5.48(1H，d，J＝10.1Hz)，6.86(2H，m)，7.20-7.39(7H，m)，7.64(2H，m)
49G：1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.70(2H，t，J＝5.3Hz)，3.73(3H，s)，3.86(2H，t，J＝5.3Hz)，4.14(2H，s)，4.98(1H，t，J＝5.0Hz)，5.06(2H，s)，6.98(1H，s)，7.35(8H，m)，7.62(2H，d，J＝7.1Hz)，8.34(1H，d，J＝0.8Hz)。
第六步骤
将化合物49G(214mg，0.465mmol)溶解在THF(4ml)、乙醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(1.16ml，2.32mmol)，直接搅拌2.5小时。添加1N盐酸后，用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，得到为黄色固体的158mg化合物49H。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.70(2H，q，J＝5.2Hz)，3.89(2H，t，J＝5.3Hz)，4.22(2H，s)，4.97(1H，t，J＝5.6Hz)，5.12(2H，s)，7.23-7.41(9H，m)，7.60(2H，m)，8.54(1H，s)。
第七步骤
将化合物49H(50.0mg，0.112mmol)和钯-活性炭(10％，wet，12mg)加入到甲醇(1ml)和DMF(3ml)中，在氢氛围下、室温下搅拌5小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，添加氯仿-甲醇-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的9.0mg化合物49。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.10(2H，m)，3.51-3.69(4H，m)，4.10(1H，d，J＝10.7Hz)，4.94(2H，m)，7.11-7.26(5H，m)，8.03(1H，s)，12.94(1H，brs)，15.30(1H，brs)。
MS：m/z＝359[M+H]+。
参考例50
【化128】
Figure BDA00003243908101841
第一步骤
将化合物50A(1.00g，3.98mmol)和三苯基膦(1.15g，4.48mmol)和正甲基-2-硝基苯磺酰胺(860mg，3.98mmol)添加到THF(10ml)中，在室温下滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中为2.2M，1.99ml，4.38mmol)。在室温下搅拌3小时后，将溶剂在减压下馏去。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到为无色胶状物质的710mg化合物50B。
第二步骤
将化合物50B(458mg，1.02mmol)溶解在乙腈中，添加碳酸钾(422mg，3.06mmol)和苯硫酚(0.126ml，1.22mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应液倒入1N氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色油状物的147mg化合物50C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(9H，s)，2.40(3H，s)，2.51-2.89(4H，m)，3.90(1H，s)，4.69(1H，s)，7.17-7.31(5H，m)。
第三步骤
将化合物50C(140mg，0.530mmol)和3-(苄基氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(WO2006/116764，119mg，0.482mmol)添加到THF(3ml)中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(111mg，0.578mmol)和1-羟基苯并三唑(65.1mg，0.482mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应液倒入小苏打水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3，v/v)纯化，得到为无色固体的219mg化合物50D。
MS：m/z＝493[M+H]+。
第四步骤
在化合物50D(216mg，0.439mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液，3ml)。在室温下搅拌1小时后、将溶剂在减压下馏去。接着添加乙醇(4ml)和饱和碳酸钠水溶液(3mll)，在60℃搅拌2小时。添加水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为淡黄色胶状物质的化合物50E108mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(2H，m)，3.13(3H，s)，3.18(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝13.5，3.4Hz)，4.00-4.07(1H，m)，5.26(1H，d，J＝10.2Hz)，5.46(1H，d，J＝10.1Hz)，6.25(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.28-7.37(6H，m)，7.63-7.67(2H，m)。
第五步骤
在化合物50E(105mg，0.280mmol)中添加三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-甲醇-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的29mg化合物50。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99(3H，s)，3.26-3.47(3H，m)，4.07(1H，d，J＝11.1Hz)，4.80(1H，m)，6.43(1H，d，J＝6.9Hz)，7.11-7.29(5H，m)，7.50(1H，d，J＝6.9Hz)。
MS：m/z＝285[M+H]+。
参考例51
【化129】
Figure BDA00003243908101861
第一步骤
将化合物1D(60mg，0.11mmol)溶解在三氟醋酸(1ml)中，在室温下搅拌1小时。馏去反应液，将所得的残渣利用LC/MS纯化，得到化合物51(43mg，0.09mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝6.9Hz)，3.11(3H，s)，3.48-3.58(2H，m)，3.95-4.12(3H，m)，4.40(1H，d，J＝11.4Hz)，5.59(1H，d，J＝11.4Hz)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(2H，t，J＝7.2Hz)，7.26(2H，d，J＝7.1Hz)，7.30(1H，t，J＝7.3Hz)，7.42(2H，t，J＝7.2Hz)，7.60(3H，m)，12.55(1H，brs)。
MS：m/z＝477.2[M+H]+。
参考例52
【化130】
Figure BDA00003243908101862
第一步骤
在化合物1I(2.0g，4.32mmol)的DMF(10ml)溶液中，在室温下添加WSC HCl(1.24g，6.49mmol)和HOBt(876.9mg，6.49mmol)，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中添加O，N-二甲基羟胺盐酸盐(842.7mg，8.64mmol)和三乙胺(2.19g，21.6mmol)，在相同温度下搅拌3小时后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的543mg(收率25％)化合物52A。
MS：m/z＝506[M+H]+。
第二步骤
将化合物52A(543mg，1.07mmol)的THF(5ml)溶液冷却至-78℃，添加甲基溴化镁0.97M THF溶液(1.66ml，1.61mmol)，用2小时升温至-20℃。在反应液中添加1N盐酸，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的256.8mg(收率52％)的化合物52B。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65(3H，s)，3.08(2H，d，J＝7.5Hz)，3.12(3H，s)，3.53-3.68(4H，m)，3.79-3.95(1H，m)，3.92(1H，dd，J＝3.3Hz，13.5Hz)，4.10-4.16(1H，m)，5.30(1H，d，J＝10.2hz)，5.45(1H，d，J＝10.2Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.25-7.38(6H，m)，7.49(1H，s)，7.63-7.66(2H，m)。
第三步骤
在化合物52B(256mg，0.558mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，冰冷却下添加mCPBA(144.3mg，0.836mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用饱和小苏打水洗涤2次，用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去，将所得的油状物溶解在乙醇(4ml)中，添加2N-氢氧化钠水溶液(1mL)，回流1小时。馏去溶剂后，将析出的固体用二异丙基醚洗涤，得到242mg(收率100％)的化合物52C。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(2H，d，J＝6.9Hz)，3.32(3H，s)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.59-3.71(2H，m)，3.76-3.85(1H，m)，3.92(1H，dd，J＝3.6Hz，13.5Hz)，4.03(1H，brt)，5.28(1H，d，J＝10.2Hz)，5.47(1H，d，J＝10.2Hz)，6.68(1H，s)，7.00-7.04(2H，m)，7.23-7.37(6H，m)，7.64(2H，d，J＝6.3Hz)。
第四步骤
在化合物52C(242mg，0.558mmol)的THF(3ml)溶液中添加10％Pd-C(50mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤将催化剂除去，将滤液浓缩。在所得的残渣中添加二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，得到60mg(收率31％)的化合物52。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.05(2H，brs)，3.36(3H，s)，3.58(1H，d，J＝12Hz)，3.66-3.68(2H，m)，3.74-3.75(2H，m)，4.11-4.19(2H，m)，6.80(1H，brs)，6.90-7.04(2H，m)，7.30(3H，brs)。
参考例53
【化131】
Figure BDA00003243908101881
第一步骤
在化合物1I(1.0mg，2.23mmol)的DMF(10ml)溶液中，冰冷却下添加三乙胺(677mg，6.69mmol)和氯碳酸乙酯(729mg，6.69mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加甲磺酰胺(1.06g，11.15mmol)和DMAP(272.4mg，2.23mmol)，在80℃加热搅拌2小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先仅用氯仿洗脱，接着用氯仿MeOH(9∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的535mg(收率46％)的化合物53A。
MS：m/z＝463[M+H]+。
第二步骤
在化合物53A(535mg，0.991mmol)的THF(5ml)溶液中添加10％Pd-C(218mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。在所得的残渣中添加二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，得到235mg(收率53％)化合物53。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99-3.17(2H，m)，3.27(3H，s)，3.33(3H，s)，3.53-3.76(5H，m)，4.06(1H，dd，J＝3.6Hz，13.8Hz)，4.98(1H，brs)，7.14(2H，d，J＝6.6Hz)，7.19-7.30(3H，m)，8.07(1H，s)，12.84(1H，s)，13.24(1H，s)。
参考例54
【化132】
Figure BDA00003243908101891
第一步骤
在化合物1I(1.0mg，2.23mmol)的DMF(10ml)溶液中，冰冷却下添加三乙胺(677mg，6.69mmol)和氯碳酸乙酯(729mg，6.69mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。将反应液滴加到冰冷却了的硼氢化钠(441mg，11.7mmol)水(5ml)溶液中，在相同温度下搅拌2小时。在反应液中添加2N盐酸，终止反应，用2N氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，使所得的粗产物溶解在二氯甲烷(5ml)中。
在上述二氯甲烷溶液中添加二氧化锰(2.1g，24.15mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液过滤，馏去溶剂后，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。用乙酸乙酯-MeOH(9∶1，v/v)洗脱，将目的级分浓缩时，得到188mg(收率19％)的化合物54A。
MS：m/z＝447[M+H]+。
第二步骤
将化合物54A(188mg，0.422mmol)溶解在THF(6ml)中，在室温下添加28％氨水和碘(117.7mg，0.464mmol)，在相同温度下搅拌2小时。在反应液中添加硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。用乙酸乙酯-MeOH(9∶1，v/v)洗脱，将目的级分浓缩时，得到54.7mg(收率29％)的化合物54B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.05(2H，d，J＝7.5Hz)，3.33(3H，s)，3.56-3.79(5H，m)，3.99(1H，dd，J＝3.6Hz，13.8Hz)，4.08(1H，brt)，5.33(1H，d，J＝10.2Hz)，5.46(1H，d，J＝10.2Hz)，6.83(1H，s)，6.93-6.97(2H，m)，7.25-7.37(5H，m)，7.58-7.62(2H，m)。
第三步骤
在化合物54B(216mg，0.487mmol)的甲苯(2ml)溶液中添加叠氮化钠(95mg，1.46mmol)和三乙胺(201mg，1.46mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液用2N氢氧化钠水溶液萃取2次，将萃取液用2N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去时，得到65mg(收率27％)化合物54C。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.08-3.21(2H，m)，3.33(3H，s)，3.55-3.70(4H，m)，3.81-3.90(1H，m)，3.96-4，01(1H，m)，4.51(1H，brt)，5.31(1H，d，J＝10.2Hz)，5.42(1H，d，J＝10.2Hz)，7.03-7.05(2H，m)，7.18-7.37(6H，m)，7.58-7.61(2H，m)，8.33(1H，s)。
第四步骤
在化合物54C(500mg，1.03mmol)的THF(2ml)-MeOH(2ml)溶液中添加10％Pd-C(100mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。使所得的残渣溶解在二氯甲烷(10ml)中，用2N氢氧化钠水溶液萃取2次。将萃取液用2N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥，馏去溶剂，将所得的固体用二异丙基醚洗涤，过滤收集，得到55mg(收率14％)化合物54。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01-3.19(2H，m)，3.28(3H，s)，3.51-3.79(5H，m)，4.09(1H，dd，J＝3.9Hz，13.5Hz)，4.95(1H，brs)，7.13-7.26(5H，m)，8.20(1H，s)，12.23(1H，s)。
参考例55
【化133】
Figure BDA00003243908101901
第一步骤
在化合物1I(500mg，1.08mmol)的THF(5ml)溶液中于室温下加入三甲基硅烷化重氮甲烷的2M己烷溶液(1ml，2.0mmol)，加热至50℃进行搅拌。馏去溶剂后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，将目的级分浓缩时，得到115mg(收率22％)的化合物55A。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.06(2H，d，J＝7.5Hz)，3.31(3H，s)，3.51-3.72(5H，m)，3.81(3H，s)，3.98(1H，dd，J＝3.6Hz)，13.5Hz)，4.11(1H，brt)，5.22(1H，d，J＝9.6Hz)，5.46(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.26-7.37(6H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.69(2H，m)。
第二步骤
将化合物55A(210mg，0.441mmol)溶解在THF(2ml)中，添加10％Pd-C(85.7mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的残渣用二异丙基醚洗涤，得到50mg(收率23％)化合物55。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(2H，d，J＝7.5Hz)，3.37(3H，s)，3.59-3.84(5H，m)，4.23-4.32(2H，m)，7.00(2H，dd，J＝1.5Hz，6.9Hz)，7.23-7.32(3H，m)，7.39(1H，s)，12.31(1H，brs)。
参考例56
【化134】
第一步骤
将化合物2D(424mg，0.787mmol)的DMF(5mL)溶液进行冰冷却，添加三乙胺(327ul，2.36mmol)，接着添加氯甲酸乙酯(150uL，1.57mmol)。将反应液在室温下搅拌10分钟后，再次进行冰冷却，添加叠氮化钠(154mg，2.36moml)，搅拌1小时。在反应液中添加二氯甲烷、水和少量的甲醇，将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液浓缩，在所得的残渣中添加甲醇(8ml)，在50℃搅拌3小时后，馏去溶剂。将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目的级分浓缩时，得到为白色固体的160mg化合物56A。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.08-3.18(4H，m)，3.35-3.49(3H，m)，3.68(3H，s)，3.98(2H，dt，J＝23.1，5.6Hz)，4.32(1H，d，J＝11.3Hz)，4.59(1H，d，J＝11.3Hz)，5.37(2H，dd，J＝12.0，10.4Hz)，6.98-7.70(15H，m)。
MS：m/z＝568.25[M+H]+。
第二步骤
将化合物56A(160mg，0.102mmol)溶解在EtOH(10mL)中，添加2N氢氧化钠水溶液(14ml)，在60℃搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩后，在二氯甲烷-水中分配残留物。将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取3次。将溶剂馏出，得到化合物56B。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.97-3.06(1H，m)，3.15(3H，s)，3.38-3.44(3H，m)，3.71(2H，s)，3.93-3.99(2H，m)，4.35(2H，dd，J＝19.3，11.1Hz)，5.37(2H，dd，J＝31.6，10.1Hz)，6.04(1H，s)，6.98(2H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，7.17(4H，t，J＝3.3Hz)，7.28-7.69(12H，m)。
MS：m/z＝509.23[M+H]+。
第三步骤
将化合物56B(56mg，0.11mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌1小时。将反应混合物进行甲苯共沸，将所得的残渣用LCMS分离装置纯化。将洗脱溶剂馏出，在残渣中添加异丙基醚，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到7mg的化合物56。
MS：m/z＝420.07[M+H]+。
参考例57
【化135】
第一步骤
在化合物56B(25mg，0.049mmol)的THF(1mL)溶液中，在冰冷却下添加三乙胺(20uL，0.15mmol)，接着添加乙酸酐(7.0uL，0.074mmol)，在室温下搅拌15分钟。接着添加4-氟苄基胺(330mg，1.75mmol)，搅拌7小时。进一步地，添加三乙胺(20uL，0.15mmol)，接着添加乙酸酐(7.0ul，0.074mmol)，搅拌一夜。在反应液中添加水、乙酸乙酯、盐水，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，过滤，浓缩，得到为白色固体的18mg化合物57A。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.09-3.14(4H，m)，3.41-3.45(3H，m)，3.95-4.02(2H，m)，4.31(1H，d，J＝11.4Hz)，4.59(1H，d，J＝12.4Hz)，5.36(2H，s)，7.00(2H，d，J＝4.0Hz)，7.11-7.16(3H，m)，7.36(7H，tt，J＝14.5，5.1Hz)，7.62(2H，t，J＝7.3Hz)，8.02(1H，s)，8.18(1H，s)。
MS：m/z＝552.20[M+H]+。
第二步骤
将化合物57A(21mg，0.038mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物进行甲苯共沸，在所得的残渣中添加异丙基醚，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到10mg的化合物57。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，s)，3.20(3H，s)，3.39-3.60(4H，m)，3.76-3.86(1H，m)，4.08(1H，dd，J＝13.7，3.7Hz)，4.31(1H，d，J＝11.5Hz)，4.68(1H，dd，J＝8.5，4.3Hz)，6.96-7.19(4H，m)，7.30-7.44(6H，m)，8.11(1H，s)。
MS：m/z＝462.20[M+H]+。
参考例58
【化136】
Figure BDA00003243908101931
根据参考例57，利用同样的方法合成化合物58。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.20(3H，s)，3.41-3.54(3H，m)，3.60-3.68(2H，m)，3.73-3.85(1H，m)，4.12(1H，dt，J＝14.0，3.5Hz)，4.31(1H，d，J＝11.4Hz)，4.68(1H，dd，J＝11.4，2.6Hz)，6.95-7.21(5H，m)，7.39(5H，dt，J＝26.9，7.6Hz)，7.94(1H，s)，8.88(1H，s)。
MS：m/z＝516.10[M+H]+。
参考例59
【化137】
Figure BDA00003243908101941
根据参考例57，利用同样的方法合成化合物59。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.21(3H，s)，3.43-3.63(4H，m)，3.82(1H，d，J＝14.0Hz)，4.12(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，4.35(1H，d，J＝11.2Hz)，4.74(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90-7.18(5H，m)，7.34-7.60(8H，m)，7.82(2H，d，J＝6.8Hz)，8.34(1H，s)，8.89(1H，s)。
MS：m/z＝523.21[M+H]+。
参考例60
【化138】
在化合物56B(30mg，0.059mmol)中添加甲酸(1.0mL，26mmol)，接着添加37％甲醛溶液(0.5mL，6.7mmol)，在100℃搅拌7小时。将反应液进行甲苯共沸，添加DMSO，将不溶物过滤后，使用LCMS分离装置进行纯化。将洗脱溶剂馏出，在残渣中添加异丙基醚，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到3mg的化合物60。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(6H，s)，3.18(3H，s)，3.29-3.66(4H，m)，3.82(1H，d，J＝12.5Hz)，4.06-4.15(1H，m)，4.31(1H，d，J＝11.7Hz)，4.54(1H，d，J＝8.1Hz)，5.97(1H，s)，7.01(2H，dd，J＝6.4，2.8Hz)，7.17(3H，t，J＝2.9Hz)，7.32-7.45(6H，m)。
MS：m/z＝448.15[M+H]+。
参考例61
【化139】
Figure BDA00003243908101951
第一步骤
将化合物56B(50mg，0.098mmol)溶解在THF(1mL)中，添加Boc2O(0.068mL，0.29mmol)，接着添加DMAP(6.0mg，0.049mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中添加水、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行过滤，将溶剂馏去。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为无色透明油状物的20mg化合物61A。
MS：m/z＝610.50[M+H]+。
第二步骤
将化合物61A(20mg，0.033mmol)溶解在DMF(1mL)中，在冰冷却下添加氢化钠(2.6mg，0.066mmol)，搅拌10分钟后，添加碘甲烷(4.1uL，0.066mmol)，在室温下搅拌1.5小时。添加冰水、乙酸乙酯、盐水，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为白色固体的13mg化合物61B。
MS：m/z＝624.25[M+H]+。
第三步骤
将化合物61B(13mg，0.021mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌3小时。将反应混合物进行甲苯共沸，将所得的残渣用LCMS分离装置纯化。将洗脱溶剂馏出，在残渣中添加异丙基醚-己烷，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到7.5mg的化合物61。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，3.26(3H，s)，3.46-3.70(4H，m)，4.23(1H，d，J＝11.0Hz)，4.58-4.60(1H，br m)，5.41-5.44(1H，br m)，6.28(1H，brs)，6.99(2H，br s)，7.13(3H，br s)，7.31-7.46(6H，m)。
MS：m/z＝434.10[M+H]+。
参考例62
【化140】
Figure BDA00003243908101961
第一步骤
将化合物2D(112mg，0.208mmol)溶解在DMF(2mL)中，在冰冷却下添加三乙胺(0.144ml，1.04mmol)，接着添加氯甲酸乙酯(0.040mL，0.42mmol)，在室温下搅拌10分钟后，添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(41mg，0.42mmol)，接着添加DMAP(3mg，0.02mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加水、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为黄色油状物的127mg粗纯化物62A。
MS：m/z＝582.20[M+H]+。
第二步骤
将化合物62A(137mg，0.236mmol)溶解在THF(8mL)中，在氮气流下、在-78℃添加甲基溴化镁的2M THF溶液(0.444ml，0.471mmol)，一边升温至-50℃一边搅拌30分钟。在反应液中添加1M盐酸(4ml)，在0℃搅拌20分钟后，添加乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在有机层中添加硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为黄色油状物的67mg化合物62B。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(3H，s)，3.01-3.14(1H，m)，3.16(3H，s)，3.37-3.54(3H，m)，3.91-4.07(2H，m)，4.28(1H，d，J＝11.3Hz)，4.50-4.60(1H，m)，5.42(2H，d，J＝1.2Hz)，6.97-6.99(2H，m)，7.14-7.17(4H，m)，7.31-7.45(8H，m)，7.65(2H，d，J＝6.5Hz)。
MS：m/z＝537.20[M+H]+。
第三步骤
将化合物62B(67mg，0.13mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，在氮气流下、在0℃添加mCPBA(32mg，0.19mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液用冰冷却，添加硫代硫酸钠水溶液、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在有机层中添加硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂，由此得到64mg化合物62C。
MS：m/z＝553.23[M+H]+。
第四步骤
将化合物62C(64mg，0.12mmol)溶解在乙醇(8mL)中，进行4小时的加热回流。将反应液浓缩，将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到42mg化合物62D。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.93-3.09(1H，m)，3.16(3H，s)，3.33-3.53(4H，m)，3.90-4.07(2H，m)，4.29-4.47(2H，m)，5.41(2H，q，J＝10.4Hz)，6.34(1H，s)，6.95-6.99(2H，m)，7.12-7.21(4H，m)，7.33-7.42(8H，m)，7.64(2H，d，J＝6.9Hz)。
MS：m/z＝511.21[M+H]+。
第五步骤
将化合物62D(41mg，0.080mmol)溶解在DMF(1mL)中，冰冷却下添加氢化钠(6.4mg，0.16mmol)，搅拌10分钟后，添加碘甲烷(0.010ml，0.16mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中添加冰水、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，过滤，馏去溶剂。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为白色固体的41mg化合物62E。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.99-3.09(1H，m)，3.16(3H，s)，3.25(3H，s)，3.32-3.38(1H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.94-4.03(2H，m)，4.28(1H，d，J＝11.3Hz)，4.43(1H，br s)，5.40(2H，dd，J＝28.3，10.2Hz)，6.01(1H，s)，6.90-7.19(5H，m)，7.28-7.44(8H，m)，7.66(2H，d，J＝6.4Hz)。
MS：m/z＝525.21[M+H]+。
第六步骤
将化合物62E(40mg，0.076mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物进行甲苯共沸，将所得的残渣使用LCMS分离制备装置纯化。将洗脱溶剂馏出，在残渣中添加乙酸乙酯-异丙基醚-己烷，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到为桃色固体的7.1mg化合物62。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(3H，s)，3.22(3H，s)，3.40-3.53(4H，m)，3.63-3.71(1H，m)，4.24(1H，d，J＝11.5Hz)，4.45(1H，d，J＝13.3Hz)，4.60(1H，d，J＝11.2Hz)，6.08(1H，d，J＝11.7Hz)，6.96-6.99(2H，brm)，7.13-7.17(3H，m)，7.30-7.43(5H，m)。
MS：m/z＝435.15[M+H]+。
参考例63
【化141】
Figure BDA00003243908101981
第一步骤
将化合物2D(164mg，0.304mmol)溶解在二苯基醚(1mL)中，使用微波装置在245℃搅拌1小时后，将反应液进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为茶色固体的72mg化合物63A。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.92-3.01(1H，m)，3.16(3H，s)，3.32-3.50(3H，m)，3.90-4.46(4H，m)，5.42(2H，dd，J＝26.1，10.3Hz)，5.94(1H，d，J＝7.4Hz)，6.28(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.15-7.19(3H，m)，7.28-7.44(8H，m)，7.62-7.65(2H，m)。
MS：m/z＝495.21[M+H]+。
第二步骤
在化合物63A(21mg，0.042mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加NBS(11mg，0.062mmol)，进行1小时的加热回流。将反应液放冷后，进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为白色固体的26mg化合物63B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.01-3.09(1H，m)，3.16(3H，s)，3.35-3.53(3H，m)，3.92-4.47(4H，m)，5.41(2H，dd，J＝32.6，10.0Hz)，6.72(1H，s)，6.97-7.00(2H，br m)，7.20-7.22(3H，m)，7.30-7.46(8H，m)，7.66-7.70(2H，m)。
MS：m/z＝573.20[M+H]+。
第三步骤
将化合物63B(10mg，0.017mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌50分钟。将反应混合物进行甲苯共沸，在所得的残渣中添加异丙基醚，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到为橙色固体的1.4mg化合物63。
MS：m/z＝483.15[M+H]+。
参考例64
【化142】
Figure BDA00003243908101991
第一步骤
在化合物63B(20mg，0.035mmol)的DMF溶液(2mL)中添加吡唑-4-硼酸频哪醇酯(36mg，0.19mmol)，接着添加碳酸钾(29mg，0.21mmol)后，在氮气氛下添加四(三苯基膦)钯(24mg，0.021mmol)，在110℃搅拌8.5小时。将反应液浓缩后，添加乙酸乙酯、甲醇，除去不溶物。将滤液浓缩，将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为白色固体的18mg化合物64A。
MS：m/z＝561.30[M+H]+。
第二步骤
将化合物64A(14mg，0.025mmol)溶解在TFA(2mL)中，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物进行甲苯共沸，将所得的残渣使用LCMS分离制备装置进行纯化。将洗脱溶剂馏出，在残渣中添加异丙基醚，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到为橙色固体的1.1mg化合物64。
MS：m/z＝471.20[M+H]+。
参考例65
【化143】
Figure BDA00003243908102001
第一步骤
将化合物65A(WO2006/088173，20.0g，69.6mmol)的THF(1.1L)溶液在水浴上保持在25℃，用30分钟滴加亚氯酸钠(25.2g，278mmol)、氨基硫酸(27.0g，278mmol)的水(378mL)溶液。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在减压下浓缩。在残渣中添加冰水(100mL)、乙醚(100mL)，将析出的固体过滤。将所得的粗纯化物用水和乙醚洗涤，得到为白色固体的20.3g化合物65B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.74(3H，s)，5.11(2H，s)，7.31-7.38(3H，m)，7.48(2H，d，J＝7.2Hz)，8.11(1H，s)，12.07(1H，brs)。
第二步骤
将化合物65B(2.0g，6.59mmol)溶解在DMF(340mL)中，添加HATU(2.76g，7.25mmol)、甲胺(2mol/L THF溶液，3.63mL，7.25mmol)、三乙胺(9.89mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应液在乙酸乙酯-水中分配。将乙酸乙酯层分离，用乙酸乙酯将水层萃取1次。将合并的萃取液用水、饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，得到为白色固体的1.66g化合物65C的粗纯化物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.38(3H，brs)，3.75(3H，s)，5.37(2H，s)，7.34-7.44(5H，m)，8.10(1H，s)，8.38(1H，s)，11.84(1H，brs)。
第三步骤
在化合物65C(1.2g，3.79mmol)的DMF(20mL)溶液中添加碳酸钾(1.04g，7.59mmol)、O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(831mg，4.17mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中添加水，将析出的固体过滤收集，用水洗涤，由此得到1.0g化合物65D的粗纯化物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.74(3H，s)，3.83(3H，brs)，5.05(2H，s)，6.46(2H，brs)，7.31-7.38(5H，m)，8.20(1H，s)，8.52(1H，brs)。
第四步骤
在化合物65D(1.0g，3.02mmol)的DMF(10mL)溶液中，在室温下添加仲甲醛(109mg，3.62mmol)、乙酸(0.017ml，0.302mmol)，在105℃搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，添加碳酸铯(3.44g，10.6mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加水，在乙酸乙酯-水中分配。将有机层用饱和食盐水洗涤、干燥。将溶剂馏出，得到120mg的化合物65E。
MS：m/z＝344[M+H]+。
第五步骤
在化合物65E(17.0mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液中添加碳酸铯(81.4mg，0.25mmol)、甲胺(2mol/L THF溶液，0.125ml，0.25mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应液过滤，将滤液用LCMS分离纯化，得到化合物65F。
MS：m/z＝358[M+H]+。
第六步骤
在化合物65F的DMF(0.5mL)溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(0.2mL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加离子交换树脂DOWEX(50W-X8)，进行过滤，用DMF洗涤。将滤液浓缩后，添加三氟醋酸(0.5mL)，在80℃搅拌4小时。将反应液浓缩后，添加水、氯仿，将有机层分离。将有机层浓缩后，用LCMS分离纯化，得到6.47mg的化合物65。
MS：m/z＝254[M+H]+。
根据参考例65，利用同样的方法合成下表10～14所示的参考例化合物66～92。
【表10】
Figure BDA00003243908102021
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
Figure BDA00003243908102061
参考例93
【化144】
Figure BDA00003243908102071
根据参考例65，利用同样的方法合成化合物93。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.34(3H，s)，3.57-3.68(2H，m)，3.73(2H，br s)，4.18(2H，s)，4.75(2H，br s)，7.06-7.12(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，8.10(1H，s)，11.96(1H，br s)，14.52(1H，brs)。
参考例94
【化145】
第一步骤
使用化合物94A(WO2007/049675)，利用与参考例65第五步骤同样的方法合成化合物94B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00-3.09(1H，m)，3.18(3H，s)，3.44(2H，dd，J＝7.55，2.82Hz)，4.02-4.08(1H，m)，4.44-4.59(3H，m)，4.86(1H，d，J＝13.57Hz)，5.25(1H，s)，5.36(2H，dd，J＝14.87，9.99Hz)，6.74-6.84(2H，m)，7.09-7.60(16H，m)，7.90(1H，s)，10.07(1H，t，J＝5.87Hz)。
第二步骤
在化合物94B(1.1g，1.655mmol)的MeCN(20ml)溶液中，在氮气流下于室温添加DMAP(202mg，1.655mmol)和Boc2O(20ml，86mmol)，加热回流5小时。进一步地添加Boc2O(20ml，86mmol)，进行5小时的加热回流。在减压下浓缩后，向该残渣中添加乙醇(20.00ml)和氢氧化钠水溶液(40％，25ml)，在室温下搅拌5小时。在反应混合物中添加乙酸乙酯-水，使水层为酸性。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，将溶剂在减压下馏去。将粗产物用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH20∶1)纯化，得到化合物94C。(750mg、63％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13(3H，s)，3.25-3.34(3H，m)，3.79(1H，d，J＝13.73Hz)，4.42(1H，d，J＝14.03Hz)，5.11-5.27(3H，m)，5.48(1H，s)，7.18-7.21(5H，m)，7.33-7.49(6H，m)，7.56-7.58(2H，m)，7.74(2H，d，J＝7.32Hz)，8.01(1H，s)。
第三步骤
使用化合物94C，利用与参考例12第十步骤同样的方法合成化合物94。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.13(3H，s)，3.41-3.56(4H，m)，4.50(1H，d，J＝13.57Hz)，5.21(1H，d，J＝13.42Hz)，5.58(1H，s)，7.16-7.50(8H，m)，7.72(2H，d，J＝7.32Hz)，7.93(1H，s)，12.12(1H，s)。
参考例95
【化146】
Figure BDA00003243908102081
第一步骤
使化合物95A(WO2006/116764，1g，4.06mmol)溶解在28％氨水中，在室温下搅拌12小时。将反应液浓缩后，将所得的残渣用2N盐酸中和，使析出的固体悬浮在乙酸乙酯中，过滤收集，进行干燥，得到1.14g(收率100％)化合物95B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.14(2H，s)，7.31(1H，d，J＝6.6Hz)，7.34-7.41(3H，m)，7.45-7.51(2H，m)，8.17(1H，d，J＝6.6Hz)。
第二步骤
在上述化合物95B(3.00g，10.65mmol)的DMF(10ml)溶液中，在室温下添加WSC HCl(3.06g，15.98mmol)和HOBt(1.58g，11.7mmol)，搅拌10分钟，滴加甲胺的33wt.％乙醇溶液(1.50g，15.98mmol)。将反应液在相同温度下搅拌2小时后，添加水，用氯仿萃取5次。将萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂后，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(6∶4，v/v)洗脱的级分得到为固体的2.62g(收率95％)化合物95C。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.77(3H，d，J＝4.8Hz)，5.49(2H，s)，6.57(1H，d，J＝6.9Hz)，7.25-7.43(5H，m)，7.48(1H，t，J＝6.0Hz)，8.23(1H，brs)，9.77(1H，brs)。
第三步骤
在上述化合物95C(2.62g，10.14mmol)的DMF(10ml)溶液中，在室温下使碳酸钾(4.20g，30.42mmol)悬浮，搅拌5分钟后添加O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(3.03g，15.21mmol)，在相同温度下搅拌3小时。在反应液中添加水，用氯仿萃取5次，将萃取液用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(6∶4，v/v)洗脱的级分得到为固体的1.41g(收率51％)的化合物95D。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，d，J＝5.1Hz)，5.06(2H，s)，5.22(2H，s)，6.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25-7.36(5H，m)，5.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，q，J＝5.1Hz)。
第四步骤
在上述化合物95D(1.0g，3.66mmol)的甲苯(10ml)溶液中添加仲甲醛(109.9mg，3.66mmol)和乙酸(22mg，0.37mmol)，在100℃加热搅拌40分钟。冷却后将溶剂馏出，将残留物在不纯化的情况下溶解在DMF(10ml)中，在冰冷却下添加碳酸铯(3.58g，10.98mmol)，搅拌10分钟。向反应液中加入二苯甲基溴(1.36g，5.49mmol)，在室温下搅拌3小时后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(9∶1，v/v)洗脱的级分得到为固体的1.26g(收率71％)的化合物95E。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91(3H，s)，4.26(1H，d，J＝13.2Hz)，4.77(1H，d，J＝13.2Hz)，5.12(1H，s)，5.42(1H，J＝13.2Hz)，5.45(1H，d，J＝13.2Hz)，5.82(1H，J＝7.5Hz)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10-7.23(5H，m)，7.27-7.46(6H，m)，7.52(2H，d，J＝6.9Hz)，7.60-7.64(2H，m)。
第五步骤
使上述化合物95E(100mg，0.221mmol)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。将溶剂馏出，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调成酸性，将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层进行水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙基醚洗涤，得到50mg(收率63％)的化合物95。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.95(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13.2Hz)，4.95(1H，d，J＝13.2Hz)，5.22(1H，s)，5.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(5H，br s)，7.33-7.47(4H，m)，7.55(2H，d，J＝6.6Hz)。
根据参考例95，利用同样的方法合成以下的化合物。
参考例96
【化147】
Figure BDA00003243908102101
1H-NMR(CDCl3)δ：3.12-3.18(1H，m)，3.21(3H，s)，3.38-3.52(2H，m)，3.81(1H，ddd，J＝3.3Hz，4.2Hz，14.1Hz)，4.52(1H，d，J＝13.2Hz)，5.00(1H，d，J＝13.2Hz)，5.28(1H，s)，5.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.21(5H，m)，7.32-7.46(3H，m)，7.53(2H，d，J＝7.5Hz)。
参考例97
【化148】
Figure BDA00003243908102111
1H-NMR(CDCl3)δ：2.99-3.06(0.54H，m)，3.18-3.23(3.9H，m)，3.42-3.54(2.5H，m)，3.86-3.91(0.42H，m)，4.03-4.08(0.58H，m)，4.37(0.58H，d，J＝13.5Hz)，4.54(0.42H，d，J＝13.8Hz)，4.98(0.58H，d，J＝13.5Hz)，5.08(0.42H，d，J＝13.8Hz)，5.36(0.58H，s)，5.43(0.42H，s)，5.70-5.77(1H，m)，6.77(0.42H，d，J＝7.5Hz)，6.94(0.58H，d，J＝7.8Hz)，7.08-7.53(6H，m)，7.60-7.78(2H，m)，8.55(0.58H，d，J＝4.2Hz)，8.72(0.42H，d，J＝3.9Hz)。
参考例98
【化149】
1H-NMR(CDCl3)δ：0.930(3H，d，J＝6.9Hz)，1.09(3H，d，J＝6.9Hz)，4.58(1H，d，J＝12.6Hz)，4.79(1H，d，J＝12.6Hz)，4.83-4.90(1H，m)，5.20(1H，s)，5.67(1H，d，J＝7.5Hz)，6.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07-7.09(2H，m)，7.13-7.19(3H，m)，7.34-7.46(3H，m)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)。
参考例99
【化150】
Figure BDA00003243908102121
1H-NMR(CDCl3)δ：3.30(3H，s)，3.49(1H，brs)，3.54-3.56(2H，m)，3.73(1H，brs)，4.11(2H，brs)，4.25(1H，brs)，4.78(1H，brs)，6.00(1H，d，J＝7.5Hz)，8.33(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19-7.24(3H，m)，7.34-7.37(2H，m)，7.38-7.48(4H，m)。
参考例100
【化151】
Figure BDA00003243908102122
1H-NMR(CDCl3)δ：4.32(1H，d，J＝14.7Hz)，4.41(1H，d，J＝12.9Hz)，4.69(1H，d，J＝14.7Hz)，4.88(1H，d，J＝12.9Hz)，4.97(1H，s)，5.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91-6.98(2H，m)，7.05-7.08(2H，m)，7.12-7.20(7H，m)，7.30-7.32(4H，m)。
参考例101
【化152】
Figure BDA00003243908102123
1H-NMR(CDCl3)δ：3.35(3H，s)，3.66-3.69(3H，m)，3.89(1H，brs)，4.51(1H，brs)，4.64(2H，brs)，5.05(1H，brs)，5.89(1H，d，J＝7.5Hz)，6.58(1H，d，J＝7.5H)，7.11(1H，d，J＝7.2Hz)，7.26-7.40(1H，m)，7.54-7.62(2H，m)，7.86-7.93(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.4Hz)。
参考例102
【化153】
Figure BDA00003243908102131
1H-NMR(CDCl3)δ：4.54(1H，d，J＝12.9Hz)，4.56(2H，s)，4.94(1H，d，J＝12.9Hz)，5.14(1H，s)，5.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.20(1H，d，J＝3.0Hz)，6.25-6.27(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.37(11H，m)。
参考例103
【化154】
Figure BDA00003243908102132
1H-NMR(CDCl3)δ：3.33(3H，s)，3.63-3.66(2H，m)，3.75(2H，brs)，4.27(2H，brs)，4.67(1H，brs)，5.00(1H，brs)，6.09(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.66-7.71(1H，m)，8.63-8.65(1H，m)。
参考例104
【化155】
Figure BDA00003243908102141
1H-NMR(CDCl3)δ：3.12-3.22(1H，m)，3.21(3H，m)，3.38-3.55(3H，m)，3.74-3.80(0.55H，m)，3.87-3.94(0.44H，m)，4.46-4.54(1H，m)，5.00-5.07(1H，m)，5.30-5.39(1H，m)，5.70(0.55H，d，J＝7.5Hz)，5.77(0.45H，d，J＝7.5Hz)，6.74(0.55H，d，J＝7.8Hz)，6.81(0.45H，d，J＝7.8Hz)，7.11-7.54(7.45H，m)，7.90(0.55H，d，J＝7.8Hz)，8.459-8.783(2H，m)。
参考例105
【化156】
1H-NMR(CDCl3)δ：3.34(3H，s)，3.65-3.70(4H，m)，4.18(1H，brs)，4.21(1H，brs)，4.48(1H，brs)，4.98(1H，brs)，6.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61-7.66(2H，m)。
参考例106
【化157】
Figure BDA00003243908102143
1H-NMR(CDCl3)δ：2.54(2H，t，J＝7.5Hz)，3.01(2H，t，J＝7，5Hz)，4.38(2H，brs)，4.77(2H，brs)，6.27(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96-7.00(2H，m)，7.04-7.09(3H，m)，7.19-7.33(5H，m)。
参考例107
【化158】
Figure BDA00003243908102151
第一步骤
在按照化合物95D的合成法合成的化合物107A(3.0g，9.96mmol)的DMF(30ml)溶液中添加仲甲醛(299mg，9.96mmol)和乙酸(1ml)，在120℃进行4小时的加热搅拌。馏去溶剂后，在残渣中添加乙酸乙酯-二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，得到2.85g(收率91％)的化合物107B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H，J＝6.6Hz)，4.34(2H，J＝7.5Hz)，4.72-4.86(1H，m)，5.30(2H，s)，5.49(1H，t，J＝7.5Hz)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26-7.35(4H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.58(2H，m)。
第二步骤
在化合物107B(100mg，0.319mmol)的乙酸(2ml)溶液中，在室温下添加96％硫酸(0.5ml)和双(3-氯苯基)甲醇(242.3mg，0.957mmol)，在80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层水洗1次后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，在残渣中添加二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，得到42mg(收率29％)的化合物107。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.953(3H，d，J＝3.9Hz)，1.12(3H，d，J＝4.2Hz)，4.51(1H，13.5Hz)，4.83(1H，d，J＝13.5Hz)，4.83-4.92(1H，m)，5.18(1H，s)，5.74(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.2Hz，8.1Hz)，7.19-7.22(1H，m)，7.37-7.41(3H，m)，7.55(1H，s)。
根据参考例107，利用同样的方法合成以下的化合物。
参考例108
【化159】
1H-NMR(CDCl3)δ：0.465-0.549(1H，m)，0.642-0.738(1H，m)，0.754-0.907(2H，m)，2.71-2.79(1H，m)，2.86(1H，ddd，J＝4.8Hz，5.7Hz，14.7Hz)，3.01(2H，ddd，J＝4.2Hz，16.0Hz，16.8Hz)，3.88(1H，ddd，J＝4.8Hz，5.1Hz，16.8Hz)，4.08-4.14(1H，m)，4.16(1H，d，J＝12.9Hz)，4.70(1H，d，J＝12.9Hz)，4.96(1H，s)，5.75(1H，d，J＝7.8Hz)，6.58(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝6.0Hz，7.5Hz)，7.11-7.80(6H，m)。
参考例109
【化160】
Figure BDA00003243908102162
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.18(3H，d，J＝6.9Hz)，2.82(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.8Hz，14.1Hz)，3.08(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.2Hz，17.7Hz)，3.53(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.5Hz，17.7Hz)，4.27(1H，d，J＝12.9Hz)，4.26-4.37(1H，m)，4.62-4.71(1H，m)，4.68(1H，d，J＝12.9Hz)，5.05(1H，s)，5.71(1H，d，J＝7.5Hz)，6.63(2H，d，J＝7.2Hz)，6.90(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08-7.63(6H，m)。
参考例110
【化161】
Figure BDA00003243908102171
1H-NMR(CDCl3)δ：3.16-3.28(1H，m)，3.22(3H，s)，3.46-3.50(2H，m)，3.86(1H，ddd，J＝3.6Hz，3.6Hz，14.4Hz)，4.47(1H，d，J＝13.2Hz)，5.01(1H，d，J＝13.2Hz)，5.30(1H，s)，5.76(1H，d，J＝7.5Hz)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.90(2H，t，J＝8.4Hz)，7.06-7.18(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝5.4Hz，8.7Hz)。
参考例111
【化162】
Figure BDA00003243908102172
1H-NMR(CDCl3)δ：0.903(1.3H，d，J＝6.9Hz)，0.982(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.08-1.14(3.2H，m)，4.55(1H，dd，J＝13.2Hz，16.5Hz)，4.78-4.93(2H，m)，5，20(1H，s)，5.66(0.58H，d，J＝7.5Hz)，5.75(0.42H，d，J＝7.5Hz)，6.67(0.55H，d，J＝7.5Hz)，6.73(0.45H，d，J＝7.5Hz)，6.92(0.45H，d，J＝7.2Hz)，7.04-7.59(8.6H，m)。
参考例112
【化163】
Figure BDA00003243908102173
1H-NMR(CDCl3)δ：3.22(3H，s)，3.24-3.32(1H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.3Hz，3.9Hz，14.4Hz)，4.51(1H，d，J＝13.5Hz)，5.03(1H，d，J＝13.5Hz)，5.32(1H，s)，5.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，t，J＝8.4Hz)，7.06-7.20(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.39-7.47(1H，m)。
参考例113
【化164】
Figure BDA00003243908102181
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝6.9Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，2.10(3H，s)，4.62-4.69(1H，m)，4.79-4.92(2H，m)，5.32(1H，s)，5.64(0.74H，7.5Hz)，5.72(0.26H，d，J＝7.5Hz)，6.61(0.74H，d，J＝7.8Hz)，6.82(0.26H，d，J＝7.8Hz)，6.96-7.52(8.26H，m)，7.48(0.74H，d，J＝7.5Hz)。
参考例114
【化165】
Figure BDA00003243908102182
1H-NMR(CDCl3)δ：0.976(2H，d，J＝6.9Hz)，1.09-1.14(3H，m)，5.63(0.74H，d，J＝7.8Hz)，5.65(0.74H，s)，5.73(0.26H，d，J＝7.8Hz)，6.20(0.26H，s)，6.65(0.74H，d，J＝7.8Hz)，6.79(0.26H，d，J＝7.8Hz)，7.05-7.24(4.26H，m)，7.31-7.56(4H，m)，8.02(0.74H，d，J＝6.3Hz)。
参考例115
【化166】
Figure BDA00003243908102191
1H-NMR(CDCl3)δ：0.893(1.2H，d，J＝6.6Hz)，0.958(1.8H，d，J＝6.9Hz)，1.09-1.13(3H，m)，4.44(0.56H，d，J＝13.2Hz)，4.63(0.44H，d，J＝13.5Hz)，4.81-4.93(2H，m)，5.35(1H，m)，5.67(0.56H，d，J＝7.8Hz)，5.72(0.44H，d，J＝7.8Hz)，6.67-6.73(1H，m)，7.03(1H，d，J＝6.6Hz)，7.20-7.51(5H，m)，7.75(1H，d，.8.4Hz)，8.06(0.88H，d，J＝8.7Hz)，8.33(1.1H，d，J＝8.7Hz)。
参考例116
【化167】
Figure BDA00003243908102192
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.0.948(3H，m)，1.10-1.14(3H，m)，3.61-3.68(1H，m)，4.44(0.56H，d，J＝12.9Hz)，4.59(0.44H，d，J＝12.9Hz)，4.79-4.91(2H，m)，5.29(1H，s)，5.67-5.69(1H，m)，6.63-6.70(2H，m)，6.90-7.81(8H，m)。
参考例117
【化168】
Figure BDA00003243908102193
1H-NMR(CDCl3)δ：3.19-3.28(1H，m)，3.22(3H，s)，3.46-3.50(2H，m)，3.85(1H，ddd，J＝3Hz，4.2Hz，14.4Hz)，4.47(1H，d，J＝13.2Hz)，5.01(1H，d，J＝13.2Hz)，5.28(1H，s)，5.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J-＝7.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，8.4Hz)，7.36-7.50(4H，m)。
参考例118
【化169】
Figure BDA00003243908102201
1H-NMR(CDCl3)δ：0.914-0.957(3H，m)，1.08-1.14(3H，m)，2.20(1.4H，s)。2.39(1.6H，s)，4.56(0.48H，d，J＝4.5Hz)，4.60(0.52H，d，J＝4.2Hz)，4.77-4.89(2H，m)，5.16(1H，s)，5.66-5.70(1H，m)，6.65-6.69(1H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.98-7.10(2H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.44(1H，t，J＝6.9Hz)，7.51(1H，d，J＝6.9Hz)。
参考例119
【化170】
Figure BDA00003243908102202
1H-NMR(CDCl3)δ：0.893-0.982(3H，m)，1.08-1.14(3H，m)，4.49-4.60(1H，m)，4.78-4.90(2H，m)，5.20(1H，s)，5.65(0.57H，J＝7.5Hz)，5.76(0.43H，d，J＝7.8Hz)，6.64-6.70(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.28-7.51(4H，m)。
参考例120
【化171】
Figure BDA00003243908102211
1H-NMR(CDCl3)δ：0.526(3H，d，J＝6.9Hz)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)，4.69(1H，d，J＝13.8Hz)，4.75-4，83(1H，m)，4.86(1H，d，J＝13.8Hz)，5.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.03(1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(5H，s)，7.40-7.48(2H，m)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81-7.91(3H，m)，8.16(1H，d，J＝7.2Hz)。
参考例121
【化172】
Figure BDA00003243908102212
1H-NMR(CDCl3)δ：0.947(3H，d，J＝6.9Hz)，1.09(3H，d，J＝7.2Hz)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，4.58(1H，d，J＝12.9Ha)，4.76(1H，d，J＝12.9Hz)，4.78-4.88(1H，m)，5.13(1H，s)，5.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.72(1H，s)，6.90-6.98(4H，m)，7.22(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)。
参考例122
【化173】
1H-NMR(CDCl3)δ：0.932(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，4.44(1H，d，J＝13.2Hz)，4.86(1H，d，J＝13.2Hz)，4.87-4.93(1H，m)，5.38(1H，s)，5.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.24(1H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60-7.72(2H，m)，7.77-7.79(2H，m)。
参考例123
【化174】
Figure BDA00003243908102221
1H-NMR(CDCl3)δ：3.08-3.17(1H，m)，3.23(3H，s)，3.40-3.54(2H，m)，3.71(3H，s)，3.82(3H，s)，3.95(1H，ddd，J＝3.3Hz，3.9Hz，14.4Hz)，4.48(1H，d，J＝13.5Hz)，4.96(1H，d，J＝13.5Hz)，5.16(1H，s)，5.76(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(2H，d，J＝9.0Hz)，6.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)。
参考例124
【化175】
Figure BDA00003243908102222
1H-NMR(CDCl3)δ：0.966(3H，d，J＝6.9Hz)，1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，3.67(3H，s)，3.83(3H，s)，4.60(1H，d，J＝12.9Hz)，4.78(1H，d，J＝12.9Hz)，4.80-4.90(1H，m)，5.13(1H，m)，5.23(1H，d，J＝7.8Hz)，6.66(2H，d，J＝7.2Hz)，6.72-6.87(2H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.06-7.11(3H，m)，7.34(1H，t，J＝8.1Hz)。
参考例125
【化176】
Figure BDA00003243908102231
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(2H，d，J＝7.0Hz)，1.15(1H，d，J＝7.5Hz)，2.73-3.63(8H，m)，4.20-4.93(4H，m)，5.25(0.4H，s)，5.30(0.6H，s)，5.46(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68-7.46(11H，m)。
MS：m/z＝446[M+H]+。
参考例126
【化177】
Figure BDA00003243908102232
第一步骤
将化合物95B(1.00g，3.55mmol)和环丙胺(0.492ml，7.10mmol)添加到吡啶(20ml)中，依次添加1-羟基苯并三唑(544mg，3.55mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.36g，7.10mmol)，在室温下搅拌18小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，接着用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1，v/v)纯化，得到为无色固体的1.19g化合物126A。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.22(1H，m)，0.70(2H，m)，2.76-2.83(1H，m)，5.50(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝7.0，1.9Hz)，7.44(5H，d，J＝0.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝6.9，6.2Hz)，8.30(1H，brs)，9.71(1H，brs)。
第二步骤
将化合物126A(1.19g，4.19mmol)溶解在DMF(15ml)中，添加碳酸钾(2.90g，20.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。添加O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(1.67g，8.38mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中添加氯仿，将析出的黄色沉淀物过滤除去，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，得到为黄色固体的851mg化合物126B。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.41-0.46(2H，m)，0.76(2H，m)，2.73-2.81(1H，m)，5.19(2H，s)，5.61(2H，s)，6.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.38(5H，s)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，s)。
第三步骤
将化合物126B(847mg，2.83mmol)和仲甲醛(255mg，8.49mmol)添加到乙醇(12ml)中，在微波照射下、140℃搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5→90∶10，v/v)纯化，接着用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3，v/v)纯化，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的665mg化合物126C。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.61-0.66(2H，m)，0.87(2H，m)，2.68-2.76(1H，m)，4.32(2H，d，J＝7.9Hz)，5.28(2H，s)，6.33(1H，d，J＝7.7Hz)，6.45(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.7Hz)，7.52(2H，m)。
第四步骤
将化合物126C(100mg，0.321mmol)溶解在DMF(0.5ml)中，在0℃添加碳酸铯(314mg，0.964mmol)和二苯基溴代甲烷(119mg，0.482mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，得到为无色胶状物质的124mg化合物126D。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.37-0.47(2H，m)，0.74(2H，m)，2.63-2.68(1H，m)，4.35(1H，d，J＝13.4Hz)，4.65(1H，d，J＝13.4Hz)，5.07(1H，s)，5.40(1H，d，J＝10.7Hz)，5.47(1H，d，J＝10.5Hz)，5.79(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-7.62(15H，m)。
第五步骤
在第四步骤中所得的化合物126D中添加三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的52mg化合物126。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：-0.19--0.06(1H，m)，0.44-0.54(1H，m)，0.82(2H，m)，2.62-2.69(1H，m)，4.21(1H，d，J＝13.3Hz)，5.11(1H，d，J＝13.1Hz)，5.32(1H，s)，5.47(1H，t，J＝11.1Hz)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(3H，m)，7.28-7.47(8H，m)，7.69(2H，t，J＝8.5Hz)。
MS：m/z＝388[M+H]+。
参考例127
【化178】
Figure BDA00003243908102251
根据参考例126，利用同样的方法合成化合物127。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(1.5H，d，J＝7.0Hz)，1.04(1.5H，d，J＝7.2Hz)，3.08(1.5H，s)，3.16(1.5H，s)，4.52-5.05(3H，m)，5.48(2H，m)，7.31-7.47(9H，m)，7.66(2H，t，J＝8.4Hz)。
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例128
【化179】
Figure BDA00003243908102261
第一步骤
将化合物95B(2.40g，8.52mmol)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.62g，17.0mmol)添加到吡啶(30ml)中，依次添加1-羟基苯并三唑(1.31g，8.52mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.27g，17.0mmol)，在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色固体的1.90g化合物128A。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.48(2H，t，J＝6.4Hz)，3.58(2H，q，J＝6.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝7.1，1.6Hz)，7.37-7.52(6H，m)，8.73(1H，brs)，9.72(1H，brs)。
第二步骤
将化合物128A(2.58g，7.49mmol)溶解在DMF(30ml)中，添加碳酸钾(5.18g，37.5mmol)，在室温下搅拌30分钟。添加O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(2.98g，15.0mmol)，在室温下搅拌20小时。在反应液中添加氯仿，将析出的黄色沉淀物过滤除去，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，接着用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5→92∶8，v/v)纯化，得到为黄色固体的1.67g化合物128B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，q，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(2H，s)，5.53(2H，s)，6.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(5H，s)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，t，J＝5.6Hz)。
第三步骤
将化合物128B(1.66g，4.62mmol)和仲甲醛(416mg，13.9mmol)添加到乙醇(20ml)中，在微波照射下、140℃搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩，将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1→95∶5，v/v)纯化，得到为无色固体的1.57g化合物128C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝5.7Hz)，3.57(2H，t，J＝5.8Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，d，J＝7.9Hz)，5.27(2H，s)，5.87(1H，t，J＝7.8Hz)，6.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.31(4H，m)，7.54(2H，m)。
第四步骤
将化合物128C(1.00g，2.69mmol)溶解在DMF(10ml)中，在0℃添加碳酸铯(2.63g，8.08mmol)和二苯基溴甲烷(998mg，4.04mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，98∶2，v/v)纯化，得到为无色胶状物质的500mg化合物128D。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，2.46(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.87-2.96(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.12(1H，m)，4.48(1H，d，J＝13.7Hz)，4.85(1H，d，J＝13.7Hz)，5.10(1H，s)，5.47(2H，s)，5.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(15H，m)。
第五步骤
在化合物128D(40mg，0.074mmol)中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的20mg的化合物128。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45-2.58(3H，m)，3.70(1H，m)，4.02(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(1H，d，J＝13.4Hz)，5.09(1H，d，J＝13.3Hz)，5.48(1H，d，J＝3.2Hz)，5.51(1H，s)，7.19-7.38(7H，m)，7.45(2H，t，J＝7.3Hz)，7.69(2H，d，J＝7.2Hz)。
MS：m/z＝448[M+H]+。
参考例129
【化180】
Figure BDA00003243908102281
第一步骤
将化合物128D(426mg，0.792mmol)溶解在乙醇(3ml)和THF(3ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(1.19ml，2.38mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中添加2N盐酸，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。向所得的粗产物中加入二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的359mg化合物129A。
第二步骤
在化合物129A(40mg，0.079mmol)中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-甲醇-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的25mg化合物129。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.31-2.41(1H，m)，2.57(1H，m)，3.63-3.72(1H，m)，4.37(1H，d，J＝13.3Hz)，5.09(1H，d，J＝13.3Hz)，5.47(1H，s)，5.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(7H，m)，7.44(2H，t，J＝7.5Hz)，7.69(2H，d，J＝7.2Hz)，12.40(1H，brs)。
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例130
【化181】
Figure BDA00003243908102282
第一步骤
将化合物129A(50mg，0.098mmol)添加到DMF(1ml)中，添加1-羟基苯并三唑(14mg，0.098mmol)、二甲胺盐酸盐(24mg，0.29mmol)、三乙胺(0.048ml，0.34mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(28mg，0.15mmol)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用小苏打水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，得到为无色胶状物质的130A。
第二步骤
在第一步骤中所得的化合物130A中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的25mg化合物130。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33-2.43(1H，m)，2.66(1H，m)，2.78(3H，s)，2.89(3H，s)，3.56(2H，m)，4.45(1H，d，J＝13.6Hz)，5.05(1H，d，J＝13.6Hz)，5.47(s，1H)，5.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(7H，m)，7.44(2H，t，J＝7.3Hz)，7.69(2H，d，J＝7.3Hz)。
参考例131
【化182】
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物131。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.60-2.77(3H，m)，3.94(1H，m)，4.42(1H，d，J＝13.4Hz)，5.15(1H，d，J＝13.4Hz)，5.49(1H，s)，5.55(1H，d，J＝7.2Hz)，7.07(1H，t，J＝7.3Hz)，7.12-7.49(13H，m)，7.73(2H，d，J＝7.2Hz)，10.01(1H，s)。
MS：m/z＝495[M+H]+。
参考例132
【化183】
Figure BDA00003243908102292
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物132。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.14(3H，s)，3.65(4H，m)，4.34(1H，d，J＝13.6Hz)，5.06(1H，d，J＝13.6Hz)，5.42(1H，s)，5.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.42-7.58(16H，m)。
MS：m/z＝509[M+H]+。
参考例133
【化184】
Figure BDA00003243908102301
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物133。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.55(8H，m)，2.33(1H，m)，2.68(1H，m)，4.45(1H，d，J＝13.6Hz)，5.05(1H，d，J＝13.6Hz)，5.50(2H，brs)，7.46-7.68(11H，m)。
MS：m/z＝487[M+H]+。
参考例134
【化185】
Figure BDA00003243908102302
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物134。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.34-2.40(1H，m)，2.61-2.77(1H，m)，3.51-3.69(10H，m)，4.44(1H，d，J＝13.4Hz)，5.03-5.11(1H，d，J＝13.4Hz)，5.51(2H，s)，7.18-7.52(9H，m)，7.69-7.75(2H，m)。
参考例135
【化186】
Figure BDA00003243908102311
第一步骤
将化合物95B(1.50g，5.32mmol)和2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.86g，10.7mmol)添加到吡啶(20ml)中，依次添加1-羟基苯并三唑(815mg，5.32mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.04g，10.7mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，接着用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5，v/v)纯化，得到为无色胶状物质的1.63g化合物135A。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.82(3H，s)，3.28(4H，m)，5.59(2H，s)，6.57(1H，d，J＝6.0Hz)，7.46(6H，m)，8.46(1H，m)，9.68(1H，brs)。
第二步骤
将化合物135A(1.05g，2.62mmol)溶解在DMF(15ml)中，添加碳酸钾(1.81g，13.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。添加O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(1.04g，5.23mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中添加氯仿，将析出的黄色沉淀物过滤除去，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，得到为淡黄色固体的887mg化合物135B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.84(3H，s)，3.38(4H，m)，5.33(2H，s)，5.68(1H，brs)，5.80(1H，brs)，6.35(1H，d，J＝7.6Hz)，6.74(1H，brs)，7.39(5H，brm)，7.52(1H，t，J＝9.5Hz)。
第三步骤
将化合物135B(880mg，2.11mmol)和仲甲醛(190mg，6.34mmol)添加到乙醇(18ml)中，在微波照射下、140℃搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5→90∶10，v/v)纯化，接着用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3，v/v)纯化，得到为无色固体的721mg化合物135C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(9H，s)，2.95(3H，s)，4.38(2H，brs)，5.33(2H，brs)，6.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85(1H，t，J＝7.4Hz)，7.33(4H，m)，7.55(2H，m)。
MS：m/z＝429[M+H]+。
第四步骤
将化合物135C(720mg，1.68mmol)溶解在DMF(3.5ml)中，在0℃添加碳酸铯(1.64g，5.04mmol)和二苯基溴甲烷(623mg，2.52mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，得到732mg的化合物135D。
第五步骤
在化合物135D(727mg，1.22mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液，10ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂在减压下馏去。添加碳酸氢钠饱和水溶液，用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，对于所得的粗产物，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的575mg化合物135E。
第六步骤
在化合物135E(50mg，0.10mmol)中添加三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的15mg化合物135。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.40(3H，s)，2.80(1H，s)，3.12(3H，m)，3.87(1H，m)，4.37(1H，d，J＝13.6Hz)，5.10(1H，d，J＝13.4Hz)，5.52(1H，s)，5.53(1H，d，J＝5.5Hz)，7.15-7.70(11H，m)。
MS：m/z＝405[M+H]+。
参考例136
【化187】
Figure BDA00003243908102331
第一步骤
将化合物135E(50mg，0.10mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，添加三乙胺(0.042ml，0.30mmol)和乙酰氯(0.011ml，0.15mmol)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，接着用氨基柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3，v/v)纯化，得到为无色固体的72mg化合物136A。
第二步骤
在第一步骤中所得的化合物136A中添加三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的23mg化合物136。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(2H，s)，1.92(1H，s)，2.73(1H，s)，2.95(2H，s)，3.00-3.06(1H，m)，3.43(2H，m)，3.80(1H，m)，4.34(0.7H，d，J＝13.3Hz)，4.45(0.3H，d，J＝13.1Hz)，5.11(1H，m)，5.49(2H，m)，7.20-7.73(11H，m)。
参考例137
【化188】
Figure BDA00003243908102332
根据参考例136，利用同样的方法合成化合物137。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.95(3H，s)，3.13-4.07(4H，m)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，5.16(1H，d，J＝13.0Hz)，5.51(1H，d，J＝7.3Hz)，5.62(1H，s)，7.17-7.78(16H，m)。
MS：m/z＝509[M+H]+。
参考例138
【化189】
Figure BDA00003243908102341
根据参考例136，利用同样的方法合成化合物138。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.62(3H，s)，3.03-3.22(4H，m)，3.72(2H，d，J＝13.3Hz)，4.39(1H，d，J＝13.3Hz)，5.08(1H，d，J＝13.3Hz)，5.53(1H，d，J＝7.8Hz)，5.55(1H，s)，7.19-7.79(16H，m)。
MS：m/z＝545[M+H]+。
参考例139
【化190】
Figure BDA00003243908102342
根据参考例136，利用同样的方法合成化合物139。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.72(3H，s)，2.88(3H，s)，3.12-3.24(3H，m)，3.75-3.80(1H，m)，4.37(1H，d，J＝13.0Hz)，5.10(1H，d，J＝13.4Hz)，5.51(1H，d，J＝7.6Hz)，5.54(1H，s)，7.19-7.46(19H，m)，7.72(2H，d，J＝7.0Hz)。
MS：m/z＝483[M+H]+。
参考例140
【化191】
Figure BDA00003243908102343
根据参考例136，利用同样的方法合成化合物140。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.88(3H，s)，2.98-3.12(3H，m)，3.77(1H，m)，4.31(1H，d，J＝13.3Hz)，5.13(1H，d，J＝13.3Hz)，5.51(1H，s)，5.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13-7.46(9H，m)，7.71(2H，d，J＝7.2Hz)。
MS：m/z＝469[M+H]+。
参考例141
【化192】
Figure BDA00003243908102351
根据参考例136，利用同样的方法合成化合物141。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07(9H，s)，2.84(1H，m)，3.19(2H，d，J＝3.9Hz)，3.96(1H，d，m)，4.28(1H，d，J＝13.1Hz)，5.21(1H，d，J＝13.1Hz)，5.52(1H，s)，5.56(1H，t，J＝4.2Hz)，7.25-7.59(10H，m)，7.75(2H，d，J＝7.7Hz)。
MS：m/z＝475[M+H]+。
参考例142
【化193】
Figure BDA00003243908102352
根据参考例136，利用同样的方法合成化合物142。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(6H，m)，2.98(3H，m)，3.78(1H，m)，4.27(1H，d，J＝13.6Hz)，4.68(1H，m)，5.11(1H，d，J＝12.8Hz)，5.51(2H，m)，7.07-7.46(10H，m)，7.70(2H，d，J＝7.2Hz)。
MS：m/z＝477[M+H]+。
参考例143
【化194】
Figure BDA00003243908102361
根据参考例136，利用同样的方法合成化合物143。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.89(3H，m)，3.62(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.1Hz)，4.99(1H，d，J＝13.1Hz)，5.45(1H，s)，5.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18-7.77(17H，m)。
MS：m/z＝531[M+H]+。
参考例144
【化195】
Figure BDA00003243908102362
第一步骤
在按照参考例135第一～第五步骤合成的化合物144A中添加甲酸和福尔马林，在80度搅拌1.5小时。将溶剂在减压下馏去，添加饱和小苏打水，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5→92∶8，v/v)纯化，得到26mg的化合物144B。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(6H，s)，2.18-2.26(1H，m)，2.36-2.45(1H，m)，2.89-2.98(1H，m)，3.91(1H，dt，J＝14.1，5.9Hz)，4.43(1H，d，J＝13.6Hz)，4.82(1H，d，J＝13.4Hz)，5.20(1H，s)，5.41(1H，d，J＝10.8Hz)，5.46(1H，d，J＝10.7Hz)，5.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05-7.64(15H，m)。
第二步骤
在第一步骤中所得的化合物144B中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的13mg的化合物144。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(6H，s)，2.38-2.46(3H，m)，3.59(1H，m)，4.41(1H，d，J＝13.1Hz)，5.09(1H，d，J＝13.3Hz)，5.50(1H，d，J＝6.4Hz)，5.51(1H，s)，7.19-7.47(9H，m)，7.66(2H，d，J＝7.3Hz)。
MS：m/z＝419[M+H]+。
参考例145
【化196】
Figure BDA00003243908102371
第一步骤
在化合物95E(300mg，0.664mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在冰冷却下添加NBS(130mg，0.731mmol)，升温至室温后，进行1小时的回流。馏去溶剂后，将所得的残渣进行硅胶层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，接着用乙酸乙酯洗脱。将目的级分浓缩，得到为固体的326.7mg(收率93％)化合物145A。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.93(3H，s)，4.27(1H，d，J＝13.5Hz)，4.82(1H，d，J＝13.5Hz)，5.13(1H，s)，5.41(2H，s)，5.41-7.12(2H，m)，7.15(1H，s)，7.17-7.28(3H，m)，7.31-7.47(6H，m)，7.52(2H，d，J＝6.6Hz)，7.63-7.67(2H，m)。
第二步骤
在化合物145A(100mg，0.189mmol)的DMF(3ml)溶液中添加碳酸钾(78.4mg，0.567mmol)水(0.5ml)溶液、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(47.6mg，0.284mmol)、和四(三苯基膦)钯(21.8mg，0.0189mmol)，在80℃进行4小时的加热搅拌。将反应液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。仅用乙酸乙酯使其洗脱，将目的级分浓缩时，得到为油状物的42.0mg(收率45％)化合物145B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(3H，s)，2.92(3H，s)，4.29(1H，d，J＝13.5Hz)，4.83(1H，d，J＝13.5Hz)，4.96-4.97(1H，m)，5.15(1H，s)，5.21-5.21(1H，m)，5.37(1H，d，J＝10.8Hz)，5.40(1H，d，J＝10.8Hz)，6.82(1H，s)，7.15-7.21(5H，m)，7.27-7.47(6H，m)，7.54(2H，d，J＝6.9Hz)，7.64-7.69(2H，m)。
第三步骤
在化合物145B(40mg，0.081mmol)的THF(2ml)溶液中添加10％Pd-C(8mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的残渣用醚洗涤，得到6.8mg(收率21％)的化合物145。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.629(3H，d，J＝6.9Hz)，0.900(3H，d，J＝6.9Hz)，2.87-3.00(1H，m)，2.94(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，d，J＝13.2Hz)，5.21(1H，s)，6.69(1H，s)，7.21(5H，s)，7.35-7.47(3H，m)，7.57(2H，d，J＝7.5Hz)。
参考例146
【化197】
Figure BDA00003243908102381
根据参考例145，利用同样的方法合成化合物146。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.738(3H，t，J＝7.2Hz)，1.05-1.18(2H，m)，2.01-2.18(2H，m)，2.94(3H，s)，4.35(1H.d，J＝13.2Hz)，4.95(1H，d，J＝13.2Hz)，5.22(1H，s)，6.71(1H，s)，7.20(5H，s)，7.35-7.47(3H，m)，7.55(2H，d，J＝6.9Hz)。
参考例147
【化198】
Figure BDA00003243908102382
第一步骤
使化合物145A(60mg，0.113mg)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。将溶剂馏出，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调成酸性，将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层进行水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙基醚洗涤，得到30mg(收率60％)的化合物147。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.97(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13.2Hz)，5.01(1H，d，J＝13.2Hz)，5.21(1H，s)，7.14(1H，s)，7.17-7.25(5H，m)，7.36-7.48(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7.2Hz)。
参考例148
【化199】
Figure BDA00003243908102391
使化合物145B(41mg，0.083mg)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。将溶剂馏出，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调成酸性，将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层进行水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙基醚洗涤，得到12mg(收率36％)的化合物148。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，s)，2.95(3H，s)，4.36(1H，d，J＝12.9Hz)，4.95(1H，d，J＝12.9Hz)，4.96-4.98(1H，m)，5.23(1H，s)，5.32-5.33(1H，m)，6.86(1H，s)，7.21(5H，s)，7.35-7.48(3H，m)，7.56(2H，d，J＝7.2Hz)。
参考例149
【化200】
在化合物145A(100mg，0.189mg)的THF(2ml)溶液中，在室温下添加2N甲基氯化锌的THF溶液(0.377ml，0.754mmol)和四(三苯基膦)钯(10.9mg，0.0945mmol)，在60℃进行4小时的加热搅拌。将反应液冷却至室温后，添加水，用氯仿萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏出，将所得的油状物用MS触发反向柱(MSトリガ一逆層カラム)纯化时，得到9.6mg(收率14％)的化合物149。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(3H，s)，2.95(3H，s)，4.34(1H，d，J＝12.9Hz)，4.68(1H，d，J＝12.9Hz)，5.21(1H，s)，6.70(1H，s)，7.18(5H，s)，7.37-7.47(3H，m)，7.54(2H，d，J＝6.9Hz)。
参考例150
【化201】
Figure BDA00003243908102402
第一步骤
使按照参考例135第一～第四步骤合成的化合物150A(465mg，0.801mmol)溶解在4N盐酸二噁烷溶液(5ml)中，在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和小苏打水溶液中和，用二氯甲烷萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏出，使所得油状物中的100mg溶解在二氯甲烷(2ml)中。在上述二氯甲烷溶液中，在冰冷却下添加三乙胺(63.2mg，0.624mmol)和苯甲酰氯(31.9mg，0.312mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加水，用二氯甲烷萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏出，将所得的残渣用乙醚洗涤时，得到68mg(收率56％)的化合物150B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.05-3.12(1H，m)，3，38-3.45(1H，m)，3.64-3.70(1H，m)，3.93-3.99(1H，m)，4.22(1H，d，J＝13.2Hz)，5.04(1H，s)，5.07(1H，d，J＝13.2Hz)，5.22(1H，d，J＝10.2Hz)，5.31(1H，d，J＝10.2Hz)，5.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.55(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98(2H，d，J＝6.6Hz)，7.08-7.19(4H，m)，7.29-7.46(5H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.87(2H，d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，brs)。
第二步骤
使化合物150B(30mg，0.051mg)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。将溶剂馏出，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调成酸性，将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层进行水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙基醚洗涤，得到15mg(收率59％)的化合物150。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91-2.98(1H，m)，3.54-3.66(1H，m)，3.76-3.84(1H，m)，4.13-4.18(1H，m)，4.28(1H，d，J＝12.9Hz)，5.11(1H，s)，5.43(1H，d，J＝12.9Hz)，5.45(1H，d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10-7.18(4H，m)，7.35-7.47(8H，m)，7.89(2H，d，J＝7.2Hz)，8.41(1H，s)。
参考例151
【化202】
Figure BDA00003243908102411
根据参考例150，利用同样的方法合成化合物151。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.69(1H，br t，J＝10.8Hz)，3.40-3.49(1H，m)，3.06-3.74(1H，m)，4.12-4.22(1H，m)，4.20(1H，d，J＝12.9Hz)，5.08(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7.8Hz)，5.50(1H，d，J＝12.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.21(5H，m)，7.28-7.46(5H，m)，8.31(1H，brs)。
参考例152
【化203】
Figure BDA00003243908102421
第一步骤
使化合物150A(50mg，0.801mmol)溶解在4N盐酸二噁烷溶液(5ml)中，在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和小苏打水溶液中和，用二氯甲烷萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏出，使所得油状物中的50mg溶解在甲醇(2ml)中。在上述甲醇溶液中添加10％Pd-C(10mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。在所得的残渣中添加二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，得到10mg(收率25％)的化合物152。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74-2.78(2H，m)，3.00-3.07(1H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.34(1H，d，J＝13.5Hz)，5.13(1H，d，J＝13.5Hz)，5.48-5.54(1H，m)，5.10(1H，s)，7.20-7.47(9H，m)，7.63-7.71(2H，m)。
参考例153
【化204】
Figure BDA00003243908102422
第一步骤
在化合物150A(30mg，0.052mmol)的THF(3ml)溶液中添加10％Pd-C(10mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。在所得的残渣中添加二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，得到20mg(收率79％)的化合物153。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(9H，s)，2.84-2.91(1H，m)，3.18-3.25(2H，m)，4.03-4.11(1H，m)，4.35(1H，d，J-＝13.2Hz)，5.20(1H，s)，5.24(1H，d，J＝13.2Hz)，5.49(1H，brs)，5.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16-7.20(5H，m)，7.32-7.46(3H，m)，7.53(2H，d，J＝7.2Hz)。
参考例154
【化205】
Figure BDA00003243908102431
第一步骤
在按照参考例65的合成法合成的化合物154A(539mg，1.01mmol)的DMF(10ml)溶液中，在冰冷却下添加三乙胺(615.7mg，6.08mmol)和氯碳酸乙酯(328.8mg，3.03mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加O，N-二甲基羟胺盐酸盐(295.0mg，3.03mmol)、和DMAP(12.3mg，0.101mmol)，在相同温度下搅拌2小时后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的445.4mg(收率76％)的化合物154B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.09(3H，s)，3.52(3H，s)，3.94(2H，s)，4.40(1H，brs)，4.64(2H，s)，4.96(1H，brs)，5.15(2H，s)，7.06-7.15(4H，m)，7.21(2H，t，J＝8.7Hz)，7.28-7.38(3H，m)，7.43(2H，dd，J＝5.7Hz，8.4Hz)，7.52-7.54(2H，m)，7.66(1H，s)。
第二步骤
将化合物154B(250mg，0.435mmol)的THF(5ml)溶液冷却至-78℃，添加甲基溴化镁0.97M THF溶液(0.673ml，0.653mmol)，用2小时升温至-20℃。在反应液中添加1N盐酸，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先仅用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(7∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的117.0mg(收率51％)的化合物154C。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.68(3H，s)，3.80(2H，brs)，4.29(2H，brs)，4.71(2H，brs)，5.45(2H，brs)，6.83(2H，m)，6.92-6.98(2H，m)，7.03-7.10(2H，m)，7.28-7.39(5H，m)，7.90(1H，s)。
第三步骤
在化合物154C(117mg，0.221mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，在冰冷却下添加mCPBA(52.7mg，0.332mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用饱和小苏打水洗涤2次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物溶解在乙醇(2ml)中，回流1小时。馏去溶剂后，将析出的固体用二异丙基醚洗涤，得到54mg(收率49％)的化合物154D。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(1H，brs)，3.85(1H，brs)，4.20(2H，brs)，4.61(1H，brs)，4.93(1H，brs)，5，41(2H，brs)，6.79-6.86(2H，m)，6.91-6.96(2H，m)，7.02-7.09(2H，m)，7.15-7.16(1H，m)，7.26-7.34(5H，m)，7.56-7.65(2H，m)。
第四步骤
在化合物154D(54mg，0.107mmol)的THF(3ml)溶液中添加10％Pd-C(20mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。在所得的残渣中添加二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，得到21mg(收率47％)的化合物154。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.90(2H，brs)，3.95(2H，s)，4，66(2H，brs)，7.07-7.12(4H，m)，7.22(2H，t，J＝8.7Hz)，7.29(1H，s)，7.43-7.47(2H，m)。
参考例155
【化206】
Figure BDA00003243908102451
第一步骤
在化合物155A(WO2006/066414，15.0g，38.4mmol)的甲苯(150mL)溶液中，在冰冷却下依次添加N，N-二异丙基乙胺(16.1mL，92.0mmol)、1-甲基咪唑(3.70mL，46.4mmol)和2-甲氧基乙胺(4.05mL，46.4mmol)后，进一步用10分钟滴加氯磷酸二苯酯(9.60mL，46.1mmol)。将反应液在冰冷却下搅拌20分钟后，添加乙腈(50mL)，进一步搅拌2小时。在反应液中，在冰冷却下添加乙酸水溶液(10％，100mL)后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水(100mL)、饱和小苏打水(150mL)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝25％→50％)纯化，得到为无色油状物的化合物155B(7.86g，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.10(6H，s)，0.93(9H，s)，3.29(3H，s)，3.39(2H，m)，3.47(2H，m)，4.56(2H，d，J＝1.2Hz)，5.41(2H，s)，6.60(1H，s)，7.35-7.42(5H，m)，8.11(1H，brt).
第二步骤
在化合物155B(7.70g，17.2mmol)的乙醇(80mL)溶液中，在室温下添加氨水(40mL)，搅拌18小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝75％→100％)纯化，得到为无色油状物的化合物155C(7.15g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.14(6H，s)，0.97(9H，s)，3.28(3H，s)，3.38(2H，m)，3.49(2H，m)，4.64(2H，s)，5.53(2H，s)，6.31(1H，s)，7.34-7.49(5H，m)，8.61(1H，brs)，9.94(1H，brs)。
第三步骤
在化合物155C(7.15g，16.0mmol)和碳酸钾(6.64g，48.0mmol)的DMF(125mL)溶液中，在室温下添加O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(7.97g，40.0mmol)，搅拌2天。在反应液中，在冰冷却下添加水(250mL)后，用乙酸乙酯(300mL x2)萃取。将萃取液用水(300mL)、饱和小苏打水(300mL x2)和饱和食盐水(150mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(甲醇/氯仿＝0％→10％)纯化，得到为淡黄色固体的化合物155D(6.47g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(6H，s)，0.94(9H，s)，3.26(3H，s)，3.35(4H，m)，4.66(2H，s)，5.16(2H，s)，5.24(2H，s)，6.43(1H，s)，7.31-7.40(5H，m)，7.59(1H，brs)。
第四步骤
在化合物155D(6.47g，14.0mmol)和乙酸(0.080mL，1.4mmol)的甲苯(100mL)溶液中，在室温下添加仲甲醛(0.422g，14.1mmol)，在80℃搅拌2小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物155E的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
第五步骤
在第四步骤中得到的化合物155E的粗产物的DMF(100mL)溶液中，在冰冷却下添加碳酸铯(22.7g，69.8mmol)，搅拌1小时。在冰冷却下添加二苯基溴甲烷(5.20g，21.0mmol)，在室温下搅拌19小时。在反应液中，在冰冷却下添加水(200mL)后，用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。将萃取液用水(200mL x2)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物155F的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝640[M+H]+。
第六步骤
在第五步骤中得到的化合物155F的粗产物的甲醇(100mL)溶液中，在室温下添加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液，40mL)，搅拌2.5小时。在反应液中，冰冷却下添加氢氧化钠水溶液(2N，75mL)，进行中和(pH＝6)后，用氯仿(200mL x3)萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(甲醇/氯仿＝5％→40％)纯化，得到为橙色油状物的化合物155G(5.18g，3步骤70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.16(3H，s)，3.18-3.43(3H，m)，3.60-3.74(2H，m)，4.06(1H，d，J＝13.5Hz)，4.19(1H，brs)，4.58(1H，d，J＝14.7Hz)，5.00(1H，d，J＝13.5Hz)，5.24(1H，s)，5.27(2H，s)，5.96(1H，s)，6.78(2H，m)，6.98-7.10(3H，m)，7.30-7.42(8H，m)，7.72(2H，m)。
第七步骤
在化合物155G(100mg，0.190mmol)、溴甲基环丙烷(0.110mL，1.12mmol)和碘化钠(5.0mg，0.033mmol)的THF(2mL)溶液中，在室温下添加叔丁醇钾(78.0mg，0.695mmol)，在室温下搅拌22小时后，在微波照射下、100℃搅拌10分钟。在反应液中添加水和盐酸(2N)(pH＝1)，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物155H的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝580[M+H]+。
第八步骤
在第七步骤中得到的化合物155H的粗产物的DMF(2mL)溶液中，在室温下添加氯化锂(35.0mg，0.826mmol)，在微波照射下、150℃搅拌15分钟。将反应液用制备LCMS纯化，得到为白色固体的化合物155(4.3mg，2步骤5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.16(2H，m)，0.52(2H，m)，0.98(1H，m)，3.08(3H，m)，3.20(3H，s)，3.46(2H，m)，3.68(1H，dd，J＝0.6，14.1Hz)，3.90(1H，m)，4.52(1H，d，J＝13.2Hz)，4.58(1H，d，J＝14.1Hz)，4.93(1H，d，J＝13.2Hz)，5.38(1H，s)，6.01(1H，s)，6.98(2H，m)，7.11-7.48(8H，m)。
MS：m/z＝490[M+H]+。
参考例156
【化207】
根据参考例155，利用同样的方法合成化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(2H，m)，3.15-3.23(6H，m)，3.46(2H，m)，3.69(1H，dd，J＝0.6，14.1Hz)，3.88(1H，m)，4.54(2H，d，J＝14.1Hz)，4.58(1H，d，J＝14.1Hz)，4.93(1H，d，J＝13.5Hz)，5.39(1H，s)，6.12(1H，s)，6.97(2H，m)，7.12-7.47(8H，m)。
MS：m/z＝478[M+H]+。
参考例157
【化208】
Figure BDA00003243908102482
根据参考例155，利用同样的方法合成化合物157。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.13-3.22(1H，m)，3.18(3H，s)，3.20(3H，s)，3.41-3.51(2H，m)，3.60(1H，d，J＝13.8Hz)，3.89(1H，ddd，J＝3.3Hz，4.2Hz，14.4Hz)，4.52(1H，d，J＝13.2Hz)，4.53(1H，d，J＝13.8Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.38(1H，s)，5.98(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.22(3H，m)，7.36-7.48(5H，m)。
参考例158
【化209】
Figure BDA00003243908102491
第一步骤
在化合物155G(960mg，1.83mmol)的THF(100mL)溶液中，在室温下添加二氧化锰(2.06g，92.0mmol)，搅拌2天。将反应液过滤后，将滤液在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝60％→100％)纯化，得到为淡黄色泡沫的化合物158A(554mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(1H，m)，3.18(3H，s)，3.44(2H，m)，4.18(1H，m)，4.56(1H，d，J＝13.8Hz)，4.98(1H，d，J＝13.8Hz)，5.28(1H，s)，5.54(1H，d，J＝10.5Hz)，5.64(1H，d，J＝10.5Hz)，6.35(1H，s)，6.85(2H，m)，7.03(2H，m)，7.18(1H，m)，7.26-7.48(8H，m)，7.64(2H，m)，10.10(1H，s)。
第二步骤
在化合物158A(83.0mg，0.159mmol)、吡咯烷(0.0400mL，0.484mmol)和乙酸(0.100mL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在室温下添加三乙酰氧基硼氢化钠(136mg，0.642mmol)，搅拌28小时。在反应液中添加水，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物158B的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝579[M+H]+。
第三步骤
在第二步骤中得到的化合物158B的粗产物的DMF(2mL)溶液中，在室温下添加氯化锂(39.2mg，0.925mmol)，在微波照射下、150℃搅拌15分钟。将反应液在减压下馏去，将所得的残余物用制备LCMS纯化，得到为黄色油状物的化合物158(8.8mg，2步骤11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84(4H，m)，2.70-2.85(5H，m)，3.19(3H，s)，3.20-3.47(3H，m)，3.80(1H，m)，4.25(1H，d，J＝14.7Hz)，4.57(1H，d，J＝13.5Hz)，5.07(1H，d，J＝13.5Hz)，5.39(1H，s)，6.06(1H，s)，6.97(2H，m)，7.12-7.54(8H，m)，8.29(1H，s)。
MS：m/z＝489[M+H]+。
参考例159
【化210】
Figure BDA00003243908102501
第一步骤
在化合物155G(950mg，1.81mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.380mL，2.18mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷却下滴加甲磺酰氯(0.148mL，1.90mmol)，搅拌90分钟。在反应液中添加水(20mL)，用氯仿(50mL)萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物159A的粗产物(1.06g)在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝604[M+H]+。
第二步骤
在第一步骤中得到的化合物159A的粗产物(161mg)中，在室温下添加二甲胺(2M THF溶液、2.00mL，4.00mmol)，搅拌3天。在反应液中添加饱和食盐水(2mL)，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物159B的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝553[M+H]+。
第三步骤
在第二步骤中得到的化合物159B的粗产物的DMF(2mL)溶液中，在室温下添加氯化锂(56.0mg，1.32mmol)，在微波照射下、150℃搅拌30分钟。将反应液在减压下馏去，将所得的残余物用制备LCMS纯化，得到为白色固体的化合物159(33.6mg，3步骤27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(6H，s)，2.69(1H，d，J＝14.4Hz)，3.19(3H，s)，3.30-3.46(3H，m)，3.76(1H，m)，4.00(1H，d，J＝14.4Hz)，4.60(1H，d，J＝13.5Hz)，5.20(1H，d，J＝13.5Hz)，5.40(1H，s)，6.01(1H，s)，6.97(2H，m)，7.11-7.42(8H，m)。
MS：m/z＝463[M+H]+。
参考例160
【化211】
第一步骤
在化合物159A的粗产物(95.8mg)中，在室温下添加甲胺(2M THF溶液、2.00mL，4.00mmol)，搅拌3天。将反应液过滤，将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物160A的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝539[M+H]+。
第二步骤
在化合物160A的粗产物和碘化钠(100mg，0.667mmol)的乙腈(3mL)悬浮液中，在室温下添加氯三甲基硅烷(0.0850mL，0.665mmol)，搅拌5小时。在反应液中添加水(1mL)，将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用制备LCMS纯化，得到为白色固体的化合物160(59.8mg，3步骤84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.75(3H，s)，3.08(1H，d，J＝13.5Hz)，3.24(3H，s)，3.30-3.40(3H，m)，3.75(1H，m)，4.32(1H，d，J＝13.8Hz)，4.66(1H，d，J＝13.8Hz)，5.33(1H，s)，5.58(1H，d，J＝13.5Hz)，6.40(1H，s)，6.98(2H，m)，7.12-7.25(3H，m)，7.40-7.51(2H，m)，7.60(2H，m)。
MS：m/z＝449[M+H]+。
参考例161
【化212】
Figure BDA00003243908102521
第一步骤
将化合物159A的粗产物(156mg)，咪唑(19.5mg，0.286mmol)和碳酸钾(37.7mg，0.273mmol)的DMF(2mL)悬浮液在室温下搅拌4小时后，添加氢化钠(60％，11.7mg，0.293mmol)，搅拌3天。在反应液中添加乙酸水溶液(10％)，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物161A的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝576[M+H]+。
第二步骤
在化合物161A的粗产物中，在室温下添加三氟醋酸(1mL)，搅拌18小时后，在60℃搅拌3小时。将反应液在减压下馏去，将所得的残余物用制备LCMS纯化，得到为淡橙色非晶质的化合物161(19.8mg，3步骤16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17-3.25(1H，m)，3.21(3H，s)，3.38-3.47(2H，m)，3.82(1H，m)，4.40(1H，d，J＝16.5Hz)，4.54(1H，d，J＝13.5Hz)，5.02(1H，d，J＝13.5Hz)，5.09(1H，s)，5.32(1H，d，J＝16.5Hz)，5.40(1H，s)，6.65(1H，brs)，7.03(2H，m)，7.15-7.49(8H，m)，8.08(1H，brs)。
MS：m/z＝486[M+H]+。
参考例162
【化213】
Figure BDA00003243908102531
第一步骤
在化合物159A的粗产物(192mg)的DMF(2mL)溶液中，在室温下添加叠氮化钠(24.2mg，0.372mmol)，在60℃搅拌2小时。将反应液在减压下馏去，将所得的化合物162A的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝551[M+H]+。
第二步骤
在化合物162A的粗产物的THF(4mL)溶液中，在室温下依次添加水(0.200mL)和三苯基膦(83.0mg，0.316mmol)，在60℃搅拌1小时。将反应液在减压下馏去，将所得的残余物用制备LCMS纯化，得到为无色油状物的化合物162B(110mg，3步骤66％)。
MS：m/z＝525[M+H]+。
第三步骤
在化合物162B(50.0mg，0.0950mmol)和碘化钠(56.2mg，0.375mmol)的乙腈(1mL)悬浮液中，在室温下添加氯三甲基硅烷(0.0490mL，0.381mmol)，搅拌6小时。在反应液中加入水(0.5mL)，将溶剂在减压下馏去而得到残余物，将该残余物用制备LCMS纯化，得到为淡橙色固体的化合物162(25.9mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.12(1H，d，J＝14.7Hz)，3.27(3H，s)，3.35-3.48(3H，m)，3.81(1H，m)，4.65(1H，d，J＝13.5Hz)，5.31(1H，s)，5.59(1H，d，J＝13.5Hz)，6.40(1H，s)，6.98(2H，m)，7.19(3H，m)，7.40(1H，m)，7.50(2H，m)，7.62(2H，m)，8.11(1H，s)。
MS：m/z＝435[M+H]+。
参考例163
【化214】
Figure BDA00003243908102541
第一步骤
在化合物162B(50.0mg，0.0950mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0366mL，0.210mmol)的乙腈(3mL)溶液中，在室温下添加乙酸酐(0.0100mL，0.106mmol)，搅拌6小时。将反应液在减压下馏去，将所得的化合物163A的粗产物在不纯化的情况下用于以下的步骤。
MS：m/z＝567[M+H]+。
第二步骤
在化合物163A的粗产物和碘化钠(59.2mg，0.395mmol)的乙腈(5mL)悬浮液中，在室温下添加氯三甲基硅烷(0.0487mL，0.381mmol)，搅拌16小时。在反应液中加入水(0.5mL)，将溶剂在减压下馏去而得到残余物，将该残余物用制备LCMS纯化，得到为淡橙色泡沫的化合物163(28.1mg，2步骤62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，s)，3.24(3H，s)，3.27-3.52(4H，m)，3.67(1H，m)，4.54(1H，d，J＝13.5Hz)，4.78(1H，dd，J＝6.5，14.9Hz)，5.17(1H，d，J＝13.5Hz)，5.28(1H，s)，5.61(1H，s)，7.01(2H，m)，7.01-7.58(9H，m)。
MS：m/z＝477[M+H]+。
参考例164
【化215】
Figure BDA00003243908102551
第一步骤
使化合物155G(43.3mg，0.221mmol)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。将溶剂馏出，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调成酸性，将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层进行水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙基醚洗涤，得到22mg(收率61％)的化合物164。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，d，J＝6.0Hz)，3.18-3.77(7H，m)，3.26(3H，s)，4.49(1H，d，J＝12.3Hz)，4.76(1H，d，J＝12.3Hz)，5.27(2H，brs)，5.89(1H，s)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，6.98-7.14(3H，m)，7.315-7.50(5H，m)。
参考例165
【化216】
Figure BDA00003243908102552
第一步骤
在化合物165A(WO2006/088173，37.0g，108mmol)的DMF(370mL)溶液中，在室温下依次添加碳酸钾(17.9g，129mmol)和碘甲烷(8.03mL，129mmol)后，搅拌1.5小时。将反应液在冰冷却下添加到氯化铵(20.8g，390mmol)的水(1110mL)溶液中，将析出的固体过滤收集，水洗，由此得到粗产物(33g)。另外将水层用食盐盐析后，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，由所得的残余物得到粗产物(9g)。合并粗产物，利用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝50％→100％)纯化，得到为白色固体的化合物165B(36.5g，95％)。
第二步骤
在化合物165B(36.5g，102mmol)的1，4-二噁烷(548mL)溶液中，在室温下依次添加锇酸钾二水合物(1.13g，3.06mmol)，高碘酸钠(87.3g，408mmol)和水(365mmol)后，搅拌6小时。将反应液用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝50％→100％)纯化，得到为褐色泡沫的化合物165C(33.0g，90％)。
第三步骤
在化合物165C(1.38g，3.66mmol)的甲苯(25mL)悬浮液中，在室温下依次添加乙二胺(0.247mL，3.66mmol)和乙酸(0.0210mL，0.366mmol)后，搅拌1小时，进一步在50℃搅拌17小时。将析出的固体过滤收集后，用醚洗涤，得到为淡黄色固体的化合物165D(1.11g，100％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.05(2H，m)，3.26(1H，m)，3.63(2H，m)，3.75(3H，s)，3.87(1H，m)，4.52(1H，dd，J＝3.3，12.6Hz)，4.69(1H，m)，4.99(1H，d，J＝10.4Hz)，5.15(1H，d，J＝10.4Hz)，7.35(3H，m)，7.54(2H，m)，8.41(1H，s)。
第四步骤
在化合物165D(2.77g，7.50mmol)，碳酸钾(2.23g，16.1mmol)和碘化钠(102mg，0.680mmol)的乙腈(30mL)悬浮液中，在室温下添加二苯基溴甲烷(2.26g，9.14mmol)，在90℃搅拌7小时。将反应液倒入盐酸(2N，10mL)和冰(20g)中，用氯仿(100mL x2)萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝0％→5％)纯化，得到为淡黄色固体的化合物165E(2.72g，68％)。
第五步骤
在化合物165E(2.72g，5.08mmol)的乙醇(30mL)溶液中、在室温下加入氢氧化钠水溶液(2N，10mL)，搅拌3天。在反应液中、在室温下加入盐酸(1N，20mL)(pH＝1)，用氯仿(100mL x2)萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝0％→10％)纯化，得到为淡黄色固体的化合物165F(1.77g，67％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.63(1H，m)，3.16(1H，m)，3.49(1H，m)，3.73(1H，m)，4.12(2H，m)，4.56(1H，m)，5.04(1H，s)，5.09(1H，d，J＝10.7Hz)，5.19(1H，d，J＝10.7Hz)，7.28-7.53(15H，m)，8.32(1H，s)，8.39(1H，s)。
第六步骤
将化合物165F(1.77g，3.39mmol)和氯化锂(0.515g，12.2mmol)的N，N’-二甲基咪唑啉酮(20mL)溶液在90℃搅拌1小时。在反应液中在室温下依次添加水(10mL)、盐酸(2N，10mL)和水(10mL)。将析出的固体过滤收集，用醚洗涤后，添加DMF-水，将析出的固体过滤收集，得到为白色固体的化合物165(599mg，41％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.60(1H，m)，3.20(1H，m)，3.64(2H，m)，4.00(2H，m)，4.55(1H，m)，5.01(1H，s)，7.28-7.47(10H，m)，8.16(1H，s)，11.97(1H，brs)。
MS：m/z＝432[M+H]+。
参考例166
【化217】
Figure BDA00003243908102571
根据参考例165，利用同样的方法合成以下的化合物166。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.54(1H，d，J＝12.6H)，1.66-1.78(1H，m)，2.60(1H，t，J＝9.9Hz)，2.83(1H，d，J＝11.7Hz)，3.01(1H，t，J＝11.7Hz)，3.34-3.38(1H，m)，3.94(1H，d，J＝13.8Hz)，4.44-4.59(3H，m)，4.82(1H，d，J＝14.7Hz)，7.06(2H，t，J＝8.7Hz)，7.18-7.23(2H，m)，8.27(1H，s)，12.84(1H，brs)。
参考例167
【化218】
Figure BDA00003243908102581
第一步骤
在化合物167A(WO2006/11674，3.58g，7.61mmol)的二甲苯(30ml)溶液中添加(S)-N1-苄基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(Journal of the AmericanChemical Society；English；127；30；2005；10504，1.83g，7.61mmol)和乙酸(0.5ml)，回流2小时。冷却至室温后，将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(9∶1，v/v)洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的349mg(收率7％)化合物167B。
1HNMR(CDCl3)δ：2.54(1H，t，J＝9.6Hz)，2.77(1H，dd，J＝9.0Hz，13.2Hz)，3.31(1H，dd，J＝6.9Hz，9.6Hz)，3.43-3.78(5H，m)，4.04-4.15(1H，m)，4.42-4.48(1H，m)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29(1H，d，J＝10.5Hz)，5.43(1H，d，J＝10.5Hz)，6.77-6.85(2H，m)，7.19-7.39(14H，m)，7.60(2H，d，J＝6.3Hz)，8.05(1H，s)。
第二步骤
在化合物167B(968mg，1.47mmol)的MeCN(10ml)溶液中添加Boc2O(3ml)和DMAP(180mg，1.47mmol)，使其加热回流5小时。在反应液中添加2N氢氧化钠水溶液，终止反应，使用2N盐酸进行中和后，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用饱和食盐水洗涤后，将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(6∶4，v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目的级分浓缩，得到为固体的349mg(收率45％)167C。
1HNMR(CDCl3)δ：2.54(1H，t＝9.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝9.3Hz，16.5Hz)，3.31(1H，dd，J＝6.9Hz，9.6Hz)，3.45(1H，dd，J＝3.3Hz，12.6Hz)，3.51-3.78(4H，m)，4.04-4.13(1H，m)，4.42-4.52(1H，m)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，2.79(1H，d，J＝10.2Hz)，5.29(1H，d，J＝10.2Hz)，5.43(1H，d，J＝10.2Hz)，6.76-7.39(11H，m)，7.60(2H，d，J＝6.6Hz)，8.05(1H，s)，10.42(1H，t，J＝5.7Hz)。
第三步骤
使上述化合物167C(150mg，0.280mmol)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。将溶剂馏出，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调成酸性，将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层进行水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙基醚洗涤，得到71mg(收率57％)的化合物167。
1HNMR(CDCl3)δ：2.65(1H，dd，J＝8.4Hz，9.6Hz)，2.97(1H，dd，J＝9Hz，13.5Hz)，3.43(1J，dd，J＝7.2Hz，9.6Hz)，3.55(1H，dd，J＝3.0Hz，13.2Hz)，3.61-3.80(4H，m)，4.15(1H，dd，J＝4.2Hz，9.9Hz)，4.51-4.60(1H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.28-7.38(8H，m)，8.02(1H，s)，12.04(1H，s)。
参考例168
【化219】
Figure BDA00003243908102591
在化合物168A(WO2006/116764，400mg，0.840mmol)的DMF(3mL)溶液中添加碳酸铯(821mg，2.52mmol)，接着添加二苯基溴代甲烷(311mg，1.26mmol)，在100℃搅拌5小时。在反应液中添加2N盐酸水溶液、水、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，进行过滤、浓缩。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。将目的级分浓缩时，得到为黄色油状物的100mg化合物168B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79-1.84(2H，m)，2.67-2.77(1H，m)，2.84-3.05(2H，m)，4.03(1H，dd，J＝13.0，4.2Hz)，4.28(1H，dd，J＝13.6，6.5Hz)，4.49(1H，dd，J＝6.4，3.8Hz)，4.57(2H，d，J＝5.7Hz)，4.78(1H，dd，J＝13.4，5.7Hz)，4.93(1H，s)，5.27(2H，s)，7.00(2H，t，J＝8.8Hz)，7.15-7.37(14H，m)，7.57-7.63(2H，m)，7.76(1H，s)，10.44(1H，t，J＝5.9Hz)。
MS：m/z＝643.20[M+H]+。
第二步骤
将化合物168B(100mg，0.156mmol)溶解在乙腈(3mL)中，添加Boc2O(4.0mL，17.3mmol)，接着添加DMAP(84mg，0.69mmol)，在80℃搅拌6小时。将反应液放冷，添加2N氢氧化钠水溶液(8mL)，
接着添加乙醇(3mL)，在60℃搅拌2小时。在反应液中添加2N盐酸水溶液、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将溶剂馏出，将所得的残渣进行硅胶层析而纯化。用乙酸乙酯-甲醇洗脱，将目的级分浓缩时，得到84mg的化合物168C。
MS：m/z＝536.25[M+H]+。
第三步骤
在化合物168C(80mg，0.15mmol)的DMI(2mL)溶液中添加氯化锂(19mg，0.45mmol)，在90℃搅拌2小时。在反应混合物中添加水、2N盐酸水溶液，将析出的固体过滤收集，使用LCMS分离制备装置将所得的固体纯化。将洗脱溶剂馏出，在残渣中添加异丙基醚，将析出的固体过滤收集。通过用异丙基醚洗涤、干燥，得到12mg化合物168。
MS：m/z＝446.05[M+H]+。
参考例169
【化220】
Figure BDA00003243908102611
第一步骤
在化合物95A(WO2006/116764，500mg，2.03mmol)的乙醇(5mL)溶液中添加2，2-二甲氧基乙胺(0.49ml，4.47mmol)，在80℃搅拌3小时。将反应液放冷后，在室温下添加乙酸(0.27ml，4.69mmol)，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解在DMF(5mL)中，在氮气氛下添加DBU(0.66mL，4.4mmol)，接着添加碘甲烷(1.02mL，16.2mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行过滤、浓缩，将所得的残渣进行硅胶层析而纯化。用氯仿-甲醇(9∶1)洗脱，将目的级分浓缩时，得到为茶色油状物的258mg的化合物169A。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.37(6H，s)，3.80(3H，s)，3.87(2H，d，J＝4.8Hz)，4.46(1H，t，J＝4.8Hz)，5.30(2H，s)，6.75(1H，d，J＝6.0Hz)，7.30-7.41(6H，m)。
第二步骤
在化合物169A(1.00g，2.88mmol)中添加甲酸(31mL)，接着添加水(5mL)，在70℃搅拌6.5小时。在反应混合物中添加水、乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，添加硫酸钠，进行过滤、浓缩，将所得的残渣进行硅胶层析而纯化。用乙酸乙酯-甲醇洗脱，将目的级分浓缩时，得到为无色透明油状物的、醛水合物和甲基缩醛的混合物。将所得的油状物溶解在二氯甲烷(5mL)中，添加1，3-二氨基丙烷二盐酸盐(354mg，2.41mmol)，接着添加乙酸(0.069ml，1.2mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液用二氯甲烷稀释，将不溶物过滤后，在减压下浓缩，得到化合物169B的粗纯化物。
MS：m/z＝326.20[M+H]+。
第三步骤
在化合物169B(391mg，1.20mmol)的乙腈(4mL)溶液中添加碳酸钾(498mg，3.61mmol)、接着添加二苯基溴代甲烷(890mg，3.61mmol)。将反应液在90℃搅拌2小时后，在反应液中添加水、乙酸乙酯、盐水，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取1次。使合并的萃取液用硫酸镁干燥后，进行过滤、浓缩。将所得的残渣进行硅胶柱层析而纯化。用乙酸乙酯-甲醇洗脱，将目的级分浓缩时，得到为橙色固体的106mg化合物169C。
MS：m/z＝492.15[M+H]+。
第四步骤
在化合物169C(105mg，0.214mmol)的DMI(2mL)溶液中添加氯化锂(27.2mg，0.641mmol)，在90℃搅拌3小时。进一步添加氯化锂(27.2mg，0.641mmol)，在90℃搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用LCMS分离制备装置纯化。将洗脱溶剂馏出，在残渣中添加乙醚，将析出的固体过滤收集。用乙醚洗涤、干燥，由此得到27mg的化合物169。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.63(1H，dd，J＝13.4，2.8Hz)，1.84(1H，brs)，2.55-2.64(1H，m)，2.90-3.10(2H，m)，4.30(1H，dd，J＝14.5，4.0Hz)，4.52(4H，dd，J＝14.5，3.8Hz)，4.63-4.75(4H，m)，5.16(1H，s)，6.16(1H，d，J＝7.2Hz)，6.78(1H，d，J＝7.2Hz)，7.16-7.32(10H，m)。
MS：m/z＝402.10[M+H]+。
参考例170
【化221】
Figure BDA00003243908102621
第一步骤
将化合物49F(87mg，0.19mmol)溶解在乙醇(1ml)和THF(1ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(0.47ml，0.95mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中添加2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5→90∶10，v/v)纯化，得到60mg的化合物170A。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(1H，dd，J＝13.8，11.8Hz)，3.27(1H，dd，J＝14.2，3.4Hz)，3.73-3.80(1H，m)，3.92(1H，m)，4.16(1H，m)，4.45(2H，m)，5.34(1H，d，J＝3.5Hz)，5.47(1H，d，J＝10.4Hz)，5.52(1H，d，J＝10.7Hz)，6.73(2H，d，J＝6.9Hz)，7.18-7.42(7H，m)，7.60(2H，d，J＝6.9Hz)，14.63(1H，s)。
第二步骤
在化合物170A(57mg，0.13mmol)中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的19mg化合物170。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(1H，t，J＝12.1Hz)，3.10-3.22(1H，m)，3.76(2H，m)，4.12(1H，q，J＝8.0Hz)，4.44(1H，m)，5.35(1H，m)，5.49(1H，d，J＝3.4Hz)，7.05(5H，m)，7.77(1H，s)，12.05(1H，brs)。
参考例171
【化222】
Figure BDA00003243908102641
第一步骤
在甲苯(25ml)中加入化合物49B(950mg，3.35mmol)、3-氨基丙-1-醇(277mg，3.69mmol)和硫酸钠(1.91g，13.4mmol)，在室温下搅拌1小时。在室温下加入Boc2O(0.856ml，3.69mmol)，直接搅拌18小时。进一步地在室温下加入Boc2O(0.400ml，1.72mmol)，直接搅拌60小时。将反应液过滤，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到1.02g为无色胶状物质的171A。
第二步骤
在乙醇(20ml)中加入化合物171A(1.01g，2.29mmol)和钯-活性炭(10％，wet，200mg)，在氢氛围下，于室温下搅拌1.5小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，得到755mg无色油状物质171B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(5H，s)，1.49(4H，s)，1.56-1.92(2H，m)，2.49(0.4H，dd，J＝13.6，9.8Hz)，2.62(0.6H，dd，J＝13.6，8.5Hz)，2.81(0.4H，dd，J＝13.5，3.6Hz)，3.16(1.6H，m)，3.60-4.14(4H，m)，5.13(0.6H，d，J＝8.8Hz)，5.19(0.4H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.37(5H，m)。
第三步骤
在甲苯(8ml)中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(660mg，1.99mmol)和171B(609mg，1.99mmol)，在100℃搅拌1.5小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1，v/v)纯化，得到1.02g为淡黄色胶状物质的化合物171C。
第四步骤
在化合物171C(991mg，1.60mmol)中加入4N HCl(乙酸乙酯溶液，12ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂减压馏去。接着加入甲苯(12ml)和3-氨基丙-1-醇(0.244ml，3.19mmol)，在80℃搅拌10分钟。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，99∶1→95∶5→90∶10，v/v)纯化，得到作为黄色胶状物质的化合物171D341mg和作为无色固体的化合物171E338mg。
171D：1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(1H，d，J＝13.7Hz)，1.97(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝13.8，9.8Hz)，2.99-3.10(2H，m)，3.90(1H，td，J＝12.1，2.5Hz)，4.12(2H，m)，4.25(2H，m)，4.83(2H，m)，5.33(1H，d，J＝10.1Hz)，5.51(1H，d，J＝10.1Hz)，6.88(2H，m)，7.23-7.40(7H，m)，7.68(2H，m)
171E：1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.82-1.99(2H，m)，2.73(1H，dd，J＝14.0，11.3Hz)，3.13(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝14.0，3.4Hz)，3.63(1H，m)，3.90-4.26(4H，m)，4.43(1H，d，J＝13.6Hz)，5.27(1H，t，J＝3.5Hz)，5.31(2H，s)，6.78(2H，dd，J＝6.3，3.2Hz)，7.01(1H，d，J＝7.0Hz)，7.18(3H，t，J＝3.1Hz)，7.28-7.39(3H，m)，7.67(2H，m)。
第五步骤
将化合物171D(329mg，0.673mmol)溶解在乙醇(2ml)和THF(4ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(1.69ml，3.38mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。通过将溶剂在减压下浓缩，得到为无色固体的215mg化合物171F。
MS：m/z＝461[M+H]+。
第六步骤
在化合物171F(50mg，0.11mmol)中添加三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-甲醇-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的24mg化合物171。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63(1H，d，J＝12.6Hz)，1.83(1H，m)，2.96-3.29(3H，m)，4.05(2H，m)，4.55(1H，dd，J＝13.2，4.4Hz)，5.08(1H，dd，J＝9.2，5.4Hz)，5.30(1H，s)，7.19(5H，m)，8.09(1H，s)，12.84(1H，brs)。
MS：m/z＝371[M+H]+。
参考例172
【化223】
Figure BDA00003243908102661
根据参考例171，使用化合物171E，利用同样的方法合成化合物172。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.91(2H，m)，2.94(1H，dd，J＝14.0，10.8Hz)，3.11-3.21(3H，m)，3.71(1H，m)，4.19(1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，5.08-5.14(1H，m)，5.47(1H，d，J＝4.0Hz)，6.92-7.22(5H，m)，7.71(1H，s)，12.80(1H，brs)，15.06(1H，brs)。
MS：m/z＝371[M+H]+。
参考例173
【化224】
Figure BDA00003243908102662
第一步骤
将化合物171F(159mg，0.345mmol)添加到二苯基醚(2.5ml)中，在微波照射下、245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，将析出的固体过滤收集。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，95∶5→90∶10，v/v)纯化，得到化合物173A。
第二步骤
在第一步骤中所得的化合物173A中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的10mg化合物173。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.86(2H，m)，2.84-3.26(3H，m)，3.92-4.09(2H，m)，4.55(2H，m)，5.15(1H，s)，5.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(6H，m)，12.11(1H，brs)
MS：m/z＝327[M+H]+。
参考例174
【化225】
Figure BDA00003243908102671
根据参考例173，利用同样的方法合成化合物174。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.86(2H，m)，2.87(1H，t，J＝12.3Hz)，3.18(2H，m)，3.68(1H，t，J＝10.4Hz)，4.16(1H，d，J＝10.1Hz)，4.29(1H，d，J＝12.4Hz)，4.71(1H，d，J＝9.2Hz)，5.37(1H，d，J＝3.5Hz)，5.75(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(6H，m)，12.51(1H，brs)。
MS：m/z＝327[M+H]+。
参考例175
【化226】
Figure BDA00003243908102681
第一步骤
在戴斯-马丁氧化剂(0.3M，二氯甲烷溶液，25.0ml，7.50mmol)中于0℃滴加化合物2B(1.98g，5.48mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。在室温下搅拌3小时后，倒入1N氢氧化钠水溶液中，用乙醚萃取。将有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂在减压下馏去后，利用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，2∶1，v/v)纯化，得到为白色固体的化合物175A1.73g。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(1H，d，J＝7.3Hz)，5.09(2H，s)，5.14(2H，m)，7.22-7.35(15H，m)，9.62(1H，s)。
第二步骤
将化合物175A(1.30g，4.59mmol)、3-氨基丙-1-醇(379mg，5.05mmol)和硫酸钠(3.26g，22.4mmol)添加到甲苯(40ml)中，在室温下搅拌1小时。将Boc2O(1.17ml，5.05mmol)在室温下添加，直接搅拌18小时。添加Boc2O(1.17ml，5.05mmol)和硫酸钠(3.26g，22.4mmol)，搅拌60小时。将反应液过滤，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到为无色固体的175B635mg。
第三步骤
将化合物175B(632mg，1.22mmol)和钯-活性炭(10％，wet，100mg)添加到乙醇(10ml)和THF(5ml)中，在氢氛围下于室温搅拌3小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂在减压下浓缩，得到无色油状物175C502mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.77(2H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.43-3.51(1H，m)，4.04(4H，m)，4.92(1H，d，J＝4.7Hz)，7.28(10H，m)。
第四步骤
将3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(390mg，1.22mmol)和175C(468mg，1.22mmol)添加到甲苯(5ml)中，在100℃搅拌2小时。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到为淡黄色胶状物质的391mg化合物175D。
第五步骤
在化合物175D(388mg，0.568mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液，4ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂在减压下馏去。接着添加甲苯(4ml)和3-氨基丙-1-醇(0.0870ml，1.14mmol)，在80℃搅拌5小时。将溶剂在减压下馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，98∶2，v/v)纯化，得到黄色胶状物质的化合物175E57mg和茶色胶状物质的化合物175F44mg。
175E：1H-NMR(CDCl3)δ：1.91-2.00(2H，m)，2.87(1H，m)，3.78(3H，s)，3.87-4.15(3H，m)，4.61(1H，d，J＝12.1Hz)，4.78(2H，m)，5.33(1H，d，J＝10.2Hz)，5.63(1H，d，J＝10.2Hz)，6.95(2H，m)，7.13-7.53(12H，m)，7.76(2H，m)
175F：1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.97(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.50(1H，m)，3.85(3H，s)，3.90(1H，m)，4.34-4.40(1H，m)，4.74(1H，d，J＝8.6Hz)，4.84-4.89(1H，m)，5.09(1H，d，J＝3.3Hz)，5.15(1H，d，J＝9.9Hz)，5.26(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08-7.50(13H，m)，7.65-7.77(3H，m)。
第六步骤
将化合物175E(57mg，0.10mmol)溶解在THF(0.5ml)和乙醇(0.5ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(0.25ml，0.50mmol)，直接搅拌1小时。添加1N盐酸后，用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，98∶2，v/v)纯化，得到化合物175G。
第七步骤
在第六步骤中得到的化合物175G中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加氯仿-甲醇-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的11mg化合物175。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50(1H，d，J＝13.1Hz)，1.79(1H，m)，3.17(1H，m)，3.86(1H，t，J＝11.0Hz)，4.03(1H，dd，J＝10.8，4.1Hz)，4.46(1H，d，J＝12.0Hz)，4.53(1H，dd，J＝12.7，4.2Hz)，4.84(1H，s)，5.85(1H，d，J＝11.7Hz)，7.22(7H，m)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.65(2H，d，J＝7.3Hz)，8.14(1H，s)，12.75(1H，s)，15.33(1H，brs)。
MS：m/z＝447[M+H]+。
参考例176
【化227】
按照参考例175，使用化合物175F，利用同样的方法合成化合物176。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75(2H，m)，3.17(2H，m)，3.43(1H，m)，3.60(1H，d，J＝10.7Hz)，4.31(1H，d，J＝12.7Hz)，4.73(1H，d，J＝9.8Hz)，5.52(1H，d，J＝3.4Hz)，5.87(1H，dd，J＝9.9，3.4Hz)，7.10(7H，m)，7.29(2H，t，J＝7.5Hz)，7.58(2H，d，J＝7.3Hz)，8.37(1H，s)，12.65(1H，brs)。
MS：m/z＝447[M+H]+。
参考例177
【化228】
Figure BDA00003243908102711
第一步骤
将按照文献(Journal ofthe Chemical Society，Perkin Transactions1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，1975，p.1712)的方法合成的吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(275mg，1.60mmol)和化合物95B(409mg，1.45mmol)溶解在吡啶(5ml)中，在室温下添加HATU(607mg，1.60mmol)，直接搅拌18小时。将反应液倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5，v/v)纯化，得到为黄色固体的529mg化合物177A。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H，s)，1.88-2.10(2H，m)，3.04(1H，s)，3.31(1H，s)，3.86(2H，m)，4.96(1H，d，J＝9.3Hz)，5.45(1H，d，J＝11.0Hz)，6.56(1H，d，J＝6.7Hz)，7.29-7.43(6H，m)。
第二步骤
在化合物177A(525mg，1.31mmol)中添加4N HCl(二噁烷溶液，6ml)。在室温下搅拌1.5小时后，将溶剂在减压下馏去，得到无色固体的化合物177B413mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95-2.05(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz)，3.41-3.54(2H，m)，5.11(2H，s)，7.38(5H，m)，7.46(1H，d，J＝6.6Hz)，8.36(1H，d，J＝6.7Hz)。
第三步骤
将化合物177B(100mg，0.298mmol)添加到乙醇(2ml)中，添加2，2-二苯基乙醛(58mg，0.30mmol)、三乙胺(0.083ml，0.596mmol)和乙酸(0.051ml，0.89mmol)，在80℃搅拌3小时。将反应液倒入水中，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇，97∶3→95∶5→93∶7→90∶10，v/v)纯化，得到为黄色胶状物质的106mg化合物177C。
MS：m/z＝478[M+H]+。
第四步骤
在第三步骤中得到的化合物177C中添加三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去后，添加二氯甲烷-乙醚，将析出的固体过滤收集，得到为无色固体的7mg化合物177。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95(2H，m)，2.76(1H，m)，2.96-3.17(2H，m)，4.04(1H，m)，4.68(1H，d，J＝10.4Hz)，5.66(1H，d，J＝7.3Hz)，6.56(1H，d，J＝10.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(6H，m)，7.34(2H，t，J＝7.3Hz)，7.55(2H，d，J＝7.5Hz)。
MS：m/z＝388[M+H]+。
参考例178
【化229】
Figure BDA00003243908102721
根据参考例177，利用同样的方法合成化合物178。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55(4H，m)，2.35-7.49(1H，m)，2.39(1H，t，J＝12.6Hz)，2.77(1H，t，J＝10.0Hz)，3.09(1H，d，J＝11.4Hz)，4.34(1H，d，J＝12.8Hz)，4.55(1H，d，J＝10.8Hz)，5.71(1H，d，J＝7.0Hz)，6.17(1H，d，J＝10.8Hz)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13-7.40(8H，m)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)。
MS：m/z＝402[M+H]+。
参考例179
【化230】
Figure BDA00003243908102731
根据参考例177，利用同样的方法合成化合物179。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(6H，m)，2.68(2H，m)，3.21(1H，m)，4.04(1H，m)，4.40(1H，d，J＝10.8Hz)，5.77(1H，t，J＝5.2Hz)，6.26(1H，d，J＝10.8Hz)，6.78(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27(8H，m)，7.53(2H，d，J＝7.2Hz)。
MS：m/z＝416[M+H]+。
参考例180
【化231】
Figure BDA00003243908102732
根据参考例177，利用同样的方法合成化合物180。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.78-3.74(7H，m)，4.17(1H，m)，4.49(1H，d，J＝10.8Hz)，5.79(1H，d，J＝7.2Hz)，6.32(1H，d，J＝10.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.2Hz)，7.28(8H，m)，7.55(2H，d，J＝7.6Hz)。
MS：m/z＝418[M+H]+。
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的卤化物，按照参考例12的方法合成参考例181～187。
参考例181
【化232】
Figure BDA00003243908102741
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例182
【化233】
Figure BDA00003243908102742
MS：m/z＝459[M+H]+。
参考例183
【化234】
Figure BDA00003243908102743
MS：m/z＝529[M+H]+。
参考例184
【化235】
Figure BDA00003243908102751
MS：m/z＝477[M+H]+。
参考例185
【化236】
Figure BDA00003243908102752
MS：m/z＝473[M+H]+。
参考例186
【化237】
Figure BDA00003243908102753
MS：m/z＝447[M+H]+。
参考例187
【化238】
Figure BDA00003243908102761
MS：m/z＝461[M+H]+
参考例188
【化239】
根据参考例12和参考例129，利用同样的方法合成化合物188。
MS：m/z＝449[M+H]+。
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的卤化物，按照参考例95的方法合成参考例189～229。
参考例189
【化240】
Figure BDA00003243908102763
MS：m/z＝399[M+H]+
参考例190
【化241】
Figure BDA00003243908102771
MS：m/z＝488[M+H]+
参考例191
【化242】
Figure BDA00003243908102772
MS：m/z＝470[M+H]+
参考例192
【化243】
Figure BDA00003243908102773
MS：m/z＝422[M+H]+。
参考例193
【化244】
Figure BDA00003243908102774
MS：m/z＝422[M+H]+
参考例194
【化245】
Figure BDA00003243908102781
MS：m/z＝486[M+H]+
参考例195
【化246】
Figure BDA00003243908102782
MS：m/z＝365[M+H]+
参考例196
【化247】
MS：m/z＝418[M+H]+
参考例197
【化248】
Figure BDA00003243908102784
MS：m/z＝339[M+H]+
参考例198
【化249】
Figure BDA00003243908102791
MS：m/z＝344[M+H]+
参考例199
【化250】
Figure BDA00003243908102792
MS：m/z＝383[M+H]+
参考例200
【化251】
MS：m/z＝339[M+H]+
参考例201
【化252】
MS：m/z＝440[M+H]+
参考例202
【化253】
Figure BDA00003243908102801
MS：m/z＝365[M+H]+
参考例203
【化254】
Figure BDA00003243908102802
MS：m/z＝396[M+H]+
参考例204
【化255】
MS：m/z＝370[M+H]+
参考例205
【化256】
Figure BDA00003243908102811
MS：m/z＝390[M+H]+
参考例206
【化257】
Figure BDA00003243908102812
MS：m/z＝420[M+H]+
参考例207
【化258】
Figure BDA00003243908102813
MS：m/z＝350[M+H]+
参考例208
【化259】
MS：m/z＝428[M+H]+
参考例209
【化260】
MS：m/z＝386[M+H]+
参考例210
【化261】
Figure BDA00003243908102823
MS：m/z＝378[M+H]+
参考例211
【化262】
Figure BDA00003243908102831
MS：m/z＝366[M+H]+
参考例212
【化263】
Figure BDA00003243908102832
MS：m/z＝362[M+H]+
参考例213
【化264】
Figure BDA00003243908102833
MS：m/z＝358[M+H]+
参考例214
【化265】
Figure BDA00003243908102841
MS：m/z＝350[M+H]+
参考例215
【化266】
Figure BDA00003243908102842
MS：m/z＝350[M+H]+
参考例216
【化267】
Figure BDA00003243908102843
MS：m/z＝411[M+H]+
参考例217
【化268】
Figure BDA00003243908102851
MS：m/z＝445[M+H]+
参考例218
【化269】
Figure BDA00003243908102852
MS：m/z＝366[M+H]+
参考例219
【化270】
MS：m/z＝354[M+H]+
参考例220
【化271】
Figure BDA00003243908102854
MS：m/z＝368[M+H]+
参考例221
【化272】
Figure BDA00003243908102861
MS：m/z＝314[M+H]+
参考例222
【化273】
Figure BDA00003243908102862
MS：m/z＝330[M+H]+
参考例223
【化274】
Figure BDA00003243908102863
MS：m/z＝346[M+H]+
参考例224
【化275】
Figure BDA00003243908102871
MS：m/z＝418[M+H]+。
参考例225
【化276】
Figure BDA00003243908102872
MS：m/z＝445[M+H]+。
参考例226
【化277】
Figure BDA00003243908102873
MS：m/z＝473[M+H]+。
参考例227
【化278】
Figure BDA00003243908102881
MS：m/z＝444[M+H]+。
参考例228
【化279】
Figure BDA00003243908102882
MS：m/z＝434[M+H]+。
参考例229
【化280】
Figure BDA00003243908102883
MS：m/z＝443[M+H]+。
参考例230
【化281】
Figure BDA00003243908102891
根据参考例128，利用同样的方法合成化合物230。
MS：m/z＝461[M+H]+。
参考例231
【化282】
根据参考例129，利用同样的方法合成化合物231。
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例232
【化283】
Figure BDA00003243908102893
根据参考例129，利用同样的方法合成化合物232。
MS：m/z＝434[M+H]+。
参考例233
【化284】
Figure BDA00003243908102901
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物233。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例234
【化285】
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物234。
MS：m/z＝447[M+H]+。
参考例235
【化286】
Figure BDA00003243908102903
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物235。
MS：m/z＝473[M+H]+。
参考例236
【化287】
Figure BDA00003243908102911
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物236。
MS：m/z＝447[M+H]+。
参考例237
【化288】
Figure BDA00003243908102912
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物237。
MS：m/z＝487[M+H]+。
参考例238
【化289】
Figure BDA00003243908102913
根据参考例130，利用同样的方法合成化合物238。
MS：m/z＝509[M+H]+。
参考例239
【化290】
MS：m/z＝376[M+H]+
根据参考例157，利用同样的方法合成化合物239。
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的醇，按照参考例107的方法，合成参考例240～245。
参考例240
【化291】
Figure BDA00003243908102922
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.9Hz)，1.04-1.14(4H，m)，4.49(1H，d，J＝13.2Hz)，4.83(1H，d，J＝13.2Hz)，4.91-4.99(1H.m)，5.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.50(1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.30(4H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.46-7.54(1H，m)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)。
参考例241
【化292】
Figure BDA00003243908102923
MS：m/z＝478[M+H]+
参考例242
【化293】
Figure BDA00003243908102931
MS：m/z＝478[M+H]+
参考例243
【化294】
Figure BDA00003243908102932
MS：m/z＝478[M+H]+
参考例244
【化295】
Figure BDA00003243908102933
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，4.59(1H，d，J＝12.6Hz)，4.77(1H，d，J＝12.6Hz)，4.81-4.91(1H，m)，5.82(1H，d，J＝7.5Hz)，5.82(1H，s)，6.71(1H，brs)，6.78(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，brs)，7.16(1H，brs)，7.25(1H，brs)，7.41(1H，brs)。
参考例245
【化296】
Figure BDA00003243908102941
MS：m/z＝490[M+H]+。
参考例246
【化297】
Figure BDA00003243908102942
第一步骤
在化合物246A(5.30g，18.76mmol)和碳酸钾(5.19g，27.53mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加苄基溴(3.21g，18.76mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加乙酸乙酯(80ml)，将不溶物滤去后，添加1N盐酸。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层水洗1次，进一步用小苏打水、饱和食盐水各洗涤1次。将所得的溶液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去时，得到为油状物的6.98g化合物246B。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.36(2H，s)，7.35-7.47(6H，m)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)。
第二步骤
在化合物246B(3g，8.05mmol)和1-氯-3-乙炔基苯(1.32g，9.66mmol)和三乙胺(4.07g，40.25mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，在氮气氛下添加氯化铜(76.6mg，0.403mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(282.5mg，0.403mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用己烷洗脱，接着用己烷-乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的3.10g化合物246C。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.39(2H，s)，7.21-7.46(9H，m)，7.62(1H，d，J＝2.1Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)。
第三步骤
在化合物246C(3.10g，8.05mmol)的甲醇(30ml)溶液中添加10％钯-碳(620mg，20wt％)，在室温下、1大气压的氢氛围下搅拌。将反应液进行硅藻土过滤，将溶剂馏去，在所得的粗产物中添加乙酸乙酯-二异丙基醚，将析出的残渣过滤，得到为固体的618mg化合物246D。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90(2H，dd，J＝7.8Hz，10.8Hz)，3.29(2H，dd，J＝7.5Hz，10.5Hz)，7.06-7.09(1H，m)，7.18-7.25(4H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)。
第四步骤
在化合物246D(2.20g，7.45mmol)中添加多磷酸(20g)，在200℃搅拌1小时。放冷至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用饱和小苏打水洗涤1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用己烷洗脱，接着用己烷-乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的1.05g化合物246E。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(4H，s)，7.24(2H，d，J＝2.1Hz)，7.32(2H，dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)。
第五步骤
将硼氢化钠(409mg，10.82mmol)的甲醇(10ml)悬浮液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边添加化合物246E(1.0g，3.61mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加水。将析出的固体过滤收集时，得到968mg的化合物246F。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(1H，d，J＝3.0Hz)，3.05-3.16(2H，m)，3.27-3.38(2H，m)，5.95(1H，d，J＝3.0Hz)，7.14-7.17(4H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)。
第六步骤
根据参考例107，利用同样的方法合成化合物246。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，2.79(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.4Hz)，2.99-3.11(1H，m)，3.50(1H，ddd，J＝4.8Hz，4.8Hz)，17.7Hz)，4.21-4.33(1H，m)，4.23(1H，d，J＝12.9Hz)，4.62-4.74(2H，m)，5.04(1H，s)，5.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝8.1Hz)，6.65-6.72(2H，m)，6.89-6.92(1H，m)，7.11-7.30(4H，m)。
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的相当于246A-F的中间体，按照参考例246的方法合成化合物247～284。
参考例247
【化298】
Figure BDA00003243908102961
MS：m/z＝457[M+H]+。
参考例248
【化299】
MS：m/z＝485[M+H]+。
参考例249
【化300】
MS：m/z＝471[M+H]+。
参考例250
【化301】
Figure BDA00003243908102972
MS：m/z＝457[M+H]+。
参考例251
【化302】
Figure BDA00003243908102973
MS：m/z＝521[M+H]+。
参考例252
【化303】
Figure BDA00003243908102981
MS：m/z＝485[M+H]+。
参考例253
【化304】
Figure BDA00003243908102982
MS：m/z＝471[M+H]+。
参考例254
【化305】
Figure BDA00003243908102983
MS：m/z＝487[M+H]+。
参考例255
【化306】
MS：m/z＝469[M+H]+。
参考例256
【化307】
Figure BDA00003243908102992
MS：m/z＝470[M+H]+。
参考例257
【化308】
Figure BDA00003243908102993
MS：m/z＝434[M+H]+。
参考例258
【化309】
Figure BDA00003243908102994
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.88(3H，m)，3.43(2H，m)，3.69(1H，dt，J＝16.9，5.1Hz)，4.01(1H，d，J＝13.4Hz)，4.07-4.17(2H，m)，4.97(1H，d，J＝13.4Hz)，5.24(1H，s)，5.50(1H，d，J＝7.6Hz)，6.73(1H，d，J＝7.2Hz)，6.85-6.94(2H，m)，7.14-7.41(6H，m)，11.73(1H，s)。
MS：m/z＝432[M+H]+。
参考例259
【化310】
Figure BDA00003243908103001
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.80(1H，td，J＝9.6，4.5Hz)，2.86-2.99(1H，m)，3.00-3.18(1H，m)，3.67(1H，dt，J＝17.1，5.0Hz)，4.03-4.19(2H，m)，4.32-4.52(1H，m)，5.05(1H，d，J＝13.3Hz)，5.26(1H，s)，5.53(1H，d，J＝7.6Hz)，6.17(1H，tt，J＝55.0，3.5Hz)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87-6.94(2H，m)，7.12-7.27(3H，m)，7.30-7.43(3H，m)。
MS：m/z＝438[M+H]+。
参考例260
【化311】
Figure BDA00003243908103002
MS：m/z＝460[M+H]+。
参考例261
【化312】
Figure BDA00003243908103011
MS：m/z＝474[M+H]+。
参考例262
【化313】
Figure BDA00003243908103012
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.80(1H，dt，J＝14.2，5.1Hz)，2.86-2.99(1H，m)，3.00-3.18(1H，m)，3.68(1H，dt，J＝16.9，5.3Hz)，4.05(1H，d，J＝13.3Hz)，4.07-4.32(2H，m)，4.37-4.52(1H，m)，4.53-4.67(1H，m)，5.02(1H，d，J＝13.0Hz)，5.26(1H，s)，5.50(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85-6.94(2H，m)，7.12-7.27(3H，m)，7.30-7.43(3H，m)。
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例263
【化314】
Figure BDA00003243908103013
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.76-3.00(2H，m)，3.46-3.73(2H，m)，4.06-4.22(2H，m)，4.77-4.91(1H，m)，5.15(1H，d，J＝12.9Hz)，5.24(1H，s)，5.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，d，J＝7.1Hz)，6.88-6.95(1H，m)，6.96(1H，d，J＝7.7Hz)，7.09-7.41(7H，m)。
MS：m/z＝456[M+H]+
参考例264
【化315】
Figure BDA00003243908103021
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74-2.99(2H，m)，3.62-3.73(1H，m)，4.01-4.20(3H，m)，5.12(1H，d，J＝13.2Hz)，5.15(1H，d，J＝15.7Hz)，5.34(1H，s)，5.52(1H，d，J＝7.7Hz)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89-6.96(2H，m)，7.10-7.23(5H，m)，7.27-7.35(3H，m)，7.43(1H，d，J＝7.7Hz)，7.79(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.45-8.50(1H，m)。
MS：m/z＝465[M+H]+。
参考例265
【化316】
Figure BDA00003243908103022
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32(9H，s)，2.76-2.86(1H，m)，2.87-3.01(1H，m)，3.59-3.70(1H，m)，4.12-4.25(1H，m)，4.29(1H，d，J＝13.5Hz)，4.90(1H，d，J＝13.2Hz)，5.20(1H，s)，5.49(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.81(1H，d，J＝7.4Hz)，6.91(1H，t，J＝6.6Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.22-7.30(1H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.46(1H，d，J＝7.4Hz)。
MS：m/z＝430[M+H]+。
参考例266
【化317】
Figure BDA00003243908103031
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80(1H，dt，J＝14.4，5.1Hz)，2.85-2.99(2H，m)，3.68(1H，dt，J＝16.8，5.0Hz)，3.74-3.87(1H，m)，4.02(1H，d，J＝13.3Hz)，4.06-4.19(1H，m)，4.98(1H，d，J＝13.1Hz)，5.22(1H，s)，5.48(1H，d，J＝7.6Hz)，6.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.83-6.94(2H，m)，7.12-7.40(6H，m)。
MS：m/z＝402[M+H]+。
参考例267
【化318】
Figure BDA00003243908103032
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-1.86(2H，m)，2.71-2.82(1H，m)，2.83-2.93(1H，m)，2.98-3.11(1H，m)，3.25(3H，s)，3.39(2H，t，J＝5.4Hz)，3.62-3.74(1H，m)，4.02-4.14(2H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13.2Hz)，5.03(1H，s)，5.76(1H，d，J＝7.7Hz)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，6.64(1H，d，J＝7.4Hz)，6.89-6.97(1H，m)，7.12-7.39(6H，m)。
MS：m/z＝446[M+H]+。
参考例268
【化319】
Figure BDA00003243908103033
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，2.65-2.77(1H，m)，2.83-2.94(1H，m)，2.97-3.10(1H，m)，3.40(2H，q，J＝7.0Hz)，3.45-3.52(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65-3.76(1H，m)，4.00-4.15(2H，m)，4.36-4.45(1H，m)，4.90(1H，d，J＝13.5Hz)，5.02(1H，s)，5.79(1H，d，J＝7.7Hz)，6.59(1H，d，J＝7.7Hz)，6.63(1H，d，J＝7.4Hz)，6.90-6.97(1H，m)，7.13-7.39(6H，m)。
MS：m/z＝446[M+H]+。
参考例269
【化320】
Figure BDA00003243908103041
MS：m/z＝480[M+H]+。
参考例270
【化321】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(3H，s)，2.85(2H，m)，3.68(1H，m)，4.16(1H，m)，4.29(1H，d，J＝13.3Hz)，4.45(1H，d，J＝17.1Hz)，5.12(1H，d，J＝13.1Hz)，5.26(1H，d，J＝17.4Hz)，5.36(1H，s)，5.55(1H，d，J＝7.6Hz)，6.74(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89-7.38(8H，m)。
MS：m/z＝470[M+H]+。
参考例271
【化322】
Figure BDA00003243908103051
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.87(2H，m)，3.61-3.69(1H，m)，4.15(1H，m)，4.18(1H，d，J＝13.2Hz)，4.51(1H，d，J＝15.9Hz)，5.08(1H，d，J＝13.1Hz)，5.21(1H，s)，5.22(1H，d，J＝15.6Hz)，5.52(1H，d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.89-7.32(8H，m)，7.76(2H，s)。
MS：m/z＝471[M+H]+。
参考例272
【化323】
Figure BDA00003243908103052
MS：m/z＝476[M+H]+
参考例273
【化324】
Figure BDA00003243908103061
1H-NMR(CDCl3)δ：2.84-2.93(1H，m)，2.98(3H，s)，2.98-3.09(1H，m)，3.66-3.75(1H.m)，3.99-4.15(1H，m)，4.06(1H，d，J＝12.9Hz)，4.80(1H，d，J＝13.2Hz)，5.03(1H，s)，5.74(1H，d，J＝7.5Hz)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.63(1H，d，J＝6.6Hz)，6.90-6.96(1H，m)，7.14-7.37(6H，m)。
参考例274
【化325】
Figure BDA00003243908103062
MS：m/z＝470[M+H]+。
参考例275
【化326】
Figure BDA00003243908103071
MS：m/z＝470[M+H]+
参考例276
【化327】
Figure BDA00003243908103072
MS：m/z＝460[M+H]+
参考例277
【化328】
Figure BDA00003243908103073
MS：m/z＝486[M+H]+。
参考例278
【化329】
Figure BDA00003243908103081
MS：m/z＝446[M+H]+
参考例279
【化330】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.21(6H，m)，2.84(1H，ddd，J＝4.8Hz，4.8Hz，14.4Hz)，2.97-3.08(1H，m)，3.54(1H，ddd，J＝4.8Hz，6.6Hz，17.1Hz)，4.09-4.26(1H，m)，4.24(1H，d，J＝13.2Hz)，4.64-4.74(m，1H)，4.70(1H，d，J＝13.2Hz)，4.94(1H，s)，5.81(1H，d，J＝7.8Hz)，6.42(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89-7.12(4H，m)，7.19-7.36(1H，m)。
参考例280
【化331】
Figure BDA00003243908103091
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，2.84(1H，ddd，J＝4.8Hz，5.1Hz，14.4Hz)，2.96-3.07(1H，m)，3.55(1H，ddd，J＝4.8Hz，5.1Hz，17.4Hz)，4.11-4.23(1H，m)，4.21(1H，d，J＝12.9Hz)，4.65-4.74(1H，m)，4.70(1H，d，J＝12.9Hz)，4.95(1H，s)，5.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，d，J＝2.1Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.1Hz，8.4Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.1Hz，8.1Hz)。
参考例281
【化332】
Figure BDA00003243908103092
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，2.90-3.32(1H，m)，3.36(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，9.6Hz)，3.42-3.51(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.28(1H，d，J＝12.9Hz)，4.64-4.75(1H，m)，1.89(1H，d，J＝12.9Hz)，5.15(1H，s)，5.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.46-6.49(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88-7.00(2H，m)，7.03-7.06(1H，m)，7.11-7.22(2H，m)。
参考例282
【化333】
Figure BDA00003243908103101
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.19(6H，m)，2.80-3.10(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，4.16-4.41(2H，m)，4.61-4.47(2H，m)，5.06-5.10(1H，m)，5.71(0.45H，d，J＝7.5Hz)，5.74(0.55H，d，J＝7.8Hz)，6.60-6.72(2H，m)，6.86-6.94(1H，m)，7.10-7.46(6H，m)。
参考例283
【化334】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.21(6H，m)，2.75-2，86(1H，m)，2.99-3.14(1H，m)，4.23-4.37(2H，m)，4，59-4.74(2H，m)，5.04(1H，s)，5.67-5.80(1H，m)，6.58-6.67(2H，m)，6.88-7.08(1H，m)，7.11-7.38(5H，m)。
参考例284
【化335】
Figure BDA00003243908103111
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，2.80(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，9.9Hz)，3.07(1H，t，J＝3.9Hz，13.2Hz，13.2Hz)，3.50(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，18.0Hz)，4.24(1H，6.9Hz)，4.34(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，4.63-4.74(2H，m)，5.06(1H，s)，5.81(1H，d，J＝7.8Hz)，6.57-6.64(2H，m)，6.65(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(1H，d，J＝9.3Hz)，6.90(1H，ddd，J＝2.7Hz，8.4Hz，8.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，7.19-7.26(2H，m)。
参考例285
【化336】
Figure BDA00003243908103121
第一步骤
将化合物285A(5.00g，29.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(150ml)中，添加碳酸钾(14.2mmol)和碘代乙烷(7.11ml，88.0mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加己烷，用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去，由此得到无色油状物285B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.60(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.17(1H，td，J＝7.9，0.6Hz)，7.49(1H，ddd，J＝8.0，1.4，0.4Hz)，7.68(1H，ddd，J＝7.8，1.4，0.3Hz)。
第二步骤
将第一步骤中所得的285B(5.63g，28.3mmol)溶解在四氯化碳(150ml)中，添加N-溴琥珀酰亚胺(5.55g，31.2mmol)，在100℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去，得到8.08g的橙色油状物质285C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.6Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.31(1H，t，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)。
第三步骤
将第二步骤中所得的285C(2.17g，7.8mmol)溶解在丙酮(25ml)中，添加4-氟苯硫酚(1.00g，7.80mmol)和碳酸钾(1.62g，11.7mmol)，在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱，由此纯化，得到2.20g的无色油状物285D。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，d，J＝7.5Hz)，4.65(2H，s)，6.91(2H，t，J＝8.8Hz)，7.19-7.31(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)。
第四步骤
将第三步骤中所得的285D(2.20g，6.77mmol)溶解在乙醇(20ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(16.9ml，33.8mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中添加水，用稀盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去。在所得的化合物中添加正己烷，将析出的残渣过滤，得到1.81g的白色固体285E。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.74(2H，s)，6.95(2H，t，J＝8.8Hz)，7.34(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)。
第五步骤
在第四步骤中所得的285E(1.81g，6.10mmol)中添加多磷酸(10.0g)，在120℃搅拌5小时。冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂减压浓缩，在由此得到的化合物中加入正己烷-乙酸乙酯，将析出的残渣过滤，得到1.18g白色固体285F。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.28(2H，s)，7.18(1H，ddd，J＝9.3，6.6，2.3Hz)，7.33(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.91(1H，dd，J＝10.1，2.9Hz)。
第六步骤
在化合物285F(1.17g，4.20mmol)中添加甲醇(15ml)，在0℃添加硼氢化钠(191mg，5.04mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂馏去。在所得的化合物中添加正己烷-二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到945mg的白色固体285G。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.58(1H，d，J＝3.2Hz)，4.46(1H，d，J＝14.3Hz)，4.58(1H，d，J＝14.6Hz)，6.33(1H，d，J＝3.7Hz)，6.82(1H，td，J＝8.3，2.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.5，5.4Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33(2H，m)，7.44(1H，d，J＝6.9Hz)。
第七步骤
利用与参考例107同样的方法合成化合物285。
MS：m/z＝486[M+H]+
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的相当于285A～285G的中间体，按照参考例285的方法合成化合物286～359。
参考例286
【化337】
Figure BDA00003243908103141
MS：m/z＝595[M+H]+。
参考例287
【化338】
Figure BDA00003243908103142
MS：m/z＝475[M+H]+。
参考例288
【化339】
Figure BDA00003243908103151
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.57(1H，brs)，1.84-1.99(2H，m)，2.68(3H，d，J＝4.6Hz)，3.08-3.17(2H，m)，3.39(3H，brs)，3.89(1H，d，J＝13.4Hz)，4.16(1H，d，J＝13.3Hz)，4.54(1H，brs)，5.10(1H，d，J＝12.7Hz)，5.50(1H，s)，5.63(1H，d，J＝13.4Hz)，5.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.82-7.94(9H，m)。
MS：m/z＝489[M+H]+。
参考例289
【化340】
Figure BDA00003243908103152
MS：m/z＝503[M+H]+。
参考例290
【化341】
Figure BDA00003243908103153
MS：m/z＝505[M+H]+。
参考例291
【化342】
Figure BDA00003243908103161
MS：m/z＝517[M+H]+。
参考例292
【化343】
Figure BDA00003243908103162
MS：m/z＝503[M+H]+。
参考例293
【化344】
Figure BDA00003243908103163
MS：m/z＝489[M+H]+。
参考例294
【化345】
MS：m/z＝456[M+H]+。
参考例295
【化346】
Figure BDA00003243908103172
MS：m/z＝488[M+H]+。
参考例296
【化347】
Figure BDA00003243908103173
MS：m/z＝498[M+H]+
参考例297
【化348】
Figure BDA00003243908103181
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.21(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13.4Hz)，4.08-4.18(3H，m)，4.28(1H，d，J＝13.4Hz)，5.10(1H，d，J＝13.7Hz)，5.45(1H，s)，5.57-5.64(2H，m)，6.82-7.50(10H，m)。
MS：m/z＝504[M+H]+。
参考例298
【化349】
Figure BDA00003243908103182
根据参考例107，利用同样的方法合成化合物298。
MS：m/z＝452[M+H]+。
参考例299
【化350】
Figure BDA00003243908103191
MS：m/z＝450[M+H]+。
参考例300
【化351】
Figure BDA00003243908103192
MS：m/z＝464[M+H]+。
参考例301
【化352】
Figure BDA00003243908103193
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(3H，d，J＝6.9Hz)，1.06(3H，d，J＝6.9Hz)，3.88(1H，d，J＝13.4Hz)，4.32(1H，d，J＝13.3Hz)，4.67(1H，m)，4.97(1H，d，J＝13.4Hz)，5.43(1H，s)，5.59(2H，m)，6.84-7.45(9H，m)，11.90(1H，brs)。
MS：m/z＝434[M+H]+。
参考例302
【化353】
Figure BDA00003243908103201
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.11(1H，m)，0.54-0.92(3H，m)，2.71(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13.7Hz)，4.06(1H，d，J＝13.1Hz)，5.06(1H，d，J＝13.1Hz)，5.35(1H，s)，5.57(2H，m)，7.15(9H，m)，11.66(1H，brs)。
MS：m/z＝432[M+H]+。
参考例303
【化354】
Figure BDA00003243908103202
1HNMR(CDCl3)δ：1.14(1H，m)，1.54(2H，m)，1.67(1H，m)，3.60(1H，d，J＝13.5Hz)，4.39(1H，d，J＝12.6Hz)，5.02(1H，s)，5.07(1H，d，J＝12.6Hz)，5.60(1H，d.J＝13.5Hz)，5.77(1H，d，J＝7.7Hz)，6.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.07-7.13(3H，m)，7.25-7.44(4H，m)。
MS：m/z＝457.10[M+H]+。
参考例304
【化355】
Figure BDA00003243908103211
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.33-3.42(1H，m)，3.84(1H，d，J＝13.1Hz)，3.90-4.10(1H，m)，4.24(1H，d，J＝13.4Hz)，4.35-4.66(2H，m)，5.13(1H，d，J＝13.4Hz)，5.43(1H，s)，5.54-5.64(2H，m)，6.80-6.95(2H，m)，7.04-7.50(8H，m)。
MS：m/z＝438[M+H]+。
参考例305
【化356】
Figure BDA00003243908103212
MS：m/z＝487[M+H]+。
参考例306
【化357】
Figure BDA00003243908103221
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.69-3.82(1H，m)，3.89(1H，d，J＝13.6Hz)，4.40(1H，d，J＝12.9Hz)，4.60-4.77(1H，m)，5.27(1H，d，J＝13.3Hz)，5.43(1H，s)，5.60(1H，d，J＝13.6Hz)，5.70(1H，d，J＝7.7Hz)，6.84-6.95(1H，m)，7.08-7.55(9H，m)。
MS：m/z＝474[M+H]+。
参考例307
【化358】
Figure BDA00003243908103222
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81(1H，d，J＝13.5Hz)，4.29(1H，d，J＝13.5Hz)，4.33(1H，d，J＝16.2Hz)，4.96(1H，d，J＝16.2Hz)，5.23(1H，d，J＝13.5Hz)，5.49(1H，s)，5.59(1H，d，J＝13.2Hz)，5.64(1H，d，J＝7.7Hz)，6.82-6.97(2H，m)，7.05-7.41(10H，m)，7.80(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.47(1H，d，J＝4.9Hz)。
MS：m/z＝483[M+H]+。
参考例308
【化359】
Figure BDA00003243908103231
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(9H，s)，3.86(1H，d，J＝13.6Hz)，4.42(1H，d，J＝13.3Hz)，4.99(1H，d，J＝13.4Hz)，5.32(1H，s)，5.53(1H，d，J＝13.3Hz)，5.60(1H，d，J＝7.6Hz)，6.81-7.63(10H，m)。
MS：m/z＝448[M+H]+。
参考例309
【化360】
Figure BDA00003243908103232
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，3.12-3.26(1H，m)，3.43-3.58(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13.6Hz)，4.21(1H，d，J＝13.4Hz)，5.07(1H，d，J＝13.4Hz)，5.40(1H，s)，5.57(1H，d，J＝13.1Hz)，5.59(1H，d，J＝7.3Hz)，6.80-6.88(1H，m)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03-7.55(8H，m)。
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例310
【化361】
Figure BDA00003243908103241
MS：m/z＝498[M+H]+。
参考例311
【化362】
Figure BDA00003243908103242
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.85(2H，m)，2.96-3.07(1H，m)，3.27(3H，s)，3.42(2H，t，J＝5.6Hz)，3.56(1H，d，J＝13.5Hz)，3.93-4.04(1H，m)，4.25(1H，d，J＝13.2Hz)，4.95(1H，d，J＝12.9Hz)，5.13(1H，s)，5.65(1H，d，J＝13.2Hz)，5.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.69(1H，d，J＝7.7Hz)，6.78-6.86(1H，m)，7.03-7.15(3H，m)，7.17-7.47(5H，m)。
MS：m/z＝464[M+H]+。
参考例312
【化363】
Figure BDA00003243908103251
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，t，J＝6.9Hz)，2.79-2.91(1H，m)，3.41(2H，q，J＝7.1Hz)，3.46-3.69(3H，m)，4.30(1H，d，J＝13.5Hz)，5.01(1H，d，J＝13.5Hz)，5.12(1H，s)，5.65(1H，d，J＝13.5Hz)，5.83(1H，d，J＝7.7Hz)，6.68(1H，d，J＝7.7Hz)，6.77-6.86(1H，m)，7.03-7.12(3H，m)，7.16-7.46(5H，m)。
MS：m/z＝464[M+H]+。
参考例313
【化364】
Figure BDA00003243908103252
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.47(1H，m)，1.49-1.67(1H，m)，1.73-2.02(4H，m)，2.09-2.23(2H，m)，3.60(1H，d，J＝13.5Hz)，4.39(1H，d，J＝12.9Hz)，4.45-4.64(1H，m)，4.93(1H，d，J＝12.6Hz)，5.10(1H，s)，5.65(1H，d，J＝13.5Hz)，5.87(1H，d，J＝7.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.76-6.85(1H，m)，7.08(2H，d，J＝3.8Hz)，7.16(2H，d，J＝7.7Hz)，7.23-7.31(1H，m)，7.34-7.48(2H，m)。
MS：m/z＝510[M+H]+。
参考例314
【化365】
MS：m/z＝476[M+H]+。
参考例315
【化366】
Figure BDA00003243908103262
MS：m/z＝488[M+H]+。
参考例316
【化367】
Figure BDA00003243908103263
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.83(1H，d，J＝13.4Hz)，4.34(1H，d，J＝13.1Hz)，4.67(1H，d，J＝15.9Hz)，5.05(1H，d，J＝15.9Hz)，5.20(1H，d，J＝13.4Hz)，5.33(1H，s)，5.60(1H，d，J＝13.8Hz)，5.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(3H，m)，7.05-7.19(4H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.74(1H，d，3.3Hz)，7.77(1H，d，3.3Hz)。
参考例317
【化368】
Figure BDA00003243908103271
MS：m/z＝464[M+H]+
参考例318
【化369】
Figure BDA00003243908103272
MS：m/z＝494[M+H]+
参考例319
【化370】
Figure BDA00003243908103281
1H-NMR(CDCl3)δ：3.18-3.35(1H，m)，3.60(1H，d，J＝13.7Hz)，4.37(1H，d，J＝13.2Hz)，4.75-4.95(1H，m)，5.07-5.15(2H，m)，5.60(1H，d，J＝13.7Hz)，5.85(1H，d，J＝7.7Hz)，6.68(1H，d，J＝7.7Hz)，6.79-6.88(1H，m)，7.09-7.14(3H，m)，7.16(1H，d，J＝7.7Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.42-7.50(1H，m)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例320
【化371】
Figure BDA00003243908103282
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(9H，s)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，3.61(1H，d，J＝13.2Hz)，4.43(1H，d，J＝13.2Hz)，4.84-4.92(2H，m)，5.11(1H，s)，5.70(1H，d，J＝13.2Hz)，5.83(1H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，d，J＝7.4Hz)，6.79-6.85(1H，m)，7.03-7.09(2H，m)，7.16-7.24(3H，m)，7.29-7.44(2H，m)。
MS：m/z＝476[M+H]+。
参考例321
【化372】
Figure BDA00003243908103291
1H-NMR(CDCl3)δ：2.87(0.75H，s)，3.01(2.25H，s)，3.55(1.5H，d，J＝10.2Hz)，3.62(0.5H，13.5Hz)，4.17(0.5H，d，J＝13.2Hz)，4.22(1.5Hz，J＝12.9Hz)，4.97(1H，d，J＝12.9Hz)，5.02(0.25H，s)，5.11(0.75H，s)，5.63(0.75H，d，J＝13.5Hz)，5.77-5.83(1.25H，m)，6.64-6.68(1H，m)，6.76-6.85(1H，m)，7.01(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.13(2H，m)，7.17-7.45(3H，m)。
参考例322
【化373】
Figure BDA00003243908103292
1H-NMR(CDCl3)δ：3.63(1H，d，J＝13.4Hz)，4.51-4.59(2H，m)，4.68-4.98(4H，m)，5.13(1H，d，J＝12.9Hz)，5.28(1H，s)，5.71(1H，d，J＝13.3Hz)，5.85(1H，d，J＝7.7Hz)，6.77(1H，d，J＝7.4Hz)，6.82-6.89(1H，m)，7.12(2H，d，J＝3.5Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(2H，d，J＝4.4Hz)，7.39(1H，d，J＝7.1Hz)，7.42-7.50(1H，m)。
MS：m/z＝470[M+H]+。
参考例323
【化374】
Figure BDA00003243908103301
MS：m/z＝450[M+H]+
参考例324
【化375】
Figure BDA00003243908103302
MS：m/z＝482[M+H]+
参考例325
【化376】
Figure BDA00003243908103303
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.93(3H，s)，3.13(1H，m)，3.86(1H，d，J＝13.6Hz)，4.06(3H，m)，4.26(1H，d，J＝13.3Hz)，5.14(1H，d，J＝13.6Hz)，5.44(1H，s)，5.60(2H，m)，6.82-7.49(10H，m)。
MS：m/z＝478[M+H]+。
参考例326
【化377】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，3.70(1H，d，J＝13.5Hz)，4.37(1H，d，J＝12.9Hz)，4.75-4.85(2H，m)，5.18(1H，s)，5.76(1H，d，J＝13.2Hz)，5.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，dd，J＝1.2Hz，7.8Hz)，6.77(1H，t，J＝7.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18-7.30(3H，m)，7.35-7.46(2H，m)。
参考例327
【化378】
Figure BDA00003243908103312
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，3.60(H，d，J＝13.5Hz)，4.36(1H，d，J＝12.9Hz)，4.75-4.83(2H，m)，5.10(1H，s)，5.67(1H，d，J＝13.2Hz)，5.86(1H，d，J＝7.5Hz)，6.65(1H，d，J＝8，1Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.08-7.18(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.39-7.45(1H，m)。
参考例328
【化379】
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(0.4H，d，J＝7.2Hz)，1.07(2.6H，d，J＝6.6Hz)，1.15(2.6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(0.4H，d，J＝0.6Hz)，3.62(0.9H，d，J＝13.2Hz)，3.73(0.1H，d，J＝13.8Hz)，4.36(1H，d，J＝12.9Hz)，4.77-4.88(1H，m)，4.83(1H，d，J＝12.9Hz)，5.07(1H，s)，5.62(1H，d，J＝13.2Hz)，5.77(0.1H，d，J＝7.5Hz)，5.85(0.9H，d，J＝7.8Hz)，6.69-6.83(1H，m)，6.98-7.07(2H，m)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.40-7.45(1H，m)。
参考例329
【化380】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，3.63(1H，d，J＝13.2Hz)，4.37(1H，d，J＝12.9Hz)，4.77-4.8(1H，m)，4.82(1H，d，J＝12.6Hz)，5.06(1H，s)，5.60(1H，d，J＝12.9Hz)，5.85(1H，d，J＝7.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，6.80-6.86(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝4.2Hz，9.0Hz)，7.16-7.30(3H，m)，7.35(1H，d，J＝6.3Hz)，7.40-7.45(1H，m)。
参考例330
【化381】
Figure BDA00003243908103331
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，3.07-3.22(1H，m)，3.44-3.59(1H，m)，4.00(1H，d，J＝13.4Hz)，4.21(1H，d，J＝13.4Hz)，5.06(1H，d，J＝13.3Hz)，5.47-5.76(3H，m)，6.84-6.92(1H，m)，6.92-6.99(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.52(6H，m)。
MS：m/z＝454[M+H]+。
参考例331
【化382】
Figure BDA00003243908103332
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(0.79H，s)，3.00(2.2H，s)，3.59(0.75H，d，J＝13.2Hz)，3.62(0.25H，d，J＝13.8Hz)，4.15(0.25H，d，J＝13.2Hz)，4.21(0.75H，d，J＝12.9Hz)，4.95-5.01(2H，m)，5.07(1H，s)，5.56(1H，d，J＝13.5Hz)，5.75-5.79(1H，m)，5.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(0.36H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝1.8Hz)，6.83(0.39H，d，J＝7.2Hz)，7.01-7.46(7.25H，m)。
参考例332
【化383】
MS：m/z＝484[M+H]+
参考例333
【化384】
Figure BDA00003243908103342
MS：m/z＝484[M+H]+。
参考例334
【化385】
Figure BDA00003243908103343
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01-3.10(1H，m)，3.16(3H，s)，3.40(2H，m)，3.89(2H，d，J＝13.4Hz)，4.19(1H，d，J＝13.4Hz)，5.06(1H，d，J＝13.6Hz)，5.49(1H，s)，5.58(1H，d，J＝13.4Hz)，5.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89-7.48(8H，m)，11.36(1H，s)。
参考例335
【化386】
Figure BDA00003243908103351
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00-3.09(1H，m)，3.15(3H，s)，3.39(2H，m)，3.94(1H，m)，4.00(1H，d，J＝13.2Hz)，4.20(1H，d，J＝13.4Hz)，5.06(1H，d，J＝13.4Hz)，5.54(1H，s)，5.65(2H，m)，6.86-7.50(8H，m)，11.54(1H，brs)。
参考例336
【化387】
Figure BDA00003243908103352
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01-3.09(1H，m)，3.15(3H，s)，3.40(2H，m)，3.87-3.94(1H，m)，3.98(1H，d，J＝13.6Hz)，4.20(1H，d，J＝13.6Hz)，5.06(1H，d，J＝13.4Hz)，5.54(1H，s)，5.62(1H，d，J＝13.6Hz)，5.67(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78-7.50(8H，m)。
MS：m/z＝468[M+H]+
参考例337
【化388】
Figure BDA00003243908103361
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.07(1H，m)，3.16(3H，s)，3.41(2H，s)，3.89(1H，d，J＝13.7Hz)，3.91(1H，m)，4.19(1H，d，J＝13.6Hz)，5.06(1H，d，J＝13.6Hz)，5.48(1H，s)，5.61(1H，d，J＝13.3Hz)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70-7.48(9H，m)。
MS：m/z＝468[M+H]+
参考例338
【化389】
MS：m/z＝468[M+H]+
参考例339
【化390】
Figure BDA00003243908103371
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.14(3H，s)，3.18(s，3H)，3.50(4H，m)，4.00(1H，d，J＝13.1Hz)，4.49(1H，d，J＝13.3Hz)，4.77(1H，m)，4.95(1H，d，J＝13.3Hz)，5.56(1H，s)，5.68(2H，m)，7.14(8H，m)。
MS：m/z＝512[M+H]+
参考例340
【化391】
Figure BDA00003243908103372
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.12(3H，s)，3.20(3H，s)，3.51(4H，m)，3.96(1H，d，J＝13.3Hz)，4.53(1H，d，J＝13.4Hz)，4.75(1H，m)，4.97(1H，d，J＝13.1Hz)，5.50(1H，d，J＝13.3Hz)，5.54(1H，s)，5.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87-7.54(8H，m)。
MS：m/z＝530[M+H]+
参考例341
【化392】
MS：m/z＝466[M+H]+
参考例342
【化393】
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例343
【化394】
Figure BDA00003243908103383
MS：m/z＝522[M+H]+
参考例344
【化395】
Figure BDA00003243908103391
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例345
【化396】
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例346
【化397】
Figure BDA00003243908103393
MS：m/z＝470[M+H]+
参考例347
【化398】
Figure BDA00003243908103401
1H-NMR(CDCl3)δ：2.88(0.60H，s)，2.99(2.40H，s)，3.67(0.80H，d，J＝13.8Hz)，3.73(0.20H，d，J＝14.1Hz)，4.16(0.20H，d，J＝11.1Hz)，4.20(0.80H，d，J＝12.9Hz)，4.97(0.80H，d，J＝12.9Hz)，4.99(0.20H，d，J＝15Hz)，5.10(0.20H，s)，5.18(0.80H，s)，5.69(0.80H，d，J＝13.5Hz)，5.79(0.20H，d，J＝7.8Hz)，5.85(0.80H，d，J＝7.5Hz)，5.88(0.20H，J＝13.5Hz)，6.62-6.66(1H，m)，6.75-6.85(1H，m)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03-7.16(0.5H，m)，7.19(1H，d，J＝6.9Hz)，7.24-7.39(2.5H，m)，7.43-7.48(1H，m)。
参考例348
【化399】
Figure BDA00003243908103402
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91(0.75H，s)，2.99(2.25H，s)，3.57(0.75H，d，J＝13.8Hz)，3.63(0.25H，d，13.8Hz)，4.17(0.25H，d，J＝12.9Hz)，4.10(0.75H，d，J＝12.9Hz)，4.99(0.75H，d，J＝12.9Hz)，5.00(0.25H，s)，5.01(0.25H，d，J＝12.3Hz)，5.10(0.75H，s)，5.61(0.75H，d，J＝13.5Hz)，5.78(0.25H，J＝7.5Hz)，5.80(0.25H，J＝15Hz)，5.89(0.75H，d，J＝7.5Hz)，6.60(0.75H，d，J＝8.4Hz)，6.64(0.25H，d，J＝7.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.1Hz，8.1Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-7.21(2H，m)，7.26-7.36(2H，m)，7.41-7.47(1H，m)。
参考例349
【化400】
Figure BDA00003243908103411
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94(0.66H，s)，3.00(2.34H，s)，3.60(0.78H，d，J＝13.5Hz)，3.65(0.22H，d，J＝3.8Hz)，4.22(1H，d，J＝12.9Hz)，4.94-5.00(1H，m)，5.06(1H，s)，5.54(0.78H，d，J＝13.2Hz)，5.71(0.22H，d，J＝13.8Hz)，5.78(0.22H，d，J＝7.5Hz)，5.88(0.78H，d，J＝7.8Hz)，6.49(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，6.66(0.22H，d，J＝7.8Hz)，6.82-6.88(1H，m)，6.97-7.13(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.41-7.46(1H，m)。
参考例350
【化401】
Figure BDA00003243908103412
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，3.63(1H，d，J＝13.2Hz)，4.37(1H，d，J＝12.6Hz)，4.78-4.87(1H，m)，5.10(1H，s)，5.67(1H，d，J＝13.2Hz)，5.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.65(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96-6.99(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.17(1H，d，J＝13.5Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)。
参考例351
【化402】
Figure BDA00003243908103421
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，3.68(1H，d，J＝13.2Hz)，4.37(1H，d，J＝12.9Hz)，4.76-4.84(2H，m)，5.18(1H，s)，5.72(1H，d，J＝13.5Hz)，5.81(1H，dd，J＝0.9Hz，7.5Hz)，6.56(1H，d，J＝7.2Hz)，6.76-6.83(1H，m)，6.90(1H，t，J＝9.0Hz)，7.07-7.11(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.35-7.45(2H，m)。
参考例352
【化403】
Figure BDA00003243908103422
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝7.1Hz)，3.59(1H，d，J＝13.2Hz)，4.36(1H，d，J＝9.9Hz)，4.75-4.85(2H，m)，5.11(1H，s)，5.70(1H，d，J＝13.2Hz)，5.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48-6.55(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝5.4Hz，8.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.4Hz，9.3Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝0.9Hz)，7.5Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.39-7.45(1H，m)。
参考例353
【化404】
Figure BDA00003243908103431
1H-NMR(CDCl3)δ：2.92(0.66H，s)，3.01(2.34H，s)，3.59(0.78H，d，J＝13.5Hz)，3.67(0.22H，d，J＝13.8Hz)，4.18(0.22H，d，J＝13.2Hz)，4.21(0.78H，d，J＝12.9Hz)，5.03(1H，J＝12.9Hz)，5.05(0.22H，s)，5.10(0.78H，s)，5.62(0.78H，d，J＝13.5Hz)，5.76-5.82(0.44H，m)，5.87(0.78H，d，J＝7.8Hz)，6.62(0.78H，brs)，6.68(0.22H，d，J＝8.1Hz)，6.85(0.22H，d，J＝7.8Hz)，6.98-7.04(1.56H，m)，7.11-7.39(3H，m)，7.44-7.49(1H，m)。
参考例354
【化405】
1H-NMR(CDCl3)δ：2.89(0.48H，s)，3.00(2.52H，s)，3.64(0.84H，d，J＝13.5Hz)，3.71(0.16H，d，J＝13.8Hz)，4.21(1H，d，J＝12.9Hz)，4.94(0.84H，d，J＝12.9Hz)，4.98(0.16H，d，J＝12.9Hz)，5.10(0.16H，s)，5.19(0.84H，s)，5.65(0.84H，d，J＝7.5Hz)，5.77-5.85(1.32H，m)，6.52(0.84H，d，J＝7.8Hz)，6.64(0.16H，d，J＝7.8Hz)，6.77-6.84(1H，m)，6.89-6.95(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.07-7.25(1H，m)，7.29-7.38(2H，m)，7.42-7.47(1H，m)。
参考例355
【化406】
Figure BDA00003243908103441
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91(0.48H，s)，3.00(2.52H，s)，3.56(d，J＝13.8Hz)，3.62(0.16H，d，J＝13.8Hz)，4.18(0.16H，d，J＝12.9Hz)，4.20(0.84H，d，J＝12.9Hz)，4.96(0.84H，d，J＝12.9Hz)，4.98(0.16H，d，J＝13.8Hz)，5.03(0.16H，s)，5.12(0.84H，s)，5.64(0.84H，d，J＝13.5Hz)，5.78-5.87(0.32H，m)，5.89(0.84H，d，J＝7.8Hz)，6.50-6.56(0.84H，m)，6.63-6.69(1.16H，m)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，9.3Hz)，6.94-6.97(0.16H，m)，7.02(0.84H，d，J＝7.5Hz)，7.13-7.23(1H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.42-7.47(1H，m)。
参考例356
【化407】
Figure BDA00003243908103442
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，2.24(3H，s)，3.68(1H，d，J＝13.2Hz)，4.38(1H，d，J＝13.2Hz)，4.76-4.85(1H，m)，4.80(1H，d，J＝12.6Hz)，5.14(1H，s)，5.72(1H，d，J＝12.9Hz)，5.76(1H，d，J＝7.8Hz)，6.59(1H，d，J＝7.5Hz)，6.72(1H，t，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝6.9Hz)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.27(2H，m)，7.33-7.42(2H，m)。
参考例357
【化408】
Figure BDA00003243908103451
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，3.58(1H，d，J＝13.2Hz)，4.37(1H，d，J＝12.9Hz)，4.76-4.87(1H，m)，4.85(1H，d，J＝12.6Hz)，5.06(1H，s)，5.65(1H，d，J＝13.2Hz)，5.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.54(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝1.5Hz，8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.19(1H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.33-7.43(2H，m)。
参考例358
【化409】
Figure BDA00003243908103452
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，3.77(1H，d，J＝12.6Hz)，4.47(1H，d，J＝12.9Hz)，4.78-4.86(1H，m)，4.88(1H，12.9Hz)，5.49(1H，d，J＝12.9Hz)，5.83(1H，d，J＝11.1Hz)，5.85(1H，d，J＝9.0Hz)，6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(1H，J＝7.8Hz)，7.16-7.40(5H，m)。
参考例359
【化410】
Figure BDA00003243908103461
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.94(3H，s)，3.07(1H，m)，3.98-4.12(4H，m)，4.25(2H，d，J＝13.4Hz)，5.13(2H，d，J＝13.3Hz)，5.56(1H，s)，5.66(1H，d，J＝13.5Hz)，5.68(1H，t，J＝7.8Hz)，6.87-7.51(8H，m)。
参考例360
【化411】
Figure BDA00003243908103462
将化合物325(46.0mg，0.0960mmol)溶解在甲醇(0.5ml)和四氢呋喃(0.5ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.241ml，0.482mmol)，搅拌30分钟。在反应液中加入稀盐酸而调成酸性，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，将反应液减压浓缩。在所得的化合物360中加入正己烷-乙醚，将析出的残渣过滤，得到33mg白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.85-2.94(1H，m)，3.52(2H，m)，3.89(1H，d，J＝13.4Hz)，3.98(1H，td，J＝9.1，4.5Hz)，4.24(1H，d，J＝13.6Hz)，4.84(1H，brs)，5.16(1H，d，J＝13.6Hz)，5.48(1H，s)，5.65(2H，m)，6.86-7.55(9H，m)。
MS：m/z＝436[M+H]+
使用根据参考例107、246、285合成的酯化合物、并按照参考例320的方法来合成化合物361～382。
参考例361
【化412】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.82(3H，m)，3.49(1H，brs)，3.71(1H，dt，J＝16.7，5.0Hz)，4.03(1H，t，J＝7.8Hz)，4.08-4.15(2H，m)，4.79(1H，brs)，5.01(1H，d，J＝13.4Hz)，5.25(1H，s)，5.51(1H，d，J＝7.6Hz)，6.72-7.41(9H，m)。
参考例362
【化413】
Figure BDA00003243908103472
MS：m/z＝432[M+H]+。
参考例363
【化414】
Figure BDA00003243908103481
MS：m/z＝450[M+H]+。
参考例364
【化415】
Figure BDA00003243908103482
MS：m/z＝448[M+H]+。
参考例365
【化416】
Figure BDA00003243908103483
MS：m/z＝466[M+H]+。
参考例366
【化417】
Figure BDA00003243908103491
MS：m/z＝466[M+H]+。
参考例367
【化418】
MS：m/z＝512[M+H]+。
参考例368
【化419】
MS：m/z＝406[M+H]+。
参考例369
【化420】
Figure BDA00003243908103502
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例370
【化421】
Figure BDA00003243908103503
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，1.24(3H，s)，2.43(1H，d，J＝13.7Hz)，2.81-2.91(1H，m)，2.96-3.10(1H，m)，3.61-3.72(1H，m)，4.02-4.14(1H，m)，4.15(1H，d，J＝13.7Hz)，4.42(1H，d，J＝14.0Hz)，4.95(1H，s)，5.15(1H，d，J＝13.5Hz)，5.74(1H，d，J＝7.7Hz)，6.54-6.61(2H，m)，6.86-6.94(1H，m)，7.11-7.39(8H，m)。
MS：m/z＝446[M+H]+。
参考例371
【化422】
Figure BDA00003243908103511
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，s)，1.26(3H，s)，2.52(1H，d，J＝14.0Hz)，3.56(1H，d，J＝13.7Hz)，4.34(1H，d，J＝13.5Hz)，4.36(1H，d，J＝13.5Hz)，5.04(1H，s)，5.23(1H，d，J＝13.7Hz)，5.63(1H，d，J＝13.5Hz)，5.84(1H，d，J＝7.7Hz)，6.65(1H，d，J＝7.7Hz)，6.76-6.84(1H，m)，7.03-7.18(5H，m)，7.27-7.47(4H，m)。
MS：m/z＝464[M+H]+。
参考例372
【化423】
Figure BDA00003243908103512
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.68(10H，m)，2.47(1H，d，J＝13.7Hz)，3.55(1H，d，J＝13.5Hz)，4.34(1H，d，J＝13.6Hz)，4.35(1H，d，J＝13.6Hz)，5.03(1H，s)，5.25(1H，d，J＝13.5Hz)，5.63(1H，d，J＝13.5Hz)，5.79(1H，d，J＝7.7Hz)，6.64(1H，d，J＝7.4Hz)，6.76-6.84(1H，m)，7.03(1H，d，J＝7.7Hz)，7.06-7.10(2H，m)，7.15(1H，d，J＝7.1Hz)，7.28-7.37(2H，m)，7.37-7.46(1H，m)。
MS：m/z＝504[M+H]+。
参考例373
【化424】
MS：m/z＝450[M+H]+。
参考例374
【化425】
Figure BDA00003243908103522
MS：m/z＝492[M+H]+。
参考例375
【化426】
Figure BDA00003243908103531
MS：m/z＝445[M+H]+。
参考例376
【化427】
Figure BDA00003243908103532
MS：m/z＝512[M+H]+。
参考例377
【化428】
Figure BDA00003243908103541
MS：m/z＝492[M+H]+。
参考例378
【化429】
Figure BDA00003243908103542
MS：m/z＝478[M+H]+
参考例379
【化430】
Figure BDA00003243908103543
MS：m/z＝478[M+H]+
参考例380
【化431】
Figure BDA00003243908103551
MS：m/z＝492[M+H]+
参考例381
【化432】
Figure BDA00003243908103552
MS：m/z＝492[M+H]+
参考例382
【化433】
Figure BDA00003243908103561
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.76-2.85(1H，m)，3.58(2H，m)，3.92(1H，m)，3.98(1H，d，J＝13.5Hz)，4.18(1H，d，J＝13.6Hz)，4.80(1H，brs)，5.10(1H，t，J＝8.8Hz)，5.50-5.68(3H，m)，6.87-7.52(8H，m)。
参考例383
【化434】
Figure BDA00003243908103562
第一步骤
将化合物383A(1.00g4.42mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，在0℃添加mCPBA(2.67g，15.5mmol)，在室温下搅拌4小时。在反应液中添加亚硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的化合物中添加正己烷-二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到1.06g的白色固体383B。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.81(2H，s)，7.29-8.12(6H，m)。
第二步骤
在化合物383B(1.05g，4.07mmol)中添加甲醇(11ml)，在0℃添加硼氢化钠(185mg，4.88mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的化合物中添加正己烷-二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到1.01g的白色固体383C。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.84(1H，d，J＝3.7Hz)，4.76(1H，d，J＝14.6Hz)，5.25(1H，d，J＝14.6Hz)，6.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.28-7.96(8H，m)。
第三步骤
根据参考例107，利用同样的方法合成化合物383。
MS：m/z＝466[M+H]+。
使用市售或文献已知的相当于383A-C的中间体，按照参考例383的方法合成化合物384～389。
参考例384
【化435】
Figure BDA00003243908103571
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.25(6H，m)，2.87-3.26(3H，m)，3.42-3.67(1H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.28-4.35(1H，m)，4.56-4.83(3H，m)，5.10-5.30(1H，m)，5.89-6.11(1H，m)，6.55-6.63(0.5H，m)，6.71-6.75(0.5H，m)，6.84-6.94(1H，m)，7.03-7.47(4H，m)，8.18-8.20(0.5H，m)，8.48-8.49(0.5H，m)。
参考例385
【化436】
Figure BDA00003243908103581
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59(3H，d，J＝6.6Hz)，1.07-1.14(4H，m)，1.19-1.28(1H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.73-3.12(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，4.83(1H，d，J＝12.9Hz)，4.96(1H，d，J＝12.9Hz)，5.88(1H，d，J＝7.5Hz)，5.89(1H，s)，6.89(1H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.08-7.18(2H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，7.58-7.61(1H，m)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz)。
参考例386
【化437】
Figure BDA00003243908103582
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.17(3H，d，6.9Hz)，3.34(2H，d，J＝12.3Hz)，4.39(1H，d，J＝12.9Hz)，4.56-4.65(1H，m)，4.85(1H，d，J＝12.9Hz)，4.93(1H，m)，5.77(1H，d，J＝7.5Hz)，6.77-6.81(1H，m)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00-7.05(1H，m)，7.21-7.29(2H，m)，7.32-7.42(3H，m)。
参考例387
【化438】
Figure BDA00003243908103591
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06-1.17(6H，m)，4.02-4.17(1H，m)，4.61-4.78(2H，m)，5.16(1H，d，J＝5.1Hz)，5.72(1H，t，J＝8.1Hz)，6.54(0.5H，d，J＝7.8Hz)，6.84(0.5H，d，J＝7.8Hz)，6.91-7.08(2H，m)，7.16-7.47(4H，m)，7.56-7.59(1H，m)，8.00(0.5H，J＝6.3Hz)，8.09-8.12(0.5H，m)，8.51(0.5H，s)，8.68(0.5H，s)。
参考例388
【化439】
Figure BDA00003243908103592
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝6.9Hz)，1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.91(2H，m)，3.23-3.31(1H，m)，4.17-4.33(2H，m)，4，54-4.84(2H，m)，5.18(1H，s)，5.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70(1H，d，J＝5.1Hz)，6.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，d，J＝5.1Hz)，7.19-7.25(2H，m)，7.32-7.38(2H，m)。
参考例389
【化440】
Figure BDA00003243908103601
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04-1.20(6H，m)，2.83-3.02(1H，m)，3.46-3.57(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.13-4.26(1H，m)，4.32-4.50(1H，m)，4.56-4.62(1H，m)，4.89(1H，d，J＝13.2Hz)，5.36(1H，s)，5.44-5.50(1H，m)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(1H，t，J＝7.5Hz)，6.95-6.98(1H，m)，7.09-6.54(5H，m)。
参考例390
【化441】
Figure BDA00003243908103602
第一步骤
在甲醇(200ml)中加入化合物390A(14.8g，115mmol)，在室温下添加甲醇钠(28％甲醇溶液，22.2g，115mmol)，在室温下搅拌1小时。将溶剂减压馏去，得到17.3g的白色固体。向5.61g该白色固体中加入2-苯并[c]呋喃酮(5.00g，37.3mmol)，在200℃搅拌1小时。将反应液倒入水中，用盐酸调成酸性，将产生的白色沉淀过滤收集。溶解在氯仿中，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在得到的化合物中加入正己烷-氯仿-二异丙醚，将析出的残渣过滤，得到2.44g淡茶色固体390B。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.61(2H，s)，6.92(1H，td，J＝7.6，1.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，7.21(1H，ddd，J＝8.7，7.0，1.2Hz)，7.32-7.54(2H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.4Hz)，7.92-7.99(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)。
第二步骤
将化合物390B(2.44g，9.29mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，添加三氟乙酸酐(1.44ml，10.2mmol)和三氟化硼合乙醚(0.235ml，1.86mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，馏去溶剂。通过将所得的粗产物进行硅胶柱层析，并用正己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱来纯化，得到1.76g的淡黄色固体390C。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.36(2H，s)，7.11(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43-7.66(4H，m)，7.93(1H，d，J＝6.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)。
第三步骤
在化合物390C(1.76g，7.19mmol)中添加甲醇(20ml)，在0℃添加硼氢化钠(327mg，8.63mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的化合物中添加正己烷-二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到1.44g白色固体390D。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.75(1H，d，J＝5.0Hz)，5.18(1H，d，J＝13.6Hz)，5.69(1H，d，J＝5.0Hz)，5.89(1H，d，J＝13.6Hz)，6.93(1H，t，J＝7.9Hz)，7.19-7.43(6H，m)。
第四步骤
通过与参考例107同样的方法合成化合物390。
MS：m/z＝452[M+H]+
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的相当于390A～D的中间体，按照参考例390的方法合成化合物391～412。
参考例391
【化442】
Figure BDA00003243908103621
MS：m/z＝418[M+H]+。
参考例392
【化443】
Figure BDA00003243908103622
MS：m/z＝416[M+H]+。
参考例393
【化444】
Figure BDA00003243908103623
MS：m/z＝458[M+H]+。
参考例394
【化445】
MS：m/z＝434[M+H]+。
参考例395
【化446】
Figure BDA00003243908103632
MS：m/z＝390[M+H]+。
参考例396
【化447】
Figure BDA00003243908103633
MS：m/z＝468[M+H]+
参考例397
【化448】
Figure BDA00003243908103641
MS：m/z＝452[M+H]+
参考例398
【化449】
Figure BDA00003243908103642
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.32(6H，m)，4.25(0.52H，d，J＝12.9Hz)，4.41(0.48H，d，J＝13.2Hz)，4.58-4.79(2H，m)，4.92-5.03(2H，m)，5.73(0.48H，d，J＝7.8Hz)，5.89(0.52H，d，J＝7.8Hz)，6.12(0.48H，d，J＝12Hz)，6.46-6.58(1.52H，m)，6.74-6.78(1H，m)，6.98(1H，t，J＝7.5Hz)，7.10-7.14(1H，m)，7.20-7.50(4H，m)。
参考例399
【化450】
Figure BDA00003243908103651
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.31(6H，m)，4.25(0.75H.d，J＝12.9Hz)，4.43(0.25H，d，J＝12.9Hz)，4.53-4.60(0.50H，m)，4.67-4.78(1.5H，m)，4.90-5.05(2H.m)，5.70(0.25H，d，J＝7.8Hz，5.86(0.75H，d，J＝7.5Hz)，6.18(0.25H，d，J＝13.5Hz)，6.36-6.42(0.75H，m)，6.49-6.56(2H，m)，6.69-6.80(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.19(0.25H，m)，7.21-7.50(3.75H，m)。
参考例400
【化451】
MS：m/z＝452[M+H]+
参考例401
【化452】
Figure BDA00003243908103661
MS：m/z＝452[M+H]+
参考例402
【化453】
MS：m/z＝470[M+H]+
参考例403
【化454】
Figure BDA00003243908103663
MS：m/z＝436[M+H]+
参考例404
【化455】
MS：m/z＝452[M+H]+
参考例405
【化456】
Figure BDA00003243908103672
MS：m/z＝452[M+H]+
参考例406
【化457】
Figure BDA00003243908103673
MS：m/z＝490[M+H]+
参考例407
【化458】
Figure BDA00003243908103681
MS：m/z＝436[M+H]+
参考例408
【化459】
MS：m/z＝452[M+H]+
参考例409
【化460】
Figure BDA00003243908103691
MS：m/z＝452[M+H]+
参考例410
【化461】
Figure BDA00003243908103692
MS：m/z＝490[M+H]+
参考例411
【化462】
Figure BDA00003243908103693
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例412
【化463】
Figure BDA00003243908103701
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.31(12H，m)，3.28-3.37(0.50H，m)，3.44-3.53(0.50H，m)，4.29-4.36(1H，m)，4.65-4.76(2H，m)，4.98-5.05(2H，m)，6.37(0.5H，d，J＝12.9Hz)，6.45(0.5H，d，J＝7.5Hz)，6.67(0.5H，t，J＝7.8Hz)，6.81(0.5H，7.8Hz)，6.98-7.08(2H，m)，7.14(0.5Hmd，J＝7.8Hz)，7.22-7.45(2.5H，m)。
参考例413、参考例414
【化464】
Figure BDA00003243908103702
第一步骤
将用与参考例95同样的方法得到的化合物413A(200mg，0.544mmol)和6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂
Figure BDA00003243908103711
-11-醇(124mg0.554mmol)溶解在醋酸(8ml)中，水冷却下滴加浓硫酸(2ml)。在室温下搅拌30分钟后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去，得到413B的粗产物。
第二步骤
将第一步骤中得到的413B溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入醋酸酐(0.154ml，1.63mmol)、三乙胺(0.226ml，1.63mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(cat.)，在室温下搅拌30分钟。馏去溶剂，将所得粗产物利用硅胶柱层析、并以氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱来进行纯化，分离非对映异构体。分别溶解在甲醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.198ml，0.397mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去。在所得的化合物中加入乙酸乙酯-乙醚，将分别析出的残渣过滤，分别得到化合物413(22mg)和化合物414(20mg)。
参考例413
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，d，J＝7.4Hz)，3.92(1H，d，J＝13.6Hz)，4.45(1H，d，J＝13.4Hz)，5.12(1H，d，J＝12.8Hz)，5.60(4H，m)，6.87-7.60(9H，m)。
MS：m/z＝488[M+H]+
参考例414
MS：m/z＝488[M+H]+
根据参考例413，使用同样的方法合成化合物414～475。
参考例415
【化465】
Figure BDA00003243908103712
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，d，J＝7.3Hz)，3.88(1H，d，J＝13.3Hz)，4.41(1H，d，J＝13.3Hz)，5.07(1H，d，J＝13.0Hz)，5.42-5.52(1H，m)，5.62(3H，m)，6.82-7.56(9H，m)。
MS：m/z＝488[M+H]+
参考例416
【化466】
Figure BDA00003243908103721
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，3.88(1H，d，J＝13.3Hz)，4.44(1H，d，J＝12.7Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.16(1H，m)，5.29(1H，s)，5.57(1H，d，J＝13.4Hz)，5.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.81-7.45(9H，m)。
MS：m/z＝488[M+H]+
参考例417
【化467】
Figure BDA00003243908103722
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，4.32(1H，d，J＝13.9Hz)，4.49(1H，d，J＝13.1Hz)，4.90(1H，d，J＝13.3Hz)，5.15(1H，s)，5.47-5.65(2H，m)，5.83(1H，d，J＝8.1Hz)，6.69(1H，d，J＝6.5Hz)，6.80-6.87(1H，m)，7.07-7.24(5H，m)，7.54(1H，d，J＝7.9Hz)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例418
【化468】
Figure BDA00003243908103731
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.1Hz)，3.63(1H，d，J＝13.2Hz)，4.49(1H，d，J＝12.6Hz)，5.03(1H，s)，5.28-5.45(2H，m)，5.53(1H，d，J＝13.5Hz)，5.73(1H，d，J＝7.7Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.79-6.86(1H，m)，6.90(1H，d，J＝9.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，7.10(1H，ddd，J＝8.1，2.5，1.2Hz)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例419
【化469】
Figure BDA00003243908103732
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(3H，d，J＝7.1Hz)，4.28(1H，d，J＝13.7Hz)，4.50(1H，d，J＝12.4Hz)，5.17(1H，s)，5.26-5.44(2H，m)，5.60-5.69(2H，m)，6.65(1H，d，J＝7.4Hz)，6.73-6.80(1H，m)，7.01-7.21(5H，m)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例420
【化470】
Figure BDA00003243908103741
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝7.4Hz)，3.51(1H，d，J＝13.5Hz)，4.48(1H，d，J＝12.6Hz)，5.12(1H，s)，5.28-5.44(2H，m)，5.60-5.70(2H，m)，6.65(1H，d，J＝7.4Hz)，6.73-6.80(1H，m)，7.00-7.06(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.31(1H，d，J＝1.9Hz)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例421
【化471】
Figure BDA00003243908103742
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝7.4Hz)，3.59(1H，d，J＝13.4Hz)，4.51(1H，d，J＝12.6Hz)，5.12(1H，s)，5.30-5.48(2H，m)，5.62-5.70(2H，m)，6.71(1H，d，J＝7.7Hz)，6.80-6.83(1H，m)，7.07-7.11(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例422
【化472】
Figure BDA00003243908103751
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝7.4Hz)，3.59(1H，d，J＝13.5Hz)，4.48(1H，d，J＝12.4Hz)，5.12(1H，s)，5.29-5.39(2H，m)，5.66(1H，d，J＝13.5Hz)，5.73(1H，d，J＝7.7Hz)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.04(1H，d，J＝2.2Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.31(1H，d，J＝6.3Hz)，7.36-7.44(1H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例423
【化473】
Figure BDA00003243908103752
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，d，J＝7.1Hz)，3.69(1H，d，J＝13.5Hz)，4.49(1H，d，J＝12.6Hz)，5.21(1H，s)，5.27(1H，d，J＝12.6Hz)，5.30-5.40(1H，m)，5.70(1H，d，J＝7.7Hz)，5.75(1H，d，J＝13.5Hz)，6.65(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.73(1H，t，J＝7.7Hz)，7.13(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.45(1H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例424
【化474】
Figure BDA00003243908103761
MS：m/z＝490[M+H]+。
参考例425
【化475】
MS：m/z＝490[M+H]+。
参考例426
【化476】
Figure BDA00003243908103763
MS：m/z＝490[M+H]+。
参考例427
【化477】
Figure BDA00003243908103771
1HNMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，3.64(1H，d，J＝13.5Hz)，4.48(1H，d，J＝12.8Hz)，4.88(1H，d，J＝12.8Hz)，5.08(1H，s)，5.51(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.5Hz)，5.93(1H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.18(2H，m)，7.29(1H，m)，7.37-7.45(2H，m)。
参考例428
【化478】
Figure BDA00003243908103772
1HNMR(CDCl3)δ：1.41(3H，d，J＝7.5Hz)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，4.55(1H，d，J＝12.5Hz)，5.06(1H，d，J＝12.5Hz)，5.16(1H，s)，5.34(1H，m)，5.63(1H，d，J＝13.4Hz)，5.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.61(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.16-7.41(5H，m)。
参考例429
【化479】
Figure BDA00003243908103781
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.4Hz)，3.64(1H，d，J＝13.5Hz)，4.44(1H，d，J＝13.2Hz)，4.87(1H，d，J＝13.2Hz)，5.44-5.57(1H，m)，5.68(1H，d，J＝13.2Hz)，5.83(1H，d，J＝7.7Hz)，5.94(1H，s)，6.78-6.91(2H，m)，7.08-7.18(3H，m)，7.28-7.38(3H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例430
【化480】
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例431
【化481】
Figure BDA00003243908103791
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例432
【化482】
Figure BDA00003243908103792
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.4Hz)，3.70(1H，d，J＝13.5Hz)，4.43(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，d，J＝13.2Hz)，5.21(1H，s)，5.46-5.60(1H，m)，5.70(1H，d，J＝13.5Hz)，5.84(1H，d，J＝7.7Hz)，6.73(1H，d，J＝7.1Hz)，6.82-6.89(1H，m)，7.08-7.17(2H，m)，7.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，s)。
MS：m/z＝071[M+H]+。
参考例433
【化483】
Figure BDA00003243908103801
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝7.1Hz)，3.56(1H，d，J＝13.5Hz)，4.48(1H，d，J＝13.2Hz)，4.90(1H，d，J＝13.2Hz)，5.09(1H，s)，5.46-5.60(1H，m)，5.62(1H，d，J＝13.2Hz)，5.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.69(1H，d，J＝7.4Hz)，6.84(1H，dt，J＝10.0，3.5Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.55(1H，d，J＝1.9Hz)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例434
【化484】
Figure BDA00003243908103802
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝7.3Hz)，3.54(1H，d，J＝13.4Hz)，4.54(1H，d，J＝12.5Hz)，5.10(1H，d，J＝12.5Hz)，5.16(1H，s)，5.31-5.45(1H，m)，5.65(1H，d，J＝13.3Hz)，5.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.77-6.84(1H，m)，7.03-7.11(3H，m)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例435
【化485】
Figure BDA00003243908103811
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝7.3Hz)，3.70(1H，d，J＝13.4Hz)，4.51(1H，d，J＝13.1Hz)，4.90(1H，d，J＝12.8Hz)，5.19(1H，s)，5.44-5.58(1H，m)，5.62(1H，d，J＝13.3Hz)，5.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.27-7.51(4H，m)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例436
【化486】
Figure BDA00003243908103812
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.4Hz)，3.71(1H，d，J＝13.3Hz)，4.60(1H，d，J＝12.6Hz)，5.21(1H，d，J＝12.6Hz)，5.29(1H，s)，5.32-5.46(1H，m)，5.70(1H，d，J＝13.3Hz)，5.80(1H，d，J＝7.7Hz)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝7.4Hz)，7.20-7.29(2H，m)，7.33-7.51(4H，m)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例437
【化487】
Figure BDA00003243908103821
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.3Hz)，3.60(1H，d，J＝13.6Hz)，4.46(1H，d，J＝13.1Hz)，4.90(1H，d，J＝12.8Hz)，5.15(1H，s)，5.47-5.59(1H，m)，5.68(1H，d，J＝13.4Hz)，5.83(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70(1H，d，J＝7.3Hz)，6.80-6.88(1H，m)，7.07-7.26(6H，m)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例438
【化488】
Figure BDA00003243908103822
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，d，J＝7.3Hz)，3.57(1H，d，J＝13.3Hz)，4.55(1H，d，J＝12.5Hz)，5.05(1H，d，J＝12.5Hz)，5.23(1H，s)，5.32-5.47(1H，m)，5.70(1H，d，J＝13.4Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79-6.87(1H，m)，7.04-7.26(6H，m)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例439
【化489】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，2.29(3H，s)，3.76(1H，d，J＝13.3Hz)，4.54(1H，d，J＝13.1Hz)，4.92(1H，d，J＝13.1Hz)，5.18(1H，s)，5.50-5.62(1H，m)，5.71(1H，d，J＝13.4Hz)，5.84(1H，d，J＝7.7Hz)，6.63(1H，d，J＝7.4Hz)，6.78(1H，t，J＝7.6Hz)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.39-7.51(2H，m)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例440
【化490】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，2.27(3H，s)，3.74(1H，d，J＝13.3Hz)，4.61(1H，d，J＝12.4Hz)，5.07(1H，d，J＝12.4Hz)，5.27(1H，s)，5.31-5.44(1H，m)，5.75(1H，d，J＝13.3Hz)，5.80(1H，d，J＝7.7Hz)，6.67(1H，d，J＝7.1Hz)，6.77(1H，t，J＝7.6Hz)，7.04(1H，d，J＝7.1Hz)，7.21-7.47(5H，m)。
MS：m/z＝433[M+H]+。
参考例441
【化491】
Figure BDA00003243908103841
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，3.94(1H，d，J＝13.3Hz)，4.45(1H，d，J＝13.4Hz)，5.08(1H，d，J＝12.8Hz)，5.56(4H，dm)，6.84-7.54(8H，m)。
参考例442
【化492】
Figure BDA00003243908103842
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，d，J＝7.2Hz)，3.98(1H，d，J＝13.4Hz)，4.48(1H，d，J＝13.1Hz)，5.21(1H，d，J＝12.9Hz)，5.22(1H，m)，5.38(1H，s)，5.52(1H，d，J＝13.4Hz)，5.67(1H，d，J＝7.6Hz)，6.87-7.57(8H，m)。
参考例443
【化493】
Figure BDA00003243908103851
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，3.92(1H，d，J＝13.4Hz)，4.43(1H，d，J＝13.1Hz)，5.05(1H，d，J＝13.0Hz)，5.54(4H，m)，7.29(8H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+
参考例444
【化494】
Figure BDA00003243908103852
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，4.00(1H，d，J＝14.2Hz)，4.40(1H，d，J＝13.3Hz)，5.05(1H，d，J＝13.3Hz)，5.44(1H，m)，5.62-5.71(3H，m)，6.82-7.56(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例445
【化495】
Figure BDA00003243908103861
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，4.14(1H，d，J＝13.8Hz)，4.60(1H，d，J＝13.6Hz)，5.10(1H，d，J＝13.3Hz)，5.48(1H，d，J＝15.6Hz)5.49(1H，m)，5.69(1H，d，J＝7.9Hz)，5.70(1H，s)，6.89-7.47(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例446
【化496】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，3.93(1H，d，J＝13.1Hz)，4.49(1H，d，J＝13.4Hz)，5.05(1H，d，J＝13.7Hz)，5.57(4H，m)，6.87-7.61(8H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+
参考例447
【化497】
Figure BDA00003243908103871
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，d，J＝7.2Hz)，3.98(1H，d，J＝13.3Hz)，4.48(1H，d，J＝12.9Hz)，5.21(1H，d，J＝14.4Hz)，5.22(1H，m)，5.39(1H，s)，5.52(1H，d，J＝13.6Hz)，5.67(1H，d，J＝7.6Hz)，6.88-7.57(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例448
【化498】
Figure BDA00003243908103872
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，3.94(1H，d，J＝13.3Hz)，4.44(1H，d，J＝13.3Hz)，5.12(1H，d，J＝13.1Hz)，5.46-5.68(3H，m)，5.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例449
【化499】
Figure BDA00003243908103881
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14(3H，d，J＝7.2Hz)，3.93(1H，d，J＝13.3Hz)，4.40(1H，d，J＝13.1Hz)，5.07(1H，d，J＝13.0Hz)，5.46(1H，m)，5.62(1H，d，J＝15.6Hz)，5.64(1H，s)，5.75(1H，d，J＝7.6Hz)，6.94-7.55(8H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+
参考例450
【化500】
Figure BDA00003243908103882
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14(3H，d，J＝7.2Hz)，4.03(1H，d，J＝13.3Hz)，4.41(1H，d，J＝13.3Hz)，5.06(1H，d，J＝13.0Hz)，5.46(1H，m)，5.69(3H，m)，6.88-7.57(8H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+
参考例451
【化501】
Figure BDA00003243908103891
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，4.03(1H，d，J＝13.3Hz)，4.43(1H，d，J＝13.0Hz)，5.14(1H，t，J＝12.6Hz)，5.15(1H，m)，5.42(1H，s)，5.63(1H，d，J＝13.5Hz)，5.65(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88-7.44(8H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+
参考例452
【化502】
Figure BDA00003243908103892
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，d，J＝7.2Hz)，4.14(1H，d，J＝13.9Hz)，4.57(1H，d，J＝13.1Hz)，5.14(1H，d，J＝13.0Hz)，5.15(1H，m)，5.30(1H，d，J＝13.0Hz)，5.40(1H，s)，5.68(1H，d，J＝7.7Hz)，6.89-7.38(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例453
【化503】
Figure BDA00003243908103901
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，d，J＝7.4Hz)，4.05(1H，d，J＝13.4Hz)，4.47(1H，d，J＝13.1Hz)，5.18(1H，m)，5.19(1H，d，J＝13.2Hz)，5.46(1H，s)，5.65(1H，d，J＝13.4Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89-7.52(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例454
【化504】
Figure BDA00003243908103902
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，3.89(1H，d，J＝13.4Hz)，4.46(1H，d，J＝13.4Hz)，5.05(1H，d，J＝13.4Hz)，5.44-5.66(4H，m)，6.83-7.63(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例455
【化505】
Figure BDA00003243908103911
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，d，J＝7.3Hz)，3.92(1H，d，J＝13.3Hz)，4.39(1H，d，J＝13.1Hz)，5.07(1H，d，J＝13.3Hz)，5.47(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.3Hz)，5.68(1H，s)，5.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07-7.54(8H，m)。
MS：m/z＝522[M+H]+
参考例456
【化506】
Figure BDA00003243908103912
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13(5H，d，J＝6.3Hz)，4.00(1H，d，J＝13.4Hz)，4.52(1H，d，J＝13.6Hz)，5.09(1H，d，J＝13.3Hz)，5.49-5.69(4H，m)，6.84-7.51(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例457
【化507】
Figure BDA00003243908103921
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，d，J＝7.2Hz)，4.02(1H，d，J＝13.1Hz)，4.53(1H，d，J＝13.3Hz)，5.20(1H，d，J＝12.9Hz)，5.26(1H，m)，5.67(3H，m)，7.18(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例458
【化508】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(3H，d，J＝7.3Hz)，3.91(1H，d，J＝13.4Hz)，4.39(1H，d，J＝13.3Hz)，5.06(1H，d，J＝13.3Hz)，5.45(1H，m)，5.62(1H，s)，5.63(1H，t，J＝13.5Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，6.71-7.55(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例459
【化509】
Figure BDA00003243908103931
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(3H，d，J＝7.4Hz)，3.95(1H，d，J＝13.4Hz)，4.46(1H，d，J＝12.9Hz)，5.19(1H，d，J＝13.1Hz)，5.20(1H，m)，5.41(1H，s)，5.62(1H，d，J＝13.4Hz)，5.76(1H，d，J＝7.7Hz)，6.72-7.50(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例460
【化510】
Figure BDA00003243908103932
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，d，J＝7.2Hz)，3.94(1H，d，J＝13.3Hz)，4.50(1H，d，J＝13.1Hz)，5.17(1H，d，J＝12.4Hz)，5.18(1H，m)，5.39(1H，s)，5.60-5.69(2H，m)，6.87-7.42(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例461
【化511】
Figure BDA00003243908103941
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，3.91(1H，d，J＝13.0Hz)，4.43(1H，d，J＝13.1Hz)，5.15(1H，d，J＝12.8Hz)，5.16(1H，m)，5.41(1H，s)，5.47(1H，d，J＝13.0Hz)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.45(8H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+
参考例462
【化512】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H，d，J＝7.3Hz)，3.97(1H，d，J＝13.3Hz)，4.46(1H，d，J＝13.1Hz)，5.09(1H，d，J＝13.6Hz)，5.50(1H，m)，5.51(1H，d，J＝12.8Hz)，5.65(1H，s)，5.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85-7.55(7H，m)。
MS：m/z＝524[M+H]+
参考例463
【化513】
Figure BDA00003243908103951
MS：m/z＝568[M+H]+
参考例464
【化514】
Figure BDA00003243908103952
MS：m/z＝502[M+H]+
参考例465
【化515】
Figure BDA00003243908103953
MS：m/z＝502[M+H]+
参考例466
【化516】
Figure BDA00003243908103961
MS：m/z＝540[M+H]+
参考例467
【化517】
Figure BDA00003243908103962
MS：m/z＝540[M+H]+
参考例468
【化518】
Figure BDA00003243908103963
1HNMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝5.8Hz)，4.20(1H，d，J＝13.6Hz)，4.58(1H，d，J＝12.7Hz)，4.99(1H，d，J＝12.7Hz)，5.29-5.42(3H，m)，5.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.60(1H，m)，6.79-7.01(3H，m)，7.19-7.28(4H，m)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例469
【化519】
Figure BDA00003243908103971
1HNMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.6Hz)，4.21(1H，d，J＝13.9Hz)，4.48(1H，d，J＝13.3Hz)，4.89(1H，d，J＝13.3Hz)，5.22(1H，s)，5.37(1H，dd，J＝2.1，13.9Hz)，5.52(1H，m)，5.86(1H，d，J＝7.6)，6.55(1H，m)，6.83(1H，m)，6.96(1H，m)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19-7.30(4H，m)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例470
【化520】
Figure BDA00003243908103972
1HNMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，3.65(1H，d，J＝13.5Hz)，4.47(1H，d，J＝13.0Hz)，4.87(1H，d，J＝13.0Hz)，5.18(1H，s)，5.50(1H，m)，5.69(1H，d，J＝13.5Hz)，5.85(1H，d，J＝7.8Hz)，6.53(1H，m)，6.83(1H，m)，6.91-7.01(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.20(3H，m)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例471
【化521】
Figure BDA00003243908103981
1HNMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，3.63(1H，d，J＝13.5Hz)，4.56(1H，d，J＝12.5Hz)，5.02(1H，d，J＝12.5Hz)，5.26(1H，s)，5.38(1H，m)，5.71(1H，d，J＝13.5Hz)，5.81(1H，d，J＝7.8Hz)，6.57(1H，m)，6.81(1H，m)，6.91(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.17(2H，m)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例472
【化522】
Figure BDA00003243908103982
1HNMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.4Hz)，3.66(1H，d，J＝13.5Hz)，4.47(1H，d，J＝13.3Hz)，4.88(1H，d，J＝13.3Hz)，5.17(1H，s)，5.52(1H，m)，5.66(1H，d，J＝13.5Hz)，5.85(1H，d，J＝7.7Hz)，6.54(1H，m)，6.83(1H，m)，6.95(1H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.23-7.29(2H，m)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例473
【化523】
Figure BDA00003243908103991
1HNMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，3.63(1H，d，J＝13.5Hz)，4.55(1H，d，J＝12.6Hz)，5.04(1H，d，J＝12.6Hz)，5.25(1H，s)，5.38(1H，m)，5.69(1H，d，J＝13.5Hz)，5.80(1H，d，J＝7.7Hz)，6.58(1H，m)，6.82(1H，m)，6.92(1H，m)，7.13(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.7Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例474
【化524】
Figure BDA00003243908103992
1HNMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，4.40(1H，d，J＝13.9Hz)，4.59(1H，d，J＝13.0Hz)，5.02(1H，d，J＝13.0Hz)，5.31(1H，s)，5.39(1H，m)，5.66(1H，d，J＝13.9Hz)，5.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.58(1H，m)，6.82(1H，m)，6.92(1H，m)，7.10(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝3.7，7.9Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.51(1H，m)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例475
【化525】
Figure BDA00003243908104001
MS：m/z＝522[M+H]+。
参考例476
【化526】
Figure BDA00003243908104002
第一步骤
将用与参考例同样的方法合成的476A(3.00g，9.83mmol)溶解在二甲基甲酰胺(30ml)中，添加氰化铜(I)(2.64g，29.5mmol)，在150℃搅拌7小时。将反应液冷却至室温，进行硅藻土过滤。在滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤。将溶剂进行减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析，并以正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱来进行纯化。在得到的化合物中加入正己烷，将析出的残渣过滤，得到1.81g白色固体476B。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.29(2H，s)，7.28-7.48(4H，m)，7.78(2H，t，J＝7.5Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)。
第二步骤
利用与参考例107同样的方法合成化合物476。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(3H，d，J＝7.0Hz)，4.01(1H，d，J＝14.0Hz)，4.65(1H，d，J＝13.7Hz)，5.04(1H，d，J＝13.3Hz)，5.45(1H，t，J＝8.1Hz)，5.66(1H，d，J＝7.6Hz)，5.74(1H，s)，5.84(1H，d，J＝14.0Hz)，6.87-7.93(7H，m)。
MS：m/z＝513[M+H]+
参考例477
【化527】
Figure BDA00003243908104011
第一步骤
在化合物476B(859mg，3.42mmol)中加入浓硫酸(13ml)，在室温下搅拌18小时，在60℃搅拌2小时。在水中加入反应液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。通过将溶剂减压浓缩，得到387mg的淡黄色固体。在所得的化合物中加入甲醇(10ml)，加入10N氢氧化钠水溶液(6ml)，在90℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，添加水，用二氯甲烷洗涤。在水层中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压浓缩，得到296mg的黄色固体477A。
第二步骤
将在第一步骤中得到的化合物477A(179mg，0.662mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入二甲胺盐酸盐(108mg，1.32mmol)、EDCI(190mg，0.993mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(89.0mg，0.662mmol)和三乙胺(0.3ml)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析，并以正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱来进行纯化，得到170mg无色胶状物质477B。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.99(3H，s)，3.23(3H，s)，4.08(2H，s)，7.28-7.44(5H，m)，7.58(1H，t，J＝4.4Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)。
第三步骤
利用与参考例107同样的方法合成化合物477。
MS：m/z＝559[M+H]+
参考例478
【化528】
第一步骤
将化合物277(971mg，2.11mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(2.75g，8.45mmol)和苄基溴(0.753ml，6.34mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，在所得的化合物中加入二氯甲烷-乙醚，将析出的残渣过滤，得到740mg白色固体478A。
第二步骤
将478A(740mg，1.35mmol)溶解在四氢呋喃(7ml)和甲醇(7ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(3.37ml，6.73mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加稀盐酸而调成酸性，用氯仿萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，由此得到618mg的白色固体478B。
MS：m/z＝508[M+H]+
第三步骤
将478B(505mg，0.995mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，添加三苯基膦(391mg，1.49mmol)、邻苯二甲酰亚胺(220mg，1.49mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(0.290ml，1.49mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此进行纯化。在所得的化合物中添加二氯甲烷-乙醚，将析出的残渣过滤，得到578mg的白色固体478C。
MS：m/z＝637[M+H]+
第四步骤
在478C(667mg，1.05mmol)中添加乙醇(10ml)，添加水合肼(0.254ml，5.24mmol)，在90℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，添加氯仿，将不溶物过滤除去，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物进行氨基柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此进行纯化。在所得的化合物中添加二氯甲烷-乙醚，将析出的残渣过滤，得到462mg的白色固体478D。
MS：m/z＝507[M+H]+
第五步骤
在478D(100mg，0.197mmol)中添加甲酸(1.0ml)和福尔马林水溶液(1.0ml)，在80℃搅拌1小时。在反应液中添加1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将所得的粗产物进行氨基柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此进行纯化，得到56mg的无色油状物。将该化合物溶解在乙酸(2.0ml)中，滴加浓硫酸(0.5ml)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，在所得的粗生成物中添加二氯甲烷-乙酸乙酯-乙醚，将析出的残渣过滤，得到12mg的白色固体478。
MS：m/z＝445[M+H]+
参考例479
【化529】
Figure BDA00003243908104041
第一步骤
在按照参考例95合成的化合物479A(5.25g，11.8mmol)、DIPEA(6.20mL，35.5mmol)和Boc2O(5.17g，23.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加DMAP(434mg，3.55mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯中。依次用0.5N盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，利用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的5.22g化合物479B。
MS：m/z＝544[M+H]+。
第二步骤
冰冷却下，在化合物479B(29.7g，102mmol)和乙酸(29.7g，102mmol)的THF(340mL)溶液中添加TBAF(1M THF溶液、23.6g，310mmol)，在室温下搅拌16小时。在反应液中添加乙酸乙酯和水，将乙酸乙酯层分离，用水洗涤后，利用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中添加二氯甲烷-醚，由此使其固化，得到2.76g的化合物479C。
MS：m/z＝430[M+H]+。
第三步骤
在化合物479C(500mg，1.16mmol)的乙酸乙酯(20mL)悬浮液中添加IBX(652mg，2.33mmol)，进行3小时的加热、搅拌。将反应液用乙酸乙酯稀释后，将不溶物滤去，将所得的滤液依次用1N氢氧化钠水溶液、水洗涤后，利用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，使所得的油状物溶解在THF(5mL)中后，在冰冷却下添加二甲胺(2M THF溶液、0.873mL，1.75mmol)和NaBH(OAc)3(370mg，1.75mmol)，在室温下搅拌1.5小时。冰冷却下在反应液中添加2N盐酸水溶液后，利用碳酸氢钠水溶液调成碱性。用氯仿萃取，利用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(93∶7，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为非晶质的437mg化合物479D。
MS：m/z＝457[M+H]+。
第四步骤
将化合物479D(430mg，0.942mmol)溶解在乙酸(10mL)中，进行1小时的加热、搅拌。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的330mg化合物479E。
MS：m/z＝357[M+H]+。
第五步骤
在化合物479E(50mg，0.140mmol)和二苯并环庚醇(29.5mg，0.140mmol)的乙酸(2mL)溶液中滴加硫酸(0.5mL)，搅拌30分钟。在反应液中添加乙酸乙酯和水后，将水层分离，利用碳酸氢钠水溶液中和。使用乙酸乙酯层进行萃取，用水洗涤后，利用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中添加醚，由此使其固化，得到17.0mg的化合物479。
MS：m/z＝354[M+H]+。
根据参考例478或参考例479，使用同样的方法合成参考例480～490。
参考例480
【化530】
Figure BDA00003243908104061
MS：m/z＝477[M+H]+。
参考例481
【化531】
MS：m/z＝512[M+H]+。
参考例482
【化532】
Figure BDA00003243908104071
MS：m/z＝501[M+H]+。
参考例483
【化533】
Figure BDA00003243908104072
MS：m/z＝519[M+H]+。
参考例484
【化534】
Figure BDA00003243908104073
MS：m/z＝514[M+H]+。
参考例485
【化535】
Figure BDA00003243908104081
MS：m/z＝532[M+H]+
参考例486
【化536】
Figure BDA00003243908104082
MS：m/z＝499[M+H]+。
参考例487
【化537】
MS：m/z＝517[M+H]+。
参考例488
【化538】
Figure BDA00003243908104091
MS：m/z＝517[M+H]+。
参考例489
【化539】
Figure BDA00003243908104092
MS：m/z＝535[M+H]+。
参考例490
【化540】
Figure BDA00003243908104101
MS：m/z＝473[M+H]+
参考例491
【化541】
Figure BDA00003243908104102
根据参考例65和参考例107，利用同样的方法合成化合物491。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H，d，J＝4.0Hz)，1.12(3H，d，J＝4.6Hz)，2.82-3.06(2H，m)，3.56(1H，d，J＝17.8Hz)，4.26(1H，d，J＝13.2Hz)，4.31(1H，m)，4.51-4.60(1H，m)，4.97(1H，d，J＝13.1Hz)，5.39(1H，s)，6.74-7.52(8H，m)。
MS：m/z＝460[M+H]+
参考例492
【化542】
Figure BDA00003243908104111
根据参考例65和参考例107，利用同样的方法合成化合物492。
MS：m/z＝478[M+H]+
参考例493
【化543】
Figure BDA00003243908104112
第一步骤
将化合物493A(258mg，1.30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至-50℃，一边保持相同温度一边用5分钟滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M，1.96mL)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，升温至室温，搅拌2.5小时。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液后，在室温下搅拌1小时，将不溶物通过过滤除去。分离二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液水洗3次，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的148mg化合物493B。
1HNMR(CDCl3)δ：1.03-1.44(5H，m)，1.63-1.83(5H，m)，2.05-2.13(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝9.5Hz，3.4Hz)，7.16-7.19(2H，ms)，7.27-7.38(3H，m)，9.69(1H，d，J＝3.5Hz)。
第二步骤
根据参考例177，利用同样的方法合成化合物493。
MS：m/z＝410[M+H]+
使用市售或文献已知的醛和市售或文献已知的肼，根据参考例493，合成化合物494～505。
参考例494
【化544】
MS：m/z＝428[M+H]+
参考例495
【化545】
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例496
【化546】
Figure BDA00003243908104131
MS：m/z＝376[M+H]+。
参考例497
【化547】
Figure BDA00003243908104132
MS：m/z＝500[M+H]+。
参考例498
【化548】
Figure BDA00003243908104133
MS：m/z＝404[M+H]+。
参考例499
【化549】
Figure BDA00003243908104141
MS：m/z＝382[M+H]+。
参考例500
【化550】
Figure BDA00003243908104142
MS：m/z＝382[M+H]+。
参考例501
【化551】
Figure BDA00003243908104143
MS：m/z＝368[M+H]+。
参考例502
【化552】
Figure BDA00003243908104151
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.87-2.94(2H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.79-3.89(1H，m)，3.98(1H，d，J＝16.9Hz)，4.17(1H，d，J＝16.8Hz)，4.28(1H，d，J＝9.8Hz)，6.04(1H，d，J＝7.2Hz)，6.54(2H，t，J＝8.1Hz)，6.73(1H，d，J＝9.8Hz)，6.95-7.33(6H，m)，7.66(1H，dd，J＝5.3，3.6Hz)。
MS：m/z＝448[M+H]+。
参考例503
【化553】
Figure BDA00003243908104152
MS：m/z＝374[M+H]+。
参考例504
【化554】
Figure BDA00003243908104153
MS：m/z＝374[M+H]+。
参考例505
【化555】
Figure BDA00003243908104161
MS：m/z＝342[M+H]+。
参考例506
【化556】
Figure BDA00003243908104162
使用化合物65B，根据参考例177，利用同样的方法合成化合物506。
MS：m/z＝470[M+H]+。
参考例507
【化557】
Figure BDA00003243908104163
使用化合物506，根据参考例65，利用同样的方法合成化合物507。
MS：m/z＝446[M+H]+。
参考例508
【化558】
第一步骤
将作为参考例491的合成中间体的508A(261mg，0.475mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中，在0℃加入三乙胺(0.132ml，0.950mmol)和氯甲酸乙酯(0.0910ml，0.950mmol)，在室温下搅拌20分钟。在0℃加入硼氢化钠(71.9mg，1.90mmol)的水溶液(0.5ml)，直接搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析，并以氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱来进行纯化。加入乙醚，将析出的残渣过滤，得到107mg白色固体508B。
MS：m/z＝536[M+H]+
第二步骤
将在第一步骤中得到的508B(100mg，0.187mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，在0℃加入DAST(33.1mg，0.205mmol)，直接搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，将所得粗产物进行硅胶柱层析、并以氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱来纯化，由此得到28mg淡黄色胶状物质508C。
MS：m/z＝538[M+H]+
第三步骤
在由第二步骤得到的508C中加入醋酸(2ml)和浓硫酸(0.5ml)，在室温下搅拌20分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。加入乙醚，将析出的残渣进行过滤，得到4.5mg的白色固体508。
MS：m/z＝448[M+H]+
参考例509
【化559】
根据参考例508，利用同样的方法合成化合物509。
MS：m/z＝466[M+H]+
参考例510
【化560】
Figure BDA00003243908104191
第一步骤
将化合物510A(36.8g，259mmol)溶解在二甲基甲酰胺(380ml)中，加入碳酸钾(39.3g，285mmol)和苄基溴(307ml，259mmol)，在80℃搅拌8小时。冷却至室温，将不溶物过滤除去，将溶剂减压馏去。加入水，将析出的残渣过滤，在减压下干燥，得到46.21g的淡茶色固体510B。
第二步骤
在由第一步骤得到的化合物510B(4.79g，206mmol)中加入二氯甲烷(70ml)，在0℃加入三乙胺(4.29ml，30.9mmol)和甲磺酰氯(1.93ml，24.8mmol)，直接搅拌30分钟。将反应液倒入饱和食盐水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去。在所得的化合物中加入正己烷-二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到6.56g白色固体。将该化合物溶解在乙腈(40ml)中，添加四丁基氟化铵(75％水溶液，21.6g，61.9mmol)，在室温下搅拌18小时。将溶剂减压馏去，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，进行减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析、并以正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱来进行纯化，得到2.51g白色固体510C。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.96(3H，s)，5.30(3H，d，J＝46.4Hz)，6.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39(5H，m)，8.30(1H，s)。
第三步骤
将在第二步骤中得到的510C(2.40g，10.3mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，在0℃滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，10.3ml，10.3mmol)，直接搅拌30分钟。添加甲醇，将溶剂减压馏去，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去，将得到的固体用乙醚洗涤，得到940mg的510D。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.20(2H，d，J＝46.3Hz)，6.40(1H，s)，6.62(1H，s)，7.91(1H，s)。
第四步骤
将在第三步骤中得到的510D(940mg，6.52mmol)溶解在甲醇(8ml)中，在0℃添加2N氢氧化钠水溶液(3.26ml，6.52mmol)和37％甲醛水溶液(1.46ml，19.6mmol)，在室温下搅拌20小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，将溶剂减压馏去。添加盐酸，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，在所得的化合物中加入正己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯，将析出的残渣过滤，得到858mg的淡黄色固体510E。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.73(2H，s)，5.19(2H，d，J＝46.1Hz)，6.55(1H，s)。
第五步骤
将在第四步骤中得到的510E(855mg，4.91mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，添加碳酸钾(746mg，5.40mmol)和苄基溴(0.583ml，4.91mmol)，在80℃搅拌5小时。将不溶物过滤除去，将滤液减压馏去。将所得粗产物利用硅胶柱层析，并以氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱来进行纯化，得到887mg的淡橙色固体510F。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(1H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，d，J＝7.2Hz)，5.12(2H，dd，J＝46.3，0.7Hz)，5.23(2H，s)，6.50(1H，s)，7.33-7.43(5H，m)。
第六步骤
将在第五步骤中得到的510F(887mg，3.36mmol)溶解在氯仿中，添加二氧化锰(2.00g，23.0mmol)，在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，进行硅藻土过滤，将溶剂减压馏去，得到812mg的白色固体510G。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.18(2H，dd，J＝45.8，0.8Hz)，5.52(2H，s)，6.60(1H，d，J＝0.8Hz)，7.32-7.38(5H，m)，9.86(1H，s)。
第七步骤
在由第六步骤得到的510G(884mg，3.37mmol)中加入乙腈和水，并加入磷酸二氢钠(809mg，6.74mmol)和次亚氯酸钠(1.01g，11.1mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，用盐酸调节至pH＝3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。通过将溶剂减压馏去，得到404mg的白色固体510H。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.17(2H，s)，5.38(2H，d，J＝46.2Hz)，6.73(1H，d，J＝1.5Hz)，7.34-7.51(5H，m)。
第八步骤
将在第七步骤中得到的510H(402mg，1.45mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(554mg，2.89mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(195mg，1.45mmol)，在室温下搅拌5分钟。加入丙-2-胺(0.149ml，1.73mmol)后，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，添加水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将反应液减压馏去，在所得的化合物中加入正己烷，将析出的残渣过滤，得到3.56g的白色固体510I。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H，d，J＝6.6Hz)，4.05(1H，m)，5.24(2H，dd，J＝45.9，0.9Hz)，5.41(2H，s)，6.59(1H，q，J＝0.9Hz)，7.40(5H，m)，7.56(1H，brs)。
第九步骤
将在第八步骤中得到的510I(392mg，1.23mmol)溶解在乙醇(6ml)中，添加氨水(4ml)，在室温下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，将所得粗产物利用硅胶柱层析、并以氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱来进行纯化，得到333mg的白色固体510J。
MS：m/z＝319[M+H]+
第十步骤
通过与参考例95同样的方法合成化合物510。
MS：m/z＝422[M+H]+
参考例511
【化561】
Figure BDA00003243908104221
第一步骤
将化合物511A(200mg，0.664mmol)和1，1，3-三甲氧基丙烷(178.2mg，1.33mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度，一边滴加三氟化硼乙醚络合物(113mg，0.797mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加饱和小苏打水。分离二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(3∶2，v/v)洗脱。将目标级分浓缩时，得到作为油状物的179.2mg化合物511B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(6H，d，J＝6.3Hz)，2.71(2H，dd，J＝6.0Hz)，3.34(3H，s)，3.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.06-4.17(1H，m)，5.23(2H，s)，6.34(1H，brs)，6.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26-7.43(6H，m)，7.90(1H，t，J＝5.4Hz)。
第二步骤
将化合物511B(179.2mg，0.482mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度，一边加入碳酸铯(786mg，2.41mmol)，在相同温度下搅拌15分钟。将反应液用水稀释，用氯仿萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去时，得到作为固体的130mg化合物511C。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.59(2H，brs)，3.22-3.41(2H，m)，3.12(3H，s)，4.57-4.70(2H，m)，5.19(1H，d，J＝10.5Hz)，5.38(1H，brs)，5.54(1H，d，J＝10.5Hz)，6.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26-7.32(4H，m)，7.49-7.52(2H，m)。
第三步骤
在化合物511C(130mg，0.350mmol)和二苯并环庚醇(368mg，1.75mmol)的醋酸(2ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.4ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去，将由此得到的固体用二异丙醚洗涤，得到作为固体的65mg化合物511。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝6.9Hz)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.64-1.74(1H，m)，1.88-1.99(1H，m)，2.83(1H，d，J＝4.5Hz，4.5Hz，9.3Hz)，3.06(1H，ddd，J＝5.6Hz，13.2Hz，13.2Hz)，3.19(3H，s)，3.30-3.44(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.78-3.92(1H，m)，4.28(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，4.53(1H，dd，J＝3.3Hz，10.8Hz)，4.96(1H，s)，5.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.65(1H，d，J＝7.5Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.08-7.36(6H，m)。
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的缩醛，根据参考例511来合成化合物512～515。
参考例512
【化562】
Figure BDA00003243908104241
MS：m/z＝528[M+H]+
参考例513
【化563】
Figure BDA00003243908104242
MS：m/z＝528[M+H]+
参考例514
【化564】
Figure BDA00003243908104243
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(1H，3H，d，J＝6.9Hz)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.95(3H，s)，2.63-2.68(2H，m)，2.84(1H，ddd，J＝4.8Hz，9.3Hz，9.3Hz)，3.05(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.2Hz，13.2Hz)，3.60(1H，ddd，J＝4.8Hz，4.8Hz，17.4Hz)，3.87-3.98(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝6.6Hz，8.1Hz)，4.59(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，4.93(1H，s)，5.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.64(1H，d，J＝6.9Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09-7.38(6H，m)。
参考例515
【化565】
Figure BDA00003243908104251
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，1.44(3H，d，J＝6.9Hz)，2.80(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，9.3Hz)，3.07(1H，ddd，J＝4.5Hz，13.5Hz，13.5Hz)，3.25(3H，s)，3.22-3.43(2H，m)，3.55(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，8.7Hz)，3.85-3.94(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝5.1Hz，14.1Hz)，4.42-4.48(1H，m)，4.92(1H，s)，5.78(1H，d，J＝7.5Hz)，6.59(1H，d，J＝7.8Hz)，6.64(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91(1H，t，J＝6.9Hz)，7.09-7.36(6H，m)。
参考例516
【化566】
第一步骤
在化合物516A(100mg，0.332mmol)和3-(甲硫基)丙醛(52mg，0.498mmol)的甲苯(3ml)溶液中添加乙酸(30mg，0.500mmol)，回流30分钟。冷却至室温后，馏去溶剂，使所得的粗产物溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中。将上述溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边添加碳酸铯(541mg，1.66mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(7∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的84.7mg化合物516B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，J＝6.9Hz)，1.28(3H，d，J＝6，9Hz)，1.31-1.56(2H，m)，2.05(3H，s)，2.46(2H，dd，J＝5.4Hz，7.8Hz)，4.57-4.71(2H，m)，5.18(1H，d，J＝10.5Hz)，5.51(1H，d，J＝10.5Hz)，5.66(1H，brs)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.35(4H，m)，7.46-7.49(2H，m)。
第二步骤
通过与参考例511同样的方法合成化合物516。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82-1.89(2H，m)，1.99(3H，s)，2.41-2.58(2H，m)，2.86(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.1Hz)，2.99-3.11(1H，m)，3.53(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，17.7Hz)，4.87-3.96(1H，m)，4.21(1H，ddd，J＝3.9Hz，12.9Hz，12.9Hz)，4.53(1H，dd，J＝5.1Hz，8.7Hz)，4.96(1H，s)，5.74(1H，d，J＝7.5Hz)，6.62(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，d，J＝9.0Hz)，6.89-6.94(1H，m)，7.07-7.37(6H，m)。
使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的醛，根据参考例516来合成化合物517～526。
参考例517
【化567】
Figure BDA00003243908104261
MS：m/z＝500[M+H]+
参考例518
【化568】
Figure BDA00003243908104271
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78(3H，t，J＝6.9Hz)，1.19-1.30(1H，m)，1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，1.43-1.62(3H，m)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz)，2.84(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.1Hz)，3.00-3.11(1H，ddd，J＝3.9Hz，12.9Hz，12.9Hz)，3.52(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，17.4Hz)，3.79-3.88(1H，m)，4.23-4.35(2H，m)，4.96(1H，s)，5.74(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.65(1H，dd，J＝1.2Hz，7.8Hz)，6.91(1H，ddd，J＝1.5Hz，7.5Hz，7.5Hz)，7.08-7.37(6H，m)。
参考例519
【化569】
Figure BDA00003243908104272
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝6.9Hz)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，1.88(1H，ddd，J＝3.9Hz，3.9Hz，14.4Hz)，2.72(1H，ddd，J＝3.6Hz，14.1Hz，14.1Hz)，3.15(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，16.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝3.0Hz，14.4Hz)，3.66(1H，ddd，J＝3.9Hz，13.8Hz，13.8Hz)，4.03(1H，dd，J＝10.5Hz，14.1Hz)，4.27-4.26(1H，m)，4.64(1H，dd，J＝2.7Hz，10.5Hz)，4.92(1H，s)，5.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.62-6.70(2H，m)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09-7.25(4H，m)，7.77-7.89(4H，m)。
参考例520
【化570】
Figure BDA00003243908104281
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，2.83(1H，ddd，J＝4.8Hz，4.8Hz，14.1Hz)，3.03-3.14(1H，m)，3.21(3H，s)，3.30(3H，s)，3.53(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，17.7Hz)，3.61-3.70(1H，m)，4.18(1H，d，J＝5.4Hz)，4.26(1H，d，J＝5.4Hz)，4.45(1H，ddd，J＝4.5Hz，13.8Hz，13.8Hz)，4.92(1H，s)，5.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，6.65(1H，d，J＝6.6Hz)，6.91(1H，t，J＝6.0Hz)，7.08-7.36(6H，m)。
参考例521
【化571】
Figure BDA00003243908104282
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(2.52H，d，J＝6.9Hz)，1.36(0.48H，d，J＝6.9Hz)，1.42(0.48H，d，J＝6.9Hz)，1.50(2.52H，d，J＝6.9Hz)，1.74-1.98(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.16-2.35(1H，m)，2.89(1H，ddd，J＝5.1Hz，5.1Hz，13.5Hz)，3.06(1H，ddd，J＝3.9Hz，12.9Hz，12.9H)，3.52(1H，d，J＝4.2Hz，4.2Hz，17.4Hz)，3.86-3.96(1H，m)，4.15(1H，ddd，J＝3.9Hz，13.5Hz，13.5Hz)，4.32(1H，dd，J＝3.9Hz，10.8Hz)，4.48-4.64(1H，m)，4.97(0.84H，s)，5.30(0.16H，s)，5.73(0.84H，d，J＝7.8Hz)，6.20(0.16H，d，J＝7.5Hz)，6.45(0.16H，brs)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(0.84H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，t，J＝6.3Hz)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15-7.39(3H，m)。
参考例522
【化572】
Figure BDA00003243908104291
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)，1.54-1.79(4H，m)，2.84(1H，ddd，J＝4.8Hz，4.8Hz，14.1Hz)，3.05(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，3.17(3H，s)，3.17-3.21(2H，m)，3.52(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，17.7Hz)，3.83-3.92(1H，m)，4.22-4.32(2H，m)，4.96(1H，s)，5.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.62(1H，d，J＝7.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，t，J＝7.2Hz)，7.07-7.37(6H，m)。
参考例523
【化573】
Figure BDA00003243908104292
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.28(1H，m)，1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.40-1.82(4H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，2.89-3.00z81H，m)，3.17(3H，s)，3.20-3.27(2H，m)，3.31-3.40(1H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.86-3.98(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝3.6Hz，10.5Hz)，5.05(1H，s)，5.84(1H，d，7.5Hz)，6.48-6.50(1H，m)，6.66-6.69(1H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.05(1H，d，7.2Hz)，7.11-7.24(2H，m)。
参考例524
【化574】
Figure BDA00003243908104301
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，1.42-1.83(4H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，2.80(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz)，14.4H)，2.94-3.11(1H，m)，3.18(3H，s)，3.21-3.26(2H，m)，3.49(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，18.0Hz)，3.82-3.91(1H，m)，4.20-4.33(2H，m)，5.83(1H，s)，5.84(1Hm d，J＝7.8Hz)，6.58-6.72(2H，m)，6.91-6.94(1H，m)，7.11-7.30(4H，m)。
参考例525
【化575】
Figure BDA00003243908104302
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，2.10(3H，s)，2.78(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，13.8Hz)，2.97(3H，s)，3.01-3.13(2H，m)，3.47(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，17.7Hz)，3.65(1H，dd，J＝3.3Hz，14.1Hz)，3.99-4.23(2H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.3Hz，10.2Hz)，4.95(1H，s)，5.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(1H，d，J＝7.8Hz)，6.65(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(1H，t，J＝6.6Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15-7.27(4H，m)，7.30-7.37(1H，m)。
参考例526
【化576】
Figure BDA00003243908104311
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.34(1H，m)，1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，1.41-1.52(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.59-1.81(2H，m)，2.80(1H，ddd，4.5Hz，4.5Hz，14.4Hz)，3.04(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.2Hz，13.2Hz)，3.14-3.26(2H，m)，3.18(3H，s)，3.49(1H，ddd，J＝4.8Hz，4.8Hz，17.7Hz)，3.84-3.93(1H，m)，4.23-4.34(2H，m)，4.96(1H，s)，5.81(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60-6.79(3H，m)，6.81(1Hmd，J＝9.3Hz)，6.92(1H，ddd，J＝2.7Hz，8.4Hz，8.4Hz)，7.19-7.24(1H，m)。
参考例527
【化577】
Figure BDA00003243908104312
第一步骤
将按照化合物516的合成法合成的化合物527A(36mg，0.09mmol)的DMF(0.2mL)溶液冷却至1-3℃，添加5-氯二苯并环庚烷(97mg，0.43mmol)和碳酸铯(138mg，0.43mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中添加水，分配在乙酸乙酯-水中。将有机层用饱和食盐水洗涤、干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的19mg化合物527B。
MS：m/z＝616[M+H]+。
第二步骤
将化合物527B(19mg，0.03mmol)溶解在MeOH(0.6mL)中，添加10％Pd-C(3mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的油状物进行二醇硅胶柱层析，用氯仿-甲醇洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的7mg化合物527。
MS：m/z＝526[M+H]+。
使用市售或文献已知的卤化物和市售或文献已知的醛，根据参考例527的方法来合成化合物528～531。
参考例528
【化578】
Figure BDA00003243908104321
MS：m/z＝418[M+H]+
参考例529
【化579】
Figure BDA00003243908104322
MS：m/z＝432[M+H]+
参考例530
【化580】
Figure BDA00003243908104331
MS：m/z＝459[M+H]+
参考例531
【化581】
Figure BDA00003243908104332
MS：m/z＝466[M+H]+
参考例532
【化582】
Figure BDA00003243908104333
第一步骤
在化合物519(440mg，0.766mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加肼水合物(383mg，7.66mmol)，回流1小时。冷却至室温后，将析出的不溶物滤去。馏去溶剂后，使其悬浮在乙酸乙酯中，滤去不溶物，馏去溶剂。使所得的粗产物悬浮在氯仿中，滤去不溶物。馏去溶剂，将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到为固体的190mg化合物532。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，d，J＝6.9H)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，2.73-2.90(3H，m)，3.08(1H，ddd，J＝4.2Hz，12.9Hz，12.9Hz)，3.54(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，17.7Hz)，3.85-3.94(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝7.2Hz，11.1Hz)，4.35(1H，ddd，J＝4.5Hz，13.8Hz，13.8Hz)，4.97(1H，s)，5.74(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60(1H，d，J＝7.8Hz)，6.65(1H，d，J＝7.2Hz)，6.92(1H，t，J＝6.3Hz)，7.09-7.45(6H，m)。
参考例533
【化583】
Figure BDA00003243908104341
通过与参考例532同样的方法合成化合物533。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，.1.45-1.58(1H，m)，1.62-1.75(1H，m)，2.61-2.69(1H，m)，2.71-2.84(1H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.16-3.34(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.24-4.33(1H，m)，4.42-4.46(1H，dd，J＝3.3Hz，10.8Hz)，5.10(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，t，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝10.8Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.33(2H，d，4.2Hz)，7.42(1H，d，J＝7.5Hz)。
参考例534
【化584】
Figure BDA00003243908104351
通过与参考例532同样的方法合成化合物534。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，1.32-1.58(2H，m)，1.77-1.79(2H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.79-3.00(2H，m)，3.88-3.97(2H，m)，4.19-4.28(2H，m)，5.15(1H，s)，5.67(1H，d，J＝7.5Hz)，5.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.90(1H，t，J＝6.6Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13-7.32(3H，m)，7.36(2H，d，J＝4.2Hz)，7.44(1H，J＝7.2Hz)，7.75(1H，brs)。
参考例535
【化585】
Figure BDA00003243908104352
通过与参考例532同样的方法合成化合物535。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.52(1H，m)，1.61-1.72(1H，m)，2.40-2.49(1H，m)，2.58-2.62(1H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.89-2.95(1H，m)，2.95(3H，m)，3.66-3.74(1H，m)，4.01-4.13(1H，m)，4.28-4.32(1H，m)，5.14(1H，m)，5.51(1H，d，J＝7.8Hz)，6.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.14-7.40(6H，m)。
参考例536
【化586】
Figure BDA00003243908104361
第一步骤
将化合物532(30mg，0.0675mmol)和38％福尔马林水溶液(53.5mg，0.675mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边添加三乙酰氧基硼氢化钠(42.9mg，0.293mmol)和乙酸(10mg，0.166mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加饱和小苏打水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到为固体的20mg化合物536。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(3H，d，J＝6.9Hz)，2.06(6H，s)，2.29(1H，dd，J＝4.5Hz，13.2Hz)，4.23(1H，dd，J＝8.4Hz，13.2Hz)，2.78(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.1Hz，3.06(1H，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，3.55(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，17.7Hz)，3.83-3.92(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝4.5Hz，8.4Hz)，4.54(1H，ddd，J＝4.5Hz，13.8Hz，13.8Hz)，4.91(1H，s)，5.74(1H，d，J＝7.5Hz)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88-6.93(1H，m)，7.08-7.45(6H，m)。
参考例537
【化587】
Figure BDA00003243908104362
通过与参考例536同样的方法合成化合物537。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.46-1.57(1H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.98(6H，s)，2.04-2.11(1H，m)，2.27-2.41(1H，m)，2.72-2.94(2H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.91-4.00(1H，m)，4.29-4.44(2H，m)，5.10(1H，s)，5.48(1H，d，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86-6.90(1H，m)，7.05-7.24(4H，m)，7.33(2H，d，J＝4.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.5Hz)。
参考例538
【化588】
通过与参考例536同样的方法合成化合物538。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75(6H，t，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.45-1.56(1H，m)，1.67-1.78(1H，m)，2.22-2.49(4H，m)，2.74-2.97(2H，m)，3.94-4.03(1H，m)，4.29-4.41(2H，m)，5.11(1H，s)，5.48(1H，d，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝6.9Hz)，6.87(1H，t，J＝7.2Hz)，7.06-7.25(4H，m)，7.33(2H，d，J＝7.2Hz)，7.35(1H，m)。
参考例539
【化589】
通过与参考例536同样的方法合成化合物539。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42-1.51(2H，m)，1.75-1.91(2H，m)，2.62-2.67(1H，m)，2.65(6H，s)，2.74-2.97(3H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.91-3.26(4H，m)，5.16(1H，s)，5.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，6.89(1H，t，J＝6.9Hz)，7.12-7.28(4H，m)，7.33-7.45(3H，m)。
参考例540
【化590】
Figure BDA00003243908104382
通过与参考例536同样的方法合成化合物540。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.78(2H，m)，2.06(6H，s)，2.15-2.35(2H，m)，2.84-2.93(1H，m)，2.96-3.11(1H，m)，3.00(3H，s)，3.65-3.74(1H，m)，3.99-4.14(1H，m)，4.28-4.33(1H，m)，4.94(1H，s)，5.78(1H，d，J＝7.5Hz)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，8.66(1H，d，J＝7.2Hz)，6.95(t，J＝7.2Hz)，7.13-7.38(6H，m)。
参考例541
【化591】
Figure BDA00003243908104391
通过与参考例536同样的方法合成化合物541。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.846(6H，t，J＝7.2Hz)，1.49-1.75(2H，m)，2.30-2.41(5H，m)，2.43-2.53(1H，m)，2.85-2.93(1H，m)，2，98-3.08(1H，m)，3.01(3H，s)，3.63-3.74(1H，m)，3.97-4.07(1H，m)，4.30(1H，dd，J＝5.1Hz，8.1Hz)，4.95(1H，s)，5.77(1H，d，J＝6.0Hz)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，6.65(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，t，J＝6.3Hz)，7.13-7.38(6H，m)。
参考例542
【化592】
第一步骤
将化合物532(30mg，0.0675mmol)和三乙胺(20.5mg，0.202mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边添加乙酸酐(10.3mg，0.101mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到为固体的15mg化合物542。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6.9Hz)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，2.00(3H，s)，2.78-2.94(2H，m)，3.04(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，3.48-3.60(1H，m)，3.98-3.07(1H，m)，4.36(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，4.64(1H，dd，J＝3.9Hz，9.3Hz)，4.87(1H，s)，5.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.57(1H，d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.85(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09-7.36(6H，m)，7.41(1H，brs)。
参考例543
【化593】
通过与参考例542同样的方法合成化合物543。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝6.9Hz)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz)，2.79(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，14.4Hz)，3.01(1H，ddd，J＝3.9Hz，13.5Hz，13.5Hz)，3.18-3.28(1H，m)，3.46-3.59(2H，m)，4.04-4.18(1H，m)，4.27(1H，ddd，J＝3.9Hz，13.5Hz，13.5Hz)，4.69(1H，dd，J＝3.3Hz，9.9Hz)，4.87(0.9H，s)，5.17(0.1H，s)，5.37(0.9H，d，J＝7.8Hz)，4.50(0.1H，d，J＝7.8H)，6.32(0.1H，d，J＝7.8Hz)，6.54(1H，d，J＝7.5Hz)，6.78(0.9H，d，J＝7.5Hz)，6.84(1H，t，J＝6.6Hz)，6.91(0.1H，d，J＝6.0Hz)，7.06-7.51(6H，m)，9.29(1H，brs)。
参考例544
【化594】
Figure BDA00003243908104402
通过与参考例542同样的方法合成化合物544。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，1.46(3H，d，J＝6.3Hz)，2.78(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，15.9Hz)，2.94-3.10(2H，m)，3.19-3.54(2H，m)，3.64(3H，s)，3.96-3.11(1H，m)，4.28(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.5Hz，13.5Hz)，4.57(1H，dd，J＝3.3Hz，9.9Hz)，4.91(1H，s)，5.57(1H，brs)，5.70(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60(1H，d，J＝7.5Hz)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，t，J＝7.2Hz)，7.08-7.47(6H，m)。
参考例545
【化595】
Figure BDA00003243908104411
第一步骤
将化合物532(30mg，0.0675mmol)和吡啶(16mg，0.203mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边添加2-甲氧基乙酰氯(11mg，0.101mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到为固体的22mg化合物545。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，d，J＝6.9Hz)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)，2.77(1H，ddd，J＝4.8Hz，4.8Hz，14.1Hz)，2.99-3.11(2H，m)，3.47(3H，s)，3.47-3.55(1H，m)，3.64-3.72(1H，m)，3.77-3.88(2H，m)，4.02-4.11(1H，m)，4.23(1H，ddd，J＝4.2Hz，13，8Hz，13.8Hz)，4.47(1H，dd，J＝3.3Hz，9.9Hz)，4.94(1H，s)，5.75(1H，d，J＝7.8Hz)，6.64(1H，d，J＝9.0Hz)，6.67(1H，7.8Hz)，6.80(1H，brt)，6.91(1H，t，J＝7.5Hz)，7.08-7.23(5H，m)，7.29-7.36(1H，m)。
参考例546
【化596】
Figure BDA00003243908104421
第一步骤
在2-(甲硫基)乙酸(15.7mg，0.148mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，在室温下添加EDCI(28.5mg，0.148mmol)和1-羟基苯并三唑(11.4mg，0.0742mmol)，在相同温度下搅拌5分钟后，添加化合物532。将反应液在室温下搅拌1小时，用甲醇(3ml)稀释。将溶液冷却至1-3℃，添加2N氢氧化钠水溶液(1ml)，在相同温度下搅拌30分钟后，用2N盐酸(1ml)中和。将反应液用乙酸乙酯萃取3次，将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到为固体的15mg化合物546。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝6.9Hz)，1.50(3H，J＝6.6Hz)，2.11(3，s)，2.79(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，14.1Hz)，2.99-3.16(4H，m)，3.50(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，12.9Hz)，3.68(1H，d，J＝10.2Hz)，3.97-4.11(1H，m)，4.26(1H，ddd，J＝4.5Hz，13.8Hz，13.8Hz)，4.94(3H，s)，5.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.63(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.36-7.49(1H，m)。
参考例547
【化597】
Figure BDA00003243908104422
第一步骤
在用与参考例516同样的方法合成的化合物547A(367mg，0.812mmol)和二苯并环庚醇(205mg，0.974mmol)的乙酸(3ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.6ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。使所得的粗产物溶解在甲醇(3ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌30分钟。将反应液用2N盐酸水溶液(1ml)中和，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到为固体的75mg化合物547。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.45(3H，d，J＝6.3Hz)，2.80(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.1Hz)，2.99-3.11(1H，m)，3.53(1H，ddd，J＝3.9Hz，3，9Hz，17.7Hz)，3.64(1H，dd，J＝6.9Hz)，12.3Hz)，3.82(1H，dd，J＝3.3Hz，12.3Hz)，3.86-3.97(1H，m)，4.34-4.44(2H，m)，4.88(1H，s)，5.35(1H，d，J＝7.5Hz)，6.52-6.58(2H，m)，6.82(1H，dt，J＝1.8Hz，7.2Hz)，7.06-7.35(6H，m)。
参考例548
【化598】
Figure BDA00003243908104431
通过与参考例547同样的方法合成化合物548。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.81(1H，m)，1.88-2.00(1H，m)，2.85(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.1Hz)，2.99-3.11(1H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.68-3.73(2H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.30(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.8Hz，13.8Hz)，4.54(1H，dd，J＝3.6Hz，11.1Hz)，4.67(1H，s)，5.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.62(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，d，J＝5.7Hz)，6.90(1H，t，J＝6.9Hz)，7.07-7.36(6H，m)。
参考例549
【化599】
Figure BDA00003243908104441
第一步骤
在利用与参考例516同样的方法合成的化合物549A(997mg，1.69mmol)和二苯并环庚醇(1.07g，5.08mmol)的醋酸(3ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.6ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到513mg的化合物549B。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，2.71(1H，ddd，J＝3.6Hz，13.5Hz，13.5Hz)，3.18-3.27(1H，m)，3.42-3.56(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝2.7Hz，14.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝10.2Hz，14.1Hz)，4.15(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，9.3Hz)，4.32-4.40(1H，m)，4.49-4.53(2H，m)，4.94(1H，s)，5/83(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝7.5Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.76(1H，d，J＝6.6Hz)，6.91(1H，t，J＝7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.82-7.89(4H，m)。
第二步骤
在化合物549B(513mg，0.829mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加肼水合物(124.5mg，z.49mmol)，回流2小时。冷却至室温后，在反应液中添加2N盐酸(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。分液后，将有机层用2N盐酸萃取2次。将合并的水层用小苏打水中和后，用氯仿-甲醇萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到135mg的化合物549。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.40-2.50(1H，m)，2.72-2.80(1H，m)，2.83-2.98(2H，m)，3.03-3.66(4H，m)，3.79-3.87(1H，m)，4.11(1H，4.2Hz)，4.32-4.44(1H，m)，5.12(1H，s)，5.51(1H，7.5Hz)，6.69(d，J＝7.5Hz)，6.84-6.90(1H，m)，7.07-7.24(4H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.39-7.42(1H，m)。
参考例550
【化600】
Figure BDA00003243908104451
根据参考例536由化合物549，利用同样的方法合成化合物550。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.77(6H，t，6.9Hz)，1.99-2.36(3H，m)，2.38-2.56(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝3.9Hz，14.1Hz)，2.75z81H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.4Hz)，2.89-3.00(1H，m)，3.09-3.68(4H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.09(1H，brs)，4.17(1H，dd，J＝3.6Hz，8.4Hz)，5.03(1H，brs)，5.17(1H，s)，5.53(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，t，J＝7.2Hz)，7.12-7.26(4H，m)，7.31-7.44(4H，m)，7.45(1H，d，J＝7.2Hz)。
参考例551
【化601】
Figure BDA00003243908104461
根据参考例536，由化合物549利用同样的方法合成化合物551。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(6H，s)，2.27(1H，brs)，2.51-2.27(3H，m)，3.56-3.70(4H，m)，4.03(2H，brs)，4.36(1H，brs)，4.94(2H，brs)，5.29(1H，brs)，6.54-6.83(3H，m)，7.11-7.33(6H，m)。
参考例552
【化602】
第一步骤
在用与参考例516同样的方法合成的化合物552A(137mg，0.367mmol)和二苯并环庚醇(386mg，1.83mmol)的乙酸(2ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.4ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。使所得的粗产物溶解在甲醇(5ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(2ml)，搅拌30分钟。将反应液用2N盐酸水溶液(2ml)中和，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯洗涤，得到62mg的化合物552。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.82(1H，m)，2.09-2.21(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.06(1H，ddd，J＝4.2Hz，13.2Hz，13.2Hz)，3.19(3H，s)，3.22-3.43(3H，m)，3.60(1H，ddd，J＝10.5Hz，10.5Hz，17.4Hz)，3.79-3.96(3H，m)，4.12-4.21(1H，m)，4.46(1H，dd，J＝3.3Hz，10.2Hz)，4.98(1H，s)，5.89(1H，d，J＝7.5Hz)，6.62(1H，d，J＝6.9Hz)，6.64(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88-6.93(1H，m)，7.11-7.37(6H，m)。
参考例553
【化603】
Figure BDA00003243908104471
通过与参考例552同样的方法合成化合物553。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，1.94-2.00(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.00-3.11(1H，m)，5.31-3.59(2H，m)，3.64-3.74(1H，m)，3.94-4.04(3H，m)，4.25-4.36(1H，m)，5.04(1H，s)，5.87(1H，d，J＝7.2Hz)，6.65(1H，d，J＝7.2Hz)，7.12(1H，d，J＝7.5Hz)，6.92(1H，t，J＝8.1Hz)，7.10(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15-7.38(5H，m)。
参考例554
【化604】
Figure BDA00003243908104472
第一步骤
在用与参考例516同样的方法合成的化合物554A(100mg，0.177mmol)和二苯并环庚醇(186mg，0.885mmol)的乙酸(2ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.4ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。使所得的粗产物溶解在甲醇(5ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(2ml)，搅拌30分钟。将反应液用柠檬酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用小苏打水洗涤后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯洗涤，得到24mg的化合物554。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.81-2.91(2H，m)，2.98-3.09(1H，m)，3.60-3.75(2H，m)，3.91-4.04(2H，m)，4.08-4.17(2H，m)，4.22-4.33(2H，m)，4.80(1H，s)，5.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48(1H，d，J＝7.5Hz)，6.59(1H，d，J＝7.5Hz)，6.80-6.85(1H，m)，7.13-7.35(6H，m)。
参考例555
【化605】
Figure BDA00003243908104481
在按照参考例516合成的化合物555A(380mg，1.11mmol)和二苯并环庚醇(1.16g，5.52mmol)的乙酸(4ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.8ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去。使所得的粗产物溶解在甲醇(5ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(2ml)，搅拌30分钟。将反应液用柠檬酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的粗产物中添加乙酸乙酯-二异丙基醚，将析出的残渣过滤，得到22mg的化合物555。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(3H，d，J＝6.9Hz)，2.81(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，14.4Hz)，3.09(1H，ddd，J＝4.5Hz，13.8Hz，13.8Hz)，3.37(3H，s)，3.37-3.53(2H，m)，3.70(1H，d，J＝5.4Hz)，4.23-4.30(2H，m)，4.33-4.44(1H，m)，4.94(1H，s)，5.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.59(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88-6.92(1H，m)，7.08-7.37(6H，m)。
参考例556
【化606】
Figure BDA00003243908104491
通过与参考例65和参考例516同样的方法合成化合物556。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.78(2H，m)，1.97(3H，s)，2.19-2.31(1H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.06(1H，J＝3.9Hz，12.9Hz，12.9Hz)，3.27-3.39(2H，m)，3.34(3H，s)，3.58-3.73(3H，m)，3.96-4.04(1H，m)，4.08-4.18(1H，m)，4.60(1H，dd，J＝3.0Hz，11.1Hz)，4.96(1H，s)，6.52(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87-6.92(1H，m)，7.18-7.28(4H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.65(1H，s)，12.04(1H，s)，14.33(1H，s)。
参考例557
【化607】
通过与参考例149同样的方法合成化合物557。
MS：m/z＝419[M+H]+。
参考例558
【化608】
Figure BDA00003243908104501
在化合物63B(68.8mg，0.120mmol)的DMSO(2mL)溶液中添加氯化铜(39.2mg，0.396mmol)，在110度搅拌2小时，进一步在120度搅拌1小时。然后，添加氯化铜(50.0mg，0.505mmol)，在200度搅拌1小时。将反应液使用LCMS分离制备装置纯化，将洗脱溶剂馏出，在浓缩残渣中添加乙醚，将析出的白色固体过滤收集。通过用乙醚洗涤、干燥，得到20.9mg的化合物558。
MS：m/z＝439[M+H]+。
参考例559
【化609】
Figure BDA00003243908104502
第一步骤
将化合物48A(43mg，0.083mmol)溶解在二氯甲烷(6.0mL)中，添加二氧化锰(120mg，1.38mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤后，将滤液浓缩，得到为淡黄色固体的22.3mg化合物559B。
1HNMR(CDCl3)δ：3.17(3H，s)，3.41-3.55(4H，m)，3.95-4.07(2H，m)，4.28(1H，d，J＝16.1Hz)，4.53(1H，d，J＝11.8Hz)，5.49(2H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.66(16H，m)，10.07(1H，s)。
第二步骤
将化合物559B(22mg，0.043mmol)溶解在THF(6.0mL)中，添加40％甲胺的甲醇溶液(6.5uL，0.064mmol)和乙酸(3.7uL，0.064mmol)，在室温下搅拌5分钟。将反应液用冰冷却，添加NaBH(OAc)3(14mg，0.064mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入水、氯仿，将氯仿层分离。将水层用氯仿萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏去时，得到为淡黄色固体的24mg化合物559C。
MS：m/z＝538[M+H]+。
第三步骤
利用与参考例1同样的方法合成化合物559。
MS：m/z＝448[M+H]+。
参考例560
【化610】
Figure BDA00003243908104521
第一步骤
将(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BDA00003243908104522
(6.73g，19.0mmol)的二噁烷(20mL)混合液冷却至0℃，一边保持相同温度一边滴加1.06M NaHMDS甲苯溶液(18.0ml，19.0mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟后，添加化合物383A，回流1.5小时。将反应液恢复至室温，添加水、乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(95∶5，v/v)洗脱、纯化。将目的级分浓缩时，得到为油状物的2.22g化合物560B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.68(3H，s)，3.73(3H，s)，4.20(4H，brs)，6.17(1H，s)，6.39(1H，s)，6.96-7.07(6H，m)，7.18-7.32(9H，m)，7.32-7.46(1H，m)。
第二步骤
将化合物560B(1.98g，7.78mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，添加70％高氯酸水溶液(8.0ml，93mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中添加饱和碳酸钠水溶液，将二氯甲烷层分离。将水层用二氯甲烷萃取，在合并的萃取液中添加硫酸镁，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(90∶10，v/v)洗脱、纯化。将目的级分浓缩时，得到为油状物的1.80g化合物560C。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(1H，d，J＝16.1Hz)，4.06(1H，d，J＝16.1Hz)，4.53(1H，s)，7.11-7.50(8H，m)，9.89(1H，s)。
MS：m/z＝241[M+H]+。
第三步骤
在化合物560C(2.87g，11.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在室温下、添加四异丙醇钛(17.5mL，59.7mmol)、(S)-4-甲基苯亚磺酰胺(2.27g，14.3mmol)，进行3.5小时的回流。将反应液用冰冷却，添加冰水(30ml)，在相同温度的状态下搅拌1小时后，将析出的固体使用硅藻土进行过滤。将所得的滤液用二氯甲烷萃取，在合并的萃取液中加入硫酸镁，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(70∶30，v/v)洗脱，进行纯化。将目的级分浓缩时，得到为黄色固体的3.16g化合物560D。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(6H，s)，3.60(1H，d，J＝15.2Hz)，3.68(1H，d，J＝14.9Hz)，3.97(1H，d，J＝15.0Hz)，4.07(1H，d，J＝15.0Hz)，4.90(1H，d，J＝2.7Hz)，4.92(1H，d，J＝2.9Hz)，7.08-7.26(20H，m)，7.46-7.51(4H，m)，8.62(1H，d，J＝2.8Hz)，8.65(1H，d，J＝2.7Hz)。
MS：m/z＝378[M+H]+。
第四步骤
将1M二乙基氰化铝甲苯溶液(16.7mL，16.7mmol)的THF(30mL)悬浮液冷却至0度，添加2-丙醇(1.29mL，16.7mmol)后，在保持为相同温度的状态下，搅拌1小时。然后，将反应液冷却至-60度，滴加化合物560D(3.16g，8.37mmol)的THF(12mL)溶液，在保持为相同温度的状态下搅拌15分钟后，升温至室温，搅拌一夜。将反应液用冰冷却，添加饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌1.5小时后，将析出的固体使用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液的二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取后，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱、纯化。将目的级分浓缩时，得到为白色固体的1.88g化合物560E。
MS：m/z＝427[M+Na]+。
第五步骤
将化合物560E(235mg，0.581mmol)的甲醇(4mL)溶液冷却至0度，添加氯化钴(II)六水合物(55.3mg，0.232mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，将反应液用冰冷却，滴加硼氢化钠(88mg，2.3mmol)的DMF(4mL)溶液，保持该温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌1小时。接着，添加Boc2O(0.674mL，2.90mmol)，搅拌30分钟。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(98∶2，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物560F的粗产物(211mg)。
MS：m/z＝509[M+Na]+。
第六步骤
在化合物560F的粗产物(211mg)的甲醇(6mL)溶液中添加TFA(0.128mL，1.66mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中添加三乙胺(0.230mL，1.66mmol)，将溶剂馏出，将所得的化合物560G的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
MS：m/z＝371[M+H]+。
第七步骤
在化合物560G的粗产物的甲苯(4mL)溶液中添加3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(132mg，0.416mmol)，进行1.5小时的回流。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→90∶10，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物560H的粗产物(287mg)。
MS：m/z＝671[M+H]+。
第八步骤
在第七步骤中得到的化合物560H的粗产物中添加4N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，在室温下搅拌30分钟。将溶剂馏出，在所得的浓缩残渣中添加THF(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，在室温下搅拌45分钟。在反应液中添加水，用氯仿萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为黄色固体的27mg化合物560I。
MS：m/z＝539[M+H]+。
第九步骤
将化合物560I(27mg，0.050mmol)溶解在DMF(2mL)中，添加碳酸铯(82mg，0.25mmol)和碘甲烷(0.010mL，0.16mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物560J的粗产物。
MS：m/z＝553[M+H]+。
第十步骤
在第九步骤中得到的化合物560J的粗产物的EtOH(2mL)溶液中添加2N NaOH(1mL)，在室温下搅拌40分钟。在反应液中添加2N HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏去时，得到为白色油状物的17mg的化合物560K。
MS：m/z＝539[M+H]+。
第十一步骤
在化合物560K(17mg，0.032mmol)中添加TFA(2.0mL)，在室温下搅拌35分钟。将反应液进行甲苯共沸，在所得的浓缩残渣中添加异丙基醚，将析出的固体过滤收集，洗涤后，得到为桃色固体的7.1mg化合物560。
MS：m/z＝449[M+H]+。
参考例561
【化611】
Figure BDA00003243908104561
第一步骤
在化合物560H的粗产物(433mg)中添加4N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂馏出，在所得的残渣的THF(2mL)溶液中添加丙酮(2mL)，在室温下搅拌20分钟后，添加NaBH(OAc)3(70mg，0.32mmol)，在室温下搅拌1.5小时。然后，在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，在室温下搅拌一夜。在反应液中添加水，用氯仿萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物561A的粗产物(79mg)。
MS：m/z＝581[M+H]+。
第二步骤
在化合物561A的粗产物(79mg)的EtOH(4mL)溶液中添加2NNaOH(2mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加2N HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物561B(53mg)。
MS：m/z＝567[M+H]+。
第三步骤
将化合物561B(53mg，0.093mmol)的DMF(2mL)溶液冷却至0度，添加三乙胺(0.039mL，0.28mmol)和氯甲酸乙酯(0.018mL，0.187mmol)后，在室温下搅拌10分钟。然后，将反应液冷却至0度，添加叠氮化钠(18mg，0.28mmol)，在保持为相同温度的状态下搅拌50分钟。在反应液中添加水，用二氯甲烷萃取后，将合并的萃取液浓缩，得到化合物561C的粗产物。
MS：m/z＝592[M+H]+。
第四步骤
将化合物561C的粗产物(55mg)溶解在甲醇(2mL)中，在50℃搅拌1小时。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物561D的粗产物(43mg)。
MS：m/z＝596[M+H]+。
第五步骤
在化合物561D的粗产物(43mg)的EtOH(2mL)溶液中添加2NNaOH(4mL)，在60度搅拌1小时。将溶剂馏出，添加水，用乙酸乙酯萃取后，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行氨基柱层析，并用氯仿-甲醇(100∶0→80∶20，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为淡黄色固体的16mg化合物561E。
MS：m/z＝538[M+H]+。
第六步骤
将化合物561E(16mg，0.029mmol)溶解在EtOH(1mL)和48％四氟硼酸水溶液(1mL)中，将反应液冷却至0度，添加亚硝酸钠(15mg，0.22mmol)后，在保持为相同温度的状态下搅拌1.5小时、进一步在室温下搅拌2.5小时。在反应液中添加水，用氯仿萃取后，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，在所得的浓缩残渣中添加乙酸乙酯和异丙基醚，将析出的固体过滤收集、洗涤后，得到为白色固体的5mg化合物561。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝6.9Hz)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，3.37(1H，d，J＝13.3Hz)，3.88(1H，dd，J＝13.4，4.3Hz)，3.99(1H，d，J＝14.9Hz)，4.08(1H，d，J＝11.3Hz)，4.52(1H，d，J＝14.9Hz)，4.81-4.90(1H，m)，5.67(1H，dd，J＝11.3，3.1Hz)，5.94(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59(1H，d，J＝6.4Hz)，6.72(1H，d，J＝7.3Hz)，6.86(1H，t，J＝7.1Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16-7.31(5H，m)。
参考例562
【化612】
通过与参考例561同样的方法合成化合物562。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.07(3H，s)，3.21(1H，d，J＝12.3Hz)，4.00-4.31(4H，m)，5.78(1H，d，J＝10.5Hz)，5.94(1H，d，J＝7.4Hz)，6.54(1H，d，J＝7.3Hz)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.98(1H，t，J＝7.6Hz)，7.14-7.41(6H，m)。
MS：m/z＝405[M+H]+。
参考例563
【化613】
Figure BDA00003243908104591
第一步骤
将化合物563A(Tetrahedron Letters，34，953-956，1993，41.1g，154mmol)溶解在THF(300mL)中，将1M BH3-THF(770mL)在室温下缓慢添加，搅拌18小时。缓慢添加3N盐酸水溶液(513mL)，进行1小时的回流，在不纯化的情况下进行以下的步骤。
LC-MS：m/z＝254[M+H]+。
第二步骤
使用含有化合物563B的溶液，按照参考例12合成化合物563C。
LC-MS：m/z＝353[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.40(9H，s)，2.65-2.72(1H，m)，2.86-2.92(3H，m)，3.47-3.56(3H，m)，3.56-3.69(1H，m)，6.63(1H，s)，7.11-7.26(8H，m)。
第三步骤
将化合物563C(2.16g，6.79mmol)和3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(2.38g，6.75mmol)的甲苯(30mL)溶液在100℃搅拌4小时。将反应液在减压下馏去，将所得的化合物563D的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
MS：m/z＝653.05[M+H]+。
第四步骤
在化合物563D的粗产物的乙酸乙酯(20mL)溶液中，在室温下添加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液，20mL)，搅拌30分钟。将反应液在减压下馏去，将所得的化合物563E的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
MS：m/z＝553.05[M+H]+。
第五步骤
在化合物563E的粗产物的四氢呋喃(40mL)溶液中，在室温下添加饱和小苏打水(5mL)，搅拌16小时。在反应液中添加水(50mL)，用氯仿萃取3次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，在所得的残余物中添加乙醚和氯仿，使其粉末化，得到为白色固体的化合物563F(2.90g，70.2％)。
MS：m/z＝521.05[M+H]+。
第六步骤
在化合物563F(523mg，1.01mmol)的甲醇(7.5mL)悬浮液中，在室温下添加氢氧化钠水溶液(2M，1.5mL)，搅拌3小时。在反应液中、在室温下添加盐酸(2N，1.5mL)和水(3mL)后，在0℃搅拌15分钟。将析出的固体过滤收集后，用水和乙醚洗涤，得到为白色固体的化合物563G(418mg，82.0％)。
MS：m/z＝507.00[M+H]+。
第七步骤
将化合物563G(107mg，0.211mmol)的二苯基醚(5mL)悬浮液在微波照射下，240℃搅拌1小时。将反应液用硅胶柱层析法(甲醇/氯仿＝0％→5％)纯化，得到为白色固体的化合物563H(64.4mg，65.9％)。
MS：m/z＝463.05[M+H]+。
第八步骤
将化合物563H(64.4mg，0.139mmol)的甲醇(30mL)溶液在10％Pd-C催化柱(CatCart)(H-cube，Full-H2mode，25℃)中通过3小时，进行氢化。将反应液在减压下馏去而得到残余物，在该残余物中添加乙酸乙酯和甲醇，使其粉末化，得到作为灰白色固体的化合物563(31.1mg，60.0％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.50-3.03(3H，m)，3.50-3.72(3H，m)，4.29(1H，d，J＝11.4Hz)，5.12(1H，m)，5.69(1H，d，J＝7.2Hz)，6.50(1H，d，J＝7.7Hz)，6.75(1H，d，J＝7.7Hz)，6.84(1H，m)，7.14-7.30(6H，m)，9.16(1H，d，J＝4.8Hz)。
MS：m/z＝372.90[M+H]+。
参考例564
【化614】
Figure BDA00003243908104611
第一步骤
在化合物563H(64.2mg，0.139mmol)和碳酸铯(220mg，0.675mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中，在室温下添加碘甲烷(0.0430mL，0.688mmol)，搅拌3小时。在反应液中、在室温下添加水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(甲醇/氯仿＝2.5％→10％)纯化，得到为无色胶状物的化合物564A(56.0mg，85.0％)。
MS：m/z＝477.00[M+H]+。
第二步骤
将化合物564A(56.0mg，0.118mmol)的甲醇(10mL)，乙酸乙酯(5mL)，四氢呋喃(5mL)溶液在10％Pd-C催化柱(H-cube，Full-H2mode，25℃)中通过75分钟，进行氢化。将反应液在减压下馏去而得到残余物，在该残余物中添加乙酸乙酯和甲醇，使其粉末化，得到为灰白色固体的化合物564(22.0mg，48.4％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.86-2.98(6H，m)，3.51-3.58(2H，m)，3.94(1H，m)，4.30(1H，d，J＝11.1Hz)，5.19(1H，d，J＝10.2Hz)，5.79(1H，d，J＝6.9Hz)，6.49(1H，d，J＝7.4Hz)，6.74(1H，d，J＝7.4Hz)，6.85(1H，m)，7.14(2H，m)，7.25(4H，m)，12.50(1H，brs)。
MS：m/z＝387.05[M+H]+。
参考例565
【化615】
Figure BDA00003243908104621
利用与参考例564同样的方法合成化合物565。
MS：m/z＝443.95[M+H]+。
参考例566
【化616】
Figure BDA00003243908104622
第一步骤
将化合物563H(75.4mg，0.163mmol)，3-碘代苄腈(124mg，0.541mmol)，碘化铜(I)(33.2mg，0.174mmol)，碳酸钾(74.7mg，0.540mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(0.0200ml，0.186mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液在微波照射下，140℃搅拌2小时。在反应液中于室温下加入水(10mL)和盐酸(2M，2mL)，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硅藻土过滤，将滤液用水(10mL x2)和饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物566A的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。
MS：m/z＝564.05[M+H]+。
第二步骤
在第一步骤中所得的化合物566A的粗产物的二氯甲烷(10mL)溶液中，在室温下添加三氟醋酸(2mL)，搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残余物用制备LCMS纯化，得到为黄色固体的化合物566(30.3mg，39.3％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.81-2.94(2H，m)，3.38-3.58(2H，m)，4.54(1H，d，J＝10.5Hz)，4.64(1H，d，J＝10.5Hz)，5.35(1H，d，J＝10.5Hz)，5.76(1H，m)，6.66-6.71(3H，m)，6.90(1H，m)，7.06-7.15(6H，m)，7.76(2H，m)，7.90(2H，m)。
MS：m/z＝473.90[M+H]+。
参考例567
【化617】
Figure BDA00003243908104631
利用与参考例566同样的方法合成化合物567。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.80-3.00(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.52(1H，m)，4.64(1H，m)，5.38(1H，m)，5.76(1H，m)，6.60-7.20(10H，m)，7.60-7.90(3H，m)，8.11(1H，m)。
MS：m/z＝474.00[M+H]+。
参考例568
【化618】
利用与参考例566同样的方法合成化合物568。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.87-2.96(2H，m)，3.34-3.73(2H，m)，4.64(2H，m)，5.33(1H，m)，5.71(1H，d，J＝7.2Hz)，6.61(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87-6.95(3H，m)，7.00-7.27(6H，m)，7.62(2H，m)，7.86(1H，m)，8.07(1H，m)。
MS：m/z＝474.00[M+H]+。
参考例569
【化619】
Figure BDA00003243908104642
利用与参考例566同样的方法合成化合物569。
MS：m/z＝449.95[M+H]+。
参考例570
【化620】
Figure BDA00003243908104643
利用与参考例566同样的方法合成化合物570。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.83-2.97(3H，m)，3.16-3.62(2H，m)，3.56(1H，m)，3.66(1H，d，J＝11.1Hz)，5.35(1H，d，J＝11.1Hz)，5.73(1H，d，J＝7.4Hz)，6.68(1H，d，J＝7.4Hz)，6.92(1H，m)，7.06-7.21(5H，m)，7.49(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，s)，8.50(1H，d，J＝3.6Hz)，8.81(1H，d，J＝2.1Hz)。
MS：m/z＝449.95[M+H]+。
参考例571
【化621】
Figure BDA00003243908104651
第一步骤
在化合物563H(50.0mg，0.108mmol)的DMF(1mL)溶液中添加碳酸铯(176mg，0.540mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(64.6mg，0.324mmol)，在室温下搅拌9小时。在反应液中添加氯仿，用水洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(98∶2，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为非晶质的28.3mg化合物571A。
MS：m/z＝478[M+H]+。
第二步骤
将化合物571A(27.0g，0.057mmol)溶解在THF-甲醇(1mL，1∶1，v/v)溶液中，添加10％钯-碳(15.0mg)，在室温、氢氛围下搅拌2小时。用氯仿稀释后，利用硅藻土过滤除去不溶物。将滤液在减压下浓缩后，将残留物用二氯甲烷-醚固化，由此得到12.0mg的化合物571。
MS：m/z＝388[M+H]+。
参考例572
【化622】
使用化合物12H，根据参考例571，利用同样的方法合成化合物572。
MS：m/z＝420[M+H]+。
参考例573
【化623】
Figure BDA00003243908104662
第一步骤
在化合物563H(83.2mg，0.160mmol)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中，在冰冷却下添加氢化钠(60％，13.2mg，0.330mmol)，搅拌30分钟后，添加溴乙腈(0.0190mL，0.270mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加氯化铵水溶液(10％，3mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物573A的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
MS：m/z＝502.00[M+H]+。
第二步骤
在第一步骤中所得的化合物573A的粗产物和碘化钠(111mg，0.741mmol)的乙腈(4mL)悬浮液中，在室温下添加氯三甲基硅烷(0.0920mL，0.720mmol)，搅拌24小时。在反应液中添加亚硫酸氢钠水溶液(10％，10mL)后，用氯仿萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物用制备LCMS纯化，得到为灰白色固体的化合物573(22.0mg，29.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.86-2.95(2H，m)，3.45-3.63(2H，m)，4.01(1H，m)，4.30(1H，d，J＝10.8Hz)，4.35(1H，d，J＝17.4Hz)，4.74(1H，d，J＝17.4Hz)，5.20(1H，m)，5.66(1H，d，J＝7.5Hz)，6.52(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.5Hz)，6.83(1H，m)，7.11-7.28(6H，m)。
MS：m/z＝502.00[M+H]+。
参考例574
【化624】
Figure BDA00003243908104671
利用与参考例573同样的方法合成化合物574。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.16(1H，dd，J＝13.26，3.53Hz)，4.36(1H，d，J＝11.58Hz)，4.52(2H，dd，J＝20.73，17.54Hz)，5.44(1H，d，J＝11.41Hz)，5.65(1H，d，J＝7.39Hz)，6.99(1H，d，J＝7.55Hz)，7.11-7.32(6H，m)，7.36-7.45(2H，m)，7.58(2H，d，J＝7.39Hz)。
参考例575
【化625】
Figure BDA00003243908104672
利用与参考例573同样的方法合成化合物575。
MS：m/z＝425.95[M+H]+。
参考例576
【化626】
Figure BDA00003243908104681
第一步骤
在化合物576A(Bioorg.Med.Chem.，2003，11，197-206)(2.26g，10.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，于室温下加入四异丙醇钛(10.0mL，33.1mmol)、(S)-4-甲基苯亚磺酰胺(1.29g，8.13mmol)，回流2小时。将反应液用冰冷却，添加冰水(40ml)，在相同温度的状态下搅拌1小时后，使用硅藻土将析出的固体过滤。将所得的滤液用二氯甲烷萃取，在合并的萃取液中添加硫酸镁，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(100∶0→70∶30，v/v)洗脱，纯化。将目的级分浓缩时，得到为黄色固体的1.35g化合物576B。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32(3H，s)，2.72-2.85(2H，m)，3.03-3.16(2H，m)，4.89(1H，d，J＝3.5Hz)，7.09-7.25(10H，m)，7.39-7.42(2H，m)，8.49(1H，d，J＝3.6Hz)。
MS：m/z＝360[M+H]+。
第二步骤
将1M二乙基氰化铝甲苯溶液(7.51mL，7.51mmol)的THF(20mL)溶液冷却至0度，添加2-丙醇(0.579mL，7.51mmol)后，在保持为相同温度的状态下搅拌1小时。然后将反应液冷却至-60度，滴加化合物576B的THF(14mL)溶液，在保持为相同温度的状态下搅拌15分钟后，升温至室温，搅拌一夜。将反应液用冰冷却，添加饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌1.5小时后，将析出的固体使用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液的二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取后，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中添加乙酸乙酯和己烷，将析出的固体过滤收集、洗涤后，得到为白色固体的976mg化合物576C。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s)，2.92-3.055(2H，m)，3.41-3.52(2H，m)，4.25(1H，d，J＝10.8Hz)，4.28(1H，d，J＝5.6Hz)，4.94(1H，dd，J＝10.6，5.7Hz)，7.14-7.41(12H，m)。
第三步骤
将化合物576C(500mg，1.29mmol)的甲醇(8mL)悬浮液冷却至0度，添加氯化钴(II)六水合物(123mg，0.517mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加氯仿(5mL)后，进行冰冷却，滴加硼氢化钠(196mg，5.17mmol)的DMF(4mL)溶液，保持该温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌2小时。接着，添加Boc2O(1.0mL，4.3mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→98∶2，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物576D的粗产物(200mg)。
MS：m/z＝491[M+Na]+.
第四步骤
在第三步骤中所得的化合物576D的粗产物(200mg)的甲醇(6mL)溶液中添加TFA(0.188mL，2.45mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中添加三乙胺(0.399mL，2.45mmol)，将溶剂馏出，将所得的化合物576E的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
MS：m/z＝353[M+H]+。
第五步骤
在第四步骤中所得的化合物576E的粗产物的甲苯(4mL)溶液中添加3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二甲酸二甲酯(130mg，0.409mmol)，回流2小时。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→90∶10，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物576F的粗产物(268mg)。
MS：m/z＝653[M+H]+。
第六步骤
在第五步骤中所得的化合物576F的粗产物(263mg)中添加4N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，在室温下搅拌1.5小时。将溶剂馏出，在所得的浓缩残渣的THF(4mL)溶液中添加丙酮(1mL)，在室温下搅拌25分钟后，添加NaBH(OAc)3(180mg，0.807mmol)，在室温下搅拌1小时15分钟。然后，在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)，在室温下搅拌一夜。在反应液中添加水，用氯仿萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到化合物576G的粗产物(160mg)。
MS：m/z＝563[M+H]+。
第七步骤
在第六步骤中所得的化合物576G的粗产物(160mg)的EtOH(4mL)溶液中添加2N NaOH(2mL)，在室温下搅拌3小时。在反应液中添加2N HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为黄色固体的78mg化合物576H。
MS：m/z＝549[M+H]+。
第八步骤
在化合物576H(78mg，0.14mmol)中添加二苯基醚(3mL)，在微波照射下、245度搅拌1小时。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100∶0→90∶10，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为褐色油状物的43mg化合物576I。
MS：m/z＝505[M+H]+。
第九步骤
在化合物576I(42mg，0.083mmol)中添加TFA(1.0mL)，在室温下搅拌35分钟。将反应液进行甲苯共沸，在所得的浓缩残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中添加乙酸乙酯和异丙基醚，将析出的固体过滤收集、洗涤后，得到为淡茶色固体的14mg化合物576。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，d，J＝6.7Hz)，2.95-3.13(2H，m)，3.28(1H，d，J＝13.1Hz)，3.37-3.59(2H，m)，3.75(1H，d，J＝10.3Hz)，4.10(1H，d，J＝10.8Hz)，4.80-4.87(2H，m)，5.91(1H，d，J＝5.8Hz)，6.41(2H，t，J＝6.5Hz)，6.85(1H，t，J＝6.4Hz)，7.05-7.35(6H，m)。
MS：m/z＝415[M+H]+。
参考例577
【化627】
Figure BDA00003243908104711
第一步骤
在化合物159A的粗产物(140mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，在室温下添加氰化钾(21.0mg，0.323mmol)，在80℃搅拌30分钟，在100℃搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝80％→100％)纯化，得到为淡橙色泡状物的化合物577B(41.5mg，33.5％)。
MS：m/z＝535.25[M+H]+。
第二步骤
在化合物577B(41.5mg，0.078mmol)和碘化钠(45.5mg，0.304mmol)的乙腈(4mL)溶液中，在室温下添加氯三甲基硅烷(0.0400mL，0.313mmol)，搅拌2小时。在反应液中添加水(1mL)后，将反应液在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物利用制备LCMS纯化。在所得的残余物中添加乙醚并粉末化，得到为灰白色固体的化合物577(20.7mg，60.0％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.10(3H，s)，3.51(2H，m)，3.70(1H，d，J＝18.9Hz)，4.03(1H，d，J＝18.9Hz)，4.46(1H，d，J＝13.4Hz)，5.04(1H，d，J＝13.4Hz)，5.56(1H，s)，5.69(1H，s)，7.09-7.21(5H，m)，7.39-7.63(3H，m)，7.64(2H，m)。
MS：m/z＝445.20[M+H]+。
参考例578
【化628】
Figure BDA00003243908104721
利用与参考例157同样的方法合成化合物578。
1HNMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.19(3H，d，J＝6.9Hz)，3.29(3H，s)，3.97(1H，d，J＝16.1Hz)，4.56(1H，d，J＝13.7Hz)，4.82(1H，m)，4.96(1H，d，J＝16.1Hz)，5.34(1H，s)，5.97(1H，d，J＝13.7Hz)，6.78(2H，m)，7.12(2H，m)，7.44-7.51(6H，m)。
MS：m/z＝434.10[M+H]+。
参考例579
【化629】
通过与参考例163同样的方法合成化合物579。
MS：m/z＝477.25[M+H]+。
参考例580
【化630】
Figure BDA00003243908104741
第一步骤
在化合物155A(10.5g，26.9mmol)，二异丙基乙胺(11.0mL，63.0mmol)，1-甲基咪唑(2.60mL，32.6mmol)和异丙胺(2.80mL，32.7mmol)的甲苯(100mL)和乙腈(20mL)溶液中，在冰冷却下用5分钟滴加二苯基磷酰氯(6.80mL，32.7mmol)，冰冷却下搅拌90分钟，在室温下搅拌90分钟。在反应液中，在冰冷却下加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.05g，26.9mmol)和三乙胺(4.10mL，29.6mmol)，在室温下搅拌80分钟后，在室温下加入4-二甲基氨基吡啶(164mg，1.35mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌15.5小时。在反应液中于室温下加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.04g，26.9mmol)，搅拌24小时。在反应液中在室温下添加10％乙酸水溶液(100mL)，用氯仿萃取。将萃取液合并，用饱和小苏打水(100mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝15％→40％)纯化，得到为淡黄色油状物的化合物580B(6.96g，59.9％)。
MS：m/z＝432.25[M+H]+。
第二步骤
在化合物580B(6.96g，16.1mmol)的乙醇(50mL)溶液中，在室温下添加氨水(35mL)，搅拌4天。将反应液在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝75％→100％，甲醇/氯仿＝0％→15％)纯化，得到为淡橙色胶状物的化合物580C(4.50g，64.8％)。
MS：m/z＝431.25[M+H]+。
第三步骤
在化合物580C(4.50g，10.5mmol)和碳酸钾(7.27g，52.6mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，在室温下添加O-(2，4-二硝基苯基)羟胺(6.29g，31.6mmol)，搅拌2天。在反应液中在室温下添加氯仿(180mL)，将析出的不溶物滤去，将滤液在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(甲醇/氯仿＝0％→10％)纯化，得到为黄色固体的化合物580D(5.28g，quant)。
MS：m/z＝446.25[M+H]+。
第四步骤
在化合物580D(1.29g，2.89mmol)的乙醇(15mL)溶液中，在室温下添加仲甲醛(261mg，8.68mmol)，在微波照射下、140℃搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝50％→100％)纯化，得到为淡橙色固体的化合物580E(2.47g，93.0％)。
MS：m/z＝458.20[M+H]+。
第五步骤
在化合物580E(2.47g，5.40mmol)的DMF(25mL)溶液中，在冰冷却下加入碳酸铯(5.28g，16.2mmol)和二苯基溴代甲烷(4.02g，16.3mmol)，在室温下搅拌2天。在反应液中于冰冷却下加入水(50mL)后，用乙酸乙酯(150mL x2)萃取。将萃取液合并，用水(50mL x2)和饱和食盐水(50mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝50％→100％，甲醇/氯仿＝10％→20％)纯化，得到作为黄色泡状物的化合物580F(1.60g，47.5％)。
MS：m/z＝624.30[M+H]+。
第六步骤
在化合物580F(1.60g，2.56mmol)的甲醇(40mL)溶液中，在室温下添加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液，20mL)，搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩而得到残余物，在该残余物中于室温下添加饱和小苏打水(20mL)后，用氯仿萃取3次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化，得到为白色泡状物的化合物580G(920mg，70.4％)。
MS：m/z＝510.25[M+H]+。
第七步骤
在化合物580G(816mg，1.60mmol)的THF(80mL)溶液中，在室温下添加二氧化锰(2.39g，27.5mmol)，搅拌19小时。将反应液过滤后，将滤液在减压下馏去，将所得的化合物580H的粗产物(785mg)在不纯化的情况下用于以下的反应。
MS：m/z＝508.20[M+H]+。
第八步骤
在第七步骤中所得的化合物580H的粗产物(635mg，1.25mmol)和氨基硫酸(425mg，4.38mmol)的甲醇(30mL)和水(10mL)溶液中于冰冷却下，用10分钟滴加亚氯酸钠(396mg，4.38mmol)的水(4mL)溶液，在室温下搅拌30分钟后，添加5％亚硫酸氢钠水溶液(10mL)。将甲醇在减压下馏去，将所得的残余物用乙酸乙酯萃取2次。将萃取液合并，用饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将滤液在减压下馏去，将所得的化合物580I的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
MS：m/z＝524.25[M+H]+。
第九步骤
在第八步骤中所得的化合物580I的粗产物(164mg，0.313mmol)，二异丙基乙胺(0.131mL，0.751mmol)，1-甲基咪唑(0.0300mL，0.376mmol)和甲胺(2.0M四氢呋喃溶液，0.188mL，0.376mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在室温下添加二苯基磷酰氯(0.0780mL，0.375mmol)，搅拌3.5小时后，添加甲胺盐酸盐(25.0mg，0.370mmol)，搅拌6天。将反应液在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝75％→100％)纯化，得到为白色泡状物的化合物580J(45.7mg，27.2％)。
MS：m/z＝537.30[M+H]+。
第十步骤
在化合物580J(45.7mg，0.0850mmol)和碘化钠(103mg，0.687mmol)的乙腈(4mL)溶液中，在室温下添加氯三甲基硅烷(0.0870mL，0.681mmol)，搅拌20小时。在反应液中添加5％亚硫酸氢钠水溶液(4mL)，用氯仿萃取2次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物利用制备LCMS纯化。在所得的残余物中添加乙醚和正己烷，进行粉末化，得到为白色固体的化合物580(17.1mg，45.0％)。
1HNMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝6.9Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，2.83(3H，d，J＝4.8Hz)，4.53(1H，d，J＝13.4Hz)，4.85(1H，m)，4.97(1H，d，J＝13.4Hz)，5.07(1H，brd)，5.25(1H，s)，5.86(1H，s)，6.97(2H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.38-7.46(6H，m)。
MS：m/z＝447.20[M+H]+。
参考例581
【化631】
Figure BDA00003243908104781
第一步骤
在化合物580I(398mg，0.760mmol)的叔丁醇(4mL)溶液中，在室温下添加三乙胺(0.158mL，1.14mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.196mL，0.912mmol)，加热回流20小时。在反应液中于室温下添加水(20mL)，用氯仿萃取3次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(甲醇/氯仿＝0％→10％)纯化，得到为灰白色固体的化合物581A(167mg，36.9％)。
MS：m/z＝595.10[M+H]+。
第二步骤
在化合物581A(167mg，0.281mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，在室温下添加三氟醋酸(2mL)，搅拌1.5小时。将反应液在减压下浓缩而得到残余物，将该残余物利用制备LCMS纯化。在所得的残余物中添加乙酸乙酯，乙醚和甲醇，进行粉末化，得到为白色固体的化合物581(29.4mg，25.9％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.98(3H，d，J＝6.5Hz)，4.35(1H，d，J＝12.6Hz)，4.63(1H，m)，4.68(1H，d，J＝12.6Hz)，4.80(1H，s)，5.28(1H，s)，6.34(2H，s)，7.10-7.43(8H，m)，7.81-7.83(2H，m)。
MS：m/z＝404.95[M+H]+。
参考例582
【化632】
Figure BDA00003243908104791
第一步骤
在按照参考例65的合成法合成的化合物582A(200mg，0.470mmol)的乙醇(4mL)溶液中，在室温下添加仲甲醛(14.8mg，0.493mmol)，在微波照射下，140℃搅拌45分钟。将反应液在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝90％→100％)纯化，得到为白色固体的化合物582B(173mg，84.0％)。
MS：m/z＝438.15[M+H]+。
第二步骤
在化合物582B(173mg，0.396mmol)，4-二甲基氨基吡啶(5.6mg，0.046mmol)和三乙胺(0.164mL，1.18mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在室温下添加2-氟苯磺酰氯(0.0790mL，0.597mmol)，搅拌3天。将反应液在减压下馏去而得到残余物，将该残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝60％→80％)纯化，得到为白色固体的化合物582C(199mg，84.0％)。
MS：m/z＝596.15[M+H]+。
第三步骤
在化合物582C(162mg，0.272mmol)的乙酸(2mL)溶液中，在室温下添加48％溴化氢水溶液(2ml)，在微波照射下，100℃搅拌20分钟。将溶剂在减压下馏去，在所得的残余物中添加乙醚和甲醇，使其粉末化，得到为黄色固体的化合物582(160mg，quant)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：4.34(1H，d，J＝14.7Hz)，4.59(1H，d，J＝14.7Hz)，5.50(1H，d，J＝14.3Hz)，5.81(1H，d，J＝14.3Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.45-7.61(2H，m)，7.78(1H，m)，7.93(1H，m)，8.42(1H，s)。
MS：m/z＝492.10[M+H]+。
参考例583、参考例584
【化633】
Figure BDA00003243908104801
第一步骤
将按照参考例95合成的化合物583A(3.0g，.99mmol)添加到甲苯(300ml)和乙酸(30.0ml)中并溶解，在室温下添加TsOH H2O(0.1g，0.526mmol)。将反应混合物在加热回流下搅拌3小时。减压浓缩后将残渣通过氨基硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH50∶1)纯化，得到化合物583B(1.8g，72.4％)
MS：m/z＝312[M+H]+。
第二步骤
使化合物583B(233mg，0.748mmol)和化合物403C(197mg，0.8mmol)悬浮在THF(7.5ml)中，在室温下、氮气流下添加NaHMDS(1.123ml，1.123mmol，1M-THF溶液)。在室温下搅拌3小时后，添加水，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下馏去。将残渣用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH20∶1)纯化，得到化合物583D(90mg，23.1％)。
MS：m/z＝522[M+H]+。
第三步骤
将化合物583D(90mg，0.173mmol)溶解在MeOH(3ml)和THF(3.00ml)的混合溶剂中，添加10％钯-碳(90mg，0.846mmol)。在氢(2atm)气流下搅拌24小时，将不溶物过滤。将残渣用HPLC(MeCN-H2O)纯化，分离非对映异构体。
第一级分(化合物583)
(15mg，20.1％)
MS：m/z＝432[M+H]+。
第二级分(化合物584)
(45mg，60.4％)
MS：m/z＝432[M+H]+。
参考例585
【化634】
Figure BDA00003243908104811
通过与参考例403同样的方法合成化合物585。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87-2.28(4H，m)，3.40-3.80(3H，m)，4.32(1H，d，J＝12.96Hz)，5.34(1H，t，J＝7.32Hz)，5.65(1H，d，J＝7.63Hz)，6.90(1H，d，J＝7.78Hz)，7.10-7.35(5H，m)。
MS：m/z＝312[M+H]+。
参考例586
【化635】
Figure BDA00003243908104821
第一步骤
将化合物95B(2.29g，8.12mmol)溶解在吡啶(10ml)中，添加异丙基-D7-胺盐酸盐(1.00g，9.75mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(1.10g，8.12mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(3.11g，16.2mmol)，在室温下搅拌20小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。通过将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此进行纯化。在所得的化合物中添加乙醚，将析出的残渣过滤，得到1.36g白色固体586B。
第二步骤
将第一步骤中所得的586B(1.36g，4.64mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，添加碳酸钾(3.20g，23.2mmol)并在室温下搅拌50分钟。添加O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(1.85g，9.27mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中添加氯仿，将产生的沉淀物过滤并除去，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物进行氨基柱层析法，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此进行纯化，得到835mg的无色固体586C。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.28(2H，s)，5.63(2H，s)，6.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.10(1H，brs)，7.42(6H，m)。
第三步骤
将第二步骤中所得的586C(581mg，1.88mmol)和仲甲醛-D2(181mg，5.65mmol)添加到乙醇(12ml)中，在微波照射下、140℃搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，将所得的粗产物进行氨基柱层析法，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此进行纯化。在所得的化合物中添加乙醚，将析出的残渣过滤，得到140mg的白色固体586D。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.39(2H，d，J＝8.1Hz)，5.36(2H，s)，5.42(1H，t，J＝8.0Hz)，6.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(6H，m)。
第四步骤
将化合物586E(972mg，5.78mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，在0℃添加氢化钠(60％，231mg，5.78mmol)和苄基溴-D2(1.00g，5.78mmol)，在60℃搅拌30分钟。将反应液添加到稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。将溶剂在减压下馏去，由此得到1.48g的白色固体586F。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，7.17-7.48(8H，m)，8.00(1H，dd，J＝7.8，1.3Hz)。
第五步骤
将第四步骤中所得的586F(1.50g，5.76mmol)溶解在甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(14.4ml，28.8mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中添加稀盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，在由此所得的化合物中添加正己烷-乙酸乙酯，将析出的残渣过滤，得到1.17g的白色固体586G。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.18-7.48(8H，m)，8.11(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)。
第六步骤
在第五步骤中所得的586G(1.15g，4.67mmol)中添加甲苯(10ml)，添加二甲基甲酰胺(0.100ml，1.29mmol)和亚硫酰氯(0.410ml，5.60mmol)，在130℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应液在减压下浓缩。在所得的化合物中添加正己烷，将析出的残渣过滤，得到1.16g的白色固体。在氯化铝(718mg，5.38mmol)中添加二氯甲烷(10ml)和硝基甲烷(0.5ml)，在0℃添加先前得到的化合物500mg的二氯甲烷溶液(5ml)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱，由此进行纯化。在所得的化合物中添加正己烷，将析出的残渣过滤，得到155mg的淡黄色固体586H。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.21-7.39(6H，m)，7.46(1H，td，J＝7.5，1.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.5，1.4Hz)，8.21(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)。
第七步骤
将第六步骤中所得的586H(150mg，0.657mmol)溶解在四氢呋喃(3ml)中，在0℃添加氢化锂铝-D4(13.8mg，0.329mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥而将溶剂在减压下馏去。在所得的化合物中添加正己烷-二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到114mg的白色固体586I。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.17(6H，m)，7.40-7.52(2H，m)。
第八步骤
将化合物586D(76.0mg，0.236mmol)和586I(54.5mg，0.236mmol)溶解在乙酸(3.2ml)中，在水冷却下滴加浓硫酸(0.8ml)。在室温下搅拌30分钟后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去，在所得的粗产物中添加乙酸乙酯-乙醚，将析出的残渣过滤，得到32mg的白色固体586。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.57(1H，d，J＝7.3Hz)，6.82-7.44(9H，m)。
MS：m/z＝446[M+H]+
使用市售的氘试剂，按照参考例586来合成化合物587～591。
参考例587
【化636】
Figure BDA00003243908104851
MS：m/z＝436[M+H]+
参考例588
【化637】
Figure BDA00003243908104852
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.87(1H，d，J＝13.4Hz)，5.58(1H，d，J＝7.8Hz)，5.60(1H，d，J＝12.6Hz)，6.81-7.48(9H，m)。
参考例589
【化638】
Figure BDA00003243908104853
MS：m/z＝441[M+H]+
参考例590
【化639】
Figure BDA00003243908104861
MS：m/z＝435[M+H]+
参考例591
【化640】
Figure BDA00003243908104862
MS：m/z＝436[M+H]+
参考例592
【化641】
Figure BDA00003243908104871
第一步骤
将化合物592A(22.8g，64.1mmol)和7-(三氟甲基)-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂
Figure BDA00003243908104872
-11-醇(19g，64.1mmol)悬浮在1，2-二氯乙烷中，添加二氯乙酸(13.2mL，160mmol)，在加热回流下搅拌2.5小时。冷却至室温，用二氯甲烷稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，进行干燥。馏去溶剂，在所得的固体中添加乙酸乙酯-二异丙基醚，使其固化，得到32g(含有10％的592A)的化合物592B。
MS：m/z＝634[M+H]+。
Rf：0.56(仅AcOEt)。
第二步骤
在化合物592B(6.0g，9.47mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(120mL)溶液中添加2-叔丁基亚氨基2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(16.5mL，56.8mmol)和仲甲醛(569mg，18.9mmol)，在室温下搅拌3小时。接着缓慢加入TsCl(3.61g，18.9mmol)，进一步搅拌2小时。在反应液中添加1N HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，进行干燥。馏去溶剂后，将所得的固体进行硅胶柱层析而纯化。首先用己烷-乙酸乙酯(2∶3，v/v)洗脱，接着用己烷-乙酸乙酯(1∶9，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，得到1.74g为淡黄色固体的化合物592C。
1H-N MR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝7.2Hz)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.34(1H，d，J＝13.2Hz)，4.81(1H，d，J＝13.2Hz)，5.17(1H，s)，5.46(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，d，J＝10.8Hz)，5.60(1H，m)，5.82(1H，d，J＝14.6Hz)，5.87(1H，d，J＝7.7Hz)，6.56(1H，d，J＝7.2Hz)，6.73(1H，m)，7.04-7.11(2H，m)，7.09(1H，d，J＝7.7Hz)，7.29-7.38(5H，m)，7.56(2H，m)，7.78(1H，m)。
MS：m/z＝646[M+H]+。
Rf：0.65(仅AcOEt)。
第三步骤
在化合物592C(1.7g，2.63mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(34mL)溶液中添加无水LiCl(1.3g，31.6mmol)和仲甲醛(569mg，18.9mmol)，在100℃搅拌3小时。在反应液中添加1N HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，进行干燥。将溶剂馏去后，将所得的固体进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿-甲醇(99∶1，v/v)洗脱，接着用氯仿-甲醇(96∶4，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，在所得的固体中添加乙酸乙酯-二异丙基醚，使其固化，得到1.33g为无色固体的化合物592。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.90(1H，brs)，3.99(1H，d，J＝14.5Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.24(1H，s)，5.54(1H，m)，5.83(1H，d，J＝7.72Hz)，5.87(1H，d，J＝14.5Hz)，6.70(1H，d，J＝7.1Hz)，6.84(1H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.7Hz)，7.36-7.42(2H，m)，7.80(1H，m)。
MS：m/z＝556[M+H]+。
Rf：0.46(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
参考例593
【化642】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.0Hz)，4.12(1H，d，J＝13.7Hz)，4.49(1H，d，J＝13.1Hz)，5.14(1H，d，J＝13.0Hz)，5.20(1H，m)，5.68(3H，m)，6.74(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(1H，m)，7.12-7.46(5H，m)。
参考例594
【化643】
Figure BDA00003243908104892
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，4.27(1H，d，J＝14.1Hz)，4.61(1H，d，J＝13.4Hz)，5.08(1H，d，J＝13.4Hz)，5.47(1H，m)，5.55(1H，d，J＝15.8Hz)，5.75(1H，d，J＝7.6Hz)，5.83(1H，s)，6.97(1H，t，J＝7.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.21(1H，d，J＝7.7Hz)，7.41(4H，m)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例595
【化644】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，d，J＝7.2Hz)，4.08(1H，d，J＝13.3Hz)，4.49(1H，d，J＝13.1Hz)，5.12(1H，m)，5.16(1H，d，J＝13.1Hz)，5.51(1H，s)，5.70(2H，m)，6.93(1H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.18(2H，m)，7.37-7.43(3H，m)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例596
【化645】
Figure BDA00003243908104901
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，3.90(1H，d，J＝12.8Hz)，4.42(1H，d，J＝13.1Hz)，5.12(1H，m)，5.14(1H，d，J＝12.5Hz)，5.36(1H，s)，5.58(1H，d，J＝13.4Hz)，5.71(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，td，J＝8.3，2.6Hz)，6.96-7.06(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26(2H，d，J＝3.5Hz)，7.42(2H，m)。
MS：m/z＝506[M+H]+。
参考例597
【化646】
Figure BDA00003243908104902
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，d，J＝7.2Hz)，4.23(1H，d，J＝13.9Hz)，4.52(1H，d，J＝13.1Hz)，5.10(1H，m)，5.12(1H，d，J＝12.8Hz)，5.44(1H，d，J＝14.2Hz)，5.52(1H，s)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，6.91(1H，t，J＝7.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15(2H，m)，7.28-7.40(3H，m)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例598
【化647】
Figure BDA00003243908104911
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12(3H，d，J＝7.3Hz)，4.02(1H，d，J＝13.1Hz)，4.50(1H，d，J＝13.4Hz)，5.07(1H，d，J＝13.4Hz)，5.50(1H，m)，5.64(1H，d，J＝13.4Hz)，5.69(1H，s)，5.75(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，7.02(2H，m)，7.21(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz)，7.47(1H，t，J＝6.8Hz)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例599
【化648】
Figure BDA00003243908104912
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H，d，J＝7.5Hz)，4.11(1H，d，J＝13.6Hz)，4.51(1H，d，J＝13.4Hz)，5.05(1H，d，J＝13.3Hz)，5.49(1H，m)，5.67(3H，m)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝13.6，7.7Hz)，7.11-7.24(3H，m)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.47(1H，t，J＝6.9Hz)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例600
【化649】
Figure BDA00003243908104921
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，3.86(3H，s)，4.22(1H，d，J＝13.3Hz)，4.49(1H，d，J＝13.1Hz)，5.06(1H，d，J＝13.3Hz)，5.34(1H，d，J＝13.3Hz)，5.46(1H，m)，5.55(1H，s)，5.65(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(1H，t，J＝7.2Hz)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(6H，m)。
MS：m/z＝518[M+H]+。
参考例601
【化650】
Figure BDA00003243908104922
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，4.15(1H，d，J＝13.6Hz)，4.53(1H，d，J＝13.6Hz)，5.07(1H，d，J＝14.0Hz)，5.48(1H，m)，5.70(3H，m)，6.93(2H，m)，7.14-7.26(2H，m)，7.35-7.51(3H，m)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例602
【化651】
Figure BDA00003243908104923
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，4.03(1H，d，J＝14.5Hz)，4.47(1H，d，J＝13.6Hz)，5.03(1H，d，J＝13.1Hz)，5.46(1H，m)，5.68-5.74(3H，m)，6.94(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.63(1H，m)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例603
【化652】
Figure BDA00003243908104931
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14(3H，t，J＝6.3Hz)，3.90(1H，d，J＝13.6Hz)，4.39(1H，d，J＝13.4Hz)，5.06(1H，d，J＝13.0Hz)，5.46(1H，m)，5.63(1H，s)，5.64(1H，d，J＝13.2Hz)，5.73(1H，d，J＝7.6Hz)，6.73(1H，td，J＝8.3，2.7Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(1H，dt，J＝10.3，3.7Hz)，7.43(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.3Hz)。
MS：m/z＝506[M+H]+。
参考例604
【化653】
Figure BDA00003243908104932
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，4.01(1H，d，J＝13.4Hz)，4.47(1H，d，J＝13.1Hz)，5.17(1H，d，J＝12.7Hz)，5.20(1H，m)，5.63(1H，d，J＝13.7Hz)，5.66(1H，s)，5.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，td，J＝8.3，2.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.6，6.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，7.19(2H，m)，7.30(1H，d，J＝7.0Hz)，7.43(1H，m)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例605
【化654】
Figure BDA00003243908104941
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，d，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.23(1H，d，J＝13.6Hz)，4.50(1H，d，J＝12.8Hz)，5.13(1H，d，J＝12.8Hz)，5.14(1H，m)，5.28(1H，s)，5.30(1H，d，J＝12.4Hz)，5.63(1H，d，J＝7.8Hz)，6.80-7.25(8H，m)。
MS：m/z＝518[M+H]+。
参考例606
【化655】
Figure BDA00003243908104942
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.5Hz)，4.13(1H，d，J＝13.9Hz)，4.48(1H，d，J＝13.1Hz)，5.14(1H，d，J＝12.5Hz)，5.20(1H，m)，5.69(3H，m)，6.90(2H，m)，7.18(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，m)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例607
【化656】
Figure BDA00003243908104951
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例608
【化657】
Figure BDA00003243908104952
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例609
【化658】
Figure BDA00003243908104953
MS：m/z＝448[M+H]+。RT＝1.54min。
参考例610
【化659】
Figure BDA00003243908104961
MS：m/z＝522[M+H]+。RT＝1.84min。
参考例611
【化660】
Figure BDA00003243908104962
MS：m/z＝522[M+H]+。RT＝1.76min。
参考例612
【化661】
Figure BDA00003243908104963
MS：m/z＝536[M+H]+
参考例613
【化662】
Figure BDA00003243908104971
MS：m/z＝516[M+H]+
参考例614
【化663】
Figure BDA00003243908104972
MS：m/z＝520[M+H]+
参考例615
【化664】
Figure BDA00003243908104973
MS：m/z＝536[M+H]+
参考例616
【化665】
Figure BDA00003243908104981
MS：m/z＝516[M+H]+
参考例617
【化666】
Figure BDA00003243908104982
MS：m/z＝520[M+H]+
参考例618
【化667】
Figure BDA00003243908104983
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.5Hz)，3.82(1H，d，J＝13.7Hz)，4.49(1H，d，J＝13.1Hz)，4.91(1H，d，J＝13.7Hz)，5.18(1H，s)，5.51(1H，m)，5.71(1H，d，J＝13.1Hz)，5.88(1H，d，J＝7.5Hz)，6.94(2H，m)，7.14-7.52(6H，m)。
MS：m/z＝513.20[M+H]+。
参考例619
【化668】
Figure BDA00003243908104991
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，2.00(1H，brs)，3.65(1H，d，J＝13.6Hz)，4.46(1H，d，J＝13.3Hz)，4.87(1H，d，J＝13.3Hz)，5.17(1H，s)，5.51(1H，m)，5.74(1H，d，J＝13.6Hz)，5.86(1H，d，J＝7.7Hz)，6.68-6.75(2H，m)，6.98(1H，dt，J＝2.6，8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.6，8.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝5.3，8.3Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.6，6.9Hz)。
MS：m/z＝585[M+H]+。
参考例620
【化669】
Figure BDA00003243908104992
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，d，J＝7.3Hz)，2.00(1H，brs)，3.63(1H，d，J＝13.6Hz)，4.54(1H，d，J＝12.6Hz)，5.05(1H，d，J＝12.6Hz)，5.24(1H，s)，5.37(1H，m)，5.77(1H，d，J＝13.6Hz)，5.79(1H，d，J＝7.6Hz)，6.68(1H，d，J＝7.3Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.1，7.3Hz)，6.97(1H，dt，J＝2.6，8.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.1，7.3Hz)。
MS：m/z＝585[M+H]+。
参考例621
【化670】
Figure BDA00003243908105001
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例622
【化671】
Figure BDA00003243908105002
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例623
【化672】
Figure BDA00003243908105003
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.3Hz)，2.10(1H，brs)，2.25(3H，s)，4.21(1H，d，J＝13.6Hz)，4.48(1H，d，13.3Hz)，4.89(1H，d，J＝13.3Hz)，5.18(1H，s)，5.37(1H，dd，J＝2.0，13.6Hz)，5.52(1H，s)，5.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝7.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，6.97-7.04(2H，m)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.24(2H，m)。
MS：m/z＝520[M+H]+。
参考例624
【化673】
Figure BDA00003243908105011
第一步骤
将化合物624A(14.7g，87.0mmol)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(20.0g，87.0mmol)溶解在DMF(200ml)中，添加碳酸铯(42.7g，131mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液过滤，在滤液中添加乙酸乙酯，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下馏去。在所得的固体中添加己烷并粉碎，进行过滤收集，由此得到26.2g的白色固体624B。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.89(6H，s)，4.64(2H，s)，7.14-7.52(6H，m)，7.94(2H，t，J＝7.1Hz)。
第二步骤
将化合物624B(26.2g，83.0mmol)溶解在甲醇(200ml)和THF(200ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(207ml，414mmol)，在室温下搅拌3天。在反应液中添加稀盐酸并调成酸性，将产生的白色沉淀过滤收集，进行干燥，由此得到23.1g的白色固体624C。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.58(2H，s)，7.20(1H，td，J＝7.2，1.3Hz)，7.35-7.54(5H，m)，7.85(2H，t，J＝6.9Hz)。
第三步骤
在化合物624C(2.66g，9.23mmol)中添加多磷酸(30g)，在120℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥。通过将溶剂减压馏去，得到2.37g的淡茶色固体624D。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(2H，s)，7.27(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.42(2H，m)，7.52(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)。
第四步骤
在化合物624D(96.0mg，0.355mmol)中添加甲苯(2ml)，添加DMF(0.028ml)和亚硫酰氯(0.131ml，1.80mmol)后，在130℃搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去后，溶解在甲醇(1ml)和THF(1ml)中，添加硼氢化钠(100mg，2.64mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，由此纯化，得到41mg的白色固体624E。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(1H，t，J＝6.3Hz)，2.79(1H，d，J＝3.7Hz)，4.43(2H，d，J＝1.3Hz)，4.76(2H，m)，6.33(1H，d，J＝3.0Hz)，7.18-7.34(5H，m)，7.52-7.56(2H，m)。
第五步骤
将化合物624E(40.0mg，0.155mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，添加吡啶(61.2mg，0.774mmol)和苯甲酰氯(21.8mg，0.155mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，并用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，由此进行纯化，得到30mg的白色固体624F。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.83(1H，d，J＝3.4Hz)，4.27(1H，d，J＝13.9Hz)，4.41(1H，d，J＝14.0Hz)，5.42(2H，s)，6.35(1H，d，J＝2.9Hz)，7.12-7.58(5H，m)，8.06(2H，dd，J＝8.2，1.4Hz)。
以下根据参考例592，利用同样的方法合成化合物624。
MS：m/z＝518[M+H]+。
参考例625
【化674】
Figure BDA00003243908105031
第一步骤
在氮气流下、在化合物625A(700mg，2.29mmol)的甲苯(3.3mL)溶液中添加2-吡咯烷酮(264μL，3.44mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(49μL，0.46mmol)、碘化铜(87mg，0.46mmol)、碳酸钾(634mg，4.59mmol)，在110℃搅拌8小时。冷却至室温后，将反应溶液直接进行硅胶柱层析而纯化。用氯仿-甲醇(19∶1，v/v)洗脱，将目的级分浓缩时，得到为灰白色固体的620mg化合物625B。
MS：m/z＝310[M+H]+。
Rf：0.50(CHCl3∶MeOH＝19∶1).
第二步骤
在冰冷却的NaBH4(227mg，6.0mmol)的MeOH(4mL)溶液中添加化合物625B(620mg，2.0mmol)的THF(8mL)溶液，搅拌1小时。添加水，用乙酸乙酯萃取2次后，将有机层用饱和食盐水洗涤，进行干燥。馏去溶剂，将所得的固体进行硅胶柱层析而纯化。用氯仿-甲醇(19∶1，v/v)洗脱，将目的级分浓缩时，得到为无色固体的621mg化合物625C。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(2H，m，J＝6.9，7.2，8.0Hz)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz)，2.89(1H，d，J＝2.9Hz)，3.77(2H，m，J＝6.9，7.2，9.7Hz)，4.24(1H，brs)，6.13(1H，s)，7.02-7.14(4H，m)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(1H，d，J＝6.0Hz)。
Rf：0.30(CHCl3∶MeOH＝19∶1)。
以下根据参考例592，利用同样的方法合成化合物625。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.32)，2.33(2H，m)，2.65(2H，t，J＝8.1Hz)，3.65(1H，d，J＝14.2Hz)，3.77-3.95(2H，m)，4.60(1H，d，J＝13.4Hz)，4.87(1H，d，J＝13.4Hz)，5.16(1H，s)，5.48(1H，m)，5.50(1H，d，J＝14.2Hz)，5.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.83(1H，dt，J＝7.6，10.2Hz)，7.04-7.17(4H，m)，7.13(1H，d，J＝7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝5.3Hz)，7.31(1H，d，J＝3.7Hz)。
MS：m/z＝571[M+H]+。
参考例626
【化675】
Figure BDA00003243908105041
第一步骤
将化合物626A(20.0g，114mmol)和苯基甲烷硫醇(14.19g，114mmol)的N.N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边用20分钟投入叔丁醇钾(14.11g，126mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，缓慢升温至室温，在相同温度下搅拌2小时。添加冰水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液水洗3次，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中加入二异丙基醚并使其固化，得到15.0g的化合物626B。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16(2H，s)，7.19-7.41(8H，m)，10.61(1H，s)。
MS：m/z＝263[M+H]+。
第二步骤
使化合物626B(6.9g，26.3mmol)悬浮在1.4-二噁烷(60mL)中，添加氨基磺酸(5.61g，57.8mmol)，冷却至1-3℃。在反应液中，在保持为相同温度的同时用10分钟滴加次亚氯酸钠(5.23g，57.8mmol)的水溶液(20ml)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，缓慢升温至室温，在相同温度下搅拌2小时。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中加入二异丙基醚并使其固化，得到7.1g的化合物626C。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.99(1H，d，J＝11.2Hz)，4.41(1H，d，J＝11.2Hz)，7.11(2H，brs)，7.33(3H，brs)，7.49(1H，d，J＝7.2Hz)，7.60(1H，t，J＝7.2Hz)，7.73(1H，d，J＝7.2Hz)，10.4(1H，brs)。
MS：m/z＝295[M+H]+。
第三步骤
将化合物626C(8.0g，27.1mmol)悬浮在乙腈(40mL)中，添加碘化钠(12.1g，81.0mmol)。在反应液中一次性投入三氟化硼乙醚络合物(5.16ml，40.7mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中添加冰水、10％亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中加入二异丙基醚并使其固化，得到5.0g的化合物626D。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.11(2H，s)，7.22-7.34(8H，m)。
MS：m/z＝277[M-H]+。
第四步骤
在加热至120℃的多磷酸20g中用60分钟投入化合物626D(2.5g，9.0mmol)。然后，在相同温度下搅拌6小时。将反应液冷却至室温后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用正己烷洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，添加己烷并固化，得到为白色固体的710mg的化合物626E。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(2H，s)，7.20-7.25(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)，7.59(1H，d，J＝7.2Hz)，8.16(1H，d，J＝7.2Hz).
MS：m/z＝261[M-H]+。
第五步骤
将化合物626E(730mg，2.80mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边投入硼氢化锂(61mg，2.80mmol)。在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中添加冰水、10％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，在所得的油状物中加入二异丙基醚并使其固化，得到530mg的化合物626F。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(1H，d，J＝5.3Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，4.48(1H，d，J＝11.2Hz)，6.14(1H，d，J＝5.3Hz)，7.03-7.46(7H，m)。
以下根据参考例592，利用同样的方法合成化合物626。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，3.92(1H，d，J＝7.8Hz)，4.40(1H，d，J＝7.8Hz)，5.08(1H，d，J＝7.8Hz)，5.39-5.52(1H，m)，5.60-5.65(2H，m)，5.76(1H，d，J＝6.9Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.17-7.55(7H，m)，8.31(1H，s)。
参考例627
【化676】
Figure BDA00003243908105061
MS：m/z＝530[M+H]+。RT＝2.08min。
参考例628
【化677】
Figure BDA00003243908105071
MS：m/z＝530[M+H]+。RT＝2.21min。
参考例629
【化678】
MS：m/z＝430[M+H]+。RT＝1.64min。
参考例630
【化679】
Figure BDA00003243908105073
MS：m/z＝498[M+H]+。RT＝2.43min。
参考例631
【化680】
Figure BDA00003243908105074
MS：m/z＝484[M+H]+。RT＝2.24min。
参考例632
【化681】
MS：m/z＝498[M+H]+。RT＝2.35min。
参考例633
【化682】
MS：m/z＝488[M+H]+。RT＝2.12min。
参考例634
【化683】
MS：m/z＝488[M+H]+。RT＝2.17min。
参考例635
【化684】
Figure BDA00003243908105091
MS：m/z＝498[M+H]+。RT＝2.40min。
参考例636
【化685】
Figure BDA00003243908105092
MS：m/z＝506[M+H]+。RT＝2.17min。
参考例637
【化686】
Figure BDA00003243908105093
MS：m/z＝538[M+H]+ RT＝2.46min..
参考例638
【化687】
MS：m/z＝506[M+H]+ RT＝2.21min..
参考例639
【化688】
Figure BDA00003243908105102
MS：m/z＝504[M+H]+ RT＝2.36min..
参考例640
【化689】
Figure BDA00003243908105103
MS：m/z＝506[M+H]+ RT＝2.17min..
参考例641
【化690】
Figure BDA00003243908105111
MS：m/z＝504[M+H]+ RT＝2.36min.
参考例642
【化691】
Figure BDA00003243908105112
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47-1.58(1H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.83-2.91(1H，m)，3.00-3.11(1H，m)，3.15(3H，s)，3.18-3，24(1H，m)，3.47-3.72(2H，m)，4.08-4.23(2H，m)，4.36-4.54(2H，m)，4.92(1H，s)，5.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60-6.68(2H，m)，6.93(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10-7.39(6H，m)。
参考例643
【化692】
Figure BDA00003243908105113
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47-1.56(1H，m)，1.59-1.72(2H，m)，1.81-1.91(1H，m)，2.83(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，14.7Hz)，3.00-3.11(1H，m)，3.16(3H，s)，3.19-3.26(2H，m)，3.47-3.57(1H，m)，3.77-3.91(1H，m)，4.16-4.34(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，4.96(1H，s)，5.86(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63-6.71(2H，m)，6.82-6.85(1H，m)，6.91-6.98(1H，m)，7.00-7.04(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)。
参考例644
【化693】
Figure BDA00003243908105121
MS：m/z＝517[M+H]+。
参考例645
【化694】
Figure BDA00003243908105122
MS：m/z＝528[M+H]+
参考例646
【化695】
第一步骤
将化合物646A(100mg，0.33mmol)溶解在丙酮(1mL)-甲苯(1mL)中，添加乙酸(0.02mL，0.33mmol)，进行2小时的加热回流。将反应液在减压下浓缩后，将残留物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的117mg化合物646B。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(6H，d，J＝6.6Hz)，1.95(3H，s)，2.17(3H，s)，4.01(1H，q，J＝14.3Hz)，5.30(2H，s)，6.36(1H，br s)，6.45(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29-7.40(5H，m)。
第二步骤
将化合物646B的DMF(170mL)溶液冰冷却至1-3℃，添加苄基溴(0.11mL，0.92mmol)和碳酸铯(301mg，0.92mmol)。将反应液在室温下搅拌3小时后，在乙酸乙酯-水中分配。将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将合并的萃取液依次用水(2次)、饱和食盐水洗涤后，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的10mg化合物646C。
MS：m/z＝432[M+H]+
第三步骤
将化合物646C(10mg，0.023mmol)溶解在MeOH(0.5mL)中，添加10％Pd-C(2.5mg)，在氢气流下进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的残渣进行二醇硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为油状物的3.4mg化合物646。
MS：m/z＝342[M+H]+。
参考例647
【化696】
Figure BDA00003243908105141
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03-1.30(3H，m)，4.51(1H，t，J＝14.41Hz)，5.12-5.55(4H，m)，7.18-7.46(9H，m)，7.58-7.69(2H，m)。
MS：m/z＝444.15[M+H]+。
参考例648
【化697】
Figure BDA00003243908105142
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.35(2H，m)，4.46-4.55(1H，m)，5.24-5.61(3H，m)，6.33-6.42(1H，m)，7.23-7.67(8H，m)，8.22-8.29(1H，m)。
MS：m/z＝512.15[M+H]+。
参考例649
【化698】
Figure BDA00003243908105143
MS：m/z＝480.15[M+H]+。
参考例650
【化699】
MS：m/z＝520[M+H]+。RT＝2.21min。
参考例651
【化700】
Figure BDA00003243908105152
MS：m/z＝487[M+H]+。RT＝2.04min。
参考例652
【化701】
Figure BDA00003243908105153
MS：m/z＝478[M+H]+。RT＝2.04min。
LCMS方法
柱子：ACQUITY UPLC注册商标BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：用3.5分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]0.5分钟。
参考例653
【化702】
Figure BDA00003243908105161
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.4Hz)，3.69(1H，d，J＝13.7Hz)，4.52(1H，d，J＝12.6Hz)，5.14-5.20(2H，m)，5.32-5.45(1H，m)，5.64(1H，d，J＝13.5Hz)，5.74(1H，d，J＝7.7Hz)，6.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.81(1H，ddd，J＝7.8，7.8，3.9Hz)，6.87-6.96(2H，m)，7.11(1H，ddd，J＝8.2，8.2，2.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，5.4Hz)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例654
【化703】
Figure BDA00003243908105162
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.4Hz)，3.62(1H，d，J＝13.5Hz)，4.44(1H，d，J＝12.9Hz)，4.86(1H，d，J＝13.2Hz)，5.43-5.56(1H，m)，5.68(1H，d，J＝13.5Hz)，5.83(1H，d，J＝7.7Hz)，5.94(1H，s)，6.81-6.91(2H，m)，7.07-7.18(3H，m)，7.26(1H，t，J＝7.7Hz)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)。
MS：m/z＝566，568[M+H]+。
参考例655
【化704】
Figure BDA00003243908105171
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝7.4Hz)，4.07(1H，d，J＝14.6Hz)，4.52(1H，d，J＝12.6Hz)，5.13(1H，d，J＝12.6Hz)，5.34-5.47(2H，m)，5.79(1H，d，J＝7.7Hz)，5.93(1H，d，J＝14.6Hz)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，6.82(1H，ddd，J＝7.9，7.9，5.6Hz)，6.89-6.97(1H，m)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(2H，d，J＝5.2Hz)，7.76-7.83(1H，m)。
MS：m/z＝573[M+H]+。
参考例656
【化705】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，3.72(1H，d，J＝13.7Hz)，4.48(1H，d，J＝13.2Hz)，4.90(1H，d，J＝13.2Hz)，5.13(1H，s)，5.50-5.58(1H，m)，5.61(1H，d，J＝14.0Hz)，5.86(1H，d，J＝7.7Hz)，6.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.84(1H，ddd，J＝7.9，7.9，5.6Hz)，6.91-7.00(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.4，5.4Hz)。
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例657
【化706】
Figure BDA00003243908105181
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.3Hz)，3.97(1H，d，J＝14.5Hz)，4.53(1H，d，J＝12.7Hz)，5.12(1H，d，J＝12.7Hz)，5.32(1H，s)，5.35-5.49(1H，m)，5.76(1H，d，J＝7.6Hz)，5.90(1H，d，J＝14.5Hz)，6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78-6.86(1H，m)，7.03-7.14(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝7.7，0.8Hz)，7.36-7.43(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝6.3，2.9Hz)。
MS：m/z＝556[M+H]+。
参考例658
【化707】
Figure BDA00003243908105182
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.1Hz)，3.74(1H，d，J＝13.7Hz)，4.47(1H，d，J＝12.9Hz)，4.90(1H，d，J＝13.2Hz)，5.13(1H，s)，5.47-5.60(1H，m)，5.65(1H，d，J＝13.7Hz)，5.86(1H，d，J＝7.7Hz)，6.68(1H，d，J＝7.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.4，5.4Hz)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例659
【化708】
Figure BDA00003243908105191
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.1Hz)，4.31(1H，d，J＝14.0Hz)，4.53(1H，d，J＝12.6Hz)，5.15(1H，d，J＝12.6Hz)，5.21(1H，s)，5.31-5.45(1H，m)，5.64(1H，d，J＝14.0Hz)，5.80(1H，d，J＝7.7Hz)，6.51(1H，ddd，J＝8.0，8.0，2.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.10(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例660
【化709】
Figure BDA00003243908105192
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7.4Hz)，4.09(1H，d，J＝14.6Hz)，4.44(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.5Hz)，5.32(1H，s)，5.48-5.60(1H，m)，5.85-5.95(2H，m)，6.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.85(1H，ddd，J＝8.0，8.0，5.6Hz)，6.92-7.00(1H，m)，7.11(1H，d，J＝7.7Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.80-7.87(1H，m)。
MS：m/z＝574[M+H]+。
参考例661
【化710】
Figure BDA00003243908105201
MS：m/z＝566，568[M+H]+。
参考例662
【化711】
Figure BDA00003243908105202
MS：m/z＝502[M+H]+。
参考例663
【化712】
Figure BDA00003243908105203
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.1Hz)，4.33(1H，d，J＝14.0Hz)，4.48(1H，d，J＝13.2Hz)，4.90(1H，d，J＝12.6Hz)，5.16(1H，s)，5.46-5.59(1H，m)，5.62(1H，d，J＝13.7Hz)，5.90(1H，d，J＝7.7Hz)，6.54(1H，ddd，J＝7.7，7.7，2.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝7.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例664
【化713】
Figure BDA00003243908105211
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.1Hz)，3.71(1H，d，J＝13.7Hz)，4.52(1H，d，J＝12.6Hz)，5.13-5.19(2H，m)，5.32-5.45(1H，m)，5.68(1H，d，J＝13.7Hz)，5.74(1H，d，J＝7.7Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.7，1.4Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)。
MS：m/z＝540[M+H]+。
参考例665
【化714】
Figure BDA00003243908105212
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，2.35(3H，s)，3.60(1H，d，J＝13.5Hz)，4.49(1H，d，J＝12.9Hz)，4.82(1H，d，J＝12.4Hz)，5.39-5.51(2H，m)，5.60(1H，d，J＝13.5Hz)，5.85(1H，d，J＝7.7Hz)，6.69(1H，d，J＝7.4Hz)，6.79-6.87(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.7Hz)，7.10-7.15(3H，m)，7.22(1H，d，J＝7.1Hz)，7.27-7.33(1H，m)。
MS：m/z＝502[M+H]+。
以下表示用于合成母体化合物的中间体化合物i-1～i-72的合成方法。
中间体化合物i-3的合成
【化715】
Figure BDA00003243908105221
步骤1
将化合物i-1(50.0g、136mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，添加Boc2O(34.8mL、150mmol)、DMAP(831mg、6.81mmol)，在室温下搅拌2小时。然后添加NBS(29.1g、163mmol)，进一步在室温下搅拌一夜。
将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-2(64.0g、收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)，7.58(t，J＝8.6Hz，2H)，7.38(brs，3H)，5.44(br s，1H)，5.23(d，J＝10.6Hz，2H)，5.14(d，J＝11.9Hz，1H)，3.40(s，1H)，1.47-1.43(m，12H)。
步骤2
将化合物i-2(64.0g、117mmol)的甲醇(600mL)溶液用冰水冷却至0℃。向其中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(76mL、152mmol)，在0℃搅拌1小时。在冰浴下用2mol/L盐酸中和后，将析出的固体过滤分离。用水洗涤后，使其干燥，得到化合物i-3(40.5g、收率78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.38(s，1H)，7.62(t，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.1Hz，2H)，7.35-7.33(m，3H)，5.29(br s，1H)，5.11(q，J＝12.5Hz，2H)，4.75(t，J＝6.9Hz，1H)，4.65(t，J＝11.1Hz，1H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)。
中间体化合物i-5的合成
【化716】
Figure BDA00003243908105231
步骤1
在氮气氛下，在化合物i-4(6.60g、9.55mmol)中添加二噁烷(66mL)、Pd2(PPh3)2(670mg、0.955mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡(4.84mL、14.3mmol)，进行2.5小时的加热回流。冷却至室温后，添加1mol/L盐酸(20mL)，在室温下搅拌20分钟。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-5(5.50g、收率88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.75(s，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.42-7.39(m，5H)，7.11(s，2H)，6.80(s，1H)，6.54(d，J＝7.1Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.64(d，J＝13.4Hz，1H)，5.57(br s，1H)，5.45(d，J＝10.6Hz，1H)，5.25(d，J＝10.6Hz，1H)，5.12(d，J＝13.6Hz，1H)，4.52(d，J＝13.6Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)。
中间体化合物i-7的合成
【化717】
步骤1
在化合物i-6(40mg、0.058mmol)中添加二甲基乙酰胺(0.5mL)、氰化铜(I)(52mg、0.579mmol)，在密封管中在140℃加热搅拌26小时。添加1mol/L盐酸(20mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用制备型LCMS(方法14)纯化，得到化合物i-7(8.0mg、收率25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，7.46(s，2H)，7.21(br s，2H)，6.92-6.88(m，2H)，5.86(s，1H)，5.65(d，J＝12.6Hz，1H)，5.48(brs，1H)，4.95(br s，1H)，4.49(br s，1H)，3.97(d，J＝13.4Hz，2H)，1.02(s，3H)。
中间体化合物i-10的合成
【化718】
Figure BDA00003243908105241
步骤1
在化合物i-8(110mg、0.164mmol)中添加甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(0.246mL、0.492mmol)，在60℃搅拌3小时后，进一步添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.164mL、0.328mmol)，在60℃搅拌4小时。用2mol/L盐酸中和后用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，得到化合物i-9(91mg、98％)。
MS：m/z＝566[M+H]+。RT＝2.30min。
步骤2
在化合物i-9(20mg、0.035mmol)中添加二甲基甲酰胺(0.5mL)、2mol/L氨-甲醇溶液(0.053mL、0.106mmol)、[4-(4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA00003243908105251
氯化物](29.3mg、0.106mmol)，在室温下搅拌一夜。然后，添加28％甲醇钠-甲醇溶液(34.1mg、0.177mmol)，进一步在室温下搅拌1小时。添加0.5mol/L盐酸后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用制备型LCMS(方法14)纯化，得到化合物i-10(4.0mg、收率20％)。
MS：m/z＝565[M+H]+。RT＝2.03min。
中间体化合物i-12的合成
【化719】
Figure BDA00003243908105252
步骤1
在氮气氛下，在化合物i-11(1.00g、3.28mmol)中添加四氢呋喃(25mL)、[1、1-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(214mg、4.91mmol)、环丙基三氟硼酸钾(727mg、4.91mmol)、2mol/L碳酸钠水溶液(4.91mL、9.83mmol)，进行20小时的加热回流。添加水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到化合物i-12(350mg、收率24％)。
MS：m/z＝267[M+H]+。RT＝2.46min。
中间体化合物i-14的合成
【化720】
Figure BDA00003243908105253
步骤1
在化合物i-13(200mg、0.305mmol)中添加四氢呋喃(3mL)、联硼酸频那醇酯(232mg、0.914mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24.9mg、0.030mmol)、乙酸钾(90mg、0.914mmol)，在80℃搅拌3.5小时。冷却至室温后进行硅藻土过滤，将溶剂在减压下馏去。添加1mol/L盐酸后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在所得的茶色固体中添加二甲基乙酰胺(2mL)、氯化锂(64.5mg、1.53mmol)，在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，添加1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用制备型LCMS(方法14)纯化，得到化合物i-14(59mg、收率37％)。
MS：m/z＝532[M+H]+。RT＝2.02min。
中间体化合物i-16的合成
【化721】
Figure BDA00003243908105261
步骤1
在化合物i-15(20mg、0.030mmol)中添加四氢呋喃(0.5mL)、PEPPSI-IPr(2.07mg、3.05μmol)、2mol/L甲基氯化锌-四氢呋喃溶液(0.076mL、0.152mmol)，在氮气流下、在密封管中于100℃搅拌3小时。冷却至室温后，添加2mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(DIOL、己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-16(4.0mg、收率26％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.54(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，7.25(s，2H)，7.08(s，2H)，6.91(s，1H)，6.81(s，1H)，5.68(d，J＝13.1Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.48(s，1H)，5.05(d，J＝13.6Hz，1H)，4.41(d，J＝12.6Hz，1H)，3.87(d，J＝12.9Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)。
中间体化合物i-18的合成
【化722】
步骤1
使化合物i-17(50mg、0.076mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，在干冰-丙酮下冷却至-78℃。向其中添加1.06mol/L二异丁基氢化铝-己烷溶液(0.108mL、0.115mmol)，在-78℃搅拌1小时。添加饱和罗谢尔盐水溶液，在室温下搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-18(35mg、收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.53(s，3H)，7.46(s，2H)，7.36(d，J＝7.3Hz，3H)，7.29(s，1H)，7.15(s，2H)，6.80(br s，1H)，6.47(d，J＝7.1Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.61(d，J＝14.4Hz，1H)，5.53(br s，1H)，5.33(d，J＝11.1Hz，1H)，5.13(d，J＝11.4Hz，1H)，5.01(d，J＝12.9Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.57(s，1H)，4.47(d，J＝13.9Hz，1H)，3.98(d，J＝13.9Hz，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(d，J＝5.3Hz，3H)。
中间体化合物i-20的合成
【化723】
Figure BDA00003243908105272
步骤1
在化合物i-19(560mg、1.43mmol)中添加甲苯(250mL)、乙酸(25mL)、对甲苯磺酸一水合物(54.4mg、0.286mmol)，进行16小时的加热回流。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-20(210mg、收率45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.56(d，J＝6.8Hz，2H)，7.36-7.27(m，5H)，6.23(d，J＝7.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.79(t，J＝11.7Hz，1H)，4.14(d，J＝13.4Hz，1H)，4.02(br s，2H)，3.43(t，J＝13.0Hz，1H)，3.13(t，J＝10.5Hz，1H)，2.95(t，J＝11.1Hz，1H)。
中间体化合物i-25的合成
【化724】
Figure BDA00003243908105281
步骤1
将化合物i-21(30.0g、104mmol)悬浮在甲醇(450mL)中，加热至65℃并溶解。添加二氧化锰(75g、863mmol)，在65℃搅拌2小时。将固体过滤除去，将滤液在减压下馏去。在所得的残渣中添加四氢呋喃-二异丙基醚，使固体析出后，通过过滤收集而得到化合物i-22(27.55g、收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(s，3H)，5.43(s，2H)，7.27-7.45(m，6H)，8.62(s，1H)，10.05(s，1H)。
步骤2
将亚氯酸钠(34.6g、383mmol)溶解在水(150mL)中，用冰水冷却至0℃。向其中添加氨基硫酸(37.2g、383mmol)，搅拌40分钟。在其它的烧瓶中将化合物i-22(27.5g、96mmol)溶解在四氢呋喃(450mL)和DMF(45mL)中，用冰水冷却至0℃。向其中滴加上述制备的水溶液，在0℃搅拌1小时。将溶剂进行减压浓缩，添加水和二异丙基醚，将固体过滤收集，由此得到化合物i-23(19.49g、收率67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.74(s，3H)，5.11(s，2H)，7.27-7.40(m，4H)，7.44-7.50(m，2H)，8.11(s，1H)。
步骤3
将化合物i-23(14.0g、46.2mmol)溶解在DMF(140mL)中，进行冰冷却。添加(R)-1，1，1-三氟异丙基胺盐酸盐(10.36g、69.2mmol)、EDC(11.50g、60.0mmol)、HOBt(8.11g、60.0mmol)、三乙胺(19.2mL、138mmol)，在室温下搅拌4小时。在反应液中添加水，终止反应。用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物i-24(12.87g、收率70％)。
MS：m/z＝399.1[M+H]+。
步骤4
将化合物i-24(12.55g、31.5mmol)溶解在DMF(130mL)中。添加碳酸钾(21.77g、158mmol)，搅拌15分钟。添加2，4-二硝基苯基羟胺(9.41g、47.3mmol)，搅拌3小时。在反应液中添加氯仿，将析出的固体过滤除去，将滤液在减压下馏去。在所得的DMF溶液中添加仲甲醛(851mg、28.3mmol)、乙酸(0.09mL、1.58mmol)，在110℃搅拌3.5小时。放冷并将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物i-25(8.15g、收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.39-4.54(m，2H)，5.14(d，J＝10.2Hz，1H)，5.24(m，1H)，5.28(d，J＝10.2Hz，1H)，6.54(m，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.45-7.52(m，2H)，8.18(s，1H)。
中间体化合物i-29的合成
【化725】
Figure BDA00003243908105301
步骤1
将化合物i-25(1.5g、3.5mmol)悬浮在二氯甲烷中。添加Boc2O(0.86mL、3.7mmol)、DMAP(43mg、0.35mmol)，在室温下搅拌1小时。添加水，用氯仿萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-26(1.59g、收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.50(m，12H)，3.91(s，3H)，4.71(m，0.6H)，4.88(m，0.4H)，5.13-5.60(m，4H)，7.27-7.37(m，3H)，7.49-7.66(m，2H)，8.16(s，1H)。
步骤2
在氮气氛下，将化合物i-26(1.5g、2.9mmol)悬浮在甲苯(30mL)中，用干冰-丙酮冷却至-78℃。向其中滴加DIBAL-己烷溶液(3.0mL、3.1mmol)，在-78℃搅拌1小时。在反应液中添加乙酸乙酯，终止反应，升温至室温。添加酒石酸钠钾水溶液，在室温下剧烈搅拌1小时。将两层分离，将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-27(568mg、收率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.49(m，12H)，4.58-4.81(m，1H)，5.23-5.70(m，4H)，7.27-7.40(m，3H)，7.47-7.65(m，2H)，7.95(s，1H)，10.32(s，1H)。
步骤3
将化合物i-27(550mg、1.1mmol)溶解在二氯甲烷(11mL)中。进行冰冷却，添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.72mL、3.9mmol)，升温至室温，搅拌2小时。在反应液中添加水，终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和小苏打水、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-28(408mg、收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36-1.52(m，12H)，4.68(m，0.7H)，4.78(m，0.3H)，5.18-5.59(m，4H)，6.89(t，J＝54.9Hz，1H)，7.27-7.38(m，3H)，7.47-7.63(m，2H)，7.64(s，1H)。
步骤4
将化合物i-28(400mg、0.77mmol)溶解在甲醇(6mL)中。进行冰冷却，添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.5mL、1.0mmol)，在0℃搅拌1小时。在反应液中添加水，进行稀释，用氯仿萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，由此得到化合物i-29(286mg、收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，4.47(d，J＝7.8Hz，2H)，5.22(d，J＝10.2Hz，1H)，5.29(m，1H)，5.34(d，J＝10.2Hz，1H)，5.82(m，1H)，6.80(t，J＝55.2Hz，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.48-7.55(m，2H)，7.71(s，1H)。
中间体化合物i-32的合成
【化726】
Figure BDA00003243908105311
步骤1
将化合物i-30(13.3g、69.9mmol)溶解在DMF(60mL)中。进行冰冷却，添加氢化钠(3.3g、83mmol)，在0℃搅拌15分钟。在其中添加溴代乙醛缩二甲醇(12.3mL、104mmol)、碘化钾(1.16g、7.0mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中添加水，终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-31(8.8g、收率45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.34(s，6H)，3.53(d，J＝5.1Hz，2H)，3.76(t，J＝5，7Hz，2H)，3.91(t，J＝5.7Hz，2H)，4.44(t，J＝5.1Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.85(m，2H)。
步骤2
将化合物i-31(8.79g、31.5mmol)溶解在乙醇(100mL)中。添加肼一水合物(3.0mL、62.9mmol)，在60℃搅拌2小时。放冷后，将析出的固体过滤除去，将滤液在减压下馏去。将再次析出的固体过滤除去，通过将滤液在减压下馏去，得到化合物i-32(4.37g、收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.87(m，2H)，3.40(s，6H)，3.49-3.57(m，4H)，4.53(m，1H)。
中间体化合物i-36、i-37的合成
【化727】
Figure BDA00003243908105321
步骤1
将化合物i-33(1.00g、4.09mmol)溶解在DMF(5mL)中，添加二甲胺盐酸盐(384mg、4.71mmol)、碳酸钾(651mg、4.71mmol)、三乙胺(0.653mL、4.71mmol)，在密封下于160℃搅拌17.5小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-34(587mg、收率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71(s，6H)，3.96(s，2H)，6.68(d，J＝7.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.36(m，4H)，7.99(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)。
步骤2
将化合物i-34(587mg、2.18mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，冰冷却下滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠-甲苯溶液(3.39mL、10.9mmol)，在室温下搅拌3.5小时。冰冷却下添加罗谢尔盐(7.06g、25.0mmol)的水溶液(50mL)，升温至室温。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-35(460mg、收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.61(s，6H)，3.67(d，J＝13.7Hz，1H)，4.95(d，J＝13.7Hz，1H)，6.61(d，J＝7.1Hz，1H)，6.96-7.18(m，4H)，7.24-7.28(m，2H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，9.88(d，J＝6.6Hz，1H)。
步骤3
将化合物i-35(100mg、0.368mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，添加化合物i-A(222mg、0.553mmol)、氯乙酸(104mg、1.11mmol)，在密封下于120℃搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-36(107mg、收率44％)和化合物i-37(42.7mg、收率18％)。
4：1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，J＝7.1Hz，3H)，2.48(s，6H)，3.49(d，J＝14.0Hz，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，4.66(d，J＝13.2Hz，1H)，5.35-5.52(m，2H)，5.59(d，J＝10.4Hz，1H)，5.79(d，J＝14.0Hz，1H)，5.99(s，1H)，6.57(d，J＝7.7Hz，1H)，6.72(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03-7.15(m，4H)，7.26-7.38(m，5H)，7.58-7.64(m，2H)。
5：MS：m/z＝655.15[M+H]+。
中间体化合物i-42的合成
【化728】
Figure BDA00003243908105341
步骤1
将化合物i-38(12.0g、49.1mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，添加甲醇钠-甲醇溶液(60.0mL、311mmol)，进行4小时的回流。添加盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，在所得的残渣中添加二氯甲烷-己烷，使固体析出后，进行过滤收集，由此得到化合物i-39(10.5g、收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.79(s，3H)，3.99(s，2H)，6.85(dd，J＝7.8，6.2Hz，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)，7.95(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)。
步骤2
在氮气氛下，将化合物i-39悬浮在二氯甲烷(100mL)中，冰冷却下滴加1mol/L三溴硼烷-二氯甲烷溶液(82.0mL、82.0mmol)后，在室温下搅拌2小时。冰冷却下添加碳酸氢钠水溶液后，升温至室温。添加饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，在所得的残渣中添加二氯甲烷-己烷，使固体析出后，过滤收集，由此得到化合物i-40(8.42g、收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(s，2H)，6.72(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.32-7.48(m，4H)，8.29(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，12.35(s，1H)。
步骤3
将化合物i-40(500mg、2.06mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，冰冷却下滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠-甲苯溶液(3.21mL、10.3mmol)，在冰冷却下搅拌1小时。冰冷却下，添加罗谢尔盐(2.82g、10.0mmol)的水溶液(20mL)，升温至室温。用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，在所得的残渣中添加二氯甲烷-己烷，使固体析出后，过滤收集，由此得到化合物i-41(389mg、收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.28(s，1H)，3.77(d，J＝13.2Hz，1H)，4.73(d，J＝13.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.73-6.78(m，2H)，7.06-7.17(m，4H)，7.60-7.65(m，1H)，8.45(s，1H)。
步骤4
将化合物i-41(150mg、0.614mmol)悬浮于乙腈(1.5mL)中，添加三乙胺(0.426mL、3.07mmol)、乙酸酐(0.290mL、3.07mmol)和DMAP(37.5mg、0.307mmol)，在室温下搅拌1.5小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-42(171mg、收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(s，3H)，2.41(s，3H)，3.55(d，J＝14.0Hz，1H)，5.38(d，J＝13.9Hz，1H)，6.97-7.16(m，5H)，7.24(s，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)。
中间体化合物i-49的合成
【化729】
Figure BDA00003243908105361
步骤1
将化合物i-43(4.06g、16.7mmol)溶解在DMSO(40mL)中，添加磷酸钾(7.11g、33.5mmol)和烯丙基溴(2.18mL、25.1mmol)，在室温下搅拌6小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，在所得的残渣中添加己烷，使固体析出后，过滤收集，由此得到化合物i-44(4.28g、收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(s，2H)，4.50-4.55(m，2H)，5.20-5.26(m，1H)，5.32-5.41(m，1H)，5.89-6.03(m，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.29-7.37(m，2H)，7.92(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)。
步骤2
将化合物i-44(50.0mg、0.177mmol)溶解在DMA(1mL)中，在密封下于230℃搅拌6小时。添加盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-45(37.1mg、收率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.43(d，J＝6.6Hz，2H)，4.01(s，2H)，5.05-5.15(m，2H)，6.01(ddt，J＝17.3，10.1，6.8Hz，1H)，6.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.46(m，3H)，8.27(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，12.69(s，1H)。
步骤3
将化合物i-45(600mg、2.13mmol)溶解在DMSO(6mL)中，添加磷酸钾(902mg、4.25mmol)和烯丙基溴(0.276mL、3.19mmol)，在室温下搅拌2小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-46(642mg、收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.40(d，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.27-4.32(m，2H)，5.03-5.07(m，1H)，5.08-5.12(m，1H)，5.15-5.21(m，1H)，5.25-5.33(m，1H)，5.85-6.04(m，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.27(m，4H)，7.30-7.37(m，1H)，7.88-7.94(m，1H)。
步骤4
在氮气氛下，将化合物i-46(560mg、1.74mmol)溶解在二氯甲烷(56mL)中，添加第二代Grubbs催化剂(147mg、0.174mmol)，在室温下搅拌14小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-47(366mg、收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.22-3.28(m，2H)，3.82(s，2H)，4.42-4.47(m，2H)，5.23-5.31(m，1H)，5.57-5.67(m，1H)，6.72(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.11-7.19(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)。
步骤5
将化合物i-47(362mg、1.23mmol)溶解在四氢呋喃(7mL)中，冰冷却下滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠-甲苯溶液(1.15mL、3.69mmol)，在冰冷却下搅拌45分钟。冰冷却下添加罗谢尔盐(2.11g、7.50mmol)的水溶液(30mL)，升温至室温。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-48(352mg、收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.29-3.40(m，1H)，3.43-3.55(m，1H)，3.95(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，4.47-4.52(m，2H)，4.82(d，J＝13.7Hz，1H)，5.33-5.41(m，1H)，5.74-5.84(m，1H)，6.43(d，J＝5.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-7.14(m，3H)，7.46-7.52(m，1H)。
步骤6
在化合物i-48(215mg、0.725mmol)的四氢呋喃-甲醇(1∶1、3mL)溶液中添加10％钯-碳(77.0mg、0.073mmol)，在氢氛围下于室温下搅拌1.5小时。将固体过滤除去，将滤液在减压下馏去。将所得的残渣利用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-49(139mg、收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.55(m，1H)，1.67-1.80(m，1H)，1.85-2.01(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，3.63-3.74(m，1H)，4.06-4.16(m，1H)，4.29(d，J＝13.5Hz，1H)，4.49(d，J＝13.5Hz，1H)，4.58-4.70(m，1H)，6.44(d，J＝6.9Hz，1H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.11(m，3H)，7.49-7.55(m，1H)。
中间体化合物i-51、i-54的合成
【化730】
Figure BDA00003243908105381
步骤1
将化合物i-51(676mg、2.39mmol)溶解在二噁烷(10mL)中，添加双(乙腈)二氯钯(155mg、0.599mmol)、碳酸钠(254mg、2.39mmol)和苯醌(259mg、2.39mmol)，在密封下于100℃搅拌27小时。用乙酸乙酯稀释，将固体过滤除去。将滤液用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-51(166mg、收率25％)和化合物i-52(280mg、收率41％)。
16：MS：m/z＝280.95[M+H]+。
17：1H-NMR(CDCl3)δ：1.92(dd，J＝6.6，1.6Hz，3H)，4.01(s，2H)，6.25(dq，J＝15.8，6.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝15.8Hz，1H)，7.30-7.51(m，4H)，8.26-8.31(m，1H)，12.67(s，1H)。
步骤2
将化合物i-52(250mg、0.885mmol)溶解在DMSO(2.5mL)中，添加磷酸钾(376mg、1.77mmol)和烯丙基溴(0.115mL、1.33mmol)，在室温下搅拌2小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-53(285mg、收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(dd，J＝6.6，1.5Hz，3H)，3.98(s，2H)，4.31(dt，J＝5.5，1.3Hz，2H)，5.17(dd，J＝10.5，1.2Hz，1H)，5.29(dq，J＝17.9，1.5Hz，1H)，5.90-6.02(m，1H)，6.21(dq，J＝17.9，6.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝15.9，1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.28-7.36(m，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)。
步骤3
在氮气氛下，将化合物i-53(310mg、0.961mmol)溶解在二氯甲烷(31mL)中，添加第二代Grubbs催化剂(82.0mg、0.096mmol)，在室温下搅拌14小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-54(170mg、收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(s，2H)，4.82(dd，J＝3.4，1.8Hz，2H)，5.75(dt，J＝9.9，3.4Hz，1H)，6.38(d，J＝9.9Hz，1H)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.95-8.00(m，1H)。
中间体化合物i-56的合成
【化731】
Figure BDA00003243908105391
步骤1
将化合物i-55(100mg、0.328mmol)悬浮在DMF(1mL)中，添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.124mL、0.983mmol)和碘化铜(68.6mg、0.360mmol)，在130℃搅拌4小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，得到化合物i-56(96mg、收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.04(s，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.41-7.53(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)。
中间体化合物i-60的合成
【化732】
Figure BDA00003243908105401
步骤1
将化合物i-55(3.00g、9.83mmol)悬浮在DMF(30mL)中，添加氰化铜(2.64g、29.5mmol)，回流8小时。添加水，用氯仿萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，在所得的残渣中添加二氯甲烷-乙醚-己烷，使固体析出后，过滤收集，由此得到化合物i-57(1.72g、收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.06(s，2H)，7.27-7.35(m，2H)，7.40-7.57(m，3H)，7.68(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.16-8.21(m，1H)。
步骤2
将化合物i-57(25.0mg、0.099mmol)悬浮在甲醇(0.5mL)中，添加三甲基氯硅烷(0.051mL、0.398mmol)，在50℃搅拌4.5小时。添加碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-58(11.4mg、收率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(s，3H)，4.09(s，2H)，7.25-7.53(m，5H)，7.86-7.91(m，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)。
步骤3
在氮气氛下，将化合物i-58(600mg、2.11mmol)溶解在四氢呋喃(8mL)中，冰冷却下添加氢化锂铝(481mg、12.66mmol)，冰冷却下搅拌45分钟。冰冷却下滴加饱和氯化铵水溶液(1.5mL)，升温至室温。用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-59(415mg、收率76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.48-3.70(m，1H)，4.34-4.49(m，2H)，4.95(t，J＝5.4Hz，1H)，5.18-5.47(m，1H)，5.79-5.88(m，2H)，6.78-6.95(m，3H)，6.99-7.11(m，3H)，7.22(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤4
将化合物i-59(70.0mg、0.271mmol)悬浮在乙腈(1mL)中，添加三乙胺(0.188mL、1.36mmol)、乙酸酐(0.128mL、1.36mmol)和DMAP(16.6mg、0.135mmol)，在室温下搅拌30分钟。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，得到化合物i-60(93.0mg、收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.92(s，3H)，2.08(s，3H)，3.53(d，J＝14.0Hz，1H)，5.38(d，J＝1.4Hz，2H)，5.47(d，J＝14.0Hz，1H)，7.03-7.20(m，4H)，7.24-7.31(m，2H)，7.48(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)。
中间体化合物i-61的合成
【化733】
Figure BDA00003243908105411
步骤1
在氮气氛下，将化合物i-59(100mg、0.387mmol)溶解在四氢呋喃中，冰冷却下添加氢化钠(37.2mg、0.929mmol)，在冰冷却下搅拌5分钟后，添加碘甲烷(0.145mL、2.32mmol)，在室温下搅拌2小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-61(106mg、收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.29(s，3H)，3.34(s，3H)，3.40(d，J＝13.1Hz，1H)，4.45-4.58(m，2H)，5.63(s，1H)，5.70(d，J＝13.1Hz，1H)，7.00-7.24(m，6H)，7.35(d，J＝7.4Hz，1H)。
中间体化合物i-65的合成
【化734】
步骤1
将化合物i-55(2.10g、6.88mmol)悬浮在DMF(10.5mL)中，添加碘化铜(262mg、1.38mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(966mg、1.38mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4.86mL、34.4mmol)和三乙胺(14.0mL、101mmol)，在密封下于140℃搅拌11小时。用乙酸乙酯稀释，将固体过滤除去。将滤液用盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-62(1.34g、收率60％)。
MS：m/z＝323.05[M+H]+。
步骤2
将化合物i-62(1.34g、4.16mmol)溶解在甲醇(40mL)中，添加碳酸钾(1.72g、12.5mmol)，在室温下搅拌1.5小时。添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-63(967mg、收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.20(s，1H)，4.05(s，2H)，7.14-7.30(m，4H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.7，0.8Hz，1H)。
步骤3
在氮气氛下，将化合物i-63(619mg、2.47mmol)溶解在四氢呋喃(12mL)中，冰冷却下添加氢化锂铝(282mg、7.42mmol)，冰冷却下搅拌1小时。冰冷却下，滴加饱和氯化铵水溶液(15mL)，升温至室温。用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-64(554mg、收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.73(d，J＝3.4Hz，1H)，3.41(s，1H)，3.57(d，J＝13.6Hz，1H)，5.63(d，J＝13.6Hz，1H)，6.55(d，J＝3.4Hz，1H)，7.04-7.26(m，5H)，7.37-7.44(m，2H)。
步骤4
在氮气氛下，将化合物i-64(50.0mg、0.198mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液用干冰-丙酮冷却至-78℃。向其中滴加1.65mol/L正丁基锂-己烷溶液(0.312mL、0.515mmol)，在室温下搅拌20分钟。再次用干冰-丙酮冷却至-78℃后，滴加碘甲烷(0.248mL、3.96mmol)，一边升温至室温一边搅拌1.5小时。添加饱和氯化铵水溶液(1.5mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-65(44.9mg、收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(s，3H)，3.34(s，3H)，3.38(d，J＝13.5Hz，1H)，5.62(d，J＝13.5Hz，1H)，5.97(s，1H)，7.01-7.23(m，5H)，7.29(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)。
中间体化合物i-67的合成
【化735】
Figure BDA00003243908105431
步骤1
在化合物i-66(520mg、1.92mmol)的四氢呋喃-甲醇(1∶1、6mL)溶液中添加10％钯-碳(205mg、0.192mmol)，在氢氛围下、在室温下搅拌1小时。将固体过滤除去，将滤液在减压下馏去。将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-67(370mg、收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.48(d，J＝1.7Hz，1H)，2.82(dq，J＝2.7，7.5Hz，2H)，3.63(d，J＝13.6Hz，1H)，5.79(d，J＝13.6Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.97-7.32(m，7H).
中间体化合物i-69的合成
【化736】
步骤1
在氮气氛下，将化合物i-68(1.00g、3.81mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液用干冰-丙酮冷却至-78℃。向其中滴加1.65mol/L正丁基锂-己烷溶液(6.92mL、11.4mmol)，在室温下搅拌30分钟。再次用干冰-丙酮冷却至-78℃后，滴加碘甲烷(2.38mL、38.1mmol)，一边升温至室温一边搅拌2.5小时。将反应液浓缩后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物i-69(522mg、收率50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(d，J＝6.9Hz，3H)，4.96-5.09(m，2H)，6.65(d，J＝10.7Hz，1H)，7.10-7.28(m，6H)，7.49-7.52(m，1H)。
中间体化合物i-72的合成
【化737】
Figure BDA00003243908105451
步骤1
将化合物i-70(500mg、1.36mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，添加Boc2O(0.348mL、1.50mmol)、DMAP(16mg、0.136mmol)，在室温下搅拌1小时。然后添加NCS(273mg、2.04mmol)，加热回流7小时，然后在室温下搅拌4天。
将反应液浓缩，将所得的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物i-71(670mg、收率98％)。
MS：m/z＝502.12[M+H]+
步骤2
在化合物i-71(670mg、1.34mmol)的乙醇-水溶液中添加2M盐酸水溶液(3.34mL、6.67mmol)，在60℃搅拌3小时。添加饱和小苏打水，用氯仿萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，得到化合物i-72(452mg、1.13mmol)。
MS：m/z＝402.08[M+H]+
以下使用上述中间体化合物来合成参考例666～775。
参考例666的合成
【化738】
Figure BDA00003243908105461
第一步骤
将化合物666A(1.0g、2.4mmol)、10-氯-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂
Figure BDA00003243908105462
-11-醇(741mg、2.8mmol)、丙基膦酸酐-50％乙酸乙酯溶液(10mL、16.8mmol)混合，在100℃搅拌5小时。在反应液中添加乙酸乙酯并稀释，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物666B(451mg、收率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝7.5Hz，3H)，3.62(d，J＝13.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.37(d，J＝13.2Hz，1H)，4.80(d，J＝13.2Hz，1H)，5.43(d，10.5Hz，1H)，5.53-5.66(m，3H)，5.86(s，1H)，6.58(m，1H)，6.76(m，1H)，7.04-7.13(m，2H)，7.26-7.38(m，6H)，7.58-7.63(m，2H)，7.99(s，1H)。
第二步骤
将化合物666B(570mg、0.85mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)和甲醇(1.5mL)中。进行冰冷却，添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.64mL、1.28mmol)，在0℃搅拌30分钟。在反应液中添加盐酸，终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物666C(433mg、收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝7.2Hz，3H)，3.62(d，J＝13.8Hz，1H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.82(d，J＝13.2Hz，1H)，5.50-5.62(m，3H)，5.66(d，J＝10.8Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.38(m，1H)，6.70(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.26-7.39(m，6H)，7.51-7.56(m，2H)，8.12(s，1H)，14.31(s，1H)。
第三步骤
将化合物666C(289mg、0.44mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中。进行冰冷却，添加三乙胺(0.18mL、1.3mmol)、氯甲酸乙酯(0.11mL、1.1mmol)，搅拌15分钟。用干冰-丙酮冷却至-78℃，添加DIBAL-己烷溶液(2.1mL、2.2mmol)，在-78℃搅拌40分钟。在反应液中添加乙酸乙酯，终止反应，升温至室温。添加酒石酸钠钾水溶液，在室温下剧烈搅拌2小时。将有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣溶解在DMF(2ml)中。添加氯化锂(70mg、1.7mmol)，在100℃搅拌2小时。放冷并用乙酸乙酯稀释，用2mol/L盐酸、水、饱和食盐水洗涤。将溶剂在减压下馏去，在所得的残渣中添加乙酸乙酯-二异丙基醚，使固体析出后，通过过滤收集，得到化合物666(40.5mg、收率17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，J＝7.2Hz，3H)，3.63(d，J＝13.5Hz，1H)，4.06(d，J＝13.2Hz，1H)，4.24(d，J＝13.2Hz，1H)，4.44(d，J＝12.9Hz，1H)，4.87(d，J＝12.9Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.72(d，J＝13.5Hz，1H)，5.93(s，1H)，6.75(m，1H)，6.83(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.22(s，1H)，7.27-7.39(m，1H)。
MS：m/z＝552.2[M+H]+。
参考例667
【化739】
Figure BDA00003243908105471
MS：m/z＝480.15[M+H]+。
参考例668
【化740】
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例669
【化741】
Figure BDA00003243908105482
MS：m/z＝524[M+H]+。
参考例670
【化742】
Figure BDA00003243908105483
MS：m/z＝520[M+H]+。
参考例671
【化743】
MS：m/z＝520[M+H]+。
参考例672
【化744】
Figure BDA00003243908105492
MS：m/z＝520[M+H]+
参考例673
【化745】
Figure BDA00003243908105493
MS：m/z＝522.19[M+H]+。
参考例674
【化746】
Figure BDA00003243908105501
MS：m/z＝566.98[M+H]+。
参考例675
【化747】
Figure BDA00003243908105502
MS：m/z＝532.22[M+H]+。
参考例676
【化748】
Figure BDA00003243908105503
MS：m/z＝532.22[M+H]+。
参考例677
【化749】
MS：m/z＝488[M+H]+。RT＝2.11min。
参考例678
【化750】
Figure BDA00003243908105512
MS：m/z＝542[M+H]+。RT＝2.23min。
参考例679
【化751】
Figure BDA00003243908105513
MS：m/z＝506[M+H]+。RT＝2.21min。
参考例680
【化752】
Figure BDA00003243908105521
MS：m/z＝534[M+H]+。RT＝2.06min。
参考例681
【化753】
Figure BDA00003243908105522
MS：m/z＝500[M+H]+。RT＝2.05min。
参考例682
【化754】
Figure BDA00003243908105523
MS：m/z＝482[M+H]+。RT＝1.76min。
参考例683
【化755】
Figure BDA00003243908105531
MS：m/z＝600[M+H]+。RT＝2.32min。(用方法6测定)
参考例684
【化756】
MS：m/z＝482[M+H]+。RT＝1.82min。
参考例685
【化757】
MS：m/z＝564[M+H]+。RT＝2.23min。
参考例686
【化758】
Figure BDA00003243908105541
MS：m/z＝[M+H]+。RT＝.min。
参考例687
【化759】
Figure BDA00003243908105542
MS：m/z＝547[M+H]+。RT＝2.20min。
参考例688
【化760】
Figure BDA00003243908105543
MS：m/z＝565[M+H]+。RT＝2.03min。
参考例689
【化761】
Figure BDA00003243908105551
MS：m/z＝486[M+H]+。RT＝1.96min。
参考例690
【化762】
Figure BDA00003243908105552
MS：m/z＝486[M+H]+。RT＝1.96min。
参考例691
【化763】
Figure BDA00003243908105553
MS：m/z＝529[M+H]+。RT＝2.21min。
参考例692
【化764】
Figure BDA00003243908105561
MS：m/z＝566[M+H]+。RT＝2.23min。
参考例693
【化765】
Figure BDA00003243908105562
MS：m/z＝566[M+H]+。RT＝2.16min。
参考例694
【化766】
Figure BDA00003243908105563
MS：m/z＝564[M+H]+。RT＝2.33min。
参考例695
【化767】
Figure BDA00003243908105571
MS：m/z＝548[M+H]+。RT＝2.20min。
参考例696
【化768】
MS：m/z＝548[M+H]+。RT＝2.17min。
参考例697
【化769】
Figure BDA00003243908105573
MS：m/z＝558[M+H]+。RT＝2.31min。
参考例698
【化770】
Figure BDA00003243908105581
MS：m/z＝578[M+H]+。RT＝2.35min。
参考例699
【化771】
Figure BDA00003243908105582
MS：m/z＝598[M+H]+。RT＝2.37min。
参考例700
【化772】
Figure BDA00003243908105583
MS：m/z＝532[M+H]+。RT＝2.02min。
参考例701
【化773】
MS：m/z＝536[M+H]+。RT＝2.14min。
参考例702
【化774】
MS：m/z＝570[M+H]+。RT＝2.35min。
参考例703
【化775】
Figure BDA00003243908105593
MS：m/z＝520[M+H]+。RT＝2.13min。
参考例704
【化776】
Figure BDA00003243908105601
MS：m/z＝538[M+H]+。RT＝2.24min。
参考例705
【化777】
MS：m/z＝502[M+H]+。RT＝2.13min。
参考例706
【化778】
Figure BDA00003243908105603
MS：m/z＝566[M+H]+。RT＝2.27min。
参考例707
【化779】
Figure BDA00003243908105611
MS：m/z＝566[M+H]+。RT＝2.11min。
参考例708
【化780】
Figure BDA00003243908105612
MS：m/z＝550[M+H]+。RT＝2.06min。
参考例709
【化781】
Figure BDA00003243908105613
MS：m/z＝568[M+H]+。RT＝2.14min。
参考例710
【化782】
Figure BDA00003243908105621
MS：m/z＝566[M+H]+。RT＝2.00min。
参考例711
【化783】
Figure BDA00003243908105622
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(d，J＝7.5Hz，3H)，4.11(d，J＝13.8Hz，1H)，4.48(d，J＝12.9Hz，1H)，4.90(d，J＝12.9Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.41(dd，J＝13.8，3.0Hz，1H)，5.54(m，1H)，5.82(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，1H)，7.03-7.14(m，3H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)。
参考例712
【化784】
Figure BDA00003243908105623
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1H)，4.07(d，J＝13.2Hz，1H)，4.24(d，J＝13.2Hz，1H)，4.50(d，J＝13.2Hz，1H)，4.88(d，J＝13.2Hz，1H)，5.09(s，1H)，5.51(m，1H)，5.67(d，J＝13.5Hz，1H)，6.66(m，1H)，6.79(m，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.18(m，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.35-7.46(m，2H)。
MS：m/z＝518.3[M+H]+。
参考例713
【化785】
Figure BDA00003243908105631
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(d，J＝7.2Hz，3H)，4.07(d，J＝13.2Hz，1H)，4.10(d，J＝13.8Hz，1H)，4.29(d，J＝13.2Hz，1H)，4.48(d，J＝13.2Hz，1H)，4.90(d，J＝13.2Hz，1H)，5.12(s，1H)，5.44(dd，J＝13.8，3.0Hz，1H)，5.52(m，1H)，6.64(m，1H)，6.82(m，1H)，6.95(m，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.25(s，1H)。
MS：m/z＝554.2[M+H]+。
参考例714
【化786】
Figure BDA00003243908105632
1H-NMR(CDCl3)δ：2.98(m，1H)，3.46(m，1H)，3.57(t，J＝10.5Hz，1H)，3.58(d，J＝13.5Hz，1H)，3.79(dd，J＝12.3，3.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，5.25(s，1H)，5.52(d，J＝13.5Hz，1H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.81(m，1H)，7.04-7.10(m，3H)，7.19-7.37(m，3H)，7.43(m，1H)。
MS：m/z＝448.1[M+H]+。
参考例715
【化787】
Figure BDA00003243908105641
1H-NMR(CDCl3)δ：2.83(m，1H)，3.43(m，1H)，3.55(t，J＝10.5Hz，1H)，3.61(d，J＝13.8Hz，1H)，3.78(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.60(m，1H)，5.13(s，1H)，5.64(d，J＝13.8Hz，1H)，5.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(m，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.20-7.37(m，5H).
MS：m/z＝448.1[M+H]+。
参考例716
【化788】
Figure BDA00003243908105642
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，4.13(d，J＝13.8Hz，1H)，4.49(d，J＝13.2Hz，1H)，4.94(d，J＝13.2Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.38(dd，J＝13.8，2.4Hz，1H)，5.52(m，1H)，6.68(m，1H)，6.86(m，1H)，6.97(m，1H)，7.03-7.20(m，3H)，7.50(s，1H)。
MS：m/z＝558.0[M+H]+。
参考例717
【化789】
Figure BDA00003243908105651
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(d，J＝7.2Hz，3H)，3.65(d，J＝13.5Hz，1H)，4.47(d，J＝12.9Hz，1H)，4.90(d，J＝12.9Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.66(d，J＝13.5Hz，1H)，5.93(s，1H)，6.60(t，J＝54.9Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.86(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.28-7.37(m，3H)，7.49(s，1H)。
参考例718
【化790】
Figure BDA00003243908105652
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(d，J＝7.2Hz，3H)，4.11(d，J＝13.8Hz，1H)，4.51(d，J＝13.2Hz，1H)，4.93(d，J＝13.2Hz，1H)，5.11(s，1H)，5.38(dd，J＝13.8，3.0Hz，1H)，5.52(m，1H)，6.58(t，J＝54.6Hz，1H)，6.65(m，1H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.02-7.15(m，3H)，7.52(s，1H)。
参考例719
【化791】
Figure BDA00003243908105661
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，4.08(d，J＝12.9Hz，1H)，4.24(d，J＝13.5Hz，1H)，4.32(d，J＝14.1Hz，1H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，4.90(d，J＝13.5Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.53(m，1H)，5.64(d，J＝14.1Hz，1H)，6.64(m，1H)，6.80(m，1H)，7.06-7.12(m，3H)，7.20(m，1H)，7.24(s，1H)，7.53(m，1H)。
MS：m/z＝552.2[M+H]+。
参考例720
【化792】
Figure BDA00003243908105662
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(d，J＝7.4Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.34(s，3H)，3.70(d，J＝13.5Hz，1H)，4.49(d，J＝12.9Hz，1H)，4.81(d，J＝12.9Hz，1H)，5.38-5.50(m，2H)，5.62(d，J＝13.5Hz，1H)，5.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)。
参考例721
【化793】
Figure BDA00003243908105671
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(d，J＝7.2Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.75(d，J＝13.6Hz，1H)，4.52(d，J＝12.9Hz，1H)，4.85(d，J＝12.9Hz，1H)，5.41-5.54(m，2H)，5.69(d，J＝13.6Hz，1H)，5.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.40(m，3H)。
参考例722
【化794】
Figure BDA00003243908105672
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(d，J＝7.4Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.69(d，J＝13.5Hz，1H)，4.48(d，J＝12.6Hz，1H)，4.82(d，J＝12.6Hz，1H)，5.38-5.50(m，2H)，5.62(d，J＝13.5Hz，1H)，5.88(d，J＝7.7Hz，1H)，6.53(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(td，J＝8.0，5.5Hz，1H)，6.92-7.00(m，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)。
参考例723
【化795】
Figure BDA00003243908105681
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(d，J＝7.4Hz，3H)，2.24(s，3H)，4.09(d，J＝14.3Hz，1H)，4.44(d，J＝12.9Hz，1H)，4.91(d，J＝12.9Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.49-5.59(m，1H)，5.81(d，J＝7.7Hz，1H)，5.91(d，J＝14.3Hz，1H)，6.58(d，J＝7.7Hz，1H)，6.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.70-7.83(m，1H)。
参考例724
【化796】
Figure BDA00003243908105682
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(d，J＝7.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)，2.62-2.77(m，2H)，3.68(d，J＝13.6Hz，1H)，4.44(d，J＝12.7Hz，1H)，4.79(d，J＝12.7Hz，1H)，5.37-5.47(m，1H)，5.58(s，1H)，5.69(d，J＝13.6Hz，1H)，5.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.53(d，J＝7.3Hz，1H)，6.82(td，J＝7.8，5.8Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)。
参考例725
【化797】
Figure BDA00003243908105691
MS：m/z＝534.20[M+H]+。
参考例726
【化798】
Figure BDA00003243908105692
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，J＝7.4Hz，3H)，3.55(s，1H)，3.71(d，J＝13.5Hz，1H)，4.44(d，J＝12.9Hz，1H)，4.87(d，J＝12.9Hz，1H)，5.43-5.54(m，1H)，5.65(d，J＝13.5Hz，1H)，5.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.14(s，1H)，6.63(d，J＝7.4Hz，1H)，6.84(td，J＝8.0，5.7Hz，1H)，6.91-7.00(m，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.46-7.52(m，1H)。
参考例727
【化799】
Figure BDA00003243908105701
MS：m/z＝530.10[M+H]+。
参考例728
【化800】
Figure BDA00003243908105702
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝7.1Hz，3H)，3.59(d，J＝13.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.51(d，J＝12.9Hz，1H)，4.84(d，J＝12.9Hz，1H)，5.43-5.56(m，1H)，5.67(d，J＝13.5Hz，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.74(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77-6.86(m，2H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)。
参考例729
【化801】
Figure BDA00003243908105711
MS：m/z＝512.10[M+H]+。
参考例730
【化802】
Figure BDA00003243908105712
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(d，J＝7.1Hz，3H)，3.55(s，1H)，3.63(d，J＝13.2Hz，1H)，4.46(d，J＝11.5Hz，1H)，4.94(d，J＝11.5Hz，1H)，5.44-5.54(m，1H)，5.63(d，J＝13.2Hz，1H)，6.01(d，J＝4.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，6.77(d，J＝7.4Hz，1H)，6.83-6.85(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.17-7.24(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)。
参考例731
【化803】
Figure BDA00003243908105721
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(d，J＝7.4Hz，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，2.62-2.79(m，2H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，4.46(d，J＝12.6Hz，1H)，4.82(d，J＝12.6Hz，1H)，5.38-5.48(m，1H)，5.51(s，1H)，5.68(d，J＝13.2Hz，1H)，5.92(d，J＝6.9Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.87(m，1H)，7.05(d，J＝7.1Hz，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)。
参考例732
【化804】
Figure BDA00003243908105722
MS：m/z＝516.75[M+H]+。
参考例733
【化805】
Figure BDA00003243908105731
1H-NMR(CDCl3)δ：0.23(d，J＝7.1Hz，3H)，3.75(d，J＝13.5Hz，1H)，4.47(d，J＝12.9Hz，1H)，4.84(d，J＝12.9Hz，1H)，5.23-5.33(m，1H)，5.91(d，J＝7.7Hz，1H)，5.97(d，J＝13.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，6.81-6.93(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)。
参考例734
【化806】
Figure BDA00003243908105732
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(d，J＝5.8Hz，6H)，1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，3.58(d，J＝13.5Hz，1H)，4.43-4.57(m，2H)，4.84(d，J＝12.9Hz，1H)，5.41-5.52(m，1H)，5.61(d，J＝13.5Hz，1H)，5.88(d，J＝7.7Hz，1H)，5.94(s，1H)，6.67(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77-6.87(m，2H)，6.91(d，J＝7.1Hz，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，2H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)。
参考例735
【化807】
Figure BDA00003243908105741
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(d，J＝7.4Hz，3H)，3.59(d，J＝13.5Hz，1H)，4.27(d，J＝12.9Hz，1H)，4.84(d，J＝12.9Hz，1H)，5.24-5.35(m，1H)，5.38(d，J＝13.5Hz，1H)，5.48(d，J＝7.4Hz，1H)，5.59(s，1H)，6.50(d，J＝7.4Hz，1H)，6.57-6.71(m，4H)，6.86-7.03(m，5H)，9.98(s，1H)。
参考例736
【化808】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.10(m，6H)，1.74-1.87(m，2H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，3.78-3.95(m，2H)，4.55(d，J＝12.4Hz，1H)，4.92(d，J＝12.4Hz，1H)，5.39-5.52(m，1H)，5.65(d，J＝13.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，6.01-6.11(m，1H)，6.66(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)。
参考例737
【化809】
Figure BDA00003243908105751
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，3.87-4.07(m，2H)，4.53(d，J＝13.2Hz，1H)，4.86(d，J＝13.2Hz，1H)，5.43-5.53(m，1H)，5.64(d，J＝13.2Hz，1H)，5.91(d，J＝7.4Hz，1H)，5.96(s，1H)，6.70(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78-6.84(m，2H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)。
参考例738
【化810】
Figure BDA00003243908105752
MS：m/z＝532.5[M+H]+。
参考例739
【化811】
Figure BDA00003243908105753
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，3.73(d，J＝13.7Hz，1H)，4.58(d，J＝12.9Hz，1H)，4.64(d，J＝11.8Hz，1H)，4.82-4.90(m，2H)，5.31-5.43(m，1H)，5.62(d，J＝13.7Hz，1H)，5.90(d，J＝7.7Hz，1H)，6.09(s，1H)，6.65(d，J＝6.6Hz，1H)，6.69-6.78(m，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27-7.41(m，3H)。
参考例740
【化812】
Figure BDA00003243908105761
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，J＝7.1Hz，3H)，3.49(s，1H)，3.60(d，J＝13.2Hz，1H)，4.49-4.62(m，2H)，4.74(dd，J＝15.9，2.2Hz，1H)，4.85(d，J＝13.5Hz，1H)，5.44-5.57(m，1H)，5.67(d，J＝13.2Hz，1H)，5.82(d，J＝7.7Hz，1H)，5.89(s，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.85(m，1H)，7.01(dd，J＝8.1，3.7Hz，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)。
参考例741
【化813】
MS：m/z＝556.15[M+H]+。
参考例742
【化814】
MS：m/z＝556.15[M+H]+。
参考例743
【化815】
Figure BDA00003243908105772
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，J＝7.4Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.59(d，J＝13.5Hz，1H)，4.45(d，J＝12.9Hz，1H)，4.85(d，J＝12.9Hz，1H)，5.43-5.53(m，1H)，5.58(d，J＝13.5Hz，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，6.71(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80-6.87(m，1H)，7.07-7.14(m，3H)，7.26-7.38(m，3H)。
参考例744
【化816】
Figure BDA00003243908105781
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d，J＝7.1Hz，3H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H)，2.14(s，3H)，4.43(d，J＝12.9Hz，1H)，4.83(d，J＝12.9Hz，1H)，5.42-5.54(m，1H)，5.84(d，J＝7.7Hz，1H)，5.99(q，J＝7.1Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.69(d，J＝7.1Hz，1H)，6.79-6.86(m，1H)，7.03-7.14(m，3H)，7.31-7.42(m，3H)。
参考例745
【化817】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H)，4.34(d，J＝12.3Hz，1H)，4.70-4.84(m，1H)，5.03(d，J＝12.3Hz，1H)，6.08-6.27(m，3H)，6.70-6.86(m，2H)，7.01-7.22(m，3H)，7.30-7.42(m，3H)。
参考例746
【化818】
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(d，J＝7.1Hz，3H)，3.43(s，3H)，3.62(d，J＝13.5Hz，1H)，4.27(d，J＝11.0Hz，1H)，4.38(d，J＝11.0Hz，1H)，4.52(d，J＝13.2Hz，1H)，4.84(d，J＝13.2Hz，1H)，5.25-5.35(m，1H)，5.60(d，J＝13.5Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.91(d，J＝7.1Hz，1H)，6.64(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80-6.88(m，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.22(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，7.32-7.39(m，2H)。
参考例747
【化819】
MS：m/z＝532.20[M+H]+。
参考例748
【化820】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，J＝7.4Hz，3H)，1.80(d，J＝6.9Hz，3H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.86(d，J＝13.2Hz，1H)，5.46-5.57(m，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.07(s，1H)，6.12(q，J＝7.1Hz，1H)，6.77-6.89(m，2H)，7.04-7.17(m，3H)，7.33-7.45(m，3H)。
参考例749
【化821】
Figure BDA00003243908105802
MS：m/z＝536.05[M+H]+。
参考例750
【化822】
Figure BDA00003243908105803
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，J＝7.4Hz，3H)，3.64(d，J＝13.7Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，4.64(d，J＝11.8Hz，1H)，4.82-4.91(m，2H)，5.33-5.43(m，1H)，5.60(d，J＝13.7Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，6.71-6.83(m，2H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，2H)，7.27-7.39(m，3H)。
参考例751
【化823】
Figure BDA00003243908105811
MS：m/z＝557.20[M+H]+。
参考例752
【化824】
Figure BDA00003243908105812
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(d，J＝7.1Hz，3H)，2.49(s，6H)，3.50(d，J＝13.7Hz，1H)，4.24(d，J＝13.2Hz，1H)，4.72(d，J＝13.2Hz，1H)，5.35-5.48(m，1H)，5.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.91(d，J＝13.7Hz，1H)，6.05(s，1H)，6.75-6.86(m，2H)，7.02-7.15(m，5H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)。
参考例753
【化825】
Figure BDA00003243908105821
MS：m/z＝531.25[M+H]+。
参考例754
【化826】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(d，J＝7.4Hz，3H)，1.24-1.34(m，1H)，1.80(d，J＝14.8Hz，1H)，1.88-2.04(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，3.09(t，J＝11.8Hz，1H)，3.59(d，J＝13.5Hz，1H)，4.37(d，J＝11.5Hz，1H)，4.45(d，J＝13.2Hz，1H)，4.81(d，J＝13.2Hz，1H)，5.44-5.54(m，1H)，5.58(d，J＝13.5Hz，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.00(s，1H)，6.73(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78-6.85(m，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.21(m，4H).
参考例755
【化827】
Figure BDA00003243908105831
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(d，J＝7.4Hz，3H)，2.50(s，6H)，3.53(d，J＝14.0Hz，1H)，4.26(d，J＝13.2Hz，1H)，4.74(d，J＝13.2Hz，1H)，5.35-5.45(m，1H)，5.87(d，J＝14.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，6.75(d，J＝7.7Hz，1H)，6.84(t，J＝6.5Hz，1H)，7.07-7.18(m，4H)，7.33-7.40(m，2H)。
参考例756
【化828】
Figure BDA00003243908105832
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(d，J＝6.7Hz，3H)，3.49-3.60(m，1H)，4.50-4.61(m，1H)，4.71(d，J＝14.8Hz，1H)，4.90(d，J＝11.6Hz，1H)，5.40-5.65(m，2H)，5.75-5.82(m，2H)，6.03-6.16(m，1H)，6.37(d，J＝9.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78-6.87(m，2H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)。
参考例757
【化829】
Figure BDA00003243908105841
1H-NMR(CDCl3)δ：0.70(d，J＝7.1Hz，3H)，2.46(s，3H)，3.73(d，J＝13.5Hz，1H)，4.51(d，J＝13.2Hz，1H)，4.87(d，J＝13.2Hz，1H)，5.41-5.52(m，1H)，5.70(d，J＝13.5Hz，1H)，5.85(d，J＝7.7Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.38(s，1H)，6.79-6.90(m，2H)，7.07-7.11(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)。
参考例758
【化830】
Figure BDA00003243908105842
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝7.1Hz，3H)，2.50(s，6H)，2.52(s，3H)，3.51(d，J＝13.7Hz，1H)，4.27(d，J＝13.2Hz，1H)，4.73(d，J＝13.2Hz，1H)，5.35-5.48(m，1H)，5.93(d，J＝13.7Hz，1H)，6.04(s，1H)，6.70-6.83(m，2H)，7.00-7.16(m，4H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.84(s，1H)。
参考例759
【化831】
Figure BDA00003243908105851
第一步骤
将化合物759A(124mg、0.35mmol)悬浮在二氯甲烷中。添加4，9-二氢苯并[e]噻吩并[2，3-b]硫杂
Figure BDA00003243908105852
-醇(82mg、0.35mmol)，二氯乙酸(87μL，1.05mmol)，在室温下搅拌1小时。添加水并用氯仿萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物759B(180mg、收率90％)。
MS：m/z＝572.29[M+H]+。
第二步骤
将化合物759B(108mg、0.18mmol)悬浮在DMA中。添加仲甲醛(113mg、0.38mmol)，BEMP(0.33mL，1.13mmol)，在冰冷却下搅拌5分钟后，在室温下搅拌2天。然后添加甲苯磺酰氯(72mg、0.38mmol)，搅拌3天。添加饱和氯化铵水溶液，将析出的固体过滤收集。将所得的固体用硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物759C(16mg、收率15％)。
MS：m/z＝584.25[M+H]+
第三步骤
将化合物759C(16mg、0.03mmol)悬浮在DMF中。添加氯化锂(17mg、0.41mmol)，在90℃搅拌7小时。添加1M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用二醇硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物759(9mg、0.02mmol)。
MS：m/z＝494.18[M+H]+
参考例760
【化832】
MS：m/z＝505.11[M+H]+
参考例761
【化833】
Figure BDA00003243908105862
MS：m/z＝507.09[M+H]
参考例762
【化834】
Figure BDA00003243908105863
MS：m/z＝556.18[M+H]+
参考例763
【化835】
MS：m/z＝540.12[M+H]+
参考例764
【化836】
Figure BDA00003243908105872
MS：m/z＝522.05[M+H]+
参考例765
【化837】
第一步骤
将化合物765A(722mg、2.43mmol)悬浮在DMF中。添加N-Boc氮杂环丁酮(1.25g、7.30mmol)，碳酸铯(2.96g、12.16mmol)，在冰冷却下搅拌30分钟后，在室温下搅拌30分钟。然后，添加5-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烷(1.67g、7.30mmol)，搅拌3小时。将不溶物过滤分离后，添加0.5M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物765B(176mg、收率11％)。
MS：m/z＝663.33[M+H]+。
第二步骤
将化合物765B(176mg、0.27mmol)悬浮在DMA中。添加氯化锂(113mg、2.66mmol)，在100℃搅拌2小时。添加0.5M盐酸水溶液，将析出的固体过滤收集，得到化合物765C(92mg、0.16mmol)。
MS：m/z＝573.29[M+H]+
第三步骤
在化合物765C(45mg、0.08mmol)中添加4N HCl/二噁烷(0.68mL，2.75mmol)，在冰冷却下搅拌3小时。将反应溶液用二异丙基醚稀释，将生成的固体过滤收集，得到化合物765D(29mg、0.057mmol)。
MS：m/z＝474.19[M+H]+
第四步骤
将化合物765D(31mg、0.06mmol)悬浮在二氯甲烷中。添加37％甲醛(25μL，0.91mmol)，三乙胺(10μL、0.07mmol)，乙酸(5μL，0.09mmol)，NaBH(OAc)3(25mg，0.12mmol)，在室温下搅拌1小时。添加饱和小苏打水，用氯仿萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去后，将残渣用己烷固体化，得到化合物765(15mg、0.03mmol)。
MS：m/z＝487.25[M+H]+
参考例766
Figure BDA00003243908105891
MS：m/z＝461.23[M+H]+
参考例767
【化838】
Figure BDA00003243908105892
第一步骤
将化合物767A(87mg、0.37mmol)悬浮在二氯甲烷中。添加亚硫酰氯(54μL、0.75mmol)，进行2小时的加热回流。将反应液浓缩后，将所得的残渣用己烷固体化，得到化合物767B(48mg、收率51％)。
第二步骤
将化合物767B(70mg、0.19mmol)悬浮在DMF中。添加化合物12(48mg、0.19mmol)、碳酸铯(186mg、0.57mmol)，在室温下搅拌2小时。将不溶物过滤分离后，在滤液中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物767C(32mg、0.06mmol)。
MS：m/z＝583.16[M+H]+
第三步骤
将化合物767C(31mg、0.05mmol)悬浮在THF-甲醇中。添加10％钯-碳(15mg)，在氢氛围下、室温下搅拌24小时。将不溶物过滤分离后，将滤液浓缩，将所得的残渣用二醇硅胶层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到化合物767(6mg、0.01mmol)。
MS：m/z＝493.16[M+H]+
参考例768
【化839】
Figure BDA00003243908105901
MS：m/z＝536.19[M+H]+
参考例769
【化840】
Figure BDA00003243908105902
MS：m/z＝531.49[M+H]+
参考例770
【化841】
Figure BDA00003243908105903
MS：m/z＝584.09[M+H]+
参考例771
【化842】
MS：m/z＝586.07[M+H]+
参考例772
【化843】
Figure BDA00003243908105912
MS：m/z＝540.14[M+H]+
参考例773
【化844】
Figure BDA00003243908105913
MS：m/z＝540.14[M+H]+
参考例774、775
【化845】
Figure BDA00003243908105921
第一步骤
将化合物774A(111mg、0.20mmol)悬浮在DMA中。添加仲甲醛(11mg、0.39mmol)，BEMP(0.34mL，1.17mmol)，在室温下搅拌1.5小时。然后添加甲苯磺酰氯(74mg、0.39mmol)，搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液，将析出的固体过滤收集。将所得的固体用硅胶层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物774B(16mg、收率14％)。
MS：m/z＝595.18[M+H]+
第二步骤
将化合物774B(16mg、0.03mmol)悬浮在DMA中。添加氯化锂(11mg、0.27mmol)，在100℃搅拌3小时。添加0.5M盐酸水溶液，将生成的固体过滤收集，得到化合物774(3mg、0.006mmol)。
MS：m/z＝505.11[M+H]+
第三步骤
将化合物774B(21mg、0.04mmol)悬浮在甲醇中。添加10％钯-碳(15mg)，在氢氛围下、室温下搅拌20小时。将不溶物过滤分离后，将滤液浓缩，将所得的残渣悬浮在DMA中。添加氯化锂(12mg、0.28mmol)，在100℃搅拌3小时。添加0.5M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残渣用二异丙基醚固体化，由此得到化合物775(9mg、0.02mmol)。
MS：m/z＝507.13[M+H]+
以下所示的、EX-1～EX-29也可以与上述参考例同样地合成，是母体化合物优选的实施方式。
【化846】
Figure BDA00003243908105941
【化847】
Figure BDA00003243908105951
【化848】
以下表示本发明涉及的实施例化合物1～241的结构式。
实施例1
【化849】
第一步骤
在化合物1-a(50mg，0.0900mmol)和三乙胺(46mg，0.45mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在室温下添加乙酸酐(28mg，0.27mmol)和DMAP(11mg，0.0090mmol)。在相同温度下保持，同时搅拌3小时。将反应液用二氯甲烷(10ml)稀释后，添加水。将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏出，将所得的固体用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到27mg的实施例化合物1。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，3.98(1H，d，J＝14.7Hz)，4.41(1H，d，J＝13.5Hz)，4.95(1H，d，J＝13.2Hz)，5.25(1H，s)，5.46-5.57(1H，m)，5.86(1H，d，J＝14.7Hz)，5.97(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89-6.94(2H，m)，7.06-7.21(3H，m)，7.39(2H，d，J＝3.9Hz)，7.78-7.82(1H，m)。
实施例2
【化850】
Figure BDA00003243908105971
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(3H，d，J＝6.9Hz)，3.58-3.62(1H，m)，4.36(1H，d，J＝13.2Hz)，4.70(1H，brs)，4.82-4.91(1H，m)，5.19(1H，d，J＝8.4Hz)，5.67-5.75(1H，m)，6.02(1H，brs)，6.86(1H，brs)，7.00-7.08(3H，m)，7.13-7.51(4H，m)，7.55-7.63(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7.5Hz)，8.26(2H，d，J＝7.5Hz)。
实施例3
【化851】
Figure BDA00003243908105972
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08(3H，d，J＝8.4Hz)，1.45(9H，s)，3.56-3.60(1H，m)，4.33(1H，d，J＝13.2Hz)，4.79(2H，brs)，5.15(1H，brs)，5.68(1H，brs)，5.90(1H，brs)，6.84(1H，brs)，6.94(1H，brs)，7.05-7.06(2H，m)，7.15-7.27(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)。
实施例4
【化852】
Figure BDA00003243908105981
MS：m/z＝566[M+H]+，
Rf：0.56(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例5
【化853】
MS：m/z＝566[M+H]+，
Rf：0.52(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例6
【化854】
MS：m/z＝582[M+H]+，
Rf：0.56(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例7
【化855】
MS：m/z＝582[M+H]+，
Rf：0.52(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例8
【化856】
MS：m/z＝582[M+H]+，
Rf：0.56(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例9
【化857】
Figure BDA00003243908106001
MS：m/z＝582[M+H]+，
Rf：0.52(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例10
【化858】
Figure BDA00003243908106002
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝7.3Hz)，2.43(3H，s)，3.64(1H，d，J＝13.6Hz)，4.42(1H，d，J＝12.9Hz)，4.91(1H，d，J＝12.9Hz)，5.18(1H，s)，5.49(1H，m)，5.74(1H，d，J＝13.6Hz)，6.00(1H，d，J＝7.7Hz)，6.79(1H，t，J＝7.7Hz)，6.87(1H，m)，6.97(1H，dt，J＝2.6，8.0Hz)，7.08-7.18(3H，m)，7.45(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)。
MS：m/z＝627[M+H]+。
Rf：0.53(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例11
【化859】
Figure BDA00003243908106011
MS：m/z＝627[M+H]+，
Rf：0.46(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例12
【化860】
Figure BDA00003243908106012
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝7.2Hz)，2.32(2H，m)，2.43(3H，s)，2.65(2H，t，J＝8.1Hz)，3.64(1H，d，J＝14.2Hz)，3.86(2H，m)，4.56(1H，d，J＝13.5Hz)，4.91(1H，d，J＝13.5Hz)，5.17(1H，s)，5.44(1H，m)，5.50(1H，d，J＝14.2Hz)，5.96(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88(1H，m)，7.03-7.16(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30(3H，m)。
MS：m/z＝613[M+H]+。
Rf：0.5(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例13
【化861】
Figure BDA00003243908106021
MS：m/z＝613[M+H]+，
Rf：0.4(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例14
【化862】
MS：m/z＝582[M+H]+，
Rf：0.56(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例15
【化863】
Figure BDA00003243908106023
MS：m/z＝582[M+H]+，
Rf：0.46(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例16
【化864】
Figure BDA00003243908106031
MS：m/z＝562[M+H]+，
Rf：0.53(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例17
【化865】
MS：m/z＝562[M+H]+，
Rf：0.46(CHCl3∶MeOH＝9∶1).
实施例18
【化866】
Figure BDA00003243908106033
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，2.42(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.9Hz)，4.57(1H，d，J＝12.6Hz)，4.97(1H，d，J＝12.6Hz)，5.26(1H，s)，5.28(1H，m)，5.62(1H，d，J＝13.9Hz)，5.96(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，m)，7.04-7.12(3H，m)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)。
MS：m/z＝564[M+H]+.
实施例19
【化867】
Figure BDA00003243908106041
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.97-1.09(9H，m)，1.68(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(1H，d，J＝13.3Hz)，4.27(1H，d，J＝13.7Hz)，4.59(1H，m)，4.99(1H，d，J＝13.6Hz)，5.33(1H，s)，5.73(2H，dd，J＝53.9，10.8Hz)，6.83-7.48(9H，m)。
MS：m/z＝504[M+H]+。
实施例20
【化868】
Figure BDA00003243908106042
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.3Hz)，2.44(3H，s)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，4.46(1H，d，J＝13.1Hz)，4.91(1H，d，J＝13.3Hz)，5.12(1H，s)，5.42-5.57(1H，m)，5.64(1H，d，J＝13.4Hz)，5.98(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(2H，s)，6.99-7.61(7H，m)。
MS：m/z＝530[M+H]+。
实施例21
【化869】
实施例22
【化870】
Figure BDA00003243908106052
实施例23
【化871】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.3Hz)，2.44(3H，s)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，4.46(1H，d，J＝13.1Hz)，4.91(1H，d，J＝13.3Hz)，5.12(1H，s)，5.42-5.57(1H，m)，5.64(1H，d，J＝13.4Hz)，5.98(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(2H，s)，6.99-7.61(7H，m)。
实施例24
【化872】
Figure BDA00003243908106061
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，2.43(3H，s)，3.60(1H，d，J＝13.3Hz)，4.57(1H，d，J＝12.5Hz)，4.97(1H，d，J＝12.5Hz)，5.23(1H，s)，5.29(1H，m)，5.66(1H，d，J＝13.1Hz)，5.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87(2H，s)，7.05-7.42(8H，m)。
实施例25
【化873】
实施例26
【化874】
Figure BDA00003243908106071
实施例27
【化875】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝7.4Hz)，2.46(3H，s)，3.63(1H，d，J＝13.5Hz)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，d，J＝13.2Hz)，5.14(1H，s)，5.51(1H，m)，5.68(1H，d，J＝13.5Hz)，6.07(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63(1H，t，J＝8.0Hz)，6.84(2H，m)，7.18-7.49(6H，m)。
MS：m/z＝541[M+H]+。
实施例28
【化876】
Figure BDA00003243908106073
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.41(3H，d，J＝15.1Hz)，3.62(1H，d，J＝13.6Hz)，4.44(1H，d，J＝13.3Hz)，4.93(1H，d，J＝13.1Hz)，5.06(1H，s)，5.50(1H，m)，5.58(1H，d，J＝13.4Hz)，5.98(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88-7.39(8H，m)。
实施例29
【化877】
Figure BDA00003243908106081
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，d，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，4.56(1H，d，J＝12.8Hz)，4.99(1H，d，J＝12.8Hz)，5.16(1H，s)，5.23-5.38(1H，m)，5.59(1H，d，J＝13.6Hz)，5.97(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91-7.38(8H，m)。
实施例30
【化878】
实施例31
【化879】
Figure BDA00003243908106091
实施例32
【化880】
Figure BDA00003243908106092
实施例33
【化881】
Figure BDA00003243908106093
实施例34
【化882】
Figure BDA00003243908106101
实施例35
【化883】
Figure BDA00003243908106102
实施例36
【化884】
Figure BDA00003243908106103
实施例37
【化885】
Figure BDA00003243908106111
实施例38
【化886】
实施例39
【化887】
Figure BDA00003243908106113
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，d，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，4.56(1H，d，J＝12.8Hz)，4.99(1H，d，J＝12.8Hz)，5.16(1H，s)，5.23-5.38(1H，m)，5.59(1H，d，J＝13.6Hz)，5.97(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91-7.38(8H，m)。
实施例40
【化888】
实施例41
【化889】
Figure BDA00003243908106122
实施例42
【化890】
Figure BDA00003243908106123
实施例43
【化891】
Figure BDA00003243908106131
实施例44
【化892】
实施例45
【化893】
Figure BDA00003243908106133
实施例46
【化894】
Figure BDA00003243908106141
实施例47
【化895】
Figure BDA00003243908106142
实施例48
【化896】
实施例49
【化897】
Figure BDA00003243908106151
实施例50
【化898】
Figure BDA00003243908106152
MS：m/z＝548[M+H]+。
实施例51
【化899】
Figure BDA00003243908106153
实施例52
【化900】
Figure BDA00003243908106161
实施例53
【化901】
Figure BDA00003243908106162
实施例54
【化902】
Figure BDA00003243908106163
实施例55
【化903】
Figure BDA00003243908106171
实施例56
【化904】
Figure BDA00003243908106172
实施例57
【化905】
Figure BDA00003243908106173
实施例58
【化906】
Figure BDA00003243908106181
实施例59
【化907】
Figure BDA00003243908106182
实施例60
【化908】
Figure BDA00003243908106183
实施例61
【化909】
Figure BDA00003243908106191
实施例62
【化910】
Figure BDA00003243908106192
实施例63
【化911】
实施例64
【化912】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07(4H，m)，1.17(3H，d，J＝6.9Hz)，1.88(1H，m)，3.88(1H，d，J＝13.6Hz)，4.38(1H，d，J＝13.6Hz)，5.11(1H，d，J＝13.4Hz)，5.46(1H，m)，5.51(1H，s)，5.63(1H，d，J＝13.3Hz)，5.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84-7.60(9H，m)。
MS：m/z＝556[M+H]+。
实施例65
【化913】
Figure BDA00003243908106202
实施例66
【化914】
Figure BDA00003243908106203
实施例67
【化915】
Figure BDA00003243908106211
MS：m/z＝614[M+H]+。
实施例68
【化916】
Figure BDA00003243908106212
实施例69
【化917】
Figure BDA00003243908106213
实施例70
【化918】
Figure BDA00003243908106221
实施例71
【化919】
实施例72
【化920】
Figure BDA00003243908106223
实施例73
【化921】
实施例74
【化922】
Figure BDA00003243908106232
实施例75
【化923】
实施例76
【化924】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝7.2Hz)，2.44(3H，s)，4.22(1H，d，J＝13.7Hz)，4.44(1H，d，J＝13.3Hz)，4.93(1H，d，J＝13.6Hz)，5.23(1H，s)，5.42(1H，d，J＝15.7Hz)，5.50(1H，m)，6.00(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85-7.29(7H，m)。
MS：m/z＝582[M+H]+。
实施例77
【化925】
实施例78
【化926】
Figure BDA00003243908106243
实施例79
【化927】
实施例80
【化928】
Figure BDA00003243908106252
实施例81
【化929】
Figure BDA00003243908106253
实施例82
【化930】
Figure BDA00003243908106261
实施例83
【化931】
Figure BDA00003243908106262
MS：m/z＝609.90[M+H]+。
实施例84
【化932】
Figure BDA00003243908106263
MS：m/z＝609.90[M+H]+。
实施例85
【化933】
Figure BDA00003243908106271
MS：m/z＝555.20[M+H]+。
实施例86
【化934】
Figure BDA00003243908106272
MS：m/z＝555.20[M+H]+。
实施例87
【化935】
Figure BDA00003243908106273
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.4Hz)，2.42(3H，s)，3.60(1H，d，J＝13.3Hz)，4.56(1H，d，J＝12.7Hz)，4.96(1H，d，J＝12.4Hz)，5.20-5.34(2H，m)，5.65(1H，d，J＝13.5Hz)，5.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.76-7.41(9H，m)。
MS：m/z＝530[M+H]+。
实施例88
【化936】
Figure BDA00003243908106281
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.5Hz)，1.39(6H，d，J＝6.8Hz)，2.92-3.00(1H，m)，3.59(1H，d，J＝13.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.7Hz)，4.97(1H，d，J＝12.2Hz)，5.22-5.30(2H，m)，5.65(1H，d，J＝13.7Hz)，6.00(1H，d，7.9Hz)，6.90-7.39(9H，m)。
MS：m/z＝558[M+H]+。
实施例89
【化937】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.35(6H，m)，2.76(2H，q，J＝7.3Hz)，3.59(1H，d，J＝13.2Hz)，4.56(1H，d，J＝12.6Hz)，4.96(1H，d，J＝12.8Hz)，5.22-5.30(2H，m)，5.66(1H，d，J＝13.4Hz)，5.95(1H，d，J＝7.7Hz)，6.89-7.42(9H，m)。
MS：m/z＝544[M+H]+。
实施例90
【化938】
Figure BDA00003243908106291
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.40(6H，d，J＝6.9Hz)，2.93-3.02(1H，m)，3.60(1H，d，J＝13.1Hz)，4.44(1H，d，J＝13.1Hz)，4.90(1H，d，J＝12.9Hz)，5.12(1H，s)，5.46-5.66(2H，m)，5.93(1H，d，J＝7.7Hz)，6.89(2H，brs)，7.06-7.28(5H，m)，7.35-7.44(2H，m)。
MS：m/z＝558[M+H]+。
实施例91
【化939】
Figure BDA00003243908106292
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，3.60(1H，d，J＝13.4Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.90(1H，d，J＝13.3Hz)，5.12(1H，s)，5.44-5.66(2H，m)，5.95(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(2H，brs)，7.06-7.45(7H，m)。
MS：m/z＝544[M+H]+。
实施例92
【化940】
Figure BDA00003243908106301
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.14(9H，m)，2.26-2.35(1H，m)，2.60(2H，d，J＝6.6Hz)，3.60(1H，d，J＝13.5Hz)，4.44(1H，d，J＝13.0Hz)，4.90(1H，d，J＝12.7Hz)，5.11(1H，s)，5.46-5.65(2H，m)，5.94(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(2H，brs)，7.07-7.44(7H，m)。
MS：m/z＝572[M+H]+。
实施例93
【化941】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.14(6H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.4Hz)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，4.45(1H，d，J＝13.4Hz)，4.91(1H，d，J＝13.3Hz)，5.12(1H，s)，5.47-5.66(2H，m)，5.95(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(2H，brs)，7.07-7.45(7H，m)。
MS：m/z＝558[M+H]+。
实施例94
【化942】
Figure BDA00003243908106311
MS：m/z＝572[M+H]+。
实施例95
【化943】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H，d，J＝8.0Hz)，2.29(3H，s)，3.98(1H，d，J＝12.0Hz)，4.53(1H，d，12.0Hz)，5.13(1H，d，12.0Hz)，5.47(1H，m)，5.66(1H，d，J＝12.0Hz)，5.79(1H，s)，5.92(1H，d，J＝8.0Hz)，6.81(1H，d，8.0Hz)，6.91(1H，m)，7.13-7.22(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，m)，7.51(1H，m)。
MS：m/z＝564[M+H]+。RT＝2.10min。
实施例96
【化944】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H，d，J＝8.0Hz)，2.42(3H，s)，3.62(1H，d，J＝12.0Hz)，4.48(1H，d，12.0Hz)，5.02(2H，m)，5.64(1H，m)，5.97(1H，d，J＝8.0Hz)，6.05(1H，s)，6.91(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.35(5H，m)
MS：m/z＝564[M+H]+。RT＝2.11min。
实施例97
【化945】
Figure BDA00003243908106321
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94-1.02(6H，m)，3.89(1H，d，J＝13.42Hz)，4.29(1H，d，J＝13.57Hz)，4.54(1H，t，J＝6.79Hz)，5.04(1H，d，J＝13.42Hz)，5.50(2H，t，J＝51.02Hz)，5.91(1H，d，J＝7.78Hz)，6.87-7.26(5H，m)，7.42(4H，dt，J＝21.66，7.66Hz)，7.64-7.68(1H，m)，8.40-8.43(1H，m)，8.90(1H，dd，J＝4.73，1.68Hz)，9.20(1H，d，J＝1.68Hz)。
MS：m/z＝539.00[M+H]+。
实施例98
【化946】
Figure BDA00003243908106331
在四氢-2H-吡喃-4-甲酸(125mg，0.958mmol)和三乙胺(194mg，1.92mmol)的DMF(1ml)溶液中，在室温下滴加氯甲酸乙酯(94mg，0.862mmol)。将反应液在相同温度下搅拌5分钟后，添加化合物98-a(50mg，0.0958mmol)，进一步搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(10ml)稀释，添加水。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的固体用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到30mg的实施例化合物98。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，1.98-2.13(4H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.40-3.57(2H，m)，3.95-4.14(2H，m)，4.31(1H，d，J＝14.1Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.5Hz)，5.16(1H，s)，5.45-5.57(1H，m)，5.60(1H，d，J＝14.1Hz)，5.95(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(2H，brs)，7.09-7.26(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)。
实施例99
【化947】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝7.2Hz)，1.98-2.14(4H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.49-3.57(3H，m)，4.03-4.09(2H，m)，4.44(1H，d，J＝13.2Hz)，4.91(1H，d，J＝12.9Hz)，5.13(1H，s)，5.44-5.54(1H，m)，5.66(1H，d，J＝13.5Hz)，5.94(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91-6.99(3H，m)，7.07-7.22(5H，m)。
实施例100
【化948】
Figure BDA00003243908106341
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝7.2Hz)，2.01-2.13(4H，m)，2.95-3.04(1H，m)，3.49-3.57(2H，m)，3.96-4.08(3H，m)，4.41(1H，d，J＝13.5Hz)，4.94(1H，d，J＝13.5Hz)，5.26(1H，s)，5.45-5.55(1H，m)，5.86(1H，d，J＝14.7Hz)，5.95(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91-6.93(2H，m)，7.07-7.19(3H，m)，7.38-7.39(2H，m)，7.79-7.82(1H，m)。
实施例101
【化949】
Figure BDA00003243908106342
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，1.98-2.12(4H，m)，2.94-3.04(1H，m)，3.48-3.56(2H，m)，4.04-4.07(2H，m)，4.21(1H，d，J＝13.8Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.20(1H，s)，5.37(1H，d，J＝13.5Hz)，5.43-5.54(1H，m)，5.93(1H，d，J＝7.8Hz)，6.77(1H，brs)，6.82-6.86(1H，m)，6.97-6.99(1H，m)，7.04(2H，d，J＝7.5Hz)，7.17-7.25(3H，m)。
实施例102
【化950】
Figure BDA00003243908106351
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，2.50(6H，s)，3.55-3.68(2H，m)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.44(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.45-5.58(1H，m)，5.61(1H，d，J＝13.8Hz)，5.95(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(2H，brs)，7.07-7.11(3H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.52(2H，d，J＝6.9Hz)。
实施例103
【化951】
Figure BDA00003243908106352
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，2.17(2H，s)，3.32(3H，s)，3.63-3.66(2H，m)，3.87-3.90(2H，m)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.45(1H，d，J＝13.5Hz)，6.60(2H，d，J＝2.1Hz)，4.92(1H，d，J＝12.6Hz)，5.15(1H，s)，5.44-5.54(1H，m)，
5.60(1H，d，J＝13.8Hz)，5.95(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89-6.90(2H，m)，7.07-7.14(3H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz)。
实施例104
【化952】
Figure BDA00003243908106361
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，2.09(4H，m)，3.03(1H，dm)，3.55(2H，m)，4.10(2H，m)，4.26(1H，d，J＝13.6Hz)，4.48(1H，d，J＝13.1Hz)，4.96(1H，d，J＝12.8Hz)，5.28(1H，s)，5.46(1H，d，J＝13.4Hz)，5.54(1H，d，J＝8.1Hz)，6.03(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94-7.34(7H，m)。
MS：m/z＝652[M+H]+。
实施例105
【化953】
Figure BDA00003243908106362
根据Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters；English；14；12；2004；3231-3234所示的方法，在2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙酸(82mg，0.958mmol)和三乙胺(194mg，1.92mmol)的DMF(1ml)溶液中，在室温下添加氯甲酸乙酯(93mg，0.862mmol)，在相同温度下搅拌3分钟。在反应液中添加化合物98-a(50mg，0.0958mmol)，进一步搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(10ml)稀释，添加水。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。使所得的粗产物溶解在THF(2ml)中，在室温下添加TBAF1M THF溶液(0.287ml，0.287mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。将萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂后，将所得的固体用乙酸乙酯-二异丙基醚洗涤时，得到30mg的实施例化合物105。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，4.36(1H，d，J＝14.1Hz)，4.52(1H，d，J＝13.2Hz)，4.62(1H，d，J＝16.5Hz)，4.90-4.97(2H，m)，5.14(1H，s)，5.51-5.62(2H，m)，6.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，d，J＝7.2Hz)，6.84-6.90(1H，m)，7.10-7.18(3H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝6.9Hz)。
实施例106
【化954】
Figure BDA00003243908106371
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(301mg，1.59mmol)溶解在THF(2ml)中，将N-甲基吗啉(0.175ml，1.59mmol)和氯甲酸异丁基酯(0.209ml，1.59mmol)在0℃添加，直接搅拌15分钟。将按照实施例合成的106-a(69.0mg，0.159mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)在0℃添加，在室温下搅拌4小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，并用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此进行纯化。通过添加二氯甲烷-二异丙基醚-乙醚而进行固化，得到40mg为白色固体的实施例化合物106。
实施例107
【化955】
Figure BDA00003243908106381
第一步骤
在(R)-甲基2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸酯(107-a，11.22g，70.1mmol)的甲醇(80mL)溶液中，在室温下添加氢氧化钠一水合物(2.94g，70.1mmol)，搅拌3小时。将溶剂在减压下馏去，在所得的残余物中，在冰冷却下添加2N盐酸(35mL)，用氯甲烷(100mLx2)萃取。将有机层用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。将将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物107-b的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
第二步骤
在化合物98-a(41.7mg，0.285mmol)，三乙胺(0.106mL，0.765mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5.7mg，0.047mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，在室温下添加2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(100mg，0.290mmol)，搅拌10分钟。在反应液中添加化合物5C(51.7mg，0.099mmol)，搅拌1.5小时。在反应液中添加水(2mL)后，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝60％→100％)纯化，得到为白色固体的实施例化合物107(40.4mg，63％)。
MS：m/z＝650.35[M+H]+。
实施例108
【化956】
Figure BDA00003243908106391
第一步骤
在化合物98-a(50.0mg，0.096mmol)，三乙胺(0.0660mL，0.476mmol)和N-甲基咪唑(0.0038mL，0.048mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，在室温下添加3-甲氧基丙酰氯(33.0mg，0.269mmol)，搅拌16小时。在反应液中添加水(1mL)和盐酸(2M，1mL)，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝60％→100％)纯化，将所得的生成物用乙酸乙酯-异丙基醚粉末化，得到为白色固体的实施例化合物108(47.0mg，81％).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，3.43(3H，s)，3.85(2H，m)，4.31(1H，d，J＝13.7Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.16(1H，s)，5.52(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.7Hz)，5.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.90(2H，m)，7.10-7.23(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS：m/z＝608.20[M]+.
实施例109
【化957】
Figure BDA00003243908106401
根据实施例108，利用同样的方法合成实施例化合物109。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，2.83(2H，t，J＝7.4Hz)，3.10(2H，t，J＝7.4Hz)，3.74(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.15(1H，s)，5.50(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.8Hz)，5.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(2H，m)，7.10-7.23(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS：m/z＝636.15[M]+.
实施例110
【化958】
Figure BDA00003243908106402
根据实施例108，利用同样的方法合成实施例化合物110。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，2.22(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.46(1H，d，J＝13.4Hz)，4.92(1H，d，J＝13.4Hz)，5.05(1H，d，J＝16.5Hz)，5.15(1H，d，J＝16.5Hz)，5.15(1H，s)，5.54(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.8Hz)，5.97(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82-6.94(2H，m)，7.09-7.23(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS：m/z＝622.15[M]+。
实施例111
【化959】
Figure BDA00003243908106411
将化合物98-a(50mg，0.10mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液进行冰冷却，添加三乙胺(0.040ml，0.29mmol)和2-甲氧基乙酰氯(11mg，0.11mmol)，在冰冷却下搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时。然后，在反应液中添加乙酸乙酯，用水洗涤后，添加硫化钠，进行干燥。将溶剂馏出，对于所得的油状物，使用乙酸乙酯使固体析出，得到为白色固体的31mg实施例化合物111。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，7.1Hz)，3.59(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.9Hz)，4.41-4.54(3H，m)，4.93(1H，d，J＝13.3Hz)，5.16(1H，s)，5.46-5.63(2H，m)，5.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(2H，brs)，7.09-7.24(5H，m)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)。
MS：m/z＝594[M+H]+。
实施例112
【化960】
Figure BDA00003243908106412
第一步骤
将化合物106-a(100mg，0.231mmol)、三甲基乙酸氯甲基酯(482mg，3.20mmol)和碘化钠(480mg，3.20mmol)的乙腈(2ml)溶液在80℃搅拌6小时。放冷至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(7∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为固体的35mg实施例化合物112。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，d，J＝16.2Hz)，10.9(3H，d，J＝9.3Hz)，1.26(9H，s)，3.58(1H，d，J＝13.2Hz)，4.29(1H，d，J＝13.2Hz)，4.73-4.82(1H，m)，4.77(1H，d，J＝12.9Hz)，5.10(1H，s)，5.68(2H，d，J＝13.2Hz)，5.88-5.93(3H，m)，6.86-6.88(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.15-7.27(3H，m)，7.32-7.42(2H，m)。
实施例113
【化961】
Figure BDA00003243908106421
在化合物113-a(50mg，0.10mmol)和碳酸钾(40mg，0.29mmol)的水(0.5mL)悬浮液中添加四丁基铵硫酸氢盐(33mg，0.10mmol)和二氯甲烷(1.0ml)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加乙酸碘甲基酯(56mg，0.19mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液，进一步搅拌2小时。然后，在反应液中添加水，将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液用饱和食盐水和盐水洗涤后，添加硫化钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(94∶6，v/v)洗脱。将目的的级分浓缩，添加二异丙基醚而使其固化，由此得到为白色固体的41mg实施例化合物113。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，3.98(1H，d，J＝7.2Hz)，4.48(1H，d，J＝7.2Hz)，5.05(1H，d，J＝7.2Hz)，5.42-5.49(1H，m)，5.61(1H，d，J＝7.2Hz)，5.66-5.77(3H，m)，5.87(1H，d，J＝7.2Hz)，6.86-6.95(2H，m)，7.16-7.20(3H，m)，7.45-7.52(3H，m)。
MS：m/z＝594[M+H]+。
根据实施例113，利用同样的方法合成以下的化合物。
实施例114
【化962】
Figure BDA00003243908106431
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，d，J＝6.6Hz)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，2.15(3H，s)，7.58(1H，d，J＝13.5Hz)，4.30(1H，d，J＝12.9Hz)，4.75-4.83(1H，m)，4.77(1H，d，J＝12.9Hz)，5.12(1H，s)，5.69(d，J＝13.5Hz)，5.82-5.92(3H，m)，6.84-6.91(2H，m)，7.04-7.08(2H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.32-7.42(2H，m)。
实施例115
【化963】
Figure BDA00003243908106432
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝7.3Hz)，2.12(3H，s)，3.90(1H，d，J＝14.7Hz)，4.38(1H，d，J＝13.3Hz)，4.91(1H，d，J＝13.3Hz)，5.23(1H，s)，5.57(1H，m)，5.86(1H，d，J＝6.4Hz)，5.86(1H，d，J＝14.7Hz)，5.94(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，6.91(1H，dt，J＝1.7，6.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.4，6.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.6-7.42(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝2.1，6.8Hz)。
MS：m/z＝628[M+H]+。
实施例116
【化964】
Figure BDA00003243908106441
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，2.15(3H，s)，4.26(1H，d，J＝13.9Hz)，4.45(1H，d，J＝12.9Hz)，4.92(1H，d，J＝13.3Hz)，5.24(1H，s)，5.45(1H，dd，J＝13.8，1.9Hz)，5.53-5.63(1H，m)，5.89(1H，d，J＝6.4Hz)，5.95(1H，d，J＝6.4Hz)，6.01(1H，d，J＝7.7Hz)，6.84-7.34(7H，m)。
MS：m/z＝612[M+H]+。
实施例117
【化965】
Figure BDA00003243908106442
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，4.11(1H，d，J＝13.6Hz)，4.42(1H，d，J＝13.1Hz)，4.89(1H，d，J＝13.0Hz)，5.13(1H，s)，5.33(1H，dd，J＝13.6，2.2Hz)，5.55(1H，m)，5.84-5.94(3H，m)，6.81-7.25(8H，m)。
实施例118
【化966】
Figure BDA00003243908106451
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.3Hz)，2.11(3H，s)，3.56(1H，d，J＝13.6Hz)，4.42(1H，d，J＝13.0Hz)，4.88(1H，d，J＝13.4Hz)，5.10(1H，s)，5.55(1H，m)，5.67(1H，d，J＝13.4Hz)，5.85-5.94(3H，m)，6.81-7.26(8H，m)。
MS：m/z＝578[M+H]+。
实施例119
【化967】
Figure BDA00003243908106452
MS：m/z＝592[M+H]+。
实施例120
【化968】
Figure BDA00003243908106461
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，6.1Hz)，2.10(3H，s)，3.60(1H，d，13.4Hz)，4.42(1H，d，J＝13.0Hz)，4.87(1H，d，J＝13.1Hz)，5.07(1H，s)，5.48-5.64(2H，m)，5.85-5.97(3H，m)，6.80-6.89(2H，m)，7.05-7.44(7H，m)。
MS：m/z＝560[M+H]+。
实施例121
【化969】
Figure BDA00003243908106462
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，7.3Hz)，2.10(3H，s)，4.31(1H，d，13.9Hz)，4.42(1H，d，J＝13.3Hz)，4.88(1H，d，J＝12.8Hz)，5.12(1H，s)，5.50-5.62(2H，m)，5.84-5.94(3H，m)，6.80-6.91(2H，m)，7.07-7.22(5H，m)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)。
MS：m/z＝594[M+H]+。
实施例122
【化970】
在化合物122-a(50mg，0.10mmol)和碳酸钾(138mg，0.22mmol)的水(1.0mL)悬浮液中，添加四丁基铵硫酸氢盐(34mg，0.10mmol)和二氯甲烷(0.5ml)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中添加碘甲基2-甲氧基乙基碳酸酯(57mg，0.22mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，进一步搅拌2小时。然后在反应液中添加水，将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液用饱和食盐水和盐水洗涤后，添加硫化钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，使用己烷-乙醚进行洗涤，由此得到为白色固体的39mg实施例化合物122。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，3.38(3H，s)，3.58-3.69(3H，m)，4.28-4.44(3H，m)，4.87(1H，d，J＝13.0Hz)，5.09(1H，s)，5.51-5.66(2H，m)，5.90-5.96(3H，m)，6.84-7.44(9H，m)。
MS：m/z＝620[M+H]+。
实施例123
【化971】
Figure BDA00003243908106472
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物123。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝7.3Hz)，3.39(3H，s)，3.59(1H，d，J＝13.3Hz)，3.68-3.71(2H，m)，4.39(2H，dt，J＝7.22，2.14Hz)，4.53(1H，d，J＝12.7Hz)，4.92(1H，d，J＝12.7Hz)，5.23-5.36(2H，m)，5.67(1H，d，J＝13.2Hz)，5.84(1H，d，J＝6.4Hz)，5.92(1H，d，J＝6.5Hz)，5.95(1H，d，J＝7.8Hz)，6.83-7.41(9H，m)。
MS：m/z＝620[M+H]+。
实施例124
【化972】
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物124。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，3.60(1H，d，J＝13.4Hz)，3.75(2H，t，J＝4.4Hz)，4.33-4.42(3H，m)，4.57(2H，s)，4.85(1H，d，J＝13.6Hz)，5.07(1H，s)，5.46-5.64(2H，m)，5.90-5.96(3H，m)，6.82-6.88(2H，m)，7.06-7.43(12H，m)。
MS：m/z＝696[M+H]+。
实施例125
【化973】
Figure BDA00003243908106491
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物125。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝7.2Hz)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，3.83(3H，s)，4.42(1H，d，J＝13.2Hz)，4.87(1H，d，J＝13.0Hz)，5.08(1H，s)，5.48-5.65(2H，m)，5.87(1H，d，J＝6.5Hz)，5.94(1H，d，J＝6.2Hz)，5.96(1H，d，J＝4.8Hz)，6.79-6.85(2H，m)，7.05-7.44(7H，m)。
MS：m/z＝576[M+H]+。
实施例126
【化974】
Figure BDA00003243908106492
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物126。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，6.0Hz)，3.36(3H，s)，3.52-3.79(7H，m)，4.31-4.44(3H，m)，4.87(1H，d，J＝13.0Hz)，5.09(1H，s)，5.50-5.73(2H，m)，5.89-5.98(3H，m)，6.81-6.88(2H，m)，7.05-7.45(7H，m)。
MS：m/z＝664[M+H]+。
实施例127
【化975】
Figure BDA00003243908106501
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物127。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，7.2Hz)，3.37(1H，s)，3.62-3.69(2H，m)，4.29-4.43(4H，m)，4.88(1H，d，J＝13.6Hz)，5.14(1H，s)，5.50-5.63(2H，m)，5.90-5.96(3H，m)，6.82-6.89(2H，m)，7.05-7.24(5H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)。
MS：m/z＝654[M+H]+。
实施例128
【化976】
Figure BDA00003243908106502
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物128。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，7.2Hz)，3.83(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.9Hz)，4.42(1H，d，J＝13.1Hz)，4.89(1H，d，J＝13.4Hz)，5.12(1H，s)，5.49-5.61(2H，m)，5.87(1H，d，J＝6.5Hz)，5.93-5.97(2H，m)，6.77-6.89(2H，m)，7.09-7.24(5H，m)，7.52(1H，d，J＝8.2Hz)。
MS：m/z＝610[M+H]+。
实施例129
【化977】
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物129。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，7.3Hz)，3.77(3H，s)，4.31(1H，d，J＝14.0Hz)，4.43(1H，d，J＝13.3Hz)，4.60-4.70(2H，m)，4.85-4.93(2H，m)，5.31(1H，s)，5.56-5.66(2H，m)，5.93-6.01(3H，m)，6.86-6.92(2H，m)，7.08-7.51(5H，m)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS：m/z＝668[M+H]+。
实施例130
【化978】
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物130。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.37(3H，m)，2.77-2.87(1H，m)，3.04-3.15(1H，m)，3.41-3.53(1H，m)，3.83-3.89(3H，m)，4.24-4.42(2H，m)，4.70-4.82(1H，m)，5.02-5.45(2H，m)，5.82-5.99(3H，m)，6.72-7.35(9H，m)。
MS：m/z＝558[M+H]+。
实施例131
【化979】
Figure BDA00003243908106521
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物131。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，7.2Hz)，3.65(1H，d，J＝13.4Hz)，3.83(3H，s)，4.41(1H，d，13.3Hz)，4.88(1H，d，J＝13.4Hz)，5.17(1H，s)，5.47-5.57(1H，m)，5.68(1H，d，J＝13.4Hz)，5.87(1H，d，J＝6.6Hz)，5.95-6.00(2H，m)，6.65(1H，d，J＝7.3Hz)，6.83-6.99(3H，m)，7.01-7.20(3H，m)。
MS：m/z＝612[M+H]+。
实施例132
【化980】
Figure BDA00003243908106522
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物132。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d，7.2Hz)，3.62(1H，d，J＝13.3Hz)，3.83(3H，s)，4.40(1H，d，12.9Hz)，4.86(1H，d，J＝12.7Hz)，5.06(1H，s)，5.48-5.62(2H，m)，5.88(1H，d，J＝6.5Hz)，5.97(1H，d，J＝6.6Hz)，6.02(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75-6.85(2H，m)，7.08-7.43(6H，m)。
MS：m/z＝610[M+H]+。
实施例133
【化981】
Figure BDA00003243908106531
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物133。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d，7.1Hz)，3.68(1H，d，J＝13.4Hz)，3.84(3H，s)，4.43(1H，d，13.5Hz)，4.88(1H，d，J＝12.8Hz)，5.16(1H，s)，5.47-5.64(2H，m)，5.90(1H，d，J＝6.4Hz)，5.95-5.99(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11-7.49(8H，m)。
MS：m/z＝644[M+H]+。
实施例134
【化982】
Figure BDA00003243908106532
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物134。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.35(3H，m)，2.77-2.89(1H，m)，3.04-3.14(1H，m)，3.37-3.51(1H，m)，3.83-3.89(3H，m)，4.27-4.41(2H，m)，4.71-4.82(1H，m)，5.03-5.52(2H，m)，5.89-6.00(3H，m)，6.68-7.19(7H，m)。
MS：m/z＝594[M+H]+。
实施例135
【化983】
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物135。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，7.4Hz)，3.83(3H，s)，4.37-4.43(2H，m)，4.89(1H，d，J＝12.9Hz)，5.19(1H，s)，5.49-5.64(2H，m)，5.87(1H，d，J＝6.5Hz)，5.95-6.00(2H，m)，6.65(1H，d，J＝7.3Hz)，7.07-7.25(4H，m)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)。
MS：m/z＝628[M+H]+。
实施例136
【化984】
Figure BDA00003243908106542
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物136。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，7.0Hz)，3.61(1H，d，J＝13.7Hz)，3.83(3H，s)，4.40(1H，d，J＝13.0Hz)，4.86(1H，d，J＝13.5Hz)，5.08(1H，s)，5.49-5.65(2H，m)，5.88(1H，d，J＝6.5Hz)，5.95-6.02(2H，m)，6.53-6.60(1H，m)，6.79-6.84(2H，m)，7.14-7.43(5H，m)。
MS：m/z＝594[M+H]+。
实施例137
【化985】
Figure BDA00003243908106551
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物137。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，7.2Hz)，3.38(3H，s)，3.60-3.68(3H，m)，4.28-4.39(3H，m)，4.85(1H，d，J＝13.0Hz)，5.48-5.57(1H，m)，5.65(1H，d，J＝13.6Hz)，5.87-5.98(4H，m)，6.87-6.96(2H，m)，7.07-7.17(3H，m)，7.25-7.34(3H，m)。
MS：m/z＝654[M+H]+。
实施例138
【化986】
Figure BDA00003243908106552
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物138。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，7.4Hz)，1.81(2H，brs)，2.02(2H，brs)，3.54-3.62(2H，m)，3.91-3.99(3H，m)，4.31(1H，d，J＝13.7Hz)，4.42(1H，d，J＝12.9Hz)，4.86-4.92(2H，m)，5.11(1H，s)，5.45-5.61(2H，m)，5.90-5.95(3H，m)，6.71-6.87(2H，m)，7.03-7.25(5H，m)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz)。
MS：m/z＝680[M+H]+。
实施例139
【化987】
Figure BDA00003243908106561
根据实施例122，利用同样的方法合成实施例化合物139。
MS：m/z＝720[M+H]+。
实施例140
【化988】
Figure BDA00003243908106562
作为实施例139的副产物，得到实施例化合物140。
MS：m/z＝606[M+H]+。
实施例141
【化989】
Figure BDA00003243908106563
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，3.99(1H，d，J＝14.7Hz)，4.39(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.23(1H，s)，5.55(1H，m)，5.8-6.0(4H，m)，6.7-7.0(2H，m)，7.0-7.3(3H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝6.3Hz，J＝2.7Hz)
MS：m/z＝644[M+H]+。
实施例142
【化990】
Figure BDA00003243908106571
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，3.85(3H，s)，4.24(1H，d，J＝13.8Hz)，4.43(1H，d，J＝13.2Hz)，4.91(1H，d，J＝13.2Hz)，5.23(1H，s)，5.43(1H，d，J＝13.8Hz)，5.54(1H，m)，5.8-6.1(3H，m)，6.7-7.1(3H，m)，7.1-7.4(4H，m)
MS：m/z＝628[M+H]+。
实施例143
【化991】
Figure BDA00003243908106572
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝7.5Hz)，2.25(3H，s)，3.83(3H，s)，4.21(1H，d，J＝13.8Hz)，4.43(1H，d，J＝13.5Hz)，4.90(1H，d，J＝13.5Hz)，5.17(1H，s)，5.37(1H，d，J＝15.6Hz)，5.53(1H，m)，5.8-6.0(3H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)
MS：m/z＝608[M+H]+。
实施例144
【化992】
Figure BDA00003243908106581
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝6.9Hz)，3.84(3H，s)，4.12(1H，d，J＝13.8Hz)，4.42(1H，d，J＝13.2Hz)，4.90(1H，d，J＝13.2Hz)，5.14(1H，s)，5.34(1H，d，J＝13.8Hz)，5.54(1H，m)，5.8-6.0(3H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.1-7.3(3H，m)
MS：m/z＝594[M+H]+。
实施例145
【化993】
Figure BDA00003243908106582
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，3.56(1H，d，J＝13.5Hz)，3.84(3H，s)，4.42(1H，d，J＝13.2Hz)，4.89(1H，d，J＝13.2Hz)，5.10(1H，s)，5.53(1H，m)，5.66(1H，d，J＝13.5Hz)，5.8-6.0(3H，m)，6.7-7.0(3H，m)，7.0-7.3(5H，m)
MS：m/z＝594[M+H]+。
实施例146
【化994】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7.2Hz)，3.63(1H，d，J＝12.6Hz)，3.83(3H，s)，4.39(1H，d，J＝13.2Hz)，4.86(1H，d，J＝13.2Hz)，5.23(1H，m)，5.65(1H，d，J＝13.5Hz)，5.8-6.0(4H，m)，6.8-7.0(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.2-7.4(3H，m)
MS：m/z＝610[M+H]+。
实施例147
【化995】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.65(1H，m)，4.29(3H，m)，4.42(1H，d，J＝13.5Hz)，4.90(1H，d，J＝13.5Hz)，5.13(1H，s)，5.58(2H，m)，5.92(3H，m)，6.82(2H，m)，7.00-7.26(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS：m/z＝624.15[M]+.
实施例148
【化996】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝6.3Hz)，1.35(3H，t，J＝6.3Hz)，4.32(1H，d，J＝13.7Hz)，4.42(1H，d，J＝13.1Hz)，4.89(1H，d，J＝13.1Hz)，4.96(1H，m)，5.13(1H，s)，5.54(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.7Hz)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，5.95(2H，d，J＝6.9Hz)，6.85(2H，m)，7.06-7.26(5H，m)，7.53(1H，d，J＝6.8Hz)。
MS：m/z＝638.15[M]+.
实施例149
【化997】
Figure BDA00003243908106602
MS：m/z＝628.35[M]+.
实施例150
【化998】
Figure BDA00003243908106611
MS：m/z＝594.15[M]+.
实施例151
【化999】
Figure BDA00003243908106612
根据实施例122，利用同样的方法合成化合物151-a。
在化合物151-a(67mg，0.093mmol)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中添加4N HCl乙酸乙酯溶液(2.0ml)，在室温下搅拌一夜。然后，在反应液中添加乙酸乙酯和水，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取2次。在合并的萃取液中添加硫化钠，进行干燥后，馏去溶剂。在所得的油状物中添加二异丙基醚，将析出的固体过滤收集，由此可以得到为白色固体的12mg实施例化合物151。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，d，6.8Hz)，2.80(2H，brs)，4.31(1H，d，J＝13.7Hz)，4.40-4.51(3H，m)，4.86(2H，m)，4.86(1H，d，13.1Hz)，5.21(1H，s)，5.53-5.62(2H，m)，5.83-5.93(3H，m)，6.75-6.86(2H，m)，7.09-7.25(5H，m)，7.48(1H，d，J＝9.0Hz)。
MS：m/z＝668[M+H]+。
实施例152
【化1000】
Figure BDA00003243908106621
在1-氯乙基甲基碳酸酯(166mg，0.96mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中添加化合物98-a(43mg，0.29mmol)和氧化银(I)(44mg，0.10mmol)，在50℃搅拌4小时后，在室温下静置一夜。然后，将反应液用硅藻土过滤，将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，使用己烷-二异丙基醚来进行洗涤，由此得到为白色固体的54mg实施例化合物152。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.16(3H，m)，1.82-1.85(3H，m)，3.66-3.83(3H，m)，4.27-4.43(2H，m)，4.82-4.91(1H，m)，5.10-5.12(1H，m)，5.54-5.62(2H，m)，5.89-5.93(1H，m)，6.52-6.56(1H，m)，6.75-6.98(2H，m)，7.07-7.21(5H，m)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS：m/z＝624[M+H]+。
实施例153
【化1001】
Figure BDA00003243908106631
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物153。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.16(3H，m)，1.21-1.41(3H，m)，1.84(3H，d，J＝5.1Hz)，4.02-4.43(4H，m)，4.83-4.89(1H，m)，5.09-5.11(1H，m)，5.54-5.61(2H，m)，5.88-5.92(1H，m)，6.48-6.55(1H，m)，6.75-7.21(7H，m)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)。
MS：m/z＝638[M+H]+。
实施例154
【化1002】
Figure BDA00003243908106632
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物154。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.43(9H，m)，1.83(3H，d，J＝5.3Hz)，4.27-4.43(2H，m)，4.67-4.90(2H，m)，5.08-5.12(1H，m)，5.54-5.60(2H，m)，5.86-5.91(1H，m)，6.43-6.57(1H，m)，6.71-7.20(7H，m)，7.51(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS：m/z＝652[M+H]+。
实施例155
【化1003】
Figure BDA00003243908106641
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物155。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.15(3H，m)，1.82-1.85(3H，m)，3.66-3.84(3H，m)，4.08-4.14(1H，m)，4.37-4.44(1H，m)，4.82-4.92(1H，m)，5.12-5.14(1H，m)，5.28-5.32(1H，m)，5.52-5.60(1H，m)，5.89-5.93(1H，m)，6.51-6.55(1H，m)，6.77-7.24(8H，m)。
MS：m/z＝608[M+H]+。
实施例156
【化1004】
Figure BDA00003243908106642
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.14(3H，m)，1.82-1.84(3H，m)，3.65-3.83(3H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.36-4.42(1H，m)，4.82-4.90(1H，m)，5.17-5.19(1H，m)，5.35-5.58(2H，m)，5.92-5.96(1H，m)，6.49-6.53(1H，m)，6.71-7.14(4H，m)，7.21-7.29(3H，m)。
MS：m/z＝642[M+H]+。
实施例157
【化1005】
Figure BDA00003243908106651
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物157。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.15(3H，m)，1.82-1.85(3H，m)，3.51-3.55(1H，m)，3.66-3.83(3H，m)，4.37-4.43(1H，m)，4.81-4.89(1H，m)，5.07-5.09(1H，m)，5.53-5.68(2H，m)，5.88-5.91(1H，m)，6.51-6.56(1H，m)，6.76-7.00(3H，m)，7.06-7.18(5H，m)。
MS：m/z＝608[M+H]+。
实施例158
【化1006】
Figure BDA00003243908106652
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物158。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.14(3H，m)，1.81-1.84(3H，m)，2.24-2.25(3H，m)，3.65-3.83(3H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.38-4.43(1H，m)，4.82-4.90(1H，m)，5.14-5.16(1H，m)，5.31-5.38(1H，m)，5.51-5.60(1H，m)，5.86-5.90(1H，m)，6.51-6.56(1H，m)，6.65-7.23(7H，m)。
MS：m/z＝622[M+H]+。
实施例159
【化1007】
Figure BDA00003243908106661
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物159。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.16(3H，m)，1.63-2.02(7H，m)，3.44-4.04(4H，m)，4.27-4.44(2H，m)，4.62-4.90(2H，m)，5.05-5.13(1H，m)，5.49-5.61(2H，m)，5.87-5.91(1H，m)，6.44-6.58(1H，m)，6.78-7.26(7H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS：m/z＝694[M+H]+。
实施例160
【化1008】
Figure BDA00003243908106662
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物160。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.15(3H，m)，1.82-1.85(3H，m)，3.66-3.84(3H，m)，3.94-4.00(1H，m)，4.33-4.39(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，5.20-5.21(1H，m)，5.52-5.62(1H，m)，5.80-5.93(2H，m)，6.51-6.56(1H，m)，6.71-7.14(5H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.78-7.81(1H，m)。
MS：m/z＝658[M+H]+。
实施例161
【化1009】
Figure BDA00003243908106671
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，m)，1.19-1.27(3H，m)，1.34-1.45(3H，m)，1.82-1.87(3H，m)，2.80(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，13.8Hz)，4.02-3.14(1H，m)，3.43-3.52(1H，m)，4.15-4.21(1H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.59-4.77(2H，m)，5.05(1H，d，J＝11.7Hz)，5.76-5.81(1H，m)，6.45-6.51(1H，m)，6.64-6.67(1H，m)，6.79(0.5H，d，J＝7.5Hz)，6.90-7.35(6.5H，m)。
实施例162
【化1010】
Figure BDA00003243908106672
根据实施例152，利用同样的方法合成实施例化合物162。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，d，7.3Hz)，1.84(3H，d，5.2Hz)，3.60(1H，d，13.5Hz)，3.65(3H，s)，4.41(1H，d，J＝13.0Hz)，4.87(1H，d，J＝12.7Hz)，5.06(1H，s)，5.52-5.62(2H，m)，5.91(1H，d，J＝7.8Hz)，6.53(1H，q，J＝5.3)，6.76-6.84(2H，m)，7.06-7.43(7H，m)。
MS：m/z＝590[M+H]+。
实施例163
【化1011】
Figure BDA00003243908106681
根据实施例122，利用同样的方法合成化合物163-a。
在化合物163-a(70mg，0.10mmol)和碳酸钾(138mg，0.22mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中添加2-吗啉代乙胺(31mg，0.24mmol)、DMAP(13mg，0.10mmol)和三乙胺(0.042ml，0.30mmol)，在室温下搅拌一夜。然后，在反应液中添加水，将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液用饱和食盐水和盐水洗涤后，添加硫化钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，使用二异丙基醚进行洗涤，由此得到为黄白色固体的26mg实施例化合物163。
MS：m/z＝674[M+H]+。
实施例164
【化1012】
Figure BDA00003243908106682
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物164。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，7.0Hz)，1.33-1.36(6H，m)，3.61(1H，d，J＝13.4Hz)，4.42(1H，d，J＝13.3Hz)，4.85-4.99(2H，m)，5.08(1H，s)，5.49-5.64(2H，m)，5.86(1H，d，J＝6.4Hz)，5.93-5.97(2H，m)，6.82-6.88(2H，m)，7.05-7.44(7H，m)。
MS：m/z＝604[M+H]+。
实施例165
【化1013】
Figure BDA00003243908106691
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物165。
MS：m/z＝675[M+H]+。
实施例166
【化1014】
Figure BDA00003243908106692
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物166。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d，7.3Hz)，2.78(3H，d，J＝5.0)，3.60(1H，d，J＝13.1Hz)，4.42(1H，d，J＝13.3Hz)，4.78(1H，brs)，4.87(1H，d，J＝12.9Hz)，5.09(1H，s)，5.54-5.64(2H，m)，5.84-5.94(3H，m)，6.83-6.89(2H，m)，7.07-7.44(7H，m)。
MS：m/z＝575[M+H]+。
实施例167
【化1015】
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物167。
MS：m/z＝675[M+H]+。
实施例168
【化1016】
Figure BDA00003243908106702
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物168。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d，7.4Hz)，3.35-3.38(5H，m)，3.46(2H，t，J＝5.1Hz)，3.60(1H，d，J＝13.4Hz)，4.42(1H，d，J＝13.1)，4.87(1H，d，J＝12.4Hz)，5.09-5.16(2H，m)，5.87-5.94(3H，m)，6.81-6.89(2H，m)，7.05-7.45(7H，m)。
MS：m/z＝619[M+H]+。
实施例169
【化1017】
Figure BDA00003243908106711
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物169。
MS：m/z＝673[M+H]+。
实施例170
【化1018】
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物170。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，d，7.3Hz)，3.48-3.77(9H，m)，4.42(1H，d，J＝13.4Hz)，4.87(1H，d，J＝13.4)，5.07(1H，s)，5.49-5.63(2H，m)，5.91-5.94(3H，m)，6.84-6.86(2H，m)，7.06-7.45(7H，m)。
MS：m/z＝631[M+H]+。
实施例171
【化1019】
Figure BDA00003243908106721
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物171。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，7.3Hz)，4.31(1H，d，J＝13.9Hz)，4.42(1H，d，J＝13.2Hz)，4.72(2H，brs)，4.89(1H，d，J＝12.8Hz)，5.14(1H，s)，5.55-5.62(2H，m)，5.87(2H，s)，5.94(1H，d，J＝7.8Hz)，6.81-6.89(2H，m)，7.07-7.21(5H，m)，7.52(1H，d，J＝7.1Hz)。
MS：m/z＝595[M+H]+。
实施例172
【化1020】
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物172。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，7.8Hz)，2.89(3H，s)，2.95(3H，s)，4.31(1H，d，J＝14.0Hz)，4.41(1H，d，J＝13.5Hz)，4.89(1H，d，J＝13.3Hz)，5.13(1H，s)，5.52-5.61(2H，m)，5.85-5.96(3H，m)，6.83-6.88(2H，m)，7.07-7.22(5H，m)，7.52(1H，d，J＝7.0Hz)。
MS：m/z＝623[M+H]+。
实施例173
【化1021】
Figure BDA00003243908106731
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物173。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，d，7.4Hz)，3.37-3.62(8H，m)，4.52(1H，d，J＝12.4Hz)，4.92(1H，d，J＝12.4Hz)，5.23-5.30(3H，m)，5.65(1H，d，13.0Hz)，5.80-5.95(3H，m)，6.84-6.91(2H，m)，7.03-7.09(2H，m)，7.18-7.41(5H，m)。
MS：m/z＝619[M+H]+。
实施例174
【化1022】
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物174。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，d，7.2Hz)，2.92(1H，d，4.5Hz)，3.10(1H，d，4.5Hz)，3.45(2H，brs)，4.34(1H，d，J＝14.3Hz)，4.52-4.57(2H，m)，4.90(1H，d，J＝13.8Hz)，5.10(1H，brs)，5.52-5.60(3H，m)，5.75(1H，d，J＝6.9Hz)，6.02(1H，d，J＝6.8Hz)，6.85-6.96(3H，m)，7.07-7.28(3H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.73(1H，d，J＝7.4Hz)。
MS：m/z＝667[M+H]+。
实施例175
【化1023】
Figure BDA00003243908106741
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物175。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，7.3Hz)，2.01(3H，s)，3.19-3.45(4H，m)，4.32(1H，d，14.0Hz)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.90(1H，d，J＝13.1Hz)，5.17-5.19(2H，m)，5.53-5.68(3H，m)，5.89-5.97(2H，m)，6.87-6.95(2H，m)，7.08-7.26(5H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS：m/z＝680[M+H]+。
实施例176
【化1024】
Figure BDA00003243908106742
根据实施例163，利用同样的方法合成实施例化合物176。
MS：m/z＝666[M+H]+。
实施例177
【化1025】
Figure BDA00003243908106751
根据实施例163，利用同样的方法合成化合物177-a。
在化合物177-a(129mg，0.17mmol)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中添加4N HCl乙酸乙酯溶液(2.0ml)，在室温下搅拌30分钟。然后，在反应液中添加水，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用饱和食盐水和盐水洗涤后，添加硫化钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(94∶6，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，使用二异丙基醚进行洗涤，由此得到为浅桃色固体的10mg实施例化合物177。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，7.2Hz)，3.61(1H，d，13.4Hz)，3.92(2H，brs)，4.30-4.51(3H，m)，4.86(1H，d，J＝12.8)，5.09(1H，s)，5.44-5.62(2H，m)，5.86(1H，d，J＝6.6Hz)，5.94-5.97(2H，m)，6.88-6.90(2H，m)，7.08-7.44(7H，m)。
MS：m/z＝606[M+H]+。
实施例178
【化1026】
Figure BDA00003243908106761
根据实施例163，利用同样的方法合成化合物178-a。
在化合物178-a(81mg，0.11mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中添加4N HCl乙酸乙酯溶液(1.0ml)，在室温下搅拌1.5小时。将由反应液析出的固体过滤收集，用二异丙基醚洗涤，由此得到为白色固体的54mg实施例化合物178。
MS：m/z＝638[M+H]+。
实施例179
【化1027】
Figure BDA00003243908106762
将化合物179-a(50mg，0.120mmol)和三乙胺(61mg，0.60mmol)的DMF(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边滴加氯甲酸乙酯(26mg，0.24mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的固体用乙基-二异丙基醚洗涤时，得到24mg实施例化合物179。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.44(3H，t，J＝6.9Hz)，2.82(1H，ddd，J＝4.5Hz，4.5Hz，14.1Hz)，3.09(1H，ddd，J＝3.9H，13.5Hz，13.5Hz)，3.49(1H，ddd，J＝4.2Hz，4.2Hz，17.4Hz)，4.24(1H，d，13.2Hz)，4.29-4.43(2H，m)，4.40(1H，d，J＝7.2Hz)，4.66-4.77(1H，m)，4.69(1H，d，J＝12.9Hz)，5.10(1H，s)，5.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79-6.82(1H，m)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，7.07-7.37(6H，m)。
根据实施例179，利用同样的方法合成以下的实施例化合物。
实施例180
【化1028】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，3.98(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，d，J＝13.2Hz)，5.16(1H，s)，5.48-5.57(1H，m)，5.60(1H，d，J＝14.1Hz)，5.99(1H，d，J＝7.8Hz)，6.23-6.93(2H，m)，7.07-7.25(6H，m)，7.51-7.54(1H，m)。
实施例181
【化1029】
Figure BDA00003243908106772
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，3.45(3H，s)，3.74(2H，t，J＝5.1Hz)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.43-4.48(3H，m)，4.93(1H，d，J＝13.2Hz)，5.16(1H，s)，5.48-5.57(1H，m)，5.60(1H，d，J＝14.1Hz)，5.98(1H，d，J＝7.8Hz)，6.82-6.92(2H，m)，7.06-7.12(3H，m)，7.14-7.25(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)。
实施例182
【化1030】
Figure BDA00003243908106781
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝7.2Hz)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.48(1H，d，J＝13.2Hz)，4.95(1H，d，J＝13.2Hz)，5.17(1H，s)，5.53-5.63(2H，m)，6.02(1H，d，J＝7.8Hz)，6.83-6.88(2H，m)，7.06-7.13(3H，m)，7.17-7.39(3H，m)，7.41-7.51(4H，m)，7.51-7.55(1H，m)。
实施例183
【化1031】
Figure BDA00003243908106782
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，2.08-2.17(1H，m)，4.11(2H，d，J＝6.6Hz)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.46(1H，d，J＝13.5Hz)，4.93(1H，d，J＝12.9Hz)，5.16(1H，s)，5.48-5.62(2H，m)，5.98(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82-6.92(2H，m)，7.07-7.26(5H，m)，7.51-7.55(1H，m)。
实施例184
【化1032】
Figure BDA00003243908106791
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，1.60(9H，s)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.17(1H，s)，5.48-5.63(2H，m)，5.97(1H，d，J＝7.5Hz)，6.81-6.92(2H，m)，7.07-7.14(3H，m)，7.17-7.22(2H，m)，7.12-7.54(1H，m)。
实施例185
【化1033】
Figure BDA00003243908106792
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(6H，t，J＝7.17Hz)，1.31(3H，t，J＝7.09Hz)，3.88(1H，d，J＝13.27Hz)，4.20-4.30(3H，m)，4.61(1H，t，J＝6.71Hz)，5.00(1H，d，J＝13.42Hz)，5.32(1H，s)，5.65(1H，d，J＝13.27Hz)，5.87(1H，d，J＝7.78Hz)，6.82-6.93(2H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.22-7.50(5H，m)。
MS：m/z＝505.95[M+H]+。
实施例186
【化1034】
Figure BDA00003243908106801
按照Journal of Medicinal Chemistry；English；39；2；1996；480-486中所示的方法，在化合物98-a(50mg，0.0958mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)的DMF(1ml)溶液中，在室温下添加(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(85mg，0.29mmol)和DMAP(1.2mg，0.096mmol)，在相同温度下搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯(10ml)稀释，添加水。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物进行硅胶柱层析而纯化。首先用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(4∶1，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为固体的31mg实施例化合物186。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.27(3H，s)，4.33(1H，d，J＝14.1Hz)，4.47(1H，d，J＝13.5Hz)，4.91(2H，d，J＝13.2Hz)，5.18(1H，d，J＝17.7Hz)，5.21(1H，s)，5.38-5.49(1H，m)，5.58(1H，d，J＝13.8Hz)，6.01(1H，d，J＝7.8Hz)，6.83-6.89(2H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.18-7.27(3H，m)，7.51-7.54(1H，m)。
根据实施例186，利用同样的方法合成以下的化合物。
实施例187
【化1035】
Figure BDA00003243908106811
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，1.87-2.01(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，3.57-3.64(2H，m)，3.98-4.04(2H，m)，4.32(1H，d，J＝14.1Hz)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92-5.02(2H，m)，5.16(1H，s)，5.46-5.58(1H，m)，6.60(1H，d，J＝14.1Hz)，5.99(1H，d，J＝8.1Hz)，6.81-6.93(2H，m)，7.08-7.28(4H，m)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)。
实施例188
【化1036】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.27(12H，m)，3.55-3.66(5H，m)，3.73-3.79(4H，m)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，d，J＝13.2Hz)，5.03-5.06(1H，m)，5.16(1H，s)，5.46-5.62(2H，m)，5.95-6.00(1H，m)，6.85-6.92(2H，m)，7.07-7.26(5H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)。
实施例189
【化1037】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，2.94(3H，s)，4.32(1H，d，J＝13.8Hz)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，d，J＝13.8Hz)，5.16(1H，s)，5.51-5.62(2H，m)，5.98(1H，d，J＝7.8Hz)，6.82-6.84(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.07-7.12(3H，m)，7.14-7.26(3H，m)，7.51-7.54(1H，m)。
实施例190
【化1038】
Figure BDA00003243908106822
将化合物106-a(80.0mg，0.185mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，添加三乙胺(0.051ml，0.37mmol)、二甲基氨基甲酰氯(39.7mg，0.369mmol)、DMAP(cat.)，在50℃搅拌3小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，由此纯化。添加二氯甲烷-乙酸乙酯-乙醚，使其固化，由此得到47mg的为白色固体的实施例化合物190。
MS：m/z＝505[M+H]+。
实施例191
【化1039】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝7.2Hz)，2.96(3H，d，J＝5.1Hz)，4.30(1H，d，J＝13.8Hz)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.92(1H，d，J＝12.9Hz)，5.20(1Hs)，5.29-5.30(1H，m)，5.48-5.58(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.8Hz)，5.96(1H，d，J＝13.8Hz)，6.91-6.92(2H，m)，7.06-7.21(5H，m)，7.50-7.53(1H，m)。
实施例192
【化1040】
Figure BDA00003243908106832
第一步骤
按照Chem.Pharm.Bull.55，328-333(2007)中记载的方法合成化合物192-b。
第二步骤
在化合物192-b(78.0mg，0.273mmol)的吡啶(1mL)溶液中，在室温下添加化合物98-a(51.0mg，0.098mmol)，在室温下搅拌1.5小时，在50℃搅拌3小时，在70℃搅拌7小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)和盐酸(2M，5mL)洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物192-c的粗产物在不纯化的情况下用于以下的反应。
第三步骤
在第二步骤中得到的化合物192-c的粗产物的乙醇(0.5mL)溶液中，在室温下添加浓盐酸(0.050mL)，搅拌2小时。在反应液中添加水(20mL)，用氯仿萃取后，将有机层用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷＝80％→100％)纯化，将所得的生成物用乙酸乙酯-乙醚粉末化，得到为白色固体的实施例化合物192(39.7mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝6.9Hz)，3.02-3.70(5H，m)，3.80-4.25(4H，m)，4.32(1H，m)，4.47(1H，d，J＝13.2Hz)，4.94(1H，m)，5.18(1H，m)，5.30(1H，m)，5.60(1H，d，J＝13.8Hz)，5.97(1H，m)，6.75-7.25(5H，m)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS：m/z＝623.15[M]+。
实施例193
【化1041】
Figure BDA00003243908106841
根据实施例192，利用同样的方法合成实施例化合物193。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝8.1Hz)，1.80-2.20(4H，m)，3.50-4.20(6H，m)，4.20-4.80(3H，m)，4.92(1H，m)，5.19(1H，m)，5.56(1H，m)，5.61(1H，d，J＝14.1Hz)，5.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60-7.26(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS：m/z＝649.20[M]+.
实施例194
【化1042】
Figure BDA00003243908106851
在化合物98-a(50mg，0.10mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中添加吗啉-4-羰基氯(43mg，0.29mmol)，在50℃搅拌10小时。然后，在反应液中添加2N HCl水溶液和乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中添加硫化钠，进行干燥后将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，使用二异丙基醚进行洗涤，由此得到为白色固体的49mg实施例化合物194。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，7.1Hz)，3.60-3.81(8H，m)，4.30(1H，d，J＝14.3Hz)，4.44(1H，d，J＝13.3Hz)，4.89(1H，d，J＝14.8Hz)，5.19(1H，s)，5.48-5.62(2H，m)，5.93(1H，d，J＝7.4Hz)，6.95-7.24(7H，m)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)。
MS：m/z＝635[M+H]+。
实施例195
【化1043】
Figure BDA00003243908106852
根据实施例194，利用同样的方法合成实施例化合物195。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，6.5Hz)，2.97-3.18(6H，m)，4.29(1H，d，J＝13.73Hz)，4.44(1H，d，J＝13.3Hz)，4.89(1H，d，J＝13.5Hz)，5.21(1H，brs)，5.47-5.62(2H，m)，5.94(1H，brs)，6.97-7.24(7H，m)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)。
MS：m/z＝593[M+H]+。
实施例196、实施例196-b
【化1044】
Figure BDA00003243908106861
第一步骤
使化合物106-a(140mg，0.323mmol)溶解在DMF(2mL)中，在0度、氮气流下添加碳酸钾(89mg，0.646mmol)和二苄基氯甲基磷酸酯(158mg，0.484mmol)的DMF(1.0ml)溶液。将反应混合液在室温下搅拌1周，添加水。使用乙酸乙酯(2x20mL)进行萃取，将合并的有机层用水·饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，进行过滤、减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇＝50∶1)纯化，得到实施例化合物196-b。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(6H，dd，J＝8.90，6.88Hz)，3.58(1H，d，J＝13.09Hz)，4.21(1H，d，J＝13.09Hz)，4.61-4.73(2H，m)，5.01-5.10(5H，m)，5.63(1H，d，J＝13.26Hz)，5.77(1H，dd，J＝13.26，5.37Hz)，5.87-5.95(2H，m)，6.81-6.85(2H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.13-7.42(15H，m)。
第二步骤
使化合物196-b(60mg，0.083mmol)溶解在THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，添加10％-钯-碳(10mg)。在氢气流下、在室温下搅拌2小时，进行硅藻土过滤。将滤液用分离用HPLC纯化，由此得到目的的实施例化合物196。(18mg，40％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(6H，dd，J＝14.64，6.86Hz)，3.90(1H，d，J＝13.27Hz)，4.32(1H，d，J＝13.57Hz)，4.59-4.71(1H，m)，5.01(1H，d，J＝13.42Hz)，5.43-5.62(4H，m)，6.17(1H，d，J＝7.63Hz)，6.80-6.89(1H，m)，6.91-6.99(1H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.27(1H，t，J＝6.63Hz)，7.38-7.52(4H，m)。
实施例197、实施例197-b
【化1045】
Figure BDA00003243908106871
第一步骤
在(S)-氯甲基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯(138mg，0.519mmol)的丙酮(3ml)溶液中，在氮气流下于室温添加碘化钠(390mg，2.6mmol)，搅拌20小时。过滤后，将滤液在减压下浓缩，在残渣中添加10％-硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层进行水洗，用硫酸钠干燥·过滤后，在减压下浓缩。使残渣溶解在丙酮(0.5mL)中，将化合物106-a(100mg，0.231mmol)和碳酸铯(169mg，0.52mmol)添加到在丙酮(2.5ml)中、氮气流下、冰冷却下，搅拌了30分钟的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，减压浓缩后，添加水。使用乙酸乙酯(2x30mL)进行萃取，将合并的有机层用水.饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇＝50∶1)纯化，得到实施例化合物197-b。(130mg，85％)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.11(12H，m)，1.44(9H，d，J＝9.00Hz)，2.20-2.41(1H，m)，3.59(1H，d，J＝13.27Hz)，4.27-4.43(2H，m)，4.76-4.86(2H，m)，5.10-5.29(2H，m)，5.68(1H，dd，J＝13.27，2.44Hz)，5.81-6.17(3H，m)，6.80-6.94(2H，m)，7.03-7.15(2H，m)，7.20-7.44(5H，m)。
MS：m/z＝668.05[M+H]+。
第二步骤
使化合物197-b(130mg，0.196mmol)溶解在乙酸乙酯(4ml)中，在室温下添加4N盐酸乙酸乙酯溶液(4mL，16.00mmol)，搅拌3小时。减压浓缩后，将残渣用醚稀释，将固体进行过滤收集，由此得到实施例化合物197的盐酸盐。(85mg、72.3％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96-1.05(11H，m)，2.22-2.28(1H，m)，3.90(2H，d，J＝12.36Hz)，4.28(1H，d，J＝13.73Hz)，4.55-4.65(1H，m)，4.90-4.99(1H，m)，5.30(1H，d，J＝7.42Hz)，5.63(1H，d，J＝13.46Hz)，5.86-5.89(4H，m)，6.87-6.96(2H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.27-7.32(2H，m)，7.44-7.49(3H，m)，8.42(3H，s)。
MS：m/z＝563.25[M+H]+。
实施例198
【化1046】
Figure BDA00003243908106881
根据实施例197，利用同样的方法合成实施例化合物198。
MS：m/z＝651[M+H]+。
实施例199
【化1047】
Figure BDA00003243908106891
将化合物106-a(33mg，0.076mmol)和三乙胺(24mg，0.235mmol)的DMF(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边滴加氯甲基甲基醚(12.6mg，0.157mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的固体用乙基-二异丙基醚洗涤时，得到22mg的实施例化合物199。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7.2Hz)，1.11(3H，d，J＝7.2Hz)，3.59(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(3H，s)，4.32(1H，d，J＝12.9Hz)，4.77-4.85(2H，m)，5.14(1H，s)，5.32(1H，d，J＝6.0Hz)，5.50(1H，d，J＝6.0Hz)，5.70(1H，d，J＝13.2Hz)，5.90(1H，d，J＝6.9Hz)，6.77-6.84(2H，m)，7.05-7.07(2H，m)，7.18-7.28(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)。
实施例200
【化1048】
将乙酸-4-(羟基甲基)苯基酯(53mg，0.287mmol)和碘化钠(72mg，0.48mmol)的DMF(1ml)溶液在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加碳酸钾(66mg，0.48mmol)和化合物98-a(50mg，0.0958mmol)，进一步在相同温度下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(10ml)稀释，添加水。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物进行硅胶柱层析而纯化。首先用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(7∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩时，得到为固体的34mg实施例化合物200。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝7.2Hz)，2.28(3H，s)，4.29(1H，d，J＝13.8Hz)，4.38(1H，d，J＝13.2Hz)，4.81(1H，d，J＝12.9Hz)，5.08(1H，s)，5.45(1H，d，J＝10.8Hz)，5.52-5.61(2H，m)，5.87(1H，d，J＝7.5Hz)，6.57(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73-6.79(1H，m)，7.04-7.20(7H，m)，7.51(1H，d，J＝7.2Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)。
实施例201
【化1049】
Figure BDA00003243908106901
第一步骤
将按照实施例合成的106-a(80.0mg，0.185mmol)和4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(41.1mg，0.277mmol)溶解在DMF(1ml)中，添加碳酸钾(93.0mg，0.673mmol)，在50℃搅拌2小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的粗产物进行硅胶柱层析，并用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)洗脱，由此进行纯化。添加二氯甲烷-乙醚，使其固化，由此得到60mg的为白色固体的实施例化合物201。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(6H，s)，2.10(3H，s)，3.89(1H，d，J＝13.1Hz)，4.25(1H，d，J＝12.7Hz)，4.59(1H，m)，4.90-5.04(3H，m)，5.27(1H，s)，5.62(1H，d，J＝13.3Hz)，5.83(1H，d，J＝4.9Hz)，6.91-7.44(9H，m)。
MS：m/z＝546[M+H]+。
实施例202
【化1050】
Figure BDA00003243908106911
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2Hz)，2.18(3H，s)，4.33(1H，d，J＝13.8Hz)，4.43(1H，d，J＝13.2Hz)，4.86(1H，d，J＝13.5Hz)，5.15(1H，d，J＝13.5Hz)，5.17(1H，s)，5.35(1H，d，J＝13.8Hz)，5.48-5.59(2H，m)，5.94(1H，d，J＝13.8Hz)，6.77(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86-6.91(1H，m)，7.07-7.26(5H，m)，7.50-7.53(1H，m)。
实施例203
【化1051】
Figure BDA00003243908106912
将化合物98-a(50mg，0.10mmol)的DMF(1.0mL)溶液进行冰冷却，添加三乙胺(0.040ml，0.29mmol)和1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(24mg，0.19mmol)，在冰冷却下搅拌1小时后，在室温下搅拌一夜。然后在反应液中添加水和乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤后，添加硫化钠，进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物进行硅胶柱层析而纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱。将目的级分浓缩，使用二异丙基醚进行洗涤，由此得到为白色固体的18mg实施例化合物203。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，7.6Hz)，3.36(3H，s)，3.51-3.55(2H，m)，3.93-4.00(2H，m)，4.32(1H，d，14.2Hz)，4.43(1H，d，J＝13.3Hz)，4.88(1H，d，J＝12.8Hz)，5.14(1H，s)，5.55-5.66(3H，m)，5.90(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73-6.85(2H，m)，7.09-7.22(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.9Hz)。
MS：m/z＝610[M+H]+。
实施例204
【化1052】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，3.59(1H，d，J＝13.5Hz)，4.34(1H，d，J＝13.2Hz)，4.70-4.86(2H，m)，5.14(1H，s)，5.70(1H，d，J＝13.5Hz)，5.94(1H，d，J＝7.7Hz)，6.81-6.92(2H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.15-7.26(3H，m)，7.32-7.44(2H，m)。
MS：m/z＝476[M+H]+。
实施例205
【化1053】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.15(9H，m)，1.39(3H，d，J＝6.9Hz)，1.58-1.72(1H，m)，1.90-2.05(1H，m)，2.71-2.84(1H，m)，3.59(1H，d，J＝13.2Hz)，4.34(1H，d，J＝12.9Hz)，4.69-4.90(2H，m)，5.15(1H，s)，5.70(1H，d，J＝12.9Hz)，5.86-5.98(1H，m)，6.76-6.99(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.15-7.29(3H，m)，7.32-7.44(2H，m)。
MS：m/z＝518[M+H]+。
实施例206
【化1054】
Figure BDA00003243908106932
1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(3H，s)，3.58(1H，d，J＝13.5Hz)，4.41-4.87(6H，m)，5.07(1H，d，J＝13.2Hz)，5.26(1H，s)，5.65(1H，d，J＝13.5Hz)，5.97(1H，d，J＝7.7Hz)，6.80-6.92(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.25-7.45(5H，m)。
MS：m/z＝512[M+H]+。
实施例207
【化1055】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，2.44(3H，s)，4.32(1H，d，J＝13.9Hz)，4.46(1H，d，J＝13.3Hz)，4.93(1H，d，J＝13.3Hz)，5.16(1H，s)，5.45-5.58(1H，m)，5.61(1H，d，J＝13.9Hz)，5.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80-6.94(2H，m)，7.05-7.13(3H，m)，7.15-7.24(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS：m/z＝564[M+H]+。
实施例208
【化1056】
Figure BDA00003243908106942
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝7.3Hz)，3.63(1H，d，J＝13.4Hz)，4.48(1H，d，J＝13.1Hz)，4.95(1H，d，J＝13.0Hz)，5.17(1H，s)，5.44-5.58(1H，m)，5.65(1H，d，J＝13.0Hz)，6.02(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90-7.61(12H，m)。
MS：m/z＝628[M+H]+。
实施例209
【化1057】
Figure BDA00003243908106951
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝7.4Hz)，1.99-2.15(4H，m)，2.93-3.06(1H，m)，3.47-3.58(2H，m)，4.01-4.16(3H，m)，4.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，d，J＝13.5Hz)，5.18(1H，s)，5.35(1H，d，J＝14.0Hz)，5.43-5.56(1H，m)，5.95(1H，d，J＝7.7Hz)，6.82-7.02(3H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.19-7.26(3H，m)。
MS：m/z＝618[M+H]+。
实施例210
【化1058】
步骤
在化合物210-a(101mg、0.193mmol)中添加二甲基甲酰胺(1mL)、HATU(50mg、0.148mmol)、N-甲基吗啉(0.041mL、0.370mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应溶液用制备型LCMS(方法14)纯化，得到实施例化合物210(50mg、收率51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.53(s，1H)，7.47(s，3H)，7.20(s，2H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，6.17(s，1H)，5.83(s，1H)，5.61(d，J＝13.0Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.24(d，J＝13.0Hz，1H)，4.67(d，J＝13.0Hz，1H)，4.04(d，J＝11.0Hz，1H)，3.10(s，6H)，3.05(s，6H)，1.09(s，3H)。
MS：m/z＝620[M+H]+。RT＝1.73min。
实施例211
【化1059】
Figure BDA00003243908106961
MS：m/z＝645[M+H]+。RT＝2.53min。
实施例212
【化1060】
MS：m/z＝662[M+H]+。RT＝2.35min。
实施例213
【化1061】
Figure BDA00003243908106971
MS：m/z＝590[M+H]+。RT＝2.17min。
实施例214
【化1062】
Figure BDA00003243908106972
MS：m/z＝712[M+H]+。RT＝2.52min。
实施例215
【化1063】
Figure BDA00003243908106973
MS：m/z＝618[M+H]+。RT＝2.56min。
实施例216
【化1064】
Figure BDA00003243908106981
MS：m/z＝654[M+H]+。RT＝2.71min。
实施例217
【化1065】
Figure BDA00003243908106982
MS：m/z＝645[M+H]+。RT＝2.35min。
实施例218
【化1066】
Figure BDA00003243908106983
MS：m/z＝590[M+H]+。RT＝2.19min。
实施例219
【化1067】
Figure BDA00003243908106991
MS：m/z＝608[M+H]+。RT＝2.17min。
实施例220
【化1068】
Figure BDA00003243908106992
MS：m/z＝578[M+H]+。RT＝2.23min。
实施例221
【化1069】
Figure BDA00003243908107001
MS：m/z＝648[M+H]+。RT＝2.24min。
实施例222
【化1070】
MS：m/z＝592[M+H]+。RT＝2.38min。
实施例223
【化1071】
Figure BDA00003243908107003
MS：m/z＝606[M+H]+。RT＝2.10min。
实施例224
【化1072】
Figure BDA00003243908107011
MS：m/z＝592[M+H]+。RT＝2.38min。
实施例225
【化1073】
Figure BDA00003243908107012
MS：m/z＝526[M+H]+。RT＝2.27min。
实施例226
【化1074】
MS：m/z＝626[M+H]+。RT＝2.38min。
实施例227
【化1075】
Figure BDA00003243908107021
MS：m/z＝632[M+H]+。RT＝2.69min。
实施例228
【化1076】
Figure BDA00003243908107022
MS：m/z＝576.11[M+H]+。
实施例229
【化1077】
Figure BDA00003243908107023
MS：m/z＝643.88[M+H]+。
实施例230
【化1078】
MS：m/z＝636.88[M+H]+。
实施例231
【化1079】
Figure BDA00003243908107032
MS：m/z＝681.26[M+H]+。
实施例232
【化1080】
Figure BDA00003243908107033
MS：m/z＝735.19[M+H]+。
实施例233
【化1081】
Figure BDA00003243908107041
MS：m/z＝721.22[M+H]+。
实施例234
【化1082】
Figure BDA00003243908107042
MS：m/z＝731.19[M+H]+。
实施例235
【化1083】
Figure BDA00003243908107051
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝7.2Hz，3H)，3.65(d，J＝13.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.39(d，J＝13.2Hz，1H)，4.87(d，J＝13.2Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.63(d，J＝13.8Hz，1H)，5.88(d，J＝6.6Hz，1H)，5.94(s，1H)，6.00(d，J＝6.6Hz，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.52(s，1H)。
MS：m/z＝644.2[M+H]+。
实施例236
【化1084】
MS：m/z＝654[M+H]+。
实施例237
【化1085】
Figure BDA00003243908107061
MS：m/z＝654[M+H]+。
实施例238
【化1086】
Figure BDA00003243908107062
MS：m/z＝564.15[M+H]+。
实施例239
【化1087】
Figure BDA00003243908107071
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(d，J＝7.1Hz，3H)，3.55(s，3H)，3.63(d，J＝13.5Hz，1H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，4.87(d，J＝13.2Hz，1H)，5.26(d，J＝6.0Hz，1H)，5.51-5.70(m，3H)，5.89-5.95(m，2H)，6.84-6.89(m，2H)，7.07-7.20(m，3H)，7.26-7.37(m，3H)。
实施例240
【化1088】
Figure BDA00003243908107072
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，J＝7.1Hz，3H)，2.48(s，3H)，3.63(d，J＝13.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.41(d，J＝13.2Hz，1H)，4.87(d，J＝13.2Hz，1H)，5.47-5.58(m，1H)，5.68(d，J＝13.5Hz，1H)，5.87(d，J＝6.6Hz，1H)，5.93(s，1H)，6.01(d，J＝6.6Hz，1H)，6.84-6.91(m，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.25-7.38(m，3H)，7.93(s，1H)。
实施例241
【化1089】
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(d，J＝7.1Hz，3H)，3.83(s，3H)，4.11(d，J＝13.7Hz，1H)，4.42(d，J＝13.2Hz，1H)，4.91(d，J＝13.2Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.40(dd，J＝13.7，2.6Hz，1H)，5.49-5.59(m，1H)，5.87(d，J＝6.6Hz，1H)，5.93-5.96(m，2H)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H)，6.84-6.91(m，1H)，6.97(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.04-7.15(m，3H)，7.26(d，J＝4.7Hz，1H)。
参考例和实施例化合物的LCMS测定条件如以下记载。
1)没有特别记载时的条件；
柱子：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液、[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：用3.5分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]0.5分钟。
2)方法6；
柱子：Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速：3mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：用3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]0.5分钟。
3)方法14；
柱子：：Gemini-NX(C18，5μm AXIA Packed，i.d.21.2x50mm)(Phenomenex)
流速：25mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：
Narrow Gradient(6min)：用4分钟进行X％-Y％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]1分钟。
中间体化合物i-7：X＝35，Y＝55
中间体化合物i-10：X＝30，Y＝50
中间体化合物i-14：X＝30，Y＝50
实施例210：X＝20，Y＝40
Standard Gradient(7min)：用5分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]1分钟。
进一步地，以下所示的取代基的组合也可与上述参考例和实施例中记载的方法同样地合成，其是本发明优选的实施方式。
在下式(I)：
【化1090】
中，
是下式(I-A)和(I-B)：
【化1091】
Figure BDA00003243908107101
(式中，PR与项目1中的意思相同。)
的R3a以及R7a的组合分别选自下表15～20中的化合物。
(R3a，R7a)的组合＝
(R3-1，R7-1)、(R3-1，R7-2)、(R3-1，R7-3)、(R3-1，R7-4)、(R3-1，R7-5)、(R3-1，R7-6)、(R3-1，R7-7)、(R3-1，R7-8)、(R3-1，R7-9)、(R3-1，R7-10)、(R3-1，R7-11)、(R3-1，R7-12)、(R3-1，R7-13)、(R3-1，R7-14)、(R3-1，R7-15)、(R3-1，R7-16)、(R3-1，R7-17)、(R3-1，R7-18)、(R3-1，R7-19)、(R3-1，R7-20)、(R3-1，R7-21)、(R3-1，R7-22)、(R3-1，R7-23)、(R3-1，R7-24)、(R3-1，R7-25)、(R3-1，R7-26)、(R3-1，R7-27)、(R3-1，R7-28)、(R3-1，R7-29)、(R3-1，R7-30)、(R3-1，R7-31)、(R3-1，R7-32)、(R3-1，R7-33)、(R3-1，R7-34)、(R3-1，R7-35)、(R3-1，R7-36)、(R3-1，R7-37)、(R3-1，R7-38)、(R3-1，R7-39)、(R3-1，R7-40)、(R3-1，R7-41)、(R3-1，R7-42)、(R3-1，R7-43)、(R3-1，R7-44)、(R3-1，R7-45)、(R3-1，R7-46)、(R3-1，R7-47)、(R3-1，R7-48)、(R3-1，R7-49)、(R3-1，R7-50)、(R3-1，R7-51)、(R3-1，R7-52)、(R3-1，R7-53)、(R3-1，R7-54)、(R3-1，R7-55)、(R3-1，R7-56)、(R3-1，R7-57)、(R3-1，R7-58)、(R3-1，R7-59)、(R3-1，R7-60)、(R3-1，R7-61)、(R3-1，R7-62)、(R3-1，R7-63)、(R3-1，R7-64)、(R3-1，R7-65)、(R3-1，R7-66)、(R3-1，R7-67)、(R3-1，R7-68)、(R3-1，R7-69)、(R3-1，R7-70)、(R3-1，R7-71)、(R3-1，R7-72)、(R3-1，R7-73)、(R3-1，R7-74)、(R3-1，R7-75)、(R3-1，R7-76)、(R3-1，R7-77)、
(R3-2，R7-1)、(R3-2，R7-2)、(R3-2，R7-3)、(R3-2，R7-4)、(R3-2，R7-5)、(R3-2，R7-6)、(R3-2，R7-7)、(R3-2，R7-8)、(R3-2，R7-9)、(R3-2，R7-10)、(R3-2，R7-11)、(R3-2，R7-12)、(R3-2，R7-13)、(R3-2，R7-14)、(R3-2，R7-15)、(R3-2，R7-16)、(R3-2，R7-17)、(R3-2，R7-18)、(R3-2，R7-19)、(R3-2，R7-20)、(R3-2，R7-21)、(R3-2，R7-22)、(R3-2，R7-23)、(R3-2，R7-24)、(R3-2，R7-25)、(R3-2，R7-26)、(R3-2，R7-27)、(R3-2，R7-28)、(R3-2，R7-29)、(R3-2，R7-30)、(R3-2，R7-31)、(R3-2，R7-32)、(R3-2，R7-33)、(R3-2，R7-34)、(R3-2，R7-35)、(R3-2，R7-36)、(R3-2，R7-37)、(R3-2，R7-38)、(R3-2，R7-39)、(R3-2，R7-40)、(R3-2，R7-41)、(R3-2，R7-42)、(R3-2，R7-43)、(R3-2，R7-44)、(R3-2，R7-45)、(R3-2，R7-46)、(R3-2，R7-47)、(R3-2，R7-48)、(R3-2，R7-49)、(R3-2，R7-50)、(R3-2，R7-51)、(R3-2，R7-52)、(R3-2，R7-53)、(R3-2，R7-54)、(R3-2，R7-55)、(R3-2，R7-56)、(R3-2，R7-57)、(R3-2，R7-58)、(R3-2，R7-59)、(R3-2，R7-60)、(R3-2，R7-61)、(R3-2，R7-62)、(R3-2，R7-63)、(R3-2，R7-64)、(R3-2，R7-65)、(R3-2，R7-66)、(R3-2，R7-67)、(R3-2，R7-68)、(R3-2，R7-69)、(R3-2，R7-70)、(R3-2，R7-71)、(R3-2，R7-72)、(R3-2，R7-73)、(R3-2，R7-74)、(R3-2，R7-75)、(R3-2，R7-76)、(R3-2，R7-77)、
(R3-3，R7-1)、(R3-3，R7-2)、(R3-3，R7-3)、(R3-3，R7-4)、(R3-3，R7-5)、(R3-3，R7-6)、(R3-3，R7-7)、(R3-3，R7-8)、(R3-3，R7-9)、(R3-3，R7-10)、(R3-3，R7-11)、(R3-3，R7-12)、(R3-3，R7-13)、(R3-3，R7-14)、(R3-3，R7-15)、(R3-3，R7-16)、(R3-3，R7-17)、(R3-3，R7-18)、(R3-3，R7-19)、(R3-3，R7-20)、(R3-3，R7-21)、(R3-3，R7-22)、(R3-3，R7-23)、(R3-3，R7-24)、(R3-3，R7-25)、(R3-3，R7-26)、(R3-3，R7-27)、(R3-3，R7-28)、(R3-3，R7-29)、(R3-3，R7-30)、(R3-3，R7-31)、(R3-3，R7-32)、(R3-3，R7-33)、(R3-3，R7-34)、(R3-3，R7-35)、(R3-3，R7-36)、(R3-3，R7-37)、(R3-3，R7-38)、(R3-3，R7-39)、(R3-3，R7-40)、(R3-3，R7-41)、(R3-3，R7-42)、(R3-3，R7-43)、(R3-3，R7-44)、(R3-3，R7-45)、(R3-3，R7-46)、(R3-3，R7-47)、(R3-3，R7-48)、(R3-3，R7-49)、(R3-3，R7-50)、(R3-3，R7-51)、(R3-3，R7-52)、(R3-3，R7-53)、(R3-3，R7-54)、(R3-3，R7-55)、(R3-3，R7-56)、(R3-3，R7-57)、(R3-3，R7-58)、(R3-3，R7-59)、(R3-3，R7-60)、(R3-3，R7-61)、(R3-3，R7-62)、(R3-3，R7-63)、(R3-3，R7-64)、(R3-3，R7-65)、(R3-3，R7-66)、(R3-3，R7-67)、(R3-3，R7-68)、(R3-3，R7-69)、(R3-3，R7-70)、(R3-3，R7-71)、(R3-3，R7-72)、(R3-3，R7-73)、(R3-3，R7-74)、(R3-3，R7-75)、(R3-3，R7-76)、(R3-3，R7-77)。
【表15】
【表16】
Figure BDA00003243908107131
【表17】
Figure BDA00003243908107141
【表18】
Figure BDA00003243908107151
【表19】
【表20】
Figure BDA00003243908107171
另外，以下所示的取代基的组合也可与上述参考例和实施例中记载的方法同样地合成，其是本发明优选的实施方式。
下式(I-C)：
【化1092】
Figure BDA00003243908107172
的PR以及R7a的组合分别选自下表21以及、上表15～20中的化合物。
(PR，R7a)的组合＝
(PR-1，R7-1)、(PR-1，R7-2)、(PR-1，R7-3)、(PR-1，R7-4)、(PR-1，R7-5)、(PR-1，R7-6)、(PR-1，R7-7)、(PR-1，R7-8)、(PR-1，R7-9)、(PR-1，R7-10)、(PR-1，R7-11)、(PR-1，R7-12)、(PR-1，R7-13)、(PR-1，R7-14)、(PR-1，R7-15)、(PR-1，R7-16)、(PR-1，R7-17)、(PR-1，R7-18)、(PR-1，R7-19)、(PR-1，R7-20)、(PR-1，R7-21)、(PR-1，R7-22)、(PR-1，R7-23)、(PR-1，R7-24)、(PR-1，R7-25)、(PR-1，R7-26)、(PR-1，R7-27)、(PR-1，R7-28)、(PR-1，R7-29)、(PR-1，R7-30)、(PR-1，R7-31)、(PR-1，R7-32)、(PR-1，R7-33)、(PR-1，R7-34)、(PR-1，R7-35)、(PR-1，R7-36)、(PR-1，R7-37)、(PR-1，R7-38)、(PR-1，R7-39)、(PR-1，R7-40)、(PR-1，R7-41)、(PR-1，R7-42)、(PR-1，R7-43)、(PR-1，R7-44)、(PR-1，R7-45)、(PR-1，R7-46)、(PR-1，R7-47)、(PR-1，R7-48)、(PR-1，R7-49)、(PR-1，R7-50)、(PR-1，R7-51)、(PR-1，R7-52)、(PR-1，R7-53)、(PR-1，R7-54)、(PR-1，R7-55)、(PR-1，R7-56)、(PR-1，R7-57)、(PR-1，R7-58)、(PR-1，R7-59)、(PR-1，R7-60)、(PR-1，R7-61)、(PR-1，R7-62)、(PR-1，R7-63)、(PR-1，R7-64)、(PR-1，R7-65)、(PR-1，R7-66)、(PR-1，R7-67)、(PR-1，R7-68)、(PR-1，R7-69)、(PR-1，R7-70)、(PR-1，R7-71)、(PR-1，R7-72)、(PR-1，R7-73)、(PR-1，R7-74)、(PR-1，R7-75)、(PR-1，R7-76)、(PR-1，R7-77)、
(PR-2，R7-1)、(PR-2，R7-2)、(PR-2，R7-3)、(PR-2，R7-4)、(PR-2，R7-5)、(PR-2，R7-6)、(PR-2，R7-7)、(PR-2，R7-8)、(PR-2，R7-9)、(PR-2，R7-10)、(PR-2，R7-11)、(PR-2，R7-12)、(PR-2，R7-13)、(PR-2，R7-14)、(PR-2，R7-15)、(PR-2，R7-16)、(PR-2，R7-17)、(PR-2，R7-18)、(PR-2，R7-19)、(PR-2，R7-20)、(PR-2，R7-21)、(PR-2，R7-22)、(PR-2，R7-23)、(PR-2，R7-24)、(PR-2，R7-25)、(PR-2，R7-26)、(PR-2，R7-27)、(PR-2，R7-28)、(PR-2，R7-29)、(PR-2，R7-30)、(PR-2，R7-31)、(PR-2，R7-32)、(PR-2，R7-33)、(PR-2，R7-34)、(PR-2，R7-35)、(PR-2，R7-36)、(PR-2，R7-37)、(PR-2，R7-38)、(PR-2，R7-39)、(PR-2，R7-40)、(PR-2，R7-41)、(PR-2，R7-42)、(PR-2，R7-43)、(PR-2，R7-44)、(PR-2，R7-45)、(PR-2，R7-46)、(PR-2，R7-47)、(PR-2，R7-48)、(PR-2，R7-49)、(PR-2，R7-50)、(PR-2，R7-51)、(PR-2，R7-52)、(PR-2，R7-53)、(PR-2，R7-54)、(PR-2，R7-55)、(PR-2，R7-56)、(PR-2，R7-57)、(PR-2，R7-58)、(PR-2，R7-59)、(PR-2，R7-60)、(PR-2，R7-61)、(PR-2，R7-62)、(PR-2，R7-63)、(PR-2，R7-64)、(PR-2，R7-65)、(PR-2，R7-66)、(PR-2，R7-67)、(PR-2，R7-68)、(PR-2，R7-69)、(PR-2，R7-70)、(PR-2，R7-71)、(PR-2，R7-72)、(PR-2，R7-73)、(PR-2，R7-74)、(PR-2，R7-75)、(PR-2，R7-76)、(PR-2，R7-77)、
(PR-3，R7-1)、(PR-3，R7-2)、(PR-3，R7-3)、(PR-3，R7-4)、(PR-3，R7-5)、(PR-3，R7-6)、(PR-3，R7-7)、(PR-3，R7-8)、(PR-3，R7-9)、(PR-3，R7-10)、(PR-3，R7-11)、(PR-3，R7-12)、(PR-3，R7-13)、(PR-3，R7-14)、(PR-3，R7-15)、(PR-3，R7-16)、(PR-3，R7-17)、(PR-3，R7-18)、(PR-3，R7-19)、(PR-3，R7-20)、(PR-3，R7-21)、(PR-3，R7-22)、(PR-3，R7-23)、(PR-3，R7-24)、(PR-3，R7-25)、(PR-3，R7-26)、(PR-3，R7-27)、(PR-3，R7-28)、(PR-3，R7-29)、(PR-3，R7-30)、(PR-3，R7-31)、(PR-3，R7-32)、(PR-3，R7-33)、(PR-3，R7-34)、(PR-3，R7-35)、(PR-3，R7-36)、(PR-3，R7-37)、(PR-3，R7-38)、(PR-3，R7-39)、(PR-3，R7-40)、(PR-3，R7-41)、(PR-3，R7-42)、(PR-3，R7-43)、(PR-3，R7-44)、(PR-3，R7-45)、(PR-3，R7-46)、(PR-3，R7-47)、(PR-3，R7-48)、(PR-3，R7-49)、(PR-3，R7-50)、(PR-3，R7-51)、(PR-3，R7-52)、(PR-3，R7-53)、(PR-3，R7-54)、(PR-3，R7-55)、(PR-3，R7-56)、(PR-3，R7-57)、(PR-3，R7-58)、(PR-3，R7-59)、(PR-3，R7-60)、(PR-3，R7-61)、(PR-3，R7-62)、(PR-3，R7-63)、(PR-3，R7-64)、(PR-3，R7-65)、(PR-3，R7-66)、(PR-3，R7-67)、(PR-3，R7-68)、(PR-3，R7-69)、(PR-3，R7-70)、(PR-3，R7-71)、(PR-3，R7-72)、(PR-3，R7-73)、(PR-3，R7-74)、(PR-3，R7-75)、(PR-3，R7-76)、(PR-3，R7-77)、
(PR-4，R7-1)、(PR-4，R7-2)、(PR-4，R7-3)、(PR-4，R7-4)、(PR-4，R7-5)、(PR-4，R7-6)、(PR-4，R7-7)、(PR-4，R7-8)、(PR-4，R7-9)、(PR-4，R7-10)、(PR-4，R7-11)、(PR-4，R7-12)、(PR-4，R7-13)、(PR-4，R7-14)、(PR-4，R7-15)、(PR-4，R7-16)、(PR-4，R7-17)、(PR-4，R7-18)、(PR-4，R7-19)、(PR-4，R7-20)、(PR-4，R7-21)、(PR-4，R7-22)、(PR-4，R7-23)、(PR-4，R7-24)、(PR-4，R7-25)、(PR-4，R7-26)、(PR-4，R7-27)、(PR-4，R7-28)、(PR-4，R7-29)、(PR-4，R7-30)、(PR-4，R7-31)、(PR-4，R7-32)、(PR-4，R7-33)、(PR-4，R7-34)、(PR-4，R7-35)、(PR-4，R7-36)、(PR-4，R7-37)、(PR-4，R7-38)、(PR-4，R7-39)、(PR-4，R7-40)、(PR-4，R7-41)、(PR-4，R7-42)、(PR-4，R7-43)、(PR-4，R7-44)、(PR-4，R7-45)、(PR-4，R7-46)、(PR-4，R7-47)、(PR-4，R7-48)、(PR-4，R7-49)、(PR-4，R7-50)、(PR-4，R7-51)、(PR-4，R7-52)、(PR-4，R7-53)、(PR-4，R7-54)、(PR-4，R7-55)、(PR-4，R7-56)、(PR-4，R7-57)、(PR-4，R7-58)、(PR-4，R7-59)、(PR-4，R7-60)、(PR-4，R7-61)、(PR-4，R7-62)、(PR-4，R7-63)、(PR-4，R7-64)、(PR-4，R7-65)、(PR-4，R7-66)、(PR-4，R7-67)、(PR-4，R7-68)、(PR-4，R7-69)、(PR-4，R7-70)、(PR-4，R7-71)、(PR-4，R7-72)、(PR-4，R7-73)、(PR-4，R7-74)、(PR-4，R7-75)、(PR-4，R7-76)、(PR-4，R7-77)、
(PR-5，R7-1)、(PR-5，R7-2)、(PR-5，R7-3)、(PR-5，R7-4)、(PR-5，R7-5)、(PR-5，R7-6)、(PR-5，R7-7)、(PR-5，R7-8)、(PR-5，R7-9)、(PR-5，R7-10)、(PR-5，R7-11)、(PR-5，R7-12)、(PR-5，R7-13)、(PR-5，R7-14)、(PR-5，R7-15)、(PR-5，R7-16)、(PR-5，R7-17)、(PR-5，R7-18)、(PR-5，R7-19)、(PR-5，R7-20)、(PR-5，R7-21)、(PR-5，R7-22)、(PR-5，R7-23)、(PR-5，R7-24)、(PR-5，R7-25)、(PR-5，R7-26)、(PR-5，R7-27)、(PR-5，R7-28)、(PR-5，R7-29)、(PR-5，R7-30)、(PR-5，R7-31)、(PR-5，R7-32)、(PR-5，R7-33)、(PR-5，R7-34)、(PR-5，R7-35)、(PR-5，R7-36)、(PR-5，R7-37)、(PR-5，R7-38)、(PR-5，R7-39)、(PR-5，R7-40)、(PR-5，R7-41)、(PR-5，R7-42)、(PR-5，R7-43)、(PR-5，R7-44)、(PR-5，R7-45)、(PR-5，R7-46)、(PR-5，R7-47)、(PR-5，R7-48)、(PR-5，R7-49)、(PR-5，R7-50)、(PR-5，R7-51)、(PR-5，R7-52)、(PR-5，R7-53)、(PR-5，R7-54)、(PR-5，R7-55)、(PR-5，R7-56)、(PR-5，R7-57)、(PR-5，R7-58)、(PR-5，R7-59)、(PR-5，R7-60)、(PR-5，R7-61)、(PR-5，R7-62)、(PR-5，R7-63)、(PR-5，R7-64)、(PR-5，R7-65)、(PR-5，R7-66)、(PR-5，R7-67)、(PR-5，R7-68)、(PR-5，R7-69)、(PR-5，R7-70)、(PR-5，R7-71)、(PR-5，R7-72)、(PR-5，R7-73)、(PR-5，R7-74)、(PR-5，R7-75)、(PR-5，R7-76)、(PR-5，R7-77)。
【表21】
进一步地，在上述的参考例化合物1～775中，将与下式(II)：
【化1093】
Figure BDA00003243908107221
(式中，各取代基与项目1中的意思相同。)
的-OH基对应的部分用上述表21的PR-1～PR-5前药化了的以下组合也是本发明优选的实施方式。这些化合物也可将上述参考例化合物作为原料，与本领域技术人员已知的一般方法或实施例中记载的方法同样地合成。
(参考例化合物编号，PR)的组合＝
(参考例1，PR-1)、(参考例1，PR-2)、(参考例1，PR-3)、(参考例1，PR-4)、(参考例1，PR-5)、(参考例2，PR-1)、(参考例2，PR-2)、(参考例2，PR-3)、(参考例2，PR-4)、(参考例2，PR-5)、(参考例3，PR-1)、(参考例3，PR-2)、(参考例3，PR-3)、(参考例3，PR-4)、(参考例3，PR-5)、(参考例4，PR-1)、(参考例4，PR-2)、(参考例4，PR-3)、(参考例4，PR-4)、(参考例4，PR-5)、(参考例5，PR-1)、(参考例5，PR-2)、(参考例5，PR-3)、(参考例5，PR-4)、(参考例5，PR-5)、(参考例6，PR-1)、(参考例6，PR-2)、(参考例6，PR-3)、(参考例6，PR-4)、(参考例6，PR-5)、(参考例7，PR-1)、(参考例7，PR-2)、(参考例7，PR-3)、(参考例7，PR-4)、(参考例7，PR-5)、(参考例8，PR-1)、(参考例8，PR-2)、(参考例8，PR-3)、(参考例8，PR-4)、(参考例8，PR-5)、(参考例9，PR-1)、(参考例9，PR-2)、(参考例9，PR-3)、(参考例9，PR-4)、(参考例9，PR-5)、(参考例10，PR-1)、(参考例10，PR-2)、(参考例10，PR-3)、(参考例10，PR-4)、(参考例10，PR-5)、(参考例11，PR-1)、(参考例11，PR-2)、(参考例11，PR-3)、(参考例11，PR-4)、(参考例11，PR-5)、(参考例12，PR-1)、(参考例12，PR-2)、(参考例12，PR-3)、(参考例12，PR-4)、(参考例12，PR-5)、(参考例13，PR-1)、(参考例13，PR-2)、(参考例13，PR-3)、(参考例13，PR-4)、(参考例13，PR-5)、(参考例14，PR-1)、(参考例14，PR-2)、(参考例14，PR-3)、(参考例14，PR-4)、(参考例14，PR-5)、(参考例15，PR-1)、(参考例15，PR-2)、(参考例15，PR-3)、(参考例15，PR-4)、(参考例15，PR-5)、(参考例16，PR-1)、(参考例16，PR-2)、(参考例16，PR-3)、(参考例16，PR-4)、(参考例16，PR-5)、(参考例17，PR-1)、(参考例17，PR-2)、(参考例17，PR-3)、(参考例17，PR-4)、(参考例17，PR-5)、(参考例18，PR-1)、(参考例18，PR-2)、(参考例18，PR-3)、(参考例18，PR-4)、(参考例18，PR-5)、(参考例19，PR-1)、(参考例19，PR-2)、(参考例19，PR-3)、(参考例19，PR-4)、(参考例19，PR-5)、(参考例20，PR-1)、(参考例20，PR-2)、(参考例20，PR-3)、(参考例20，PR-4)、(参考例20，PR-5)、(参考例21，PR-1)、(参考例21，PR-2)、(参考例21，PR-3)、(参考例21，PR-4)、(参考例21，PR-5)、(参考例22，PR-1)、(参考例22，PR-2)、(参考例22，PR-3)、(参考例22，PR-4)、(参考例22，PR-5)、(参考例23，PR-1)、(参考例23，PR-2)、(参考例23，PR-3)、(参考例23，PR-4)、(参考例23，PR-5)、(参考例24，PR-1)、(参考例24，PR-2)、(参考例24，PR-3)、(参考例24，PR-4)、(参考例24，PR-5)、(参考例25，PR-1)、(参考例25，PR-2)、(参考例25，PR-3)、(参考例25，PR-4)、(参考例25，PR-5)、(参考例26，PR-1)、(参考例26，PR-2)、(参考例26，PR-3)、(参考例26，PR-4)、(参考例26，PR-5)、(参考例27，PR-1)、(参考例27，PR-2)、(参考例27，PR-3)、(参考例27，PR-4)、(参考例27，PR-5)、(参考例28，PR-1)、(参考例28，PR-2)、(参考例28，PR-3)、(参考例28，PR-4)、(参考例28，PR-5)、(参考例29，PR-1)、(参考例29，PR-2)、(参考例29，PR-3)、(参考例29，PR-4)、(参考例29，PR-5)、(参考例30，PR-1)、(参考例30，PR-2)、(参考例30，PR-3)、(参考例30，PR-4)、(参考例30，PR-5)、(参考例31，PR-1)、(参考例31，PR-2)、(参考例31，PR-3)、(参考例31，PR-4)、(参考例31，PR-5)、(参考例32，PR-1)、(参考例32，PR-2)、(参考例32，PR-3)、(参考例32，PR-4)、(参考例32，PR-5)、(参考例33，PR-1)、(参考例33，PR-2)、(参考例33，PR-3)、(参考例33，PR-4)、(参考例33，PR-5)、(参考例34，PR-1)、(参考例34，PR-2)、(参考例34，PR-3)、(参考例34，PR-4)、(参考例34，PR-5)、(参考例35，PR-1)、(参考例35，PR-2)、(参考例35，PR-3)、(参考例35，PR-4)、(参考例35，PR-5)、(参考例36，PR-1)、(参考例36，PR-2)、(参考例36，PR-3)、(参考例36，PR-4)、(参考例36，PR-5)、(参考例37，PR-1)、(参考例37，PR-2)、(参考例37，PR-3)、(参考例37，PR-4)、(参考例37，PR-5)、(参考例38，PR-1)、(参考例38，PR-2)、(参考例38，PR-3)、(参考例38，PR-4)、(参考例38，PR-5)、(参考例39，PR-1)、(参考例39，PR-2)、(参考例39，PR-3)、(参考例39，PR-4)、(参考例39，PR-5)、(参考例40，PR-1)、(参考例40，PR-2)、(参考例40，PR-3)、(参考例40，PR-4)、(参考例40，PR-5)、(参考例41，PR-1)、(参考例41，PR-2)、(参考例41，PR-3)、(参考例41，PR-4)、(参考例41，PR-5)、(参考例42，PR-1)、(参考例42，PR-2)、(参考例42，PR-3)、(参考例42，PR-4)、(参考例42，PR-5)、(参考例43，PR-1)、(参考例43，PR-2)、(参考例43，PR-3)、(参考例43，PR-4)、(参考例43，PR-5)、(参考例44，PR-1)、(参考例44，PR-2)、(参考例44，PR-3)、(参考例44，PR-4)、(参考例44，PR-5)、(参考例45，PR-1)、(参考例45，PR-2)、(参考例45，PR-3)、(参考例45，PR-4)、(参考例45，PR-5)、(参考例46，PR-1)、(参考例46，PR-2)、(参考例46，PR-3)、(参考例46，PR-4)、(参考例46，PR-5)、(参考例47，PR-1)、(参考例47，PR-2)、(参考例47，PR-3)、(参考例47，PR-4)、(参考例47，PR-5)、(参考例48，PR-1)、(参考例48，PR-2)、(参考例48，PR-3)、(参考例48，PR-4)、(参考例48，PR-5)、(参考例49，PR-1)、(参考例49，PR-2)、(参考例49，PR-3)、(参考例49，PR-4)、(参考例49，PR-5)、(参考例50，PR-1)、(参考例50，PR-2)、(参考例50，PR-3)、(参考例50，PR-4)、(参考例50，PR-5)、(参考例51，PR-1)、(参考例51，PR-2)、(参考例51，PR-3)、(参考例51，PR-4)、(参考例51，PR-5)、(参考例52，PR-1)、(参考例52，PR-2)、(参考例52，PR-3)、(参考例52，PR-4)、(参考例52，PR-5)、(参考例53，PR-1)、(参考例53，PR-2)、(参考例53，PR-3)、(参考例53，PR-4)、(参考例53，PR-5)、(参考例54，PR-1)、(参考例54，PR-2)、(参考例54，PR-3)、(参考例54，PR-4)、(参考例54，PR-5)、(参考例55，PR-1)、(参考例55，PR-2)、(参考例55，PR-3)、(参考例55，PR-4)、(参考例55，PR-5)、(参考例56，PR-1)、(参考例56，PR-2)、(参考例56，PR-3)、(参考例56，PR-4)、(参考例56，PR-5)、(参考例57，PR-1)、(参考例57，PR-2)、(参考例57，PR-3)、(参考例57，PR-4)、(参考例57，PR-5)、(参考例58，PR-1)、(参考例58，PR-2)、(参考例58，PR-3)、(参考例58，PR-4)、(参考例58，PR-5)、(参考例59，PR-1)、(参考例59，PR-2)、(参考例59，PR-3)、(参考例59，PR-4)、(参考例59，PR-5)、(参考例60，PR-1)、(参考例60，PR-2)、(参考例60，PR-3)、(参考例60，PR-4)、(参考例60，PR-5)、(参考例61，PR-1)、(参考例61，PR-2)、(参考例61，PR-3)、(参考例61，PR-4)、(参考例61，PR-5)、(参考例62，PR-1)、(参考例62，PR-2)、(参考例62，PR-3)、(参考例62，PR-4)、(参考例62，PR-5)、(参考例63，PR-1)、(参考例63，PR-2)、(参考例63，PR-3)、(参考例63，PR-4)、(参考例63，PR-5)、(参考例64，PR-1)、(参考例64，PR-2)、(参考例64，PR-3)、(参考例64，PR-4)、(参考例64，PR-5)、(参考例65，PR-1)、(参考例65，PR-2)、(参考例65，PR-3)、(参考例65，PR-4)、(参考例65，PR-5)、(参考例66，PR-1)、(参考例66，PR-2)、(参考例66，PR-3)、(参考例66，PR-4)、(参考例66，PR-5)、(参考例67，PR-1)、(参考例67，PR-2)、(参考例67，PR-3)、(参考例67，PR-4)、(参考例67，PR-5)、(参考例68，PR-1)、(参考例68，PR-2)、(参考例68，PR-3)、(参考例68，PR-4)、(参考例68，PR-5)、(参考例69，PR-1)、(参考例69，PR-2)、(参考例69，PR-3)、(参考例69，PR-4)、(参考例69，PR-5)、(参考例70，PR-1)、(参考例70，PR-2)、(参考例70，PR-3)、(参考例70，PR-4)、(参考例70，PR-5)、(参考例71，PR-1)、(参考例71，PR-2)、(参考例71，PR-3)、(参考例71，PR-4)、(参考例71，PR-5)、(参考例72，PR-1)、(参考例72，PR-2)、(参考例72，PR-3)、(参考例72，PR-4)、(参考例72，PR-5)、(参考例73，PR-1)、(参考例73，PR-2)、(参考例73，PR-3)、(参考例73，PR-4)、(参考例73，PR-5)、(参考例74，PR-1)、(参考例74，PR-2)、(参考例74，PR-3)、(参考例74，PR-4)、(参考例74，PR-5)、(参考例75，PR-1)、(参考例75，PR-2)、(参考例75，PR-3)、(参考例75，PR-4)、(参考例75，PR-5)、(参考例76，PR-1)、(参考例76，PR-2)、(参考例76，PR-3)、(参考例76，PR-4)、(参考例76，PR-5)、(参考例77，PR-1)、(参考例77，PR-2)、(参考例77，PR-3)、(参考例77，PR-4)、(参考例77，PR-5)、(参考例78，PR-1)、(参考例78，PR-2)、(参考例78，PR-3)、(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例如上述(参考例1，PR-1)是指以下的结构式所示的化合物：
【化1094】
Figure BDA00003243908107511
以下作为中间体合成例，表示了为了实施本申请而有用的中间体的合成法。
中间体合成例1
【化1095】
第一步骤
在叔戊醇钠(2.55g，23.2mmol)的THF(4ml)悬浮液中，在氮氛围下、室温下添加苄基醇(1.00g，9.25mmol)的THF(3ml)溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液在冰浴中冷却，在0-10℃滴加化合物1a(1.53g，10.2mmol)的THF(3ml)溶液。将反应液在室温下搅拌2小时后，添加2N盐酸(15ml)，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯4∶1，v/v)纯化，得到为油状物的化合物1b1.89g(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.56(2H，s)，3.71(3H，s)，4.14(2H，s)，4.59(2H，s)，7.27-7.42(5H，m)。
第二步骤
将化合物1b(1.80g，8.1mmol)溶解在1，4-二噁烷(18mL)中，添加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.45g，12.2mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液在减压下浓缩后，将残留物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯1∶4，v/v)纯化，得到为油状物的化合物1c1.77g(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90(3H，br)，3.25(3H，br)，3.69(3H，s)，4.45(2H，s)，4.59(2H，s)，7.24-7.40(5H，m)，7.73(s，1H)。
第三步骤
在3颈烧瓶中，在氮氛围下添加叔丁醇钠(2.55g，23.2mmol)、草酸二甲酯(639mg，5.41mmol)、DMI(3ml)，向其中在25-30℃滴加化合物1c(0.50g，1.80mmol)的DMI(2ml)溶液。在室温下搅拌7小时后，添加2N盐酸(10ml)，在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯萃取2次，将合并的萃取液用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯2∶1～1∶1，v/v)纯化，得到为白色固体的化合物1d488mg(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.89(3H，s)，3.93(3H，s)，5.34(2H，s)，7.32-7.40(3H，m)，7.45-7.49(2H，m)，8.50(1H，s)。
中间体合成例2
【化1096】
Figure BDA00003243908107531
第一步骤
在叔戊醇钠(1.67g，15.2mmol)的DMI(4ml)悬浮液中，在氮氛围下、室温下添加苄基醇(0.66g，6.1mmol)的DMI(3ml)溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液在冰浴中冷却，在0-10℃滴加化合物2a(1.10g，6.68mmol)的DMI(3ml)溶液。将反应液在0-5℃搅拌2小时、在室温下搅拌3小时后，添加2N盐酸(15ml)，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯4∶1，v/v)纯化，得到为油状物的化合物2b1.29g(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.54(2H，s)，4.14(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(2H，s)，7.28-7.40(5H，m)。
第二步骤
将化合物2b(9.73g，41.2mmol)溶解在甲苯(45mL)中，添加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(7.36g，61.8mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂馏出，将所得的油状物用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯1∶1～3∶7，v/v)纯化，得到为油状物的化合物2c7.90g(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.95(3H，br)，3.22(3H，br)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，s)，4.59(2H，s)，7.22-7.40(5H，m)，7.73(1H，s)。
第三步骤
在3颈烧瓶中，在氮氛围下添加叔丁醇钠(495mg，5.15mmol)、DMI(2ml)，向其中在25-30℃滴加草酸二甲基酯(608mg，5.15mmol)、化合物2c(0.50g，1.72mmol)的DMI(3ml)溶液。在室温下搅拌4小时搅拌后，添加2N盐酸(10ml)，在室温下搅拌15小时。用甲苯萃取2次，将合并的萃取液用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯2∶1，v/v)纯化，得到为白色固体的化合物2d420mg(收率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.88(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，5.34(2H，s)，7.30-7.41(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)，8.48(1H，s)。
中间体合成例3
【化1097】
Figure BDA00003243908107541
第一步骤
在化合物3a(5.0g，30.4mmol)中于0℃冷却下滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(4.9ml，36.5mmol)。在0℃搅拌1小时后，向反应液中添加乙酸乙酯100ml，用0.5N盐酸水(50ml)洗涤。将水层分液，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层合并，用饱和小苏打水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯1∶1(v/v)→乙酸乙酯)纯化，得到为油状物的化合物3b4.49g(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.90(3H，brs)，3.29(3H，brs)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(2H，s)，7.81(1H，s)。
第二步骤
将六甲基二硅基胺基锂(1.0M甲苯溶液，49ml，49.0mmol)用THF(44ml)稀释，向其中在-78℃冷却下滴加化合物3b(4.49g，20.4mmol)的THF(10ml)溶液后，滴加草酰氯乙酯(3.35g，24.5mmol)的THF(10ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，升温至0℃。在反应液中添加2N盐酸，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取，(200ml x2)、将有机层用饱和小苏打水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯7∶3→5∶5→0∶10(v/v))纯化，得到为白色固体的化合物3c1.77g(收率31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36-1.46(6H，m)，4.35-4.52(8H，m)，8.53(1H，s)。
第三步骤
在化合物3c(300mg，1.09mmol)的乙醇(6ml)溶液中，在0℃添加氨基乙醛缩二甲醇(0.13ml，1.20mmol)，在0℃搅拌1小时30分钟、在室温下搅拌18小时、接着在60℃搅拌4小时。将反应液在减压下进行溶剂馏去后，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯5∶5→0∶10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物3d252mg(收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36-1.47(6H，m)，3.42(6H，s)，3.90(2H，d，J＝5.2Hz)，4.37(3H，q，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，8.16(1H，s)。
中间体合成例4
【化1098】
Figure BDA00003243908107561
第一步骤
在化合物4a(10.0g，76.8mmol)中，于0℃冷却下滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(12.2ml，92.2mmol)。在0℃搅拌1小时30分钟、接着在室温下搅拌2小时30分钟后，在反应液中添加乙酸乙酯100ml，馏去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯5∶5→0∶10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物4b12.45g(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，3.04(6H，brs)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，7.68(1H，s)。
第二步骤
将六甲基二硅基胺基锂(1.0M甲苯溶液，24ml，24.0mmol)用THF(20ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物4b(1.85g，10.0mmol)的THF(5ml)溶液后，滴加草酰氯乙酯(1.34ml，12.0mmol)的THF(5ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，在反应液中添加2N-盐酸，在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和小苏打水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯75∶25→455∶5(v/v))纯化，得到为褐色油状物的化合物4c1.03g(收率43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，4.33-4.47(4H，m)，7.19(1H，s)，8.54(1H，s)。
第三步骤
在化合物4c(680mg，2.83mmol)的乙醇(6.8ml)溶液中，在0℃添加氨基乙醛缩二甲醇(0.34ml，3.11mmol)，在室温下静置16小时。将反应液在减压下进行溶剂馏去后，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯90∶10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物4d875mg(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，3.40(6H，s)，4.33(2H，d，J＝4.7Hz)，4.37(4H，q，J＝7.1Hz)，4.49(1H，t，J＝4.7Hz)，7.06(1H，s)，8.17(1H，s)。
第四步骤
在化合物4d(2.68g，8.18mmol)的DMF(10ml)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.46g，8.18mmol)，在室温下搅拌48小时。在反应液中添加饱和小苏打水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏去后，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯90∶10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物4e2.83g(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，3.42(6H，s)，3.88(3H，d，J＝5.0Hz)，4.37(3H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(2H，t，J＝5.2Hz)，8.17(1H，s)。
中间体合成例5
【化1099】
Figure BDA00003243908107571
第一步骤
将化合物5a(598mg，4.09mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(488mg，4.09mmol)溶解在甲苯(1ml)中，在室温下搅拌11小时。将反应液在减压下馏去溶剂，所得的残渣(含有化合物5b)在不纯化的情况下用于第二步骤。
第二步骤
使叔丁醇钠(400mg，4.16mmol)悬浮在DMI(5ml)中，向其中添加第一步骤中所得的粗产物的DMI(5ml)溶液后，滴加草酸二甲酯(983mg，8.32mmol)的THF(10ml)溶液，在室温下搅拌45分钟。将反应液倒入2N盐酸-甲醇(20ml)中，在0℃搅拌20分钟。添加水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和小苏打水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏去后，将所得的残渣用硅胶柱层析法纯化，得到化合物3C222mg(收率：由5a算为22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，3.97(3H，s)，4.05(3H，s)，8.50(1H，s)。
中间体合成例6
【化1100】
Figure BDA00003243908107581
第一步骤
将六甲基二硅基胺基锂(1.0M甲苯溶液，12ml，12.0mmol)用THF(11ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物6a(1.46g，5.0mmol)的THF(2ml)溶液后，滴加草酰氯乙酯(0.67ml，6.0mmol)的THF(2ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，在反应液中添加乙酸铵(500mg)和乙酸(10ml)，在65℃搅拌1小时30分钟。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和小苏打水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯55∶45→45∶55(v/v))纯化，得到为黄色固体的化合物6b505.1mg。将其用异丙基醚-己烷(1∶2)洗涤，在减压下干燥，由此得到为黄色结晶的化合物6b416.8mg(收率24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，5.20(2H，s)，7.33-7.41(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)，8.76(1H，s)，11.61(1H，brs)。
第二步骤
在化合物6b(51.8mg，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液中添加碳酸铯(73.3mg，0.23mmol)和溴代乙醛缩二甲醇(38.0mg，0.23mmol)，在室温下搅拌一夜。补加碳酸铯(73.3mg，0.23mmol)和溴代乙醛缩二甲醇(38.0mg，0.23mmol)，进一步在100℃搅拌20分钟。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂馏出，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯50∶50→30∶70(v/v))纯化，得到为无色油状物的化合物6c35.3mg(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.39(6H，s)，3.91(2H，d，J＝5.0Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.50(1H，t，J＝5.0Hz)，5.30(2H，s)，7.31-7.37(3H，m)，7.43-7.46(2H，m)，8.12(1H，s)。
中间体合成例7
【化1101】
Figure BDA00003243908107591
第一步骤
在化合物7a(900mg，2.60mmol)的乙醇(5ml)溶液中添加氨基乙醛缩二甲醇(7.80mmol)，在室温下搅拌22小时。在反应液中添加乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取。将有机层用水(10ml)洗涤后馏出溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析法(正己烷-乙酸乙酯2∶1)纯化，得到为无色油状物的化合物7b0.37g(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(1H，s)，7.45-7.43(5H，m)，5.30(2H，s)，4.51(1H，t，J＝5.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，3.91(2H，d，J＝5.1Hz)，3.46(6H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。
本发明的化合物和/或本发明的化合物的母体化合物可用于由流感病毒引发的症状和/或疾病。例如对于伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、进而伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症的治疗和/或预防、症状改善是有效的。
本发明的化合物为前药，因此具有下述优点：口服吸收性高，具有良好的生物利用度，显示良好的清除率，肺转移性高等。因此其可形成优异的药物。
本发明的化合物的母体化合物对于帽结构依赖性内切核酸酶的抑制活性高，由于为病毒特异性的酶，因此具有选择性高等的效果，从而可以成为副作用得到减轻的药物。
进一步地，本发明的化合物和/或本发明的化合物的母体化合物具有下述优点，即，代谢稳定性高、溶解度高、口服吸收性高、显示良好的生物利用度、显示良好的清除率、肺转移性高、半衰期长、非蛋白结合率高、hERG通道抑制低、CYP抑制低、确认有CPE(CytoPathic Effect、细胞病变效应)抑制效果，和/或在光毒性试验、Ames试验和遗传毒性试验中显示为阴性，或不具有肝障碍等的毒性等，因此本发明的化合物可成为优异的药物。
本发明的化合物和/或本发明的化合物的母体化合物可以口服或非口服给药。口服给药时，本发明化合物可以作为通常的制剂、例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等的固形制剂；水剂；油性悬浮剂；或糖浆剂或酏剂等的液体制剂的任一种剂型来使用。非口服给药时，本发明的化合物可以作为水性或油性悬浮注射剂、滴鼻液来使用。在其制备时，可以任意地使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、稳定剂等。本发明的药物组合物可以通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合(例如混合)来制造。
本发明化合物的给药量根据给药方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，但通常对于口服给药的情况，成人每1天的给药量约为0.05mg～3000mg、优选约0.1mg～1000mg，根据需要可以分开施与。另外，对于非口服给药的情况，成人每1天的给药量约为0.01mg～1000mg、优选约0.05mg～500mg。
试验例1：帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性的测定
1)底物的制备
购入将5′末端的G进行二磷酸化修饰、且2′位的羟基进行甲氧基化修饰、将自5′末端第6位的U进行Cy3标记、3′末端进行BHQ2标记的30merRNA(5′-pp-[m2′-O]GAA UAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGCUUU GCU CUA-BHQ2-3′：日本Bioservice公司制造)，使用EPICENTRE公司制造的ScriptCap系统，附加帽结构(产物为m7G[5’]-ppp-[5’][m2’-O]GAA UAU(-Cy3)GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3’)。将其通过改性聚丙烯酰胺凝胶电泳法进行分离、纯化，作为底物使用。
2)酶的制备
RNP是按照规定方法，由病毒颗粒制备(参考文献：VIROLOGY(1976)73，327-338页OLGA M.ROCHOVANSKY)。具体来说，将200μL1x103PFU/mL A/WSN/33病毒接种于10日龄发育鸡卵中，在37℃下培养2天，然后回收鸡卵的尿囊液。通过使用了20％蔗糖的超速离心分离来纯化病毒颗粒，使用TritonX-100和溶血卵磷脂，使病毒颗粒溶解，然后通过使用了30～70％甘油密度梯度的超速离心分离，收集RNP级分(50～70％甘油级分)，作为酶液(含有约1nM的PB1·PB2·PA复合物)使用。
3)酶促反应
在聚丙烯制的384孔板上分注2.5μL酶促反应液(组成：53mMTris-盐酸盐(pH7.8)、1mM MgCl2、1.25mM二硫苏糖醇、80mM NaCl、12.5％甘油、0.15μL酶液)。接着在0.5μL用二甲基亚砜(DMSO)连续稀释的受试化合物溶液、阳性对照(PC)和阴性对照(NC)中加入0.5μLDMSO，充分混合。接着加入2μL底物溶液(1.4nM底物RNA、0.05％Tween20)，引发反应，在室温下孵育60分钟，然后将1μL反应液加入到10μL高纯甲酰胺(Hi-Di甲酰胺)溶液(含有GeneScan120LizSize Standard作为尺寸标记(Sizing marker)：Applied Biosystem(ABI)公司制造)中，终止反应。NC是在反应开始前，通过加入EDTA(4.5mM)来预先中止反应(标记浓度全部为终浓度)。
3)抑制率(IC50值)的测定
将反应终止后的溶液在85℃下加热5分钟，在冰上骤冷2分钟，然后用ABI PRIZM3730Genetic Analyzer(基因分析仪)进行分析。通过分析软件ABI Genemapper对帽依赖性核酸内切酶产物的峰进行定量，分别以PC、NC的荧光强度作为0％抑制、100％抑制，求出受试化合物的CEN反应抑制率(％)，然后使用曲线拟合软件(curve fitting software)(XLfit2.0：型号205(IDBS公司制造)等)求出IC50值。作为母体化合物的受试物质的IC50值如表22～34所示。
试验例2：CYP抑制试验
使用市售的混合(pooled)人肝微粒体，作为人主要的5种CYP分子(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型底物代谢反应，以7-乙氧基试卤灵(エトキシレゾルフイン)的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲糖宁(トルブタミド)的甲基-羟基化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-羟基化(CYP2C19)、右美沙芬的O-脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟基化(CYP3A4)为指标，评价各个代谢物生成量被受试化合物抑制的程度。
反应条件如以下所述：底物为0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲糖宁(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间为15分钟；反应温度为37℃；酶是混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；受试药物浓度为1、5、10、20μmol/L(4个浓度)。
在96孔板中，作为反应溶液，在50mM Hepes缓冲液中以上述组成加入各5种的底物、人肝微粒体、受试药物，添加辅酶NADPH，引发作为指标的代谢反应，在37℃反应15分钟后，添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液，由此终止反应。在3000rpm进行15分钟的离心操作后，使用荧光多标记检测仪(蛍光マルチラベルカウンタ)对离心上清中的试卤灵(レゾルフイン)(CYP1A2代谢物)进行定量，使用LC/MS/MS对甲糖宁羟基化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’羟基化物(CYP2C19代谢物)、美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇化合物(CYP3A4代谢物)进行定量。
将仅在反应体系中添加溶解药物的溶剂DMSO的情况作为对照(100％)，算出加入了受试药物溶液的各个浓度下的残余活性(％)，使用浓度和抑制率，通过利用了Logistic模型的反向推定(逆推定)来算出IC50。
试验例3：溶解性试验
化合物的溶解度在添加1％DMSO的条件下确定。利用DMSO制备10mM化合物溶液，将化合物溶液6μL添加到pH6.8人工肠液(在0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中加入0.2mol/L NaOH试液118mL、水，制成1000mL)594μL中。在25℃静置16小时后，将混合液抽滤。将滤液用甲醇/水＝1/1稀释2倍，通过绝对标准曲线法、使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中浓度。
试验例4：代谢稳定性试验
在含有人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL缓冲液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH的存在下于37℃反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，在100μL甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液中添加反应液50μL，进行混合，在3000rpm离心15分钟。将该离心上清中的试验化合物利用LC/MS/MS定量，将0分钟反应时的化合物量作为100％，计算反应后的试验化合物的残留量。应予说明，水解反应在不存在NADPH的情况下反应，葡萄糖醛酸结合反应在替换了NADPH的5mM UDP-葡萄糖醛酸的存在下进行反应，以后实施同样的操作。
试验例5：hERG试验
为了评价心电图QT间期延长的风险，使用表达human ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞，研究对于在心室复极过程中起重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress7000A，Axon InstrumentsInc.)，通过全细胞膜片钳法记录将细胞保持在-80mV的膜电位后，给予2秒钟+50mV的除极化刺激、进一步给予2秒钟-50mV的复极化刺激时引发的IKr。在产生的电流稳定后，使以目的浓度溶解了受试物质的细胞外液(NaCl：137mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl2·2H2O：1.8mmol/L、MgCl2·6H2O：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L、pH＝7.4)在室温条件下适用于细胞10分钟。由所得的IKr，使用分析软件(DataXpress ver.1、MolecularDevices Corporation)，以静止膜电位的电流值为基准测量最大尾电流的绝对值。进一步地，算出相对于受试物质适用前的最大尾电流的抑制率，与介质适用组(0.1％二甲基亚砜溶液)比较，评价受试物质对于IKr的影响。
试验例6：CPE抑制效果确认试验
<材料>
·2％FCS E-MEM(在MEM(最小必须培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素和FCS进行调制)
·0.5％BSA E-MEM(在MEM(最小必须培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素和BSA进行调制)
·HBSS(Hanks平衡盐溶液)
·MDBK细胞
用2％FCS E-MEM调整为适当的细胞数(3×105/mL)。
MDCK细胞
用HBSS清洗2次，然后用0.5％BSA E-MEM调整为适当的细胞数(5×105/mL)。
·胰蛋白酶溶液
将来自猪胰腺的胰蛋白酶(SIGMA)用PBS(-)溶解，用0.45μm的滤器过滤。
·EnVision(酶标仪)(PerkinElmer)
·WST-8试剂盒(Kishida化学)
·10％SDS溶液
<操作顺序>
·受试样品的稀释、分注
作为培养液，使用MDBK细胞时是使用2％FCS E-MEM，使用MDCK细胞时是使用0.5％BSA E-MEM。以下，对病毒·细胞·受试样品的稀释，使用同样的培养液。
预先将受试样品用培养液稀释为适当的浓度，在96孔板上制作2～5倍连续稀释系列(50μL/孔)。制作抗流感活性测定用、细胞毒性测定用两块。对于各药物实施一式三份测定。
使用MDCK细胞时，只在抗流感活性测定用时，向细胞中添加胰蛋白酶，使终浓度为3μg/mL。
·流感病毒的稀释、分注
预先将流感病毒用培养液稀释为适当的浓度，各自以50μL/孔分注到加入了受试样品的96孔板中。以50μL/孔将培养液分注到细胞毒性测定用板中。
·细胞的稀释、分注
以100μL/孔将调整为适当的细胞数目的细胞各自分注到加入了受试样品的96孔板中。
用孔板混合器(plate mixer)混合，在CO2培养箱中培养。抗流感活性测定用、细胞毒性测定用均培养3天。
·WST-8的分注
将培养了3天的96孔板在肉眼、显微镜下观察，确认细胞的形态、晶体的有无等。从板上以没有吸走细胞的方式清除上清。
将WST-8试剂盒用培养液稀释10倍，以各100μL将该WST-8溶液分注到各孔中。用孔板混合器混合，然后在CO2培养箱中培养1～3小时。
对于抗流感活性测定用板，培养后，在各孔中各自分注10μL10％SDS溶液，使病毒失活。
·吸光度的测定
对于混合的96孔板，用EnVision、以450nm/620nm的双波长测定吸光度。
<各测定项目值的计算>
基于以下的计算式，使用Microsoft Excel或具有同等计算处理能力的程序进行计算。
·50％流感感染细胞死亡抑制浓度(EC50)的计算
EC50＝10^Z
Z＝(50％-High％)/(High％-Low％)x{log(High conc.)-log(Lowconc.)}+log(High conc.)
对于作为母体化合物的受试物质(参考例化合物)，将试验例1和
试验例6的测定结果示于表22～34。
【表22】
Figure BDA00003243908107661
【表23】
【表24】
Figure BDA00003243908107681
【表25】
Figure BDA00003243908107691
【表26】
Figure BDA00003243908107701
【表27】
【表28】
Figure BDA00003243908107721
【表29】
Figure BDA00003243908107731
【表30】
Figure BDA00003243908107741
【表31】
Figure BDA00003243908107751
【表32】
Figure BDA00003243908107761
【表33】
Figure BDA00003243908107771
【表34】
Figure BDA00003243908107781
由以上的结果可知，母体化合物显示高的帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制活性、和/或高的CPE抑制效果，因此可形成用作由流感病毒感染所诱发的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂的药物。
试验例7：流感病毒感染小鼠致死抑制试验
<小鼠>
购入BALB/cAnNCrlCrlj(雌，5周龄；日本チヤ一ルス·リバ一株式会社)，将6～7周龄的小鼠用于试验。
<病毒溶液的制备>
将A/WS/33，A/Victoria/3/75或B/Maryland/1/59(ATCC)在小鼠肺内传代，制成小鼠驯化病毒。将冷冻保存的小鼠驯化病毒溶液迅速地解冻，用DPBS稀释，以形成使用的传染性滴度(感染価，infectivity titer)(对于A/WS/33的情况：800-4000TCID50/小鼠，对于A/Victoria/3/75的情况：750TCID50/小鼠，对于B/Maryland/1/59的情况：100TCID50/小鼠)。
<感染>
在氯胺酮·赛拉嗪混合液的麻醉下，将调制的病毒溶液100ul经鼻接种，使小鼠肺内直接感染。
<受试样品的调制>
将受试样品以合适的浓度在0.5％甲基纤维素溶液中悬浮。
<对感染小鼠施与受试样品>
对于刚感染病毒后或经过一定时间后的小鼠，口服施与适当稀释了的受试样品200ul。
<药效评价>
病毒感染后，饲养14天，算出对于50％致死抑制所需要的每一天的施与量ED50(mg/kg/day)、最高施与量的致死抑制率(％存活)、或者在最高施与量下与对照相比生存50％的天数(50％生命延长天数(days))。或测定病毒感染后数天的肺内病毒量，与对照的病毒量比较，评价病毒抑制效果。
<安乐死>
对于实验结束后的小鼠，通过施与过量的二氧化碳或三氟溴氯乙烷而进行安乐死。
<结果>
表示单次施与的ED50值。
参考例化合物编号413：12.3
实施例化合物编号20：4.4
由以上的结果可知，将作为母体化合物的参考例化合物413前药化了的实施例化合物20以更低浓度显示致死抑制效果。
试验例8：BA试验
口服吸收性的研究实验材料和方法
(1)使用动物：使用小鼠或大鼠。
(2)饲养条件：使小鼠和大鼠自由摄取固形饲料和灭菌自来水。
(3)施与量、分组的设定：利用规定的施与量进行口服施与、静脉内施与。如以下这样设定组。(各化合物的施与量有变化)
口服施与1～30mg/kg(n＝2～3)
静脉内投与0.5～10mg/kg(n＝2～3)
(4)施与液的制备：口服施与以溶液或悬浮液的方式施与。静脉内施与以可溶化的方式施与。
(5)施与方法：口服施与是通过口服饲管强制性地向胃内施与。静脉内施与是通过带有注射针的注射器从尾静脉施与。
(6)评价项目：经时地采血，使用LC/MS/MS测定血浆中药物浓度。
(7)统计分析：对于血浆中浓度变化，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服施与组和静脉内施与组的AUC算出生物利用度(BA)。
<结果>
使用大鼠测定的测定结果示于下表35。
【表35】
Figure BDA00003243908107811
由以上的结果可知，前药与母体化合物相比，生物利用度得到提高。
因此，本发明化合物的口服吸收性优异，可形成用作由感染流感病毒而引发的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂的药物。
图1～4表示对于将作为母体化合物的参考例化合物301前药化了的实施例化合物114和204，测定在非禁食下对大鼠口服施与后的、参考例化合物301在血浆中的浓度变化的结果。
将实施例114和204口服施与后的BA分别为6.8％、和13.0％，与在将作为母体化合物的参考例化合物301口服施与时(BA＝2.3％)相比，确认生物利用度提高。任一化合物的Tmax的值都为1hr以下，显示口服吸收性高。另外，对于实施例化合物114和204，全血浆样品中的浓度为定量下限以下。
由这些试验结果可判断，进行了前药化的实施例化合物在口服施与后被体内吸收，在血中迅速被转换为母体化合物。因此，本发明的化合物可形成用作由感染流感病毒而引发的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂的药物。
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
Figure BDA00003243908107821
将式(I)所示的化合物和乳糖通过60网目的筛。将玉米粉通过120网目的筛。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液，进行捏合、造粒(挤压造粒孔径0.5～1mm)、干燥的步骤。将所得的干燥颗粒用振荡筛(12/60筛目)过筛，得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
Figure BDA00003243908107822
使式(I)所示的化合物、乳糖通过60筛目的筛。使玉米粉通过120筛目的筛。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，进行捏合、造粒、干燥。将所得的干燥颗粒整粒后，将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的片剂。
Figure BDA00003243908107823
Figure BDA00003243908107831
使式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)通过60筛目的筛，进行混合。在混合粉末中混合硬脂酸镁，得到片剂制造用混合粉末。将本混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。
制剂例4
将以下的成分加热混合后，进行灭菌，形成注射剂。
成分  式(I)所示的化合物     3mg
      非离子表面活性剂      15mg
      注射用纯化水          1ml
产业可利用性
本发明的化合物在体内吸收后，具有帽依赖性内切核酸酶(CEN)抑制活性。本发明的化合物可形成用作由流感病毒感染所引发的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂的药物。

Claims (24)

1.式(I)所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，
【化1】
Figure FDA00003243908000011
(式中，
PR为形成前药的基团；
R1a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、
-Z-C(＝O)-N(RA5)-SO2-(RA6)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-S-RA9、
-Z-SO2-RA10、
-Z-S(＝O)-RA11、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、
-Z-N(RA14)-C(＝O)-N(RA15)(RA16)、
-Z-C(＝O)-N(RA17)-C(＝O)-N(RA18)(RA19)、
-Z-N(RA20)-C(＝O)-C(＝O)-RA21、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(其中，RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、和RA21分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RA4、RA6、RA10、和RA11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RA1和RA2、RA15和RA16、以及RA18和RA19可与相邻的原子一起形成杂环，
RA22和RA23分别独立地为氢原子、可被取代基组C取代的低级烷基，或RA22和RA23可与相邻的原子一起形成杂环，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；
R2a为氢、卤素、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RB1)-SO2-RB2、
-Z-N(RB3)-C(＝O)-RB4、
-Z-N(RB5)-C(＝O)-O-RB6、
-Z-C(＝O)-N(RB7)(RB8)、
-Z-N(RB9)(RB10)、或
-Z-SO2-RB11
(其中，RB1、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、和RB10分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RB2和RB11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RB7和RB8、以及RB9和RB10可与相邻的原子一起形成杂环，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；
R3a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RC1)-SO2-RC2、
-Z-N(RC3)-C(＝O)-RC4、
-Z-N(RC5)-C(＝O)-O-RC6、
-Z-C(＝O)-N(RC7)(RC8)、
-Z-N(RC9)(RC10)、
-Z-SO2-RC11、或
-Z-N(RC12)-O-C(＝O)-RC13
(其中，RC1、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC12和RC13分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RC2和RC11分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RC7和RC8、以及RC9和RC10可与相邻的原子一起形成杂环，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；
a)B1和B2的任一者为CR5aR6a，以及另一者为NR7a，或者
b)B1为CR8aR9a和B2为CR10aR11a，
R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a和R11a分别独立地为氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Y-S-RD1、
-Z-S(＝O)-RD2、
-Z-SO2-RD3、
-C(＝O)-C(＝O)-RD4、
-C(＝O)-N(RD5)(RD6)、
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)、
-Z-CH2-RD10、
-Z-N(RD11)-C(＝O)-O-RD12、或
-Z-N(RD13)-C(＝O)-RD14，或
R5a和R6a可一起形成可被取代基组C取代的杂环基，
(其中，RD1、RD4、RD5、RD6、RD9、RD11、RD12、RD13、和RD14分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RD2和RD3分别独立地选自由可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RD7、RD8和RD10分别独立地为可被取代基组C取代的碳环基、或可被取代基组C取代的杂环基，
RD5和RD6可与相邻的原子一起形成杂环，
Y为直链或支链状的低级亚烷基，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)，
RD5和RD6可与相邻的原子一起形成碳环；
1)在B1为CR5aR6a、和B2为NR7a的情况下，
R3a和R7a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，
2)在B1为NR7a、和B2为CR5aR6a的情况下，
R3a和R6a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，或
3)在B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a的情况下，
R8a和R10a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的碳环或杂环，或
R3a和R11a可与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，
其中，
当B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a，以及R9a为氢、和R11a为氢时，
i)R8a或R10a的任一者是
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3)
-Y-S-RE4、
-Z-CH2-RE5、或
以下所示的基团：
【化2】
Figure FDA00003243908000061
(式中，RE1和RE2分别独立地选自由可被取代基组C取代的碳环基、和可被取代基组C取代的杂环基构成的取代基组，
RE3选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RE4选自由可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，
RE5为可被取代基组C取代的芳族杂环基，
RE6选自取代基组C，
m为0或1以上的整数，
条件是，m个RE6为选自取代基组C中的相同或不同的基团，
Y为直链或支链状的低级亚烷基，以及
Z为单键或直链或支链状的低级亚烷基)；且
ii)R8a或R10a的另一者是
氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Y-S-RF1、
-C(＝O)-C(＝O)-RF2、或
-C(＝O)-N(RF3)(RF4)
(其中，RF1、RF2、RF3、和RF4分别独立地选自由氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基构成的取代基组，以及
Y为直链或支链状的低级亚烷基)；
条件是排除以下c)和d)的情况，
c)R5a、R6a和R7a均为氢的情况，
d)R8a、R9a、R10a和R11a均为氢的情况；
取代基组C：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级炔基氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、碳环基、杂环基、氧代取代杂环基、碳环低级烷基氧基、碳环氧基低级烷基、碳环低级烷基氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基、杂环氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基低级烷基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、卤代低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基和低级烷基磺酰基氨基；
取代基组D：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基和可被取代基组C取代的杂环低级烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1a为氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烯基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-S-RA9、
-Z-SO2-RA10、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、
-Z-N(RA20)-C(＝O)-C(＝O)-RA21、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基组C、RA1、RA2、RA3、RA4、RA7、RA8、RA9、RA10、RA12、RA13、RA20、RA21、RA22、RA23和Z与权利要求1中的意思相同)。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1a为氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、
-Z-N(RA1)(RA2)、
-Z-N(RA7)-C(＝O)-RA8、
-Z-N(RA12)-C(＝O)-O-RA13、或
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基组C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、RA22、RA23和Z与权利要求1中的意思相同)。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1a为氢、卤素、羟基、羧基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、或
-Z-N(RA1)(RA2)
(取代基组C、RA1、RA2、和Z与权利要求1中的意思相同)。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R1a为氢或羧基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R2a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
-Z-N(RB9)(RB10)
(取代基组C、RB9、RB10、和Z与权利要求1中的意思相同)。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R2a为氢或可被取代基组C取代的低级烷基
(取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R3a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、
-Z-N(RC1)-SO2-RC2、
-Z-N(RC3)-C(＝O)-RC4、
-Z-N(RC5)-C(＝O)-O-RC6、
-Z-C(＝O)-N(RC7)(RC8)、或
-Z-N(RC9)(RC10)
(取代基组C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、和Z与权利要求1中的意思相同)。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R3a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基，
(取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，B1为NR7a，和B2为CR5aR6a，以及
R5a、R6a和R7a分别独立地为氢、羧基、氰基、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的低级烯基、可被取代基组C取代的低级炔基、可被取代基组C取代的低级烷基羰基、可被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的碳环羰基、可被取代基组C取代的碳环氧基羰基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环羰基、可被取代基组C取代的杂环氧基羰基、
-Y-S-RD1、
-Z-S(＝O)-RD2、
-Z-SO2-RD3、
-C(＝O)-C(＝O)-RD4、
-C(＝O)-N(RD5)(RD6)、
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
-Z-N(RD11)-C(＝O)-O-RD12、或
-Z-N(RD13)-C(＝O)-RD14
(取代基组C、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD11、RD12、RD13、RD14、Y、和Z与权利要求1中的意思相同)。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，B1为NR7a，和B2为CR5aR6a，
R5a为氢，
R6a为氢或可被取代基组C取代的低级烷基，以及R7a为可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基组C、RD7、RD8、RD9、和Z与权利要求1中的意思相同)。
12.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR5aR6a，和B2为NR7a，
R5a为氢，
R6a为氢或可被取代基组C取代的低级烷基，以及
R7a为可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、或
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基组C、RD7、RD8、RD9、和Z与权利要求1中的意思相同)。
13.根据权利要求11或12中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
R7a为以下所示的基团：
【化3】
(式中，RE6和m与权利要求1中的意思相同)。
14.根据权利要求1所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
R1a为氢或羧基，
R2a为氢，
R3a为可被取代基组C取代的低级烷基，
B1为NR7a，和B2为CH2，以及
R7a为以下所示的基团：
【化4】
Figure FDA00003243908000122
(式中，取代基组C、RE6和m与权利要求1中的意思相同)。
15.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a，
R9a为氢、和R11a为氢，以及
i)R8a或R10a的任一者为以下所示的基团：
【化5】
Figure FDA00003243908000131
(式中，RE6、m与权利要求1中的意思相同)；且
ii)R8a或R10a的另一者为氢、或可被取代基组C取代的低级烷基(取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
16.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR5aR6a、和B2为NR7a，
R6a为氢，
R3a和R7a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，以及
R5a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、
-Y-S-RD1、
-C(＝O)-C(＝O)-RD2、或
-C(＝O)-N(RD3)(RD4)
(其中，RD1、RD2、RD3和RD4、Y、取代基组C以及取代基组D与权利要求1中的意思相同)。
17.根据权利要求16所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R5a为氢、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(其中，取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
18.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
B1为CR8aR9a、和B2为CR10aR11a，
R9a为氢、和R10a为氢，
R3a和R11a与相邻的原子一起形成可被取代基组D取代的杂环，以及
R8a为氢、可被取代基组C取代的低级烷基、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的杂环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、
-Y-S-RD1、
-C(＝O)-C(＝O)-RD2、或
-C(＝O)-N(RD3)(RD4)
(其中，RD1、RD2、RD3、和RD4、Y、取代基组C以及取代基组D与权利要求1中的意思相同)。
19.根据权利要求18所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
R8a为氢、可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、可被取代基组C取代的杂环基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(其中，取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
20.根据权利要求16～19中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，取代基组D为可被取代基组C取代的碳环基、可被取代基组C取代的杂环基、可被取代基组C取代的碳环低级烷基、或可被取代基组C取代的杂环低级烷基
(取代基组C与权利要求1中的意思相同)。
21.根据权利要求1～20所述的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，
PR为选自下式a)～x)中的基团：
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
c)-C(＝O)-L-PR1、
d)-C(＝O)-L-O-PR1、
e)-C(＝O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(＝O)-L-O-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(PR2)2、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
j)-CH2-O-PR3、
k)-CH2-O-L-O-PR3、
l)-CH2-O-C(＝O)-PR3、
m)-CH2-O-C(＝O)-O-PR3、
n)-CH2(-CH3)-O-C(＝O)-O-PR3、
o)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-PR3、
p)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-PR3、
q)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(PR3)2、
r)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-O-PR3、
s)-CH2-O-C(＝O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
t)-CH2-O-C(＝O)-O-L-O-L-O-PR3、
u)-CH2-O-C(＝O)-O-L-N(-K)-C(＝O)-PR3、
v)-CH2-O-P(＝O)(-OH)2、
w)-CH2-O-P(＝O)(-OBn)2、
x)-C(＝N+PR5 2)(-NPR5 2)
(式中，L为直链或支链状的低级亚烷基、或直链或支链状的低级亚烯基，
K为氢、或直链或支链状的低级亚烷基，
PR0为可被取代基组F取代的低级烷基、或可被取代基组F取代的低级烯基，
PR1为可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、或可被取代基组F取代的低级烷基硫基，
PR2为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、或可被取代基组F取代的杂环基，
PR3为可被取代基组F取代的低级烷基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基、或低级烷基甲硅烷基，以及
PR5为可被取代基组F取代的低级烷基；
取代基组F；氧代、低级烷基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、碳环低级烷基、低级烷基羰基、卤素、羟基、羧基、低级烷基羰基氨基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基、氰基、硝基)。
22.药物组合物，其含有权利要求1～21中任一项所述的化合物、其制药上可接受的盐、或它们的溶剂化物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其具有抗流感作用。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用。
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