CN111233891A - 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN111233891A CN202010142594.5A CN202010142594A CN111233891A CN 111233891 A CN111233891 A CN 111233891A CN 202010142594 A CN202010142594 A CN 202010142594A CN 111233891 A CN111233891 A CN 111233891A
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Abstract

本发明公开了一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐。所述的化合物、包含所述化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用。所述病毒性感染疾病为具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病，更为具体的是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。

Description

一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
流行性感冒是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道感染病。流行性感冒在世界范围内流行是一个严重的公共卫生问题。每年都有不同程度的爆发、流行，随着近年来交通更加发达，世界交流增多和全球气候回暖，导致流行性感冒的传播进一步增强。
流感病毒为正黏病毒科(Orthomyxoviridae)，属于RNA病毒，根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲型、乙型、丙型。每型均有8个不同的RNA节段，编码至少10-11种蛋白。在流感病毒的生命历程中，8段RNA片段的转录是一个关键的步骤。这个步骤需要进行病毒反义RNA的转录和复制。RNA聚合酶是由PA、PB1和PB2三个亚基组成的三聚体，在感染的细胞核内负责病毒RNA的复制和转录。流感病毒的RNA的转录具有特殊的作用机制，PB2亚基负责识别和结合宿主细胞前提mRNA的“帽子结构”，PA亚基剪切宿主细胞的mRNA作为引物，启动转录过程PA亚基的内切酶活性位点，负责切割宿主细胞的mRNA，在PB1亚基中用作进一步病毒mRNA合成的引物。PA亚基的帽依赖性内切核酸酶是病毒生命过程中必须的，且具有宿主细胞所不具备的病毒特异性酶活性。所以选择帽依赖性内切核酸酶作为抗流感药物的靶点进行药物开发是科学和合理的。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。
为达上述技术效果，本发明采用以下技术方案：
本发明目的之一在于提供一种化合物，其特征在于，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002399288080000021
其中，M选自氧、硫、＝N-R；B选自OH、OR1、NH2、NR1R2；
并且，在式I所示的化合物中，以下的化合物除外，
Figure BDA0002399288080000022
其中，P为H或R1。
其中，R选自H、直链或支链烷基、环烷基、烷氧基、芳基、饱和或不饱和杂环基；R表示的基团中任一个H可被任意的卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、羧基、甲酯基、乙酯基取代，任一个-CH2-可被环戊烷基、环丙烷基或环丁烷基取代；
R1选自下式中的基团：
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
1)-C(PR3)2-O-C(＝O)-pR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
v)-C(PR3)2-PR6、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)；
式中，L为直链或支链状的亚烷基，
K为氢、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的饱和或不饱碳环基、任选被取代基组A取代的饱和或不饱杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的饱和或不饱和碳环基、任选被取代基组A取代的饱和或不饱杂环基、任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷氧氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基或任选被取代基组A取代的杂环氨基，并且，
PR8及pR9任选与邻接的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
取代基组A：氧代基、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基；
R2独立地选自H、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、烷氧基羰基、上述所述的取代基团中的H可被任意的卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、羧基、甲酯基、乙酯基取代。
本发明的目的之二在于提供所述化合物及、包含所述化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用。所述病毒性感染疾病为具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病，更为具体的是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。
有益效果：相对于现有技术，本发明的化合物提高了药物的抗病毒活性、口服吸收、生物利用度。更具体地，本发明的化合物和/或本发明的化合物的母体化合物具有如下优点，即代谢稳定性高、口服吸收性高，良好的生物利用度等，因此本发明的化合物具有更好的成药性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
制备中间体Int-1
Figure BDA0002399288080000041
合成路线如下：
Figure BDA0002399288080000051
步骤1.1化合物1的制备
在氮气保护条件下，向反应瓶中加入SM1(20.23g，0.2mol)和无水THF(400mL)，搅拌降温至-78℃，在此温度下滴加n-BuLi(80mL，0.2mol)，维持温度在-68℃～-78℃，滴加完毕，反应在此温度下继续搅拌60min。继续滴加氯甲酸烯丙酯(24.2g，0.2mol)，维持温度在-68℃～-78℃，滴加完毕，反应在此温度下继续搅拌30min。加入饱和氯化铵溶液搅拌20min，加入乙酸乙酯，萃取分层。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、室温真空干燥过夜得到化合物1(26.4g，收率71.28％)。
步骤1.2化合物2的制备
在氮气保护条件下，向反应瓶中加入化合物1(2.9g，15.7mmol)和无水THF(30mL)搅拌降温至-78℃，在此温度下滴加DIBAL-H(2.9g，20.4mmol)，维持温度在-68℃～-78℃，滴加完毕，反应在此温度下继续搅拌60min。加入丙酮(20mL)，饱和氯化铵溶液(30mL)搅拌20min，加入乙酸乙酯，萃取分层(30mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、室温真空干燥过夜得到化合物2(1.5g，收率51.7％)。
步骤1.3化合物3的制备
向反应瓶中加入化合物2(1.5g，8mmol)，甲醇(15mL)，对甲苯磺酸(0.15g，0.8mmol)，室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯，萃取分层(20mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、室温真空干燥过夜得到化合物3(0.5g，收率31.25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：85.85-5.95(m，1H)，5.05-5.30(m，3H)，4.58-4.60(m，2H)，3.88-3.94(m，2H)，3.74-3.81(t，1H)，3.44-3.51(q，2H)，3.24-3.39(m，4H).
步骤1.4化合物4的制备
在氮气保护条件下，向250mL反应瓶中加入化合物SM2(20g，81mmol)、DMF(100mL)、碘乙烷(22.8g，146mmol)，DBU(18.57g，122mmol)，室温搅拌20h。向上述反应体系中加入饱和NH4Cl溶液搅拌10min，加入乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaCl洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、室温真空干燥过夜得到化合物4(24g，收率100％)。
步骤1.5化合物5的制备
在氮气保护条件下，向250mL反应瓶中加入化合物4(5g，18.23mmol)、DMA(50mL)、肼基甲酸叔丁酯(3.61g，27.32mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(13.7g，54.52mmol)，60℃搅拌20h。加入水搅拌10min，加入乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NH4Cl溶液和饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，有机相旋干。硅胶柱纯化，PE∶EA＝2∶1冲洗杂质，杂质冲完后，用EA冲洗目标产物，洗脱液浓缩、真空继续干燥过夜得到化合物5(2.7g，收率38.14％)，黄色油状物。
步骤1.6化合物6的制备
在氮气保护条件下，向250mL反应瓶中加入化合物5(12.6g，32.44mmol)、盐酸乙酸乙酯溶液(500mL，4M)，室温搅拌3h。加入饱和NaHCO3溶液搅拌10min，加入二氯甲烷萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、室温真空干燥过夜得到化合物6(8.6g，收率92.47％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.33(m，4H)，6.2-6.36(d，J＝8Hz，1H)，5.28-5.44(s，2H)，5.23(s，2H)，4.24-4.32(q，2H)，1.21-1.28(t，3H).
步骤1.7化合物7&8的制备
在氮气保护条件下，向250mL反应瓶中加入化合物6(8.6g，29.83mmol)，化合物3(7.2g，35.80mmol)，乙腈(150mL)降温至-25℃，滴加SnCl4(52.2g，44.75mmol)，滴加结束后搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液搅拌10min，加入二氯甲烷萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，有机相旋干。室温真空干燥1h，得粗品化合物7。在氮气保护条件下，向反应瓶中加入上述得到的粗品化合物7、THF(200mL)、SM3(26mL)、四(三苯基膦)钯(4.0g，3.0mmol)，室温搅拌2h。加入MTBE(400mL)搅拌一小时。抽滤，固体用MTBE淋洗，固体室温下真空干燥过夜得到化合物8(7.5g，收率100％)。
步骤1.8化合物9的制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物8(66g，0.202mol)，T3P(333g，0.52mol)，TEA(81g，0.81mol)，EA(240mL)升温至60℃，滴加SM4(27g，0.238mol)，滴加结束后搅拌过夜。降温至0℃，搅拌1h，滤出析出的固体，用乙酸乙酯(300mL)和无水乙醇(300mL)淋洗固体，固体加入二氯甲烷加热至30℃刚好溶解，共加二氯甲烷(300mL)，搅拌下加入无水乙醇(300mL)，有固体析出，继续保温搅拌3h，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，抽干，滤饼室温下真空干燥过夜得到化合物9(36.7g，收率43％)。
步骤1.9化合物10的制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物9(35g，0.08mol)，DBU(0.24g，1.6mmol)，无水乙醇(250mL)，30℃搅拌30min，然后向反应体系中加入异丙醚(450mL)，在此温度下继续搅拌30min，反应体系降温至0℃搅拌1h，抽滤出固体并用乙酸乙酯淋洗固体，固体真空干燥，得化合物11固体(25.17g，收率93.46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.7-7.8(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.36-7.42(t，2H)，7.29-7.36(q，2H)，6.24-6.26(d，J＝8Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.72-4.9(m，1H)，4.1-4.2(m，1H)，3.99-4.12(m，2H)，3.39-3.53(m，1H)，3.08-3.21(t，1H)，2.89-3.03(m，1H).
步骤1.10化合物11的制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物10(25g，76.37mmol)，化合物SM5(22.20g，84.01mmol)，乙酸乙酯(25mL)，T3P(72.9g，114.56mmol)，甲磺酸(10mL，152.75mmol)，70℃搅拌5h。然后降温至0℃，向反应体系中加入水(50mL)，然后在室温继续搅拌1h，向反应体系加入THF和EA萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、室温真空干燥过夜得到化合物13(25.36g，收率57.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：67.59-7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.39(m，3H)，7.03-7.11(q，3H)，6.98-7.01(d，J＝12Hz，1H)，6.93-6.98(q，1H)，6.63-6.69(q，1H)，6.37-6.39(d，J＝8Hz，1H)，5.77-5.79(d，J＝8Hz，1H)，5.61-5.64(d，J＝12Hz，1H)，5.43-5.46(d，J＝12Hz，1H)，5.21-5.24(d，J＝12Hz，1H)，4.64-4.68(d，J＝12Hz，1H)，4.43-4.45(dd，J＝4Hz，J＝4Hz，1H)，3.01-4.05(d，J＝16Hz，1H)，3.85-3.88(dd，J＝4Hz，J＝12Hz，1H)，3.70-3.73(d，J＝12Hz，1H)，3.24-3.39(m，2H)，2.82-2.92(m，1H).
步骤1.11中间体Int-1的制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物11(12g，20.92mmol)，LiCl(4.43g，104.6mmol)，DMA(36mL)，80℃搅拌3h。反应体系降温至0℃，向反应体系中加入丙酮(12mL)，0.5mol/LHCl(60mL)，水(24mL)，然后在此温度下继续搅拌1h，抽滤，滤饼用二氯甲烷刚好溶解，缓慢滴加异丙醚至体系变浑浊，继续搅拌30min，有大量固体析出，过滤，滤饼用少量异丙醚淋洗，抽干，滤饼室温下真空干燥过夜得到中间体Int-1(8.87g，收率87.73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.45(m，2H)，6.85-7.18(m，5H)，5.78(s，1H)，5.56-5.58(d，J＝8Hz，1H)，4.42-4.45(m，2H)，4.07-4.11(d，J＝16Hz，1H)，3.93-3.97(d，J＝16Hz，1H)，3.59-3.72(m，2H)，3.35-3.47(t，2H)，3.97-3.10(m，1H).
制备中间体Int-2
Figure BDA0002399288080000091
合成路线如下：
Figure BDA0002399288080000092
步骤1.1中间体Int-2制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物Int-1(1.0g，2.28mmol)，DMA(5mL)，K2CO3(0.6g，4.56mmol)，KI(0.4g，2.28mmol)，升温至50℃，滴加氯甲基碳酸二甲酯(SM6)(0.48g，3.42mmol)，搅拌过夜。然后降温至0℃，向反应体系中加入2mol/LHCl(10mL)，水(20mL)，然后在室温下搅拌1h，抽滤，固体溶于二氯甲烷加入硅胶拌样，柱层析，洗脱剂为DCM∶MeOH＝60∶1，收集含产物的洗脱液，旋蒸至干，固体室温下真空干燥过夜得到Int-2(1.1g，收率90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.43-7.45(t，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.21(t，1H)，7.09-7.14(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，6.84-6.91(t，1H)，5.73-5.79(m，3H)，5.66-5.72(m，1H)，5.43-5.47(d，J＝16Hz，1H)，4.45-4.51(m，1H)，4.42-4.45(d，J＝12Hz，1H)，4.01-4.11(m，2H)，3.71-3.76(m，5H)，3.31-3.35(m，1H)，2.90-3.04(m，1H).
实施例1：化合物EXP-1的制备
Figure BDA0002399288080000101
合成路线如下：
Figure BDA0002399288080000102
步骤1.1化合物EXP-1的制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物Int-1(500mg)，THF(10mL)，开启搅拌，加入劳森试剂(880mg)，室温下反应24h。硅胶制备板纯化，展开剂(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)，产物室温下真空干燥过夜得到产物EXP-1(311mg，收率62.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.42-7.45(m，2H)，6.85-7.19(m，5H)，5.79(s，1H)，5.56-5.58(d，J＝8Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.60-4.35(m，2H)，4.08-4.11(m，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.06(m，1H).
实施例2：化合物EXP-2的制备
Figure BDA0002399288080000111
合成路线如下：
Figure BDA0002399288080000112
步骤2.1化合物EXP-2的制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物Int-2(130mg)，THF(2mL)，开启搅拌，加入劳森试剂(202mg)，室温下反应24h。硅胶制备板纯化，展开剂(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)，产物室温下真空干燥过夜得到目标产物EXP-2(16mg，收率11.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.17(m 3H)，7.11-7.03(m，2H)，6.95(m，2H)，6.85(m，1H)，6.00(m，2H)，5.46-5.18(m，2H)，4.67(m，2H)，4.14(m，2H)，3.97(m，1H)，3.90(s，3H)，3.85-3.75(m，1H)，3.59(m，1H)，3.49(m，1H)，2.99(m，1H).
依据与上述实施例EXP-1、EXP-2相同的方法，使用市售化合物或参考所示的中间化合物的制备方法而制备以下的表1实施例化合物。
【表1】
Figure BDA0002399288080000121
实施例3：化合物EXP-7的制备
Figure BDA0002399288080000131
合成路线如下：
Figure BDA0002399288080000132
步骤3.1化合物12&EXP-7的制备
室温搅拌条件下，向反应瓶中依次加入中间体Int-1(100mg)，DCM(2mL)，三乙胺(102mg)，然后温度冷却至0-5℃，加入对甲苯磺酰氯(65mg)，反应2h，0-5℃加入正丙胺(36mg)，保温搅拌反应3h，制备液相纯化，得产物EXP-7(46mg，收率44.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20-6.63(m，6H)，5.54(m，2H)，5.35(m，2H)，4.76(m，1H)，4.41(m，1H)，4.21-3.99(m，1H)，3.89(s，1H)，3.69(s，1H)，3.51(s，1H)，3.14(m，4H)，2.83(m，1H)，1.57(m，3H)，1.38-1.13(m，2H).
依据与上述实施例EXP-7相同的方法，使用市售化合物或参考所示的中间化合物的制备方法而制备以下的表2实施例化合物。
【表2】
Figure BDA0002399288080000141
Figure BDA0002399288080000151
实施例4：化合物EXP-12的制备
Figure BDA0002399288080000152
合成路线如下：
Figure BDA0002399288080000153
步骤4.1化合物13的制备
室温搅拌条件下，向反应瓶中依次加入中间体Int-1(1.0g)，DCM(10mL)，开启搅拌，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(367mg)，室温下反应6h。硅胶制备板纯化，展开剂(氯仿∶甲醇∶水＝90∶18∶2)，产物室温下真空干燥过夜得到化合物13(632mg，收率61.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22-6.99(m，5H)，6.83(m，2H)，6.04(m，1H)，5.56(s，1H)，5.40-5.19(m，3H)，4.78(m，1H)，4.58(m，1H)，4.12(m，1H)，3.97-3.79(m，2H)，3.71(m，1H)，3.63-3.32(m，2H)，2.88(m，1H).
步骤4.2化合物EXP-12的制备
向闷罐反应器中加入化合物13(100mg)，TCM(10mL)，苄胺(215mg)，开启搅拌，升温至110℃反应12h，制备液相纯化，得目标产物EXP-12(33mg，收率28.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49-7.24(m，4H)，7.19(d，J＝6.0Hz，2H)，7.09(dd，J＝20.2，12.4Hz，4H)，6.90(t，J＝12.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.52(d，J＝13.2Hz，2H)，5.33(d，J＝6Hz，2H)，4.77(m，1H)，4.48(m，3H)，4.07(m，1H)，3.87(d，J＝9.4Hz，1H)，3.71(m，1H)，3.50(d，J＝8.6Hz，2H)，2.86(s，1H).
依据与上述实施例EXP-12相同的方法，使用市售化合物或参考所示的中间化合物的制备方法而制备以下的表3实施例化合物。
【表3】
Figure BDA0002399288080000161
Figure BDA0002399288080000171
Figure BDA0002399288080000181
Figure BDA0002399288080000191
Figure BDA0002399288080000201
Figure BDA0002399288080000211
实施例5：化合物EXP-35的制备
Figure BDA0002399288080000221
合成路线如下：
Figure BDA0002399288080000222
步骤5.1化合物EXP-35制备
室温条件下，向反应瓶中依次加入氯甲酸氯甲酯(148mg，1.14mmol)，丙二醇(87mg，1.14mmol)，二异丙基乙胺(294.6mg，2.28mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1个小时。再加入化合物Int-1(1.0g，2.28mmol)，DMA(5mL)，K2CO3(0.6g，4.56mmol)，KI(0.4g，2.28mmol)，升温至50℃，搅拌过夜。然后降温至0℃，向反应体系中加入2mol/LHCl(10mL)，水(20mL)，然后在室温下搅拌1h，抽滤，固体溶于二氯甲烷加入硅胶拌样，柱层析，洗脱剂为DCM∶MeOH＝60∶1，收集含产物的洗脱液，旋蒸至干，固体室温下真空干燥过夜得到EXP-35(300mg，收率12％)。
MS(M+H)+：1155.1
实施例6：细胞毒性检测和体外抗病毒活性检测
6.1实验材料
病毒株：流感病毒株H1N1 PR8由本实验室扩增保存。
细胞模型：狗肾细胞系MDCK，本实验室传代保存。培养条件：DMEM+10％胎牛血清、37℃、5％CO2。
6.2实验原理及方法
6.2.1样品的细胞毒性检测
实验采用CellTiter-GloTM(Promega)试剂盒检测样品对细胞的毒性作用。
实验原理：CellTiter-Glo试剂盒通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞数目。有代谢活性细胞的呼吸作用和其他生命活动过程可以产生ATP，试剂盒中使用萤光素酶生成的稳定辉光型信号，发光过程中萤光素酶需要ATP的参与。向细胞培养基中加入CellTiter-Glo试剂测量发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP量和活细胞数呈正相关，因此光信号值可以反映活细胞的数目。
实验步骤：将MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后备用。药物用DMEM培养基从2倍最高检测浓度起连续3倍梯度稀释8个梯度。将50μL药物及50μL培养基加入到细胞中，于37℃的CO2培养箱中培养。加药培养24h后，显微镜下观察药物引起的细胞病变效应(CPE)，加入CellTiter-Glo检测细胞存活率。药物对细胞的毒性以细胞的活性表示。
计算公式：细胞活性(％)＝药物组数值/细胞对照组平均值*100
6.2.2样品的抗病毒抑制活性检测
实验原理：实验采用测定流感病毒蛋白表达水平来检测病毒的复制水平。流感病毒的结构蛋白的表达水平与病毒的复制成正比；实验采用高灵敏度的试剂检测流感病毒蛋白的表达，通过荧光强度的变化反应出来。
方法步骤：MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中，37℃培养过夜后备用。MDCK细胞中同时加入50μL药物及50μL H1N1病毒液，最终moi为0.004。置于37℃细胞培养箱培养24h后，取培养液上清进行检测。
实验设空白对照孔(正常细胞)，病毒对照孔(病毒感染后未加药物)，阳性药物对照孔(感染后加利巴韦林)。
抑制率(％)＝100-(样品孔数值-空白对照数值)/(病毒对照数值-空白对照数值)*100
6.3检测结果
【表4】化合物对于流感病毒H1N1 PR8的抑制活性和毒性
Figure BDA0002399288080000241
Figure BDA0002399288080000251
结论：化合物EXP-1，EXP-2，EXP-32，EXP-35具有优秀的抑制H1N1的活性，并且具有很低的细胞毒性。
实施例7：安氏突变实验(mini-AMES实验)
对本发明化合物的诱突变性进行评价。
7.1实验方法：
将0.1ml供试品溶液或溶剂、0.1ml增菌液和0.5ml磷酸盐缓冲液(pH 7.4，0.2mol/L)或0.5ml S9混合液加入无菌试管内，37℃振荡培养20分钟，振荡频率约120rpm。然后向试管中加入2ml融化的顶层琼脂(顶层琼脂加入前维持在45℃水浴中)。涡旋混匀管中成份后，以0.54ml/孔铺至底层培养基表面。待顶层琼脂凝固后，将六孔板倒置放入培养箱中，37℃培养约48小时。每个测试浓度在活化和非活化条件下平行各做三孔。
7.2菌落计数：显微镜下确认细菌背景菌苔生长良好，与空白对照相比无明显稀疏的前提下进行回变菌落计数。
7.3结果统计与分析：
菌落计数结果取两次试验结果的均值，以
Figure BDA0002399288080000252
表示。如供试品引起的回变菌落数超过溶剂对照的2倍以上，并有剂量反应关系时，判断供试品诱变试验阳性，否则为阴性。
7.4实验结论
在本试验条件下，化合物EXP-1、EXP-2、EXP-32、EXP-35在非活化条件下4.1～1000μg/孔剂量范围内和活化条件下4.1～160μg/孔剂量范围内对TA97a、TA98、TA100、TA102和TA1535菌株均未表现出致突变作用，结果为阴性。
实施例8：生物利用度试验
8.1实验材料和方法
8.1.1使用动物：SD大鼠。
8.1.2饲养条件：使SD大鼠自由摄取固形饲料和纯净水。
8.1.3给药量、分组的设定：根据规定的给药量进行口服给药、静脉给药。(每种化合物的给药量不同)，口服给药：1～30mg/kg(n＝2～3)，静脉给药：0.5-10mg/kg(n＝2～3)
8.1.4给药溶液的制备：口服给药为悬浮液、灌胃给药。静脉给药为溶液、尾静脉给药。
8.1.5评价项目：经时采血，使用LC/MS/MS对血浆中本发明化合物浓度进行测定。
8.1.6统计解析：关于血浆中本发明化合物浓度变化，使用非线性最小二乘法程式WinNonlin算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，根据口服给药组与静脉内给药组的AUC算出本发明化合物的生物利用度。
EXP-1：10.8％
EXP-2：18.9％
EXP-32：12.2％
EXP-35：21.0％
综上所述，本发明的化合物提高了药物的抗病毒活性、口服吸收、生物利用度。更具体地，本发明的化合物和/或本发明的化合物的母体化合物具有如下优点，即代谢稳定性高、口服吸收性高，良好的生物利用度等，因此本发明的化合物具有更好的成药性。
本申请中，缩写定义如下：THF为四氢呋喃，DMF为二甲基甲酰胺，DBU为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；PE聚乙烯、EA丙烯酸乙酯、TEA三乙醇胺；DIBAL-H为二异丁基氢化铝；MTBE为甲基叔丁基醚，DCM为二氯甲烷、MeOH为甲醇；TCM为氯仿。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002399288070000011
其中，M选自氧、硫、＝N-R；B选自OH、OR1、NH2、NR1R2；
并且，在式I所示的化合物中，以下的化合物除外，
Figure FDA0002399288070000012
其中，P为H或R1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
其中，R选自H、直链或支链烷基、环烷基、烷氧基、芳基、饱和或不饱和杂环基；R表示的基团中任一个H可被任意的卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、羧基、甲酯基、乙酯基取代，任一个-CH2-可被环戊烷基、环丙烷基或环丁烷基取代；
R1选自下式中的基团：
a)-C(＝O)-PR0、
b)-C(＝O)-PR1、
g)-C(＝O)-O-PR2、
h)-C(＝O)-N(-K)(PR2)、
i)-C(＝O)-O-L-O-PR2、
l)-C(PR3)2-O-C(＝O)-PR4、
m)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-PR4、
o)-C(PR3)2-O-C(＝O)-O-L-O-PR4、
v)-C(PR3)2-PR6、
x)-C(PR3)2-C(PR3)2-C(＝O)-O-PR2、
y)-C(PR3)2-N(-K)-C(＝O)-O-PR2、
z)-P(＝O)(-PR8)(-PR9)；
式中，L为直链或支链状的亚烷基，
K为氢、或任选被取代基组A取代的烷基，
PR0为任选被取代基组A取代的烷基，
PR1为任选被取代基组A取代的饱和或不饱碳环基、任选被取代基组A取代的饱和或不饱杂环基，
PR2为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的饱和或不饱和碳环基、任选被取代基组A取代的饱和或不饱杂环基、任选被取代基组A取代的杂环烷基，
PR3各自独立地为氢或烷基，
PR4为任选被取代基组A取代的烷基、任选被取代基组A取代的碳环基、任选被取代基组A取代的杂环基，
PR6为任选被取代基组A取代的碳环基、或任选被取代基组A取代的杂环基，
PR8为任选被取代基组A取代的烷氧基，
PR9为任选被取代基组A取代的烷氧基、任选被取代基组A取代的烷氧氨基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氨基或任选被取代基组A取代的杂环氨基，并且，
PR8及PR9任选与邻接的磷原子共同形成任选被取代基组A取代的杂环，
取代基组A：氧代基、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基；
R2独立地选自H、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、烷基羰基、烷氧基羰基、上述所述的取代基团中的H可被任意的卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、羧基、甲酯基、乙酯基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，式I所示的化合物选自：
Figure FDA0002399288070000031
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示的化合物选自：
Figure FDA0002399288070000041
Figure FDA0002399288070000051
Figure FDA0002399288070000061
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示的化合物选自：
Figure FDA0002399288070000071
6.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物，或及可药用的载体、佐剂或媒剂。
7.权利要求1所述的化合物、权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述病毒性感染疾病为具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述病毒性感染疾病包括流行性感冒。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述病毒性感染疾病包括流感A型或流感B型引起的感染性疾病。
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