EA020853B1 - 3,4-замещенные пиперидиновые производные в качестве ингибиторов ренина - Google Patents

3,4-замещенные пиперидиновые производные в качестве ингибиторов ренина Download PDF

Info

Publication number
EA020853B1
EA020853B1 EA201071269A EA201071269A EA020853B1 EA 020853 B1 EA020853 B1 EA 020853B1 EA 201071269 A EA201071269 A EA 201071269A EA 201071269 A EA201071269 A EA 201071269A EA 020853 B1 EA020853 B1 EA 020853B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
optionally substituted
alkylene
equiv
solution
Prior art date
Application number
EA201071269A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071269A1 (ru
Inventor
Остин Чих-Юй Чэнь
Даниель Дюб
Пьер-Андре Фурнье
Эрих Л. Гримм
Патрик Лякомб
Себастьен Лалиберт
Дуайт Макдональд
Д. Брюс Маккей
Дэниел Джеймс Маккей
Том Яо-Сиан Ву
Луи-Шарль Кампо
Джереми Петер Скотт
Надин Бремейер
Original Assignee
Мерк Кэнэда Инк.
Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Кэнэда Инк., Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед filed Critical Мерк Кэнэда Инк.
Publication of EA201071269A1 publication Critical patent/EA201071269A1/ru
Publication of EA020853B1 publication Critical patent/EA020853B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к ингибиторам ренина, представляющим собой 3,4-замещенные соединения на основе пиперидинила, которые содержат оксопиридин в положении 4 и имеют формулу I. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к их применению для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности.

Description

Заявленное изобретение было создано как результат активных действий, предпринятых в объеме соглашения по совместным исследованиям между Мегск & Со., 1пс. и Ас!екоп Ркагтасеи!юа1к Ь!б. Соглашение было выполнено 4 декабря 2003 г. Область, к которой относится настоящее изобретение, описана ниже.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение заявляет приоритет временных заявок США № 61/188303 и 61/126529, поданных 7 августа 2008 г. и 5 мая 2008 г. соответственно.
Область изобретения
Изобретение относится к новым ингибиторам ренина общей формулы (I). Изобретение также затрагивает родственные аспекты, включающие способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), и особенно их применение в качестве ингибиторов ренина при сердечно-сосудистых расстройствах и почечной недостаточности.
Предпосылки изобретения
В ренин-ангиотензиновой системе (РАС) биологически активный ангиотензин II (Апд II) генерируется посредством двухступенчатого механизма. Высокоспецифический фермент ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I (Апд I), который затем далее процессируется до Апд II при помощи менее специфического ангиотензин-преобразующего фермента (АСЕ). Известно, что Апд II работает по меньшей мере на двух подтипах рецепторов, известных как АТ! и АТ2. Тогда как АТ!, очевидно, является трансмиттером большинства из известных функций Апд II, роль АТ2 до сих пор неизвестна.
Модуляция РАС является значительным шагом вперед в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы АСЕ и блокаторы АТ1 признаны как средства для лечения гипертензии (АаеЬег В. е1 а1., Тке гешп-апдю!епкш кук!ет: го1е ш ехрейтепП апб китап курейепкюп, ш Викепкадег А.Н.. Ке1б ТЬ. (ебк): Нурейепкюп, Атк!егбат, Е1кеу1ег §шепсе РиЬИкЫпд Со, 1986, 489-519; АеЬег М.А., Ат. 1. Нурейепк., 1992, 5, 2475). Кроме того, ингибиторы АСЕ используют для защиты почек (КокепЬегд М.Е. е1 а1., Кабпеу Шегпайопаф 1994, 45, 403; Вгеуег ТА. е! а1., Кабпеу Шегпайопаф 1994, 45, р. 156), для профилактики застойной сердечной недостаточности (Уаидкап И.Е. е! а1., Сагбюгакс. Кек., 1994, 28, 159; Роиаб-Тага/ί Р. е! а1., Ат. 1. Меб, 1988, 84 (5ирр1. 3А), 83) и инфаркта миокарда (РГеГГег М.А. е! а1., N. Епд1. 1. Меб., 1992, 327, 669).
Основанием для разработки ингибиторов ренина является специфичность ренина (К1ешей Н.И., Сагбюгакс. Игидк, 1995, 9, 645). Единственным известным субстратом для ренина является ангиотензиноген, который может процессироваться (в физиологических условиях) только ренином. В отличие от этого, АСЕ также может расщеплять брадикинин, помимо Апд I, и химаза, сериновая протеаза, может действовать в обход него (Никаш А., 1. Нурейепк., 1993, 11, 1155). У пациентов ингибирование АСЕ, таким образом, приводит к аккумуляции брадикинина, вызывая кашель (5-20%) и потенциально опасный для жизни ангионевротический отек (0,1-0,2%) ОкгаШ ΖΉ. е! а1., Аппа1к оГ !п1егпа1. Мебюше, 1992, 117, 234). Химаза не ингибируется ингибиторами АСЕ. Поэтому образование Апд II все еще возможно у пациентов, которых лечили ингибиторами АСЕ. Блокада АТ1 рецептора (например, лосартаном), с другой стороны, делает другие подтипы АТ-рецепторов (например, АТ2) чрезмерно доступными для Апд II, концентрация которого существенно увеличивается при блокаде АТ1 рецепторов. Обобщая вышесказанное, ингибиторы ренина, как это ожидается, должны демонстрировать другой фармацевтический профиль, отличный от ингибиторов АСЕ и блокаторов АТ1, в том, что касается эффективности блокирования КА5 и аспектов безопасности.
Настоящее изобретение относится к идентификации ингибиторов ренина непептидной природы и с низкой молекулярной массой. В частности, описаны перорально активные ингибиторы ренина, которые обладают продолжительным действием и являются активными при показаниях, не только связанных с регулированием кровяного давления, где тканевая система ренин-химазы может активироваться, приводя к патофизиологически измененным локальным функциям, таким как почечное, сердечное и сосудистое ремоделирование, атеросклероз и возможный рестеноз. Соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют новый структурный класс ингибиторов ренина.
- 1 020853
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на некоторые соединения и их применение для ингибирования фермента ренина, включая лечение состояний, известных как связанные с системой ренина.
Изобретение, в частности, направлено на соединения формулы I
и оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, такие как рацематы, диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастереомерных рацематов, мезоформы, соли, сольваты и их морфологические формы, где составляющие элементы представлены в настоящем описании.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1А, В иллюстрируют сравнение эффекта ΤΌ (чрескожной) и РО (пероральной) доставки исследуемого соединения на показатель артериального кровяного давления у крыс άΤΟ.
Фиг. 2 иллюстрирует спектр 13С СРМАЗ ЯМР твердого состояния для кристаллической формы I. Фиг. 3 иллюстрирует кривую термогравиметрического анализа кристаллической формы I.
Фиг. 4 иллюстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы I.
Фиг. 5 иллюстрирует дифракционную рентгенограмму кристаллической формы I.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I
или их фармацевтически приемлемую соль, где К1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкенил и С2-С6-алкинил, где каждый из указанных выше необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и/или С1-С5-алкокси;
К2 и К3 независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-С5-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С5-алкенил, С3-С8-циклоалкенил, С2-С5-алкинил, циано и С1-С5-алкокси;
указанные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, циано и С1-С5-алкокси, где каждый из указанных выше алкильных, алкенильных и алкоксизаместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
представляет собой циклопропил, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный фтором;
X представляет собой водород,
Ζ представляет собой С1-С2-алкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С3-алкил и С3-циклоалкил, где указанные выше алкильные и циклоалкильные заместители необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
п1 имеет значение 0 или 1;
Υ представляет собой (ί) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое моноциклическое кольцо (моноциклическое кольцо) или (и) 5- или 6-членное насы- 2 020853 щенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое является конденсированным с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим или карбоциклическим кольцом (конденсированное кольцо);
гетероциклическое кольцо(а), указанное в (ί) или (ίί), содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом δ необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей δ(=Ο) и δ(=Ο)2;
гетероциклическое или карбоциклическое кольцо(а), указанное в (ί) или (ίί), является необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей:
(1) галоген, (2) -ОН, (3) -ΝΗ(Κ6), (4) оксо, (5) -С(=О)-К6, (6) -О-С(=О)-К6, (7) С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (8) С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (9) С2-С5-алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (10) С3-С8-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (11) С2-С5-алкинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (12) С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (13) циано, (14) С1-С5-циано, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (15) -ОСР3, (16) -С(К7)3, (17) -(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (18) -^Кб)-(С1-С5-алкилен)-ОК.8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (19) -О-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (20) -8-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (21) -8(=О)-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (22) -8(=О)2-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (23) -(С-С5-алкилен)-ЖВ6)-С(=О)-(С1-С5-алкилен)-Я8. необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (24) -(С1-С5-алкилен)-^К6)-С(=О)-ОК.8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (25) -(С1-С5-алкилен)-^К6)(К.8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (26) О-(С1-С5-алкилен)-С(К6)2-С(=О)ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (27) -(С1-С5-алкилен)-С(К6)2-С(=О)ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (28) -О-(С1-С5-алкилен)морфолин, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (29) -ОС(=О)морфолин, (30) -δΚ8, (31) -8(=О)-К8, (32) -8(=О)2-К8, (33) -Ν(Κ6)(Κ8), (34) -(С1-С5-алкилен)-С(К6)2-(К8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (35) -(Κ9)ο-1Κ10, (36) С2-С5-алкенил-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (37) С2-С5-алкинил-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (38) -(С1-С5-алкилен)-С(=О)-(С1-С5-алкилен)-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (39) -(С1-С5-алкилен)-О-С(=О)-(С1-С5-алкилен)-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (40) -(С1-С5-алкилен)-С(=О)-^К6)(К.8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (41) -(С1-С5-алкилен)-О-С(=О)-^К6)(К8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (42) -(С1-С5-алкилен)-8К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (43) -(С1-С5-алкилен)-8(=О)-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и (44) -(С1-С5-алкилен)-8(=О)2-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, где Κ6 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С3-С8-циклоалкенил и С2-С6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
Κ7 представляет собой галоген,
Κ8 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С3-С8-циклоалкенил и С2-С6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
- 3 020853
К9 выбран из группы, включающей -С(Н)(ОН)-, -С(=О)-, -ОС(=О)-, -С(=О)О-, -0-, -ОС(=О)О-, С1-С5-алкилен, С2-Сз-алкенилен, -\(Н6)-. -δ-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -Ν(Η)-('( О)-, -С(=О)-Ы(К6)-, где каждый из указанных выше алкиле-ОС(=О)-Ы(К6)-, -Ы(К6)-С(=О)О-,
-М(К6)-§(=О)2, -8(=О)2-М(К6)новых и алкениленовых заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и К6 определен выше,
К10 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, -ОН, -8К6, -Ν(Κ6)(Κ8), С1-С5-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С5-алкенил, С3-С6-циклоалкенил, С2-С5-алкинил, С1-С5-алкокси, циано и С1-С5-циано, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом δ необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей 8(=О) или 8(=О)2, и где К6 и К8 определены выше.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где моноциклическое или конденсированное кольцо(а) Υ (ί) или (ίί) соответственно выбрано из следующих:
необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенных, как описано в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой -СН3 или -СН2СН3.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К2 и К3 независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОСН2ОСН3 и -СН3.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где представляет собой циклопропил.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где (Ζ)η1 представляет собой -СН2- или связь.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где
К1 представляет собой С1-С2-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
К2 и К3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси и -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-3-СН3, где алкил, алкокси и -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-3-СН3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
X представляет собой водород и Ζ представляет собой С1-С2-алкилен.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где Υ представляет собой необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенные, как описано в формуле I.
- 4 020853
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы II или фармацевтически приемлемую соль такого соединения
П
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси и (5) -§-(СН2)о-з-СНз, где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; В выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси, (5) -ОН, (6) -СР3, (7) -С(=О)-СН3, (8) -О-(С1 -С5-алкилен)-О-циклопропил, (9) -О-(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (10) -(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (11) -ОС(=О)морфолин, (12) -О-(С1-С5-алкилен)морфолин, (13) -О-(С1 -С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОН, (14) -О-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОСН3,
и (15) V
где (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) и (16) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; С выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (3) С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и
Ό выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) СгС5-алкокси, (5) С1-С5-циано, (6) С2-С5-алкенилен-О-(СН2)0-2-СН3, (7) -(С1 -С5-алкилен)-Ы(Н)-С(=О)-О-(СН2)0-2-СН3, (8) -(С1 -С5-алкилен)-Ы(Н)-С(=О)-(СН2)0-2-СН3, (9) -(С1-С5-алкилен)-О-СНР2, (10) -(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (11) -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (12) -(С1-С5-алкилен)-ОН, (13) -§-(С1-С5-алкилен)-ОН, (14) -8СР3,
- 5 020853 (15) -Ы(Н)-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)о.2-СНз и
(16) где Р, С и Н независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и С1-С3-алкил, и К11 выбран из группы, включающей -СН2-, -С(Н)(ОН)- и -С(=О)-, и где (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами галогена.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, где Υ представляет собой
необязательно моно-, ди -, три -, тетра-, пента- или гексазамещенные, как описано в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы III или их
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (4) С;-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и (5) циано;
В выбран из группы, включающей водород и галоген;
С выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (4) С;-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и (5) циано;
Ό выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (4) С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (5) -(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и (6) циано;
Е выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкенил, (5) С1-С5-алкокси, (6) циано, (7) -(С1-С5-алкилен)-С(Ср3)2(Н), (8) -(С1 -С5-алкилен)-Ы(Н)-С(=О)-(СН2)о-2-СН3, (9) -(С! -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3,
- 6 020853
где (3), (4), (5), (7), (8) и (9) необязательно замещены 1-3 атомами галогена и (10), (11), (12) и (13) необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси и циано,
К1, К2, К3, X и (Ζ)ηι имеют значения, определенные в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, где Υ выбран из группы, включающей:
необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенные, как описано в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает следующие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие следующие формулы:
- 7 020853
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси, (5) циано, (6) С1-С5-циано, (7) -(С1 -С5-алкилен)-Ы(Н)-С(=0)-(СН2)о-2-СНз, (8) -(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-Сн3 и (9) -Ы(Н)-(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, где (3), (4), (6), (7), (8) и (9) необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
К1, К2, К3, X и (Ζ)η1 имеют значения, определенные выше в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где Υ представляет собой
необязательно моно- или дизамещенные, как описано выше для формулы I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает следующие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, которые представляют собой:
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген,
- 8 020853 (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси и (5) -(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, где (3), (4) и (5) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; и
В выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси, (5) -(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3 и (6) -Ы(Н)-(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)о-2-СН3, где (3), (4), (5) и (6) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; и
К1, К2, К3, X и (Ζ)π1 имеют значения, определенные в формуле I.
Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам формулы I. В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллической форме I, определенной как гидрохлорид (3 δ,4Κ)-Ν-({3 -бром-4-метил-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-Ы-циклопропил-4-( 1 метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемый гидрат. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся спектром Ύ’-δδΝΜΚ. как имеющим пики химического сдвига, имеющие по меньшей мере один или несколько из следующих химических сдвигов, выраженных в миллионных долях: 120,1, 31,2, 17,1, 43,5, 41,6, 29,4, 58,5, 71,4, 28,7, 42,5, 138,3 и 143,6. Конкретные варианты воплощения имеют по меньшей мере два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать из вышеописанных химических сдвигов. Следующие варианты воплощения имеют все 12 химических сдвигов. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся спектром Χ-δδΝΜΚ СРМА8 ядерно-магнитного резонанса твердого состояния, представленного на фиг. 2. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), отличающимся кривой термогравиметрического анализа, представленной на фиг. 3. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 4. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей следующие коэффициенты отражения, соответствующие й-параметрам кристаллической решетки: 10,59, 7,04, 4,24, 4,22, 3,88, 3,58, 3,51, 3,31 и 3,08. Конкретные варианты воплощения имеют по меньшей мере два, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь из перечисленных выше отображений. Следующие варианты воплощения имеют все девять отображений. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 5.
Перечисленные выше соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами ренина. Соединения применяют для ингибирования ренина и лечения состояний, таких как гипертензия.
Любая ссылка на соединение формулы (I) должна быть истолкована как относящаяся также к оптически чистым энантиомерам, смесям энантиомеров, таким как рацематы, диастереомерам, смесям диастереомеров, диастереомерным рацематам, смесям диастереомерных рацематов, мезоформам, а также к солям (особенно фармацевтически приемлемым солям) и сольватам (включая гидраты) таких соединений и морфологическим формам, как это является подходящим и целесообразным. Настоящее изобретение охватывает все такие формы. Смеси разделяют способом, известным рег 8е, например при помощи колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральные центры, например один хиральный центр (обеспечивающий два стереоизомера, (К) и (δ)) или два хиральных центра (обеспечивающих до четырех стереоизомеров, (К,К), (δ,δ), (Κ,δ) и (δ,Κ)). Настоящее изобретение включает все эти оптические изомеры и их смеси. Если специально не указано иное, ссылка на один изомер применима к любому из возможных изомеров. В случаях, когда изомерная композиция точно не определена, например когда связи с хиральным атомом углерода изображены в виде прямых линий, это означает, что представлены обе конфигурации (К) и (δ) этого хирального атома углерода и, следовательно, оба энантиомера и их смеси.
Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут присутствовать в Ζ- и Е-формах со всеми изомерными формами соединений, включенных в настоящее изобретение.
Соединения по настоящему изобретению также включают нитрозированные соединения формулы (I), которые были нитрозированы через один или несколько участков, таких как кислород (гидроксильная
- 9 020853 конденсация), сера (сульфидрильная конденсация) и/или азот. Нитрозированные соединения по настоящему изобретению можно получить, используя обычные способы, известные специалистам в данной области. Например, известные способы для нитрозирования соединений описаны в патентах США № 5380758, 5703073, 5994294, 6242432 и 6218417; международной заявке \УО 98/19672 и Оае е! а1., Огд. Ргер. Ргос. ШЕ, 15(3): 165-198 (1983).
Соли представляют собой в конкретных вариантах воплощения фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Выражение фармацевтически приемлемые соли охватывает или соли неорганических кислот, или органических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная, йодисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная, фосфористая, азотистая, лимонная, муравьиная, уксусная, щавелевая, малеиновая, молочная, винная, фумаровая, бензойная, миндальная, коричная, пальмовая, стеариновая, глутаминовая, аспарагиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, паратолуолсульфоновая, салициловая, янтарная, трифторуксусная кислоты и подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов, или в случае, когда соединение формулы (I) является кислотным по своей природе, соли с органическими основаниями, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и подобные. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться, в частности, на 8аИ зе1есйоп Тог Ьа51с бгидз, Ση!. Т РЬагш. (1986), 33, 201-217.
Изобретение также включает производные соединений формулы I, действующие как пролекарства. Эти пролекарства, после введения пациенту, преобразуются в организме под действием обычных метаболических процессов в соединение формулы I. Такие пролекарства включают те, которые демонстрируют повышенную биодоступность, тканеспецифичность и/или доставку к клеткам, для улучшения абсорбции соединения формулы I как лекарственного средства. Эффект таких пролекарств может быть результатом модификаций физико-химических свойств, таких как липофильность, молекулярная масса, заряд и другие физико-химические свойства, которые определяют свойства проникновения лекарственного средства.
Использованные выше в настоящем изобретении общие термины в формуле I и далее, в рамках раскрытия данного документа, имеют следующие значения, если не указано иное. Если использована множественная форма для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и подобного, подразумевают, что это относится также к одному соединению, соли или подобному.
Термин алкил, отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает насыщенные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (которые могут быть представлены как С1-6алкил или С1-С6-алкил). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например, когда число атомов углерода находится в диапазоне от одного до четырех атомов углерода, это значение может быть представлено как С1-4алкил или С:-С4-алкил. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Метильные, этильные и изопропильные группы использованы в конкретных вариантах воплощения в настоящем изобретении.
Структурные представления соединений могут показывать концевую метильную группу, как -СН3, СН3, -Ме, Ме или ”1—” (т.е. они имеют эквивалентные значения). Концевая этильная группа может быть описана как -СН2СН3, СН2СН3, -Εί, Εί или (т.е. они имеют эквивалентные значения).
Термин алкилен относится к любому двухвалентному линейному или алифатическому мононасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной цепью, содержащему число атомов углерода в конкретно указанном диапазоне. Таким образом, например, -С1-6алкилен- относится к любому из С1-С6-линейных или разветвленных алкиленов и -С1-С4-алкилен- относится к С1-С4-линейным или разветвленным алкиленам. Класс алкиленов, вызывающих особенный интерес, в том что касается настоящего изобретения, представляет собой -(СН2)1-6-, и подклассы, вызывающие особенный интерес, включают -(СН2)1-4-, -(СН2)1-3-, -(СН2)1-2- и -СН2-. Следующий подкласс, вызывающий интерес, представляет собой алкилен, выбранный из группы, включающей -СН2-, -СН(СН3)- и -С(СН3)2-. Выражения, такие как С1-4алкиленфенил и С1-С4-алкил, замещенный фенилом, имеют аналогичные значения и используются взаимозаменяемо.
Термин алкенил, отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает ненасыщенные группы (т.е. имеющие по меньшей мере одну двойную связь) с прямой или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода (которые могут быть представлены как С2-6алкенил или С2-С6-алкенил). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от двух до четырех атомов углерода, это значение представлено как С2-4алкенил или С2-С4-алкенил.
Термин алкенилен относится к любому двухвалентному линейному или алифатическому углеводородному радикалу с разветвленной цепью, содержащему число атомов углерода в конкретно указанном диапазоне.
Термин алкинил, отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает
- 10 020853 ненасыщенные группы (т.е. имеющие по меньшей мере одну тройную связь) с прямой или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода (которые могут быть представлены как С2-6алкинил или С2-С6-алкинил). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от двух до четырех атомов углерода, это значение представлено как С2-4алкинил или С2-С4-алкинил.
Термин алкокси, отдельно или в сочетании с другими группами, относится к К-О-группе, где К представляет собой алкильную группу. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин гидроксиалкил, отдельно или в сочетании с другими группами, относится к НО-К-группе, где К представляет собой алкильную группу. Примерами гидроксиалкильных групп являются НО-СН2-, НО-СН2СН2-, НО-СН2СН2СН2- и СН3СН(ОН)-.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. В конкретных вариантах воплощения галоген представляет собой фтор, хлор или бром. В частности, галоген представляет собой фтор или хлор.
Термин циклоалкил, отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает насыщенную циклическую углеводородную кольцевую систему с 3-8 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Это может быть представлено как С3-8циклоалкил или С3-С8-циклоалкил). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от трех до шести атомов углерода, это значение представлено как С3-6циклоалкил или С3-С6-циклоалкил.
Термин карбоцикл (и его варианты, такие как карбоциклический или карбоциклил), как это используется в настоящем изобретении, если не указано иное, относится к С3-С8-моноциклическому насыщенному или ненасыщенному кольцу. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы по любому атома углерода, что в результате дает стабильное соединение. Насыщенные карбоциклические кольца также относятся к циклоалкильным кольцам, например циклопропилу, циклобутилу и т.д.
Термин моноцикл (и его варианты, такие как моноциклический), как это используется в настоящем изобретении, относится к одному кольцу, которое может быть замещенным или незамещенным одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем изобретении.
Термин гетероцикл (и его варианты, такие как гетероциклический или гетероциклил) охватывает стабильное 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, которое содержит один или несколько гетероатомов (например, от 1 до 6 гетероатомов или от 1 до 4 гетероатомов), выбранных из Ν, О и 8, и остальные являются атомами углерода (обычно по меньшей мере один атом углерода), где любой один или несколько из гетероатомов азота и серы необязательно окислен и любой один или несколько из гетероатомов азота необязательно квартенизирован. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода при условии, что присоединение приведет в результате к стабильной структуре. Если не указано иное, когда гетероциклическое кольцо содержит заместители, должно быть понятно, что заместители могут присоединяться к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что в результате обеспечивается стабильная химическая структура.
Термин арил, отдельно или в сочетании, относится к фенильной, нафтильной или инданильной группе. В конкретных вариантах воплощения арил представляет собой фенил. Аббревиатура Рй представляет фенил.
Термин гетероарил, отдельно или в сочетании, означает 6-членные ароматические кольца, содержащие от одного до четырех атомов азота; бензоконденсированные 6-членные ароматические кольца, содержащие от одного до трех атомов азота; 5-членные ароматические кольца, содержащие один атом кислорода, один атом азота или один атом серы; бензоконденсированные 5-членные ароматические кольца, содержащие один атом кислорода, один атом азота или один атом серы; 5-членные ароматические кольца, содержащие два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и бензоконденсированные производные таких колец; 5-членные ароматические кольца, содержащие три атома азота и их бензоконденсированные производные; тетразолильное кольцо; тиазинильное кольцо или кумаринил. Примерами таких кольцевых систем являются фуранил, тиенил, пирролил, пиридинил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, триазинил, тиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиенил, хиназолинил и хиноксалинил.
Конкретные примеры соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей включают перечисленные ниже:
- 11 020853 транс-Ν-циклопропил-Н-[(2,3-дихлорфенил)метил]-4-(1-метил2-ОКСО-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 1) транс-Ν-[{5-хлор-2-[3-(метилокси)пропил]-4пиридинил)метил]-П-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 2) транс-Ν-({2-хлор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-Νциклопропил-4-(1-мегил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 3) транс-Ν-({2-хлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксаыид (Пример 4) транс-Ν-циклопропил-Ν-({2,3-дихлор-5-[3 (метилокси)пропил]фенил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 5) транс-Ν-циклопропил-Ν-({2,3-дихлор-5-[2(метилокси)этил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример б) транс-И-циклопропил-Ы-({2-метил-5-[3(метилокси)пропил]фенил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 7) транс-И-циклопропил-И-({2-метил-5-[2(метилокси)этил]фенил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 8) транс-Ν-циклопропил-Ν-((2,З-дифтор-5-[3(метилокси)пропил]фенил}метил)-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 9) транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-({3 -(метилокси)-5-[3 (метилокси)пропил]фенил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример Ю) транс-Ν-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро- 4 пиридинил)-Ν-({з-{ [2-(метилокси)этил]окси]-5-[3(метилокси)пропил]фенил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 11) транс-Н-циклопропил-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({з-{[2-(метилокси)этил]окси)-5-[3(метилокси)пропил]фенил[метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 12) транс-Ν-циклопропил-Ν-({з-([2 -(метилокси)этил]окси)-5-[3(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1,5, б-триметил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 13) транс-Ν-циклопропил-4-(1-метил-5 -][(метилокси)метил]окси(
- 12 020853
2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ν-({3-{[2-(метилокси)этил] окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 14) транс-Ы-циклопропил-Ν-{[2,3-дихлор-5-(3цианопропил)фенил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 15) транс-И-{[5 -(3-цианопропил)-2,3-дифторфенил]метил}-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 16) транс-Н-циклопропил-И-{[2,З-дихлор-5-(4гидроксибутил)фенил]метил(-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 17) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({З-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталенил(метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 18) транс-метил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропил][4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинил]карбонил)амино)метил]фенил)этил)карбамат (Пример
19) транс-Г1-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-(8-хинолинилметил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример
20) транс-Ν-циклопропил-Ν-(8-изохинолинилметил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 21) транс-Ц-циклопропил-Ы-(5-изохинолинметил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 22) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-(5-хинолинилметил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример
23) транс-Ы-циклопропил-И-(1-изохинолинилметил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример
24) транс-Ν-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({2-[3-(метилокси)пропил]-4-хинолинил]метил)-3- 13 020853 пиперидинкарбоксамид (Пример 25) транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридиния)-Ν-({6-[3-(метилокси)пропил]-8-хинолинил]метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 26) транс-К-[(5-бром-2,3-дихлорфенил)метил]-Ы-циклопропил-4(1-метил-2 -оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил) - 3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 27) транс-К-({з-хлор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил]-Кциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 28) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-({1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил(метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 29) транс-Ν-циклопропил-К-{[2,3-дихлор-5-(2цианоэтил)фенил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 30) транс-этил (2-{З,4-дихлор-5-[(циклопропил( [4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинил]карбонил]амино)метил]фенил]этил)карбамат (Пример 31) транс-К-{{3-бром-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-Ыциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 32) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({5-[3-(метилокси)пропил]-3-бифенилил]метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 33) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-{[[3-(метилокси)пропил]-5-(3пмридинил)фенил]метил]-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 34) транс-Ы-циклопропил-Ы-[ (2,З-дихлор-5-{[2(метилокси)этил]амино)фенил)метил]-4 -(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 35) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-К-[(3-{[2-(метилокси)этил]амино)-1нафталенил)метил]-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 36) транс-К-{[6-(2-цианоэтил)-8-хинолинил]метил)-Ν- 14 020853 циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 37) транс-11-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-И-({3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталенил}метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 38) транс-Ν-{{з-[2-(ацетиламино)этил]-1-нафталенил]метил)-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 39) транс-Ν-[(2-бромфенил)метил]-И-циклопропил-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 40) транс-]Я-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({1-[2 -(метилокси)этил]-1Н-индол-3-ил(метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 41) транс-Ν-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-{ [1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-3-ил]метил}-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 42) транс-Ν-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-{[1-(4,4,4-трифторбутил)- 1Н-ин дол-3-ил] метил}-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 43) транс-Ν-[(1-бутил-1Н-ИНДОЛ-3-ил)метил]-И-циклопропил-4-(1 метил-2 -оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 44) транс-Ν-циклопропил-Ν-{{1-[3 -(этилокси)пропил]-1Н-индол-3 ил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 45) транс-Ν-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({1-[3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропил]-1Ниндол-3-ил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 46) транс-Ν-({1-[3-(ацетиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил]метил)Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 47) транс-Ν-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({1- [3-(пропаноиламино)пропил]-1Н-индол-3ил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 48) транс-Ν-({1-[2-(ацетиламино)этил]-1Н-индол-3-ил}метил)-Ν- 15 020853 циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 49) транс-Ы-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-({1-[2-(пропаноиламино)этил]-1Н-индол-3-ил}метил)
3-пиперидинкарбоксамид (Пример 50) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-{[1-(2-пропен-1-ил)-1Н-индол-3-ил]метил}-3пиперидинкарбоксамид (Пример 51) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-{[1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 52) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-{[1-(2-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 53) транс-Ν-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-{[1-(3-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 54) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-{[1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил)метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 55) транс-Ы-циклопропил-Ы-((1- [(4-фторфенил)метил]-1Н-индол-3 ил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 56) транс-Ы-{{1-[(4-хлорфенил)метил]-1Н-индол-3-ил)метил)-Нциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 57) транс-Ы-циклопропил-Ы-({1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3 ил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 58) транс-Ы-{{1-[(3-хлорфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-Ыциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 59) транс-Ы-((1-[(3-цианофенил)метил]-1Н-индол-3-ил)метил)-Ыциклопропил-4-(1-метия-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 60) транс-Ы-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 - 16 020853 пиридинил)-Ν-({ΐ-[(3-метилфенил)метил]-1Н-индол- 3-ил)метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 61) транс-Ы-циклопропил-Ν-({5-фтор-1-[3 -(метилокси)пропил]-1Н индол-3-ил(метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 62) транс-Ν-{[б-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 63) транс-Ы-циклопропил-Ν-{[1-[(3-фторфенил)метил]-б(метилокси)-1Н-индол-3-ил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро 4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 64) транс-Ν-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-Ν-{[4-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 65) транс-Ν-{[4-циано-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 66) транс-Ы-циклопропил-Ν-{[4-фтор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3ил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 67) транс-Ы-циклопропил-Ν-({4-фтор-1-ί(3-фторфенил)метил]-ΙΗиндол -3 -ил] метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 68) транс-Ы-циклопропил-Ν-({4-фтор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н индол-3-ил(метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 69) транс-Ν-({4-хлор-1- [3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3ил(метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 70) транс-Ν-{[4-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 71) транс-Ν-{[4-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 72) транс-Ν-({4-бром-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3- 17 020853 ил)метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 73) транс-Ν-{(бром-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3ил)метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4лиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 74) транс-Ν-циклопропил-Ы-[(4-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]-4-(1метил-2 -оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 75) транс-Ы-циклопропил-Ν-{[4-фтор-1-(3-пиридинилметил)-ΙΗиндол -3 -ил] метил ) -4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 76) транс-Ы-циклопропил-Ν-{[4-фтор-1-(4-пиридинилметил)- ΙΗиндол-3-ил] метил} -4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 77) транс-Ν-{{з-ацетил-5- [3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 78) транс-Ν-({1,3-бис(3-(метилокси)пропил]-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-5-лиримидинил}метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 79) транс-Ы-циклопропил-Ν-({2,З-диметил-5-[3(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 80) транс-Ν-[(2-хлор-5-{[2-(метилокси)этил]окси}фенил)метил]Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 81) транс-Ν-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-(2-нафталенилметил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 82) транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-({3-[(трифторметил)тио]фенил(метил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 83) транс-Ν-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-Ν-{[5- [3-[(метилокси)пропил]-2(метилтио)фенил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 84)
- 18 020853 транс-Ν-({3-бром-4-метил-5-[3(метилокси)пропил)фенил}метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 85) транс-Ν-[3,5-бис(3-метоксипропил)бензил]-Ы-циклопропил-4(1-метил- 2-оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 86) транс-Ы-циклопропил-Ν-[3-(3-метоксипропил)-5-метилбензил]4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 87) транс-Ν-[2-бром-3,5-бис(3-метоксипропил)бензил)-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 88) транс-Ν-[2-хлор-З,5-бис(3-метоксипропил)бензил]-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 89) транс-Ν-циклопропил-Ν-[2-метокси-З,5-бис(3метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 90) транс-Н-циклолропил-И-[3-(3-метоксипропил)-5(трифторметил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 91) транс-Н-циклопропил-Ы-[З-гидрокси-5-(3метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 92) транс-Ν-(З-бенэоил-5-бромбензил)-И-циклопропил-4-(1-метил2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 93) транс-Ν-{3-бром-5 -[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил)-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 94) транс-Ν-{З-бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 95) транс-Ы-циклопропил-Ν-[3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 96)
- 19 020853 транс-Ν-циклопропил-Ы-{з-(3-метоксипропил)-5-[2-(4морфолинил)этокси]бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 97) транс-Ν-[(циклопропил {[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинил]карбонил]амино)метил]-5-(3метоксипропил)фенил 4-морфолинкарбоксилат (Пример 98) транс-И-циклопропил-Ы-[6-(3-метоксипропил)-2, 3-дигидро-1Нинден-1-ил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 99) транс-Ν-циклопропил-Ν-(7-(3-метоксипропил)-1,2,3,4тетрагидро-1-нафталенил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 100) транс-Ы-[З-бром-5-(3-гидроксипропил)-4-метилбензил]-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 101) транс-Ν-[З-бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензил]-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 102) транс-Ν-{З-бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4метилбензил}-Ν-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 103) транс-Ν-(З-бензил-5-метилбензил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 104) транс-Ν-[З-бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензил]-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 105) транс-Ν-[З-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]-Νциклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 106) транс-Ν-{з-бром-5-[(3-фторфенил)(гидрокси)метил]-4метилбензил)-Ν-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 107) транс-Ν-[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-Ы-циклопропил-4гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 108) транс-Ν-[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-Ы-циклопропил-4метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид (Пример 109) транс-Ы-циклопропил-4-гидрокси-Ы-[3-(2-метоксиэтокси)-5(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 110) транс-Ы-циклопропил-4-метокси-Ы-[3-(2-метоксиэтокси)-5-(3метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 111).
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кристаллическую форму или гидрат. Конкретный вариант воплощения представляет собой фармацевтическую композицию соединения формулы I, включающую, кроме того, второе средство.
- 20 020853
Перечень сокращений:
ΒΙΝΑΡ
БОС
БЗА
СОЮ юви
БСМ
ΌΙΒΑ1-Η
БМАР
ΌΜΕ
ДМФА ϋΜΡ
ДМСО ϋΡΡΒ
ΌΡΡΡ
ΕϋΤΑ
ΕΙΑ ес2о
ЕСОАс идти
Нех
ΙΡΑ
ΚΗΜΏ3 тпСРВА
МеОН ывз ымо п-РгОН
РВЗ ра
РРЬз кт
ТВАР
ТРА
ТГФ
ТМЕЮА
То1
МТВЕ
ΟΟϋ
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил трет-бутилоксикарбонил бычий сывороточный альбумин 1,5-циклооктадиен
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен дихлорметан диизобутилалюминийгидрид
4-диметиламинопиридин
1,2-диметоксиэтан
Ν,Ν-диметилформамид периодинан Вевз-МагЫп диметил сульфо кс ид
1,4-бис(дифенилфосфино)бутан
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен этилендиаминтетрауксусная кислота иммуно-ферментный анализ диэтиловый эфир этилацетат гексафторфосфат О- (7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,N', Ν'-тетраметилурония гексан
Изопропиловый спирт гексаметилдисилазид калия мета-хлорпербензойная кислота метанол
N-бр омсукци нимид
Ы-метилморфолин^-оксид н-пропанол фосфатно-буферный солевой раствор защитная группа трифенилфосфин комнатная температура тетрабутиламмонийфторид трифторуксусная кислота тетрагидрофуран
Ν,Ν,Ν',Ν1-тетраметилэтилендиамин толуол метил трет-бутиловый эфир циклооктадиен
с.НСЬ концентрированная НСЬ
Если четко не указано иное, все пределы, указанные в настоящем изобретении, следует рассматривать как включительно. Например, алкильная группа, описанная как С1-С6-алкил, означает алкильную группу, которая может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Когда указанные пределы включают 0 (например, (СН2)0-3), 0 предполагает прямую ковалентную связь.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом структурном элементе или в любой формуле, представляющей и описывающей соединения по настоящему изобретению, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае, где она встречается.
Также комбинации заместителей и/или переменных являются возможными, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Термин замещенный (например, как в ариле, который необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями...) включает моно- и полизамещение указанным заместителем в той степени, в которой такое единственное и множественное замещение (включая множественное замещение на одном и том же участке) является химически возможным и приводит к стабильному соединению.
- 21 020853
Стабильное соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено и структура и свойства которого остаются или их можно заставить оставаться, по существу, неизмененными в течение периода времени, достаточного для использования соединения по назначениям, описанным в настоящем изобретении (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
В соединениях по настоящему изобретению, содержащих пиридил Ν-оксидные группы, такую пиридило-оксидную часть структурно представляют с использованием традиционных средств представления, таких как
которые имеют эквивалентные значения.
Изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с такими, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, систолическая гипертензия, почечная недостаточность, почечная ишемия, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, фиброз сердца, ишемия миокарда, кардиомиопатия, гломерулонефрит, почечные колики, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукома, повышенное внутриглазное давление, атеросклероз, постоперационный рестеноз, осложнения, после опреации на сосудах или сердце, эректильная дисфункция, гиперальдостеронизм, фиброз легких, склеродерма, беспокойство, расстройство познавательной способности, осложнения при лечении иммуносупрессорами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, при этом указанный способ включает введение соединения, определенного выше, человеку или животному.
В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с такими, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, почечная недостаточность, почечная ишемия, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, фиброз сердца, ишемия миокарда, кардиомиопатия, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия. В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенной регуляцией системы ренин-ангиотензин, а также лечения указанных выше заболеваний.
Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.
Соединения формулы (I) или указанные выше фармацевтические композиции также используют в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, включая ингибиторы АСЕ, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антагонисты рецептора ангиотензина II, антагонисты рецепторов эндотелина, вазодилататоры, антагонисты кальция, активаторы калия, диуретики, симпатолитические средства, бета-адренергические антагонисты, альфа-адренергические антагонисты, или с другими лекарственными средствами, полезными для профилактики или лечения указанных выше заболеваний.
Термин введение и его варианты (например, введение соединения) со ссылкой на соединение формулы I означают обеспечение соединения или пролекарства соединения для субъекта, нуждающегося в лечении или профилактики. Когда соединение по настоящему изобретению или его пролекарство обеспечивают в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, средством, таким как антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор АСЕ или другое активное средства, известное как снижающее кровяное давление), введение и его варианты, каждый, следует понимать как включающие обеспечение соединения или пролекарства и других средств одновременно или в разное время. Когда вводимые в сочетании средства вводят одновременно, их можно вводить вместе в одной композиции или их можно вводить отдельно.
Как это используется в настоящем изобретении, термин композиция предназначен для охвата продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получают в результате прямого или косвенного сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах.
Под фармацевтически приемлемым подразумевается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не должны быть вредными для реципиента.
Термин субъект, как он используется в настоящем изобретении, относится к животному, в частных вариантах воплощения - к млекопитающему и в конкретных вариантах воплощения - к человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или экспериментом.
Термин эффективное количество или фармацевтически активное количество, как это используется в настоящем изобретении, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте воплощения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество для облегчения симптомов заболевания или состояния, которое лечат. В следующем варианте воплощения
- 22 020853 эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество для профилактики симптомов заболевания или состояния, профилактику которого осуществляют. Этот термин в настоящем изобретении также включает количество активного соединения, достаточное для ингибирования ренина, вызывая, таким образом, ответ, который хотят получить (т.е. эффективное количество для ингибирования). Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылка на количество активного ингредиента предполагает свободную форму (т.е. несолевую форму) соединения. В конкретных вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 1000 мг/день. В других вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 500 мг/день. В следующих вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 200 мг/день.
В способе по настоящему изобретению (т.е. ингибирование ренина) соединения формулы I, необязательно в форме соли, можно вводить любым путем, которые обеспечивает контакт активного средства с участком действия этого средства. Такие способы введения, которые описаны, являются частными воплощениями настоящего изобретения. Соединения можно вводить любыми традиционными средствами, доступными для использования в связи с фармацевтическими средствами либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в виде комбинации терапевтических средств. Их можно вводить как таковые, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом избранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения по настоящему изобретению, например, можно вводить перорально, через слизистую (включая сублингвальное, буккальное, ректальное, назальное или вагинальное введения), парентерально (включая подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, интраартериальную, внутривенную, внутримышечную, внутриоболочечную инъекцию или инфузию), путем ингаляции при помощи спрея, чрескожно, например, путем пассивной или ионофоретической доставки, или путем местного введения, в виде стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Описанные выше способы введения с использованием соединений, описанных в настоящем изобретении, составляют имеющие важное значение варианты воплощения настоящего изобретения. Примеры лекарственных форм, рассматриваемых как часть настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, таблетки, каплеты, капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы, саше, драже, лепешки, дисперсии, суппозитории, мази, припарки, пасты, порошки, повязки, кремы, пластыри, растворы, аэрозольные препараты (например, назальные спреи или ингаляторы), гели, жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения или введения через слизистую оболочку пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле), растворы и эликсиры, жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту, и стерильные твердые препараты (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть реструктурированы с получением жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту. Жидкие препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и подобные), можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и в них можно использовать любую обычную среду, такую как вода, гликоли, масла, спирты и подобные. Твердые препараты, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и в них можно использовать такие твердые эксципиенты, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные. Парентеральные композиции можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и типично используют стерильную воду в качестве носителя и, необязательно, другие ингредиенты, такие как добавки, способствующие растворению. Растворы для инъекций можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, где носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Более подробное описание способов, подходящих для использования в получении фармацевтических композиций для применения в настоящем изобретении, и ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, представлено в Кеттд1ои'8 РЬагтасеиЬса1 δ<^η<χ5, 18'1' ейШои, ейЬей Ьу А.К. Оеииаго, Маск РиЬЬкЫид Со., 1990.
- 23 020853
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений, описанных в настоящем изобретении. В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу получения соединений следующей формулы:
где К1 представляет собой С1-С2-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
К2 и К3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси и -ОДЦ-Сз-алкиленуОДСНД^з-СНз, где алкил, алкокси и -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН3)0-3-СН3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
X выбран из группы, включающей водород, -ОН и С1 -С5-алкокси;
(Ζ)π1 представляет собой С1-С2-алкилен;
А выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси и (5) -5-(СН2)0-3-СН3, где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
В выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси, (5) -ОН, (6) -СР3, (7) -С(=О)-СН3, (8) -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (9) -(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (10) -О-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОН и (11) -О-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОСН3, где (3), (4), (8), (9), (10) и (11) необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
С выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и (3) С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и Ό выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси, (5) С1-С5-циано, (6) С2-С5-алкенилен-О-(СН2)0-2-СН3, (7) -(С1 -С5-алкиленЖН)-С(=О)-О-(СН2)0-2-СН3, (8) -(С1 -С5-алкиленЖН)-С(=О)-(СН2)0-2-СН3;
(9) -(С1-С5-алкилен)-О-СНР2, (10) -(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (11) -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (12) -(С1-С5-алкилен)-ОН, (13) -§-(С1-С5-алкилен)-ОН, (14) -5СР3 и (15) -N(^-(0 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, где (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами га- 24 020853 логена, который включает следующие стадии:
(1) взаимодействие соединения формулы (а) или его соли с соединением формулы (Ь) или его солью:
в присутствии растворителя, с образованием соединения формулы (с) или его соли
(2) удаление защиты в соединении (с) путем удаления Вое.
В конкретных вариантах воплощения растворитель представляет собой/включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей ДМФА, оксалилхлорид и ι-Ργ2ΝοΙ. В конкретных вариантах воплощения стадию удаления защиты осуществляют с использованием одного или нескольких соединений, выбранных из группы, включающей НС1, 1РА и МТВЕ.
В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу получения соединений следующей формулы:
(1) взаимодействие соединения формулы (а), содержащего группу Вое, и соединения формулы (Ь), представленного ниже, в присутствии ДМФА, оксалилхлорида и ι-Ργ2ΝΕϊ:
с получением соединения формулы (с)
- 25 020853 (2) удаление защиты в полученном соединении путем удаления Вос-группы в присутствии НС1, ГРЛ и МТВЕ.
Способы синтеза.
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами, представленными на иллюстративных схемах синтеза и описанных ниже, которые составляют конкретные варианты воплощения настоящего изобретения. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, как правило, либо являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как А1бпсН С11еписа1 Со., либо их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя процедурам, описанным в справочной литературе, такой как Иезег апб Иезег'з Кеадепк Тог Огдашс БупШезк; \УПеу & §опз: №\ν Υо^к, Уокппез 1-21; К.С. ЬаКоск, СотргеНепмуе Огдашс ТгапзТогтабопз, 2.зир.пб еббюп ХУПеу-УСН, №\ν Υо^к, 1999; СотргеНепмуе Огдашс БупШезк, В. Тгоз1 апб I. Иеттд (Ебз.), уо1. 19, Регдатоп, ОхТогб, 1991; СотргеНепмуе НеЮгосусПс СЬеткбу, А.К. Ка1гП/ку апб С.\У. Кеез (Ебз) Регдатоп, ОхТогб 1984, уо1. 1-9; СотргеЬепз1уе НеЮгосусПс СНеткКу II, А.К. Ка1гП/ку апб С.\У. Кеез (Ебз) Регдатоп, ОхТогб 1996, уо1. 1-11 апб Огдашс Кеасбопз, \УПеу & §опз: №\ν Υо^к, 1991, уо1. 1-40.
Приведенные ниже схемы реакций синтеза и примеры представляют собой просто иллюстрацию некоторых способов, которые можно использовать для синтеза соединений по настоящему изобретению, и возможны различные модификации этих схем реакций синтеза, которые могут быть предложены специалистам при обращении к раскрытию, содержащемуся в настоящем изобретении. Исходные вещества и промежуточные соединения схем реакций синтеза могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием традиционных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и подобные. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием традиционных средств, включая физические константы и спектральные данные.
Если конкретно не указано иное, экспериментальные процедуры осуществляли в следующих условиях. Выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па: 4,5-30 мм рт. ст.), при температуре бани до 60°С. Реакции типично осуществляли в атмосфере азота при температуре окружающей среды, если не указано иное. Безводный растворитель, такой как ТГФ, ДМФА, Е12О, ΌΜΕ и толуол, является растворителем коммерческого сорта.
Реагенты представляют собой реагенты коммерческого сорта, и их используют без дополнительной очистки. Флэш-хроматографию осуществляют на силикагеле (230-400 меш). Ход реакции отслеживают либо при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), либо спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и время реакции указано только в иллюстративных целях. Структуру и чистоту всех конечных продуктов анализируют методом ТСХ, масс-спектрометрии, 'Н ЯМР и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Химические символы имеют их обычное значение.
Также используются следующие аббревиатуры: об. - объем, мас. - масса,
Т.кип. - температура кипения, т.пл. - температура плавления, л - литр(ы), мл - миллилитр(ы), г - грамм(ы), мг - миллиграмм(ы), моль - моль(и), ммоль - миллимоль(и), экв. - эквивалент(ы).
Если не указано иное, все переменные, указанные ниже, имеют значение, описанное выше.
Как правило, соединения по настоящему изобретению можно получить через сочетание подходяще замещенного пиридона I с подходяще функционализированным амином II, с последующим удалением защитной Вос-группы у амида III (схема 1).
- 26 020853
Схема 1 м
' ΛΑ»* ΗΝ'<Ζ1-,Υ
Ме Г<
МегАзАо
I *Аг о
Λγ^Ν4Ζ)η1Υ . Мей А Ме^'сАо
III дл
ΑΛΝ'(ζ)η1γ
V А н
IV
Синтез необходимого пиридона I, например, можно осуществить, как проиллюстрировано на схеме 2. Типично, металл-катализируемое сочетание по методу Сузуки бороната VI, полученного из известного трифлата V (например, СЩатетаИа е1 а1., Вюогд. Меб. Сйет. Ьей.; 15 (18), 2005, р. 4023-4028), с галогенидом VII, может обеспечить α,β-ненасыщенный сложный эфир VIII. Восстановление двойной связи, наиболее удобно осуществляемое с использованием либо магний, либо самарий йодида и последующее опосредованное основанием уравновешивание, затем дают насыщенный сложный эфир IX в виде отдельного диастереомера. Его преобразование в соответствующий пиридон X можно осуществить в две стадии через начальную обработку сложного эфира IX при помощи тСРВА; или эквивалентный окислитель, с последующим взаимодействием полученного пиридин Ν-оксида с ТРАА в триэтиламине; или эквивалентный промотор перегруппировки. Альтернативно, для случаев, когда V группа сложного эфира IX представляет собой ОВп, просто гидрирование в типичных условиях непосредственно даст пиридон X. Также для случаев, когда V группа сложного эфира IX представляет собой ОМе, взаимодействие с алкилгалогенидом в присутствии йодида натрия даст пиридон XI. На самом деле, также можно получить соединение XI через Ν-алкилирование пиридона X при помощи подходящего реагента. В завершение, омыление пиридона XI дает пиридон I.
Что касается галогенидов VII, используемых для получения соединения I, где V представляет собой либо Оме, либо ОВп, их синтез наиболее легко можно осуществить из соответствующего пиридона XТV. Например, это преобразование можно осуществить путем взаимодействия пиридона XIV либо с метил-,
- 27 020853 либо с бензилгалогенидом в присутствии карбоната серебра (схема 3). Для случаев, когда пиридон XIV не является коммерчески доступным и не известен из литературы, необходимое соединение может быть получено из его соответствующего пиридина XII через промежуточный пиридин Ν-оксид XIII.
В большинстве случаев подходы к получению амина II, используемого на схеме, уже были раскрыты в опубликованной патентной заявке \УО 2007/009250 А1. Те, которые не являются уже известными, можно синтезировать в соответствии, например, со способами, проиллюстрированными на схеме 4. Где это является подходящим, альдегид XV сначала подвергают региоселективному бромированию. Полученный бромид XVI затем подвергают обычным условиям восстановительного аминирования с получением амина XVII. Если это необходимо, амин XVII затем может быть защищен в виде его соответствующего Ν-Вос производного XVIII. С использованием типичных металл-опосредованных сочетаний, таких как варианты сочетаний по методу Сузуки или Бухвальд-Хартвига, К цепь в амине II может быть присоединена либо по амину XVII, либо по амину XVIII. Простые химические модификации, такие как гидрирование, олефинирование по методу Виттига, восстановление, ацилирование, озонолиз, окисление и др., где это необходимо, можно осуществить, чтобы выйти на желаемую К группу в амине II. В завершение, для амина XIX необходима просто стадия удаления защиты.
Индол представляет собой еще одну общую структуру, наблюдаемую в амине II. Эти амины можно получить, например, путем алкилирования индола XXI в типичных реакционных условиях. Снова, простые химические модификации, такие как гидрирование, олефинирование по методу Виттига, восстановление, ацилирование, озонолиз, окисление и др., где это необходимо, можно осуществить, чтобы выйти на желаемую К группу в амине II. В завершение, восстановительное аминирование соединения XXII даст желаемый амин II. Если же индол XXI не является коммерчески доступным, его можно получить, например, через простое формилирование индола XX, которое наиболее удобно осуществляют с использованием РОС13 в ДМФА.
Схема 5
Что касается соединений по настоящему изобретению, содержащих алкоксигруппу в положении 4 пиперидинового кольца, их наиболее удобным образом получают путем образования исходного амида при взаимодействии амина II и β-кетоэфира XXIII, с последующим добавлением реагента Гриньяра, образованного из подходяще защищенного и подходяще замещенного гидроксипиридина. Функционализация полученного спирта XXV, если это необходимо, должна предшествовать преобразованию защищенного гидроксипиридина XXVI в желаемый пиридон XXVII с использованием химических приемов, описанных выше. В завершение, удаление Вос можно осуществить в типичных условиях (схема 6).
- 28 020853
Репрезентативные циклопропиламиновые структурные блоки представлены в табл. 1.
- 29 020853
Таблица 1
' 1 11 Соединение Структура Соединение Структура
Амин 1 У. ЛСс! «χτ Амин 4 л С1 Л УоМе
Амин 2 у. -X.. Н Уы ΌΜ6 Амин 5 ОМе
Амин 3 л С1 Л ΌΜε Амин 6 ^пУ УоМе
Амин 7 л Ме «X ΌΜβ Амин 14 УУ МеО2ь
Амин 8 а ГЛ УоМе Амин 15 α. -ίο ΟΥ ΌΜβ
Амин 9 УэАт ХЗМе Амин 16 ^эУ ΗΝ^Ο ОМе
Амин 10 Н V ΌΜε Амин 17 А, —Υ νΑΥ н и
Амин И ОМе Л УХХ° ОМе Амин 18 у УЗ Ν ίΥ н М
- 30 020853
АМИН 12 X
см
Амин 13 У Р
ΌΝ
Амин 21 Υ'’ Н Υύ )
Амин 22 π у 'ОМе
Амин 23 н Г) у 'ОМе
Амин 24 Δγ С1
1 ОМе
Амин 25 УХ Х-ОМе
Амин 26 Δγ С1 X гС|
к
Амин 19 х -хО1 йХгу
Амин 20 х -~хО ХО
Амин 30 χ лЭ Νχχχ н у Хсы
Амин 31 х .п Пу ХоМе
Амин 32 х хЭ хсг 1 н Χ,ΝνΜ0 Т О
Амин 33 л Вг гб
Амин 34 ΗΝ-γΡ Δ ιχοΜβ
Амин 35 ΗΝ-уУ Α СР3
- 31 020853
V Аа
Амин 27 Ί ΗΝ^,Ο Е(
Амин 28 ^Ν Н 'О*
ΌΜβ
Амин 29 н Ζ) ν
ΗΝ'-χχΟΜβ
ΗΝ*' гР
Амин 39 А СР3
Амин 40 „р -О Ν А_ νΝΗ ό^Μβ
Амин 41 р /) Ν ζ~ΝΗ 0>ΈΙ
ΗΝ'''' {Ρ
Амин 42 А Α 'ά ο ΗΝ— Ме
ΗΝ''' ζΡ
Амин 43 А Α ο ΗΝ- Ε1
Амин 36 ^άΡ Δ
Амин 37 ην·ύΑ А \_у-Ме
Амин 38 ηιύΡ Δ У/-ОЕ1
Амин 47 ηγζΡ Δ '-Ο '-Ν
Амин 48 ΗΝ-γΡ Α Α/=Λ
Амин 49 ϊΆ λ '’-ο-
Амин 50 АА лАс|
Амин 51 ΗΝ'-γΡ Α Ά/=λ 4 Ρ
- 32 020853
Амин 44 ΗΝ'^νν# л ч: л
Амин 45 ΠΝ'-γν А чэ
Амин 46 ΗΝ~γΡ А А
Амин 55 Р А ч '-ОМе
Амин 56 л ТАгВг нм->гУ/ А
Амин 57 ,АА-ОМе н? ги А Р
Амин 58 Ме, -γΆ А Ч>
Амин 59 № нр(НР А ч>
Амин 52 А Ч С1
Амин 53 ПгР А ч ΟΝ
Амин 54 ΗΝ'-γΡ А ч__/=\ Ме
Амин 63 οι. _ нчт?> А V '-ОМе
Амин 64 С1 ттР АЧ
Амин 65 Βί-, ΠΝ-ρΡ А ч?
Амин 66 Г<Р лу Р
Амин 67 Вг\_ ΗΝ-~γΡ Α У ОМе
- 33 020853
- 34 020853
Амин 1.
М-(2,3-Дихлорбензил)циклопропанамин.
Амин 1 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной АО 2007/009250 А1.
Амин 2.
Ы-{[5-Хлор-2-(3-метоксипропил)-4-пиридинил]метил}циклопропанамин.
Амин 2 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной
АО 2007/009250 А1.
Амин 3.
Ы-({2-Хлор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 3 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной АО 2007/009250 А1.
Амин 4.
Ы-({2-Хлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 4 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке заявке заявке заявке
АО 2007/009250 А1.
Амин 5.
Ы-({2,3-Дихлор-5-[3-(метоксипропил)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. 5-Бром-2,3-дихлорбензальдегид.
К ТРА раствору (0,38 М) 2,3-дихлорбензальдегида (1 экв.) добавляли серную кислоту (5 экв.). В течение 3 ч при комнатной температуре порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (1,5 экв.), чтобы в конце получить желто-оранжевый раствор. Через 72 ч неочищенную реакционную смесь разбавляли смесью 9:1 (об./об.) гексан:простой эфир и затем последовательно промывали водой, 1н. водным раствором №ГОН. водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. ^[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропанамин.
5-Бром-2,3-дихлорбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли Мд8О4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в смесь 2:1 (об./об.) ТГФ:МеОН (0,17 М). К этому раствору порциями добавляли борогидрид натрия (10 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили при помощи 1н. водного раствора НС1, нейтрализовали при помощи 1н. водного раствора №ГОН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. ^({2,3-Дихлор-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамин.
^[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1,5 экв.) объединяли в смеси 5:1 (об./об.) ДМФА:п-РгОН (0,17 М). К этому раствору затем добавляли транс-бис(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,05 экв.) и из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2н. водный раствор №-ьСО3, (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением вязкого красного масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (8Ю2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 4. Амин 5.
^({2,3-Дихлор-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,03 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи СН2С12, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
- 35 020853
Амин 6.
Ы-({2,3-Дихлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил) циклопропанамин.
Стадия 1. 1,1-Диметилэтил[(5-бром-2,3-дихлорфенил)метил] циклопропилкарбамат.
Ы-[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропанамин (1 экв.) со стадии 2 примера получения Амина 5 и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.) объединяли в СН2С12 (0,17 М). К этому раствору затем добавляли основание Хунига (1,2 экв.) и полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой затем сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίθ2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-этенилфенил)метил]карбамат.
1.1- Диметилэтил[(5-бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропилкарбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в 2:1 (об./об.) смеси ДМФА:п-РгОН (0,1 М). Перед тем как из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом, к этому раствору добавляли ацетат палладия(П) (0,05 экв.) и трифенилфосфин (0,15 экв.). В конце добавляли 2н. водный раствор Ыа2СО3 (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 18 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (§Ю2, Нех^9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат.
1.1- Диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-этенилфенил)метил]карбамат (1 экв.), полученный на предыдущей стадии, [ЩСОИ^Щ (0,025 экв.) и ИРРВ (0,05 экв.) объединяли в ТГФ (0,11 М). К этому раствору затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,3 экв.) и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. В конце добавляли перборат натрия (0,1 М водный раствор, 1 экв.) и полученный черный двухфазный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 12 ч. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) ЕЮАс:Нех) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)карбамат.
1.1- Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат (1 экв.) поглощали в ТГФ (0,3 М). К этому раствору затем добавляли гидрид натрия (60% мас./мас., дисперсия в масле, 1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. В конце добавляли йодометан (10 экв.) и полученный бледно-желтый раствор перемешивали в темноте при комнатной температуре еще в течение 10 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (с примесью масла) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. Амин 6.
1.1- Диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 30 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором ЫаОН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (ЗгО2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 7.
Ы-({2-Метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. 5-Хлор-Ы-циклопропил-2-метилбензамид.
К толуольному раствору (1 М) 5-хлор-2-метилбензойной кислоты (1 экв.) и ДМФА (1,2 экв.) при 0°С по каплям в течение 1 ч добавляли оксалилхлорид (1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при
- 36 020853
0°С в течение 2 ч перед тем, как летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток поглощали в дихлорметан (1 М), охлаждали до 0°С и последовательно добавляли по каплям циклопропиламин (1,5 экв.) и основание Хунига (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали при помощи дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над Μ§δ04, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до ~ 1/3 объема. К полученной белой суспензии добавляли эквивалентный объем гексана и указанное в заголовке соединение выделяли посредством вакуумной фильтрации.
Стадия 2. Ы-[(5-Хлор-2-метилфенил)метил]циклопропанамин.
К суспензии 5-хлор-И-циклопропил-2-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,4 М) при 0°С добавляли боргидрид (1,0 М в ТГФ, 3 экв.). Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный бледно-желтый раствор снова охлаждали до 0°С и осторожно гасили 1н. водным раствором НС1. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, чтобы обеспечить полное разложение амин-боргидридного комплекса. После осторожной нейтрализации 1н. водным раствором ΝαΟΗ водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт очищали далее при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, Нех^4:1 (об./об.) Нс.\:Е120) до обнаружения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 1,1-Диметилэтил[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропилкарбамат.
К ТГФ раствору (0,3 М) ^[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропанамина с предыдущей стадии (1 экв.) добавляли при -78°С гексаметилдисилазид калия (0,5 М в толуоле, 1,2 экв.). После 1 ч перемешивания при -78°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.) и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δ04, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, Нех^4:1 (об./об.) Не\:Еь0) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2-метил-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1ил] фенил}метил)карбамат.
1.1- Диметилэтил[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропилкарбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в п-Ви0Н (0,48 М). К этому раствору затем добавляли продукт присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа (0,02 экв.), [2',6'-бис-(метилокси)-2бифенилил](дициклогексил)фосфан (0,08 экв.) и порошкообразный фосфат калия (2 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом перед тем, как полученную суспензию нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи ЕЮАс и фильтровали через слой δί02. Фильтрат затем концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт непосредственно подвергали очистке при помощи флэш-хроматографии (δί02, Нех^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)карбамат.
1,1 -Диметилэтилциклопропил({2-метил-5 -[(1Е)-3 -(метилокси) -1 -пропен-1 ил]фенил}метил)карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,08 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи СН2С12, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δί02, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 7.
1.1- Диметилэтилциклопропил({2-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 30 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором №0Н и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δ04. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δί02, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮА^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
- 37 020853
Амин 8.
Ы-({2-Метил-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 8 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 6, но используя 1,1-диметилэтил[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропилкарбамат со стадии 3 примера получения Амина 7 в качестве субстрата, η-ВиОН в качестве растворителя, продукт присоединения трисдибензилиденацетон)дипалладий(О) хлороформ в качестве источника палладия, [2',6'-бис-(метилокси)-2бифенилил](дициклогексил)фосфан в качестве лиганда и порошкообразный фосфат калия в качестве основания для реакции сочетания по методу Сузуки (стадия 2).
Амин 9.
М-({2,3-Дифтор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 9 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 5, но используя 2,3-дифторбензальдегид в качестве исходного вещества.
Амин 10.
Ы-({3-(Метилокси)-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. 3-Бром-5-гидроксибензальдегид.
К толуольному раствору (1,6 М) н-бутиллития (2,5 М в гексане, 2,1 экв.) добавляли при -10°С н-бутилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 0,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин, затем по каплям при -10°С добавляли толуольный раствор (0,7 М) 3,5-дибромфенола (1 экв.) в течение 35 мин. После перемешивания при -10°С еще в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до -40°С перед добавлением по каплям ДМФА (20 экв.) в течение 20 мин. Реакционную смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно гасили при 0°С 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению желтого твердого вещества. Перекристаллизация полученного таким образом неочищенного продукта из смеси простой эфир-гексан давала указанное в заголовке соединение в виде бежевого порошка.
Стадия 2. 3-Г идрокси-5 -[(1Е)-3 -(метилокси)-1 -пропен-1 -ил] бензальдегид.
3-Бром-5-гидроксибензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и 2-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в ДМФА (0,05 М). К этому раствору затем добавляли ацетат палладия (0,1 экв.), трифенилфосфин (0,2 экв.) и 2 М водный раствор карбоната натрия (4 экв.). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНС03 и насыщенным солевым раствором. Сушка над Мд804, фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме приводили к получению неочищенного продукта в виде коричневого дёгтя. Дальнейшая очистка при помощи флэш-хроматографии (8ί02. 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^2:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. 3 -(Метилокси) -5-[(1Е)-3 -(метилокси) -1 -проп- 1-ен-1 -ил] бензальдегид.
3-Гидрокси-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и йодометан (2,2 экв.) объединяли в ацетоне (0,07 М). К этому раствору затем добавляли карбонат калия (2 экв.) и реакционную суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и простым эфиром. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8ί02, 19:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 4. Ы-({3-(Метилокси)-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамин.
К раствору 3-(метилокси)-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-проп-1-ен-1-ил]бензальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии (1 экв.) в дихлорметане (0,5 М) добавляли циклопропиламин (2 экв.) и сульфат магния (1,5 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием. Концентрирование фильтрата в вакууме проиводило к получению неочищенного имина в виде желтого масла. Затем эту смесь поглощали в метанол (0,3 М) и затем при 0°С порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После осторожного гашения при помощи насыщенного водного раствора ЫаНС03 полученную смесь экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде золотисто-желтого масла.
- 38 020853
Стадия 5. Амин 10.
К раствору М-({3-(метилокси)-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1ил]фенил}метил)циклопропанамина (1 экв.) с предыдущей стадии в ЕЮАс (0,04 М) добавляли палладий (10% мас./мас., на активированном угле, 0,1 экв.). Из сосуда откачивали газ и снова заполняли водородом. Реакционную суспензию затем перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Нерастворенные вещества дополнительно промывали при помощи ЕЮАс и метанола. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 11.
Ы-({3-{[2-(Метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 11 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 10, но используя 2-бромэтилметиловый эфир в качестве алкилирующего агента, карбонат цезия в качестве основания и ДМФА в качестве растворителя на стадии 3.
Амин 12.
4-{3,4-Дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}бутаннитрил.
Стадия 1. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-оксоэтил)фенил]метил}карбамат.
1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат (1 экв.) со стадии 3 примера получения Амина 6 и бикарбонат натрия (1 экв.) суспендировали в СН2С12 (0,1 М). При 0°С добавляли ΌΜΡ (1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором ΝαΟΗ и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде нестойкого бесцветного масла.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[(2Е)-3-циано-2-пропен-1ил] фенил}метил)карбамат.
К суспензии безводного раствора хлорида лития (1,2 экв.) в ТГФ (0,1 М) добавляли последовательно диэтил(цианометил)фосфонат (1,2 экв.) и ΌΒυ (1 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем по каплям с предыдущей стадии добавляли
1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-оксоэтил)фенил]метил}карбамат (1 экв.) в виде раствора в ТГФ (0,1 М). Полученную розовую суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч, затем ее осторожно гасили 1н. водным раствором НС1 и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(3-цианопропил)фенил]метил}карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[(2Е)-3-циано-2-пропен-1ил]фенил}метил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в ЕЮАс (0,04 М) добавляли палладий (10% мас./мас. на активированном угле, 0,1 экв.). Из сосуда откачивали газ и снова заполняли водородом. Реакционную суспензию затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Нерастворенные вещества дополнительно промывали при помощи ЕЮАс. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Амин 12.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(3-цианопропил)фенил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в СН2С12 (0,06 М) добавляли бромид цинка(11) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором №ЮН и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 13.
4-{3-[(Циклопропиламино)метил]-4,5-дифторфенил}бутаннитрил.
Амин 13 синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 12, но используя 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дифтор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат, полученный аналогичным способом из 2,3-дифторбензальдегида.
Амин 14.
Метил 4-{3,4-дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}бутаноат.
Амин 14 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 12, но с
- 39 020853 заменой безводного раствора хлорида лития, диэтил(цианометил)фосфоната и ΌΒυ метил(трифенил-Х5фосфанилиден)ацетатом на стадии олифинирования по методу Виттига (стадия 2).
Амин 15.
Ν-({3-[3 -(Метилокси)пропил] -1 -нафталенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 3-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-бром-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1,5 экв.) объединяли в смеси 5:1 (об./об.) ДМФА:п-РгОН (0,2 М). К этому раствору затем добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,05 экв.) и из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2н. водный раствор №-ьСО3 (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором №ЮН, 1н. водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла.
Стадия 2. Метил 3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в МеОН (0,08 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи СН2С12, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 3-[3-(Метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоновая кислота.
Метил 3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в смесь 2:1 (об./об.) МеОН:ТГФ (0,08 М). К этому раствору затем добавляли ЬЮН (2 М водный раствор, 3 экв.) и полученный мутный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и рН остатка осторожно доводили до ~2 1н. водным раствором НС1 перед тем, как его экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. ^Циклопропил-3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксамид.
К раствору 3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоновой кислоты (1 экв.) в СН2С12 (0,1 М) с предыдущей стадии при 0°С добавляли оксалилхлорид (1,2 экв.) с последующим добавлением нескольких капель ДМФА. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток поглощали в дихлорметан (0,1 М), охлаждали до 0°С и последовательно по каплям добавляли циклопропиламин (1,1 экв.) основания Хунига (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Амин 15.
К раствору ^циклопропил-3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксамида (1 экв.) в ТГФ (0,1 М) с предыдущей стадии добавляли, при кипячении с обратным холодильником, боргидридметилсульфидный комплекс (6,6 экв.). К реакционному сосуду присоединяли аппарат для молекулярной перегонки и большую часть летучих компонентов медленно отгоняли при помощи дистилляции в течение 1,5 ч. Полученный желтый раствор снова охлаждали до 0°С и осторожно гасили 1н. водным раствором НС1. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч до полного завершения распада амин-боргидридного комплекса. Далее осторожно нейтрализовали 1н. водным раствором №ЮН, водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт очищали далее при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 16.
Метил (2-{3,4-Дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}этил)карбамат.
Стадия 1. 1,1 -Диметилэтилциклопропил[(2,3 -дихлор-5 -формилфенил)метил] карбамат.
В дихлорметановый (0,03 М) раствор 1,1-диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5этенилфенил)метил]карбамата (1 экв.) со стадии 2 примера получения Амина 6 при -78°С барботировали
- 40 020853 свежегенерированный озон вплоть до получения стойкого синего цвета. К этому раствору затем добавляли трифенилфосфин (1,2 экв.) одной быстрой порцией и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и оставшуюся часть обрабатывали при помощи 2:1 (об./об.) Нс.\:Е12О. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίθ2, Нех^1:1 (об./об.) Не\:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтилциклопропил{ [2,3-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]метил}карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-формилфенил)метил]карбамата в метаноле (0,16 М) с предыдущей стадии при 0°С добавляли борогидрид натрия (1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.·|. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (δίΟ2, Не\^3:7 (об./об.) Не\:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. {3,4-Дихлор-5 - [(циклопропил{ [(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил}амино)метил] фенил} метилметансульфонат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,1 М) добавляли последовательно при 0°С основание Хунига (3 экв.) и метансульфонилхлорид (1,1 экв.). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и осторожно гасили 1н. водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил{ [2,3-дихлор-5-(цианометил)фенил]метил}карбамат.
К раствору {3,4-дихлор-5-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}метилметансульфоната (1 экв.) с предыдущей стадии в ДМСО (0,48 М) добавляли цианид калия (1,3 экв.) и йодид натрия (0,1 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем его разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором №ЮН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (δίΟ2, 19:1 (об./об.) Не\:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Не\:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 1,1-Диметилэтил{ [5-(2-аминоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}циклопропилкарбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{ [2,3-дихлор-5-(цианометил)фенил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии и хлоридгексагидрата кобальта(П) (2 экв.) в метаноле (0,07 М) порциями при 0°С добавляли борогидрид натрия (10 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную коричневую суспензию гасили 1н. водным раствором NаΟН и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4 и фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
Стадия 6. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-{[(метилокси)карбонил]амино}этил)фенил]метил}карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтил{[5-(2-аминоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,07 М) при 0°С последовательно добавляли основание Хунига (1,2 экв.) и метилхлорформиат. Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь последовательно разбавляли простым эфиром и последовательно промывали 1н. водным раствором ΝαΟΚ 1н. водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Эфирный экстракт затем сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, 19:1 (об./об.) Не\:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 7. Амин 16.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-{[(метилокси)карбонил]амино}этил)фенил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в СН2С12 (0,06 М) добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную
- 41 020853 смесь затем гасили 1н. водным раствором №ЮН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 24:1 (об./об.) СН2С12:МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 17.
^(8-Хинолинилметил)циклопропанамин.
К раствору 8-хинолинкарбальдегида (1 экв.) в дихлорметане (0,13 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,13 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили 1н. водным раствором НС1. рН раствора затем доводили до ~10 1н. водным раствором №ГОН перед тем, как его экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде желтого масла.
Амин 18.
^(8-Изохинолинилметил)циклопропанамин.
Амин 18 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 8-изохинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества.
Амин 19.
^(5-Изохинолинилметил)циклопропанамин.
Амин 19 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 5-изохинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества.
Амин 20.
^(5-Хинолинилметил)циклопропанамин.
Амин 20 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 5-хинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества.
Амин 21.
N-(1 -Изохинолинилметил)циклопропанамин.
Амин 21 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 1-изохинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества.
Амин 22.
^({2-[3-(Метилокси)пропил]-4-хинолинил}метил)циклопропанамин.
Амин 22 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке АО 2007/009250 А1.
Амин 23.
^({6-[3-(Метилокси)пропил]-8-хинолинил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. 6-({[(1,1 -Диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8-хинолинкарбальдегид.
К раствору 8-бром-6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)хинолина (1 экв.) в ТГФ (0,06 М) по каплям при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 2,1 экв.) в течение 10 мин. Полученный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляли ДМФА (2 экв.) в течение 10 мин. Полученный красный раствор перемешивали при -78°С еще в течение 2 ч, затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (8Ю2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое отверждалось при выстаивании.
Стадия 2. №{[6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8хинолинил]метил}циклопропанамин.
К дихлорметановому (0,12 М) раствору 6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8хинолинкарбальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,12 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором №ОН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильт- 42 020853 ровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде желтого масла.
Стадия 3. 1,1 -Диметилэтилциклопропил{ [6-({[(1,1 -диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8хинолинил]метил}карбамат.
К дихлорметановому (0,12 М) раствору Ы-{[6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8хинолинил]метил}циклопропанамина (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли последовательно основание Хунига (1,2 экв.) и бис-(1,1-диметилэтил)дикарбонат (1/1 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил{ [6-гидроксиметил)-8-хинолинил]метил}карбамат.
К раствору 1,1 -диметилэтилциклопропил{ [6-({[(1,1 -диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8хинолинил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,12 М) добавляли ТВАР (1,0 М в гексане, 1,6 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток распределяли между простым эфиром и водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) НехЫОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 1,1-Диметилэтилциклопропил[(6-формил-8-хинолинил)метил]карбамат.
К суспензии 1,1-диметилэтилциклопропил{[6-(гидроксиметил)-8-хинолинил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) при 0°С добавляли ИМР (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора №Н5>О3, и затем экстрагировали при помощи ЕьО. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6хинолинил}-2 -пропеноат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил[(6-формил-8-хинолинил)метил]карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,06 М) при 0°С добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (1,1 экв.). Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 4 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:Е!ОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. Метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6хинолинил}пропаноат.
К раствору метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6хинолинил}-2-пропеноата (1 экв.) с предыдущей стадии в ЕЮАс (0,1 М) добавляли палладий (10% (мас./мас.) на углероде, 0,1 экв.). Из полученной суспензии откачивали газ и снова наполняли водородом. В конце реакционную суспензию оставляли перемешиваться в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления дихлорметана и фильтровали через слой целита. Фильтрат затем концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 8. 1,1-Диметилэтилциклопропил{ [6-(3-гидроксипропил)-8-хинолинил]метил}карбамат.
К раствору метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6хинолинил}пропаноата (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,08 М) добавляли боргидрид лития (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем ее разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором ЫаОН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 9. 1,1-Диметилэтилциклопропил({6-[3-(метилокси)пропил]-8-хинолинил}метил)карбамат.
К раствору 1,1 -диметилэтилциклопропил{ [6-(3 -гидроксипропил)-8-хинолинил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,3 М) добавляли гидрид натрия (60% (мас./мас.) дисперсия в парафиновом масле, 1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли йодометан (1,4 экв.). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем реакционную смесь гасили путем добавления 1н. водного раствора ЫаОН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические
- 43 020853 экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 10. Амин 23.
К раствору 1,1 -диметилэтилциклопропил({6-[3 -(метилокси)пропил] -8-хинолинил}метил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в СН2С12 (0,06 М) добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором №ОН и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Амин 24.
N-({3 -Хлор-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. ^[(3-Бром-5-хлорфенил)метил]циклопропанамин.
К 4:1 (об./об.) МеОН:ТГФ раствору (0,06 М) 3-бром-5-хлорбензальдегида (1 экв.) и циклопропиламина (1,1 экв.) порциями добавляли цианоборогидрид натрия (1,5 экв.) с последующим добавлением неразбавленной уксусной кислоты (3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Полученный остаток поглощали в простой эфир и насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. N-({3 -Хлор-5-[(1Е)-3 -(метилокси)-1 -пропен-1-ил] фенил}метил)циклопропанамин.
К 4:1 (об./об.) ДМФА:н-пропанол (0,15 М) раствору ^[(3-бром-5хлорфенил)метил]циклопропанамина (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2 экв.) добавляли транс-дибром-бис(трифенилфосфин)палладий(П) (0,05 экв.) с последующим добавлением карбоната натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из реакционного сосуда откачивали газ и продували при помощи азота пять раз и затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде масла.
Стадия 3. Амин 24.
К раствору №({3-хлор-5-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамина (1 экв.) с предыдущей стадии в ЕЮАс (0,2 М) добавляли палладий (10% (мас./мас.) на углероде, 0,4 экв.). Из реакционного сосуда откачивали газ и продували водородом два раза и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную суспензию затем фильтровали через слой силикагеля и нерастворенные вещества промывали при помощи ЕЮАс. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла.
Амин 25.
^{[1-(3-Метоксипропил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Стадия 1. 1-(3-Метоксипропил)-1Н-индол-3-карбальдегид.
К раствору индол-3-карбальдегида (1 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли гидрид натрия (60% (мас./мас.) дисперсия в масле, 1,1 экв.) при 0°С с последующим добавлением 1-бром-3-метоксипропана (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли простым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 1: 1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Амин 25.
К 3:1 (об./об.) СН2С12:МеОН (0,1 М) раствору 1-(3-метоксипропил)-1Н-индол-3-карбальдегида (1 экв.) при 0°С добавляли циклопропиламин (2 экв.), уксусную кислоту (2,5 экв.) и затем триацетоксиборогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора №-1НСО3,, экстрагировали дихлорметаном, сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 96:4 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
- 44 020853
Амин 26.
3-{ 3,4-Дихлор-5 - [(циклопропиламино)метил] фенил} пропаннитрил.
Стадия 1. (5-Бром-2,3-дихлорфенил)метанол.
К 5:1 (об./об.) МеОН:ТГФ раствору (0,38 М) 5-бром-2,3-дихлорбензальдегида (1 экв.) со стадии 1 примера получения Амина 5 при 0°С порциями добавляли борогидрид натрия (1,1 экв.) в течение 45 мин. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем распределяли между простым эфиром и 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. {[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]окси}(1,1-диметилэтил)диметилсилан.
К раствору (5-бром-2,3-дихлорфенил)метанола (1 экв.) в ДМФА (0,34 М) с предыдущей стадии добавляли хлор(1,1-диметилэтил)диметилсилан (1,1 экв.) и имидазол (1,5 экв.). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и последовательно промывали при помощи 10% водного раствора НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Эфирный экстракт сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. {[(2,3 - Дихлор-5 -этенилфенил)метил] окси}( 1,1 -диметилэтил)диметилсилан.
{[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]окси}(1,1-диметилэтил)диметилсилан (1 экв.) с предыдущей стадии и 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в смеси 2:1 (об./об.) ДМФА:п-РгОН (0,11 М). К этому раствору затем добавляли ацетат палладия(П) (0,05 экв.) и трифенилфосфин (0,15 экв.), затем из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2н. водный раствор Ыа2СО3 (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде черного масла.
Стадия 4. 2-[3,4-Дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этанол.
{[(2,3-Дихлор-5-этенилфенил)метил]окси}(1,1-диметилэтил)диметилсилан (1 экв.), полученный на предыдущей стадии, [ЩСОИ^Щ (0,025 экв.) и ИРРВ (0,05 экв.) объединяли в ТГФ (0,11 М). К этому раствору затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,3 экв.) и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В конце добавляли перборат натрия (0,1 М водный раствор, 1 экв.) и полученный черный двухфазный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре еще в течение 8 ч. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением черного масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) ЕЮАс:Нех) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. 2-[3,4-Дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этилметансульфонат.
К раствору 2-[3,4-дихлор-5 -({[(1,1 -диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этанола (1 экв.) в дихлорметане (0,11 М) с предыдущей стадии при 0°С добавляли основание Хунига (1,5 экв.) и метансульфонилхлорид (1,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и гасили при помощи 1н. водного раствора НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 6. 3-[3,4-Дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]пропаннитрил.
К раствору 2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этилметансульфоната (1 экв.) в ДМСО (0,4 М) с предыдущей стадии добавляли цианид калия (1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и гасили водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке
- 45 020853 соединения в виде розового масла.
Стадия 7. 3-[3,4-Дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]пропаннитрил.
К раствору 3-[3,4-дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]пропаннитрила (1 экв.) в ТГФ (0,1 М) с предыдущей стадии добавляли ТВАР (1,0 М раствор ТГФ, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и гасили водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 8. 3-(3,4-Дихлор-5-формилфенил)пропаннитрил.
К суспензии 3-[3,4-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]пропаннитрила (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) при 0°С добавляли ИМР (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NаН8Оз и затем экстрагировали при помощи ЕьО. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ГОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. Амин 26.
К раствору 3-(3,4-дихлор-5-формилфенил)пропаннитрила (1 экв.) в дихлорметане (0,11 М) с предыдущей стадии добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,11 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором №ГОН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 27.
^(2-{3,4-Дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}этил)пропанамид.
Стадия 1. ({[5-(2-Азидоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}окси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилан.
К ДМФА (0,4 М) раствору 2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этилметансульфоната (1 экв.) со стадии 5 примера получения Амина 26 при комнатной температуре добавляли азид натрия (5 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и промывали водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде розового масла.
Стадия 2. 2-[3,4-Дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этанамин.
К ТГФ (0,1 М) раствору ({[5-(2-азидоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}окси)-(1,1диметилэтил)диметилсилана (1 экв.) с предыдущей стадии и трифенилфосфина (1,2 экв.) добавляли воду (3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (8Ю2, 96:4 (об./об.) СН2С12:2 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. ^{2-[3,4-Дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этил}пропанамид.
К ДМФА (0,2 М) раствору 2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этанамина (1 экв.), полученного на предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и пропионовой кислоты (1,1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№№тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли простым эфиром и последовательно промывали 1н. водным раствором №ГОН, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (8Ю2, 7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
- 46 020853
Стадия 4. Ы-{2-[3,4-Дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]этил}пропанамид.
К ТГФ (0,12 М) раствору Ы-{2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этил}пропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли ТВАР (1,0 М ТГФ раствор, 1,1 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный оранжевый раствор разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором ЫаОН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. Ы-[2-(3,4-Дихлор-5-формилфенил)этил]пропанамид.
К суспензии Ы-{2-[3,4-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]этил}пропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) добавляли ΌΜΡ (1,1 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора №Н8О3, и затем экстрагировали при помощи Е13О. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 19:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Амин 27.
К раствору Ы-[2-(3,4-дихлор-5-формилфенил)этил]пропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,11 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,11 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором ЫаОН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 95:5 СН2С12:2 М ИН3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 28.
П-[3-Бром-5-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамин.
Стадия 1. 3-Бром-5-(3-метоксипропил)бензальдегид.
К раствору аллилметилового эфира (3,1 экв.) в ТГФ (0,3 М) при комнатной температуре добавляли сульфидный комплекс боргидрид-метил (1,0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этому раствору затем добавляли последовательно 3,5-дибромбензальдегид (1,0 экв.), Рй(йрр£)С12 (0,025 экв.) и твердый метоксид натрия (1,5 экв.). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 5:95 (об./об.) ЕЮАс:Нех^7:3 (об./об.) ЕЮАс:Нех) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Амин 28.
3- Бром-5-(3-метоксипропил)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,19 М). К этому раствору затем добавляли Мд8О4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в МеОН (0,19 М). К этому раствору порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании при помощи 2н. водн. раствора НС1 в течение 30 мин. Полученную смесь последовательно подщелачивали 1н. водным раствором ЫаОН и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали при помощи Е13О из воды, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 29.
4- [(Циклопропиламино)метил]-Ы-[2-(метилокси)этил]-2-нафталинамин.
Стадия 1. Метил 3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоксилат.
Свежеочищенный карбонат цезия (1,4 экв.), ацетат палладия(П) (0,02 экв.) и гас-ВЕЛАР (0,03 экв.) объединяли в безводном растворе толуола (0,25 М). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова за- 47 020853 полняли азотом. В конце добавляли метил 3-бром-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) и 2-метоксиэтиламин (1,2 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли простым эфиром и фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению коричневого масла, которое можно было подвергнуть дальнейшей очистке при помощи колоночной хроматографии (δί02, 19:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^Т:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 2. 3-{[2-(Метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоновая кислота.
Метил 3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в смесь 2:1 (об./об.) Ме0Н:ТГФ (0,08 М). К этому раствору затем добавляли Ы0Н (1,0 М водный раствор, 3,4 экв.) и полученный мутный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и рН остатка осторожно доводили до ~2 при помощи 1н. водного раствора НС1, затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Ы-Циклопропил-3-{ [2-(метилокси)этил]амино}-1 -нафталинкарбоксамид.
К раствору 3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоновой кислоты (1 экв.), полученной на предыдущей стадии, в ДМФА (0,1 М), основания Хунига (3 экв.) и циклопропиламина (1,5 экв.) порциями добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,Ы,№№-тетраметилуроний гексафторфосфат (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 1н. водным раствором №0Н, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δί02, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Амин 29.
К раствору Ы-циклопропил-3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоксамида (1 экв.) в ТГФ (0,09 М) с предыдущей стадии добавляли при кипячении с обратным холодильником боргидридметилсульфидный комплекс (6,2 экв.). К реакционному сосуду затем присоединяли аппарат для молекулярной перегонки и большую часть летучих компонентов медленно отгоняли при помощи дистилляции в течение 1 ч. Полученный коричневый раствор снова охлаждали до 0°С и осторожно гасили 1н. водным раствором НС1. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч до полного завершения распада амин-боргидридного комплекса. Далее осторожно нейтрализовали 1н. водным раствором Ыа0Н, водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт очищали далее при помощи флэш-хроматографии (δί02, 3:2 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое быстро темнело при выстаивании.
Амин 30.
3-{8-[(Циклопропиламино)метил]-6-хинолинил}пропаннитрил.
Стадия 1. 1,1-Диметилэтил{[6-(2-цианоэтенил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамат.
К ТГФ (0,13 М) суспензии свежевысушенного хлорида лития (1,2 экв.) и диэтил(цианометил)фосфоната (1,2 экв.) добавляли ИВИ (1,2 экв.). Реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем в конце добавляли 1,1-диметилэтилциклопропил[(6формил-8-хинолинил)метил]карбамат (1 экв., Амин 23, стадия 5). Полученный раствор затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную таким образом неочищенную реакционную смесь гасили при помощи 10% водного раствора НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором Ыа0Н, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δί02, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтил{ [6-(2-цианоэтил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамат.
К раствору 1,1-диметилэтил{[6-(2-цианоэтенил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в ЕЮАс (0,1 М) добавляли палладий (10% (мас./мас.) на углероде, 0,2 экв.). Из полученной суспензии откачивали газ и снова заполняли водородом. В конце реакционную суспензию оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления дихлорметана и фильтровали через слой целита. Фильтрат затем концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δί02, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желто- 48 020853 го масла.
Стадия 3. Амин 30.
К раствору 1,1-диметилэтил{[6-(2-цианоэтил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в СН2С12 (0,05 М) добавляли бромид цинка(11) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс и 1н. водного раствора №ЮН и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Амин 31.
^({3-[2-(Метилокси)этил] -1 -нафталенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 3-этенил-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-бром-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) и 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в смеси 2:1 (об./об.) ДМФА:п-РгОН (0,1 М). К этому раствору сначала добавляли РД(РРЬ3)2Вг2 (0,05 экв.) с последующим добавлением 2н. водного раствора №-ьСО3 (2 экв.). Из двухфазной суспензии три раза откачивали газ и снова заполняли азотом, затем ее нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором №ЮН, 10% водного раствора НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над №28О4 и фильтровали через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде золотистожелтого масла.
Стадия 2. Метил 3-(2-гидроксиэтил)-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-этенил-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.), полученный на предыдущей стадии, [1г(СОО)С1]2 (0,025 экв.) и ΌΡΡΒ (0,05 экв.) объединяли в ТГФ (0,12 М). К этому раствору затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,2 экв.) и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В конце добавляли перборат натрия (0,1 М водный раствор, 2 экв.) и полученный черный двухфазный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре еще в течение 12 ч. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором №ОН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) ЕЮАс:Нех) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. Метил 3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-(2-гидроксиэтил)-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии и йодометан (19 экв.) поглощали в ТГФ (0,3 М). К этому раствору затем добавляли гидрид натрия (60% мас./мас. дисперсия в масле, 1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 19:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) ЕЮАс:Нех) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. {3-[2-(Метилокси)этил]-1-нафталенил}метанол.
Метил 3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в толуол (0,1 М). К этому раствору затем добавляли О1ВА1-Н (1,5 М раствор в толуоле, 2,4 экв.) и полученный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную таким образом реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 3-[2-(Метилокси)этил]-1-нафталинкарбальдегид.
К суспензии {3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталенил}метанола (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) при 0°С добавляли ΌΜΡ (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NаН§Ο3 и затем экстрагировали при помощи ЕьО. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким об- 49 020853 разом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, 19:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 31.
К раствору 3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталинкарбальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,15 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном, затем объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,15 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором ΝαΟΗ. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 32.
Ы-(2-{4-[(Циклопропиламино)метил]-2-нафталенил}этил)ацетамид.
Стадия 1. Метил 3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-нафталинкарбоксилат.
К дихлорметановому (0,03 М) раствору метил 3-(2-гидроксиэтил)-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.) со стадии 2 примера получения Амина 31 и основания Хунига (1,5 экв.) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи 10% водного раствора НС1. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 3-(2-Азидоэтил)-1-нафталинкарбоксилат.
К раствору метил 3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии в ДМФА (0,25 М) добавляли азид натрия (5 экв.). Полученный раствор перемешивали при 55°С в течение 12 ч и затем при 80°С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и промывали водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να23Ο4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде розового масла.
Стадия 3. Метил 3-(2-аминоэтил)-1-нафталинкарбоксилат.
К ТГФ (0,1 М) раствору 3-(2-азидоэтил)-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и трифенилфосфина (1,2 экв.) добавляли воду (3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, 96:4 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΗ3 в МеΟН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Метил 3-[2-(ацетиламино)этил]нафталинкарбоксилат.
К ДМФА (0,2 М) раствору метил 3-(2-аминоэтил)-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.), полученного на предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и уксусной кислоты (1,1 экв.) порциями добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,№№-тетраметилуронийгексафторфосфат (1,1 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли простым эфиром и последовательно промывали 1н. водным раствором NаΟН, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, 7:3 (об./об.)
Нех:ЕЮАс^ЕЮАс^95:5 (об./об.) СН2С12:2 М ΝΉ3 в МеΟН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Ы-{2-[4-(Гидроксиметил)-2-нафталенил]этил}ацетамид.
Метил 3-[2-(ацетиламино)этил]нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в ТГФ (0,18 М). К этому раствору затем добавляли боргидрид лития (12 экв.) и полученный раствор тщательно перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Полученную таким образом реакционную смесь разбавляли дополнительно простым эфиром и осторожно гасили 1н. водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 50 020853
Стадия 6. ^[2-(4-Формил-2-нафталенил)этил]ацетамид.
К суспензии ^{2-[4-(гидроксиметил)-2-нафталенил]этил}ацетамида (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,2 экв.) в дихлорметане (0,09 М) при 0°С добавляли ΌΜΡ (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NаНδΟз и затем экстрагировали при помощи ЕйО. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали при помощи 10% водного раствора НС1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 19:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 32.
К раствору ^[2-(4-формил-2-нафталенил)этил]ацетамида (1 экв.) в дихлорметане (0,12 М) с предыдущей стадии добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,12 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором №ЮН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 33.
^[(2-Бромфенил)метил]циклопропанамин.
К раствору (0,15 М) 2-бромбензилового спирта (1 экв.) в ТГФ добавляли триэтиламин (1,6 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С перед тем, как по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,3 экв.). Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры. Через 1,5 ч к полученной мутной суспензии добавляли циклопропиламин (5 экв.). Еще через 18 ч реакционную смесь разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором №ЮН. Органический экстракт отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:4 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.
Амин 34.
N-{[1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Стадия 1. 1-(2-Метоксиэтил)-1Н-индол-3-карбальдегид.
Индол-3-карбальдегид (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,46 М). Добавляли гидрид натрия (1,3 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли йодид калия (1 экв.) и 1-бром-2-метоксиэтан (2 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь последовательно гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над М§8О4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Амин 34.
1-(2-Метоксиэтил)-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в СН2С12 (0,15 М). Затем добавляли сульфат магния (1 экв.) и муравьиную кислоту (0,1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток затем поглощали в МеОН (0,15 М) и порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором НС1 и затем нейтрализовали 1н. водным раствором №ЮН. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, ЕЮАс ^7:3 (об./об.) ЕЮАс: МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
Амин 35.
^{[1-(2,2,2-Трифторэтил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 35 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-йод-2,2,2-трифторэтан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
- 51 020853
Амин 36.
^{[1-(4,4,4-Трифторбутил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 36 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-йод-4,4,4-трифторбутан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 37.
N-[(1 -Бутил-1Н-индол-3 -ил)метил] циклопропанамин.
Амин 37 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-йодбутан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 38.
^({1-[3-(Этилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 38 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-бром-3-этоксипропан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 39.
Ν-({ 1-[3,3,3-Трифтор-2-(трифторметил)пропил]-1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 39 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(йодметил)пропан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 40.
^(3-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}пропил)ацетамид.
Стадия 1. трет-Бутил[3-(3-формил-1Н-индол-1-ил)пропил]карбамат.
Индол-3-карбальдегид (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,15 М). Добавляли гидрид натрия (1,3 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли йодид тетрабутиламмония (1 экв.) и трет-бутил 3-бромпропилкарбамат (2 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над М§§О4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-розового твердого вещества.
Стадия 2. ^[3-(3-Формил-1Н-индол-1-ил)пропил]ацетамид.
К перемешиваемому раствору трет-бутил[3-(3-формил-1Н-индол-1-ил)пропил]карбамата с предыдущей стадии в дихлорметане (0,09 М) добавляли НС1 (4н. раствор в диоксане, 45 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед тем, как летучие компоненты удаляли в вакууме. Затем добавляли дихлорметан к красному остатку и летучие компоненты снова удаляли в вакууме с получением красной смолы. К полученному таким образом неочищенному амину затем добавляли дихлорметан (0,09 М) и триэтиламин (2,2 экв.). Когда реакционный раствор становился гомогенным, добавляли ацетилхлорид (1,05 экв.) и полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь в конце гасили 1н. водным раствором №ЮН и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме, что давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Амин 40.
^[3-(3-Формил-1Н-индол-1-ил)пропил]ацетамид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в СН2С12 (0,1 М). Затем добавляли сульфат магния (2 экв.) и муравьиную кислоту (0,2 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток затем поглощали в МеОН (0,1 М) и порциями добавляли борогидрид натрия (1 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором НС1 и затем нейтрализовали 1н. водным раствором №ЮН. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 1:9 (об./об.) МеОН:ЕЮАс^1:1 (об./об.) ЕЮАс:МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Амин 41.
^(3-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}пропил)пропанамид.
Амин 41 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 40, но используя пропионилхлорид в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 42.
^(2-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}этил)ацетамид.
Амин 42 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 40, но ис- 52 020853 пользуя трет-бутил 2-бромэтилкарбамат в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 43.
Ы-(2-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}этил)пропанамид.
Амин 42 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 40, но используя трет-бутил 2-бромэтилкарбамат в качестве алкилирующего реагента на стадии 1 и пропионилхлорид в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 44.
N-{[1 -(2-Пропен-1-ил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Стадия 1. 1-Аллил-1Н-индол-3-карбальдегид.
Индол-3-карбальдегид (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,46 М). Добавляли гидрид натрия (2,5 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли аллилбромид (1 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи насыщенного солевого раствора и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над Мд804. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.
Стадия 2. Амин 44.
1-Аллил-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в Ме0Н (0,05 М). Затем добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.) и уксусную кислоту (4 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты последовательно удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором №ЮН. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, ЕЮАс^4:1 (об./об.) ЕЮАс:Ме0Н) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Амин 45.
^{[1-(Фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 45 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя бензилбромид в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 46.
N-{[1 -(2-Пиридинилметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Амин 46 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя тетрабутиламмоний йодид (1 экв.) и гидрохлорид 2-пиколилхлорида (1,5 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 1.
Амин 47.
N-{[1 -(3 -Пиридинилметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Амин 47 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя тетрабутиламмониййодид (1 экв.) и гидрохлорид 3-пиколилхлорида (1,5 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 1.
Амин 48.
N-{[1 -(4-Пиридинилметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Амин 48 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя гидробромид 4-пиколилбромида (1 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 49.
^({1-[(4-Фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 49 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-4-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 50.
№({ 1-[(4-Хлорфенил)метил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 50 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-4-хлорбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 51.
N-({N[(3 -Фторфенил)метил]-1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 51 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 52.
N-({N[(3 -Хлорфенил)метил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 52 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-хлорбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
- 53 020853
Амин 53.
3-({3-[(Циклопропиламино)метил]-1Н-индол-1-ил}метил)бензонитрил.
Амин 53 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-цианобензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 54.
Ν-({1-[(3 -Метилфенил)метил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 54 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-метилбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 55.
^({5-Фтор-1-[3 -(метилокси)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 55 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя тетрабутиламмониййодид (1 экв.) и 1-бром-3-метоксипропан (2,1 экв.) в качестве алкилирующей смеси и 5-фтор-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1.
Амин 56.
^{[6-Бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Стадия 1. 6-Бром-1Н-индол-3-карбальдегид.
К раствору 6-бром-1Н-индола (1 экв.) в ДМФА (0,47 М) при 0°С добавляли оксихлорид фосфора (1,2 экв.). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор снова охлаждали до 0°С и затем осторожно добавляли №ЮН (2 М водный раствор, 2,8 экв.). После перемешивания при комнатной температуре еще в течение 2 ч неочищенную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над Μ§δΟ4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, Нех^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. 1-Бензил-6-бром-1Н-индол-3-карбальдегид.
6-Бром-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,19 М). Добавляли гидрид натрия (1,5 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли бензилбромид (1 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь последовательно гасили водой и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над Μ§δΟ4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Амин 56.
1-Бензил-6-бром-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в ΜеΟН (0,05 М). Затем добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.) и уксусную кислоту (4 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты последовательно удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором №ЮН. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, ЕЮАс^2:3 (об./об.) ЕЮАс:ΜеΟН) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Амин 57.
^{[1-[(3-Фторфенил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 57 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2 и 6-метокси-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1.
Амин 58.
^{[4-Метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 58 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-метил-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 59.
3-[(Циклопропиламино)метил]-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-карбонитрил.
Амин 59 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 1Н-индол-4-карбонитрил (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
- 54 020853
Амин 60.
^{[4-Фтор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 60 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 61.
^({4-Фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 61 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и 1-(бромметил)-3фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 62.
^({4-Фтор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 62 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, использовали 1бром-3-метоксипропан (2 экв.) и йодид тетрабутиламмония (1 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 2.
Амин 63.
^({4-Хлор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 63 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-хлор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, использовали 1-бром-3-метоксипропан (2 экв.) и йодид тетрабутиламмония (1 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 2.
Амин 64.
^{[4-Хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 64 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-хлор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 65.
^{[4-Бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 65 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-бром-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 66.
^[{4-Бром-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил]циклопропанамин.
Амин 66 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-бром-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и 1-(бромметил)-3фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 67.
^({4-Бром-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 67 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-бром-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, использовали 1-бром-3-метоксипропан (2 экв.) и йодид тетрабутиламмония (1 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 2.
Амин 68.
^[(4-Фтор-1Н-индол-3-ил)метил)циклопропанамин.
Амин 68 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, не было необходимости в стадии 2.
Амин 69.
1-{3-[(Циклопропиламино)метил] -5-[3-(метилокси)пропил] фенил}этанон.
Амин 69 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке АО 2007/009250 А1.
Амин 70.
5-[(Циклопропиламино)метил]-1,3-бис-[3-(метилокси)пропил]-2,4(1Н,3Н)пиримидиндион.
Стадия 1. 1,3-бис-(3 -Метоксипропил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 -карбальдегид.
К раствору 5-формилурацила (1 экв.) в ДМФА (0,35 М) при 0°С последовательно добавляли 1-бром3-метоксипропан (2,2 экв.) и ΌΒυ (2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Полученную таким образом смесь неочищенных продуктов непосредственно подвергали очистке при помощи колоночной хроматографии (8Ю2, Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
- 55 020853
Стадия 2. Амин 70.
К раствору 1,3-бис-(3-метоксипропил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,1 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,1 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора ШНСЮз и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, СН2С12^85:15 (об./об.) СН2С12:2 М ΝΉ3 в ΜеΟН) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Амин 71.
И-[5-(3-Метоксипропил)-2,3-диметилбензил]циклопропанамин.
Стадия 1. 5-Бром-2,3-диметилбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 2,3-диметилбензойной кислоты (1 экв.) в уксусной кислоте (0,2 М) последовательно добавляли азотную кислоту (12 экв.), воду (25 экв.) и бром (1,1 экв.). В конце по каплям добавляли нитрат серебра (1 М водный раствор, 1,3 экв.) в течение 30 мин. Спустя еще 1 ч перемешивания при комнатной температуре неочищенную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.1, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Растирание в порошок полученного таким образом неочищенного продукта в гексане давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 5-Бром-И-циклопропил-2,3-диметилбензамид.
В перемешивемый раствор 5-бром-2,3-диметилбензойной кислоты (1 экв.) в ДМФА (0,2 М) с предыдущей стадии добавляли НАТи (1,3 экв.), циклопропиламин (1,2 экв.) и основание Хунига (3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.1, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (§Ю2, 7:3 (об./об.) Не\:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. И-Циклопропил-5 - [(1Е)-метокси-1 -пропен-1 -ил] -2,3 -диметилбензамид.
5-Бром-И-циклопропил-2,3-диметилбензамид (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1,5 экв.) объединяли в смеси 5:1 (об./об.) ДМФА:и-РЮН (0,1 М). К этому раствору затем добавляли бромид транс-бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,05 экв.) и из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Να2ί'.Ό3, (3 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 100°С в течение 18 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.1, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (δίΟ2, 9:1 (об./об.) Не\:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Ы-Циклопропил-5-(3-метоксипропил)-2,3-диметилбензамид.
И-Циклопропил-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-2,3-диметилбензамид (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,05 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,2 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную суспензию затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Амин 71.
При кипячении с обратным холодильником к раствору И-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-2,3диметилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,1 М) с подсоединенным аппаратом для молекулярной перегонки добавляли по каплям боргидрид-диметилсульфидный комплекс (6 экв.). Раствор концентрировали до 0,3 М в течение 30 мин и добавляли НС1 (2н. водный раствор, 6,5 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали при помощи 2н. водного раствора NаΟН и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (δίΟ2, 9:1
- 56 020853 (об./об.) Нех:ЕЮАс^-ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Амин 72.
^[2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)бензил]циклопропанамин.
Стадия 1. 1-Хлор-4-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензол.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-3-метилфенола (1 экв.) в ДМФА (0,7 М) добавляли К2СО3 (1,2 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 мин, затем добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (1,5 экв.). По прошествии 2 ч при 70°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли водой и простым эфиром. Органическую фазу отделяли и последовательно промывали 2н. водным раствором №ГОН, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над №ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
Стадия 2. 2-(Бромметил)-1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензол.
Смесь 1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензола (1 экв.) с предыдущей стадии, NВ8 (1,1 экв.) и бензоилпероксида (0,05 экв.) в СС14 (0,2 М) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток суспендировали в гексане. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дополнительно гексаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)бензальдегид.
2-(Бромметил)-1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензол (1 экв.) с предыдущей стадии и NМО (3 экв.) перемешивали в диоксане (0,3 М) при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^-ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 4. Амин 72.
2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,2 М). К этому раствору затем добавляли М§8О4 (1,5 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в 2:1 (об./об.) смесь ТГФ:МеОН (0,2 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла.
Амин 73.
^(2-Нафтилметил)циклопропанамин.
Амин 73 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 2-нафтальдегид в качестве исходного вещества.
Амин 74.
^({3-[(Трифторметил)тио] фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 74 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 3-[(трифторметил)тио]бензальдегид в качестве исходного вещества.
Амин 75.
^{[5-[3-(Метилокси)пропил]-2-(метилтио)фенил]метил}циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 5-бром-2-(метилтио)бензоат.
К ДМФА (0,2 М) суспензии карбоната цезия (3 экв.) и 5-бром-2-меркаптобензойной кислоты (1 экв.) добавляли йодометан (5 экв.). Полученную суспензию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли, затем добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο. Органическую фазу отделяли, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до бледно-желтого масла. Это масло поглощали снова в ДМФА (0,2 М) и последовательно добавляли гидрид натрия (3 экв.) и йодометан (5 экв.). Реакционный сосуд затем герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЕЮАс и насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο к неочищенной реакционной смеси. Органическую фазу отделяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до коричневого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, Нех ^3:2 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
- 57 020853
Стадия 2. Метил 5-[3-(метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензоат.
К ТГФ (0,29 М) раствору 9-ΒΒΝ (2 экв.) добавляли аллилметиловый эфир (2,1 экв.) по каплям и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до тех пор, когда выделение газа больше не наблюдалось. Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 1 ч. К этому раствору последовательно добавляли ДМФА (0,34 М) раствор метил 5-бром-2-(метилтио)бензоата (1 экв.) с предыдущей стадии, фосфата калия (2,5 экв.) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дипалладий(П).дихлорметан (0,1 экв.). Полученную красную суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли простым эфиром и водой. Органический слой отделяли и промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 5-[3-(Метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензиловый спирт.
Метил 5-[3-(метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензоат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в ТГФ (0,1 М) и затем добавляли литийалюминийгидрид (1 экв.). Полученную таким образом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О3 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. 5-[3-(Метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензальдегид.
К дихлорметановому раствору 5-[3-(метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензилового спирта (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бикарбонат натрия (5 экв.) и ЭМР (1,1 экв.). Полученную реакционную суспензию перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора NаНδОз и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ГОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Амин 75.
5-[3-(Метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли М§8О4 (2 экв.) и муравьиную кислоту (0,1 экв.), затем полученную суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в МеОН (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1, нейтрализовали 1н. водным раствором №ОН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, 3:2 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:4 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 76.
N-[3 -Бром-5-(3 -метоксипропил)-4-метилбензил] циклопропанамин.
Стадия 1. 3,5-Дибром-^циклопропил-4-метилбензамид.
К перемешиваемому раствору 3,5-дибром-4-метилбензойной кислоты (1 экв.) в ДМФА (0,4 М) добавляли НАТИ (1,3 экв.), циклопропиламин (1,1 экв.) и основание Хунига (3 экв.). Полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Растирание в порошок полученного таким образом неочищенного продукта в смеси простого эфира и гексана давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2. 3 -Бром-^циклопропил-5-[(1Е)-3 -метоксипроп-1 -ен-1-ил] -4-метилбензамид.
К раствору 3,5-дибром-^циклопропил-4-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии и
4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1,1 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор №-ьСО3 (3 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О3, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии
- 58 020853 (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^-ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтооранжевого масла.
Стадия 3. 3-Бром-Ы-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид.
К раствору 3-бром-Ы-циклопропил-5-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]-4-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в кипящем толуоле (0,1 М) порциями добавляли бензолсульфонилгидразид (6 экв.) в течение 2 ч. После нагревания при кипячении с обратным холодильником еще в течение 1 ч полученную черную реакционную суспензию охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 4. Амин 76.
К перемешиваемому раствору 3-бром-Ы-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,2 М) добавляли последовательно борогидрид натрия (4 экв.) и ВР3-ТГФ комплекс (4,5 экв.). Полученный таким образом реакционный раствор нагревали при 40°С в течение 5 ч, охлаждали до 0°С и затем медленно выливали в 6н. водный раствор НС1 (4,5 экв.). Полученную смесь снова нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали 10н. водным раствором ЫаОН и в конце экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 76 мезилат.
N-[3 -Бром-5-(3 -метоксипропил)-4-метилбензил] циклопропанаминмезилат.
Стадия 1. 3-Бром-5-йод-4-метилбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 3-бром-4-метилбензойной кислоты в 96% серной кислоте (~0,58 М реакционная концентрация) добавляли Ν-йодсукцинимид (1,1 экв.) в течение 1 ч, поддерживая температуру от 10 до 30°С. Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин, затем гасили в воде. Суспензию фильтровали и промывали водой, раствором бисульфита натрия и затем в конце водой с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,4 (шир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 2,64 (с, 3Н).
НКМ8 (Е8, М-Н): Рассчитано 338,8518. Найдено 338,8516.
Стадия 2. 3-Бром-5-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метилбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 3-бром-5-йод-4-метилбензойной кислоты в ТГФ (0,98 М) добавляли триэтиламин (7,5 экв.) и йодид меди (0,01 экв.) с последующим добавлением РбС12(РРЬ3)2 (0,005 экв.). Затем добавляли пропаргилметиловый эфир (1,5 экв.) и смесь нагревали до ~65°С в течение ~24 ч. Смесь охлаждали до 20°С и затем разбавляли МТВЕ и водой. Слои разделяли и органический слой промывали дополнительно водой. Объединенные водные слои смешивали с дополнительным количеством МТВЕ и 5н. НС1. Органический слой промывали при помощи 1 М НС1, два раза 3 мас.%./об. раствором бисульфита натрия и в конце водой. Полученный раствор концентрировали до ~0,38 М и использовали на следующей стадии в виде раствора в ТГФ.
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,13 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н).
НКМ8 (Е8, М-Н): Рассчитано 280,9813. Найдено 280,9820.
Стадия 3. 3-Бром-^циклопропил-5-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метилбензамид.
К 3-бром-5-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метилбензойной кислоте (0,38 М раствор в ТГФ) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,8 экв.) и циклопропиламин (1,35 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Смесь охлаждали до 5°С и добавляли ангидрид 2-пропанфосфорной кислоты (50 мас.%, в ЕЮАс, 1,5 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при ~20°С, затем охлаждали до 2°С и добавляли 10 мас.%, водный раствор Ν^Ο, поддер- 59 020853 живая внутреннюю температуру <30°С. Добавляли изопропилацетат и слоям давали осадиться. Нижний водный слой удаляли. Органические слои затем промывали при помощи 1 М раствора НС1, затем 10% раствора ЫаНСО3 и в конце 10% раствора ЫаС1. Органический слой концентрировали до ~1 М с последующим добавлением толуола. Эту партию затем снова концентрировали до ~2 М и полученную суспензи выдерживали в течение 18 ч. Затем добавляли гептан и твердые частицы фильтровали, промывали смесью 1:1 толуол/гептан и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-а6): δ 8,01 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 2,952,89 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 0,76-0,67 (м, 2Н), 0,68-0,60 (м, 2Н).
НКМЗ (Е8, М+Н): Рассчитано 322,0443. Найдено 322,0457.
Стадия 4. 3-Бром-Ы-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид.
К перемешиваемому раствору 3-бром-Ы-циклопропил-5-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метилбензамида и оксида платины (0,04 экв.) в толуоле (~0,12 М) добавляли триэтиламин (0,2 экв.). Полученный раствор гидрировали при 1,8 бар (изб.) в течение 3 ч и затем фильтровали для удаления катализатора. Раствор концентрировали до ~4 объема и затем добавляли гептан (8 объемов). Полученную суспензию фильтровали с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-а6): δ 7,87 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 3,35 (т, 1=6,12 Гц, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,932,86 (м, 1Н), 2,75 (т, 1=7,91 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,80-1,72 (м, 2Н), 0,75-0,67 (м, 2Н), 0,61-0,56 (м, 2Н).
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 326,0767. Найдено 326,0756.
Стадия 5. Амин 76.
К перемешиваемому раствору борогидрида натрия (2,0 экв.) в ТГФ (8 объемов) добавляли комплекс трифторид бора-ТГФ (2,5 экв.), поддерживая температуру <30°С. Затем добавляли раствор
3-бром-Ы-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамида в ТГФ (3 объема) и раствор выдерживали при 35°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления к 5 М раствору хлористоводородной кислоты и затем смесь нагревали до 50°С и выдерживали в течение 90 мин. После охлаждения до 20°С добавляли гептан (3 объема) и метил трет-бутиловый эфир (3 объема). Слои осаждали и нижний слой отделяли. Верхний органический слой промывали 5 М раствором НС1 и нижний водный слой объединяли с первым водным слоем. Объединенные водные слои охлаждали до 5°С и затем добавляли 48% раствор ЫаОН для доведения рН до 14. Добавляли метил трет-бутиловый эфир (6,8 объемов) и слои разделяли. Водный слой обратно экстрагировали при помощи МТВЕ. Объединенные органические слои концентрировали до ~4 объема и затем добавляли ТГФ (3 объема). Раствор нагревали до 40°С и добавляли метансульфоновую кислоту (0,95 экв.). Полученную суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали, твердые частицы промывали при помощи МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 8,87 (с, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,35 (м, 1=6,23 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 2,71-2,64 (м, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,77-1,69 (м, 2Н), 0,82-0,77 (м, 2Н), 0,77-0,70 (м, 2Н).
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 312,0963. Найдено 312,0978.
Амин 77 Ы-({3,5-бис-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. Ы-[(3,5-Дибромфенил)метил]циклопропанамин.
3,5-Дибромбензальдегид (1 экв.), циклопропиламин (2 экв.) и сульфат магния (1 экв.) перемешивали в дихлорметане (0,1 М) в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и промывали дополнительно дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного имина, который затем сразу же снова поглощали в МеОН (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1, нейтрализовали 1н. водным раствором ЫаОН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2. трет-Бутил циклопропил(3,4-дибромбензил)карбамат.
Ы-[(3,5-Дибромфенил)метил]циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и ди-третбутилдикарбонат (1 экв.) поглощали в дихлорметан (0,12 М). К этому раствору затем добавляли основание Хунига (1,3 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток поглощали в 1:1 (об./об.) смесь гексана и простого эфира. Эту суспензию последовательно промывали 10% водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (ЗЮ2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
- 60 020853
Стадия 3. трет-Бутил {3,5-бис-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}циклопропилкарбамат.
К раствору трет-бутил циклопропил(3,4-дибромбензил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии и
4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2,2 экв.) в ДМФА (0,14 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,1 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор №-ьСО3, (6 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 6 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. трет-Бутил[3,5-бис-(3 -метоксипропил)бензил] циклопропилкарбамат.
трет-Бутил {3,5-бис-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}циклопропилкарбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,05 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную суспензию затем гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 5. Амин 77.
К раствору трет-бутил[3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в СН2С12 (0,1 М) добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором №ЮН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 78.
^[3-(3-Метоксипропил)-5-метилбензил]циклопропанамин.
Стадия 1. трет-Бутил (3-бром-5-формилбензил)циклопропилкарбамат.
К толуольному (0,1 М) раствору н-бутиллития (2,5 М в гексане, 1,2 экв.) добавляли при -10°С н-бутилмагнийбромид (2,0 М в ТГФ, 0,4 экв.). Полученную суспензию перемешивали при -10°С в течение 20 мин, затем добавляли трет-бутилциклопропил(3,4-дибромбензил)карбамат (1 экв., Амин 77, стадия 2). Полученную желто-красную суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли неразбавленный ДМФА (30 экв.) по каплям при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 3 ч. Полученную черную суспензию гасили 10% водным раствором НС1 и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 2. трет-Бутил циклопропил{3-формил-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}карбамат.
К раствору трет-бутил (3-бром-5-формилбензил)циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1 экв.) в ДМФА (0,2 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор №-ьСО3 (3 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 6 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О3, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. трет-Бутил циклопропил[3-(3-метоксипропил)-5-метилбензил]карбамат.
трет-Бутил циклопропил{3-формил-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,1 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную суспензию затем гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
- 61 020853
Стадия 5. Амин 78.
К трет-бутил циклопропил[3-(3-метоксипропил)-5-метилбензил]карбамату (1 экв.) с предыдущей стадии в СН2С12 (0,1 М) добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NаΟН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №ι2δΟ.·ι и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 79.
^[2-Бром-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамин.
Стадия 1. 3,5-Дибром-^циклопропилбензамид.
К перемешиваемому раствору 3,5-дибромбензойной кислоты (1 экв.) в ДМФА (0,15 М) добавляли НАТИ (1,3 экв.), циклопропиламин (1,1 экв.) и основание Хунига (3 экв.). Полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Растирание в порошок полученного таким образом неочищенного продукта в смеси простого эфира и гексана давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. ^Циклопропил-3,5 -бис-[(1Е)-3 -метоксипроп- 1-ен-1 -ил] бензамид.
К раствору 3,5-дибром-^циклопропилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии и
4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2,3 экв.) в ДМФА (0,13 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,1 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор №ΥΟ3 (6 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ЮН, 10% водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде черного масла.
Стадия 3. ^Циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамид.
Раствор в ЕЮАс (0,15 М) ^циклопропил-3,5-бис-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии элюировали через аппарат для гидрогенизации Н-СиЬе, снабженный картриджем с 10% палладием на углероде, при скорости 1 мл/мин с использованием ЕЮАс в качестве элюента. Гидрирование осуществляли с использованием полной атмосферы водорода при комнатной температуре. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 2-Бром-^циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамид.
К ТГФ (0,1 М) раствору ^циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии и свежеперегнанного ТМЕЭА (1 экв.) добавляли при -78°С трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 1 экв.) по каплям в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь затем медленно нагревали до 0°С в течение 1 ч и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученный оранжевый реакционный раствор снова охлаждали до -78°С, добавляли неразбавленный 1,2-дибромтетрафторэтан по каплям в течение 10 мин. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NаΟН и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 10% водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (δίΟ2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. Амин 79.
К перемешиваемому раствору 2-бром^-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,16 М) добавляли последовательно борогидрид натрия (4 экв.) и комплекс ВР3-ТГФ (4,5 экв.). Полученный таким образом реакционный раствор нагревали при 40°С в течение 5 ч, охлаждали до 0°С и затем медленно выливали в 6н. водный раствор НС1 (4,5 экв.). Полученную смесь снова нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали при помощи 10н. водного раствора NаΟН и в конце экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
- 62 020853
Амин 80.
^[2-Хлор-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамин.
Стадия 1. 2-Хлор-Ы-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамид.
К ДМФА (0,13 М) раствору 2-бром-Ы-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв., Амин 79, стадия 4) добавляли хлорид медиД) (2 экв.). Суспензию герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь затем гасили 10% водным раствором НС1 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ЮН. водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2. Амин 80.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-Ы-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,06 М) добавляли последовательно борогидрид натрия (4,2 экв.) и комплекс ВР3-ТГФ (4,5 экв.). Полученный таким образом реакционный раствор нагревали при 40°С в течение 5 ч, охлаждали до 0°С и затем медленно выливали в 6н. водный раствор НС1 (4,5 экв.). Полученную смесь снова нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали при помощи 10н. водного раствора №ЮН и в конце экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 4:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 81.
^[2-Метокси-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамин.
Стадия 1. 2-Метокси-3,5-бис-[(1Е)-3 -метоксипроп-1 -ен-1 -ил]бензальдегид.
К раствору 3,5-дибром-2-метоксибензальдегида (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2,2 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,1 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор №-ьС03 (6,5 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором №ЮН, 10% водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №ь804 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде коричневого масла.
Стадия 2. 2-Метокси-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензальдегид.
2-Метокси-3,5-бис-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,1 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную суспензию затем гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению неочищенного продукта в виде желтого масла. Дальнейшая очистка при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Амин 81.
2-Метокси-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли Мд804 (1,2 экв.) и полученную суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в Ме0Н (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (2 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором НС1, нейтрализовали 1н. водным раствором №ЮН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Амин 82.
^[3-(3-Метоксипропил)-5-(трифторметил)бензил]циклопропанамин.
Стадия 1. 3-Бром-5-(трифторметил)бензальдегид.
К перемешиваемому раствору н-бутиллития (2,5 М в гексане, 0,8 экв.) в толуоле (0,2 М) при -15°С добавляли по каплям н-бутилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 0,4 экв.). Через 20 мин добавляли раствор 1,3-дибром-5-(трифторметил)бензола (1 экв.) в толуоле в течение 10 мин. Полученную таким образом реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч, затем добавляли ДМФА (3 экв.). Реакцион- 63 020853 ной смеси давали нагреться до 0°С. Через 45 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. 3-[(1Е)-3 -Метоксипроп-1 -ен-1 -ил] -5 -(трифторметил)бензальдегид.
К раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии и
4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1,5 экв.) в ДМФА (0,2 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Ν;·ι2ί'.Ό3, (3 экв.) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.·|, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (δίΟ2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. Ы-[3-[(1Е)-3 -Метоксипроп- 1-ен-1 -ил] -5 -(трифторметил)бензил] циклопропанамин.
3-[(1Е)-3-Метоксипроп-1-ен-1-ил]-5-(трифторметил)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,2 М). К этому раствору затем добавляли Μ§δΟ4 (1,5 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в 2:1 (об./об.) смесь ТГФ:ΜеΟН (0,2 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над ΝαΥΟ.-μ фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (δίΟ2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. Амин 82.
Ы-[3-[(1Е)-3-Метоксипроп-1-ен-1-ил]-5-(трифторметил)бензил]циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,03 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (δίΟ2, Нех^1:9 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 83.
3-[(Циклопропиламино)метил]-5-(3-метоксипропил)фенол.
Амин 83 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке \\Ό 2007/009250 А1.
Амин 84.
Ν-(3 -Бром-5 -йодбензил)циклопропанамин.
Стадия 1. (3-Бром-5-йодфенил)метанол.
К раствору 3-бром-5-йодбензойной кислоты (1,0 экв.) в ТГФ (0,2 М) при комнатной температуре добавляли боргидрид-метилсульфидный комплекс (1,5 экв.). После 3 дней перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь осторожно гасили 2н. водным раствором НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали 1н. водным раствором NаΟН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 3-Бром-5-йодбензальдегид.
Смесь (3-бром-5-йодфенил)метанола с предыдущей стадии (1,0 экв.) и периодинана Оезз-Магйп (1,18 экв.) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане (0,1 М) в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, фильтровали через слой §Ю2 и диоксид кремния промывали 3:1 (об./об.) смесью гексан:ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и снова пропускали через слой 8Ю2, элюируя 3: 1 (об./об.) смесью гексан:ЕЮАс, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Амин 84.
3-Бром-5-йодбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли Μ§δΟ4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в ΜеΟН (0,5 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) пор- 64 020853 циями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании при помощи 2н. водного раствора НС1 в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора №ЮН и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Амин 85.
^Циклопропил-6-(3 -метоксипропил)индан-1 -амин.
Стадия 1. 6-[(1Е)-3-Метоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-он.
К раствору 6-броминдан-1-она (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]1,3,2-диоксаборолана (1,3 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор №-ьСО3 (3 экв.) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (ЗгО2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 2. ^Циклопропил-6-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-амин.
К раствору 6-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-она (1 экв.) с предыдущей стадии в МеОН (2 М) добавляли циклопропиламин (2 экв.) и изопропоксид титанаОУ) (1,3 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли борогидрид натрия (1 экв.) при 0°С. Через 30 мин добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (ЗгО2, Нех^1:9 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. Амин 85.
^Циклопропил-6-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-амин (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (0,2 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Амин 86.
^Циклопропил-7-(3-метоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин.
Амин 86 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 85, но используя 7-бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он в качестве исходного вещества.
Амин 87.
3-{3 -Бром-5-[(циклопропиламино)метил] -2-метилфенил}-1 -пропанол.
К раствору Амина 76 (1 экв.) в хлороформе (0,1 М) добавляли йодтриметилсилан (6 экв.). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем распределяли между простым эфиром и 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли, осторожно доводили до рН ~8 при помощи 1н. водного раствора №ЮН и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, 97:3 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН^94:6 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 88.
^[3-Бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензил]циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 3-бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензоат.
К раствору метил 3,5-дибром-4-метилбензоата (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1,1 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,02 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор №-ьСО3 (3 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) Нех: ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
- 65 020853
Стадия 2. Метил 3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензоат.
К дихлорметановому (0,2 М) раствору метил 3-бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли катализатор СгаЬйее (0,01 экв.). Полученный оранжево-красный раствор барботировали водородом в течение 10 мин для активирования катализатора и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (статический баллон) в течение 3 ч. В конце удаление летучих компонентов в вакууме давало неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. Метил 3-бром-5-(3-йодпропил)-4-метилбензоат.
К раствору метил 3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензоат (1 экв.) с предыдущей стадии в хлороформе (0,1 М) добавляли йодтриметилсилан (10 экв.). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:Е!ОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
Стадия 4. Этил 3-бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензоат.
К этанольному (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-(3-йодпропил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (3 экв.). Полученный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир и промывали дополнительно 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:Е!ОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 5. 3-Бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,07 М) раствору этил 3-бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли ЭШЛЬ-Н (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,07 М) и затем добавляли периодинан Эекк-МагИп (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаН§О3, 1н. водным раствором №ОН, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:Е!ОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 88.
3-Бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли Мд5О4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в МеОН (0,5 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором НС1 в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора №ЮН и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 89.
N-{3 -Бром-5-[3 -(дифторметокси)пропил] -4-метилбензил}циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 3-бром-5-(3-гидроксипропил)-4-метилбензоат.
К раствору метил 3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензоата (1 экв., Амин 88, стадия 2) в хлороформе (0,1 М) добавляли йодтриметилсилан (3 экв.). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^3:7 (об./об.) Нех:Е!ОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
- 66 020853
Стадия 2. Метил 3-бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензоат.
К ацетонитрильной (0,6 М) суспензии метил 3-бром-5-(3-гидроксипропил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии и сульфата натрия (0,2 экв.) добавляли по каплям при 50°С дифтор(фторсульфонил)уксусную кислоту (1 экв.) в течение 10 мин. После того как добавление было завершено, реакционную суспензию нагревали при 50°С еще в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 3-Бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,07 М) раствору метил 3-бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли ПГВАЬ-Н (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,07 М) и затем добавляли периодинан Эе^-МаПт (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором №Н8О3,. 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 89.
3-Бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли Мд8О4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в МеОН (0,5 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором НС1 в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора ЫаОН и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 90.
Ы-(3-Бензил-5-метилбензил)циклопропанамин.
Стадия 1. 3-Бензил-5-метилбензальдегид.
К ОМЕ раствору (0,1 М) (3-формил-5-метилфенил)бороновой кислоты (1 экв.) добавляли фторид цезия (3 экв.), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,1 экв.) и бензилбромид (1,2 экв.). Смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэшхроматографии (8Ю2, Нех^ 7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. Амин 90.
3-Бензил-5-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,2 М). К этому раствору затем добавляли Мд8О4 (1,5 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в 2:1 (об./об.) смесь ТГФ:МеОН (0,2 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (10 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, СН2С12^9:1 (об./об.) СН2С12:ЕЮН) давала указанное в заголовке соединение.
- 67 020853
Амин 91.
^[3-Бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензил]циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 3-бром-5-формил-4-метилбензоат.
Дихлорметановый (0,16 М) раствор метил 3-бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4метилбензоата (1 экв., Амин 88, стадия 1) барботировали при -78°С свежегенерированным озоном до получения стойкого синего цвета. Реакционный сосуд затем тщательно продували азотом, затем добавляли трифенилфосфин (1,1 экв.). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 6 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток суспендировали в 1:1 (об./об.) смеси гексана и простого эфира. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, в вакууме давало белое твердое вещество. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Метил 3-бром-5-(гидроксиметил)-4-метилбензоат.
К метанольному (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-формил-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли борогидрид натрия (4 экв.) порциями. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи холодного 10% водного раствора НС1 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Метил 3-бром-5-(йодметил)-4-метилбензоат.
К дихлорметановому (0,05 М) раствору трифенилфосфина (1,1 экв.) добавляли йод (1,1 экв.). Полученную оранжево-желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли имидазол (1,2 экв.) и в конце метил 3-бром-5-(гидроксиметил)-4-метилбензоат (1 экв.) с предыдущей стадии. Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растирали в порошок с 1:1 (об./об.) смесью гексана и простого эфира. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Метил 3-бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензоат.
К ТГФ (0,1 М) суспензии СиСN (2 экв.) добавляли при -78°С 3-фторфенилмагнийбромид (0,5 М раствор в ТГФ, 4 экв.) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем при 0°С еще в течение 20 мин. Полученную желтую суспензию снова охлаждали до -78°С, затем добавляли метил 3-бром-5-(йодметил)-4-метилбензоат (1 экв.) с предыдущей стадии. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, при 0°С еще в течение 20 мин и в конце при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь гасили при помощи 3:1 (об./об.) смеси насыщенный водный раствор МН4С1:концентрированный NН4ΟН и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 3-Бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли ОГБЛЬ-Н (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,1 М) и затем добавляли периодинан Эе^-МагЦп (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНδΟз, 1н. водным раствором №ОН, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (8Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 91.
3-Бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли М§8О4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в МеОН (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид
- 68 020853 натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором НС1 в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора Ыа0Н и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 92.
{ 3 -Бром-5 - [(циклопропиламино)метил] -2-метилфенил}(3 -фторбензил)метанон.
Стадия 1. 3 -Бром-5-[(1Е)-3 -метокси-1 -пропен-1-ил] -4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4метилбензоата (1 экв., Амин 88, стадия 1) добавляли Э1ВАЬ-Н (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,1 М) и затем добавляли периодинан Эекк-Мапт (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором ЫаН803, 1н. водным раствором Ыа0Н, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (δί02, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое отверждалось при выстаивании.
Стадия 2. М-{3-Бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензил}циклопропанамин.
3-Бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в СН2С12 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли М§804 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в Ме0Н (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором НС1 в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора Ыа0Н и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. трет-Бутил {3-бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензил}циклопропилкарбамат.
Ы-{3-Бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензил}циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.) поглощали в дихлорметан (0,11 М). К этому раствору затем добавляли основание Хунига (1,2 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток поглощали в 1:1 (об./об.) смесь гексана и простого эфира. Эту суспензию последовательно промывали 10% водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δί02, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. трет-Бутил (3-бром-5-формил-4-метилбензил)циклопропилкарбамат.
Дихлорметановый (0,08 М) раствор трет-бутил {3-бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4метилбензил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии барботировали при -78°С свежегенерированным озоном до получения стойкого синего цвета. Реакционный сосуд затем тщательно продували азотом, затем добавляли трифенилфосфин (1 экв.). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток суспендировали в 1:1 (об./об.) смеси гексана и простого эфира. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, в вакууме давало бесцветное масло. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэшхроматографии (δί02, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. трет-Бутил {3-бром-5-[(3-фторфенил)-(гидрокси)метил]-4-метилбензил}циклопропилкарбамат.
К ТГФ (0,13 М) раствору трет-бутил (3-бром-5-формил-4-метилбензил)циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°С 3-фторфенилмагнийбромид (0,5 М в ТГФ, 1,1 экв.). Полученный раствор нагревали медленно до комнатной температуры в течение 2 ч, затем гасили при помощи насыщенного водного раствора МН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым
- 69 020853 эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (§Ю2, Нех^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. трет-Бутил[3-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]циклопропилкарбамат.
К дихлорметановому (0,1 М) раствору трет-бутил {3-бром-5-[(3-фторфенил)-(гидрокси)метил]-4метилбензил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли периодинан Ое55-Магйп (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаН§Οз, 1н. водным раствором №ОН, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 7. Амин 92.
К трет-бутил[3-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]циклопропилкарбамату (1 экв.) с предыдущей стадии в СН2С12 (0,1 М) добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 20 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором №ЮН и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ареновые структурные блоки, представленные в табл. 2, синтезировали, как описано ниже.
Таблица 2
Соединение Структура
Арен 1 .Ν. .ОМе V Вг
Арен 2 Мех . Ν. .ОВп Вг
Соединение Структура
Арен 3 ОМеС% эу 1
Арен 4 Вг
Арен 1.
4-Бром-2-(метилокси)пиридин.
Арен 1 получали в соответствии с процедурой, описаннной Рга1еу, М.Е. е1 а1. Вюгдашс & МеФс1па1 СЬеш151гу Ьейегк, 2002, 12, 3537-3542.
Арен 2.
4-Бром-2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси]пиридин.
4-Бром-5,6-диметил-2(1Н)пиридинон (1 экв.), полученный в соответствии с процедурой, описанной МсЕ1гоу, ^.Т.; ОеБйопд, Ρ. Огдашс Ьейегк, 2003, 5, 4779-4782, суспендировали в бензоле (0,13 М). К этому раствору затем добавляли карбонат серебра (0,6 экв.) и бензилбромид (1,2 экв.), затем суспензию нагревали при 45°С в течение 3 дней в темноте. Реакционную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли бензолом и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка методом колоночной хроматографии (§Ю2, Нех^10:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Арен 3.
4-Йод-3-{[(метилокси)метил]окси}пиридин.
Стадия 1. 2-{[(Метилокси)метил]окси}пиридин.
3-Пиридинол (1 экв.) поглощали в 2:1 (об./об.) смесь ДМФА:ТГФ (0,9 М). К этому раствору затем добавляли при -15°С трет-бутоксид калия (1,1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при -15°С в течение 25 мин, затем добавляли хлорметилметиловый эфир (1,1 экв.) по каплям в течение 15 мин. Смесь затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали через короткую пробку из 8Ю2 и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Арен 3.
К раствору 2-{[(метилокси)метил]окси}пиридина с предыдущей стадии (1 экв.) в простом эфире (0,16 М) добавляли, при -78°С, трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 1,1 экв.) по каплям в течение 30 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем добавляли йод (0,5 М в простом эфире, 1,2 экв.) по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при -78°С в течение
- 70 020853 ч, затем реакционную смесь гасили водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты последовательно промывали 10% водным раствором NаН8Оз, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало бежевый порошок. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 9:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Арен 4.
2-(Бензилокси)-4-бромпиридин.
К раствору 4-бром-2-фторпиридина (1 экв.), бензилового спирта (1,2 экв.) и дибензо-18-краун-6 (0,05 экв.) в толуоле (0,4 М) добавляли гидроксид калия (2 экв.). Подсоединяли ловушку Дина-Старка и реакционную суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли гексаном и затем фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 97:3 (об./об.) Нех:ЕьО) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Карбоновая кислота 1.
Карбоновокислотный структурный блок (карбоновая кислота 1; 1-трет-бутиловый эфир (38,48)-1'-метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты) синтезировали, как описано ниже.
Стадия 1. 4-Бром-2-метоксипиридин.
4-Бром-2-хлорпиридин, метоксид натрия (1,6 экв.) и толуол (6,1 объемов) нагревали до 95°С в течение 40 ч. Добавляли толуол (6,1 объемов) и воду (3 объема) и нижнюю водную фазу отделяли. Органическую фазу промывали водой (1,5 объемов) и затем летучие компоненты выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 187,9711. Найдено 187,9711.
Стадия 2. 3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир 2'-метокси-5,6-дигидро-2Н[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
Ацетат калия (2,0 экв.), бис-(пинаколато)дибор (1,05 экв.) и коммерчески доступный комплекс Рб(С1)2бррГ· дихлорметан (0,02 экв.) смешивали в 2-метил ТГФ (6,5 объемов) и Ν,Ν-диметилацетамиде (1 объем). Добавляли 4-бром-2-метоксипиридин в 2-метил ТГФ (3,4 объема) и смесь нагревали до 85°С в течение 4 ч и затем охлаждали до 25°С. Добавляли гидрокарбонат калия (3,0 экв.), растворенный в воде (4,9 объемов), и затем 3-(этоксикарбонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4илтрифторметансульфонат (1,02 экв.). 3-(Этоксикарбонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,5,6тетрагидропиридин-4-илтрифторметансульфонат можно получить с использованием известных способов для получения аналогичного соединения, где трифторацетацетамидная группа по азоту представляет собой Вос-группу, путем использования коммерчески доступного бета-кетоэфира (1 ниже).
Добавляли дополнительное количество комплекса Рб(С1)2бррГ-дихлорметан (0,005 экв.) и партию нагревали до 85°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 20°С и давали осадиться. Нижнюю водную фазу отделяли и органическую фазу промывали водой и затем пропускали через слой силикагеля. Органиче- 71 020853 ский раствор концентрировали до ~11,6 объемов и затем добавляли коммерчески доступный НВР4-ОЕ12 (1,1 экв.). Партию охлаждали до 20°С, выдерживали 18 ч и затем еще 4 объема растворителя удаляли при помощи дистилляции и суспензию охлаждали до -1°С. Полученную суспензию фильтровали и твердые частицы промывали изопропилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,2 (шир.с, 1Н), 8,17 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,816,79 (м, 1Н), 4,43-4,35 (м, 2Н), 3,97-3,83 (м, 5Н), 3,82-3,75 (м, 2Н), 2,62-2,55 (м, 2Н), 0,92-0,83 (м, 3Н).
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 359,1219. Найдено 359,1237.
Стадия 3. 3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир (3К,48)-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир 2'-метокси-5,6-дигидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3дикарбоновой кислоты суспендировали в 2-метил ТГФ (6,4 объема) и дихлорметане (1,5 объема) и добавляли НВР4-ОЕ12 (0,1 экв.). Раствор катализатора, полученный путем растворения коммерчески доступного бис-(2-метилаллил)(СОО)Ки(П) (0,01 экв.) и коммерчески доступного (К)-1-[(8)-ди-2фурилфосфино]ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина (0,0125 экв.) в дихлорметане (0,12 объемов), добавляли к предыдущей суспензии. Суспензию затем нагревали до 50°С и создавали давление до 8 бар при помощи водорода. После выстаивания в течение 2 ч партию охлаждали до 20°С. Добавляли водный раствор NаНСОз (1,5 экв.) и слоям давали осадиться. Нижнюю водную фазу отделяли и сливали. Органический слой промывали 10 мас.% раствором ΝηΟ и нижнюю водную фазу отделяли и сливали. Раствор подвергали перегонке в вакууме до ~2 объемов относительно продукта, затем добавляли ДМФА (2 объема) и полученный раствор использовали на следующей стадии.
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 361,1375. Найдено 361,1367.
Стадия 4. 3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир (3К,48)-1'-Метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-этилового эфира 1-трифторметилового эфира (3К,48)-1'-метил-2'оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты, в виде раствора в ДМФА/2-МеТГФ, добавляли йодид триметилсульфоксония (1,5 экв.), гидроксид магния (1,5 экв.) и воду (1,0 экв.). Суспензию нагревали до 100°С в течение 5 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли дихлорметан (3 объема) и изопропилацетат (5 объемов) с последующим добавлением 4 М НС1 (2,5 экв.). Фазы затем разделяли и нижнюю водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1,89 объемов) и органические слои объединяли. Органические слои промывали 25 мас.% раствором ЫС1. Органический слой подвергали перегонке в вакууме до ~5 объемов относительно продукта и продукт кристаллизовали. Перегонку продолжали до ~2,5 объемов относительно продукта, затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1 объем) и суспензию охлаждали до -3°С, выдерживали в течение 2 ч, затем фильтровали. Твердые частицы промывали метил-трет-бутиловым эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,61-7,56 (м, 1Н), 6,18-6,13 (м, 2Н), 4,59-4,55 (м, 0,6Н), 4,47-4,40 (м, 0,4Н), 4,08-3,95 (м, 1Н), 3,92-3,82 (м, 2Н), 3,69-3,53 (м, 0,4Н), 3,45-3,25 (м, 4,6Н), 3,12-2,95 (м, 1Н), 2,342,18 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,03-0,96 (м, 3Н).
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 361,1375. Найдено 361,1392.
Стадия 5. 1-трет-Бутиловый эфир (38,48)-1'-Метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-этилового эфира 1-трифторметилового эфира (3К,48)-1'-метил-2'оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты в этаноле (4,1 объема) добавляли этоксид натрия (1,20 экв.). Смесь выдерживали в течение 30 мин и затем добавляли воду (1,20 экв.). После 1 ч выдерживания добавляли Вос-ангидрид (1,20 экв.) и раствор выдерживали в течение 1 ч. Добавляли гидроксид натрия (2 М, 5,00 экв.) и раствор нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 30°С и раствор концентрировали до ~8 объемов так, чтобы удалить большую часть этанола. Раствор промывали при помощи МТВЕ (2,5 объема). Водный слой отделяли и затем подкисляли при помощи концентрированной НС1 с получением суспензии. Затем добавляли 2-метилтетрагидрофуран (6 объемов) и смесь быстро перемешивали, после чего слоям давали разделиться. Водный слой удаляли и органический слой собирали. Водный слой затем снова загружали в экстракционный аппарат и обратно экстрагировали при помощи МеТГФ (2 объема). Обе органические фракции затем снова загружали в экстракционный аппарат, промывали 50% раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и концентрировали в вакууме с получением пастообразного бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в МТВЕ (6 объемов) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и промывали при помощи МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СНС13): δ 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,25 (дд, Л=6,96, 2,00 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,09-2,73 (м, 3Н), 2,59 (с, 1Н), 1,77 (д, 1=13,10 Гц, 1Н), 1,61 (д, 1=12,58 Гц, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
- 72 020853
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 337,1763. Найдено 337,1768.
Пример 1.
транс-М-Циклопропил-М-[(2,3-дихлорфенил)метил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. 1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро1,3(2Н)пиридиндикарбоксилат.
К диоксановому раствору (0,17 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидро-1,3(2Н)-пиридиндикарбоксилата (1 экв.) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,1 экв.) добавляли ацетат калия (3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,03 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, 95:5^80:20 (об./об.) толуол:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 2. 1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-2'-(метилокси)-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)дикарбоксилат.
К и-РЮН раствору (0,15 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и Арена 1 (1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,03 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора МН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, 95:5 (об./об.) Не\:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. цис -1-(1,1 -Диметилэтил) -3 -этил-4 - [2-(метилокси) -4 -пиридинил] -1,3 пиперидиндикарбоксилат.
К МеΟН раствору (0,1 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-2'-(метилокси)-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин1,3(2Н)-дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3,3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 3,5 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора МН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, 90:10 (об./об.) Не\:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-[2-(метилокси)-4-пиридинил]-1,3пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,1 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-[2-(метилокси)-4-пиридинил]1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,1 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 55°С в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором МН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.1, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, 90:10 (об./об.) Не\:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
- 73 020853
Стадия 5. транс-1 -(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3 пиперидиндикарбоксилат.
К ацетонитрильной суспензии (0,1 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-[2-(метилокси)-4пиридинил]-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и йодида натрия (3 экв.) добавляли неразбавленный йодометан (3 экв.). Реакционный сосуд затем герметично закрывали и нагревали при 45°С в течение 3 дней. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ЫН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором ЫаОН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 80:20 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс^95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ЫН3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. транс-1-{ [(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил) -3 -пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:МеОН раствору (0,07 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидроксид лития (1 М водный раствор, 3,1 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. транс-1,1 -Диметилэтил-3 -({циклопропил[(2,3-дихлорфенил)метил]амино }карбонил)-4-( 1 метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и Амина 1 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором ЫаОН и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс^95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ЫН3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
Стадия 8. транс-Ы-Циклопропил-Ы-[(2,3-дихлорфенил)метил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(2,3дихлорфенил)метил]амино}карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) СН2С12:2,0 М ЫН3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 434.
Пример 2.
транс-Ы-[{5 -Хлор-2-[3 -(метилокси)пропил] -4-пиридинил}метил] -Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 2 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Т+, М+Н): 473.
- 74 020853
Пример 3.
транс-^({2-Хлор-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-^циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 3 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 472.
Пример 4.
транс-^({2-Хлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 4 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 458.
Пример 5.
транс-^Циклопропил-^({2,3-дихлор-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-4-( 1 -метил-2-оксо1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 5 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 508.
Ή ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 0,65-0,68 (м, 2Н), 0,89-0,94 (м, 2Н), 1,60-1,90 (м, 6Н), 2,49-2,63 (м, 3Н), 2,76-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 1Н), 3,19-3,24 (м, 1Н), 3,27-3,38 (м, 6Н), 3,48-3,55 (м, 4Н), 4,49 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,05-6,09 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,3 нМ.
Пример 6.
транс-^Циклопропил-^({2,3-дихлор-5-[2-(метилокси)этил] фенил}метил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 6 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бесцветного масла.
М8 (Е8Т+, М+Н): 492.
- 75 020853
Пример 7.
транс-^Циклопропил-^({2-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 7 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 452.
Пример 8.
транс-^Циклопропил-^({2-метил-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 8 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 438.
Пример 9.
транс-^Циклопропил-^({2,3-дифтор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 9 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 474.
Пример 10.
транс-^Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({3 -(метилокси)-5-[3 (метилокси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 10 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 468.
- 76 020853
Пример 11.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({3-{[2(метилокси)этил]окси} -5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 11 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (ЕЗВ·, М+Н): 512.
Пример 12 транс-^Циклопропил-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-^({3-{[2(метилокси)этил]окси} -5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. 1-(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилат.
К 1:1 (об./об.) раствору в этаноле:толуоле (0,18 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв.) и 4-пиридинилбороновой кислоты (1,1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 2,6 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,04 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, 80:20 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 2. цис-1-( 1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-(4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К ΜеΟН раствору (0,2 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 2 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления ЕЮАс и 1н. водного раствора №ЮН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде золотистожелтого масла.
Стадия 3. транс-1 -(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-(4 -пиридинил)-1,3 -пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,4 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(4-пиридинил)-1,3пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,1 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 60°С в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δΟ4, обрабатывали активированным углем, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, 80:20 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. транс-1 -(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-( 1 -оксидо-4-пиридинил)-1,3 пиперидиндикарбоксилат.
К дихлорметановому раствору (0,1 М) транс-^(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(4-пиридинил)-1,3пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1 экв.). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Ре- 77 020853 акционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора NаН8Оз и 1н. водного раствора №ЮН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О.-| и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. транс-1 -(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-( 1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3 пиперидиндикарбоксилат.
К толуольному раствору (0,06 М) транс-^{1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-оксидо-4-пиридинил)-1,3пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли триэтиламин (3 экв.). При погружении реакционного сосуда в баню с ледяной водой неразбавленный трифторуксусный ангидрид (3 экв.) добавляли по каплям в течение 5 мин. Полученный желтый раствор нагревали медленно до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс и насыщенного водного раствора ΝΉ^1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Смолистое оранжевое масло, полученное таким образом, сразу же поглощали в этанол (0,1 М). К этому раствору затем добавляли гидроксид натрия (2 М водный раствор, 3 экв.) и диэтилсульфат (4 экв.) при 0°С. Полученный оранжевый раствор медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 42 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенистого вещества.
Стадия 6. транс-1-{ [(1,1 -Диметилэтил)окси]карбонил}-4-( 1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)3-пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:МеОН раствору (0,07 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-этил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидроксид лития (1 М водный раствор, 3,1 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. транс-1,1 -Диметилэтил-3-{ [циклопропил({3 -{[2-(метилокси)этил] окси}-5-[3 (метилокси)пропил] фенил}метил)амино]карбонил}-4-( 1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и Амина 11 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ц^№,№тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №-ь8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс^95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΑ в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
Стадия 8. транс^-Циклопропил-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-^({3-{ [2(метилокси)этил]окси} -5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,07 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({3-{[2-(метилокси)этил]окси}5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
М8 (ЕЗВ·, М+Н): 526.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 200 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 460 нМ.
- 78 020853
Пример 13.
транс-^Циклопропил-^({3-{[2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. 1-(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-2',3'-диметил-6'-[(фенилметил)окси] -5,6-дигидро-4,4'бипиридин- 1,3(2Н)-дикарбоксилат.
К 3:1 (об./об.) раствору в толуоле:этаноле (0,085 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв., пример 1, стадия 1) и Арена 2 (1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,06 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (§Ю2, 95:5 (об./об.) Нех:Е!ОАс^70:30 (об./об.) Е!ОАс:Нех) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. цис-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-{2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси]-4-пиридинил}-1,3пиперидиндикарбоксилат.
К МеОН раствору (0,09 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-2',3'-диметил-6'-[(фенилметил)окси]-5,6дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3,3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (§Ю2, 95:5 (об./об.)
Нех:Е!ОАс^1:1 (об./об.) Нех:Е!ОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. транс-^( 1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-{2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси] -4-пиридинил} 1,3 -пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,1 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-{2,3-диметил-6[(фенилметил)окси]-4-пиридинил}-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,2 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 55°С в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между Е!ОАс и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи Е!ОАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (§Ю2, 90:10 (об./об.) Нех:Е!ОАс^1:1 (об./об.) Нех:Е!ОАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледножелтого масла.
Стадия 4. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(6-гидрокси-2,3-диметил-4-пиридинил)-1,3пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,07 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-{2,3-диметил-6[(фенилметил)окси]-4-пиридинил}-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли палладий (10% мас./мас. на углероде, 0,1 экв.). Из полученной суспензии откачивали газ и продували водородом. В атмосфере водорода (баллон) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи СН2С12, фильтровали через слой целита и нерастворенные вещества промывали при помощи Е!ОАс. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К ДМФА суспензии (0,11 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(6-гидрокси-2,3-диметил-4пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и гидрида натрия (60% диспер- 79 020853 сия в масле, 2 экв.) добавляли йодометан (1,5 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс и насыщенного водного раствора ИН4С1. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенистого вещества.
Стадия 6. транс-1-{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил) -3 -пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:МеОН раствору (0,07 М) транс-^(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1,5,6-триметил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидроксид лития (1 М водный раствор, 3,1 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ъ8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. транс-1,1 -Диметилэтил-3-{ [циклопропил({3 -{[2-(метилокси)этил] окси}-5-[3 (метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и Амина 11 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ОН и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №ъ8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс^95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 8. транс-Н-Циклопропил-Н-({3-{ [2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-( 1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,06 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({3-{[2-(метилокси)этил]окси}5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 540.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 25 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 80 нМ.
Пример 14.
транс-Н-Циклопропил-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Н({3-{ [2-(метилокси)этил]окси}-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. 1-(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-3'-{[(метилокси)метил]окси} -5,6-дигидро-4,4'-бипиридин1,3 (2Н)-дикарбоксилат.
К 3:1 (об./об.) раствору в толуоле:этаноле (0,1 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв., пример 1, стадия 1) и Арена 3 (1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,06 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления ЕЮАс и воды. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н.
- 80 020853 водным раствором ΝαΟΚ водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (§Ю2, 90:10 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2. цис-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-4-пиридинил)-1,3пиперидиндикарбоксилат.
К ΜеΟН раствору (0,09 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-3'-{[(метилокси)метил]окси}-5,6-дигидро4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3,3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли Ν2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 1,5 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления ЕЮАс и 1н. водного раствора №ЮН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-4-пиридинил)-1,3пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,1 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-4пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,2 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 55°С в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором МН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (§Ю2, 95:5 (об./об.)
Нех:ЕЮАс^1:1 (об./об.) Нех:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. транс-1 -(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-(3 -{[(метилокси)метил]окси}-1-оксидо-4пиридинил) -1,3 -пиперидиндикарбоксилат.
К дихлорметановому раствор (0,1 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(3{[(метилокси)метил]окси}-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1 экв.). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора ШНЕЮз и 1н. водного раствора №ЮН. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. транс-1-( 1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-( 1 -метил-5 -{[(метилокси)метил] окси}-2-оксо-1,2дигидро-4 -пиридинил)-1,3 -пиперидиндикарбоксилат.
К толуольному раствору (0,06 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}1-оксидо-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли триэтиламин (3 экв.). При погружении реакционного сосуда в баню с ледяной водой, неразбавленный трифторуксусный ангидрид (3 экв.) добавляли по каплям в течение 2 мин. Полученный желтый раствор медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс и насыщенного водного раствора МН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Смолистое, оранжевое масло, полученное таким образом, сразу же поглощали в метанол (0,06 М). К этому раствору затем добавляли гидроксид натрия (2 М водный раствор, 3 экв.) и диметилсульфат (4 экв.) при 0°С. Полученный оранжевый раствор медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором МН4С1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ.4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (§Ю2, 95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в ΜеΟН) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-фиолетового пенистого вещества.
- 81 020853
Стадия 6. транс-1-{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:МеОН раствору (0,04 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-метил-5{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидроксид лития (1 М водный раствор, 3 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным раствором НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде ярко-розового твердого вещества.
Стадия 7. транс-1,1 -Диметилэтил-3-{ [циклопропил({3 -{[2-(метилокси)этил] окси}-5-[3 (метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[{1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-5{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и Амина 11 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)О,^№,№-тетраэтилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением фиолетового масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 96:4 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде розоватого пенистого вещества.
Стадия 8. трансО-Циклопропил-4-(1-метил-5-{ [(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)О-({3-{[2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-3пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,02 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({3-{[2-(метилокси)этил]окси}5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бромид цинка(П) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс и 1н. водного раствора №ЮН и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 90:10 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
М8 (Е8В·, М+Н): 572.
Пример 15.
трансО-ЦиклопропилО-{ [2,3-дихлор-5 -(3 -цианопропил)фенил]метил}-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 12 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бледнозеленого пенистого вещества.
М8 (Е8Т+, М+Н): 502.
- 82 020853
Пример 16.
транс-Ν^ [5 -(3 -Цианопропил)-2,3-дифторфенил]метил}-^циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 13 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бледнозеленого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 469.
Пример 17.
транс-^Циклопропил-^{ [2,3-дихлор-5 -(4-гидроксибутил)фенил]метил} -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-1,1-Диметилэтил-3-{[циклопропил({2,3-дихлор-5-[4-(метилокси)-4оксобутил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 14 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением красновато-оранжевого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 7:3 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс^95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенистого вещества.
Стадия 2. транс-1,1 -Диметилэтил-3 - [(циклопропил{ [2,3 -дихлор-5 -(4-гидроксибутил)фенил] метил} амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ТГФ раствору (0,08 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({2,3-дихлор-5-[4-(метилокси)-4оксобутил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли боргидрид лития (6 экв.) одной быстрой порцией. Через 3 ч реакционную смесь гасили при помощи осторожного добавления 10% водного раствора НС1. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенный органический экстракт дополнительно промывали 1н. водным раствором №ЮН, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого вещества.
Стадия 3. транс^-Циклопропил-^{[2,3-дихлор-5-(4-гидроксибутил)фенил]метил}-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-[(циклопропил{[2,3-дихлор-5-(4гидроксибутил)фенил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 508.
- 83 020853
Пример 18.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({3-[3-(метилокси)пропил]1 -нафталенил } метил) -3 -пиперидинкарбо ксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 15 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+№): 510.
’Н ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 0,72-0,78 (шир.м, 1Н), 0,82-0,96 (шир.м, 3Н), 1,59-1,66 (м, 1Н), 1,74-1,84 (шир.с, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 2,22-2,28 (шир.м, 1Н), 2,74-2,87 (м, 4Н), 3,03 (дт, 1=10,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,143,21 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,42 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,43-3,47 (м, 1Н), 4,83 (д, 1=14 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=14 Гц, 1Н), 5,94, (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,78 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,33-7,46 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=7,2 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,4 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,8 нМ.
Пример 19.
транс-Метил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропил{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинил]карбонил}амино)метил]фенил}этил)карбамат
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 16 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 535.
Пример 20.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-(8-хинолинилметил)-3пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 17 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 417.
Пример 21.
транс-^Циклопропил-^(8-изохинолинилметил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 18 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 417.
- 84 020853
Пример 22.
транс-Ы-Циклопропил-М-(5-изохинолинилметил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 19 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 417.
Пример 23.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-М-(5-хинолинилметил)-3пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 20 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 417.
Пример 24.
транс-М-Циклопропил-М-( 1 -изохинолинилметил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 21 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 417.
Пример 25.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-М-({2-[3-(метилокси)пропил]4-хинолинил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 22 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 489.
Ή ЯМР (С1);01)) δ (м.д.): 0,83-0,88 (м, 1Н), 0,89-0,97 (м, 1Н), 1,00-1,08 (м, 2Н), 1,69 (кв.д, 1=12,8, 4,1 Гц, 1Н), 1,82 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 2,02 (п, 1=7,0 Гц, 2Н,), 2,67-2,71 (м, 1Н), 2,72-2,81 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,04 (дт, 1=12,8, 4,1 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,32-3,38 (м, 3Н), 3,40-3,47 (м, 5Н), 3,72 (м, 2Н), 4,78 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,18 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,99 (т, 1=7,3 Гц, 2Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 1,4 нМ.
- 85 020853
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 3,0 нМ.
Пример 26.
транс-Н-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-({6-[3-(метилокси)пропил]8-хинолинил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 23 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 489.
Пример 27.
транс-Н-[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил] -Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя ^[(5-бром-2,3дихлорфенил)метил]циклопропанамин (стадия 2, Амин 5) в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 512.
Пример 28.
транс-Ы-{ (3 -Хлор-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил)метил}-Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 24 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бледно-желтого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 472.
Пример 29.
транс-Н-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-({1-[3-(метилокси)пропил]1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 25 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 477.
- 86 020853
Пример 30.
транс-^Циклопропил-^{ [2,3-дихлор-5 -(2-цианоэтил)фенил]метил}-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 26 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 487.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 8,4 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 17 нМ.
Пример 31.
транс-Этил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропил{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинил]карбонил}амино)метил]фенил}этил)карбамат
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 27 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 549.
Пример 32.
транс-^({3-Бром-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[[3-бром-5-(3-метоксипропил)бензил](циклопропил)амино]карбонил} -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 28 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением красновато-оранжевого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, ЕЮАс^5:95 (об./об.) 2,0 М N4-, в МеОН:СН2С12) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. транс-^({3-Бром-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-^циклопропил-4-( 1 -метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) транс-трет-бутил 3-{[[3-бром-5-(3метоксипропил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М N4; в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
- 87 020853
М8 (Е8В·, М+Н): 516.
Пример 33.
транс-Ы-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-({5-[3-(метилокси)пропил]3 -бифенилил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-[(циклопропил{[5-(3-метоксипропил)бифенил-3ил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Из раствора транс-трет-бутил 3-{[[3-бром-5-(3-метоксипропил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 32, стадия 1), фенилбороновой кислоты (1,2 экв.) и карбоната натрия (4,0 экв.) в ДМФА (0,1 М) несколько раз откачивали газ и снова наполняли азотом. Затем добавляли Ра(арр£)С12 (0,13 экв.) и из колбы откачивали газ и снова наполняли азотом. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч и при 100110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали при помощи ЕЮАс из воды. Объединенные органические экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, ЕЮАс^5:95 (об./об.) 2,0 М ЫН3 в МеОН:СН2С12) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла
Стадия 2. транс-Ы-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-({5-[3(метилокси)пропил] -3 -бифенилил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) транс-трет-бутил 3-[(циклопропил{[5-(3-метоксипропил)бифенил-3ил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М ЫН3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 514.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 15 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 81 нМ.
Пример 34.
транс-Ы-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-{[[3-(метилокси)пропил]-5(3-пиридинил)фенил]метил}-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 33, но используя пиридин-3бороновую кислоту в качестве исходного вещества на стадии 1. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 515.
Пример 35.
транс-Ы-Циклопропил-Ы-[(2,3-дихлор-5-{[2-(метилокси)этил]амино}фенил)метил]-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-1-Диметилэтил-3-({циклопропил[(2,3-дихлор-5-{[2(метокси)этил]амино}фенил)метил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 - 88 020853 пиперидинкарбоксилат.
Свежеочищенный карбонат цезия (1,4 экв.), ацетат палладия(11) (0,02 экв.) и гас-ΒΙΝΛΡ (0,03 экв.) объединяли в безводном толуоле (0,08 М). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли транс-1,1-диметилэтил-3-{[[(5-бром-2,3дихлорфенил)метил](циклопропил)амино]карбонил} -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1пиперидинкарбоксилат (1,0 экв., пример 27) и 2-метоксиэтиламин (1,2 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи ЕЮАс и насыщенного водного раствора ИН4С1. Органический слой затем отделяли, промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (ЗЮ2, 96:4 СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. транс-^Циклопропил-^[(2,3-дихлор-5-{[2-(метилокси)этил]амино}фенил)метил]-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,09 М) транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(2,3-дихлор-5-{[2(метокси)этил]амино}фенил)метил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 95:5 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало желаемое соединение, но все еще загрязненное примесями. Дополнительная очистка с использованием препаративной ВЭЖХ-М8 (С-18 колонка с обращенной фазой, 15 мл/мин, 95:5 (об./об.) Н2Ο:СН3СN^5:95 (об./об.) Н2О:СН3С№) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 508.
Пример 36.
транс-№Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-[(3-{[2(метилокси)этил] амино }-1 -нафталенил)метил] -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 29 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 489.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 5,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 2,4 нМ.
Пример 37.
транс-^{[6-(2-Цианоэтил)-8-хинолинил]метил}^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 30 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 470.
- 89 020853
Пример 38.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Н-({3-[2-(метилокси)этил]-1нафталенил } метил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 31 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
Μδ (ΒδΙ+, М+Н): 474.
Пример 39.
транс-Ы-({3 -[2-(Ацетиламино)этил] -1 -нафталенил}метил)-Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 32 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 501.
Пример 40.
транс-Ы-[(2-Бромфенил)метил] -Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 33 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 444.
Пример 41.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Н-({1-[2-(метилокси)этил]-1Ниндол-3 -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 34 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Ыа): 485.
- 90 020853
Пример 42.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Ниндол-3 -ил] метил}-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 35 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ ^В·, М+Н): 487.
Пример 43.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{[1-(4,4,4-трифторбутил)1Н-индол-3 -ил] метил}-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 36 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ ^В·, М+Н): 515.
Пример 44.
транс-Ν-ΙΧ 1 -Бутил-1Н-индол-3 -ил)метил] -Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 37 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ ^В·, М+Н): 461.
Пример 45.
транс-Н-Циклопропил-Ы-({1-[3-(этилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 38 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е8Т+, М+Н): 491.
- 91 020853
Пример 46.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({1-[3,3,3-трифтор-2пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 39 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 569.
Пример 47.
транс-^({1-[3-(Ацетиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 40 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 504.
Пример 48.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({1-[3(пропаноиламино)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 41 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 518.
Пример 49.
транс-^{{1-[2-(Ацетиламино)этил]-1Н-индол-3-ил}метил)-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 42 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос,
- 92 020853 как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 490.
Пример 50.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({1-[2(пропаноиламино)этил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 43 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 504.
Пример 51.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{[1-(2-пропен-1-ил)-1Ниндол-3 -ил] метил}-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 44 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 445.
Пример 52.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{[1-(фенилметил)-1Н-индол-
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 45 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 495.
Пример 53.
транс-^Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{ [ 1 -(2-пиридинилметил)-1Ниндол-3 -ил] метил}-3 -пиперидинкарбоксамид
- 93 020853
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 46 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 496.
Пример 54.
транс-Ы-Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-{ [ 1 -(3 -пиридинилметил)-1Ниндол-3 -ил] метил}-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 47 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 496.
Пример 55.
транс-Ы-Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-{ [ 1 -(4-пиридинилметил)-1Ниндол-3 -ил] метил}-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 48 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 496.
Пример 56.
транс-М-Циклопропил-М-({1-[(4-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 49 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 513.
Пример 57.
транс-М-({1-[(4-Хлорфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 50 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос,
- 94 020853 как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 529.
Пример 58.
транс-Н-Циклопропил-Ы-({1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 51 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 513.
Пример 59.
транс-Н-({1-[(3-Хлорфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 52 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 529.
Пример 60.
транс-Н-({1-[(3-Цианофенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 53 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Н, М+Н): 520.
- 95 020853
Пример 61.
транс-^Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-1-[(3-метилфенил)метил]1Н-индол-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 54 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 509.
Пример 62.
транс-^Циклопропил-^({5-фтор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 55 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 495.
Пример 63.
транс-^{[6-Бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 56 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М5 (Е8В·, М+Н): 573.
Пример 64.
транс-^Циклопропил-^{ [1-[(3 -фторфенил)метил] -6-(метилокси)-1Н-индол-3 -ил]метил}-4-( 1 метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 57 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Т+, М+Н): 543.
- 96 020853
Пример 65.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Н-{[4-метил-1-(фенилметил)1Н-индол-3 -ил] метил}-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 58 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 509.
Пример 66.
транс-М-{[4-циано-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 59 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 520.
Пример 67.
транс-М-Циклопропил-М-{[4-фтор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 60 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 513.
Пример 68.
транс-М-Циклопропил-М-({4-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 61 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 531.
- 97 020853
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,06 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,6 нМ.
Пример 69.
транс-Ы-Циклопропил-Ы-({4-фтор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 62 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 495.
Ή ЯМР (СО3ОЭ) δ (м.д.): 0,56-0,71 (м, 1Н), 0,76-0,98 (м, 3Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,60-2,71 (м, 2Н), 2,88 (тд, 1=11,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,05 (шир.д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,09-3,19 (м, 3Н), 3,23, (с, 3Н) 3,27 (с, 3Н) 3,43-3,58 (м, 1Н), 4,00-4,21 (м, 2Н), 4,41 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 4,7 (м, 2Н), 6,11-6,22 (м, 1Н), 6,30 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,54-6,67 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,93-7,04 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=3,6 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,9 нМ.
Пример 70.
транс-Ы-({4-Хлор-1-[3 -(метилокси)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 63 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 511.
Пример 71.
транс-Ы-{[4-Хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 64 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Т+, М+Н): 529.
- 98 020853
Пример 72.
транс-^{[4-Бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 65 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 575.
Пример 73.
транс-^({4-Бром-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-^циклопропил-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 66 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 591,3.
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ (м.д.) 0,60-0,66 (м, 1Н), 0,89-0,94 (м, 3Н), 1,56 (дд, ί=13,3, 10,6 Гц, 1Н), 1,67 (д, >12,6 Гц, 1Н), 2,58 (дт, 1=12,4, 2,2 Гц, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,83-2,94 (м, 2Н), 3,04 (шир.д, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,3 (дд, >6,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,04 (шир.д, >12,3 Гц, 1Н), 4,87 (кв., >10,1 Гц, 2Н), 5,35 (д, >2,6 Гц, 2Н), 6,16-6,23 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,88 (д, >8,3 Гц, 2Н), 6,99 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,05-7,12 (м, 1Н), 7,20 (д, >7,5 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,54 (д, >6,9 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): <0,06 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,5 нМ.
Пример 74.
транс-^({Бром-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-^циклопропил-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 67 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 557.
Пример 75.
транс-^Циклопропил-^[(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)метил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
- 99 020853
Стадия 1. транс-1,1 -Диметилэтил-3 -({циклопропил[(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)метил] амино } карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 68 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)О,^№,№тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением черного масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (8Ю2, СН2С12^90:10 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. трансО-ЦиклопропилО-[(4-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(4-фтор-1Н-индол-3ил)метил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бромид цинка(П) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс и 1н. водного раствора №ЮН и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 90:10 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
М8 (Е8В·, М+Н): 423.
!Н ЯМР (СО3ОЭ) δ (м.д.): 0,79 (м, 1Н), 0,87-0,99 (м, 2Н), 0,99-1,11 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 1Н), 3,14-3,26 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,51-3,67 (м, 1Н), 4,43 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 6,18 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 2Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 12,7 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 8,4 нМ.
Пример 76 трансО-ЦиклопропилО-{[4-фтор-1-(3-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-1,1 -Диметилэтил-3-[(циклопропил{ [4-фтор-1 -(3 -пиридинилметил)-1Н-индол-3 ил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(4-фтор-1Н-индол-3ил)метил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилата (1 экв., пример 75, стадия 1) добавляли последовательно при 0°С КНМО8 (15% мас./об. раствор в толуоле, 1,1 экв.) и 3-пиколилхлорид (1,3 экв.). Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 16 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С, затем ее разбавляли при помощи ЕЮАс и затем осторожно гасили при помощи насыщенного водного раствора NаНСΟ3. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, СН2С12^90:10 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
Стадия 2. трансО-ЦиклопропилО-{ [4-фтор-1-(3-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-[(циклопропил{[4-фтор-1-(3пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}амино)карбонил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бромид цинка(П) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс и 1н. водного раствора №ЮН и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали
- 100 020853 при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (8Ю2, 90:10 (об./об.) СН2С12:2,0 М N4-, в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
М8 (Е8В·, М+Н): 514.
Пример 77.
транс-^Циклопропил-^{[4-фтор-1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 76, но используя 4-пиколилхлорид в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 514.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,2 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,5 нМ.
Пример 78.
транс-^({3-Ацетил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 69 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 480.
Пример 79.
транс-^({1,3-бис-[3-(Метилокси)пропил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил}метил)циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 70 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 544.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 58 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 75 нМ.
- 101 020853
Пример 80.
транс-Н-Циклопропил-Ы-({2,3-диметил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 71 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 466.
Пример 81.
транс-Н-[(2-Хлор-5-{[2-(метилокси)этил]окси}фенил)метил]-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 72 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 474.
Пример 82.
транс-Н-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-(2-нафталенилметил)-3пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 73 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 416.
Пример 83.
транс-Н-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-({3[(трифторметил)тио] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 74 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 466.
- 102 020853
Пример 84.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Н-{[5-[3-(метилокси)пропил]2-(метилтио)фенил]метил}-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 75 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 484.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 4,7 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 12,3 нМ.
Пример 85.
транс-Ы-({3 -Бром-4-метил-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 76 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
Μδ (Е8В·, М+Н): 530.
Ή ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 0,65-0,72 (м, 1Н), 0,76-0,82 (м, 1Н), 0,89-1,00 (м, 2Н), 1,66-1,90 (м, 5Н), 2,33 (с, 3Н), 2,41-2,47 (с, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,78-2,91 (м, 2Н), 2,98-3,05 (м, 1Н), 3,21-3,27 (м, 2Н), 3,35-3,41 (м, 5Н), 3,45-3,54 (м, 4Н), 4,20 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 6,05-6,09 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=6,9 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,9 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,3 нМ.
Гидрохлорид транс-Ы-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-М-циклопропил-4(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамида.
К раствору в ацетонитриле (0,07 М) указанного выше соединения (1 экв.) добавляли по каплям НС1 (4 М раствор в диоксане, 10 экв.). Смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение 40 мин, в течение этого времени кристалы осаждались из раствора. Затем эту смесь разбавляли третбутилдиметиловым эфиром до тех пор, пока больше не наблюдалось осаждение продукта. Полученную суспензию затем осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком, затем ей давали выстояться при комнатной температуре в течение 18 ч. Указанное в заголовке соединение, полученное таким образом, можно было выделить при помощи фильтрации в виде белого кристаллического твердого вещества.
- 103 020853
1-трет-Бутиловый эфир-(38,48)-1'-метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3дикарбоновой кислоты (карбоновая кислота 1; 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (10 объемов). Загружали ДМФА (0,2 экв.) и раствор охлаждали до -15°С. Оксалилхлорид (0,95 экв.) добавляли в течение
2.5 ч. Затем добавляли ^[3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензил]циклопропанаминмезилат (амин 76 мезилат; 0,90 экв.), растворенный в дихлорметане (2 объема) и ί-ΡΓ2ΝΒΐ (3,3 экв.) в течение 1 ч примерно при -15°С. Реакционную смесь гасили водой (10 объемов) и слои разделяли, органический слой промывали раствором №НСО3,. Слои разделяли и органический слой промывали раствором НС1. Органический слой концентрировали до ~5,7 объемов. Добавляли 2-пропанол (0,57 объемов) с последующим добавлением концентрированной НС1 (6,0 экв.). Реакционную смесь выдерживали в течение 75 мин при 35°С и затем добавляли воду (5,7 объемов). Слои разделяли и к водному слою добавляли дихлорметан (11,4 объема). Добавляли гидроксид натрия (6,7 экв.) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (5,7 объемов) и концентрировали до ~5 объемов. Добавляли 2-пропанол (8 объемов) и оставшийся дихлорметан удаляли при помощи дистилляции. Затем добавляли концентрированную НС1 (0,2 экв., 37%) в ГРА 0,11 объемов) и партию выдерживали в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество концентрированной НС1 (0,9 экв., 37%) в РА (0,5 объемов) в течение 1 ч. Добавляли МТВЕ (5,4 объема) и партию выдерживали в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтровали и твердые частицы промывали при помощи МТВЕ с получением гидрохлорида (38,4К)-Ы-({3-бром-4-метил-5-[3(метилокси)пропил] фенил}метил)-Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ 9,45 (шир.с, 2Н), 7,57 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,13 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,04 (дд, 1=6,9, 1,7 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,12 (тд, 1=11,5,
3.5 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 3,48 (дд, 1=12,2, 3,5 Гц, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,30 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,24 (с, 1Н), 3,07-2,97 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,04 (кв.д, 1=13,0, 3,8 Гц, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 0,98 (м, 1Н), 0,91-0,82 (м, 2Н), 0,61 (м, 1Н).
НКМ8 (Е8, М+Н): Рассчитано 530,2018. Найдено 530,2008.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия.
Рентгеновскую порошковую дифрактометрию широко используют для характеристики молекулярных структур, кристалличности и полиморфизма. Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали с использованием системы РЫНрк Апа1уйса1 Х'Рей ΡΚΌ Х-гау ОйЕгасйоп 8у51ет νίΐΐι Р\У3040/60 соп5о1е. Ρ\ν3373/00 керамическую Си ЬЕР рентгеновскую трубку с К-альфа излучением использовали в качестве источника. Фиг. 5 иллюстрирует характерную рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I, гидрохлорида (38,4К)-Н-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-Н-циклопропил-4(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида. Форма I демонстрирует характерные отражения, соответствующие ά-параметры, представленные в табл. 3.
- 104 020853
Таблица 3
ЯМР твердого состояния.
Помимо рентгеновских порошковых дифрактограмм, описанных выше, кристаллическая форма I далее была охарактеризована спектром углерод-13 ядерного магнитного резонанса (ЯМР) ее твердого состояния. Углерод-13 спектр получали с использованием Вгикег 4 мм НХ СРМА8 зонда. Углерод-13 спектры собирали с использованием протон/углерод-13 поперечной поляризации с переменной амплитудой (УАСР), с временем контакта 5 мс и задержкой импульса 10 с, осуществляя вращение образца под магическим углом (МА8) при 10 кГц. Уширение линии 10 Гц налагали на углерод-13 спектры перед преобразованием Фурье. Химические сдвиги указаны по шкале ТМ8 с использованием карбонильного углерода глицина (176,03 м.д.) в качестве вторичного стандарта. Фиг. 2 иллюстрирует углерод-13 СРМА8 ЯМР спектр твердого состояния для кристаллической формы I. Форма I демонстрирует характеристические пики, соответствующие химическим сдвигам, представленным в табл. 4.
Таблица 4
Дифференциальная сканирующая калориметрия.
Э8С данные получали с использованием устройства ТА 1п51гитеп(5 Э8С 2910 или эквивалентного. Образец массой от 2 до 6 мг отвешивали в чашу и закрывали крышкой. Эту чашу затем завинчивали и помещали в пложение для образца в калориметрическую ячейку. Пустую чашу помешали в контрольное положение. Калориметрическую ячейку закрывали и через ячейку пропускали поток азота. Программу нагрева устанавливали таким образом, чтобы нагревать образец со скоростью нагрева 10°С/мин до температуры приблизительно 250°С. Программу нагрева запускали. Когда эксперимент завершался, данные анализировали с использованием программы О8С анализа, содержащейся в системной программе. Температурные события интегрированы между точками температуры, являющимися базовой линией, которые выше и ниже температурного предела, в котором наблюдаются температурные события. Представленные данные представляют собой начальную температуру, пик температуры и энтальпию. Фиг. 4 иллюстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы I.
- 105 020853
Термогравиметрический анализ.
ТО данные получали с использованием устройства Регкт Е1тег тобе1 ТОЛ 7. Эксперименты осуществляли под потоком азота и с использованием скорости нагрева 10сС/мин до максимальной температуры приблизительно 250°С. После автоматического тарирования весов 5-20 мг образца добавляли в платиновую чашу, печь включали и начинали программу нагрева. Масса/температура данные собирали автоматически с использованием указанного устройства. Анализ результатов осуществляли, выбирая дельта Υ функцию в программе устройства, выбирая температуры, между которыми следует рассчитывать потерю массы. Потеря массы указана вплоть до начала разложения/испарения. Фиг. 3 иллюстрирует кривую термогравиметрического анализа для кристаллической формы I.
Чистота.
Чистоту можно улучшить, если это желательно, путем суспендирования в изопропаноле.
Вещества Молекулярная масса ЭКБИВ. Моли Количество
НС1 соль 566,96 1, 0 16,74 9,491 кг
ΙΡΑ (б - 0,786) 178 кг
НС1 соль (9,491 кг) суспендировали в изопропаноле (149 кг, 190 л). Суспензию нагревали до 68°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 20°С в течение 1 ч, затем фильтровали, промывая изопропанолом (38 л, 29 кг). Твердое вещество сушили в вакууме при 40°С с продувкой Ν2 с получением продукта (8,203 кг) с выходом 86%.
Пример 86.
транс-^[3,5-бис-(3-Метоксипропил)бензил]^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 77 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 510.
Пример 87.
транс-^Циклопропил-^[3 -(3 -метоксипропил)-5-метилбензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 78 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 452.
Пример 88.
транс-^[2-Бром-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 79 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест- 106 020853 ва.
М8 (Е81+, М+Н): 589.
Пример 89.
транс-Ы-[2-Хлор-3,5-бис-(3 -метоксипропил)бензил] -Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 80 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 544.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ (м.д.): 0,62-0,68 (м, 1Н), 0,74-0,79 (м, 1Н), 0,82-0,90 (м, 2Н), 1,63-1,93 (м, 8Н), 2,46-2,55 (м, 2Н), 2,55-2,61 (шир.м, 1Н), 2,72-2,89 (м, 4Н), 3,05 (дт, 1=10,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,22 (шир.м, 1Н), 3,32-3,37 (м, 9Н), 3,38 (т, 1=12 Гц, 1Н), 3,50-3,58 (м, 4Н), 4,23 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=7,0 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,2 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,5 нМ.
Пример 90.
транс-Н-Циклопропил-Н-[2-метокси-3,5-бис-(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 81 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 540.
Пример 91.
транс-Н-Циклопропил-Н-[3-(3-метоксипропил)-5-(трифторметил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 82 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 506.
Пример 92.
транс-Н-Циклопропил-Ы-[3 -гидрокси-5 -(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 83 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест- 107 020853 ва.
МЗ (ЕЗ1+, М+Н): 454.
Пример 93.
транс-^(3-Бензоил-5-бромбензил)^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 84 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи ЕЮАс и последовательно промывали 10% водным раствором НС1, 1н. водным раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над №2ЗО4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением красновато-оранжевого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (ЗЮ2, 97:3 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. транс-трет-Бутил 3-{[(3-бензоил-5-бромбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1,5-бис-(броммагний)пентана (1,0 экв.) в ТГФ (0,05 М) при -78°С добавляли раствор СиС№-2ЫС1, полученный из СиСN (1,0 экв.) и ЬЮ1 (2,0 экв.), в ТГФ (0,9 М относительно ίϊιί’Ν). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли раствор транс-трет-бутил 3{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1пиперидинкарбоксилата (1,0 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,2 М) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. В конце добавляли бензоилхлорид (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над №-ьЗО+ фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (ЗЮ2, 2:98 (об./об.)^ 15:85 (об./об.) МеОН:СН2С12) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
Стадия 3. транс-^(3-Бензоил-5-бромбензил)-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-{[(3-бензоил-5-бромбензил)(циклопропил)амино]карбонил} -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на ЗЮ2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
МЗ (ЕЗ1+, М+Н): 548.
Пример 94.
транс-^{3-Бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[{3-бром-5-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1ил] бензил} (циклопропил)амино] карбонил} -4-(1 -метил-2 -оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 карбоксилат.
- 108 020853
Из смеси транс-трет-бутил 3-{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 93, стадия 1), 2-[(1Е)-3метоксипроп-1-ен-1-ил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,2 экв.), карбоната натрия (4,5 экв.) и Ρά(άρρί)Ο2 (0,1 экв.) в диоксане (0,1 М) несколько раз откачивали газ и снова наполняли азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 2 ч. Полученную черную суспензию разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над Να2δΟ.1, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2; ЕЮАс ^-4:96 (об./об.) 2 М МН3 в ΜеΟН:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-оранжевого масла.
Стадия 2. транс-М-{3-Бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}-Н-циклопропил-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-{[{3-бром-5-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1ил] бензил} (циклопропил)амино] карбонил} -4-(1 -метил-2 -оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на δίΟ2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в ΜеΟН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
Μδ (Е81+, М+Н): 516.
Пример 95.
транс-М-{3-Бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[{3-бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору транс-трет-бутил 3-{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 93, стадия 1) в ДМФА (0,3 М) добавляли медную бронзу (1,1 экв.) и 2,2'-дитиодиэтанол (0,6 экв.). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 24 ч, охлаждали и разбавляли при помощи ЕЮАс. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, фильтровали через целит и нерастворенные вещества дополнительно промывали при помощи ЕЮАс. Фильтрат, полученный таким образом, последовательно промывали 3:1 (об./об.) смесью концентрированного ННЮН:насыщенного водного раствора НН4С1, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (δίΟ2, ЕЮАс ^4:96 (об./об.) 2 М МН3 в ΜеΟН:ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. транс-М-{3-Бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-{[{3-бром-5-[(2гидроксиэтил)тио]бензил}(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)пиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на δίΟ2 колонку, заполненную насадочным материалом 90:10 (об./об.) СН2С12:2,0 М МН3 в ΜеΟН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
Μδ (Е81+, М+Н): 520.
- 109 020853
Пример 96.
транс-^Циклопропил-^[3-[2-(циклопропилокси)этокси] -5-(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-({циклопропил[3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3метоксипропил)бензил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 пиперидинкарбоксилат.
К раствору транс-трет-бутил 3-({циклопропил[3-гидрокси-5-(3-метоксипропил)бензил]амино}карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 92) в ДМФА (0,1 М) добавляли карбонат цезия (2 экв.), йодид натрия (0,05 экв.) и (2-хлорэтокси)циклопропан (3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэшхроматографии (8Ю2, 95:5 (об./об.) СН2С12:МеОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. транс-^Циклопропил^-[3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3-метоксипропил)бензил]-4(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-({циклопропил[3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3метоксипропил)бензил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
М8 (Е81+, М+Н): 538.
Пример 97.
транс-^Циклопропил-^{3 -(3 -метоксипропил)-5-[2-(4-морфолинил)этокси] бензил}-4-( 1 -метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид ιγΐβ
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 96, но используя 4-(2-хлорэтил)морфолин в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
М8 (Е81+, М+Н): 567.
Пример 98.
транс-3-[(Циклопропил{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинил]карбонил}амино)метил]-5-(3-метоксипропил)фенил 4-морфолинкарбоксилат
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 96, но используя морфолин-4карбонил хлорид в качестве алкилирующего реагента, триэтиламин в качестве основания и ЭМАГ в качестве катализатора на стадии 1.
- 110 020853
М8 (Е81+, М+Н): 567.
Пример 99.
транс-^Циклопропил-^[6-(3-метоксипропил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в виде смеси диастереомеров в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 85 в качестве исходного вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 464.
Далее эти два диастереомера можно разделить при помощи препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ перед удалением защитной группы Вос.
Пример 100.
транс-^Циклопропил-^[7-(3 -метоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафталенил] -4-( 1 -метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в виде смеси диастереомеров в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 86 в качестве исходного вещества. Далее эти два диастереомера можно разделить при помощи препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ перед удалением защитной группы Вос.
Диастереомер А: М8 (Е81+, М+Н): 478.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,2 нМ.
Диастереомер В: М8 (Е81+, М+Н): 478.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 3,6 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 16,2 нМ.
Пример 101 транс-^[3 -Бром-5-(3 -гидроксипропил)-4-метилбензил] -^циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 87 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+№): 538.
Пример 102.
транс-^[3-Бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензил]^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
- 111 020853
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 88 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 544.
Пример 103.
транс-^{3-Бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензил}-^циклопропил-4-(1-метил-2-оксо1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 89 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Вос, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 566.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,4 нМ.
Пример 104.
транс-^(3-Бензил-5-метилбензил)^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 90 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8В·, М+Н): 470.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 7,5 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 21 нМ.
Пример 105.
транс-^[3 -Бром-5-(3 -фторбензил)-4-метилбензил] -^циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 91 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е8Т+, М+Н): 566.
- 112 020853
Пример 106.
транс-Ы-[3 -Бром-5-(3 -фторбензоил)-4-метилбензил] -Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 92 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
М8 (Е81+, М+Н): 582.
Пример 107.
транс-Ν-ί 3 -Бром-5-[(3 -фторфенил)-(гидроксил)метил] -4-метилбензил} -Ы-циклопропил-4-( 1 -метил2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
К Ме0Н (0,09 М) раствору транс-Ы-[3-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]-М-циклопропил-4(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида (1 экв., пример 106) добавляли борогидрид натрия (1,4 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. К полученному остатку осторожно добавляли 10% водный раствор НС1 с последующим добавлением 1н. водного раствора Ыа0Н, чтобы уровень рН конечного раствора был ~10. После экстракции при помощи ЕЮАс объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка методом колоночной хроматографии (8Ю2, 93:7 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в Ме0Н) давала указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомера.
М8 (Е81+, М+Н): 584.
Пример 108.
транс-Ы-[2-Хлор-5 -(2-метоксиэтил)бензил] -Ы-циклопропил-4-гидрокси-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. трет-Бутил 3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-оксо1-пиперидинкарбоксилат.
1-трет-Бутил 3-этил 4-оксо-1,3-пиперидиндикарбоксилат (1 экв.), Амин 4 (1 экв.) и ИМЛР (0,2 экв.) нагревали при 140°С в течение 5 ч. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 95:5^3:7 (об./об.) Нех:ЕЮАс) с последующим переключением на 9:1 (об./об.) Нех:Е120 давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. трет-Бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат.
К ТГФ раствору (0,05 М) Арена 4 добавляли при -78°С н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 2,1 экв.). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли твердый бромид магния (2,5 экв.) одной быстрой порцией и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Реакционную смесь затем медленно нагревали до 0°С в течение 30 мин и добавляли трет-бутил 3-{[[2-хлор-5-(2метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии в виде раствора в ТГФ. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч и
- 113 020853 при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο и простого эфира. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 96:4^-93:7 (об./об.) ацетон:толуол) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4гидрокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К раствору трет-бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии в ЕЮАс (0,08 М) добавляли палладий (10% мас./мас. на углероде, 0,5 экв.) и уксусную кислоту (1,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой целита. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, давало указанное в заголовке соединение.
Стадия 4. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К метанольному раствору (0,1 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°С №ЮН (2н. водный раствор, 3 экв.) и диметилсульфат (3 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 96:3 (об./об.) СН2С12:МеОН) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. транс-^[2-Хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-^циклопропил-4-гидрокси-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на 8Ю2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в МеОН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
М8 (Е81+, М+Н): 474.
Пример 109.
транс-^[2-Хлор-5 -(2-метоксиэтил)бензил] -^циклопропил-4-метокси-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. трет-Бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2метилоксиэтил)бензил] (циклопропил)амино] карбонил} -4-метокси-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА раствору (0,18 М) трет-бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв., пример 108, стадия 2) добавляли гидрид натрия (1,2 экв.) и йодометан (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли ростым эфиром и водой. Органический слой отделяли и промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (8Ю2, 3:2 (об./об.) Нех:ЕЮАс^ЕЮАс) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4метокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К раствору трет-бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2метилоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с
- 114 020853 предыдущей стадии в ЕЮАс (0,1 М) добавляли палладий (10% мас./мас. на углероде, 0,5 экв.) и уксусную кислоту (1,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой целита. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К метанольному раствору (0,07 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2метоксиэтил)бензил] (циклопропил)амино]карбонил} -4-метокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°С NаΟН (2н. водный раствор, 3 экв.) и диметилсульфат (4 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (δίΟ2, 96:3 (об./об.) СН2С12:ΜеΟН) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. транс-Н-[2-Хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-Н-циклопропил-4-метокси-4-(1-метил-2-оксо1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид.
К СН2С12 раствору (0,05 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на δίΟ2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) СН2С12:2,0 М ΝΉ3 в ΜеΟН. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
Μδ (Е81+, М+Н): 488.
!Н ЯМР (ацетон-й6): δ (м.д.) 0,77-1,03 (м, 4Н), 2,22-2,36 (м, 2Н), 2,52-2,59 (шир.м, 1Н), 2,74-2,85 (шир.м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,12-3,17 (шир.м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,32-3,37 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Н), 3,53 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,91 (шир.с, 1Н), 4,53 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,0 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 1,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 3,2 нМ.
Пример 110.
транс-Н-Циклопропил-4-гидрокси-Ы-[3 -(2-метоксиэтокси)-5-(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 108, но используя Амин 11 в качестве исходного вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 514.
Пример 111.
транс-Н-Циклопропил-4-метокси-Н-[3-(2-метоксиэтокси)-5-(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 109, но используя Амин 11 в качестве исходного вещества.
Μδ (Е81+, М+Н): 528.
- 115 020853
Пример 112.
Анализ, демонстрирующий биологическую активность.
Ингибирование человеческого рекомбинантного ренина.
Человеческий рекомбинантный ренин (Рго1ео8) в 50 мМ МОР8 рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 0,002% Т\уееп 20 при конечной концентрации 100 мМ инкубировали с ингибиторами из 50-кратно концентрированного ДМСО раствора и 6 мкМ внутренне-блокированного флуоресцентного пептида: ПЫР-Ьу8-Н18-Рго-РЬе-Н18-Ьеи-Уа1-Пе-Н18-П,Ь-Атр (8ЕЦ Ш ЫО: 1); РаксЬаМои К. е1 а1., ВюсЬет I.. 2004, 382, 1031). Реакции осуществляли в Со81аг 384-луночном черном планшете (#3573) при 37°С в течение 3 ч. Флуоресценцию измеряли в точках времени 0 и 3 ч с использованием устройства для считывания планшетов 8рес1гаМах Оет1т ЕМ, установленного на длину волны возбуждения 328 и 388 нМ. Фоновую флуоресценцию в точке времени 1=0 вычитали из показаний в точке времени 1=3 ч. Ингибиторную активность соединений выражали как ИК50.
Ингибирование ренина в плазме человека.
Человеческую ЕЭТА-собранную плазму быстро оттаивали в теплой воде и центрифугировали при 2900д в течение 15 мин при 4°С. Супернатант собирали и добавляли рекомбинантный ренин (Рго1ео8) при конечной концентрации 1 нМ. Плазму переносили в черный 384-луночный планшет Со81аг (#3573). Ингибиторы ренина добавляли из 17,5-кратно концентрированного ДМСО раствора и преинкубировали при 37°С в течение 10 мин. Внутренне-блокированный флуоресцентный пептид ЦХЬ520™Ьу8-Н18-Рго-РЬе-Н18-Ьеи-Уа1-Не-Н18-Ьу8 (5-РАМ) (Апазрес) разводили в 3 М трис рН 7,2, 200 мМ ЕЭТА и добавляли к плазме. Конечные концентрации составляли: 6 мкМ субстрата, 342 мМ трис, 23 мМ ЕЭТА. Планшет инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Планшет считывали с использованием устройства для считывания планшетов 8рес1гаМах Оет1т ЕМ, установленного на длину волны возбуждения 490 нМ и длину волны эмиссии 520 нМ, в точках времени 0 и 1 ч. Фоновую флуоресценцию в точке времени 1=0 вычитали из показаний в точке времени 1=1 ч. Ингибиторную активность соединений выражали как ИК50.
Ш У1уо животная модель.
Самок трансгенных крыс с двумя трансгенами закупали у КСС Ыа, РиШпд8аог£, 8\\Ь/ег1апа. Всех животных содержали в одинаковых условиях, и они имели свободный доступ к обычному гранулированному корму для грызунов и воде. Крыс сначала обрабатывали эналаприлом (1 мг/кг/день) в течение 2 месяцев. По прошествии примерно двух недель после прекращения обработки эналаприлом трансгенные крысы с двумя трансгенами становились гипертензивными, и среднее артериальное кровяное давление у них достигало значения в пределах 160-170 мм рт.ст.
Имплантация датчика давления.
Крыс анестезировали смесью 90 мг/кг Кетамин-НС1 (Ке1ауе1, Рагке-Эау18, ВегПп РКО) и 10 мг/кг ксилазина (Котрип, Вауег, Ьеуегки8еп, РКО) интраперитонеально. Датчик давления имплантировали в асептических условиях в перитонеальную полость с дистационным катетером, помещенным в нисходящую аорту ниже почечных артерий, обращенным вверх. Датчик пришивали к абдоминальной мускулатуре и кожу закрывали.
Система телеметрии.
Телеметрические устройства получали от Эа1а 8аепсе8 (81. Раи1, МЫ). Имплантированный датчик состоял из заполненного жидкостью катетера (диаметр 0,7 мм, длина 8 см; модель ТА11РА-С40), соединенным с высокостабильным низкопроводящим трансдуктором измеренного давления напряжения, который измерял абсолютное артериальное давление относительно вакуума, и радиочастотного трансмиттера. Кончик катетера был заполнен вязким гелем, который препятствовал рефлюксу крови, и был покрыт антитромбогенной пленкой для ингибирования тромбообразования. Имплантаты (длина=2,5 см, диаметр=1,2 см) весили 9 г и имели типичный срок службы батареек 6 месяцев. Принимающая платформа (КРС-1, Эа1а 8с1епсе8) соединяла радиосигнал с оцифрованными входящими данными, которые посылали на персональный компьютер (Сотрас.], ае8крго). Данные артериального давления калибровали с использованием данных давления окружающей среды в качестве стандарта (АРК4, Эа1а 8аепсе8). Данные систолического, среднего и диастолического кровяного давления выражали в миллиметрах ртутного столба.
Гемодинамические измерения.
Трансгенным крысам с двумя трансгенами с имплантированными датчиками давления вводили через желудочный зонд носитель или 10 мг/кг испытываемого вещества (п=6 на группу) и постоянно контролировали среднее артериальное кровяное давление. Эффект испытываемого вещества выражали как максимальное снижение среднего артериального давления (МАР) в группе обработки против контрольной группы.
Результаты.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением были активными, показав ИК50 <1 мкМ в обоих анализах с использованием ренинового буфера и плазмы. Данные в отношении некоторых соединений представлены в примерах выше.
- 116 020853
Пример 113.
Исследования на животных для сравнения перорального и чрескожного введения испытываемого соединения, транс-№({3 -бром-4-метил-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)^-циклопропил-4-( 1 метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида, у самок трансгенных крыс с двумя трансгенами с имплантированными телеметрическими датчиками.
Использовали самок трансгенных крыс с двумя трансгенами (крысы с трансгенами человеческого ренина и ангиотензина (см., например, ВоЫеибег е1 а1., 1. Ат. Зос. №рЬго1. 11:2056 (2000)). Всех животных содержали в одинаковых условиях, и они имели свободный доступ к обычному гранулированному корму для грызунов и воде. Крыс сначала обрабатывали эналаприлом (1 мг/кг/день), начиная с 3-недельного возраста и в течение 9 недель. Телеметрические датчики имплантировали в период 2-4 недели после прекращения обработки эналаприлом. По прошествии примерно двух недель после прекращения обработки эналаприлом трансгенные крысы с двумя трансгенами становились гипертензивными, и среднее артериальное кровяное давление у них достигало значения в пределах 160-170 мм рт.ст.
Имплантация датчика давления.
Крыс анестезировали с использованием изофлурана (через ингаляцию, 2-3%). Датчик давления имплантировали в асептических условиях в перитонеальную полость с дистационным катетером, помещенным в нисходящую аорту ниже почечных артерий, обращенным вверх. Датчик пришивали к абдоминальной мускулатуре и кожу закрывали, крыс размещали в индивидуальные клетки, помещали на телеметрическую принимающую платформу для обеспечения сбора данных кровяного давления в период восстановления после анестезии и после этого. Крыс помещали в отдельные клетки в течение всего периода сбора телеметрических данных.
Система телеметрии.
Телеметрические устройства получали от Эа1а Заепсек (31. Раи1, М№). Имплантированный датчик состоял из заполненного жидкостью катетера (диаметр 0,7 мм, длина 8 см; модель ТА11РА-С40), соединенным с высокостабильным низкопроводящим трансдуктором измеренного давления напряжения, который измерял абсолютное артериальное давление относительно вакуума, и радиочастотного трансмиттера. Кончик катетера был заполнен вязким гелем, который препятствовал рефлюксу крови. Имплантаты (длина=2,5 см, диаметр=1,2 см) весили 9 г и имели типичный срок службы батареек 6 месяцев. Принимающая платформа (РРС-1, Эа1а Зиепсек) соединяла радиосигнал с оцифрованными входящими данными, которые посылали на персональный компьютер. Данные артериального давления калибровали с использованием данных давления окружающей среды в качестве стандарта (АРК-Ι, Эа1а Заепсек). Данные систолического, среднего и диастолического кровяного давления выражали в миллиметрах ртутного столба.
Анализ телеметрических данных.
Сигналы, принимаемые приемниками, оцифровывали в течение 10 с через каждые 5 мин, при 500 Гц. Из этих сигналов получали величину среднего артериального давления (МАР), систолического и диастолического кровяного давления (ЗВР и ЭРВ), пульсового давления (РР), определяли частоту сердечных сокращений (НК) и активность (АСТ). Затем осуществляли усреднение данных на 1 ч движения с использованием программы Ό3Ι анализа. Данные затем передавали на Ехсе1 матрицу для статистических расчетов площадей между кривыми (АВС), максимального эффекта и продолжительности снижения МАР.
Введение лекарственного средства.
Для пероральной доставки трансгенным крысам с двумя трансгенами с имплантированными датчиками давления вводили через желудочный зонд один болюс носителя (0,5% метоцел; 5 мл/кг) или испытываемого вещества (30 мг/5 мл/кг) (п=5 на группу). После введения крысу возвращали в ее клетку. Данные кровяного давления собирали вплоть до 5 дней после перорального введения.
Для чрескожной доставки трансгенным крысам с двумя трансгенами с имплантированными датчиками давления вводили путем однократного нанесения на выбритую кожу крысы носителя (250 мкл 100% ДМСО; п=4) или испытываемого соединения (10 мг в 250 мкл 100% ДМСО, т.е. 33 мг/кг; п=5). На крысу оказывали легкое седативное действие с использованием анестезии 2,5% изофураном и на ее спине выбривали участок 4 см2. Животное возвращали в его клетку для восстановления после анестезии. Через 24 ч крысу подвергали легкому седативному действию с использованием анестезии 2,5% изофлураном и выбритый участок дезинфицировали 3 раза этанолом.
После испарения этанола на выбритый участок наносили объем 250 мкл только 100% ДМСО или соединения, растворенного в 100% ДМСО растворе, с использованием микропипетки. После полного испарения ДМСО раствора (в течение 5 мин после нанесения) окклюзивную прозрачную водостойкую пленку (ОрЗИе) ннаосили на спину животного по всему выбритому участку и на животное надевали жакет. Изофлурановую ингаляцию прекращали и животное помещали в отдельную клетку для сбора телеметрических данных. Данные кровяного давления собирали вплоть до 5 дней после нанесения соединения/ДМСО раствора.
Результаты, иллюстрирующие эффект испытываемого вещества на МАР после пероральной и чрескожной доставки, представлены на фиг. 1 и в табл. 5.
- 117 020853
Таблица 5
Сравнение пероральной и чрескожной доставки испытываемого вещества на АВС, максимальное снижение МАР и продолжительность снижения МАР
Путь АВСзеч (мм рт.ст*час) Максимальное снижение МАР (мм рт.ст) Продолжительность (дни)
Пероральный 1143 57 2
Чрескожный 514 30 1
Фармакокинетика, фармакодинамика и биомаркеры.
Образец крови (0,3 мл) брали из хвостовой или яремной вены у άΤΟδ животных, используемых для телеметрических исследований, в точках времени Т0, Т6 ч и Т24 ч после пероральной доставки для определения уровней испытываемого вещества и биодоступности (определяли как площадь под кривой, или АИС) активного вещества в системном кровотоке.
Образец крови (0,3 мл) брали из хвостовой или яремной вены у άΤΟ животных, используемых для телеметрических исследований, в точках времени Т0, Т4 ч и Т24 ч после чрескожной доставки для определения уровней испытываемого вещества и биодоступности (определяли как площадь под кривой, или АИС) активного вещества в системном кровотоке.
Активность плазменного ренина (РКА) также измеряли в точках времени Т0 и Т4 ч. Эффект испытываемого вещества на РКА выражали как процент ингибирования РКА в точке времени Т4 ч против Т0 ч. Иллюстративные результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6
Сравнение биодоступности чрескожной νδ пероральной доставки испытываемого вещества после пероральной νδ чрескожной доставки
Путь (мкм*час) Ингибирование РКА на время 4 час (%)
Пероральный 1,8 п.а.
Чрескожный 2,9 98
п.а. = нет данных.

Claims (26)

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (I)
С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С2-С6-алкенил, где К1 выбран из группы, включающей С3-С6-циклоалкенил и С
2-С6-алкинил, где каждый из указанных выше необязательно замещен 1-3 атомами галогена и/или С1 -С5-алкокси;
К2 и К3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, С1-С5-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С5-алкенил, С3-С8-циклоалкенил, С2-С5-алкинил, циано и С1-С5-алкокси, указанные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, циано и С1-С5-алкокси, где каждый из указанных выше алкильных, алкенильных и алкоксизаместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
\ представляет собой циклопропил, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный фтором;
X представляет собой водород;
- 118 020853
Ζ представляет собой С1-С2-алкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С3-алкил и С3-циклоалкил, где указанные выше алкильные и циклоалкильные заместители необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
п1 имеет значение 0 или 1;
Υ представляет собой (ί) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое моноциклическое кольцо (моноциклическое кольцо) или (ίί) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое является конденсированным с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим или карбоциклическим кольцом (конденсированное кольцо);
гетероциклическое кольцо(а), указанное в (ί) или (ίί), содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом 8 необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей 8(=О) и 8(=О)2;
гетероциклическое или карбоциклическое кольцо(а), указанное в (ί) или (ίί), является необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей:
(1) галоген, (2) -ОН, (3) -ΝΉ(Κ6), (4) оксо, (5) -С(=О)-К6, (6) -О-С(=О)-К6, (7) СгО-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (8) С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (9) С2-С5-алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (10) С3-С8-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (11) С2-С5-алкинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (12) С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (13) циано, (14) СгСБ-алкилциано, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (15) -ОСР3, (16) -С(К7)3, (17) -(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (18) ^(КУхЦ-С^алкиленуОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (19) -О-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (20) -8-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (21) -8(=О)-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (22) -8(=О)2-(С1-С5-алкилен)-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (23) -(СгС^алкиленЕ^кУ-СкОНЦ-С^алкиленуК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (24) -(Ц-С^алкиленЕ^кУ-СкОуОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (25) -(Ц-С^алкиленЦ^кЧк8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (26) -О-(С1-С5-алкилен)-С (К6)2-С(=О)ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (27) -(Ц-С^алкиленЦЦКЧ-СкО^К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (28) -О-(С1-С5-алкилен)морфолин, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (29) -ОС(=О)морфолин, (30) -8К8, (31) -8(=О)-К8, (32) -8(=О)2-К8, (33) -Ν(Κ6)(Κ8), (34) -(Ц-С^алкиленЦЦКЧчК8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (35) -(КУ-Ч0, (36) С2-С5-алкенил-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (37) С2-С5-алкинил-ОК8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (38) -(С1-С5-алкилен)-С(=О)-(С1-С5-алкилен)-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (39) -(С1-С5-алкилен)-О-С(=О)-(С1-С5-алкилен)-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (40) -(Ц-С^алкиленуСкОЕ^К’ХК8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (41) -(Ц-С^алкиленуО-СкОХ^К’ХК8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (42) -(С1-С5-алкилен)-8К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (43) -(С1-С5-алкилен)-8(=О)-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и (44) -(С1-С5-алкилен)-8(=О)2-К8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
К6 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С3-С8-циклоалкенил и С2-С6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алке- 119 020853 нильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
К7 представляет собой галоген;
К8 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С3-С8-циклоалкенил и С2-С6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
К выбран из группы, включающей -С(Н)(ОН)-, -С(=О)-, -ОС(=О)-, -С(=О)О-, С1-С5-алкилен, С2-С5-алкенилен, -Ν(Β6)-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -^К6)-С(=О)-О-, -ОС(=О)О-, -С(=О)-^К6)-,
-ОС(=О)-^К6)-, -^К6)-С(=О)О-, -^К6)-8(=О)2, -8(=О)2-^К6)-, где каждый из указанных выше алкиленовых и алкениленовых заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена и где К6 определен выше; и
К10 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, -ОН, -8К6, -^К6)(К8), С1-С5-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С5-алкенил, С3-С6-циклоалкенил, С2-С5-алкинил, С1-С5-алкокси, циано и С1-С5-алкилциано, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где каждый атом Ν необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом 8 необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей 8(=О) или 8(=О)2, и где К6 и К8 определены выше.
необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенных, как описано в п.1.
3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой -СН3 или -СН2СН3.
4. Соединение по п.1, где К2 и К3 независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОСН2ОСН3 и
-СН3.
5. Соединение по п.1, где (Ζ)^ представляет собой -СН2- или связь.
6. Соединение по п.2, где
К1 представляет собой С1-С2-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
К2 и К3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси и -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-3-СН3, где алкил, алкокси и -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-3-СН3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и С-СА-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
X представляет собой водород и Ζ представляет собой С1-С2-алкилен.
7. Соединение по п.1, где Υ представляет собой пентазамещенный, как описано в п.1.
8. Соединение по п.6, имеющее формулу (II) необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или
- 120 020853 где А выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С4-С5-алкокси и (5) -8-(СН2)0-3-СН3, где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; В выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси, (5) -ОН, (6) -СР3, (7) -С(=О)-СН3, (8) -О-(С1 -С5-алкилен)-О-циклопропил, (9) -О-(С! -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (10) -(С! -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (11) -ОС(=О)морфолин, (12) -О-(С1-С5-алкилен)морфолин, (13) -О-(С1 -С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОН, (14) -О-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОСН3, (15) V где (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) и (16) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; С выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) СгС'Е-алкил. необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и (3) СгСЕ-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и
Ό выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) С1-С5-алкил, (4) С1-С5-алкокси, (5) С1-С5-циано, (6) С2-С5-алкенилен-О-(СН2)0-2-СН3, (7) -(С! -С5-алкиленЖН)-С(=О)-О-(СН2)0-2-СН3, (8) -(С! -С5-алкилен)-^Н)-С(=О)-(СН2)0-2-СН3, (9) -(С1-С5-алкилен)-О-СНР2, (10) -(С1 -С5-алкилен)-О-(СЩ)0-2-СН3, (11) -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3, (12) -(С1-С5-алкилен)-ОН, (13) -8-(С1-С5-алкилен)-ОН, (14) -8СР3, (15) -^Н)-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3 и (16) где Р, О и Н независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и С1-С3-алкил; и
- 121 020853
К11 выбран из группы, включающей -СН2-, -С(Н)(0Н)- и -С(=О)-; и (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из следующих:
Пр. 105 Пр. 107 Пр. 106 СН, (У С*РОС, V СН4 СФХ Τ’· а с/РХ А?' Пр 104 Пр. 103 Пр. 102 СН, όΥιζ СНа а РР СНз άο Ф*РХ Пр. 4 Пр. 101 Пр 96 Ме С/'Г'Ф н СоМв ?н, 0 νГОС. Л?Н Р* о: А с/ГО0'0 Пр. 93 Пр. 90 Пр. 92 он, (У стгу О СН, а .с уг Чх-о-сн. СИ, а и го” Пр. 94 Пр. 89 Пр. 88 Сг° суру СН» СН, ά а ''и'1 Λ С-о-сн, ?н» в. УХг/'уЧ^''-''о'ен‘ Α τ'* С-о-сн, Пр. 9 Пр. 16 Ϊ· Н ι........- — — м« (Л р Т ъчм Пр. 95 Пр. 91 Пр. 87 СН» а V Γψ Он» 0*° У~0.сн, Р* а ζτрог6* <~0ЛН,
- 122 020853
Пр. 86 Пр. 84 ?и> СН, фо с*э ά Одф Пр. 85 Пр. 83 Пр.П сн» ?*> Т* О’ 0’ 01 ОУ'м'^УчтВг Чг А хЧи, кх^СН» 4Н Ур£ 0^ Пр. 40 Пр. 81 Пр. 80 V. ?Н, сн, 01 „ о° N 0 Уг'Ь 0 с» Уо Т ? сн’ От тУ А СН, Ск^ф-СН, -О.СН. Пр. 98 Пр. 97 Пр. 34 сн, СН, Р*> 0° φΥα°γθ \О.СМ. о; Фуохо \.сн3 (X ς/χφ Х?И .о.сн, Пр. 33 Пр. 35 ?н, СН, (Τ - -ф 0° а сУпУ Хф-СН, нн^ф.сн, Пр. 31 Пр. 30 Пр. 78 Т”· сн, си. о: „ Урун ^Νγ^0Η3 0 (X О А уф οι Угф *ΌΗ, -о.сн, Пр. 28 Пр. 27 сн, (У ОН. о° УрХ к^ск, сУрУ Вт
- 123 020853
Пр. 19 Пр. 17 Пр. 15 ?К, Г* (У оРУ Ζ-Ч^·®· Г* Пр. 8 Пр. 7 Пр. ю ά /А. ?* (У Аг о сн, άο суру^ Пр. б Пр. 5 Пр. 32 5 А'у Г* θ' АА $> (У Ага' \.сна Пр. 1 Пр. 3 Пр. 12 рь (У АА то су όΥύ Ί (У Οτςτ^
Пр. 14 Т» „ -асу <УПУ^ Р-ч^сн, Пр. 13 Τ' хх АА'' Пр. 75 Пр. 73 Пр. 76 ?н, УХ ГП У1 ч ?«< ыто Аа Чф А -Ώ οΆα Пр. 64 Пр. 63 Пр. 66 ?н> лАА у <?Н, (У УуУ*' СИ, α ν Угу о Пр. 60 Пр. 68 Пр. 61 СЦ> Сг° УчУ Ч А ч НЧЭ СИ, ОУур О сьь (У йуР н.с-0
- 124 020853
Пр. 59 Пр. 58 Пр. 74 ?н, (У Хр снО СН} сУ с/ууР Ч-1 А У р~0 9й· Оду НйУ Пр. 57 Пр. 56 Пр. 71 <*> (У V А о С1 СН, (У ЙуР Р <?н, ίΝΎ*° Хр о Пр. 51 Пр. 69 Пр. 70 9«· (У сУрР Б ?Н» УуФ ИзС-С» СН, ά ъ ФФРу н,с-<Х Пр. 53 Пр. 52 Пр. 62 СН, сУ РУР о СИ» (У оУР о 2н, сУ > уу Н5с-С1 Пр. 49 Пр.48 Пр. 46 СН» Сг° сУтУР V Ан, ч Ν-/ н»с-< 0 <?н, (У сУрр Б ?Н, (У У+Р у Пр. 47 Пр. 44 Пр. 43 (5° (УрР У н-н /•С, СН, (У ууР СН» (У <УрР А Пр. 41 Пр. 29 Пр. 42 <?н» (У РУР Р*У Н»С СН» (У <уу? НаС-С- 5° йур %
- 125 020853
Пр. 45 Пр. 50 Пр. 54 Г» СНз 9* ФМ5 /~О и/ Сг° Χε& Нзсим'^ 0 а УпР о Пр. 67 Пр. 72 Пр. 55 Ϊ”· ?и, ет, Ф*А чР Сг° в. = 0 СОУР (У УпР ό ό ύ Пр. 65 Пр. 77 СН5 Ъ ЭТУг О Уо Уч С^Р-йу
Пр 100 Пр. 99 Пр. 22 сн3 .N^0 у; п оту Ч^-00Н3 сн, Й-Ол м А 'У 1у1е Сг° сДх? <5 СНа Пр. «2 Пр. 39 Пр. 38 СНз а С/рсо снэ Л Η <,МуСНа О СНз N ° <Уг# >-'°'СН, Пр. 36 Пр. 25 Пр. 24 ψΚί (У йУ н,Н^-.д.СН, сн3 η Оа ν У-0.сн, СНз (У ΟΎ05
- 126 020853
Пр. 21 Пр. 20 Пр. 18 СНэ йу Пр. 26 Пр. 37 Пр. 23 СНэ Α Υ сн, Ор Ψ А Vе ΓΝΤ° у? или ’
или его
10 или его фармацевтически приемлемая соль.
. Соединение по п.9, которое представляет собой
11. Соединение по п.9, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.9, которое представляет собой
Пример 85 ен.
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.9, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.9, которое представляет собой
- 127 020853 или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, где Υ представляет собой *—м , необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенный, как описано в п.1.
16. Соединение по п.15, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, где Υ выбран из группы, включающей:
необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенные, как описано в п.1.
18. Соединение по п.17, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, где Υ представляет собой необязательно моно- или дизамещенные, как описано в п.1.
20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
- 128 020853
21. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.11 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.
24. Применение соединения по п.11 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.
25. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.1.
26. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.11.
EA201071269A 2008-05-05 2009-05-04 3,4-замещенные пиперидиновые производные в качестве ингибиторов ренина EA020853B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12652908P 2008-05-05 2008-05-05
US18830308P 2008-08-07 2008-08-07
PCT/CA2009/000611 WO2009135299A1 (en) 2008-05-05 2009-05-04 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071269A1 EA201071269A1 (ru) 2011-06-30
EA020853B1 true EA020853B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=41264366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071269A EA020853B1 (ru) 2008-05-05 2009-05-04 3,4-замещенные пиперидиновые производные в качестве ингибиторов ренина

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8889714B2 (ru)
EP (1) EP2274295B1 (ru)
JP (3) JP4790871B2 (ru)
KR (2) KR20130029116A (ru)
CN (1) CN102015682B (ru)
AU (1) AU2009243875B2 (ru)
BR (1) BRPI0912388A2 (ru)
CA (1) CA2722734C (ru)
CO (1) CO6311081A2 (ru)
CR (1) CR11809A (ru)
DO (1) DOP2010000329A (ru)
EA (1) EA020853B1 (ru)
ES (1) ES2548134T3 (ru)
IL (1) IL208467A (ru)
MA (1) MA32296B1 (ru)
MX (1) MX2010012067A (ru)
MY (1) MY152042A (ru)
NI (1) NI201000188A (ru)
NZ (1) NZ589019A (ru)
PL (1) PL2274295T3 (ru)
SG (1) SG192543A1 (ru)
SV (1) SV2010003723A (ru)
WO (1) WO2009135299A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
CA2747279A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Merck Canada Inc. 3,4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
TWI622573B (zh) * 2010-11-05 2018-05-01 拜耳知識產權公司 藉由亞胺氫化製備經取代ｎ－（苄基）環丙胺之方法
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CN107602381B (zh) * 2017-09-11 2021-03-16 陕西莱特光电材料股份有限公司 一种萘甲酸酯类衍生物及其制备方法
CN108033876A (zh) * 2017-12-20 2018-05-15 江汉大学 一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法
EP3887357A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Basf Se Pesticidal compounds
EP4143167B1 (en) 2020-04-28 2024-05-15 Basf Se Pesticidal compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2570920A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Speedel Experimenta Ag Piperidine derivatives as renin inhibitors
CA2587348A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Novartis Ag Organic compounds
CA2590898A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Novartis Ag 3,4,(5)-substituted tetrahvdropyridines
CA2598861A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Novartis Ag Organic compounds
CA2609355A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380758A (en) 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
WO1997009311A1 (de) 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
US5994294A (en) 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
EP0941086A4 (en) 1996-11-01 2000-07-12 Nitromed Inc NITROSIZED AND NITROSYLATED PHOSPHODIESTERASE INHIBITING COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USE
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
EP1501830B1 (en) 2002-04-29 2011-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7-aryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-6-ene derivatives and their use as renin inhibitors in the treatment of hypertension, cardiovascular or renal diseases
EP1519920A1 (en) 2002-06-27 2005-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
AU2004234040A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
BRPI0409881A (pt) 2003-04-29 2006-05-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, usos de compostos e de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
MXPA05011497A (es) 2003-04-30 2005-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tropano y su uso como inhibidores de la enzima de conversion de angiotensina (ace).
CN1780837A (zh) 2003-04-30 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 新型氮杂二环壬烯衍生物
CN1780663A (zh) 2003-04-30 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 作为肾素抑制剂的新型3－位具有杂原子的9－氮杂双环壬烯衍生物
RU2005137571A (ru) 2003-05-02 2006-05-10 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Новые производные диазабициклононена
TW200513461A (en) 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
WO2005040120A1 (en) 2003-10-09 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridine derivatives
AU2004283821A1 (en) 2003-10-13 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Diazabicyclononene derivatives and their use as renin inhibitors
JP2007509099A (ja) 2003-10-23 2007-04-12 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規ジアザビシクロノネンおよび新規極性側鎖を有するテトラヒドロピリジン誘導体
AU2004295091A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene derivatives and their use as renin inhibitors
AU2004295092A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azabicyclooctene and other tetrahydropyridine derivatives with a new side-chain
WO2006021403A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclononene derivatives
US8138340B2 (en) 2004-08-25 2012-03-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives
WO2006021401A2 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicylononene derivatives
WO2006021399A2 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azabicyclononene derivatives as renin inhibitors
WO2006058546A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel lactame derivatives as renin inhibitors
TW200634014A (en) 2004-12-08 2006-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel diazabicyclononene derivative
WO2006063610A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heteroaryl substituted diazabicyclononene derivatives
US7915259B2 (en) 2005-01-28 2011-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Diazabicyclononene derivatives and use thereof
WO2006092268A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclic five-membered heteroaryl derivatives and their use as renin inhibitors
TW200716622A (en) 2005-03-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1863763A1 (en) 2005-03-31 2007-12-12 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
GB0510810D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ564689A (en) 2005-05-27 2011-02-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives
WO2006131884A2 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole substituted diazabicyclononane or-nonene derivatives as renin inhibitors
US8063105B2 (en) 2005-07-22 2011-11-22 Merck Canada Inc. Renin inhibitors
WO2007034406A1 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidine-3-carboxylic acid amide derivatives and their use as inhibitors of renin
WO2007034445A2 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperazine derivatives as renin inhibitors for cardiovascular events and renal insufficiency
WO2007049224A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel hexahydro- or octahydro-cyclopenta[c]pyrrole derivatives
ES2430139T3 (es) 2005-12-30 2013-11-19 Novartis Ag Compuestos de piperidina 3,5-sustituido como inhibidores de renina
EP1816122A3 (en) 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
CA2637546A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Secondary amines as renin inhibitors
CN101395135A (zh) 2006-03-03 2009-03-25 埃科特莱茵药品有限公司 新颖的一级胺化物
AU2007224368A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd New amines
WO2008036216A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as renin inhibitors
EP2097377B1 (en) * 2006-11-17 2010-07-07 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
WO2008141462A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Merck Frosst Canada Ltd. Novel case of renin inhibitors
EP2188256A4 (en) 2007-08-07 2010-12-15 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF THE RENIN
JP2011505388A (ja) * 2007-12-04 2011-02-24 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤
AU2009250299A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Merck Frosst Canada Ltd 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
US20120190701A1 (en) 2009-08-18 2012-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Renin inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2570920A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Speedel Experimenta Ag Piperidine derivatives as renin inhibitors
CA2587348A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Novartis Ag Organic compounds
CA2590898A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Novartis Ag 3,4,(5)-substituted tetrahvdropyridines
CA2598861A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Novartis Ag Organic compounds
CA2609355A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL208467A (en) 2014-07-31
EA201071269A1 (ru) 2011-06-30
MX2010012067A (es) 2010-12-06
JP2011225579A (ja) 2011-11-10
IL208467A0 (en) 2010-12-30
NZ589019A (en) 2012-10-26
US20110053940A1 (en) 2011-03-03
KR101403311B1 (ko) 2014-06-05
NI201000188A (es) 2012-02-02
CN102015682A (zh) 2011-04-13
EP2274295B1 (en) 2015-08-05
JP5653842B2 (ja) 2015-01-14
MY152042A (en) 2014-08-15
JP4790871B2 (ja) 2011-10-12
MA32296B1 (fr) 2011-05-02
SG192543A1 (en) 2013-08-30
CR11809A (es) 2011-01-10
US8889714B2 (en) 2014-11-18
SV2010003723A (es) 2011-01-24
CA2722734C (en) 2013-11-05
EP2274295A4 (en) 2012-03-28
CO6311081A2 (es) 2011-08-22
ES2548134T3 (es) 2015-10-14
CA2722734A1 (en) 2009-11-12
JP2011519871A (ja) 2011-07-14
JP5587246B2 (ja) 2014-09-10
KR20100131007A (ko) 2010-12-14
AU2009243875A1 (en) 2009-11-12
JP2011225580A (ja) 2011-11-10
KR20130029116A (ko) 2013-03-21
DOP2010000329A (es) 2011-01-15
PL2274295T3 (pl) 2016-01-29
WO2009135299A1 (en) 2009-11-12
EP2274295A1 (en) 2011-01-19
AU2009243875B2 (en) 2011-12-01
CN102015682B (zh) 2014-07-16
BRPI0912388A2 (pt) 2017-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020853B1 (ru) 3,4-замещенные пиперидиновые производные в качестве ингибиторов ренина
TWI762544B (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
CA2555800C (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
JP2011520924A (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
US20050176772A1 (en) Pharmaceutically active compounds
ES2394324T3 (es) Piridinureas de nicotinamida como inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
MX2013006974A (es) Ureas asimetricas y usos medicos de las mismas.
JP2012511514A (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
TW200901980A (en) Benzimidazole cannabinoid agonists
TW201713622A (zh) 含氮雜環化合物
EP3218363B1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
EP3212638B1 (en) New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP2007186422A (ja) アリールスルフィド誘導体
TWI472524B (zh) 腎素抑制劑
EA029430B1 (ru) Производные 1-сульфонилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов прокинетицина
EP3212631B1 (en) Pyrazolyl-3,4-dihydroquinolin-2-one aldosterone synthase inhibitors
JP2005325031A (ja) １−シンナミルピペリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU