MX2010012067A - Derivados de 3,4-piperidina sustituida como inhibidores de la renina. - Google Patents

Derivados de 3,4-piperidina sustituida como inhibidores de la renina.

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Dwight Macdonald
Erich L Grimm
Sebastien Laliberte
Austin Chih-Yu Chen
Pierre-Andre Fournier
D Bruce Mackay
Daniel James Mckay
Tom Yao-Hsiang Wu
Louis-Charles Campeau
Jeremy Peter Scott
Nadine Bremeyer
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos inhibidores de la renina basados en 3,4-piperidinilo sustituido que portan en la posición 4 oxopiridina y que tienen la fórmula (I); (ver fórmulas (I)) la invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, así como su uso en el tratamiento de acontecimientos cardiovasculares e insuficiencia renal.

Description

DERIVADOS DE 3,4-PIPERIDINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE LA RENI A CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos inhibidores de la renina con la fórmula general (I). La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y especialmente su uso como inhibidores de la renina en acontecimientos cardiovasculares e insuficiencia renal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el sistema renina-angiotensina (RAS) la angiotensina II (Ang II) biológicamente activa se genera por un mecanismo de dos pasos. La enzima renina altamente específica escinde el angiotensinógeno en angiotensina I (Ang I), que después se procesa adicionalmente en Ang II por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) menos específica. Se sabe que Ang II funciona al menos sobre dos subtipos de receptores denominados AT1 y AT2. Mientras que AT1 parece transmitir la mayoría de las funciones conocidas de Ang II, el papel de AT2 aún se desconoce.
La modulación de RAS representa un avance muy importante en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores de ACE y los bloqueadores de AT1 se han establecido para tratar la hipertensión (Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hipertensión", in Birkenhager W.H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elseiver Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber . A., Am. J. Hypertens., 1992, 5 247S). Además, los inhibidores de ACE se usan para la protección renal (Rosenberg M. E. et al, Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), en la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 {Suppl. 3-A), 83) e infarto de miocardio (Pfeffer M. A. et ai, N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669).
La razón para desarrollar inhibidores de la renina es la especificidad de la renina (Kleinert H. D. Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). El único sustrato que se conoce para la renina es el angiotensinógeno, que sólo puede procesarse (en condiciones fisiológicas) por la renina. En cambio, ACE también puede escindir bradiquinina además de Ang I y puede derivarse por quimasa, una serina proteasa (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1 155). En pacientes, la inhibición de ACE conduce por tanto a la acumulación de bradiquinina causando tos (5-20%) y potencialmente edema angioneurótico con peligro para la vida (0.1-0.2%) (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 1 17, 234). La quimasa no se inhibe por los inhibidores de ACE. Por lo tanto, la formación de Ang II aún es posible en pacientes tratados con inhibidores de ACE. El bloqueo del receptor AT1 (por ejemplo mediante losarían) por otro lado sobreexpone otros subtipos de receptores AT (por ejemplo AT2) a Ang II, cuya concentración aumenta significativamente por el bloqueo de los receptores AT1. En resumen, se espera que los inhibidores de la renina demuestren un perfil farmacéutico diferente al de los inhibidores de ACE y bloqueadores de AT1 con respecto a la eficacia en el bloqueo de RAS y en aspectos de seguridad.
La presente invención se refiere a la identificación de inhibidores de la renina de una naturaleza no peptídica y de bajo peso molecular. Específicamente, los inhibidores de la renina activos por vía oral se describe que son de acción de larga duración y activos en indicaciones mas allá de la regulación de la presión sanguínea donde el sistema renina-quimasa tisular puede activarse conduciendo a funciones locales patofisiologicamente alteradas tales como remodelado renal, cardiaco y vascular, aterosclerosis y posible restenosis.
Los compuestos descritos en esta invención representan una nueva clase estructural de inhibidores de la renina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos y a su uso en la inhibición de la enzima renina, incluyendo el tratamiento de afecciones que se sabe que están relacionadas con el sistema renina.
La invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula I: I y a enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, meso-formas, sales, solvatos y formas morfológicas de los mismos, donde los miembros constituyentes se proporcionan en este documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las FIGURAS 1A-1 B ilustran una comparación de dosificación TD frente a PO del compuesto de ensayo a una presión sanguínea arterial media en ratas dTG.
La FIGURA 2 ilustra un espectro de C-13 CPMAS RMN de estado sólido para la Forma cristalina I.
La FIGURA 3 ilustra una curva de análisis termogravimétrico de la Forma cristalina I.
La FIGURA 4 ilustra una curva de Calorimetría de Barrido Diferencial ("DSC") de la Forma cristalina I.
La FIGURA 5 ilustra un patrón de difracción por rayos X de la Forma cristalina I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: 1 R se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos y/o alcoxi CrC5; 2 3 R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8l alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C5, ciano, alcoxi C1-C5, arilo y heteroarilo, donde dicho heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-4 halógenos, donde dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5l ciano y alcoxi C1-C5, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos; W es ciclopropilo, sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por flúor; 4 4 X se selecciona entre el grupo que consiste en: OR , R , - (alquileno C1-C5)-(O)0.rarilo y -(alquileno Ci-C5)-(O)0. heteroarilo, 4 donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo Ci-C5> cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-Ce, alquinilo C2-C5, ciano C1-C5, -(alquileno CrC5)-0-R5, -(alquileno C-i-C5)-N(-R5)-C(=0)-(alquilo C C5), -(alquileno C1-C5)-C(=0)-N(-R5)-(alquilo C1-C5), -(alquileno C C5)-N(-R5)-C(=0)-0-(alquilo C C5), -(alquileno C C5)-0-C(=0)- N(-R5)-(alquilo C C5); -(alquileno CrC5)-N(-R5)-(alquilo C C5), -(alquileno C C5)-S-(alquilo C1-C5), -(alquileno C1-C5)-S(=0)-(alquilo C C5) y -(alquileno C donde R4, excepto hidrógeno, está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, C(=0)OH, alquilo Ci-C5l alquenilo C2-C5 y alcoxi C1 -C5, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi está opcionalménte sustituido por 1-3 halógenos, donde el heteroarilo del -(alquileno CrC5)-(O)0.rheteroarilo contiene 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, donde el arilo y el heteroarilo de -(alquileno CrC5)-(O)0 1-arilo y -(alquileno respectivamente, están opcionalmente sustituidos por 1-4 halógenos, y 5 donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C-|-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3- C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos; Z es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C-1-C3 y cicloalquilo C3, donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo anteriores están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos; n1 es 0 ó 1 ; Y es (i) un anillo monocíclico, heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros ("anillo monocíclico") o (¡i) un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros que está condensado con un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros ("anillo condensado"), donde el anillo o anillos heterocíclicos de (i) o (¡i) contienen 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, donde el anillo o anillos heterocíclicos o carbocíclicos de (i) o (ii) están opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra-, penta- o hexa-sustituidos, cada sustituyente de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) -OH, (3) -NH(R6), (4) oxo, (5) -C(=0)-R6' (6) -O-C(=O)- R6' (7) alquilo C-1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (8) cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (9) alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (10) cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (11) alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (12) alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (13) ciano, (14) ciano C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (15) -OCF 3> (16) -C(R7) 3' g (17) -(alquileno CrC5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, 6 8 (18) -N(R )-(alquileno Ci-C5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g (19) -0-(alquileno Ci-C5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g (20) -S-(alquileno CrC5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g (21) -S(=0)-(alquileno C-i-C5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos' (22) -S(=0)2-(alqu¡leno Ci-C5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (23) -(alquileno Ci-C5)-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (24) -(alquileno opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, 6 8 (25) -(alquileno CrC5)-N(R )(R ) opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (26) -0-(alquileno C C5)-C(R6)2-C(=0)OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, -(alquileno CrC5)-C(R )2-C(=0)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (28) -0-(alquileno Ci-C5)-morfolina opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (29) -OC(=0)-morfolina, (30) -SR8, (31) S(=0)-R", (32) S(=O)2-R (33) N(R6)(R8), (34) (alquileno C C5)-C(R )2-(R ) opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (35) -(R9)0-1R1°, (36) alquenil C2-C5-OR opcionalmente sustituido por 1 -3 halógenos, (37) alquinil C2-C5-OR8 opcionalmente sustituido por 1 -3 halógenos, (38) -(alquileno C1-C5)-C(=0)-(alquileno d-C5)-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (39) -(alquileno C1-C5)-0-C(=0)-(alquileno C1-C5)-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (40) -(alquileno C C5)-C(=0)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (41 ) -(alquileno C C5)-0-C(=0)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (42) -(alquileno Ci-Cs)-SR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g (43) -(alquileno C C5)-S(=0)-R opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (44) -(alquileno CrC5)-S(=O)2-R opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3- C8 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, donde R? es halógeno, g donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-Cs y alquinilo C2-C6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(H)(OH)-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -OC(=0)0-, alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5, - N(R6)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R6)-C(=0)-, -C(=0)-N(R6)-, -OC(=0)-N(R6)-, -N(R6)-C(=0)0-, -N(R6)-S(=0)2-, -S(=0)2-N(R6)-, donde cada uno de los sustituyentes alquileno y alquenileno anteriores está opcionalmente sustituido g por 1-3 halógenos, y donde R se ha definido anteriormente, y donde R10 es un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros que está opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -OH, -SR , - 6 8 N(R )(R ), alquilo C-1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3- C6, alquinilo C2-C5, alcoxi C Cs, ciano y ciano C Cs, donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=O) o S(=0)2, y donde R6 y R8 se han definido anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde el anillo o anillos monocíclicos o condensados de Y (i) o (ii), respectivamente, se seleccionan entre los siguientes: CUADRO 3 opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido como se describe para la Fórmula I.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde R1 es -CH3 o -CH2CH3.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, -OCH2OCH3 y -CH3.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde X es H, -OH o -OCH3.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde W es ciclopropilo.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde (Z)n1 es -CH2- o un enlace.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde: R es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, 2 3 R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C-1-C5, alcoxi C1-C5 y -O-(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)o-3-CH3, donde el alquilo, alcoxi y -O-(alquileno C CsJ-O- (CH2)0.3-CH3 están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1r3 halógenos y alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH y alcoxi C1-C5, y Z es alquileno CrC2.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde Y es opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido como se describe para la Fórmula I.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, isómero óptico de los mismos, II donde: selecciona entre el grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo CrC5, (4) alcoxi C C5, y (5) -S-(CH2)0.3-CH3. donde (3) y (4) están opcionalmente sustituidos halógenos, B se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5, (5) -OH, (6) -CF3. (7) -C(=O)-CH3, (8) -O-(alquileno Ci-C5)-O-ciclopropilo, (9) -O-(alquileno C1-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (10) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (11) -OC(=O)-morfolina. (12) -O-(alquileno Ci-C5)-morfolina, (13) -O-(alquileno C1-C5)-C(CH3)2-C(=O)OH, (14) -O-(alquileno C C5)-C(CH3)2-C(=O)OCH donde (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) y (16) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, C se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (3) alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y D se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5, (5) ciano C1-C5, (6) alquenileno C 2-C5-O-(CH2)0.2-CH3, (7) -(alquileno Cv -C5)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0.2-CH (8) -(alquileno Cr C5)-N(H)-C(=OHCH2)0.2-CH3, 0) -(alquileno Cr -C5)-0-CHF2, (10) -(alquileno C C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (11) -0-(alquileno CrC5)-O-(CH2)0.2-CH3, (12) -(alquileno CrC5)-OH, (13) -S-(alquileno C C5)-OH, (14) -SCF3 (15) -N(H)-(alquileno y (16) donde F, G y H se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alquilo CrC3 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y donde R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-, - C(H)(OH)- y -C(=0)-, donde (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) y (15) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, y 1 2 3 donde R , R , R , X y (Z)n1 son como se describen para la Fórmula I.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde Y es opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra-, penta- o hexa-sustituido como se ha descrito anteriormente para la Fórmula I. otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, isómero óptico de los mismos, III donde: A se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C-1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (4) alcoxi C C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (5) ciano, B se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, C se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C Cs opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (4) alcoxi C Cs opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (5) ciano, D se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (4) alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (5) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0-2-CH3 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (5) ciano, y E se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo CrC5, (4) alquenilo C1-C5, (5) alcoxi C1-C5, (6) ciano, (7) -(alquileno C1-C5)-C(CF3)2(H), (alquileno C C5)-N(H)-C(=O)-(CH2)0. (alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (13) donde (3), (4), (5), (7), (8) y (9) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, y donde (10), (11), (12) y (13) están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C^Cs, alcoxi C1-C5 y ciano, 1 2 3 donde R , R , R , X y (Z)n1 son como se describen para la Fórmula I.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en: opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido como se ha descrito anteriormente para la Fórmula I.
En otra modalidad, la invención proporciona los siguientes compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, que tienen las siguientes fórmulas: donde A se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C-1-C5, (5) ciano, (6) ciano CrC5, (7) -(alquileno C1-C5)-N(H)-C(=O)-(CH2)0.2-CH (8) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, y (9) -N(H)-(alquileno C1-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, donde (3), (4), (6), (7), (8) y (9) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, y 1 2 3 donde R , R , R , X y (Z)n1 son como se han descrito anteriormente para la Fórmula I.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, donde Y es opcionalmente mono- o di-sustituido como se ha descrito anteriormente para la Fórmula I.
En otra modalidad, la invención proporciona los siguientes compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un isómero óptico de los mismos, que es donde: A se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C-1-C5, (4) alcoxi C1-C5, y (5) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, donde (3), (4) y (5) están opcionalmente sustituidos por 1 -3 halógenos, y B se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5, (5) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, y (6) -N(H)-(alquileno C1-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, donde (3), (4), (5) y (6) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, y 1 2 3 donde R , R , R , X y (Z)n1 son como se han descrito anteriormente para la Fórmula I.
La presente invención también se refiere a formas cristalinas de Fórmula I. En modalidades particulares, la presente invención se refiere a la Forma cristalina I definida como clorhidrato de (3S, 4R)-/\/-({3-Bromo-4-metil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-A/-ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras modalidades, la presente invención se refiere a formas cristalinas de Fórmula I (por ejemplo, Forma I como se ha descrito anteriormente) que tal como se caracterizaron por 13C-SSRMN tienen picos de desplazamientos químicos que tienen al menos uno o más de los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: 120.1 , 31.2, 17.1 , 43.5, 41.6, 29.4, 58.5, 71.4, 28.7, 42.5, 138.3, y 143.6. Las modalidades específicas tienen al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once de los desplazamientos químicos anteriores. Otras modalidades tienen los 12 desplazamientos químicos. En otras modalidades, la presente invención se refiere a formas cristalinas de Fórmula I (por ejemplo, la Forma I como se ha descrito anteriormente) caracterizadas por el espectro de resonancia magnética nuclear 13C-SSRMN CPMAS de estado sólido de la Figura 2. En otras modalidades, la presente invención se refiere a formas cristalinas de Fórmula I (por ejemplo, Forma I como se ha descrito anteriormente) caracterizadas por la curva de análisis termogravimérico de la Figura 3. En otras modalidades, la presente invención se refiere a formas cristalinas de Fórmula I (por ejemplo, Forma I como se ha descrito anteriormente) caracterizadas por la Calorimetría de Barrido Diferencial de la Figura 4. En otras modalidades, la presente invención se refiere a formas cristalinas de Fórmula I (por ejemplo, Forma I como se ha descrito anteriormente) que tal como se caracterizaron por difracción de polvos por rayos X tienen una o más de las siguientes reflexiones correspondientes a distancias ¡nterplanares d: 10.59, 7.04, 4.24, 4.22, 3.88, 3.58, 3.51 , 3.31 y 3.08. Las modalidades específicas tienen al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once de las reflexiones anteriores. Otras modalidades tienen las nueve reflexiones. En otras modalidades, la presente invención se refiere a formas cristalinas de Fórmula I (por ejemplo, Forma I como se ha descrito anteriormente) caracterizadas por el patrón de difracción por rayos X de la Figura 5.
Los compuestos de Fórmula I anterior, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de la renina. Los compuestos son útiles para inhibir la renina y tratar afecciones tales como hipertensión.
Se entiende que cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I) se refiere también a enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, meso-formas, así como sales (especialmente sales farmacéuticamente aceptables) y solvatos (incluyendo hidratos) de dichos compuestos, y formas morfológicas, cuando sea apropiado y conveniente. La presente invención incluye todas estas formas. Las mezclas se separan de una manera conocida per se, por ejemplo por cromatografía en columna, cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales, por ejemplo un centro quiral (proporiconando dos estereoisómeros, (R) y (S)), o dos centros quirales (proporcionando hasta cuatro estereoisómeros, (R,R), (S,S), (R,S), y (S,R)). Esta invención incluye todos estos isómeros ópticos y mezclas de los mismos. A menos que se mencione específicamente otra cosa, la referencia a un isómero se aplica a cualquiera de los isómeros posibles. Cuando no se especifica la composición isomérica, por ejemplo, cuando los enlaces a un carbono quiral se representan como líneas rectas, se entiende que se representan tanto la configuración (R) como (S) de ese carbono quiral, y por lo tanto se representan ambos enantiómeros y mezclas de los mismos.
Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden aparecer en formas Z y E incluyéndose todas las formas isoméricas de los compuestos en la presente invención.
Los compuestos de la invención también incluyen compuestos nitrosados de fórmula (I) que se han nitrosado a través de uno o más sitios tales como oxígeno (condensación de hidroxilo), azufre (condensación de sulfidrilo) y/o nitrógeno. Los compuestos nitrosados de la presente invención pueden prepararse usando métodos convencionales conocidos por un especialista en la técnica. Por ejemplo, se describen métodos conocidos para nitrosar compuestos en las Patentes de Estados Unidos N° 5,380,758, 5,703,073, 5,994,294, 6,242,432 y 6,218,417; documento WO 98/19672; y Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983).
Las sales son, en modalidades específicas, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, hidroiodic acíd, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido palmoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético y similares que no son tóxicos para organismos vivos o, en caso de que el compuesto de fórmula (I) sea de naturaleza ácida, con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalinotérrea, por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio y similares. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, puede hacerse referencia particularmente a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La invención también incluye derivados del compuesto de Fórmula I, que actúan como profármacos. Estos profármacos, después de la administración al paciente, se convierten en el cuerpo por procesos metabólicos normales en el compuesto de Fórmula I. Dichos profármacos incluyen los que demuestran una biodisponibilidad mejorada, especificidad para tejidos y/o dosificación celular, para mejorar la absorción farmacológica del compuesto de Fórmula I. El efecto de dichos profármacos puede deberse a la modificación de propiedades fisicoquímicas tales como lipofilia, peso molecular, carga y otras propiedades fisicoquímicas que determinan las propiedades de penetración del fármaco.
Los términos generales usados anteriormente en este documento para la Fórmula I y en lo sucesivo en este documento tienen, dentro de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa. Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende indicar también un compuesto o sal individual, o similar.
El término "alquilo", solo o junto con otros grupos, a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos saturados de cadena lineal y ramificada con uno a seis átomos de carbono (que pueden representarse por "alquilo C 6" o "alquilo C-i-CV'). Cuando el significado deseado es distinto de éste, por ejemplo, cuando el número de átomos de carbono está en el intervalo de uno a cuatro átomos de carbono, este significado se representa en forma de "alquilo C1 4" o "alquilo CrC4". Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Los grupos metilo, etilo e isopropilo se usan en modalidades específicas en este documento.
Las representaciones estructurales de compuestos pueden mostrar un grupo metilo terminal tal como "-CH3", "CH3", "-Me", "Me" o (es decir, éstos tienen significados equivalentes). Un grupo etilo terminal puede representarse como "-CH2CH3", "CH2CH3", "-Et", " Et "o "^. " (es decir, éstos tienen significados equivalentes).
El término "alquileno" se refiere a cualquier radical de hidrocarburo alifático divalente de cadena lineal o ramificada que tiene varios átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "-alquileno C1-C6-" se refiere a cualquiera de los alquílenos lineales o ramificados de C1 a C6 y "-alquileno C1-C4-" se refiere a cualquiera de los alquílenos lineales o ramificados de C1 a C4. Una clase de alquílenos de particular interés con respecto a la invención es -(CH2)i-6-, y sub-clases de interés particular incluyen -(CH2)i^-, -(CH2)i.3-, -(CH2)i-2- y -CH2-. Otra subclase de interés es un alquileno seleccionado entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)- y -C(CH3)2-. Expresiones tales como "alquileno CrC -fenilo" y "alquilo C1-C4 sustituido por fenilo" tienen el mismo significado y se usan indistintamente.
El término "alquenilo", solo o junto con otros grupos, a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos de cadena lineal y ramificada insaturados (es decir, que tienen al menos un doble enlace) con dos a seis átomos de carbono (que pueden representarse por "alquenilo C2.6" o "alquenilo C2-C6"). Cuando el significado deseado es distinto de éste, por ejemplo, cuando el número de átomos de carbono está en el intervalo de dos a cuatro átomos de carbono, este significado se representa en forma de "alquenilo C^" o "alquenilo C2-C4".
El término "alquenileno" se refiere a cualquier radical de hidrocarburo mono-insaturado, alifático, divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene varios átomos de carbono en el intervalo especificado.
El término "alquinilo", solo o junto con otros grupos, a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos de cadena lineal y ramificada insaturados (es decir, que tienen al menos un triple enlace) con dos a seis átomos de carbono (que pueden represntarse por "alquinilo C2.6" o "alquinilo C2-C6"). Cuando el significado deseado es distinto de éste, por ejemplo, cuando el número de átomos de carbono está en el intervalo de dos a cuatro átomos de carbono, este significado se representa en forma de "alquinilo C2-4" o "alquinilo C2-C4".
El término "alcoxi", solo o junto con otros grupos, se refiere a un grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo. Son ejemplos de grupos alcoxi metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término "hidroxi-alquilo", solo o junto con otros grupos, se refiere a un grupo HO-R-, en el que R es un grupo alquilo. Son ejemplos de grupos hidroxi-alquilo HO-CH2-, HO-CH2CH2-, HO-CH2CH2CH2- y CH3CH(OH)-.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. En modalidades específicas, halógeno es flúor, cloro o bromo. En modalidades particulares, halógeno es flúor o cloro.
El término "cicloalquilo", solo o junto con otros grupos, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo cíclico, saturado, con 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Éste puede representarse por "cicloalquilo C3.8" o "cicloalquilo C3-C8"). Cuando el significado deseado es distinto de éste, por ejemplo, cuando el número de átomos de carbono está en el intervalo de tres a seis átomos de carbono, este significado se representa en forma de "cicloalquilo C3.6" o "cicloalquilo C3-C6".
El término "carbociclo" (y variaciones de Imismo tales como "carbocíclico" o "carbociclilo") como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo saturado o insaturado, monocíclico, de C3 a C8. El carbociclo puede estar unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono que dé como resultado un compuesto estable. Los anillos carbocíclicos saturados también se denominan anillos cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, etc.
El término "monociclo" (y variaciones del mismo tales como "monocíclico"), como se usa en este documento, se refiere a un solo anillo que puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes como se describe en este documento.
El término "heterociclo" (y variaciones del mismo tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refiere ampliamente a un anillo monocíclico, saturado o insaturado, estable, de 4 a 8 miembros, que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y un equilibrio de átomos de carbono (típicamente al menos un átomo de carbono); donde uno cualquier ao más de los heteroátomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y uno cualquiera o más de los heteroátomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. A menos que se especifique otra cosa, cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, ya sea un hetewroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que se dé como resultado una estructura química estable.
El término "arilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo fenilo, naftilo o indanilo. En modalidades específicas, el "arilo" es fenilo. La abreviatura "Ph" representa fenilo.
El término "heteroarilo", solo o en combinación, se refiere a anillos aromáticos de seis miembros que contienen de uno a cuatro átomos de nitrógeno; anillos aromáticos benzocondensados de seis miembros que contienen de uno a tres átomos de nitrógeno; anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; anillos aromáticos benzocondensados de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno, un átomo de nitrogen o un átomo de azufre; anillos aromáticos de cinco miembros que contienen dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y derivados benzocondensados de dichos anillos; anillos aromáticos de cinco miembros que contienen tres átomos de nitrógeno y derivados benzocondensados de los mismos; un anillo tetrazolilo; un anillo tiazinilo; o coumarinilo. Son ejemplos de dichos sistemas de anillos furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen los que se muestran a continuación: íra/is-/V-C¡cloprop¡l-A/-[(2,3-diclorofen¡l)met¡l]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-p¡r¡d¡nil)-3-piper¡d¡nacarboxamida (Ej. 1 ) íra 7S-A/-[{5-Cloro-2-[3-(met¡lox¡)prop¡l]-4-pirid¡n¡l}metil]-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 2) írans-A/-({2-Cloro-5-[3-(metiloxi)propil]fen¡l}metil)-/\/-cicloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)r3-p¡peridinacarboxamida (Ej. 3) írans-A/-({2-Cloro-5-[2-(met¡loxi)etil]fen¡l}metil)-A/-c¡cloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-p¡r¡d¡n¡l)-3-piper¡d¡nacarboxamida (Ej. 4) frans-A/-Cicloprop¡l-A/-({2,3-dicloro-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pir¡d¡n¡l)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 5) írans-/V-C¡cloprop¡l-/\/-({2,3-d¡cloro-5-[2-(met¡lox¡)etil]fenil}met¡l)-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 6) fra/is-A/-Ciclopropil-/ /-({2-metil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-p¡ridinil)-3-p¡peridinacarboxam¡da (Ej. 7) frans-A/-Ciclopropil-A/-({2-metil-5-[2-(metiloxi)etil]fenil}metil)-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-piridin¡l)-3-piper¡d¡nacarboxam¡da (Ej. 8) frans-/\/-C¡cloprop¡l-/\/-({2,3-difluoro-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 9) frans-A-C¡clopropil-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-4-pirid¡n¡l)-/V-({3-(metiloxi)-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 10) irans-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/\/-({3-{[2-(metiloxi)-etil]oxi}-5-[3-(metiloxi)propN]fenil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 1 1) irar?s-/V-Ciclopropil-4-(1-etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-A/-({3-{[2-(metiloxi)-etil]oxi}-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 12) irans-/\/-Ciclopropil-A/-({3-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[3, (metiloxi)propil]fenil}metil)- 4-(1 ,5,6-trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 13) frans-/\/-Ciclopropil-4-(1-metil-5-{[(metiloxi)metil]oxi}-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-A/-({3-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 14) /rans-/V-Ciclopropil-A/-{[2,3-dicloro-5-(3-cianopropil)fenil]metil}-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 15) frans-/\/-{[5-(3-Cianopropil)-2,3-difluorofenil]metil}-/\/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 16) irans-A/-Ciclopropil-A/-{[2,3-dicloro-5-(4-hidroxibutil)fenil]metil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 17) frans-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/\/-({3-[3-(metiloxi)propil]-1 -naftalenil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 18) (2-{3,4-Dicloro-5-[(ciclopropil{[4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinil]carbonil}amino)metil]fenil}etil)carbamato de trans-me\\\o (Ej. 19) frans-/V-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/V-(8-quinolinilmetil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 20) frans-/V-Ciclopropil-/\/-(8-isoquinolinilmetil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 21 ) frans-N-C¡cloprop¡l-/\/-(5-¡soqu¡nolin¡lmet¡l)-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 22) irans- \/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pindinil)-A/-(5-quinolinilmetil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 23) frans-/V-Ciclopropil-A/-(1-isoquinolinilmetil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 24) frans-/ /-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-A/-({2-[3-(metiloxi)propil]-4-quinolinil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 25) frar7s-/S/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piNdinil)-A/-({6-[3-(metiloxi)propil]-8-quinolinil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 26) " irans-A/-[(5-Bromo-2,3-diclorofenil)metil)- V-ciclopropil-4-(1-metil- 2-0X0-1 , 2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 27) irans-/ /-({3-Cloro-5-[3-(metiloxi)propil]fenil)metil}-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 28) frans-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/V-({1-[3-(metiloxi)propil]-1H-indol-3-il}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 29) ?G3?5-?/-0'?????G??'??-?/-{[2,3^'????G?-5-(2- 3??T?'??)?????]???1?}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 30) (2-{3,4-Dicloro-5-[(ciclopropil{[4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4- piridinil)-3-piperidinil]carbonil}amino)metil]fenil}etil)carbamato de trans-etWo (Ej 31) írans-/ /-({3-Bromo-5-[3-(met¡lox¡)prop¡l]fén¡l}metil)-/\/-c¡clopropil-4-(1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 32) rans-/\/-C¡cloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-p¡r¡d¡n¡l)-A/-({5-[3-(metiloxi)propil]-3-bifenilil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 33) /rans-A/-C¡clopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-p¡r¡d¡n¡l)-/\/-{[[3-(metilox¡)prop¡l]-5-(3-pir¡d¡nil)fenil]met¡l}-3-p¡per¡d¡nacarboxam¡da (Ej. 34) írans-/V-Cicloprop¡l-/\/-[(2,3-dicloro-5-{[2-(metiloxi)etil]amino}fenil)metil)-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 35) írans-/\/-C¡clopropil-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-4-p¡r¡d¡n¡l)-/ /-[(3-{[2-(metiloxi)et¡l]amino}-1 -naftalenil)metil]-3-piper¡dinacarboxam¡da (Ej. 36) írar7s-A/-{[6-(2-c¡anoet¡l)-8-quinolinil]metil}-/\/-c¡cloprop¡l-4-(1 -met¡l 2-0X0-1 , 2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 37) frans-/V-C¡cloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-pir¡din¡l)-A/-({3-[2-(metiloxi)etil]-1 -naftalenil}met¡l)-3-p¡perid¡nacarboxamida (Ej. 38) frans-/\/-({3-[2-(Acet¡lamino)et¡l]-1 -naftalen¡l}met¡l)-/\/-c¡cloprop¡l-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-p¡r¡d¡nil)-3-p¡perid¡nacarboxam¡da (Ej. 39) írans-/ /-[(2-Bromofenil)metil]-/\/-c¡cloprop¡l-4-(1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-pirid¡nil)-3-piper¡dinacarboxam¡da (Ej. 40) írans-A/-C¡cloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-p¡ridin¡l)-/V-({1 -[2-(metiloxi)etil]-1 /-/-indol-3-il}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 41 ) frans-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piriclinil)-A/-{[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1/-/-indol-3-il]metil}-3-p¡peridinacarboxam¡da (Ej. 42) irar7s-/\/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/V-{[1-(4,4,4-trifluorobut¡l)-1 /-/-indol-3-il]metil}-3-piperidinacarboxamida (Ej. 43) frans-/V-[(1-Butil-1 /-/-¡ndol-3-il)metil]-/\/-c¡clopropil-4-(1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridinil)-3-piper¡dinacarboxam¡da (Ej. 44) írans-A/-Ciclopropil-A/-({1 -[3-(etiloxi)propil]-1 /-/-indol-3-¡l}met¡l)-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-4-pir¡d¡n¡l)-3-p¡peridinacarboxamida (Ej. 45) frans-A/-Cicloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-p¡rid¡nil)-A/-({1-[3,3,3-trifluoro-2-(tr¡fluorometil)propil]-1/-/-indol-3il}met¡l)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 46) trans-N-i -[3-(Acet¡lamino)propil]-1 H-¡ndol-3-il}met¡l)-/V-c¡cloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxam¡da (Ej. 47) írans-/\/-C¡cloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 >2-dih¡dro-4-p¡ridin¡l)-/\/-({1-[3-(propanoilam¡no)propil]-1 H-¡ndol-3-¡l}met¡l)-3-piperid¡nacarboxamida (Ej. 48) /rans-/V-({1-[2-(Acetilamino)etil]-1 /-/-indol-3-il}metil)-/V-ciclopropil-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-p¡rid¡nil)-3-p¡per¡d¡nacarboxam¡da (Ej. 49) frans-/\/-C'icloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-4-pir¡d¡nil)-A/-({1-[2-(propanoilamino)etil]-1 /-/-indol-3-¡l}met¡l)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 50) íra s-/\/-C¡cloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-p¡rid¡nil)-/\/-{[1-(2-propen-1 -il)-1 H-¡ndol-3-il]met¡l}-3-piperid¡nacarboxamida (Ej. 51 ) frar7S-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-A/-{[1- (fenilmetil)-l /-/-indol-3-¡l]met¡l}-3-p¡per¡d¡nacarboxam¡da (Ej. 52) írans-/\/-C¡cloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-pind¡nil)-/V-{[1 -(2-piridin¡lmet¡l)-1 /-/-¡ndol-3-il]metil}-3-p¡per¡dinacarboxamida (Ej. 53) írans-N-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-pindin¡l)-A/-{[1-(3-piridinilmetil)-1 H-indol-3-il]metil}-3-p¡per¡dinacarboxam¡da (Ej. 54) íra/is-/V-Cicloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-p¡r¡din¡l)-/V-{[1-(4-pindinilmetil)-1H-indol-3-il]metil}-3-piperidinacarboxamida (Ej. 55) írans-A/-C¡clopropil-/\/-({1-[(4-fluorofenil)met¡l]-1 H-indol-3-¡l}met¡l)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-4-pir¡din¡l)-3-piperidinacarboxam¡da (Ej. 56) frans-A/-({1-[(4-Clorofen¡l)metil]-1H-¡ndol-3-il}met¡l)-/\/-c¡cloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 57) írans-A/-C¡clopropil-/V-({1-[(3-fluorofenil)met¡l]-1/-/-indol-3-il}met¡l)-4-(1 -metí 1-2-0X0-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 58) /rans-A/-({1-[(3-Clorofen¡l)metil]-1 H-indol-3-il}met¡l)-/ /-c¡cloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 >2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 59) írans-A/-({1-[(3-C¡anofenil)met¡i]-1/-/-indol-3-¡l}met¡l)-A/-ciclopropil-4-(1-met¡ 1-2-0X0-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 60) frans-A/-C¡cloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-pind¡nil)-/\/-({1-[(3-metilfenil)metil]-1 H-indol-3-il}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 61) írans-/V-C¡cloprop¡l-/\/-({5-fluoro-1-[3-(met¡loxi)prop¡l]-1 H-¡ndol-3-¡IJmetil^-íl-metil^-oxo-l ^-dihidro^-pindini -S-piperidinacarboxamida (Ej 62) írans-A/-{[6-Bromo-1-(fenilmetil)-1 -/-indol-3-il]met¡l}- \/-cicloprop¡l- 4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 63) írans-/\/-Cicloprop¡l-A/-{[1-[(3-fluorofen¡l)metil]-6-(met¡loxi)-1 H-¡ndol-3-¡l]met¡l}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-p¡rid¡n¡l)-3-p¡perid¡nacarboxamida (Ej. 64) írans-A/-C¡clopropil-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridin¡l)-/\/-{[4-metil-1 -(fenilmetil)-l -/-indol-3-il]metil}-3-piperidinacarboxamida (Ej. 65) frans-A/-{[4-Ciano-1-(fenilmetil)-1 H-¡ndol-3-¡l]met¡l}-/\/-c¡cloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pindinil)-3-pipendinacarboxamida (Ej. 66) írans-A/-C¡clopropil-/V-{[4-fluoro-1-(fenilmetil)-1 -/-indol-3-¡l]met¡l}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-pir¡d¡nil)-3-p¡per¡d¡nacarboxam¡da (Ej. 67) frans-N-Ciclopropil-A/-({4-fluoro-1 -[(3-fluorofenil)met¡l]-1 H-¡ndol-3-¡l]met¡l}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-p¡ridinil)-3-piper¡dinacarboxam¡da (Ej. 68) frans-A/-Ciclopropil-A/-({4-fluoro-1-[3-(met¡loxi)propil]-1 /-/-¡ndol-3-il}metil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 69) írans-/\/-({4-Cloro-1-[3-(met¡lox¡)prop¡l]-1 /-/-indol-3-il}metil)-A/-ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 70) /rans-A/-{[4-Cloro-1-(fenilmetil)-1/-/-indol-3-¡l]metil}-/\/-cicloprop¡l-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piper¡dinacarboxamida (Ej. 71) frans-A/-{[4-Bromo-1-(fenilmet¡l)-1 H-indol-3-¡l]metil}-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 72) frans-/V-({4-Bromo-1-[(3-fluorofem^ ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro^ (Ej. 73) irans-/V-({Bromo-1-[3-(metiloxi)propil]-1H-indol-3-il}metil)-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-pipendinacarboxamida (Ej. 74) rans-A/-Ciclopropil-A/-[(4-fluoro-1 H-indol-3-il)metil]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pindinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 75) fraA7s-/\/-Ciclopropil-A/-{[4-fluoro-1 -(3-piridinilmetil)-1 /-/-indol-3-il]metil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 76) irans-A/-Ciclopropil-/ /-{[4-fluoro-1-(4-piNdinilmetil)-1 /-/-indol-3-il]metil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 77) irans-/\/-({3-Acetil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-/\/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 78) trans-N- ,3-Bis[3-(metiloxi)propil]-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil}metil)-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidmacarboxamida (Ej. 79) irar7s-/V-Ciclopropil-/\/-({2,3-dimetil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 80) irans-/V-[(2-Cloro-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)metil]-/V-ciclopropil- 4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-pipendinacarboxamida (Ej. 81) irans-/V-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/\/-(2-naftalenilmet¡l)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 82) írans-A/-Cicloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-4-p¡r¡din¡l)-/\/-({3-[(trifluorometil)tio]fenil}metil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 83) frans-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/\/-{[5-[3-(metiloxi)propil]-2-(metiltio)fenil]metil}-3-piperidinacarboxamida (Ej. 84) írans-A/-({3-Bromo-4-met¡l-5-[3-(metiloxi)prop¡l]fenil}metil)-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 85) frans-A/-[3,5-Bis(3-metoxipropil)bencil]-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 86) írans-A/-C¡clopropil-/V-[3-(3-metoxipropil)-5-met¡lbencil]-4-(1-met¡l-2-0X0-1 , 2-dihidro-4-piridin¡l)-3-piperid¡nacarboxam¡da (Ej. 87) írans-/V-[2-Bromo-3,5-bis(3-metoxipropil)bencil]-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 88) írans-/V-[2-Cloro-3,5-b¡s(3-metox¡propil)benc¡l]-/\/-cicloprop¡l-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-pindin¡l)-3-piper¡d¡nacarboxam¡da (Ej. 89) írans-A/-Ciclopropil-/\/-[2-metox¡-3,5-bis(3-metox¡propil)benc¡l]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-pir¡din¡l)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 90) frans-A/-C¡cloprop¡l-A/-[3-(3-metox¡prop¡l)-5-(trifluorometil)bencil]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 91) írans-/V-C¡cloprop¡l-A/-[3-hidroxi-5-(3-metoxiprop¡l)benc¡l]-4-(1- metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 92) frans-N-(3-Benzoil-5-bromobencil)-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo- 1 ,2-di idro-4-pindinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 93) irans-/V-{3-Bromo-5-[(1 E)-3-metoxi-1-propen-1 il]bencil}-/V-ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 94) frans-/\/-{3-Bromo-5-[(2-hidroxietil)tio]bencil}-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 95) /rans-N-Ciclopropil-A/-[3-[2-(ciclopropiloxi)etoxi]-5-(3-metoxipropil)bencil]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 96) frans-/\/-Ciclopropil-/\/-{3-(3-metoxipropil)-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]bencil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 97) rrans-3-[(Ciclopropil{[4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinil]carbonil}amino)metil)-5-(3-metoxip,ropil)fenilo 4-morfolinacarboxilato (Ej. 98) frans-/\/-Ciclopropil-/\/-[6-(3-metoxipropil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 99) frans-/V-Ciclopropil-A/-[7-(3-metoxipropil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pindinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 100) frans-/\/-[3-Bromo-5-(3-hidroxipropil)-4-metilbencil]-/V-ciclopropil- 4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 101) írans-A/-[3-Bromo-5-(3-etoxipropil)-4-metilbencil]-/\/-c¡cloprop¡l-4- (1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 102) frans-/\/-{3-Bromo-5-[3-(difluorometoxi)propil]-4-metilbencil}-/\/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 103) iraA7s-A/-(3-Bencil-5-metilbencil)-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-pipendinacarboxamida (Ej. 104) iraA7s-/V-[3-Bromo-5-(3-fluorobencil)-4-metilbencil]-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 105) ira 7s-A/-[3-Bromo-5-(3-fluorobenzoil)-4-metilbencil]-/\/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 106) irans-A/-{3-Bromo-5-[(3-fluorofenil)( idroxil)metil]-4-metilbencil}-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 107) frans-A/-[2-Cloro-5-(2-metoxietil)bencil]-A/-ciclopropil-4-hidroxi-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-pipendinacarboxamida (Ej. 108) írans-A/-[2-Cloro-5-(2-metox¡et¡l)bencil]-A/-cicloprop¡l-4-metox¡-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 109) irans-/\/-Ciclopropil-4-hidroxi-/\/-[3-(2-metoxietoxi)-5-(3-metoxipropil)bencil]-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 110) irans-/\/-Ciclopropil-4-metoxi-/\/-[3-(2-metoxietoxi)-5-(3- metoxipropil)bencil]-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida (Ej. 111) La presente invención también incluye una formulación farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de Fórmula I o una forma cristalina farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo. Una modalidad particular es una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula I, que comprende, además, un segundo agente.
Lista de abreviaturas: BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo BOC í-butiloxicarbonilo BSA albúmina de suero bovino COD 1 ,5-ciclooctadieno DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DIBAI-H hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4-dimetilamino piridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF A/,W-dimetilformamida DMP peryodinano de Dess-Martin DMSO dimetilsulfóxido DPPB 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano DPPF 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno EDTA ácido etilendiaminatetraacético EIA inmunoensayo enzimático Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N, N, N', ?/'-tetrametiluronio Hex hexanos IPA Alcohol isopropílico KHMDS hexametildisilazida potásica mCPBA ácido mefa-cloroperbenzoico MeOH metanol NBS /V-bromo succinimida NMO A/-óxido de A/-metilmorfolina n-PrOH n-propanol PBS solución salina tamponada con fosfato PG grupo protector PPh3 trifenilfosfina RT temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TFA ácido trifluoroacético , THF tetrahidrofurano TMEDA ?/,?/,?/',? '-tetrametiletilendiamina Tol toluene MTBE metil terc-butil éter COD ciclooctadieno HCI c. HCI concentrado A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en este documento son inclusivos. Por ejemplo, un grupo alquilo descrito como alquilo C1-C6 significa que el alquilo puede contener 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Cuando un intervalo dado incluye 0 (por ejemplo, (CH2)0-3), 0 implica un enlace covalente directo.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que representa y describe compuestos de la invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso.
Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El término "sustituido" (por ejemplo, como en "arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes ...") incluye mono- y poli-sustitución por un sustituyente indicado hasta el punto en que dicha sustitución individual o múltiple (incluyendo sustitución múltiple en el mismo sitio) se permita químicamente y dé como resultado un compuesto estable.
Un compuesto" estable" es un compuesto que puee prepararse y aislarse y cuya estructura y propiedades permanecen o puede hacerse que permanezcan esencialmente inalteradas durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los propósitos descritos en este documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
En los compuestos de la invención que tienen restos N-óxido de piridilo, la porción N-óxido de piridilo se representa estructuralmente usando representaciones convencionales tales como que tienen significados equivalentes.
La invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia de miocardio, cardiomiopatía, glomerulonefritis, cólico renal, complicaciones producidas por la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, glaucoma, presión intra-ocular elevada, aterosclerosis, reestenosis posterior a angioplastia, complicaciones posteriores a cirugía vascular o cardiaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo, fibrosis pulmonar, esclerodermia, ansiedad, trastornos cognitivos, complicaciones de tratamientos con agentes inmunosupresores y otras enfermedades que se sabe que están relacionadas con el sistema de renina-angiotensina, método que comprende administrar un compuesto como se ha definido anteriormente a un ser humano o animal.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia de miocardio, cardiomiopatía, complicaciones producidas por la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con una desrregulación del sistema de renina-angiotensina así como para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente también pueden usarse junto con otros compuestos farmacológicamente activos que comprenden inhibidores de ACE, inhbidores de endopeptidasa neutros, antagonistas del receptor de angiotensin lia, antagonistas del receptor de endotelina, vasodilatadores, antagonistas de calcio, activadores de potasio, diuréticos, simpatolíticos, anagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos o con otros fármacos beneficiosos para la prevención o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
El término "administración" y variaciones del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con respecto a un compuesto de Fórmula I se refieren a proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individio que necesita tratamiento o profilaxis. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona junto con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, un agente tal como un antagonista del receptor de anangiotensina II, inhibidor de ACE u otro agente activo que se sabe que reduce la presión sanguínea), se entiende que cada uno de "administación" y sus variantes incluye el suministro del compuesto o profármaco y otros agentes al mismo tiempo o en momentos diferentes. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, pueden administrarse juntos en una sola composición o pueden administrarse por separado.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca como resultado, directa o indirectamente, de combinar los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de la composición farmcéutica deben ser compatibles entre sí y no nocivos para el receptor de los mismos.
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, en modalidades particulares, un mamífero, y en modalidades específicas, un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad eficaz " o "cantidad farmacéuticamente activa" como se usa en este documento se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que se espera por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico. En una modalidad, la cantidad eficasz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección que se trate. En otra modalidad, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que se previene. El término también incluye en este documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la renina y por lo tanto provocará la respuesta que se espera (es decir, una "cantidad eficaz para la inhibición"). Cuando el compuesto activo (es decir, ingrediente activo) se administra en forma d ela sal, las referencias a la cantidad de ingrediente actvio lo son a la forma libre (es decir, la forma que no es una sal) del compuesto. En modalidades específicas, esta cantidad está comprendida entre 1 mg y 1000 mg al día. En otras modalidades, esta cantidad está comprendida entre 1 mg y 500 mg al día. En otras modalidades, esta cantidad está comprendidsa entre 1 mg y 200 mg al día.
En el método de la presente invención (es decir, inhibición de la renina), los compuestos de Fórmula I, opcionalmente en forma de una sal, pueden administrarse por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Dichos métodos de administración que se describen forman modalidades particulares de la presente invención. Los compuestos pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible para el uso junto con sustancias farmacéuticas, en forma de agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, pero típicamente se administran con un transportador farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegidsa y en la práctica farmcéutica convencional. Los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, mediante administración por vía oral, mucosal (incluyendo administraciones sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo técnicas de administración por inyección subcutánea, inyección en embolada, intraarterial, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o infusión), pulverización para inhalación, transdérmica, tal como dosificación pasiva o iontoforética, o tópica, en forma de una dosificación individual de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto y transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Las técnicas de administración descritas anteriormente que usan los compuestos que se han descrito en este documento forman modalidades importantes de la presente invención. Los ejemplos de formas de dosificación incluidas como parte de la presente invención incluyen, pero sin limitación: comprimidos, comprimidos encapsulados, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina blandas elásticas, obleas, trociscos, grageas, dispersiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, apositos, cremas, tiritas, soluciones, parches, aerosoles (por ejemplo, pulverizaciones nasales o inhaladores), geles, formas de dosificación líquidas adecuadas para la administacion oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensioens líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires, formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente, y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente. Las preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales tales como agua, glicoles, adeites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y típicamente emplean agua estéril como transportador y opcionalmente otros ingredientes, tales como adyuvantes de solubilidad. Las soluciones inyectables pueden preparares de acuerdo con métodos conocidos en la técnica donde el transportador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una qsolución ue contiene una mezcla de solución salina y glucosa. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 se proporciona una descripción adicional de métodos adecuados para el uso en la preparación de composiciones farmacéuticas para usar en la presente invención y de ingredientes adecuados para el uso en dichas composiciones.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar compuestos descritos en este documento. En modalidades particulares, la presente invención se refiere a un proceso para preparar compuestos de la siguiente fórmula: en la que: R1 es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, 2 3 R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5 y -0-(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.3-CH3, donde el alquilo, alcoxi y -0-(alquileno CrCs)-0-(CH2)0.3-CH3 están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos y alcoxi C Cs opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH alcoxi C1-C5, (Z)ni es alquileno C1-C2, A se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C C5, (4) alcoxi C1-C5, y (5) -S-(CH2)0.3-CH3. donde (3) y (4) están opcionalmente sustituidos por 1-halógenos, B se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C-1-C5, (5) -OH, (6) -CF3. (7) -C(=O)-CH3, (8) -O-(alquileno C1-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (9) -(alquileno C C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (10) -O-(alquileno CrC5)-C(CH3)2-C(=O)OH, y (1 1 ) -0-(alquileno CrC5)-C(CH3)2-C(=0)OCH3, donde (3), (4), (8), (9) y (1 1 ) están opcionalmente sustituidos por 1 -3 halógenos, C se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (3) alcoxi C C5 opcionalmente substuted con 1-3 halógenos, y D se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5, (5) ciano C1-C5, (6) alquenileno C2-C5-O-(CH2)0_2-CH3, (7) -(alquileno Ci-C5)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0.2-CH (8) -(alquileno CrC5)-N(H)-C(=O)-(CH2)0.2-CH3, (9) -(alquileno C Cs^O-CHFj, (10) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (1 1) -0-(alquileno C C5)-0-(CH2)o-2-CH3, (12) -(alquileno CrC5)-OH, (13) -S-(alquileno C C5)-OH, (14) -SCF3i y (15) -N(H)-(alquileno d-CsKMCH^-CHs, donde (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) y (15) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, que comprende los siguientes pasos: (1 ) acoplar un compuesto de fórmula (a), o una sal del mismo, a un compuesto de fórmula (b), o una sal del mismo: (a) (b) en presencia de un disolvente, para formar un compuesto de fórmula (c), o una sal del mismo (2) desproteger el compuesto (c) retirando Boc.
En modalidades específicas, el disolvente es/comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en: DMF, cloruro de oxalilo e /Pr2Net. En modalidades especificas, el paso de desprotección se realiza con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en: HCI, IPA y MTBE.
En modalidades particulares, la presente invención se refiere a un proceso para preparar compuestos de la siguiente fórmula: que comprende los siguientes pasos: (1) acoplar compuestos de fórmula (a) que tienen un grupo Boc y de fórmula (b) a continuación en presencia de DMF, cloruro de oxalilo e /'Pr2NEt: (a) (b) para formar un compuesto de fórmula (c) (2) desproteger el compuesto formado a través de la retirada del grupo Boc en presencia de HCI, IPA y MTBE.
Métodos de Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de métodos representados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos más adelante que forman modalidades particulares de la presente invención. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos generalmente están dsponibles en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por los especialistas en la técnica siguiendo procedimientos explicados en referencias talesa como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volúmenes 1-21 ; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edición Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991 ; Comprehensive Heterociclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterociclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-1 1 ; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991 , Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos y ejemplos son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, pudiendo realizarse diversas modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos que serán evidentes para un especialista en la técnica una vez consultada la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reaccións intéticos pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se indique específicamente otra cosa, los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes condiciones. La evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 paséales: 4.5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60°C. Las reacciones se realizan típicamente en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente si no se menciona lo contrario. El disolvente anhidro tal como THF, DMF, Et2O, DME y Tolueno es de calidad comercial. Los reactivos son de calidad comercial y se usaron sin purificación adicional. La cromatografía ultrarrápida se realiza sobre gel de sílice (malla 230-400). El transcurso de la reacción se sguió de cromatografía de capa fina (TLC) o espsectrometría por resonancia magnética nuclear (RMN) y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración. La estructura y pureza de todos los productos finales se determinaron por TLC, espectrometría de masas, H RMN y cromatografía liquida a alta presión (HPLC). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales. También se usaron las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), mi (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (mol(es)), mmol (milimol(es)), equiv. (equivalente(s)). A menos que se especifique otra cosa, todas las variables que se mencionan a continuación tienen los significados que se han proporcionado anteriormente.
En general, los de la presente invención pueden prepararse mediante el acoplamiento de una piridona I apropiadamente sustituida con una amina II apropiadamente funcionalizada, seguido de la retirada del grupo protector de BOC de la amida III (Esquema 1).
ESQUEMA 1 IV La síntesis de la piridona requerida I puede realizarse, por ejemplo, como se ejemplifica en el Esquema 2. Típicamente, el acoplamiento de Suzuki catalizado con metal del boronato VI, preparado a partir del triflato V conocido (por ejemplo, Ujjarnwalla et al., Bioorg. Med. Chem. Lett; 15 (18), 2005, p. 4023-4028), con el haluro VII, puede proporcionar el éster a,ß-insaturado VIII. La reducción del doble enlace; aún más convenientemente realizada usando yoduro de magnesio o samario, y el posterior equilibrado mediado por una base, proporcionaría después el éster saturado IX en forma de un solo diastereómero. Su conversión en la piridona X correspondiente puede realizarse en dos pasos por el tratamiento innicial del éster IX con mCPBA; o un oxidante equivalente, seguido de la reacción del /v-óxido de piridina resultante con TFAA en trietilamina; o un promotor de transposición equivalente. Como alternativa, para los casos en los que el grupo V del éster IX es OBn, una hidrogenación simple en condiciones típicas formaría directamente la piridona X. Además, para los casos en los que el grpuo V del éster IX es OMe, la reacción con un haluro de alquilo en presencia de yoduro sódico produciría la piridona XI. De hecho, también pueden prepararse XI por AZ-alquilación de la piridona X con un reactivo apropiado. Finalmente, la saponificación de la piridona XI formaría la piridona I.
ESQUEMA 2 I Para los haluros VII usados en la preparación de I donde V es OMe u OBn, su síntesis puede realizarse más fácilmente a partir de la piridona XIV correspondiente. Por ejemplo, esta transformación puede realizarse haciendo reaccionar la piridona XIV con haluro de metilo o bencilo en presencia de carbonato de plata (Esquema 3). Para los casos en los que la piridona XIV no estaba disponible en el mercado ni se conocía en la bibliografía, el compuesto requerido podía prepararse a partir de su piridina XII corresopndiente mediante la intermediación del /V-óxido de piridina XIII.
ESQUEMA 3 XII XIII XIV VII U = Br, I V = OMe, OBn | En la mayoría de los casos, ya se han descrito estrategias para la preparación de la amina II usada en el Esquema 1 en la publicación de solicitud de patente WO 2007/009250 A1. Las que aún no se conocen pueden sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos ejemplificados en el Esquema 4. Cuando es apropiado, primero el aldehido XV se broma selectivamente. Después, el bromuro XVI resultante se somete a las condiciones de aminación reductora habituales para producir la amina XVII. Si es necesario, la amina XVII podría protegerse posteriormente en forma de su derivado de A/-BOC XVIII correspondiente. Usando acoplamientos mediados con metal típicos tales como las variantes de Suzuki o Buchwald-Hartwig, la cadena R de la amina II puede unirse a la amina XVII o a la amina XVIII. Pueden realizarse modificaciones simples tales como hidrogenación, olefinación de Wittig, reducción, acilación, ozonólisis, oxidación y otras, cuando sea necesario, para llegar al grupo R deseado en la amina II. Finalmente, para la amina XIX, se requiere un paso de desprotección simple.
ESQUEMA 4 I El indol es otra estructura común observada en la amina II. Estas aminas pueden prepararse, por ejemplo, a partir de la alquilación del indol XXI en condiciones de reacción típicas. De nuevo, pueden realizarse modificaciones químicas simples tales como hidrogenación, olefinación de Wittig, reducción, acilación, ozonólisis, oxidación y otras, cuando sea necesario, para llegar al grupo R deseado en la amina II. Finalmente, la aminación reductora de XXII formará la amina deseada II. Si el indol XXI no estuviera disponible en el mercado, puede conseguirse, por ejemplo, por una formilación simple del indol XX, que se realiza más convenientemente con POCI3 en DMF.
ESQUEMA 5 Los compuestos de la presente invención que soportan un grupo alcoxi en la posición 4 del anillo de piperidina se consiguen más convenientemente mediante una formación de amida inicial entre la amina II y el ß-cetoéster XXIII, seguido de la adición de reactivo de Gignard obtenido a partir de una hidroxipiridina adecuadamente protegida y apropiadamente sustituida. La funcionalización del alcohol resultante XXV, si es necesario, precedería a la converesión de la hidroxipiridina protegida XXVI en la piridona deseada XXVII usando la química descrita con anterioridad. Finalmente, la retirada de BOC puede realizarse under condiciones típicas (Esquema 6).
ESQUEMA 6 XXIII XXIV J XXVI XXV I" XXVII XXVIII Los componentes básicos de ciclopropilamina representativos se muestran en el cuadro 1.
CUADRO 1 Amina 1 /V-(2,3-Diclorobencil)ciclopropanamina La Amina 1 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito n la solicitud de patente publicada WO 2007/009250 A1.
Amina 2 A/-([5-Cloro-2-(3-metoxipropil)-4-piridinil1metil)ciclopropanamina La Amina 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada WO 2007/009250 A1.
Amina 3 A/-((2-Cloro-5-[3-(metiloxi)propinfenil)metil)c¡clopropanamina La Amina 3 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada WO 2007/009250 A1.
Amina 4 A/-((2-Cloro-5-f2-(metiloxi)etillfenil)metil)ciclopropanam¡na La Amina 4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada WO 2007/009250 A1.
Amina 5 A/-((2,3-Dicloro-5-r3-(metoxipropil)propil1fenil)metil)ciclopropanamina Paso 1 : 5-Bromo-2,3-diclorobenzaldehído A una solución de TFA (0.38 M) de 2,3-diclorobenzaldehído (1 equiv.) se le añadió ácido sulfúrico (5 equiv.). Durante un periodo de 3 h, se añadió en porciones /V-bromosuccinimida (1.5 equiv.) a TA para producir, al final, una solución de color amarillo-naranja. Después de 72 h, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con 9:1 (v/v) de hexanos: éter y después se lavó secuencialmente con agua, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 2: A/-f(5-Bromo-2,3-diclorofenil)metil1ciclopropanamina Se combinaron 5-bromo-2,3-diclorobenzaldeh¡do (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, a esto se le añadió gS04 (1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en una mezcla 2: 1 (v/v) de THF:MeOH (0.17 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (10 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. La reacción se interrumpió con HCI ac. 1 N, se neutralizó con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera mediante por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. llfeniDmetiDciclopropanamina Se combinaron la A/-[(5-Bromo-2,3-diclorofenil)metil]ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5,5-tetramet¡l-2-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1.5 equiv.) en una mezcla 5:1 (v/v) de DMF:n-PrOH (0,17 M). Después, a esta solución se le añadió bromuro de irans-bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,05 equiv.), el recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2CÜ3 ac. 2 N (2 equiv.) y la suspensión bifásica resultante se calentó a 90°C durante 8 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite viscoso de color rojo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex -> 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 4: Amina 5 Se suspendieron /V-({2,3-dicloro-5-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]fenil}metil)-ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) en EtOAc (0.03 M). Después, el recipiente se evacuó y se purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con CH2CI2, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex -» 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 6 A/-((2,3-Dicloro-5-[2-(metiloxi)etil1fenil}metil)cicloprópanamina Paso 1 : f(5-Bromo-2.3-diclorofenil)met¡nciclopropilcarbamato de 1.1-dimetiletilo Se combinaron A/-[(5-bromo-2,3-diclorofenil)metil]ciclopropanamina (1 equiv.) del Paso 2, Amina 5 y dicarbonato de di-terc-butilo (1.1 equiv.) en CH2CI2 (0.17 M). Después, a esta solución se le añadió base de Hunig (1.2 equiv.) y la solución de color amarillo resultante se agitó a TA durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: Ciclopropil[(2,3-dicloro-5-etenilfenil)metillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se combinaron [(5-bromo-2,3-diclorofenil)metil]ciclopropilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior y 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 equiv.) en una mezcla 2:1 (v/v) de DMF:n-PrOH (0.1 M). Después, a esta solución se le añadieron acetato de paladio (II) (0,05 equiv.) y trifenilfosfina (0.15 equiv.) antes de que el recipiente se evacuara repetidamente y se cargara de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2C03 ac. 2 N (2 equiv.) y la suspensión bifásica resultante se calentó a 90°C durante 18 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con 1 :1 (v/v) de hexanos: éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo pálido. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex -» 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3; CiclopropilU2,3-dicloro-5-(2-hidroxietil)fenillmetil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se combinaron ciclopropil[(2,3-dicloro-5-etenilfenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior, [lr(COD)CI]2 (0.025 equiv.) y DPPB (0.05 equiv.) en THF (0.11 M). Después, a esta solución se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1 ,3 equiv.) y la solución de color rojo resultante se agitó a TA durante 12 h. Finalmente, se añadió perborato sódico (solución acuosa 0.1 M, 1 equiv.) y la solución bifásica que ahora era de color negro se agitó vigorosamente a TA durante 12 h más. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2S0 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo pálido. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc ->· 3:7 (v/v) de EtOAc:Hex) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 4 Ciclopropil((2,3-dicloro-5-r2- (metiloxi)etillfenil)metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se recogió ciclopropil{[2,3-dicloro-5-(2-hidroxietil)fenil]-metiljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) en THF (0.3 M). Después, a esta solución se le añadió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60% p/p, 1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 5 min. Finalmente, se añadió yodometano (10 equiv.) y la solución que ahora es de color amarillo pálido se agitó en la oscuridad a TA durante 10 h más. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre éter y HCI ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (contaminado con aceite) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 5: Amina 6 Se recogió ciclopropil({2,3-dicloro-5-[2-(metiloxi)etil]-fenil}met¡l)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.1 M). Después, a esta solución se le añadió HCI (4.0 M en dioxano, 30 equiv.) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 7 A/-(2-Metil-5-f3-(metiloxi)propillfenil)metil)ciclopropanamina Paso 1 : 5-Cloro-A/-ciclopropil-2-metilbenzamida A una solución en tolueno (1 M) de ácido 5-cloro-2-metilbenzoico (1 equiv.) y DMF (1.2 equiv.) se le añadió gota a gota a 0°C cloruro de oxalilo (1.2 equiv.) durante 1 h. La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 h antes de que los volátiles se retiraran al vacío. El residuo resultante se recogió en diclorometano (1 M), se enfrió a 0°C y se añadieron secuencialmente gota a gota ciclopropilamina (1.5 equiv.) y base de Hunig (2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió con HCI ac. 1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar ~ 1/3 en volumen. La suspensión de color blanco resultante se añadió en un volumen equivalente de hexanos y el compuesto del título se aisló por filtración al vacío.
Paso 2: M-[(5-Cloro-2-metilfenil)met¡nciclopropanamina A 0°C, a una suspensión de 5-cloro-A/-ciclopropil-2-metilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.4 M) se le añadió borano (1.0 M en THF, 3 equiv.). La suspensión resultante se calentó a TA durante 1 h y después se calentó a reflujo durante 1 h. La solución que ahora era de color amarillo pálido se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo cuidadosamente con HCI ac. 1 N. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h para garantizar la descomposición completa del complejo de amina-borano. Después de la neutralización cuidadosa con NaOH ac. 1 N, la capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido de esta manera se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex - 4:1 (v/v) de Hex:Et2Ü) para poner de manifiesto el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: r(5-Cloro-2-metilfenil)metinciclopropilcarbamato de 1.1-dimetiletilo A una solución en THF (0.3 M) de /V-[(5-cloro-2-metilfenil)metil]ciclopropanamina del paso anterior (1 equiv.) se le añadió a -78°C hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 1.2 equiv.). Después de 1 h de agitación a -78°C, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1 ,1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó lentamente a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con NH4CI ac. sat. y después se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04) se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (SÍÜ2, Hex -> 4:1 (v/v) de Hex:Et20) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 4: C¡clopropil((2-metil-5-í(1£)-3-(metiloxi)-1-propen-1-infenil>metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se combinaron [(5-cloro-2-metilfenil)metil]ciclopropilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5, 5-tetrametil-2-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1 equiv.) en n-BuOH (0,48 M). Después, a esta solución se le añadió aducto de cloroformo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.02 equiv.), [2',6'-bis(metiloxi)-2-bifenilil](diciclohexil)fosfano (0,08 equiv.) y fosfato potásico en polvo (2 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno antes de que la suspensión resultante se calentara a 100°C durante 16 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de S1O2. Después, el filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido de esta manera se sometió directamente a purificación por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex -» 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc). El compuesto del título se aisló en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 5: Ciclopropil((2-metil-5-i3-(metiloxi)propil1fenil)metil)-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se suspendieron ciclopropil({2-metil-5-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]fenil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) en EtOAc (0.08 M). Después, el recipiente se evacuó y ser purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con CH2CI2, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6: Amina 7 Se recogió ciclopropil({2-metil-5-[3- (metiloxi)propil]fenil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.1 M). Después, a esta solución se le añadió HCI (4.0 M en dioxano, 30 equiv.) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 8 /V-((2-Metil-5-[2-(metiloxi)etillfenil)metil)ciclopropanamina La Amina 8 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 6 pero usando, sin embargo, [(5-cloro-2-metilfenil)metil]ciclopropilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo del Paso 3, la Amina 7 como sustrato, n-BuOH como disolvente, aducto de cloroformo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) como fuente de paladio, [2',6'-bis(metiloxi)-2-bifenilil](diciclohexil)fosfano como ligando y fosfato potásico en polvo como base para el acoplamiento de Suzuki (paso 2).
Amina 9 /V-((2,3-Difluoro-5-[3-(metiloxi)prop¡nfenil)metil)ciclopropanam¡na La Amina 9 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 5 pero usando, sin embargo, 2,3-difluorobenzaldehído como material de partida.
Amina 10 A/-((3-(Metiloxi)-5-[3-(metiloxi)propillfenil)metil)ciclopropanamina Paso 1 : 3-Bromo-5-hidroxibenzaldehído A una solución en tolueno (1.6 M) de n-butil litio (2.5 M en hexano, 2.1 equiv.) se le añadió a -10°C cloruro de n-butil magnesio (2.0 M en THF, 0.6 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a - 0°C durante 30 min antes de que se añadiera gota a gota una solución en tolueno (0.7 M) de 3,5-dibromofenol (1 equiv.) a -10°C durante un periodo de 35 min. Después de agitar a -10°C durante 30 min más, la mezcla de reacción se enfrió a -40°C antes de que se añadiera gota a gota DMF (20 equiv.) durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a TA y se dejó en agitación a TA durante 1 h. La reacción se interrumpió cuidadosamente a 0°C con HCI ac. 1 N y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacio produjo un sólido de color amarillo. La recristalización del producto en bruto obtenido de esta manera a partir de éter-hexano produjo el compuesto del título en forma de un polvo de color beige.
Paso 2: 3-Hidroxi-5-r(1 E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-inbenzaldehído Se combinaron 3-bromo-5-hidroxibenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y 2-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1 equiv.) en DMF (0,05 M). Después, a esta solución se le añadieron acetato de paladio (0,1 equiv.), trifenilfosfina (0,2 equiv.) y carbonato sódico ac. 2 M (4 equiv.). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivo con HCI ac. 1 N y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaHC03 ac. sat. y salmuera. El secado sobre MgS04, la filtración y la concentración del filtrado al vacío produjeron el producto en bruto en forma de una brea. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (Si02, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc -> 2:1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 3: 3-(Metiloxi)-5-r(1B-3-(metiloxi)-1-prop-1-en-1-illbenzaldehído Se combinaron 3-hidroxi-5-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-iljbenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y yodometano (2.2 equiv.) en acetona (0.07 M). Después, a esta solución se le añadió carbonato potásico (2 equiv.) y la suspensión de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y éter. El lavado acuoso se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 19:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 4: A/-((3-(Metiloxi)-5-r(ia-3-(metiloxi)-1-propen-1-illfenil)metil)-ciclopropanamina A una solución de 3-(metiloxi)-5-[(1 E)-3-(metiloxi)-1 -prop-1-en-1-iljbenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior (1 equiv.) en diclorometano (0.1 M) se le añadieron ciclopropilamina (2 equiv.) y sulfato de magnesio (1.5 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 12 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración. La concentración del filtrado al vacío produjo la ¡mina en bruto en forma de un aceite de color amarillo. Después, ésta se recogió en metanol (0.3 M) y después se añadió en porciones a 0°C borohidruro sódico (1.5 equiv.) durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente a TA durante 1 h y después se agitó a TA durante 2 h. Después de la inactivación cuidadosa con NaHC03 ac. sat., la mezcla resultante se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo dorado.
Paso 5: Amina 10 A una solución de A/-({3-(metiloxi)-5-[(1 £)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]fenil}metil)ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior en EtOAc (0,04 M) se le añadió paladio (al 10% p/p sobre carbono activado, 0.1 equiv.). El recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con hidrógeno. Después, la suspensión de reacción se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 1.5 h. La reacción se interrumpió con diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. Los productos insolubles se lavaron adicionalmente con EtOAc y metanol. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 11 A/-((3-{f2-(Metiloxi)etillox¡)-5-í3-(metiloxi)propillfenil)metil)ciclopropanamina La Amina 11 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 10 pero usando, sin embargo, 2-bromoetil metil éter como el reactivo alquilante, carbonato de cesio como base y DMF como disolvente en el paso 3.
Amina 12 4-l3,4-Dicloro-5-f(c¡clopropilamino)metinfenil)butanonitrilo Paso 1 : Cicloprop¡l([2,3-dicloro-5-(2-oxoetil)fenil1metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se suspendieron ciclopropil{[2,3-dicloro-5-(2-hidroxietil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del Paso 3, Amina 6 y bicarbonato sódico (1 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). A 0°C, se añadió DMP (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 min y después a TA durante 45 min. La reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro inestable.
Paso 2: C¡clopropil((2,3-dicloro-5-í(2E)-3-ciano-2-propen-1-infeniDmetiDcarbamato de 1.1-dimetiletilo A una suspensión de THF (0.1 M) de cloruro de litio anhidro (1.2 equiv.) se le añadieron secuencialmente (cianometil)fosfonato de dietilo (1.2 equiv.) y DBU (1 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 15 min antes de que se añadiera gota a gota ciclopropil{[2,3-d¡cloro-5-(2-oxoetil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en forma de una solución en THF (0.1 M). La suspensión de color rosa resultante se dejó en agitación a TA durante 12 h antes de que se inactivara cuidadosamente con HCI ac. 1 N y después se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3j Ciclopropil(r2,3-dicloro-5-(3-cianopropil)fenill-metillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de ciclopropil({2,3-dicloro-5-[(2£)-3-ciano-2-propen-1-il]fenil}metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en EtOAc (0.04 M) se le añadió paladio (al 10% p/p sobre carbono activado, 0,1 equiv.). El recipiente se evacuó y se cargó de nuevo con hidrógeno. Después, la suspensión de reacción se agitó en atmósfera de globo de hidrógeno durante 1 ,5 h. La reacción se interrumpió con diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. Los productos ¡nsolubles se lavaron adicionalmente con EtOAc. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: Amina 12 A una solución de ciclopropil{[2,3-dicloro-5-(3-cianopropil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.06 M) se le añadió bromuro de cinc(ll) (10 equiv.). La suspensión resultante se sónico durante 15 min y después se dejó en agitación a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 13 4-(3-[(Ciclopropilamino)met¡n-4,5-difluorofenil)butanonitrilo La Amina 13 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 12 pero usando, sin embargo, ciclopropil{[2,3-difluoro-5-(2-hidroxietil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo preparado análogamente a partir de 2,3-difluorobenzaldehído.
Amina 14 4-(3,4-Dicloro-5-[(ciclopropilamino)metil1fenil)butanoato de metilo La Amina 14 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 12 pero reemplazando cloruro de litio anhidro, (cianometil)fosfonato de dietilo y DBU por (trifenil- 5-fosfanilideno)acetato de metilo en el paso de olefinación de Wittig (paso 2).
Amina 15 A/-((3-[3-(Metiloxi)prop¡n-1-naftalenil)metil)ciclopropanamina Paso 1 : 3-[(1.r)-3-(metilox¡)-1-propen-1-in-1 -naftalenocarboxilato de metilo Se combinaron 3-bromo-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1 £)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1.5 equiv.) en una mezcla 5:1 (v/v) de DMF:n-PrOH (0.2 M). Después, a esta solución se le añadió bromuro de trans-bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.05 equiv.), el recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió a2C03 ac. 2 N (2 equiv.) y la suspensión bifásica resultante se calentó a 90°C durante 8 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con 1 :1 (v/v) de hexanos:éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, HCI ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo.
Paso 2: 3-[3-(Metiloxi)prop¡ll-1-naftalenocarboxilato de metilo Se suspendieron 3-[(1£)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) en MeOH (0.08 M). Después, el recipiente se evacuó y se purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con CH2CI2, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex? 1 : 1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: Ácido 3-f3-(metilox¡)propill-1-naftalenocarboxílico Se recogió 3-[3-(metiloxi)propil]-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior en una mezcla 2:1 (v/v) de MeOH: THF (0.08 M). Después, a esta solución se le añadió LiOH (solución ac. 2.0 M, 3 equiv.) y la solución turbia resultante se agitó vigorosamente a TA durante 24 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el pH del residuo se ajustó cuidadosamente a ~2 con HCI ac. 1 N antes de que se extrajera con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 4j /V-Ciclopropil-3-r3-(metiloxi)propin-1 -naftalenocarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.1 M) de ácido 3-[3-(metiloxi)propil]-1 -naftalenocarboxílico (1 equiv.) del paso anterior se le añadió a 0°C cloruro de oxalilo (1.2 equiv.) seguido de unas gotas de DMF. La solución resultante se agitó a TA durante 2 h antes de que los volátiles se retiraran al vacío. El residuo resultante se recogió en diclorometano (0.1 M), se enfrió a 0°C y se añadieron secuencialmente gota a gota base de Hunig (1.2 equiv.) y ciclopropilamina (1.1 equiv ). La suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió con HCI ac. 1 N y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 5: Amina 15 A una solución en THF (0.1 M) de A/-ciclopropil-3-[3-(met¡loxi)prop¡l]-1-naftalenocarboxamida (1 equiv.) del paso anterior se le añadió, a la temperatura de reflujo, complejo de sulfuro de borano-metilo (6,6 equiv.). Al recipiente de reacción se le acopló un aparato de destilación de corto recorrido y la mayor parte de los volátiles se retiraron lentamente por destilación durante un periodo de 1.5 h. La solución que ahora era de color amarillo se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo cuidadosamente con HCI ac. 1 N. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h para garantizar la descomposición completa del complejo de amina-borano. Después de la neutralización cuidadosa con NaOH ac. 1 N, la capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido de esta manera se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) para poner de manifiesto el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 16 (2-(314-Dicloro-5-r(ciclopropilamino)metil1fenil}etil)carbamato de metilo Paso 1 : C¡clopropil[(213-dicloro-5-formilfen¡l)met¡ncarbamato de 1.1-dimetiletilo En una solución de diclorometano (0.03 M) de ciclopropil[(2,3-dicloro-5-etenilfenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del Paso 2, Amina 6 se burbujeó a -78°C ozono recién generado hasta que se obtuvo un color azul persistente. Después, a esto se le añadió en una porción rápida trifenilfosfina (1.2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó lentamente a TA durante 3 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo restante se trituró con 2:1 (v/v) de Hex:Et20. Los productos insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S¡02, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: Ciclopropil{[2,3-dicloro-5-(hidroximetil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de metanol (0.16 M) de ciclopropil[(2,3-dicloro-5-formilfenil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo del paso anterior se le añadió a 0°C borohidruro sódico (1.3 equiv.). La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 h antes de que los volátiles se retiraran al vacío. Después, el residuo resultante se repartió entre éter y HCI ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex -» 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: Metanosulfonato de (3,4-Dicloro-5-f(cicloprop¡l(r(1 ,1-d¡metiletil)ox¡1carbonil}amino)met¡l1fenil)metilo A una solución de ciclopropil{[2,3-dicloro-5-(hidroximetil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en diclorometano (0.1 M) se le añadieron secuencialmente a 0°C base de Hunig (3 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (1.1 equiv.). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se inactivo cuidadosamente con HCI ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite incoloro.
Paso 4j Ciclopropil(f2,3-dicloro-5- (cianometil)fenillmetiDcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de metanosulfonato de {3,4-dicloro-5-[(ciclopropil{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]fenil}metilo (1 equiv.) del paso anterior en DMSO (0.48 M) se le añadieron cianuro potásico (1.3 equiv.) y yoduro sódico (0.1 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h antes de que se diluyera con éter y se inactivara con NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 19:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? 3:7 (v/v) de Hex.EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 5j {í5-(2-Aminoetil)-2.3-diclorofenillmetiDciclopropilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de ciclopropil{[2,3-dicloro-5-(cianometil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 équiv.) del paso anterior y cloruro de cobalto (II) hexahidrato (2 equiv.) en metanol (0.07 M) se le añadió en porciones borohidruro sódico (10 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 min y después a TA durante 2 h. La suspensión que ahora era de color pardo se inactivo con NaOH ac. 1 N y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron a través de un lecho de celite. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite amorfo de color pardo pálido.
Paso 6; Ciclopropil([2.3-dicloro-5-(2- ([(metiloxQcarboninamino}etil)fenillmetil)carbamato de . -dimetiletilo A una solución de {[5-(2-aminoetil)-2,3-diclorofenil]metil}ciclopropilcarbamato de 1 , 1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en diclorometano (0.07 M) se le añadieron secuencialmente a 0°C base de Hunig (1.2 equiv.) y cloroformiato de metilo. Después, la solución resultante se dejó calentar lentamente a TA durante 3 h. La mezcla de reacción bruta se diluyó posteriormente con éter y se lavó secuencialmente con NaOH ac. 1 N, HCI ac. 1 N, agua y salmuera. Después, el extracto de éter se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 19:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 7: Amina 16 A una solución de ciclopropil{[2,3-dicloro-5-(2-{[(metiloxi)carbonil]amino}etil)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.06 M) se le añadió HCI (4.0 M en dioxano, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 24:1 (v/v) CH2CI2:MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 17 N-(8-Quinolinilmetil)ciclopropanamina A una solución en diclorometano (0.13 M) de 8-quinolinacarbaldehído (1 equiv.) se le añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ciclopropil amina (2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se aclararon con diclorometano antes de que el filtrado combinado se concentrara al vacío. La ¡mina en bruto ¡mina obtenida de esta manera se recogió en metanol (0.13 M) y después se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h antes de que se inactivara con HCI ac. 1 N. Después, el pH de la solución se ajustó a ~ 10 con NaOH ac. 1 N antes de que se extrajera con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Amina 18 A/-(8-lsoquinolinilmetil)ciclopropanamina La Amina 18 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 17 pero usando, sin embargo, 8-isoquinolinacarbaldehido como material de partida.
Amina 19 A/-(5-lsoquinolinilmetil)ciclopropanamina La Amina 19 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 17 pero usando, sin embargo, 5-isoquinolinacarbaldehído como material de partida.
Amina 20 A/-(5-Quinolinilmetil)ciclopropanamina La Amina 20 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 17 pero usando, sin embargo, 5-quinolinacarbaldehído como material de partida.
Amina 21 A/-(1-lsoquinolinilmetil)ciclopropanamina La Amina 21 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 17 pero usando, sin embargo, 1-isoquinolinacarbaldehido como material de partida.
Amina 22 t> A/-({2-[3-(Metiloxi)propil1-4-quinolinil}metil)ciclopropanamina La Amina 22 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada WO 2007/009250 A1.
Amina 23 /V-((6-f3-(Metiloxi)propil1-8-quinolinil}metil)ciclopropanamina Paso 1j 6-((f ( 1 , 1 -Dimetilet¡l)(dimetil)s¡lilloxilmetil)-8-quinolinacarbaldehído A una solución en THF (0.06 M) de 8-bromo-6-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)s¡lil]oxi}metil)quinolina (1 equiv.) se le añadió gota a gota a -78°C 7-butil litio (2.5 M en hexano, 2.1 equiv.) durante un periodo de 10 min. La solución de color amarillo resultante se agitó a -78°C durante 15 min antes de que se añadiera gota a gota DMF (2 equiv.) durante un periodo de 10 min. La solución que ahora era de color rojo se agitó a -78°C durante 2 h más antes de que la mezcla de reacción se inactivara con la adición de NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo.
Paso 2: ?/-(G6-(?(1.1 -Dimetiletil)(dimet¡nsilinoxi>metil)-8-quinolininmetiDciclopropanamina A una solución en diclorometano (0.12 M) de 6-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-8-quinolinacarbaldehído (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ciclopropil amina (2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se aclararon con diclorometano antes de que el filtrado combinado se concentrara al vacío. La ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió en metanol (0.12 M) y después se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre éter y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacio para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 3: Ciclopropil(r6-((f( .1 -dimetiletil)(dimetil)sililloxi)metil)-8-quinolinillmetillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de A/-{[6-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silíl]oxi}metil)-8-quinoliníl]metil}c¡clopropanamina (1 equiv.) del paso anterior en diclorometano (0.12 M) se le añadieron secuencialmente base de Hunig (1.2 equiv.) y bis(1 ,1-dimetiletil)dicarbonato (1.1 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 8 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex - 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: Cicloprop¡l(f6-(h¡droximetil)-8-auinolinillmet¡l)carbamato de 1.1-dimetiletilo A una solución de ciclopropil{[6-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-8-quinolinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.12 M) se le añadió TBAF (1.0 M en hexano, 1.6 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 2 h antes de que los volátiles se retiraran al vacío. El residuo resultante se repartió entre éter y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc -» 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 5: Ciclopropilf(6-formil-8-quinolinil)metillcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una suspensión de ciclopropil{[6-(hidroximetil)-8-quinolinil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior y bicarbonato sódico (1.1 equiv.) en diclorometano (0.1 M) se le añadió DMP (1.1 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h antes de que se inactivara con NaHSÜ3 ac. sat. y después se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco.
Paso 6; 3-(8-r(CiclopropilM1.1-dimetiletil)oxi1carbonil)amino)metin-6-quinolinilV2-propenoato de metilo A una solución de ciclopropil[(6-formil-8-quinolinil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en diclorometano (0.06 M) se le añadió (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (1.1 equiv.) a 0°C. Después, la solución resultante se dejó calentar lentamente a TA durante 4 h. Después, los volátiles se retiraron al vacio. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 7j 3-(8-í(Cicloprop¡l(r(1.1-d¡met¡letil)ox¡lcarbonil)amino)met¡n-6-quinolinil)propanoato de metilo A una solución de 3-{8-[(ciclopropil{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-6-quinolinil}-2-propenoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior en EtOAc (0.1 M) se le añadió paladio (al 10% (p/p) sobre carbono, 0.1 equiv.). La suspensión resultante se evacuó y se cargó de nuevo repetidamente con hidrógeno. Finalmente, la suspensión de reacción se dejó en agitación en una atmósfera de globo cargado con hidrógeno durante 3 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. Después, el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 8j Ciclopropilfr6-(3-hidroxipropil)-8-quinolinirimetiDcarbamato de 1.1-dimetiletilo A una solución de 3-{8-[(ciclopropil{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-6-quinolinil}propanoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.08 M) se le añadió borohidruro de litio (5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 14 h antes de que se diluyera con éter y se inactivara con NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite incoloro.
Paso 9j Ciclopropil((6-f3-(metiloxi)propil1-8-quinolinil)metil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de ciclopropil{[6-(3-hidroxipropil)-8-quinolinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.3 M) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% (p/p) en aceite de parafina, 1.2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 15 min antes de que se añadiera yodometano (1.4 equiv.). La solución que ahora era de color amarillo se agitó a TA durante 12 h antes de que la reacción se interrumpiera con la adición de NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacio. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc -> EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 10: Amina 23 A una solución de ciclopropil({6-[3-(metiloxi)propil]-8-quinolinil}metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.06 M) se le añadió HCI (4.0 M en dioxano, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 6 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con EtOAc. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Amina 24 A/-((3-Cloro-5-í3-(metiloxi)propillfenil)metil)ciclopropanamina Paso : A/-[(3-Bromo-5-clorofenil)met¡nciclopropanamina A una solución de 4:1 (v/v) de MeOH.THF (0.06 M) de 3-bromo-5-clorobenzaldehído (1 equiv.) y ciclopropilamina (1.1 equiv.) se le añadió en porciones cianoborohidruro sódico (1.5 equiv.) seguido de ácido acético puro (3 equiv.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 20 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío. El residuo resultante se recogió en éter y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2: A/-((3-Cloro-5-f(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]fenil)metil)c¡clopropanamina A una solución de 4:1 (v/v) de DMF:n-propanol (0.15 M) de N- [(3-bromo-5-clorofenil)metil]ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (2 equiv.) se le añadió frans-dibromobis(trifenilfosfina)palad¡o (II) (0.05 equiv.) seguido de carbonato sódico (solución acuosa 2 M, 3 equiv.). El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno cinco veces y después se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en NH4CI ac. sat. y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S¡02, 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite.
Paso 3: Amina 24 A una solución de N-({3-cloro-5-[(1£)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]fenil}metil)ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior en EtOAc (0.2 M) se le añadió paladio (al 10% (p/p) sobre carbono, 0.4 equiv.). El recipiente de reacción se evacuó, se purgó dos veces con hidrógeno y después se agitó a TA durante 14 h. Después, la suspensión de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice y los productos insolubles se aclararon con EtOAc. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color verde pálido.
Amina 25 /V-(í1-(3-Metoxipropil)-1/-/-indol-3-inmetil)ciclopropanamina Paso 1 : 1-(3-Metoxipropil)-1H-indolo-3-carbaldehído A una solución en DMF (0.1 M) de indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% (p/p) en aceite, 1.1 equiv.) a 0°C seguido de 1-bromo-3-metoxipropano (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó con éter, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: Amina 25 A una solución 3:1 (v/v) de CH2CI2:MeOH (0.1 M) de 1-(3-metoxipropil)-1H-indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) se le añadieron ciclopropil amina (2 equiv.), ácido acético (2.5 equiv.) y después triacetoxiborohidruro sódico (1.5 equiv.) a 0°C. La reacción se calentó lentamente a TA y se agitó a TA durante 3 h. Después, la reacción se interrumpió con NaHCÜ3 ac. saturado, se extrajo con diclorometano, se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 96:4 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 26 3-(3,4-D¡cloro-5-r(c¡clopropilamino)metillfenil)propanonitrilo Paso 1: (5-Bromo-2,3-diclorofenil)metanol A una solución 5:1 (v/v) de MeOH HF (0,38 M) de 5-bromo-2,3-diclorobenzaldehído (1 equiv.) del Paso 1 , Amina 5 se le añadió en porciones borohidruro sódico a 0°C (1.1 equiv.) durante 45 min. La solución de reacción se agitó a 0°C durante 2 h antes de que los volátiles se retiraran al vacío. Después, el residuo resultante se repartió entre éter y HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 3:7 (v/v) de Hex.EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 2j (r(5-Bromo-2,3-diclorofenil)metilloxi)(1.1-dimetiletiQdimetilsilano A una solución en DMF (0.34 M) de (5-bromo-2,3-diclorofenil)metanol (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron cloro(1 ,1-dimetiletil)dimetilsilano (1.1 equiv.) e imidazol (1.5 equiv ). La solución de color amarillo resultante se agitó a TA durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, agua y salmuera. El extracto de éter se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite incoloro.
Paso 3j (r(2,3-Dicloro-5-etenilfenil)metinoxi)(1 ,1-dimetiletiDdimetilsilano Se combinaron {[(5-bromo-2,3-diclorofenil)metil]oxi}(1 , 1-dimetiletil)dimetilsilano (1 equiv.) del paso anterior y 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1 equiv.) en una mezcla 2:1 (v/v) de DMF:n-PrOH (0.11 M). Después, a esta solución se le añadieron acetato de paladio (II) (0.05 equiv.) y trifenilfosfina (0.15 equiv.) antes de que el recipiente se evacuara repetidamente y se cargara de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2C03 ac. 2 N (2 equiv.) y la suspensión bifásica resultante se calentó a 90°C durante 8 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con 1 :1 (v/v) de hexanos: éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2S04) se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color negro.
Paso 4j 2-r3.4-Dicloro-5-((í(1.1-dimetiletil)(dimetil)silinoxi}metil)feninetanol Se combinaron {[(2,3-dicloro-5-etenilfenil)metil]oxi}(1 ,1-dimetiletil)dimetilsilano (1 equiv.) del paso anterior, [lr(COD)CI]2 (0.025 equiv.) y DPPB (0.05 equiv.) en THF (0.11 M). Después, a esta solución se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1.3 equiv.) y la solución de color rojo resultante se agitó a TA durante 16 h. Finalmente, se añadió perborato sódico (solución acuosa 0.1 M, 1 equiv.) y la solución bifásica que ahora era de color negro se agitó vigorosamente a TA durante 8 h más. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color negro. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 1 :1 (v/v) de EtOAc:Hex) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 5: Metanosulfonato de 2-í3.4-Dicloro-5-((r( 1.1-dimetiletil)(dimetil)sililloxi)metil)fenil1etilo A una solución en diclorometano (0.1 1 M) de 2-[3,4-dicloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]etanol (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron a 0°C base de Hunig (1.5 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (1.1 equiv.). La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 30 min y a TA durante 15 min. Después, la reacción se diluyó con éter y se interrumpió con HCI ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Paso 6j 3-r3.4-Dicloro-5-((r(1.1-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi)metil)fenillpropanonitrilo A una solución de DMSO (0.4 M) de metanosulfonato de 2-[3,4-dicloro-5-({[(1 ,1-d¡metiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió cianuro potásico (1.3 equiv.). La solución resultante se agitó a 80°C durante 4 h. Después, la reacción se diluyó con éter y se interrumpió con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rosa.
Paso 7: 3-f3.4-Dicloro-5-(hidroximetinfenillpropanonitrilo A una solución en THF (0.1 M) de 3-[3,4-dicloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]propanonitrilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió TBAF (solución de THF 1.0 M, 1.2 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Después, la reacción se diluyó con éter y se interrumpió con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex.EtOAc - 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 8: 3-(3,4-Dicloro-5-formilfenil)propanonitrilo A una suspensión de 3-[3,4-dicloro-5-(hidroximetil)fenil]propanonitrilo (1 equiv.) del paso anterior y bicarbonato sódico (1.1 equiv.) en diclorometano (0.1 M) se le añadió DMP (1.1 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h antes de que se inactivara con NaHS03 ac. sat. y después se extrajo con E.2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco.
Paso 9: Amina 26 A una solución en diclorometano (0.11 M) de 3-(3,4-dicloro-5-formilfenil) propanonitrilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ciclopropil amina (1.2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se aclararon con diclorometano antes de que el filtrado combinado se concentrara al vacío. La ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió en metanol (0.11 M) y después se añadió en porciones borohidruro sódico (3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre éter y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 27 A/-(2-(3,4-Dicloro-5-[(ciclopropilamino)metinfenil)etil)propanamida Paso 1 : g[5-(2-Azidoetil)-2,3-diclorofenil1metil)oxi)(1.1-dimetiletiDdimetilsilano A una solución en DMF (0.4 M) de metanosulfonato de 2-[3,4-dicloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]etilo (1 equiv.) del Paso 5, Amina 26 se le añadió azida sódica a TA (5 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 12 h y después a 80°C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color rosa.
Paso 2j 2-r3.4-Dicloro-5-((í(1.1-dimetiletil)(dimetil)sililloxi)metil)fenilletanamina A una solución en THF (0.1 M) de ({[5-(2-azidoetil)-2,3-diclorofenil)metil}oxi)(1 ,1-dimetiletil)dimetilsilano (1 equiv.) del paso anterior y trifenilfosfina (1.2 equiv.) se le añadió agua (3 equiv.). La solución resultante se agitó a 50°C durante 18 h. Después, los volátiles se retiraron al vacio y la purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 96:4 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: /V-(2-[3.4-Dicloro-5-((r(1.1-dimetiletil)(dimet¡l)-sil¡noxi)metil)fen¡n-etil)propanamida A una solución en DMF (0.2 M) de 2-[3,4-dicloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)-silil]oxi}metil)fenil]etanamina (1 equiv.) del paso anterior, base de Hunig (3 equiv.) y ácido propiónico (1.1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',/\/-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color rojizo se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color pardo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 7:3 (v/v) de Hex:EtOAc -» EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: A/-(2-f3.4-Dicloro-5-(hidroximetil)feninetil)propanamida A una solución en THF (0.12 M) de A/-{2-[3,4-dicloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]etil}propanamida (1 equiv.) del paso anterior se le añadió TBAF (solución de THF 1.0 M, 1.1 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. La solución que ahora era de color naranja se diluyó con éter y se inactivo con NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 5: A/-r2-(3,4-Dicloro-5-formilfenil)etillpropanamida A una suspensión de /V-{2-[3,4-dicloro-5-(hidroximetil)fenil]etil}propanamida (1 equiv.) del paso anterior y bicarbonato sódico (1.1 equiv.) en diclorometano (0.1 M) se le añadió DMP (1.1 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h antes de que se inactivara con NaHS03 ac. sat. y después se extrajo con Et2Ü. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 19:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 6. Amina 27 A una solución en diclorometano (0.11 M) de /V-[2-(3,4-dicloro-5-formilfenil)-etil]propanamida (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ciclopropil amina (1.2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se aclararon con diclorometano antes de que el filtrado combinado se concentrara al vacío. La ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió en metanol (0.11 M) y después se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 8 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 95:5 de CH2CI2: NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 28 /V-[3-Bromo-5-(3-metoxipropil)bencillciclopropanamina Paso 1 : 3-Bromo-5-(3-metoxipropil)benzaldehído A una solución en THF (0.3 M) de éter metil alílico (3.1 equiv.) a TA se le añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (1.0 equiv.). La solución se agitó a TA durante 30 min. Después, a esta solución se le añadieron secuencialmente 3,5-dibromobenzaldehído (1.0 equiv.), Pd(dppf)CI2 (0.025 equiv.) y metóxido sódico sólido (1.5 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 5:95 (v/v) de EtOAc:Hex ? 7:3 (v/v) de EtOAc:Hex) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: Amina 28 Se combinaron 3-bromo-5-(3-metoxipropil)benzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.19 M). Después, se añadió MgS04 (1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 23 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la imina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en MeOH (0.19 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 16 h. La reacción se interrumpió por agitación con HCI ac. 2 N durante 30 min. La mezcla resultante se basificó posteriormente con NaOH ac. 1 N y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se extrajo con Et20 de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 29 4-f(Ciclopropilamino)metin-/ /-[2-(metiloxi)etil1-2-naftalenamina Paso 1 : 3-(r2-(Metiloxi)etil1amino}-1-naftalenocarboxilato de metilo Se combinaron carbonato de cesio recién purificado (1.4 equiv.), acetato de paladio (II) (0.02 equiv.) y rac-BINAP (0.03 equiv.) en tolueno anhidro (0.25 M). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadieron 3-bromo-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) y 2-metoxietilamina (1.2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 20 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con éter y se filtró a través de una capa de celite. La concentración del filtrado al vacío produjo un aceite de color pardo que puede purificarse adicionalmente por cromatografía (Si02, 19:1 (v/v) de Hex.EtOAc ? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2: Ácido 3-(f2-(metiloxi)etillamino)-1-naftalenocarboxílico Se recogió 3-{[2-(metiloxi)etil]amino}-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se recogió en una mezcla 2:1 (v/v) de MeOH:THF (0.08 M). Después, a esta solución se le añadió LiOH (solución ac. 1.0 M, 3.4 equiv.) y la solución turbia resultante se agitó vigorosamente a TA durante 16 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el pH del residuo se ajustó cuidadosamente a ~2 con HCI ac. 1 N antes de que se extrajera con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Paso 3j A/-Ciclopropil-3-(f2-(metiloxi)etil1amino)-1-naftalenocarboxamida A una solución en DMF (0.1 M) de ácido 3-{[2-(metiloxi)etil]amino}-1-naftalenocarboxílico (1 equiv.) del paso anterior, base de Hunig (3 equiv.) y ciclopropilamina (1.5 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,/S/',/\/-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color rojizo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color pardo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 4: Amina 29 A una solución en THF (0.09 M) de A/-ciclopropil-3-{[2-(metiloxi)etil]amino}-1-naftalenocarboxamida (1 equiv.) del paso anterior se le añadió, a la temperatura de reflujo, complejo de borano-sulfuro de metilo (6.2 equiv.). Después, al recipiente de reacción se le acopló un aparato de destilación de corto recorrido y la mayor parte de los volátiles se retiraron lentamente por destilación durante un periodo de 1 h. La solución que ahora era de color pardo se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo cuidadosamente con HCI ac. 1 N. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h para garantizar la descomposición completa del complejo amina-borano. Tras la neutralización cuidadosa con NaOH ac. 1 N, la capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto obtenido de esta manera se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 3:2 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) para poner de manifiesto el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se oscureció rápidamente después de un periodo de reposo.
Amina 30 3-(8-f(Ciclopropilamino)metin-6-quinolinil)propanonitrilo Paso 1 : (f6-(2-Cianoeten¡l)-8-auinolinillmetil)ciclopropilcarbamato de 1.1-dimetiletilo A una suspensión de THF (0.13 M) de cloruro de litio recién secado (1.2 equiv.) y (cianometil)fosfonato de dietilo (1.2 equiv.) se le añadió DBU (1.2 equiv.). La suspensión de reacción se agitó a TA durante 30 min antes de que se añadiera finalmente ciclopropil[(6-formil-8-quinolinil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv., Amina 23, Paso 5). Después, la solución resultante se dejó en agitación a TA durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto obtenida de esta manera se inactivó con HCI ac. al 10% y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex.EtOAc ? 3:7 (v/v) de Hex.EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 2: (r6-(2-Cianoetil)-8-quinolinil1metil)ciclopropilcarbamato de 1,1-dimetiletilo A una solución de {[6-(2-cianoetenil)-8-quinolinil]metil}ciclopropilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior en EtOAc (0.1 M) se le añadió paladio (al 10% (p/p) sobre carbono, 0.2 equiv.). La suspensión resultante se evacuó y se cargó de nuevo repetidamente con hidrógeno. Finalmente, la suspensión de reacción se dejó en agitación en una atmósfera de globo cargado con hidrógeno durante 4 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. Después, el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc -?· 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 3: Amina 30 A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de {[6-(2-cianoetil)-8-quinolinil]metil}ciclopropilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió bromuro de cinc (II) (10 equiv.). La suspensión resultante se sonicó durante 15 min y se agitó a TA durante 13 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NaOH ac. 1 N y después se sonicó durante 15 min. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Amina 31 A/-((3-[2-(Metiloxi)etil1-1-naftalenil)meti0ciclopropanamina Paso 1 : 3-Etenil-1-naftalenocarboxilato de metilo Se combinaron 3-bromo-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) y 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1 equiv.) en una mezcla 2:1 (v/v) de DMF:n-PrOH (0.1 M). A esta solución se le añadió primero Pd(PPh3)2Br2 (0.05 equiv.) seguido de Na2C03 ac. 2 N (2 equiv.). La suspensión bifásica se evacuó y se cargó de nuevo tres veces con nitrógeno antes de que se calentara a 90°C durante 8 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con 1 :1 (v/v) de hexanos:éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, HCI ac. al 10%, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2S04 y se filtró a través de una capa de gel de sílice. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo dorado.
Paso 2: 3-(2-Hidroxietil)-1-naftalenocarboxilato de metilo Se combinaron 3-etenil-1-naftalenocarbox¡lato de metilo (1 equiv.) del paso anterior, [lr(COD)CI]2 (0.025 equiv.) y DPPB (0.05 equiv.) en THF (0.12 M). Después, a esta solución se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1.2 equiv.) y la solución de color rojo resultante se agitó a TA durante 16 h. Finalmente, se añadió perborato sódico (solución acuosa 0.1 M, 2 equiv.) y la solución bifásica que ahora era de color negro se agitó vigorosamente a TA durante 12 h más. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo pálido. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc 0 1 :1 (v/v) de EtOAc:Hex) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 3: 3-[2-(Metiloxi)etill-1-naftalenocarboxilato de metilo Se recogieron 3-(2-hidroxietil)-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior y yodometano (19 equiv.) en THF (0.3 M). Después, a esta solución se le añadió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60% p/p, 1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA en la oscuridad durante 18 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre éter y HCI ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, esto se secó sobre Na2SO-i, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 19:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 1 :1 (v/v) de EtOAc:Hex) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 4: (3-f2-(Metiloxi)etill-1-naftalenil)metanol Se recogió 3-[2-(metiloxi)etil]-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior en tolueno (0.1 M). Después, a esta solución se le añadió DIBAI-H (solución de tolueno 1.5 M, 2.4 equiv.) y la solución resultante se agitó vigorosamente a TA durante 4 h. La mezcla de reacción obtenida de esta manera se inactivo con HCI ac. 1 N y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 5: 3-r2-(Metiloxi)etil1-1-naftalenocarbaldehído A una suspensión de {3-[2-(metiloxi)etil]-1-naftalenil}metanol (1 equiv.) del paso anterior y bicarbonato sódico (1.1 equiv.) en diclorometano (0.1 M) se le añadió DMP (1.1 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h antes de que se inactivara con NaHS03 ac. sat. y después se extrajo con Et2Ü. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 19:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6: Amina 31 A una solución en diclorometano (0.15 M) de 3-[2-(metiloxi)etil]-1-naftalenocarbaldehído (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ciclopropil amina (1.2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 20 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se aclararon con diclorometano antes de que el filtrado combinado se concentrara al vacío. La ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió en metanol (0.15 M) y después se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 8 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 32 /V-(2-{4-[(Ciclopropilamino)metin-2-naftalenil>etil)acetamida Paso 1 : 3-{2-[(Metilsulfonil)oxfletil)-1-naftalenocarboxilato de metilo A una solución en diclorometano (0.03 M) de 3-(2-hidroxietil)-1 -naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del Paso 2, Amina 31 y base de Hunig (1.5 equiv.) se le añadió cloruro de metanosulfonilo a 0°C (1.3 equiv.). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivo posteriormente con HCI ac. al 10%. El lavado acuoso se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: 3-(2-Azidoetil)-1-naftalenocarboxilato A una solución en DMF (0.25 M) de 3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió azida sódica (5 equiv ). La solución resultante se agitó a 55°C durante 12 h y después a 80°C durante 3 h más. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color rosa.
Paso 3: 3-(2-Aminoetil)-1-naftalenocarboxilato de metilo A una solución en THF (0.1 M) de 3-(2-azidoetil)-1-naftalenocarboxilato (1 equiv.) del paso anterior y trifenilfosfina (1.2 equiv.) se le añadió agua (3 equiv.). La solución resultante se agitó a 50°C durante 5 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y la purificación del producto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 96:4 (v/v) de CH2Cl2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del tituló en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: 3-f2-(Acetilam¡no)etil1-naftalenocarboxilato de metilo A una solución en DMF (0.2 M) de 3-(2-aminoetil)-1-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior, base de Hunig (3 equiv.) y ácido acético (1.1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/\/,A/,/S/',A/'-tetrametiluronio (1.1 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color rojizo se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo pálido. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 7:3 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc ? 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 5: /V-(2-r4-(H¡droximetil)-2-naftalen¡l1etil)acetamida Se recogió 3-[2-(acetilamino)etil]-naftalenocarboxilato de metilo (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.18 M). Después, a esta solución se le añadió borohidruro de litio (12 equiv.) y la solución resultante se agitó vigorosamente a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción obtenida de esta manera se diluyó adicionalmente con éter y se inactivo cuidadosamente con HCI ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 6: /V-r2-(4-Formil-2-naftalenil)etinacetamida A una suspensión de A/-{2-[4-(hidroximetil)-2-naftalenil]etil}acetamida (1 equiv.) del paso anterior y bicarbonato sódico (1 .2 equiv.) en diclorometano (0.09 M) se le añadió DMP (1.1 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h antes de que se inactivara con NaHS03 ac. sat. y después se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con HCI ac. al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 19:1 (v/v) de Hex:EtOAc 0 1 :1 (v/v) de Hex.EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6: Amina 32 A una solución en diclorometano (0.12 M) de /V-[2-(4-formil-2-naftalenil)-etil]acetamida (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ciclopropil amina (2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 48 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se aclararon con diclorometano antes de que el filtrado combinado se concentrara al vacío. La imina en bruto obtenida de esta manera se recogió en metanol (0.12 M) y después se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 33 /V-[(2-Bromofenil)metil1ciclopropanamina A una solución en THF (0.15 M) de alcohol 2-bromobencílico (1 equiv.) se le añadió trietilamina (1.6 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de que se añadiera gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.3 equiv.). Después, la solución resultante se dejó calentar lentamente a TA. Después de 1.5 h, se añadió ciclopropilamina (5 equiv.) a la suspensión ahora turbia. Después de 18 h más, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se inactivo con NaOH ac. 1 N. El extracto orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 1 :4 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Amina 34 ?/-?? -(2-Metoxietil)-1 H-indol-3-il1metil)ciclopropanamina Paso 1 : 1-(2-Metoxietil)-1H-indolo-3-carbaldehído Se disolvió indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) en DMF (0.46 M). Se añadió hidruro sódico (1.3 equiv.) y la solución resultante se agitó a TA durante 20 min. Después, se añadieron yoduro potásico (1 equiv.) y 1-bromo- 2-metoxietano (2 equiv.) y la solución de reacción se dejó en agitación a TA durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivo posteriormente con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y la concentración del filtrado al vacío produjeron un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Paso 2: Amina 34 Se disolvieron 1-(2-metoxietil)-1H-indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.15 M). Después, se añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ácido fórmico (0.1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 8 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se recogió en MeOH (0.15 M) y se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se retiraron al vacío. Después, el residuo resultante se recogió en éter, se inactivó cuidadosamente con HCI ac. 1 N. y después se neutralizó con NaOH ac. 1 N. El lavado acuoso se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc? 7:3 (v/v) de EtOAc:MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Amina 35 A/-{[1-(2,2,2-Tr¡fluoroetil)-1/-/-indol-3-inmetil)ciclopropanam¡na La Amina 35 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 34 pero usando, sin embargo, 1-yodo-2,2,2-trifluoroetano como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 36 A/-{[1-(4,4,4-Trifluorobutil)-1H-indol-3-illmetil)ciclopropanamina La Amina 36 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 34 pero usando, sin embargo, 1-yodo-4,4,4-trifluorobutano como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 37 A/-[(1-Butil-1/-/-indol-3-il)metinciclopropanamina La Amina 37 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 34 pero usando, sin embargo, 1-yodobutano como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 38 A/-((1-f3-(Etiloxi)prop¡n-1/-/-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 38 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 34 pero usando, sin embargo, 1-bromo-3-etoxipropano como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 39 ?/-({1 -f3,3,3-Trifluoro-2-(trifluorometil)propil1-1 /-/-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 39 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 34 pero usando, sin embargo, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(yodometil)propano como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 40 /\/-(3-(3-[(C¡clopropilamino)met¡ll-1/-/-¡ndol-1-il)propil)acetamida Paso 1 : f3-(3-Formil-1H-indol-1-il)propiHcarbamato de ferc-butilo Se disolvió indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) en DMF (0.15 M). Se añadió hidruro sódico (1.3 equiv.) y la solución resultante se agitó a TA durante 20 min. Después, se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv.) y 3-bromopropilcarbamato de ferc-butilo (2 equiv.) y la solución de reacción se dejó en agitación a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó posteriormente con NH4CI ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y la concentración del filtrado al vacío produjeron un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 7:3 (v/v) de Hex.EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro.
Paso 2: /V-f3-(3-Formil-1H-indol-1-il)propillacetamida A una solución en agitación de diclorometano (0.09 M) de [3-(3-formil- H-indol-1-il)propil]carbamato de ferc-butilo del paso anterior se le añadió HCI (solución 4 N en dioxano, 45 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 1 h antes de que los volátiles se retiraran al vacío. Después, se añadió diclorometano al residuo de color rojo y los volátiles se retiraron de nuevo al vacío para producir una goma de color rojo. A la amina en bruto obtenida de esta manera se le añadieron diclorometano (0,09 M) y trietilamina (2.2 equiv.). Cuando la solución de reacción se volvió homogénea, se añadió cloruro de acetilo (1.05 equiv.) y la mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 2 h más. La reacción se interrumpió finalmente con NaOH ac. 1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y la concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color amarillo.
Paso 3: Amina 40 Se disolvieron /V-[3-(3-formil-1r7-indol-1-il)propil]acetamida (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, se añadieron sulfato de magnesio (2 equiv.) y ácido fórmico (0.2 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 20 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se recogió MeOH (0.1 M) y se añadió en porciones borohidruro sódico (1 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se retiraron al vacío. Después, el residuo resultante se recogió en éter, se inactivó cuidadosamente con HCI ac. 1 N. y después se neutralizó con NaOH ac. 1 N. El lavado acuoso se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre IS^SC , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 1 :9 (v/v) de MeOH:EtOAc ? 1 :1 (v/v) de EtOAc:MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Amina 41 A/-(3-(3-[(Ciclopropilamino)metill-1H-indol-1-il)propil)propanamida La Amina 41 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 40 pero usando, sin embargo, cloruro de propionilo como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 42 A/-(2-(3-[(Ciclopropilamino)metil1-1H-indol-1-il)etil)acetamida La Amina 42 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 40 pero usando, sin embargo, 2-bromoetilcarbamato de tere-butilo como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 43 A/-(2-(3-[(Ciclopropilamino)metill-1H-indol-1-il)etil)propanam¡da La Amina 42 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 40 pero usando, sin embargo, 2-bromoetilcarbamato de tere-butilo como reactivo de alquilación en el paso 1 y cloruro de propionilo como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 44 /V-(ri-(2-Propen-1-il)-1H-indol-3-inmetil)ciclopropanamina Paso 1 : 1-Alil-1H-indolo-3-carbaldehído Se disolvió indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) en DMF (0.46 M). Se añadió hidruro sódico (2.5 equiv.) y la solución resultante se agitó a TA durante 20 min. Después, se añadió bromuro de alilo (1 equiv.) y la solución de reacción se dejó en agitación a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivo posteriormente con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y la concentración del filtrado al vacío produjeron un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Paso 2: Amina 44 Se disolvieron 1-alil-1/- -indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en MeOH (0.05 M). Después, se añadieron cianoborohidruro sódico (2 equiv.) y ácido acético (4 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. Los volátiles se retiraron posteriormente al vacío. Después, el residuo resultante se recogió en éter y se inactivo cuidadosamente con NaOH ac. 1 N. El lavado acuoso se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, EtOAc 0 4: 1 (v/v) de EtOAc.MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Amina 45 ?/-([ 1 -(FenilmetiQ-1 H-indol-3-illmetil)c¡clopropanam¡na La Amina 45 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, bromuro de bencilo como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 46 A/-(f1 -(2-Piridinilmetil)-1 /-/-indol-3-illmetil)ciclopropanamina La Amina 46 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv.) y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (1 .5 equiv.) como mezcla de alquilación en el paso 1.
Amina 47 A/-(f1-(3-Piridinilmetil)-1H-indol-3-illmetil)ciclopropanamina La Amina 47 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv.) y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (1.5 equiv.) como mezcla de alquilación en el paso 1.
Amina 48 A/-{[1-(4-Pirid¡nilmetil)-1 -/-indol-3-illmetil)ciclopropanam¡na La Amina 48 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, bromhidrato de bromuro de 4-picolilo (1 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 49 A/-((1-[(4-Fluorofenil)met¡n-1/-/-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 49 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 50 A/-((1-[(4-Clorofenil)metil1-1/- -indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 50 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, 1-(bromometil)-4-clorobenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilacion en el paso 1.
Amina 51 A/-((1-[(3-Fluorofenil)metil1-1 /-/-indol-3-il}metil)ciclopropanamina La Amina 51 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilacion en el paso 1.
Amina 52 A/-((1-[(3-Clorofenil)met¡l1-1/-/-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 52 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, 1-(bromometil)-3-clorobenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilacion en el paso 1.
Amina 53 3-({3-[(Ciclopropilamino)metill-1 H-indol-1-il)metil)benzonitrilo La Amina 53 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, 1-(bromometil)-3-cianobenceno ( .5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 54 ?/-({ 1 -f(3-Metilfenil)metill-1 H-indol-3-il)metil)c¡clopropanamina La Amina 54 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, 1-(bromometil)-3-metilbenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 1.
Amina 55 N-((5-Fluoro-1 -í3-(metiloxnpropill-1 /-/-indol-3-il}metil)ciclopropanamina La Amina 55 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv.) y 1-bromo-3-metoxipropano (2.1 equiv.) como mezcla de alquilación y 5-fluoro-1 H-indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1.
Amina 56 A/-{f6-Bromo-1-(fenilmetin-1/-/-indol-3-il1metil)ciclopropanamina Paso 1 : 6-Bromo-1H-indolo-3-carbaldehído A una solución en DMF (0,47 M) de 6-bromo-1H-indol (1 equiv.) se le añadió a 0°C oxicloruro de fósforo (1.2 equiv.). La solución resultante se calentó a TA y se agitó a TA durante 16 h. La solución resultante se enfrió de nuevo a 0°C y después se añadió cuidadosamente NaOH (solución ac. 2 M, 2.8 equiv.). Después de agitar a TA durante 2 h más, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y la concentración del filtrado al vacío produjeron un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Paso 2: 1-Bencil-6-bromo-1/-/-indolo-3-carbaldehido Se disolvió 6-bromo-1/-/-indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) del paso anterior en DMF (0.19 M). Se añadió hidruro sódico (1.5 equiv.) y la solución resultante se agitó a TA durante 20 min. Después, se añadió bromuro de bencilo (1 equiv.) y la solución de reacción se dejó en agitación a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó posteriormente con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y la concentración del filtrado al vacío produjeron un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc - 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Paso 3: Amina 56 Se disolvieron 1-bencil-6-bromo-1H-indolo-3-carbaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en MeOH (0,05 M). Después, se añadieron cianoborohídruro sódico (2 equiv.) y ácido acético (4 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se retiraron posteriormente al vacío. Después, el residuo resultante se recogió en éter y se inactivo cuidadosamente con NaOH ac. 1 N. El lavado acuoso se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2l EtOAc? 2:3 (v/v) de EtOAc.MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Amina 57 N- \ 1 -[(3-Fluorofenil)metin-6-(met¡loxi)-1 H-indol-3-illmetil)ciclopropanamina La Amina 57 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 44 pero usando, sin embargo, 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2 y 6-metoxi-1 /-/-indolo-3-carbaldehido (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1.
Amina 58 /V-([4-Metil-1-(fenilmetil)-1 - -indol-3-illmetil)ciclopropanam¡na La Amina 58 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-metil-1 /-/-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1 y bromuro de bencilo (1 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 59 3-f(Ciclopropilamino)metil1-1-(fenilmetil)-1 /-/-indolo-4-carbon¡trilo La Amina 59 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 1/-/-indolo-4-carbonitrilo (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1 y bromuro de bencilo (1 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 60 A/-([4-Fluoro-1-(fen¡lmetil)-1H-indol-3-il1metil)ciclopropanamina La Amina 60 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-fluoro-1 /-/-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1 y bromuro de bencilo (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 61 A/-((4-Fluoro-1 -r(3-fluorofenil)metill-1 H-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 61 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-fluoro-1/-/-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1 y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 62 A/-((4-Fluoro-1-f3-(metiloxi)propill-1H-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 62 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-fluoro-1H-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1. Además, se usaron 1-bromo-3-metoxipropano (2 equiv.) y yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv.) como mezcla de alquilación en el paso 2.
Amina 63 A/-g4-Cloro-1-r3-(metiloxi)propil1-1H-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 63 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-cloro-1H-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1. Además, se usaron 1-bromo-3-metoxipropano (2 equiv.) y yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv.) como mezcla de alquilación en el paso 2.
Amina 64 A/-f[4-Cloro-1-(fenilmetil)-1/-/-indol-3-inmetil)ciclopropanamina La Amina 64 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-cloro-1H-indol (1 equiv.) como el ¡ndol de partida en el paso 1 y bromuro de bencilo (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 65 /V-{[4-Bromo-1-(fenilmetil)-1 -/-indol-3-illmetil)ciclopropanamina La Amina 65 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-bromo-1/-/-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1 y bromuro de bencilo (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 66 /V-ÍM-Bromo-1-í(3-fluorofenil)metill-1H-indol-3-illmetiHciclopropanamina La Amina 66 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-bromo-1 /-/-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1 y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1.5 equiv.) como reactivo de alquilación en el paso 2.
Amina 67 /V-((4-Bromo-1-í3-(metiloxi)propin-1H-indol-3-il}metiQciclopropanamina La Amina 67 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-bromo-1H-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1. Además, se usaron 1-bromo-3-metoxiprppano (2 equiv.) y yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv.) como mezcla de alquilación en el paso 2.
Amina 68 /V-f(4-Fluoro-1 /-/-indol-3-il)metil)ciclopropanamina La Amina 68 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 56 pero usando, sin embargo, 4-fluoro-1H-indol (1 equiv.) como el indol de partida en el paso 1. Además, el paso 2 no fue necesario.
Amina 69 1-(3-[(Ciclopropilamino)metill-5-[3-(metiloxi)propillfenil)etanona La Amina 69 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada WO 2007/009250 A1.
Amina 70 5-r(Cicloprop¡lamino)metill-1.3-bisf3-(metiloxi)prop¡n-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidinadiona Paso 1j 1 ,3-Bis(3-metoxipropil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbaldehído A una solución en DMF (0.35 M) de 5-formiluracilo (1 equiv.) se le añadieron secuencialmente a 0°C 1-bromo-3-metoxipropano (2.2 equiv.) y DBU (2.2 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 72 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío. La mezcla del producto en bruto obtenida de esta manera se sometió directamente a purificación por cromatografía en columna (Si02, EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2: Amina 70 A una solución en diclorometano (0.1 M) de 1 ,3-bis(3-metoxipropil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carbaldehído (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron sulfato de magnesio (1 equiv.) y ciclopropil amina (2 equiv.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se aclararon con diclorometano antes de que el filtrado combinado se concentrara al vacío. La imína en bruto obtenida de esta manera se recogió en metanol (0.1 M) y después se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h antes de que se inactivara con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, CH2CI2 ? 85:15 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Amina 71 /V-[5-(3-Metoxipropil)-2,3-dimetilbencil1ciclopropanamina Paso 1 : Ácido 5-bromo-2,3-dimetilbenzoico A una solución en agitación de ácido acético (0.2 M) del ácido 2,3-dimetilbenzoico (1 equiv.) se le añadieron secuencialmente ácido nítrico (12 equiv.), agua (25 equiv.) y bromo (1.1 equiv.). Finalmente, se añadió gota a gota nitrato de plata (solución acuosa 1 M, 1.3 equiv.) durante un periodo de 30 min. Después de una hora más en agitación a TA, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del producto en bruto obtenido de esta manera en hexanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Paso 2: 5-Bromo-A/-ciclopropil-2.3-dimetilbenzamida A una solución en agitación de DMF (0.2 M) de ácido 5-bromo-2,3-dimetilbenzoico (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron HATU (1.3 equiv.), ciclopropilamina (1 ,2 equiv.) y base de Hunig (3 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 7:3 (v/v) de Hex:EtOAc 0 EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 3: A/-Ciclopropil-5-f(1.=)-3-metox¡-1-propen-1 -il1-2.3-dimetilbenzamida Se combinaron 5-bromo-A/-ciclopropil-2,3-dimetilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1 E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1 ,.5 equiv.) en una mezcla 5:1 (v/v) de DMF:n-PrOH (0.1 M). Después, a esta solución se le añadió bromuro de trans-bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.05 equiv.) y el recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió a2C03 ac. 2.0 M (3 equiv.) y la suspensión bifásica resultante se calentó a 100°C durante 18 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9: 1 (v/v) de Hex: EtOAc 0 EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 4: A/-Ciclopropil-5-(3-metoxipropil)-2.3-dimetilbenzamida Se suspendieron A/-ciclopropil-5-[(1E)-3-metoxi-1-propen-1-il]-2,3-dimetilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.05 equiv.) en EtOAc (0.2 M). Después, el recipiente se evacuó y se purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 6 h. Después, la suspensión de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 5: Amina 71 A una solución a la temperatura de reflujo de /V-c¡clopropil-5-(3-metoxipropil)-2,3-dimetilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.1 M) equipado con un aparato de destilación de corto recorrido se le añadió gota a gota complejo de borano-sulfuro de dimetilo (6 equiv.). La solución se concentró a 0.3 M durante 30 min y se añadió HCI (solución ac. 2 N, 6.5 equiv.). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h, se enfrió a TA, se hizo básica con NaOH ac. 2 N y se extrajo con EtOAc. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc - EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Amina 72 /V-[2-Cloro-5-(2-metoxietoxi)bencil1ciclopropanamina Paso 1 : 1-Cloro-4-(2-metoxietoxi)-2-metilbenceno A una solución agitada de 4-cloro-3-metilfenol (1 equiv.) en DMF (0.7 M) se le añadió K2CO3 (1.2 equiv.). La mezcla se agitó a 50°C durante 5 min antes de que se añadiera 1-bromo-2-metoxietano (1.5 equiv.). Después de 2 h a 70°C, la mezcla de reacción se enfrió a TA y después se diluyó con agua y éter. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con NaOH ac. 2 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04l se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillento.
Paso 2: 2-(Bromometil)-1-cloro-4-(2-metoxietoxi)benceno Una mezcla de 1-cloro-4-(2-metoxietoxi)-2-metilbenceno (1 equiv.) del paso anterior, NBS (1.1 equiv.) y peróxido de benzoílo (0.05 equiv.) en CCU (0 2 M) se calentó a reflujo durante 2 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se suspendió en hexanos. Los productos insolubles se retiraron por filtración y se lavaron adicionalmente con hexanos. El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: 2-Cloro-5-(2-metoxietoxi)benzaldehido Se agitaron 2-(bromometil)-1-cloro-4-(2-metoxietoxi)benceno (1 equiv.) del paso anterior y NMO (3 equiv.) en dioxano (0.3 M) a 90°C durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc 0 EtOAc) produjo el compuesto del título.
Paso 4: Amina 72 Se combinaron 2-cloro-5-(2-metoxietoxi)benzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.2 M). Después, a esto se le añadió MgS04 (1.5 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en una mezcla 2:1 (v/v) de THF:MeOH (0.2 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex: EtOAc -> EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillento.
Amina 73 A/-(2-Naftilmetil)ciclopropanamina La Amina 73 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 17 pero usando, sin embargo, 2-naftaldehído como el material de partida.
Amina 74 A/-((3-í(Trifluorometil)tio1fenil)metil)ciclopropanamina La Amina 74 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 17 pero usando, sin embargo, 3-[(trifluorometil)tio]benzaldehído como el material de partida.
Amina 75 A/-(r5-í3-(Metiloxi)prop¡ll-2-(metiltio)fenil1metil)ciclopropanam¡na Paso 1 : 5-Bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo A una suspensión en DMF (0.2 M) de carbonato de cesio (3 equiv.) y ácido 5-bromo-2-mercaptobenzoico (1 equiv.) se le añadió yodometano (5 equiv.). Después, la suspensión resultante se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se retiraron antes de que se añadieran EtOAc y NH4CI ac. sat. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo pálido. Éste se recogió de nuevo en DMF (0.2 M) y se añadieron secuencialmente hidruro sódico (3 equiv.) y yodometano (5 equiv.). Después, el recipiente de la reacción se cerró herméticamente y se calentó a 70°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, a la mezcla de reacción en bruto se le añadieron EtOAc y NH4CI ac. sat. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSOj, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex, ? 3:2 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Paso 2: 5-f3-(Metiloxi)propil1-2-(metiltio)benzoato de metilo A una solución en THF (0.29 M) de 9-BBN (2 equiv.) se le añadió gota a gota alil metil éter (2.1 equiv.) y la solución resultante se agitó a TA hasta que no se observó más desprendimiento de gas. Después, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 h. A esta solución se le añadieron posteriormente una solución de DMF (0.34 M) de 5-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior, fosfato potásico (2.5 equiv.) y complejo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenojdipaladio (II) (0.1 equiv.). La suspensión de color rojo resultante se calentó a 80°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, la reacción se diluyó con éter y agua. La capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? 7:3 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Paso 3: Alcohol 5-[3-(metiloxi)propil]-2-(metiltio)bencílico Se recogió 5-[3-(metiloxi)propil]-2-(metiltio)benzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.1 M) y después se añadieron hidruro de litio y aluminio (1 equiv.). La mezcla de reacción obtenida de esta manera se agitó a TA durante 16 h. Después, la reacción se interrumpió con HCI ac. 1 N y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco.
Paso 4: 5-[3-(Metiloxi)propill-2-(metiltio)benzaldehído A una solución de diclorometano de alcohol 5-[3-(metiloxi)propil]-2-(metiltio)bencílico (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron bicarbonato sódico (5 equiv.) y DMP (1.1 equiv.). La suspensión de reacción resultante se agitó durante 1 ,5 h a TA. La reacción se interrumpió con NaHS03 ac. sat. y después se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite incoloro.
Paso 5: Amina 75 Se combinaron 5-[3-(metiloxi)propil]-2-(metiltio)benzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, a esto se le añadieron MgS04 (2 equiv.) y ácido fórmico (0, 1 equiv.) antes de que la suspensión resultante se dejara en agitación a TA durante 20 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la imina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en eOH (0.1 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La reacción se interrumpió con HCI ac. 1 N, se neutralizó con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, 3:2 (v/v) de Hex: EtOAc ? 1:4 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 76 A/-í3-Bromo-5-(3-metoxipropil)-4-metilbencil]ciclopropanam¡na Paso 1 : 3,5-Dibromo-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida A una solución en agitación de ácido 3,5-dibromo-4-metilbenzoico (1 equiv.) en DMF (0.4 M) se le añadieron HATU (1.3 equiv.), ciclopropilamina (1.1 equiv.) y base de Hunig (3 equiv.). La mezcla de color amarillo resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO_i, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del producto en bruto obtenido de esta manera en una mezcla de éter y hexanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Paso 2: 3-Bromo-/V-ciclopropil-5-r(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-in-4-metilbenzamida A una solución de 3,5-dibromo-/ /-ciclopropil-4-metilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]- ,3,2-dioxaborolano (1.1 equiv.) en DMF (0.1 M) se le añadió bromuro de frans-bis(trifenilfosf¡na)palad¡o (II) (0.05 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2CÜ3 ac. 2.0 M (3 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex: EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo-naranja.
Paso 3j 3-Bromo-A/-ciclopropil-5-(3-metox¡prop¡l)-4-metilbenzamida A una solución de 3-bromo-A/-ciclopropil-5-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-4-metilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior en tolueno a la temperatura de reflujo (0.1 M) se le añadió en porciones hidrazida de bencenosulfonilo (6 equiv.) durante 2 h. Después de calentar a reflujo durante una hora más, la suspensión de reacción que ahora era de color negro se enfrió a TA, se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 4: Amina 76 A una solución agitada de 3-bromo-/V-ciclopropil-5-(3-metoxipropil)-4-metilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.2 M) se le añadió secuencialmente borohidruro sódico (4 equiv.) y complejo de BF3-THF (4.5 equiv.). La solución de reacción obtenida de esta manera se calentó a 40°C durante 5 h, se enfrió a 0°C y después se vertió lentamente en HCI ac. 6 N (4.5 equiv.). La mezcla resultante se calentó de nuevo a 50°C durante 1 h, se enfrió a TA, se basificó con NaOH ac. 10 N y finalmente se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 76 mesilato Mesilato ge A/-[3-Bromo-5-(3-metoxipropil)-4-metilbencillciclopropanamina Paso 1 : Ácido 3-bromo-5-yodo-4-metil-benzoico A una solución agitada de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en ácido sulfúrico al 96% (concentración de reacción -0.58 M) se le añadió N-yodosuccinimida (1.1 equiv.) durante 1 h manteniendo la temperatura entre 10 y 30°C. La mezcla de reacción se dejó que se desarrollara durante 10 min y después se inactivo en agua. La suspensión se filtró y se lavó con agua, una solución de bisulfito sódico y después finalmente con agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
? RMN (400 MHz, dmso-d6): d 13.4 (s a, 1 H); 8.30 (s, 1 H)¡ 8.00 (s, 1 H); 2.64 (s, 3 H), HRMS (ES, M-H) Cale. 338.8518. Encontrado 338.8516.
Paso 2: Ácido 3-bromo-5-(3-metoxi-prop-1-inil)-4-metil-benzoico A una solución agitada de ácido 3-bromo-5-yodo-4-metil-benzoico en THF (0.98 M) se le añadieron trietilamina (7.5 equiv.) y yoduro de cobre (0.01 equiv.) seguido de PdCI2(PPh3)2 (0.005 equiv.). Después, se añadió propargil metil éter (1.5 equiv.) y la mezcla se calentó a ~65°C durante ~24 h. La mezcla se enfrió a 20°C y después se diluyó con MTBE y agua. Las capas se separaron y el producto orgánico se lavó con más cantidad de agua. Las capas acuosas combinadas se mezclaron con más cantidad de MTBE y HCI 5 N. La capa orgánica se lavó con HCI 1 M, dos veces con bisulfito sódico al 3% p/v y finalmente con agua. La solución resultante se concentró a ~0,38 M y se usó en el siguiente paso como una solución en THF.
? RMN (400 MHz, Acetona-d6): d 8.13 (s, 1 H); 8.00 (s, 1 H); 4.40 (s, 2 H)¡ 3.41 (s, 3 H); 2.59 (s, 3 H), HRMS (ES, M-H) Cale. 280.9813.
Encontrado 280.9820.
Paso 3: 3-Bromo-A/-ciclopropil-5-(3-metoxi-prop-1-inil)-4-metil-benzamida A ácido 3-bromo-5-(3-metoxi-prop-1-inil)-4-metil-benzoico (solución 0,38 M en THF) se le añadieron ?/,/V-diisopropiletilamina (1.8 equiv.) y ciclopropilamina (1.35 equiv.) manteniendo la temperatura interna por debajo de 25°C. La mezcla se enfrió a 5°C y se añadió ácido 2-propanofosfórico anhídrido (al 50% en peso en EtOAc, 1.5 equiv.) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 25°C. La mezcla de reacción se dejó que se desarrollara durante 1 h a ~ 20°C, después se enfrió a 2°C y después se añadió una solución de NH4CI ac. al 10% en peso, manteniendo la temperatura interna < 30°C. Se añadió acetato de isopropilo y las capas se dejaron posar. La capa acuosa inferior se retiró. Después, los productos orgánicos se lavaron con HCI 1 M, seguido de una solución de NaHCO3 al 10% y finalmente una solución de NaCI al 10%. La capa orgánica se concentró a ~1 M seguido de la adición de tolueno. Después, la extracción se concentró de nuevo a ~2 M y la suspensión resultante se dejó que se desarrollara durante 18 h. Después, se añadió heptano y los sólidos se filtraron, se lavaron con una mezcla 1 :1 de tolueno/heptano y se secaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
? RMN (500 MHz, Acetona-d6): d 8.01 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 0.76-0.67 (m, 2 H), 0.68-0.60 (m, 2 H).
HRMS (ES, M+H) Cale. 322.0443. Encontrado 322.0457.
Paso 4: 3-Bromo-/V-ciclopropil-5-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida A una solución en agitación de 3-bromo-/V-ciclopropil-5-(3-metoxi-prop-1-inil)-4-metil-benzamida y óxido de platino (0.04 equiv.) en tolueno (-0.12 M) se le añadió trietilamina (0.2 equiv.). La solución resultante se hidrogenó a 1 ,8 Barg durante 3 h y después se filtró para retirar el catalizador. La solución se concentró a ~4 volúmenes y después se añadió heptano (8 volúmenes). La suspensión resultante se filtró para producir el producto en forma de un sólido de color blanquecino.
? RMN (500 MHz, Acetona-d6): d 7.87 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 3.35 (t, J = 6.12 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.93-2.86 (m, 1 H), 2.75 (t, J = 7.91 Hz, 2 H); 2.39 (s, 3 H), 1.80-1.72 (m, 2 H), 0.75-0.67 (m, 2 H), 0.61-0.56 (m, 2 H).
HRMS (ES, M+H) Cale. 326.0767.
Encontrado 326.0756.
Paso 5: Amina 76 A una solución agitada de borohidruro sódico (2.0 equiv.) en THF (8 volúmenes) se le añadió complejo de THF y trifluoruro de boro (2.5 equiv.) manteniendo la temperatura <30°C. Después, se añadió una solución de 3-bromo-/\/-ciclopropil-5-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida en THF (3 volúmenes) y se dejó que la solución se desarrollara a 35°C durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de una solución de ácido clorhídrico 5 M y después la mezcla se calentó a 50°C y se dejó que se desarrollara durante 90 min. Después de enfriar a 20°C, se añadieron heptano (3 volúmenes) y metil ferc-butil éter (3 volúmenes). Las capas se depositaron en el fondo y el producto inferior se separó. El producto orgánico superior se lavó con HCI 5 M y el producto inferior acuoso se combinó con la primera capa acuosa. Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 5°C y después se añadió NaOH al 48% para ajustar el pH a 14. Se añadió metil ferc-butil éter (6.8 volúmenes) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con MTBE. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a ~4 volúmenes y después se añadió THF (3 volúmenes). La solución se calentó a 40°C y se añadió ácido metanosulfónico (0.95 equiv.). La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró y los sólidos se lavaron con MTBE para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (s, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.35 (m, J = 6.23 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.71-2.64 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.77-1.69 (m, 2 H), 0.82-0.77 (m, 2 H), 0.77-0.70 (m, 2 H).
HRMS (ES, M+H) Cale. 312.0963.
Encontrado 312.0978.
Amina 77 A/-((3,5-Bisf3-(met¡loxi)prop¡nfenil)metil)ciclopropanamina Paso 1 : A/-[(3,5-Dibromofenil)metil1ciclopropanamina Se agitaron 3,5-dibromobenzaldehído (1 equiv.), ciclopropilamina (2 equiv.) y sulfato de magnesio (1 equiv.) en diclorometano (0.1 M) durante 20 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y se lavaron adicionalmente con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío para producir la imina en bruto que después se recogió de nuevo inmediatamente en MeOH (0.1 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h. La reacción se interrumpió con HCI ac. 1 N, se neutralizó con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 2: Ciclopropil(3,4-dibromobencil)carbamato de tere-butilo Se recogieron A/-[(3,5-Dibromofenil)metil]ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior y dicarbonato de di-terc-butilo (1 equiv.) en diclorometano (0.12 M). Después, a esto se le añadió base de Hunig (1.3 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se recogió en una mezcla 1 :1 (v/v) de hexanos y éter. Esta suspensión se lavó posteriormente con HCI ac. al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera mediante cromatografía en columna (S1O2, Hex -?· 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 3j (3.5-bisr(1E)-3-metoxi-1-propen-1-illbenciDciclopropilcarbamato de ferc-butilo A una solución de ciclopropil(3,4-dibromobencil)carbamato de ferc-butilo (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5, 5-tetramet¡l-2-[(1£)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (2.2 equiv.) en DMF (0.14 M) se le añadió bromuro de frar/s-bis(trifen¡lfosfina)paladio (II) (0.1 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2CÜ3 ac. 2 M (6 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 6 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre a2SÜ4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 4: [3.5-bis(3-metoxipropil)bencil1ciclopropilcarbamato de tere-butilo Se suspendieron {3,5-bis[(1£)-3-metoxi-1-propen-1-il]bencil}ciclopropilcarbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) en EtOAc (0.05 M). Después, el recipiente se evacuó y se purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con hb, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 3 h. Después, la suspensión de reacción se inactivo con diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. La concentración del filtrado al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 5: Amina 77 A una solución de [3,5-bis(3-metoxipropil)bencil]ciclopropil-carbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.1 M) se le añadió HCI (4.0 M en dioxano, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, 4:1 (v/v) de Hex: EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 78 A/-í3-(3-Metoxipropil)-5-metilbencil1ciclopropanamina Paso 1 : (3-Bromo-5-formilbencil)ciclopropilcarbamato de tere-butilo A una solución en tolueno (0.1 M) de n-butil litio (2.5 M en hexanos, 1.2 equiv.) se le añadió a -10°C bromuro de n-butil magnesio (2.0 M en THF, 0.4 equiv.). La suspensión resultante se agitó a -10°C durante 20 min antes de que se añadiera ciclopropil(3,4-dibromobencil)carbamato de terc-butilo (1 equiv., Amina 77, Paso 2). La suspensión que ahora era de color amarillo-rojo se agitó a 0°C durante 30 min antes de que se añadiera gota a gota DMF pura (30 equiv.) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a TA durante 3 h. La suspensión que ahora era de color negro se inactivo con HCI ac. al 10% y después se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex -» 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo dorado.
Paso 2: Ciclopropil(3-formil-5-r(1 E)-3-metoxi-1-propen-1-ilIbenciDcarbamato de tere-butilo A una solución de (3-bromo-5-formilbencil)ciclopropilcarbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1 E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1 equiv.) en DMF (0.2 M) se le añadió bromuro de frar>s-bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,05 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2C03 ac. 2 M (3 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 6 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 3: Ciclopropil[3-(3-metoxipropil)-5-metilbencil1carbamato de ferc-butilo ciclopropil{3-formil-5-[(1 E)-3-metoxi-1 -propen-1 -il]bencil}carbamato de íerc-butilo (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) se suspendieron en EtOAc (0.1 M). Después, el recipiente se evacuó y se purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 3 h. Después, la suspensión de reacción se inactivo con diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. La concentración del filtrado al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 5: Amina 78 Se añadió ciclopropil[3-(3-metoxipropil)-5-metilbencil]carbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.1 M) y HCI (4.0 M en dioxano, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 79 /V-[2-Bromo-3,5-bis(3-metoxipropil)bencinciclopropanamina Paso 1 : 3,5-Dibromo-A/-ciclopropilbenzamida A una solución agitada de ácido 3,5-dibromobenzoico (1 equiv.) en DMF (0.15 M) se le añadieron HATU (1.3 equiv.), ciclopropilamina (1 ,1 equiv.) y base de Hunig (3 equiv.). La mezcla de color amarillo resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del producto en bruto obtenido de esta manera en una mezcla de éter y hexanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 2: A/-Ciclopropil-3,5-b¡s[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-illbenzamida A una solución de 3,5-dibromo-A/-cíclopropilbenzamida (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1 £)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2- dioxaborolano (2.3 equiv.) en DMF (0.13 M) se le añadió bromuro de trans-bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.1 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2C03 ac. 2 M (6 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, HCI ac. al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color negro.
Paso 3: A/-Cicloprop¡l-3,5-bis(3-metoxiprop¡0benzamida Una solución de EtOAc (0.15 M) de A/-ciclopropil-3,5-bis[(1 E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]benzamida (1 equiv.) del paso anterior se eluyó a través de un aparato de hidrogenación H-Cube equipado con un cartucho de paladio al 10% sobre carbono a una velocidad de 1 ml/min con EtOAc como eluyente. La hidrogenación se realizó usando configuración total de hidrógeno a TA. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: 2-Bromo-A/-ciclopropil-3,5-bis(3-metoxiprop¡l)benzamida A una solución en THF (0.1 M) de A/-ciclopropil-3,5-bis(3-metoxipropil)benzamida (1 equiv.) del paso anterior y TMEDA recién destilado (1 equiv.) se le añadió gota a gota a -78°C í-butil litio (1.7 M en pentanos, 1 equiv.) durante 10 min. Después, la mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a 0°C durante 1 h y se agitó a 0°C durante 1 h. Con la solución de reacción que ahora ¿ra de color naranja enfriada de nuevo a -78°C, se añadió gota a gota 1 ,2-dibromotetrafluoroetano puro durante 10 min. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con HCI ac. al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 5: Amina 79 A una solución en agitación de 2-bromo-/V-ciclopropil-3,5-bis(3-metoxipropil)benzamida (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.16 M) se le añadieron secuencialmente borohidruro sódico (4 equiv.) y complejo de BF3-THF (4.5 equiv.). La solución de reacción obtenida de esta manera se calentó a 40°C durante 5 h, se enfrió a 0°C y después se vertió lentamente en HCI ac. 6 N (4.5 equiv.). La mezcla resultante se calentó de nuevo a 50°C durante 1 h, se enfrió a TA, se basificó con NaOH ac. 10 N y finalmente se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 80 A/-f2-Cloro-3,5-bis(3-metox¡propil)benc¡nciclopropanamina Paso 1 : 2-Cloro-A/-ciclopropil-3,5-bis(3-metox¡propil)benzamida A una solución en DMF (0.13 M) de 2-bromo-/V-ciclopropil-3,5-bis(3-metoxipropil)benzamida (1 equiv., Amina 79, Paso 4) se le añadió cloruro de cobre (I) (2 equiv.). La suspensión se cerró herméticamente y se calentó en un microondas a 150°C durante 10 min. Después, la reacción se interrumpió con HCI ac. al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc - EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 2: Amina 80 A una solución agitada de 2-cloro-/V-ciclopropil-3,5-bis(3-metoxipropil)benzamida (1 equiv.) del paso anterior en THF (0.06 M) se le añadioeron secuencialmente borohidruro sódico (4.2 equiv.) y complejo de BF3-THF (4.5 equiv.). La solución de reacción obtenida de esta manera se calentó a 40°C durante 5 h, se enfrió a 0°C y después se vertió lentamente en HCI ac. 6 N (4.5 equiv.). La mezcla resultante se calentó de nuevo a 50°C durante 1 h, se enfrió a TA, se basificó con NaOH ac. 10 N y finalmente se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 4:1 (v/v) de Hex:EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 81 A/-r2-Metoxi-3,5-bis(3-metoxipropil)benciHciclopropanamina Paso 2-Metoxi-3, 5-bisí(1 £)-3-metoxiprop-1 -en-1 -illbenzaldehído A una solución de 3,5-dibromo-2-metoxibenzaldehído (1 equiv.) y 4,4,5, 5-tetrametil-2-[(1 E)-3-(metiloxi)-1 -propen- -il]-1 ,3,2-dioxaborolano (2,2 equiv.) en DMF (0.1 M) se le añadió bromuro de trans- bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.1 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2CÜ3 ac. 2 M (6.5 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 16 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, HCI ac. al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color pardo.
Paso 2: 2-Metoxi-3,5-bis(3-metoxipropil)benzaldehído Se suspendieron 2-metoxi-3,5-bis[(1£)-3-metox¡prop-1-en-1-il]benzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) en EtOAc (0.1 M). Después, el recipientes se evauaron y se purgaron con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 4 h. Después, la suspensión de reacción se inactivo con diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. La concentración del filtrado al vacío produjo el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (S¡02, Hex? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: Amina 81 Se combinaron 2-metoxi-3,5-bis(3-metoxipropil)benzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, se añadió MgS04 (1.2 equiv.) y la suspensión resultante se dejó en agitación a TA durante 20 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la imina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en MeOH (0.1 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2.5 h. La reacción se interrumpió con HCI ac. 1 N, se neutralizó con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacio produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Amina 82 A/-[3-(3-Metoxipropil)-5-(trifluorometinbencinciclopropanamina Paso 1 : 3-Bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído A una solución en agitación de n-butil litio (2.5 M en hexanos, 0.8 equiv.) en tolueno (0.2 M) a -15°C se le añadió gota a gota cloruro n-butil magnesio (2.0 M en THF, 0.4 equiv.). Después de 20 min, se añadió una solución de 1 ,3-dibromo-5-(trifluorometil)benceno (1 equiv.) en tolueno durante 10 min. La mezcla de reacción obtenida de esta manera se agitó a -15°C durante 2 h antes de que se añadiera DMF (3 equiv.). La reacción se dejó calentar a 0°C. Después de 45 min, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex - 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título.
Paso 2j 3-K1 E)-3-Metoxiprop-1 -en-1 -??-5- (trifluorometiQbenzaldehído A una solución de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1E)-3-(metiloxí)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1.5 equiv.) en DMF (0.2 M) se le añadió bromuro de írar7s-bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.05 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2C03 ac. 2 M (3 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex: EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 3; N-\3-\( 1a-3-Metoxiprop-1 -en-1 -ill-5- (trifluorometil)bencillciclopropanamina Se combinaron 3-[(1 E)-3-metoxiprop-1 -en-1 -¡l]-5- (trifluorometil)benzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.2 ). Después, se añadió MgS04 (1 .5 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en una mezcla 2: 1 (v/v) de THF:MeOH (0.2 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 9: 1 (v/v) de Hex: EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título.
Paso 5: Amina 82 Se suspendieron /V-[3-[(1 E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-5-(trifluorometil)bencil]ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) en EtOAc (0.03 M). Después, el recipiente se evacuó y se purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante una noche. Después, la reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (SÍÜ2, Hex? 1:9 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 83 ? 3-r(Ciclopropilamino)metin-5-(3-metoxipropil)fenol La Amina 83 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada WO 2007/009250 A1.
Amina 84 A/-(3-Bromo-5-vodobencil)ciclopropanamina Paso 1 : (3-Bromo-5-vodofenil)metanol A una solución de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (1.0 equiv.) en THF (0.2 M) a TA se le añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (1.5 equiv.). Después de 3 días de agitación a TA, la mezcla de reacción se inactivó cautelosamente con HCI ac. 2 N y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: 3-Bromo-5-yodobenzaldehído Una mezcla de (3-bromo-5-yodofenil)metanol del paso anterior (1.0 equiv.) y peryodinano de Dess-Martin (1.18 equiv.) se agitó a TA en diclorometano (0.1 M) durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se filtró a través de un lecho de S¡02 y se lavó sílice con una mezcla 3:1 (v/v) de hexanos:EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y pasó de nuevo a través de un lecho de Si02, eluyendo con una mezcla 3:1 (v/v) de hexanos:EtOAc para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Paso 3: Amina 84 Se combinaron 3-bromo-5-yodobenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, se añadió MgS04 (1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 20 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la imina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en MeOH (0.1 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió por agitación con HCI ac. 2 N durante 25 min, se basificó con NaOH ac. 1 N y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con éter a partir de agua, se secó sobre a2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Amina 85 A/-Ciclopropil-6-(3-metoxipropil)indan-1 -amina Paso 1 : 6-f(1E)-3-Metoxiprop-1-en-1-in¡ndan-1-ona A una solución de 6-bromoindan-1-ona (1 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1E)-3-(metiloxi)-1-propen-1-il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1.3 equiv.) en DMF (0.1 M) se le añadió bromuro de fra 7s-bis(thfenilfosfina)paladio (II) (0,05 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2C03 ac. 2 M (3 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 1 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
Paso 2: A/-ciclopropil-6-f(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-ininclan-1-amina A una solución de 6-[(1£)-3-metox¡prop-1-en-1-il]indan-1-ona (1 equiv.) del paso anterior en MeOH (2 M) se le añadieron ciclopropilamina (2 equiv.) e isopropóxido de titanio (IV) (1.3 equiv.). La solución se agitó a TA durante 1 h antes de que se añadiera borohidruro sódico (1 equiv.) a 0°C. Después de 30 min, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (SiO2, Hex? 1:9 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título.
Paso 3: Amina 85 Se suspendieron /V-ciclopropil-6-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]indan- -amina (1 equiv.) del paso anterior y paladio al 10% p/p sobre carbón (0.1 equiv.) en EtOAc (0.2 M). Después, el recipiente se evacuó y se purgó con H2. En una atmósfera de globo cargado con H2, la suspensión de reacción se agitó a TA durante 3 h. Después, la reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título.
Amina 86 A/-Ciclopropil-7-(3-metoxipropil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina La Amina 86 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Amina 85 pero usando, sin embargo, 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2/- )-ona como el material de partida.
Amina 87 3-(3-Bromo-5-f(ciclopropilamino)metil1-2-metilfenil)-1 -propanol A una solución de cloroformo (0.1 M) de la Amina 76 (1 equiv.) se le añadió yodotrimetilsilano (6 equiv.). La solución de color rojo resultante se agitó a TA en la oscuridad durante 18 h. La reacción se interrumpió con metanol antes de que los volátiles se retiraran al vacío. Después, el residuo resultante se repartió entre éter y HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó, se llevó cuidadosamente a pH de ~8 con NaOH ac. 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, 97:3 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH? 94:6 (v/v) de ??2??2:??3 2.0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 88 A/-f3-Bromo-5-(3-etoxipropil)-4-metilbencinciclopropanamina Paso 1 : 3-Bromo-5-[(1 E)-3-metoxi-1-propen-1-¡n-4-metilbenzoato de metilo A una solución de 3,5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(1 E)-3-(met¡loxi)-1 -propen-1 -il]-1 ,3,2-dioxaborolano (1.1 equiv.) en DMF (0.1 M) se le añadió bromuro de trans-bis(tr¡fenilfosfina)paladio (II) (0.02 equiv.). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadió Na2C03 ac. 2 M (3 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 2 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, 9:1 (v/v) de Hex: EtOAc? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: 3-Bromo-5-(3-metoxipropil)-4-metilbenzoato de metilo A una solución en diclorometano (0.2 M) de 3-bromo-5-[(1£)-3-metox¡-1 -propen-1 -il]-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió catalizador de Crabtree (0.01 equiv.). La solución de color rojo anaranjado resultante se burbujeó con hidrógeno durante 10 min para activar el catalizador y después se agitó a TA en una atmósfera de globo estático de hidrógeno durante 3 h. Finalmente, la retirada de los volátiles al vacío produjo el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 3: 3-Bromo-5-(3-vodopropil)-4-metilbenzoato de metilo A una solución de cloroformo (0.1 M) de 3-bromo-5-(3-metoxipropil)-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió yodotrimetilsilano (10 equiv.). La solución de color rojo resultante se agitó a TA en la oscuridad durante 18 h. La reacción se interrumpió con metanol antes de que los volátiles se retiraran al vacío. Después, el residuo resultante se recogió en éter, se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 3:7 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Paso 4: 3-Bromo-5-(3-etoxipropil)-4-metilbenzoato de etilo A una solución en etanol (0.1 M) de 3-bromo-5-(3-yodopropil)-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se le etóxido sódico recién preparado (3 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron al vacío. Después, el residuo resultante se recogió en éter y se lavó adicionalmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02) Hex? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 5: 3-Bromo-5-(3-etoxipropil)-4-metilbenzaldehído A una solución en diclorometano (0.07 M) de 3-bromo-5-(3-etoxipropil)-4-metilbenzoato de etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 2.2 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 1.5 h y después se inactivo cuidadosamente con HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El alcohol en bruto obtenido de esta manera se recogió de nuevo en diclorometano (0.07 M) y después se añadió peryodinano de Dess-Martin (1 ,0 equiv.) y bicarbonato sódico (1.2 equiv.). Después de agitar a TA durante 40 min, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con ac. sat. NaHS03, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (SiO2, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6: Amina 88 Se combinaron 3-bromo-5-(3-etoxipropil)-4-metilbenzaldehido (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, se añadió MgS04 (1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 20 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en MeOH (0.5 M). A esta solución se añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió por agitación con HCI ac. 2 N durante 25 min, se basificó con NaOH ac. 1 N y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con éter a partir de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 89 /V-{3-Bromo-5-r3-(d¡fluorometoxi)propil]-4-metilbenciDciclopropanamina Paso 1 : 3-Bromo-5-(3-hidroxipropil)-4-metilbenzoato de metilo A una solución de cloroformo (0.1 M) de 3-bromo-5-(3-metoxipropil)-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv., Amina 88, Paso 2) se le añadió yodotrimetilsilano (3 equiv.). La solución de color rojo resultante se agitó a TA en la oscuridad durante 18 h. La reacción se interrumpió con metano! antes de que los volátiles se retiraran al vacío. Después, el residuo resultante se recogió en éter, se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO_t, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex - 3:7 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 2: 3-Bromo-5-í3-(d¡fluorometoxi)prop¡n-4-metilbenzoato de metilo A una suspensión en acetonitrilo (0.6 M) de 3-bromo-5-(3-hidroxipropil)-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior y sulfato sódico (0.2 equiv.) se le añadió gota a gota a 50°C ácido difluoro(fluorosulfonil)acético (1 equiv.) durante un periodo de 10 min. Después de que se completara la adición, la suspensión de reacción se calentó a 50°C durante 16 h más. Después, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex -» 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3: 3-Bromo-5-f3-(difluorometoxi)propil1-4-metilbenzaldehído A una solución en diclorometano (0.07 M) de 3-bromo-5-[3-(difluorometoxi)propil]-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 2.2 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 1 ,5 h y después se inactivo cuidadosamente con HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El alcohol en bruto obtenido de esta manera se recogió de nuevo en diclorometano (0.07 M) y después se añadieron peryodinano de Dess-Martin (1.0 equiv.) y bicarbonato sódico (1.2 equiv.). Después de agitar a TA durante 40 min, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó secuenciaimente con ac. sat. NaHS03, NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex -> 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6: Amina 89 Se combinaron 3-bromo-5-[3-(difluorometoxi)propil]-4-metilbenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, se añadió MgS04 (1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 20 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la ¡minia en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en MeOH (0.1 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió por agitación con HCI ac. 2 N durante 25 min, se basificó con NaOH ac. 1 N y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con éter a partir de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 90 /V-(3-Bencil-5-metilbencil)ciclopropanamina Paso 1 : 3-Bencil-5-metilbenzaldehído A una solución de DME (0.1 M) de ácido (3-formil-5-metilfenil)borónico (1 equiv.) se le añadieron fluoruro de cesio (3 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.1 equiv.) y bromuro de bencilo (1.2 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a TA y se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex? 7:3 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título.
Paso 2: Amina 90 Se combinaron 3-bencil-5-metilbenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.2 M). Después, se añadió MgS04 (1.5 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la imina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en una mezcla 2:1 (v/v) de THF:MeOH (0.2 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (10 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, CH2CI2? 9:1 (v/v) de CH2CI2:EtOH) produjo el compuesto del título.
Amina 91 /V-f3-Bromo-5-(3-fluorobencil)-4-metilbencinciclopropanamina Paso 1 : '3-Bromo-5-formil-4-metilbenzoato de metilo Una solución de diclorometano (0.16 M) de 3-bromo-5-[( E)-3-metoxi-1-propen-1-il]-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv., Amina 88, Paso 1) se burbujeó a -78°C con ozono recién generado hasta que se observó un color azul persistente. Después, el recipiente de reacción se purgó vigorosamente con nitrógeno antes de que se añadiera trifenilfosfina (1.1 equiv.). La mezcla resultante se calentó lentamente a TA durante 6 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se suspendió en una mezcla 1 :1 (v/v) de hexanos y éter. Los productos ¡nsolubles se retiraron por filtración a través de una capa de gel de sílice. La concentración del filtrado obtenido de esta manera al vacío produjo un sólido de color blanco. La purificación adicional del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex -> 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 2: 3-Bromo-5-(h¡droximet¡l)-4-metilbenzoato de metilo A una solución de metanol (0.1 M) de 3-bromo-5-formil-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió en porciones borohidruro sódico (4 equiv.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La reacción se interrumpió posteriormente con HCI ac. al 10% frío y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 3: 3-Bromo-5-(vodometil)-4-metilbenzoato de metilo A una solución en diclorometano (0.05 M) de trifenilfosfina (1.1 equiv.) se le añadió yodo (1.1 equiv.). La suspensión de color naranja-amarillo resultante se agitó a TA durante 30 min antes de que se añadiera imidazol (1.2 equiv.) y finalmente 3-bromo-5-(hidroximetil)-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior. La solución que ahora era de color amarillo pálido se agitó a TA durante 30 min más. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se trituró con una mezcla 1 :1 (v/v) de hexanos y éter. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de gel de sílice. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 4: 3-Bromo-5-(3-fluorobencil)-4-metilbenzoato de metilo A una suspensión de THF (0.1 M) de CuCN (2 equiv.) se le añadió a -78°C bromuro de 3-fluorofenil magnesio (solución 0.5 M en THF, 4 equiv.) durante un periodo de 5 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 min y después a 0°C durante 20 min más. La suspensión que ahora era de color amarillo se enfrió de nuevo a -78°C antes de se añadiera 3-bromo-5-(yodometil)-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 min, a 0°C durante 20 min más y finalmente a TA durante 16 h. La mezcla de reacción bruta se inactivo con una mezcla 3:1 (v/v) de NH4CI ac. saLNH OH conc. y después se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S1O2, Hex? 1:1 (v/v) de Hex.EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 5: 3-Bromo-5-(3-fluorobencil)-4-metilbenzaldehído A una solución en diclorometano (0.1 M) de 3-bromo-5-(3-fluorobencil)-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 2.2 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 1.5 h y después se inactivo con HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El alcohol en bruto obtenido de esta manera se recogió de nuevo en diclorometano (0.1 M) y después se añadieron peryodinano de Dess-Martin (1.0 equiv.) y bicarbonato sódico (1.2 equiv.). Después de agitar a TA durante 40 min, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con NaHS03 ac. sat., NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre a2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6: Amina 91 Se combinaron 3-bromo-5-(3-fluorobencil)-4-metilbenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, se añadió MgS04 (1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 20 h. Después, los productos ¡nsolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en MeOH (0.1 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió por agitación con HCI ac. 2 N durante 25 min, se basificó con NaOH ac. 1 N y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con éter a partir de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Amina 92 {3-Bromo-5-[(ciclopropilamino)metill-2-metilfenil)(3-fluorobenciDmetanona Paso 1j 3-Bromo-5-í( 1 iD-3-metoxi-1 -propen- 1 -ill-4-metilbenzaldehído A una solución en diclorometano (0.1 M) de 3-bromo-5-[(1 E)-3-metoxi-1 -propen-1-il]-4-metilbenzoato de metilo (1 equiv., Amina 88, Paso 1) se le añadió DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 2.2 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 1 ,5 h y después se inactivo cuidadosamente con HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El alcohol en bruto obtenido de esta manera se recogió de nuevo en diclorometano (0.1 M) y después se añadieron peryodinano de Dess-Martin (1.0 equiv.) y bicarbonato sódico (1.2 equiv.). Después de agitar a TA durante 40 min, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con NaHSO3 ac. sat., NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (SiO2, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo.
Paso 2: N-(3-Bromo-5-K1B-3-metoxi-1-propen-1-il1-4-metilbenciDciclopropanamina Se combinaron 3-bromo-5-[(1£)-3-metoxi-1-propen-1-il]-4-metilbenzaldehído (1 equiv.) del paso anterior y ciclopropilamina (2 equiv.) en CH2CI2 (0.1 M). Después, se añadió MgSO4 (1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 20 h. Después, los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. Después, la ¡mina en bruto obtenida de esta manera se recogió de nuevo en MeOH (0.1 M). A esta solución se le añadió en porciones borohidruro sódico (1.5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió por agitación con HCI ac. 2 N durante 25 min, se basificó con NaOH ac. 1 N y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con éter a partir de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 3j (3-?G?????-5-G(1 £)-3-metoxi-1 -propen-1 -ill-4-metilbencil}cicloprop¡lcarbamato de tere-butilo Se recogieron A/-{3-bromo-5-[(1 £)-3-metox¡-1 -propen-1 -il]-4-metilbencil}-ciclopropanamina (1 equiv.) del paso anterior y dicarbonato de di-terc-butilo (1.1 equiv.) en diclorometano (0.11 M). Después, a esto se le añadió base de Hunig (1 ,2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se recogió en una mezcla 1 :1 (v/v) de hexanos y éter. Esta suspensión se lavó posteriormente con HCI ac. al 10%, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: (3-Bromo-5-formil-4-metilbencil)ciclopropilcarbamato de tere-butilo En una solución de diclorometano (0.08 M) de {3-bromo-5-[(1E)-3-metoxi-1 -propen-1 -il]-4-metilbencil}ciclopropilcarbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior se burbujeó a -78°C con ozono recién generado hasta que se observó un color azul persistente. Después, el recipiente de reacción se purgó vigorosamente con nitrógeno antes de que se añadiera trifenilfosfina (1 equiv.). La mezcla resultante se calentó lentamente a TA durante 16 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se suspendió en una mezcla 1 :1 (v/v) de hexanos y éter. Los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de gel de sílice. La concentración del filtrado obtenido de esta manera al vacío produjo un aceite incoloro. La purificación adicional del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (Si02, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 5: {3-Bromo-5-r(3-fluorofenil)(hidroxil)metil1-4-metilbencil}-ciclopropilcarbamato de tere-butilo A una solución en THF (0.13 M) de (3-bromo-5-formil-4-metilbencil)ciclopropilcarbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió a 0°C bromuro de 3-fluorofenil magnesio (0.5 M en THF, 1 ,1 equiv.). La solución resultante se calentó lentamente a TA durante 2 h antes de que se inactivara con NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SC<4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (S¡02, Hex? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6 [3-Bromo-5-(3-fluorobenzoil)-4-metilbencillciclopropilcarbamato de tere-butilo A una solución en diclorometano (0.1 M) de {3-bromo-5-[(3-fluorofenil)(hidroxil)metil]-4-metilbencil}ciclopropilcarbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron peryodinano de Dess-Martin (1.0 equiv.) y bicarbonato sódico (1.2 equiv.). Después de agitar a TA durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con NaHS03 ac. sat., NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 7 Amina 92 Se añadió [3-bromo-5-(3-fluorobenzoil)-4-metilbencil]ciclopropilcarbamato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior en CH2CI2 (0.1 M) y HCI (4.0 M en dioxano, 20 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con NaOH ac. 1 N y se extrajo con éter. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Los componentes básicos del hidrocarburo aromático de la Cuadro 2 se sintetizaron como se indica a continuación.
CUADRO 2 Hidrocarburo aromático 1 4-Bromo-2-(metiloxi)piridina El Hidrocarburo aromáticol se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por Fraley, M. E. et al. Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 3537-3542.
Hidrocarburo aromático 2 4-Bromo-2,3-dimetil-6-[(fen¡lmetil)ox¡1piridina Se suspendió 4-bromo-5,6-dimetil-2(1 - )-piridinona (1 equiv.), preparada de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por McEIroy, W. T.; DeShong, P. Organic Letters 2003, 5, 4779-4782, en benceno (0.13 M). Después, a esto se le añadieron carbonato de plata (0.6 equiv.) y bromuro de bencilo (1.2 equiv.) antes de que la suspensión se calentara a 45°C durante 3 días en la oscuridad. La suspensión de reacción se enfrió a TA, se diluyó con benceno y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con NaHC03 ac. sat., se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (S1O2, Hex? 10:1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Hidrocarburo aromático 3 4-Yodo-3-(r(metiloxi)metinoxi)piridina Paso 1 2-(f( etiloxi)met¡nox¡)piridina Se recogió 3-piridinol (1 equiv.) en una mezcla 2:1 (v/v) de DMF:THF (0.9 M). Después, a esto se le añadió, a -15°C, terc-butóxido potásico (1.1 equiv.) y la suspensión resultante se agitó a -15°C durante 25 min antes de que se añadiera gota a gota clorometil metil éter (1.1 equiv.) durante 15 min. Después, la mezcla se calentó a TA durante 1 h y se dejó en agitación a TA durante 2 h más. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de un lecho corto de S1O2 y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2 Hidrocarburo aromático 3 A una solución de 2-{[(metiloxi)metil]oxi}piridina del paso anterior (1 equiv.) en éter (0.16 M) se le añadió gota a gota, a -78°C, í-butil litio (1.7 M en pentano, 1.1 equiv.) durante un periodo de 30 min. Ésta se agitó a -78°C durante 15 min antes de que se añadiera gota a gota yodo (0,5 M en éter, 1 ,2 equiv.) durante un periodo de 30 min. Después, la mezcla de reacción se dejó en agitación a -78°C durante 1 h antes de que la reacción se interrumpiera con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con NaHS03 ac. al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo un polvo de color beige. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 9:1 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Hidrocarburo aromático 4 2-(Benciloxi)-4-bromopiridina A una solución de 4-bromo-2-fluoropiridina (1 equiv.), alcohol bencílico (1.2 equiv.) y dibenzo-18-corona-6 (0.05 equiv.) en tolueno (0.4 M) se le añadió hidróxido potásico (2 equiv.). Después, se acopló un aparato Dean-Stark y la suspensión de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con hexanos y después se filtró a través de una capa de celite. La concentración del filtrado al vacío produjo un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 97:3 (v/v) de Hex:Et20) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Ácido carboxílico 1 El componente básico del ácido carboxílico (ácido carboxílico 1 ; 1-terc-butil éster del ácido (3S, 4SJ-r-Metil-2'-oxo-3,4,5,6,r,2'-hexahidro-2H-[4,4']bipiridinil- ,3-dicarboxílico) se sintetizó como se indica a continuación.
B Paso 1 4-Bromo-2-metoxipiridina Se calentaron 4-bromo-2-cloropirid¡na, metóxido sódico (1.6 equiv.) y tolueno (6.1 volúmenes) a 95°C durante 40 h. Se añadieron tolueno (6.1 volúmenes) y agua (3 volúmenes) y la fase acuosa inferior se separó. El producto orgánico se lavó con agua (1.5 volúmenes) y después los volátiles se evaporaron para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite. HRMS (ES, M+H) Cale. 187.971 1. Encontrado 187.971 1.
Paso 2 1-trifluorometil éster de 3-etil éster del ácido 2'-Metoxi-5,6-dihidro-2H-f4,4'lbipiridinil-1 ,3-dicarboxílico Se mezclaron acetato potásico (2.0 equiv.), bis(pinacolato)d¡boro (1.05 equiv.) y complejo de Pd(CI)2dppf.diclorometano disponible en el mercado (0.02 equiv.) en THF de 2-metilo (6.5 volúmenes) y ?,?/-dimetilacetamida (1 volumen). Se añadió 4-bromo-2-metoxipiridina en THF de 2-metilo (3.4 volúmenes) y la mezcla se calentó a 85°C durante 4 h y después se enfrió a 25°C. Se añadió hidrogenocarbonato potásico (3.0 equiv.) disuelto en agua (4.9 volúmenes) y después trifluorometanosulfonato de 3-(etoxicarbonil)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-1 ,2,5,6-tetrahidropir¡din-4-ilo (1.02 equiv.). Pudo obtenerse trifluorometanosulfonato de 3-(etoxicarbonil)-1 -(2,2,2-trifluoroacetil)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo usando métodos conocidos para la obtención de los compuestos análogos en los que el grupo trifluoracetacetamida en el nitrógeno es un grupo Boc usando betacetoéster disponible en el mercado (1 a continuación).
Se añadió más cantidad de complejo de Pd(CI)2dppf.diclorometano (0.005 equiv.) y la extracción se calentó a 85°C durante 2 h antes de que se enfriara a 20°C y se dejara reposar. La fase acuosa inferior se separó y el producto orgánico se lavó con agua y después se pasó a través de un lecho de gel de sílice. La solución orgánica se concentró a -11.6 volúmenes y después se añadió HBF4OEt2 disponible en el mercado (1.1 equiv.). La extracción se enfrió a 20°C, se dejó que se desarrollara durante 18 h, después se retiraron 4 volúmenes más de disolvente por destilación y la suspensión se enfrió a -1°C. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de isopropilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) d 12.2 (s a, 1 H), 8, 17 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.81-6.79 (m, 1 H), 4.43-4.35 (m, 2 H), 3.97-3.83 (m, 5 H), 3.82-3.75 (m, 2 H), 2.62-2.55 (m, 2 H), 0.92-0.83 (m, 3H). HRMS (ES, M+H) Cale. 359.1219. Encontrado 359.1237.
Paso 3 1-trifluorometil éster de 3-etil éster del ácido (3R, 4S)-2'-metox¡-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[4,4'1bipiridinil-1 ,3-dicarboxílico Se suspendió 1-trifluorometil éster de 3-etil éster del ácido 2'-metoxi-5,6-dihidro-2/-/-[4,4']bipiridinil-1 ,3-dicarboxílico en THF de 2-metilo (6,4 volúmenes) y diclorometano (1 ,5 volúmenes) y se añadió HBF4 OEt2 (0,1 equiv.). Se preparó una solución de catalizador por la disolución de bis(2-metilalil)(COD)Ru (II) (0.01 equiv.) disponible en el mercado y (f?)-1 -[(S)-Di-2-furilfosfino]ferrocenil]etildi-rerc-butilfosfina (0.0125 equiv.) disponible en el mercado en diclorometano (0.12 volúmenes) y se añadió a la suspensión anterior. Después, la suspensión se calentó a 50°C y se presurizó a 8 bar con hidrógeno. Después de que se desarrollara durante 2 h, la extracción se enfrió a 20°C. Se añadió una solución acuosa de NaHC03 (1 .5 equiv.) y se dejó que las capas se depositaran. La fase acuosa inferior se extrajo y se desecho. La capa orgánica se lavó con una solución de NaCI al 10% en peso y la fase acuosa inferior se separó y se desechó. La solución se destiló al vacío para dar ~2 volúmenes con respecto al producto, después se añadió DMF (2 volúmenes) y la solución resultante se usó en el siguiente paso. HRMS (ES, M+H) Cale. 361 .1375. Encontrado 361.1367.
Paso 4 1-trifluorometil éster de 3-etil éster del ácido (3 4S)-1 '-Metil-2'-oxo-3,4,5.6.1 '.2'-hexahidro-2H-f4.4'1bipiridinil-1 ,3-dicarboxilico A una solución en agitación de 1 -trifluorometil éster de 3-etil éster del ácido (3R, 4S)-r-metil-2'-oxo-3,4, 5,6, 1 ',2'-hexahidro-2/-/-[4,4']bipiridinil-1 ,3-dicarboxílico, en forma de una solución en DMF/2-MeTHF, se le añadieron yoduro de trimetilsulfoxonio (1 .5 equiv.), hidróxido de magnesio (1 .5 equiv.) y agua (1 ,0 equiv.). La suspensión se calentó a 100°C durante 5 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron diclorometano (3 volúmenes) y acetato de isopropilo (5 volúmenes) seguido de HCI 4 M (2.5 equiv.). Después, las fases se separaron, la fase acuosa inferior se extrajo con diclorometano (1.89 volúmenes) y los productos orgánicos se combinaron. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución de LiCI al 25% en peso. La capa orgánica se destiló al vacío para dar ~ 5 volúmenes con respecto al producto y el producto se cristalizó. La destilación se continuó para dar ~2.5 volúmenes con respecto al producto, después se añadió metil-ferc butil éter (1 volumen), la suspensión se enfrió a -3°C, se dejó que se desarrollara durante 2 h y después se filtró. Los sólidos se lavaron con metil-terc butil éter para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. ? RMN (400 MHz, dmso-d6): d 7.61 -7.56 (m, 1 H), 6.18-6.13 (m, 2 H), 4.59-4.55 (m, 0.6 H), 4.47-4..40 (m, 0.4 H), 4.08-3.95 (m, 1 H), 3.92-3.82 (m, 2 H), 3.69-3.53 (m, 0.4 H), 3.45-3.25 (m, 4.6 H), 3.12-2.95 (m, 1 H), 2.34-2.18 (m, 1 H), 1 .85-1.75 (m, 1 H), 1.03-0.96 (m, 3 H). HRMS (ES, M+H) Cale. 361 .1375. Encontrado 361 .1392.
Paso 5 1 -terc-butil éster del ácido (3S, 4S)-1 ,-Metil-2,-oxo-3,4,5,6.1 '.2'-hexahidro-2H-[4,4'1bipiridinil-1 ,3-dicarboxilico A una solución en agitación de 1-trifluorometil éster de 3-etil éster del ácido (3R, 4S)-1 '-metil-2,-oxo-3,4l5,6,1 \2'-hexahidro-2/-/-[4,4']bipiridinil-1 ,3-dicarboxílico en etanol (4, 1 volúmenes) se le añadió etóxido sódico (1.20 equiv.) Se dejó que la mezcla se desarrollara durante 30 min y después se añadió agua (1 .20 equiv.). Después de 1 h de desarrollo, se añadió anhídrido de Boc (1.20 equiv.) y la solución se dejó que se desarrollara durante 1 h. Se añadió hidróxido sódico (2 M, 5.00 equiv.) y la solución se calentó a 70°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 30°C y la solución se concentró para dar ~8 volúmenes, de tal forma que se retiró la mayor parte del etanol. La solución se lavó con MTBE (2.5 volúmenes). La capa acuosa se separó y después se acidificó con HCI c. para producir una suspensión. Después, se añadió 2-metiltetrahidrofurano (6 volúmenes) y la mezcla se agitó rápidamente después de que las capas se dejaran separar. La capa acuosa se retiró y el producto orgánico se recogió. Después, la capa acuosa se cargó de nuevo al extractor y se extrajo de nuevo con MeTHF (2 volúmenes). Después, las fracciones orgánicas se recargaron en el extractor y se lavaron con una solución de cloruro sódico al 50%. La capa orgánica se recogió y se concentró al vacío para producir un sólido pastoso de color amarillo pálido. El sólido se suspendió en MTBE (6 volúmenes) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La suspensión se filtró y se lavó con MTBE para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CHCI3): d 7.30-7.26 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.25 (dd, J = 6.96, 2.00 Hz, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.09-2.73 (m, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 1.77 (d, J = 13.10 Hz, 1 H), 1.61 (d, J = 12.58 Hz, 1 H), 1.48 (s, 9 H). HRMS (ES, M+H) Cale. 337.1763. Encontrado 337.1768.
EJEMPLO 1 trans-A/-Ciclopropil-A/-[(2,3^iclorofenil¾rnetil1-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro- 4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo A una solución de dioxano (0.17 M) de 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6-dihidro-1 ,3(2 -/)-pihdinadicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) y 4,4,4\4\5,5,5\5'-octametil-2,2'-b¡-1 ,3,2-dioxaborolano (1.1 equiv.) se le añadió acetato potásico (3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, se añadió en una porción rápida [1 , 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.03 equiv.) y la suspensión de reacción se calentó a 80°C durante 14 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de éter dietílico y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 95:5 -> 80:20 (v/v) de tolueno:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo dorado.
Paso 2: 2'-(Metiloxi)-5.6-dihidro-4.4'-bipiridina-1 .3 (2H)-dicarboxilato de .1 -dimetiletíl) 3-etilo A una solución de n-PrOH (0.15 M) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior y el Hidrocarburo aromático 1 (1 equiv.) se le añadió carbonato sódico (solución ac. 2 M, 3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, se añadió en una porción rápida [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.03 equiv.) y la suspensión de reacción se calentó a 80°C durante 14 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de éter dietílico y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, 95:5 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 3 4-[2-(metiloxi)-4-piridinil1-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c/s-1-(1 , 1-Dimetiletil) 3-etilo A una solución MeOH (0.1 M) de 2'-(metiloxi)-5,6-dihidro-4,4'-bipiridina-1 ,3 (2/- )-dicarboxilato de , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron limaduras de magnesio (3.3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, la mezcla de reacción se sonicó a TA durante 3.5 h, tiempo durante el cual las limaduras de magnesio desaparecieron. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de éter dietílico y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, 90:10 (v/v) de Hex:EtOAc ? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 4 4-r2-(Metiloxi)-4-p¡ridinil1-1.3-piperidinadicarboxilato de trans-1- (1.1 -Dimetiletil) 3-etilo A una solución en etanol (0.1 M) de 4-[2-(metiloxi)-4-piridinil]-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c/s-1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió etóxido sódico recién preparado (1.1 equiv.). La solución de color amarillo-naranja resultante se calentó a 55°C durante 12 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, 90:10 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 5 4-(1-Metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de frans-1 -(1 , 1 -dimetiletin 3-etilo A una suspensión en acetonitrilo (0.1 M) de 4-[2-(metiloxi)-4-piridinil]-1 ,3-piperidinadicarboxilato de frans-1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior y yoduro sódico (3 equiv.) se le añadió yodometano puro (3 equiv.). Después, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 45°C durante 3 días. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, 80:20 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc? 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 6 Ácido transé -([(1.1 -dimetiletil)oxilcarbon¡l)-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperid¡nacarboxílico A una solución 3:2 (v/v) de THF:MeOH (0.07 M) de 4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de trans- -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió hidróxido de litio (solución ac. 1 M, 3.1 equiv.). La solución turbia resultante se agitó vigorosamente a TA durante 18 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 7 3-((Ciclopropiir(2.3-diclorofenil)metillamino)carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de trans- 1 ,1-dimetiletilo A una solución en DMF (0.1 ) de ácido frans-1-{[(1 ,1-d¡met¡letil)oxi]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equiv.) del paso anterior, base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 1 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-i -^/V./ ^W-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color rojizo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 7:3 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc? 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Paso 8 frans-A/-Ciclopropil-/\/-[(2,3-diclorofenil)metil1-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución CH2CI2 (0.05 M) de 3-({ciclopropil[(2,3-diclorofenil)metil]amino}carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridini pipendinacarboxilato de frans-1 , 1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de S1O2 cargada con 94:6 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 434.
EJEMPLO 2 frans-^-f(5-Cloro-2-r3-(metiloxi)propil -pir¡dinil>metin-^-ciclopropil"4-(1- metil-2-oxo-1.2-d¡hidro-4-pir¡dinin-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 2 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 473.
EJEMPLO 3 frans-^-((2-Cloro-5-r3-(metiloxi)propinfenil)met¡l)-/V-ciclopropi -(1-metil- 2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperídinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 3 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 472.
EJEMPLO 4 frans-/V-((2-Cloro-5-i2-(metiloxi)etillfenil)metil)-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2- oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 4 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 458.
EJEMPLO 5 frans-^-C¡clopropil-^-((2,3-dicloro-5-r3-(metiloxi)propillfenil)metil)-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 5 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+. M+H): 508. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 0.65-0.68 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 2H), 1 .60-1 .90 (m, 6H), 2.49-2.63 (m, 3H), 2.76-2.90 {m, 2H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 3.19-3.24 (m, 1 H), 3.27-3.38 (m, 6H), 3.48-3.55 (m, 4H), 4.49 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.05-6.09 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), Cl50 de la Renina Humana (tampón): 0.3 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 1 .3 nM.
EJEMPLO 6 frans-^-Ciclopropil-/V-((2,3-dicloro-5-r2-(metiloxi)etil1fenil)metil)^-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro^-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 6 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro. MS (ESI+, M+H): 492.
EJEMPLO 7 frans-^-Cicloprop¡l-^-((2-metil-5-[3-(metiloxi)propinfenil)metil)^-(1-metil- 2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinH)-3-piperídinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 7 como material de partidas. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 452.
EJEMPLO 8 frans-/ -Ciclopropil-/V-((2-metil-5-r2-(metiloxi)etinfenil>metil)-4-(1-meti oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 8 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 438.
EJEMPLO 9 f ans-A/-Ciclopropil- V-(f2.3-difluoro-5 3-fmetiloxi)propinfenil>metil)-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 9 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 474.
EJEMPLO 10 rrans-/V-CiclopropiM-(1-metil-2 )xo-1,2^ihidro-4-piridinil)-^-((3- (metiloxi -5-r3-(metiloxi)propinfenii)metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 10 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 468.
EJEMPLO 11 frans-^-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro^-piridmil)-A/-((3 r2- (metiloxi)etil]oxi)-5-r3-(metiloxi)propinfenil>metil)-3- piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 11 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 512.
EJEMPLO 12 frans-^-Ciclopropil-4-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-A -( 3 r2- (metiloxi)etilloxi)-5-r3-(metiloxi)propinfenil metil)-3- piperidinacarboxamida Paso 1 5,6-Dih¡dro-4,4'-bipiridina-1 ,3(2 Y)-dicarboxilato de 1-? .1-dimetiletil) 3-etilo A una solución 1 :1 (v/v) de etanol:tolueno (0/l8 M) de 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6-dihidro-1 ,3(2/- -piridinad¡carboxilato de 1-(1 , 1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) y ácido 4-piridinilborónico (1.1 equiv.) se le añadió carbonato sódico (solución ac. 2 M, 2.6 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, se añadió en una porción rápida tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.04 equiv.) y la suspensión de reacción se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la reacción se interrumpió con NH4CI ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 80:20 (v/v) de Hex: EtOAc 0 EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo dorado.
Paso 2 4-(4-Piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c/s-1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo A una solución en MeOH (0.2 M) de 5,6-dihidro-4,4'-bipiridina-1 ,3(2 -/)-dícarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron limaduras de magnesio (3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó con N2. Finalmente, la mezcla de reacción se sónico a TA durante 2 h, tiempo durante el cual las limaduras de magnesio desaparecieron. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo dorado.
Paso 3 4-(4-Piridin¡l)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de frans-1-(1.1-dimetiletil) 3-etilo A una solución en etanol (0.4 M) de 4-(4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c s-1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió etóxido sódico recién preparado (1.1 equiv.). La solución de color amarillo-naranja resultante se calentó a 60°C durante 12 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se trataron con carbón activado, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (SiO2, 80:20 (v/v) de Hex:EtOAc 0 EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 4 4-(1 -Óxido-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de transé -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo A una solución en diclorometano (0.1 M) de 4-(4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de frans-1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1 equiv ). La solución incolora resultante se agitó a TA durante 13 h. Después, la reacción se interrumpió con NaHS03 ac. sat. y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco.
Paso 5 4-(1 -Etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de ans-l-d .l-dimetiletil) 3-etilo A una solución en tolueno (0.06 M) de 4-(1-oxido-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de transé -(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió trietilamina (3 equiv.). Con el recipiente de reacción sumergido en un baño de hielo-agua, se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético puro (3 equiv.) durante un periodo de 5 min. La solución de color amarillo resultante se calentó lentamente a TA y después se dejó en agitación a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El aceite gomoso de color naranja obtenido de esta manera se recogió inmediatamente en etanol (0.1 M). Después, a esto se le añadieron hidróxido sódico (solución ac. 2 M, 3 equiv.) y sulfato de dietilo (4 equiv.) a 0°C. La solución de color naranja resultante se calentó lentamente a TA y después se dejó en agitación a TA durante 42 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (SiO2, 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido.
Paso 6 Ácido frans-1 -(f(1 . -dimetiletiDoxilcarbonil -d-etil^-oxo-l ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxilico A una solución 3:2 (v/v) de THF:MeOH (0.07 M) de 4-(1 -etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de trans-? -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió hidróxido de litio (solución ac. 1 M, 3.1 equiv.). La solución turbia resultante se agitó vigorosamente a TA durante 18 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 7 3-(rC¡clopropil((3-(r2-(metiloxi)et¡noxi)-5-r3-(metiloxi)propinfenil>metil)amino1carbon¡l)-4-(1-etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de frans-U-dimetiletilo A una solución en DMF de ácido írans-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-(1-etil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equív.) del paso anterior, base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 11 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/' A/'-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color rojizo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 7:3 (v/v) de Hex:EtOAc -» EtOAc -> 95:5 (v/v) de CH2Cl2:NH3 2.0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Paso 8 fr-ans-A/-Ciclopropil-4-( 1 -etil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridin¡l)-A/-((3-(r2-(metilox¡)et¡l1oxi)-5-f3-(metiloxi)propillfenil)metil)-3-piperidinacarboxam A una solución en CH2CI2 (0.07 M) de 3-{[ciclopropil({3-{[2- (metiloxi)etil]oxi}-5-[3-(metiloxi)propil]fen¡^ 1 ,2-d¡hidro-4-pir¡dinil)-1-p¡perid¡nacarboxilato de frans-1,1-dimetilet¡lo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de Si02 cargada con 93:7 (v/v) de CH2CI2:NH32.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 526. Cl50 de la Renina Humana (tampón): 200 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 460 nM.
EJEMPLO 13 fra is-yy-Ciclopropil-/V-íf3-fr2-(metiloxi)etinoxi>-5-r3- (metiloxi)prop¡nfenil>metil)- 4-(1 ,5,6-trimet¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pirid¡nil)- 3-piperidinacarboxamida Paso 1 2\3'-Dimetil-6'-r(fenilmetil)oxil-5.6-dihidro-4.4'-bipiridina-1.3(2H)-dicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetilet¡l) 3-etilo A una solución 3:1 (v/v) de tolueno:etanol (0.085 M) de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-d¡h¡dro-1 ,3(2H)-piridinadicarboxilato de 1-(1 , -dimetiletil) 3-et¡lo (1 equiv., Ejemplo 1 , Paso 1) y el Hidrocarburo aromático 2 (1 equiv.) se le añadió carbonato sódico (solución ac. 2 M, 3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, se añadió en una porción rápida [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.06 equiv.) y la suspensión de reacción se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de éter dietílico y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 95:5 (v/v) de Hex:EtOAc? 70:30 (v/v) de EtOAc:Hex) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2 4-(2,3-Dimetil-6-r(fenilmetil)oxi1-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c/s-1-(1.1-dimetilet.il) 3-etilo A una solución en MeOH (0.09 M) de 2,,3'-d¡metil-6'-[(fenilmetil)oxi]-5,6-dihidro-4,4'-bipiridina-1 ,3(2H)-dicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron limaduras de magnesio (3.3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, la mezcla de reacción se sónico a TA durante 3 h, tiempo durante el cual las limaduras de magnesio desaparecieron. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de éter dietílico y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, 95:5 (v/v) de Hex:EtOAc ? 1:1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 3 4-(2,3-Dimetil-6-r(fenilmetil)oxil-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de transé -(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo A una solución en etanol (0.1 M) de 4-{2,3-dimetil-6- [(fenilmetil)oxi]-4-piridinil}-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c/s-1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió etóxido sódico recién preparado (1.2 equiv.). La solución de color amarillo-naranja resultante se calentó a 55°C durante 16 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (SiO2, 90:10 (v/v) de Hex:EtOAc? 1 :1 (v/v) de Hex:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 4 4-(6-H¡droxi-2,3-dimetil-4-piridinil)-1.3-piperidinadicarboxilato de trans-l -(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo A una solución en etanol (0.07 M) de 4-{2,3-dimetil-6-[(fenilmetil)oxi]-4-piridinil}-1 ,3-piperidinadicarboxilato de fra/is-1-(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se añadió paladio (al 10% p/p sobre carbono, 0.1 equiv.). La suspensión resultante se evacuó y se purgó con hidrógeno. En una atmósfera de globo cargado con hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con CH2CI2, se filtró a través de un lecho de celite y los productos insolubles se aclararon con EtOAc. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 5 4-(1 ,5.6-Trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-p¡ridin¡h-1.3-piperidinadicarboxilato de frans-1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo A una suspensión en DMF (0.11 M) de 4-(6-hidroxi-2,3-dimetil-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de frans-1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 2 equiv.) se le añadió yodometano (1.5 equiv.). Después, la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NH4CI ac. sat. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S¡O2, 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
Paso 6 Ácido frans-1-(í(1 ,1-dimetiletil)oxilcarbonil)-4-(1.5,6-trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-p¡ridinil)-3-p¡peridinacarboxílico A una solución 3:2 (v/v) de THF:MeOH (0.07 M) de 4-(1 ,5,6-trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de trans- 1-( 1 ,1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió hidróxido de litio (solución ac. 1 M, 3.1 equiv.). La solución turbia resultante se agitó vigorosamente a TA durante 18 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 7 3-(rCicloprop¡ig3-(í2-(metilox¡)etillox¡)-5-r3-(metiloxi)propil1fenil)metil) amino1carbonil)-4-(1 ,5,6-trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de frans-1 , -dimetiletilo A una solución en DMF (0.1 M) de ácido frans-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-(1 ,5,6-trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equiv.) del paso anterior, base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 11 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/V,/V',N'-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color rojizo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 7:3 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc? 95:5 (v/v) de CH2Cl2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 8 frans-/V-Ciclopropil-/\/-((3-(f2-(met¡loxi)etinox¡)-5-r3-(metiloxi)propil1fenil)metil)- 4-(1 ,5,6-trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.06 M) de 3-{[ciclopropil({3-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-(1 ,5,6-trimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de transé ,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 , 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de S1O2 cargada con 94:6 (v/v) de CH2Cl2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 540. CI5o de la Renina Humana (tampón): 25 nM. Cl50 de la Renina Humana (plasma): 80 nM.
EJEMPLO 14 frans-^^iclopropiM-(1-metil-5^r(metiloxi)metinoxi>-2-oxo-1.2-dihidro-4- piridinil)-/V-((3-^r2-(metiloxi)etil1oxi)-5-r3-(metiloxi)propillfenil)metil)-3- pjperidinacarboxamida Paso 1 3'-(r(Metiloxi)metinox¡)-5.6-dih¡dro-4,4'-bipiridina-1.3(2H)-dicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo A una solución 3:1 (v/v) en tolueno:etanol (0.1 M) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1 ,3(2H)-p¡ridinadicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv., Ejemplo 1 , Paso 1) y el Hidrocarburo aromático 3 (1 equiv.) se le añadió carbonato sódico (solución ac. 2 M, 3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, se añadió en una porción rápida [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.06 equiv.) y la suspensión de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 90:10 (v/v) de Hex:EtOAc? EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 2 4-(3-([(Metiloxi)metil1oxi)-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c/'s-1-(1 ,1-dimetiletil) 3-etilo A una solución en MeOH (0.09 M) de 3'-{[(metiloxi)metil]oxi}-5,6-dihidro-4,4'-bipiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1 -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadieron limaduras de magnesio (3.3 equiv.). La suspensión se evacuó y se cargó de nuevo con N2. Finalmente, la mezcla de reacción se sónico a TA durante 1.5 h, tiempo durante el cual las limaduras de magnesio desaparecieron. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 3 4-(3-(f(Metiloxi)metil1oxi)-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de trans-1 -(1.1 -dimetiletil) 3-etilo A una solución en etanol (0.1 M) de 4-(3-{[(metiloxi)metil]oxi}-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de c s-1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió etóxido sódico recién preparado (1.2 equiv.). La solución de color amarillo-naranja resultante se calentó a 55°C durante 16 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 95:5 (v/v) de Hex:EtOAc ? 1 :1 (v/v) de Hex: EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso 4 4-(3-(f(metiloxi)metil1oxi)-1 -oxido-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de frans-1 -(1 , 1-dimetiletil) 3-etilo A una solución en diclorometano (0.1 M) de 4-(3- {[(metiloxi)metil]oxi}-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de trans-1 -(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1 equiv.). La solución incolora resultante se agitó a TA durante 13 h. Después, la reacción se interrumpió con NaHS03 ac. sat. y NaOH ac. 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 5 4-(1 -Metil-5-(f(metiloxi)metilloxi)-2-oxo-1 .2-dih¡dro-4-pirid¡nil)-1.3-piperidinadicarboxilato de trans-1 -(1 , 1-dimetiletil) 3-etilo A una solución en tolueno (0.06 M) de 4-(3-{[(metiloxi)metil]oxi}-1-oxido-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarbox¡lato de transé -(1 , 1-dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió trietilamina (3 equiv.). Con el recipiente de reacción sumergido en un baño de hielo-agua, se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético puro (3 equiv.) durante un periodo de 2 min. La solución de color amarillo resultante se calentó lentamente a TA y después se dejó en agitación a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El aceite gomoso de color naranja obtenido de esta manera se recogió inmediatamente en metanol (0.06 M). Después, a esto se le añadiERON hidróxido sódico (solución ac. 2 M, 3 equiv.) y sulfato de dimetilo (4 equiv.) a 0°C. La solución de color naranja resultante se calentó lentamente a TA y después se dejó en agitación a TA durante 18 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NH4CI ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (SiO2, 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color púrpura pálido.
Paso 6 Ácido transé -([(1 , 1 -Dimetiletil)ox¡lcarbonil}-4-(1 -metil-5- {f(metiloxi)metil]oxi)-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4^^ A una solución 3:2 (v/v) de THF:MeOH (0.04 M) de 4-(1-metil-5- {[(metiloxi)metil]oxi}-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 ,3-piperidinadicarboxilato de trans- 1-(1 , 1 -dimetiletil) 3-etilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió hidróxido de litio (solución ac. 1 M, 3 equiv.). La solución turbia resultante se agitó vigorosamente a TA durante 24 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa.
Paso 7 3-(fCicloprop¡l((3-([2-(metiloxi)etilloxi)-5-r3-(metiloxi)propil1fenil)metil) am¡nolcarbonil)-4-(1-metil-5-{f(metiloxi)met¡noxi}-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridin¡l)-1-piperidinacarboxilato de trans-l .1-dimetiletilo A una solución en DMF (0.1 M) de ácido trans-1 -{[(1 ,1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-4-(1-metil-5-{[(metiloxi)metil]oxi}-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equiv.) del paso anterior, base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 11 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-A/,/V,A/',A/^etramet¡luronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución de color rojizo resultante se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color púrpura. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 96:4 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color rosado.
Paso 8 frans-/V-Cicloprop¡l-4-(1-metil-5-{f(metiloxi)metil1oxi)-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/V-((3-fí2-(metiloxi)etilloxi}-5-í3-(metiloxi)^ piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.02 M) de 3-{[ciclopropil({3-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)amino]carbonil}-4-(1-metil-5-{[(metiloxi)metil]oxi}-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 -piperidinacarboxilato de trans-1 , 1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió cloruro de cinc (II) (10 equiv.). La suspensión resultante se sónico durante 15 min y se agitó a TA durante 13 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NaOH ac. 1 N, y después se sónico durante 15 min. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO_t, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 90:10 (v/v) de CH2Cl2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI+, M+H): 572.
EJEMPLO 15 frans-A -Ciclopropil-^-fr2.3-dicloro-5-(3-cianopropinfeninmet¡I -(1-met¡l- 2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 12 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color verde pálido. MS (ESI+, M+H): 502.
EJEMPLO 16 frans-yV-{r5-(3-Cianopropil)-2,3-difluorofeninmetil>-^-cicloprop¡l-4-í1 metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 13 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color verde pálido. MS (ESI+, M+H): 469.
EJEMPLO 17 frans- V-Cicloprop¡l-/V r2,3^icloro-5-(4-h¡droxibut¡nfeninmetil -(1-metil- 2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 3-(rCiclopropil((2,3-dicloro-5-r4-(metilox¡)-4-oxobutil1fenil}metil)am¡no1carbonil}-4-(1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-p¡ridinil)-1 -piperidinacarboxilato de frans-1 ,1-dimetiletilo A una solución en D F (0.1 M) de ácido transé -{[(1 ,1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equiv., Ejemplo 1 , Paso 6), base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 14 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/JV,A/' A/'-tetrametiluron¡o (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color amarillo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color rojizo-naranja. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 7:3 (v/v) de Hex: EtOAc? EtOAc ? 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
Paso 2 3-r(ciclopropil(r2,3-dicloro-5-(4-hidroxibutil)fenil1metil)amino1carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pi piperidinacarboxilato de transé, 1-dimetiletilo A una solución en THF (0.08 M) de 3-{[ciclopropil({2,3-dicloro-5-[4-(metiloxi)-4-oxobutil]fenil}metil)amino]cato^ 4- piridinil)-1 -piperidinacarboxilato transé , 1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió en una porción rápida borohidruro de litio (6 equiv.). Después de 3 h, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de HCI ac. al 10%. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavaron adicionalmente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Paso 3 frans-A/-C¡clopropil-A/-{r2,3-dicloro-5-(4-hidroxibut¡l)fenil1metil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de 3-[(ciclopropil{[2,3-dicloro- 5- (4-hidroxibutil)fenil]metil}amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de transé , 1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de S1O2 cargada con 93:7 (v/v) de CH2Cl2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 508.
EJEMPLO 18 frans-A/-C¡clopropil-4-(1-metil-2-oxo-1.2-d¡hidro-4-pir¡dinil)-^-((3-r3- fmetiloxi)propin-1-naftalenil)metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 15 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+. M+Na): 510. 1H RMN (CDCI3) d (ppm): 0.72-0.78 (m a, 1 H), 0.82-0.96 (m a, 3H), 1.59-1.66 (m, 1 H), 1.74-1.84 (s a, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.22-2.28 (m a, 1 H), 2.74-2.87 (m, 4H), 3.03 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.42 (f, J = 7.4 Hz. 2H), 3.43-3.47 (m, 1 H), 4.83 (cf, J = 14 Hz. 1 H), 5.02 (d, J = 14 Hz. 1 H), 5.94. (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), Cl50 de la Renina Humana (tampón): 0.4 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 1.8 nM.
EJEMPLO 19 (2 3.4-Dicloro-5-rfciclopropil(r4-(1-metil-2 )xo-1.2 Íihidro-4-piridinil)-3- piperidinincarbonil>amino)metinfenil>etil)carbamato de trans-metUo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 16 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 535.
EJEMPLO 20 frans-JV-CiclopropiM-f 1 -metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridinil)-A/-(8- quinolinilmetil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 17 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 417.
EJEMPLO 21 <r.ws V^iclopropil-JV-(8-isoauinolinilm piridiniD-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 18 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 417.
EJEMPLO 22 frans-^-Ciclopropil-^-(5-isoquinolinilmetil)-4-(1-metil-2-oxo-1.2-d¡h¡dro-4- piridinin-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 19 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 417.
EJEMPLO 23 , frans-^-Ciclopropi -(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-^-(5- quinolinilmetil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 20 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 417.
EJEMPLO 24 frans-JV-Ciclopropil-??? -isoquinolinilmetil)-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4- piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 21 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 417.
EJEMPLO 25 frans- y-Ciclopropi -(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro^ -piridinil)-^-((2-r3- (metiloxi)propil -quinolinil>metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 22 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 489. ? RMN (CD3OD) d (ppm): 0.83-0.88 (m, 1 H), 0.89-0.97 (m, 1 H), 1.00-1.08 (m, 2H), 1.69 (cd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1 H), 1.82 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.02 (p, J = 7.0 Hz, 2H.), 2.67-2.71 ( , 1 H.), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 12.8, 4.1 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.32-3.38 (m, 3H), 3.40-3.47 (m, 5H), 3.72 (m, 2H), 4.78 (d, J = 7.5 Hz. 1 H), 5.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz. 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz. 1 H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz. 1 H), 7.74 (f, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 7.3 Hz. 2H), C o de la Renina Humana (tampón): 1.4 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 3.0 nM.
EJEMPLO 26 frans-A -C¡clopropi -(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro^-piridin¡n-A/-((6-r3- (metiloxi)propil]-8-quinolinil>metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 23 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 489.
EJEMPLO 27 frans-^-r(5-Bromo-2.3 liclorofenil)metil]-^-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo- 1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, A/-[(5-bromo-2,3-diclorofenil)metil]ciclopropanamina (Paso 2, Amina 5) como el material de partida amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 512.
EJEMPLO 28 frans-^-((3^loro^-r3-(metiloxi)propil]fenil)metil>-^-c¡clopropil-4-(1-metil- 2-oxo-1.2-dihidro-4-pir¡dinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 24 material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI+, M+H): 472.
Ejemplo 29 frans-A/-Ciclopropi -(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro^-piridinil)-^-((1-r3- (metiloxi)prop¡n-1H-indol-3-il)metil)-3-piperid¡nacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 25 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 477.
EJEMPLO 30 frans-A/-Ciclopropil-A/-fr2,3-dicloro-5-(2-cianoetil)fen¡nmetil)-4-(1-metil-2- oxo-1,2-d¡hidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 26 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 487. CI50 de la Renina Humana (tampón): 8,4 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 17 nM.
EJEMPLO 31 (2^3.4^icloro^-rfciclopropil(r4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3- p¡peridinincarbonil>amino)metil]fenil)etil)carbamato de trans- t\\o Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 27 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI+, M+H): 549.
EJEMPLO 32 frans-^-((3-Bromo-5 3-(metiloxi)propinfenil)metil)-/V-ciclopropil-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 3-{r[3-Bromo-5-(3-metoxipropil)bencil1(ciclopropil)aminolcarbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1-piperidinacarboxilato de trans-terc-butilo A una solución en DMF (0.1 M) de ácido frans-1-{[(1 ,1-dimet¡letil)oxi]carbon¡l}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-pihdinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equiv., Ejemplo 1 , Paso 6), base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 28 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-i -^A/.A/'.A/'-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color amarillo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color rojizo-naranja. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc? 5:95 (v/v) de NH3 2,0 M en MeOH:CH2CI2) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2 frans-A/-(f3-Bromo-5-f3-(metiloxi)propillfenil)metil)-A/-ciclopropil-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de 3-{[[3-bromo-5-(3-metoxipropil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1-piperidinacarboxilato de frans-terc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 1.5 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de S¡02 cargada con 93:7 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 516.
EJEMPLO 33 trans-^^iclopropil^-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-^-((5-r3- (metiloxi¾propin-3-bifenilil)metil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 3-f(C¡clopropil(f5-(3-metoxipropil)bifenil-3-il1metil)amino)carbonill-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-¡l)piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butilo Una solución de 3-{[[3-bromo-5-(3-metoxipropil)bencil](c¡clopropil)amino]carbonil}-4-(1-met¡l-2-oxo-1 ,2-dih¡dropihdin-4-il)-1-piper¡dinacarboxilato de frans-terc-butilo (1.0 equiv., Ejemplo 32, Paso 1), ácido fenilborónico (1.2 equiv.) y carbonato sódico (4.0 equiv.) en DMF (0.1 M) se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Después, se añadió Pd(dppf)CI2 (0.13 equiv.) y el matraz se evacuó y se recargó de nuevo con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 h y a 100-110°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se extrajo con EtOAc en agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02) EtOAc ? 5:95 (v/v) de NH3 2.0 M en MeOH:CH2CI2) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro.
Paso 2 frans-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridinil)-A/-((5-[3-(metiloxi)propil1-3-bifenilil)metil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de 3-[(ciclopropil{[5-(3-metoxipropil)bifenil-3-il]metil}amino)carbonil]-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dropiridin-4-il)pipehdina-1-carboxilato de frans-íerc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 45 min. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de Si02 cargada con 93:7 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 514. CI50 de la Renina Humana (tampón): 15 nM. Cl50 de la Renina Humana (plasma): 81 nM.
EJEMPLO 34 frans-/V^iclopropi -(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-/V-^rr3- fmetiloxi)propin^-(3-piridinil)fen¡nmetil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33 pero usando, sin embargo, ácido piridina-3-borónico como el material de partida en el paso 1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI+, M+H): 515.
EJEMPLO 35 frans-M-Ciclopropil-^-r(2,3^icloro^^[2-(metiloxi)etil]amino)fenil)met¡n-4- (1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 3-((Ciclopropiir(2.3-dicloro-5-(r2-(metoxi)etinamino)fenil)met¡l1amino)carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-di pir¡dinil)-1-piperidinacarbox¡lato de transé .1-dimetiletilo Se combinaron carbonato de cesio recién purificado (1.4 equiv.), acetato de paladio (II) (0.02 equiv.) y rac-BINAP (0.03 equiv.) en tolueno anhidro (0.08 M). El recipiente se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. Finalmente, se añadieron 3-{[[(5-bromo-2,3-diclorofenil)metil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de trans-1 , 1-dimetiletilo (1.0 equiv., Ejemplo 27) y 2-metoxietilamina (1.2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 20 h. La suspensión que ahora era de color negro se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y NH4CI ac. sat. Después, la capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (Si02, 96:4 de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso 2 ' frans-A/-Ciclopropil-A/-r(2.3-dicloro-5-(f2-(met¡lox¡)etillamino)fenil)metil1-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridin piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.09 M) de 3-({ciclopropil[(2,3-dicloro-5-{[2-(metoxi)etil]amino}fenil)metil]amino}carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihi 4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de transé, 1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de Si02 cargada con 95:5 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto deseado pero aún contaminado con impurezas. La purificación adicional usando HPLC-MS preparatoria (columna de fase inversa C-18, 15 ml/min, 95:5 (v/v) de H2O:CH3CN? 5:95 (v/v) de H2O:CH3CN) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI+, M+H): 508.
EJEMPLO 36 frans-M-Ciclopropi -(1-metil-2^^ (metiloxnetinamino -1-naftalenil)metin-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 29 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI+, M+H): 489. CI5o de la Reniña (tampón): 5.3 nM. IC50 de la Renina Humana (plasma): 2.4 nM.
EJEMPLO 37 frans- V^r6-(2Kíianoetil)^ ¾uinolininmetil>-^-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo- 1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 30 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 470.
EJEMPLO 38 frans-^-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2 Íihidro^-piridinil)-^-((3-r2- (metiloxi)etil]-1-naftalenil)metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 31 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI+, M+H): 474.
EJEMPLO 39 frans-A/-(f3-f2-(Acetilamino)etin-1-naftalenil metil)-/V-c¡clopropil-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinin-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 32 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI+, M+H): 501.
EJEMPLO 40 frans-^-rí2-Bromofenil)metin-^ iclopropi -(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4- piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 33 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI+, M+H): 444.
EJEMPLO 41 frans-^^iclopropiM-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-A/-ff1-r2- (metiloxi)etil]-1H-indol-3-il}metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 34 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+Na): 485.
EJEMPLO 42 frans-A-Ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-/V M -(2,2,2- trifluoroetih-1H-indol-3-inmetil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 35 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 487.
EJEMPLO 43 frans-M-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-^-{F1 -(4,4.4- trifluorobutil)-1H-indol-3-inmetil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 36 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 515.
EJEMPLO 44 frans-A-r(1-Butil-1H-indol-3-il)metin-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1.2- dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 37 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 461.
EJEMPLO 45 frans-A Ciclopropil-AM(1 -r3-(etiloxi)propilM H-indol-3-il)metil -(1 -metil- 2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 38 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 491.
EJEMPLO 46 ans-/tf-Ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-AM(1 -G3.3.3- trifluoro-2-(trifluoromet¡npropin-1H-indol-3-il>metin-3- piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 39 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 569.
EJEMPLO 47 trans-N-H 1 -r3-(Acetilamino)propin-1 H-indol-3-il)metil)-M-ciclopropil-4-(1 - metil-2-oxo-1.2-d¡hidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 40 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 504.
EJEMPLO 48 frans-M-Ciclopropil~4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-/V-((1-r3- (propanoilamino)propin-1H-indol^-il>metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 41 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 518.
EJEMPLO 49 trans-N-U† -r2-(Acetilamino)etil1-1 H-indol-3-il)metil)-A/-ciclopropil-4-(1 - metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 42 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 490.
EJEMPLO 50 fraf?s-A -Ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-M-((1 -[2- fpropanoilamino)etil]-1H-indol-3-il)metil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 43 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 504.
EJEMPLO 51 frans-A/-Ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-A -fri-(2- propen-1 -iO-1 H-indol-3-¡nmetil -3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 44 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 445.
EJEMPLO 52 trans-N-Ctclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-A -(f1¦ ífen¡lmetill)-1H-indol-3-¡nmet¡l -3-piper¡dinacarboxam¡da Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 45 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 495.
EJEMPLO 53 frans-M-Ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-A/-f G1 -f 2- piridinilmetil)-1 f-indol-3-inmetil>-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 46 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 496.
EJEMPLO 54 frans-A/-C¡cloprop¡ -(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-pirid¡n¡l)-/V ri-(3- píridinílmetil)-1H-indol-3-inmetil>-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 47 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 496.
EJEMPLO 55 frans-/V-Ciclopropil^-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-/V-fri-(4- piridinilmetil)-1H-indol-3-inmetil>-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 48 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 496.
EJEMPLO 56 frans-A -Ciclopropil-A/- i-r(4-fluorofen¡l)met¡n-1H-indol-3-il)metil)-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piper¡dinacarboxam¡da Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 49 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 513.
EJEMPLO 57 trans- V-(f1-r(4-Clorofenil)metin-1H-indol-3-il}metil)-A -ciclopropil-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 50 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 529.
EJEMPLO 58 frans-^-Ciclopropil-/V-((1-r(3-fluorofenil)met¡l1-1H-indol-3-¡l metil)-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridiniH-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 51 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 513.
EJEMPLO 59 trans-N-M -ÍO-ClorofeniDmetilM H-indol-3-il>metil)-A -ciclopropi -(1 - metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 52 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 529.
EJEMPLO 60 trans-N-UA -\( 3-Cianofenil)met¡n-1 fí-indol-3-il)metiH-/V-ciclopropi -f 1¦ met¡l-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 53 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 520.
EJEMPLO 61 frans-/V-Ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro^-piridinil)-/V-(f 1 -G(3- metilfenil)met¡n-1H-indol-3-il)metil)-3-piperid¡nacarboxam¡da Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 54 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 509.
EJEMPLO 62 frans-^^iclopropil-^-f(5-fluoro-1-r3-(metiloxi)propin-1H-indol-3-il>metil)- 4-(1-metil-2K>xo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 55 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 495.
EJEMPLO 63 frans-^ r6-Bromo-1-ffenilmetil)-1H-indol-3-inmetil>-^-cicloprop¡l-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil -3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 56 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 573.
EJEMPLO 64 ffans-^iclopropil-^ri-rí3-fluorofenil)metin^-(metiloxi)-1fí-¡ndol-3- inmetil -(1-metil-2K)xo-1.2^ihidro^-piridinil)^-piperidinacarboxamid Se preparó de acuer o con e procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 57 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 543.
EJEMPLO 65 frans-A/-Ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-/V-ir4-metil-1 - (fenilmeti -1H-indol-3-il1metil>-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 58 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 509.
EJEMPLO 66 frans-^[4^iano-1-(fenilmetil)-1H-indol-3-inmetil>-^- :iclopropil-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinin-3-piperidinacarboxamiclla Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 59 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 520.
EJEMPLO 67 frans-A/-Ciclopropil-A -f f4-fluoro-1 -(fenilmetilH H-¡ndol-3-illmetil -(1 metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 60 como material de partida y desproteccion de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 513.
EJEMPLO 68 ffans- - iclopropil- -f(4-fluoro-1-rf3-fluorofeninmetin-1H-indol-3- inmetil -(1-met¡l-2 >xo-1,2^ih¡dro^-piridinil)-3-p¡peridinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 61 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 531 , IC50 de la Renina Humana (tampón): 0.06 nM. IC50 de la Renina Humana (plasma): 0.6 nM.
EJEMPLO 69 frans-M^iclopropil- V-((4-fluoro-1-r3-(metiloxi)prop¡n-1H-¡ndol-3-il>metil)- 4-f1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 62 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco, MS (ESI+, M+H): 495. ? RMN (CD3OD) d (ppm): 0.56-0.71 {m, 1 H), 0.76-0.98 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.60-2.71 {m, 2H), 2.88 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1 H), 3.05 (d a, J = 7.0 Hz. 1 H), 3.09-3.19 (m, 3H), 3.23. (s, 3H) 3.27 (s, 3H) 3.43-3.58 (m, 1 H), 4.00-4.21 (m, 2H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz. 1 H), 4.7 (m, 2H), 6.11-6.22 (m, 1 H), 6.30 (d, J = 1.8 Hz. 1 H), 6.54-6.67 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.93-7.04 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz. 1 H), 7.16 (d, J - 3.6 Hz, 1 H), CI5o de la Renina Humana (tampón): 0.3 nM. Cl50 de la Renina Humana (plasma): 0.9 nM.
EJEMPLO 70 frans-^-f(4^loro-1-r3-(metiloxi prop¡n-1H-indol^-il metil)-^iclopropil-4 (1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil -3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 63 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 511.
EJEMPLO 71 frans-A r4-Cloro-1-(fen¡lmetil)-1H-indol-3-illmetil)-A/-ciclopropil-4-(1- metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 64 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 529.
EJEMPLO 72 frans-/V-^r4-Bromo-1-(fen¡lmet¡n-1H-indol-3-¡nmet¡l)-yV-ciclopropi -(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdó con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 65 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 575.
EJEMPLO 73 frans-A-((4-Bromo-1-r(3-fluorofenil)metill-1H-indol-3-il>met¡n-M- ciclopropil-4-í1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3- píperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 66 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 591.3. 1H RMN (DMSO-d6): d (ppm) 0.60-0.66 (m, 1 H), 0.89-0.94 (m, 3H), 1.56 (dd, J = 13.3, 10.6 Hz. 1 H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz. 1 H), 2.58 (dt, J = 12.4, 2.2 Hz, 1 H.), 2.71 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 2H), 3.04 (d a, J = 6.1 Hz. 1 H), 3.23 (s, 3H), 3.3 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz. 1 H), 3.04 {d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.87 (c, J = 10.1 Hz. 2H), 5.35 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.16-6.23 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (f, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), Cl50 de la Renina Humana (tampón): <0.06 nM. CI5o de la Renina Humana (plasma): 0.5 nM.
EJEMPLO 74 frans-^-((Bromo-1-r3-(met¡loxi)prop¡n-1H-indol-3-il>metil)-/V-ciclopropil-4- (1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 67 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 557.
EJEMPLO 75 trens-/V-Ciclopropil-/V-r(4-f1uoro-1 H-indol-3-¡nmetH -(1 -metil-2-oxo-1.2- dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 3-((ciclopropil[(4-fluoro-1H-indol-3-il)metil1amino)-carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-piridinil)-1 -piperidinacarboxilato de transé , 1 -dimetiletilo A una solución en DMF (0.1 M) de ácido íra/7s-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equiv., Ejemplo 1 , Paso 6), base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 68 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/\/,A/',A/-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color amarillo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, agua y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un aceite de color negro. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, CH2CI2? 90:10 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 2 frans-N-Ciclopropil-A/-r(4-f[uoro-1H-indol-3-il)metil1-4-(1-metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de 3-({ciclopropil[(4-fluoro-1 H- ¡ndol-S-i metilJamino^arboni ^-íl-metil-Z-oxo-l ^-dihidro^-piridinil)-!-piperidinacarboxilato de frans-1 ,1-dimetilet¡lo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió cloruro de cinc (II) (10 equiv.). La suspensión resultante se sónico durante 15 min y se agitó a TA durante 13 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NaOH ac. 1 N y después se sónico durante 15 min. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02l 90:10 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI+, M+H): 423. 1H RMN (CD3OD) d (ppm): 0.79 (m, 1 H), 0.87-0.99 (m, 2H), 0.99-1.1 1 (m, 1 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 1 H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 14.7 Hz. 1 H), 4.96 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.99-7.06 (m, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2H), Cl50 de la Renina Humana (tampón): 12.7 nM. Cl50 de la Renina Humana (plasma): 8.4 nM.
EJEMPLO 76 frans-^^iclopropil-^r4-fluoro-1 3-piridinilmetil)-1H-indol^-il1met¡l>-4- (1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 3-r(CiclopiOPil 4-fluoiO-1 -(3-piridinilmet¡l)-1 /-/-indol-3-inmetil)amino)carbon¡l1-4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridin¡l)-1-piperidinacarboxilato de de frans-1 ,1-dimetiletilo A una solución en DMF (0.1 M) de 3-({ciclopropil[(4-fluoro-1H-indol-3-il)metil]am¡no}carbonil)-4-(1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 -piperidinacarboxilato de frans-1 ,1-dimetiletilo (1 equiv., Ejemplo 75, Paso 1) se le añadieron secuencialmente a 0°C KHMDS (solución al 15% p/v en tolueno, 1.1 equiv.) y cloruro de 3-picolilo (1.3 equiv.). Después, la solución resultante se dejó calentar lentamente a TA durante 16 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C antes de que se diluyera con EtOAc y después se inactivo cuidadosamente con NaHC03 ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaHC03 ac. sat. y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S¡O2, CH2CI2? 90:10 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
Paso 2 /rans-A/-Ciclopropil-A/-(f4-fluoro-1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-3-inmetil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de 3-[(ciclopropil{[4-fluoro-1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-3-il]metil}amino)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-1-piper¡dinacarboxilato de /ra/7s-1,1-dimetiletilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió cloruro de cinc (II) (10 equiv.). La suspensión resultante se sónico durante 15 min y se agitó a TA durante 13 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc y NaOH ac. 1 N y después se sónico durante 15 min. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobré Na2SO , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 90:10 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI+, M+H): 514.
EJEMPLO 77 fr¾ns-A/^iclopropil-A ^r4-fluoro-1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-3-illmeti (1-metH-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridin¡l)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76, pero usando, sin embargo, cloruro de 4-picolilo como reactivo de alquilación en el paso 1. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 514. CI5o de la Renina Humana (tampón): 0,2 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 0,5 nM.
EJEMPLO 78 frans-^-((3-Acetil^-r3-(metHoxi)propil1fenil>metil)-^-ciclopropil^-(1-metil- 2-oxo-1.2-dihidro-4-pir'id¡nin-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 69 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 480.
EJEMPLO 79 frans-/V-((1.3-Bisr3-(metiloxi)prop¡n-2,4-dioxo-1,2.3,4-tetrahidro-5- pirimidinil)metil)-/V-ciclopropil-^ piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 70 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 544. CI5o de la Renina Humana (tampón): 58 nM. Cl50 de la Renina Humana (plasma): 75 nM.
EJEMPLO 80 frans-f ^iclopropil-^-((2.3^imetil-5-r3-(metiloxi)propinfenil>metil)-4-(1- metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 71 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 466.
EJEMPLO 81 fr¾ns- -r(2^loro^ f2-(metiloxi)etil]oxi>fenil)metin-W-ciclopropil-4-f1- metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 72 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 474.
EJEMPLO 82 ^ns-A/- iclopropiM-(1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-4-p¡ridinil)-A/-(2- naftalenilmetil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 73 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 416.
EJEMPLO 83 fra/?s-M-Ciclopropil-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-M-({3- G( trifluorometi Dtiolfen il)metil)-3-pi perid i nacarboxam ida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 74 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 466.
EJEMPLO 84 frans-/V-Cicloprop¡l^4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-p¡ridin¡l)-/V- r5-r3- fmetiloxi)propin-2-(metiltio)fen¡nmetil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 75 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 484. CI5o de la Renina Humana (tampón): 4.7 nM. CI5o de la Renina Humana (plasma): 12.3 nM.
EJEMPLO 85 frans-/V-(f3-Bromo^-metil^-r3-(metiloxi)propinfenil>metil)-<V-ciclopropil- 4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 76 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 530. H RMN (CDCI3) 6(ppm): 0.65-0.72 (m, 1 H), 0.76-0.82 (m, 1 H), 0.89-1.00 (m, 2H), 1.66-1.90 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.41-2.47 (s, 1 H), 2.69 (f, 2H), 2.78-2.91 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 1 H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 5H), 3.45-3.54 (m, 4H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 6.05-6.09 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz. 1 H), Cl50 de la Renina Humana (tampón): 0.9 nM. Cl50 de la Renina Humana (plasma): 1.3 nM.
Clorhidrato de frans-A/-((3-Bromo-4-metil-5-í3- (metiloxi)propil1fenil)metil)-/V-ciclopro 3-piperidinacarboxamida A una solución de acetonitrilo (0.07 M) del compuesto anterior (1 equiv.) se le añadió gota a gota HCI (solución de dioxano 4 M, 10 equiv.). La mezcla se dejó en reposo a TA durante 40 min, tiempo durante el cual los cristales precipitaron de la solución. Después, ésta se diluyó con éter dimetil ferc-butílico hasta que no se pudo apreciar más precipitación del producto. Después, la suspensión resultante se calentó suavemente y se sónico antes de que se dejara desarrollar a TA durante 18 h. El compuesto del título obtenido de esta manera pudo aislarse por filtración en forma de un sólido de color blanco cristalino.
Procedimiento alternativo: Se disolvió 1-ferc-butil éster del ácido (3S, 4SJ-1'-metil-2'-oxo-3,4,5,6,1',2,-hexahidro-2/-/-[4,4,]bipiridinil-1 ,3-dicarboxílico (ácido carboxílico 1 ; 1 ,0 equiv.) en diclorometano (10 volúmenes). Se cargó DMF (0.2 equiv.) y la solución se enfrió a -15°C. Se añadió cloruro de oxalilo (0.95 equiv.) durante 2.5 h. Se disolvió mesilato de A/-[3-bromo-5-(3-metoxipropil)-4-metilbencil]ciclopropanamina (amina 76; 0.90 equiv.) en diclorometano (2 volúmenes) y después se añadió /-Pr2NEt (3.3 equiv.) durante 1 h a ~ -15°C. La reacción se interrumpió con agua (10 volúmenes), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución de HCI. La capa orgánica se concentró a -5.7 volúmenes. Se añadió 2-propanol (0.57 volúmenes) seguido de HCI conc. (6,0 equiv.). La mezcla de reacción se dejó que se desarrollara durante 75 min a 35°C y después se añadió agua (5.7 volúmenes). Las capas se separaron y a la capa acuosa se le añadió diclorometano (11 ,4 volúmenes). Se añadió hidróxido sódico (6.7 equiv.) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (5.7 volúmenes) y se concentró a -5 volúmenes. Se añadió 2-propanol (8 volúmenes) y el diclorometano restante se retiró por destilación. Después, se añadió HCI conc. (0.2 equiv., al 37%) en IPA (0.11 volúmenes) y se dejó que la extracción se desarrollara durante 30 min. Además, se añadió HCI c. (0.9 equiv., al 37%) en IPA (0.5 volúmenes) durante 1 h. Se añadió MTBE (5.4 volúmenes) y se dejó que la extracción se desarrollara durante 1 h. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con MTBE para dar clorhidrato de (3S, 4R)-/V-({3- Bromo-4-metil-5-[3-(metiloxi)pro 1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) d 9.45 (s a, 2H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.04 (dd, J = 6.9, 1.7, 1 H), 4.58 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.12 (td, J = 11.5, 3.5, 1 H), 4.05 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 1 H), 3.34 (s, 1H), 3.32 (m, 1 H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.24 (s, 1 H), 3.07-2.97 (om, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.04 (cd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1 H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1 H), 0.98 (m, 1H), 0.91-0.82 (om, 2H), 0.61 (m, 1 H), HRMS (ES, M+H) Cale. 530.2018.
Encontrado 530.2008.
Difracción de Polvos por Rayos X: Se implementan ampliamente estudios de difracción de polvos por rayos X para caracterizar estructuras moleculares, cristalinidad y polimorfismo. Los patrones de difracción de polvos por rayos X se generaron en un Sistema de Difracción por rayos X Philips Analytical X'Pert PRO con consola PW3040/60. Se usó radiación K-Alfa mediante un tubo de rayos X cerámico PW3373/00 Cu LEF como fuente. La Figura 5 ilustra un patrón de difracción por rayos X característico de la Forma cristalina I, clorhidrato de (3S, 4R)-A/-({3-Bromo-4-metil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida. La Forma I muestra reflexiones características correspondientes a distancias interplanares d indicadas en el siguiente Cuadro 9: CUADRO 9 RMN de Estado Sólido: Además de los patrones de difracción de polvos por rayos X descritos anteriormente, la Forma cristalina I se caracterizó adicionalmente por sus espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de carbono-13 de estado sólido. El espectro de carbono-13 se registró usando una sonda Bruker 4 mm HX CPMAS. Los espectros de carbono-13 se recogieron utilizando polarización cruzada de amplitud variable de protones/carbono-13 (VACP) con un tiempo de contacto de 5 ms, y un retardo de pulso de 10 s, con un giro de ángulo mágico (MAS) de la muestra a 10 kHz. Se aplicó un ensanchamiento de línea de 10 Hz a los espectros de carbono-13 antes de la Transformada de Fourier. Los desplazamientos químicos se indican en la escala TMS usando el carbono del carbonilo de glicina (176.03 ppm) como referencia secundaria. La Figura 2 ilustra un espectro de RMN CPMAS de carbono-13 de estado sólido para la Forma cristalina I. La Forma I muestra picos característicos correspondientes a los desplazamientos químicos indicados en el siguiente Cuadro 10: CUADRO 10 Calorimetría de Barrido Diferencial: Los datos de DSC se adquieren usando TA Instruments DSC 2910 o equivalente. Se pesa una muestra entre 2 y 6 mg en un recipiente y se tapa. Después, este recipiente se corruga y se pone en la posición de muestras en la célula del calorímetro. Se pone un recipiente vació en la posición de referencia. La célula del calorímetro se cierra y se pasa un flujo de nitrógeno a través de ella. El programa de calentamiento se ajusta para calentar la muestra a una velocidad de calentamiento de 10°C/min a una temperatura de aproximadamente 250°C. Se inicia el programa de calentamiento. Cuando se completa la ejecución, los datos se analizan usando el programa de análisis de DSC contenido en el software del sistema. Los eventos térmicos se integran entre los puntos de temperatura básales que están por encima y por debajo del intervalo de temperatura sobre el que se observa el evento térmico. Los datos indicados son la temperatura de inicio, temperatura de pico y entalpia. La Figura 4 ilustra una curva de Calorimetría de Barrido Diferencial de la Forma cristalina I.
Análisis Termopravimétrico: Los datos de TG se adquieren usando un Perkin Elmer model TGA 7. Los experimentos se realizaron en un flujo de nitrógeno y usando una velocidad de calentamiento de 10°C/min a una temperatura máxima de aproximadamente 250°C. Después de tarar automáticamente la balanza, se añaden de 5 a 20 mg de muestra al recipiente de platino, se eleva el horno y se inicia el programa de calentamiento. Los datos de peso/temperatura se recogen automáticamente por el instrumento. Se realiza el análisis de los resultados seleccionando la función Delta Y dentro del software del instrumento y eligiendo las temperaturas entre las que va a calcularse la pérdida de peso. Las pérdidas de peso se indican hasta el comienzo de la descomposición/evaporación. La Figura 3 ilustra una curva de análisis termogravimétrico para la Forma cristalina I.
Pureza La pureza puede sobregraduarse, cuando se desee, suspensión en isopropanol.
Materiales PM Equiv. Moles Cantidad sal HCI 566.96 1.0 16.74 9.491 kg IPA (d = 0.786) 178 kg La sal HCI (9.491 kg) se suspendió en isopropanol (149 kg, 190 I). La suspensión se calentó a 68°C durante 2 horas, después se enfrió a 20°C durante 1 hora y después se filtró, lavando con isopropanol (38 I, 29 kg). El sólido se secó al vacío a 40°C con desviación del N2 para dar el producto (8.203 kg) con un rendimiento del 86%.
EJEMPLO 86 frans- V 3.5-Bis(3-metoxipropil)bencin-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2- dihidro-4-piridinil -3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 77 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 510.
EJEMPLO 87 trans-M-Ciclopropil-M-[3-(3-metoxipropil)^-metilbencil]-4-(1-metil-2-oxo- 1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 78 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 452.
EJEMPLO 88 frans-M-r2-Bromo-3.5-bis(3-metoxipropil)bencin-^-ciclopropil-4-(1-metil- 2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 79 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 589.
EJEMPLO 89 frans-^-r2-Cloro-3.5-bis(3-metoxipropil)bencin- V-ciclopropil-4-(1-metil-2- oxo-1.2-dihidro-4-píridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 80 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 544. 1H RMN (CDCI3) d (ppm): 0.62-0.68 (m, 1 H), 0.74-0.79 (m, 1 H), 0.82-0.90 (m, 2H), 1.63-1.93 (m, 8H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.55-2.61 (m a, 1 H), 2.72-2.89 (m, 4H), 3.05 (dt, J = 10.1 , 5.5 Hz, 1 H), 3.22 (m a, 1 H), 3.32-3.37 (m, 9H), 3.38 (r, d = 7.2 Hz, 1 H), 3.50-3.58 (m, 4H), 4.23 (o*, J = 13.5 Hz. 1 H), 4.70 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 7.0 Hz. 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.52 (s. 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), Cl50 de la Renina Humana (tampón): 0.2 nM, CI50 de la Renina Humana (plasma): 0.5 nM.
EJEMPLO 90 f/¾ns-^^iclopropil-^-r2-metoxi-3.5-bis(3-metoxipropil)bencin-4-(1-metil- 2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil -3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 81 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 540.
EJEMPLO 91 trans-M-Ciclopropil-A/-r3-(3-metoxipropil)-5-(trifluorometil)bencin-4-(1- metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 82 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 506.
EJEMPLO 92 frans-^-Ciclopropil-^-r3-hidroxi-5-(3-metoxipropil)bencin-4-(1-metil-2- oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 83 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 454.
EJEMPLO 93 frans-/V-(3-Benzoil-5-bromobenc¡l)-f -ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1.2- dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 : 3-{r(3-Bromo-5-vodobencil)(ciclopropil)amino1carbonil)-4-(1-met¡ ?-2-???-1 ,2-dihidropirídin-4-il)-1-piperidinacarbox¡lato de trans-terc-but\\o A una solución en DMF (0.1 M) de ácido transé -{[(1 ,1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxílico (1 equiv., Ejemplo 1 , Paso 6), base de Hunig (3 equiv.) y la Amina 84 (1 equiv.) se le añadió en porciones hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/\/-tetrametiluronio (1.2 equiv.). La solución de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h. La solución que ahora era de color amarillo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCI ac. al 10%, NaOH ac. 1 N y salmuera. Después, el extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir a un aceite de color rojizo-naranja. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 97:3 (v/v) de CH2Cl2:NH3 2,0 M en MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Paso : 2j 3-(í(3-Benzoil-5-bromobénc¡l)(ciclopropil)amino1carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-4-il)piperidina-1-carboxilato de frans-terc-butilo A una solución de 1 ,5-bis(bromomagnesio)pentano (1.0 equiv.) en THF (0.05 M) a -78°C se le añadió una solución de CuCN-2LiCI preparada a partir de CuCN(1 ,0 equiv.) y LiCI (2.0 equiv.) en THF (0.9 M con respecto a CuCN). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 min. Después, se añadió una solución de 3-{[(3-bromo-5-yodobencil)(ciclopropil)amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1-piper¡dinacarboxilato de trans-terc-butilo (1.0 equiv.) del paso anterior en THF (0.2 M) y la mezcla de reacción se calentó a TA durante 1 h. Finalmente, se añadió cloruro de benzoílo (1.5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se inactivo con la adición de agua y se extrajo posteriormente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02, 2:98 (v/v)? 15:85 (v/v) de MeOh ChfeCb) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Paso 3: fra 7s-A/-(3-Benzoil-5-bromobencil)-A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.1 M) de 3-{[(3-benzoil-5-bromobencil)(cicloprop¡l)amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidina-1-carboxilato de írans-terc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 45 min. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de S1O2 cargada con 93:7 (v/v) de CH2Cl2: H3 2,0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título. MS (ESI+, M+H): 548.
EJEMPLO 94 frans-M-{3-Bromo-5-r(1 E)-3-metoxi-1 -propen-1 -il1bencil)-W-ciclopropil-4- (1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1j 3-(r{3-bromo-5-f(1 E)-3-metoxiprop-1 -en-1 -illbencil c¡clopropil)amino1carbonil -n-metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-4-il)piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butWo Una mezcla de 3-{[(3-bromo-5-yodobencil)(ciclopropil)amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropihdin-4-il)-1-piperidinacarboxilato de frans-terc-butilo (1.0 equiv., Ejemplo 93, Paso 1 ), 2-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]-4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-d¡oxaborolano (1 ,2 equiv.), carbonato sódico (4,5 equiv.) y Pd(dppf)CI2 (0,1 equiv.) en dioxano (0.1 M) se evacuó repetidamente y se cargó de nuevo con nitrógeno. La mezcla se agitó a TA en la oscuridad durante 2 h. La suspensión que ahora era de color negro se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los i extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, EtOAc? 4:96 (v/v) de NH3 2 M en MeOH:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja claro.
Paso 2: frans-N-(3-Bromo-5-[(1E)-3-metoxi-1-p^ A/-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarb A una solución en CH2CI2 (0.1 ) de 3-{[{3-bromo-5-[(1£)-3-metoxiprop-1-en-1-il]bencil}(ciclopropil)amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidina-1-carboxilato de frans-ferc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 45 min. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de Si02 cargada con 93:7 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título. MS (ESI+, M+H): 516.
EJEMPLO 95 frans- ^ 3-Bromo-5-r(2-hidroxietil)tio1bencil)-A -ciclopropil-4-(1-met¡l-2- oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1 : 3-(r(3-bromo-5-í(2-h¡droxietil)tio1bencil)(ciclopropil)-amino1carbonil)- -(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dih¡drop¡ridin-4-il)piperidina-1 -carboxilato de trans-terc-butWo A una solución de 3-{[(3-bromo-5-yodobencil)(ciclopropil)-amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)-1-piperidinacarboxilato de frans-íerc-butilo (1.0 equiv., Ejemplo 93, Paso 1 ) en DMF (0.3 M) se le añadieron cobre-bronce (1.1 equiv.) y 2,2'-ditiodietanol (0.6 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 24 h, se enfrió y se diluyó con EtOAc. La suspensión resultante se agitó a TA durante 20 min, se filtró a través de celite y los productos insolubles se aclararon adicionalmente con EtOAc. El filtrado obtenido de esta manera se lavó secuencialmente con una mezcla 3:1 (v/v) de conc. NhUOh NhUCI ac. sat., agua y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (Si02> EtOAc? 4:96 (v/v) de NH3 2 M en MeOH:EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: frans-A/-(3-Bromo-5-r(2-h¡droxietil)tio1bencil)-A/-c¡clopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.1 M) de 3-{[{3-bromo-5-[(2-h¡droxietil)tio]bencil}(ciclopropil)amino]carbonil}-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)piperidina-1 -carboxilato de írans-terc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 45 min. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una S1O2 cargada con 90:10 (v/v) de CH2CI2:NH3 2,0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título. MS (ESI+, M+H): 520.
EJEMPLO 96 frans-A -Ciclopropil-A/-r3-r2-(ciclopropiloxi)etoxi1-5-(3- metoxipropi0bencil1-4-( 1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3- piperidinacarboxamida Paso 1j 3-({cicloprop¡ir3-[2-(ciclopropiloxi)etox¡1-5-(3-metox¡propil)benc¡llamino)carbonil)-4-(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1 -piperidinacarboxilato de frans-terc-butilo A una solución de 3-({ciclopropil[3-hidroxi-5-(3-metoxipropil)benc¡l]amino}carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de írans-ferc-butilo (1 ,0 equiv., Ejemplo 92) en DMF (0.1 M) se le añadieron carbonato de cesio (2 equiv.), yoduro sódico (0,05 equiv.) y (2-cloroetoxi)ciclopropano (3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 22 h. Después de enfriar a TA, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía ultrarrápida (S1O2, 95:5 (v/v) de produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: frans-A/-Ciclopropil-A/-f3-r2-(cicloprop¡lox¡)etoxn-5-(3-metoxiprop¡l)bencill-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-pipeñdinacarboxamida A una solución en CH2CI2 (0.1 M) de 3-({ciclopropil[3-[2-(ciclopropiloxi)etoxi]-5-(3-metoxipropil)bencil]amino}carbonil)-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperid¡nacarboxilato de frans-ferc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de Si02 cargada con 93:7 (v/v) de CH2Cl2:NH32,0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título. MS (ESI+, M+H): 538.
EJEMPLO 97 frans-M^iclopropil-A/^3-(3-metoxipropil)-5-r2-f4-morfolinil)etoxnbencil>- 4-(1-metil-2^xo-1.2-dihidro-4--piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, pero usando, sin embargo, 4-(2-cloroetil)morfolina como reactivo de alquilación en el paso 1. MS (ESI+, M+H): 567.
EJEMPLO 98 4-Morfolinacarboxilato de frans-3-[(Ciclopropil(r4-( 1-metil-2-oxo-1 ,2- dihidro^-piridinil)-3-piperidinincarbonil>amino)metil]-5-(3- metoxipropiDfenilo Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, pero usando, sin embargo, cloruro de morfolina-4-carbonilo como reactivo de alquilación, trietilamina como base y DMAP como el catalizador en el paso 1. MS (ESI+, M+H): 567.
EJEMPLO 99 frans-A/-Ciclopropil- V-r6-(3-metoxipropil)-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -¡?-4-f 1 - metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó como una mezcla de diastereómeros de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 85 como material de partida. MS (ESI+, M+H): 464. Además, los dos diastereómeros pueden separarse por HPLC de fase inversa preparatoria antes de la retirada del grupo protector BOC.
EJEMPLO 100 frans-A/-Cicloprop¡l-A -r7-(3-metox¡propin-1.2.3,4-tetrahidro-1-naftalenin-4- (1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piper¡dinacarboxamida Se preparó como una mezcla de diastereómeros de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 86 como material de partida. Además, los dos diastereómeros pueden separarse por HPLC de fase inversa preparatoria antes de la retirada del grupo protector BOC. Diastereómero A: MS (ESI+, M+H): 478. CI5o de la Renina Humana (tampón): 0.3 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 1.2 nM. Diastereómero B: MS (ESI+, M+H): 478. Cl50 de la Renina Humana (tampón): 3.6 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 16.2 nM.
EJEMPLO 101 frans-/V-r3-Bromo-5-(3-hidroxipropil)-4-metilbencin-^-ciclopropil-4-f1- metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridin¡l)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 87 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+Na): 538.
EJEMPLO 102 f/¾ns-/V-r3-Bromo-5-(3^toxipropil)^-metilbencin-^-ciclopropil-4-(1-metil- 2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 88 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 544.
EJEMPLO 103 frans-A/-f3-Bromo-S-r3-(difluorometoxi)propin-4-metilbencil>- V- ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3- piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 89 como material de partida y desprotección de BOC promovida por bromuro de cinc (II) como en el Ejemplo 14, Paso 8. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 566. Cl50 de la Renina Humana (tampón): 0.3 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 1.4 nM.
EJEMPLO 104 frans-^-(3-Bencil^-metilbencil)-M-ciclopropil^-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro- 4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 90 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 470. CI50 de la Renina Humana (tampón): 7.5 nM. Cl50 la Renina Humana (plasma): 21 nM.
EJEMPLO 105 frans- V-r3-Bromo-5-(3-fluorobencil)-4-metilbencin- V-ciclopropil-4-(1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinin-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 91 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 566.
EJEMPLO 106 frans-iV-r3-Bromo-5-(3-fluorobenzoil)-4-metilbencin-A/-ciclopropil-4-f1- metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-piridinin-3-piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando, sin embargo, la Amina 92 como material de partida. El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI+, M+H): 582.
EJEMPLO 107 <yans-A/ 3-Bromo-5-r(3-fluorofenil)(hidroxinmetin-4-metilbencil)-A - ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3- piperidinacarboxamida A una solución MeOH (0.09 M) de írans-A/-[3-bromo-5-(3- fluorobenzoil)-4-metilbencil]-/V-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4- piridinil)-3-piperidina-carboxamida (1 equiv., Ejemplo 106) se le añadió borohidruro sódico (1.4 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 15 h antes de que los volátiles se retiraran al vacío. El residuo resultante se añadió cuidadosamente HCI ac. al 10%, seguido de NaOH ac. 1 N por lo que el pH de la solución final es ~ 10. Después de la extracción con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional por cromatografía en columna (SiO2, 93:7 (v/v) de CH2Cl2:NH32.0 M en MeOH) produjo el compuesto del título as una mezcla de diastereómeros. MS (ESI+, M+H): 584.
EJEMPLO 108 frans-iV-r2^loro^-(2-metoxietinbencill-A/<iclopropiM-hidroxM-(1-metil- 2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida Paso 1j 3-(ff2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil1(ciclopropil)am¡no1carbonil)-4-oxo-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo Se calentaron 3-etil 4-oxo-1 ,3-p¡pehdinad¡caroboxilato de 1 -tere-butilo (1 equiv.), Amina 4 (1 equiv.) y DMAP (0.2 equiv.) a 140°C durante 5 h. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 95:5? 3:7 (v/v) de Hex:EtOAc) seguido de agitación en 9:1 (v/v) de Hex:EÍ20 produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Paso 2: frans-4-r2-(benciloxi)-4-piridinin-3-(ír2-cloro-5-(2-metox¡etil)bencil1(c¡clopropil)aminolcarbonil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo A una solución en THF (0.05 M) del Hidrocarburo aromático 4 se le añadió a -78°C de n-butil litio (solución 2.5 M en hexanos, 2.1 equiv.). Después de agitar a -78°C durante 30 min, se añadió bromuro de magnesio (2,5 equiv.) en una porción rápida y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0°C durante 30 min y se añadió 3-{[[2-cloro-5-(2-metox¡etil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-oxo-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior en forma de una solución en THF. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a TA durante 30 min. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4CI ac. sat. y éter. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S¡02, 96:4 ? 93:7 (v/v) de acetona:tolueno) produjo el compuesto del título.
Paso 3j frans-3-irr2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil1(c¡clopropil)amino1carbonil)-4-hidroxi-4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo A una solución de frans-4-[2-(benciloxi)-4-piridinil]-3-{[[2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de terc-butiío (1 equiv.) del paso anterior en EtOAc (0,08 M) se le añadió paladio (al 10% p/p sobre carbono, 0.5 equiv.) y ácido acético (1.1 equiv.). La suspensión resultante se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 4 h. La reacción se interrumpió con diclorometano y los insolubles se retiraron por filtración á través de una capa de celite. La concentración del filtrado obtenido de esta manera produjo el compuesto del título.
Paso 4j Trans-3-(rr2-cloro-5-(2-metox¡etil)bencin(ciclopropil)amino1carbonil)-4-hidroxi-4-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidro-4-p¡ridinil)-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo A una solución de metanol (0.1 M) de frans-3-{[[2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-hidroxi-4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió a 0°C NaOH (solución ac. 2 N, 3 equiv.) y sulfato de dimetilo (3 equiv.). Después, la mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Por tanto, la purificación del producto en bruto por cromatografía en columna (Si02, 96:3 (v/v) de CH2CI2:MeOH) produjo el compuesto del título.
Paso 5: frans-A/-[2-Cloro-5-(2-metoxietil)benc¡n-A/-ciclopropil-4-hidroxi-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxam A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de frans-3-{[[2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-hidroxi-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de SiO2 cargada con 94:6 (v/v) de CH2CI2:NH3 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título. MS (ESI+, M+H): 474.
EJEMPLO 109 frans-^ 2-Cloro^-(2-metoxietinbencill-^ :iclopropiM-metoxi-4-f1-metil- 2-oxo-1,2-dihidro- -piridinil)-3-piperidinacarboxamida Me Paso 1 : frans-4-i2-(benciloxi-4-piridin^ metioxiet¡l)benc¡n(ciclopropil)amino1carbonil -metoxi-1-piper¡dinacarboxH de tere-butilo A una solución DMF (0.18 M) de írans-4-[2-(benciloxi)-4-piridinil]-3-{[[2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (1 equiv., Ejemplo 108, Paso 2) se le añadieron hidruro sódico (1.2 equiv.) y yodometano (1.2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min antes de que se diluyera con éter y agua. La capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 3:2 (v/v) de Hex:EtOAc - EtOAc) produjo el compuesto del título.
Paso 2j frar;s-3-(ff2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil ciclopropil)aminolcarbonil}-4-metoxi-4-(2-oxo-1 l2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo A una solución de írans-4-[2-(benciloxi-4-piridinil)-3-{[[2-cloro-5-(2-metioxietil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-metoxi-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (1 equiv.) del paso anterior en EtOAc (0.1 M) se le añadió paladio (al 10% p/p sobre carbono, 0.5 equiv.) y ácido acético (1.1 equiv.). La suspensión resultante se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 4 h. La reacción se interrumpió con diclorometano y los productos insolubles se retiraron por filtración a través de una capa de celite. La concentración del filtrado obtenido de esta manera produjo el compuesto del título.
Paso 3 frans-3-(rr2-cloro-5-(2-metoxietil)bencin(c¡clopropil)aminolcarbonil)-4-metoxi-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-piridin¡l)-1-piperidinacarboxilato de ferc-butilo A una solución de metanol (0.07 M) de frans-3-{[[2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil](cicloprop¡l)amino]carbonil}-4-metoxi-4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de ferc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió a 0°C NaOH (solución ac. 2 N, 3 equiv.) y dimetil sulfato (4 equiv ). Después, la mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con salmuera, se secaron sobre MgS04) se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto obtenido de esta manera por cromatografía en columna (S1O2, 96:3 (v/v) de CH2CI2:MeOH) produjo el compuesto del título.
Paso 5: frans-A/-f2-Cloro-5-(2-metoxietil)bencil1-A/-cicloprop metoxi-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxam A una solución en CH2CI2 (0.05 M) de frans-3-{[[2-cloro-5-(2-metoxietil)bencil](ciclopropil)amino]carbonil}-4-metoxi-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-1-piperidinacarboxilato de ferc-butilo (1 equiv.) del paso anterior se le añadió HCI (solución de dioxano 4.0 M, 30 equiv.). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo resultante se cargó directamente en una columna de S1O2 cargada con 94:6 (v/v) de Ch C^NHs 2.0 M en MeOH. La elución con el mismo sistema de disolventes proporcionó el compuesto del título. MS (ESI+, M+H): 488. 1H RMN (acetona-d6): d (ppm) 0.77-1.03 (m, 4H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.52-2.59 (m a, 1 H), 2.74-2.85 (m a, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.12-3.17 (m a, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.53 (t, d = 7.0 Hz, 1 H), 3.91 (s a, 1 H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz. H), CI50 de la Renina Humana (tampón): 1.3 nM. CI50 de la Renina Humana (plasma): 3.2 nM.
EJEMPLO 110 frans- V-Ciclopropil-4-hidroxi-/V-r3-(2-metoxietoxi)-5-(3- metoxipropil)bencin-4-f 1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3- piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 108 pero usando, sin embargo, la Amina 11 como material de partida. MS (ESI+, M+H): 514.
EJEMPLO 111 <rans-A/-Ciclopropil-4-metoxi-A/-f3-f2-metoxietoxi¾-5-(3- metoxipropil)bencil -(1-met¡l-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3- piperidinacarboxamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 109 pero usando, sin embargo, la Amina 11 como material de partida. MS (ESI+, M+H): 528.
EJEMPLO 112 Ensayos que demuestran Actividad Biológica Inhibición de la renina recombinante humana Se incubó renina recombinante humana (Proteos) en MOPS 50 mM pH 7.4, NaCI 100 mM, Tween 20 al 0,002% a una concentración final de 100 pM con inhibidores de una solución de DMSO 50 veces concentrada y 6 ?M de un péptido fluorescente de extinción interna: DNP-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-D, L- Amp (SEC ID N° 1); Paschalidou K. et al., Biochem J., 2004, 382.1031). Las reacciones se llevaron a cabo en una placa Costar negra de 384 pocilios (#3573) a 37°C durante 3 horas. La fluorescencia se midió a tiempos de 0 y 3 horas con un lector SpectraMax Gemini EM ajustado a una longitud de onda de excitación de 328 nm y a una longitud de onda de emisión de 388 nm. La fluorescencia de fondo a t=0 se resta de la medición de t=3. La actividad inhibidora de los compuestos se expresa como Cl50.
Inhibición de la renina en plasma humano Plasma humano recogido en EDTA se descongela rápidamente en agua caliente y se centrifuga a 2900 g durante 15 minutos a 4°C. El sobrenadante se recoge y se añade la renina recombinante (Proteos) a una concentración final de 1 nM. El plasma se transfiere a una placa Costar negra de 384 pocilios (#3573). Los inhibidores de la renina se añaden a una solución de DMSO 17.5 veces concentrada y preincubada a 37°C durante 10 minutos.
El péptido fluorescente de extinción interna QXL520™- Lys-Hís-Pro-Phe-Hís-Leu-Val-lle-His-Lys (5-FAM) (Anaspec) se diluye en Tris 3M pH 7.2, EDTA 200 mM y se añade al plasma. Las concentraciones finales son: sustrato 6 Dg, Tris 342 mM, EDTA 23 mM. La placa se incuba a 37°C durante 1 hora. La placa se lee en un lector SpectraMax Gemini EM ajustado a una longitud de onda de excitación de 490 nm y una longitud de onda de emisión de 520 nm a tiempos 0 y 1 hora. La fluorescencia de fondo a t=0 se resta de la medición de t=1. La actividad inhibidora de los compuestos se expresa como CI50.
Modelo animal in vivo Se adquirieron ratas transgénicas dobles hembra de RCC Ltd, Füllingsdorf, Suiza. Todos los animales se mantuvieron en idénticas condiciones y tuvieron acceso libre a pienso de rata granulado normal y agua. Las ratas se trataron inicialmente con enalapril (1 mg/kg/día) durante 2 meses. Aproximadamente después de dos semanas tras el cese del tratamiento de enalapril las ratas transgénicas dobles se vuelven hipertensas y alcanzan presiones sanguíneas arteriales medias en el intervalo de 160-170 mmHg.
Implante del Transmisor - Se anestesió a las ratas con una mezcla de Ketamin-HCI 90 mg/kg (Ketavet, Parke Davis, Berlín FRG) y xylazina 10 mg/kg (Rompun, Bayer, Leverkusen, FRG) i.p. (intraperitoneal). El transmisor de presión se implantó en condiciones asépticas en la cavidad peritoneal con el catéter sensor colocado en la aorta descendiente debajo de las arterias renales orientado hacia arriba. El transmisor se suturó a la musculatura abdominal y se cerró la piel.
Sistema de Telemetría - Las unidades telemétricas se obtuvieron de Data Sciences (St. Paul, MN). El sensor implantado consistió en un catéter lleno de líquido (0,7 mm de diámetro, 8 cm de long; modelo TA11 PA-C40) conectado a un transductor de presión extensiométrico de baja conductancia altamente estable, que medía la presión arterial absoluta en relación con un vacío, y un transmisor de radiofrecuencia. La punta del catéter se llenó con un gel viscoso que impedía el reflujo sanguíneo y se recubrió con una película antitrombogénica para inhibir la formación de trombos. Los implantes (longitud = 2.5 cm, diámetro = 1.2 cm) pesan 9 g y tienen una vida de batería típica de 6 meses. Una plataforma receptora (RCP-1, Data Sciences) conectaba la señal de radio para digitalizar la entrada que se enviaba a un ordenador personal dedicado (Compaq, deskpro). Las presiones arteriales se calibraron usando una entrada de una referencia de presión ambiental (APR-1 Data Sciences). La presión sanguínea sistólica, media y diastólica se expresó en milímetros de mercurio (mmHg).
Mediciones hemodinámicas Ratas transgénicas dobles con transmisores implantados se dosificaron por sonda oral con vehículo o 10 mg/kg de sustancia de ensayo (n=6 por grupo) y la presión sanguínea arterial media se controló continuamente. El efecto de la sustancia de ensayo se expresa como la disminución máxima de la presión arterial media (MAP) en el grupo tratado frente al grupo de control.
Resultados Los compuestos de acuerdo con este documento eran activos, mostrando una IC50<1 µ? en ambos ensayos de tampón de renina y plasma. Los datos con respecto a determinados compuestos se proporcionan a lo largo de los ejemplos anteriores.
EJEMPLO 113 Estudios animales que comparan la administración oral v transdérmica del compuesto del ensayo. trans-N-í(3-Bromo-4-metil-5-r3- (metiloxi)prop¡nfenil)metil)-N-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4- piridiniO-3-piperidincarboxamida. en ratas transgénicas dobles hembra. telemetrizadas Se desarrollaron ratas transgénicas dobles hembra (ratas transgénicas para la renina y angiotensina humana (véase por ejemplo, Bohlender et al., J. Am Soc Nephrol 11 : 2056 (2000)). Todos los animales se mantuvieron en idénticas condiciones y tuvieron acceso libre a pienso de rata granulado normal y agua. Las ratas se trataron inicialmente con enalapril (1 mg/kg/día), comenzando 3 semanas después del nacimiento y durante 9 semanas. Los transmisores de telemetría se implantaron en el intervalo de 2 a 4 semanas después del cese del tratamiento de enalapril. Aproximadamente después de dos semanas tras el cese del tratamiento de enalapril, las ratas transgénicas dobles son hipertensas con presiones sanguíneas arteriales en el intervalo de 160-170 mmHg.
Implante del Transmisor Las ratas se anestesiaron usando isoflurano (por inhalación, 2-3%). El transmisor de presión se implantó en condiciones asépticas en la cavidad peritoneal con el sensor del catéter situado en la aorta descendiente debajo de las arterias renales orientado hacia arriba. El transmisor se suturó a la musculatura abdominal, la piel se cerró y las ratas se introdujeron en una jaula individualmente, situadas en una almohadilla receptora telemétrica para permitir la recogida de datos de presión sanguínea durante la recuperación de la anestesia y posteriormente. Las ratas se enjaularon sólo durante la recogida de los datos telemétricos.
Sistema de Telemetría Las unidades telemétricas se obtuvieron de Data Sciences (St. Paul, MN). El sensor implantado consistió en un catéter lleno de líquido (0,7 mm de diámetro, 8 cm de long; modelo TA11 PA-C40) conectado a un transductor de presión extensiométrico de baja conductancia altamente estable, que midió la presión arterial absoluta en relación con un vacío, y un transmisor de radiofrecuencia. La punta del catéter se llenó con un gel viscoso que impedía el reflujo sanguíneo y se recubrió con una película antitrombogénica para inhibir la formación de trombos. Los implantes (longitud = 2.5 cm, diámetro = 1.2 cm) pesan 9 g y tienen una vida de batería típica de 6 meses. Una plataforma receptora (RCP-1 , Data Sciences) conectaba la señal de radio para digitalizar la entrada que se enviaba a un ordenador personal dedicado (Compaq, deskpro). Las presiones arteriales se calibraron usando una entrada de una referencia de presión ambiental (APR-1 Data Sciences). La presión sanguínea sistólica, media y diastólica se expresó en milímetros de mercurio (mmHg).
Análisis de los datos telemétricos Las señales recibidas por los receptores se digitalizaron durante 10 segundos cada 5 minutos, a 500 Hz. A partir de ésta señal, se obtuvo la presión arterial media (MAP), la presión sanguínea sistólica y diastólica (SBP y DPB), la presión de pulso (PP), la frecuencia cardiaca (HR) y la actividad. Después se realizó un promedio móvil de una hora de los datos mediante el programa informático de análisis DSI. Los datos se exportaron después a una plantilla de Excel para el cálculo de estadísticas de grupo, áreas entre las curvas (ABC), efecto y duración máximos de la reducción de MAP.
Administración del fármaco Para el suministro oral, las ratas transgénicas dobles con transmisores de presión implantados se dosificaron por sonda oral con un bolo simple de vehículo (methocel al 0.5%; 5 ml/kg) o de la sustancia del ensayo (30 mg/5ml/kg) (n=5 por grupo). Después de la dosificación, la rata volvió a su jaula. Los datos de presión sanguínea se recogieron hasta 5 días después de la dosificación oral.
Para el suministro transdérmico, las ratas transgénicas dobles con transmisores de presión implantados se dosificaron con una sola aplicación, sobre la piel rasurada de la rata, del vehículo (250 µ? de DMSO al 100%) o del compuesto del ensayo (10 mg en 250 µ? de DMSO al 100%, es decir, 33 mg/kg; n=5). La rata se sedó ligeramente bajo anestesia de isoflurano al 2,5%, y se rasuró su lomo sobre un área de 4 cm2. El animal volvió a su jaula para recuperarse de la anestesia. Veinticuatro horas más tarde, la rata se sedó ligeramente bajo anestesia de isoflurano al 2.5%, y el área rasurada se desinfectó con 3 pases de etanol.
Después de la evaporación del etanol, se aplicó un volumen de únicamente 250 µ? de DMSO al 100% o del compuesto disuelto en una solución de DMSO al 100% sobre el área rasurada usando una micropipeta.
Después de la evaporación completa de la solución de DMSO (dentro del intervalo de 5 minutos después de la aplicación), se pegó con cinta adhesiva una película transparente oclusiva, impermeable (Opsite) en el lomo del animal sobre el área rasurada y se ajustó una envoltura en el animal. La inhalación de isoflurano se detuvo y se enjauló individualmente al animal para recoger los datos de telemetría. Los datos de presión sanguínea se recogieron hasta 5 días después de aplicar la solución compuesto/DMSO.
En las Figuras 1A-1 B y en el cuadro 7 a continuación, se muestran los resultados ejemplares del efecto de la sustancia de ensayo en MAP después del suministro PO y TD.
CUADRO 7: Comparación del suministro TD frente a PO de la sustancia de ensayo en ABC, disminución máxima de MAP y duración de la reducción de MAP Farmacocinética, farmacodinámica y biomarcadores Se tomó una muestra de sangre (0,3 mi) por extracción de sangre de la cola o iv yugular en las dTG telemetrizadas, a Toh, T6h y T24 después del suministro PO (por vía oral) para determinar los niveles y la biodisponibilidad de la sustancia del ensayo (estimados como el área bajo la curva o AUC) de la sustancia activa en la circulación sistémica.
Se tomó una muestra de sangre (0.3 mi) por extracción de sangre de la cola o i.v. yugular en las dTG telemetrizadas, a T0h, T4h y T24h después del suministro TD (transdérmico) para determinar los niveles y la biodisponibilidad de la sustancia del ensayo (estimados como el área bajo la curva o AUC) de la sustancia activa en la circulación sistémica.
La actividad de la renina en plasma (PRA) también se midió a Toh y T4h. El efecto de la sustancia del ensayo en PRA se expresa como el porcentaje de inhibición de PRA a T4h frente a T0h. Los resultados ejemplares se muestran a continuación en el cuadro 8.
CUADRO 8: Comparación de la biodisponibilidad del suministro TD frente a PO de la sustancia del ensayo después del suministro PO frente a TD. n.a. no disponible

Claims (35)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (I) I en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 2 3 halógenos y/o alcoxi C1-C5; R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C5, ciano, alcoxi C1-C5, arilo y heteroarilo, donde dicho heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-4 halógenos, donde dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C5, ciano y alcoxi C1-C5, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos; W es ciclopropilo, sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por flúor, X se selecciona í 4 4 entre el grupo que consiste en: OR , R , -(alquileno Ci-C5)-(O)0..,-ar¡lo y -(alquileno Ci-C5)-(O)0.1-heteroarilo, donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-Ce, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C5, ciano C1-C5, -(alquileno Ci-CsJ-O-R5, -(alquileno C1-C5)-N(-R5)-C(=0)-(alquilo C1-C5), -(alquileno C C5)-C(=0)-N(- R5)-(alquilo d-Cs), -(alquileno C C5)-N(-R5)-C(=0)-0-(alquilo C C5), -(alquileno CrC5)-0-C(=0)-N(-R5)-(alquilo d-C5), -(alquileno C C5)-N(-R5)-(alquilo C1-C5), -(alquileno C C5)-S-(alquilo CrC5), -(alquileno C C5)-S(=0)-(alquilo C C5) y -(alquileno Ci-C5)-S(=0)2-(alqu¡lo C C5), donde R4, excepto hidrógeno, está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, C(=0)OH, alquilo C-1-C5, alquenilo C2-C5 y alcoxi C1-C5, donde cada uno de los í sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, donde el heteroarilo del -(alquileno d-CsHO^-heteroarilo contiene 1-3 heteroatomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, donde el arilo y el heteroarilo de -(alquileno Ci-C5)-(O)0_ arilo y -(alquileno respectivamente, están opcionalmente sustituidos por 1-4 halógenos, y donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos; Z es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C C3 y cicloalquilo C3, donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo anteriores están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos; n1 es 0 ó 1 ; Y es (i) un anillo monocíclico, heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros ("anillo monocíclico") o (ii) un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros que está condensado con un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros ("anillo concensado"), donde el anillo o anillos heterocíclicos de (i) o (ii) contienen 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, donde el anillo o anillos heterocíclicos o carbocíclicos de (¡) o (¡i) están opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra-, penta- o hexa-sustituidos, cada sustituyente de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) -OH, (3) -NH(R6), (4) oxo, (5) -C(=O)-R6. (6) -OC(=O)- R6. (7) alquilo C C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (8) cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (9) alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (10) cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (11) alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (12) alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (13) ciano, (14) ciano C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (15)-OCF3, (16) -C(R7)3, (17) -(alquileno d- 8 6 C5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (18) -N(R )-(alquileno 8 ' Ci-C5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (19) -O-(alquileno Ci-C5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (20) -S- g (alquileno CrC5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (21) -S(=O)-(alquileno CrC5)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g (22) -S(=O)2-(alquileno Ci-Cs)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (23) -(alquileno CrC5)-N(R6)-C(=O)-(alquileno CrC5)-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (24) -(alquileno C1-C5)- 6 8 N(R )-C(=0)-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (25) -(alquileno C C5)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (26) -O- 6 8 (alquileno C C5)-C(R )2-C(=O)OR opcionalmente sustituido por 1-3 6 8 halógenos, (27) -(alquileno CrC5)-C(R )2-C(=O)OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (28) -O-(alquileno Ci-C5)-morfol¡na opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (29) -OC(=0)-morfolina, (30) -SR8, (31 ) -S(=0)- R8, (32) -S(=0)2-R8 (33) -N(R6)(R8), (34) -(alquileno Ci-C5)-C(R6)2-(R8) opcionalmente sustituido por 1 -3 halógenos, (35) -(R9)0-1R1°, (36) alquenil C2- 8 8 C5-OR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (37) alquinil C2-C5-OR opcionalmente sustituido por 1 -3 halógenos, (38) -(alquileno CrC5)-C(=0)- g (alquileno CrC5)-R opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, g (39) -(alquileno Ci-C5)-0-C(=0)-(alquileno Ci-C5)-R opcionalmente sustituido 6 8 por 1-3 halógenos, (40) -(alquileno Ci-Cs)-C(=O)-N(R )(R ) opcionalmente sustituido por 1 -3 halógenos, (41)-(alquileno d-C5)-0-C(=0)-N(R6)(R8) g opcionalmente sustituido por 1 -3 halógenos, (42)-(alquileno d-CsJ-SR opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, (43) -(alquileno opcionalmente sustituido por 1 -3 halógenos, y (44) -(alquileno CrC5)-S(=0)2- 8 6 R opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, donde R7 es halógeno, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8 y alquinilo C2-Ce, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido 9 por 1-3 halógenos, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: - C(H)(OH)-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -OC(=0)0-, alquileno d-Cs, alquenileno C2-C5, -N(R6)-. -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R6)-C(=0)-, -C(=0)-N(R6)-, -OC(=0)-N(R6)-, -N(R6)-C(=0)0-, -N(R6)-S(=0)2-, -S(=0)2-N(R6)-, donde cada uno de los sustituyentes alquileno y alquenileno anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y donde R se ha definido anteriormente, y donde R10 es un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros que está opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -OH, -SR , - 6 8 N(R )(R ), alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C5, alcoxi C1-C5, ciano y ciano C1-C5, donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=O) o S(=O)2, y donde R6 y R8 se han definido anteriormente. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el que el anillo o anillos monocíclicos o condensados de Y (i) o (ii), respectivamente, se seleccionan entre los siguientes: opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituidos como se ha descrito en la reivindicación 1. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -CH3 o -CH2CH3. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 3 caracterizado además porque R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, -OCH2OCH3 y -CH3. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es H, -OH ó -OCH3. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (Z)n1 es -CH2- o un enlace. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R1 es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5 y -O-(alquileno donde el alquilo, alcoxi y -0-(alquileno Cr C5)-0-(CH2)o-3-CH3 están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos y alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH y alcoxi C1-C5, y Z es alquileno C-i-C2. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido como se ha descrito en la reivindicación 1. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque tiene la fórmula (II) donde: A se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5, y (5)-S-(CH2)0.3-CH3, donde (3) y (4) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, B se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5, (5) -OH, (6) -CF3, (7) -C(=O)-CH3, (8) -O-(alquileno d-C5)-O-ciclopropilo, (9) -O-(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (10) -(alquileno d-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (11) -OC(=O)-morfolina, (12) -O-(alquileno Ci-C5)-morfolina, (13) -O-(alquileno d-C5)-C(CH3)2-C(=O)OH, (14) -O-(alquileno C C5)- donde (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) y (16) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, C se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (3) alcoxi C1-C5 opcionalmente substuted con 1-3 halógenos, y D se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5) (5) ciano C1-C5, (6) alquenileno C2-C5-O-(CH2)0.2-CH3, (7) -(alquileno d-C5)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0.2-CH3, (8) -(alquileno C C5)-N(H)-C(=O)-(CH2)0.2-CH3, (9) -(alquileno Ci-C5)-O-CHF2, (10) -(alquileno CrC5)-O-(CH2)0.2-CH3, (11) -O-(alquileno d-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (12) -(alquileno d-C5)-OH, (13) -S-(alquileno d-C5)-OH, (14) -SCF3, (15)-N(H)-(alquileno d-C5)-O-(CH2)0.2- CH3, y (16) donde F, G y H se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y 11 alquilo C1-C3, y donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: -CH2-, -C(H)(OH)- y -C(=0)-, y donde (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) y (15) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre los siguientes: ??? 360 361 362 363 ?64 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es Ej. 103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- Un compuesto el cual es Ej. 89 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es Ej. 85 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es Ej. 80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es Ej. 109 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es Ej. 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra-, penta- o hexa-sustituido como se ha descrito en la reivindicación 1. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque es Ej. 68 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona entre el grupo que consiste en: opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido como se ha descrito en la reivindicación 1. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque es Ej. 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es opcionalmente mono- o di-sustituido como se ha descrito en la reivindicación 1. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es Ej. 2 Ej. 79 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. - Una forma cristalina I de clorhidrato de (3S, 4f?)-/V-({3-bromo-4-metil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-Ay-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. 24. - La forma cristalina I de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por 13C-SSRMN tiene los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millón: 120,1 , 31 ,2, 17,1 , 43,5, 41 ,6, 29,4, 58,5, 71,4, 28,7, 42,5, 138,3, y 143,6. 25. - La forma cristalina I de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por el espectro de resonancia magnética nuclear 13C-SSRMN CPMAS de estado sólido de la figura 2. 26. - La forma cristalina I de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por la curva de análisis termogravimétrico de la figura 3. 27. - La forma cristalina I de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por la curva de Calorimetría de Barrido Diferencial de la figura 4. 28. - La forma cristalina I de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por la difracción de polvos por rayos X tiene los siguientes reflejos correspondientes a desplazamientos interplanares d: 10,59, 7,04, 4,24, 4,22, 3,88, 3,58, 3,51 , 3,31 y 3,08. 29. - La forma cristalina I de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada por el patrón de difracción por rayos X de la figura 5. 30. - Un proceso para preparar compuestos con la siguiente fórmula: 1 2 en la que: R es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, R y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5 y -0-(alquileno d-CsJ-O-(CH2)0.3-CH3, donde el alquilo, alcoxi y -0-(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0-3-CH3 están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos y alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH y alcoxi C1-C5, (Z)ni es alquileno C1-C2, A se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C C5, (4) alcoxi C1-C5, y (5) -S-(CH2)o-3-CH3. donde (3) y (4) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, B se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo d-Cs, (4) alcoxi C C5, (5) -OH, (6) -CF3. (7) -C(=O)-CH3, (8) -0-(alquileno C1-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (9) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (10) -O-(alquileno Ci-C5)-C(CH3)2-C(=O)OH, (11) -O-(alquileno C C5)-C(CH3)2-C(=O)OCH3, donde (3), (4), (8), (9) y (11) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, C se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos, y (3) alcoxi C1-C5 opcionalmente substuted con 1-3 halógenos, y D se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-C5, (4) alcoxi C1-C5, (5) ciano C C5, (6) alquenileno C2-C5-O-(CH2)0.2-CH3, (7) -(alquileno Ci-C5)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0.2-CH3, (8) -(alquileno Ci-C5)-N(H)-C(=O)-(CH2)0.2-CH3, (9) -(alquileno C1-C5)-0-CHF2, (10) -(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (11) -0-(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, (12) -(alquileno Ci-C5)-OH, (13) -S-(alquileno Ci-C5)-OH, (14) -SCF3, y (15) -N(H)-(alquileno Ci-C5)-O-(CH2)0.2-CH3, donde (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) y (15) están opcionalmente sustituidos por 1-3 halógenos, que comprende los siguientes pasos: (1) acoplar un compuesto con la fórmula (a), o una sal del mismo, a un compuesto con la fórmula (b), o una sal del mismo: (a) (b) en presencia de un disolvente, para formar un compuesto con la fórmula (c), o una sal del mismo desproteger el compuesto (c) retirando Boc. 31.- El proceso de conformidad con la reivindicación 30 caracterizado además porque el disolvente es uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en: DMF, cloruro de oxalilo e /Pr2Net. 32.- El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el paso (2) se realiza con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en: HCI, IPA y MTBE. 33..- Un proceso para preparar compuestos con la siguiente fórmula: que comprende los siguientes pasos: (1) acoplar compuestos con la fórmula (a) que tienen un grupo Boc y con la fórmula (b) mostradas a continuación en presencia de DMF, cloruro de oxalilo e /P^NEt: (a) (b) para formar un compuesto con la fórmula (c) (c); y (2) desproteger el compuesto formado a través de la retirada del grupo Boc en presencia de HCI, IPA y MTBE. 34. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable. 35. - Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia de miocardio, cardiomiopatía, glomerulonefritis, cólico renal, complicaciones producidas por la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, glaucoma, presión intra-ocular elevada, aterosclerosis, reestenosis posterior a angioplastia, complicaciones posteriores a cirugía vascular o cardiaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo, fibrosis pulmonar, esclerodermia, ansiedad, trastornos cognitivos, complicaciones de tratamientos con agentes inmunosupresores, y otras enfermedades que se sabe que están relacionadas con el sistema de renina-angiotensina.
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