JP2022048391A - インフルエンザを処置するためのオルソミクソウイルス複製の阻害剤としての１０－（ジ（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン誘導体および関連化合物 - Google Patents

インフルエンザを処置するためのオルソミクソウイルス複製の阻害剤としての１０－（ジ（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン誘導体および関連化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】 ウイルス感染を処置する方法を提供すること【解決手段】 本開示は、インフルエンザ処置のためのオルソミクソウイルス複製の阻害剤としての式（Ａ）の１０－（ジ（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’；２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン誘導体および関連化合物について言及する。TIFF2022048391000178.tif3147本発明は、オルソミクソウイルス複製を阻害し、したがって、オルソミクソウイルスを原因とするウイルス感染の処置に有用である、化合物およびそのプロドラッグを提供する。本発明は、さらに、オルソミクソウイルスを原因とするウイルス感染を処置または予防するためのこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月２８日出願の米国特許仮出願番号６２／６３６３７８号（その内容が本明細書中で参考として援用される）の優先権の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、オルソミクソウイルス複製を阻害し、したがって、オルソミクソウイルスを原因とするウイルス感染の処置に有用である、化合物およびそのプロドラッグを提供する。本発明は、さらに、オルソミクソウイルスを原因とするウイルス感染を処置または予防するためのこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。
背景
オルソミクソウイルスは、マイナス鎖の一本鎖ＲＮＡゲノムを有し、オルソミクソウイルス自体のｍＲＮＡを産生するためのキャップ構造を生成する機序を欠くために、感染細胞の核内で複製する。オルソミクソウイルス科のメンバーは、細胞ｍＲＮＡのキャップ形成５’末端区分を切断するエンドヌクレアーゼ活性を有するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを有し；次いで、ＲＮＡポリメラーゼは、ウイルスｍＲＮＡ合成のプライマーとして切断産物を使用する。このプロセスは、キャップスナッチングとして公知である。このエンドヌクレアーゼは、オルソミクソウイルスに有効な抗ウイルス剤の開発のための有望な標的と認識されている。ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，ｖｏｌ．５，６１－６４。このエンドヌクレアーゼの阻害剤は、例えば、ＷＯ２０１５／０３８６６０号、米国特許第８，９８７，４４１号、ＷＯ２０１０／１４７０６８号、および米国特許出願第２０１２／０２２２５１号、同第２０１３／０１９７２１９号、同第２０１４／２５６９３７号、および同第２０１５／００７２９８２号に開示されており、これらは、かかる阻害剤が哺乳動物におけるインフルエンザ感染を処置するのに有用であることを報告している。
オルソミクソウイルス科には、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、およびＣ型インフルエンザ（これらは全てヒトに感染することができる）、ならびに一般にヒトに感染しないいくつかの他のウイルス属が含まれる。Ａ型インフルエンザは、これらの病原体のうちでヒトにおいて最も病原性が高く、典型的なインフルエンザの流行期のインフルエンザの重篤な症例の大部分を占めることが多い。インフルエンザの発生数を減少させるためにワクチンを広範に使用した場合でさえ、米国におけるインフルエンザの死者は年間４０，０００人にものぼると推定されている；したがって、インフルエンザ、特にＡ型インフルエンザを処置するのに有効な抗ウイルス治療薬が大いに必要とされている。本発明は、オルソミクソウイルス（Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、およびＣ型インフルエンザが含まれる）の複製を阻害する化合物を提供する。理論に拘束されないが、これらの化合物はウイルスポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ機能を阻害することによってその抗ウイスル効果を発揮すると考えられる。このエンドヌクレアーゼはＡ型インフルエンザウイルスで高度に保存されているので（同書）、本化合物は、Ａ型インフルエンザの処置に特に有用である。
国際公開第２０１５／０３８６６０号 米国特許第８，９８７，４４１号明細書 国際公開第２０１０／１４７０６８号
ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，ｖｏｌ．５，６１－６４
発明の概要
１つの態様では、本発明は、本明細書中にさらに記載されるように、式（Ａ）：
Figure 2022048391000001
 の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書中にさらに記載されるように、式（Ｉ）：
Figure 2022048391000002
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、－ＣＯＮＲ＊ ２、または－ＯＲ＊および－ＮＲ＊ ２から選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ＊は、各存在で独立して、Ｈ、または－ＯＲもしくは－ＮＲ２で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ）２であるか；
あるいは、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｑ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｑ－、－ＣＨ２－Ｑ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、またはＣＸ２であり、ここで、Ｘはハロであり；
Ｑは、－ＮＲ－、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＮＲ２、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２およびＺ３を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、－ＮＲ２、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＮＲ２、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
ｎは０～２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから選択される３個までの基でそれぞれ独立して置換されており；
Ａｒ１およびＡｒ２は、式－Ｃ（ＲＬ）２－Ｌ－の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから独立して選択される３個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており；
Ｒは、各存在で独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、およびＣＦ２から選択され；
各ＲＬは、独立して、ＨまたはＣ１～２アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、本明細書中にさらに記載されるように、これらの化合物、その薬学的に許容され得る塩、ならびにこれらの化合物（薬学的に許容され得る塩が含まれる）を含む組成物および組み合わせ物、ならびにその使用方法を含む。
式（Ａ）の化合物は、本明細書中に提供したデータによって示されるようにインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ機能の阻害剤であり、インフルエンザウイルスの複製を阻害する。したがって、これらの化合物は、かかる感染に感受性を示す哺乳動物におけるオルソミクソウイルス感染を処置するか防止するのに有用であり、ヒトにおけるインフルエンザウイルス感染を処置するのに特に有用である。これらの化合物はまた、細胞内でのオルソミクソウイルス（インフルエンザウイルスが含まれる）の複製を阻害するのに有用である。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤と混合され、必要に応じて、２つまたはそれを超える薬学的に許容され得る担体または賦形剤と混合された、式（Ａ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。前述の化合物を、薬学的に許容され得る塩として使用してもよい。
別の態様では、本発明は、Ａ型、Ｂ型、またはＣ型インフルエンザに感染した被験体を処置する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ａ）の化合物または任意のその亜属もしくは種またはかかる化合物を含む医薬組成物を、かかる処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。被験体は、哺乳動物であり得、好ましくはヒトであるが、本発明の化合物および方法は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザ、および他のオルソミクソウイルスに感染している他の種の処置にも適切である。本発明は、本明細書中に記載の式（Ａ）の化合物および式（Ｉ）の亜属、ならびに特定の異性体を明確に記載している場合を除く全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体が含まれる）、ならびに互変異性体およびその同位体が豊富なバージョン（重水素置換体が含まれる）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容され得
る塩を含む。本発明の化合物はまた、式（Ａ）（またはそのサブフォーミュラ）の化合物の多形およびその塩を含む。
詳細な説明
別段の明示がない限り、以下の定義を適用する。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素を指し、特に、アルキル基に結合する場合は典型的にはフッ素または塩素を指し、アリール基またはヘテロアリール基上に存在する場合は臭素またはヨウ素がさらに含まれる。
本明細書中で使用される場合、別段の指定がない限り、用語「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、または硫黄原子（Ｓ）を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、１０個までの炭素原子を有する完全に飽和した分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。別段の提供がない限り、アルキルは、１～６個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。置換アルキルは、非置換アルキル基上に存在する水素数までの１またはそれを超える置換基（１、２、または３個の置換基など）を水素の代わりに含むアルキル基である。アルキル基に適切な置換基は、別段の特定が無い限り、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、置換または非置換のＣ３～６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、アミノ、（Ｃ１～４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル基から選択することができ、ここで、置換シクロアルキルまたはフェニルの置換基は、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、およびＮＨ２から選択される３個までの基である。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、１～１０個の炭素原子および他のフィーチャに付着するための２つの開いた原子価を有する２価アルキル基を指す。別段の提供が無い限り、アルキレンは、１～６個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、イソ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ－ヘキシレン、および２，２－ジメチルブチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。置換アルキレンは、１またはそれを超える（１、２、または３個などの）置換基を含むアルキレン基である；別段の指定がない限り、アルキレン基に適切な置換基は、上でアルキル基について列挙した置換基から選択される。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１またはそれを超えるハロ基により置換された本明細書中に定義のアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはポリハロアルキル（ペルハロアルキルが含まれる）であり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のクロロまたはフルオロを有し得る。クロロおよびフルオロは、一般に、アルキル基またはシクロアルキル基上の置換基として存在し；フルオロ、クロロ、およびブロモは、アリール基またはヘテロア
リール基上に存在することが多い。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２またはそれを超える同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをアルキル上に有し得る。典型的には、ポリハロアルキルは、１２個まで、１０個まで、８個まで、６個まで、４個まで、３個まで、または２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロ－アルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル－Ｏ－を指し、ここで、アルキルは上記定義の通りである。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、１～６個の炭素、より一般的には１～４個の炭素原子を有する。
「置換アルコキシ」は、１またはそれを超える（１、２、または３個などの）置換基を、アルコキシのアルキル部分上に含むアルコキシ基である。別段の指定がない限り、適切な置換基は、置換「アルキル－Ｏ」基の酸素に直接結合する炭素上にヒドロキシルおよびアミノが通常は存在しない場合を除き、上でアルキル基について列挙した置換基から選択される。
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ－カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基の各アルキル部は、上記の「アルキル」の定義に記載のものと同じ意味を有するものとする。このようにして使用する場合、別段の指示がない限り、アルキル基は、１～４個の炭素のアルキルであることが多く、列挙された成分以外の基によりさらに置換されない。別段に特定しない限り、かかるアルキル基が置換される場合、適切な置換基は、アルキル基について上記で列挙した置換基である。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル－Ｏ－を指し、ここで、ハロアルキルは上記で定義されている。ハロアルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２－クロロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。典型的には、ハロアルキル基は、１～４個の炭素原子を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族の単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式の炭化水素基を指す：シクロアルキル基は非置換であってよく、目的の分子式に接続されるシクロアルキル基の環原子が芳香環炭素ではないことを条件として、飽和、不飽和、または芳香族であり得る別の環に縮合していてもよい。別段の提供が無い限り、シクロアルキルは、３個と９個との間の環炭素原子または３個と７個との間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。別段の特定が無い限り、好ましくは、シクロアルキル基は、３～７個の環原子を有する飽和単環（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなど）である。
飽和シクロアルキルは、１個、２個、もしくは３個、または３個を超え不飽和基上の水
素数までの置換基により置換されたシクロアルキル基である。別段の特定が無い限り、典型的には、置換シクロアルキルは、１～４個の置換基を有するであろう。適切な置換基は、別段の指定がない限り、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルイミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、Ｃ２～Ｃ４－アルキニル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルオキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニル（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルスルファモイル、およびＣ１～Ｃ４－アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択され、ここで、前述の各炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、本明細書中の「アルキル」基についての置換基のリストから各存在で独立して選択される１またはそれを超える基によりさらに置換されていても良い。シクロアルキル基の好ましい置換基には、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびアルキル基に適切な置換基として上に列挙された置換基が含まれる。
例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル（ｉｎｄｙｌ）、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ－カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」のような他の基の各シクロアルキル部は、上記の「シクロアルキル」の定義に記載のものと同じ意味を有するものとする。これらの用語で使用する場合、シクロアルキルは、典型的には、非置換または１～２個の基で置換された単環式の３～７炭素環である。必要に応じて置換される場合、置換基は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびアルキル基に適切であると上に記載された置換基から典型的に選択される。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、環部分に６～１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６～１４個の炭素原子、しばしば６～１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式のアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）である。さらに、本明細書中で使用される用語「アリール」は、単一の芳香環、または相互に縮合した複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、および１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（テトラヒドロナフチルがテトラヒドロナフチル基の芳香環の炭素を介して記載の式に接続していることを条件とする）が含まれる。別段の指示がない限り、好ましいアリール基は、フェニルである。
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、Ｃ２～Ｃ４－アルキニル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ、Ｃ１～
Ｃ４－アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニル（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルスルファモイル、およびＣ１～Ｃ４－アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１～５個の（１個、２個、または３個などの）置換基により置換されたアリール基であり、ここで、前述の各炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、アルキル基の適切な置換基として上に列挙した基から各存在で独立して選択される１またはそれを超える基によりさらに置換されていても良い。置換アリール基に好ましい置換基は、Ｃ１～４アルキル、およびオキソなどの２価の基を除くアルキル基に適切な置換基として上に列挙された基である。
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ－カルボニルアルキル」のような他の基の各アリール部は、上記の「アリール」の定義に記載のものと同じ意味を有するものとする。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、複素環式ラジカルであって、飽和または部分不飽和であるが芳香族ではなく、単環式または多環式の環（多環式の環の場合、特に、二環式、三環式、またはスピロ環式の環）であり得；３～１４個、より一般的には４～１０個、最も好ましくは５個または６個の環原子を有し；ここで、１またはそれを超える、好ましくは１～４個の、特に１または２個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）複素環式ラジカルを指す。例えば、Ｃ５～６原子環として記載される場合でさえ、ヘテロ環は、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含み、他の環原子は炭素であり、記載の数（例えば、この例では５～６個）の環原子を有する。好ましくは、ヘテロシクリル基は、環原子として１個または２個のかかるヘテロ原子を有し、好ましくは、ヘテロ原子は、相互に直接接続していない。別段の特定が無い限り、結合している環（すなわち、目的の式に接続している環）は、好ましくは、４～１２個、特に５～７個の環原子を有する。目的の式に付着した複素環基の原子が芳香族ではないことを条件として、複素環基は、芳香環に縮合することができる。複素環基は、複素環基のヘテロ原子（典型的には、窒素）または炭素原子を介して目的の式に付着することができる。ヘテロシクリルには、縮合環または架橋環ならびにスピロ環式の環が含まれ得、多環式の複素環基の１個の環のみが環原子としてヘテロ原子を含むことを必要とする。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンなどが含まれる。
置換ヘテロシクリルは、シクロアルキル基についての上記の置換基から選択される１～５個の（１、２、または３個などの）置換基と独立して置換されたヘテロシクリル基である。
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロシクリル部は、上記の「ヘテロシクリル」の定義に記載のものと同じ意味を有するものとする。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、環員として１～８個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素であり、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、５～１４員の単環式または二環式または三環式の芳香環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５～１０員の環系、特に、５～６員の単環式の基または８～１０員の二
環式の基である。典型的なヘテロアリール基には、２－または３－チエニル、２－または３－フリル、２－または３－ピロリル、２－、４－、または５－イミダゾリル、１－、３－、４－、または５－ピラゾリル、２－、４－、または５－チアゾリル、３－、４－、または５－イソチアゾリル、２－、４－、または５－オキサゾリル、３－、４－、または５－イソオキサゾリル、３－または５－１，２，４－トリアゾリル、４－または５－１，２、３－トリアゾリル、１－または２－テトラゾリル、２－、３－、または４－ピリジル、３－または４－ピリダジニル、３－、４－、または５－ピラジニル、２－ピラジニル、および２－、４－、または５－ピリミジニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」はまた、芳香族複素環が１またはそれを超えるアリール環、シクロアルキル環、またはヘテロシクリル環に縮合している基を指す。非限定的な例には、２－、３－、４－、５－、６－、７－、または８－キノリニル、１－、３－、４－、５－、６－、７－、または８－イソキノリニル、２－、３－、４－、５－、６－、または７－インドリル、２－、３－、４－、５－、６－、または７－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－、４－、５－、６－、または７－ベンゾオキサゾリル、２－、４－、５－、６－、または７－ベンゾイミダゾリル、および２－、４－、５－、６－、または７－ベンゾチアゾリルが含まれる。
置換ヘテロアリールは、アリール基に適切であると上に記載された置換基から選択される１またはそれを超える置換基、典型的には１個または２個の置換基を含むヘテロアリール基である。
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロアリール部は、上記の「ヘテロアリール」の定義に記載のものと同じ意味を有するものとする。
本発明の種々の実施形態を本明細遺書中に記載している。各実施形態で特定された特徴を他の特定された特徴と組み合わせて本発明のさらなる実施形態を提供することが可能であると認識されるであろう。以下の番号を付けた実施形態は、本発明の態様の代表である。
１つの実施形態では、本発明は、式（Ａ）：
Figure 2022048391000003
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｙは、式
Figure 2022048391000004
 の基であり、
ここで、破線は、Ｙを式（Ａ）の三環式コアに接続する結合を表し；
Ｇは、Ｈ、またはＲ０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０、－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２、および－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択される基であり、
ここで、各Ｒ０は、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３～６員の複素環から選択される基であり；Ｈではない各Ｒ０は、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ならびに環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３～６員の複素環から選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、前記１個または２個の基は、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシから選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており；
各ＲＧは、ＨおよびＣ１～４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、－ＣＯＮＲ＊ ２、または－ＯＲ＊および－ＮＲ＊ ２から選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ＊は、各存在で独立して、Ｈ、または－ＯＲもしくは－ＮＲ２で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ）２であるか；
あるいは、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｑ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｑ－、－ＣＨ２－Ｑ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、またはＣＸ２であり、ここで、Ｘは、ハロ、例えばＦであり；
Ｑは、－ＮＲ－、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＮＲ２、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２およびＺ３を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、－ＮＲ２、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＮＲ２、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
ｎは０～２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環を表し、Ａｒ１およびＡｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから選択される３個までの基でそれぞれ独立して置換されており；
Ａｒ１およびＡｒ２は、式－Ｃ（ＲＬ）２－Ｌ－の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから独立して選択される３個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており；
Ｒは、各存在で独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、およびＣＦ２から選択され；
各ＲＬは、独立して、ＨまたはＣ１～２アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
１つの実施形態では、式（Ａ）の化合物には、以下：
1 １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２
Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
2 １２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，
１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
3 １２－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
4 １２－（ビス（３－クロロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
5 １２－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，
１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
6 １３－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７
Ｈ，１３Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２－ａ］［１，２］ジアゼピン－３，５－ジオン；
7 １３－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，１０
，１１－テトラヒドロ－７Ｈ，１３Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２－ａ］［１，２］ジアゼピン－３，５－ジオン；
8 （Ｒ）－１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，
８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
9 （Ｓ）－１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，
８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
10 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
11 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
12 （９ａＳ，１０Ｒ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
13 （９ａＳ，１０Ｓ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
14 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
15 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
16 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラ
ジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
17 （９ａＳ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
18 （１０ａＳ，１１Ｒ）－１１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－１０Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３，５－ジオン；
19A １２－ベンズヒドリル－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ
－２Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６，８－ジオン；
19B １２－ベンズヒドリル－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ
－２Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６，８－ジオン；
20 １１－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ，１１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピリダジノ［１，６－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
21 １２－（１，１－ジフェニルエチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
22 １２－（ビス（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
23A １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－１０－メチル－７，８，９，１０－テ
トラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
23B １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－１０－メチル－７，８，９，１０－テ
トラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
24 １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７－メチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
25A １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，１０－ジメチル－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
25B １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，１０－ジメチル－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
26A １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－４－
ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
26B １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－４－
ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
27A １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イル）－４
－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
27B １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イル）－４
－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
28A １２－（７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン
－１１－イル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
28B １２－（７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン
－１１－イル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
29 （Ｓ）－１２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
30 （Ｓ）－１２－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
31 （Ｒ）－１２－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
32 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
33 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；34 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；35 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
36 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；37 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
38 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
39 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
40 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；41 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
42 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（２－メトキシフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
43 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）
メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
44 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
45 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；46 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
47 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
48 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；49 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；50 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（３，４，５－トリフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
51 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
52 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
53 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；54 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；55 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
56 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
57 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
58 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
59 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（フェニル）メ
チル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
60 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
61 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
62 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；63 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；64 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（３，４，５－トリフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
65 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；66 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン ；
67 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
68 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
69 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
70 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；71 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
72 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
73 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
74 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
75 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；76 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３，５－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
77 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；78 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
79 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
80 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
81 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；82 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
83 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
84 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；85 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
86 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
87 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；88 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
89 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；90 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１
’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
91 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；92 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
93 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；94 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
95 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；96 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３，５－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
97 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；98 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
99 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；100 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（３，
４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
101 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（フェ
ニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
102 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
103 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（フェ
ニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
104 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
105 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３，
４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
106 １０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９
ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
107 ４－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（９ａＲ，１０Ｓ）－４－ヒドロキ
シ－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－１０－イル）メチル）ベンゾニトリル；
108 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（３－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
109 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（３－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
110 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－ブロモフェニル）（４－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
111 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－ブロモフェニル）（４－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
112 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ｏ－トリル
）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
113 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（３－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
114 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
115 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオ
ロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
116 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオ
ロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
117 （７Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
118 （７Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
119 （７Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３
，５－ジオン；
120 （７Ｒ，９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
121 （８Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－
４－ヒドロキシ－８－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
122 （８Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－
４－ヒドロキシ－８－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
123 （１０ａＲ，１１Ｓ）－１１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，１０
ａ，１１－テトラヒドロ－１０Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３，５－ジオン；
124A １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
124B １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
125A １１－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
125B １１－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
126 １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ
－１０Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３，５－ジオン；
127 １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７－メチル－７，８，９，１０，１０
ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
128 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル３－メチルブタノアート；
129 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル３－メチルブタノアート；
130 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルアセタート；
131 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソブチラート；
132 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソプロピルカルボナート；
133 １－（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）
－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）エチルエチル
カルボナート；
134 （Ｓ）－（（１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５－ジオキ
ソ－３，５，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
135 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル（２－メトキシエチル）カルボナート；
136 １－（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）
－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）エチルエチルカルボナート；
137 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
138 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
139 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
140 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
141 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルイソプロピルカルボナート；
142 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（フェニ
ル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
143 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルピバラート；
144 （Ｓ）－（（１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５－ジオキ
ソ－３，５，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
145 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルＬ－バリナート；
146 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルジメチルカルバマート；
147 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルエチル（メチル）カルバマート；
148 メチル２－（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル
）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）（エトキシ）ホスホリル）オキシ）アセタート；
および
149 メチル２－（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニ
ル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアート；
およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩から選択される化合物が含まれない。
ＧがＨではない式（Ａ）の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでＧがＨである化合物に容易に変換されるプロドラッグとして作用することができる。
式（Ａ）の化合物の１つの実施形態では、ＧはＨである。
式（Ａ）の化合物の別の実施形態では、Ｇは、Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０、－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２、および－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ４アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３～６員の複素環から選択される基であり；Ｈではない各Ｒは、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、ならびに環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３～６員の複素環から選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている。
前述の実施形態のうちの一定のものでは、Ｇは、Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０、－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、および－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、各ＲＧは、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、各ＲＧはＨであり、Ｒ０はＣ１～Ｃ４アルキルである。
前述の実施形態のうちの一定のものでは、式（Ａ）の化合物は、式：
Figure 2022048391000005
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
この式の一定の化合物では、Ｚ２はＣＨ２であり、Ｚ３はＣＨ２またはＣＸ２であり、ここで、Ｘはハロ（例えば、Ｆ）であり、ｎは、０、１、または２であり、各Ｒ３はＭｅである。
別の実施形態（実施形態１）では、本発明は、 式（Ｉ）：
Figure 2022048391000006
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ＊、－ＣＯＮＲ＊ ２、または－ＯＲ＊および－ＮＲ＊ ２から選択される１個もしくは２個の基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ＊は、各存在で独立して、Ｈ、または－ＯＲもしくは－ＮＲ２で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ）２であるか；
あるいは、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｚ３は、ＣＨ２、Ｑ、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｑ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｑ－、－ＣＨ２－Ｑ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、またはＣＸ２であり、ここで、Ｘは、ハロ、例えばＦであり；
Ｑは、－ＮＲ－、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＮＲ２、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｚ２およびＺ３を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、－ＮＲ２、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＲ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＮＲ２、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから独立して選択され；
ｎは０～２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから選択される３個までの基でそれぞれ独立して置換されており；
Ａｒ１およびＡｒ２は、式－Ｃ（ＲＬ）２－Ｌ－の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから独立して選択される３個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており；
Ｒは、各存在で独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択
される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（ＲＬ）２、およびＣＦ２から選択され；
各ＲＬは、独立して、ＨまたはＣ１～２アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
前述の実施形態中の式（Ｇ）または式（Ｉ）の化合物のいずれかの好ましい実施形態では、Ｚ２がＮＲ、Ｏ、またはＳである場合、Ｚ３は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＸ２であり、ここで、Ｘは、ハロ（例えば、Ｆ）である。
以下の番号を付けた実施形態は、本発明の一定の態様を記載し、説明している。
２．Ｚ１はＣＨである、実施形態１に記載の化合物、または式（Ａ）の実施形態のいずれか、またはその薬学的に許容され得る塩。
３．Ｚ１はＮである、実施形態１もしくは実施形態２に記載の化合物、または式（Ａ）の実施形態のいずれか、またはその薬学的に許容され得る塩。
４．Ｚ２は、ＣＨ２または－ＣＨ２－ＣＨ２－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、または式（Ａ）の実施形態のいずれか、またはその薬学的に許容され得る塩。
５．Ｚ３は、ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－、Ｏ－、Ｏ、またはＣＸ２であり、ここで、Ｘはハロ（例えば、Ｆ）である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
６．Ｒ１はＨである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
７．Ｒ２はＨである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
８．Ａｒ１およびＡｒ２の両方がフェニルであり、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから選択される３個までの基でそれぞれ独立して置換されている、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
９．式：
Figure 2022048391000007
 の化合物であり、
式中、
Ｙは、
Figure 2022048391000008
 から選択される基を表し、
ここで、各Ｒｙは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキン、およびＣＮから独立して選択される、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
１０．式
Figure 2022048391000009
 の化合物であり、
式中、
Ｚ１はＮまたはＣＨであり；
Ｚ３は、ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－またはＣＸ２であり、ここで、Ｘは、ハロ、例えばＦである、実施形態９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
１１．Ｇが以下：
Figure 2022048391000010
Figure 2022048391000011
Figure 2022048391000012
Figure 2022048391000013
Figure 2022048391000014
 から選択される実施形態１に記載の化合物、または式（Ａ）の実施形態のいずれかおよびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩。
１２．上記化合物が以下：
Figure 2022048391000015
Figure 2022048391000016
Figure 2022048391000017
Figure 2022048391000018
Figure 2022048391000019
Figure 2022048391000020
Figure 2022048391000021
 から選択される実施形態１に記載の化合物、または式（Ａ）の実施形態のいずれかおよびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩。
１３．実施形態１に記載の化合物もしくは実施例１～１１６からなる群から選択される式（Ａ）の実施形態のいずれかまたはその薬学的に許容され得る塩。実施例の各化合物は本発明の特定の実施形態であり、したがって、本発明は、以下：
Figure 2022048391000022
Figure 2022048391000023
Figure 2022048391000024
Figure 2022048391000025
Figure 2022048391000026
Figure 2022048391000027
Figure 2022048391000028
Figure 2022048391000029
Figure 2022048391000030
Figure 2022048391000031
Figure 2022048391000032
Figure 2022048391000033
Figure 2022048391000034
Figure 2022048391000035
Figure 2022048391000036
Figure 2022048391000037
Figure 2022048391000038
Figure 2022048391000039
Figure 2022048391000040
Figure 2022048391000041
Figure 2022048391000042
Figure 2022048391000043
Figure 2022048391000044
Figure 2022048391000045
Figure 2022048391000046
Figure 2022048391000047
Figure 2022048391000048
Figure 2022048391000049
Figure 2022048391000050
 から選択される化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。
１４．前述の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
１５．治療有効量の実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物もしくは式（Ａ）の実施形態のいずれかまたはその薬学的に許容され得る塩および１またはそれを超える治療的に活性な助剤を含む組み合わせ物。
１６．インフルエンザを処置する方法であって、治療有効量の実施形態１～１３のいずれかに記載の化合物もしくは式（Ａ）の実施形態のいずれかまたはその薬学的に許容され得る塩を前述の処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、インフルエンザを処置する方法。
１７．医薬として使用するための実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物もしくは式（Ａ）の実施形態のいずれかまたはその薬学的に許容され得る塩。
１８．インフルエンザの処置で用いるための実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物もしくは式（Ａ）の実施形態のいずれかまたはその薬学的に許容され得る塩。
１９．インフルエンザ処置のための医薬の製造における実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物もしくは式（Ａ）の実施形態のいずれかまたはその薬学的に許容され得る塩の使用。
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、以下の式：
Figure 2022048391000051
 のうちの１つの化合物であって、
式中、
ＧはＨであるか、あるいは、Ｇは、Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０、－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ０、および－Ｃ（ＲＧ）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ０から選択され、ここで、各Ｒ０は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、各ＲＧは、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである、化合物である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、各ＲＧはＨであり、Ｒ０はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
各Ｒ３は、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはハロを表し；Ｙは、
Figure 2022048391000052
 を表し、
ここで、各Ｒｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮから独立して選択され；各ｑは、独立して、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
Figure 2022048391000053
 のうちの１つの化合物であって、
式中、
ｎは、０、１、または２であり；
各Ｒ３は、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはハロを表し；Ｙは、
Figure 2022048391000054
 を表し、
ここで、各Ｒｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮから独立して選択される、化合物である。
本明細書中で使用される場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る種々の立体異性体の配置のうちのいずれかを指し、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心に付着することができると理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子を指す一方で、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重なり合う分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、相互に重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じてラセミ混合物を命名するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、相互に鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグの「Ｒ－Ｓ」システムにしたがって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学を、ＲまたはＳのいずれかで特定することができる。絶対配置が未知の分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）にしたがって（＋）または（－）と命名することができる。本明細書中に記載の一定の化合物は、１またはそれを超える不斉中心または軸を含み、したがって、鏡
像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体が生じ得、これらを絶対立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－と定義することができる。
出発物質および合成手順の選択に依存して、化合物は、不斉炭素原子数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態またはその混合物として（例えば、純粋な光学異性体としてか、ラセミ体およびジアステレオ異性体の混合物など異性体混合物として）存在し得る。本発明は、全てのかかる可能な異性体（ラセミ混合物、ジアステレオマーの（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ）混合物、および光学的に純粋な形態が含まれる）が含まれることを意味する。光学活性（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含む場合、特定しない限り、置換基は、Ｅ配置であってもＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、別段の特定が無い限り、シス配置を有してもトランス配置を有してもよい。全ての互変異性型が含まれることも意図される。
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはこれらに類似する基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することができる。本明細書中で使用される場合、用語「塩」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩（複数）」には、特に、「薬学的に許容され得る塩」が含まれる。用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持しており、典型的には、生物学的にもその他でも望ましくないわけではない塩を指す。
薬学的に許容され得る酸付加塩を、無機酸および有機酸を用いて形成することができる（例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリナート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩）。さらなる適切な塩のリストを、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見出すことができる。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容され得る塩基付加塩を、無機塩基または有機塩基を用いて形成することが
でき、これらの塩基付加塩は、無機または有機対イオンを有し得る。
かかる塩基塩のための無機対イオンには、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ～ＸＩＩ族の金属が含まれる。一定の実施形態では、対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、１～４個のＣ１～Ｃ４アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から選択され；特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。適切な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容され得る塩を、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般に、かかる塩を、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させるか、これらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。かかる反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、使用できる場合には、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体を使用することが望ましい。
本明細書中に示した任意の式はまた、化合物の非標識形態（すなわち、全ての原子が天然の同位体存在度で存在し、同位体が富化されていない化合物）および同位体が富化された形態または標識された形態を表すことを意図する。同位体が富化された化合物または標識された化合物は、化合物の少なくとも１つの原子が、天然に存在する原子質量または原子質量分布と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書中に示した式によって描写される構造を有する。本発明の富化または標識された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなど）が含まれる。本発明は、本明細書中に定義の種々の同位体標識された化合物（例えば、放射性同位体（３Ｈおよび１４Ｃなど）または非放射性同位体（２Ｈおよび１３Ｃなど）が、これらの同位体の天然存在度を有意に超えるレベルで存在する化合物）を含む。これらの同位体標識された化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出または画像化技術（薬物または基質の組織分布アッセイが含まれる）、または患者の放射線処置で有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいかもしれない。式（Ｉ）の同位体標識化合物を、一般に、当業者に公知の従来の技術によるか、本来ならば使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本発明の実施例に記載のプロセスに類似するプロセスによって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）により置換すると、より高い代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、必要な投薬量の減少、または治療指数の改善）を得ることができる。かかるより重い同位体、特に重水素の濃度を、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書
中で使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基に重水素が示される場合、かかる化合物は、それぞれ示した重水素原子の同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（それぞれ示した重水素原子の重水素組み込み率５２．５％）、少なくとも４０００（重水素組み込み率６０％）、少なくとも４５００（重水素組み込み率６７．５％）、少なくとも５０００（重水素組み込み率７５％）、少なくとも５５００（重水素組み込み率８２．５％）、少なくとも６０００（重水素組み込み率９０％）、少なくとも６３３３．３（重水素組み込み率９５％）、少なくとも６４６６．７（重水素組み込み率９７％）、少なくとも６６００（重水素組み込み率９９％）、または少なくとも６６３３．３（重水素組み込み率９９．５％）である。
本発明の薬学的に許容され得る溶媒和物には、結晶化溶媒を同位体に置換することができる溶媒和物（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯ）および非富化溶媒との溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物（すなわち、水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む式（Ｉ）の化合物）は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる場合がる。これらの共結晶を、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。かかる手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下での溶液中での式（Ｉ）の化合物の共結晶形成剤との接触および形成された共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３号に記載のものが含まれる。それ故、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」には、ヒト被験体への投与のための医薬組成物での使用に関する当業者に公知のありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味物質、および色素などならびにその組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄ．を参照のこと）。任意の従来の担体が有効成分と適合しない場合を除き、治療組成物または医薬組成物中でのその使用が意図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、被験体において生物学的なまたは医学的な応答を引き出す本発明の化合物の量（例えば、１またはそれを超える症状の軽減、病態の緩和、疾患の進行の遅滞もしくは遅延、または疾患の防止などに十分な量）を指す。１つの非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、被験体に投与したときに、インフルエンザウイルス感染に関連する１またはそれを超える症状を軽減するか、インフルエンザウイルス感染の症候性の病期の持続時間を短縮するか、インフルエンザウイルス感染の進行を遅滞させるか、インフルエンザウイルス感染による基礎病態の憎悪を軽減または停止させるのに有効な本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、組織、非細胞の生物学的材料または媒質に投与した場合に、オルソミクソウイルス菌株の複製速度または増殖速度を統計的に有意に低下させるのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」は、動物を指す。典型的には、被験体はヒトである。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」
は、所与の病態、症状、障害、もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書中で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、１つの実施形態では、疾患または障害の回復（すなわち、疾患の発症またはその臨床症状の少なくとも１つの遅滞、停止、または軽減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、少なくとも１つの物理的パラメーター（患者が識別できないかもしれないものが含まれる）の緩和または回復を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメーターの安定化）、またはその両方での調整を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または進行の防止または遅延を指す。
本明細書中で使用される場合、被験体は、かかる被験体がかかる処置から生物学的に、医学的に、または生活の質的に利益が得られる場合、処置「を必要とする」。
本明細書中で使用される場合、本明細書中に別段の指示がないかぎり、または文脈と明確に矛盾しないかぎり、本発明の文脈で（特に、特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の用語は、単数形および複数形の両方を対象とすると解釈されるものとする。
本明細書中に別段の指示がないかぎり、または文脈と明確に矛盾しないかぎり、本明細書中に記載の全ての方法を、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中に提供されたありとあらゆる例、または例示を示す言語（例えば、「～など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、本来の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限しない。
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富な、例えば、（Ｒ）体、（Ｓ）体、または（Ｒ，Ｓ）体で存在し得る。一定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）体または（Ｓ）体のいずれかが少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有し；すなわち、光学活性化合物について、一方の鏡像異性体を、他方の鏡像異性体を実質的に排除して使用することが好ましいことが多く、したがって、典型的には、鏡像異性体純度は少なくとも９５％が好ましい。不飽和二重結合を有する原子にある置換基は、可能ならば、シス－（Ｚ）体またはトランス－（Ｅ）体で存在し得る。
したがって、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体のうちの１つ、またはその混合物の形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスもしくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはその混合物として存在し得る。本明細書中で使用される「実質的に純粋」または「他の異性体を実質的に含まない」は、生成物が重量基準で好ましい異性体の量に対して他の異性体を５％未満、好ましくは２％未満含むことを意味する。
得られた異性体の混合物を、典型的には、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別晶出によって、構成要素の物理化学的相違に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
最終生成物または中間体のラセミ体を、典型的には、公知の方法（例えば、光学的に活性な酸または塩基を使用して得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性化合物または塩基性化合物を遊離すること）によって光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を使用して、例えば、光学的に活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンフル－１０－スルホン酸）を使用して形成された塩の分別晶出によって本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィ（例えば、キラル固定相を使用した 高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ））によって分割することもできる。
さらに、本発明の化合物（その塩が含まれる）は、その水和物の形態で得ることもできるか、その結晶化のために使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的または意図的に、薬学的に許容され得る溶媒（水が含まれる）と溶媒和物を形成することができ；したがって、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容され得る塩が含まれる）と１またはそれを超える溶媒分子との分子複合体を指す。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知の薬学分野で一般に使用されている溶媒分子（例えば、水およびエタノールなど）である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容され得る賦形剤または担体を含む。薬学的に許容され得る担体および他の賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、類似の投与経路を介して投与される承認された（登録された）処方治療剤で使用される担体および賦形剤から選択され得る。医薬組成物を、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物を、固体の形態（カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤、散剤、または坐剤が含まれるが、これらに限定されない）または液体の形態（液剤、懸濁剤、または乳剤が含まれるが、これらに限定されない）に仕上げることができる。医薬組成物を、滅菌などの従来の薬学的操作に供することができ、そして／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤および佐剤（防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝化剤など）を含めることができる。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、経口送達のために製剤化される。典型的には、これらの医薬組成物は、以下：
ａ）希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）；
ｂ）滑沢剤（例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）；錠剤については、さらに、
ｃ）結合剤（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン）；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤（例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物）；ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、フレーバー、および甘味料
から選択される１またはそれを超える賦形剤と共に有効成分（少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物）を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤を、当該分野で公知の方法にしたがって、フィルムコーティングするか、腸溶コー
ティングすることができる。
経口投与に適切な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質カプセルもしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物を、当該分野で公知の医薬組成物の任意の製造方法にしたがって調製し、かかる組成物は、薬学的にエレガントかつ美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１またはそれを超える薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤製造に適切な非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に有効成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって徐放作用を発揮するために、公知の技術によってコーティングされている。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど）を使用することができる。経口用製剤を、有効成分が不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセル剤としてか、有効成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
一定の注射用組成物は、水性の等張液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製することが有利である。前述の組成物を安定化させ、そして／または佐剤（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、および／または緩衝化剤など）を含めてもよい。さらに、組成物は、他の治療に有益な物質も含んでよい。前述の組成物は、従来の混合法、造粒法、またはコーティング法にそれぞれしたがって調製され、約０．１～７５％または約１～５０％の有効成分を含む。
経皮適用に適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適切な担体は、宿主の皮膚通過を補助するための吸収性の薬理学的に許容され得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、必要に応じて担体と共に化合物を含むリザーバー、必要に応じて長期間にわたって制御された一定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための速度制御バリア、および前述のデバイスを皮膚に固定するための手段を含む絆創膏の形態である。
局所投与（例えば、皮膚および眼）に適切な組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能な製剤が含まれる。かかる局所送達系は、インフルエンザの処置に使用するのに適切であり得る吸入または鼻腔内適用に関連し得、例えば、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝化剤、および防腐剤を含んでよい。組成物を、ドライパウダー吸入器からの乾燥粉末（単独、混合物として（例えば、ラクトースとのドライブレンド、または、例えば、リン脂質と成分が混合された粒子）のいずれか）あるいは適切な噴射剤を使用するか使用しない加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーでの提供の形態で都合よく送達することができる。
本発明は、さらに、水が一定の化合物の分解を促進し得るので、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および投薬形態を提供する。
本発明の無水の医薬組成物および投薬形態を、無水または低水分の成分および低水分ま
たは低湿度の条件を使用して調製することができる。無水の医薬組成物を調製し、その無水の性質が維持されるように保存することができる。したがって、無水の組成物を、適切な処方のキット中に含めることができるように水への曝露を防止することが公知の材料を使用して包装する。適切な包装の例には、密閉された箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１またはそれを超える薬剤を含む医薬組成物および投薬形態を提供する。本明細書中で「安定剤」と呼ばれるかかる薬剤には、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、ｐＨ緩衝化剤、または塩緩衝化剤などが含まれるが、これらに限定されない。
遊離形態または塩形態の式（Ｉ）の化合物は、次の節で提供した試験データによって示される有益な薬理学的性質を示し（例えば、これらはオルソミクソウイルスの複製を阻害または防止する）、したがって、前述の化合物は、治療または研究用の化学物質（例えば、オルソミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザの複製の研究などのためのツール化合物）としての使用に適応される。したがって、本発明の化合物は、特にヒト被験体におけるオルソミクソウイルス（ｏｒｔｈｙｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに起因する感染の処置で有用である。いくつかの実施形態では、処置すべき被験体は、インフルエンザウイルスに感染しているか感染リスクのあるヒトである。例えば、インフルエンザ感染によって非常に憎悪し得る喘息またはＣＯＰＤなどの既存病態を有する被験体を、特に前述の被験体が、インフルエンザに感染しているか、感染していると考えられる家族などの人物への濃厚接触に起因するインフルエンザ感染リスクのある場合、インフルエンザ感染の症状を示す前に本発明の方法または化合物で処置することができる。他の実施形態では、本発明の方法および組成物によって処置される被験体は、インフルエンザ感染に一致する症状を有すると診断された被験体である。他の実施形態では、被験体は、典型的なインフルエンザの症状の存在と無関係にインフルエンザウイルスの存在を検出し、インフルエンザ感染が見いだされるインフルエンザ迅速診断検査（ＲＩＤＴ）または逆転写酵素ＰＣＴ（ＲＴ－ＰＣＲ）法などの公知の診断方法を使用して検査されているヒトであり得る。
さらなる実施形態として、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の範囲内の任意の実施形態の、治療における使用を提供する。特に、化合物は、オルソミクソウイルスウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに感染しているか、感染リスクが特に高い被験体を処置するための使用に適切である。
別の実施形態では、本発明は、オルソミクソウイルスに起因する疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の範囲内の任意の実施形態を、かかる処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を経口投与する。さらなる実施形態では、疾患は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、およびＣ型インフルエンザから選択される。本方法は、典型的には、有効量の本明細書中に記載の化合物または有効量のかかる化合物を含む医薬組成物を、かかる処置を必要とする被験体に投与する工程を含む。化合物を、本明細書中に記載の方法などの任意の適切な方法によって投与することができ、投与を、担当医によって選択することができる間隔で繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、化合物または医薬組成物を経口投与する。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための本明細書中に記
載の式（Ｉ）の化合物またはかかる化合物の任意の実施形態の使用を提供する。特定の実施形態では、医薬は、オルソミクソウイルス感染、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザの感染の処置のための医薬である。
本発明の化合物を、１またはそれを超える治療助剤と同時、前、または後に投与することができる。本発明の化合物を、同一または異なる投与経路によって個別に投与するか、助剤（複数可）と同一の医薬組成物中で共に投与することができる。本発明の化合物との使用に適切な助剤には、ノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびラニナミビル、ラニナミビルオクタノアートが含まれる）ならびにアダマンタン（アマンタジンおよびリマンタジンなど）などのインフルエンザウイルスに活性な抗ウイルス剤が含まれる。これらの方法で用いるさらなる助剤には、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、ファビピラビル、フルダーゼ、ＡＤＳ－８９０２、ベラプロスト、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１４２２０５０－７５－６、ＶＸ－７８７、Ｆｌｕ Ｍｉｓｔ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）、およびＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）が含まれる。
１つの実施形態では、本発明は、治療で同時、個別、または連続で使用するための組み合わせ調製物としての、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療助剤を含む製品を提供する。１つの実施形態では、治療は、オルソミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに起因するウイルス感染の処置である。組み合わせ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療助剤（複数可）のうちの少なくとも１つを同一の医薬組成物中に共に含む組成物、または個別の形態、例えば、本明細書中に記載の方法によって被験体を処置するために使用されるキットの形態の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療助剤（複数可）が含まれる。
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療助剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。適切な助剤には、ノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、およびラニナミビルが含まれる）ならびにアダマンタン（アマンタジンおよびリマンタジンなど）などのインフルエンザウイルスに活性な抗ウイルス剤が含まれる。必要に応じて、医薬組成物は、上記の薬学的に許容され得る担体を含み得る。
１つの実施形態では、本発明は、２つまたはそれを超える個別の医薬組成物を含むキットであって、前述の医薬組成物うちの少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含むキットを提供する。他の医薬組成物は、適切な助剤のうちの１つを含み得る。１つの実施形態では、キットは、前述の組成物を個別に保持するための手段（容器、分割ボトル、または分割箔小胞など）を含む。かかるキットの例は、ブリスター包装（典型的に錠剤およびカプセルなどの包装に使用される）である。
本発明のキットを、異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）を投与するため、個別の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または個別の組成物の相互に対する用量設定を行うために使用することができる。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与説明書を含む。
本発明の併用療法では、本発明の化合物および治療助剤を、同一または異なる製造者が製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物および治療助剤を、（ｉ）併用製品として医師に販売される前（例えば、本発明の化合物および他の治療剤
を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物および治療助剤の連続投与中に）併用療法にすることができる。
したがって、本発明は、医薬が治療助剤と共に投与されるように調製された、オルソミクソウイルス、特に、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザであり得るインフルエンザに起因するウイルス感染を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。典型的には、本発明の化合物の使用方法において、処置前にインフルエンザの血清型が同定されていない。本発明はまた、医薬が式（Ｉ）の化合物と共に投与される、疾患または症状を処置するための治療助剤の使用を提供する。
本発明はまた、オルソミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに起因するウイルス感染を処置する方法で用いる式（Ｉ）の化合物であって、ここで前述の式（Ｉ）の化合物が治療助剤との投与のために調製される、化合物を提供する。本発明はまた、オルソミクソウイルス、特にインフルエンザ（例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザ）に起因するウイルス感染を処置する方法で用いる別の治療助剤であって、ここで前述の治療助剤が式（Ｉ）の化合物との投与のために調製される、治療助剤を提供する。本発明はまた、オルソミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに起因するウイルス感染を処置する方法で用いる式（Ｉ）の化合物であって、ここで、前述の式（Ｉ）の化合物が治療助剤と投与される、化合物を提供する。本発明はまた、オルソミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに起因するウイルス感染を処置する方法で用いる治療助剤であって、前述の治療助剤が式（Ｉ）の化合物と投与される、治療助剤を提供する。
本発明はまた、オルソミクソウイルス、特にインフルエンザ、例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに起因するウイルス感染を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、ここで、患者は以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている、使用を提供する。本発明はまた、オルソミクソウイルス、特にＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、またはＣ型インフルエンザに起因するウイルス感染を処置するための別の治療剤の使用であって、ここで、患者は以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で処置されている、使用を提供する。
１つの実施形態では、治療助剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル、およびラニナミビルが含まれる）ならびにアダマンタン（アマンタジンおよびリマンタジンなど）などのインフルエンザウイルスに起因する感染症を処置するのに有用であるとされている抗ウイルス剤から選択される。
本発明の医薬組成物または組み合わせ物は、約５０～７０ｋｇのヒト被験体について約１～１０００ｍｇの有効成分（複数可）、または約１～５００ｍｇ、または約１～２５０ｍｇ、または約１～１５０ｍｇ、または約０．５～１００ｍｇ、または約１～５０ｍｇの有効成分を含む単位投薬量で存在し得る。化合物、医薬組成物、またはその組み合わせの治療有効投薬量は、被験体の種、体重、年齢、および個別の病態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床家、または獣医は、障害または疾患の防止、処置、または進行の抑制に必要な各有効成分の有効量を容易に決定することができる。
上記の投薬量の性質は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、サル）、またはその単離された器官、組織、および調製物を有利に使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ検査およびｉｎ ｖｉｖｏ検査で実証可能である。本発明の化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで溶液（例え
ば、水溶液）の形態で、ｉｎ ｖｉｖｏでは経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで、例えば、懸濁液としてか水溶液で適用することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの投薬量は、約１０－３モル濃度と１０－９モル濃度との間の範囲であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明は、さらに、本明細書中に開示の式（Ｉ）の化合物を作製するためのプロセスおよびこのプロセスの任意の異型（その任意の段階で得ることができる中間生成物を出発物質として使用して残りの工程を実施するプロセス、または出発物質が反応条件下にてｉｎ
ｓｉｔｕで形成されるプロセス、または反応成分をその塩または光学的に純粋な材料の形態で使用するプロセス）を含む。
本発明の化合物および中間体を、当業者に一般的に公知の方法にしたがって相互に変換することもできる。
式（Ｉ）の化合物の合成方法をスキームＡ～Ｄに示し、本明細書中の実施例で例証する。スキームＡは、Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ）２であり、Ｚ３が－ＣＲ２－ＣＲ２－である化合物を調製する方法を示し、他のＺ３結合を有する化合物を合成することもできるはずである。スキームＡは、５－ヒドロキシおよび環ＮＨの両方が容易に除去することができる適切な保護基で保護されている５－ヒドロキシピリダジン－４－オン－３－カルボン酸化合物から出発する。カルボン酸が環状ヒドラジン結合と縮合して外側に２つの環が得られる。環窒素の脱保護後、アルデヒドとの縮合によって中央に環が形成される。
スキームＡ。
Figure 2022048391000055
 スキームＢは、スキームＡの工程１後に中間体を作製するための代替法を示す。
スキームＢ。
Figure 2022048391000056
 スキームＣおよびＤは、Ｚ１がＣＲであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ２である、式（Ｉ）の化合物の作製方法を示す。
スキームＣ。
Figure 2022048391000057
 スキームＤ。
Figure 2022048391000058
提供したこれらの合成スキームおよび実施例を使用して、当業者は式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
以下の実施例は、本発明を例証することを意図し、本発明を制限すると解釈されないものとする。温度は摂氏で示している。別段の記載がない限り、全ての蒸発を典型的には約１５ｍｍＨｇと１００ｍｍＨｇの間（約２０～１３３ｍｂａｒ）の減圧下で行う。最終生
成物、中間体、および出発物質の構造を、標準的な解析方法（例えば、微量分析および分光学的特性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ））によって確認する。使用した略語は、当該分野において慣習的な略語である。
本発明の化合物を合成するために使用した全ての出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、購入できるか当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物を、以下の実施例を考慮して当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
略語
ＡＴＰ アデノシン５’－三リン酸
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ 第三級ブチルカルボキシ
ｂｒ ブロード
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブレットオブダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＢＡＤ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ－Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ １，４－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィ
ｈ 時間（複数可）
ＨＢＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスファート（１－）３－オキシド
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＩＲ 赤外分光法
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィおよび質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＭＷ マイクロ波
ｍ マルチプレット
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル（複数可）
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 百万分の１量
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｒａｃ ラセミ体
ｒｔ 室温
ｓ シングレット
ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ｔ トリプレット
ＴＢＤＭＳ ｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
化合物１．１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure 2022048391000059
室温のエチル５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシラート塩酸塩（５０ｇ、１６１ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２Ａ１号を参照のこと）を含むＭｅＯＨ（８００ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（２６．４ｇ、６６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（９９ｇ、５７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、水を残渣に添加した。次いで、混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、それにより、白色沈殿が形成された。白色固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。フィルター上に回収した白色固体を真空下で乾燥させて、１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸塩酸塩（５７．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ＋１）。
キラルＮ－ＣＢＺアミノアルコールの一般的合成
Figure 2022048391000060
 工程Ｇ－１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン
－１－カルボキシラート
ビス（トリメチルシリル）アミドリチウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を、ジエチル（４－フルオロベンジル）ホスホナート（１９．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に０℃で滴下により添加した。０℃で２０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温までゆっくり加温し、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１．６５ｇ、無色油状物）を収率５３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）。
工程Ｇ－２：（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２９．６ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して粗（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ １９２．１（ＭＨ＋）。
工程Ｇ－３：ベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート
クロロギ酸ベンジル（６．８ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１３．８ｍｌ、９９．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩（８．９９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍｌ）の溶液に０℃で滴下により添加し、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物をさらなるＤＣＭで希釈し、水およびブラインで順番に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供してベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１．６ｇ、無色油状物）を２工程で収率９０％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｇ－４：ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートおよびベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－フルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４．５２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（７０％、１３．３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、さらに１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートとベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの分離不可能な混合物（２．２５ｇ、無色油状物）を収率６１％で得た。混合物をさらに精製せず
に次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．４（ＭＨ＋）。
工程Ｇ－５：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラートおよびベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体（４５２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートとベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの混合物（７５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）に室温で添加した。定期的にドライアイスを添加したアセトン浴中で－２０℃と－３０℃との間に冷却した。（３－（トリフルオロメチル）フェニル）マグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中０．２５Ｍ、３５．２ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分間撹拌し、０℃まで加温した。２当量のさらなる（３－（トリフルオロメチル）フェニル）マグネシウムブロミドを添加し、さらに３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１９５ｍｇ、無色油状物、最初に溶出）を収率１８％で得、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４４０ｍｇ、２番目に溶出）を収率４１％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．４（ＭＨ＋）。
実施例１．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000061
 工程１：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキ
シラート（１９５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を含むピリジン（６ｍＬ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．４７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１３０ｍｇ）を収率５８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．４（ＭＨ＋）。
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート塩酸塩
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．１２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（９８ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で強く撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート塩酸塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．４（ＭＨ＋）。
工程３：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート
Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸塩酸塩（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート塩酸塩（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液および２当量のＨｕｅｎｉｇ塩基を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）に供して、（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート（１５０ｍｇ）を収率８８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７５０．５（ＭＨ＋）。
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタン
スルホナート（１５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６ｍＬ）の溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（８５ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で２時間強く撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．４（ＭＨ＋）。
工程５：（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
粗（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオンのギ酸塩（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、白色固体）を２工程で収率５５％で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (dd, J=8.63, 5.21 Hz,
2 H) 7.37 (br d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 4 H) 7.18 (t,
J=8.68 Hz, 2 H) 5.77(dd, J=9.59, 3.62 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 4.44 - 4.58 (m, 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 2 H) 1.73 - 1.96(m, 2 H) 1.54 - 1.71 (m, 1 H). MS m/z 474.4 (MH+).
Figure 2022048391000062
Figure 2022048391000063
Figure 2022048391000064
Figure 2022048391000065
Figure 2022048391000066
Figure 2022048391000067
Figure 2022048391000068
 化合物２．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000069
市販の試薬を使用して、実施例１の一般的方法によって調製した。LCMS (m/z): 442.5 (MH+), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.72 (m, 1H), 7.53 -
7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 6.89 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 12.6,
6.4 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.31 (qd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H).
実施例２０．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000070
 工程１：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を含むピリジン（８ｍＬ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ）を収率８８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．５（ＭＨ＋）。
工程２：（１Ｒ，７ａＲ）－１－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（８ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器中にて１５５℃で３時間加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、（１Ｒ，７ａＲ）－１－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（１７５ｍｇ）を収率５８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８０．５（ＭＨ＋）。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オール塩酸塩
６ＮのＨＣｌ水溶液を、（１Ｒ，７ａＲ）－１－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（１７５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２．５ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を反応が完了するまで密封バイアル中にて９５℃で２日間加熱した。次いで、反応物を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オール塩酸塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．３（ＭＨ＋）。
工程４：１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－３－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボニル）ピリダジン－４（１Ｈ）－オン
Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸塩酸塩（１６８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オール塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液およびＨｕｅｎｉｇ塩基（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）に供して、１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－３－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボニル）ピリダジン－４（１Ｈ）－オン（２９０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６７２．７（ＭＨ＋）。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート
１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－３－（（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン－１－カルボニル）ピリダジン－４（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を含む２，６－ルチジン（６ｍＬ）の溶液に、氷浴中のメタンスルホニルクロリド（０．５２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。次いで、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート（２８０ｍｇ、０．３７３）を収率８４％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７５０．７（ＭＨ＋）。
工程６：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－
２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート（２８０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．１９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（１９９ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で２時間強く撹拌した。さらなるパラジウム炭素（１９９ｍｇ）を添加し、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．５（ＭＨ＋）。
工程７：（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホナート（２１０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオンのギ酸塩（３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、白色固体）を２工程で収率３０％で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.88 (br s, 2 H) 7.62 (br
s, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 1 H) 6.89 - 7.05 (m, 2 H) 6.82 (br t,
J=8.41 Hz, 2 H) 5.83 (br d,J=8.02 Hz, 1 H) 4.52 (br s, 1 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 2 H) 1.49 - 1.66 (m, 1 H). MS m/z 474.4 (MH+).
Figure 2022048391000071
Figure 2022048391000072
Figure 2022048391000073
Figure 2022048391000074
 化合物Ｅ－１：ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートおよびＥ－２：ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート
Figure 2022048391000075
 工程１：ジエチル（２，３－ジフルオロベンジル）ホスホナート
亜リン酸トリエチル（２６．６ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）と２，３－ジフルオロベンジルブロミド（１８．４３ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物を１４５℃で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。トルエン（約５０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を濃縮して、粗ジエチル（２，３－ジフルオロベンジル）ホスホナート（４１ｇ、無色油状物）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．３（ＭＨ＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を、ジエチル２，３－ジフルオロベンジルホスホナート（７．１３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８４ｍＬ）の溶液に０℃で滴下により添加した。０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温までゆっくり加温し、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（
Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（６．８７ｇ、白色固体）を収率８８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５４．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）。
工程３：（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１９．６ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（６．０７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に室温で添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ２１０．２（ＭＨ＋）。
工程４：ベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート
クロロギ酸ベンジル（３．１ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６．８４ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン塩酸塩（４．１１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（９８ｍｌ）の溶液に０℃で滴下により添加し、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物をさらなるＤＣＭで希釈し、水およびブラインで順番に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（６．６７ｇ、無色油状物）を２工程で収率９９％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４４．３（ＭＨ＋）。
工程５：Ｅ－１：ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートおよびＥ－２：ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロスチリル）ピロリジン－１－カルボキシラート（５．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２８６ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（２１．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｅ－１）とベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｅ－２）の分離不可能な混合物（５．１６ｇ、無色油状物）を収率８４％で得た。混合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物３．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000076
 工程１：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラートおよびベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体（２８６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートとベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートの混合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）に室温で添加した。定期的にドライアイスを添加したアセトン浴中で－２０℃と－３０℃との間に冷却した。（４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．３５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分間撹拌し、０℃まで加温した。２当量のさらなる（４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを添加し、さらに３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８８ｍｇ、無色油状物、最初に溶出）を収率１４％で得、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、２番目に溶出）を収率５５％で得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ４５６．４（ＭＨ＋）。
工程２：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２．５ｍＬ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８５ｍｇ）を収率８２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３４．５（ＭＨ＋）。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．０８０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（６８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で強く撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４００．４（ＭＨ＋）。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート
Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸塩酸塩（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液および２当量のＨｕｅｎｉｇ塩基を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）に供して、（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（１００ｍｇ）を収率９０％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７１８．６（ＭＨ＋）。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－
（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６ｍＬ）の溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（５９ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で１時間強く撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３（ＭＨ＋）。
工程６：（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート（７４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオンのギ酸塩（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、白色固体）を２工程で収率３６％で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J
= 12.7, 8.8 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 11.1, 7.0 Hz, 1H), 2.04 (ddt,
J = 38.5, 18.2, 6.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.51 (qd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H). MS m/z 442.4 (MH+).
化合物４．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000077
 工程１：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラートおよびベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体（３．６５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートとベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（５．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１６１ｍＬ）に室温で添加した。定期的にドライアイスを添加したアセトン浴中で－２０℃と－３０℃との間に冷却した。フェニルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分間撹拌し、０℃まで加温し、さらに１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、無色油状物、最初に溶出）を収率１３％で得、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、２番目に溶出）を収率３５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．５（ＭＨ＋）。
工程２：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２１ｍＬ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．
９２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ）を収率６６％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．５（ＭＨ＋）。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－フェニルエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２７ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．６８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（７２２ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で強く撹拌した。３０分後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．４（ＭＨ＋）。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニルエチルメタンスルホナート
Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．９５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸塩酸塩（５５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩（５７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液および１．１当量のＨｕｅｎｉｇ塩基を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）に供して、（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニルエチルメタンスルホナート（９００ｍｇ）を収率９４％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７００．６（ＭＨ＋）。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－フェニルエチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－フェニルエチルメタンスルホナート（９００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２６ｍＬ）の溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（６８４ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で１時間強く撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（
１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－フェニルエチルメタンスルホナートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．４（ＭＨ＋）。
工程６：（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－フェニルエチルメタンスルホナート（６７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（２５９ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、白色固体）を２工程で収率４７％で得た。(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t,
J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (ddt, J = 16.0, 13.4, 8.1 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 2H), 1.92 (ddt, J = 30.6, 12.3, 6.1 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H). MS m/z 424.4 (MH+).
化合物５．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000078
 工程１：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラートおよびベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体（２．８３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラートとベンジル（Ｒ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４．９５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１２０ｍＬ）に室温で添加した。定期的にドライアイスを添加したアセトン浴中で－２０℃と－３０℃との間に冷却した。（３－フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５５．１ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分間撹拌し、０℃まで加温し、さらに１５分間撹拌した。２当量のさらなる（３－フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを添加し、さらに３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．４ｇ、無色油状物、最初に溶出）を収率１０％で得、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３．２ｇ、２番目に溶出）を収率５１％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．４（ＭＨ＋）。
工程２：ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．６２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（５７５ｍｇ）を収率７８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３４．４（ＭＨ＋）。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩
ベンジル（Ｒ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（５７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．５４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（４５９ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で強く撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３
－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４００．４（ＭＨ＋）。
工程４：（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート
Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸塩酸塩（３９８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で１５分間撹拌し、次いで、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート塩酸塩（４３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液および１．１当量のＨｕｅｎｉｇ塩基を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）に供して、（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（７３５ｍｇ）を収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７１８．６（ＭＨ＋）。
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（１－ベンジル－５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（７３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１５ｍＬ）の溶液に窒素をパージした。１０％パラジウム炭素（４３６ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。フラスコを排気して水素を再充填し（３回）、次いで、水素バルーン下にて室温で１時間強く撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．５（ＭＨ＋）。
工程６：（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
粗（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－（５－ヒドロキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボニル）ピロリジン－２－イル）エチルメタンスルホナート（５５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（５６６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７
Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（２５２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、白色固体）を２工程で収率５６％で得た。(400 MHz, MeOD) δppm 7.74 (br t, J=6.99 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.37 (br
s, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 6.82 - 6.91(m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 5.81 (dd, J=9.61, 3.59 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 3.65(td, J=11.25, 7.38 Hz, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 1.50 (qd, J=11.67, 6.80 Hz, 1 H). MS m/z 442.4 (MH+)
実施例３０．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート
Figure 2022048391000079
 工程１．ヨードメチルメチルカルボナート
ヨウ化ナトリウム（１．８１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、クロロメチルメチルカルボナート（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を含むアセトン（４ｍｌ）の溶液に添加した。次いで、黄色懸濁液を４０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ヨードメチルメチルカルボナート（１．２７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物として得た。さらに精製せずに使用した。
工程２．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート
炭酸カリウム（４９９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびヨードメチルメチルカルボナート（５２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（５１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（体積：８．６ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに１時間撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の
画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート（３６７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、白色固体）を収率５９％で得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)
δ 7.72 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H),
7.13 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.81 (t, J
= 4.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.71 - 5.65 (m, 1H),
4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.85 (t, J = 2.2 Hz, 3H), 3.78 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.95
(m, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H). MS m/z 512.4 (MH+).
実施例３１．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソブチラート
Figure 2022048391000080
（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に塩化イソブチリル（０．０２０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソブチラート（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、白色固体）を収率５５％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dddd, J = 21.7, 15.9, 11.5, 4.8 Hz, 3H), 7.20 - 7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77
(hept, J = 7.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.22 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 6H). MS m/z 494.5 (MH+).
実施例３２．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルイソブチラート
Figure 2022048391000081
炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびクロロメチルイソブチラート（１１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（体積：１．４ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルイソブチラート（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、白色固体）を収率２５％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 5.84 - 5.67 (m, 2H), 5.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 3.67 - 3.38 (m, 2H), 2.02 - 1.76
(m, 2H), 1.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.17 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 6H). MS m/z 524.3 (MH+).
実施例３３．１－（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）エチルメチルカルボナート
Figure 2022048391000082
炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および１－クロロ
エチルメチルカルボナート（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（体積：１ｍＬ）の溶液に室温で添加した。６０℃で４時間撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、１－（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）エチルメチルカルボナート（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、白色固体）を収率１９％で得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 5H), 7.01 (d, J
= 7.0 Hz, 2H), 6.70 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 10.1, 6.3,
3.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.64 (td, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz,
1H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 1H). MS m/z 526.3 (MH+).
実施例３４．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソプロピルカルボナート
Figure 2022048391000083
（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．０７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後にイソプロピルクロロホルマート（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソプロピルカルボナート（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、白色固体）を収率２３％で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (br t, J=6.92 Hz, 1
H) 7.34 - 7.49 (m, 3 H) 7.10 - 7.17 (m, 3 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 5.82 (dd, J=10.23, 3.37 Hz, 1 H) 4.90 (dt, J=12.44, 6.13 Hz,
1 H) 4.54 - 4.59 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.45 - 3.63 (m,
1 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.65 - 1.83 (m, 1 H) 1.18 - 1.37 (m, 7 H). MS m/z 510.4 (MH+).
実施例３５．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルジメチルカルバマート
Figure 2022048391000084
（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１．２ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバミン酸クロリド（０．０６５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルジメチルカルバマート（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、白色固体）を収率５４％で得た。1H NMR (500 MHz, メタ
ノール-d4) δ 7.72 (br m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29
(m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 5.81 (br m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (br m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.15 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 2.01 (br m, 2H), 1.85 (br m, 1H), 1.49 (br m, 1H). MS m/z 495.3 (MH+).
実施例３６．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 2022048391000085
 工程１．クロロメチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
１－メチルピペラジン（０．５１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、０℃でクロロメチルカルボノクロリダート（０．２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗クロロメチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ １９３．５（ＭＨ＋）。
工程２．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびクロロメチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で３時間撹拌した。さらなるクロロメチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、ＳＦＣ（ＣＯ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、白色固体）を収率９％で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 5.83 - 5.70 (m, 2H),
5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 2H), 3.70
- 3.59 (m, 1H), 3.54 (td, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J =
5.6 Hz, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.70
(d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 17.8, 15.4, 9.0 Hz, 1H). MS m/z 580.4 (MH+).
実施例３７．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルＬ－バリナート
Figure 2022048391000086
 工程１．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート
（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（体積：１．８ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、クロロメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート（１５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に供して、（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート（９０ｍｇ）を収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６５４．２（ＭＨ＋）。
工程２．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルＬ－バリナート
（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート（９０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（体積：４６０μｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を０℃で５時間撹拌し、０℃で一晩維持した。反応物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルＬ－バリナートのギ酸
塩（１４ｍｇ）を収率１４％で得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.74
(m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 3H),
7.01 (m, 2H), 5.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.73 (m, J
= 6 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m,
1H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.04
(d, J = 7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3H). MS m/z 553.3 (M+1).
実施例３８．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000087
炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（体積：１ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、白色固体）を収率３９％で得た。一水和物の1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 - 7.45
(m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.1, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (td, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H),
2.11 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 3H). MS m/z 438.2 (MH+).
実施例３９．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル３－メトキシ－３－メチルブタノアート
Figure 2022048391000088
Ｈｕｅｎｉｇ塩基（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－３－メチルブタン酸（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で１５分間撹拌し、次いで、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇ塩基（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル３－メトキシ－３－メチルブタノアート（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、白色固体）を収率６％で得た。1HNMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28
(m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 4.66 (m, 1H),
4.58 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36 (s, 3H, 重なる), 2.90 (s, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 6H). MS m/z 538.2 (MH+).
実施例４０．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート
Figure 2022048391000089
２－メトキシ－２－メチルプロパン酸（５６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（１１５μｌ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で５分間ゆっくり加温した。混
合物を室温で１時間維持し、次いで、４０℃で３０分間維持した。過剰量の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残渣を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に添加し、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、白色固体）を収率５６％で得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 2H), 3.63 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 5H), 1.32 - 1.11 (m, 1H). MS m/z 524.3 (MH+).
実施例４１．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート
Figure 2022048391000090
 工程１．クロロメチル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート
２－メトキシ－２－メチルプロパン酸（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．８４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２８７ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）およびクロロメチルスルホクロリダート（０．９４２ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）の混合物を含む２０ｍＬ水：ジクロロメタン（１：１）を、室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で除去して、粗クロロメチル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート（１ｇ、無色液体）を得、これをさらに精製せずに使用した。
工程２．（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）
オキシ）メチル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート
炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびクロロメチル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート（１４２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．４ｍＬ）の溶液に室温で添加した。混合物を一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル２－メトキシ－２－メチルプロパノアート（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、白色固体）を収率１０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 3H), 7.17 - 6.95 (m, 3H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.85
- 5.69 (m, 2H), 5.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.32 (m, 2H),
3.68 - 3.41 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.86 (dt, J = 12.3, 6.5 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 17.2, 13.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H). MS m/z 554.3 (MH+).
実施例４２．メチル２－（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアート
Figure 2022048391000091
 工程１．メチル２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアート
クロロメチルカルボノクロリダート（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、０℃でピリジン（（０．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびメチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノアート（６００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応を２ＮのＨＣｌ水溶
液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチル２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２．メチル２－（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアート
炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびメチル２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で４時間撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、メチル２－（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアート（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、白色固体）を収率１１％で得た。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, J = 23.5 Hz, 3H), 7.12 (d, J
= 4.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.84 - 5.58 (m, 3H), 4.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.68 (m, 5H), 1.88 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.29 (s, 1H). MS m/z 598.2 (MH+).
実施例４３．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ）－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
Figure 2022048391000092
 工程１．４－（ヨードメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン
４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を含むブタノン（１０ｍＬ）の室温の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１
．５１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で９０分間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、４－（ヨードメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（６２２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４１．０（ＭＨ＋）。
工程２．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ）－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン
炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４－（ヨードメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ）－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン（３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、白色固体）を収率５０％で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 4H),
7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J
= 13.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 10.0, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.68 (td, J = 12.1, 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H). MS m/z 536.2 (MH+).
実施例４４．（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
Figure 2022048391000093
炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ
］ピリダジン－３，５－ジオン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。室温で一晩撹拌した。反応物を１ミクロンのフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥させて、（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、白色固体）を収率８１％で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (br s, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.23 - 7.38 (m, 2 H) 7.04 - 7.20 (m, 3 H) 6.90 - 7.04 (m, 2 H) 5.81 (br s, 1 H)4.64 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1
H) 3.68 - 3.89 (m, 3 H) 3.43 - 3.66 (m, 3 H) 2.70 (br s, 4 H)
2.44 (br s, 3 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 1.75 - 1.89(m, 1 H) 1.47
(br s, 1 H). MS m/z 550.5 (MH+).
Figure 2022048391000094
Figure 2022048391000095
Figure 2022048391000096
Figure 2022048391000097
Figure 2022048391000098
Figure 2022048391000099
Figure 2022048391000100
Figure 2022048391000101
Figure 2022048391000102
Figure 2022048391000103
Figure 2022048391000104
Figure 2022048391000105
Figure 2022048391000106
Figure 2022048391000107
Figure 2022048391000108
Figure 2022048391000109
Figure 2022048391000110
Figure 2022048391000111
Figure 2022048391000112
Figure 2022048391000113
Figure 2022048391000114
Figure 2022048391000115
Figure 2022048391000116
Figure 2022048391000117
Figure 2022048391000118
Figure 2022048391000119
Figure 2022048391000120
Figure 2022048391000121
Figure 2022048391000122
Figure 2022048391000123
 生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物の活性を、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ法およびｉｎ ｖｉｖｏ法によって評価することができる。本明細書中に記載の試験アッセイを使用して、本発明の化合物は、表２の阻害有効性を示す。表２では、＋は１□Ｍ以上を意味し；＋＋は１□Ｍ未満かつ０．１□Ｍ以上を意味し；＋＋＋は０．１□Ｍ未満を意味する。
インフルエンザウイルスミニゲノムアッセイ（ＲＮＰアッセイ）
Ａ型インフルエンザウイルスミニゲノムレポーターアッセイのために、２９３Ｔ細胞を、ＰＢ２、ＰＢ１、ＰＡ、ＮＰタンパク質をコードする発現ベクター、およびＡ型インフルエンザルシフェラーゼレポータープラスミドでトランスフェクトした。細胞を、１０％非動化ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１％ピルビン酸ナトリム、および１％Ｌ－グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を補足したフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で回収した。５つのプラスミドを、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中のＤＮＡ（μｇ）：Ｆｕｇｅｎｅ ６（μｌ）比１：３のＦｕｇｅｎｅ６トランスフェクション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて同時トランスフェクトした。トランスフェクションを、３８４ウェル形式にて細胞密度１．８×１０４細胞／ウェルで行った。化合物をトランスフェクション２時間後に添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ産生を、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ
Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の添加によって定量した。細胞毒性を測定するために、製造者の説明書にしたがってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を処置した細胞に添加した。
Figure 2022048391000124
Figure 2022048391000125
Figure 2022048391000126
Figure 2022048391000127
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ａ）：
Figure 2022048391000128
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｙは、式
Figure 2022048391000129
の基であり、
ここで、破線は、この基を式（Ａ）に接続する結合を表し；
Ｇは、Ｈ、またはＲ ０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ 、－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ 、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ０ ） ２ 、－（ＣＲ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ０ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ０ ） ２ 、および－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ０ ） ２ から選択される基であり、
ここで、各Ｒ ０ は、独立して、Ｈ、またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ ３ ～Ｃ ７ シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３～６員の複素環から選択される基であり；Ｈではない各Ｒ ０ は、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、ＣＯＯＲ、フェニル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、ならびに環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３～６員の複素環から選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、前記１個または２個の基は、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、フェニル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルキル、およびＣ １～４ ハロアルコキシから選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ Ｇ は、ＨおよびＣ １～４ アルキルから独立して選択され；
Ｒ １ は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ＊ 、－ＣＯＮＲ ＊ ２ 、またはハロ、－ＯＲ ＊ 、および－ＮＲ ＊ ２ から選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ＊ は、各存在で独立して、Ｈ、または－ＯＲもしくは－ＮＲ ２ で必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり；
Ｚ １ はＮであり、Ｚ ２ はＣ（Ｒ） ２ であるか；
あるいは、Ｚ １ はＣＨであり、Ｚ ２ はＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ ２ であり；
Ｚ ３ は、ＣＨ ２ 、Ｑ、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－Ｑ－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －Ｑ－、－ＣＨ ２ －Ｑ－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、またはＣＸ ２ であり、ここで、Ｘはハロであり；
Ｑは、－ＮＲ－、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ ２ から選択され；
Ｒ ２ は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、－ＯＲ、Ｃ １～４
ハロアルコキシ、－ＮＲ ２ 、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ １～４ アルキルから選択され；
各Ｒ ３ は、Ｚ ２ およびＺ ３ を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、ハロ、－ＯＲ、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、－ＮＲ ２ 、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、－ＯＲ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、－ＮＲ ２ 、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ １～４ アルキルから独立して選択され；
ｎは０～２であり；
Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環を表し、Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルキン、およびＣＮから選択される３個までの基でそれぞれ独立して置換されており；
Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、式－Ｃ（Ｒ Ｌ ） ２ －Ｌ－の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルキン、およびＣＮから独立して選択される３個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており；
Ｒは、各存在で独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ ２ 、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（Ｒ Ｌ ） ２ 、およびＣＦ ２ から選択され；
各Ｒ Ｌ は、独立して、ＨまたはＣ １～２ アルキルであり；但し、前記化合物が、以下：1 １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２
Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
2 １２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，
１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
3 １２－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
4 １２－（ビス（３－クロロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
5 １２－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，
１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
6 １３－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７
Ｈ，１３Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２－ａ］［１，２］ジアゼピン－３，５－ジオン；
7 １３－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，１０
，１１－テトラヒドロ－７Ｈ，１３Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］［１，２，４］トリアジノ［１，２－ａ］［１，２］ジアゼピン－３，５－ジオン；
8 （Ｒ）－１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，
８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
9 （Ｓ）－１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，
８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
10 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
11 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
12 （９ａＳ，１０Ｒ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
13 （９ａＳ，１０Ｓ）－１０－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
14 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
15 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
16 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
17 （９ａＳ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
18 （１０ａＳ，１１Ｒ）－１１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ－１０Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３，５－ジオン；
19A １２－ベンズヒドリル－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ
－２Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６，８－ジオン；
19B １２－ベンズヒドリル－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ
－２Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６，８－ジオン；
20 １１－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ，１１Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］ピリダジノ［１，６－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
21 １２－（１，１－ジフェニルエチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
22 １２－（ビス（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
23A １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－１０－メチル－７，８，９，１０－テ
トラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
23B １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－１０－メチル－７，８，９，１０－テ
トラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
24 １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７－メチル－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジ
ン－３，５－ジオン；
25A １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，１０－ジメチル－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
25B １２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，１０－ジメチル－７，８，９，１
０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
26A １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－４－
ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
26B １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－４－
ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
27A １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イル）－４
－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
27B １２－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イル）－４
－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
28A １２－（７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン
－１１－イル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
28B １２－（７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン
－１１－イル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
29 （Ｓ）－１２－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
30 （Ｓ）－１２－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
31 （Ｒ）－１２－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－３，５－ジオン；
32 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
33 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；34 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；35 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
36 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；37 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（
３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
38 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
39 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
40 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；41 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
42 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（２－メトキシフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
43 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
44 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
45 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；46 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
47 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
48 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；49 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；50 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（３，４，５－トリフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
51 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
52 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
53 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；54 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；55 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
56 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（２－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
57 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
58 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
59 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
60 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
61 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
62 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；63 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，６－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；64 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（３，４，５－トリフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
65 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；66 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン ；
67 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
68 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
69 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
70 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；71 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
72 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
73 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
74 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；75 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；76 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３，５－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
77 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；78 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
79 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（２，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
80 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
81 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；82 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
83 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
84 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（３－フ
ルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；85 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３，４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
86 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－フルオロフェニル）（ｏ－トリル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
87 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；88 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
89 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；90 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
91 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；92 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
93 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；94 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
95 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，３－ジフルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；96 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（３，５－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
97 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；98 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
99 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ
－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；100 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，５－ジフルオロフェニル）（３，
４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
101 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３，５－ジフルオロフェニル）（フェ
ニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
102 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
103 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（フェ
ニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
104 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
105 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２，４－ジフルオロフェニル）（３，
４－ジフルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
106 １０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９
ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
107 ４－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（（９ａＲ，１０Ｓ）－４－ヒドロキ
シ－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－１０－イル）メチル）ベンゾニトリル；
108 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（３－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
109 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（３－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
110 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（２－ブロモフェニル）（４－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
111 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（２－ブロモフェニル）（４－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
112 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（ｏ－トリル
）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
113 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（３－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
114 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－フルオロ
フェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロ
ロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
115 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオ
ロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
116 （９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－フルオ
ロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
117 （７Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
118 （７Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
119 （７Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
120 （７Ｒ，９ａＲ，１０Ｒ）－１０－（（Ｓ）－（３－フルオロフェニル）（４－
フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
121 （８Ｓ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－
４－ヒドロキシ－８－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
122 （８Ｒ，９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－
４－ヒドロキシ－８－メトキシ－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
123 （１０ａＲ，１１Ｓ）－１１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，１０
ａ，１１－テトラヒドロ－１０Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３，５－ジオン；
124A １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
124B １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
125A １１－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
125B １１－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－４－ヒドロキシ－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
126 １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７，８，１０ａ，１１－テトラヒドロ
－１０Ｈ－ピリダジノ［１’，６’：４，５］ピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３，５－ジオン；
127 １１－ベンズヒドリル－４－ヒドロキシ－７－メチル－７，８，９，１０，１０
ａ，１１－ヘキサヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－３，５－ジオン；
128 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル３－メチルブタノアート；
129 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル３－メチルブタノアート；
130 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルアセタート；
131 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソブチラート；
132 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルイソプロピルカルボナート；
133 １－（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）
－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）エチルエチルカルボナート；
134 （Ｓ）－（（１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５－ジオキ
ソ－３，５，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
135 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチル（２－メトキシエチル）カルボナート；
136 １－（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）
－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）エチルエチルカルボナート；
137 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
138 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
139 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
140 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルエチルカルボナート；
141 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルイソプロピルカルボナート；
142 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（フェニ
ル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
143 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルピバラート；
144 （Ｓ）－（（１２－（ビス（３－フルオロフェニル）メチル）－３，５－ジオキ
ソ－３，５，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－ジピリダジノ［１，２－ａ：１’，６’－ｄ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）オキシ）メチルメチルカルボナート；
145 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルＬ－バリナート；
146 （９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３，５
－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルジメチルカルバマート；
147 （（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３
，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メチルエチル（メチル）カルバマート；
148 メチル２－（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニル
）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）（エトキシ）ホスホリル）オキシ）アセタート；
および
149 メチル２－（（（（（（９ａＲ，１０Ｓ）－１０－（ビス（４－フルオロフェニ
ル）メチル）－３，５－ジオキソ－３，５，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）－２－メチルプロパノアート；
から選択される化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩ではない、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２）
Ｇは、Ｈである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３）
Ｇは、Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ 、－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ０ ） ２ 、および－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ０ ） ２ から選択され、ここで、各Ｒ ０ は、独立して、Ｈ、またはハロ、ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ １～４ アルキル、フェニル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、ならびに環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３～６員の複素環から選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキルである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４）
Ｇは、Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ 、－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ
０ 、および－Ｃ（Ｒ Ｇ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ から選択され、ここで、各Ｒ ０ は、独立して、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ４ アルキルから選択される基であり、各Ｒ Ｇ は、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ４ アルキルである、上記項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５）
Ｇは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ０ 、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ ０ 、および－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ ０ から選択され、ここで、各Ｒ ０ はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルである、上記項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項６）
式：
Figure 2022048391000130
の化合物である、上記項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項７）
Ｚ ２ はＣＨ ２ であり、Ｚ ３ はＣＨ ２ またはＣＸ ２ であり、ここで、Ｘはハロであり、ｎは、０、１、または２であり、各Ｒ ３ はＭｅである、上記項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項８）
式（Ｉ）：
Figure 2022048391000131
の化合物であり、
式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ＊ 、－ＣＯＮＲ ＊ ２ 、または－ＯＲ ＊ および－ＮＲ ＊ ２ から選択される１個もしくは２個の基で必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ４ ハロアルキルであり；
Ｒ ＊ は、各存在で独立して、Ｈ、または－ＯＲもしくは－ＮＲ ２ で必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり；
Ｚ １ はＮであり、Ｚ ２ はＣ（Ｒ） ２ であるか；
あるいは、Ｚ １ はＣＨであり、Ｚ ２ はＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ ２ であり；
Ｚ ３ は、ＣＨ ２ 、Ｑ、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－Ｑ－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －Ｑ－、－ＣＨ ２ －Ｑ－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、またはＣＸ ２ であり、ここで、Ｘはハロであり；
Ｑは、－ＮＲ－、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ ２ から選択され；
Ｒ ２ は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、－ＯＲ、Ｃ １～４
ハロアルコキシ、－ＮＲ ２ 、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ １～４ アルキルから選択され；
各Ｒ ３ は、Ｚ ２ およびＺ ３ を含む環の任意の炭素原子上に必要に応じて存在する置換基であり、－ＯＲ、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、－ＮＲ ２ 、ならびにハロ、ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、－ＯＲ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、－ＮＲ ２ 、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ １～４ アルキルから独立して選択され；
ｎは０～２であり；
Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、それぞれ独立して、フェニル、または環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルキン、およびＣＮから選択される３個までの基でそれぞれ独立して置換されており；
Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、式－Ｃ（Ｒ Ｌ ） ２ －Ｌ－の橋によって必要に応じて相互に連結して三環基を形成し、ここで、Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルキン、およびＣＮから独立して選択される３個までの基によりそれぞれ必要に応じて置換されており；
Ｒは、各存在で独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される３個までの基で必要に応じて置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり；
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ ２ 、Ｏ、ＮＲ、Ｃ（Ｒ Ｌ ） ２ 、およびＣＦ ２ から選択され；
各Ｒ Ｌ は、独立して、ＨまたはＣ １～２ アルキルである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項９）
Ｚ １ はＣＨである、上記項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１０）
Ｚ １ はＮである、上記項１または上記項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１１）
Ｚ ２ はＣＨ ２ である、上記項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１２）
Ｚ ３ は、ＣＨ ２ 、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －Ｏ－、Ｏ、またはＣＸ ２ であり、ここで、Ｘはハロである、上記項１～６または８～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１３）
Ｚ ３ はＣＨ ２ またはＣＸ ２ であり、ここで、Ｘはハロである、上記項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１４）
Ｒ １ はＨである、上記項１～５または８～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１５）
Ｒ ２ はＨである、前記上記項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１６）
Ａｒ １ およびＡｒ ２ の両方がフェニルであり、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルキン、およびＣＮから選択される３個までの基でそれぞれ独立して置換されている、前記上記項のいずれ
か１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１７）
式：
Figure 2022048391000132
の化合物であり、
式中、
Ｙは、
Figure 2022048391000133
Figure 2022048391000134
から選択される基を表し、
ここで、各Ｒ ｙ は、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、Ｃ ２～４ アルキン、およびＣＮから独立して選択され；
各ｑは、独立して、０、１、２、または３である、上記項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１８）
式
Figure 2022048391000135
の化合物であり、
式中、
Ｚ １ はＮまたはＣＨであり；
Ｚ ３ は、ＣＨ ２ または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －またはＣＸ ２ であり、ここで、Ｘはハロである、上記項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１９）
Ａｒ １ およびＡｒ ２ の両方がフェニルであり、Ａｒ １ およびＡｒ ２ は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ １ ～Ｃ ４ アルキルから独立して選択される１個または３個の基で独立して必要に応じて置換されている、前記上記項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２０）
Ｇは、
Figure 2022048391000136
Figure 2022048391000137
Figure 2022048391000138
Figure 2022048391000139
Figure 2022048391000140
Figure 2022048391000141
から選択される、前記上記項のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る塩。
（項２１）
前記化合物は、以下：
Figure 2022048391000142
Figure 2022048391000143
Figure 2022048391000144
Figure 2022048391000145
Figure 2022048391000146
Figure 2022048391000147
Figure 2022048391000148
およびこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩から選択される、前記上記項のいずれか１項に記載の化合物。
（項２２）
化合物：
Figure 2022048391000149
Figure 2022048391000150
Figure 2022048391000151
Figure 2022048391000152
Figure 2022048391000153
Figure 2022048391000154
Figure 2022048391000155
Figure 2022048391000156
Figure 2022048391000157
Figure 2022048391000158
Figure 2022048391000159
Figure 2022048391000160
Figure 2022048391000161
Figure 2022048391000162
Figure 2022048391000163
Figure 2022048391000164
Figure 2022048391000165
Figure 2022048391000166
Figure 2022048391000167
Figure 2022048391000168
Figure 2022048391000169
Figure 2022048391000170
Figure 2022048391000171
Figure 2022048391000172
Figure 2022048391000173
Figure 2022048391000174
Figure 2022048391000175
Figure 2022048391000176
Figure 2022048391000177
およびその薬学的に許容され得る塩から選択される上記項１に記載の化合物。
（項２３）
前記上記項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項２４）
治療有効量の上記項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１またはそれを超える治療的に活性な助剤を含む組み合わせ物。
（項２５）
インフルエンザを処置する方法であって、治療有効量の上記項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、インフルエンザを処置する方法。
（項２６）
医薬として使用するための上記項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２７）
インフルエンザの処置で用いるための上記項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２８）
インフルエンザ処置のための医薬の製造における上記項１～２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

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