KR20240073143A - 인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7h-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7h-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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데니스 크리스토퍼 쾨스터
제임스 알. 매닝
바네사 막스
다니엘 푼
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샤오징 마이클 왕
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Abstract

본 개시내용은 인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1';2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 유도체 및 화학식 (A)의 관련 화합물에 관한 것이다. 바람직한 구체적 화합물은 예를 들어 (9aR, 10S)-10-((S)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1';2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (실시예 1)이다.

Description

인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9A,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-B]피리다진-3,5-디온 유도체 및 관련 화합물 {10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrollo[1',2':4,5]pyrazino[1,2-B]pyridazine-3,5-dione derivative as the inhibitor of the orthomyxovirus reproduction for the treatment of influenza and related compound}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/636378에 대한 우선권의 이익을 청구하고, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 오르토믹소바이러스 복제를 억제하는 화합물 및 그의 전구약물을 제공하고, 따라서 오르토믹소바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 오르토믹소바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 이들 화합물의 사용 방법을 추가로 제공한다.
오르토믹소바이러스는 음성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 가지며, 감염된 세포의 핵에서 복제되는데, 그 이유는 그 자신의 mRNA를 생산하기 위해 캡 구조를 생성하는 기구가 결핍되어 있기 때문이다. 오르토믹소바이러스 패밀리의 구성원은 세포 mRNA의 캡핑된 5'-말단 섹션을 분해하는 엔도뉴클레아제 활성을 갖는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 가지며; 이어서 상기 RNA 폴리머라제는 이러한 분해 산물을 바이러스 mRNA의 합성을 위한 프라이머로서 사용한다. 이 과정은 캡-탈취(cap-snatching)로 공지되어 있다. 이 엔도뉴클레아제는 오르토믹소바이러스에 대해 효과적인 항바이러스의 개발을 위한 유망한 표적으로 인식되었다. ACS Med. Chem. Letters, 2014, vol. 5, 61-64. 이 엔도뉴클레아제의 억제제는, 예를 들어, WO2015/038660, 미국 특허 번호 8,987,441, WO2010/147068, 및 미국 특허 번호 US2012/022251, US2013/0197219, US2014/256937, 및 US2015/0072982에 개시되어 있으며, 이러한 억제제가 포유동물에서 인플루엔자 감염을 치료하는데 유용한 것으로 보고하고 있다.
오르토믹소바이러스 패밀리는 모두 인간을 감염시킬 수 있는 것인 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C, 뿐만 아니라 일반적으로 인간을 감염시키지 않는 여러 다른 속의 바이러스를 포함한다. 인플루엔자 A가 인간에서 이들 병원체 중 가장 병독성이며, 종종 전형적인 계절성 감기 동안 인플루엔자의 심각한 경우의 대부분을 차지한다. 인플루엔자의 발생률을 감소시키기 위한 백신의 광범위한 사용에도 불구하고, 인플루엔자는 미국에서 연간 40,000명의 많은 사람들을 사망시키고; 따라서 인플루엔자, 특히 인플루엔자 A를 치료하는데 효과적인 항바이러스 치료제에 대한 큰 수요가 존재한다. 본 발명은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C를 포함한 오르토믹소바이러스의 복제를 억제하는 화합물을 제공한다. 이론에 얽매이지는 않지만, 이들 화합물은 바이러스 폴리머라제의 엔도뉴클레아제 기능을 억제함으로써 그의 항바이러스 효과를 달성하는 것으로 여겨진다. 이 엔도뉴클레아제가 인플루엔자 A 바이러스들 간에 고도로 보존되기 때문에 (id.), 화합물은 인플루엔자 A의 치료에 특히 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화학식 A의 화합물을 제공한다:
Figure pat00001
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pat00002
여기서
R1은 H, 할로, CN, COOR*, -CONR*2, 또는 -OR* 및 -NR*2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬이고;
R*는 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 -OR 또는 -NR2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z1은 N이고, Z2는 C(R)2이거나;
또는 Z1은 CH이고, Z2는 NR, O, S, 또는 CH2이고;
Z3은 CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, -CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 CX2이며, 여기서 X는 할로이고;
Q는 -NR-, O, S, SO, 및 SO2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, CN, 및 할로, CN, C1-4 알킬, -OR, C1-4 할로알콕시, -NR2 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 Z2 및 Z3을 함유하는 고리의 임의의 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환기이고, -OR, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 옥소, CN, -NR2, 및 할로, CN, C1-4 알킬, -OR, C1-4 할로알콕시, -NR2 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0-2이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐, 또는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 각각 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되고;
Ar1 및 Ar2는 임의로 화학식 -C(RL)2-L-의 가교에 의해 함께 연결되어 트리시클릭 기를 형성하고, 여기서 Ar1 및 Ar2는 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R은 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 할로, OH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
L은 S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 및 CF2로부터 선택되고;
각각의 RL은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이다.
본 발명은 이들 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들 화합물 (제약상 허용되는 염 포함)을 포함하는 조성물 및 조합물, 및 본원에 추가로 기재된 이를 사용하는 방법을 포함한다.
화학식 A의 화합물은 본원에 제공된 데이터에 의해 입증된 바와 같이 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제 기능에 대한 억제제이고, 이들은 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제한다. 따라서, 이들 화합물은 오르토믹소바이러스 감염에 감수성인 포유동물에서 이러한 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하고, 인간에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는데 특히 유용하다. 이들은 또한 세포에서, 인플루엔자 바이러스를 포함한 오르토믹소바이러스의 복제를 억제하는데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 임의로 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 화학식 A의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인플루엔자 A, B 또는 C에 감염된 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 그의 임의의 아속 또는 종, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 방법이 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 또는 인플루엔자 C, 뿐만 아니라 다른 오르토믹소바이러스에 걸리는 다른 종의 치료에도 적합하지만, 대상체는 포유동물이고, 바람직하게는 인간일 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화학식 A 및 아속의 화학식 I의 화합물, 및 구체적인 이성질체가 명백하게 기재되는 것을 제외하고는, 그의 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 뿐만 아니라 호변이성질체 및 동위원소 농축 버전 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 화학식 A (또는 그의 하위화학식)의 화합물 및 그의 염의 다형체를 또한 포함한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한 하기 정의를 적용한다:
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘을 지칭하고, 특히 전형적으로 알킬 기에 부착되어 있는 경우 플루오린 또는 염소를 지칭하며, 또한 아릴 또는 헤테로아릴 기 상에 있는 경우 브로민 또는 아이오딘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 달리 명시되지 않는 한 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬은 수소 대신에 1개 이상의 치환기, 예컨대 1, 2 또는 3개 내지 비치환된 알킬 기 상에 존재하는 수소의 개수 이하의 치환기를 함유하는 알킬 기이다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기에 적합한 치환기는 할로겐, CN, 옥소, 히드록시, C1-4 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬술포닐, -C(=O)-C1-4 알킬, COOH, COO(C1-4 알킬), -O(C=O)-C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -NHC(=O)OC1-4 알킬 기로부터 선택될 수 있고; 여기서 치환된 시클로알킬 또는 페닐에 대한 치환기는 Me, Et, -OMe, -OEt, CF3, 할로, CN, OH, 및 NH2로부터 선택된 3개 이하의 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 다른 부분에 부착하는 2의 개방 원자가를 갖는 2가 알킬 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 2,2- 디메틸부틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬렌은 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬렌 기이고; 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기에 대한 적합한 치환기는 알킬 기에 대해 상기 열거된 치환기로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 퍼할로알킬을 포함하여, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬 또는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 클로로 및 플루오로는 알킬 또는 시클로알킬 기 상에 치환기로서 통상적으로 존재하고; 플루오로, 클로로 및 브로모는 종종 아릴 또는 헤테로아릴 기 상에 존재한다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 상에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 12, 또는 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 수소 원자가 모두 할로 원자로 대체된 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 1-6개의 탄소, 보다 통상적으로 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.
"치환된 알콕시"는 알콕시의 알킬 부분 상에 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알콕시 기이다. 달리 명시되지 않는 한, 적합한 치환기는 치환된 '알킬-O' 기의 산소에 직접 부착된 탄소 상에 히드록실 및 아미노가 일반적으로 존재하지 않는다는 것을 제외하고는 알킬 기에 대해 상기 열거된 치환기로부터 선택된다.
유사하게, "알킬아미노카르보닐", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시-카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로알킬"과 같은 다른 기의 각각의 알킬 부분은 "알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다. 이 방식으로 사용되는 경우에, 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 종종 1-4개의 탄소 알킬이고, 언급된 성분 이외의 기에 의해 추가로 치환되지 않는다. 이러한 알킬 기가 치환되는 경우에, 적합한 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기에 대해 상기 언급된 것으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 할로알킬은 상기 정의되어 있다. 할로알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 할로알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비방향족 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 탄화수소 기를 지칭한다: 시클로알킬 기는 불포화일 수 있으며, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 또 다른 고리에 융합될 수 있고, 단 관심 분자식에 연결되는 시클로알킬 기의 고리 원자가 방향족 고리 탄소는 아니다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는, 달리 명시되지 않는 한, 3-7개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
치환된 시클로알킬은 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 3개 초과, 내지 비치환된 기 상의 수소의 개수 이하의 치환기에 의해 치환된 시클로알킬 기이다. 전형적으로, 치환된 시클로알킬은 달리 명시되지 않는 한 1-4개의 치환기를 가질 것이다. 적합한 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐, 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C4-알킬이미노, C1-C4-알콕시이미노, 히드록시이미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C2-C4-알케닐옥시, C2-C4-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디- C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술파모일, 및 C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 본원의 '알킬' 기에 대한 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기에 대한 바람직한 치환기는 C1-C4 알킬, 및 알킬 기에 대한 적합한 치환기로서 상기 열거된 치환기를 포함한다.
예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
유사하게, "시클로알킬옥시", "시클로알콕시알킬", "시클로알콕시카르보닐", "시클로알콕시-카르보닐알킬", "시클로알킬술포닐", "할로시클로알킬"과 같은 다른 기의 각각의 시클로알킬 부분은 "시클로알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다. 이들 용어에서 사용되는 경우에, 시클로알킬은 전형적으로 모노시클릭 3-7개의 탄소 고리이고, 이는 비치환되거나 또는 1-2개의 기로 치환된다. 임의로 치환되는 경우에, 치환기는 전형적으로 C1-C4 알킬 및 알킬 기에 적합한 상기에 제시된 것으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6-14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-14개의 탄소 원자, 종종 6-10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다. 게다가, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되어 있는 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함하며, 단 테트라히드로나프틸은 기재되는 화학식에 테트라히드로나프틸 기의 방향족 고리의 탄소를 통해 연결된다. 달리 나타내지 않는 한, 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
치환된 아릴은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C2-C4-알케닐옥시, C2-C4-알키닐옥시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬술포닐, 술파모일, C1-C4-알킬술파모일, 및 C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 아릴 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 알킬 기에 대해 적합한 치환기로서 상기 열거된 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 치환된 아릴 기에 대한 바람직한 치환기는 2가 기 예컨대 옥소를 제외하고는 C1-4 알킬 및 알킬 기에 대한 적합한 치환기로서 상기에 지칭된 그 기들이다.
유사하게, "아릴옥시", "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시-카르보닐알킬"과 같은 다른 기의 각각의 아릴 부분은 "아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분 불포화이지만 방향족은 아니고, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 (폴리시클릭 고리의 경우 특히 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리)일 수 있고; 3 내지 14개, 보다 통상적으로 4 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 (나머지 고리 원자는 따라서 탄소임)인 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C5-6 원자 고리로서 기재될지라도, 헤테로사이클은 고리 원자로서 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 다른 고리 원자는 탄소이며, 언급된 개수의 고리 원자, 이 예에서 예를 들어 5-6개를 갖는다. 바람직하게는, 헤테로시클릴 기는 고리 원자로서 1 또는 2개의 이러한 헤테로원자를 갖고, 바람직하게는 헤테로원자는 서로 직접 연결되어 있지 않다. 결합 고리 (즉, 관심 화학식에 연결된 고리)는 바람직하게는 달리 명시되지 않는 한 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릭 기는 방향족 고리에 융합될 수 있으며, 단 관심 화학식에 부착된 헤테로시클릭 기의 원자는 방향족이 아니다. 헤테로시클릭 기는 헤테로시클릭 기의 헤테로원자 (전형적으로 질소) 또는 탄소 원자를 통해 관심 화학식에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있고, 폴리시클릭 헤테로시클릭 기 중 오직 1개의 고리만 고리 원자로서 헤테로원자를 함유하면 된다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
치환된 헤테로시클릴은 시클로알킬 기에 대해 상기 기재된 치환기로부터 선택된 1-5개 (예컨대 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릭 기이다.
유사하게, "헤테로시클릴옥시", "헤테로시클릴옥시알킬", "헤테로시클릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로시클릴 부분은 "헤테로시클릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리원으로서 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭하며; 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계, 특히 5-6원 모노시클릭 또는 8-10원 비시클릭 기이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 1- 또는 2-테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭한다. 비제한적 예는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함한다.
치환된 헤테로아릴은 아릴 기에 적합한 상기 기재된 치환기로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 전형적으로 1 또는 2개의 치환기를 함유하는 헤테로아릴 기이다.
유사하게, "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로아릴 부분은 "헤테로아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 하기 열거된 실시양태는 본 발명의 측면을 나타낸다:
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pat00003
여기서
Y는 하기 화학식의 기:
Figure pat00004
이고, 여기서 파선은 화학식 A의 트리시클릭 코어에 Y를 연결하는 결합을 나타내고;
G는 H이거나 또는 R0, -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, -C(RG)2-O-C(O)-OR0, -C(O)-N(R0)2, 및 -C(RG)2-O-C(O)N(R0)2로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 R0은 독립적으로 H이거나 또는 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C7 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; H가 아닌 각각의 R0은 할로, CN, -OH, 아미노, C1-4 알킬, 페닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며 할로, CN, -OH, 옥소, 아미노, C1-4 알킬, 페닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 RG는 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H, 할로, CN, COOR*, -CONR*2, 또는 -OR* 및 -NR*2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬이고;
R*는 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 -OR 또는 -NR2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z1은 N이고, Z2는 C(R)2이거나;
또는 Z1은 CH이고, Z2는 NR, O, S, 또는 CH2이고;
Z3은 CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, -CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 CX2이며, 여기서 X는 할로, 예를 들어 F이고;
Q는 -NR-, O, S, SO, 및 SO2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, CN, 및 할로, CN, C1-4 알킬, -OR, C1-4 할로알콕시, -NR2 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 Z2 및 Z3을 함유하는 고리의 임의의 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환기이고, -OR, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 옥소, CN, -NR2, 및 할로, CN, C1-4 알킬, -OR, C1-4 할로알콕시, -NR2 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0-2이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 또는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 각각 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되고;
Ar1 및 Ar2는 임의로 화학식 -C(RL)2-L-의 가교에 의해 함께 연결되어 트리시클릭 기를 형성하고, 여기서 Ar1 및 Ar2는 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R은 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 할로, OH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
L은 S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 및 CF2로부터 선택되고;
각각의 RL은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하지 않는다:
1 12-벤즈히드릴-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
2 12-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
3 12-(비스(4-클로로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
4 12-(비스(3-클로로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
5 12-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
6 13-벤즈히드릴-4-히드록시-8,9,10,11-테트라히드로-7H,13H-피리다지노[1',6':4,5][1,2,4]트리아지노[1,2-a][1,2]디아제핀-3,5-디온;
7 13-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,10,11-테트라히드로-7H,13H-피리다지노[1',6':4,5][1,2,4]트리아지노[1,2-a][1,2]디아제핀-3,5-디온;
8 (R)-12-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
9 (S)-12-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
10 (9aR,10S)-10-벤즈히드릴-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
11 (9aR,10R)-10-벤즈히드릴-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
12 (9aS,10R)-10-벤즈히드릴-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
13 (9aS,10S)-10-벤즈히드릴-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
14 (9aR,10S)-10-((R)-(3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
15 (9aR,10R)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
16 (9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
17 (9aS,10R)-10-((S)-(3-클로로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
18 (10aS,11R)-11-벤즈히드릴-4-히드록시-7,8,10a,11-테트라히드로-10H-피리다지노[1',6':4,5]피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-3,5-디온;
19A 12-벤즈히드릴-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-2H-피리다지노[1',6':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사진-6,8-디온;
19B 12-벤즈히드릴-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-2H-피리다지노[1',6':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사진-6,8-디온;
20 11-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9-디히드로-7H,11H-피라졸로[1,2-a]피리다지노[1,6-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
21 12-(1,1-디페닐에틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
22 12-(비스(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
23A 12-벤즈히드릴-4-히드록시-10-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
23B 12-벤즈히드릴-4-히드록시-10-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
24 12-벤즈히드릴-4-히드록시-7-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
25A 12-벤즈히드릴-4-히드록시-7,10-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
25B 12-벤즈히드릴-4-히드록시-7,10-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
26A 12-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
26B 12-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
27A 12-(6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
27B 12-(6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
28A 12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
28B 12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
29 (S)-12-벤즈히드릴-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
30 (S)-12-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
31 (R)-12-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10-테트라히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-3,5-디온;
32 (9aR,10S)-10-((R)-(2-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
33 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
34 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
35 (9aR,10S)-10-((R)-(2-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
36 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
37 (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
38 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
39 (9aR,10S)-10-((R)-(2-플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
40 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-디플루오로페닐)(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
41 (9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
42 (9aR,10S)-10-((R)-(2-플루오로페닐)(2-메톡시페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
43 (9aR,10S)-10-((R)-(2-플루오로페닐)(o-톨릴)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
44 (9aR,10S)-10-(비스(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
45 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
46 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
47 (9aR,10S)-10-((R)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
48 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
49 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
50 (9aR,10S)-10-((S)-(3-플루오로페닐)(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
51 (9aR,10S)-10-((S)-(2-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
52 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
53 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
54 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-디플루오로페닐)(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
55 (9aR,10S)-10-((S)-(2-플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
56 (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(2-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
57 (9aR,10S)-10-((S)-(2-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
58 (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
59 (9aR,10S)-10-((S)-(3-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
60 (9aR,10S)-10-((S)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
61 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
62 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
63 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
64 (9aR,10S)-10-((R)-(3-플루오로페닐)(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
65 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
66 (9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로페닐)(o-톨릴)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
67 (9aR,10R)-10-((S)-(4-플루오로페닐)(o-톨릴)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
68 (9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
69 (9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
70 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
71 (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
72 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2,4-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
73 (9aR,10R)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
74 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
75 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
76 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(3,5-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
77 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
78 (9aR,10S)-10-(비스(3,4-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
79 (9aR,10S)-10-(비스(2,4-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
80 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
81 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
82 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-디플루오로페닐)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
83 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
84 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
85 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-디플루오로페닐)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
86 (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로페닐)(o-톨릴)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
87 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
88 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
89 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
90 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
91 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
92 (9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
93 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
94 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
95 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
96 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(3,5-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
97 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
98 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
99 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
100 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-디플루오로페닐)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
101 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
102 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
103 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
104 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
105 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-디플루오로페닐)(3,4-디플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
106 10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
107 4-((R)-(3-플루오로페닐)((9aR,10S)-4-히드록시-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-10-일)메틸)벤조니트릴;
108 (9aR,10S)-10-((S)-(4-클로로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
109 (9aR,10S)-10-((R)-(3-클로로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
110 (9aR,10S)-10-((S)-(2-브로모페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
111 (9aR,10S)-10-((R)-(2-브로모페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
112 (9aR,10S)-10-((S)-(3-플루오로페닐)(o-톨릴)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
113 (9aR,10S)-10-((S)-(3-클로로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
114 (9aR,10S)-10-((R)-(3-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
115 (9aR,10S)-10-((R)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,7-디메틸-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
116 (9aR,10R)-10-((S)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,7-디메틸-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
117 (7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7-메틸-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
118 (7S,9aR,10R)-10-((S)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7-메틸-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
119 (7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7-메틸-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
120 (7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7-메틸-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
121 (8S,9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8-메톡시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
122 (8R,9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8-메톡시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
123 (10aR,11S)-11-벤즈히드릴-4-히드록시-7,8,10a,11-테트라히드로-10H-피리다지노[1',6':4,5]피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-3,5-디온;
124A 11-벤즈히드릴-4-히드록시-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로피리도[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
124B 11-벤즈히드릴-4-히드록시-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로피리도[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
125A 11-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로피리도[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
125B 11-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로피리도[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
126 11-벤즈히드릴-4-히드록시-7,8,10a,11-테트라히드로-10H-피리다지노[1',6':4,5]피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-3,5-디온;
127 11-벤즈히드릴-4-히드록시-7-메틸-7,8,9,10,10a,11-헥사히드로피리도[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온;
128 (9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 3-메틸부타노에이트;
129 (9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 3-메틸부타노에이트;
130 (9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 아세테이트;
131 (9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 이소부티레이트;
132 (9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 이소프로필 카르보네이트;
133 1-(((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)에틸 에틸 카르보네이트;
134 (S)-((12-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,7,8,9,10-헥사히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)메틸 에틸 카르보네이트;
135 (((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 (2-메톡시에틸) 카르보네이트;
136 1-(((9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)에틸 에틸 카르보네이트;
137 (((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트;
138 (((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 에틸 카르보네이트;
139 (((9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트;
140 (((9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 에틸 카르보네이트;
141 (((9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트;
142 (((9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트;
143 (((9aR,10S)-10-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 피발레이트;
144 (S)-((12-(비스(3-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,7,8,9,10-헥사히드로-12H-디피리다지노[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]트리아진-4-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트;
145 (((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 L-발리네이트;
146 (9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 디메틸카르바메이트;
147 (((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 에틸(메틸)카르바메이트;
148 메틸 2-(((((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)(에톡시)포스포릴)옥시)아세테이트;
및
149 메틸 2-((((((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-2-메틸프로파노에이트.
G는 H가 아닌 화학식 A의 화합물은 전구 약물로서 작용할 수 있고, 생체내에서 G가 H인 화합물로 용이하게 전환된다.
화학식 A의 화합물의 한 실시양태에서, G가 H이다.
화학식 A의 화합물의 또 다른 실시양태에서, G가 R0, -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, -C(RG)2-O-C(O)-OR0, -C(O)-N(R0)2, 및 -C(RG)2-O-C(O)N(R0)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 R0은 독립적으로 H이거나 또는 C1-C4 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C7 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; H가 아닌 각각의 R은 할로, CN, -OH, 아미노, C1-4 알킬, 페닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
특정한 상기 실시양태에서, G가 R0, -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, 및 -C(RG)2-O-C(O)-OR0으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, 각각의 RG는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 이들 실시양태의 일부에서, 각각의 RG는 H이고, R0은 C1-C4 알킬이다.
특정한 상기 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pat00005
이 화학식의 특정 화합물에서, Z2가 CH2이고, Z3이 CH2 또는 CX2이며, 여기서 X는 할로, 예를 들어 F이고, n이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R3이 Me이다.
또 다른 실시양태 (실시양태 1)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pat00006
여기서
R1은 H, 할로, CN, COOR*, -CONR*2, 또는 -OR* 및 -NR*2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬이고;
R*는 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 -OR 또는 -NR2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Z1은 N이고, Z2는 C(R)2이거나;
또는 Z1은 CH이고, Z2는 NR, O, S, 또는 CH2이고;
Z3은 CH2, Q, -CH2-CH2-, -Q-CH2-, -CH2-Q-, -CH2-Q-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 CX2이며, 여기서 X는 할로, 예를 들어 F이고;
Q는 -NR-, O, S, SO, 및 SO2로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, CN, 및 할로, CN, C1-4 알킬, -OR, C1-4 할로알콕시, -NR2 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 R3은 Z2 및 Z3을 함유하는 고리의 임의의 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환기이고, -OR, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 옥소, CN, -NR2, 및 할로, CN, C1-4 알킬, -OR, C1-4 할로알콕시, -NR2 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0-2이고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 페닐 또는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 각각 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환되고;
Ar1 및 Ar2는 임의로 화학식 -C(RL)2-L-의 가교에 의해 함께 연결되어 트리시클릭 기를 형성하고, 여기서 Ar1 및 Ar2는 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R은 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 할로, OH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
L은 S, S=O, SO2, O, NR, C(RL)2 및 CF2로부터 선택되고;
각각의 RL은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이다.
상기 실시양태의 화학식 G 또는 화학식 I 중 어느 하나의 화합물의 바람직한 실시양태에서, Z2가 NR, O 또는 S인 경우에, Z3은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CX2이며, 여기서 X는 할로, 예를 들어 F이다.
하기 열거된 실시양태는 본 발명의 특정 측면을 기재하고 설명한다.
2. 실시양태 1에 있어서, Z1이 CH인 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, Z1이 N인 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z2가 CH2 또는 -CH2-CH2-인 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, Z3이 CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-, O-, O, 또는 CX2이며, 여기서 X는 할로, 예를 들어 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
7. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
8. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, Ar1 및 Ar2가 둘 다 페닐이고, 각각 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
9. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pat00007
여기서 Y는
Figure pat00008
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 각각의 Ry는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C2-4 알킨 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
10. 실시양태 9에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pat00009
여기서
Z1은 N 또는 CH이고;
Z3은 CH2, -CH2-CH2- 또는 CX2이며, 여기서 X는 할로, 예를 들어 F이다.
11. 실시양태 1에 있어서,
G가
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
으로부터 선택된 것인 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나.
12. 실시양태 1에 있어서,
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
으로부터 선택된 것인 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나.
13. 실시양태 1에 있어서, 실시예 1-116 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나. 실시예의 각 화합물은 본 발명의 구체적 실시양태이고, 따라서 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00051
14. 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
15. 치료 유효량의 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
16. 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자를 치료하는 방법.
17. 의약으로서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
18. 인플루엔자의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
19. 인플루엔자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 A의 실시양태 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 중 하나의 화합물이다:
Figure pat00052
여기서
G는 H이거나 또는 G는 R0, -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, 및 -C(RG)2-O-C(O)-OR0으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, 각각의 RG는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 이들 실시양태의 일부에서, 각각의 RG는 H이고, R0은 C1-C4 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3은 Me, OH, OMe, 또는 할로를 나타내고; Y는
Figure pat00053
를 나타내고;
여기서 각각의 Ry는 F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 하나의 화합물이다:
Figure pat00054
여기서
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3은 Me, OH, OMe, 또는 할로를 나타내고; Y는
Figure pat00055
를 나타내고;
여기서 각각의 Ry는 H, F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3, 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 비-중첩가능성 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그 'R-S' 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전하는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서, (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다.
출발 물질 및 합성 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 달리 명시되지 않은 한 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 달리 명시되지 않는 한 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 또한 포함되는 것으로 의도된다.
다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 염은 무기 또는 유기 염기와 형성될 수 있고, 무기 또는 유기 반대이온을 가질 수 있다.
이러한 염기 염을 위한 무기 반대이온은, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반대이온은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬 기를 갖는 알킬암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 선택되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 적합한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태 (즉, 모든 원자가 천연 동위원소 존재비로 존재하고 동위원소 농축은 아닌 화합물), 뿐만 아니라 동위원소 농축 또는 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 농축 또는 표지된 화합물은, 화합물의 적어도 1개의 원자가 자연적으로 발생하는 원자 질량 또는 원자 질량 분포와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 농축 또는 표지된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 이들 동위원소에 대한 천연 존재비를 상당히 초과하는 수준으로 존재하는 것들을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (예를 들어, 14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 달리 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 나타낸 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO, 뿐만 아니라 비-농축 용매와의 용매화물을 포함한다.
수소 결합에 대해 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성하는 것이 가능할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액 중 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함하며, 이는 인간 대상체로의 투여를 위한 제약 조성물에서의 사용을 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은, 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 본 발명의 화합물의 양, 예를 들어, 1종 이상의 증상을 감소시키거나, 상태를 경감시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등에 충분한 양을 지칭한다. 비-제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에 투여되는 경우에, 인플루엔자 바이러스 감염과 연관된 1종 이상의 증상을 감소시키거나, 인플루엔자 바이러스 감염의 증상 단계의 지속기간을 단축시키거나, 또는 인플루엔자 바이러스 감염의 진행을 지연시키거나, 또는 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 기저 상태의 악화를 감소 또는 중지시키는 것에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여시, 오르토믹소바이러스의 균주의 복제 또는 증식의 속도에서 통계적으로 유의한 감소를 가져오는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 저속화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 조정하는 것 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조정하는 것 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에 이러한 치료를 "필요로 한다".
본 발명과 관련하여 (특히 청구범위와 관련하여) 사용된 본원에 사용된 단수 용어 및 유사 용어는 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주에 제한을 두는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 적어도 50 % 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60 % 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70 % 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80 % 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90 % 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95 % 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99 % 거울상이성질체 과잉률의 (R)- 또는 (S)- 배위를 갖고; 즉 광학 활성 화합물의 경우에, 다른 거울상이성질체를 실질적으로 배제하고 1종의 거울상이성질체를 사용하는 것이 종종 바람직하고, 이에 적어도 95%의 거울상이성질체 순도가 전형적으로 바람직하다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 중 1종의 형태 또는 그의 혼합물로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 '실질적으로 순수한' 또는 '다른 이성질체가 실질적으로 없는'는 생성물이 바람직한 이성질체의 양과 관련하여, 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만의 다른 이성질체를 함유한다는 것을 의미한다.
이성질체의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시키는 것에 의해, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 따라서 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 고정상을 사용하는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1개 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 제약상 허용되는 담체 및 다른 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고, 예를 들어 유사한 투여 경로를 통해 투여되는 승인된 (등록된) 제제화된 치료제에 사용된 담체 및 부형제로부터 선택될 수 있다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 전달을 위해 제제화된다. 전형적으로, 이들 제약 조성물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 부형제와 함께 활성 성분 (화학식 I의 적어도 1종의 화합물)을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨이고; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 또는 공지된 기술로 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고, 따라서 장기간에 걸쳐서 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 예를 들어 인플루엔자를 치료하는데 사용하기에 적합할 수 있는 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것이고, 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않으면서, 건조 분말 흡입기부터 건조 분말 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서)의 형태로 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장되어 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는, 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 예를 들어 이들은 다음 섹션에 제공된 시험 데이터에 의해 나타낸 바와 같이 오르토믹소바이러스의 복제를 억제하거나 또는 방지하고, 따라서 요법을 위해 또는 예를 들어 예컨대 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C의 복제의 연구를 위한 도구 화합물로서 연구 화학물질로서의 사용을 위해 지시된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 인간 대상체에서, 오르토믹소바이러스 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 감염의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 치료될 대상체는 인플루엔자 바이러스 감염을 갖거나 또는 그에 걸릴 위험이 있는 인간이다. 예를 들어, 인플루엔자 감염에 의해 크게 악화될 수 있는 기존의 상태 예컨대 천식 또는 COPD를 갖는 대상체는, 특히 이들이 인플루엔자를 갖거나 또는 갖는 것으로 보이는 사람 예컨대 패밀리 구성원에게 인접하여 인플루엔자에 걸릴 위험이 있다면, 인플루엔자 감염의 증상을 나타내기 전에 본 발명의 방법 또는 화합물로 치료될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 의한 치료를 위한 대상체는 인플루엔자 감염과 일치한 증상을 갖는 것으로 진단된 대상체이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 인플루엔자 바이러스의 존재를 검출하기 위한 공지된 진단 방법 예컨대 신속 인플루엔자 진단 시험 (Rapid Influenza Diagnostic Test, RIDT) 또는 리버스 트랜스크립타제 PCT (RT-PCR) 방법으로 시험되고, 전형적 인플루엔자 증상의 존재와 무관하게 인플루엔자에 감염된 것으로 확인된 인간일 수 있다.
추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 범주 내의 임의의 실시양태의 용도를 제공한다. 특히, 화합물은 오르토믹소바이러스 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C를 갖거나 또는 특히 그에 대해 고 위험인 대상체를 치료하는데 사용하기에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 오르토믹소바이러스에 의해 유발되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 범주 내의 임의의 실시양태를 투여하는 것을 포함하는, 오르토믹소바이러스에 의해 유발되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구로 투여된다. 추가 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C로부터 선택된다. 방법은 전형적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 유효량의 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 것들과 같은 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있고, 투여는 치료하는 의사에 의해 선택될 수 있는 간격으로 반복될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 경구로 투여된다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 임의의 실시양태의 용도를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 의약은 오르토믹소바이러스 감염, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료 공동-작용제(들)와 동시에, 또는 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나 또는 공동-작용제(들)와 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 사용에 적합한 공동-작용제는 인플루엔자 바이러스에 대해 활성인 항바이러스제, 예컨대 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르 및 라니나미비르를 포함한 뉴라미니다제 억제제, 라니나미비르 옥타노에이트 및 아다만탄 예컨대 아만타딘 및 리만타딘이다. 이들 방법에 사용하기 위한 추가의 공동-작용제는 M2 단백질 억제제, 폴리머라제 억제제, PB2 억제제, 파비피라비르, 플루다제, ADS-8902, 베라프로스트, 뉴젠(Neugene)®, 리바비린, CAS Reg. No. 1422050-75-6, VX-787, 플루 미스트 쿼드리발렌트(Quadrivalent)®, 플루아릭스(Fluarix)® 쿼드리발렌트, 플루존(Fluzone)® 쿼드리발렌트, 플루셀박스(Flucelvax)® 및 플루블록(FluBlok)®를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료 공동-작용제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 바이러스 감염의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료 공동-작용제(들)를 포함하는 조성물, 또는 대상체를 본원에 기재된 방법에 의해 치료하는데 사용하기 위한 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료 공동-작용제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료 공동-작용제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 공동-작용제는 인플루엔자 바이러스에 대해 활성인 항바이러스제, 예컨대 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르 및 라니나미비르를 포함한 뉴라미니다제 억제제 및 아다만탄 예컨대 아만타딘 및 리만타딘을 포함한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하고 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 키트를 제공한다. 다른 제약 조성물은 적합한 공동-작용제 중 1종을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응을 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료 공동-작용제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 치료 공동-작용제는 (i) 의사에게의 조합 제품의 배포 전 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전 의사 자신에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 치료 공동-작용제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서 조합 요법으로 함께 합쳐질 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약이 치료 공동-작용제와 함께 투여하도록 제조되는, 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C일 수 있는 인플루엔자에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물을 사용하는 방법에서는 전형적으로 인플루엔자의 혈청형이 치료 전에 확인되지 않는다. 또한, 본 발명은 의약이 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는, 질환 또는 상태를 치료하기 위한 치료 공동-작용제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 공동-작용제와 함께 투여하도록 제조되는, 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 투여하도록 제조되는, 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자, 예를 들어, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료 공동-작용제를 제공한다. 또한, 본 발명은 치료 공동-작용제와 함께 투여되는, 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는, 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 치료 공동-작용제를 제공한다.
또한, 본 발명은 환자가 사전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료된, 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자, 예를 들어, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 환자가 사전에 (예를 들어 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료된, 오르토믹소바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 치료 공동-작용제는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 감염을 치료하는데 유용한 것으로 보고된 항바이러스제 예컨대 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르 및 라니나미비르를 포함한 뉴라미니다제 억제제, 및 아다만탄 예컨대 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 인간 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg, 또는 약 0.1-50 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 본 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 이는 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 방법이 반응식 A-D에 도시되고, 본원의 실시예에 의해 설명된다. 반응식 A는 Z1이 N이고, Z2가 C(R)2이고, Z3이 -CR2-CR2-인 화합물을 제조하는 방법을 도시하며, 또한 다른 Z3 연결을 갖는 화합물의 합성이 가능할 것이다. 이는 5-히드록시피리다진-4-온-3-카르복실산 화합물로 시작하며, 여기서 5-히드록시 및 고리 NH 둘 다는 용이하게 제거될 수 있는 적합한 보호기로 보호된다. 카르복실산은 시클릭 히드라진 결합과 축합되어 2개의 외부 고리를 제공한다. 고리 질소를 탈보호한 후에, 알데히드와의 축합에 의해 중심 고리가 형성된다.
반응식 A.
Figure pat00056
반응식 B는 반응식 A의 단계 1 후의 중간체를 제조하는 대안적 방법을 도시한다.
반응식 B.
Figure pat00057
반응식 C 및 D는 Z1은 CR이고, Z2는 CR2이고, Z3은 CR2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다.
반응식 C.
Figure pat00058
반응식 D.
Figure pat00059
제공된 이들 합성 반응식 및 실시예를 사용하여, 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며, 그에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (약 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인한다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
약어
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
Bn 벤질
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓음
BSA 소 혈청 알부민
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DBAD 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA 디에틸이소프로필아민
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
h 시간
HBTU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로 포스페이트(1-) 3-옥시드
HOBt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IR 적외선 분광분석법
LCMS 액체 크로마토그래피와 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
MW 마이크로웨이브
m 다중선
min 분
mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NMP N-메틸 피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포 스페이트
rac 라세미
rt 실온
s 단일선
SEM (2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸
t 삼중선
TBDMS t-부틸디메틸실릴
TBDPS t-부틸디페닐실릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
트리스·HCl 아미노트리스(히드록시메틸)메탄 히드로클로라이드
화합물 1. 1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드
실온에서 MeOH (800 mL) 중 에틸 5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (50 g, 161 mmol: US 2015/0072982 A1 참조)의 현탁액에 NaOH (26.4 g, 660 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (99 g, 579 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 물을 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켜, 백색 침전물이 형성되도록 하였다. 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 필터 상에 수집된 백색 고체를 진공 하에 건조시켜 1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드 (57.5 g, 154 mmol, 96% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 337.3 (M+1).
키랄 N-CBZ 아미노 알콜의 일반적 합성
단계 G-1: tert-부틸 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중 1.0 M, 78 mL, 78 mmol)을 0℃에서 THF (100 mL) 중 디에틸 (4-플루오로벤질)포스포네이트 (19.5 g, 79 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, THF (40 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (15 g, 75 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1시간에 걸쳐서 실온으로 천천히 가온한 다음, 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 tert-부틸 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (11.65 g, 무색 오일)를 53% 수율로 수득하였다.
MS m/z 236.3 (M-tBu+H).
단계 G-2: (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘 히드로클로라이드
HCl의 용액 (디옥산 중 4.0 M, 29.6 ml, 118 mmol)을 실온에서 tert-부틸 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (11.5 g, 39.5 mmol)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 조 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 192.1 (MH+).
단계 G-3: 벤질 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트
벤질 클로로포르메이트 (6.8 ml, 47.4 mmol)를 DCM (200 ml) 중 트리에틸아민 (13.8 ml, 99.9 mmol) 및 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘 히드로클로라이드 (8.99 g, 39.5 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 추가의 DCM으로 희석하고, 물에 이어서 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (11.6 g, 무색 오일)를 두 단계에 걸쳐서 90% 수율로 수득하였다.
MS m/z 348.2 (M+Na)+.
단계 G-4: 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(4-플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(4-플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (200 mL) 중 벤질 (R,E)-2-(4-플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 10.8 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (4.52 g, 53.8 mmol) 및 mCPBA (70%, 13.3 g, 53.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 DCM (50 mL)을 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(4-플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(4-플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.25 g, 무색 오일)의 분리할 수 없는 혼합물을 61% 수율로 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 342.4 (MH+).
단계 G-5: 벤질 (R)-2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
브로민화구리 (I)-디메틸 술피드 착물 (452 mg, 2.20 mmol)을 실온에서 THF (12 mL) 중 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(4-플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(4-플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (750 mg, 2.20 mmol)에 첨가하였다. 아세톤 조에서 드라이 아이스를 주기적으로 첨가하면서 -20 내지 -30℃로 냉각시켰다. (3-(트리플루오로메틸)페닐)마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 0.25 M, 35.2 mL, 8.79 mmol)을 적가하였다. 10분 동안 교반하고, 온도를 0℃로 가온되도록 하였다. 2 당량 추가량의 (3-(트리플루오로메틸)페닐)마그네슘 브로마이드를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (195 mg, 무색 오일, 첫 번째로 용리됨)를 18% 수율로, 벤질 (R)-2-((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 두 번째로 용리됨)를 41% 수율로 수득하였다.
MS m/z 488.4 (MH+).
실시예 1. (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
단계 1: 벤질 (R)-2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 피리딘 (6 mL) 중 벤질 (R)-2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (195 mg, 0.400 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.47 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (130 mg)를 58% 수율로 수득하였다.
MS m/z 566.4 (MH+).
단계 2: (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드
메탄올 (6 mL) 중 벤질 (R)-2-((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.23 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.12 mL, 0.46 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (98 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 격렬히 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 432.4 (MH+).
단계 3: (1R,2S)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트
휘니그 염기 (0.16 mL, 0.91 mmol) 및 HATU (112 mg, 0.29 mmol)를 실온에서 DCM (2 mL) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드 (84 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DCM (2 mL) 중 조 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드 (98 mg, 0.23 mmol)의 용액 및 2 당량의 휘니그 염기를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH/헵탄)로 (1R,2S)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (150 mg)를 88% 수율로 수득하였다.
MS m/z 750.5 (MH+).
단계 4: (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트
메탄올 (6 mL) 중 (1R,2S)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (150 mg, 0.200 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (85 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 570.4 (MH+).
단계 5: (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
DMF (3 mL) 중 조 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (110 mg, 0.19 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (107 mg, 0.773 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((S)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온의 포르메이트 염 (56 mg, 0.11 mmol, 백색 고체)을 두 단계에 걸쳐서 55% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (dd, J=8.63, 5.21 Hz, 2 H) 7.37 (br d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 4 H) 7.18 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 5.77(dd, J=9.59, 3.62 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 4.44 - 4.58 (m, 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 2 H) 1.73 - 1.96(m, 2 H) 1.54 - 1.71 (m, 1 H).
MS m/z 474.4 (MH+).
표 1a. 추가의 화합물은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 2. (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 실시예 1의 일반적 방법에 의해 제조하였다.
LCMS (m/z): 442.5 (MH+),
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.72 (m, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 6.89 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.31 (qd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H).
실시예 20. (9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
단계 1: 벤질 (R)-2-((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 피리딘 (8 mL) 중 벤질 (R)-2-((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 0.90 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 mL, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg)를 88% 수율로 수득하였다.
MS m/z 566.5 (MH+).
단계 2: (1R,7aR)-1-((R)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온
피리딘 (8 mL) 중 벤질 (R)-2-((1S,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.796 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 155℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 (1R,7aR)-1-((R)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 (175 mg)을 58% 수율로 수득하였다.
MS m/z 380.5 (MH+).
단계 3: (1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드
6N 수성 HCl 용액을 디옥산 (2.5 mL) 중 (1R,7aR)-1-((R)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 (175 mg, 0.461 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 밀봉된 바이알 내에서 2일 동안 95℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 354.3 (MH+).
단계 4: 1-벤질-5-(벤질옥시)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리다진-4(1H)-온
휘니그 염기 (0.32 mL, 1.8 mmol) 및 HATU (224 mg, 0.589 mmol)를 실온에서 DCM (4 mL) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드 (168 mg, 0.498 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DCM (4 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (160 mg, 0.453 mmol)의 용액 및 휘니그 염기 (0.32 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH/헵탄)로 1-벤질-5-(벤질옥시)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리다진-4(1H)-온 (290 mg, 0.432 mmol)을 95% 수율로 수득하였다.
MS m/z 672.7 (MH+).
단계 5: (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트
빙조에서 2,6-루티딘 (6 mL) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리다진-4(1H)-온 (300 mg, 0.447 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.52 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (280 mg, 0.373)를 84% 수율로 수득하였다.
MS m/z 750.7 (MH+).
단계 6: (1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트
메탄올 (10 mL) 중 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (280 mg, 0.373 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.19 mL, 0.75 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (199 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고,　수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 추가의 탄소 상 팔라듐 (199 mg)을 첨가하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 570.5 (MH+).
단계 7: (9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
DMF (6 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 메탄술포네이트 (210 mg, 0.369 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (204 mg, 1.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온의 포르메이트 염 (30 mg, 0.112 mmol, 백색 고체)을 두 단계에 걸쳐서 30% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (br s, 2 H) 7.62 (br s, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 1 H) 6.89 - 7.05 (m, 2 H) 6.82 (br t, J=8.41 Hz, 2 H) 5.83 (br d,J=8.02 Hz, 1 H) 4.52 (br s, 1 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 2 H) 1.49 - 1.66 (m, 1 H).
MS m/z 474.4 (MH+).
표 1b. 추가의 화합물은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 실시예 20의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 E-1: 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 E-2: 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 1: 디에틸 (2,3-디플루오로벤질)포스포네이트
트리에틸 포스파이트 (26.6 ml, 152 mmol) 및 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (18.43 ml, 145 mmol)의 혼합물을 145℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 (~50 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켜 조 디에틸 (2,3-디플루오로벤질)포스포네이트 (41 g, 무색 오일)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 265.3 (MH+).
단계 2: tert-부틸 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중 1.0 M, 26.3 mL, 26.3 mmol)을 0℃에서 THF (84 mL) 중 디에틸 2,3-디플루오로벤질포스포네이트 (7.13 g, 25.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 25.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐서 실온으로 천천히 가온하고, 이어서 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 tert-부틸 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.87 g, 백색 고체)를 88% 수율로 수득하였다.
MS m/z 254.3 (M-tBu+H).
단계 3: (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘 히드로클로라이드
HCl의 용액 (디옥산 중 4.0 M, 19.6 ml, 78 mmol)을 실온에서 tert-부틸 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.07 g, 19.6 mmol)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 조 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 210.2 (MH+).
단계 4: 벤질 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트
벤질 클로로포르메이트 (3.1 ml, 21.6 mmol)를 0℃에서 DCM (98 ml) 중 트리에틸아민 (6.84 ml, 49.1 mmol) 및 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘 히드로클로라이드 (4.11 g, 19.6 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 추가의 DCM으로 희석하고, 물에 이어서 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.67 g, 무색 오일)를 두 단계에 걸쳐서 99% 수율로 수득하였다.
MS m/z 344.3 (MH+).
단계 5: E-1: 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 E-2: 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (286 mL) 중 벤질 (R,E)-2-(2,3-디플루오로스티릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.9 g, 17.2 mmol)에 mCPBA (21.2 g, 86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (E-1) 및 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (E-2)의 분리할 수 없는 혼합물 (5.16 g, 무색 오일)을 84% 수율로 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 3. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
단계 1: 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
브로민화구리 (I)-디메틸 술피드 착물 (286 mg, 1.39 mmol)을 실온에서 THF (8 mL) 중 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.39 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 아세톤 조에서 드라이 아이스를 주기적으로 첨가하면서 -20 내지 -30℃로 냉각시켰다. (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 1.0 M, 8.35 mL, 8.35 mmol)을 적가하였다. 10분 동안 교반하고, 온도를 0℃로 가온되도록 하였다. 2 당량 추가량의 (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (88 mg, 무색 오일, 첫 번째로 용리됨)를 14% 수율로, 벤질 (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 두 번째로 용리됨)를 55% 수율로 수득하였다.
MS m/z 456.4 (MH+).
단계 2: 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 피리딘 (2.5 mL) 중 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (88 mg, 0.19 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.23 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (85 mg)를 82% 수율로 수득하였다.
MS m/z 534.5 (MH+).
단계 3: (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드
메탄올 (4 mL) 중 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.16 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.080 mL, 0.32 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (68 mg, 0.064 mmol)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 격렬히 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 400.4 (MH+).
단계 4: (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트
휘니그 염기 (0.11 mL, 0.62 mmol) 및 HATU (77 mg, 0.20 mmol)를 실온에서 DCM (2 mL) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드 (57 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DCM (2 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드 (62 mg, 0.16 mmol)의 용액 및 2 당량의 휘니그 염기를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH/헵탄)로 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (100 mg)를 90% 수율로 수득하였다.
MS m/z 718.6 (MH+).
단계 5: (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트
메탄올 (6 mL) 중 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (100 mg, 0.139 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (59 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 538.3 (MH+).
단계 6: (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
DMF (3 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (74 mg, 0.138 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (76 mg, 0.551 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (24 mg, 0.049 mmol, 백색 고체)의 포르메이트 염을 두 단계에 걸쳐서 36% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 11.1, 7.0 Hz, 1H), 2.04 (ddt, J = 38.5, 18.2, 6.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.51 (qd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H).
MS m/z 442.4 (MH+).
화합물 4. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
단계 1: 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-히드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-히드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
브로민화구리 (I)-디메틸 술피드 착물 (3.65 g, 17.7 mmol)을 실온에서 THF (161 mL) 중 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.8 g, 16.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 아세톤 조에서 드라이 아이스를 주기적으로 첨가하면서 -20 내지 -30℃로 냉각시켰다. 페닐마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 1.0 M, 97 mL, 97 mmol)을 적가하였다. 10분 동안 교반하고, 온도를 0℃로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-히드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 무색 오일, 첫 번째로 용리됨)를 13% 수율로, 벤질 (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-히드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 두 번째로 용리됨)를 35% 수율로 수득하였다.
MS m/z 438.5 (MH+).
단계 2: 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 피리딘 (21 mL) 중 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-히드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.06 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.92 mL, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg)를 66% 수율로 수득하였다.
MS m/z 516.5 (MH+).
단계 3: (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-페닐-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드
메탄올 (27 mL) 중 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)-2-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.36 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.68 mL, 2.7 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (722 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 격렬히 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-페닐-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 382.4 (MH+).
단계 4: (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-페닐에틸 메탄술포네이트
휘니그 염기 (0.95 mL, 5.46 mmol) 및 HATU (674 mg, 1.77 mmol)를 실온에서 DCM (7 mL) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드 (559 mg, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DCM (2 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-페닐-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드 (570 mg, 1.36 mmol)의 용액 및 1.1 당량의 휘니그 염기를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH/헵탄)로 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-페닐에틸 메탄술포네이트 (900 mg)를 94% 수율로 수득하였다.
MS m/z 700.6 (MH+).
단계 5: (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-페닐에틸 메탄술포네이트
메탄올 (26 mL) 중 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-페닐에틸 메탄술포네이트 (900 mg, 1.29 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (684 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-페닐에틸 메탄술포네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 520.4 (MH+).
단계 6: (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
DMF (13 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-페닐에틸 메탄술포네이트 (670 mg, 1.29 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (535 mg, 3.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (259 mg, 0.606 mmol, 백색 고체)을 두 단계에 걸쳐서 47% 수율로 수득하였다.
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (ddt, J = 16.0, 13.4, 8.1 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 2H), 1.92 (ddt, J = 30.6, 12.3, 6.1 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H).
MS m/z 424.4 (MH+).
화합물 5. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
단계 1: 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
브로민화구리 (I)-디메틸 술피드 착물 (2.83 g, 13.8 mmol)을 실온에서 THF (120 mL) 중 벤질 (R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-디플루오로페닐)옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.95 g, 13.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 아세톤 조에서 드라이 아이스를 주기적으로 첨가하면서 -20 내지 -30℃로 냉각시켰다. (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 1.0 M, 55.1 mL, 55.1 mmol)을 적가하였다. 10분 동안 교반하고, 온도를 0℃로 가온되도록 하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 2 당량 추가량의 (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 무색 오일, 첫 번째로 용리됨)를 10% 수율로, 벤질 (R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 두 번째로 용리됨)를 51% 수율로 수득하였다.
MS m/z 456.4 (MH+).
단계 2: 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 피리딘 (20 mL) 중 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 1.38 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.62 mL, 20.7 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (575 mg)를 78% 수율로 수득하였다.
MS m/z 534.4 (MH+).
단계 3: (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드
메탄올 (15 mL) 중 벤질 (R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((메틸술포닐)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (575 mg, 1.08 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.54 mL, 2.2 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (459 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 격렬히 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 400.4 (MH+).
단계 4: (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트
휘니그 염기 (0.75 mL, 4.3 mmol) 및 HATU (532 mg, 1.40 mmol)를 실온에서 DCM (6 mL) 중 1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르복실산 히드로클로라이드 (398 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DCM (6 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 히드로클로라이드 (430 mg, 1.08 mmol)의 용액 및 1.1 당량의 휘니그 염기를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH/헵탄)로 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (735 mg)를 95% 수율로 수득하였다.
MS m/z 718.6 (MH+).
단계 5: (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트
메탄올 (15 mL) 중 (1R,2R)-1-((R)-1-(1-벤질-5-(벤질옥시)-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (735 mg, 1.02 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (436 mg)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (3회)로 재충전한 다음, 수소 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 538.5 (MH+).
단계 6: (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
DMF (20 mL) 중 조 (1R,2R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리다진-3-카르보닐)피롤리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (550 mg, 1.02 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (566 mg, 4.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(3-플루오로페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (252 mg, 0.571 mmol, 백색 고체)을 두 단계에 걸쳐서 56% 수율로 수득하였다.
(400 MHz, MeOD) δppm 7.74 (br t, J=6.99 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 6.82 - 6.91(m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 5.81 (dd, J=9.61, 3.59 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 3.65(td, J=11.25, 7.38 Hz, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 1.50 (qd, J=11.67, 6.80 Hz, 1 H).
MS m/z 442.4 (MH+)
실시예 30. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트
단계 1. 아이오도메틸 메틸 카르보네이트
아이오딘화나트륨 (1.81 g, 12 mmol)을 아세톤 (4 ml) 중 클로로메틸 메틸 카르보네이트 (1 g, 8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 황색 현탁액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 및 수성 티오황산나트륨으로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 아이오도메틸 메틸 카르보네이트 (1.27 g, 5.88 mmol, 73% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트
탄산칼륨 (499 mg, 3.61 mmol) 및 아이오도메틸 메틸 카르보네이트 (520 mg, 2.41 mmol)를 0℃에서 DMF (부피: 8.6 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (510 mg, 1.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안에 이어서 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (367 mg, 0.710 mmol, 백색 고체)를 59% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.71 - 5.65 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.85 (t, J = 2.2 Hz, 3H), 3.78 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H).
MS m/z 512.4 (MH+).
실시예 31. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 이소부티레이트
DCM (1 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (40 mg, 0.094 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.28 mmol)에 이어서 이소부티릴 클로라이드 (0.020 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 이소부티레이트 (26 mg, 0.052 mmol, 백색 고체)를 55% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dddd, J = 21.7, 15.9, 11.5, 4.8 Hz, 3H), 7.20 - 7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.77 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.22 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 6H).
MS m/z 494.5 (MH+).
실시예 32. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 이소부티레이트
탄산칼륨 (118 mg, 0.85 mmol), 아이오딘화칼륨 (141 mg, 0.85 mmol) 및 클로로메틸 이소부티레이트 (116 mg, 0.85 mmol)를 실온에서 DMF (부피: 1.4 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (60 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 이소부티레이트 (19 mg, 0.036 mmol, 백색 고체)를 25% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 5.84 - 5.67 (m, 2H), 5.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 3.67 - 3.38 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.17 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 6H).
MS m/z 524.3 (MH+).
실시예 33. 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)에틸 메틸 카르보네이트
탄산칼륨 (98 mg, 0.71 mmol), 아이오딘화칼륨 (118 mg, 0.71 mmol), 18-크라운-6 (12 mg, 0.05 mmol) 및 1-클로로에틸 메틸 카르보네이트 (98 mg, 0.71 mmol)를 실온에서 DMF (부피: 1 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (50 mg, 0.118 mmol)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)에틸 메틸 카르보네이트 (12 mg, 0.022 mmol, 백색 고체)를 19% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 5H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.70 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 10.1, 6.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.64 (td, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 1H).
MS m/z 526.3 (MH+).
실시예 34. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 이소프로필 카르보네이트
DCM (2 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.074 mL, 0.43 mmol)에 이어서 이소프로필 클로로포르메이트 (0.18 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 이소프로필 카르보네이트 (17 mg, 0.032 mmol, 백색 고체)를 23% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (br t, J=6.92 Hz, 1 H) 7.34 - 7.49 (m, 3 H) 7.10 - 7.17 (m, 3 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 5.82 (dd, J=10.23, 3.37 Hz, 1 H) 4.90 (dt, J=12.44, 6.13 Hz, 1 H) 4.54 - 4.59 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.45 - 3.63 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.65 - 1.83 (m, 1 H) 1.18 - 1.37 (m, 7 H).
MS m/z 510.4 (MH+).
실시예 35. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 디메틸카르바메이트
DCM (1.2 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.95 mmol)에 이어서 DMAP (7 mg, 0.06 mmol) 및 디메틸카르밤산 클로라이드 (0.065 mL, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 디메틸카르바메이트 (32 mg, 0.064 mmol, 백색 고체)를 54% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.72 (br m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 5.81 (br m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (br m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.15 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 2.01 (br m, 2H), 1.85 (br m, 1H), 1.49 (br m, 1H).
MS m/z 495.3 (MH+).
실시예 36. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트
단계 1. 클로로메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트
0℃에서 DCM (10 mL) 중 1-메틸피페라진 (0.51 mL, 4.6 mmol)의 용액에 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (0.2 mL, 2.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 클로로메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 193.5 (MH+).
단계 2. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트
탄산칼륨 (118 mg, 0.85 mmol), 아이오딘화칼륨 (94 mg, 0.57 mmol) 및 클로로메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (109 mg, 0.57 mmol)를 실온에서 DMF (1 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (60 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 클로로메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (109 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, SFC (CO2/MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8 mg, 0.013 mmol, 백색 고체)를 9% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 5.83 - 5.70 (m, 2H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (td, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 17.8, 15.4, 9.0 Hz, 1H).
MS m/z 580.4 (MH+).
실시예 37. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 L-발리네이트
단계 1. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트
DMF (부피: 1.8 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 K2CO3 (78 mg, 0.57 mmol), 및 KI (94 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (151 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (90 mg)를 73% 수율로 수득하였다.
MS m/z 654.2 (MH+).
단계 2. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 L-발리네이트
0℃에서 디옥산 (부피: 460 μl) 중 (((9aR,10S)-10-(비스(4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (90 mg, 0.138 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.7 mL, 2.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 0℃에서 밤새 유지하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 L-발리네이트의 포르메이트 염 (14 mg)을 14% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.74 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 5.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.73 (m, J = 6 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3H).
MS m/z 553.3 (M+1).
실시예 38. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-메톡시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
탄산칼륨 (49 mg, 0.35 mmol) 및 아이오도메탄 (67 mg, 0.47 mmol)을 실온에서 DMF (부피: 1 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-메톡시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (20 mg, 0.046 mmol, 백색 고체)을 39% 수율로 수득하였다.
1수화물의 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 10.1, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (td, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 3H).
MS m/z 438.2 (MH+).
실시예 39. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 3-메톡시-3-메틸부타노에이트
휘니그 염기 (0.10 mL, 0.57 mmol) 및 HATU (70 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 DMF (1 mL) 중 3-메톡시-3-메틸부탄산 (21 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, DMF (1 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (60 mg, 0.14 mmol) 및 휘니그 염기 (0.027 mL, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과한 다음, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 3-메톡시-3-메틸부타노에이트 (5 mg, 0.008 mmol, 백색 고체)를 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36 (s, 3H, 중첩됨), 2.90 (s, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 6H).
MS m/z 538.2 (MH+).
실시예 40. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트
2-메톡시-2-메틸프로판산 (56 mg, 0.47 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (115 μl, 1.31 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5분 동안 서서히 가온하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안에 이어서 40℃에서 30분 동안 유지하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (1 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (40 mg, 0.094 mmol) 및 트리메틸아민 (0.040 mL, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트 (28 mg, 0.052 mmol, 백색 고체)를 56% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 2H), 3.63 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 5H), 1.32 - 1.11 (m, 1H).
MS m/z 524.3 (MH+).
실시예 41. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트
단계 1. 클로로메틸 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트
20 mL 물: 디클로로메탄 (1:1) 중 2-메톡시-2-메틸프로판산 (1 g, 8.5 mmol), NaHCO3 (2.84 g, 33.9 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (0.287 g, 0.847 mmol) 및 클로로메틸 술포클로리데이트 (0.942 mL, 9.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 제거하여 조 클로로메틸 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트 (1 g, 무색 액체)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트
탄산칼륨 (118 mg, 0.85 mmol), 아이오딘화칼륨 (141 mg, 0.85 mmol) 및 클로로메틸 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트 (142 mg, 0.85 mmol)를 실온에서 DMF (1.4 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (60 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메틸 2-메톡시-2-메틸프로파노에이트 (8 mg, 0.015 mmol, 백색 고체)를 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 3H), 7.17 - 6.95 (m, 3H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 5.85 - 5.69 (m, 2H), 5.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.32 (m, 2H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.86 (dt, J = 12.3, 6.5 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 17.2, 13.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H).
MS m/z 554.3 (MH+).
실시예 42. 메틸 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-2-메틸프로파노에이트
단계 1. 메틸 2-(((클로로메톡시)카르보닐)옥시)-2-메틸프로파노에이트
0℃에서 DCM (10 mL) 중 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (600 mg, 4.65 mmol)의 용액에 피리딘 (0.5 mL, 1.3 mmol) 및 메틸 2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (600 mg, 5.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2N 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 메틸 2-(((클로로메톡시)카르보닐)옥시)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-2-메틸프로파노에이트
탄산칼륨 (118 mg, 0.85 mmol), 아이오딘화칼륨 (94 mg, 0.57 mmol) 및 메틸 2-(((클로로메톡시)카르보닐)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (30 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 DMF (0.5 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (60 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 메틸 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일)옥시)메톡시)카르보닐)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (9 mg, 0.015 mmol, 백색 고체)를 11% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, J = 23.5 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.84 - 5.58 (m, 3H), 4.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.68 (m, 5H), 1.88 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.29 (s, 1H).
MS m/z 598.2 (MH+).
실시예 43. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
단계 1. 4-(아이오도메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온
실온에서 부타논 (10 mL) 중 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (500 mg, 3.37 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (1.51 g, 10.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 4-(아이오도메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (622 mg, 2.59 mmol)을 77% 수율로 수득하였다.
MS m/z 241.0 (MH+).
단계 2. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온
탄산칼륨 (41 mg, 0.30 mmol) 및 4-(아이오도메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (57 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 DMF (1 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (32 mg, 0.059 mmol, 백색 고체)을 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 10.0, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.68 (td, J = 12.1, 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
MS m/z 536.2 (MH+).
실시예 44. (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트
탄산칼륨 (98 mg, 0.71 mmol) 및 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (58 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 DMF (1.5 mL) 중 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(페닐)메틸)-3,5-디옥소-3,5,8,9,9a,10-헥사히드로-7H-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-4-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (63 mg, 0.11 mmol, 백색 고체)를 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.70 (br s, 1 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.23 - 7.38 (m, 2 H) 7.04 - 7.20 (m, 3 H) 6.90 - 7.04 (m, 2 H) 5.81 (br s, 1 H)4.64 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.68 - 3.89 (m, 3 H) 3.43 - 3.66 (m, 3 H) 2.70 (br s, 4 H) 2.44 (br s, 3 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 1.75 - 1.89(m, 1 H) 1.47 (br s, 1 H).
MS m/z 550.5 (MH+).
표 1c. 추가적인 예는 상업적으로 입수가능한 시약 및 화합물 2-5를 사용하여 상기 방법에 의해 제조될 수 있다.
생물학적 검정 및 데이터
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다. 본원에 기재된 시험 검정을 사용하여, 본 발명의 화합물은 표 2에 따른 억제 효능을 나타낸다. 표 2에서, +는 ≥ 1μM을 의미하고; ++는 < 1μM 내지 ≥ 0.1μM을 의미하고; +++는 < 0.1μM을 의미한다.
인플루엔자 바이러스 미니게놈 검정 (RNP 검정)
인플루엔자 A 바이러스 미니게놈 리포터 검정을 위해, 293T 세포를 PB2, PB1, PA, NP 단백질을 코딩하는 발현 벡터 및 인플루엔자 A 루시페라제 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. 세포를 10% 열 불활성화된 FBS (태아 소 혈청), 1% 피루브산나트륨 및 1% L-글루타민 (셀그로(Cellgro), 버지니아주 마나사스)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium) (DMEM) (페놀 레드 제외)에서 수확하였다. 5개의 플라스미드를 옵티멤(OptiMEM)® (깁코(Gibco), 캘리포니아주 칼스배드)에서, 퓨진 6 형질감염 시약 (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)을 사용하여 1:3 비의 DNA (μg):퓨진(Fugene) 6 (μl)로 공동-형질감염시켰다. 형질감염을 384-웰 포맷에서 1.8 x104개 세포/웰의 세포 밀도로 수행하였다. 화합물을 형질감염-2시간 후에 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 용해시키고, 루시페라제 생산을 브라이트라이트 플러스(Britelite Plus)® (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 매사추세츠주 월섬)의 첨가에 의해 정량화하였다. 세포 독성 측정을 위해, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® (프로메가, 위스콘신주 매디슨)를 제조업체의 지침에 따라 처리된 세포에 첨가하였다.
표 2. RNP 검정을 사용한 다수의 플루 균주에 대한 선택된 화합물의 활성

Claims (1)

  1. 인간을 치료하기 위한 방법.
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