CN102498101A - 苯胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用的下述通式(I)所示的新型的苯胺化合物。通式(I)所示的化合物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及可作为药物使用的新型苯胺化合物或其药理上允许的盐。更详细地说，本发明涉及的苯胺化合物由于具有EP2激动剂作用，因此可作为对于例如哮喘、慢性闭塞性肺疾病(以下简写为COPD)等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药使用。
背景技术
报道了哮喘患者中经吸入给药的前列腺素E2(以下简写为PGE2)抑制即时型和迟发型哮喘反应(参照非专利文献1)。此外，已知PGE2对于EP1、EP2、EP 3和EP4等受体，作为激动剂发挥作用，其中，指出了对于EP2受体的激动剂作用与支气管扩张作用密切相关(参照非专利文献2)。
目前为止，已知与本发明的化合物类似的结构的磺酰胺化合物具有EP2激动剂作用(参照专利文献1-4)。其中，报道了专利文献2中作为实施例14e记载的化合物，通过EP2激动剂作用，导致环腺苷一磷酸(以下简写为cAMP)浓度的上升，具有加速骨折的治愈的作用(参照非专利文献3)。但是，没有具体记载这些专利文献1-4中记载的化合物具有EP2激动剂作用产生的支气管扩张作用，而且上述的文献中，对于本发明的化合物涉及的具有有特定的取代基的苯胺基、以及吡啶基氨基醋酸及其酯作为部分结构的磺酰胺化合物，均没有具体的公开。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO98/28264号公报
专利文献2：WO99/19300号公报
专利文献3：WO2004/078169号公报
专利文献4：WO2008/015517号公报
非专利文献
非专利文献1：American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，159，31(1999)
非专利文献2：American Journal of Physiology-Lung Cellularand Molecular Physiology，284，L599(2003)
非专利文献3：Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，100，6736(2003)
发明内容
发明要解决的课题
本发明人等以呼吸器官疾病的优异的治疗药或预防药的开发为目的，对于各种磺酰胺化合物进行了深入研究，结果发现：具有特定的结构的新型的苯胺化合物具有基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，而且在组织转移性、生物利用度(bioavailability；BA)、药效显现的迅速性、药效的持续性、溶解性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面也同时具有优异的性质，因此特别是可作为哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药(优选地，治疗药)使用，完成了本发明。
本发明提供具有基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，特别是可作为哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药(优选地，治疗药)使用的新型的苯胺化合物或其药理上允许的盐。
用于解决课题的手段
所谓本发明中的“苯胺化合物”，意味着下述通式(I)：
【化1】
[式中，
R1表示氢原子或可用卤代基取代的C1-C6烷基，
R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，
R4表示氢原子，或者，可用选自取代基组α中的相同或不同的1-3种基团取代的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C2-C6烷酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳基、杂芳基或杂环基，
n表示2或3的整数，R4可彼此相同，也可不同，
n为3时，R4为C1-C6烷基，
Z表示可用选自取代基组α中的相同或不同的1-3种基团取代的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、芳基、杂芳基或杂环基，
取代基组α中所含的取代基是羟基、氧代基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C6烷基、C7-C12芳烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C5-C8环烯基、C2-C6烷酰基、C3-C8环烷基-C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰基-C1-C6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基(2个烷基可一起形成4-8元环)、三-(C1-C6烷基)铵基(3个烷基中的2个可一起形成4-8元环)、C2-C6烯基氨基、C2-C6炔基氨基、C3-C8环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、氨基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基磺酰氨基、二-(C1-C6烷基)氨基磺酰氨基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基磺酰氨基、杂芳基氨基磺酰氨基、C2-C6烷酰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基羰基氨基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基羰基氨基、杂芳基氨基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基甲酰基、二-(C1-C6烷基)氨基甲酰基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和杂环基，
取代基组α的取代基中，包含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基部分的情形下，还可用选自取代基组α中的相同或不同的1-3种取代基取代。]所示的化合物或其药理上允许的盐。
发明的效果
本发明的通式(I)所示的苯胺化合物或其药理上允许的盐显示基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，而且在组织转移性、生物利用度(bioavailability；BA)、药效显现的迅速性、药效的持续性、溶解性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面也同时具有优异的性质，因此根据本发明，能够提供作为呼吸器官疾病(例如哮喘、COPD、支气管炎、肺气肿、肺纤维症、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、囊胞性纤维症、肺性高血压症等)的治疗药和/或预防药的具有优异的性质的新型的化合物。此外，本发明的通式(1)所示的化合物也可作为认为EP2激动剂作用有用的疾病(例如骨疾病、胃溃疡、高血压、青光眼等)的治疗药和/或预防药使用。
具体实施方式
上述通式(I)所示的化合物中，各取代基表示的“C1-C6烷基”、各取代基中的“C1-C6烷基”部分均意味着具有相同的含义的“C1-C6烷基”，作为这样的“C1-C6烷基”，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基或1，2，2-三甲基丙基等直链或分支状的C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，特别优选为甲基、乙基、丙基或丁基。
各取代基所示的“C2-C6烯基”、各取代基中的“C2-C6烯基”部分均意味着具有相同含义的“C2-C6烯基”，作为这样的“C2-C6烯基”，可以列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1-乙基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基或1，1-二甲基-3-丁烯基等直链或分支状的C2-C6烯基，优选为C3-C5烯基，更优选为1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基或2-甲基-1-丙烯基，特别优选为1-丙烯基、2-丙烯基或1-丁烯基。
各取代基所示的“C2-C6炔基”均表示具有相同含义的“C2-C6炔基”，作为这样的“C2-C6炔基”，可以列举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-丙基-2-丙炔基、1-异丙基-2-丙炔基或1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等直链或分支状的C2-C6炔基，优选为C3-C5炔基，更优选为2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基或4-戊炔基，特别优选为2-丙炔基或2-丁炔基。
各取代基所示的“C3-C8环烷基”、各取代基中的“C3-C8环烷基”部分均意味着具有相同含义的“C3-C8环烷基”，作为这样的“C3-C8环烷基”，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等C3-C8环烷基，优选为C3-C6环烷基，更优选为环丙基、环丁基或环戊基，特别优选为环丙基或环丁基。
各取代基所示的“C5-C8环烯基”均意味着具有相同含义的“C5-C8环烯基”，作为这样的“C5-C8环烯基”，可以列举例如环戊烯基、环戊烯-3-基、环己烯基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、环庚烯基、环庚烯-3-基、环庚烯-4-基、环庚烯-5-基、环辛烯基、环辛烯-3-基、环辛烯-4-基或环辛烯-5-基等C5-C8环烯基，优选为C5-C6环烯基，更优选为环戊烯基、环戊烯-3-基或环己烯基，特别优选为环戊烯基或环己烯基。
各取代基所示的“C1-C6烷氧基”、各取代基中的“C1-C6烷氧基”部分均意味着具有相同含义的“C1-C6烷氧基”，作为这样的“C1-C6烷氧基”，可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基或1，2，2-三甲基丙氧基等直链或分支状的C1-C6烷氧基，优选为C1-C4烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基基、丙氧基或异丙氧基，特别优选为甲氧基。
各取代基所示的“C2-C6烷酰基”、各取代基中的“C2-C6烷酰基”部分均意味着具有相同含义的“C2-C6烷酰基”，作为这样的“C2-C6烷酰基”，可以列举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、新戊酰基、己酰基、2-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、2-乙基丁酰基、2，2-二甲基丁酰基、2，3-二甲基丁酰基或3，3-二甲基丁酰基等直链或分支状的C2-C6烷酰基，优选为C2-C4烷酰基，更优选为乙酰基、丙酰基或丁酰基。
作为取代基组α中的“C7-C12芳烷基”，可以列举例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、1-(萘-1-基)乙基、2-(萘-1-基)乙基、1-(萘-2-基)乙基或2-(萘-2-基)乙基等，优选为苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基或1-甲基-2-苯基乙基，更优选为苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基，特别优选为苄基或2-苯基乙基。
作为取代基组α中的“C7-C12芳烷氧基”，可以列举例如苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基、苯基丁氧基、苯基戊氧基、苯基己氧基、萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基、1-(萘-1-基)乙氧基、2-(萘-1-基)乙氧基、1-(萘-2-基)乙氧基或2-(萘-2-基)乙氧基等，优选为苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基或1-甲基-2-苯基乙氧基，更优选为苄氧基、1-苯基乙氧基或2-苯基乙氧基，特别优选为苄氧基或2-苯基乙氧基。
各取代基所示的“芳基”、各取代基中的“芳基”部分均意味着具有相同含义的“芳基”，作为这样的“芳基”，可以列举例如苯基或萘基等，优选为苯基。
各取代基所示的“杂芳基”、各取代基中的“杂芳基”部分均意味着具有相同含义的“杂芳基”，作为这样的“杂芳基”，可以列举例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基等，优选为噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，更优选为噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，特别优选为噻吩基或吡啶基。
各取代基所示的“杂环基”均意味着具有相同含义的“杂环基”，作为这样的“杂环基”，意味着在环的构成元素中包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的1-4个杂原子(多个的情况下各自独立地)的部分不饱和或完全饱和的单环式基团或2环式基团，作为部分不饱和的杂环基，可以列举例如4，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢
唑基、4，5-二氢噻唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、5，6-二氢-4H-1，3-
嗪基或5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基等，作为完全饱和的杂环基，可以列举例如吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二
烷基或1，4-二
烷基等。作为各取代基所示的“杂环基”，优选为4，5-二氢-1H-咪唑基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，更优选为吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，特别优选为吡咯烷基或哌啶基。
各取代基所示的“卤代基”均意味着具有相同含义的“卤代基”，作为这样的“卤代基”，可以列举例如氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氟基、氯基或溴基。
通式(I)中，n表示2或3的整数，R4可彼此相同，也可不同。
n为3时，R4为C1-C6烷基，R4取代的氮原子季铵化。
作为R1，优选为氢原子或C1-C4烷基，更优选为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，特别优选为氢原子、甲基、乙基或异丙基。
作为R2，优选为氢原子或C1-C4烷基，更优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
作为R3，优选为氢原子或C1-C4烷基，更优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
作为R4，优选为氢原子，或者，可用选自卤代基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基和完全饱和的杂环基中的基团取代的、C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全饱和的杂环基，更优选为氢原子，或者，可用选自氟基、氯基、甲氧基、环丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基，进一步优选为氢原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基，特别优选为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基、苄基、丁酰基、丙基磺酰基或苯基。
作为Z，优选为可用选自卤代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、完全饱和的杂环基，或者，可用选自卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C7-C12芳烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的苯基或杂芳基，更优选为可用选自[氟基、氯基、苄基、甲氧基、苄氧基、环丙基、环戊烯基、苯甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊烯基，可用选自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、苄氧基、环丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基，进一步优选为甲基、乙基、三氟甲基、2-苯基乙基、环丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-环丙基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶4-基，特别优选为苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
本发明的通式(I)所示的化合物中存在光学异构体、几何异构体或旋转异构体的情形下，这些异构体也包含在本发明的范围内，此外，质子互变异构存在的情形下，这些互变异构体也包含在本发明的范围内。
本发明的通式(I)所示的化合物，通过用酸进行处理，容易转变为药理上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；或醋酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸盐等。
本发明的通式(I)所示的化合物，在R1为氢原子的情形下，通过用碱进行处理，容易转变为药理上允许的碱性盐。作为这样的盐，可列举例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等金属盐；铵盐等无机盐；或三乙胺盐或胍盐等有机胺盐等。
此外，本发明的通式(I)所示的化合物或其药理上允许的盐可作为水合物或溶剂合物存在，它们也包含在本发明中。
本发明的通式(I)所示的化合物中，优选地，可列举
(1)R1为氢原子或C1-C4烷基的化合物，
(2)R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基的化合物，
(3)R1为氢原子、甲基、乙基或异丙基的化合物，
(4)R2和R3各自独立地为氢原子或C1-C4烷基的化合物，
(5)R2和R3各自独立地为氢原子或甲基的化合物，
(6)R2和R3均为氢原子的化合物，
(7)R4为氢原子，或者，可用选自卤代基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基和完全饱和的杂环基中的基团取代的、C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全饱和的杂环基的化合物，
(8)R4为氢原子，或者，可用选自氟基、氯基、甲氧基、环丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基的化合物，
(9)R4为氢原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基的化合物，
(10)R4为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基、苄基、丁酰基、丙基磺酰基或苯基的化合物，
(11)Z为可用选自卤代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、完全饱和的杂环基，或者，可用选自卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C7-C12芳烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的苯基或杂芳基的化合物，
(12)Z为可用选自[氟基、氯基、苄基、甲氧基、苄氧基、环丙基、环戊烯基、苯甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的、C1-C4烷基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊烯基，可用选自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、苄氧基、环丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基的化合物，
(13)Z为甲基、乙基、三氟甲基、2-苯基乙基、环丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-环丙基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶4-基的化合物，
(14)Z为苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基的化合物。
此外，上述的(1)-(3)、(4)-(6)、(7)-(10)、(11)-(14)的组中，随着序号增大，为更优选的化合物，将R1从组(1)-(3)、将R2和R3从组(4)-(6)、将R4从组(7)-(10)、将Z从组(11)-(14)中任意选择，而且将它们任意组合得到的化合物也是优选的化合物。
这样的化合物，可列举
(15)R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，
R4为氢原子，或者，可用选自卤代基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基和完全饱和的杂环基中的基团取代的、C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全饱和的杂环基，
Z为可用选自卤代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、完全饱和的杂环基，或者，可用选自卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C7-C12芳烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的苯基或杂芳基的化合物；
(16)R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，
R4为氢原子，或者，可用选自氟基、氯基、甲氧基、环丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基团取代的、C1-C4烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基，
Z为可用选自[氟基、氯基、苄基、甲氧基、苄氧基、环丙基、环戊烯基、苯甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的、C1-C4烷基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊烯基，可用选自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、苄氧基、环丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基的化合物；
(17)R1为氢原子、甲基、乙基或异丙基，
R2和R3均为氢原子，
R4为氢原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基，
Z为甲基、乙基、三氟甲基、2-苯基乙基、环丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-环丙基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基的化合物；或者
(18)R1为氢原子、甲基、乙基或异丙基，
R2和R3均为氢原子，
R4为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基、苄基、丁酰基、丙基磺酰基或苯基，
Z为苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基的化合物。
(19)作为苯胺化合物，优选地，可列举为
{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、
[6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
{6-[(4-二苯基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、
[6-({4-[二乙基(甲基)氨基(アンモニオ)]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸酯、
[6-({4-[丁酰基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
[6-({4-[苄基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
[6-({4-[丁基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
(6-{[4-(苯基氨基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸、或
[6-({4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸的化合物等。
再有，本发明还提供
(20)含有上述的通式(I)所示的化合物、(1)～(19)的任1项所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐作为有效成分的药物组合物，和
(21)用于预防或治疗呼吸器官疾病的(20)所述的药物组合物。
以下示出本发明的化合物的代表的制造方法。应予说明，对于本发明化合物的各个具体的制造方法，在后述的实施例中详细说明。
【化2】
[式中，R2、R3、R4、Z和n表示与上述相同的含义，X表示羟基、氯基、溴基、碘基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，Boc表示叔丁氧基羰基，But表示叔丁基。]
合成路线1-3：通过在有机溶剂中、缩合剂或碱存在下分别使化合物A和化合物B、或者、化合物C和化合物D、或者、化合物E和化合物F反应，从而能够得到作为本发明化合物的前体的化合物(I’)。
R1为氢原子的本发明的化合物(I a)能够通过对前体化合物(I’)的Boc基和But基采用酸处理进行脱保护而得到。
取代基R4和/或取代基Z上的取代基，可从最初开始导入所需的取代基，也可采用上述的方法制造了基本骨架后，使用氧化、还原、烷基化、酯化、酰胺化、脱水反应、脱保护反应、乙酰化、水解、偶合反应、环化反应和/或将这些反应组合的通用的合成方法，将所需的取代基导入基本骨架。
对于本发明化合物的合成中间体的制造方法，在后述的实施例中详述。
各反应中生成的目标化合物能够按照常规方法从反应混合物中得到。例如，通过将反应混合物适当中和，而且不溶物存在的情况下通过过滤除去后，加入不与水混合的醋酸乙酯等有机溶剂，水洗后，将包含目标化合物的有机层分离，用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂干燥后，将溶剂蒸馏掉而得到。
得到的目标化合物，根据需要，可将常规方法，例如重结晶；再沉淀；或者通常有机化合物的分离精制中惯用的方法(例如为使用了硅胶、氧化铝等载体的吸附柱色谱法；离子交换色谱法；或采用硅胶或烷基化硅胶的顺相·反相柱色谱法(优选地，高速液相色谱))适当组合，进行分离、精制。
本发明的通式(I)所示的化合物，根据需要，能够按照常规方法转化为药理上允许的盐，也能够从反应混合物直接作为盐分离。
将本发明的通式(I)所示的化合物或其药理上允许的盐作为药物使用的情况下，能够将其自身(原样)给药，或者能够以与适宜的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合而制造的片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、洗剂、吸入剂或注射剂等形式，经口或非经口(静脉内给药、肌肉内给药、腹腔内给药、经皮给药、经气管给药、皮内给药或皮下给药等)地给药。
这些制剂通过使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味矫臭剂或稀释剂等添加剂，采用公知的方法制造。
赋形剂可列举例如有机系赋形剂或无机系赋形剂。有机系赋形剂，可列举例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；或支链淀粉等。无机系赋形剂，可列举例如轻质无水硅酸；或硫酸钙等硫酸盐等。
润滑剂，可列举例如硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；十二烷基硫酸钠；无水硅酸或硅酸水合物等硅酸类；或上述的赋形剂中的淀粉衍生物等。
粘合剂，可列举例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或在上述的赋形剂中所示的化合物等。
崩解剂，可列举例如低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；交联聚乙烯基吡咯烷酮；或羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等化学改性的淀粉或纤维素衍生物。
乳化剂，可列举例如膨润土或ビ一ガム等胶体性粘土；十二烷基硫酸钠等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。
稳定剂，可列举例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞；醋酸酐；或山梨酸。
矫味矫臭剂，可列举例如糖精钠或阿司帕坦等甜味料；柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷醇、柠檬提取物或橙子提取物等香料等。
稀释剂是通常作为稀释剂使用的化合物，可列举例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶性纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或这些的混合物等。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药理上允许的盐的给药量可根据患者的症状、年龄、体重等条件变化，经口给药的情况下，可分别以每1次下限0.001mg/Kg(优选0.01mg/Kg)、上限20mg/Kg(优选10mg/Kg)，非经口给药的情况下，可分别以每1次下限0.0001mg/Kg(优选0.0005mg/Kg)、上限10mg/Kg(优选5mg/Kg)，对于成人每1天1-6次，根据症状给药。
[实施例]
以下示出实施例、参考例和试验例对本发明更详细地说明，但本发明的范围并不限定于它们。应予说明，实施例中的Rf值为使用薄层色谱(メルク社制、TLCプレ一トシリカゲル60F254(商品名))测定的值，括弧内的记载表示展开溶剂(容量比)。
[实施例1]
{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-
基氨基}醋酸
1-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3- 基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯
在采用与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯2.02g(4.22mmol)的四氢呋喃20ml溶液中，加入4-甲基氨基苄醇(参照Organic Letters，9，671(2007))1.30g(9.48mmol)、三-正-丁基膦3.4ml(14mmo l)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺2.35g(13.6mmol)，在室温下搅拌8.5小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1→1∶1(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩。接下来，将得到的粗体用反相C18柱色谱(溶出溶剂；乙腈∶水＝1∶1→1∶0(V/V))进行精制，从而作为微黄色泡状物得到了标记化合物1.83g。(收率73％)
质谱(FAB，m/z)：598(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.93(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.1，2.3，1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.1，4.9，0.6Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝7.3Hz，1H)，6.52-6.45(m，2H)，4.45(s，2H)，4.39(s，2H)，4.35(s，2H)，3.73(s，1H)，2.81(s，3H)，1.52(s，9H)，1.43(s，9H)。
1-(b)：{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲 基]吡啶-2-基氨基}醋酸
在实施例1-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯100mg(0.167mmol)的二氯甲烷3.4ml溶液中加入4当量的氯化氢/1，4-二
烷溶液1.7ml(6.8mmol)，在室温下搅拌8小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入水，用1当量氢氧化钠水溶液和1当量盐酸调节到pH5.0。滤取析出的固体，进行减压干燥，从而作为微褐色固体得到了标记化合物55mg。(收率74％)
质谱(FAB，m/z)：442(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.78(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.99(ddd，J＝8.0，2.3，1.6Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.0，4.9，0.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.3，7.0Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.62(brs，0.9H)，6.48-6.43(m，2H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.30(d，J＝7.0Hz，1H)，5.65(brs，0.5H)，4.47(s，2H)，4.10(s，2H)，3.66(d，J＝4.8Hz，2H)，2.64(s，3H)。
Rf值：0.51(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例2]
[6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)
氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
2-(a)：{叔丁氧基羰基[6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基] 苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基}醋酸叔丁酯
在实施例1-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯151mg(0.253mmo l)的二氯甲烷1ml溶液中，在冰冷下加入三乙胺70μl(0.50mmol)和1-丙烷磺酰氯34μl(0.30mmol)，在室温下搅拌2小时。进而，追加三乙胺70μl(0.50mmol)和1-丙烷磺酰氯34μl(0.30mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，在反应溶液中加入水1ml和饱和碳酸氢钠水溶液0.5ml，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1→1∶2(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为微褐色泡状物得到了标记化合物163mg。(收率92％)
质谱(FAB，m/z)：704(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.94-8.90(m，1H)，8.71(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.1，2.4，1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，7.36-7.21(m，5H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.39(s，2H)，4.35(s，2H)，3.31(s，3H)，2.99-2.91(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.53(s，9H)，1.43(s，9H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)。
2-(b)：[6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基]苄基}(吡啶-3- 基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
在实施例2-(a)中得到的{叔丁氧基羰基[6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基}醋酸叔丁酯160mg(0.227mmol)的二氯甲烷2.3ml溶液中，加入4当量的氯化氢/1，4-二
烷溶液2.3ml(9.2mmol)，在室温下静置7小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入水，用1当量氢氧化钠水溶液和1当量盐酸调节到pH4.6。滤取析出的固体，进行减压干燥，从而作为淡青灰色固体得到了标记化合物107mg。(收率86％)
质谱(FAB，m/z)：548(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.80(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.01(ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.1，4.8，0.8Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，7.23(dd，J＝8.3，7.1Hz，1H)，6.75-6.66(m，1H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝7.1Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.20(s，2H)，3.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.10-3.05(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
Rf值：0.66(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例3]
{6-[(4-二苯基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶
-2-基氨基}醋酸
3-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(4-二苯基氨基苄基)(吡啶-3- 基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯
在4-二苯基氨基苄醇(参照US2003/87127号公报)106mg(0.385mmol)的四氢呋喃1.6ml溶液中，加入采用与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯158mg(0.330mmol)、三-正-丁基膦0.25ml(1.0mmol)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺170mg(0.987mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶0→3∶2(V/V))，将包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为微黄色泡状物得到了标记化合物166mg。(收率68％)
质谱(FAB，m/z)：736(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.94-8.92(m，1H)，8.71(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.1，4.9，0.7Hz，1H)，7.29-6.90(m，14H)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.41(s，2H)，4.38(s，2H)，1.52(s，9H)，1.40(s，9H)。
3-(b)：{6-[(4-二苯基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基 甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸
在实施例3-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4-二苯基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯160mg(0.218mmol)的四氢呋喃1.4ml溶液中，加入水1ml和浓盐酸0.25ml，在65℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入水，用1当量氢氧化钠水溶液和1当量盐酸调节为pH6.8。用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，减压浓缩。在残渣中加入叔丁基甲基醚和二异丙醚，滤取析出的固体后，进行减压干燥，从而作为淡褐色固体得到了标记化合物79mg。(收率63％)
质谱(FAB，m/z)：580(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.81(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.50(ddd，J＝8.1，4.8，0.6Hz，1H)，7.32-7.27(m，4H)，7.23(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.99-6.94(m，4H)，6.91-6.87(m，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.30(d，J＝7.2Hz，1H)，6.24(br s，1H)，4.56(s，2H)，4.23(s，2H)，3.48(brs，2H)。
Rf值：0.77(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例4]
[6-({4-[二乙基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨
基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸酯盐酸盐
4-(a)：4-({6-[叔丁氧基羰基(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨 基]吡啶-2-基甲基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)-N，N-二乙基-N- 甲基苯胺 
三氟甲磺酸盐
在参考例2中得到的N，N-二乙基-4-羟基甲基-N-甲基苯胺
三氟甲磺酸盐163mg(0.474mmol)的四氢呋喃1.9ml溶液中加入采用与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯190mg(0.397mmol)、三-正-丁基膦0.35ml(1.4mmol)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺239mg(1.39mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；氯仿∶甲醇∶三乙胺＝90∶10∶1(V/V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为微黄色泡状物得到了标记化合物135mg。(收率42％)
质谱(FAB，m/z)：654(M+)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.96(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.20(ddd，J＝8.1，2.4，1.6Hz，1H)，7.69-7.50(m，5H)，7.45-7.38(m，2H)，6.92(dd，J＝6.3，1.7Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.44(s，2H)，4.31(s，2H)，4.00-3.68(m，4H)，3.40(s，3H)，1.45(s，9H)，1.39(s，9H)，0.93(t，J＝7.1Hz，6H)。
4-(b)：[6-({4-[二乙基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺 酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸酯盐酸盐
在实施例4-(a)中得到的4-({6-[叔丁氧基羰基(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]吡啶-2-基甲基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)-N，N-二乙基-N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐43mg(0.53mmol)的四氢呋喃0.2ml溶液中加入浓盐酸50μl，在65℃下搅拌5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩。将得到的残渣供给于反相C18柱色谱(溶出溶剂；乙腈∶水＝1∶20→3∶7(V/V))，对包含目标物的级分进行减压干燥，从而作为黄色油状物得到了标记化合物15mg。(作为3盐酸盐，收率46％)
质谱(FAB，m/z)：498(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.93-8.92(m，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.21(ddd，J ＝8.1，2.3，1.5Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.58(ddd，J ＝8.1，4.8，0.7Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.15(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H)，6.23(d，J＝7.2Hz，1H)，6.19(d，J＝8.3Hz，1H)，5.71(t，J＝3.9Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.23(s，2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.44(s，3H)，3.17(d，J＝3.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)。
Rf值：0.07(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例5]
[6-({4-[丁酰基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨
基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
5-(a)：{叔丁氧基羰基[6-({4-[丁酰基(甲基)氨基]苄基} (吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基}醋酸叔丁酯
在实施例1-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯150mg(0.251mmol)的二氯甲烷1.3ml溶液中，在冰冷下加入三乙胺70μl(0.50mmol)和丁酰氯31μl(0.30mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应溶液中加入水1ml和饱和碳酸氢钠水溶液0.5ml，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1→1∶2(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，作为白色泡状物得到了标记化合物166mg。(收率99％)
质谱(FAB，m/z)：668(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.95-8.93(m，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.11-7.05(m，2H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.41(s，2H)，4.34(s，2H)，3.23(s，3H)，2.01(t，J＝6.8Hz，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.52(s，9H)，1.43(s，9H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。
5-(b)：[6-({4-[丁酰基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺 酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
在实施例5-(a)中得到的{叔丁氧基羰基[6-({4-[丁酰基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基}醋酸叔丁酯162mg(0.243mmol)的二氯甲烷4.8ml溶液中，加入4当量的氯化氢/1，4-二
烷溶液2.4ml(9.6mmol)，在室温搅拌放置7小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩，在得到的残渣中加入水，用1当量氢氧化钠水溶液和1当量盐酸调节到pH4.5。用醋酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，从而作为微褐色泡状物得到了标记化合物123mg。(收率99％)
质谱(FAB，m/z)：512(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.83(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.48(ddd，J＝8.1，4.9，0.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24-7.19(m，3H)，6.76(t，J＝5.7Hz，1H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.22(s，2H)，3.71(d，J＝5.7Hz，2H)，3.13(s，3H)，1.95(br s，2H)，1.50-1.41(m，2H)，0.77(t，J＝6.6Hz，3H)。
Rf值：0.65(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例6]
[6-({4-[苄基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基
甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
6-(a)：{[6-({4-[苄基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺 酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]叔丁氧基羰基氨基}醋酸叔丁酯
在实施例1-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯200mg(0.335mmol)的乙腈1.7ml溶液中加入碳酸钾93mg(0.67mmol)和苄基溴48μl(0.40mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1→1∶1(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为黄色泡状物得到了标记化合物156mg。(收率68％)
质谱(FAB，m/z)：688(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.93(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.84(ddd，J＝8.1，2.3，1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.36-7.16(m，6H)，7.06-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝7.4Hz，1H)，6.65-6.58(m，2H)，4.51(s，2H)，4.45(s，2H)，4.39(s，2H)，4.36(s，2H)，3.00(s，3H)，1.52(s，9H)，1.41(s，9H)。
6-(b)：[6-({4-[苄基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰 基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
在实施例6-(a)中得到的{[6-({4-[苄基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]叔丁氧基羰基氨基}醋酸叔丁酯150mg(0.218mmol)的二氯甲烷4.4ml溶液中加入4当量的氯化氢/1，4-二
烷溶液2.2ml(8.8mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在得到的残渣中加入水，用1当量氢氧化钠水溶液和1当量盐酸调节到pH4.6。滤取析出的固体，减压干燥，从而作为淡橙色固体得到了标记化合物111mg。(收率96％)
质谱(FAB，m/z)：532(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.77(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.97(ddd，J＝8.1，2.4，1.6Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.1，4.8，0.7Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，7.06-7.02(m，2H)，6.71-6.62(m，3H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.30(d，J＝7.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.50(s，2H)，4.11(s，2H)，3.68(d，J＝5.3Hz，2H)，2.98(s，3H)。
Rf值：0.69(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例7]
[6-({4-[丁基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基
甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
7-(a)：(叔丁氧基羰基[6-({4-[丁基(甲基)氨基]苄基} (吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基)醋酸叔丁酯
在4-[丁基(甲基)氨基]苄醇(参照Farmaco，44，1167(1989))1.10g(5.67mmol)、采用与参考例3同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯2.68g(5.60mmol)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺1.50g(8.71mmol)的四氢呋喃60ml溶液中，在室温下用15分钟滴入三-正-丁基膦2.7ml(11mmol)，在同温度下搅拌18.5小时。反应结束后，在反应溶液中加入饱和氯化钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为微黄色油状物得到了标记化合物2.47g。(收率68％)
质谱(CI，m/z)：654(M++1)。
1H-NMR谱(CDC l3，δppm)：8.61-8.57(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.75(ddd，J＝7.6，7.4，1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.4，4.8，1.6Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.54-6.48(m，2H)，4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，4.46(s，2H)，3.26(t，J＝7.4Hz，2H)，2.88(s，3H)，1.52(s，9H)，1.48-1.22(m，4H)，1.43(s，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
7-(b)：[6-({4-[丁基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰 基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
在实施例7-(a)中得到的(叔丁氧基羰基[6-({4-[丁基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基)醋酸叔丁酯2.47g(3.78mmol)的二氯甲烷20ml溶液中加入4当量的氯化氢/1，4-二
烷溶液20ml(80mmol)，在室温下搅拌放置28.5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在得到的残渣中加入水20ml，用2当量氢氧化钠水溶液和1当量盐酸调节为pH5.1后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，从而作为黄色泡状物得到了标记化合物1.64g。(收率87％)
质谱(FAB，m/z)：498(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.62(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.93(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.56(ddd，J＝7.7，4.8，1.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.73(t，J＝5.7Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，6.28(d，J＝7.3Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.17(s，2H)，3.83(d，J＝5.7Hz，2H)，3.26(t，J＝7.3Hz，2H)，2.83(s，3H)，1.48-1.40(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
Rf值：0.56(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例8]
(6-{[4-(苯基氨基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡
啶-2-基氨基)醋酸
8-(a)：({6-[(4-溴苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基}叔丁氧基羰基氨基)醋酸叔丁酯
在采用与参考例3同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯1.44g(3.01mmol)的乙腈10ml溶液中加入4-溴苄基溴787mg(3.15mmol)和碳酸钾830mg(6.01mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，将反应溶液加入水60ml中，用甲苯萃取。将有机层用水、接下来饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1→2∶1(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为微黄色油状物得到了标记化合物1.77g。(收率91％)
质谱(CI，m/z)：647(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.59(ddd，J＝4.6，1.6，1.0Hz，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.68-7.62(m，1H)，7.48-7.32(m，4H)，7.15-7.10(m，2H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.44(s，2H)，4.43(s，2H)，1.52(s，9H)，1.42(s，9H)。
8-(b)：[叔丁氧基羰基(6-{[4-(苯基氨基)苄基](吡啶-2- 基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯
在实施例8-(a)中得到的({6-[(4-溴苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}叔丁氧基羰基氨基)醋酸叔丁酯389mg(0.601mmol)的甲苯1.0ml溶液中加入苯胺66μl(0.73mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯28mg(0.031mmol)、邻-联苯基-二-叔丁基膦36mg(0.12mmol)和叔丁氧基钠81mg(0.84mmol)，在80℃下搅拌1小时。反应结束后，在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液20ml和水20ml，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1→2∶1(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为淡黄色泡状物得到标记化合物302mg。(收率76％)
质谱(FAB，m/z)：660(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.61(ddd，J＝4.7，1.7，1.0Hz，1H)，7.83(ddd，J＝7.8，1.5，1.0Hz，1H)，7.78(ddd，J＝7.8，7.4，1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.39(ddd，J＝7.4，4.7，1.5Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.13-7.07(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.97-6.87(m，4H)，5.68(s，1H)，4.62(s，2H)，4.49(s，2H)，4.46(s，2H)，1.52(s，9H)，1.43(s，9H)。
8-(c)：(6-{[4-(苯基氨基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨 基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸
在实施例8-(b)中得到的[叔丁氧基羰基(6-{[4-(苯基氨基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯297mg(0.450mmol)中加入4当量的氯化氢/1，4-二
烷溶液2.5ml(10mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后将反应溶液减压浓缩，在得到的残渣中加入水20ml，用1当量氢氧化钠水溶液和1当量盐酸调节为pH5.8。滤取析出的固体，在叔丁基甲基醚4ml中搅拌2小时。滤取析出固体后减压干燥，从而作为微黄色固体得到标记化合物181mg。(收率80％)
质谱(FAB，m/z)：504(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.63(ddd，J＝4.8，1.7，0.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.95(ddd，J＝7.8，7.7，1.7Hz，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.57(ddd，J＝7.7，4.8，1.2Hz，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.11-6.99(m，4H)，6.98-6.90(m，2H)，6.85-6.78(m，1H)，6.71-6.59(m，1H)，6.33(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29(d，J＝7.3Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.22(s，2H)，3.78(d，J＝4.6Hz，2H)。
Rf值：0.65(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[实施例9]
[6-({4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄基}(吡啶-2-基
磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
9-(a)：(叔丁氧基羰基[6-({4-[丁基(2，2，2-三氟乙基) 氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基)醋酸 叔丁酯
在采用与参考例3同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯672mg(1.40mmol)的四氢呋喃14ml溶液中加入参考例4-(c)中得到的4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄醇367mg(1.40mmol)、三-正-丁基膦0.88ml(3.5mmol)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺363mg(2.11mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→7∶3(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为褐色油状物得到了标记化合物468mg。(收率53％)
质谱(CI，m/z)：722(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.60-8.57(m，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.68-7.60(m，1H)，7.45(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.2，4.8，1.6Hz，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62-6.55(m，2H)，4.61-4.54(m，2H)，4.49-4.46(m，4H)，3.81(q，J＝8.9Hz，2H)，3.37-3.30(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)，1.52(s，9H)，1.43(s，9H)，1.42-1.29(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
9-(b)：[6-({4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄基}(吡
啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸
在实施例9-(a)中得到的(叔丁氧基羰基[6-({4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基]氨基)醋酸叔丁酯252mg(0.396mmol)的二氯甲烷4.0ml溶液中加入三氟醋酸4.0ml(52mmol)，在室温下搅拌4.5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入水10ml，用1当量氢氧化钠水溶液和0.1当量盐酸调节为pH4.4。滤取析出固体后减压干燥，从而作为淡褐色固体得到了标记化合物165mg。(收率74％)
质谱(FAB，m/z)：566(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.65-8.58(m，1H)，7.93(ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.55(ddd，J＝7.7，4.6，1.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.77-6.59(m，3H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.25-4.03(m，2H)，4.18(s，2H)，3.79(d，J＝3.4Hz，2H)，3.37-3.29(m，2H)，1.56-1.40(m，2H)，1.37-1.22(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
Rf值：0.69(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
实施例中使用的化合物如下所述合成。
[参考例1]
(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}
氨基)醋酸叔丁酯
1-(a)：[叔丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)氨基]醋酸 叔丁酯
在氢化钠(矿物油55％分散物)15.7g(0.360mo l)的N，N-二甲基甲酰胺362ml溶液中，将6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-羧酸乙酯(参照WO2006/074884号公报)81.2g(0.305mol)的N，N-二甲基甲酰胺300ml溶液，在氩气氛中、冰冷下用20分钟滴入，在室温下搅拌1小时。接下来，将溴醋酸叔丁酯54.0ml(0.366mol)在冰冷下用10分钟滴入，再在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应溶液中加入将氯化铵1.77g(33.0mmol)溶解于水300ml的水溶液，用甲苯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→4∶1(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，作为淡黄色油状物得到了标记化合物108g。(收率93％)
质谱(CI，m/z)：381(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.45(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
1-(b)：[叔丁氧基羰基(6-羟基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔 丁酯
在参考例1-(a)中得到的[叔丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯98.8g(0.260mol)的乙醇195ml溶液中，将氯化钙34.6g(0.312mol)的乙醇195ml溶液在冰冷下用20分钟滴入。滴入结束后，将3M的氢化硼钠/四甘醇二甲醚溶液105ml(0.315mol)在35℃以下用20分钟滴入，再在室温下搅拌15分钟。反应结束后，在冰冷下用10分钟将反应溶液滴入醋酸17.8ml的水195ml水溶液，在室温下搅拌1小时。接下来，加入水315ml，用甲苯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、接下来饱和氯化钠水溶液依次洗涤，减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1→3∶2(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为淡黄色油状物得到了标记化合物81.1g。(收率92％)
质谱(CI，m/z)：339(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，4.54(s，2H)，3.39(t，J＝5.3Hz，1H)，1.54(s，9H)，1.46(s，9H)。
1-(c)：[叔丁氧基羰基(6-甲酰基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁 酯
在デス-マ一チン试剂12.9g(30.4mmol)的二氯甲烷130ml溶液中，将参考例1-(b)中得到的[叔丁氧基羰基(6-羟基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯10.0g(29.6mmol)的二氯甲烷50ml溶液在氩气氛中、冰冷下用20分钟滴入。滴入结束后，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应溶液中加入0.1％硫代硫酸钠水溶液305ml，用二氯甲烷萃取。将有机层用0.5当量的氢氧化钠水溶液、接下来饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，从而作为微黄色油状物基本上定量地得到了标记化合物9.61g。
质谱(EI，m/z)：336(M+)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：9.82(s，1H)，8.11-7.99(m，2H)，7.68(dd，J＝6.6，1.5Hz，1H)，4.58(s，2H)，1.48(s，9H)，1.42(s，9H)。
1-(d)：[叔丁氧基羰基(6-羟基亚氨基甲基吡啶-2-基)氨基] 醋酸叔丁酯
在参考例1-(c)中得到的[叔丁氧基羰基(6-甲酰基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯2.88g(8.56mmol)的甲醇29ml溶液中加入氯化羟基铵0.650g(9.35mmol)和吡啶3.5ml(43mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩。在得到的残渣中加入醋酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、接下来饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝3∶2(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物2.76g。(收率92％)
质谱(EI，m/z)：351(M+)。
1H-NMR谱(CDC l3，δppm)：8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，0.7Hz，1H)，4.59(s，2H)，1.53(s，9H)，1.45(s，9H)。
1-(e)：[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]醋酸叔 丁酯
在参考例1-(d)中得到的[叔丁氧基羰基(6-羟基亚氨基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯2.75g(7.83mmol)的乙醇49ml溶液中加入10％钯-活性碳(50％含水)0.98g，在1气压氢气氛下、室温下搅拌1小时。反应结束后，将不溶物滤去，将滤液减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物2.48g。(收率94％)
质谱(CI，m/z)：338(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.85(s，2H)，1.53(s，9H)，1.46(s，9H)。
1-(f)：(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯
在3-吡啶基磺酰氯0.640g(3.60mmo l)的二氯甲烷14ml溶液中加入参考例1-(e)中得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]醋酸叔丁酯1.20g(3.56mmo l)和三乙胺2.24ml(16.2mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接下来饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1→1∶2(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物1.45g。(收率85％)
质谱(CI，m/z)：479(M++1)。
1H-NMR谱(CDC l3，δppm)：9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.77(d，J＝7.4Hz，1H)，5.80(t，J＝5.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.24(d，J＝5.1Hz，2H)，1.53(s，9H)，1.46(s，9H)。
[参考例2]
N，N-二乙基-4-羟基甲基-N-甲基苯胺
三氟甲磺酸盐
在4-二乙基氨基苄醇(参照Journal of Molecular Structure，829，202(2007))331mg(1.85mmol)的二氯甲烷7.4ml溶液中，在冰水冷下加入三氟甲磺酸甲酯0.20ml(3.7mmol)，在同温度下搅拌15小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，从而作为黄色油状物定量地得到了标记化合物646mg。
质谱(FAB，m/z)：194(M+)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：7.78-7.71(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，4.58(s，2H)，4.08-3.93(m，2H)，3.87-3.73(m，2H)，3.45(s，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)。
[参考例3]
(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}
氨基)醋酸叔丁酯
使用参考例1-(e)中得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]醋酸叔丁酯1.20g(3.56mmol)，代替3-吡啶基磺酰氯而使用了2-吡啶基磺酰氯640mg(3.60mmol)以外，按照参考例1-(f)进行反应和后处理，作为白色固体得到了标记化合物1.46g。(收率86％)
质谱(APCI，m/z)：479(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.56(ddd，J＝4.7，1.7，0.9Hz，1H)，7.97(ddd，J＝7.8，1.1，0.9Hz，1H)，7.84(ddd，J＝7.8，7.7，1.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.7，4.7，1.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.4，0.5Hz，1H)，5.86(t，J＝5.6Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.36(d，J＝5.6Hz，2H)，1.53(s，9H)，1.45(s，9H)。
[参考例4]
4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄醇
4-(a)：4-(N-丁基-2，2，2-三氟乙酰胺)苯甲酸乙酯
在4-(丁基氨基)苯甲酸乙酯4.43g(20.0mmol)的二氯甲烷27ml溶液中，在冰冷下加入三乙胺3.69ml(26.5mmol)，接下来滴入无水三氟醋酸3.54ml(25.3mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，从而作为无色油状物基本上定量地得到了标记化合物6.37g。
质谱(CI，m/z)：318(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.15-8.09(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79-3.71(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38-1.28(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
4-(b)：4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酸乙酯
在参考例4-(a)中得到的4-(N-丁基-2，2，2-三氟乙酰胺)苯甲酸乙酯2.01g(6.62mmol)的四氢呋喃6.8ml溶液中加入硼烷·二甲基硫醚络合物1.88ml(19.8mmol)，在50℃下搅拌5.5小时。反应结束后，在冰冷下滴入甲醇，接下来加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝49∶1(V/V))，对包含目标物的级分进行减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物760mg。(收率38％)
质谱(CI，m/z)：304(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.97-7.89(m，2H)，6.78-6.70(m，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(q，J＝8.8Hz，2H)，3.48-3.41(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。
4-(c)：4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄醇
在室温下在4-(b)中得到的4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酸乙酯458mg(1.51mmol)的四氢呋喃6.6ml溶液中滴入1M的氢化锂铝/四氢呋喃溶液2.51ml(2.51mmol)，在同温度下搅拌1小时。反应结束后，在冰冷下在反应溶液中依次滴入水95μl、4当量氢氧化钠水溶液95μl、水286μl，进行过滤。对滤液进行减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物367mg。(收率93％)
质谱(CI，m/z)：262(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.28-7.22(m，2H)，6.80-6.72(m，2H)，4.58(d，J＝5.9Hz，2H)，3.86(q，J＝9.0Hz，2H)，3.42-3.35(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)，1.43-1.29(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。
[试验例1]
EP2受体结合作用的测定
EP2受体结合作用的测定按照Abramovitz等的方法(Biochimicaet Biophysica Acta，1483，285(2000))进行。在使人EP2受体表达的HEK293细胞的膜级分(ES-562-M、Euroscreen社制)10μg悬浊的缓冲液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)中，加入在二甲基亚砜中溶解的被验化合物和[3H]前列腺素E2(NET-428、PerkinElmer社制)(终浓度10nM)，在30℃下培养60分钟。使用セルハ一ベスタ一(M30R、Brande l社制)，将膜级分回收于玻璃纤维滤纸(GF/B、Wha tman社制)，用缓冲液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)洗涤后，用液体闪烁分析器(2000CA、Packard社制)测定了放射活性。使用EXSAS(版本7.1.6、ア一ムシステツクス社制)算出用于置换与受体结合的[3H]前列腺素E2的50％所需的被验化合物的浓度(IC50值)，由下式求出阻碍常数(Ki值)。
Ki＝IC50/(1+([3H】前列腺素E2浓度/Kd))
解离常数(Kd值)通过Scatchard解析算出。
将试验结果示于表1。
【表1】
本试验中，本发明的化合物显示出优异的EP2受体结合作用。
[试验例2]
EP2激动剂活性的测定
EP2激动剂活性的测定按照Wi l s on等的方法(European Journalof Pharmacology，501，49(2004))进行。将使人EP2受体表达的HEK293细胞(ES-562-C、Euroscreen社制)用含有10％FBS的MEM培养基培养，在96孔板中平均播种2×104个。翌日，交换到含有3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(终浓度500μM)的无血清MEM培养基，培养30分钟后，加入在二甲基亚砜中溶解的被验化合物，在二氧化碳培养器中静置。30分钟后，用cAMP Biotrak EIA System试剂盒(GEヘルスケアバイオサイエンス社制)测定了细胞内的cAMP量。通过被验化合物浓度和cAMP量的非线形回归，使用EXSAS算出了使cAMP上升到最大增加量的50％所需的被验化合物的浓度(EC50值)。
将试验结果示于表2。
【表2】
本试验中，本发明的化合物显示出优异的EP2激动剂活性。
[试验例3]
豚鼠摘出气管松弛试验
从豚鼠(ハ一トレイ系雄、7～9周龄、日本エスエルシ一社供给)摘出气管。作成含软骨的环状的切片，制成气管标本。在添加了吲哚美辛3μM的Krebs营养液中，施加1.0g的负荷将气管标本悬垂，通过FD ピツクアツプ(TB-611T、日本光电社制)测定了张力的变化。将气管标本保温于37℃，通入由95％氧气和5％二氧化碳组成的混合气体并使其稳定后在试验中使用。用电刺激装置(SEN-3401、日本光电社制)刺激气管标本而使其收缩，收缩反应稳定后添加在二甲基亚砜中溶解的被验化合物，使气管标本松弛。算出相对于化合物添加前的收缩反应的抑制率。
将试验结果示于表3。
【表3】
本试验中，本发明的化合物显示出优异的气管收缩抑制作用。
制剂例
(制剂例1)(硬胶囊剂)
将50mg的粉末状的实施例7的化合物、128.7mg的乳糖、70mg的纤维素和1.3mg的硬脂酸镁混合，通过60目的筛后，将该粉末250mg装入3号明胶胶囊，制成胶囊剂。
(制剂例2)(片剂)
将50mg的实施例7的化合物、124mg的乳糖、25mg的纤维素和1mg的硬脂酸镁混合，用压片机压片，制成1片200mg的片剂。该片剂可根据需要施以糖衣。
产业上的利用可能性
本发明的通式(1)所示的苯胺化合物或其药理上允许的盐，显示基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，而且在组织转移性、生物利用度(bioavailability；BA)、药效显现的迅速性、药效的持续性、溶解性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面也同时具有作为医药品化合物的优异的性质，因此可作为药物，优选地，用于呼吸器官疾病(例如哮喘、COPD、支气管炎、肺气肿、肺纤维症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊胞性纤维症、肺性高血压症等)的治疗和/预防的药物使用，而且也可作为用于认为EP2激动剂作用有用的疾病(例如骨疾病、胃溃疡、高血压、青光眼等)的治疗和/或预防的药物使用。
Claims (14)
1.通式(I)所示的苯胺化合物或其药理上允许的盐：
【化3】
式中，
R1表示氢原子、或、可用卤代基取代的C1-C6烷基，
R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，
R4表示氢原子，或者，可用选自取代基组α中的相同或不同的1-3种基团取代的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C2-C6烷酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳基、杂芳基或杂环基，
n表示2或3的整数，R4可彼此相同，也可不同，
n为3时，R4为C1-C6烷基，
Z表示可用选自取代基组α中的相同或不同的1-3种基团取代的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6环炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、芳基、杂芳基或杂环基，
取代基组α中所含的取代基为羟基、氧代基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C6烷基、C7-C12芳烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C5-C8环烯基、C2-C6烷酰基、C3-C8环烷基-C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰基-C1-C6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基(2个烷基可一起形成4-8元环)、三-(C1-C6烷基)铵基(3个烷基中的2个可一起形成4-8元环)、C2-C6烯基氨基、C2-C6炔基氨基、C3-C8环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、氨基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基磺酰氨基、二-(C1-C6烷基)氨基磺酰氨基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基磺酰氨基、杂芳基氨基磺酰氨基、C2-C6烷酰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基羰基氨基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基羰基氨基、杂芳基氨基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基甲酰基、二-(C1-C6烷基)氨基甲酰基(2个烷基可一起形成4-8元环)、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和杂环基，
取代基组α的取代基中，包含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基部分的情形下，还可用选自取代基群α中的相同或不同的1-3种取代基取代。
2.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基。
3.权利要求1或2所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R4表示氢原子，或者，可用选自卤代基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基和完全饱和的杂环基中的基团取代的、C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全饱和的杂环基。
4.权利要求1-3的任一项所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自卤代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、完全饱和的杂环基、或者、可用选自卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C7-C12芳烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的苯基或杂芳基。
5.权利要求3所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R4表示氢原子，或者，可用选自氟基、氯基、甲氧基、环丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基。
6.权利要求3所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，R4表示氢原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基。
7.权利要求4所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自[氟基、氯基、苄基、甲氧基、苄氧基、环丙基、环戊烯基、苯甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊烯基，可用选自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、苄氧基、环丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基。
8.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，
R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，
R4为氢原子，或者，可用选自卤代基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基和完全饱和的杂环基中的基团取代的C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全饱和的杂环基，
Z为可用选自卤代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、完全饱和的杂环基，或者，可用选自卤代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C7-C12芳烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基和完全饱和的杂环基中的基团取代的苯基或杂芳基。
9.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，
R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，
R4为氢原子，或者，可用选自氟基、氯基、甲氧基、环丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基，
Z为可用选自[氟基、氯基、苄基、甲氧基、苄氧基、环丙基、环戊烯基、苯甲酰基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的C1-C4烷基、2-丙炔基、2-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊烯基，可用选自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、苄氧基、环丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基。
10.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，
R1为氢原子、甲基、乙基或异丙基，
R2和R3均为氢原子，
R4为氢原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基，
Z表示甲基、乙基、三氟甲基、2-苯基乙基、环丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-环丙基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶4-基。
11.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，
R1为氢原子、甲基、乙基或异丙基，
R2和R3均为氢原子，
R4为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基、苄基、丁酰基、丙基磺酰基或苯基，
Z表示苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
12.权利要求1所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐，其中，苯胺化合物为：
{6-[(4-甲基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、
[6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
{6-[(4-二苯基氨基苄基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、
[6-({4-[二乙基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸酯、
[6-({4-[丁酰基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
[6-({4-[苄基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
[6-({4-[丁基(甲基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、
(6-{[4-(苯基氨基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸、或
[6-({4-[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苄基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸。
13.药物组合物，其含有权利要求1-12的任一项所述的苯胺化合物或其药理上允许的盐作为有效成分。
14.用于呼吸器官疾病的预防或治疗的权利要求13所述的药物组合物。
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