WO2011030864A1 - アニリン化合物 - Google Patents
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to a novel aniline compound useful as a medicine or a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, since the aniline compound according to the present invention has an EP2 agonistic action, for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (hereinafter abbreviated as COPD). Useful as.
- an EP2 agonistic action for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (hereinafter abbreviated as COPD).
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- PGE 2 prostaglandin E 2
- PGE 2 is known to act as an agonist for receptors such as EP1, EP2, EP3, and EP4, and among them, the agonistic action for EP2 receptor is deeply involved in the bronchodilating action.
- EP1, EP2, EP3, and EP4 the agonistic action for EP2 receptor is deeply involved in the bronchodilating action.
- Patent Documents 1 to 4 it is known that sulfonamide compounds having a structure similar to the compound of the present invention have EP2 agonistic activity (see Patent Documents 1 to 4).
- the compound described as Example 14e in Patent Document 2 has an effect of accelerating the healing of fractures by increasing the concentration of cyclic adenosine monophosphate (hereinafter abbreviated as cAMP) by the EP2 agonist action.
- cAMP cyclic adenosine monophosphate
- Non-Patent Document 3 it is not specifically described that the compounds described in Patent Documents 1 to 4 have a bronchodilator action due to EP2 agonistic action.
- none of the above-mentioned documents relates to the compound of the present invention. There is no specific disclosure of an anilino group having a specific substituent and a sulfonamide compound having pyridylaminoacetic acid and its ester as a partial structure.
- a novel aniline compound having a specific structure is a powerful EP2 Has excellent bronchodilator action based on agonistic action, and further, tissue transferability, bioavailability (BA), rapid onset of drug effect, sustained drug effect, solubility, physical stability, drug interaction
- a therapeutic agent and / or preventive agent preferably a therapeutic agent for respiratory diseases such as asthma and COPD. completed.
- the present invention has a novel bronchodilator action based on a strong EP2 agonistic action, and is particularly useful as a therapeutic agent and / or preventive agent (preferably a therapeutic agent) for respiratory diseases such as asthma and COPD.
- a therapeutic agent and / or preventive agent preferably a therapeutic agent
- An aniline compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
- the “aniline compound” in the present invention means a compound represented by the following general formula (I).
- R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogeno group
- R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
- R 4 is a hydrogen atom, or a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, C, which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ .
- the aniline compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an excellent bronchodilator action based on a strong EP2 agonist action, and further, tissue transferability, bioavailability; BA), rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, solubility, physical stability, drug interaction, toxicity, etc., together with the present invention, respiratory disease (for example, asthma) , COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension, etc.)
- respiratory disease for example, asthma
- COPD COPD
- bronchitis emphysema
- pulmonary fibrosis pulmonary fibrosis
- ARDS acute respiratory distress syndrome
- cystic fibrosis pulmonary hypertension, etc.
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention is also useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases (for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.) for which EP2 agonist action is considered useful. It is.
- diseases for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.
- the “C 1 -C 6 alkyl group” represented by each substituent and the “C 1 -C 6 alkyl group” moiety in each substituent have the same significance.
- Having a “C 1 -C 6 alkyl group”, such a “C 1 -C 6 alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec -Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethy
- a C 1 -C 4 alkyl group Preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a tert-butyl group, and particularly preferably a methyl group, an ethyl group, A propyl group or a butyl group.
- C 2 -C 6 alkenyl group and indicated by each substituent, “C 2 -C 6 alkenyl group” moiety in each substituent are both mean “C 2 -C 6 alkenyl group” having the same meaning Examples of such “C 2 -C 6 alkenyl group” include vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, and 3-butenyl group.
- the “C 2 -C 6 alkynyl group” represented by each substituent means a “C 2 -C 6 alkynyl group” having the same meaning, and as such a “C 2 -C 6 alkynyl group”,
- ethynyl group 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 1-methyl-3-butynyl group, 2-methyl-3-butynyl group, 1-ethyl- 2-propynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group, 5-
- Base More preferred is a 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group or 4-pentynyl group, and particularly preferred is a 2-propynyl group or 2-butynyl group. is there.
- C 3 -C 8 cycloalkyl group indicated by each substituent, "C 3 -C 8 cycloalkyl group” moiety in each substituent both have the same meaning "C 3 -C 8 cycloalkyl group means ", such as” C 3 -C 8 cycloalkyl group ", for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, C 3 -C 8, such as a cyclohexyl group, cycloheptyl group or cyclooctyl group Examples thereof include a cycloalkyl group, preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, more preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a cyclopentyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
- the “C 5 -C 8 cycloalkenyl group” represented by each substituent means a “C 5 -C 8 cycloalkenyl group” having the same meaning, and such a “C 5 -C 8 cycloalkenyl group”.
- cyclopentenyl cyclopenten-3-yl, cyclohexenyl, cyclohexen-3-yl, cyclohexen-4-yl, cycloheptenyl, cyclohepten-3-yl, cyclohepten-4-yl Group, cyclohepten-5-yl group, cyclooctenyl group, cycloocten-3-yl group, cycloocten-4-yl group, cycloocten-5-yl group and the like, and preferred are C 5 -C 8 cycloalkenyl groups.
- cyclopentenyl group is a C 5 -C 6 cycloalkenyl group, more preferably, cyclopentenyl group, cyclopentene -3 A yl group or a cyclohexenyl group, particularly preferably a cyclopentenyl group or cyclohexenyl group.
- the “C 1 -C 6 alkoxy group” represented by each substituent and the “C 1 -C 6 alkoxy group” part in each substituent each mean a “C 1 -C 6 alkoxy group” having the same meaning.
- Examples of such “C 1 -C 6 alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy Group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, hexyloxy group, 1- Methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 1- Tylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,1-d
- C 2 -C 6 alkanoyl group represented by each substituent and the “C 2 -C 6 alkanoyl group” moiety in each substituent each mean a “C 2 -C 6 alkanoyl group” having the same meaning.
- Examples of such “C 2 -C 6 alkanoyl group” include acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, 2-methylpropanoyl group, pentanoyl group, 2-methylbutanoyl group, 3-methylbutanoyl group.
- Examples of the “C 7 -C 12 aralkyl group” in the substituent group ⁇ include, for example, benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group.
- benzyl group 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group or 1- A methyl-2-phenylethyl group, more preferably a benzyl group, a 1-phenylethyl group or a 2-phenylethyl group. Particularly preferred is benzyl or 2-phenylethyl.
- Examples of the “C 7 -C 12 aralkyloxy group” in the substituent group ⁇ include, for example, benzyloxy group, 1-phenylethyloxy group, 2-phenylethyloxy group, 1-phenylpropyloxy group, 2-phenylpropyloxy group Group, 3-phenylpropyloxy group, phenylbutyloxy group, phenylpentyloxy group, phenylhexyloxy group, naphthalen-1-ylmethyloxy group, naphthalen-2-ylmethyloxy group, 1- (naphthalen-1-yl) ) Ethyloxy group, 2- (naphthalen-1-yl) ethyloxy group, 1- (naphthalen-2-yl) ethyloxy group, 2- (naphthalen-2-yl) ethyloxy group, etc., preferably benzyloxy Group, 1-phenylethyloxy group, 2-phenylethyloxy group
- aryl group represented by each substituent and the “aryl group” portion in each substituent all mean an “aryl group” having the same significance.
- Examples of such an “aryl group” include phenyl Group, a naphthyl group, etc. are mentioned, Preferably it is a phenyl group.
- heteroaryl group represented by each substituent and the “heteroaryl group” part in each substituent all mean a “heteroaryl group” having the same significance, and as such a “heteroaryl group”,
- heterocyclic group represented by each substituent means a “heterocyclic group” having the same significance, and such a “heterocyclic group” is a group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
- As the partially unsaturated heterocyclic group for example, 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, 4,5-dihydrooxazolyl group, 4,5-dihydrothiazolyl group, 1,4,5, Examples include a 6-tetrahydropyrimidinyl group, a 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazinyl group, or a 5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinyl group.
- Examples of the fully saturated heterocyclic group include Pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, 1,3- Oxolanyl group, a piperidinyl group, tetrahydropyranyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, and 1,3-dioxanyl group or a 1,4-dioxanyl group.
- the “heterocyclic group” represented by each substituent is preferably a 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, or a thiomorpholinyl group, and more preferably , Azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group or morpholinyl group, particularly preferably pyrrolidinyl group or piperidinyl group.
- halogeno group represented by each substituent means a “halogeno group” having the same significance.
- examples of such a “halogeno group” include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and an iodo group.
- it is a fluoro group, a chloro group or a bromo group.
- n represents an integer of 2 or 3
- R 4 may be the same as or different from each other.
- n is 3
- R 4 is a C 1 -C 6 alkyl group, and the nitrogen atom substituted by R 4 is quaternized.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group, and particularly preferably , Hydrogen atom, methyl group, ethyl group or isopropyl group.
- R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
- R 3 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
- R 4 is preferably a hydrogen atom or a halogeno group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, a C 1 -C 4 alkylthio group, C 1 -C 4 alkylsulfinyl group, C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, C 1 -C 4 alkylamino group, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino group, C 2 -C 4 alkanoylamino group, C A C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C, optionally substituted with a group selected from the group consisting of 1 -C 4 alkoxycarbonylamino group, aryl group, heteroaryl group and fully saturated heterocyclic group 5 alkenyl group, C 3 -C 5 alkynyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl
- Z is preferably a halogeno group, a C 7 -C 12 aralkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 7 -C 12 aralkyloxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 5 -C 6 cyclo group.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention is easily converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt by treating with an acid.
- salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate, benzoate Oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p -Organic acid salts such as toluene sulfonate, glutamate or aspartate.
- R 1 is a hydrogen atom
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention is easily converted into a pharmacologically acceptable basic salt by treatment with a base.
- salts include metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as triethylamine salts and guanidine salts.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can exist as a hydrate or a solvate, and these are also included in the present invention.
- R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
- R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group or tert-butyl group
- R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group or isopropyl group
- R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
- the compound wherein R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group
- R 4 is a hydrogen atom or a halogeno group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C
- a compound, (13) Z is methyl, ethyl, trifluoromethyl, 2-phenylethyl, cyclopropyl, phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2- Chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-cyanophenyl group, 4-cyclopropylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, pyridine-2- A compound which is an yl group, a pyridin-3-yl group or a pyridin-4-yl group, (14) A compound wherein Z is a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group or a pyridin-3-yl group.
- R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group
- R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group
- R 4 is a hydrogen atom or a halogeno group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, a C 1 -C 4 alkylthio group, a C 1 -C 4- alkylsulfinyl group, C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, C 1 -C 4 alkylamino group, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino group, C 2 -C 4 alkanoylamino group, C 1 -C 4 A C 1 -C 6 alkyl group, a C 3
- R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group
- R 2 and R 3 are both hydrogen atoms
- R 4 is a hydrogen atom, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, Cyclopropyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, benzoyl group, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, methylaminosulfonyl group, methylaminocarbonyl group, methoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group, phenyl group or piperidinyl Group
- Z is a methyl group, ethyl group,
- aniline compound preferably ⁇ 6-[(4-methylaminobenzyl) (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl] pyridin-2-ylamino ⁇ acetic acid, [6-( ⁇ 4- [methyl (propylsulfonyl) amino] benzyl ⁇ (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl) pyridin-2-ylamino] acetic acid, ⁇ 6-[(4-diphenylaminobenzyl) (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl] pyridin-2-ylamino ⁇ acetic acid, [6-( ⁇ 4- [diethyl (methyl) ammonio] benzyl ⁇ (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl) pyridin-2-ylamino] acetate, [6-( ⁇ 4- [butyryl (methyl) amino] benzyl ⁇ (pyridin)
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (I), the aniline compound according to any one of (1) to (19) or a pharmacologically acceptable salt thereof. And (21) The pharmaceutical composition according to (20) for prevention or treatment of respiratory diseases is also provided.
- R 2 , R 3 , R 4 , Z and n are as defined above, and X is a hydroxy group, a chloro group, a bromo group, an iodo group, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, p- indicates toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, Boc represents a tert- butoxycarbonyl group, Bu t represents a tert- butyl group. ]
- Synthetic pathways 1 to 3 Compound A of the present invention by reacting Compound A and Compound B, or Compound C and Compound D, or Compound E and Compound F in an organic solvent in the presence of a condensing agent or a base, respectively.
- Compound (I ′) which is a precursor of Compounds of the invention wherein R 1 is a hydrogen atom (Ia) may be a precursor compound of the Boc group and Bu t group (I ') obtained by deprotection by acid treatment.
- the substituent on the substituent R 4 and / or the substituent Z may have a desired substituent introduced from the beginning, and after the basic skeleton is produced by the above method, oxidation, reduction, alkylation , Esterification, amidation, dehydration reaction, deprotection reaction, acetylation, hydrolysis, coupling reaction, cyclization reaction and / or desired synthesis to the basic skeleton using general synthetic methods that combine these reactions May be introduced.
- the method for producing the synthetic intermediate of the compound of the present invention will be described in detail in Examples described later.
- the target compound produced in each reaction can be obtained from the reaction mixture according to a conventional method.
- the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then an organic solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water is added.
- It isolate separates and it obtains by distilling a solvent off after drying with desiccants, such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate.
- the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds (for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina).
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, if necessary, but can also be separated directly from the reaction mixture as a salt.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is (as it is in the bulk) or an appropriate pharmacology.
- Oral, or parenteral intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, transrespiratory, intradermal, or subcutaneous
- additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents or diluting seats.
- Excipients include, for example, organic excipients or inorganic excipients.
- organic excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; Dextran; or pullulan and the like.
- inorganic excipients include light anhydrous silicic acid; or sulfates such as calcium sulfate.
- Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gallow; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol Fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; sodium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients.
- binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds represented by the above excipients.
- Disintegrants include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked carboxymethylcellulose calcium; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch Or a cellulose derivative is mentioned.
- the emulsifier is, for example, colloidal clay such as bentonite or bee gum; an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Or nonionic surfactants, such as sucrose fatty acid ester, etc. are mentioned.
- Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride Or sorbic acid.
- parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben
- alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol
- benzalkonium chloride phenols such as phenol or cresol
- thimerosal acetic anhydride Or sorbic acid.
- sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
- acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid
- flavors such as menthol, lemon extract or orange extract.
- Diluents are compounds that are commonly used as diluents, such as lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch , Polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof.
- the dose of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can vary depending on conditions such as the patient's symptoms, age, body weight, etc.
- the lower limit is 0.001 mg / Kg (preferably 0.01 mg / Kg) and the upper limit is 20 mg / Kg (preferably 10 mg / Kg) per dose.
- the lower limit is 0.0001 mg per dose.
- / Kg preferably 0.0005 mg / Kg
- an upper limit of 10 mg / Kg preferably 5 mg / Kg
- Rf values in the examples, thin layer chromatography is a value measured using a (Merck, TLC plate silica gel 60F 254 (trade name)), is described in parentheses represent the developing solvent (volume ratio) .
- Concentrated hydrochloric acid 50 ⁇ l was added to a solution of —N-methylbenzeneaminium triflate 43 mg (0.53 mmol) in tetrahydrofuran 0.2 ml, and the mixture was stirred at 65 ° C.
- methylene chloride 4.4 ml
- 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution 2.2 ml, 8.8 mmol
- test compound dissolved in dimethyl sulfoxide and [ 3 H] prostaglandin E 2 (NET-428, manufactured by PerkinElmer) (final concentration: 10 nM) were added, and incubated at 30 ° C. for 60 minutes.
- NET-428 [ 3 H] prostaglandin E 2
- the membrane fraction was collected on glass fiber filter paper (GF / B, Whatman) and buffered (10 mM MES-KOH (pH 6.0), 10 mM MgCl 2 ). ), And the radioactivity was measured with a liquid scintillation analyzer (2000 CA, manufactured by Packard).
- EXSAS version 7.1.6, manufactured by Arm Systex
- IC 50 value concentration of the test compound required to replace 50% of [ 3 H] prostaglandin E 2 bound to the receptor.
- the dissociation constant (Kd value) was calculated by Scatchard analysis. The test results are shown in Table 1.
- the compound of the present invention showed an excellent EP2 receptor binding action.
- EP2 agonist activity was measured according to the method of Wilson et al. (European Journal of Pharmacology, 501, 49 (2004)).
- HEK293 cells ES-562-C, manufactured by Euroscreen
- HEK293 cells expressing human EP2 receptor were cultured in MEM medium containing 10% FBS, and 2 ⁇ 10 4 cells were seeded in 96-well plates. The next day, the medium was replaced with a serum-free MEM medium containing 3-isobutyl-1-methylxanthine (final concentration 500 ⁇ M) and incubated for 30 minutes, and then the test compound dissolved in dimethyl sulfoxide was added and left in a carbon dioxide incubator.
- the compound of the present invention showed excellent EP2 agonist activity.
- the tracheal specimen was stimulated and contracted with an electric stimulator (SEN-3401, manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.), and after the contraction reaction was stabilized, a test compound dissolved in dimethyl sulfoxide was added to relax the tracheal specimen. The inhibition rate for the contraction reaction before the compound addition was calculated.
- the test results are shown in Table 3.
- the compound of the present invention exhibited an excellent tracheal contraction inhibitory action.
- Formulation Example 1 (Hard Capsule) 50 mg of the powdered compound of Example 7, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and 250 mg of this powder was put into a No. 3 gelatin capsule. Into capsules.
- Formulation Example 2 (Tablet) 50 mg of the compound of Example 7, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
- the aniline compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an excellent bronchodilator action based on a strong EP2 agonist action, and further, tissue transferability, bioavailability; BA), rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, solubility, physical stability, drug interaction, toxicity, etc., together with excellent properties as a pharmaceutical compound, preferably as a pharmaceutical,
- Useful as a medicament for the treatment and / or prevention of respiratory diseases eg, asthma, COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension, etc.
- respiratory diseases eg, asthma, COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension, etc.
- diseases for example, bone diseases, gastric ulcers, hyper
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Abstract
Description
本発明は、強力なEP2アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、特に、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患の治療薬及び/又は予防薬(好ましくは、治療薬)として有用な新規なアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
R1は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示し、
R2及びR3は、各々独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、
R4は、水素原子、或いは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C2-C6アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C6アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
nは、2又は3の整数を示し、R4は互いに同一でも異なっていても良く、
nが、3のときは、R4はC1-C6アルキル基であり、
Zは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C5-C8シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキル基、C7-C12アラルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル基、C5-C8シクロアルケニル基、C2-C6アルカノイル基、C3-C8シクロアルキル-C2-C6アルカノイル基、C2-C6アルカノイル-C1-C6アルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、C1-C6アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C6アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノスルホニル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、トリ-(C1-C6アルキル)アンモニウム基(3個のアルキル基のなかの2つが一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、C2-C6アルケニルアミノ基、C2-C6アルキニルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、C1-C6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、C1-C6アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、C2-C6アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-C6アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、ジ-(C1-C6アルキル)カルバモイル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の置換基で置換されていてもよい。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
nが、3のときは、R4はC1-C6アルキル基であり、R4の置換する窒素原子は四級化される。
(1)R1が、水素原子又はC1-C4アルキル基である化合物、
(2)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基である化合物
(3)R1が水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、
(4)R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はC1-C4アルキル基である化合物、
(5)R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
(6)R2及びR3が、ともに水素原子である化合物、
(7)R4が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルスルフィニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基である化合物、
(8)R4が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロペニル基、2-プロピニル基、シクロプロピル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基である化合物、
(9)R4が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ベンジル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基である化合物、
(10)R4が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基である化合物、
(11)Zが、ハロゲノ基、C7-C12アラルキル基、C1-C4アルコキシ基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1-C4アルキル基、ハロゲノC1-C4アルキル基、C7-C12アラルキル基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
(12)Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
(13)Zが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、2-フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-シアノフェニル基、4-シクロプロピルフェニル基、4-メトキシフェニル基、チオフェン-2-イル基、チオフェン-3-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基又はピリジン4-イル基である化合物、
(14)Zが、フェニル基、4-フルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基又はピリジン-3-イル基である化合物である。
そのような化合物は、
(15)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
R4が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルスルフィニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、
Zが、ハロゲノ基、C7-C12アラルキル基、C1-C4アルコキシ基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1-C4アルキル基、ハロゲノC1-C4アルキル基、C7-C12アラルキル基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
(16)R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
R4が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロペニル基、2-プロピニル基、シクロプロピル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、
Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
(17)R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
R4が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ベンジル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、
Zが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、2-フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-シアノフェニル基、4-シクロプロピルフェニル基、4-メトキシフェニル基、チオフェン-2-イル基、チオフェン-3-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基又はピリジン4-イル基である化合物、或いは、
(18)R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
R4が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基であり、
Zが、フェニル基、4-フルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基又はピリジン-3-イル基である化合物である。
(19)アニリン化合物として、好ましくは、
{6-[(4-メチルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
[6-({4-[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
{6-[(4-ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
[6-({4-[ジエチル(メチル)アンモニオ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]アセテート、
[6-({4-[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
[6-({4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
[6-({4-[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
(6-{[4-(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、又は
[6-({4-[ブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸
である化合物等が挙げられる。
(20)上記の一般式(I)で表される化合物、(1)~(19)のいずれか1項に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び
(21)呼吸器疾患の予防又は治療のための(20)に記載の医薬組成物も提供する。
R1が水素原子である本発明の化合物(Ia)は、前駆体化合物(I’)のBoc基及びBut基を酸処理による脱保護により得ることができる。
置換基R4及び/又は置換基Z上の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、脱水反応、脱保護反応、アセチル化、加水分解、カップリング反応、環化反応及び/又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。
本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)である。)を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈座等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
{6-[(4-メチルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル2.02g(4.22mmol)のテトラヒドロフラン20ml溶液に、4-メチルアミノベンジルアルコール(Organic Letters,9,671(2007)参照)1.30g(9.48mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン3.4ml(14mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド2.35g(13.6mmol)を加え、室温で8.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、得られた粗体を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトニトリル:水=1:1→1:0(V/V))にて精製することにより、標記化合物1.83gを微黄色泡状物として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):598(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
実施例1-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4-メチルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル100mg(0.167mmol)の塩化メチレン3.4ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液1.7ml(6.8mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.0に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物55mgを微褐色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):442(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.78 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.62 (brs, 0.9H), 6.48-6.43 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.65 (brs, 0.5H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)。
Rf値:0.51(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[6-({4-[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸
実施例1-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4-メチルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル151mg(0.253mmol)の塩化メチレン1ml溶液に、氷冷下でトリエチルアミン70μl(0.50mmol)及び1-プロパンスルホニルクロリド34μl(0.30mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン70μl(0.50mmol)及び1-プロパンスルホニルクロリド34μl(0.30mmol)を追加し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水1ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.5mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物163mgを微褐色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):704(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94-8.90 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H),7.36-7.21 (m, 5H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例2-(a)で得られた{tert-ブトキシカルボニル[6-({4-[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸tert-ブチル160mg(0.227mmol)の塩化メチレン2.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液2.3ml(9.2mmol)を加え、室温で7時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.6に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物107mgを淡青灰色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):548(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.80 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Rf値:0.66(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
{6-[(4-ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸
4-ジフェニルアミノベンジルアルコール(US2003/87127号公報参照)106mg(0.385mmol)のテトラヒドロフラン1.6ml溶液に、参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル158mg(0.330mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン0.25ml(1.0mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド170mg(0.987mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物166mgを微黄色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):736(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94-8.92 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.29-6.90 (m, 14H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
実施例3-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4-ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル160mg(0.218mmol)のテトラヒドロフラン1.4ml溶液に、水1ml及び濃塩酸0.25mlを加え、65℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH6.8に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にtert-ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物79mgを淡褐色固体として得た。(収率63%)
マススペクトル(FAB,m/z):580(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.81 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 4H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (brs, 1H),4.56 (s, 2H),4.23 (s, 2H), 3.48 (brs, 2H)。
Rf値:0.77(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[6-({4-[ジエチル(メチル)アンモニオ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]アセテート 塩酸塩
参考例2で得られたN,N-ジエチル-4-ヒドロキシメチル-N-メチルベンゼンアミニウム トリフレート163mg(0.474mmol)のテトラヒドロフラン1.9ml溶液に、参考例1-(f)と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル190mg(0.397mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン0.35ml(1.4mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド239mg(1.39mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=90:10:1(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物135mgを微黄色泡状物として得た。(収率42%)
マススペクトル(FAB,m/z):654(M+)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.96 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.50 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00-3.68 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
実施例4-(a)で得られた4-({6-[tert-ブトキシカルボニル(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)アミノ]ピリジン-2-イルメチル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)-N,N-ジエチル-N-メチルベンゼンアミニウム トリフレート43mg(0.53mmol)のテトラヒドロフラン0.2ml溶液に、濃塩酸50μlを加え、65℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトニトリル:水=1:20→3:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧乾燥することにより、標記化合物15mgを黄色油状物として得た。(3塩酸塩として収率46%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.93-8.92 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.17 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
Rf値:0.07(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[6-({4-[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸
実施例1-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4-メチルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル150mg(0.251mmol)の塩化メチレン1.3ml溶液に、氷冷下でトリエチルアミン70μl(0.50mmol)及びブチリルクロリド31μl(0.30mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水1ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.5mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物166mgを白色泡状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(FAB,m/z):668(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95-8.93 (m, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例5-(a)で得られた{tert-ブトキシカルボニル[6-({4-[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}酢酸tert-ブチル162mg(0.243mmol)の塩化メチレン4.8ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液2.4ml(9.6mmol)を加え、室温で7時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、標記化合物123mgを微褐色泡状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(FAB,m/z):512(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.83 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.95 (brs, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.77 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
Rf値:0.65(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[6-({4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸
実施例1-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(4-メチルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル200mg(0.335mmol)のアセトニトリル1.7ml溶液に、炭酸カリウム93mg(0.67mmol)及びベンジルブロミド48μl(0.40mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物156mgを黄色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):688(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 6H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
実施例6-(a)で得られた{[6-({4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イル]tert-ブトキシカルボニルアミノ}酢酸tert-ブチル150mg(0.218mmol)の塩化メチレン4.4ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液2.2ml(8.8mmol)を加え、室温で12時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.6に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物111mgを淡橙色固体として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):532(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.77 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 3H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。
Rf値:0.69(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[6-({4-[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸
4-[ブチル(メチル)アミノ]ベンジルアルコール(Farmaco,44,1167(1989)参照)1.10g(5.67mmol)、参考例3と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル2.68g(5.60mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド1.50g(8.71mmol)のテトラヒドロフラン60ml溶液に、トリ-n-ブチルホスフィン2.7ml(11mmol)を、室温で15分間かけて滴下し、同温度で18.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.47gを微黄色油状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(CI,m/z):654(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61-8.57 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.48-1.22 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例7-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル[6-({4-[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イル]アミノ)酢酸tert-ブチル2.47g(3.78mmol)の塩化メチレン20ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液20ml(80mmol)を加え、室温で28.5時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水20mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.1に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物1.64gを黄色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.56(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
(6-{[4-(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸
参考例3と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル1.44g(3.01mmol)のアセトニトリル10ml溶液に、4-ブロモベンジルブロミド787mg(3.15mmol)及び炭酸カリウム830mg(6.01mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水60mlに加え、トルエンで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.77gを微黄色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):647(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.6, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
実施例8-(a)で得られた({6-[(4-ブロモベンジル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert-ブチル389mg(0.601mmol)のトルエン1.0ml溶液に、アニリン66μl(0.73mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム28mg(0.031mmol)、o-ビフェニル-ジ-tert-ブチルホスフィン36mg(0.12mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド81mg(0.84mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液20ml及び水20mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物302mgを淡黄色泡状物として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):660(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
実施例8-(b)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-{[4-(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル297mg(0.450mmol)に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液2.5ml(10mmol)を加え、室温で16時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.8に調整した。析出した固体を濾取し、tert-ブチルメチルエーテル4ml中で、2時間撹拌した。析出固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物181mgを微黄色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(FAB,m/z):504(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.63 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H)。
Rf値:0.65(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[6-({4-[ブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸
参考例3と同様の方法で得られた(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル672mg(1.40mmol)のテトラヒドロフラン14ml溶液に、参考例4-(c)で得られた4-[ブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ベンジルアルコール367mg(1.40mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン0.88ml(3.5mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド363mg(2.11mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物468mgを褐色油状物として得た。(収率53%)
マススペクトル(CI,m/z):722(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60-8.57 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.2, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 4H), 3.81 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例9-(a)で得られた(tert-ブトキシカルボニル[6-({4-[ブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イル]アミノ)酢酸tert-ブチル252mg(0.396mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(52mmol)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水10mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び0.1規定塩酸でpH4.4に調整した。析出固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物165mgを淡褐色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):566(M++1)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.65-8.58 (m, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.77-6.59 (m, 3H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25-4.03 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.69(n-ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)15.7g(0.360mol)のN,N-ジメチルホルムアミド362ml溶液に、6-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-2-カルボン酸エチル(WO2006/074884号公報参照)81.2g(0.305mol)のN,N-ジメチルホルムアミド300ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸tert-ブチル54.0ml(0.366mol)を、氷冷下で10分間かけて滴下し、更に室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム1.77g(33.0mmol)を水300mlに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物108gを淡黄色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):381(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例1-(a)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-エトキシカルボニルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル98.8g(0.260mol)のエタノール195ml溶液に、塩化カルシウム34.6g(0.312mol)のエタノール195ml溶液を、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、3Mの水素化ホウ素ナトリウム/テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液105ml(0.315mol)を、35℃以下で20分間かけて滴下し、更に室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸17.8mlの水195ml水溶液に、氷冷下で10分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで水315mlを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物81.1gを淡黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):339(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
デス-マーチン試薬12.9g(30.4mmol)の塩化メチレン130ml溶液に、参考例1-(b)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル10.0g(29.6mmol)の塩化メチレン50ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に0.1%チオ硫酸ナトリウム水溶液305mlを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を0.5規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物9.61gを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):336(M+)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
参考例1-(c)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-ホルミルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル2.88g(8.56mmol)のメタノール29ml溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.650g(9.35mmol)及びピリジン3.5ml(43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.76gを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(EI,m/z):351(M+)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
参考例1-(d)で得られた[tert-ブトキシカルボニル(6-ヒドロキシイミノメチルピリジン-2-イル)アミノ]酢酸tert-ブチル2.75g(7.83mmol)のエタノール49ml溶液に、10%パラジウム-活性炭素(50%含水)0.98gを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):338(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
3-ピリジルスルホニルクロリド0.640g(3.60mmol)の塩化メチレン14ml溶液に、参考例1-(e)で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル1.20g(3.56mmol)及びトリエチルアミン2.24ml(16.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45gを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):479(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
N,N-ジエチル-4-ヒドロキシメチル-N-メチルベンゼンアミニウム トリフレート
マススペクトル(FAB,m/z):194(M+)。
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):7.78-7.71 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
(tert-ブトキシカルボニル{6-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)酢酸tert-ブチル
参考例1-(e)で得られた[(6-アミノメチルピリジン-2-イル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert-ブチル1.20g(3.56mmol)を使用し、3-ピリジルスルホニルクロリドの代わりに2-ピリジルスルホニルクロリド640mg(3.60mmol)を使用した以外は、参考例1-(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.46gを白色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(APCI,m/z):479(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
4-[ブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ベンジルアルコール
4-(ブチルアミノ)安息香酸エチル4.43g(20.0mmol)の塩化メチレン27ml溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン3.69ml(26.5mmol)を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸3.54ml(25.3mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物6.37gを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):318(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 8.15-8.09 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例4-(a)で得られた4-(N-ブチル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸エチル2.01g(6.62mmol)のテトラヒドロフラン6.8ml溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体1.88ml(19.8mmol)を加え、50℃で5.5時間撹拌した。反応終了後、メタノールを氷冷下で滴下し、次いで水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=49:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物760mgを無色油状物として得た。(収率38%)
マススペクトル(CI,m/z):304(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.97-7.89 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4-(b)で得られた4-[ブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]安息香酸エチル458mg(1.51mmol)のテトラヒドロフラン6.6ml溶液に、1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液2.51ml(2.51mmol)を、室温で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応溶液に水95μl、4規定水酸化ナトリウム水溶液95μl、水286μlを順次滴下し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物367mgを無色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):262(M++1)。
1H-NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.28-7.22 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
EP2受容体結合作用の測定
EP2受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞の膜画分(ES-562-M、Euroscreen社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[3H]プロスタグランジンE2(NET-428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[3H]プロスタグランジンE2の50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。
Ki=IC50/(1+([3H]プロスタグランジンE2濃度/Kd))
解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
試験結果を表1に示す。
EP2アゴニスト活性の測定
EP2アゴニスト活性の測定は、Wilsonらの方法(European Journal of Pharmacology,501,49(2004))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞(ES-562-C、Euroscreen社製)を10%FBS含有のMEM培地で培養し、96穴プレートに2×104個ずつ播種した。翌日、3-イソブチル-1-メチルキサンチン(終濃度500μM)を含む無血清MEM培地に交換して30分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。30分後、細胞内のcAMP量をcAMP Biotrak EIA System キット(GE ヘルスケアバイオサイエンス社製)で測定した。被験化合物濃度とcAMP量の非線形回帰により、cAMPを最大増加量の50%まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度(EC50値)をEXSASを用いて算出した。
試験結果を表2に示す。
モルモット摘出気管弛緩試験
モルモット(ハートレイ系雄、7~9週齢、日本エスエルシー社供給)から気管を摘出した。軟骨を含む環状の切片を作成し気管標本とした。インドメタシン3μMを添加したKrebs栄養液中に、気管標本を1.0gの負荷をかけて懸垂し、張力の変化をFDピックアップ(TB-611T、日本光電社製)を介して測定した。気管標本は37℃に保温し、95%酸素ガス及び5%炭酸ガスからなる混合気体を通気して安定化させた後に試験に使用した。電気刺激装置(SEN-3401、日本光電社製)で気管標本を刺激して収縮させ、収縮反応が安定した後にジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を添加して気管標本を弛緩させた。化合物添加前の収縮反応に対する抑制率を算出した。
試験結果を表3に示す。
(製剤例1)(ハ-ドカプセル剤)
50mgの粉末状の実施例7の化合物、128.7mgの乳糖、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
50mgの実施例7の化合物、124mgの乳糖、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (14)
- 一般式(I):
R1は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示し、
R2及びR3は、各々独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、
R4は、水素原子、或いは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C2-C6アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C6アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
nは、2又は3の整数を示し、R4は互いに同一でも異なっていてもよく、
nが、3のときは、R4はC1-C6アルキル基であり、
Zは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C5-C8シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキル基、C7-C12アラルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル基、C5-C8シクロアルケニル基、C2-C6アルカノイル基、C3-C8シクロアルキル-C2-C6アルカノイル基、C2-C6アルカノイル-C1-C6アルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、C1-C6アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C6アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノスルホニル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、トリ-(C1-C6アルキル)アンモニウム基(3個のアルキル基のなかの2つが一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、C2-C6アルケニルアミノ基、C2-C6アルキニルアミノ基、C3-C8シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、C1-C6アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、C1-C6アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、C2-C6アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-C6アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、ジ-(C1-C6アルキル)カルバモイル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の置換基で置換されていてもよい。]
で表されるアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
- R4が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルスルフィニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基を示す、請求項1又は2に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、ハロゲノ基、C7-C12アラルキル基、C1-C4アルコキシ基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1-C4アルキル基、ハロゲノC1-C4アルキル基、C7-C12アラルキル基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示す、請求項1乃至3の何れかに記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
- R4が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロペニル基、2-プロピニル基、シクロプロピル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す、請求項3に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
- R4が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ベンジル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基を示す、請求項3に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
- Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項4に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
R4が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルスルフィニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、
Zが、ハロゲノ基、C7-C12アラルキル基、C1-C4アルコキシ基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C5-C6シクロアルケニル基、C3-C5アルケニル基、C3-C5アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1-C4アルキル基、ハロゲノC1-C4アルキル基、C7-C12アラルキル基、C7-C12アラルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、C1-C4アルキルチオ基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であり、
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
R4が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C1-C4アルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C2-C4アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロペニル基、2-プロピニル基、シクロプロピル基、C2-C4アルカノイル基、ベンゾイル基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルアミノスルホニル基、C1-C4アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、
Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
R4が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ベンジル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、
Zが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、2-フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-シアノフェニル基、4-シクロプロピルフェニル基、4-メトキシフェニル基、チオフェン-2-イル基、チオフェン-3-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基又はピリジン4-イル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
R2及びR3が、ともに水素原子であり、
R4が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基であり、
Zが、フェニル基、4-フルオロフェニル基、ピリジン-2-イル基又はピリジン-3-イル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。 - アニリン化合物が、
{6-[(4-メチルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
[6-({4-[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
{6-[(4-ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン-2-イルアミノ}酢酸、
[6-({4-[ジエチル(メチル)アンモニオ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]アセテート、
[6-({4-[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
[6-({4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
[6-({4-[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸、
(6-{[4-(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン-2-イルアミノ)酢酸、又は
[6-({4-[ブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン-2-イルアミノ]酢酸である、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至12の何れかに記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 呼吸器疾患の予防又は治療のための請求項13に記載の医薬組成物。
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