JPWO2011078303A1 - アミノピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩、これを含む医薬組成物、及び呼吸器疾患又は緑内障の治療又は予防のための医薬組成物に関する。
Description
本発明は、医薬として有用な新規アミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。より詳細には、本発明に係るアミノピリジン化合物は、EP2アゴニスト作用を有することから、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患(以下、COPDと略す)などの呼吸器疾患又は眼疾患(特に、緑内障)に対する治療薬及び/又は予防薬として有用である。
喘息患者において、吸入投与されたプロスタグランジンE2(以下、PGE2と略す)が、即時型及び遅発型喘息反応を抑制することが報告されている(非特許文献1を参照)。また、PGE2は、EP1、EP2、EP3及びEP4などの受容体に対してアゴニストとして作用することが知られており、この内、EP2受容体に対するアゴニスト作用が、気管支拡張作用に深く関与することが示唆されている(非特許文献2を参照)。
一方、緑内障は眼房水の循環障害により眼房水が蓄積し、持続的に眼圧が上昇し、視神経が圧迫され、一時的または永久的な視野欠損、視力低下を起こす視機能障害を特徴とする眼疾患であり、発症原因は眼圧上昇であると言われている。ヒトの眼組織には、上記の4つの受容体が共に発現しているが(非特許文献3及び4を参照)、それぞれの役割については未だ明確になっていない。しかし、EP2アゴニストには眼圧降下作用を有することが明らかになっており(非特許文献5を参照)、PGE2の眼圧降下作用の少なくとも一部はEP2を介していると考えられる。EP2アゴニストはブドウ膜強膜流出経路からの房水流出を促進するだけでなく、繊維柱帯流出経路からの房水流出を促進する作用も持つ。更に、EP2アゴニストはメラニン産生細胞に作用しないため、FPアゴニストとして知られているPGF2α誘導体(ラタノプロスト及びイソプロピルウノストン)に見られる、虹彩、特に薄茶色の虹彩等での色素沈着の増強、ブドウ膜炎悪化等の副作用を回避できる。従って、EP2受容体に選択性の高いアゴニストが、薬効及び安全性の面から望まれている。
これまで、本発明の化合物に類似した構造のスルホンアミド化合物が、EP2アゴニスト作用を有することが知られている(特許文献1乃至5を参照)。中でも、特許文献2に実施例14eとして記載されている化合物は、EP2アゴニスト作用によってサイクリックアデノシンモノホスフェート(以下、cAMPと略す)濃度の上昇をもたらし、骨折の治癒を加速する作用を有することが報告されている(非特許文献6を参照)。また、特許文献5に記載の化合物は、EP2アゴニスト作用による気管支拡張作用を有することが記載されており、優れたEP2受容体選択性があることも記載されている(特許文献6を参照)。しかしながら、上記何れの文献にも、本発明の化合物に係る、特定の置換基で置換された芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基、並びにピリジルアミノ酢酸及びそのエステルを部分構造として有するスルホンアミド化合物についての具体的な開示はされていない。
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,159,31(1999)
American Journal of Physiology−Lung Cellular and Molecular Physiology,284,L599(2003)
Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids,71,277(2004)
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,43,1475(2002)
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,24,312(1983)
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,100,6736(2003)
本発明者等は、呼吸器疾患又は眼疾患の優れた治療薬若しくは予防薬の開発を目指して、種々のスルホンアミド化合物について鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する新規なアミノピリジン化合物が、強力なEP2選択的アゴニスト作用を有し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;BA)、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことから、特に、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患又は眼疾患(特に、緑内障)の治療薬及び/又は予防薬(好ましくは、治療薬)として有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、強力なEP2選択的アゴニスト作用を有し、特に、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患又は眼疾患(特に、緑内障)の治療薬及び/又は予防薬(好ましくは、治療薬)として有用な新規なアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
本発明は、強力なEP2選択的アゴニスト作用を有し、特に、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患又は眼疾患(特に、緑内障)の治療薬及び/又は予防薬(好ましくは、治療薬)として有用な新規なアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
本発明における「アミノピリジン化合物」とは、下記一般式(I)で表される化合物を意味する。
[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
Yは、式(II):
R1、R2及びR3は、各々独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
Yは、式(II):
(式中、環Aは、芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基を示し、R4は、C1−C12アルキル基、ハロゲノC1−C8アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル−C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基又は式(III):
(式中、R6は、C1−C12アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C7−C18アラルキル基、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基又はC7−C18アラルキルオキシ−C1−C6アルキル基を示し、nは、1乃至4の整数を示す。)を示し、pは、1乃至3の整数を示し、R5は、ハロゲノ基又はC1−C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示し、qは、0乃至2の整数を示す。)を示し、
Zは、ハロゲノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
Zは、ハロゲノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
本発明の一般式(I)で表わされるアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なEP2選択的アゴニスト作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;BA)、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことより、本発明により、呼吸器疾患(例えば、喘息、COPD、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等)又は眼疾患(特に、緑内障)の治療薬及び/又は予防薬として優れた性質を有する新規な化合物を提供できる。更に、本発明の一般式(I)で表される化合物は、EP2アゴニスト作用が有用と思われる疾患(例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧等)の治療薬及び/又は予防薬としても有用である。
前記一般式(I)で示される化合物において、R1の示す「C1−C6アルキル基」;R2の示す「C1−C6アルキル基」;R3の示す「C1−C6アルキル基」;Yの示す一般式(II)中のR4の示す一般式(III)中のR6の示すC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル部分」、C7−C18アラルキルオキシ−C1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル部分」;Zの示す芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基の置換基としての「C1−C6アルキル基」、ハロゲノC1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル部分」は、いずれも同一の意義を有する「C1−C6アルキル基」を意味し、そのような「C1−C6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基又は1,2,2−トリメチルプロピル基等の直鎖若しくは分岐状のC1−C6アルキル基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、特に好ましくは、メチル基又はエチル基である。
R1としては、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、特に好ましくは水素原子又はエチル基である。
R2としては、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
R3としては、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
R4の示す「C1−C12アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、ヘプチル基、1−メチルヘキシル基、2−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキシル基、5−メチルヘキシル基、1−エチルペンチル基、2−エチルペンチル基、3−エチルペンチル基、1,2−ジメチルペンチル基、1,3−ジメチルペンチル基、1,4−ジメチルペンチル基、2,3−ジメチルペンチル基、2,4−ジメチルペンチル基、3,4−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、3,3−ジメチルペンチル基、4,4−ジメチルペンチル基、1−メチル−2−エチルブチル基、オクチル基、1−メチルヘプチル基、2−メチルヘプチル基、3−メチルヘプチル基、4−メチルヘプチル基、5−メチルヘプチル基、6−メチルヘプチル基、1−エチルヘキシル基、2−エチルヘキシル基、3−エチルヘキシル基、4−エチルヘキシル基、1,1−ジメチルヘキシル基、2,2−ジメチルヘキシル基、3,3−ジメチルヘキシル基、4,4−ジメチルヘキシル基、5,5−ジメチルヘキシル基、1−プロピルペンチル基、2−プロピルペンチル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基、1,1,4−トリメチルペンチル基、ノニル基、1−メチルオクチル基、2−メチルオクチル基、3−メチルオクチル基、4−メチルオクチル基、5−メチルオクチル基、6−メチルオクチル基、7−メチルオクチル基、1−エチルヘプチル基、2−エチルヘプチル基、3−エチルヘプチル基、4−エチルヘプチル基、5−エチルヘプチル基、1,1−ジメチルヘプチル基、2,2−ジメチルヘプチル基、3,3−ジメチルヘプチル基、4,4−ジメチルヘプチル基、5,5−ジメチルヘプチル基、1−プロピルヘキシル基、2−プロピルヘキシル基、3−プロピルヘキシル基、デシル基、1−メチルノニル基、2−メチルノニル基、3−メチルノニル基、4−メチルノニル基、5−メチルノニル基、6−メチルノニル基、7−メチルノニル基、8−メチルノニル基、1,1−ジメチルオクチル基、2,2−ジメチルオクチル基、3,3−ジメチルオクチル基、4,4−ジメチルオクチル基、5,5−ジメチルオクチル基、6,6−ジメチルオクチル基、1−エチルオクチル基、2−エチルオクチル基、3−エチルオクチル基、4−エチルオクチル基、5−エチルオクチル基、6−エチルオクチル基、1−プロピルヘプチル基、2−プロピルヘプチル基、3−プロピルヘプチル基、4−プロピルヘプチル基、ウンデシル基、1−メチルデシル基、2−メチルデシル基、3−メチルデシル基、4−メチルデシル基、5−メチルデシル基、6−メチルデシル基、7−メチルデシル基、8−メチルデシル基、9−メチルデシル基、1,1−ジメチルノニル基、2,2−ジメチルノニル基、3,3−ジメチルノニル基、4,4−ジメチルノニル基、5,5−ジメチルノニル基、6,6−ジメチルノニル基、7,7−ジメチルノニル基、8,8−ジメチルノニル基、1−エチルノニル基、2−エチルノニル基、3−エチルノニル基、4−エチルノニル基、5−エチルノニル基、6−エチルノニル基、7−エチルノニル基、1−プロピルオクチル基、2−プロピルオクチル基、3−プロピルオクチル基、4−プロピルオクチル基、5−プロピルオクチル基、ドデシル基、1−メチルウンデシル基、2−メチルウンデシル基、3−メチルウンデシル基、4−メチルウンデシル基、5−メチルウンデシル基、6−メチルウンデシル基、7−メチルウンデシル基、8−メチルウンデシル基、9−メチルウンデシル基、10−メチルウンデシル基、1,1−ジメチルデシル基、2,2−ジメチルデシル基、3,3−ジメチルデシル基、4,4−ジメチルデシル基、5,5−ジメチルデシル基、6,6−ジメチルデシル基、7,7−ジメチルデシル基、8,8−ジメチルデシル基、9,9−ジメチルデシル基、1−エチルデシル基、2−エチルデシル基、3−エチルデシル基、4−エチルデシル基、5−エチルデシル基、6−エチルデシル基、7−エチルデシル基、8−エチルデシル基、1−プロピルノニル基、2−プロピルノニル基、3−プロピルノニル基、4−プロピルノニル基、5−プロピルノニル基又は6−プロピルノニル基等の直鎖若しくは分岐状のC1−C12アルキル基が挙げられ、
好ましくは、C1−C8アルキル基であり、更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−メチルヘキシル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基又は1,1,4−トリメチルペンチル基であり、特に好ましくは、エチル基、ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基又は1,1,4−トリメチルペンチル基である。
R4の示すハロゲノC1−C8アルキル基の「ハロゲノ部分」、ハロゲノC1−C6アルコキシ基の「ハロゲノ部分」、ハロゲノC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基の「ハロゲノ部分」;R5の示す「ハロゲノ基」;Zの示す芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基の置換基としての「ハロゲノ基」、ハロゲノC1−C6アルキル基の「ハロゲノ部分」、ハロゲノC1−C6アルコキシ基の「ハロゲノ部分」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノ基」を意味し、そのような「ハロゲノ基」としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基が挙げられ、好ましくは、フルオロ基、クロロ基又はブロモ基であり、特に好ましくは、フルオロ基又はクロロ基である。
R4の示すハロゲノC1−C8アルキル基における「C1−C8アルキル部分」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、ヘプチル基、1−メチルヘキシル基、2−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキシル基、5−メチルヘキシル基、1−エチルペンチル基、2−エチルペンチル基、3−エチルペンチル基、1,2−ジメチルペンチル基、1,3−ジメチルペンチル基、1,4−ジメチルペンチル基、2,3−ジメチルペンチル基、2,4−ジメチルペンチル基、3,4−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、3,3−ジメチルペンチル基、4,4−ジメチルペンチル基、1−メチル−2−エチルブチル基、オクチル基、1−メチルヘプチル基、2−メチルヘプチル基、3−メチルヘプチル基、4−メチルヘプチル基、5−メチルヘプチル基、6−メチルヘプチル基、1−エチルヘキシル基、2−エチルヘキシル基、3−エチルヘキシル基、4−エチルヘキシル基、1,1−ジメチルヘキシル基、2,2−ジメチルヘキシル基、3,3−ジメチルヘキシル基、4,4−ジメチルヘキシル基、5,5−ジメチルヘキシル基、1−プロピルペンチル基、2−プロピルペンチル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基又は1,1,4−トリメチルペンチル基等の直鎖若しくは分岐状のC1−C8アルキル基が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1−メチルヘキシル基又は1,1−ジメチルヘキシル基であり、更に好ましくは、メチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルペンチル基又は2,2−ジメチルペンチル基であり、特に好ましくは、メチル基、ペンチル基、1−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基又は1,1−ジメチルペンチル基である。
R4の示す「ハロゲノC1−C8アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2−ブロモエチル基、3−フルオロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル基、2−フルオロ−1−メチルエチル基、2−クロロ−1−メチルエチル基、4−フルオロブチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロ−tert−ブチル基、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル基、2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル基、4−クロロブチル基、2−クロロ−1,1−ジメチルエチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、ペルフルオロペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1−メチルブチル基、1−エチル−3,3,3−トリフルオロプロピル基、6,6,6−トリフルオロヘキシル基、ペルフルオロヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、1−エチル−4,4,4−トリフルオロブチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、4,4,4−トリフルオロ−2,2−ジメチルブチル基、7,7,7−トリフルオロヘプチル基、ペルフルオロヘプチル基、6,6,6−トリフルオロ−1−メチルヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル基、8,8,8−トリフルオロオクチル基、ペルフルオロオクチル基又は6,6,6−トリフルオロ−1,1−ジメチルヘキシル基等の直鎖若しくは分岐状のハロゲノC1−C8アルキル基が挙げられ、好ましくは、フルオロC1−C8アルキル基であり、更に好ましくは、トリフルオロメチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、6,6,6−トリフルオロヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基又は5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル基であり、特に好ましくは、トリフルオロメチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基又は5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基である。
R4の示す「C1−C6アルコキシ基」;R6の示すC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基の「C1−C6アルコキシ部分」は、いずれも同一の意義を有する「C1−C6アルコキシ基」を意味し、そのような「C1−C6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1−エチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、4−メチルペンチルオキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1−エチル−1−メチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基又は1,2,2−トリメチルプロポキシ基等の直鎖若しくは分岐状のC1−C6アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルコキシ基であり、更に好ましくは、プロポキシ基、ブトキシ基又はイソブトキシ基であり、特に好ましくは、プロポキシ基又はブトキシ基である。
R4の示すハロゲノC1−C6アルコキシ基の「C1−C6アルコキシ部分」、ハロゲノC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基の「C1−C6アルコキシ部分」;R6の示す「C1−C6アルコキシ基」;Zの示す芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基の置換基としての「C1−C6アルコキシ基」、ハロゲノC1−C6アルコキシ基の「C1−C6アルコキシ部分」は、いずれも前記と同一の意義を有する「C1−C6アルコキシ基」を意味し、好ましくは、C1−C4アルコキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
R4の示す「ハロゲノC1−C6アルコキシ基」、ハロゲノC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基の「ハロゲノC1−C6アルコキシ部分」;Zの示す芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基の置換基としての「ハロゲノC1−C6アルコキシ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ペルフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、ペルフルオロプロポキシ基、3,3,3−トリフルオロプロポキシ基、3−フルオロプロポキシ基、3−クロロプロポキシ基、1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエトキシ基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ基、2−フルオロ−1−メチルエトキシ基、2−クロロ−1−メチルエトキシ基、ペルフルオロブトキシ基、4,4,4−トリフルオロブトキシ基、4−フルオロブトキシ基、4−クロロブトキシ基、ペルフルオロ−tert−ブトキシ基、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシ基、2−フルオロ−1,1−ジメチルエトキシ基、2−クロロ−1,1−ジメチルエトキシ基、ペルフルオロペンチルオキシ基又はペルフルオロヘキシルオキシ基等の直鎖若しくは分岐状のハロゲノC1−C6アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、ハロゲノC1−C4アルコキシ基であり、更に好ましくは、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基又はジクロロメトキシ基であり、特に好ましくは、ジフルオロメトキシ基である。
R4の示すハロゲノC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル部分」、C3−C6シクロアルキル−C1−C6アルキル基の「C1−C6アルキル部分」は、いずれも前記と同一の意義を有する「C1−C6アルキル基」を意味し、好ましくは、C3−C6アルキル基であり、更に好ましくは、プロピル基、sec−ブチル基、tert−ペンチル基、又は1,1−ジメチルブチル基であり、特に好ましくは、sec−ブチル基又はtert−ペンチル基である。
R4の示す「ハロゲノC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基」としては、例えば、ジフルオロメトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、ジクロロメトキシメチル基、2−フルオロエトキシメチル基、2−クロロエトキシメチル基、2,2,2−トリフルオロエトキシメチル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基、3,3,3−トリフルオロプロポキシメチル基、4,4,4−トリフルオロブトキシメチル基、5,5,5−トリフルオロペンチルオキシメチル基、6,6,6−トリフルオロヘキシルオキシメチル基、2−ジフルオロメトキシエチル基、2−トリフルオロメトキシエチル基、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル基、2−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)エチル基、2−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)エチル基、2−(5,5,5−トリフルオロペンチルオキシ)エチル基、2−(6,6,6−トリフルオロヘキシルオキシ)エチル基、3−ジフルオロメトキシプロピル基、3−トリフルオロメトキシプロピル基、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル基、3−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)プロピル基、3−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)プロピル基、2−ジフルオロメトキシ−1−メチルエチル基、4−ジフルオロメトキシブチル基、4−トリフルオロメトキシブチル基、4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ブチル基、4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ブチル基、4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ブチル基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、2−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルエチル基、5−ジフルオロメトキシペンチル基、5−トリフルオロメトキシペンチル基、4−ジフルオロメトキシ−1−メチルブチル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、3−トリフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−2,2−ジメチルプロピル基、6−ジフルオロメトキシヘキシル基、6−トリフルオロメトキシヘキシル基、5−ジフルオロメトキシ−1−メチルペンチル基、4−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基、4−トリフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基又は4−ジフルオロメトキシ−2,2−ジメチルブチル基等が挙げられ、好ましくは、フルオロC1−C4アルコキシ−C3−C6アルキル基であり、更に好ましくは、3−ジフルオロメトキシプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基又は4−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基であり、特に好ましくは、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基又は3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基である。
R4の示すC3−C6シクロアルキル−C1−C6アルキル基の「C3−C6シクロアルキル部分」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
R4の示す「C3−C6シクロアルキル−C1−C6アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、1−シクロプロピルエチル基、2−シクロプロピルエチル基、2−シクロブチルエチル基、2−シクロペンチルエチル基、3−シクロプロピルプロピル基、3−シクロブチルプロピル基、3−シクロペンチルプロピル基、2−シクロプロピル−1−メチルエチル基、2−シクロブチル−1−メチルエチル基、4−シクロプロピルブチル基、4−シクロブチルブチル基、4−シクロペンチルブチル基、2−シクロプロピル−1,1−ジメチルエチル基、2−シクロブチル−1,1−ジメチルエチル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロブチル−1−メチルプロピル基、5−シクロプロピルペンチル基、5−シクロブチルペンチル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基、3−シクロブチル−1,1−ジメチルプロピル基、4−シクロプロピル−1−メチルブチル基、4−シクロブチル−1−メチルブチル基、6−シクロプロピルヘキシル基、6−シクロブチルヘキシル基、4−シクロプロピル−1,1−ジメチルブチル基、4−シクロブチル−1,1−ジメチルブチル基、5−シクロプロピル−1−メチルペンチル基、5−シクロブチル−1−メチルペンチル基又は4−シクロプロピル−2,2−ジメチルブチル基等が挙げられ、好ましくは、C3−C4シクロアルキル−C3−C6アルキル基であり、更に好ましくは、3−シクロプロピルプロピル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基又は4−シクロプロピル−1,1−ジメチルブチル基であり、特に好ましくは、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基又は3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基である。
R4の示す「C2−C6アルケニル基」としては、例えば、ビニル、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、1−エチルビニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチル−1−ブテニル基、2−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、1−メチル−3−ブテニル基、2−メチル−3−ブテニル基、3−メチル−3−ブテニル基、1−エチル−1−プロペニル基、1−エチル−2−プロペニル基、1,1−ジメチル−2−プロペニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、1−メチル−1−ペンテニル基、2−メチル−1−ペンテニル基、3−メチル−1−ペンテニル基、4−メチル−1−ペンテニル基、1−メチル−2−ペンテニル基、2−メチル−2−ペンテニル基、3−メチル−2−ペンテニル基、4−メチル−2−ペンテニル基、1−メチル−3−ペンテニル基、2−メチル−3−ペンテニル基、3−メチル−3−ペンテニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、1−メチル−4−ペンテニル基、2−メチル−4−ペンテニル基、3−メチル−4−ペンテニル基、4−メチル−4−ペンテニル基、1−エチル−1−ブテニル基、2−エチル−1−ブテニル基、1−エチル−2−ブテニル基、2−エチル−2−ブテニル基、1−エチル−3−ブテニル基、2−エチル−3−ブテニル基、1,1−ジメチル−2−ブテニル基又は1,1−ジメチル−3−ブテニル基等の直鎖若しくは分岐状のC2−C6アルケニル基が挙げられ、好ましくは、C3−C6アルケニル基であり、更に好ましくは、イソプロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−ブテニル基又は1−メチル−1−ペンテニル基であり、特に好ましくは、1−メチル−1−ペンテニル基である。
R5の示すアミノ基の置換基としての「C1−C6アルキル基」は、前記と同一の意義を有する「C1−C6アルキル基」を意味し、好ましくは、C1−C3アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基である。アミノ基は、C1−C6アルキル基により、1又は2置換されていてよい。
R5の示す「C1−C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、tert−ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基であり、好ましくは、C1−C3アルキル基で置換されていてもよいアミノ基であり、更に好ましくは、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はエチルアミノ基であり、特に好ましくは、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である。
R6の示す「C1−C12アルキル基」は、前記と同一の意義を有する「C1−C12アルキル基」を意味し、好ましくは、C1−C10アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基又はデシル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はノニル基である。
R6の示す「C7−C18アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、11−フェニルウンデシル基、12−フェニルドデシル基、ナフタレン−1−イルメチル基、ナフタレン−2−イルメチル基、1−(ナフタレン−1−イル)エチル基、2−(ナフタレン−1−イル)エチル基、1−(ナフタレン−2−イル)エチル基、2−(ナフタレン−2−イル)エチル基、1−(ナフタレン−1−イル)プロピル基、2−(ナフタレン−1−イル)プロピル基、3−(ナフタレン−1−イル)プロピル基、1−(ナフタレン−2−イル)プロピル基、2−(ナフタレン−2−イル)プロピル基、3−(ナフタレン−2−イル)プロピル基、4−(ナフタレン−1−イル)ブチル基、4−(ナフタレン−2−イル)ブチル基、5−(ナフタレン−1−イル)ペンチル基、5−(ナフタレン−2−イル)ペンチル基、6−ナフタレン−1−イル)ヘキシル基、6−(ナフタレン−2−イル)ヘキシル基、7−(ナフタレン−1−イル)ヘプチル基、7−(ナフタレン−2−イル)ヘプチル基、8−(ナフタレン−1−イル)オクチル基又は8−(ナフタレン−2−イル)オクチル基等が挙げられ、好ましくは、C7−C12アラルキル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、ナフタレン−1−イルメチル基又はナフタレン−2−イルメチル基であり、特に好ましくは、ベンジル基又は2−フェニルエチル基である。
R6の示す「C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基」としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、sec−ブトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ネオペンチルオキシメチル基、tert−ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、1−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2−プロポキシエチル基、2−イソプロポキシエチル基、2−ブトキシエチル基、2−イソブトキシエチル基、2−(sec−ブトキシ)エチル基、2−(tert−ブトキシ)エチル基、2−ヘキシルオキシエチル基、3−メトキシプロピル基、3−エトキシプロピル基、4−メトキシブチル基、4−エトキシブチル基、5−メトキシペンチル基、5−エトキシペンチル基、6−メトキシヘキシル基又は6−エトキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−エトキシエチル基又は2−プロポキシエチル基であり、特に好ましくは、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基又は2−プロポキシエチル基である。
R6の示す「C7−C18アラルキルオキシ−C1−C6アルキル基」における「C7−C18アラルキルオキシ部分」としては、例えば、ベンジルオキシ基、1−フェニルエトキシ基、2−フェニルエトキシ基、1−フェニルプロポキシ基、2−フェニルプロポキシ基、3−フェニルプロポキシ基、4−フェニルブトキシ基、5−フェニルペントキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基、7−フェニルヘプチルオキシ基、8−フェニルオクチルオキシ基、9−フェニルノニルオキシ基、10−フェニルデシルオキシ基、11−フェニルウンデシルオキシ基、12−フェニルドデシルオキシ基、ナフタレン−1−イルメトキシ基、ナフタレン−2−イルメトキシ基、1−(ナフタレン−1−イル)エトキシ基、2−(ナフタレン−1−イル)エトキシ基、1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ基、2−(ナフタレン−2−イル)エトキシ基、1−(ナフタレン−1−イル)プロポキシ基、2−(ナフタレン−1−イル)プロポキシ基、3−(ナフタレン−1−イル)プロポキシ基、1−(ナフタレン−2−イル)プロポキシ基、2−(ナフタレン−2−イル)プロポキシ基、3−(ナフタレン−2−イル)プロポキシ基、4−(ナフタレン−1−イル)ブトキシ基、4−(ナフタレン−2−イル)ブトキシ基、5−(ナフタレン−1−イル)ペントキシ基、5−(ナフタレン−2−イル)ペントキシ基、6−(ナフタレン−1−イル)ヘキシルオキシ基、6−(ナフタレン−2−イル)ヘキシルオキシ基、7−(ナフタレン−1−イル)ヘプチルオキシ基、7−(ナフタレン−2−イル)ヘプチルオキシ基、8−(ナフタレン−1−イル)オクチルオキシ基又は8−(ナフタレン−2−イル)オクチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、C7−C12アラルキルオキシ基であり、更に好ましくは、ベンジルオキシ基、1−フェニルエトキシ基、2−フェニルエトキシ基、ナフタレン−1−イルメトキシ基又はナフタレン−2−イルメトキシ基であり、特に好ましくは、ベンジルオキシ基又は2−フェニルエトキシ基である。
R6の示す「C7−C18アラルキルオキシ−C1−C6アルキル基」としては、例えば、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、3−ベンジルオキシプロピル基、4−ベンジルオキシブチル基、5−ベンジルオキシペンチル基、6−ベンジルオキシヘキシル基、1−フェニルエトキシメチル基、2−フェニルエトキシメチル基、1−(1−フェニルエトキシ)エチル基、2−(1−フェニルエトキシ)エチル基、1−2−フェニルエトキシ)エチル基、2−(2−フェニルエトキシ)エチル基、3−(2−フェニルエトキシ)プロピル基、4−(2−フェニルエトキシ)ブチル基、1−フェニルプロポキシメチル基、2−フェニルプロポキシメチル基、3−フェニルプロポキシメチル基、4−フェニルブトキシメチル基、5−フェニルペントキシメチル基、6−フェニルヘキシルオキシメチル基、7−フェニルヘプチルオキシメチル基、8−フェニルオクチルオキシメチル基、9−フェニルノニルオキシメチル基、10−フェニルデシルオキシメチル基、11−フェニルウンデシルオキシメチル基、12−フェニルドデシルオキシメチル基、ナフタレン−1−イルメトキシメチル基又はナフタレン−2−イルメトキシメチル基等が挙げられ、好ましくは、C7−C12アラルキルオキシ−C1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、1−フェニルエトキシメチル基、2−フェニルエトキシメチル基、1−(1−フェニルエトキシ)エチル基又は2−(2−フェニルエトキシ)エチル基であり、特に好ましくは、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基又は2−フェニルエトキシメチル基である。
Zの示す芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基の置換基としての「ハロゲノC1−C6アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、3−フルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル基、2−フルオロ−1−メチルエチル基、2−クロロ−1−メチルエチル基、ペルフルオロブチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、4−フルオロブチル基、4−クロロブチル基、ペルフルオロ−tert−ブチル基、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル基、2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル基、2−クロロ−1,1−ジメチルエチル基、ペルフルオロペンチル基又はペルフルオロヘキシル基等の直鎖若しくは分岐状のハロゲノC1−C6アルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲノC1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基であり、特に好ましくは、トリフルオロメチル基である。
pは、好ましくは1又は2である。
qは、好ましくは、0又は1である。
一般式(III)中のnは、好ましくは、1乃至3であり、更に好ましくは1又は2である。
R6としては、好ましくは、C1−C10アルキル基、C1−C4アルコキシ基、C7−C12アラルキル基、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル基又はC7−C12アラルキルオキシ−C1−C4アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、ナフタレン−1−イルメチル基、ナフタレン−2−イルメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−エトキシエチル基、2−プロポキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、1−フェニルエトキシメチル基、2−フェニルエトキシメチル基、1−(1−フェニルエトキシ)エチル基又は2−(2−フェニルエトキシ)エチル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ノニル基、メトキシ基、ベンジル基、2−フェニルエチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−プロポキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基又は2−フェニルエトキシメチル基である。
R4としては、好ましくは、C1−C8アルキル基、フルオロC1−C8アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基、フルオロC1−C4アルコキシ−C3−C6アルキル基、C3−C4シクロアルキル−C3−C6アルキル基、C3−C6アルケニル基又は式(III):
(式中、R6は、C1−C10アルキル基、C1−C4アルコキシ基、C7−C12アラルキル基、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル基又はC7−C12アラルキルオキシ−C1−C4アルキル基を示し、nは、1乃至3の整数を示す。)であり、
更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−メチルヘキシル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基、1,1,4−トリメチルペンチル基、トリフルオロメチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、6,6,6−トリフルオロヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、3−ジフルオロメトキシプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、4−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基、3−シクロプロピルプロピル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基、4−シクロプロピル−1,1−ジメチルブチル基、イソプロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−1−ペンテニル基又は式(III):
(式中、R6が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、ナフタレン−1−イルメチル基、ナフタレン−2−イルメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−エトキシエチル基、2−プロポキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、1−フェニルエトキシメチル基、2−フェニルエトキシメチル基、1−(1−フェニルエトキシ)エチル基又は2−(2−フェニルエトキシ)エチル基を示し、nが、1又は2の整数を示す。)であり、
更により好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−メチルヘキシル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基、1,1,4−トリメチルペンチル基、トリフルオロメチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、6,6,6−トリフルオロヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、3−ジフルオロメトキシプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、4−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基、3−シクロプロピルプロピル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基、4−シクロプロピル−1,1−ジメチルブチル基、イソプロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−1−ペンテニル基、1−メチルシクロプロピル基、1−エチルシクロプロピル基、1−イソプロピルシクロプロピル基、1−ブチルシクロプロピル基、1−ノニルシクロプロピル基、1−メトキシシクロプロピル基、1−ベンジルシクロプロピル基、1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル基、1−プロポキシメチルシクロプロピル基、1−ブトキシメチルシクロプロピル基、1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル基、1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル基、1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル基、1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル基、1−エチルシクロブチル基、1−イソプロピルシクロブチル基、1−ブチルシクロブチル基、1−ノニルシクロブチル基、1−メトキシシクロブチル基、1−ベンジルシクロブチル基、1−プロポキシメチルシクロブチル基、1−ベンジルオキシメチルシクロブチル基又は2−ベンジルオキシメチルシクロブチル基であり、
特に好ましくは、エチル基、ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基、1,1,4−トリメチルペンチル基、トリフルオロメチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基、プロポキシ基、ブトキシ基、ジフルオロメトキシ基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基、1−メチル−1−ペンテニル基、1−メチルシクロプロピル基、1−エチルシクロプロピル基、1−イソプロピルシクロプロピル基、1−ブチルシクロプロピル基、1−ノニルシクロプロピル基、1−メトキシシクロプロピル基、1−ベンジルシクロプロピル基、1−プロポキシメチルシクロプロピル基、1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル基、1−エチルシクロブチル基又は1−ブチルシクロブチル基である。
R5としては、好ましくは、フルオロ基、クロロ基又はC1−C3アルキル基で置換されていてもよいアミノ基であり、更に好ましくは、フルオロ基、クロロ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はエチルアミノ基であり、特に好ましくは、フルオロ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である。
環Aの示す「芳香環基」;Zの示す「芳香環基」は、いずれも同一の意義を有する「芳香環基」を意味し、そのような「芳香環基」としては、例えば、フェニル基又はナフチル基が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
環Aの示す「5乃至6員環複素芳香環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選択される、1乃至4個のヘテロ原子(複数の場合、各々独立して)を環の構成元素に含んだ、完全不飽和の5乃至6員環式基を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基等が挙げられ、好ましくは、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、特に好ましくは、チエニル基又はピリジル基である。
環Aとしては、好ましくは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、更に好ましくは、フェニル基、チエニル基又はピリジル基である。
Yとしては、好ましくは、式(II):
(式中、環Aは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、R4は、C1−C8アルキル基、フルオロC1−C8アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基、フルオロC1−C4アルコキシ−C3−C6アルキル基、C3−C4シクロアルキル−C3−C6アルキル基、C3−C6アルケニル基又は式(III):
(式中、R6は、C1−C10アルキル基、C1−C4アルコキシ基、C7−C12アラルキル基、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル基又はC7−C12アラルキルオキシ−C1−C4アルキル基を示し、nは、1乃至3の整数を示す。)を示し、pは、1又は2の整数を示し、R5は、フルオロ基、クロロ基又はC1−C3アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示し、qは、0又は1の整数を示す。)であり、更に好ましくは、式(II):
(式中、環Aは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、R4は、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−メチルヘキシル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基、1,1,4−トリメチルペンチル基、トリフルオロメチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、6,6,6−トリフルオロヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、3−ジフルオロメトキシプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、4−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基、3−シクロプロピルプロピル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基、4−シクロプロピル−1,1−ジメチルブチル基、イソプロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−1−ペンテニル基又は式(III):
(式中、R6が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、ナフタレン−1−イルメチル基、ナフタレン−2−イルメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−エトキシエチル基、2−プロポキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、1−フェニルエトキシメチル基、2−フェニルエトキシメチル基、1−(1−フェニルエトキシ)エチル基又は2−(2−フェニルエトキシ)エチル基を示し、nが、1又は2の整数を示す。)を示し、pは、1又は2の整数を示し、R5は、フルオロ基、クロロ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はエチルアミノ基を示し、qは、0又は1の整数を示す。)であり、
更により好ましくは、4−エチルフェニル基、3,4−ジエチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、3−ペンチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−エチルブチル)フェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−プロポキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−イソプロペニルフェニル基、4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基又は5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基であり、
特に好ましくは、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基であり、
最も好ましくは、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基である。
Zの示す「5乃至6員環複素芳香環基」は、前記と同一の意義を有する「5乃至6員環複素芳香環基」を意味し、好ましくは、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基であり、更に好ましくは、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、特に好ましくは、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である。
Zの示す芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基の置換基としては、好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基又はジクロロメトキシ基であり、更に好ましくは、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジフルオロメトキシ基であり、特に好ましくは、フルオロ基、クロロ基又はメトキシ基である。
Zの示す芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基上の置換基の数は、例えば、1乃至4であり、好ましくは、1乃至3であり、特に好ましくは、1又は2であるが、複数の場合は、同一又は異なっていてもよい。
Zの示す「ハロゲノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基」としては、例えば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3−フルオロ−1−ナフチル基、4−フルオロ−1−ナフチル基、4−フルオロ−2−ナフチル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2,3,4−トリフルオロフェニル基、2,3,5−トリフルオロフェニル基、2,3,6−トリフルオロフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3−クロロ−1−ナフチル基、4−クロロ−1−ナフチル基、4−クロロ−2−ナフチル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−2,3−ジフルオロフェニル基、4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル基、4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、3−プロピルフェニル基、4−プロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−ブチルフェニル基、4−イソブチルフェニル基、4−sec−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、4−ヘキシルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、3−ジフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、3−トリクロロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、3−ジクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、3−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、3−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−メトキシ−1−ナフチル基、4−メトキシ−1−ナフチル基、4−メトキシ−2−ナフチル基、2−フルオロ−4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル基、2,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル基、2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル基、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、3−プロポキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、3−イソプロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、4−sec−ブトキシフェニル基、3−tert−ブトキシフェニル基、4−tert−ブトキシフェニル基、4−ペンチルオキシフェニル基、4−ヘキシルオキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、2−ジフルオロメトキシフェニル基、3−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、3−トリクロロメトキシフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、3−ジクロロメトキシフェニル基又は4−ジクロロメトキシフェニル基等が挙げられ、
好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基又は4−ジクロロメトキシフェニル基であり、更に好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基又は4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基であり、特に好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基又は4−メトキシフェニル基である。
Zの示す「ハロゲノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい5乃至6員環複素芳香環基」としては、例えば、ピロール−1−イル基、フラン−2−イル基、フラン−3−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−フルオロチオフェン−2−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、5−メチルチオフェン−2−イル基、5−エチルチオフェン−2−イル基、5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イル基、5−メトキシチオフェン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシチオフェン−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル基、オキサゾール−2−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−ブロモピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−プロピルピリジン−2−イル基、5−イソプロピルピリジン−2−イル基、5−ブチルピリジン−2−イル基、5−イソブチルピリジン−2−イル基、5−sec−ブチルピリジン−2−イル基、5−tert−ブチルピリジン−2−イル基、5−ペンチルピリジン−2−イル基、5−ヘキシルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−トリクロロメチルピリジン−2−イル基、5−ジクロロメチルピリジン−2−イル基、5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル基、5−(2,2,2−トリクロロエチル)ピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−エトキシピリジン−2−イル基、5−プロポキシピリジン−2−イル基、5−イソプロポキシピリジン−2−イル基、5−tert−ブトキシピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、5−トリクロロメトキシピリジン−2−イル基、5−ジクロロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−ブロモピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−プロピルピリジン−3−イル基、6−イソプロピルピリジン−3−イル基、6−ブチルピリジン−3−イル基、6−イソブチルピリジン−3−イル基、6−sec−ブチルピリジン−3−イル基、6−tert−ブチルピリジン−3−イル基、6−ペンチルピリジン−3−イル基、6−ヘキシルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−トリクロロメチルピリジン−3−イル基、6−ジクロロメチルピリジン−3−イル基、6−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−イル基、6−(2,2,2−トリクロロエチル)ピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−エトキシピリジン−3−イル基、6−プロポキシピリジン−3−イル基、6−イソプロポキシピリジン−3−イル基、6−tert−ブトキシピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、6−トリクロロメトキシピリジン−3−イル基、6−ジクロロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基、ピリダジン−3−イル基、ピリダジン−4−イル基、ピリミジン−2−イル基、ピリミジン−4−イル基、ピリミジン−5−イル基又はピラジン−2−イル基等が挙げられ、
好ましくは、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基であり、更に好ましくは、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基であり、特に好ましくは、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である。
Zとしては、好ましくは、ハロゲノ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、更に好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、
更により好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基であり、
特に好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基であり、最も好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である。
本発明でいう置換基には、各原子又は各環も含まれる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、酸で処理することにより、容易に薬理上許容される酸付加塩に変換される。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩;又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又は臭化水素酸塩である。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、R1が水素原子である場合、塩基で処理することにより、容易に薬理上許容される塩基性塩に変換される。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩:アンモニウム塩等の無機塩:又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
更に、本発明の一般式(I)で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、好ましくは、
(1)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基である化合物、
(2)R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、
(3)R1が、水素原子又はエチル基である化合物、
(4)R2及びR3が、各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である化合物、
(5)R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
(6)R2及びR3が、ともに水素原子である化合物、
(1)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基である化合物、
(2)R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、
(3)R1が、水素原子又はエチル基である化合物、
(4)R2及びR3が、各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である化合物、
(5)R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
(6)R2及びR3が、ともに水素原子である化合物、
(7)Yが、式(II):
(式中、環Aは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、R4は、C1−C8アルキル基、フルオロC1−C8アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基、フルオロC1−C4アルコキシ−C3−C6アルキル基、C3−C4シクロアルキル−C3−C6アルキル基、C3−C6アルケニル基又は式(III):
(式中、R6は、C1−C10アルキル基、C1−C4アルコキシ基、C7−C12アラルキル基、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル基又はC7−C12アラルキルオキシ−C1−C4アルキル基を示し、nは、1乃至3の整数を示す。)を示し、pは、1又は2の整数を示し、R5は、フルオロ基、クロロ基又はC1−C3アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示し、qは、0又は1の整数を示す。)である化合物、
(8)Yが、式(II):
(式中、環Aは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、R4は、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−メチルヘキシル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基、1,1,4−トリメチルペンチル基、トリフルオロメチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、6,6,6−トリフルオロヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、3−ジフルオロメトキシプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、4−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基、3−シクロプロピルプロピル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基、4−シクロプロピル−1,1−ジメチルブチル基、イソプロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−1−ペンテニル基又は式(III):
(式中、R6が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、ナフタレン−1−イルメチル基、ナフタレン−2−イルメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−エトキシエチル基、2−プロポキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、1−フェニルエトキシメチル基、2−フェニルエトキシメチル基、1−(1−フェニルエトキシ)エチル基又は2−(2−フェニルエトキシ)エチル基を示し、nが、1又は2の整数を示す。)を示し、pは、1又は2の整数を示し、R5は、フルオロ基、クロロ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はエチルアミノ基を示し、qは、0又は1の整数を示す。)である化合物、
(9)Yが、4−エチルフェニル基、3,4−ジエチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、3−ペンチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−エチルブチル)フェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−プロポキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−イソプロペニルフェニル基、4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基又は5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基である化合物、
(10)Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基である化合物、
(11)Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基である化合物、
(12)Zが、ハロゲノ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
(13)Zが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
(14)Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基である化合物、
(15)Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物、或いは、
(16)Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物である。
また、上記の(1)−(3)、(4)−(6)、(7)−(11)、(12)−(16)の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、R1を群(1)−(3)から、R2及びR3を群(4)−(6)から、Yを群(7)−(11)から、Zを群(12)−(16)から任意に選択し、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
そのような化合物は、
そのような化合物は、
(17)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、式(II):
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、式(II):
(式中、環Aは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、R4は、C1−C8アルキル基、フルオロC1−C8アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基、フルオロC1−C4アルコキシ−C3−C6アルキル基、C3−C4シクロアルキル−C3−C6アルキル基、C3−C6アルケニル基又は式(III):
(式中、R6は、C1−C10アルキル基、C1−C4アルコキシ基、C7−C12アラルキル基、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル基又はC7−C12アラルキルオキシ−C1−C4アルキル基を示し、nは、1乃至3の整数を示す。)を示し、pは、1又は2の整数を示し、R5は、フルオロ基、クロロ基又はC1−C3アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示し、qは、0又は1の整数を示す。)であり、
Zが、ハロゲノ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
Zが、ハロゲノ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
(18)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、式(II):
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、式(II):
(式中、環Aは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示し、R4は、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−メチルヘキシル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、1,1−ジメチルヘキシル基、1,1,3,3−テトラメチルブチル基、1,1,4−トリメチルペンチル基、トリフルオロメチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、6,6,6−トリフルオロヘキシル基、5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル基、4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル基、5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、3−ジフルオロメトキシプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル基、3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル基、4−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルブチル基、3−シクロプロピルプロピル基、3−シクロプロピル−1−メチルプロピル基、3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル基、4−シクロプロピル−1,1−ジメチルブチル基、イソプロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−1−ペンテニル基又は式(III):
(式中、R6が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、ナフタレン−1−イルメチル基、ナフタレン−2−イルメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、2−エトキシエチル基、2−プロポキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、1−フェニルエトキシメチル基、2−フェニルエトキシメチル基、1−(1−フェニルエトキシ)エチル基又は2−(2−フェニルエトキシ)エチル基を示し、nが、1又は2の整数を示す。)を示し、pは、1又は2の整数を示し、R5は、フルオロ基、クロロ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はエチルアミノ基を示し、qは、0又は1の整数を示す。)であり、
Zが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
Zが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物、
(19)R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、4−エチルフェニル基、3,4−ジエチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、3−ペンチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−エチルブチル)フェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−プロポキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−イソプロペニルフェニル基、4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基又は5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基である化合物、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、4−エチルフェニル基、3,4−ジエチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、3−ペンチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−エチルブチル)フェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−プロポキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−イソプロペニルフェニル基、4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基又は5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基である化合物、
(20)R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物、或いは、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物、或いは、
(21)R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物である。
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基である化合物である。
(22)アミノピリジン化合物として、好ましくは、
{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、又は
(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸であるアミノピリジン化合物等が挙げられる。
{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、又は
(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸であるアミノピリジン化合物等が挙げられる。
なお、本発明は、
(23)上記の一般式(I)で表される化合物、(1)乃至(22)のいずれか1項に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(24)呼吸器疾患の予防又は治療のための(23)に記載の医薬組成物、及び
(25)緑内障の予防又は治療のための(23)に記載の医薬組成物も提供する。
(23)上記の一般式(I)で表される化合物、(1)乃至(22)のいずれか1項に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(24)呼吸器疾患の予防又は治療のための(23)に記載の医薬組成物、及び
(25)緑内障の予防又は治療のための(23)に記載の医薬組成物も提供する。
本発明において一般式(I)を有する好ましい化合物としては、表1の化合物を具体的に例示することができる。
なお、上記表における略語は以下の基を示す。
H:水素原子、
Me:メチル基、
Et:エチル基、
Pri:イソプロピル基、
4-Et-Ph:4−エチルフェニル基、
3,4-diEt-Ph:3,4−ジエチルフェニル基、
4-Pr-Ph:4−プロピルフェニル基、
4-Pri-Ph:4−イソプロピルフェニル基、
3-Bu-Ph:3−ブチルフェニル基、
4-Bu-Ph:4−ブチルフェニル基、
3-But-Ph:3−tert−ブチルフェニル基、
4-But-Ph:4−tert−ブチルフェニル基、
5-But-Th-2-yl:5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、
3-Pn-Ph:3−ペンチルフェニル基、
4-Pn-Ph:4−ペンチルフェニル基、
3-NMe2-4-Pn-Ph:3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、
4-Pni-Ph:4−イソペンチルフェニル基、
4-Pnneo-Ph:4−ネオペンチルフェニル基、
4-Pnt-Ph:4−tert−ペンチルフェニル基、
5-Pnt-Th-2-yl:5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、
4-(1-EtPr)-Ph:4−(1−エチルプロピル)フェニル基、
4-(1-EtBu)-Ph:4−(1−エチルブチル)フェニル基、
3-Hx-Ph:3−ヘキシルフェニル基、
4-(1-MePn)-Ph:4−(1−メチルペンチル)フェニル基、
5-(1-MePn)-Th-2-yl:5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
3-(1,1-diMeBu)-Ph:3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
4-(1,1-diMeBu)-Ph:4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
2-F-4-(1,1-diMeBu)-Ph:2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
3-F-4-(1,1-diMeBu)-Ph:3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
4-(2,2-diMeBu)-Ph:4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、
5-(1,1-diMeBu)-Th-2-yl:5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、
4-(1-Et-1-MePr)-Ph:4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、
3-(1,1-diMePn)-Ph:3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(1,1-diMePn)-Ph:4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
2-F-4-(1,1-diMePn)-Ph:2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-F-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-NH2-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-NHMe-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-NMe2-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(1,1-diMePn)-Th-2-yl:4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Th-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Tz-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Py-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、
6-(1,1-diMePn)-Py-3-yl:6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Pm-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、
2-(1,1-diMePn)-Pm-5-yl:2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、
3-(2,2-diMePn)-Ph:3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(2,2-diMePn)-Ph:4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(1-MeHx)-Ph:4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、
4-(1,1,3,3-tetraMeBu)-Ph:4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、
4-(1,1,4-triMePn)-Ph:4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、
4-(1,1-diMeHx)-Ph:4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、
4-CF3-Ph:4−トリフルオロメチルフェニル基、
4-(4,4,4-triFBu)-Ph:4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、
4-(5,5,5-triFPn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、
4-(6,6,6-triFHx)-Ph:4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、
4-(5,5,5-triF-1-MePn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、
4-(4,4,4-triF-1,1-diMeBu)-Ph:4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
4-(5,5,5-triF-1,1-diMePn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(5,5,5-triF-2,2-diMePn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、
5-(5,5,5-triF-1,1-diMePn)-Th-2-yl:5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
4-OPr-Ph:4−プロポキシフェニル基、
4-OBu-Ph:4−ブトキシフェニル基、
4-OBui-Ph:4−イソブトキシフェニル基、
4-OCHF2-Ph:4−ジフルオロメトキシフェニル基、
4-OCF3-Ph:4−トリフルオロメトキシフェニル基、
4-(3-OCHF2-1-MePr)-Ph:4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、
4-(3-OCHF2-1,1-diMePr)-Ph:4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、
4-(3-Prc-1-MePr)-Ph:4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、
4-(3-Prc-1,1-diMePr)-Ph:4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、
4-Prei-Ph:4−イソプロペニルフェニル基、
4-(1-Me-1-Pre)-Ph:4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、
4-(1-Me-1-Bue)-Ph:4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、
4-(1-Me-1-Pne)-Ph:4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、
4-(1-MePrc)-Ph:4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-EtPrc)-Ph:4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-PrPrc)-Ph:4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-PriPrc)-Ph:4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、
3-(1-BuPrc)-Ph:3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-BuPrc)-Ph:4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
2-F-4-(1-BuPrc)-Ph:2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
3-F-4-(1-BuPrc)-Ph:3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
3-NMe2-4-(1-BuPrc)-Ph:3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
5-(1-BuPrc)-Th-2-yl:5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、
4-(1-HxPrc)-Ph:4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-NnPrc)-Ph:4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-OMePrc)-Ph:4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-OEtPrc)-Ph:4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-OPrPrc)-Ph:4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-BnPrc)-Ph:4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CHPhMePrc)-Ph:4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2CH2PhPrc)-Ph:4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OEtPrc)-Ph:4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CH2OPrPrc)-Ph:4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
5-(1-CH2OPrPrc)-Th-2-yl:5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、
4-(1-CH2CH2OEtPrc)-Ph:4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2CH2OPrPrc)-Ph:4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OBuPrc)-Ph:4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CH2OBnPrc)-Ph:4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CH2CH2OBnPrc)-Ph:4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OCHPhMePrc)-Ph:4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OCH2CH2PhPrc)-Ph:4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-EtBuc)-Ph:4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、
4-(1-BuBuc)-Ph:4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基、
5-(1-BuBuc)-Th-2-yl:5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基、
Ph:フェニル基、
2-F-Ph:2−フルオロフェニル基、
3-F-Ph:3−フルオロフェニル基、
4-F-Ph:4−フルオロフェニル基、
3,4-diF-Ph:3,4−ジフルオロフェニル基、
3,5-diF-Ph:3,5−ジフルオロフェニル基、
2-Cl-Ph:2−クロロフェニル基、
3-Cl-Ph:3−クロロフェニル基、
4-Cl-Ph:4−クロロフェニル基、
2,6-diCl-Ph:2,6−ジクロロフェニル基、
4-Cl-3-F-Ph:4−クロロ−3−フルオロフェニル基、
4-Me-Ph:4−メチルフェニル基、
3-F-4-Me-Ph:3−フルオロ−4−メチルフェニル基、
4-CF3-Ph:4−トリフルオロメチルフェニル基、
3-F-4-CF3-Ph:3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、
4-OMe-Ph:4−メトキシフェニル基、
3-F-4-OMe-Ph:3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、
4-OCHF2-Ph:4−ジフルオロメトキシフェニル基、
4-OCHF2-3-F-Ph:4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、
Fu-2-yl:フラン−2−イル基、
Th-2-yl:チオフェン−2−イル基、
Th-3-yl:チオフェン−3−イル基、
1-Me-Im-4-yl:1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、
Tz-2-yl:チアゾール−2−イル基、
Py-2-yl:ピリジン−2−イル基、
5-F-Py-2-yl:5−フルオロピリジン−2−イル基、
5-Cl-Py-2-yl:5−クロロピリジン−2−イル基、
5-OMe-Py-2-yl:5−メトキシピリジン−2−イル基、
Py-3-yl:ピリジン−3−イル基、
6-F-Py-3-yl:6−フルオロピリジン−3−イル基、
6-Cl-Py-3-yl:6−クロロピリジン−3−イル基、
6-OMe-Py-3-yl:6−メトキシピリジン−3−イル基、
Py-4-yl:ピリジン−4−イル基、又は
5-Me-Fu-2-yl:5−メチルフラン−2−イル基。
H:水素原子、
Me:メチル基、
Et:エチル基、
Pri:イソプロピル基、
4-Et-Ph:4−エチルフェニル基、
3,4-diEt-Ph:3,4−ジエチルフェニル基、
4-Pr-Ph:4−プロピルフェニル基、
4-Pri-Ph:4−イソプロピルフェニル基、
3-Bu-Ph:3−ブチルフェニル基、
4-Bu-Ph:4−ブチルフェニル基、
3-But-Ph:3−tert−ブチルフェニル基、
4-But-Ph:4−tert−ブチルフェニル基、
5-But-Th-2-yl:5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、
3-Pn-Ph:3−ペンチルフェニル基、
4-Pn-Ph:4−ペンチルフェニル基、
3-NMe2-4-Pn-Ph:3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、
4-Pni-Ph:4−イソペンチルフェニル基、
4-Pnneo-Ph:4−ネオペンチルフェニル基、
4-Pnt-Ph:4−tert−ペンチルフェニル基、
5-Pnt-Th-2-yl:5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、
4-(1-EtPr)-Ph:4−(1−エチルプロピル)フェニル基、
4-(1-EtBu)-Ph:4−(1−エチルブチル)フェニル基、
3-Hx-Ph:3−ヘキシルフェニル基、
4-(1-MePn)-Ph:4−(1−メチルペンチル)フェニル基、
5-(1-MePn)-Th-2-yl:5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
3-(1,1-diMeBu)-Ph:3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
4-(1,1-diMeBu)-Ph:4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
2-F-4-(1,1-diMeBu)-Ph:2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
3-F-4-(1,1-diMeBu)-Ph:3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
4-(2,2-diMeBu)-Ph:4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、
5-(1,1-diMeBu)-Th-2-yl:5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、
4-(1-Et-1-MePr)-Ph:4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、
3-(1,1-diMePn)-Ph:3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(1,1-diMePn)-Ph:4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
2-F-4-(1,1-diMePn)-Ph:2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-F-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-NH2-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-NHMe-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
3-NMe2-4-(1,1-diMePn)-Ph:3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(1,1-diMePn)-Th-2-yl:4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Th-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Tz-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Py-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、
6-(1,1-diMePn)-Py-3-yl:6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、
5-(1,1-diMePn)-Pm-2-yl:5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、
2-(1,1-diMePn)-Pm-5-yl:2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、
3-(2,2-diMePn)-Ph:3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(2,2-diMePn)-Ph:4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(1-MeHx)-Ph:4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、
4-(1,1,3,3-tetraMeBu)-Ph:4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、
4-(1,1,4-triMePn)-Ph:4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、
4-(1,1-diMeHx)-Ph:4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、
4-CF3-Ph:4−トリフルオロメチルフェニル基、
4-(4,4,4-triFBu)-Ph:4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、
4-(5,5,5-triFPn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、
4-(6,6,6-triFHx)-Ph:4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、
4-(5,5,5-triF-1-MePn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、
4-(4,4,4-triF-1,1-diMeBu)-Ph:4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、
4-(5,5,5-triF-1,1-diMePn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、
4-(5,5,5-triF-2,2-diMePn)-Ph:4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、
5-(5,5,5-triF-1,1-diMePn)-Th-2-yl:5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、
4-OPr-Ph:4−プロポキシフェニル基、
4-OBu-Ph:4−ブトキシフェニル基、
4-OBui-Ph:4−イソブトキシフェニル基、
4-OCHF2-Ph:4−ジフルオロメトキシフェニル基、
4-OCF3-Ph:4−トリフルオロメトキシフェニル基、
4-(3-OCHF2-1-MePr)-Ph:4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、
4-(3-OCHF2-1,1-diMePr)-Ph:4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、
4-(3-Prc-1-MePr)-Ph:4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、
4-(3-Prc-1,1-diMePr)-Ph:4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、
4-Prei-Ph:4−イソプロペニルフェニル基、
4-(1-Me-1-Pre)-Ph:4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、
4-(1-Me-1-Bue)-Ph:4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、
4-(1-Me-1-Pne)-Ph:4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、
4-(1-MePrc)-Ph:4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-EtPrc)-Ph:4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-PrPrc)-Ph:4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-PriPrc)-Ph:4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、
3-(1-BuPrc)-Ph:3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-BuPrc)-Ph:4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
2-F-4-(1-BuPrc)-Ph:2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
3-F-4-(1-BuPrc)-Ph:3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
3-NMe2-4-(1-BuPrc)-Ph:3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、
5-(1-BuPrc)-Th-2-yl:5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、
4-(1-HxPrc)-Ph:4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-NnPrc)-Ph:4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-OMePrc)-Ph:4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-OEtPrc)-Ph:4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-OPrPrc)-Ph:4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-BnPrc)-Ph:4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CHPhMePrc)-Ph:4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2CH2PhPrc)-Ph:4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OEtPrc)-Ph:4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CH2OPrPrc)-Ph:4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
5-(1-CH2OPrPrc)-Th-2-yl:5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、
4-(1-CH2CH2OEtPrc)-Ph:4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2CH2OPrPrc)-Ph:4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OBuPrc)-Ph:4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CH2OBnPrc)-Ph:4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、
4-(1-CH2CH2OBnPrc)-Ph:4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OCHPhMePrc)-Ph:4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-CH2OCH2CH2PhPrc)-Ph:4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、
4-(1-EtBuc)-Ph:4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、
4-(1-BuBuc)-Ph:4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基、
5-(1-BuBuc)-Th-2-yl:5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基、
Ph:フェニル基、
2-F-Ph:2−フルオロフェニル基、
3-F-Ph:3−フルオロフェニル基、
4-F-Ph:4−フルオロフェニル基、
3,4-diF-Ph:3,4−ジフルオロフェニル基、
3,5-diF-Ph:3,5−ジフルオロフェニル基、
2-Cl-Ph:2−クロロフェニル基、
3-Cl-Ph:3−クロロフェニル基、
4-Cl-Ph:4−クロロフェニル基、
2,6-diCl-Ph:2,6−ジクロロフェニル基、
4-Cl-3-F-Ph:4−クロロ−3−フルオロフェニル基、
4-Me-Ph:4−メチルフェニル基、
3-F-4-Me-Ph:3−フルオロ−4−メチルフェニル基、
4-CF3-Ph:4−トリフルオロメチルフェニル基、
3-F-4-CF3-Ph:3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、
4-OMe-Ph:4−メトキシフェニル基、
3-F-4-OMe-Ph:3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、
4-OCHF2-Ph:4−ジフルオロメトキシフェニル基、
4-OCHF2-3-F-Ph:4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、
Fu-2-yl:フラン−2−イル基、
Th-2-yl:チオフェン−2−イル基、
Th-3-yl:チオフェン−3−イル基、
1-Me-Im-4-yl:1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、
Tz-2-yl:チアゾール−2−イル基、
Py-2-yl:ピリジン−2−イル基、
5-F-Py-2-yl:5−フルオロピリジン−2−イル基、
5-Cl-Py-2-yl:5−クロロピリジン−2−イル基、
5-OMe-Py-2-yl:5−メトキシピリジン−2−イル基、
Py-3-yl:ピリジン−3−イル基、
6-F-Py-3-yl:6−フルオロピリジン−3−イル基、
6-Cl-Py-3-yl:6−クロロピリジン−3−イル基、
6-OMe-Py-3-yl:6−メトキシピリジン−3−イル基、
Py-4-yl:ピリジン−4−イル基、又は
5-Me-Fu-2-yl:5−メチルフラン−2−イル基。
上記表において、更に好ましくは、化合物番号2、3、4、7、19、24、28、29、31、33、36、48、53、59、66、67、84、86、92、96、100、104、110、116、125、130、135、136、139、146、147、150、155、167、172、175、178、190、195、197、208、209、211、214、226、231、234、237、245、248、249、254、256、257、260、268、271、272、277、279、280、283、295、297、302、306、313、314、319、322、334、339、342、345、357、362、364、365、368、375、376、381、388、391、394、404、405、408、409、416、421、425、432、433、434、438、445、446、447、449、451、454、458、460、461、462、463、464、467、479、481、486、490、497、498、500、504、508、512、516、517、518、519、520、524、525、526、527、528、529、530、534、535、536、537、541、545、546、547、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、564、565、566、567、571、574、586、591、593、594、597、609、614、616、620、626、633、634、637、639、641、642、646、650、653、657、659、661、662、665、666、667、668、669、670、673、677、680、682、683、685、686、688、689、691、692、694、695、697、698、699、702、714、719、721、724、725、728、740、745、747、748、751、763、768、770、771、774、781、782、785、786、791、793、797、809、811、818、821、824、827、829、832、839、840、842、845、857、862、864、866、867、868、871、878、879、882、884、887、899、904、908、910、913、925、927、934、937、938、939、942、954、956、959、961、963、965、968、975、976、977、979、982、984、987、994、995、997、1000、1012、1017、1019、1020、1023、1035、1037、1042、1043、1046、1061、1066、1071、1072、1075、1082、1083、1084、1085、1088、1100、1102、1109、1111、1113、1114、1121、1123、1128、1130、1132、1134、1135、1136、1138、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1152、1158、1161、1165、1168、1175、1176、1178、1181、1188、1189、1192、1194、1197、1204、1205、1208、1210、1213、1225、1227、1232、1233、1236、1248、1253、1256、1257、1258、1260、1262、1265、1277、1282、1284、1286、1291、1298、1299、1302、1303、1304、1307、1314、1315、1318、1319、1324、1326、1327、1330、1337、1338、1341、1344、1347、1349、1352、1364、1369、1373、1376、1379、1381、1384、1391、1392、1395、1396、1398、1403、1404、1407、1414、1415、1418、1419、1424、1426、1428、1429、1433、1437、1438、1441、1442、1444、1447、1457、1461、1465又は1468の化合物であり、
更により好ましくは、化合物番号2、7、19、24、28、31、48、53、66、67、84、86、92、96、100、104、110、116、125、130、139、146、147、150、167、172、178、190、195、208、209、226、231、234、237、249、254、260、272、277、283、295、297、306、313、314、322、334、339、342、345、357、362、368、375、388、391、394、405、408、409、416、421、432、433、445、446、447、449、461、462、467、479、481、497、500、504、508、512、520、530、537、541、547、551、554、555、556、560、567、574、586、591、597、609、614、620、633、634、637、639、641、642、662、665、666、667、668、669、673、680、682、685、688、691、694、697、702、714、719、724、728、740、745、751、763、768、770、771、774、786、791、793、809、811、818、821、824、827、832、839、845、857、862、864、866、871、878、879、882、887、899、904、908、913、925、927、934、937、938、942、954、956、959、963、968、975、976、979、982、987、994、995、1000、1012、1017、1023、1035、1037、1042、1043、1046、1061、1066、1071、1075、1082、1083、1088、1100、1102、1109、1111、1113、1114、1136、1138、1143、1146、1147、1148、1152、1161、1175、1176、1188、1189、1192、1197、1204、1205、1208、1213、1225、1227、1236、1248、1253、1257、1260、1265、1277、1282、1286、1298、1302、1303、1307、1319、1324、1326、1330、1337、1338、1341、1344、1347、1352、1364、1369、1373、1376、1379、1384、1396、1398、1403、1407、1419、1424、1426、1428、1429、1433、1437、1438、1442、1444又は1461の化合物であり、
特に好ましくは、化合物番号19、48、66、84、86、92、96、100、104、110、116、125、130、146、167、190、195、208、226、237、249、254、260、272、277、295、297、313、334、345、357、362、375、388、394、409、416、421、432、445、461、479、481、497、500、504、508、512、520、530、537、541、547、551、554、555、556、560、567、586、591、609、614、633、642、666、667、668、669、673、680、714、719、740、763、774、786、791、793、811、839、845、857、862、878、899、927、954、956、959、975、994、995、1012、1017、1035、1037、1046、1061、1066、1071、1082、1100、1102、1114、1138、1143、1146、1147、1148、1152、1161、1175、1188、1204、1227、1248、1277、1319、1324、1337、1364、1396、1398、1407、1419、1424、1428、1442、1444又は1461の化合物であり、
最も好ましくは、
化合物番号19:{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号48:{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号86:{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号92:{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号96:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号100:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号104:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号110:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号116:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号125:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号130:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号167:{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号190:{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号226:{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号249:{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号272:{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号297:(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号334:{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号357:(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号409:(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号481:(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号500:(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号504:(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号508:(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号512:(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号520:(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号530:(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号537:(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号541:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号547:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号551:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号560:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号567:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号586:(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号609:(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号642:(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号666:(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号673:(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号714:(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号740:(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号763:(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号786:(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号811:{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号857:(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号899:{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号927:{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号954:(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号956:(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
化合物番号1012:(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1037:(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1046:(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1061:(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1066:(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1102:(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1138:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1143:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1152:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1161:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1227:(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1248:(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1277:(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1319:(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1364(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1398:(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1419:(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、又は
化合物番号1444:(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸である。
化合物番号19:{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号48:{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号86:{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号92:{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号96:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号100:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号104:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号110:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号116:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号125:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号130:{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号167:{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号190:{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号226:{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号249:{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号272:{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号297:(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号334:{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号357:(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号409:(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号481:(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号500:(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号504:(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号508:(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号512:(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号520:(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号530:(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号537:(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号541:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号547:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号551:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号560:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号567:(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号586:(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号609:(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号642:(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号666:(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号673:(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号714:(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号740:(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号763:(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号786:(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号811:{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号857:(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号899:{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号927:{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
化合物番号954:(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号956:(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
化合物番号1012:(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1037:(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1046:(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1061:(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1066:(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1102:(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1138:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1143:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1152:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1161:(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1227:(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1248:(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1277:(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1319:(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1364(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1398:(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
化合物番号1419:(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、又は
化合物番号1444:(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸である。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下の方法により製造することができる。なお、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後記の実施例で詳細に説明する。
[製法1]
「製法1」は、一般式(I)においてR1が水素原子である本発明の化合物(Ia)及び一般式(I)においてR1がC1−C6アルキル基である本発明の化合物(Ib)を製造する方法である。
「製法1」は、一般式(I)においてR1が水素原子である本発明の化合物(Ia)及び一般式(I)においてR1がC1−C6アルキル基である本発明の化合物(Ib)を製造する方法である。
「工程1A」は、不活性溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下(好ましくは存在下)、化合物(2)と化合物(3)を反応させて、化合物(4)を製造する工程である。
化合物(2)及び化合物(3)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常、0.9乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(3)の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常、0.7乃至5倍モル量であり、好ましくは、0.8乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至36時間であり、好ましくは、1時間乃至18時間である。
化合物(2)及び化合物(3)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常、0.9乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(3)の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常、0.7乃至5倍モル量であり、好ましくは、0.8乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至36時間であり、好ましくは、1時間乃至18時間である。
「工程1B」は、化合物(4)と化合物(5)を反応させて、化合物(6)を製造する工程である。
化合物(5)は、後記の「製法6」又は「製法7」により製造することができる。
化合物(5)は、後記の「製法6」又は「製法7」により製造することができる。
「工程1B」において、化合物(5)の基Xがヒドロキシ基である場合は、いわゆる光延(Mitsunobu)反応であり、不活性溶媒中、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用されるホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくは、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
使用されるアゾ化合物としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)又は1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾシン−2,5−ジオン(DHTD)等が挙げられ、好ましくは、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)又はN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)である。アゾ化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
化合物(5)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.8乃至2倍モル量であり、好ましくは、0.9乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用されるホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくは、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
使用されるアゾ化合物としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)又は1,6−ジメチル−1,5,7−ヘキサヒドロ−1,4,6,7−テトラゾシン−2,5−ジオン(DHTD)等が挙げられ、好ましくは、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)又はN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)である。アゾ化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
化合物(5)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.8乃至2倍モル量であり、好ましくは、0.9乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
「工程1B」において、化合物(5)の基Xが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタンである。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド若しくはカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム若しく炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン若しくは4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。ただし、使用する不活性溶媒が、エステル類、ニトリル類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類の場合は、塩基としては、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2.5倍モル量である。
化合物(5)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.5乃至3倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−80℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタンである。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド若しくはカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム若しく炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン若しくは4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。ただし、使用する不活性溶媒が、エステル類、ニトリル類又はハロゲン化脂肪族炭化水素類の場合は、塩基としては、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2.5倍モル量である。
化合物(5)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.5乃至3倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至1.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−80℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
「工程1C」は、化合物(6)のBoc基及びBut基を同時に除去し、本発明の化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、出版物(T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed.,John Wiley & Sons,Inc.,582及び725頁参照)を参考にして行うことができ、例えば、化合物(6)を、不活性溶媒中、酸で処理することにより行われるが、但し、これに限定されるものではない。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、水又はこれらの混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、塩酸又はトリフルオロ酢酸である。酸の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応を促進するために、アニソール又はチオアニソール等のアニソール化合物を加えてもよい。アニソール化合物の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、水又はこれらの混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、塩酸又はトリフルオロ酢酸である。酸の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応を促進するために、アニソール又はチオアニソール等のアニソール化合物を加えてもよい。アニソール化合物の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
「工程1D」は、化合物(Ia)と化合物(7)を反応させて、本発明の化合物(Ib)を製造する工程である。
化合物(7)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
化合物(7)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
「工程1D」において、化合物(7)の基Xがヒドロキシ基である場合は、出版物(T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., John Wiley & Sons,Inc.,538頁参照)を参考にして行うことができる。例えば、酸の存在下、又は化合物(Ia)のカルボキシ基を活性化した後に、化合物(7)と反応させることにより行われるが、但し、これに限定されるものではない。
「工程1D」において化合物(7)の基Xがヒドロキシ基で、本工程を酸存在下で実施する場合は、不活性溶媒中若しくは溶媒の非存在下で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン又はこれらの混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、硫酸又はp-トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、−5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン又はこれらの混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、硫酸又はp-トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、−5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
「工程1D」において、化合物(7)の基Xがヒドロキシ基で、本工程を化合物(Ia)のカルボキシ基を活性化して実施する場合は、不活性溶媒中若しくは溶媒の非存在下、活性化剤を用いて、カルボキシ基を、酸塩化物、混合酸無水物又はイミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下若しくは非存在下(好ましくは存在下)、化合物(7)と反応させることにより行われる。なお、反応によって得られた「カルボキシ基の活性体」は、単離せずに、化合物(7)との反応に用いることができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
カルボキシ基の活性化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン若しくは五塩化リン等の塩化物;1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(以下EDCと略す);カルボニルジイミダゾリド(以下CDIと略す);又はクロロギ酸メチル若しくはクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類等が挙げられ、好ましくは、塩化チオニル、EDC又はCDIである。活性化剤の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはN,N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN,N−ジメチルアミノピリジンである。塩基の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、−5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
カルボキシ基の活性化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン若しくは五塩化リン等の塩化物;1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(以下EDCと略す);カルボニルジイミダゾリド(以下CDIと略す);又はクロロギ酸メチル若しくはクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類等が挙げられ、好ましくは、塩化チオニル、EDC又はCDIである。活性化剤の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはN,N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN,N−ジメチルアミノピリジンである。塩基の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、−5℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「工程1D」において化合物(7)の基Xが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン若しくはメチルtert−ブチルケトン等のケトン類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン若しくはピコリン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン若しくはメチルtert−ブチルケトン等のケトン類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン若しくはピコリン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、−5℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「工程1E」は、酸の存在下、不活性溶媒中若しくは溶媒の非存在下、化合物(6)と化合物(7a)を反応させて、化合物(Ib)を製造する工程である。
化合物(7a)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン又はこれらの混合溶媒である。
化合物(7a)の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至1000倍モル量であり、好ましくは、10乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、硫酸、又はp-トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、1乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
化合物(7a)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン又はこれらの混合溶媒である。
化合物(7a)の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至1000倍モル量であり、好ましくは、10乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、硫酸、又はp-トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(6)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、1乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
「工程1F」は、化合物(Ib)を加水分解することにより、化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、酸性条件下若しくは塩基性条件下で行なわれる。
「工程1F」が酸性条件下で行われる場合は、有機溶媒中、水の存在下、化合物(Ib)を酸で処理することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;酢酸;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸;又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、好ましくは、塩酸、臭化水素酸又は硫酸である。酸の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、1乃至1000倍モル量であり、好ましくは、10乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、−5℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常10分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;酢酸;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸;又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、好ましくは、塩酸、臭化水素酸又は硫酸である。酸の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、1乃至1000倍モル量であり、好ましくは、10乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、−5℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常10分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
「工程1F」が塩基性条件下で行われる場合は、有機溶媒中、水の存在下、化合物(Ib)を塩基で処理することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。塩基の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。塩基の使用量は、化合物(Ib)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
[製法2]
「製法2」は、前記の化合物(6)を製造するための別法である。
「製法2」は、前記の化合物(6)を製造するための別法である。
「工程2A」は、不活性溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下(好ましくは存在下)、化合物(2)と化合物(8)を反応させて、化合物(9)を製造する工程である。本工程は、化合物(3)の代わりに化合物(8)を使用する以外は、前記の「工程1A」に準じて行われる。
化合物(8)は、後記の「製法8」により製造することができる。
化合物(8)は、後記の「製法8」により製造することができる。
「工程2B」は、化合物(9)と化合物(10)を反応させて、化合物(6)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(9)を、化合物(5)の代わりに化合物(10)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程1B」に準じて行われる。
化合物(10)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
化合物(10)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
[製法3]
「製法3」は、本発明の化合物(Ib)を製造するための別法である。
「製法3」は、本発明の化合物(Ib)を製造するための別法である。
「工程3A」は、酸の存在下、不活性溶媒中若しくは溶媒の非存在下、化合物(9)と化合物(7a)を反応させて、化合物(11)を製造する工程である。本工程は、化合物(6)の代わりに化合物(9)を使用する以外は、前記の「工程1E」に準じて行われる。
「工程3B」は、化合物(11)と化合物(10)を反応させて、化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(11)を、化合物(5)の代わりに化合物(10)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程1B」に準じて行われる。
[製法4]
「製法4」は、前記の化合物(6)を製造するための別法である。
「製法4」は、前記の化合物(6)を製造するための別法である。
「工程4A1」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物(12)と化合物(8)を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、化合物(14)を製造する工程である。
化合物(12)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族飽和炭化水素類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、メタノール又はエタノールである。
使用される脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ又は無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、100g乃至2000gであり、好ましくは、500g乃至1000gである。
化合物(12)の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、0.3乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.4乃至1.5倍モル量である。なお、化合物(8)が酸付加塩(例えば、塩酸塩又は臭化水素酸塩等)の場合は、塩基を加えても良く、その場合、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
得られたイミン体は、単離するか若しくは単離せずに、引き続き、水素化ホウ素化合物を用いて還元される。使用される水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素化合物の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
得られたイミン体を単離した場合、還元反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、メタノール又はエタノールである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、1時間乃至6時間である。
化合物(12)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族飽和炭化水素類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、メタノール又はエタノールである。
使用される脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ又は無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、100g乃至2000gであり、好ましくは、500g乃至1000gである。
化合物(12)の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、0.3乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.4乃至1.5倍モル量である。なお、化合物(8)が酸付加塩(例えば、塩酸塩又は臭化水素酸塩等)の場合は、塩基を加えても良く、その場合、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
得られたイミン体は、単離するか若しくは単離せずに、引き続き、水素化ホウ素化合物を用いて還元される。使用される水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素化合物の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
得られたイミン体を単離した場合、還元反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、メタノール又はエタノールである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、1時間乃至6時間である。
「工程4A2」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物(3)と化合物(13)を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、化合物(14)を製造する工程である。本工程は、化合物(12)の代わりに化合物(13)を、化合物(8)の代わりに化合物(3)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程4A1」に準じて行われる。
化合物(13)は、後記の「工程8A」により製造することができる。
化合物(13)は、後記の「工程8A」により製造することができる。
「工程4B」は、不活性溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下(好ましくは存在下)、化合物(14)と化合物(2)を反応させて、化合物(6)を製造する工程である。
本工程は、化合物(3)の代わりに化合物(14)を使用する以外は、前記の「工程1A」に準じて行われる。
本工程は、化合物(3)の代わりに化合物(14)を使用する以外は、前記の「工程1A」に準じて行われる。
[製法5]
「製法5」は、前記の化合物(6)を製造するための別法である。
「製法5」は、前記の化合物(6)を製造するための別法である。
「工程5A」は、化合物(4)と化合物(15)を反応させて、化合物(16)を製造する工程である。本工程は、化合物(5)の代わりに化合物(15)を使用する以外は、前記の「工程1B」においてXが臭素原子の場合に準じて行われる。
化合物(15)は、後記の「製法9」により製造することができる。
化合物(15)は、後記の「製法9」により製造することができる。
「工程5B」は、不活性溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下(好ましくは存在下)、化合物(16)を触媒の存在下で水素と反応させることにより、化合物(6)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(16)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
使用される触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、白金−活性炭素、白金黒、ロジウム−活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−活性炭素、白金黒又はラネーニッケルである。触媒の使用量は、化合物(16)1モルに対して、通常、0.0005乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.3倍モル量である。
水素分圧は、通常、1気圧乃至10気圧であり、好ましくは、1気圧乃至5気圧である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、15℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(16)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
使用される触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、白金−活性炭素、白金黒、ロジウム−活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−活性炭素、白金黒又はラネーニッケルである。触媒の使用量は、化合物(16)1モルに対して、通常、0.0005乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.3倍モル量である。
水素分圧は、通常、1気圧乃至10気圧であり、好ましくは、1気圧乃至5気圧である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、15℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
[製法6]
「製法6」は、前記の化合物(5)を製造するための一般的な方法である。本製法では、化合物(5)においてXがヒドロキシ基である化合物(5a)、次いで、化合物(5)においてXが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物(5b)が順次製造される。
「製法6」は、前記の化合物(5)を製造するための一般的な方法である。本製法では、化合物(5)においてXがヒドロキシ基である化合物(5a)、次いで、化合物(5)においてXが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物(5b)が順次製造される。
「工程6A」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(17)と化合物(18)を反応させて、化合物(19)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(17)を、化合物(5)の代わりに化合物(18)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程1B」に準じて行われる。
化合物(17)及び化合物(18)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
化合物(17)及び化合物(18)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
「工程6B」は、不活性溶媒中、塩化カルシウムの存在下若しくは非存在下(好ましくは存在下)、水素化ホウ素ナトリウムを用いて化合物(19)を還元し、化合物(5a)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール若しくはtert−ブタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル若しくはテトラエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル又はこれらの混合溶媒である。
塩化カルシウムの使用量は、化合物(19)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物(19)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至12時間であり、好ましくは、15分間乃至6時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール若しくはtert−ブタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル若しくはテトラエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル又はこれらの混合溶媒である。
塩化カルシウムの使用量は、化合物(19)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物(19)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至12時間であり、好ましくは、15分間乃至6時間である。
「工程6C」は、化合物(5a)とハロゲン化剤(20)若しくはスルホニル化剤(21)を反応させて、化合物(5b)を製造する工程である。本工程において、ハロゲン化剤(20)を使用した場合は、式(5b)においてX2が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物を製造することができ、スルホニル化剤(21)を使用した場合は、式(5b)においてX2がメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物を製造することができる。
「工程6C」において、ハロゲン化剤(20)を使用する場合は、ハロゲン化剤(20)の種類に応じて反応条件を選択する必要がある。
使用されるハロゲン化剤(20)としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル、N−クロロスクシンイミド(以下、NCSと略す)、N−ブロモスクシンイミド(以下、NBSと略す)、N−ヨードスクシンイミド(以下、NISと略す)、四塩化炭素、四臭化炭素又はヨウ素等が挙げられる。
使用されるハロゲン化剤(20)としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル、N−クロロスクシンイミド(以下、NCSと略す)、N−ブロモスクシンイミド(以下、NBSと略す)、N−ヨードスクシンイミド(以下、NISと略す)、四塩化炭素、四臭化炭素又はヨウ素等が挙げられる。
ハロゲン化剤(20)として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン又は臭化チオニルを使用する場合、反応は、不活性溶媒中で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
ハロゲン化剤(20)の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応を促進するために、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基を加えてもよい。塩基の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
ハロゲン化剤(20)の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応を促進するために、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基を加えてもよい。塩基の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
ハロゲン化剤(20)として、NCS、NBS、NIS、四塩化炭素、四臭化炭素又はヨウ素を使用する場合、反応は、不活性溶媒中、ホスフィン化合物の存在下で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
使用されるホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
ハロゲン化剤(20)の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
ハロゲン化剤としてヨウ素を使用する場合は、反応を促進するために、例えば、イミダゾール等の塩基を加えても良い。塩基の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
使用されるホスフィン化合物としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。ホスフィン化合物の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
ハロゲン化剤(20)の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
ハロゲン化剤としてヨウ素を使用する場合は、反応を促進するために、例えば、イミダゾール等の塩基を加えても良い。塩基の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「工程6C」において、スルホニル化剤(21)を使用する場合は、反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
使用されるスルホニル化剤(21)としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。スルホニル化剤(21)の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至130℃であり、好ましくは、−20℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至1.5倍モル量である。
使用されるスルホニル化剤(21)としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。スルホニル化剤(21)の使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至130℃であり、好ましくは、−20℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、1分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
[製法7]
「製法7」は、前記の化合物(5a)を製造するための別法である。
「製法7」は、前記の化合物(5a)を製造するための別法である。
「工程7A」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(22)と化合物(18)を反応させて、化合物(23)を製造する工程である。本工程は、化合物(17)の代わりに化合物(22)を使用する以外は、前記の「工程6A」に準じて行われる。
「工程7B」は、不活性溶媒中、酸化剤を用いて化合物(23)を酸化し、化合物(24)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。
使用される酸化剤としては、例えば、m−クロロ過安息香酸又は過酸化水素等の酸化剤が挙げられ、好ましくは、m−クロロ過安息香酸である。酸化剤の使用量は、化合物(23)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、10℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至6時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。
使用される酸化剤としては、例えば、m−クロロ過安息香酸又は過酸化水素等の酸化剤が挙げられ、好ましくは、m−クロロ過安息香酸である。酸化剤の使用量は、化合物(23)1モルに対して、通常、1乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、10℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至6時間である。
「工程7C」は、無水酢酸中、化合物(24)からの転位反応により化合物(25)を製造する工程である。
無水酢酸の使用量は、化合物(24)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、5乃至30倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、50℃乃至120℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
無水酢酸の使用量は、化合物(24)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、5乃至30倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、50℃乃至120℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「工程7D」は、溶媒中、水の存在下、化合物(25)を塩基で処理することにより化合物(5a)を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(25)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。塩基の使用量は、化合物(25)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
水の使用量は、化合物(25)1モルに対して、通常、10乃至1000倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。塩基の使用量は、化合物(25)1モルに対して、通常、0.9乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒などの種類、使用量などによって異なるが、通常、−20℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
[製法8]
「製法8」は、前記の化合物(8)及び化合物(13)を製造する方法である。
「製法8」は、前記の化合物(8)及び化合物(13)を製造する方法である。
「工程8A」は、不活性溶媒中、酸化剤を用いて化合物(5a)を酸化し、化合物(13)を製造する工程である。本工程の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、ピリジニウムジクロメート(PDC)又は1,1,1,1−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン(以下、デス−マーチン(Dess−Martin)試薬と略す)、或いは次亜塩素酸ナトリウム及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(以下、TEMPOと略す)を併用した、いわゆるTEMPO酸化剤等が挙げられ、使用する酸化剤の種類に応じて反応条件を選択する必要がある。
酸化剤として二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、ピリジニウムジクロメート(PDC)又はデス−マーチン(Dess−Martin)試薬を使用する場合、反応は、不活性溶媒中で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;又は酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類等挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
酸化剤の使用量は、酸化剤の種類によって異なるが、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至20倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;又は酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類等挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
酸化剤の使用量は、酸化剤の種類によって異なるが、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.9乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至20倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム及びTEMPOを使用し、いわゆるTEMPO酸化を行う場合、反応は、不活性溶媒中、臭化カリウムの存在下で行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンと水の混合溶媒である。
次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.8乃至3倍モル量であり、好ましくは、0.9乃至1.5倍モル量である。なお、次亜塩素酸ナトリウムは、炭酸水素ナトリウムでpHを8乃至10に調整した水溶液として加えてもよい。
TEMPOの使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.001乃至0.1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.05倍モル量である。
臭化カリウムの使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.01乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.05乃至0.2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至30℃であり、好ましくは、−15℃乃至15℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、30分間乃至6時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンと水の混合溶媒である。
次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.8乃至3倍モル量であり、好ましくは、0.9乃至1.5倍モル量である。なお、次亜塩素酸ナトリウムは、炭酸水素ナトリウムでpHを8乃至10に調整した水溶液として加えてもよい。
TEMPOの使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.001乃至0.1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.05倍モル量である。
臭化カリウムの使用量は、化合物(5a)1モルに対して、通常、0.01乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.05乃至0.2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至30℃であり、好ましくは、−15℃乃至15℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、30分間乃至6時間である。
「工程8B」は、不活性溶媒中、化合物(13)をヒドロキシルアミンと反応させて、化合物(26)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;又は酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類等が挙げられ、好ましくは、メタノールである。
ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物(13)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応を促進するために、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の塩基を加えても良い。塩基の使用量は、化合物(13)1モルに対して、通常、0.5乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;又は酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル等のエステル類等が挙げられ、好ましくは、メタノールである。
ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物(13)1モルに対して、通常、1乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応を促進するために、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の塩基を加えても良い。塩基の使用量は、化合物(13)1モルに対して、通常、0.5乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「工程8C」は、不活性溶媒中、触媒の存在下、化合物(26)を水素雰囲気下で還元して、化合物(8)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールである。
使用される触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、白金−活性炭素、白金黒、酸化白金、ロジウム−活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−活性炭素、白金黒、酸化白金又はラネーニッケルである。触媒の使用量は、化合物(26)1モルに対して、通常、0.0005乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.3倍モル量である。
水素分圧は、通常、1気圧乃至10気圧であり、好ましくは、1気圧乃至5気圧である。
反応を促進するために、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の酸(好ましくは、塩酸又は酢酸)を加えてもよい。酸の使用量は、化合物(26)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸エチル等のエステル類;ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール又はエタノールである。
使用される触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、白金−活性炭素、白金黒、酸化白金、ロジウム−活性炭素又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−活性炭素、白金黒、酸化白金又はラネーニッケルである。触媒の使用量は、化合物(26)1モルに対して、通常、0.0005乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.3倍モル量である。
水素分圧は、通常、1気圧乃至10気圧であり、好ましくは、1気圧乃至5気圧である。
反応を促進するために、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の酸(好ましくは、塩酸又は酢酸)を加えてもよい。酸の使用量は、化合物(26)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、20℃乃至80℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
[製法9]
「製法9」は、前記の化合物(15)を製造する方法である。
「製法9」は、前記の化合物(15)を製造する方法である。
「工程9A」は、不活性溶媒中、化合物(23)をNBSで処理することにより、化合物(27)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、若しくはクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン若しくは1,4−ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチルピロリドン等のアミド類;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アセトニトリルである。
NBSの使用量は、化合物(23)1モルに対して、通常、0.9乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至2倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−20℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至60℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
「工程9B」は、不活性溶媒中、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、化合物(27)をNBSで処理することにより、化合物(15)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;又はベンゼン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、1,2−ジクロロエタン又はクロロベンゼンである。
NBSの使用量は、化合物(27)1モルに対して、通常、0.9乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
使用されるラジカル開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)又は過酸化ベンゾイル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物(31)1モルに対して、通常、0.001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、30℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、15分間乃至6時間である。
光照射下にラジカルを発生させて反応を行う場合は、ラジカル開始剤の代わりに、水銀灯を光源として光を照射する以外は、ラジカル開始剤を使用する場合に準じて行われる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;又はベンゼン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、1,2−ジクロロエタン又はクロロベンゼンである。
NBSの使用量は、化合物(27)1モルに対して、通常、0.9乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
使用されるラジカル開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)又は過酸化ベンゾイル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物(31)1モルに対して、通常、0.001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.01乃至0.5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、30℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至12時間であり、好ましくは、15分間乃至6時間である。
光照射下にラジカルを発生させて反応を行う場合は、ラジカル開始剤の代わりに、水銀灯を光源として光を照射する以外は、ラジカル開始剤を使用する場合に準じて行われる。
[製法10]
「製法10」は、化合物(4)を製造するための別法である。
「製法10」は、化合物(4)を製造するための別法である。
「工程10A」は、不活性溶媒中、トリクロロイソシアヌル酸及び第4級アンモニウムクロリドの存在下、化合物(28)と化合物(29)を反応させて、化合物(30)を製造する工程である。例えば、トリクロロイソシアヌル酸と第4級アンモニウムクロリドを不活性溶媒中で混合した後、化合物(28)と反応させ、次いで、塩基の存在下若しくは非存在下、化合物(29)を反応させることにより行われる。
化合物(28)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、メタノール、水又はこれらの任意の混合溶媒である。
化合物(29)の使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、1乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
トリクロロイソシアヌル酸の使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、0.1乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.3乃至3倍モル量である。
使用される第4級アンモニウムクロリドとしては、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド又はベンジルジメチルフェニルアンモニウムクロリド等が挙げられ、好ましくは、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドである。第4級アンモニウムクロリド使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、−78℃乃至100℃であり、好ましくは、−78℃乃至30℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
化合物(28)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、メタノール、水又はこれらの任意の混合溶媒である。
化合物(29)の使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、1乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
トリクロロイソシアヌル酸の使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、0.1乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.3乃至3倍モル量である。
使用される第4級アンモニウムクロリドとしては、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド又はベンジルジメチルフェニルアンモニウムクロリド等が挙げられ、好ましくは、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドである。第4級アンモニウムクロリド使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン若しくは2,6−ルチジン等の有機塩基;又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(28)1モルに対して、通常、1乃至100倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、−78℃乃至100℃であり、好ましくは、−78℃乃至30℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、15分間乃至72時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「工程10B」は、不活性溶媒中、酸化剤を用いて化合物(30)を酸化し、化合物(31)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;酢酸若しくはギ酸等のカルボン酸類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アセトン、水又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用される酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、酸化クロム(VI)又は二クロム酸カリウム等が挙げられ、好ましくは、過マンガン酸カリウムである。酸化剤の使用量は、化合物(30)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、−50℃乃至100℃であり、好ましくは、−20℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール類;アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン類;塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;酢酸若しくはギ酸等のカルボン酸類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アセトン、水又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用される酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、酸化クロム(VI)又は二クロム酸カリウム等が挙げられ、好ましくは、過マンガン酸カリウムである。酸化剤の使用量は、化合物(30)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、−50℃乃至100℃であり、好ましくは、−20℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
「工程10C」は、化合物(31)と化合物(10)を反応させて、化合物(32)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(31)を、化合物(5)の代わりに化合物(10)をそれぞれ使用する以外は、前記の「工程1B」に準じて行われる。
「工程10D」は、化合物(32)から2,4−ジメトキシベンジル基を除去し、化合物(4)を製造する工程である。本工程は、出版物(T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed.,John Wiley & Sons,Inc.,917頁参照)を参考にして行うことができ、例えば、化合物(32)を、不活性溶媒中、酸で処理することにより行われるが、但し、これに限定されるものではない。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸又はp−トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(32)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、−78℃乃至100℃であり、好ましくは、−78℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン若しくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;水;又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸又はp−トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(32)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量などによって異なるが、通常、−78℃乃至100℃であり、好ましくは、−78℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、30分間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
置換基Y及び/又は置換基Z上の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、上記の製法により本発明化合物の基本骨格を製造する前に、有機化学反応において汎用される合成方法を必要に応じて組み合わせることにより、所望の置換基を導入してもよい。更に、上記の製法により本発明化合物の基本骨格を製造した後に、所望の置換基を導入してもよい。
本発明化合物の合成中間体の具体的な製造方法については、後記の参考例で詳細に説明する。
上記の各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)である。)を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)である。)を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される塩に変換できるが、反応混合物から直接塩として分離することもできる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体(原末のままで)投与することができ、或いは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤又は注射剤等の形態で、経口、又は非経口(静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与又は皮下投与等)で投与することができる。
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈座等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈座等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体;結晶セルロース等のセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸;又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウム等の硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;D,L−ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム;無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類;又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体;架橋ポリビニルピロリドン;又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。
乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土;ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤;又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類;チメロサール;無水酢酸;又はソルビン酸が挙げられる。
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料;クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料;又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
本発明の医薬組成物の有効成分を医薬として使用する場合、上記の投与剤型に加えて、点眼剤も挙げられ、特に緑内障治療には好ましい。点眼剤も周知の方法で製剤化することができ、添加剤として、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤(防腐剤)等を適宜配合することができる。また、pH調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。
pH調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
可溶化剤としては、例えばポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、マクロゴール4000等を挙げることができる。
増粘剤及び分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
保存剤(防腐剤)としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
本発明の医薬組成物の有効成分を含有する点眼剤は、pHを4.0乃至8.5に設定することが望ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分の投与量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、1回当たり下限0.001mg/Kg(好ましくは0.01mg/Kg)、上限100mg/Kg(好ましくは10mg/Kg)を、非経口投与の場合には、1回当たり下限0.0001mg/Kg(好ましくは0.0005mg/Kg)、上限10mg/Kg(好ましくは5mg/Kg)を、成人に対して1日当たり1乃至6回、症状に応じて投与することができるが、点眼剤の場合は、好ましくは0.000001乃至1%(w/v)、より好ましくは0.00001乃至0.1%(w/v)の濃度のものを1回量1乃至数滴を1日1乃至数回(例えば、1乃至8回)点眼すればよい。
ただし、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
以下に実施例、参考例、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。尚、実施例におけるRf値は、薄層クロマトグラフィー(メルク社製、TLCプレートシリカゲル60F254(商品名))を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒(容量比)を表す。
[実施例1]
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号673)
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号673)
1−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル422mg(0.880mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例4−(c)で得られた[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール1.27g(6.00mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.60mol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=5:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物485mgを無色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):673(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.54-1.48 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル422mg(0.880mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例4−(c)で得られた[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール1.27g(6.00mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.60mol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=5:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物485mgを無色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):673(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.54-1.48 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1−(b):(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例1−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル476mg(0.707mmol)に、トリフルオロ酢酸2.7ml(35mmol)及び塩化メチレン10mlの混合溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物340mgを淡黄白色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):517(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.37 (brs, 0.6H), 8.83 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.10-1.03 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例1−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル476mg(0.707mmol)に、トリフルオロ酢酸2.7ml(35mmol)及び塩化メチレン10mlの混合溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物340mgを淡黄白色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):517(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.37 (brs, 0.6H), 8.83 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.10-1.03 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例2]
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号666)
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号666)
2−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル3.16g(6.60mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液に、参考例4−(c)で得られた[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール1.27g(6.00mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン2.96ml(12.0mol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド2.07g(12.0mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=9:1→7:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.50gを白色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):673(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 1.52-1.46 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル3.16g(6.60mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液に、参考例4−(c)で得られた[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール1.27g(6.00mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン2.96ml(12.0mol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド2.07g(12.0mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=9:1→7:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.50gを白色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):673(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 1.52-1.46 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
2−(b):(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例2−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル3.40g(5.05mmol)に、トリフルオロ酢酸20ml(260mmol)及び塩化メチレン60mlの混合溶液を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水50mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.38gを微黄白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):517(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.6H), 8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例2−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル3.40g(5.05mmol)に、トリフルオロ酢酸20ml(260mmol)及び塩化メチレン60mlの混合溶液を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水50mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.38gを微黄白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):517(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.6H), 8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例3]
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号642)
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号642)
3−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例3で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル436mg(0.880mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例4−(c)で得られた[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール170mg(0.800mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.60mol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=8:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物489mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):690(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75-7.67 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 1.53-1.48 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例3で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル436mg(0.880mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例4−(c)で得られた[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール170mg(0.800mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.60mol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=8:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物489mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):690(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75-7.67 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 1.53-1.48 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
3−(b):(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例3−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル482mg(0.698mmol)に、トリフルオロ酢酸1.6ml(21mmol)及び塩化メチレン8mlの混合溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=15:1→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物224mgを白色固体として得た。(収率60%)
マススペクトル(FAB,m/z):534(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.3H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.66(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例3−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル482mg(0.698mmol)に、トリフルオロ酢酸1.6ml(21mmol)及び塩化メチレン8mlの混合溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=15:1→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物224mgを白色固体として得た。(収率60%)
マススペクトル(FAB,m/z):534(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.3H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.66(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例4]
{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号272)
{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号272)
4−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例5で得られた[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル)メタノール77mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.803mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物201mgを微黄色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):645(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (s, 6H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例5で得られた[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル)メタノール77mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.803mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物201mgを微黄色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):645(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (s, 6H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4−(b):{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例4−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル191mg(0.296mmol)の塩化メチレン1.7ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.4ml(5.6mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物123mgを白色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(FAB,m/z):489(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例4−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル191mg(0.296mmol)の塩化メチレン1.7ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.4ml(5.6mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物123mgを白色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(FAB,m/z):489(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例5]
(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1037)
(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1037)
5−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例6−(c)で得られたN−[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド465mg(1.54mmol)のテトラヒドロフラン12.8ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル520mg(1.54mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.57ml(2.3mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド398mg(2.31mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物868mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):622(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 0.87-0.68 (m, 4H)。
参考例6−(c)で得られたN−[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド465mg(1.54mmol)のテトラヒドロフラン12.8ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル520mg(1.54mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.57ml(2.3mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド398mg(2.31mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物868mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):622(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 0.87-0.68 (m, 4H)。
5−(b):(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩
実施例5−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル800mg(1.28mmol)の塩化メチレン7.7ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液6.1ml(24mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物694mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):467(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.82 (ddd, J = 8.2, 1.9, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.2, 5.4, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.77-0.69 (m, 4H)。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例5−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル800mg(1.28mmol)の塩化メチレン7.7ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液6.1ml(24mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物694mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):467(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.82 (ddd, J = 8.2, 1.9, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.2, 5.4, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.77-0.69 (m, 4H)。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例6]
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1061)
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1061)
6−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル300mg(0.627mmol)のテトラヒドロフラン7.2ml溶液に、参考例7で得られた4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール110mg(0.624mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.30ml(1.2mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド171mg(0.993mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物393mgを白色泡状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):637(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.55-1.49 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72-0.60 (m, 4H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル300mg(0.627mmol)のテトラヒドロフラン7.2ml溶液に、参考例7で得られた4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール110mg(0.624mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.30ml(1.2mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド171mg(0.993mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物393mgを白色泡状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):637(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.55-1.49 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72-0.60 (m, 4H)。
6−(b):(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例6−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル380mg(0.597mmol)の塩化メチレン3.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.9ml(12mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH11.8に調整した後、1規定塩酸でpH4.5に再調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物218mgを白色固体として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):481(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 4H), 6.72 (t, J = 5.5 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.70-0.63 (m, 4H)。
Rf値:0.44(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例6−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル380mg(0.597mmol)の塩化メチレン3.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.9ml(12mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH11.8に調整した後、1規定塩酸でpH4.5に再調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物218mgを白色固体として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):481(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 4H), 6.72 (t, J = 5.5 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.70-0.63 (m, 4H)。
Rf値:0.44(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例7]
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1066)
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1066)
7−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル3.50g(7.31mmol)のテトラヒドロフラン72ml溶液に、参考例7で得られた4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール1.42g(8.06mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン2.7ml(11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド1.89g(11.0mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物4.52gを微黄色油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(FAB,m/z):637(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 1.59-1.50 (m, 11H), 1.42 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75-0.61 (m, 4H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル3.50g(7.31mmol)のテトラヒドロフラン72ml溶液に、参考例7で得られた4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール1.42g(8.06mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン2.7ml(11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド1.89g(11.0mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物4.52gを微黄色油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(FAB,m/z):637(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 1.59-1.50 (m, 11H), 1.42 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75-0.61 (m, 4H)。
7−(b):(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例7−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル4.41g(6.93mmol)のテトラヒドロフラン14ml溶液に、水14ml及び濃塩酸6.0mlを加え、65℃で3時間撹拌した。更に、濃塩酸1.2mlを加え、65℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に6規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH4.5に調整し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去した。析出した固体を濾取し、アセトン30mlから再結晶することにより、標記化合物2.47gを白色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):481(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.37 (brs, 0.9H), 8.79 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 4H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73-0.64 (m, 4H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例7−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル4.41g(6.93mmol)のテトラヒドロフラン14ml溶液に、水14ml及び濃塩酸6.0mlを加え、65℃で3時間撹拌した。更に、濃塩酸1.2mlを加え、65℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に6規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH4.5に調整し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去した。析出した固体を濾取し、アセトン30mlから再結晶することにより、標記化合物2.47gを白色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):481(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.37 (brs, 0.9H), 8.79 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 4H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73-0.64 (m, 4H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例8]
(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1102)
(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1102)
8−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル722mg(1.51mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5.8ml溶液に、氷冷下で、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)105mg(2.41mmol)を加えた。一旦室温まで昇温後、再び氷冷下で、参考例8−(c)で得られた4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジルブロミド318mg(1.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド1.7ml溶液を加え、室温まで昇温後、3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→6:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物434mgを淡黄色泡状物として得た。(収率53%)
マススペクトル(CI,m/z):651(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (s, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.23-1.08 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.68-0.58 (m, 4H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル722mg(1.51mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5.8ml溶液に、氷冷下で、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)105mg(2.41mmol)を加えた。一旦室温まで昇温後、再び氷冷下で、参考例8−(c)で得られた4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジルブロミド318mg(1.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド1.7ml溶液を加え、室温まで昇温後、3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→6:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物434mgを淡黄色泡状物として得た。(収率53%)
マススペクトル(CI,m/z):651(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (s, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.23-1.08 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.68-0.58 (m, 4H)。
8−(b):(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例8−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル421mg(0.647mmol)のテトラヒドロフラン1.3ml溶液に、水1.3ml及び濃塩酸0.54mlを加え、65℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH10.7に調整した後、1規定塩酸でpH4.5に再調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にtert−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを添加して、超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物261mgを白色固体として得た。(収率82%)
マススペクトル(FAB,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 4H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.23-1.08 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.69-0.58 (m, 4H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例8−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル421mg(0.647mmol)のテトラヒドロフラン1.3ml溶液に、水1.3ml及び濃塩酸0.54mlを加え、65℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH10.7に調整した後、1規定塩酸でpH4.5に再調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にtert−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを添加して、超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物261mgを白色固体として得た。(収率82%)
マススペクトル(FAB,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 4H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.23-1.08 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.69-0.58 (m, 4H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例9]
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1143)
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1143)
9−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例9−(d)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジルアルコール86mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド114mg(0.662mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物235mgを無色油状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):665(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72-0.60 (m, 4H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例9−(d)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジルアルコール86mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド114mg(0.662mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物235mgを無色油状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):665(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72-0.60 (m, 4H)。
9−(b):(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩
実施例9−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル230mg(0.346mmol)の塩化メチレン2.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.7ml(6.8mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて、超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物197mgを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):509(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.73 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.65-0.62 (m, 4H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例9−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル230mg(0.346mmol)の塩化メチレン2.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.7ml(6.8mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて、超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物197mgを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):509(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.73 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.65-0.62 (m, 4H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例10]
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1152)
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1152)
10−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例9−(d)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジルアルコール86mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド114mg(0.662mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物253mgを無色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):665(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.15 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.75-0.62 (m, 4H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例9−(d)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジルアルコール86mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド114mg(0.662mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物253mgを無色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):665(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.15 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.75-0.62 (m, 4H)。
10−(b):(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩
実施例10−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル235mg(0.353mmol)の塩化メチレン2.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.6ml(10mmol)を加え、室温で15時間撹拌し、更に40℃で3時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを添加して、超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物171mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):509(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.32 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.66-0.63 (m, 4H)。
Rf値:0.52(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例10−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル235mg(0.353mmol)の塩化メチレン2.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.6ml(10mmol)を加え、室温で15時間撹拌し、更に40℃で3時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを添加して、超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物171mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):509(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.32 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.66-0.63 (m, 4H)。
Rf値:0.52(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例11]
(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1227)
(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩(例示化合物番号1227)
11−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル177mg(0.370mmol)のテトラヒドロフラン1.8ml溶液に、参考例10−(d)で得られた4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジルアルコール100mg(0.364mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.14ml(0.56mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド99.7mg(0.579mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物244mgを微黄色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):735(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 1.57-1.46 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 14H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.74-0.62 (m, 4H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル177mg(0.370mmol)のテトラヒドロフラン1.8ml溶液に、参考例10−(d)で得られた4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジルアルコール100mg(0.364mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.14ml(0.56mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド99.7mg(0.579mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物244mgを微黄色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):735(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 1.57-1.46 (m, 11H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 14H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.74-0.62 (m, 4H)。
11−(b):(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸 塩酸塩
実施例11−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル240mg(0.327mmol)の塩化メチレン3.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.3ml(13mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。更に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.3ml(13mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを添加した。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物197mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):579(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.18 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.34-1.11 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.67-0.62 (m, 4H)。
Rf値:0.56(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例11−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル240mg(0.327mmol)の塩化メチレン3.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.3ml(13mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。更に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.3ml(13mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを添加した。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物197mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):579(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.18 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.34-1.11 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.67-0.62 (m, 4H)。
Rf値:0.56(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例12]
(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1248)
(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1248)
12−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル286mg(0.598mmol)のテトラヒドロフラン6.9ml溶液に、参考例11で得られた4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジルアルコール107mg(0.600mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.28ml(1.1mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド163mg(0.947mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物361mgを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.17 -7.13 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 2H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル286mg(0.598mmol)のテトラヒドロフラン6.9ml溶液に、参考例11で得られた4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジルアルコール107mg(0.600mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.28ml(1.1mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド163mg(0.947mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物361mgを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.17 -7.13 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 2H)。
12−(b):(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例12−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル336mg(0.526mmol)のメタノール3.2ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.6ml(10mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に、メタノール2ml及び1規定水酸化ナトリウム水溶液2.1mlを加え、室温で6時間撹拌した。次いで、水を加えて全量を30mlにした後に、1規定塩酸でpH4.4に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物180mgを白色固体として得た。(収率71%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.38 (brs, 0.4H), 8.63-8.60 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 5H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.17-1.05 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 2H)。
Rf値:0.33(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例12−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル336mg(0.526mmol)のメタノール3.2ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.6ml(10mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に、メタノール2ml及び1規定水酸化ナトリウム水溶液2.1mlを加え、室温で6時間撹拌した。次いで、水を加えて全量を30mlにした後に、1規定塩酸でpH4.4に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物180mgを白色固体として得た。(収率71%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.38 (brs, 0.4H), 8.63-8.60 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 5H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.17-1.05 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 2H)。
Rf値:0.33(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例13]
(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1398)
(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1398)
13−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル91.4mg(0.191mmol)のテトラヒドロフラン0.91ml溶液に、参考例12−(d)で得られた4−(1−エチルシクロブチル)ベンジルアルコール39.9mg(0.210mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン72μl(0.29mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド49.4mg(0.287mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物121mgを白色泡状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):651(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.60 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル91.4mg(0.191mmol)のテトラヒドロフラン0.91ml溶液に、参考例12−(d)で得られた4−(1−エチルシクロブチル)ベンジルアルコール39.9mg(0.210mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン72μl(0.29mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド49.4mg(0.287mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物121mgを白色泡状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):651(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.60 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
13−(b):6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例13−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル102mg(0.157mmol)のテトラヒドロフラン0.32ml溶液に、水0.32ml及び濃塩酸0.13mlを加え、65℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH11.3に調整した後、1規定塩酸でpH4.3に再調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にtert−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物54.2mgを白色固体として得た。(収率70%)
マススペクトル(FAB,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.60 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例13−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル102mg(0.157mmol)のテトラヒドロフラン0.32ml溶液に、水0.32ml及び濃塩酸0.13mlを加え、65℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH11.3に調整した後、1規定塩酸でpH4.3に再調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にtert−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物54.2mgを白色固体として得た。(収率70%)
マススペクトル(FAB,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.60 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例14]
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1046)
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1046)
14−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例3で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル1.23g(2.48mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液に、参考例7で得られた4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール435mg(2.47mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン920μl(3.73mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド641mg(3.72mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.32gを得た。(収率82%)
マススペクトル(CI,m/z):654(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.65 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 6H), 6.85 (dd, J = 7.5, 0.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H)。
参考例3で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル1.23g(2.48mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液に、参考例7で得られた4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール435mg(2.47mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン920μl(3.73mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド641mg(3.72mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.32gを得た。(収率82%)
マススペクトル(CI,m/z):654(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.65 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 6H), 6.85 (dd, J = 7.5, 0.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H)。
14−(b):(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例14−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.31g(2.00mmol)のテトラヒドロフラン12ml溶液に、水6ml及び濃塩酸3.4mlを加え、65℃で11時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水30mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に混合溶媒(酢酸エチル:ジイソプロピルエーテル=1:1(V/V))30mlを加え、析出した固体を濾取し、60℃で減圧乾燥することにより、標記化合物896mgを白色固体として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.75-7.67 (m, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 6.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.74-0.61 (m, 4H)。
Rf値:0.70(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例14−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.31g(2.00mmol)のテトラヒドロフラン12ml溶液に、水6ml及び濃塩酸3.4mlを加え、65℃で11時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水30mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に混合溶媒(酢酸エチル:ジイソプロピルエーテル=1:1(V/V))30mlを加え、析出した固体を濾取し、60℃で減圧乾燥することにより、標記化合物896mgを白色固体として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.75-7.67 (m, 2H), 7.30-7.12 (m, 7H), 6.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.74-0.61 (m, 4H)。
Rf値:0.70(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例15]
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1138)
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1138)
15−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例13で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル307mg(0.586mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン163μl(1.17mmol)及び1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニルクロリド127mg(0.703mmol)を加え、同温度で2.5時間、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:7→1:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物293mgを無色油状物として得た。(収率75%)
マススペクトル(CI,m/z):668(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 4H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H) 。
参考例13で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル307mg(0.586mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン163μl(1.17mmol)及び1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニルクロリド127mg(0.703mmol)を加え、同温度で2.5時間、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:7→1:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物293mgを無色油状物として得た。(収率75%)
マススペクトル(CI,m/z):668(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 4H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H) 。
15−(b):(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例15−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル290mg(0.434mmol)のテトラヒドロフラン1.4ml溶液に、水1.0ml及び濃塩酸0.37mlを加え、60℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び2規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物191mgを白色泡状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):512(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.28-1.07 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73-0.59 (m, 4H)。
Rf値:0.14(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例15−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル290mg(0.434mmol)のテトラヒドロフラン1.4ml溶液に、水1.0ml及び濃塩酸0.37mlを加え、60℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び2規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物191mgを白色泡状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):512(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.28-1.07 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73-0.59 (m, 4H)。
Rf値:0.14(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例16]
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1161)
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1161)
16−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例14−(d)で得られたN−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド94.2mg(0.273mmol)のテトラヒドロフラン2.6ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル90.2mg(2.67mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン99μl(0.40mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド71.7mg(0.416mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物172mgを微黄色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):665(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.70 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.21-7.05 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.16 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)。
参考例14−(d)で得られたN−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド94.2mg(0.273mmol)のテトラヒドロフラン2.6ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル90.2mg(2.67mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン99μl(0.40mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド71.7mg(0.416mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物172mgを微黄色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):665(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.70 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.21-7.05 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.16 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)。
16−(b):(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例16−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル168mg(0.253mmol)のテトラヒドロフラン0.71ml溶液に、水0.49ml及び濃塩酸0.21mlを加え、60℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水1mlを加え、減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にアセトン2.4ml及びジイソプロピルエーテル9.6mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物107mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):509(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.66 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 5H), 6.81-6.75 (m, 0.8H), 6.36 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.2, 0.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73-0.63 (m, 4H)。
Rf値:0.55(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例16−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル168mg(0.253mmol)のテトラヒドロフラン0.71ml溶液に、水0.49ml及び濃塩酸0.21mlを加え、60℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水1mlを加え、減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にアセトン2.4ml及びジイソプロピルエーテル9.6mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物107mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):509(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.66 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 5H), 6.81-6.75 (m, 0.8H), 6.36 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.2, 0.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73-0.63 (m, 4H)。
Rf値:0.55(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例17]
(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1419)
(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1419)
17−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル427mg(0.892mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液に、参考例15−(d)で得られた4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジルアルコール0.15g(0.69mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン343μl(1.37mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド237mg(1.37mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.29gを黄色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):679(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.84-1.34 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル427mg(0.892mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液に、参考例15−(d)で得られた4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジルアルコール0.15g(0.69mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン343μl(1.37mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド237mg(1.37mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.29gを黄色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):679(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.84-1.34 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
17−(b):(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例17−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.28g(0.41mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.13gを白色泡状物として得た。(収率61%)
マススペクトル(FAB,m/z):523(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.2H), 8.64-8.59 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.46-1.29 (m, 1H), 1.25-1.08 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例17−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.28g(0.41mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.13gを白色泡状物として得た。(収率61%)
マススペクトル(FAB,m/z):523(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.2H), 8.64-8.59 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.46-1.29 (m, 1H), 1.25-1.08 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例18]
(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1319)
(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1319)
18−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル250mg(0.523mmol)のテトラヒドロフラン2.6ml溶液に、参考例16−(c)で得られた4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール126mg(0.573mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド135mg(0.784mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物332mgを微黄色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.6, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.88-0.78 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル250mg(0.523mmol)のテトラヒドロフラン2.6ml溶液に、参考例16−(c)で得られた4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール126mg(0.573mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド135mg(0.784mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物332mgを微黄色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.6, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.88-0.78 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
18−(b):(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例18−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル328mg(0.482mmol)のテトラヒドロフラン1.4ml溶液に、水1ml及び濃塩酸0.42mlを加え、60℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトニトリル:水:酢酸=50:1:1→20:1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物222mgを白色泡状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.71-8.68 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86-0.76 (m, 4H)。
Rf値:0.42(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例18−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル328mg(0.482mmol)のテトラヒドロフラン1.4ml溶液に、水1ml及び濃塩酸0.42mlを加え、60℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトニトリル:水:酢酸=50:1:1→20:1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物222mgを白色泡状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.71-8.68 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86-0.76 (m, 4H)。
Rf値:0.42(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例19]
(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1277)
(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1277)
19−(a):[(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル80.9mg(0.169mmol)のテトラヒドロフラン1ml溶液に、参考例17−(d)で得られた4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジルアルコール40.2mg(0.169mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン106μl(0.424mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド72.8mg(0.423mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物112mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):699(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.57-8.53 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.6, 1.3 1.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 6H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.83-0.79 (m, 4H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル80.9mg(0.169mmol)のテトラヒドロフラン1ml溶液に、参考例17−(d)で得られた4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジルアルコール40.2mg(0.169mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン106μl(0.424mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド72.8mg(0.423mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物112mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):699(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.57-8.53 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.6, 1.3 1.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 6H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.83-0.79 (m, 4H)。
19−(b):(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例19−(a)と同様の方法で得られた[(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル116mg(0.166mmol)のテトラヒドロフラン0.56ml溶液に、水0.4ml及び濃塩酸0.14mlを加え、60℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液及び0.2規定塩酸でpH4.2に調整した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物74.8mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):543(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.38 (brs, 0.2H), 8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9, Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 7.08-6.99 (m, 6H), 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 0.89-0.76 (m, 4H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例19−(a)と同様の方法で得られた[(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル116mg(0.166mmol)のテトラヒドロフラン0.56ml溶液に、水0.4ml及び濃塩酸0.14mlを加え、60℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液及び0.2規定塩酸でpH4.2に調整した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物74.8mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):543(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.38 (brs, 0.2H), 8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9, Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 7.08-6.99 (m, 6H), 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 0.89-0.76 (m, 4H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例20]
(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1364)
(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1364)
20−(a):[(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル121mg(0.253mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、参考例18−(c)で得られた4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール75mg(0.28mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.18ml(0.72mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド125mg(0.726mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物136mgを黄色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(CI,m/z):729(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.7, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38-7.10 (m, 10H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.87-0.82 (m, 4H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル121mg(0.253mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、参考例18−(c)で得られた4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール75mg(0.28mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.18ml(0.72mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド125mg(0.726mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物136mgを黄色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(CI,m/z):729(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.7, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38-7.10 (m, 10H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.87-0.82 (m, 4H)。
20−(b):(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例20−(a)で得られた[(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル90mg(0.12mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、水2ml及び濃塩酸0.21mlを加え、60℃で9時間撹拌した。次いで、アセトン2mlを加え、60℃で38時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した。上清を除いた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物16mgを白色泡状物として得た。(収率23%)
マススペクトル(FAB,m/z):573(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.37-7.10 (m, 10H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 0.8H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.89-0.77 (m, 4H)。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例20−(a)で得られた[(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル90mg(0.12mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、水2ml及び濃塩酸0.21mlを加え、60℃で9時間撹拌した。次いで、アセトン2mlを加え、60℃で38時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した。上清を除いた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物16mgを白色泡状物として得た。(収率23%)
マススペクトル(FAB,m/z):573(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.37-7.10 (m, 10H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 0.8H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.89-0.77 (m, 4H)。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例21]
{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号92)
{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号92)
21−(a):({6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル
参考例19で得られたN−(4−tert−ブチルベンジル)ベンゼンスルホンアミド149mg(0.491mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル165mg(0.488mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.18ml(0.72mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド127mg(0.738mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物247mgを白色泡状物として得た。(収率81%)
マススペクトル(FAB,m/z):624(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74-7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
参考例19で得られたN−(4−tert−ブチルベンジル)ベンゼンスルホンアミド149mg(0.491mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル165mg(0.488mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.18ml(0.72mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド127mg(0.738mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物247mgを白色泡状物として得た。(収率81%)
マススペクトル(FAB,m/z):624(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74-7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
21−(b):{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例21−(a)で得られた({6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル239mg(0.383mmol)の塩化メチレン2.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.8ml(7.2mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物161mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):468(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.98-7.93 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
Rf値:0.58(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例21−(a)で得られた({6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル239mg(0.383mmol)の塩化メチレン2.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.8ml(7.2mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物161mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):468(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.98-7.93 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
Rf値:0.58(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例22]
{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号86)
{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号86)
22−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例20で得られたN−(3−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド191mg(0.627mmol)のテトラヒドロフラン5.1ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル213mg(0.629mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.23ml(0.92mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド163mg(0.947mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物289mgを無色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 9H)。
参考例20で得られたN−(3−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド191mg(0.627mmol)のテトラヒドロフラン5.1ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル213mg(0.629mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.23ml(0.92mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド163mg(0.947mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物289mgを無色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 9H)。
22−(b):{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例22−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル177mg(0.283mmol)の塩化メチレン1.7ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.3ml(5.2mmol)を加え、室温で20.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物137mgを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例22−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル177mg(0.283mmol)の塩化メチレン1.7ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.3ml(5.2mmol)を加え、室温で20.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレンを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物137mgを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例23]
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号125)
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号125)
23−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例21で得られたN−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド200mg(0.657mmol)のテトラヒドロフラン5.4ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル222mg(0.656mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.24ml(0.96mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド171mg(0.993mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物311mgを白色泡状物として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60-8.57 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
参考例21で得られたN−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド200mg(0.657mmol)のテトラヒドロフラン5.4ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル222mg(0.656mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.24ml(0.96mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド171mg(0.993mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物311mgを白色泡状物として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60-8.57 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
23−(b):{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例23−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル302mg(0.484mmol)の塩化メチレン2.9ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.4ml(9.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物198mgを白色固体として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.76-8.71 (m, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.40(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例23−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル302mg(0.484mmol)の塩化メチレン2.9ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.4ml(9.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物198mgを白色固体として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.76-8.71 (m, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.40(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例24]
(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1012)
(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1012)
24−(a):({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル
参考例22で得られたN−(4−ブロモベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド654mg(2.00mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル735mg(2.01mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン1.1ml(4.4mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド563mg(3.27mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.39gを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):647, 649(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
参考例22で得られたN−(4−ブロモベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド654mg(2.00mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル735mg(2.01mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン1.1ml(4.4mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド563mg(3.27mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.39gを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):647, 649(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
24−(b):({6−[(4−アセチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル
実施例24−(a)で得られた({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル1.25g(1.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5.0ml溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン21.7mg(0.0562mmol)、酢酸パラジウム11.9mg(0.0526mmol)、ブチルビニルエーテル1.00g(10.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.70ml(4.1mmol)を加え、脱気後、100℃で3時間撹拌した。更に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン62.2mg(0.151mmol)、酢酸パラジウム30.9mg(0.138mmol)及びブチルビニルエーテル1.00g(10.0mmol)を加え、脱気後、120℃で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄後、酢酸5.0mlを加え、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物600mgを橙色泡状物として得た。(収率51%)
マススペクトル(FAB,m/z):611(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例24−(a)で得られた({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル1.25g(1.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5.0ml溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン21.7mg(0.0562mmol)、酢酸パラジウム11.9mg(0.0526mmol)、ブチルビニルエーテル1.00g(10.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.70ml(4.1mmol)を加え、脱気後、100℃で3時間撹拌した。更に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン62.2mg(0.151mmol)、酢酸パラジウム30.9mg(0.138mmol)及びブチルビニルエーテル1.00g(10.0mmol)を加え、脱気後、120℃で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄後、酢酸5.0mlを加え、室温で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物600mgを橙色泡状物として得た。(収率51%)
マススペクトル(FAB,m/z):611(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
24−(c):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド202mg(0.506mmol)のテトラヒドロフラン2.0ml溶液に、−78℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.26ml(0.42mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、実施例24−(b)で得られた({6−[(4−アセチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル206mg(0.337mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液を室温で滴下し、16時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=97:3→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物8.9mgを白色油状物として得た。(収率4%)
マススペクトル(FAB,m/z):651(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60-8.58 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.45, 7.44 (each dd, J = 8.4, 7.5 Hz, total 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.76-5.71, 5.45-5.41 (each m, total 1H), 4.67 (s, 2H), 4.51, 4.47 (each s, total 2H), 4.46, 4.45 (each s, total 2H), 2.19-2.13, 1.91-1.86 (each m, total 2H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.51-1.44, 1.38-1.30 (each m, total 2H), 1.43 (s, 9H), 0.96, 0.85 (each t, J = 7.3 Hz, total 3H)。
ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド202mg(0.506mmol)のテトラヒドロフラン2.0ml溶液に、−78℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.26ml(0.42mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、実施例24−(b)で得られた({6−[(4−アセチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル206mg(0.337mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液を室温で滴下し、16時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=97:3→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物8.9mgを白色油状物として得た。(収率4%)
マススペクトル(FAB,m/z):651(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60-8.58 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.45, 7.44 (each dd, J = 8.4, 7.5 Hz, total 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.76-5.71, 5.45-5.41 (each m, total 1H), 4.67 (s, 2H), 4.51, 4.47 (each s, total 2H), 4.46, 4.45 (each s, total 2H), 2.19-2.13, 1.91-1.86 (each m, total 2H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.51-1.44, 1.38-1.30 (each m, total 2H), 1.43 (s, 9H), 0.96, 0.85 (each t, J = 7.3 Hz, total 3H)。
24−(d):(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例24−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル8.9mg(0.014mmol)の塩化メチレン0.2ml溶液に、チオアニソール10.3mg(0.0829mmol)及びトリフルオロ酢酸0.060ml(0.81mmol)を加え、室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸でpH4.7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物7.0mgを微褐色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.50-8.48 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.19-6.94 (m, 5H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.68-5.64, 5.38-5.33 (each m, total 1H), 4.66, 4.64 (each s, total 2H), 4.26, 4.23 (each s, total 2H), 3.80, 3.79 (each s, total 2H), 2.09, 1.80 (each q, J = 7.4 Hz, total 2H), 1.91-1.87 (m, 3H), 1.44-1.35, 1.29-1.21 (each m, total 2H), 0.88, 0.75 (each t, J = 7.4 Hz, total 3H)。
Rf値:0.44(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例24−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル8.9mg(0.014mmol)の塩化メチレン0.2ml溶液に、チオアニソール10.3mg(0.0829mmol)及びトリフルオロ酢酸0.060ml(0.81mmol)を加え、室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸でpH4.7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物7.0mgを微褐色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.50-8.48 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.19-6.94 (m, 5H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.68-5.64, 5.38-5.33 (each m, total 1H), 4.66, 4.64 (each s, total 2H), 4.26, 4.23 (each s, total 2H), 3.80, 3.79 (each s, total 2H), 2.09, 1.80 (each q, J = 7.4 Hz, total 2H), 1.91-1.87 (m, 3H), 1.44-1.35, 1.29-1.21 (each m, total 2H), 0.88, 0.75 (each t, J = 7.4 Hz, total 3H)。
Rf値:0.44(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例25]
{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号811)
{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号811)
25−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル62.6mg(0.131mmol)のテトラヒドロフラン1.5ml溶液に、4−トリフルオロメチルベンジルアルコール26.3mg(0.149mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.065ml(0.26mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド37.5mg(0.218mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物67.8mgを微黄色油状物として得た。(収率81%)
マススペクトル(FAB,m/z):637(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) 。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル62.6mg(0.131mmol)のテトラヒドロフラン1.5ml溶液に、4−トリフルオロメチルベンジルアルコール26.3mg(0.149mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.065ml(0.26mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド37.5mg(0.218mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物67.8mgを微黄色油状物として得た。(収率81%)
マススペクトル(FAB,m/z):637(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) 。
25−(b):{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例25−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル65.2mg(0.102mmol)の塩化メチレン0.25ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.0ml(4.0mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物42.8mgを微黄色固体として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):481(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.1, 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 (s, 2H) 。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例25−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル65.2mg(0.102mmol)の塩化メチレン0.25ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.0ml(4.0mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物42.8mgを微黄色固体として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):481(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.1, 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.13 (s, 2H) 。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例26]
(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号481)
(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号481)
26−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル375mg(0.784mmol)のテトラヒドロフラン3.8ml溶液に、参考例23−(d)で得られた4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジルアルコール137mg(0.712mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.27ml(1.1mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド184mg(1.07mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物424mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.69 (dq, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 11H), 1.42 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル375mg(0.784mmol)のテトラヒドロフラン3.8ml溶液に、参考例23−(d)で得られた4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジルアルコール137mg(0.712mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.27ml(1.1mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド184mg(1.07mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物424mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.69 (dq, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 11H), 1.42 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
26−(b):(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例26−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル420mg(0.643mmol)のテトラヒドロフラン1.3ml溶液に、水1.3ml及び濃塩酸0.54mlを加え、65℃で6.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水、次いで1規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH4.4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルを加え、50℃で1時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物258mgを白色固体として得た。(収率81%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.15 (m, 6H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.70 (dq, J = 14.4, 7.5 Hz, 2H), 1.52 (dq, J = 14.4, 7.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
Rf値:0.47(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例26−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル420mg(0.643mmol)のテトラヒドロフラン1.3ml溶液に、水1.3ml及び濃塩酸0.54mlを加え、65℃で6.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水、次いで1規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH4.4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルを加え、50℃で1時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物258mgを白色固体として得た。(収率81%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.15 (m, 6H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.70 (dq, J = 14.4, 7.5 Hz, 2H), 1.52 (dq, J = 14.4, 7.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
Rf値:0.47(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例27]
(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号297)
(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号297)
27−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル840mg(1.76mmol)のテトラヒドロフラン17ml溶液に、参考例24−(b)で得られた1−エチルプロピルベンジルアルコール347mg(1.95mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.66ml(2.6mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド455mg(2.64mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.10gを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.75-1.35 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル840mg(1.76mmol)のテトラヒドロフラン17ml溶液に、参考例24−(b)で得られた1−エチルプロピルベンジルアルコール347mg(1.95mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.66ml(2.6mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド455mg(2.64mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.10gを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.75-1.35 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
27−(b):(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例27−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.09g(1.71mmol)のテトラヒドロフラン3.4ml溶液に、水3.4ml及び濃塩酸1.5mlを加え、65℃で2時間撹拌した。更に、濃塩酸0.3mlを加え、65℃で2時間、次いで70℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に6規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH4.6に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルを加え、50℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物691mgを白色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 6H) 。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例27−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.09g(1.71mmol)のテトラヒドロフラン3.4ml溶液に、水3.4ml及び濃塩酸1.5mlを加え、65℃で2時間撹拌した。更に、濃塩酸0.3mlを加え、65℃で2時間、次いで70℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に6規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH4.6に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルを加え、50℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物691mgを白色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 6H) 。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例28]
{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号249)
{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号249)
28−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル308mg(0.644mmol)のテトラヒドロフラン5.0ml溶液に、4−tert−ペンチルベンジルアルコール(WO2002/059077号公報参照)113mg(0.634mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.35ml(1.4mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド179mg(1.04mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物430mgを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.59 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル308mg(0.644mmol)のテトラヒドロフラン5.0ml溶液に、4−tert−ペンチルベンジルアルコール(WO2002/059077号公報参照)113mg(0.634mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.35ml(1.4mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド179mg(1.04mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物430mgを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.59 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
28−(b):{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例28−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル423mg(0.662mmol)の塩化メチレン1.8ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液5.3ml(21mmol)を加え、室温で20.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物342mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.74 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.58 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。
Rf値:0.43(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例28−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル423mg(0.662mmol)の塩化メチレン1.8ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液5.3ml(21mmol)を加え、室温で20.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物342mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.74 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.58 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。
Rf値:0.43(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例29]
{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号226)
{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号226)
29−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、4−ネオペンチルベンジルアルコール(WO2002/059077号公報参照)74.7mg(0.419mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド114mg(0.662mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物261mgを白色泡状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.85 (s, 9H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、4−ネオペンチルベンジルアルコール(WO2002/059077号公報参照)74.7mg(0.419mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.20ml(0.80mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド114mg(0.662mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物261mgを白色泡状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.85 (s, 9H)。
29−(b):{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例29−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル247mg(0.387mmol)の塩化メチレン2.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.9ml(7.6mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物183mgを白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 0.83 (s, 9H)。
Rf値:0.43(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例29−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル247mg(0.387mmol)の塩化メチレン2.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.9ml(7.6mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物183mgを白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.74 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 7.7, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 0.83 (s, 9H)。
Rf値:0.43(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例30]
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号104)
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号104)
30−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル132mg(0.273mmol)の塩化メチレン1.1ml溶液に、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド64.0mg(0.329mmol)及びトリエチルアミン0.076ml(0.55mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物163mgを白色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):642(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.66 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル132mg(0.273mmol)の塩化メチレン1.1ml溶液に、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド64.0mg(0.329mmol)及びトリエチルアミン0.076ml(0.55mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物163mgを白色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):642(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.66 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
30−(b):{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例30−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル161mg(0.251mmol)の塩化メチレン2.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.3ml(5.2mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物137mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):486(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.02-7.96 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例30−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル161mg(0.251mmol)の塩化メチレン2.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.3ml(5.2mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物137mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):486(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):8.02-7.96 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例31]
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号100)
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号100)
31−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル130mg(0.269mmol)の塩化メチレン3.0ml溶液に、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド54.9mg(0.282mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物128mgを無色油状物として得た。(収率74%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル130mg(0.269mmol)の塩化メチレン3.0ml溶液に、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド54.9mg(0.282mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物128mgを無色油状物として得た。(収率74%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
31−(b):{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例31−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル114mg(0.178mmol)の塩化メチレン1.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.89ml(3.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物68.0mgを白色固体として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):486(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例31−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル114mg(0.178mmol)の塩化メチレン1.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.89ml(3.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物68.0mgを白色固体として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):486(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例32]
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号96)
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号96)
32−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル130mg(0.269mmol)の塩化メチレン3.0ml溶液に、2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド54.9mg(0.282mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物128mgを白色泡状物として得た。(収率74%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.81 (ddd, J = 7.7, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 10.2, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル130mg(0.269mmol)の塩化メチレン3.0ml溶液に、2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド54.9mg(0.282mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物128mgを白色泡状物として得た。(収率74%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.81 (ddd, J = 7.7, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 10.2, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
32−(b):{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例32−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル121mg(0.189mmol)の塩化メチレン1.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.94ml(3.8mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物82.0mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):486(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.97 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.63(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例32−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル121mg(0.189mmol)の塩化メチレン1.1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.94ml(3.8mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン及びジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物82.0mgを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(FAB,m/z):486(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.97 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.63(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例33]
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号110)
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号110)
33−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル100mg(0.207mmol)の塩化メチレン0.8ml溶液に、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド53.2mg(0.252mmol)及びトリエチルアミン0.058ml(0.42mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物131mgを白色泡状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):658(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル100mg(0.207mmol)の塩化メチレン0.8ml溶液に、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド53.2mg(0.252mmol)及びトリエチルアミン0.058ml(0.42mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物131mgを白色泡状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):658(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
33−(b):{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例33−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル129mg(0.196mmol)の塩化メチレン2.0ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.98ml(3.9mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物113mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):503(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.92-7.88 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.72(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例33−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル129mg(0.196mmol)の塩化メチレン2.0ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.98ml(3.9mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物113mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):503(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.92-7.88 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.72(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例34]
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号116)
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号116)
34−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル123mg(0.254mmol)の塩化メチレン3.0ml溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド54.4mg(0.263mmol)及びトリエチルアミン0.10ml(0.71mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物153mgを白色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):654(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68-7.64 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
参考例25で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル123mg(0.254mmol)の塩化メチレン3.0ml溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド54.4mg(0.263mmol)及びトリエチルアミン0.10ml(0.71mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物153mgを白色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):654(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68-7.64 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)。
34−(b):{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例34−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル149mg(0.228mmol)の塩化メチレン0.6ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.3ml(9.2mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物119mgを白色固体として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.86-7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.55(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例34−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル149mg(0.228mmol)の塩化メチレン0.6ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.3ml(9.2mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて超音波処理を行った。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物119mgを白色固体として得た。(収率98%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):7.86-7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.55(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例35]
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号130)
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号130)
35−(a):({5−ブロモ−6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル
参考例27で得られたN−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド11.9mg(0.0391mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド0.2ml溶液に、参考例26−(c)と同様の方法で得られた[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル27.1mg(純分0.040mmol)及び炭酸カリウム11.1mg(0.0803mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物23.4mgを淡黄色泡状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):703,705(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.99 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
参考例27で得られたN−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド11.9mg(0.0391mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド0.2ml溶液に、参考例26−(c)と同様の方法で得られた[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル27.1mg(純分0.040mmol)及び炭酸カリウム11.1mg(0.0803mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物23.4mgを淡黄色泡状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):703,705(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.99 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)。
35−(b):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
実施例35−(a)で得られた({5−ブロモ−6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル21.1mg(0.0300mmol)のエタノール0.6ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)4.0mg及びトリエチルアミン0.021ml(0.15mmol)を加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル=1:0→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.8mgを白色泡状物として得た。(収率31%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。
実施例35−(a)で得られた({5−ブロモ−6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル21.1mg(0.0300mmol)のエタノール0.6ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)4.0mg及びトリエチルアミン0.021ml(0.15mmol)を加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル=1:0→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.8mgを白色泡状物として得た。(収率31%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。
35−(c):{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例35−(b)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル39.4mg(0.0631mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.32ml(1.3mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物35.0mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.12 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例35−(b)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル39.4mg(0.0631mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.32ml(1.3mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物35.0mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.12 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)。
Rf値:0.45(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例36]
{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号927)
{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩(例示化合物番号927)
36−(a):({5−ブロモ−6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル
参考例28で得られたN−(4−ジフルオロメトキシベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド126mg(0.401mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド1.7ml溶液に、参考例26−(c)で得られた[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル193mg(0.402mmol)及び炭酸カリウム110mg(0.796mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物174mgを微黄色泡状物として得た。(収率61%)
マススペクトル(FAB,m/z):713, 715(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.00 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.48 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.35 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例28で得られたN−(4−ジフルオロメトキシベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド126mg(0.401mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド1.7ml溶液に、参考例26−(c)で得られた[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル193mg(0.402mmol)及び炭酸カリウム110mg(0.796mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物174mgを微黄色泡状物として得た。(収率61%)
マススペクトル(FAB,m/z):713, 715(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.00 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.48 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.35 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
36−(b):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
実施例36−(a)で得られた({5−ブロモ−6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル169mg(0.237mmol)のエタノール2.4ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)24mg及びトリエチルアミン0.17ml(1.2mmol)を加え、1気圧水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物103mgを微黄色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):635(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例36−(a)で得られた({5−ブロモ−6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル169mg(0.237mmol)のエタノール2.4ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)24mg及びトリエチルアミン0.17ml(1.2mmol)を加え、1気圧水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2→2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物103mgを微黄色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):635(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
36−(c):{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸 塩酸塩
実施例36−(b)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル94.5mg(0.149mmol)の塩化メチレン1.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.74ml(3.0mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物83.0mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.23 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H)。
Rf値:0.42(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例36−(b)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル94.5mg(0.149mmol)の塩化メチレン1.5ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.74ml(3.0mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトンを加えて超音波処理を行った。溶媒を減圧留去した後、減圧乾燥することにより、標記化合物83.0mgを白色固体としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CD3OD,δppm):9.23 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H)。
Rf値:0.42(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例37]
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号551)
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号551)
37−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル253mg(0.529mmol)のテトラヒドロフラン2.5ml溶液に、参考例29−(b)で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール109mg(0.528mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン260μl(1.04mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド182mg(1.06mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=5:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物312mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル253mg(0.529mmol)のテトラヒドロフラン2.5ml溶液に、参考例29−(b)で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール109mg(0.528mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン260μl(1.04mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド182mg(1.06mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=5:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物312mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
37−(b):(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例37−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル284mg(0.426mmol)のテトラヒドロフラン1ml溶液に、水0.36ml及び濃塩酸0.54mlを加え、70℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水10mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物174mgを白色泡状物として得た。(収率80%)
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.8 Hz, 0.8H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.01-0.86 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例37−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル284mg(0.426mmol)のテトラヒドロフラン1ml溶液に、水0.36ml及び濃塩酸0.54mlを加え、70℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水10mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物174mgを白色泡状物として得た。(収率80%)
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.8 Hz, 0.8H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.01-0.86 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例38]
(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号740)
(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号740)
38−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル360mg(0.752mmol)のテトラヒドロフラン3.5ml溶液に、参考例30で得られた4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジルアルコール164mg(0.744mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン275μl(1.10mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド192mg(1.12mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物347mgを白色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 0.67 (s, 9H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル360mg(0.752mmol)のテトラヒドロフラン3.5ml溶液に、参考例30で得られた4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジルアルコール164mg(0.744mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン275μl(1.10mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド192mg(1.12mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物347mgを白色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 0.67 (s, 9H)。
38−(b):(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例38−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル341mg(0.501mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液に、水0.60ml及び濃塩酸0.42mlを加え、65℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水15mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物228mgを白色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.8H), 8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 0.8H), 6.33 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.66 (s, 9H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例38−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル341mg(0.501mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液に、水0.60ml及び濃塩酸0.42mlを加え、65℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水15mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物228mgを白色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.8H), 8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 0.8H), 6.33 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.66 (s, 9H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例39]
{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号167)
{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号167)
39−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル363mg(0.759mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、4−ペンチルベンジルアルコール(Journal of the American Chemical Society,119,2119(1997)参照)134mg(0.752mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン278μl(1.11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド194mg(1.13mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物416mgを無色油状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.6, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.64-1.23 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル363mg(0.759mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、4−ペンチルベンジルアルコール(Journal of the American Chemical Society,119,2119(1997)参照)134mg(0.752mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン278μl(1.11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド194mg(1.13mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物416mgを無色油状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):639(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.6, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.64-1.23 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
39−(b):{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例39−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル407mg(0.637mmol)に、30vol.%のトリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液10mlを加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水10mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.3に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物276mgを微黄白色泡状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.3H), 8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.72 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例39−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル407mg(0.637mmol)に、30vol.%のトリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液10mlを加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水10mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.3に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物276mgを微黄白色泡状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):483(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.3H), 8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.72 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例40]
(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号357)
(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号357)
40−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル377mg(0.788mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例31−(f)で得られた4−(1−メチルペンチル)ベンジルアルコール144mg(0.749mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン278μl(1.11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド194mg(1.13mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物461mgを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.58-1.02 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル377mg(0.788mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例31−(f)で得られた4−(1−メチルペンチル)ベンジルアルコール144mg(0.749mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン278μl(1.11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド194mg(1.13mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物461mgを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.58-1.02 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
40−(b):(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例40−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル457mg(0.700mmol)に、30vol.%のトリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液10mlを加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水10mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物334mgを白色泡状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.8H), 8.61 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.6, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.32-0.98 (m, 4H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例40−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル457mg(0.700mmol)に、30vol.%のトリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液10mlを加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水10mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物334mgを白色泡状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.8H), 8.61 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.6, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.32-0.98 (m, 4H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例41]
{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号48)
{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号48)
41−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例32−(b)で得られた3−ブチルベンジルアルコール68.6mg(0.418mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.793mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物232mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58-1.20 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例32−(b)で得られた3−ブチルベンジルアルコール68.6mg(0.418mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.793mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物232mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58-1.20 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
41−(b):{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例41−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル222mg(0.355mmol)の塩化メチレン2.07ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.72ml(6.9mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物91.7mgを白色固体として得た。(収率55%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.64 (ddd, J = 4.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.7, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.68 (t, J = 5.4 Hz, 0.8H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例41−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル222mg(0.355mmol)の塩化メチレン2.07ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.72ml(6.9mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物91.7mgを白色固体として得た。(収率55%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.64 (ddd, J = 4.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.7, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.68 (t, J = 5.4 Hz, 0.8H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例42]
{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号334)
{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号334)
42−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、3−ヘキシルベンジルアルコール(Synlett,671(1998)参照)80.4mg(0.418mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.793mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物260mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(FAB,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、3−ヘキシルベンジルアルコール(Synlett,671(1998)参照)80.4mg(0.418mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.793mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物260mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(FAB,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
42−(b):{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例42−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル247mg(0.378mmol)の塩化メチレン2.2ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.82ml(7.3mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物151mgを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.64 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
Rf値:0.51(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例42−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル247mg(0.378mmol)の塩化メチレン2.2ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.82ml(7.3mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物151mgを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.64 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
Rf値:0.51(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例43]
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号567)
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号567)
43−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例33−(b)で得られたN−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド272mg(0.785mmol)のテトラヒドロフラン4ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル292mg(0.863mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.29ml(1.2mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド204mg(1.18mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物535mgを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.70 (dd, J = 4.4, 1.7, Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例33−(b)で得られたN−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド272mg(0.785mmol)のテトラヒドロフラン4ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル292mg(0.863mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.29ml(1.2mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド204mg(1.18mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物535mgを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.70 (dd, J = 4.4, 1.7, Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
43−(b):(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例43−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル532mg(0.798mmol)の塩化メチレン8ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で9時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水2mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル=7:3→3:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル1.8mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物345mgを白色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.2H), 8.67 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.52(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例43−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル532mg(0.798mmol)の塩化メチレン8ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で9時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水2mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル=7:3→3:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル1.8mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物345mgを白色固体として得た。(収率85%)
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.2H), 8.67 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.52(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例44]
{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号19)
{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号19)
44−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル386mg(0.807mmol)のテトラヒドロフラン3.7ml溶液に、3,4−ジエチルベンジルアルコール(WO2004/037811号公報参照)120mg(0.731mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン275μl(1.10mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド189mg(1.10mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物392mgを微黄色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62-8.58 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.90 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル386mg(0.807mmol)のテトラヒドロフラン3.7ml溶液に、3,4−ジエチルベンジルアルコール(WO2004/037811号公報参照)120mg(0.731mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン275μl(1.10mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド189mg(1.10mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物392mgを微黄色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):625(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62-8.58 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.90 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
44−(b):{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例44−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル390mg(0.624mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、トリフルオロ酢酸3.0ml(40mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル=3:2→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物272mgを白色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.72-8.69 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
Rf値:0.40(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例44−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル390mg(0.624mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、トリフルオロ酢酸3.0ml(40mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル=3:2→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物272mgを白色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):469(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.72-8.69 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
Rf値:0.40(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例45]
{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号899)
{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号899)
45−(a):{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸エチル
参考例34で得られた({6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸エチル158mg(0.451mmol)のテトラヒドロフラン2.5ml溶液に、4−ブトキシベンジルアルコール89.2mg(0.495mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン169μl(0.677mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド116mg(0.674mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物212mgを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):513(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
参考例34で得られた({6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸エチル158mg(0.451mmol)のテトラヒドロフラン2.5ml溶液に、4−ブトキシベンジルアルコール89.2mg(0.495mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン169μl(0.677mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド116mg(0.674mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物212mgを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):513(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
45−(b):{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例45−(a)で得られた{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸エチル207mg(0.404mmol)のエタノール4ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.6ml(1.6mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水10mlを加え、1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物151mgを白色固体として得た。(収率77%)
マススペクトル(FAB,m/z):485(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.71 (t, J = 5.5 Hz, 0.8H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.41(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例45−(a)で得られた{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸エチル207mg(0.404mmol)のエタノール4ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.6ml(1.6mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水10mlを加え、1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物151mgを白色固体として得た。(収率77%)
マススペクトル(FAB,m/z):485(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.71 (t, J = 5.5 Hz, 0.8H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.41(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例46]
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号560)
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号560)
46−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル422mg(0.882mmol)のテトラヒドロフラン4ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール165mg(0.800mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.58mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=7:1→6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物488mgを無色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.14 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル422mg(0.882mmol)のテトラヒドロフラン4ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール165mg(0.800mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.58mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=7:1→6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物488mgを無色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.27-1.14 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
46−(b):(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例46−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル480mg(0.720mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液4.5ml(18mmol)及び水4.5mlを加え、70℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=19:1→9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物330mgを白色泡状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.8H), 8.80 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例46−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル480mg(0.720mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液4.5ml(18mmol)及び水4.5mlを加え、70℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=19:1→9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物330mgを白色泡状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.8H), 8.80 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.49(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例47]
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号512)
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号512)
47−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例3で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル436mg(0.880mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール165mg(0.800mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.58mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=:15:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物489mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):684(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.65 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.05-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例3で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル436mg(0.880mmol)のテトラヒドロフラン4.0ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール165mg(0.800mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン395μl(1.58mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド276mg(1.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=:15:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物489mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(FAB,m/z):684(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.65 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.28-1.14 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.05-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
47−(b):(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例47−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル479mg(0.700mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液4.4ml(18mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。次いで、水4.0mlを加え、70℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=19:1→9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にtert−ブチルメチルエーテル5mlを加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物286mgを白色固体として得た。(収率77%)
マススペクトル(FAB,m/z):528(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.5H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.72(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例47−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル479mg(0.700mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液4.4ml(18mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。次いで、水4.0mlを加え、70℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=19:1→9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にtert−ブチルメチルエーテル5mlを加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物286mgを白色固体として得た。(収率77%)
マススペクトル(FAB,m/z):528(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.5H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.23-1.13 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.72(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例48]
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号541)
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号541)
48−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例35で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル0.20g(0.41mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール86mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン135μl(0.540mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド86mg(0.50mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.18gを無色油状物として得た。(収率65%)
マススペクトル(FAB,m/z):672(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.96 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.29-7.15 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.22-1.11 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.00-0.83 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例35で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル0.20g(0.41mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール86mg(0.42mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン135μl(0.540mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド86mg(0.50mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.18gを無色油状物として得た。(収率65%)
マススペクトル(FAB,m/z):672(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.96 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.29-7.15 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.22-1.11 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.00-0.83 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
48−(b):(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例48−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.18g(0.27mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物93.3mgを白色泡状物として得た。(収率67%)
マススペクトル(FAB,m/z):516(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.64(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例48−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.18g(0.27mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物93.3mgを白色泡状物として得た。(収率67%)
マススペクトル(FAB,m/z):516(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.64(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例49]
(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号520)
(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号520)
49−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.12g(0.23mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド58mg(0.27mmol)及びトリエチルアミン65μl(0.47mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.10gを無色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):700(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.76-7.70 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.10 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例36で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.12g(0.23mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド58mg(0.27mmol)及びトリエチルアミン65μl(0.47mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.10gを無色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):700(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.76-7.70 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.10 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
49−(b):(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例49−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.10g(0.14mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物23.6mgを白色固体として得た。(収率31%)
マススペクトル(FAB,m/z):544(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.67-7.61 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.26-1.11 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.76(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例49−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.10g(0.14mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物23.6mgを白色固体として得た。(収率31%)
マススペクトル(FAB,m/z):544(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.67-7.61 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.26-1.11 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.76(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例50]
(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号530)
(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号530)
50−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.16g(0.30mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド74mg(0.36mmol)及びトリエチルアミン87μl(0.62mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.13gを無色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):696(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 4H), 6.89-6.82 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例36で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.16g(0.30mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド74mg(0.36mmol)及びトリエチルアミン87μl(0.62mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.13gを無色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):696(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 4H), 6.89-6.82 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
50−(b):(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例50−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.19mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物93.6mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):540(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 1H), 7.26-6.97 (m, 6H), 6.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.02-0.85 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.62(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例50−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.19mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物93.6mgを白色泡状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(FAB,m/z):540(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 1H), 7.26-6.97 (m, 6H), 6.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.02-0.85 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.62(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例51]
(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号409)
(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号409)
51−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル402mg(0.840mmol)のアセトニトリル6ml溶液に、参考例37で得られた4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジルブロミド280mg(1.10mmol)及び炭酸カリウム151mg(1.09mmol)を加え、80℃で22時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物377mgを無色油状物として得た。(収率69%)
マススペクトル(CI,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル402mg(0.840mmol)のアセトニトリル6ml溶液に、参考例37で得られた4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジルブロミド280mg(1.10mmol)及び炭酸カリウム151mg(1.09mmol)を加え、80℃で22時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物377mgを無色油状物として得た。(収率69%)
マススペクトル(CI,m/z):653(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
51−(b):(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例51−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル369mg(0.565mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、トリフルオロ酢酸3.0ml(40mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物266mgを微褐色泡状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 5H), 6.75 (brs, 1H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例51−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル369mg(0.565mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、トリフルオロ酢酸3.0ml(40mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物266mgを微褐色泡状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(FAB,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 5H), 6.75 (brs, 1H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.46(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例52]
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号547)
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号547)
52−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.25mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、チアゾール−2−イルスルホニルクロリド(Bioorganic and Medicinal Chemistry,14,6628(2006)参照)91mg(0.50mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物96.3mgを無色油状物として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):673(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.05-0.92 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例36で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.25mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、チアゾール−2−イルスルホニルクロリド(Bioorganic and Medicinal Chemistry,14,6628(2006)参照)91mg(0.50mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物96.3mgを無色油状物として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):673(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.05-0.92 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
52−(b):(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例52−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル90mg(0.13mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物65.3mgを淡黄色固体として得た。(収率97%)
マススペクトル(FAB,m/z):517(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43-6.73 (m, 6H), 6.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.04-0.88 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
Rf値:0.62(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例52−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル90mg(0.13mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物65.3mgを淡黄色固体として得た。(収率97%)
マススペクトル(FAB,m/z):517(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43-6.73 (m, 6H), 6.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.04-0.88 (m, 2H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
Rf値:0.62(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例53]
(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号857)
(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号857)
53−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル363mg(0.759mmol)のテトラヒドロフラン3.5ml溶液に、参考例38−(c)で得られた4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール195mg(0.749mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン278μl(1.11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド194mg(1.13mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物469mgを白色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):721(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61-8.55 (m, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル363mg(0.759mmol)のテトラヒドロフラン3.5ml溶液に、参考例38−(c)で得られた4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール195mg(0.749mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン278μl(1.11mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド194mg(1.13mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物469mgを白色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):721(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61-8.55 (m, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.26 (s, 6H)。
53−(b):(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例53−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル462mg(0.641mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液に、水0.60ml及び濃塩酸0.54mlを加え、65℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水20mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物361mgを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):565(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 0.6H), 8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.21-1.13 (m, 2H)。
Rf値:0.47(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例53−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル462mg(0.641mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液に、水0.60ml及び濃塩酸0.54mlを加え、65℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水20mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物361mgを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):565(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 0.6H), 8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.21-1.13 (m, 2H)。
Rf値:0.47(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例54]
(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号609)
(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号609)
54−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例39−(b)で得られた3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール93.8mg(0.418mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.793mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物245mgを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):685(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 13.4, 1.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.15 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.08-0.87 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.418mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液に、参考例39−(b)で得られた3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール93.8mg(0.418mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン198μl(0.793mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド113mg(0.656mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物245mgを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):685(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 13.4, 1.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.15 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.08-0.87 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
54−(b):(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例54−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル235mg(0.343mmol)の塩化メチレン2.0ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.7ml(6.8mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物104mgを白色固体として得た。(収率57%)
マススペクトル(FAB,m/z):529(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 14.0, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例54−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル235mg(0.343mmol)の塩化メチレン2.0ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.7ml(6.8mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物104mgを白色固体として得た。(収率57%)
マススペクトル(FAB,m/z):529(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 14.0, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例55]
(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号586)
(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号586)
55−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル222mg(0.464mmol)のテトラヒドロフラン5.3ml溶液に、参考例40−(d)で得られた2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール104mg(0.464mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン220μl(0.881mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド125mg(0.726mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物75mgを無色油状物として得た。(収率24%)
マススペクトル(FAB,m/z):685(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.03-0.91 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル222mg(0.464mmol)のテトラヒドロフラン5.3ml溶液に、参考例40−(d)で得られた2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール104mg(0.464mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン220μl(0.881mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド125mg(0.726mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物75mgを無色油状物として得た。(収率24%)
マススペクトル(FAB,m/z):685(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.03-0.91 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
55−(b):(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例55−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル74mg(0.11mmol)の塩化メチレン0.63ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.53ml(2.1mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物43.3mgを白色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):529(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例55−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル74mg(0.11mmol)の塩化メチレン0.63ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液0.53ml(2.1mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物43.3mgを白色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):529(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例56]
{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号190)
{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸(例示化合物番号190)
56−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル597mg(1.25mmol)のテトラヒドロフラン13ml溶液に、参考例41−(d)で得られた3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジルアルコール277mg(1.25mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン720μl(2.88mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド324mg(1.88mmol)を加え、室温で26時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物662mgを無色油状物として得た。(収率78%)
マススペクトル(CI,m/z):682(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル597mg(1.25mmol)のテトラヒドロフラン13ml溶液に、参考例41−(d)で得られた3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジルアルコール277mg(1.25mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン720μl(2.88mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド324mg(1.88mmol)を加え、室温で26時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物662mgを無色油状物として得た。(収率78%)
マススペクトル(CI,m/z):682(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
56−(b):{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例56−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル656mg(0.962mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、トリフルオロ酢酸10ml(0.13mol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.0に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物473mgを微褐色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):526(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.42 (brs, 0.8H), 8.63 (ddd, J = 4.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.9, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.9, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Rf値:0.18(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例56−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル656mg(0.962mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、トリフルオロ酢酸10ml(0.13mol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.0に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物473mgを微褐色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):526(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.42 (brs, 0.8H), 8.63 (ddd, J = 4.6, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.9, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.9, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Rf値:0.18(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例57]
(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号714)
(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号714)
57−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル460mg(0.961mmol)のテトラヒドロフラン4.4ml溶液に、参考例42−(d)で得られた4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール181mg(0.877mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.33ml(1.3mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド226mg(1.31mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物539mgを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (s, 6H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル460mg(0.961mmol)のテトラヒドロフラン4.4ml溶液に、参考例42−(d)で得られた4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール181mg(0.877mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.33ml(1.3mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド226mg(1.31mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物539mgを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):667(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (s, 6H)。
57−(b):(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例57−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル535mg(0.802mmol)の塩化メチレン8ml溶液に、トリフルオロ酢酸8.0ml(0.11mol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物416mgを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.6H), 8.62 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.6, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.74 (brs, 0.8H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (s, 6H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例57−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル535mg(0.802mmol)の塩化メチレン8ml溶液に、トリフルオロ酢酸8.0ml(0.11mol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物416mgを白色泡状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):511(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.6H), 8.62 (ddd, J = 4.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.6, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.74 (brs, 0.8H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (s, 6H)。
Rf値:0.48(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例58]
(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号786)
(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号786)
58−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル358mg(0.748mmol)のアセトニトリル5ml溶液に、参考例43で得られた4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジルブロミド210mg(0.741mmol)及び炭酸カリウム142mg(1.03mmol)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物268mgを微黄色油状物として得た。(収率53%)
マススペクトル(FAB,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.11 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル358mg(0.748mmol)のアセトニトリル5ml溶液に、参考例43で得られた4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジルブロミド210mg(0.741mmol)及び炭酸カリウム142mg(1.03mmol)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物268mgを微黄色油状物として得た。(収率53%)
マススペクトル(FAB,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.7, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.11 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
58−(b):(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例58−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル263mg(0.386mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で9時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物170mgを微褐色泡状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.3H), 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.9, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 4H), 1.21 (s, 6H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.51(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例58−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル263mg(0.386mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で9時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物170mgを微褐色泡状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.3H), 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.9, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 4H), 1.21 (s, 6H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.51(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例59]
(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号763)
(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号763)
59−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル555mg(1.16mmol)のテトラヒドロフラン12ml溶液に、参考例44−(b)で得られた4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジルアルコール255mg(1.16mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン724μl(2.90mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド300mg(1.74mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物764mgを無色油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.46-1.30 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル555mg(1.16mmol)のテトラヒドロフラン12ml溶液に、参考例44−(b)で得られた4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジルアルコール255mg(1.16mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン724μl(2.90mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド300mg(1.74mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物764mgを無色油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):681(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.58 (ddd, J = 4.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.46-1.30 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
59−(b):(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例59−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル407mg(0.598mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、トリフルオロ酢酸6.0ml(81mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水6mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び2規定塩酸でpH4.5に調整した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物264mgを白色泡状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.7H), 8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例59−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル407mg(0.598mmol)の塩化メチレン6ml溶液に、トリフルオロ酢酸6.0ml(81mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水6mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び2規定塩酸でpH4.5に調整した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物264mgを白色泡状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(FAB,m/z):525(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.39 (brs, 0.7H), 8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
Rf値:0.50(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例60]
(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号508)
(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号508)
60−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.25mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド96mg(0.49mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.11gを無色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):684(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.32-1.11 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.25mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド96mg(0.49mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.11gを無色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):684(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.32-1.11 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
60−(b):(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例60−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.11g(0.16mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物61.3mgを白色固体として得た。(収率72%)
マススペクトル(FAB,m/z):528(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.57-7.34 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 0.9H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.29-1.08 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.72(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例60−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.11g(0.16mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物61.3mgを白色固体として得た。(収率72%)
マススペクトル(FAB,m/z):528(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.57-7.34 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 0.9H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.29-1.08 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.72(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例61]
(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号504)
(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号504)
61−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.25mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド96mg(0.49mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.12gを無色油状物として得た。(収率70%)
マススペクトル(CI,m/z):684(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.85-7.79 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.30 (m, 3H), 7.21-7.00 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.13 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.25mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド96mg(0.49mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.12gを無色油状物として得た。(収率70%)
マススペクトル(CI,m/z):684(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.85-7.79 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.30 (m, 3H), 7.21-7.00 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.13 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
61−(b):(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例61−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.12g(0.18mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物69.3mgを白色固体として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):528(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.4H), 7.71 (ddd, J = 7.6, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 10.7, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.70(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例61−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.12g(0.18mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(27mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物69.3mgを白色固体として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):528(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 0.4H), 7.71 (ddd, J = 7.6, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 10.7, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.70(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例62]
(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号500)
(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号500)
62−(a):[(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.15g(0.29mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド100mg(0.566mmol)及びトリエチルアミン111μl(0.796mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.14gを黄色油状物として得た。(収率72%)
マススペクトル(CI,m/z):666(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75-7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.15g(0.29mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド100mg(0.566mmol)及びトリエチルアミン111μl(0.796mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.14gを黄色油状物として得た。(収率72%)
マススペクトル(CI,m/z):666(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75-7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.04-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
62−(b):(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例62−(a)で得られた[(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.20mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で36時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物74.8mgを白色固体として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):510(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 0.4H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.77 (brs, 0.7H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例62−(a)で得られた[(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル0.13g(0.20mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(54mmol)を加え、室温で36時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物74.8mgを白色固体として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):510(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 0.4H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.77 (brs, 0.7H), 6.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例63]
(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号537)
(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号537)
63−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル208mg(0.396mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、フラン−2−イルスルホニルクロリド132mg(0.792mmol)及びトリエチルアミン166μl(1.19mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→17:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物232mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):656(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.53 (s, 4H), 4.39 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル208mg(0.396mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、フラン−2−イルスルホニルクロリド132mg(0.792mmol)及びトリエチルアミン166μl(1.19mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→17:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物232mgを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):656(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.53 (s, 4H), 4.39 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
63−(b):(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例63−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル57.3mg(0.0873mmol)の塩化メチレン0.90ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.74ml(23mmol)を加え、室温で18.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び2規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物26.7mgを白色固体として得た。(収率61%)
マススペクトル(FAB,m/z):500(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.87 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.46 (brs, 0.5H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.01-0.87 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例63−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル57.3mg(0.0873mmol)の塩化メチレン0.90ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.74ml(23mmol)を加え、室温で18.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び2規定塩酸でpH4.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物26.7mgを白色固体として得た。(収率61%)
マススペクトル(FAB,m/z):500(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.87 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.46 (brs, 0.5H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.01-0.87 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.67(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例64]
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号954)
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号954)
64−(a):(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル(例示化合物番号956)
参考例34で得られた{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸エチル100mg(0.285mmol)のアセトニトリル2ml溶液に、参考例45−(b)で得られた4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジルブロミド140mg(0.456mmol)及び炭酸カリウム47.3mg(0.342mmol)を加え、80℃で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物78mgを微黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(FAB,m/z):577(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 5H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Rf値:0.28(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例34で得られた{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸エチル100mg(0.285mmol)のアセトニトリル2ml溶液に、参考例45−(b)で得られた4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジルブロミド140mg(0.456mmol)及び炭酸カリウム47.3mg(0.342mmol)を加え、80℃で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物78mgを微黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(FAB,m/z):577(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 5H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Rf値:0.28(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
64−(b):(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例64−(a)で得られた(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル68mg(0.12mmol)のエタノール0.6ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.59ml(0.59mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を1規定塩酸でpH4.5に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物62mgを白色泡状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):549(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 0.4H), 8.61 (ddd, J = 4.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 76.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)。
Rf値:0.47(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例64−(a)で得られた(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル68mg(0.12mmol)のエタノール0.6ml溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.59ml(0.59mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を1規定塩酸でpH4.5に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物62mgを白色泡状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(FAB,m/z):549(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.40 (brs, 0.4H), 8.61 (ddd, J = 4.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 76.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)。
Rf値:0.47(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
[実施例65]
(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1444)
(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸(例示化合物番号1444)
65−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.20g(0.38mmol)の塩化メチレン5ml溶液に、5−メチルフラン−2−イルスルホニルクロリド(Bioorganic and Medicinal Chemistry,14,7121(2006)参照)0.21g(1.2mmol)及びトリエチルアミン197μl(1.41mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物154mgを黄色油状物として得た。(収率60%)
マススペクトル(CI,m/z):670(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.27 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例36と同様の方法で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル0.20g(0.38mmol)の塩化メチレン5ml溶液に、5−メチルフラン−2−イルスルホニルクロリド(Bioorganic and Medicinal Chemistry,14,7121(2006)参照)0.21g(1.2mmol)及びトリエチルアミン197μl(1.41mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物154mgを黄色油状物として得た。(収率60%)
マススペクトル(CI,m/z):670(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.27 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
65−(b):(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例65−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル27.1mg(0.0405mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、トリフルオロ酢酸0.50ml(6.7mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物14.8mgを白色固体として得た。(収率71%)
マススペクトル(FAB,m/z):514(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.7 Hz, 0.9H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.22-1.13 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.70(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例65−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル27.1mg(0.0405mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、トリフルオロ酢酸0.50ml(6.7mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物14.8mgを白色固体として得た。(収率71%)
マススペクトル(FAB,m/z):514(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):12.41 (brs, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.7 Hz, 0.9H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.22-1.13 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.70(n−ブタノール:酢酸:水=10:1:1)。
実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。
[参考例1]
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
1−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)15.7g(0.360mol)のN,N−ジメチルホルムアミド362ml溶液に、6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−2−カルボン酸エチル(WO2006/074884号公報参照)81.2g(0.305mol)のN,N−ジメチルホルムアミド300ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸tert−ブチル54.0ml(0.366mol)を、氷冷下で10分間かけて滴下し、更に室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム1.77g(33.0mmol)を水300mlに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物108gを淡黄色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):381(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)15.7g(0.360mol)のN,N−ジメチルホルムアミド362ml溶液に、6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−2−カルボン酸エチル(WO2006/074884号公報参照)81.2g(0.305mol)のN,N−ジメチルホルムアミド300ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸tert−ブチル54.0ml(0.366mol)を、氷冷下で10分間かけて滴下し、更に室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム1.77g(33.0mmol)を水300mlに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物108gを淡黄色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):381(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
1−(b):[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル98.8g(0.260mol)のエタノール195ml溶液に、塩化カルシウム34.6g(0.312mol)のエタノール195ml溶液を、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、3Mの水素化ホウ素ナトリウム/テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液105ml(0.315mol)を、35℃以下で20分間かけて滴下し、更に室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸17.8mlの水195ml水溶液に、氷冷下で10分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで水315mlを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物81.1gを淡黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):339(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
参考例1−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル98.8g(0.260mol)のエタノール195ml溶液に、塩化カルシウム34.6g(0.312mol)のエタノール195ml溶液を、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、3Mの水素化ホウ素ナトリウム/テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液105ml(0.315mol)を、35℃以下で20分間かけて滴下し、更に室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸17.8mlの水195ml水溶液に、氷冷下で10分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで水315mlを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物81.1gを淡黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):339(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
1−(c):[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
デス−マーチン試薬12.9g(30.4mmol)の塩化メチレン130ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル10.0g(29.6mmol)の塩化メチレン50ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に0.1%チオ硫酸ナトリウム水溶液305mlを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を0.5規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物9.61gを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):336(M+)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
デス−マーチン試薬12.9g(30.4mmol)の塩化メチレン130ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル10.0g(29.6mmol)の塩化メチレン50ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に0.1%チオ硫酸ナトリウム水溶液305mlを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を0.5規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物9.61gを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):336(M+)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
1−(d):[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシイミノメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.88g(8.56mmol)のメタノール29ml溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.650g(9.35mmol)及びピリジン3.5ml(43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.76gを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(EI,m/z):351(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例1−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.88g(8.56mmol)のメタノール29ml溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.650g(9.35mmol)及びピリジン3.5ml(43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.76gを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(EI,m/z):351(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
1−(e):[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(d)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシイミノメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.75g(7.83mmol)のエタノール49ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)0.98gを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):338(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
参考例1−(d)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシイミノメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.75g(7.83mmol)のエタノール49ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)0.98gを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):338(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
1−(f):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
3−ピリジルスルホニルクロリド0.640g(3.60mmol)の塩化メチレン14ml溶液に、参考例1−(e)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)及びトリエチルアミン2.24ml(16.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45gを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
3−ピリジルスルホニルクロリド0.640g(3.60mmol)の塩化メチレン14ml溶液に、参考例1−(e)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)及びトリエチルアミン2.24ml(16.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45gを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
[参考例2]
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに2−ピリジルスルホニルクロリド640mg(3.60mmol)を使用した以外は、参考例1−(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.46gを白色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(APCI,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに2−ピリジルスルホニルクロリド640mg(3.60mmol)を使用した以外は、参考例1−(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.46gを白色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(APCI,m/z):479(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
[参考例3]
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル7.00g(20.7mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド4.00g(20.6mmol)を使用した以外は、参考例1−(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.91gを白色固体として得た。(収率48%)
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.90-7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 5.3 Hz, 0.9H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル7.00g(20.7mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド4.00g(20.6mmol)を使用した以外は、参考例1−(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.91gを白色固体として得た。(収率48%)
マススペクトル(FAB,m/z):496(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.90-7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 5.3 Hz, 0.9H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
[参考例4]
[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール
[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール
4−(a):2−ブロモ−5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン
四塩化チタン3.45ml(31.5mmol)の塩化メチレン90ml溶液に、−50℃で、2.0Mのジメチル亜鉛/トルエン溶液15.7ml(31.4mmol)を20分間かけて滴下し、同温度で50分間撹拌した。次いで、2−ブロモ−5−ペンタノイルチオフェン(Tetrahedron,57,5757(2001)参照)3.60g(14.6mmol)の塩化メチレン15ml溶液を、−50℃で30分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液を氷水に注加し、分液した。有機層を希塩酸、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.53gを無色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(EI,m/z):260, 262(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.30-1.09 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
四塩化チタン3.45ml(31.5mmol)の塩化メチレン90ml溶液に、−50℃で、2.0Mのジメチル亜鉛/トルエン溶液15.7ml(31.4mmol)を20分間かけて滴下し、同温度で50分間撹拌した。次いで、2−ブロモ−5−ペンタノイルチオフェン(Tetrahedron,57,5757(2001)参照)3.60g(14.6mmol)の塩化メチレン15ml溶液を、−50℃で30分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液を氷水に注加し、分液した。有機層を希塩酸、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.53gを無色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(EI,m/z):260, 262(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.30-1.09 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
4−(b):5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−カルボアルデヒド
参考例4−(a)と同様の方法で得られた2−ブロモ−5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン3.81g(14.6mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液に、−70℃で、1.59Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液11.0ml(17.5mmol)を15分間かけて滴下し、同温度で45分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド3.4ml(44mmol)を、−70℃で10分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.91gを淡黄色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):211(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.83 (s, 1H), 7.62 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.32-1.08 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例4−(a)と同様の方法で得られた2−ブロモ−5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン3.81g(14.6mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液に、−70℃で、1.59Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液11.0ml(17.5mmol)を15分間かけて滴下し、同温度で45分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド3.4ml(44mmol)を、−70℃で10分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.91gを淡黄色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):211(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.83 (s, 1H), 7.62 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.32-1.08 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
4−(c):[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル]メタノール
参考例4−(b)で得られた5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−カルボアルデヒド2.90g(13.8mmol)のエタノール25ml溶液に、室温下で水素化ホウ素ナトリウム261mg(6.90mmol)を5分間かけて加え、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.90gを微黄色油状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(EI,m/z):212(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):6.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.34-1.10 (m, 10H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例4−(b)で得られた5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−カルボアルデヒド2.90g(13.8mmol)のエタノール25ml溶液に、室温下で水素化ホウ素ナトリウム261mg(6.90mmol)を5分間かけて加え、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.90gを微黄色油状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(EI,m/z):212(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):6.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.34-1.10 (m, 10H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
[参考例5]
(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル)メタノール
5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−カルボアルデヒドの代わりに、5−tert−ペンチルチオフェン−2−カルボアルデヒド(WO2004/069792号公報参照)1.35g(7.41mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム140mg(3.70mmol)を使用した以外は、参考例4−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.30gを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):184(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):6.81 (dt, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 5.9, 0.7 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル)メタノール
5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−カルボアルデヒドの代わりに、5−tert−ペンチルチオフェン−2−カルボアルデヒド(WO2004/069792号公報参照)1.35g(7.41mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム140mg(3.70mmol)を使用した以外は、参考例4−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.30gを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):184(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):6.81 (dt, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 5.9, 0.7 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
[参考例6]
N−[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド
N−[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド
6−(a):4−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドオキシム
4−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド(WO2006/013048号公報参照)1.00g(6.24mmol)のメタノール20.5ml溶液に、ピリジン2.54ml(31.4mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩480mg(6.91mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。この溶液を1規定塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物960mgを白色固体として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):176(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.11 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.96-0.70 (m, 4H)。
4−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド(WO2006/013048号公報参照)1.00g(6.24mmol)のメタノール20.5ml溶液に、ピリジン2.54ml(31.4mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩480mg(6.91mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。この溶液を1規定塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物960mgを白色固体として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):176(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.11 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.96-0.70 (m, 4H)。
6−(b):4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジルアミン
参考例6−(a)で得られた4−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドオキシム900mg(5.14mmol)のエタノール50ml溶液に、酢酸18.5ml(323mmol)及び酸化白金183mgを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液から不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液でpHを11に調整した後に、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物774mgを無色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):162(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.30-7.15 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.91-0.65 (m, 4H)。
参考例6−(a)で得られた4−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドオキシム900mg(5.14mmol)のエタノール50ml溶液に、酢酸18.5ml(323mmol)及び酸化白金183mgを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液から不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液でpHを11に調整した後に、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物774mgを無色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):162(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.30-7.15 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.91-0.65 (m, 4H)。
6−(c):N−[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−3−イルスルホンアミド
参考例6−(b)で得られた4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジルアミン495mg(3.07mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、トリエチルアミン465mg(4.60mmol)、次いで3−ピリジルスルホニルクロリド600mg(3.38mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物814mgを淡黄色固体として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):303(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 4.18 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.83-0.68 (m, 4H)。
参考例6−(b)で得られた4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジルアミン495mg(3.07mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、トリエチルアミン465mg(4.60mmol)、次いで3−ピリジルスルホニルクロリド600mg(3.38mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物814mgを淡黄色固体として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):303(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 4.18 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.83-0.68 (m, 4H)。
[参考例7]
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド(WO2006/013048号公報参照)7.64g(43.8mmol)のエタノール55ml溶液に、室温下で水素化ホウ素ナトリウム828mg(21.9mmol)を加え、同温度で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物7.43gを微黄色油状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(EI,m/z):176(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.24 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80-0.61 (m, 4H)。
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド(WO2006/013048号公報参照)7.64g(43.8mmol)のエタノール55ml溶液に、室温下で水素化ホウ素ナトリウム828mg(21.9mmol)を加え、同温度で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物7.43gを微黄色油状物として得た。(収率96%)
マススペクトル(EI,m/z):176(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.24 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80-0.61 (m, 4H)。
[参考例8]
4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジルブロミド
4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジルブロミド
8−(a):1−メチル−4−(3−メチルブタン−1−エン−2−イル)ベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド19.8g(55.4mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液に、−70℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液32.5ml(52mmol)を20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで1.5時間かけて徐々に昇温した。次いで、2−メチル−1−p−トリルプロパン−1−オン(WO2005/100292号公報参照)6.00g(37.0mmol)のテトラヒドロフラン18ml溶液を25分間かけて滴下し、その後2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物6.61g(純分5.93g)を淡黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):160(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.27-7.22 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 1.3, 0.5 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 1.3, 1.3 Hz, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド19.8g(55.4mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液に、−70℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液32.5ml(52mmol)を20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで1.5時間かけて徐々に昇温した。次いで、2−メチル−1−p−トリルプロパン−1−オン(WO2005/100292号公報参照)6.00g(37.0mmol)のテトラヒドロフラン18ml溶液を25分間かけて滴下し、その後2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物6.61g(純分5.93g)を淡黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):160(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.27-7.22 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 1.3, 0.5 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 1.3, 1.3 Hz, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
8−(b):1−(1−イソプロピルシクロプロピル)−4−メチルベンゼン
1.0Mのジエチル亜鉛/ヘキサン溶液74ml(74.0mmol)の塩化メチレン70.5ml溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸5.50ml(74.0mmol)を40分間かけて滴下し、同温度で40分間撹拌した。次いで、ジヨードメタン5.96ml(74.0mmol)を15分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。更に、参考例8−(a)で得られた1−メチル−4−(3−メチルブタン−1−エン−2−イル)ベンゼン6.61g(純分5.93g、37.0mmol)の塩化メチレン27.5ml溶液を25分間かけて滴下し、3.5時間かけて室温まで昇温撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体を減圧蒸留(64〜65℃/120Pa)に付し、標記化合物4.31gを無色油状物として得た。(収率67%)
マススペクトル(EI,m/z):174(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.21-7.14 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.23-1.05 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.71-0.56 (m, 4H)。
1.0Mのジエチル亜鉛/ヘキサン溶液74ml(74.0mmol)の塩化メチレン70.5ml溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸5.50ml(74.0mmol)を40分間かけて滴下し、同温度で40分間撹拌した。次いで、ジヨードメタン5.96ml(74.0mmol)を15分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。更に、参考例8−(a)で得られた1−メチル−4−(3−メチルブタン−1−エン−2−イル)ベンゼン6.61g(純分5.93g、37.0mmol)の塩化メチレン27.5ml溶液を25分間かけて滴下し、3.5時間かけて室温まで昇温撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体を減圧蒸留(64〜65℃/120Pa)に付し、標記化合物4.31gを無色油状物として得た。(収率67%)
マススペクトル(EI,m/z):174(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.21-7.14 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.23-1.05 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.71-0.56 (m, 4H)。
8−(c):4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジルブロミド
参考例8−(b)で得られた1−(1−イソプロピルシクロプロピル)−4−メチルベンゼン1.00g(5.74mmol)の1,2−ジクロロエタン57.5ml溶液に、NBS1.12g(6.31mmol)を加え、光照射下で緩やかに2.5時間加熱還流した。途中、NBS407mg(2.29mmol)を追加添加した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物461mgを淡黄色油状物として得た。(収率32%)
マススペクトル(CI,m/z):253, 255(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.21 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 1.26-1.11 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.72-0.60 (m, 4H)。
参考例8−(b)で得られた1−(1−イソプロピルシクロプロピル)−4−メチルベンゼン1.00g(5.74mmol)の1,2−ジクロロエタン57.5ml溶液に、NBS1.12g(6.31mmol)を加え、光照射下で緩やかに2.5時間加熱還流した。途中、NBS407mg(2.29mmol)を追加添加した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物461mgを淡黄色油状物として得た。(収率32%)
マススペクトル(CI,m/z):253, 255(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.21 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 1.26-1.11 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.72-0.60 (m, 4H)。
[参考例9]
4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
9−(a):1−ブロモ−4−(ヘキサン−1−エン−2−イル)ベンゼン
2−メチル−1−p−トリルプロパン−1−オンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)ペンタン−1−オン10.2g(42.3mmol)を使用し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド22.7g(63.5mmol)を使用した以外は、参考例8−(a)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物10.1gを無色油状物として定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):239, 241(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.47-7.40 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 5.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47-1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
2−メチル−1−p−トリルプロパン−1−オンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)ペンタン−1−オン10.2g(42.3mmol)を使用し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド22.7g(63.5mmol)を使用した以外は、参考例8−(a)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物10.1gを無色油状物として定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):239, 241(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.47-7.40 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 5.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47-1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
9−(b):1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼン
1−メチル−4−(3−メチルブタン−1−エン−2−イル)ベンゼンの代わりに、参考例9−(a)で得られた1−ブロモ−4−(ヘキサン−1−エン−2−イル)ベンゼン10.0g(41.8mmol)を使用し、1.1Mのジエチル亜鉛/ヘキサン溶液80ml(88mmol)、トリフルオロ酢酸7.7ml(0.10mol)及びジヨードメタン8.3ml(0.10mol)を使用した以外は、参考例8−(b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物7.85gを無色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(CI,m/z):253, 255(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.34 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77-0.62 (m, 4H)。
1−メチル−4−(3−メチルブタン−1−エン−2−イル)ベンゼンの代わりに、参考例9−(a)で得られた1−ブロモ−4−(ヘキサン−1−エン−2−イル)ベンゼン10.0g(41.8mmol)を使用し、1.1Mのジエチル亜鉛/ヘキサン溶液80ml(88mmol)、トリフルオロ酢酸7.7ml(0.10mol)及びジヨードメタン8.3ml(0.10mol)を使用した以外は、参考例8−(b)に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物7.85gを無色油状物として得た。(収率74%)
マススペクトル(CI,m/z):253, 255(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.34 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77-0.62 (m, 4H)。
9−(c):4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド
参考例9−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼン7.84g(31.0mmol)のテトラヒドロフラン88ml溶液に、−70℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液19.3ml(31mmol)を30分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド6.8g(93mmol)を10分間かけて滴下し、同温度で10分間撹拌した後、室温まで1.5時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.57gを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):203(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.97 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 4H), 0.88-0.73 (m, 7H)。
参考例9−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼン7.84g(31.0mmol)のテトラヒドロフラン88ml溶液に、−70℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液19.3ml(31mmol)を30分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド6.8g(93mmol)を10分間かけて滴下し、同温度で10分間撹拌した後、室温まで1.5時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.57gを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):203(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.97 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 4H), 0.88-0.73 (m, 7H)。
9−(d):4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例9−(c)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド2.02g(9.99mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム189mg(5.00mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.30gを無色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(EI,m/z):204(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.23 (m, 4H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-0.61 (m, 4H)。
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例9−(c)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド2.02g(9.99mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム189mg(5.00mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.30gを無色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(EI,m/z):204(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.23 (m, 4H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-0.61 (m, 4H)。
[参考例10]
4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジルアルコール
10−(a):1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]ノナン−1−オン
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(US6369261B1公報参照)2.50g(11.3mmol)のテトラヒドロフラン23ml溶液に、室温下、2.0Mのオクチルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液6.8ml(14mmol)を10分間かけて滴下し、その後5.5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、希硫酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.15gを無色油状物として得た。(収率56%)
マススペクトル(CI,m/z):337,339(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.50-7.45 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.31-1.05 (m, 10H), 1.10 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(US6369261B1公報参照)2.50g(11.3mmol)のテトラヒドロフラン23ml溶液に、室温下、2.0Mのオクチルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液6.8ml(14mmol)を10分間かけて滴下し、その後5.5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、希硫酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.15gを無色油状物として得た。(収率56%)
マススペクトル(CI,m/z):337,339(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.50-7.45 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.31-1.05 (m, 10H), 1.10 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
10−(b):1−ブロモ−4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンゼン
参考例10−(a)で得られた1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]ノナン−1−オン1.94g(5.76mmol)のジエチレングリコール11.5ml溶液に、ヒドラジン一水和物878mg(17.5mmol)及び水酸化カリウム973mg(17.3mmol)を加え、200℃で5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.34gを無色油状物として得た。(収率72%)
マススペクトル(CI,m/z):323,325(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.41-7.35 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 14H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76-0.62 (m, 4H)。
参考例10−(a)で得られた1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]ノナン−1−オン1.94g(5.76mmol)のジエチレングリコール11.5ml溶液に、ヒドラジン一水和物878mg(17.5mmol)及び水酸化カリウム973mg(17.3mmol)を加え、200℃で5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.34gを無色油状物として得た。(収率72%)
マススペクトル(CI,m/z):323,325(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.41-7.35 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 14H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76-0.62 (m, 4H)。
10−(c):4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、参考例10−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンゼン324mg(1.00mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.75ml(1.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.25ml(3.2mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物251mgを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):273(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.97 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 14H), 0.90-0.73 (m, 7H)。
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、参考例10−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンゼン324mg(1.00mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.75ml(1.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.25ml(3.2mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物251mgを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):273(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.97 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 14H), 0.90-0.73 (m, 7H)。
10−(d):4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例10−(c)で得られた4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンズアルデヒド246mg(0.903mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム17.5mg(0.463mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物240mgを微黄色油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(EI,m/z):274(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.31-7.25 (m, 4H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 3H), 1.34-1.14 (m, 14H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80-0.61 (m, 4H)。
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例10−(c)で得られた4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンズアルデヒド246mg(0.903mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム17.5mg(0.463mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物240mgを微黄色油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(EI,m/z):274(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.31-7.25 (m, 4H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 3H), 1.34-1.14 (m, 14H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80-0.61 (m, 4H)。
[参考例11]
4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンズアルデヒド(WO2006/013048号公報参照)1.17g(6.64mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム125mg(3.30mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.03gを無色油状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(EI,m/z):178(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.37-7.28 (m, 4H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.77 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 1.27-1.11 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 2H)。
4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンズアルデヒド(WO2006/013048号公報参照)1.17g(6.64mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム125mg(3.30mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.03gを無色油状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(EI,m/z):178(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.37-7.28 (m, 4H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.77 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 1.27-1.11 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 2H)。
[参考例12]
4−(1−エチルシクロブチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロブチル)ベンジルアルコール
12−(a):1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]エタン−1−オン
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリルの代わりに、1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル(WO2008/018827号公報参照)4.45g(18.8mmol)を使用し、2.0Mのオクチルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液の代わりに、1.0Mのメチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液48.0ml(48mmol)をそれぞれ使用した以外は、参考例10−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.69gを淡黄色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):253, 255(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.51-7.44 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 2H), 1.93 (s, 3H)。
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリルの代わりに、1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル(WO2008/018827号公報参照)4.45g(18.8mmol)を使用し、2.0Mのオクチルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液の代わりに、1.0Mのメチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液48.0ml(48mmol)をそれぞれ使用した以外は、参考例10−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物4.69gを淡黄色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):253, 255(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.51-7.44 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 2H), 1.93 (s, 3H)。
12−(b):1−ブロモ−4−(1−エチルシクロブチル)ベンゼン
1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]ノナン−1−オンの代わりに、参考例12−(a)で得られた1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]エタン−1−オン503mg(1.99mmol)を使用し、ヒドラジン一水和物0.29ml(6.0mmol)及び水酸化カリウム334mg(5.95mmol)を使用した以外は、参考例10−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物397mgを無色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(EI,m/z):238, 240(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.43-7.36 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]ノナン−1−オンの代わりに、参考例12−(a)で得られた1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]エタン−1−オン503mg(1.99mmol)を使用し、ヒドラジン一水和物0.29ml(6.0mmol)及び水酸化カリウム334mg(5.95mmol)を使用した以外は、参考例10−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物397mgを無色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(EI,m/z):238, 240(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.43-7.36 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
12−(c):4−(1−エチルシクロブチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、参考例12−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−エチルシクロブチル)ベンゼン258mg(1.08mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.82ml(1.3mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.26ml(3.4mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物56mgを淡黄色油状物として得た。(収率28%)
マススペクトル(CI,m/z):189(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、参考例12−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−エチルシクロブチル)ベンゼン258mg(1.08mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.82ml(1.3mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.26ml(3.4mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物56mgを淡黄色油状物として得た。(収率28%)
マススペクトル(CI,m/z):189(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
12−(d):4−(1−エチルシクロブチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例12−(c)で得られた4−(1−エチルシクロブチル)ベンズアルデヒド43mg(0.23mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム4.6mg(0.12mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物44mgを淡黄色油状物として定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):190(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.27 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例12−(c)で得られた4−(1−エチルシクロブチル)ベンズアルデヒド43mg(0.23mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム4.6mg(0.12mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物44mgを淡黄色油状物として定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):190(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.27 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[参考例13]
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例9−(c)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド202mg(0.999mmol)の1,2−ジクロロエタン5ml溶液に、参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル321mg(0.951mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム318mg(1.50mmol)を室温で分割添加し、同温度で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物314mgを無色油状物として得た。(収率63%)
マススペクトル(CI,m/z):524(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 9H) , 1.41 (s, 9H), 1.29-1.18 (m, 4H), 0.86-0.78 (m, 3H), 0.78-0.72 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例9−(c)で得られた4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド202mg(0.999mmol)の1,2−ジクロロエタン5ml溶液に、参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル321mg(0.951mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム318mg(1.50mmol)を室温で分割添加し、同温度で7時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物314mgを無色油状物として得た。(収率63%)
マススペクトル(CI,m/z):524(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 9H) , 1.41 (s, 9H), 1.29-1.18 (m, 4H), 0.86-0.78 (m, 3H), 0.78-0.72 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H)。
[参考例14]
N−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド
N−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド
14−(a):N−(2,4−ジメトキシベンジル)−S−(ピリジン−4−イル)チオヒドロキシルアミン
ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド2.00g(10.8mmol)の塩化メチレン18ml溶液に、トリクロロイソシアヌル酸836mg(3.60mmol)及びメタノール90μlを加え、室温で30分間撹拌した。本溶液を、4−メルカプトピリジン1.00g(9.00mmol)の塩化メチレン36ml溶液に、−70℃で4分間かけて滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、2,4−ジメトキシベンジルアミン4.75ml(31.6mmol)を、−70で10分間かけて滴下し、トリエチルアミン1.25ml(8.97mmol)を加え、4時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下で反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.62gを黄褐色油状物として得た。(収率65%)
マススペクトル(CI,m/z):277(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.40 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H)。
ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド2.00g(10.8mmol)の塩化メチレン18ml溶液に、トリクロロイソシアヌル酸836mg(3.60mmol)及びメタノール90μlを加え、室温で30分間撹拌した。本溶液を、4−メルカプトピリジン1.00g(9.00mmol)の塩化メチレン36ml溶液に、−70℃で4分間かけて滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、2,4−ジメトキシベンジルアミン4.75ml(31.6mmol)を、−70で10分間かけて滴下し、トリエチルアミン1.25ml(8.97mmol)を加え、4時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下で反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.62gを黄褐色油状物として得た。(収率65%)
マススペクトル(CI,m/z):277(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.40 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H)。
14−(b):N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド
参考例14−(a)で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)−S−(ピリジン−4−イル)チオヒドロキシルアミン1.61g(5,83mmol)のアセトン120ml溶液に、0.200mol/lの過マンガン酸カリウム水溶液58ml(12mmol)を、氷冷下で30分間かけて滴下し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物387mgを黄色油状物として得た。(収率22%)
マススペクトル(CI,m/z):309(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.69 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.3 Hz, 0.8H), 4.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
参考例14−(a)で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)−S−(ピリジン−4−イル)チオヒドロキシルアミン1.61g(5,83mmol)のアセトン120ml溶液に、0.200mol/lの過マンガン酸カリウム水溶液58ml(12mmol)を、氷冷下で30分間かけて滴下し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物387mgを黄色油状物として得た。(収率22%)
マススペクトル(CI,m/z):309(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.69 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.3 Hz, 0.8H), 4.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
14−(c):N−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド
参考例14−(b)で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド181mg(0.587mmol)のテトラヒドロフラン3ml溶液に、参考例9−(d)で得られた1−ブチルシクロプロピルベンジルアルコール134mg(0.656mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.22ml(0.88mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド152mg(0.883mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物275mgを黄色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.66 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)。
参考例14−(b)で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド181mg(0.587mmol)のテトラヒドロフラン3ml溶液に、参考例9−(d)で得られた1−ブチルシクロプロピルベンジルアルコール134mg(0.656mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.22ml(0.88mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド152mg(0.883mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物275mgを黄色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):495(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.66 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)。
14−(d):N−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド
参考例14−(c)で得られたN−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド216mg(0.437mmol)の塩化メチレン2.2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.2ml(30mmol)を、氷冷下で15分間かけて滴下し、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:10(V/V))、次いで、HPLC分取(カラム;SunFireC18(Waters社製)、溶出溶媒;水:アセトニトリル=11:9(V/V))で精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物96.6mgを白色固体として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):345(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.80 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.78 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)。
参考例14−(c)で得られたN−[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド216mg(0.437mmol)の塩化メチレン2.2ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.2ml(30mmol)を、氷冷下で15分間かけて滴下し、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:10(V/V))、次いで、HPLC分取(カラム;SunFireC18(Waters社製)、溶出溶媒;水:アセトニトリル=11:9(V/V))で精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物96.6mgを白色固体として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):345(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.80 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.78 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)。
[参考例15]
4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジルアルコール
4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジルアルコール
15−(a):1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]ブタン−1−オン
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル4.0g(17mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液に、2Mのプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフランン溶液38ml(76mmol)を加え、11時間還流した。反応終了後、反応溶液を1規定塩酸200mlに注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.78gを黄色油状物として得た。(収率79%)
マススペクトル(CI,m/z):281, 283(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.50-7.44 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル4.0g(17mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液に、2Mのプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフランン溶液38ml(76mmol)を加え、11時間還流した。反応終了後、反応溶液を1規定塩酸200mlに注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.78gを黄色油状物として得た。(収率79%)
マススペクトル(CI,m/z):281, 283(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.50-7.44 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
15−(b):1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロブチル)ベンゼン
参考例15−(a)で得られた1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]ブタン−1−オン3.70g(13.2mmol)のエチレングリコール30ml溶液に、ヒドラジン一水和物1.92ml(39.2mmol)及び水酸化カリウム2.22g(39.6mmol)を加え、200℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.58gを無色油状物として得た。(収率45%)
マススペクトル(EI,m/z):266, 268(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.36 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例15−(a)で得られた1−[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]ブタン−1−オン3.70g(13.2mmol)のエチレングリコール30ml溶液に、ヒドラジン一水和物1.92ml(39.2mmol)及び水酸化カリウム2.22g(39.6mmol)を加え、200℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.58gを無色油状物として得た。(収率45%)
マススペクトル(EI,m/z):266, 268(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.36 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
15−(c):4−(1−ブチルシクロブチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、参考例15−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロブチル)ベンゼン0.90g(3.4mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液3.1ml(5.0mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.80ml(10mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.42gを淡黄色油状物として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):217(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 2H), 2.23-1.99 (m, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.27-1.13 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、参考例15−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロブチル)ベンゼン0.90g(3.4mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液3.1ml(5.0mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.80ml(10mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.42gを淡黄色油状物として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):217(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 2H), 2.23-1.99 (m, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.27-1.13 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
15−(d):4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例15−(c)で得られた4−(1−ブチルシクロブチル)ベンズアルデヒド0.30g(1.4mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム105mg(2.77mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.19gを無色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(EI,m/z):218(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.27 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.90-1.69 (m, 3H), 1.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例15−(c)で得られた4−(1−ブチルシクロブチル)ベンズアルデヒド0.30g(1.4mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム105mg(2.77mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.19gを無色油状物として得た。(収率62%)
マススペクトル(EI,m/z):218(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.27 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.90-1.69 (m, 3H), 1.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[参考例16]
4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
16−(a):1−ブロモ−4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンゼン
[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール(WO2010/047982号公報参照)550mg(2.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド4.8ml溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)141mg(3.2mmol)を室温で分割添加し、同温度で30分時間撹拌した。次いで、1−ブロモプロパン0.29ml(3.2mmol)を室温で滴下し、同温度で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、n−ヘキサンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物282mgを微黄色油状物として得た。(収率43%)
マススペクトル(EI,m/z):268, 270(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.36 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 0.91-0.81 (m, 7H)。
[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール(WO2010/047982号公報参照)550mg(2.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド4.8ml溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)141mg(3.2mmol)を室温で分割添加し、同温度で30分時間撹拌した。次いで、1−ブロモプロパン0.29ml(3.2mmol)を室温で滴下し、同温度で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、n−ヘキサンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物282mgを微黄色油状物として得た。(収率43%)
マススペクトル(EI,m/z):268, 270(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.36 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 0.91-0.81 (m, 7H)。
16−(b):4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、16−(a)で得られた1−ブロモ−4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンゼン280mg(1.04mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.78ml(1.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.25ml(3.2mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物205mgを微黄色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):219(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.97 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、16−(a)で得られた1−ブロモ−4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンゼン280mg(1.04mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.78ml(1.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.25ml(3.2mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物205mgを微黄色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):219(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.97 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
16−(c):4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例16−(b)で得られた4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド201mg(0.921mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム21.5mg(0.568mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物130mgを無色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(EI,m/z):220(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例16−(b)で得られた4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド201mg(0.921mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム21.5mg(0.568mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物130mgを無色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(EI,m/z):220(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
[参考例17]
4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジルアルコール
17−(a):[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル](フェニル)メタノン
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(US2007/66820号公報参照)444mg(2・00mmol)のテトラヒドロフラン8ml溶液に、2Mのフェニルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液1.2ml(2.4mmol)を、氷冷下で10分間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で20分間、次いで室温で30分間撹拌し、更に5.5時間還流した。反応終了後、反応溶液を2規定塩酸32mlに注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物378mgを黄白色固体として得た。(収率63%)
マススペクトル(EI,m/z):300, 302(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.76-7.70 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.10-7.03 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H)。
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(US2007/66820号公報参照)444mg(2・00mmol)のテトラヒドロフラン8ml溶液に、2Mのフェニルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液1.2ml(2.4mmol)を、氷冷下で10分間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で20分間、次いで室温で30分間撹拌し、更に5.5時間還流した。反応終了後、反応溶液を2規定塩酸32mlに注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物378mgを黄白色固体として得た。(収率63%)
マススペクトル(EI,m/z):300, 302(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.76-7.70 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.10-7.03 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H)。
17−(b):1−ブロモ−4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンゼン
参考例17−(a)で得られた[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル](フェニル)メタノン316mg(1.05mmol)のジエチレングリコール2.1ml溶液に、ヒドラジン一水和物158mg(3.16mmol)及び水酸化カリウム177mg(3.15mmol)を加え、200℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物99.2mgを無色油状物として得た。(収率33%)
マススペクトル(EI,m/z):286, 288(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 0.89-0.82 (m, 4H)。
参考例17−(a)で得られた[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル](フェニル)メタノン316mg(1.05mmol)のジエチレングリコール2.1ml溶液に、ヒドラジン一水和物158mg(3.16mmol)及び水酸化カリウム177mg(3.15mmol)を加え、200℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物99.2mgを無色油状物として得た。(収率33%)
マススペクトル(EI,m/z):286, 288(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 0.89-0.82 (m, 4H)。
17−(c):4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、17−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンゼン95.1mg(0.331mmol)を使用し、1.65Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.24ml(0.40mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド77μl(0.99mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物68.7mgを無色油状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):237(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.93 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 0.99-0.94 (m, 4H)。
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、17−(b)で得られた1−ブロモ−4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンゼン95.1mg(0.331mmol)を使用し、1.65Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.24ml(0.40mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド77μl(0.99mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物68.7mgを無色油状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):237(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.93 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 0.99-0.94 (m, 4H)。
17−(d):4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例17−(c)で得られた4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンズアルデヒド63.4mg(0.268mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム5.0mg(0.13mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物41.6mgを無色油状物として得た。(収率65%)
マススペクトル(EI,m/z):238(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.23-7.12 (m, 7H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 0.86 (s, 4H)。
[参考例18]
4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例17−(c)で得られた4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンズアルデヒド63.4mg(0.268mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム5.0mg(0.13mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物41.6mgを無色油状物として得た。(収率65%)
マススペクトル(EI,m/z):238(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.23-7.12 (m, 7H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 0.86 (s, 4H)。
[参考例18]
4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
18−(a):1−ブロモ−4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンゼン
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)50mg(1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド3ml溶液に、[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール(WO2010/047982号公報参照)200mg(0.88mmol)を氷冷下で加え、室温で30分時間撹拌した。次いで、ベンジルブロミド136μl(1.15mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、n−ヘキサンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物196mgを無色油状物として得た。(収率70%)
マススペクトル(EI,m/z):316, 318(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.43-7.18 (m, 9H), 4.48 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 0.93-0.83 (m, 4H)。
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)50mg(1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド3ml溶液に、[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール(WO2010/047982号公報参照)200mg(0.88mmol)を氷冷下で加え、室温で30分時間撹拌した。次いで、ベンジルブロミド136μl(1.15mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、n−ヘキサンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物196mgを無色油状物として得た。(収率70%)
マススペクトル(EI,m/z):316, 318(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.43-7.18 (m, 9H), 4.48 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 0.93-0.83 (m, 4H)。
18−(b):4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、18−(a)で得られた1−ブロモ−4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンゼン0.19g(0.60mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.47ml(0.75mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.15ml(1.9mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.10gを無色油状物として得た。(収率63%)
マススペクトル(CI,m/z):267(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.01-0.96 (m, 4H)。
1−ブロモ−4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンゼンの代わりに、18−(a)で得られた1−ブロモ−4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンゼン0.19g(0.60mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.47ml(0.75mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.15ml(1.9mmol)を使用した以外は、参考例9−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.10gを無色油状物として得た。(収率63%)
マススペクトル(CI,m/z):267(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.01-0.96 (m, 4H)。
18−(c):4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例18−(b)で得られた4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド0.10g(0.38mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム11mg(0.29mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物76.3mgを無色油状物として得た。(収率75%)
マススペクトル(EI,m/z):268(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 7.39-7.20 (m, 9H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 0.93-0.83 (m, 4H)。
4−(1−エチルシクロプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例18−(b)で得られた4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンズアルデヒド0.10g(0.38mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム11mg(0.29mmol)を使用した以外は、参考例7に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物76.3mgを無色油状物として得た。(収率75%)
マススペクトル(EI,m/z):268(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 7.39-7.20 (m, 9H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 0.93-0.83 (m, 4H)。
[参考例19]
N−(4−tert−ブチルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
4−tert−ブチルベンジルアミン166mg(1.02mmol)の塩化メチレン3.3ml溶液に、トリエチルアミン103mg(1.26mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド200mg(1.13mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物317mgを白色固体として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):304(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.90-7.84 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 0.9H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
N−(4−tert−ブチルベンジル)ベンゼンスルホンアミド
4−tert−ブチルベンジルアミン166mg(1.02mmol)の塩化メチレン3.3ml溶液に、トリエチルアミン103mg(1.26mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド200mg(1.13mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物317mgを白色固体として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):304(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.90-7.84 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 0.9H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
[参考例20]
N−(3−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
3−tert−ブチルベンジルアミン(WO2003/080578号公報参照)137mg(0.845mmol)の塩化メチレン2.5ml溶液に、トリエチルアミン116mg(1.15mmol)及び3−ピリジルスルホニルクロリド150mg(0.845mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物207mgを淡黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):305(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.04 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H)。
N−(3−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
3−tert−ブチルベンジルアミン(WO2003/080578号公報参照)137mg(0.845mmol)の塩化メチレン2.5ml溶液に、トリエチルアミン116mg(1.15mmol)及び3−ピリジルスルホニルクロリド150mg(0.845mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物207mgを淡黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):305(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.04 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H)。
[参考例21]
N−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド
4−tert−ブチルベンジルアミン292mg(1.79mmol)の塩化メチレン5.0ml溶液に、トリエチルアミン241mg(2.38mmol)及び2−ピリジルスルホニルクロリド312mg(1.76mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物477mgを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):305(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.64 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.6, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 5.31 (t, J = 6.0 Hz, 0.9H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
N−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド
4−tert−ブチルベンジルアミン292mg(1.79mmol)の塩化メチレン5.0ml溶液に、トリエチルアミン241mg(2.38mmol)及び2−ピリジルスルホニルクロリド312mg(1.76mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物477mgを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):305(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.64 (ddd, J = 4.6, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.6, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 5.31 (t, J = 6.0 Hz, 0.9H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
[参考例22]
N−(4−ブロモベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド
4−ブロモベンジルアミン塩酸塩1.13g(5.08mmol)の塩化メチレン20ml溶液に、2−ピリジルスルホニルクロリド0.904g(5.09mmol)を加え、氷冷下、トリエチルアミン1.8ml(13mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.51gを白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):327(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.70 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 0.8H), 8.04 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.14 (s, 2H)。
N−(4−ブロモベンジル)ピリジン−2−イルスルホンアミド
4−ブロモベンジルアミン塩酸塩1.13g(5.08mmol)の塩化メチレン20ml溶液に、2−ピリジルスルホニルクロリド0.904g(5.09mmol)を加え、氷冷下、トリエチルアミン1.8ml(13mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.51gを白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):327(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):8.70 (ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 0.8H), 8.04 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.14 (s, 2H)。
[参考例23]
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジルアルコール
23−(a):1−ブロモ−4−(1−エチル−1−ホルミルプロピル)ベンゼン
1−ブロモ−4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)ベンゼン(WO2005/035503号公報参照)1.18g(4.68mmol)のトルエン35ml溶液に、−60℃で、1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液9.4ml(9.4mmol)を6分間かけて滴下し、同温度で40分間撹拌した。次いで、室温まで3時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液にメタノール0.3mlを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加した。更に5%硫酸水溶液を加え分液した。有機層を5%硫酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物724mg(純度50%;純分362mg)を無色油状物として得た。(収率30%)
マススペクトル(CI,m/z):255, 257(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.46 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 2.11-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
1−ブロモ−4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)ベンゼン(WO2005/035503号公報参照)1.18g(4.68mmol)のトルエン35ml溶液に、−60℃で、1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液9.4ml(9.4mmol)を6分間かけて滴下し、同温度で40分間撹拌した。次いで、室温まで3時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液にメタノール0.3mlを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加した。更に5%硫酸水溶液を加え分液した。有機層を5%硫酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物724mg(純度50%;純分362mg)を無色油状物として得た。(収率30%)
マススペクトル(CI,m/z):255, 257(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.46 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 2.11-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
23−(b):1−ブロモ−4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンゼン
参考例23−(a)で得られた1−ブロモ−4−(1−エチル−1−ホルミルプロピル)ベンゼン724mg(純分1.42mmol)のジエチレングリコール5.7ml溶液に、ヒドラジン一水和物0.40ml(8.3mmol)及び水酸化カリウム470mg(純分7.1mmol)を加え、200℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物361mgを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):240, 242(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.44-7.37 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.53 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
参考例23−(a)で得られた1−ブロモ−4−(1−エチル−1−ホルミルプロピル)ベンゼン724mg(純分1.42mmol)のジエチレングリコール5.7ml溶液に、ヒドラジン一水和物0.40ml(8.3mmol)及び水酸化カリウム470mg(純分7.1mmol)を加え、200℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物361mgを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):240, 242(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.44-7.37 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.53 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
23−(c):4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒド
参考例23−(b)と同様にして得られた1−ブロモ−4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンゼン421mg(1.75mmol)のテトラヒドロフラン4.2ml溶液に、−60℃で1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.35ml(2.2mmol)を8分間かけて滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド0.41ml(5.3mmol)を5分間かけて滴下後、室温まで15時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物151mgを黄色油状物として得た。(収率45%)
マススペクトル(CI,m/z):191(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 1.78 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.60 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
参考例23−(b)と同様にして得られた1−ブロモ−4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンゼン421mg(1.75mmol)のテトラヒドロフラン4.2ml溶液に、−60℃で1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.35ml(2.2mmol)を8分間かけて滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド0.41ml(5.3mmol)を5分間かけて滴下後、室温まで15時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物151mgを黄色油状物として得た。(収率45%)
マススペクトル(CI,m/z):191(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 1.78 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.60 (dq, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
23−(d):4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジルアルコール
参考例23−(c)で得られた4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒド150mg(0.788mmol)のエタノール0.8ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム14.9mg(0.394mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物138mgを無色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(EI,m/z):192(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.24 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.73 (dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
参考例23−(c)で得られた4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒド150mg(0.788mmol)のエタノール0.8ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム14.9mg(0.394mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物138mgを無色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(EI,m/z):192(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.24 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.73 (dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
[参考例24]
4−(1−エチルプロピル)ベンジルアルコール
4−(1−エチルプロピル)ベンジルアルコール
24−(a):4−(1−エチルプロピル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1−エチルプロピル)ベンゼン(WO2008/033455号公報参照)2.63g(11.6mmol)のテトラヒドロフラン23ml溶液に、−78℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液7.6ml(12mmol)を7分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド2.7ml(35mmol)を−78℃で5分間かけて滴下し、氷冷下で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.44gを微黄色油状物として得た。(収率70%)
マススペクトル(EI,m/z):176(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.82-1.49 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
1−ブロモ−4−(1−エチルプロピル)ベンゼン(WO2008/033455号公報参照)2.63g(11.6mmol)のテトラヒドロフラン23ml溶液に、−78℃で、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液7.6ml(12mmol)を7分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド2.7ml(35mmol)を−78℃で5分間かけて滴下し、氷冷下で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.44gを微黄色油状物として得た。(収率70%)
マススペクトル(EI,m/z):176(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.82-1.49 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
24−(b):4−(1−エチルプロピル)ベンジルアルコール
参考例24−(a)で得られた4−(1−エチルプロピル)ベンズアルデヒド1.43g(8.11mmol)のエタノール8.0ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム155mg(4.10mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.24gを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(EI,m/z):178(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.26 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.77-1.45 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
参考例24−(a)で得られた4−(1−エチルプロピル)ベンズアルデヒド1.43g(8.11mmol)のエタノール8.0ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム155mg(4.10mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.24gを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(EI,m/z):178(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.26 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.77-1.45 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
[参考例25]
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
4−tert−ブチルベンジルアミン1.51g(9.25mmol)の塩化メチレン50ml溶液に、参考例1−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.50g(4.46mmol)及びモレキュラーシーブ(4A)5.20gを加え、室温で1時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.56g(12.1mmol)を室温で分割添加し、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=6:4:0.1(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.23gを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
4−tert−ブチルベンジルアミン1.51g(9.25mmol)の塩化メチレン50ml溶液に、参考例1−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル1.50g(4.46mmol)及びモレキュラーシーブ(4A)5.20gを加え、室温で1時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.56g(12.1mmol)を室温で分割添加し、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=6:4:0.1(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.23gを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)。
[参考例26]
[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
26−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルピリジン723mg(3.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド12ml溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)0.18g(4.2mmol)を分割添加した。室温で30分間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル0.62ml(4.2mmol)を氷冷下で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):322(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルピリジン723mg(3.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド12ml溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)0.18g(4.2mmol)を分割添加した。室温で30分間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル0.62ml(4.2mmol)を氷冷下で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):322(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
26−(b):[(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
参考例26−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル477mg(1.48mmol)のアセトニトリル3.0ml溶液に、NBS398mg(2.24mmol)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物565mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):400, 402(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例26−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル477mg(1.48mmol)のアセトニトリル3.0ml溶液に、NBS398mg(2.24mmol)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→5:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物565mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):400, 402(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
26−(c):[(5−ブロモ−6−ブロモメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
参考例26−(b)で得られた[(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル560mg(1.40mmol)の1,2−ジクロロエタン4.7ml溶液に、NBS373mg(2.10mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)10mg(0.052mmol)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物を含む混合物355mgを微黄色油状物として得た。(収率38%)
マススペクトル(EI,m/z):480(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
参考例26−(b)で得られた[(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル560mg(1.40mmol)の1,2−ジクロロエタン4.7ml溶液に、NBS373mg(2.10mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)10mg(0.052mmol)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物を含む混合物355mgを微黄色油状物として得た。(収率38%)
マススペクトル(EI,m/z):480(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
[参考例27]
N−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
3−ピリジルスルホニルクロリド1.56g(8.78mmol)の塩化メチレン30ml溶液に、4−tert−ブチルベンジルアミン1.75ml(9.64mmol)及びトリエチルアミン2.45ml(17.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレン次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.44gを白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):305(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 0.9H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
N−(4−tert−ブチルベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
3−ピリジルスルホニルクロリド1.56g(8.78mmol)の塩化メチレン30ml溶液に、4−tert−ブチルベンジルアミン1.75ml(9.64mmol)及びトリエチルアミン2.45ml(17.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレン次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.44gを白色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):305(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 0.9H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
[参考例28]
N−(4−ジフルオロメトキシベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
4−ジフルオロメトキシベンジルアミン200mg(1.16mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、3−ピリジルスルホニルクロリド226mg(1.27mmol)及びトリエチルアミン175mg(1.73mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物333mgを微黄色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):315(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.04 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.48 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.07 (brs, 0.8H), 4.21 (s, 2H)。
N−(4−ジフルオロメトキシベンジル)ピリジン−3−イルスルホンアミド
4−ジフルオロメトキシベンジルアミン200mg(1.16mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、3−ピリジルスルホニルクロリド226mg(1.27mmol)及びトリエチルアミン175mg(1.73mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物333mgを微黄色固体として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):315(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.04 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.48 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.07 (brs, 0.8H), 4.21 (s, 2H)。
[参考例29]
4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
29−(a):4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン(Synthesis,4,547(2005)参照)230mg(0.901mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.68ml(1.1mmol)を、−70℃で2分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド0.21ml(2.7mmol)を、−70℃で2分間かけて滴下し、室温まで2時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=30:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物122mgを微黄色油状物として得た。(収率66%)
マススペクトル(CI,m/z):205(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.82-7.63 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.35-1.21 (m, 2H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン(Synthesis,4,547(2005)参照)230mg(0.901mmol)のテトラヒドロフラン2ml溶液に、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液0.68ml(1.1mmol)を、−70℃で2分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド0.21ml(2.7mmol)を、−70℃で2分間かけて滴下し、室温まで2時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=30:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物122mgを微黄色油状物として得た。(収率66%)
マススペクトル(CI,m/z):205(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.82-7.63 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.35-1.21 (m, 2H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
29−(b):4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例29−(a)で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド118mg(0.578mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム10.9mg(0.288mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物113mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):206(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.36-7.28 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例29−(a)で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド118mg(0.578mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム10.9mg(0.288mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物113mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):206(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.36-7.28 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[参考例30]
4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンズアルデヒド(JP54046735号公報参照)179mg(0.820mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム15.5mg(0.410mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物169mgを微黄色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(EI,m/z):220(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.39-7.36 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.71 (s, 9H)。
4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンズアルデヒド(JP54046735号公報参照)179mg(0.820mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム15.5mg(0.410mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物169mgを微黄色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(EI,m/z):220(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.39-7.36 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.71 (s, 9H)。
[参考例31]
4−(1−メチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1−メチルペンチル)ベンジルアルコール
31−(a):4−ヒドロキシメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.08g(31.6mmol)、トリエチルアミン4.83ml(34.7mmol)及びEDC4.43g(23.1mmol)のテトラヒドロフラン63ml溶液に、4−ヒドロキシメチル安息香酸3.19g(21.0mmol)のテトラヒドロフラン17ml溶液を氷冷下で滴下し、同温度で15分撹拌した後、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水100mlを加え、1規定塩酸でpH7.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=1:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.72gを微黄色油状物として得た。(収率42%)
マススペクトル(CI,m/z):196(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71-7.65 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H)。
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.08g(31.6mmol)、トリエチルアミン4.83ml(34.7mmol)及びEDC4.43g(23.1mmol)のテトラヒドロフラン63ml溶液に、4−ヒドロキシメチル安息香酸3.19g(21.0mmol)のテトラヒドロフラン17ml溶液を氷冷下で滴下し、同温度で15分撹拌した後、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水100mlを加え、1規定塩酸でpH7.5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=1:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.72gを微黄色油状物として得た。(収率42%)
マススペクトル(CI,m/z):196(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71-7.65 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H)。
31−(b):N−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−N−メチルベンズアミド
参考例31−(a)で得られた4−ヒドロキシメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド1.38g(7.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5.0ml溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)336mg(7.7mmol)を氷冷下で加え、同温度で30分時間撹拌した。次いで、4−メトキシベンジルブロミド1.10ml(7.63mmol)を氷冷下で滴下し、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.70gを無色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(CI,m/z):316(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71-7.65 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H) , 6.93-6.86 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
参考例31−(a)で得られた4−ヒドロキシメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド1.38g(7.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5.0ml溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)336mg(7.7mmol)を氷冷下で加え、同温度で30分時間撹拌した。次いで、4−メトキシベンジルブロミド1.10ml(7.63mmol)を氷冷下で滴下し、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.70gを無色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(CI,m/z):316(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71-7.65 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H) , 6.93-6.86 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
31−(c):1−[4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)フェニル]ペンタン−1−オン
マグネシウム152mg(6.25mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液に、1−ブロモブタン700μl(6.54mmol)のテトラヒドロフラン5.0ml溶液を滴下し、Grignard試薬を調製した。参考例31−(b)で得られたN−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−N−メチルベンズアミド1.58g(5.01mmol)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、調製したGrignard試薬6.6mlを氷冷下で滴下し、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.40gを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):313(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.98-7.91 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H) , 1.49-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
マグネシウム152mg(6.25mmol)のテトラヒドロフラン1.0ml溶液に、1−ブロモブタン700μl(6.54mmol)のテトラヒドロフラン5.0ml溶液を滴下し、Grignard試薬を調製した。参考例31−(b)で得られたN−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−N−メチルベンズアミド1.58g(5.01mmol)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、調製したGrignard試薬6.6mlを氷冷下で滴下し、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→0:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.40gを無色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):313(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.98-7.91 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H) , 1.49-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
31−(d):1−(ヘキサン−1−エン−2−イル)−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)ベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド2.19g(純度98%:6.0mmol)のテトラヒドロフラン16.6ml溶液に、1.59Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液3.17ml(5.04mmol)を−70℃で滴下し、室温まで徐々に昇温した。次いで、参考例31−(c)で得られた1−[4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)フェニル]ペンタン−1−オン1.25g(4.00mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液を室温で滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1→6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを微黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):311(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 6.92-6.86 (m, 2H), 5.26-5.24 (m, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.49-1.25 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド2.19g(純度98%:6.0mmol)のテトラヒドロフラン16.6ml溶液に、1.59Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液3.17ml(5.04mmol)を−70℃で滴下し、室温まで徐々に昇温した。次いで、参考例31−(c)で得られた1−[4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)フェニル]ペンタン−1−オン1.25g(4.00mmol)のテトラヒドロフラン4.8ml溶液を室温で滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1→6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを微黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):311(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 6.92-6.86 (m, 2H), 5.26-5.24 (m, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.49-1.25 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
31−(e):1−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−4−(1−メチルペンチル)ベンゼン
参考例31−(d)で得られた1−(ヘキサン−1−エン−2−イル)−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)ベンゼン497mg(1.60mmol)のエタノール5.5ml溶液に、酸化白金49.8mg(0.219mmol)を加え、1気圧水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物432mgを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(EI,m/z):312(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.24 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.49 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.74-2.59 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.36-1.07 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
参考例31−(d)で得られた1−(ヘキサン−1−エン−2−イル)−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)ベンゼン497mg(1.60mmol)のエタノール5.5ml溶液に、酸化白金49.8mg(0.219mmol)を加え、1気圧水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物432mgを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(EI,m/z):312(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32-7.24 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.49 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.74-2.59 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.36-1.07 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
31−(f):4−(1−メチルペンチル)ベンジルアルコール
参考例31−(e)で得られた1−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−4−(1−メチルペンチル)ベンゼン427mg(1.37mmol)の塩化メチレン6.5ml溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)467mg(0.206mmol)及び水650μlを加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物211mgを微黄色油状物として得た。(収率80%)
マススペクトル(EI,m/z):192(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H) , 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75-2.59 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 4H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
参考例31−(e)で得られた1−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−4−(1−メチルペンチル)ベンゼン427mg(1.37mmol)の塩化メチレン6.5ml溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)467mg(0.206mmol)及び水650μlを加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=6:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物211mgを微黄色油状物として得た。(収率80%)
マススペクトル(EI,m/z):192(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H) , 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75-2.59 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 4H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
[参考例32]
3−ブチルベンジルアルコール
3−ブチルベンジルアルコール
32−(a):3−ブチル安息香酸エチル
酢酸パラジウム20.0mg(0.0891mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル84.0mg(0.204mmol)のテトラヒドロフラン2.0ml溶液に、3−ヨード安息香酸エチル1.88g(6.81mmol)のトルエン20ml溶液、ブチルボロン酸2.16g(21.2mmol)及びリン酸カリウム6.76g(31.8mmol)を加えた。減圧下に脱気後、窒素置換し、2時間還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.27gを無色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):207(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.88-7.81 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H) , 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
酢酸パラジウム20.0mg(0.0891mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル84.0mg(0.204mmol)のテトラヒドロフラン2.0ml溶液に、3−ヨード安息香酸エチル1.88g(6.81mmol)のトルエン20ml溶液、ブチルボロン酸2.16g(21.2mmol)及びリン酸カリウム6.76g(31.8mmol)を加えた。減圧下に脱気後、窒素置換し、2時間還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.27gを無色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):207(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.88-7.81 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H) , 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
32−(b):3−ブチルベンジルアルコール
参考例32−(a)で得られた3−ブチル安息香酸エチル1.26g(6.11mmol)のテトラヒドロフラン19ml溶液に、1.0Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液4.9ml(4.9mmol)を、室温で15分間かけて滴下し、同温度で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水185μl、4規定水酸化ナトリウム水溶液185μl、水555μlを順次加えた。析出した不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物809mgを無色油状物として得た。(収率81%)
マススペクトル(EI,m/z):164(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H) , 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.46-1.28 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
参考例32−(a)で得られた3−ブチル安息香酸エチル1.26g(6.11mmol)のテトラヒドロフラン19ml溶液に、1.0Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液4.9ml(4.9mmol)を、室温で15分間かけて滴下し、同温度で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水185μl、4規定水酸化ナトリウム水溶液185μl、水555μlを順次加えた。析出した不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物809mgを無色油状物として得た。(収率81%)
マススペクトル(EI,m/z):164(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H) , 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.46-1.28 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[参考例33]
N−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド
N−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド
33−(a):N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド
参考例14−(b)と同様の方法で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド362mg(1.17mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール202mg(0.979mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン365μl(1.46mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド253mg(1.47mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物456mgを黄色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.66 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
参考例14−(b)と同様の方法で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−4−イルスルホンアミド362mg(1.17mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液に、参考例29−(b)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール202mg(0.979mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン365μl(1.46mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド253mg(1.47mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物456mgを黄色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):497(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.66 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
33−(b):N−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド
33−(a)で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド452mg(0.910mmol)の塩化メチレン4.5ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.8ml(38mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル0.58ml及びヘプタン0.87mlを加え、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物273mgを白色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(CI,m/z):347(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.81 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
33−(a)で得られたN−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]ピリジン−4−イルスルホンアミド452mg(0.910mmol)の塩化メチレン4.5ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.8ml(38mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル0.58ml及びヘプタン0.87mlを加え、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物273mgを白色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(CI,m/z):347(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.81 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[参考例34]
{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸エチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル3.59g(7.50mmol)に、2規定の塩化水素/エタノール溶液37.5mlを加え、3時間還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、1規定の水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.17gを褐色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):351(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (brs, 0.8H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 4H), 4.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸エチル
参考例2と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル3.59g(7.50mmol)に、2規定の塩化水素/エタノール溶液37.5mlを加え、3時間還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、1規定の水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.17gを褐色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):351(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.62 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (brs, 0.8H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 4H), 4.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[参考例35]
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル0.75g(2.2mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりにチオフェン−2−イルスルホニルクロリド0.41g(2.2mmol)を使用した以外は、参考例1−(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.68gを黄色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(FAB,m/z):484(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル0.75g(2.2mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりにチオフェン−2−イルスルホニルクロリド0.41g(2.2mmol)を使用した以外は、参考例1−(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.68gを黄色油状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(FAB,m/z):484(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。
[参考例36]
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル0.48g(1.4mmol)の塩化メチレン5ml溶液に、参考例29−(a)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド244mg(1.19mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.38g(1.8mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.41gを黄色油状物として得た。(収率66%)
マススペクトル(CI,m/z):526(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.72 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.21-1.12 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)と同様の方法で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル0.48g(1.4mmol)の塩化メチレン5ml溶液に、参考例29−(a)と同様の方法で得られた4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド244mg(1.19mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.38g(1.8mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.41gを黄色油状物として得た。(収率66%)
マススペクトル(CI,m/z):526(M++1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δppm):7.72 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.21-1.12 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[参考例37]
4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジルブロミド
1−メチル−4−(1,1−ジメチルブチル)ベンゼン(Journal of the American Chemical Society,74,5163(1952)参照)164mg(0.930mmol)のクロロベンゼン2ml溶液に、NBS164mg(0.921mmol)及び2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)25.7mg(0.103mmol)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物280mgを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):254, 256(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.37-7.19 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジルブロミド
1−メチル−4−(1,1−ジメチルブチル)ベンゼン(Journal of the American Chemical Society,74,5163(1952)参照)164mg(0.930mmol)のクロロベンゼン2ml溶液に、NBS164mg(0.921mmol)及び2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)25.7mg(0.103mmol)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物280mgを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):254, 256(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.37-7.19 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[参考例38]
4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
38−(a):1−ブロモ−4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン
四塩化チタン1.0ml(9.1mmol)の塩化メチレン25ml溶液に、2.0Mのジメチル亜鉛/トルエン溶液4.56ml(9.1mmol)を、−45℃で15分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、1−(4−ブロモフェニル)−5,5,5−トリフルオロペンタン−1−オン(US2009/0202478号公報参照)1.18g(4.00mmol)の塩化メチレン5ml溶液を、−45℃で20分間かけて滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物757mgを無色油状物として得た。(収率61%)
マススペクトル(EI,m/z):308, 310(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.45-7.40 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。
四塩化チタン1.0ml(9.1mmol)の塩化メチレン25ml溶液に、2.0Mのジメチル亜鉛/トルエン溶液4.56ml(9.1mmol)を、−45℃で15分間かけて滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、1−(4−ブロモフェニル)−5,5,5−トリフルオロペンタン−1−オン(US2009/0202478号公報参照)1.18g(4.00mmol)の塩化メチレン5ml溶液を、−45℃で20分間かけて滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温した。反応終了後、反応溶液を水に注加し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物757mgを無色油状物として得た。(収率61%)
マススペクトル(EI,m/z):308, 310(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.45-7.40 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。
38−(b):4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、38−(a)で得られた1−ブロモ−4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン754mg(2.44mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.84ml(2.9mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.57ml(7.4mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物528mgを無色油状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):259(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 8H)。
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、38−(a)で得られた1−ブロモ−4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン754mg(2.44mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.84ml(2.9mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.57ml(7.4mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物528mgを無色油状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):259(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 8H)。
38−(c):4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例38−(b)で得られた4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド520mg(2.01mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム38.0mg(1.00mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物240mgを微黄色油状物として得た。(収率46%)
マススペクトル(EI,m/z):260(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 1.32 (s, 6H)。
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例38−(b)で得られた4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド520mg(2.01mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム38.0mg(1.00mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物240mgを微黄色油状物として得た。(収率46%)
マススペクトル(EI,m/z):260(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.33 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 1.32 (s, 6H)。
[参考例39]
3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
39−(a):3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、1−ブロモ−3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン(Molecular Crystals and Liquid Crystals,195,221(1991)参照)880mg(3.22mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液2.06ml(3.3mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.75ml(9.7mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物418mgを淡黄色油状物として得た。(収率58%)
マススペクトル(CI,m/z):223(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.16 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、1−ブロモ−3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン(Molecular Crystals and Liquid Crystals,195,221(1991)参照)880mg(3.22mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液2.06ml(3.3mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.75ml(9.7mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物418mgを淡黄色油状物として得た。(収率58%)
マススペクトル(CI,m/z):223(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.16 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
39−(b):3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例39−(a)で得られた3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド412mg(1.85mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム35.0mg(0.925mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物393mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):224(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.25-7.18 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例39−(a)で得られた3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド412mg(1.85mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム35.0mg(0.925mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物393mgを無色油状物として得た。(収率95%)
マススペクトル(EI,m/z):224(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.25-7.18 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[参考例40]
2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
40−(a):1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ペンタン−1−オン
N−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−N−メチルベンズアミドの代わりに、4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(US2008/39457号公報参照)2.48g(9.46mmol)を使用し、マグネシウム240mg(9.87mmol)及び1−ブロモブタン1.43g(10.4mmol)を使用した以外は、参考例31−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.44gを無色油状物として得た。(収率59%)
マススペクトル(EI,m/z):258, 260(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.59 (m, 3H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
N−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−N−メチルベンズアミドの代わりに、4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(US2008/39457号公報参照)2.48g(9.46mmol)を使用し、マグネシウム240mg(9.87mmol)及び1−ブロモブタン1.43g(10.4mmol)を使用した以外は、参考例31−(c)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.44gを無色油状物として得た。(収率59%)
マススペクトル(EI,m/z):258, 260(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.72-7.59 (m, 3H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
40−(b):1−ブロモ−2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン
1−(4−ブロモフェニル)−5,5,5−トリフルオロペンタン−1−オンの代わりに、参考例40−(a)で得られた1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ペンタン−1−オン1.43g(5.52mmol)を使用し、四塩化チタン1.27ml(11.6mmol)及び2.0Mのジメチル亜鉛/トルエン溶液5.80ml(11.6mmol)を使用した以外は、参考例38−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.10gを無色油状物として得た。(収率73%)
マススペクトル(EI,m/z):272, 274(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.44 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.5, 2.2, 0.5 Hz, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1−(4−ブロモフェニル)−5,5,5−トリフルオロペンタン−1−オンの代わりに、参考例40−(a)で得られた1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)ペンタン−1−オン1.43g(5.52mmol)を使用し、四塩化チタン1.27ml(11.6mmol)及び2.0Mのジメチル亜鉛/トルエン溶液5.80ml(11.6mmol)を使用した以外は、参考例38−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.10gを無色油状物として得た。(収率73%)
マススペクトル(EI,m/z):272, 274(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.44 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.5, 2.2, 0.5 Hz, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
40−(c):2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、参考例40−(b)で得られた1−ブロモ−2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン981mg(3.59mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液2.28ml(3.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.83ml(11mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物296mgを淡黄色油状物として得た。(収率37%)
マススペクトル(CI,m/z):223(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.32 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.29-1.16 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、参考例40−(b)で得られた1−ブロモ−2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼン981mg(3.59mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液2.28ml(3.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.83ml(11mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物296mgを淡黄色油状物として得た。(収率37%)
マススペクトル(CI,m/z):223(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):10.32 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.29-1.16 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
40−(d):2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例40−(c)で得られた2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド287mg(1.29mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム24.4mg(0.645mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物130mgを無色油状物として得た。(収率45%)
マススペクトル(EI,m/z):224(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32 (dd, J = 8.1, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例40−(c)で得られた2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド287mg(1.29mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム24.4mg(0.645mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物130mgを無色油状物として得た。(収率45%)
マススペクトル(EI,m/z):224(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.32 (dd, J = 8.1, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[参考例41]
3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジルアルコール
3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジルアルコール
41−(a):3−ニトロ−4−ペンチル安息香酸エチル
3−ニトロ−4−ペンチル安息香酸(Journal of the Chemical Society,4519(1952)参照)1.55g(6.53mmol)の塩化メチレン30ml溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド30μl(0.39mmol)及び塩化オキサリル845μl(9.99mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。次いで、エタノール7.0ml(120mmol)を加え、室温で21.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.69gを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):266(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.30 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 3H)。
3−ニトロ−4−ペンチル安息香酸(Journal of the Chemical Society,4519(1952)参照)1.55g(6.53mmol)の塩化メチレン30ml溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド30μl(0.39mmol)及び塩化オキサリル845μl(9.99mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。次いで、エタノール7.0ml(120mmol)を加え、室温で21.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.69gを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):266(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.30 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 3H)。
41−(b):3−アミノ−4−ペンチル安息香酸エチル
参考例41−(a)で得られた3−ニトロ−4−ペンチル安息香酸エチル1.69g(6.37mmol)のエタノール30ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(55%含水)180mgを加え、1気圧水素雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物1.48gを淡黄色油状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(CI,m/z):236(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.40 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96-0.85 (m, 3H)。
参考例41−(a)で得られた3−ニトロ−4−ペンチル安息香酸エチル1.69g(6.37mmol)のエタノール30ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(55%含水)180mgを加え、1気圧水素雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物1.48gを淡黄色油状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(CI,m/z):236(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.40 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96-0.85 (m, 3H)。
41−(c):3−ジメチルアミノ−4−ペンチル安息香酸エチル
参考例41−(b)で得られた3−アミノ−4−ペンチル安息香酸エチル811mg(3.45mmol)に、水1.2ml、ギ酸2.4ml及び30%のホルムアルデヒド水溶液1.2mlを加え、室温で1時間撹拌した後、100℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物288mgを油状物として得た。(収率32%)
マススペクトル(CI,m/z):264(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 3H)。
参考例41−(b)で得られた3−アミノ−4−ペンチル安息香酸エチル811mg(3.45mmol)に、水1.2ml、ギ酸2.4ml及び30%のホルムアルデヒド水溶液1.2mlを加え、室温で1時間撹拌した後、100℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物288mgを油状物として得た。(収率32%)
マススペクトル(CI,m/z):264(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 3H)。
41−(d):3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジルアルコール
3−ブチル安息香酸エチルの代わりに、参考例41−(c)で得られた3−ジメチルアミノ−4−ペンチル安息香酸エチル348mg(1.32mmol)を使用し、1.0Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液1.1ml(1.1mmol)を使用した以外は、参考例32−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物287mgを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(EI,m/z):221(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H), 0.94-0.86 (m, 3H)。
3−ブチル安息香酸エチルの代わりに、参考例41−(c)で得られた3−ジメチルアミノ−4−ペンチル安息香酸エチル348mg(1.32mmol)を使用し、1.0Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液1.1ml(1.1mmol)を使用した以外は、参考例32−(b)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物287mgを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(EI,m/z):221(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H), 0.94-0.86 (m, 3H)。
[参考例42]
4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
42−(a):1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチルペンタン−1−オン
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)3.98g(91mmol)のテトラヒドロフラン80ml溶液に、1−(4−ブロモフェニル)ペンタン−1−オン10.0g(41.5mmol)を1分間かけて滴下し、室温で30分間撹拌した。次いで、ヨードメタン5.7ml(92mmol)を3分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した後、2時間還流した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→79:21(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物9.93gを淡黄色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(EI,m/z):268, 270(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.60-7.50 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 2H) , 1.29 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)3.98g(91mmol)のテトラヒドロフラン80ml溶液に、1−(4−ブロモフェニル)ペンタン−1−オン10.0g(41.5mmol)を1分間かけて滴下し、室温で30分間撹拌した。次いで、ヨードメタン5.7ml(92mmol)を3分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した後、2時間還流した。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→79:21(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物9.93gを淡黄色油状物として得た。(収率89%)
マススペクトル(EI,m/z):268, 270(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.60-7.50 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 2H) , 1.29 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
42−(b):1−ブロモ−4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンゼン
参考例42−(a)で得られた1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチルペンタン−1−オン4.74g(17.6mmol)のジエチレングリコール18ml溶液に、ヒドラジン一水和物7.92ml(163mmol)及び水酸化カリウム2.98g(53.1mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した後、190℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、n−ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.20gを無色油状物として得た。(収率49%)
マススペクトル(EI,m/z):254, 256(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.41-7.33 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (s, 6H)。
参考例42−(a)で得られた1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチルペンタン−1−オン4.74g(17.6mmol)のジエチレングリコール18ml溶液に、ヒドラジン一水和物7.92ml(163mmol)及び水酸化カリウム2.98g(53.1mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した後、190℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、n−ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.20gを無色油状物として得た。(収率49%)
マススペクトル(EI,m/z):254, 256(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.41-7.33 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (s, 6H)。
42−(c):4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、参考例42−(b)で得られた1−ブロモ−4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンゼン500mg(1.96mmol)を使用し、1.67Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.4ml(2.3mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.46ml(5.9mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物342mgを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(EI,m/z):205(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H)。
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、参考例42−(b)で得られた1−ブロモ−4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンゼン500mg(1.96mmol)を使用し、1.67Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.4ml(2.3mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド0.46ml(5.9mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物342mgを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(EI,m/z):205(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.99 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H)。
42−(d):4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例42−(c)で得られた4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド337mg(1.65mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム32.6mg(0.861mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物309mgを微黄色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(EI,m/z):206(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.30-7.23 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H)。
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例42−(c)で得られた4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンズアルデヒド337mg(1.65mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム32.6mg(0.861mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物309mgを微黄色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(EI,m/z):206(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.30-7.23 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H)。
[参考例43]
4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジルブロミド
1−メチル−4−(1,1−ジメチルブチル)ベンゼンの代わりに、1−メチル−4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンゼン(Neftekhimiya,6,186(1966)参照)135mg(0.661mmol)を使用し、NBS140mg(0.785mmol)及び2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)20.0mg(0.0805mmol)を使用した以外は、参考例37に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物215mgを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):282, 284(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.35-7.26 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26-1.10 (m, 4H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジルブロミド
1−メチル−4−(1,1−ジメチルブチル)ベンゼンの代わりに、1−メチル−4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンゼン(Neftekhimiya,6,186(1966)参照)135mg(0.661mmol)を使用し、NBS140mg(0.785mmol)及び2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)20.0mg(0.0805mmol)を使用した以外は、参考例37に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物215mgを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):282, 284(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.35-7.26 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26-1.10 (m, 4H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
[参考例44]
4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジルアルコール
44−(a):4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンズアルデヒド
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、1−ブロモ−4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンゼン(US2008/267892号公報参照)835mg(3.10mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液2.23ml(3.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド715μl(9.2mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.53gを油状物として得た。(収率78%)
マススペクトル(CI,m/z):219(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
1−ブロモ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンゼンの代わりに、1−ブロモ−4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンゼン(US2008/267892号公報参照)835mg(3.10mmol)を使用し、1.6Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液2.23ml(3.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド715μl(9.2mmol)を使用した以外は、参考例29−(a)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物0.53gを油状物として得た。(収率78%)
マススペクトル(CI,m/z):219(M++1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.98 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
44−(b):4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジルアルコール
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例44−(a)で得られた4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンズアルデヒド0.53g(2.4mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム137mg(3.62mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物570mgを油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):220(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.35-7.27 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンズアルデヒドの代わりに、参考例44−(a)で得られた4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンズアルデヒド0.53g(2.4mmol)を使用し、水素化ホウ素ナトリウム137mg(3.62mmol)を使用した以外は、参考例23−(d)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物570mgを油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):220(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.35-7.27 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
[参考例45]
4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジルアルコール
4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジルアルコール
45−(a):1−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼン
3−メチル−3−(4−トルイル)ブタン−1−オール(Indian Journal of Chemistry,12,476(1974)参照)2.25g(12.6mmol)及び無水硫酸ナトリウム1.20gのアセトニトリル6.3ml溶液に、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸521μl(5.04mmol)を50℃で加え、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物781mgを無色油状物として得た。(収率68%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.08 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H)。
3−メチル−3−(4−トルイル)ブタン−1−オール(Indian Journal of Chemistry,12,476(1974)参照)2.25g(12.6mmol)及び無水硫酸ナトリウム1.20gのアセトニトリル6.3ml溶液に、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸521μl(5.04mmol)を50℃で加え、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物781mgを無色油状物として得た。(収率68%)
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.08 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H)。
45−(b):4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジルブロミド
1−メチル−4−(1,1−ジメチルブチル)ベンゼンの代わりに、参考例45−(a)と同様の方法で得られた1−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼン1.04g(4.56mmol)を使用し、NBS965mg(5.42mmol)及び2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)138mg(0.556mmol)を使用した以外は、参考例37に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.52gを淡黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):306, 308(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.40-7.27 (m, 4H), 6.08 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H)。
1−メチル−4−(1,1−ジメチルブチル)ベンゼンの代わりに、参考例45−(a)と同様の方法で得られた1−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)−4−メチルベンゼン1.04g(4.56mmol)を使用し、NBS965mg(5.42mmol)及び2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)138mg(0.556mmol)を使用した以外は、参考例37に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.52gを淡黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):306, 308(M+)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.40-7.27 (m, 4H), 6.08 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H)。
[試験例1]
EP2受容体結合作用の測定
EP2受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞の膜画分(ES−562−M、Euroscreen社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
試験結果を表2に示す。なお、表中に記載した化合物Aは、WO99/19300号公報の実施例14eの化合物である、{3−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]フェノキシ}酢酸 ナトリウム塩(CP−533,536)であり、EP2受容体結合作用を有する対照化合物である。
EP2受容体結合作用の測定
EP2受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞の膜画分(ES−562−M、Euroscreen社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
試験結果を表2に示す。なお、表中に記載した化合物Aは、WO99/19300号公報の実施例14eの化合物である、{3−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]フェノキシ}酢酸 ナトリウム塩(CP−533,536)であり、EP2受容体結合作用を有する対照化合物である。
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたEP2受容体結合作用を示した。
[試験例2]
EP2アゴニスト活性の測定
EP2アゴニスト活性の測定は、Wilsonらの方法(European Journal of Pharmacology,501,49(2004))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞(ES−562−C、Euroscreen社製)を10%FBS含有のMEM培地で培養し、96穴プレートに2×104個ずつ播種した。翌日、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(終濃度500μM)を含む無血清MEM培地に交換して30分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。30分後、細胞内のcAMP量をcAMP Biotrak EIA System キット(GE ヘルスケアバイオサイエンス社製)で測定した。被験化合物濃度とcAMP量の非線形回帰により、cAMPを最大増加量の50%まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度(EC50値)をEXSASを用いて算出した。
試験結果を表3に示す。
EP2アゴニスト活性の測定
EP2アゴニスト活性の測定は、Wilsonらの方法(European Journal of Pharmacology,501,49(2004))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞(ES−562−C、Euroscreen社製)を10%FBS含有のMEM培地で培養し、96穴プレートに2×104個ずつ播種した。翌日、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(終濃度500μM)を含む無血清MEM培地に交換して30分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。30分後、細胞内のcAMP量をcAMP Biotrak EIA System キット(GE ヘルスケアバイオサイエンス社製)で測定した。被験化合物濃度とcAMP量の非線形回帰により、cAMPを最大増加量の50%まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度(EC50値)をEXSASを用いて算出した。
試験結果を表3に示す。
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたEP2アゴニスト活性を示した。
[試験例3]
PGE2受容体選択性の測定
EP1、EP3及びEP4受容体について、試験例1と同様に受容体結合作用の測定を以下の方法に従って行った。
PGE2受容体選択性の測定
EP1、EP3及びEP4受容体について、試験例1と同様に受容体結合作用の測定を以下の方法に従って行った。
1)EP1受容体結合作用の測定
EP1受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))に準じて行った。ヒトEP1受容体を発現させたChem−1細胞の膜画分(HTS099M、Millipore社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分を0.3%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
EP1受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))に準じて行った。ヒトEP1受容体を発現させたChem−1細胞の膜画分(HTS099M、Millipore社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分を0.3%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
2)EP3受容体結合作用の測定
EP3受容体結合作用の測定は、Millipore社のデータシート記載の方法に従って行った。ヒトEP3受容体を発現させたChem−1細胞の膜画分(HTS092M、Millipore社製)10μgを懸濁させた緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度2nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分を0.3%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4))で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
EP3受容体結合作用の測定は、Millipore社のデータシート記載の方法に従って行った。ヒトEP3受容体を発現させたChem−1細胞の膜画分(HTS092M、Millipore社製)10μgを懸濁させた緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度2nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分を0.3%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4))で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
3)EP4受容体結合作用の測定
EP4受容体結合作用の測定は、Millipore社のデータシート記載の方法に従って行った。ヒトEP4受容体を発現させたChem−1細胞の膜画分(HTS142M、Millipore社製)20μgを懸濁させた緩衝液(50mM HEPES−NaOH(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.2% BSA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度1nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分を0.3%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(50mM HEPES−NaOH(pH7.4)、500mM NaCl、0.1% BSA)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
EP4受容体結合作用の測定は、Millipore社のデータシート記載の方法に従って行った。ヒトEP4受容体を発現させたChem−1細胞の膜画分(HTS142M、Millipore社製)20μgを懸濁させた緩衝液(50mM HEPES−NaOH(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.2% BSA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]PGE2(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度1nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分を0.3%ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(50mM HEPES−NaOH(pH7.4)、500mM NaCl、0.1% BSA)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]PGE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
Ki=IC50/(1+([3H]PGE2濃度/Kd))
4)PGE2受容体選択性
[試験例1]、並びに[試験例3]の1)乃至3)の受容体結合作用測定試験より、本発明の代表的な化合物の、PGE2受容体選択性を表4に示す。なお、比較対照として、生体内リガンドであるPGE2を用いた。
[試験例1]、並びに[試験例3]の1)乃至3)の受容体結合作用測定試験より、本発明の代表的な化合物の、PGE2受容体選択性を表4に示す。なお、比較対照として、生体内リガンドであるPGE2を用いた。
本発明の化合物は、PGE2と比較してEP1、EP3及びEP4受容体に対する結合作用が弱く、選択的なEP2受容体結合作用を示した。
[試験例4]
無麻酔下アセチルコリン誘発気道収縮試験
気道収縮反応は、Pennockらの方法(J.Appl.Physiology,46,399−406(1979))を改変して測定した。モルモット(ハートレー系雄、7週齢、日本エスエルシ−社供給)をダブルチャンバー呼吸機能測定ボックス(Buxco Electronics社製)内に固定し、ダブルチャンバー プレチスモグラフ法を用いた呼吸機能解析装置(Biosystem XA,Buxco Electronics社製)により呼吸機能を測定した。気道収縮反応の指標として特異的気道抵抗(以下、sRawと略す)を用いた。
気道収縮反応は、アセチルコリン(1mg/ml,Sigma社製)を1分間吸入させることで誘発した。アセチルコリン吸入終了から引き続いて6分間、sRawの経時変化を測定し曲線下面積(AUC)を算出した。
被験化合物はリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、10mM溶液を調製した。被験化合物あるいはリン酸緩衝生理食塩水を、コンプレッサー式吸入器(NE−C13、オムロン社製)及び鼻部暴露装置(M・I・P・S社製)を用いてモルモットに30分間吸入投与した。吸入投与終了8分後および1時間後にアセチルコリン吸入による気道収縮反応を誘発し、被験化合物のそれぞれの時間における気道収縮抑制率を以下に示す式より算出した。
抑制率(%)=(1−被験化合物吸入群のsRaw(AUC)平均値/
リン酸緩衝生理食塩水吸入群のsRaw(AUC)平均値)×100
無麻酔下アセチルコリン誘発気道収縮試験
気道収縮反応は、Pennockらの方法(J.Appl.Physiology,46,399−406(1979))を改変して測定した。モルモット(ハートレー系雄、7週齢、日本エスエルシ−社供給)をダブルチャンバー呼吸機能測定ボックス(Buxco Electronics社製)内に固定し、ダブルチャンバー プレチスモグラフ法を用いた呼吸機能解析装置(Biosystem XA,Buxco Electronics社製)により呼吸機能を測定した。気道収縮反応の指標として特異的気道抵抗(以下、sRawと略す)を用いた。
気道収縮反応は、アセチルコリン(1mg/ml,Sigma社製)を1分間吸入させることで誘発した。アセチルコリン吸入終了から引き続いて6分間、sRawの経時変化を測定し曲線下面積(AUC)を算出した。
被験化合物はリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、10mM溶液を調製した。被験化合物あるいはリン酸緩衝生理食塩水を、コンプレッサー式吸入器(NE−C13、オムロン社製)及び鼻部暴露装置(M・I・P・S社製)を用いてモルモットに30分間吸入投与した。吸入投与終了8分後および1時間後にアセチルコリン吸入による気道収縮反応を誘発し、被験化合物のそれぞれの時間における気道収縮抑制率を以下に示す式より算出した。
抑制率(%)=(1−被験化合物吸入群のsRaw(AUC)平均値/
リン酸緩衝生理食塩水吸入群のsRaw(AUC)平均値)×100
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して気道収縮抑制作用における優れた持続性を示した。
製剤例
(製剤例1)(ハ−ドカプセル剤)
50mgの実施例2の化合物、128.7mgの乳糖、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例1)(ハ−ドカプセル剤)
50mgの実施例2の化合物、128.7mgの乳糖、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例2)(錠剤)
50mgの実施例2の化合物、124mgの乳糖、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
50mgの実施例2の化合物、124mgの乳糖、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本発明の一般式(I)で表わされるアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なEP2選択的アゴニスト作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;BA)、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことより、本発明により、呼吸器疾患(例えば、喘息、COPD、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等)又は眼疾患(特に、緑内障)の治療薬及び/又は予防薬として優れた性質を有する新規な化合物を提供できる。更に、本発明の一般式(I)で表される化合物は、EP2アゴニスト作用が有用と思われる疾患(例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧等)の治療薬及び/又は予防薬としても有用である。
Claims (21)
- 一般式(I)
R1、R2及びR3は、各々独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
Yは、式(II):
Zは、ハロゲノ基、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びハロゲノC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい芳香環基若しくは5乃至6員環複素芳香環基を示す。]
で表されるアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はC1−C4アルキル基を示す、請求項1に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、式(II):
- Zが、ハロゲノ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示す、請求項1乃至3の何れかに記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、式(II):
- Yが、4−エチルフェニル基、3,4−ジエチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、3−ペンチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−エチルブチル)フェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−プロポキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−イソプロペニルフェニル基、4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基又は5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基を示す、請求項3に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基を示す、請求項3に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基を示す、請求項3に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示す、請求項4に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基を示す、請求項4に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基を示す、請求項4に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基を示す、請求項4に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、式(II):
Zが、ハロゲノ基、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基及びハロゲノC1−C4アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示す、請求項1に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
Yが、式(II):
Zが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を示す、請求項1に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、4−エチルフェニル基、3,4−ジエチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、3−ペンチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−エチルブチル)フェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−アミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−メチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チアゾール−2−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−2−イル基、6−(1,1−ジメチルペンチル)ピリジン−3−イル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−2−イル基、2−(1,1−ジメチルペンチル)ピリミジン−5−イル基、3−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1−メチルヘキシル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル基、4−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1−メチルペンチル)フェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−プロポキシフェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−イソプロペニルフェニル基、4−(1−メチル−1−プロペニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、3−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ヘキシルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(1−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−{1−(2−エトキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−プロポキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−ブトキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−ベンジルオキシエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(1−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−{1−(2−フェニルエトキシメチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基又は5−(1−ブチルシクロブチル)チオフェン−2−イル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−エチル−3−フルオロフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−ジフルオロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2,2,2−トリクロロエチル)フェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−プロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−トリフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、4−トリクロロメトキシフェニル基、4−ジクロロメトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、5−クロロチオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メチルピリジン−2−イル基、5−エチルピリジン−2−イル基、5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、5−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メチルピリジン−3−イル基、6−エチルピリジン−3−イル基、6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基、6−ジフルオロメトキシピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−2−イル基を示す、請求項1に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、4−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、5−tert−ブチルチオフェン−2−イル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−イソペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチルブチル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、5−(1−メチルペンチル)チオフェン−2−イル基、3−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルブチル)チオフェン−2−イル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、3−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−ジメチルアミノ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(3−シクロプロピル−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ブテニル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−ブチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−{1−(2−フェニルエチル)シクロプロピル}フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、5−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)チオフェン−2−イル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、5−フルオロピリジン−2−イル基、5−クロロピリジン−2−イル基、5−メトキシピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、6−フルオロピリジン−3−イル基、6−クロロピリジン−3−イル基、6−メトキシピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基を示す、請求項1に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
Yが、3,4−ジエチルフェニル基、3−ブチルフェニル基、3−tert−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、3−ジメチルアミノ−4−ペンチルフェニル基、4−ネオペンチルフェニル基、4−tert−ペンチルフェニル基、5−tert−ペンチルチオフェン−2−イル基、4−(1−エチルプロピル)フェニル基、3−ヘキシルフェニル基、4−(1−メチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルブチル)フェニル基、4−(1−エチル−1−メチルプロピル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イル基、4−(2,2−ジメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェニル基、4−(1,1,4−トリメチルペンチル)フェニル基、4−(1,1−ジメチルヘキシル)フェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)フェニル基、4−ブトキシフェニル基、4−ジフルオロメトキシフェニル基、4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)フェニル基、4−(1−メチル−1−ペンテニル)フェニル基、4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−イソプロピルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ブチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ノニルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−メトキシシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)フェニル基、4−(1−エチルシクロブチル)フェニル基又は4−(1−ブチルシクロブチル)フェニル基であり、
Zが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メトキシフェニル基、フラン−2−イル基、5−メチルフラン−2−イル基、チオフェン−2−イル基、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル基、チアゾール−2−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン−4−イル基を示す、請求項1に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 - アミノピリジン化合物が、
{6−[(3,4−ジエチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(ベンゼンスルホニル)(4−tert−ブチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(2−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(3−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ブチルベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(3−ジメチルアミノ−4−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ネオペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−tert−ペンチルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(5−tert−ペンチルチオフェン−2−イルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(1−エチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(3−ヘキシルベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(1−メチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチル−1−メチルプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(ベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(2−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(3−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−クロロベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−メトキシベンゼンスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(フラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チオフェン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](チアゾール−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[2−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[3−フルオロ−4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{(4−フルオロベンゼンスルホニル)[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[5−(1,1−ジメチルペンチル)チオフェン−2−イルメチル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(2,2−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1,4−トリメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1,1−ジメチルヘキシル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(5,5,5−トリフルオロ−1,1−ジメチルペンチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
{6−[(4−ブトキシベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
{6−[(4−ジフルオロメトキシベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(3−ジフルオロメトキシ−1,1−ジメチルプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸エチル、
(6−{[4−(1−メチル−1−ペンテニル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−メチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−イソプロピルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−4−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ノニルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−メトキシシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ベンジルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−プロポキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ベンジルオキシメチルシクロプロピル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−エチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、
(6−{[4−(1−ブチルシクロブチル)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、又は
(6−{(5−メチルフラン−2−イルスルホニル)[4−(1,1−ジメチルペンチル)ベンジル]アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸である、請求項1に記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至18の何れかに記載のアミノピリジン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 呼吸器疾患の予防又は治療のための請求項19に記載の医薬組成物。
- 緑内障の予防又は治療のための請求項19に記載の医薬組成物。
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