JP6918819B2 - オルトミクソウイルス感染の処置に有用な三環式化合物 - Google Patents
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Description
Gは、H、または−C(O)R、−C(O)−OR、−C(RG)2−O−C(O)R、−C(RG)2−O−C(O)−OR、−C(O)−NR2および−C(RG)2−O−C(O)NR2から選択される基であり、Rはそれぞれ、独立して、C1〜C4アルキル、フェニル、ピリジル、C3〜C7シクロアルキル、または環員としてN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜6員の複素環式環であり、Rはそれぞれ、ハロ、CN、−OH、アミノ、C1〜4アルキル、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
RGはそれぞれ、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
X1は、CRX1またはNであり、RX1は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、COOH、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1〜2つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
X2は、CRX2またはNであり、RX2は、H、ハロ、C1〜6アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり、
X3は、CRX3またはNであり、RX3は、H、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであるが、
但し、X1およびX3の一方または両方がNを表す場合、X2はCRX2であることを条件とし、
R1は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC1〜4アルコキシであり、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜4アルキルまたはC3〜5シクロアルキルであり、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、CN、−OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されているか、
またはR2とR3が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環または環員として1個の酸素を有する3〜5員の環式エーテル環を形成することができ、
環Aは、少なくとも1個の炭素環原子ならびに環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール環であり、
Z1は、N、OまたはSであり、
Z2およびZ3は、独立して、CRz、N、NRz、OまたはSであり、
Z4およびZ5はそれぞれ、CまたはNを独立して表すが、
但し、Z4およびZ5は、両方が同時にNではないことを条件とし、
Rzはそれぞれ、H、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール、C1〜4アルコキシ、CN、CON(R4)2およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、C1〜4アルキルは、−OR4、−N(R4)2、COOR4、CON(R4)2、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環から選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
R4は、出現毎に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環から独立して選択され、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、および環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環はそれぞれ、ハロ、−OH、C1〜2アルキルおよび−O(C1〜2アルキル)から独立して選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
同一窒素原子に直接結合している2つのR4基は、場合により一緒になって、環員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する4〜6員の複素環であって、ハロ、−OH、C1〜2アルキルおよび−O(C1〜2アルキル)から選択される1つまたは2つの基により場合により置換されている複素環を形成することができ、
Ar1およびAr2はそれぞれ、フェニル、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、−S(C1〜3アルキル)、−SO2(C1〜3アルキル)およびCNから選択される最大3つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ar1およびAr2は、場合により、式−C(RL)2−L−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ar1およびAr2はそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、−S(C1〜3アルキル)、−SO2(C1〜3アルキル)およびCNから独立して選択される最大2つの基により場合により置換されており、
Lは、S、S=O、SO2、O、C(RL)2およびCF2から選択され、
RLはそれぞれ独立して、HまたはC1〜2アルキルであり、
これらは、本明細書にさらに記載されている。
Gは、H、または−C(O)R、−C(O)−OR、−C(RG)2−O−C(O)R、−C(RG)2−O−C(O)−OR、−C(O)−NR2および−C(RG)2−O−C(O)NR2から選択される基であり、Rはそれぞれ、H、またはC1〜C4アルキル、フェニル、ピリジル、C3〜C7シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜6員の複素環式環から独立して選択される基であり、HではないRはそれぞれ、ハロ、CN、−OH、アミノ、C1〜4アルキル、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
RGはそれぞれ、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
X1は、CRX1またはNであり、RX1は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、COOH、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1〜2つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
X2は、CRX2またはNであり、RX2は、H、ハロ、C1〜6アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり、
X3は、CRX3またはNであり、RX3は、H、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであるが、
但し、X1およびX3の一方または両方がNを表す場合、X2はCRX2であることを条件とし、
R1は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC1〜4アルコキシであり、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜4アルキルまたはC3〜5シクロアルキルであり、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、CN、−OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されているか、
またはR2とR3が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環または環員として1個の酸素を有する3〜5員の環式エーテル環を形成することができ、
環Aは、少なくとも1個の炭素環原子ならびに環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール環であり、
Z1は、N、OまたはSであり、
Z2およびZ3は、独立して、CRz、N、NRz、OまたはSであり、
Z4およびZ5はそれぞれ、CまたはNを独立して表すが、
但し、Z4およびZ5は、両方が同時にNではないことを条件とし、
Rzはそれぞれ、H、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール、C1〜4アルコキシ、CN、CON(R4)2およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、C1〜4アルキルは、−OR4、−N(R4)2、COOR4、CON(R4)2、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環から選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
R4は、出現毎に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環から独立して選択され、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、および環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環はそれぞれ、ハロ、−OH、C1〜2アルキルおよび−O(C1〜2アルキル)から独立して選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
同一窒素原子に直接結合している2つのR4基は、場合により一緒になって、環員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する4〜6員の複素環であって、ハロ、−OH、C1〜2アルキルおよび−O(C1〜2アルキル)から選択される1つまたは2つの基により場合により置換されている複素環を形成することができ、
Ar1およびAr2はそれぞれ、フェニル、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、−S(C1〜3アルキル)、−SO2(C1〜3アルキル)およびCNから選択される最大3つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ar1およびAr2は、場合により、式−C(RL)2−L−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ar1およびAr2はそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、−S(C1〜3アルキル)、−SO2(C1〜3アルキル)およびCNから独立して選択される最大2つの基により場合により置換されており、
Lは、S、S=O、SO2、O、C(RL)2およびCF2から選択され、
RLはそれぞれ独立して、HまたはC1〜2アルキルである。
X1は、CRX1またはNであり、RX1は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、COOH、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1〜2つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
X2は、CRX2またはNであり、RX2は、H、ハロ、C1〜6アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり、
X3は、CRX3またはNであり、RX3は、H、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであるが、
但し、X1およびX3の一方または両方がNを表す場合、X2はCRX2であることを条件とし、
R1は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC1〜4アルコキシであり、
環Aは、少なくとも1個の炭素環原子ならびに環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール環であり、
Z1は、N、OまたはSであり、
Z2およびZ3は、独立して、CRz、N、NRz、OまたはSであり、
Z4およびZ5はそれぞれ、CまたはNを独立して表すが、但し、Z4およびZ5は、両方が同時にNではないことを条件とし、
Rzはそれぞれ、H、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、
R2およびR3は、独立して、HまたはC1〜4アルキルであり、
Ar1およびAr2はそれぞれ、フェニル、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキンおよびCNから選択される最大3つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ar1およびAr2は、場合により、式−C(RL)2−L−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ar1およびAr2はそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキンおよびCNから独立して選択される最大2つの基により場合により置換されており、
Lは、S、S=O、SO2、O、C(RL)2およびCF2から選択され、
RLはそれぞれ独立して、HまたはC1〜2アルキルである。
式中、Ryはそれぞれ、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキンおよびCNから独立して選択される)である、前述の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態では、Gは、時としてHである。これらの実施形態の他の例では、Gは、−C(O)R、−C(O)−OR、−CH2−O−C(O)Rおよび−CH2−O−C(O)−ORから選択され、Rは、ハロ、CN、−OH、アミノ、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されている、C1〜C4アルキルである。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)錠剤についてはさらに、滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)所望の場合、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起泡性混合物、ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤。
ATP アデノシン5’−三リン酸
Bn ベンジル
BOC 三級ブチルカルボキシ
br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
d ダブレット
dd ダブレットのダブレット
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DBAD ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DME 1,4−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HBTU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド
HOBt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IR 赤外分光法
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
MeOH メタノール
MS 質量分析法
MW マイクロ波
m マルチプレット
min 分間
mL ミリリットル
m/z 質量対電荷比
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
ppm 百万分率
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rac ラセミ
rt 室温
s シングレット
SEM (2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル
t トリプレット
TBDMS t−ブチルジメチルシリル
TBDPS t−ブチルジフェニルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン塩酸塩
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン
中間体1.1: 3−ニトロ−1,1−ジフェニルプロパン−2−オール
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン
6−(ビス(3−フルオロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン
この化合物は、実施例1を作製するために使用したものと同じ方法により作製した。
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−[1,2,4]トリアゾロ[5’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン
中間体3.1: 5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−[1,2,4]トリアゾロ[5’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オンの調製
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンの調製
中間体4.1: (S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメート
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
(S)−6−ベンズヒドリル−3−クロロ−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10−オンの調製
中間体5.1: (S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10−オン
(S)−6−ベンズヒドリル−3−クロロ−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10−オン
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン
MeOH(50mL)中の3−メトキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボアルデヒド(5.0g、32.4mmol)に、オギザルアルデヒド(40%、9.41mL、64.9mmol)およびNH4OAc(10.00g、130mmol)を加えた。この反応物を密封し、80℃で1時間、加熱した。この混合物を冷却して、濃縮した。残留物をSiO2(ヘプタン中EtOAcを10%〜100%)上で精製すると、生成物(3.21g、51%)が得られた。MS m/z193.1(M+1)。
EtOH(30mL)中の2−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−メトキシ−4H−ピラン−4−オン(3.1g、16.13mmol)に、HOAc(4mL)およびフェニルメタンアミン(8.64g、81mmol)を加えた。この反応物を密封し、100℃で20分間、加熱した。この混合物を冷却して、濃縮した。残留物をSiO2(ヘプタン中EtOAcを10%〜100%)上で精製すると、生成物(3.88g、86%)が得られた。MS m/z282.3(M+1)。
ACN(30mL)中の1−ベンジル−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−メトキシピリジン−4(1H)−オン(3.2g、11.38mmol)に、Cs2CO3(7.41g、22.75mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(4.97g、22.75mmol)を加えた。この反応物を密封し、60℃で3時間、加熱した。この混合物を冷却して、EtOAc(100mL)により希釈した。次に、この混合物を水(50mL)およびブライン(50mL)により洗浄した。次に、有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をSiO2(ヘプタン中EtOAcを10%〜100%)上で精製すると、生成物(3.68g、85%)が得られた。MS m/z382.3(M+1)。
MeOH(10mL)中のtert−ブチル2−(1−ベンジル−3−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(400mg、1.049mmol)に、炭素担持パラジウム(10%、400mg、0.376mmol)を加えた。この反応に水素をパージし、水素下、6時間、撹拌した。次に、この混合物に窒素をパージし、セライトによりろ過してMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗生成物が得られた。MS m/z282.3(M+1)。
DMF(3mL)中のtert−ブチル2−(3−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(300mg、1.030mmol)にCs2CO3(403mg、1.236mmol)を加えた。この混合物を15分間、撹拌し、次に、O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(246mg、1.236mmol)を加えた。この反応物を1時間、撹拌した。次に、この混合物を、水(20mL)により希釈して、DCM中のIPA(15%、3x30mL)により抽出した。次に、有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、粗生成物が得られた。MS m/z307.2(M+1)。
DCM(3mL)中のtert−ブチル2−(1−アミノ−3−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(300mg、0.979mmol)にTFA(4mL)を加えた。この反応物を20分間、撹拌し、次に、濃縮すると粗生成物が得られた。MS m/z207.2(M+1)。
MeOH(3mL)中の1−アミノ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−メトキシピリジン−4(1H)−オン(200mg、0.970mmol)に、水性ホルムアルデヒド(30%、291mg、2.91mmol)を加えた。この反応物を密封し、55℃で2時間、加熱した。この混合物を冷却して、濃縮した。残留物をSiO2(DCM中MeOHを0%〜10%)上で精製すると、生成物(156mg、73%)が得られた。MS m/z219.3(M+1)。
DMF(1mL)中の11−メトキシ−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン(25mg、0.115mmol)に、(ブロモメチレン)ジベンゼン(56.6mg、0.229mmol)および水素化ナトリウム(60%、9.16mg、0.229mmol)を加えた。この反応物を20分間、撹拌した。この混合物を水(5mL)により希釈し、DCM中のIPA(15%、3x10mL)により抽出した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をSiO2(DCM中MeOHを0%〜10%)上で精製すると、生成物(30mg、68%)が得られた。MS m/z385.2(M+1)。
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン
DMF(2mL)中の6−ベンズヒドリル−11−メトキシ−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン(20mg、0.052mmol)に、BF3−Et2O(DCM中1M、0.156mL、0.156mmol)およびLiBr(45.2mg、0.520mmol)を加えた。この反応物を密封し、100℃で60分間、加熱した。この混合物を冷却して、HPLCにより精製すると、生成物(11mg、56%)が得られた。MS m/z371.3(M+1)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.7 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.23-7.3 (m, 5H), 5.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=10 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H).
(S)−6−ベンズヒドリル−3−ブロモ−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボアルデヒド(670mg、2.91mmol)、(S)−tert−ブチル(3−アミノ−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメート(500mg、1.455mmol)(米国特許出願公開第2012/0022251号明細書)およびグリオキサール(0.332mL、2.91mmol)のMeOH(体積:9mL)溶液に、室温で酢酸アンモニウム(224mg、2.91mmol)を加えた。次に、この混合物を、加熱ブロック中で、1時間、加熱して還流した。LC−MSにより、ある副生成物の他に、所望の生成物の形成が示される。さらに未反応アミンも見られた。再度、酢酸アンモニウムおよびグリオキサールをそれぞれ1当量加え、さらに1〜2時間、加熱を継続する。反応は、LC−MSにより完了した。この反応物を室温まで冷却して、EtOAcおよび水により希釈した。層を分離し、水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。0〜100%EtOAc(10%MeOHを含有)/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメートが、明黄色の泡状固体として得られた。
(840mg、1.454mmol、50.0%収率)。LCMS:MH+ 578.2、0.81分。
(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメート(430mg、0.744mmol)のDCM(体積:10mL)溶液に、NBS(159mg、0.893mmol)を加え、室温/1時間で、撹拌した。反応は、LC−MSにより完了した。反応混合物をDCMと水との間に分配した。DCM層を分離して、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、溶媒蒸発させた。0〜100%EtOAc(10%MeOHを含有)/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−5−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメートが、黄色泡状固体(360mg、0.548mmol、73.7%収率)として得られた。LCMS:MH+ 655.9、0.98分。
DCM(1ml)中の(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−5−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメート(360mg、0.548mmol)に、40%TFA/DCM(4mL、20.77mmol)溶液を加えた。室温で1時間、撹拌した。この反応は、LC−MSにより完了した。この反応混合物を真空で濃縮し、トルエンとの共沸により、粗製(S)−2−(1−(2−アミノ−3,3−ジフェニルプロピル)−5−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)−3−(ベンジルオキシ)−4H−ピラン−4−オン(305mg、0.548mmol、100%収率)が得られた。LCMS:MH+ 556.0、0.78分。
さらに精製することなく次のステップに進めた。
ステップ3からの粗製(S)−2−(1−(2−アミノ−3,3−ジフェニルプロピル)−5−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)−3−(ベンジルオキシ)−4H−ピラン−4−オン(305mg、0.548mmol)をエタノール(6ml)および酢酸(3ml)に溶解した。次に、この混合物を、加熱ブロック中で、80℃で1時間、加熱した。この反応は、LC−MSにより完了した。この反応混合物を真空で濃縮し、0〜100%EtOAc(10%MeOHを含有)/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンが明黄色固体(205mg、0.381mmol、69.4%収率)として得られた。LCMS:MH+ 538.0、0.81分。
(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(8mg、0.015mmol)にトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、90℃で15分間、加熱した。この反応は、LC−MSにより完了した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取HPLCにより粗製物を精製すると、(S)−6−ベンズヒドリル−3−ブロモ−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンがTFA塩(5.8mg、10.31μmol、69.4%収率)として得られた。
LCMS(m/z):448.0(MH+)、0.71分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46 (s, 1 H) 7.43 (d, J=4.35 Hz, 3 H) 7.35 (dq, J=8.76, 4.17 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m,4 H) 6.18 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J=11.52, 2.91 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=13.79, 3.86 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 4.04 (d, J=11.54 Hz, 1H)。
(S)−6−ベンズヒドリル−3−シクロプロピル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
トルエン(体積:1、比:10.00)および水(体積:0.1mL、比:1.000)中の(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(40mg、0.074mmol)(合成に関しては実施例7のステップ4を参照されたい)に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(33.0mg、0.223mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(5.33mg、0.015mmol)、炭酸セシウム(121mg、0.371mmol)および酢酸パラジウム(II)(1.668mg、7.43μmol)を加えた。この反応混合物を加熱ブロック中、100℃/ONで加熱した。この反応は、LC−MSにより80%完了した。この反応を停止し、回転式蒸発器で濃縮した。この粗製物をEtOAcと水との間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。0〜10%MeOH/DCMを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−シクロプロピル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(23mg、0.046mmol、62.0%収率)が得られた。LCMS:MH+ 500.3、0.74分。
(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−シクロプロピル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(23mg、0.046mmol)にトリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、90℃で15分間、加熱した。この反応は、LC−MSにより完了した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取HPLCにより粗製物を精製すると、(S)−6−ベンズヒドリル−3−シクロプロピル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンがTFA塩(6.5mg、0.012mmol、26.7%収率)として得られた。
LCMS(m/z):410.3(MH+)、0.66分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.40 - 7.56 (m, 4 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.13 - 7.26 (m, 5 H) 6.03 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 5.58 - 5.81 (m, 1 H) 4.45 - 4.70 (m, 2 H) 4.12 (d, J=11.69 Hz, 1 H) 1.33 - 1.56 (m, 1 H) 0.75 - 0.98 (m, 2 H) 0.60 - 0.71 (m, 1 H) 0.32 - 0.43 (m, 1 H)。
(S)−6−ベンズヒドリル−3−エチル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
DME(体積:1.5mL)および炭酸ナトリウム(200μL、0.400mmol)中の(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(30mg、0.056mmol)(合成に関しては実施例番号1を参照されたい)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(17.16mg、0.111mmol)に、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(4.55mg、5.57μmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、110℃/15分で、加熱した。この反応をLC−MSにより完了し、所望の生成物による主要な質量が観察された。この反応混合物をEtOAcと水との間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ビニル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(27mg、0.056mmol、100%収率)が得られた。LCMS:MH+486.3、0.75分。
精製することなく次のステップに進めた。
窒素雰囲気下、粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ビニル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(25mg、0.051mmol)のMeOH(体積:5mL)溶液に、室温で10%Pd−C(10.96mg、10.30μmol)を加えた。次に、フラスコを排気して、バルーンから水素を再充填し(3回)、水素のバルーン下、1時間、撹拌した。LCMSにより反応の完了が示された。
この反応物をセライトのプラグによりろ過して(MeOHにより洗浄)、ろ液を真空で濃縮すると、粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−エチル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンが得られた。LCMS:MH+ 488.3、0.72分。
粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−エチル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(25mg、0.051mmol)にトリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、90℃で15分間、加熱した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取HPLCにより粗製物を精製すると、(S)−6−ベンズヒドリル−3−エチル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンがTFA塩(1.25mg、2.23μmol、4.5%収率)として得られた。LCMS(m/z):398.3(MH+)、0.64分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.40 - 7.48 (m, 5 H) 7.36 (td, J=8.57, 4.28 Hz, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 5 H) 6.03 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 5.63 - 5.75(m, 1 H) 4.52 (dd, J=14.01, 3.89 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=14.57 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 2.24 - 2.48 (m, 3 H) 1.04 - 1.16 (m, 3 H)。
6−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン
6−(ビス(3−クロロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン
6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−メチル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
(S)−6−(ビス(3−クロロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン
(R)−6−(ビス(3−クロロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン
ホスホ酢酸トリエチル(8.01ml、40.0mmol)のTHF(体積:40ml)溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、17.60ml、44.0mmol)溶液を−78℃で滴下して加えた。5分後、4−フルオロベンズアルデヒド(4.29ml、40mmol)を滴下して加えた。次に、この溶液を−78℃で10分間、および室温で2時間、撹拌した。この反応をブラインによりクエンチし、ジエチルエーテルにより希釈し、次にブラインにより3回、洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮すると、粗製エチル(E)−3−(4−フルオロフェニル)アクリレートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS m/z195.1(M+1)。
粗製エチル(E)−3−(4−フルオロフェニル)アクリレート(7.77g、40mmol)のTHF(体積:40ml)溶液に、0℃でDIBAL−H(トルエン中1.0M、120ml、120mmol)溶液をゆっくりと加えた。添加が完了した後、この混合物を室温で2時間、撹拌した。飽和水性酒石酸カリウムナトリウム(100mL)を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液を40℃で撹拌し、固体の酒石酸カリウムナトリウム(約30グラム)を加えた。次に、この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(600mL)により希釈して飽和水性酒石酸カリウムナトリウム(3x200mL)により洗浄して乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により、(E)−3−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール(4.12g、白色固体)が2ステップ通算で68%収率で得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.59 (dt, J = 15.8, 1.5 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 2H)。
DCM(体積:246ml)中の(+)−L−酒石酸ジイソプロピル(0.708ml、3.38mmol)および4Aモレキュラーシーブ(粉末)(1.3g、27.1mmol)の撹拌混合物に、−20℃(窒素下)で、チタンイソプロポキシド(0.802ml、2.71mmol)およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(デカン中5.5M、9.85ml、54.2mmol)を逐次、加えた。この混合物を−20℃で1時間、撹拌し、次に、(E)−3−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール(4.12g、27.1mmol)のDCM(7mL)溶液を30分間かけて、滴下して加えた。この混合物を−20℃で3時間、撹拌した。−20℃で、NaClにより飽和した10%NaOH水溶液(2.7mL)によりこの反応をクエンチした。次に、ジエチルエーテル(40mL)を加え、MgSO4(2.7グラム)およびセライト(677mg)を加えながら、冷浴を10℃まで温めた。さらに15分間、撹拌した後、この混合物を沈殿させて、次に、セライトパッドによりろ過した(ジエチルエーテルで洗浄)。このろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により、((2S,3S)−3−(4−フルオロフェニル)オキシラン−2−イル)メタノール(3.47g、無色油状物)が76%収率で得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 12.8, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 12.7, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 4.2, 2.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H)。
((2S,3S)−3−(4−フルオロフェニル)オキシラン−2−イル)メタノール(1g、5.95mmol)、フタルイミド(0.962g、6.54mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.028g、7.73mmol)のTHF(体積:19.8ml)溶液に、室温でDEAD(1.22ml、7.73mmol)を滴下して加えた。この黄色溶液を30分間、撹拌し、この時間までに、LCMSにより、反応の完了が示された。この反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により、2−(((2S,3S)−3−(4−フルオロフェニル)オキシラン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.6g、白色固体)が91%収率で得られた。MS m/z298.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (dt, J = 5.1, 2.5 Hz, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (ddd, J = 5.6, 4.6, 2.0 Hz, 1H)。
臭化銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(484mg、2.35mmol)および((2S,3S)−3−(4−フルオロフェニル)オキシラン−2−イル)メタノール(700mg、2.35mmol)に、室温でTHF(体積:23.5mL)を加えた。ドライアイスを定期的に加えたアセトン浴中で、−20℃まで冷却した。塩化フェニルマグネシウム(THF中2.0M、4.47mL、8.95mmol)溶液を滴下して加えた。この反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、ジエチルエーテルにより抽出(2回)した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により、2−((2R,3R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.463g、白色固体)が52%収率で得られた。MS m/z376.3(M+1)。
2−((2R,3R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(463mg、1.233mmol)のエタノール(体積:10mL)溶液に、室温でヒドラジン(0.581mL、18.5mmol)を加えた。この混合物を65℃で1時間、加熱し、この時間までに、LCMSにより、反応の完了が示された。この反応物を室温まで冷却して、回転式蒸発器で濃縮した。残留物をDCMにより粉末にし、次に、ろ過して固体を除去した。ろ液を濃縮すると、粗製(1R,2R)−3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルプロパン−2−オール(254mg、黄色泡状物)が84%収率で得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS m/z246.2(M+1)。
(1S,2R)−3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロパン−2−オール
THF(体積:3mL)中の2−((2R,3S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(60mg、0.142mmol、合成:中間体AA−12、ステップ1〜5を参照されたい)に、0℃でOXONE(175mg、0.285mmol)の水溶液(体積:3.00mL)を加えた。この反応混合物を氷浴中で3時間、撹拌した。この時点でのLC−MSにより、主要物が所望の生成物であることが示された。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液によりこの反応をクエンチし、EtOAcにより抽出(2回)した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗製2−((2R,3S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(65.0mg、0.142mmol、100%収率)が得られた。LCMS:MH+ 454.3、0.91分。
さらに精製することなく、次のステップに進めた。
2−((2R,3S)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオンから、中間体AA−1、ステップ6の方法により調製した。LCMS:MH+ 324.3、0.67分。
撹拌子を備えたマイクロ波用バイアルに、室温で2−((2R,3S)−3−(4−クロロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(250mg、0.610mmol、合成:中間体AA−17、ステップ1〜5を参照されたい)、亜鉛粉末(39.9mg、0.610mmol)、シアン化亜鉛(143mg、1.22mmol)、rac−2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(48.6mg、0.122mmol)およびビス(2,2,2−トリフルオロアセチル)パラジウム(18mg、0.061mmol)を加えた。栓を密封して、5分間、N2を流した。次に、DMA(体積:5mL)をシリンジにより加え、さらに5分間、N2を流した。マイクロ波用バイアルを加熱ブロックに入れ、95℃で1時間、加熱した。LC−MSにより反応の完了が示された。反応混合物をDCMにより希釈し、セライトによりろ過した。DCMにより洗浄して、溶媒を蒸発させた。0〜40%EtOAc/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、4−((1R,2R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル(195mg、0.463mmol、76%収率)が得られた。LCMS:MH+ 401.3、0.79分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.01 (t, J=8.58 Hz, 2 H) 4.62 - 4.79 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 3.68 - 3.87 (m, 2 H) 2.46 (d, J=5.23 Hz, 1 H)。
4−((1R,2R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリルから、中間体AA−1、ステップ6の方法により調製した。LCMS:MH+ 271.3、0.63分。
(S)−6−((R)−(4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン
5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボアルデヒド(551mg、1.53mmol)および(1R,2R)−3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルプロパン−2−オール(250mg、1.02mmol)のMeOH(5mL)溶液に、酢酸アンモニウム(118mg、1.53mmol)およびグリオキサール(水中40%、0.18mL、1.53mmol)を加えた。この混合物を2時間、加熱して還流し、次に室温まで冷却した。この反応をEtOAcにより希釈し、希釈ブラインにより洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン/MeOH)により、5−(ベンジルオキシ)−3−(1−((2R,3R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン−4(1H)−オン(0.143g、黄色油状物)が22%収率で得られた。MS m/z627.4(M+1)。
5−(ベンジルオキシ)−3−(1−((2R,3R)−3−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン−4(1H)−オン(143mg、0.228mmol)およびEt3N(0.095mL、0.68mmol)のDCM(4.5mL)溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.036mL、0.46mmol)を滴下して加えた。この混合物を同一温度で30分間、撹拌し、次に、水によりクエンチした。層を分離し、水層をDCMにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン/MeOH)により、(1R,2R)−3−(2−(5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルプロパン−2−イルメタンスルホネート(100mg、黄色油状物)が62%収率で得られた。MS m/z705.3(M+1)。
窒素下、(1R,2R)−3−(2−(5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルプロパン−2−イルメタンスルホネート(100mg、0.142mmol)のMeOH(10mL)溶液に、室温で10%Pd/C(15mg)を加えた。次に、フラスコを排気して、バルーンからH2を再充填し(3回)、次に、バルーンによるH2雰囲気下、30分間、激しく撹拌した。次に、この反応フラスコに窒素をパージし、この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、粗製(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−フェニルプロパン−2−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS m/z615.3(M+1)。
粗製(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−フェニルプロパン−2−イルメタンスルホネートをTFA(5mL)に溶解し、室温で2時間、撹拌した。次に、この反応物を濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、再度、濃縮すると、粗製(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−フェニルプロパン−2−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS m/z485.2(M+1)。
粗製(1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1−フェニルプロパン−2−イルメタンスルホネートのDMF(2mL)溶液に、K2CO3(59mg、0.43mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間、撹拌し、次にろ過して固体を除去した。ろ液を逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションを一緒にして、冷凍し、凍結乾燥すると、6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オンのTFA塩(26mg、0.051mmol、白色固体)が、3ステップ通算で36%収率で得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 7H), 5.88 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H).MS m/z389.3(M+1)。
(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−2,3−ジブロモ−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン
(R)−3−(2−(5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イルメタンスルホネート(500mg、0.657mmol、実施例17、ステップ1〜2の方法により調製した)のDCM(体積:12mL)溶液に、NBS(140mg、0.789mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で1時間、加熱した。LC−MSにより、反応の完了が示され、主要物は所望のモノブロモ生成物であり、少量物はジブロモ生成物であった。この反応を水によりクエンチし、層を分離した。水層をDCMにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。0〜100%EtOAc(10%MeOHを含有)/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製を精製すると、(R)−3−(2−(5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−5−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イルメタンスルホネートが黄色固体として(350mg、0.437mmol、66.4%収率)得られた。LCMS:MH+ 801.4、1.17分。
(R)−3−(2−(5−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−5−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イルメタンスルホネート(55mg、0.069mmol)に、TFA(1mL、13mmol)を加えた。マイクロ波中、80℃で60分間、加熱した。LC−MSにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させて、トルエンと共沸させた。LCMS:MH+ 581.2、0.80分。さらに精製することなく、次のステップに進めた。
DMF(体積:1mL)中の(R)−3−(5−ブロモ−2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イルメタンスルホネート(14.0mg、0.024mmol)に、室温で炭酸カリウム(11.6mg、0.084mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。LC−MSにより、反応の完了が示された。反応混合物をろ過し、分取HPLCにより粗製溶液を精製すると、(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−ブロモ−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オンがTFA塩(4.2mg、6.87μmol、28.3%収率)として得られた。LCMS(m/z):485.3(MH+)、0.85分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.19 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.27 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=13.96, 4.08 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=11.27, 3.50Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.15 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 7.23 (dd, J=8.61, 5.23 Hz, 2 H) 7.44 (dd, J=8.58, 5.26 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H)。
(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−2,3−ジブロモ−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン
LCMS(m/z):563.3(MH+)、0.97分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.13 - 4.30 (m, 2 H) 4.50 - 4.64 (m, 1 H) 5.76 (br dd, J=11.18, 2.91 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=8.63 Hz, 2 H) 7.14 (t,J=8.66 Hz, 2 H) 7.22 (dd, J=8.49, 5.31 Hz, 2 H) 7.38 - 7.53 (m, 3 H)。
(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル
DMF(体積:5mL)中の粗製(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−ブロモ−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン(実施例47、209mg、0.431mmol)に、室温で炭酸カリウム(208mg、1.507mmol)および臭化ベンジル(0.128mL、1.077mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。LC−MSにより、反応の完了が示された。この反応混合物をEtOAc/水の間に分配した。EtOAc層を分離して、ブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。0〜100%EtOAc(10%MeOHを含有)/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−ブロモ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン(190mg、0.297mmol、69%収率)が得られた。LCMS:MH+ 575.2、1.12分。
DMF(体積:1mL)中の(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−ブロモ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン(20mg、0.035mmol)にZn(CN)2(12.24mg、0.104mmol)およびPd(Ph3P)4(6.02mg、5.21μmol)を加えた。N2をパージし、この反応混合物をマイクロ波中、100℃で60分間、加熱した。LC−MSにより、主要物が所望の生成物であり、少量物が出発原料(SM)であることが示された。反応を停止した。この反応混合物をEtOAc/水の間に分配した。EtOAc層を分離して、ブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。粗製(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルを次のステップに使用した。LCMS:MH+ 522.2、1.06分。
粗製(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルにTFA(1mL)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、90℃/20分、加熱した。LC−MSにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させて、トルエンと共沸させた。粗製物をDMSOに溶解し、ACN/水/0.1%TFAを使用する分取HPLCにより精製すると、(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリルがTFA塩(3.5mg、6.22μmol、18%収率)として得られた。LCMS(m/z):432.2(MH+)、0.92分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.16 (br d, J=11.25 Hz, 1 H) 4.27 (br d, J=13.94 Hz, 1 H) 4.72 (br dd, J=14.06, 3.69 Hz, 1 H) 5.81 (br dd, J=11.27, 3.20 Hz, 1 H) 6.92 (br t, J=8.68 Hz, 2 H) 7.13 - 7.27 (m, 4 H) 7.37 - 7.55 (m, 3 H) 8.08 (s, 1 H)。
(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン
DME(体積:2mL)および水性炭酸ナトリウム(1M、400μL、0.400mmol)中の(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−ブロモ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン(合成に関しては、実施例49、ステップ1を参照されたい、90mg、0.156mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(48.2mg、0.312mmol)に、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(12.8mg、0.0156mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中、110℃で15分間、加熱した。LC−MSにより、反応の完了が示された。反応混合物をEtOAcと水との間に分配した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。0〜100%EtOAc(10%MeOHを含有)/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−ビニル−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン(52mg、0.100mmol、64%収率)が明褐色固体として得られた。LCMS:MH+ 523.3、0.93分。
THF(体積:2mL)中の(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−ビニル−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン(52mg、0.100mmol)に、過ヨウ素酸ナトリウム(53.2mg、0.249mmol)および四酸化オスミウム(0.117mL、0.015mmol)(水中、4%溶液)を加えた。反応混合物を室温で2時間、撹拌した。さらに1当量の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、さらに30分間、撹拌した。LCMSにより反応の完了が示された。沈殿物(ppt)をろ別し、メタノールにより洗浄してろ液を濃縮した。この残留物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボアルデヒドが得られた。LCMS:MH+ 525.3、1.07分。
ステップ2からの粗製(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボアルデヒド(52mg、0.100mmol)をMeOH(体積:3mL)に溶解した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、次に、水素化ホウ素ナトリウム(5.27mg、0.139mmol)を加えた。この反応物を氷浴温度で30分間、撹拌した。LC−MSにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−(ヒドロキシメチル)−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オンが得られた。LCMS:MH+ 527.3、0.89分。
ステップ3からの粗製(S)−11−(ベンジルオキシ)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−3−(ヒドロキシメチル)−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オン(52mg、0.100mmol)にトリフルオロ酢酸(1ml、13mmol)を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、80℃で25分間、加熱した。反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取HPLCにより粗製物を精製すると、(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−11−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−5H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10(6H)−オンがTFA塩(5.2mg、9.26μmol、18.7%収率)として得られた。LCMS(m/z):437.3(MH+)、0.76分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.29 (d, J=11.05 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=13.84 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 5.81 (dd,J=11.00, 3.52 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=8.71 Hz, 2 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.46 (dd, J=8.58, 5.26 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=5.62 Hz, 2 H)。
(S)−6−((S)−(4−フルオロフェニル)(o−トリル)メチル)−11−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−10−オン
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10−オン
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−フェニル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2 −a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10−オン
THF(体積:3mL)中の(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ビニル−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(50mg、0.103mmol)に、過ヨウ素酸ナトリウム(55.1mg、0.257mmol)および四酸化オスミウム(0.121mL、0.015mmol)(水中4%溶液)を加えた。反応混合物を室温/2時間、撹拌した。さらに1当量の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、さらに30分間、撹拌した。LCMSにより反応の完了が示された。pptをろ別し、メタノールにより洗浄して溶媒蒸発させた。この残留物をEtOAc/飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−3−カルボアルデヒドが得られた。LCMS:MH+ 488.3、0.83分。
ステップ2からの粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−3−カルボアルデヒド(50mg、0.103mmol)をMeOH(体積:3.00mL)に溶解した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、次に、水素化ホウ素ナトリウム(5.45mg、0.144mmol)を加えた。反応混合物(RM)を氷浴中で30分間、撹拌した。LC−MSにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンが得られた。LCMS:MH+ 490.3、0.76分。
ステップ3からの粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(25mg、0.036mmol)にトリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、80℃で25分間、加熱した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取HPLCにより粗製物を精製すると、(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンがTFA塩(3.2mg、5.98μmol、16.7%収率)として得られた。LCMS(m/z):400.3(MH+)、0.59分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.34 (s, 1 H) 4.12 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 4.49 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 2 H) 5.70(br d, J=13.45 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.21 (s, 4 H) 7.26 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 4 H) 7.56 (s, 1 H)。
(6S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシエチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
THF(体積:2mL)中の純粋な(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−3−カルボアルデヒド(実施例54、ステップ1)(30mg、0.062mmol)に、−78℃で、臭化メチルマグネシウム(0.110mL、0.154mmol)を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で30分間、撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めた。室温で1時間、撹拌した。この反応を飽和NH4Clによりクエンチし、酢酸エチルにより2回、抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製(6S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(1−ヒドロキシエチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンが得られた。LCMS:MH+ 504.2、0.86分。
合成に関しては、実施例54、ステップ3を参照されたい。
LCMS(m/z):414.3(MH+)、0.64分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 4.10 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.39 (q, J=6.55 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 5.67 (brd, J=11.44 Hz, 1 H) 6.09 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 5 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 4 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H)。
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−(メトキシメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
DMF(体積:1mL)中の粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン(実施例54、ステップ2)(40mg、0.074mmol)に、氷浴中でNaH(5.88mg、0.147mmol)を加えた。この反応混合物を5〜10分間、撹拌し、次いで、ヨードメタン(0.074mL、0.147mmol)を加えた。反応混合物(RM)を室温まで温め、30分間、撹拌した。LC−MSにより、反応の完了が示された。この反応混合物をEtOAc/水の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(メトキシメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンが得られた。LCMS:MH+ 504.2、0.78分。
合成に関しては、実施例54、ステップ3を参照されたい。LCMS(m/z):414.3(MH+)、0.69分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.04 - 3.12 (m, 3 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 4.40 (d, J=13.11 Hz, 1 H) 4.46 - 4.58 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=11.52, 2.23Hz, 1 H) 6.06 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 6 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 4 H) 7.56 (s, 1 H)。
(S)−6−ベンズヒドリル−3−(ジフルオロメチル)−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
DCM(体積:1mL)中の純粋な(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−3−カルボアルデヒド(実施例54、ステップ1)(25mg、0.046mmol)に、室温でDAST(0.030ml、0.231mmol)を加えた。次に、反応混合物を加熱ブロック中で、60℃/5時間、加熱した。LC−MSにより、反応の完了が示された。この反応混合物をDCM/飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(ジフルオロメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンが得られた。LCMS:MH+ 510.2、0.89分。
合成に関しては、実施例54、ステップ3を参照されたい。LCMS(m/z):420.3(MH+)、0.77分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.15 (d, J=11.69 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=13.91, 3.94 Hz, 1 H) 5.72 (dd, J=11.64, 3.42Hz, 1 H) 6.19 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.75 - 7.05 (m, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 5 H) 7.28 - 7.50 (m, 6 H) 7.71 (t, J=2.35 Hz, 1 H)。
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメート(150mg、0.259mmol)(中間体4.1)のDCM(体積:6mL)溶液に、TFA(5.7μl、0.075mmol)およびNIS(117mg、0.518mmol)を加えた。反応混合物を、60℃/5時間、加熱した。LC−MSにより主要物が所望の生成物であることが示された。反応混合物をDCMと水との間に分配した。DCM層を分離して、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、溶媒蒸発させた。0〜100%EtOAc(10%MeOHを含有)/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−5−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメートが、明褐色泡状固体(80mg、0.114mmol、43.8%収率)として得られた。LCMS:MH+ 703.3、1.10分。
DMF(体積:2mL)中の(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−5−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメート(80mg、0.114mmol)に、(1,10−フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)(35.6mg、0.114mmol)を加えた。室温/1時間、撹拌した。LCMSにより、わずか10〜15%の生成物への転化しか示されなかった。LC−MSにより、5時間後に生成物の変化%を示さない。再度、(1,10−フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)(35.6mg、0.114mmol)を加え、反応を室温/ONで撹拌して置いた。依然として所望の生成物が、少量存在した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、ろ過して固体を除去した。EtOAc層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、出発原料および10〜15%の(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメートを含有する粗製混合物が得られた。LCMS:MH+ 646.3、1.21分。次のステップに進めた。
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
(S)−tert−ブチル(3−(2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1,1−ジフェニルプロパン−2−イル)カルバメートから、実施例7、ステップ3〜5の方法により調製した。LCMS(m/z):438.3(MH+)、0.90分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.99 - 4.20 (m, 1 H) 4.38 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 4.69 (br d, J=12.67 Hz, 1 H) 5.68 (br s, 1 H) 6.05 (br d,J=18.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.72 (m, 12 H) 7.81 - 7.92 (m, 1 H)。
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−3−カルボニトリル
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オン
MeOH(体積:1mL)中の純粋な(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−10−オキソ−6,10−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−3−カルボアルデヒド(実施例54、ステップ1)(25mg、0.046mmol)に酢酸(7.93μl、0.138mmol)およびピロリジン(0.022mL、0.276mmol)を加えた。次に、5分間、撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97.8mg、0.462mmol)を加えた。この反応を飽和NH4Clによりクエンチし、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10(6H)−オンが得られた。LCMS:MH+ 543.3、0.87分。
合成に関しては、実施例54、ステップ3を参照されたい。LCMS(m/z):453.3(MH+)、0.57分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 4.11 (d, J=11.59 Hz, 1 H) 4.25 (br d, J=14.92 Hz, 1 H) 4.43 (br d, J=14.87Hz, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 2 H) 5.76 (br dd, J=11.59, 2.74 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 3 H) 7.33 - 7.53 (m,6 H) 7.65 (s, 1 H)。
(S)−6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−3−カルボキサミド
オーブンにより乾燥した4mLのバイアルに、(S)−6−ベンズヒドリル−11−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−a]ピリド[2,1−c]ピラジン−10−オン(実施例7、ステップ4を参照されたい)(30mg、0.056mmol)およびXantphos−Pd−G2(5.0mg、10mol%)を加えた。このバイアルをセプタムトップ栓により密封し、ニードルにより真空/N2をパージした(×3)。トルエン(0.55mL、0.1M)を加え、この反応物にニードルによりCOを通気することによりパージした。次に、Hunig塩基(15μl、0.084mmol、1.5当量)およびジメチルアミン(0.17mmol、3.0当量)を加え、この反応物を80℃まで加熱し、CO雰囲気下、一晩撹拌し、この時点で、生成物はバイアルの縁の周囲に沈殿した。次に、この反応物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
合成に関しては、実施例54、ステップ3を参照されたい。LCMS(m/z):441.2(MH+)、0.76分。
6−ベンズヒドリル−5−シクロプロピル−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10−オン
MeOH(500mL)中の3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボアルデヒド(22.3g、97mmol)に、グリオキサール(水中40%、19.7ml、136mmol)および酢酸アンモニウム(22.40g、291mmol)を加えた。この反応物を密封し、80℃で1時間、加熱した。この混合物を冷却して濃縮すると、粗製3−(ベンジルオキシ)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−4H−ピラン−4−オンが得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z):269.2(MH+)、0.37分。
DMF(200mL)中の3−(ベンジルオキシ)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−4H−ピラン−4−オン(10g、37.3mmol)に、NaH(2.236g、55.9mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。次に、塩化ジメチルスルファモイル(7.99mL、74.6mmol)を滴下して加えた。冷浴を取り除き、この反応物を室温で2時間、撹拌した。この混合物をEtOAc(400mL)により希釈して水(2x200mL)およびブライン(100mL)により洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOHを含有する、ヘプタン中10〜100%EtOAc)により残留物を精製すると、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(11g、29mmol、79%収率)が得られた。LCMS:MH+ 376.3、0.82分。
2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(10g、26.6mmol)に、MeOH中のNH3(7.0M、10mL、70.0mmol)を加えた。この反応物を密封し、40℃まで加熱した。この反応物を3時間、撹拌し、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(2.1g、5.6mmol、21%収率)が得られた。LCMS:MH+ 375.3、0.53分。
DMF(15mL)中の2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(2.1g、5.61mmol)にCs2CO3(2.74g、8.41mmol)を加えた。この混合物を15分間、撹拌し、次に、O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(2.234g、11.22mmol)を加えた。この混合物を2時間、撹拌した。次に、ほとんどの溶媒を回転式蒸発器によって除去した。残留物をDCM/MeOH(30/10mL)およびシリカゲル(20g)により希釈した。シリカゲルクロマトグラフィー上に乾式ロードし、(ヘプタン中10〜100%EtOAc、w/10%MeOH)により溶出すると、2−(1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(1.8g、4.6mmol、82%収率)が得られた。LCMS:MH+ 390.3、0.55分。
ジオキサン(30mL)中の2−(1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(1.8g、4.62mmol)に10% H2SO4(30mL)を加えた。この反応物を室温で5時間、撹拌した。NaOH(6N)を加えて、pH9に調節した。この混合物をEtOAc(5x50mL)により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜100%EtOAc、w/10%MeOH)により残留物を精製すると、1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4(1H)−オン(1.1g、3.9mmol、84%収率)が得られた。LCMS:MH+ 283.2、0.29分。
ジオキサン(1mL)中の1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4(1H)−オン(90mg、0.319mmol)に硫酸(1mL、0.400mmol)を加えた。この混合物を10分間、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器(浴温度50℃)で蒸発させて、残留物を高真空下、一晩、乾燥した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、NaOH(0.4mL、1M)を加えて、硫酸をクエンチした。この混合物を乾燥し、残留物をMeOH/DCM(1:1、10mL)により洗浄した。この溶液を乾燥すると、粗製11−(ベンジルオキシ)−5−シクロプロピル−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン(100mg)が得られた。LCMS:MH+ 335.3、0.51分。
TFA(2mL)中の粗製11−(ベンジルオキシ)−5−シクロプロピル−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン(100mg、0.299mmol)に、チオアニソール(149mg、1.196mmol)を加えた。この混合物を1時間、撹拌した。この混合物を濃縮して、真空下で一晩、乾燥すると、粗製5−シクロプロピル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン(73mg)が得られた。LCMS:MH+ 245.2、0.32分。
DMF(1mL)中の粗製5−シクロプロピル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン(20mg、0.082mmol)に、水素化ナトリウム(13.1mg、0.328mmol)および(ブロモメチレン)ジベンゼン(101mg、0.409mmol)を加えた。この混合物を室温で20分間、撹拌した。HCl(1N、0.4mL)を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を逆相HPLC(MeCN/水(0.1%TFAを含む))により精製すると、凍結乾燥後に、6−ベンズヒドリル−5−シクロプロピル−11−ヒドロキシ−5H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10(6H)−オン(16.8mg、26μmol、32%収率)が得られた。LCMS(m/z):411.3(MH+)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11(s, 1H), 4.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H),1.31 (m, 1H), 0.85-0.65 (m, 2H), 0.5-0.3 (m, 2H)。
6−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10−オン
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10−オン
5−シクロプロピル−6−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10−オン
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−5−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10−オン
6−ベンズヒドリル−5−エチル−11−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−10−オン
6−ベンズヒドリル−11−ヒドロキシ−6H,10H−スピロ[イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5,3’−オキセタン]−10−オン
6−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン−11−イル)−11−ヒドロキシ−6H,10H−スピロ[イミダゾ[1,2−d]ピリド[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5,3’−オキセタン]−10−オン
5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−9H−ピリド[1,2−b]チアゾロ[4,5−d]ピリダジン−9−オン
DCM(500mL)中の3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(40g、162mmol)の懸濁液にDMF(1mL)、次いで、塩化オキサリル(15.6mL,179mmol)を滴下して加えた。この反応物は、30分後に濁りがなくなった。さらに30分後、次に、この反応物を濃縮し、残留物を次のステップに直接、持ち越した。
アセトニトリル(350mL)のマロン酸tert−ブチルメチル(31.1g、179mmol)および塩化マグネシウム(17.02g、179mmol)の混合物に、0℃でトリエチルアミン(100mL、715mmol)を加える。この混合物を0℃で15分間、撹拌する。アセトニトリル(30mL)中の3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニルクロライド(43g、162mmol)を滴下して加える。この反応混合物を室温まで温め、2時間、撹拌する。この反応混合物を0℃に冷却し、6N HCl(30mL)によりクエンチする。得られた混合物に、エーテル(1L)を加え、この混合物を分液漏斗に移す。水層を除去し、エーテル層の濁りがなくなるまで、有機物を水(2×300mL)により洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、次に、濃縮すると、1−(tert−ブチル)3−メチル2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニル)マロネートが得られ、これをさらに精製することなく使用する。
DCM(200mL)中の1−(tert−ブチル)3−メチル2−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニル)マロネート(65g、162mmol)に、室温でTFA(100mL)を加えた。この反応物を1時間、撹拌して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜80%EtOAc)精製により、メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−3−オキソプロパノエート(42g、82%)が得られた。LCMS(MH+)、303.1、0.72分。
メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−3−オキソプロパノエート(5g、16.54mmol)のクロロホルム(体積:60mL)溶液に、窒素下、周囲温度で、2時間をかけて、NBS(2.94g、16.54mmol)を5回に分けて加えた。得られた混合物を25℃で2時間、撹拌した。水を添加することにより、反応物をクエンチした。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。このろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、0%〜5%メタノール)により精製すると、メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−2−ブロモ−3−オキソプロパノエート(3.4g、8.30mmol、50.2%収率)が得られた。MS m/z381/383(M+2)。
メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−2−ブロモ−3−オキソプロパノエート(3.4g、5.35mmol)の氷冷EtOH(体積:20mL)溶液に、メタンチオアミド(0.687g、11.24mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で16時間、撹拌した。反応混合物を濃縮して、得られた残留物をシリカゲル(ヘプタン中、酢酸エチル0%〜60%)上で精製すると、メチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)チアゾール−5−カルボキシレート(610mg、32%収率)が得られた。MS m/z344(M+1)。
THF(体積:1.5mL、比:1.000)、MeOH(体積:1.5mL、比:1.000)の混合溶媒中のメチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)チアゾール−5−カルボキシレート(270mg、0.78mmol)の氷冷溶液に、1.0M水酸化リチウム水和物(1.02mL、1.02mmol)を加えた。得られた混合物を、油浴中、55℃で1時間、撹拌した。
この反応溶液を濃縮して、残留物を酢酸エチルおよび水により希釈した。次に、この溶液に1.0M塩化水素(1.02mL、1.02mmol)を滴下して加えた。有機相を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。このろ液を濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥すると、4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)チアゾール−5−カルボン酸(260mg、100%収率)が得られた。MS m/z330(M+1)。
4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)チアゾール−5−カルボン酸(260mg、0.78mmol)の冷THF(体積:3.0mL)溶液に、−40℃でクロロギ酸イソブチル(0.24mL、1.82mmol)を加え、次いで4−メチルモルホリン(0.20mL、1.82mmol)を加えた。得られた混合物を−40℃で30分間、撹拌した。次に、この溶液を0℃まで温め、さらに40分間、撹拌した。中間体の形成は、LCMSデータによって確認した。この反応を5時間、継続した。この反応溶液をろ過漏斗によりろ過して、フィルターケーキをTHF10mlにより洗浄した。合わせたろ液を半分の体積まで濃縮して、残留物を−40℃まで、再度、冷却した。この時点で、水素化ホウ素ナトリウム(29.9mg、0.79mmol)、次いで水(0.4ml)を加えた。得られた混合物を−35℃で20分間、撹拌し、次に、周囲温度まで温め、さらに1時間、撹拌した。
この反応混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。1mlのHCl(1.0M)をこの溶液に滴下して加え、pH=5にした。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインより洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。このろ液を濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥すると、3−(ベンジルオキシ)−2−(5−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−イル)−4H−ピラン−4−オン(54mg、22%収率)が得られた。MS m/z316(M+1)。
3−(ベンジルオキシ)−2−(5−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−イル)−4H−ピラン−4−オン(54mg、0.17mmol)のDCM(体積:1mL)溶液に、四臭化炭素(108mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、次いで、DCM(1ml)中のトリフェニルホスフィン(90mg、0.34mmol)を添加した。添加後、氷浴を取り除き、得られた混合物を25℃で6時間、撹拌した。この反応溶液を濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物をエーテル(3x10ml)に抽出し、合わせたエーテル層を濃縮すると、粗生成物3−(ベンジルオキシ)−2−(5−(ブロモメチル)チアゾール−4−イル)−4H−ピラン−4−オン(40mg、65%収率)が得られ、これを、精製することなく次のステップに使用した。MS m/z378/380(M+2)。
3−(ベンジルオキシ)−2−(5−(ブロモメチル)チアゾール−4−イル)−4H−ピラン−4−オン(40mg、0.11mmol)の氷冷DMF(体積:0.5mL)溶液に、1.0mlのDMF中のジ−tert−ブチルヒドラジン−1,2−ジカルボキシレート(34.4mg、0.15mmol)および水素化ナトリウム(5.92mg、0.15mmol)の混合溶液を加えた。得られた混合物を0℃で10分間、撹拌し、次に、周囲温度で30分間、撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルおよび水により希釈し、有機相を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。ろ液を濃縮すると粗生成物であるジ−tert−ブチル1−((4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)チアゾール−5−イル)メチル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシレート(35mg、63%収率)が得られた。MS m/z530(M+1)。
ジ−tert−ブチル1−((4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)チアゾール−5−イル)メチル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシレート(35mg、0.066mmol)の氷冷DCM(体積:1mL)溶液に、TFA(3ml、38.9mmol)の冷DCM(1.0ml)溶液を加えた。得られた混合物を25℃で1時間、撹拌した。この反応溶液を濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製すると、3−(ベンジルオキシ)−2−(5−(ヒドラジニルメチル)チアゾール−4−イル)−4H−ピラン−4−オン(10mg、43.6%収率)が得られた。MS m/z330(M+1)。
3−(ベンジルオキシ)−2−(5−(ヒドラジニルメチル)チアゾール−4−イル)−4H−ピラン−4−オン(10mg、0.03mmol)のMeOH(体積:0.5mL)溶液に、1N NaOH(0.09mL、0.09mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間、撹拌した。この反応溶液を濃縮すると、10−(ベンジルオキシ)−4,5−ジヒドロ−9H−ピリド[1,2−b]チアゾロ[4,5−d]ピリダジン−9−オン(8.0mg、85%収率)が得られた。MS m/z312(M+1)。
10−(ベンジルオキシ)−4,5−ジヒドロ−9H−ピリド[1,2−b]チアゾロ[4,5−d]ピリダジン−9−オン(8mg、0.026mmol)およびジフェニルメタノール(9.47mg、0.051mmol)の氷冷酢酸(体積:0.5ml)溶液に、濃硫酸(0.014ml、0.25mmol)を加えた。この反応混合物を油浴中、15分間、75℃まで加熱した。油浴温度を90℃まで上げて、反応混合物を30分間、加熱した。冷水(2ml)を反応混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(2ml)により抽出した。有機相を濃縮した。逆相HPLC(MeCN/水(0.1%TFAを含む))により粗生成物を精製すると、5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−9H−ピリド[1,2−b]チアゾロ[4,5−d]ピリダジン−9−オンがTFA塩(1.5mg、11%収率)として得られた。MS m/z388.3(M+1)、0.70分。
5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−3−メチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[4,5−d]ピリド[1,2−b]ピリダジン−9(3H)−オン
TEMPO(3.72g、23.82mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−3−オキソプロパノエート(6g、19.85mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液、次いで5分後に、DDQ(4.96g、21.83mmol)を加えた。さらなる分量のDDQ(4.7g)を1時間後に加えた。この反応物を3時間、撹拌して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜100%EtOAc)により、メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−2,3−ジオキソプロパノエート(6g、96%)が得られた。LCMS:(MS+H2O+1、335.2、0.65分)。
HOAc(20mL)中の酢酸アンモニウム(9.75g、126mmol)の懸濁液に、メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−2,3−ジオキソプロパノエート(4g、12.65mmol)を加えた。この混合物を10分間、撹拌し、次に、ホルムアルデヒド(2.53g、25.3mmol)を加えた。次に、この反応混合物を50℃まで3時間、加熱した。次に、この反応混合物を濃縮して、大部分のHOAcを除去した。次に、残留物を飽和NaHCO3(50mL)により希釈して、IPA/DCM(15%)により抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜100%EtOAc(10%MeOHを含む))により、メチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(2.1g、51%)が得られた。LCMS:(MS+1、327.2、0.44分)。
DMF(20mL)中のメチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(2.1g、6.44mmol)に、0℃で水素化ナトリウム(0.386g、9.65mmol)を加えた。この混合物を30分間、撹拌し、次に、ヨードメタン(0.601mL、9.65mmol)を滴下して加えた。この混合物をさらに1時間、撹拌し、次に、EtOAc(20mL)により希釈して、HCl(1M、2mL)および水(10mL)によりクエンチした。この水層をEtOAc(2x10mL)により抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜100%EtOAc(10%MeOHを含む))により、メチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(1.45g、66%)が得られた。LCMS:(MS+1、341.2、0.71分)。
5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−3−メチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[4,5−d]ピリド[1,2−b]ピリダジン−9(3H)−オン
メチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートから、実施例81、ステップ6〜12の方法により調製した。LCMS(m/z):385.1(MH+)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.6-7.1 (s, 8H), 6.7-6.4 (m, 3H), 5.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.5 (s, 3H)。
5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−9H−オキサゾロ[4,5−d]ピリド[1,2−b]ピリダジン−9−オン
メチル3−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)−2−ブロモ−3−オキソプロパノエート(6.46g、16.95mmol)のEtOAc(体積:24.2ml)溶液に、ホルムアミド(1.013ml、25.4mmol)およびAgOTf(6.53g、25.4mmol)を加え、70℃で一晩、加熱した。LC/MSにより、良好な変換率であったが、完了していないことが示された。さらに1.5当量をそれぞれ、加え、さらに一晩、加熱した。LC/MSにより、反応の完了が示された。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)および飽和NaCl(20mL)を加え、2時間、撹拌し、塩(AgBrおよびAgCl)をろ過し、得られた二相溶液を分液漏斗に移して、これらの層を分離した。水層をEtOAcに逆抽出し、有機物のすべてを水、飽和NaHCO3、1N HClおよび水により洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製メチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)オキサゾール−5−カルボキシレート(1.46g、26%)が得られた。LCMS:(MS+1、328.0、0.55分)。
5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−9H−オキサゾロ[4,5−d]ピリド[1,2−b]ピリダジン−9−オン
メチル4−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)オキサゾール−5−カルボキシレートから、実施例81、ステップ6〜12の方法により調製した。LCMS(m/z):371.9(MH+)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.82-7.05 (m, 11H), 5.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.2 (m, 1H)。
5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−9H−オキサゾロ[5,4−d]ピリド[1,2−b]ピリダジン−9−オン
3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボニルクロライド(13.23g、50mmol)(合成に関しては、実施例81、ステップ1を参照されたい)およびTEA(34.8ml、250mmol)のTHF(200mL)溶液に、2−イソシアノアセテート(9.01mL、100mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、溶媒を回転式蒸発器で除去した。残留物を300mLの酢酸エチルに溶解し、水100mLにより1回、洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、溶媒を回転式蒸発器で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により粗製物を精製すると、メチル5−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキシレート(12.3g、75%)が得られた。LCMS:(MS+1、328.1、0.71分)。
5−ベンズヒドリル−10−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロ−9H−オキサゾロ[5,4−d]ピリド[1,2−b]ピリダジン−9−オン
メチル5−(3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)オキサゾール−4−カルボキシレートから、実施例81、ステップ6〜12の方法により調製した。LCMS(m/z):372.1(MH+)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.82-7.05 (m, 11H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.2-3.7 (m, 2H)。
(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−11−イルアセテート
(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−11−イルイソブチレート
(S)−6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−11−イル3−メチルブタノエート
(S)−((6−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−10−オキソ−5,6−ジヒドロ−10H−イミダゾ[2’,1’:3,4]ピラジノ[1,2−b]ピリダジン−11−イル)オキシ)メチルメチルカーボネート
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロ法およびインビボ法により評価することができる。本明細書に記載されている試験アッセイを使用すると、本発明の化合物は、表2による阻害作用を示す。
化合物を100%DMSOに溶解して、段階的に希釈し、次に、0.5μlを384ウェルプレートに移した。50nMの短縮インフルエンザA/ビクトリア/75PA(1−209)をアッセイ用緩衝液(20mM Tris、pH=7.5、10mM MgCl2、0.01%Tween20、100mM NaClおよび1mM DTT)中で調製し、20μlを化合物を含むアッセイプレートの各ウェルに加え、1分間、1000rpmで遠心分離し、室温で30分間、インキュベートした。次に、アッセイ用緩衝液中の20nMフルオレセイン標識プローブである[5−(4−(3−カルボキシ−3−オキソプロパノイル)−4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸]20μlを加え、1分間、1000rpmで遠心分離にかけて、室温で60分間、インキュベートした。
インフルエンザAウイルスミニゲノムリポーターアッセイに関しては、293T細胞に、PB2、PB1、PA、NPタンパク質、およびインフルエンザAルシフェラーゼリポータープラスミドをコードする発現ベクターをトランスフェクトした。細胞は、10%の熱不活性化FBS(ウシ胎児血清)、1%ピルビン酸ナトリウムおよび1% L−グルタミン(Cellgro、Manassas、VA)を補給した、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)マイナスフェノールレッド中で採取した。5種のプラスミドに、OptiMEM(登録商標)(Gibco、Carlsbad、CA)中、1:3の比のDNA(μg):Fugene6(μl)を含むFugene6トランスフェクト試薬(Promega、Madison、WI)を共トランスフェクトした。トランスフェクトは、384ウェルフォーマットに1.8x104個細胞/ウェルの細胞密度で行った。トランスフェクトの2時間後に化合物を加え、プレートを37℃、5%CO2で48時間、インキュベートした。インキュベート後、細胞を溶解し、Britelite Plus(登録商標)(Perkin−Elmer、Waltham、MA)を添加することにより、ルシフェラーゼの生成を定量した。細胞毒性測定に関しては、製造業者の指示に従い、CellTiter−Glo(登録商標)(Promega、Madison、WI)を処置細胞に加えた。
インフルエンザNAアッセイに関しては、384ウェルフォーマットに1.8x104個細胞/ウェルの細胞密度で、2mM L−グルタミン、1%ピルビン酸ナトリウム(Cellgro、Manassas、VA)および0.1%BSAを補給したフェノールレッド不含DMEM(Gibco)中でMDCK細胞をプレート培養した。感染の2時間前に、上記の細胞に化合物を加えた。感染は、MOI0.005で行い、プレートを37℃、5%CO2で48時間、インキュベートした。インキュベート後、NAアッセイキット(ThermoFisher、Carlsbad、CA)を用いて、ノイラミニダーゼ活性を評価した。細胞毒性測定に関しては、製造業者の指示に従い、CellTiter−Glo(登録商標)(Promega、Madison、WI)を処置細胞に添加した。
本発明は以下の態様を含む。
<1>
式(I)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Gは、H、または−C(O)R、−C(O)−OR、−C(R G ) 2 −O−C(O)R
、−C(R G ) 2 −O−C(O)−OR、−C(O)−NR 2 および−C(R G ) 2 −O
−C(O)NR 2 から選択される基であり、Rはそれぞれ独立して、H、またはC 1 〜C
4 アルキル、フェニル、ピリジル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、および環員としてN、O
およびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜6員の複素環式環
から選択される基であり、HではないRはそれぞれ、ハロ、CN、−OH、アミノ、C 1
〜4 アルキル、フェニル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキルおよびC 1〜4 ハ
ロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
R G はそれぞれ、HおよびC 1〜4 アルキルから独立して選択され、
X 1 は、CR X1 またはNであり、R X1 は、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜4
ハロアルキル、CN、COOH、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜4
個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、C 1〜3 アルキル、C 1〜3 ハロアルキルおよびC 1〜3 アルコキシから選択され
る1〜2つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
X 2 は、CR X2 またはNであり、R X2 は、H、ハロ、C 1〜6 アルキルまたはC 1
〜4 ハロアルキルであり、
X 3 は、CR X3 またはNであり、R X3 は、H、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 ハ
ロアルキルであるが、
但し、X 1 およびX 3 の一方または両方がNを表す場合、X 2 はCR X2 であること
を条件とし、
R 1 は、H、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキルまたはC 1
〜4 アルコキシであり、
R 2 およびR 3 は、独立して、H、C 1〜4 アルキルまたはC 3〜5 シクロアルキルで
あり、C 1〜4 アルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、CN、−OH
、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキルおよびC 1〜4 ハロアルコキシから選択さ
れる1つまたは2つの基により場合により置換されているか、
またはR 2 とR 3 が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシク
ロアルキル環または環員として1個の酸素を有する3〜5員の環式エーテル環を形成する
ことができ、
環Aは、少なくとも1個の炭素環原子ならびに環員としてN、OおよびSから選択され
る最大4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール環であり、
Z 1 は、N、OまたはSであり、
Z 2 およびZ 3 は、独立して、CR z 、N、NR z 、OまたはSであり、
Z 4 およびZ 5 はそれぞれ、CまたはNを独立して表すが、
但し、Z 4 およびZ 5 は、両方が同時にNではないことを条件とし、
R z はそれぞれ、H、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、フェニ
ル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5
〜6員のヘテロアリール、C 1〜4 アルコキシ、CN、CON(R 4 ) 2 およびC 1〜4
ハロアルキルから独立して選択され、前記C 1〜4 アルキルは、−OR 4 、−N(R 4 )
2 、COOR 4 、CON(R 4 ) 2 、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される
1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環から選択される1つまたは
2つの基により場合により置換されており、
R 4 は、出現毎に、H、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 3〜6 シクロア
ルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原
子を含有する5〜6員の複素環式環から独立して選択され、前記C 1〜4 アルキル、C 3
〜6 シクロアルキル、フェニル、および環員としてN、OおよびSから選択される1個ま
たは2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環はそれぞれ、ハロ、−OH、C 1
〜2 アルキルおよび−O(C 1〜2 アルキル)から独立して選択される1つまたは2つの
基により場合により置換されており、
同一窒素原子に直接結合している2つのR 4 基は、場合により一緒になって、環員と
してN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する4〜6員の複
素環であって、ハロ、−OH、C 1〜2 アルキルおよび−O(C 1〜2 アルキル)から選
択される1つまたは2つの基により場合により置換されている複素環を形成することがで
き、
Ar 1 およびAr 2 はそれぞれ、フェニル、または環員としてN、OおよびSから選択
される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環を表し、ハロ、C 1
〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、
C 2〜4 アルキン、−S(C 1〜3 アルキル)、−SO 2 (C 1〜3 アルキル)およびC
Nから選択される最大3つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ar 1 およびAr 2 は、場合により、式−C(R L ) 2 −L−の架橋により一緒に連
結して三環式環系を形成し、Ar 1 およびAr 2 はそれぞれ、ハロ、C 1〜4 アルキル、
C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキ
ン、−S(C 1〜3 アルキル)、−SO 2 (C 1〜3 アルキル)およびCNから独立して
選択される最大2つの基により場合により置換されており、
Lは、S、S=O、SO 2 、O、C(R L ) 2 およびCF 2 から選択され、
R L はそれぞれ独立して、HまたはC 1〜2 アルキルである)。
<2>
X 1 がCHである、<1>に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<3>
X 2 がCHまたはNである、<1>もしくは<2>に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<4>
X 3 がCHである、<1>から<3>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<5>
R 2 およびR 3 がどちらもHである、<1>から<4>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<6>
R 1 がHである、<1>から<5>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<7>
環Aが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール
、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾール
から選択される、<1>から<6>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<8>
Z 5 がCである、<1>から<7>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<9>
Z 4 がNである、<1>から<8>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<10>
Z 3 が、CR z またはNである、<1>から<9>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<11>
環Aが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される
、<1>から<10>のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
<12>
以下の式:
である、前記<のいずれかの化合物
(式中、Yは、
から選択される基を表し、
式中、R y はそれぞれ、H、ハロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜
4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 2〜4 アルキンおよびCNから独立して選択
される)
または薬学的に許容されるその塩。
<13>
GがHである、<1>から<12>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<14>
Gが、−C(O)R、−C(O)−OR、−CH 2 −O−C(O)Rおよび−CH 2 −
O−C(O)−ORから選択され、Rは、ハロ、CN、−OH、アミノ、フェニル、C 1
〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロアルキルおよびC 1〜4 ハロアルコキシから選択される1
つまたは2つの基により場合により置換されているC 1 〜C 4 アルキルである、<1>から12のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<15>
表1中の化合物から選択される、<1>に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
<16>
<1>から<15>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
<17>
治療有効量の<1>から<14>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1つまたは複数の治療活性がある併用剤を含む組合せ物。
<18>
それを必要とする対象に、治療有効量の<1>から<14>のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、インフルエンザを処置する方法。
<19>
医薬として使用するための、<1>から<14>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<20>
インフルエンザの処置において使用するための、<1>から<14>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
<21>
インフルエンザを処置する医薬の製造における、<1>から<14>のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
Claims (21)
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Gは、H、または−C(O)R、−C(O)−OR、−C(RG)2−O−C(O)R、−C(RG)2−O−C(O)−OR、−C(O)−NR2および−C(RG)2−O−C(O)NR2から選択される基であり、Rはそれぞれ独立して、H、またはC1〜C4アルキル、フェニル、ピリジル、C3〜C7シクロアルキル、および環員としてN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜6員の複素環式環から選択される基であり、HではないRはそれぞれ、ハロ、CN、−OH、アミノ、C1〜4アルキル、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
RGはそれぞれ、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され、
X1は、CRX1またはNであり、RX1は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、COOH、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環であり、前記環員としてN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1〜2つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
X2は、CRX2またはNであり、RX2は、H、ハロ、C1〜6アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり、
X3は、CRX3またはNであり、RX3は、H、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであるが、
但し、X1およびX3の一方または両方がNを表す場合、X2はCRX2であることを条件とし、
R1は、H、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキルまたはC1〜4アルコキシであり、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜4アルキルまたはC3〜5シクロアルキルであり、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、CN、−OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されているか、
またはR2とR3が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環または環員として1個の酸素を有する3〜5員の環式エーテル環を形成することができ、
環Aは、少なくとも1個の炭素環原子ならびに環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール環であり、
Z1は、N、OまたはSであり、
Z2およびZ3は、独立して、CRz、N、NRz、OまたはSであり、
Z4およびZ5はそれぞれ、CまたはNを独立して表すが、
但し、Z4およびZ5は、両方が同時にNではないことを条件とし、
Rzはそれぞれ、H、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール、C1〜4アルコキシ、CN、CON(R4)2およびC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、前記C1〜4アルキルは、−OR4、−N(R4)2、COOR4、CON(R4)2、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環から選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
R4は、出現毎に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環から独立して選択され、前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、および環員としてN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環式環はそれぞれ、ハロ、−OH、C1〜2アルキルおよび−O(C1〜2アルキル)から独立して選択される1つまたは2つの基により場合により置換されており、
同一窒素原子に直接結合している2つのR4基は、場合により一緒になって、環員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する4〜6員の複素環であって、ハロ、−OH、C1〜2アルキルおよび−O(C1〜2アルキル)から選択される1つまたは2つの基により場合により置換されている複素環を形成することができ、
Ar1およびAr2はそれぞれ、フェニル、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環を表し、前記フェニル、または環員としてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、−S(C1〜3アルキル)、−SO2(C1〜3アルキル)およびCNから選択される最大3つの基により、それぞれ独立して任意に置換されており、
Ar1およびAr2は、場合により、式−C(RL)2−L−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ar1およびAr2はそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルキン、−S(C1〜3アルキル)、−SO2(C1〜3アルキル)およびCNから独立して選択される最大2つの基により場合により置換されており、
Lは、S、S=O、SO2、O、C(RL)2およびCF2から選択され、
RLはそれぞれ独立して、HまたはC1〜2アルキルである)。 - X1がCHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- X2がCHまたはNである、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- X3がCHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2およびR3がどちらもHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1がHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Aが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z5がCである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z4がNである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z3が、CRzまたはNである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Aが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- GがHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、−C(O)R、−C(O)−OR、−CH2−O−C(O)Rおよび−CH2−O−C(O)−ORから選択され、Rは、ハロ、CN、−OH、アミノ、フェニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびC1〜4ハロアルコキシから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されているC1〜C4アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1つまたは複数の治療活性がある併用剤を含む組合せ物。
- インフルエンザの処置に用いる、治療有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- インフルエンザの処置において使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- インフルエンザを処置する医薬の製造における、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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