CN103827088A - 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更具体地，本发明涉及作为1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物的化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的组合物及其治疗用途。

Description

作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
技术领域
本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂。更具体地，本发明涉及1-苯基-2-吡啶基烷基醇（alkyl alcohols）的衍生物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的组合物及其治疗用途。
背景技术
气道阻塞是许多严重的呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。引起气道阻塞的事件包括气道壁水肿、粘液产生增加和炎症。
用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的药物目前通过吸入给药。吸入途径优于全身给药的优点之一是，可能直接在作用部位递送药物、减少全身性副作用，从而产生更快速的临床应答和更高的治疗比。
吸入用皮质类固醇是当前用于哮喘的维持性治疗选择，并且与支气管扩张剂β2-激动剂一起用于急性征状缓解，它们形成所述疾病的当前疗法的主流。COPD的当前控制主要是借助于使用吸入用抗胆碱能药和吸入用β2-肾上腺素受体激动剂进行支气管扩张治疗的对症治疗。但是，皮质类固醇不像它们对于哮喘那样减少对于COPD的炎症应答。
由于用于治疗炎症性呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的抗炎作用而已经被广泛研究的另一类治疗剂是以酶类磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂为代表，特别是磷酸二酯酶4型(在下文中被称作PDE4)的抑制剂。
在现有技术中已经公开了多种作为PDE4抑制剂起作用的化合物。但是，第一代的几种PDE4抑制剂例如咯利普兰和吡拉米司特的有用性，已经由于它们的不希望的副作用而受到限制。所述副作用包括：由于它们对中枢神经系统中的PDE4的作用而引起的恶心和呕吐，和由于对胃的胃壁细胞中的PDE4的作用而引起的胃酸分泌。
已经广泛研究了所述副作用的原因。
已经发现，PDE4以代表其不同构象的两种不同形式存在，分别称为：高亲合力咯利普兰结合位点或HPDE4，其尤其存在于中枢神经系统和胃壁细胞中，和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz,S等人Mol.Pharmacol,1996,50,891-899)，其存在于免疫细胞和炎症细胞中。尽管两种形式似乎都表现出催化活性，但是它们在对抑制剂的敏感性方面有所不同。具体地，对LPDE4具有较高亲合力的化合物表现出较小的诱导副作用（例如恶心、呕吐和胃液分泌增加）的倾向。
对靶向LPDE4的研究已经导致第二代PDE4抑制剂例如罗氟司特的选择性的轻微改善。尽管如此，为了实现可接受的副作用特性，以低剂量施用罗氟司特。
在现有技术中已经公开了作为PDE4抑制剂起作用的其它化合物类别。
例如，EP1634606公开了酮衍生物如苯并呋喃或1,3-苯并间二氧杂环戊烯衍生物以及其它。
WO9402465公开了以下通式的酮衍生物以及其它
其中R1是低级烷基，且R2可以是烷基、烯基、环烷基、环烷基、环烯基、环硫代烷基（cyclothioalkyl）或环硫代烯基（cyclothioalkenyl）。
在Celltech Therapeutics名下的WO9535281涉及三-取代的苯基衍生物。
WO2009/018909公开了作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有以下记载的通式
Figure BDA0000482062140000031
WO2009/077068公开了作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的其它衍生物，其具有以下记载的通式
Figure BDA0000482062140000032
WO2010/089107公开了作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的其它衍生物，其具有以下记载的通式
尽管如上面所记载到目前为止已经公开了几种PDE4抑制剂，但是仍然需要其它PDE4抑制剂。具体地，仍然需要对PDE4酶具有高亲和力的其它PDE4抑制剂，且其作为吸入治疗将会表现出适当的可开发性（developability）特性，例如以减少的副作用的方式。
例如，通过药物的低全身性暴露，可以实现这样的副作用减少；因此，在一些药代动力学特征、特别是代谢清除率方面的适当特性对于该目的而言可能是关键性的。
本发明通过提供本发明的化合物解决了上述需要。
发明内容
本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂起作用的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的组合物及其治疗用途。
具体地，本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物、其在吡啶环上的N-氧化物、及药学上可接受的盐或溶剂化物
(I)
其中：
R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
R4是一个或多个独立地选自以下的取代基：H、CN、NO2、CF3和卤素原子；
Z是选自以下的基团：
-[3]-CH2-X-[4]；
-[3]-Y-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]；
-[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]；
-[3]-CHR6-CH2-[4]；
-[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]；和
-[3]-C(OH)(OH)-[4]；
其中[3]和[4]指示基团Z分别与羧基和苯基的连接点；
R27是氢、(C1-C4)烷基；
R26选自：
-基团-C(CH3)(CH3)-S-(CO)CH3；
-基团-CH2-CH2-CH2-O-(CO)CH3；
-基团(C1-C4)烷基；和
-基团(C1-C4)烷硫基（alkylthio）(C1-C4)烷基；
R5是氢、(C1-C4)烷基或苯基；
R6是氢或基团-NHR10；
R7是(C1-C4)烷硫基(C1-C4)烷基；
X选自：
-基团[5]-O-(CH2)n-[4]；
-基团-SO2-；
-基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]；
-基团[5]-(CO)-NH-[4]；
-基团[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]；
-基团[5]-NH-(CO)-[4]；
-基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]；
-基团[5]-O-SO2-[4]；
-基团[5]-SO2-NH-[4]；
-基团[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]；
-基团[5]-NH-(CO)-NH-[4]；
-基团[5]-S-(CO)-[4]；
-基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
其中[5]和[4]指示基团X分别与亚甲基和苯基的连接点；
n是0或1；
R8是氢、(C1-C4)烷基或(C3-C8)杂环烷基(C1-C4)烷基；
R9是氢、(C1-C4)烷基或基团-SO2(C1-C4)烷基；
Y选自：
-基团[3]-O-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-S-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-(CO)-NH-[4]；
-基团[3]-(CO)-S-[4]；
-基团[3]-(CO)-[4]；和
-基团[3]-CH=CH-SO2-[4]；
K选自：
-基团[6]-SO2-[4]；
-基团[6]-NH-(CO)-[4]；和
-基团[6]-O-(CO)-[4]；
其中[6]和[4]指示基团K分别与亚乙基和苯基的连接点；
R10是氢或基团-SO2-(C1-C4)烷基；
J是键或基团[7]-CH(NH2)-[4]；
其中[7]和[4]指示基团J分别与氨基羰基和苯基的连接点；
R3是一个或多个任选的取代基，所述取代基可以是相同的或不同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR11，其中R11选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R12，其中R12是(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)R12，其中R12如上面所定义；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被如下面所定义的基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-基团-SR25，其中R25选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-C(O)R12；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR13R14，其中R13和R14是不同的或相同的，且独立地选自：
-H；
-(C1-C4)烷基-NR15R16，其中R15和R16是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；或它们与它们所连接的氮原子一起形成任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-Cy)杂环烷基；
-直链或支链(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、基团-OH、(C1-C6)烷氧基取代或被氨基羰基取代；
-基团-SO2R17，其中R17选自：任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C3-C7)杂环烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
-基团-C(O)R18，其中R18选自：任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基羧基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或羟基取代的苯基；和基团-NR20R21；其中R20和R21是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)OR19，其中R19选自：
任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
或者它们与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环任选地被(C1-C6)烷基取代；
-(C1-C4)烷基-NR13R14；
-COR22，其中R22是苯基、杂环烷基或(C1-C6)烷基；
--SO2R23，其中R23是(C1-C4)烷基、-OH或NR28R29，其中R28和R29各自独立地是H或(C1-C4)烷基；
--COOR24，其中R24是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NR13R14；和
--CONR13R14，其中R13和R14如上面所定义；
其中基团R3、R4、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R28和R29如果存在于超过一个基团中，可以在每次出现时具有相同或不同的含义。
在第二方面，本发明涉及式(ID)化合物、其在吡啶环上的N-氧化物、及药学上可接受的盐或溶剂化物
(ID)
其中：
R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
R4是一个或多个独立地选自以下的取代基：H、CN、NO2、CF3和卤素原子；
Z是基团[3]-CH2-X-[4]；其中[3]和[4]指示基团Z分别与羧基和基团W的连接点；
X是基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]；其中[5]和[4]指示基团X分别与亚甲基和基团W的连接点；
n是0；
W是单环或二环杂芳基环；
R3是一个或多个任选的取代基，所述取代基可以是相同的或不同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR11，其中R11选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R12，其中R12是(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)R12，其中R12如上面所定义；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被如下面所定义的基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-基团-SR25，其中R25选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-C(O)R12；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR13R14，其中R13和R14是不同的或相同的，且独立地选自：
-H；
-(C1-C4)烷基-NR15R16，其中R15和R16是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；或它们与它们所连接的氮原子一起形成(C3-Cy)杂环烷基，其任选地被(C1-C6)烷基取代；
-直链或支链(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、基团-OH、(C1-C6)烷氧基取代或被氨基羰基取代；
-基团-SO2R17，其中R17选自：任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C3-C7)杂环烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
-基团-C(O)R18，其中R18选自：任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基羧基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或羟基取代的苯基；和基团-NR20R21；其中R20和R21是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)OR19，其中R19选自：任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
或者它们与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环任选地被(C1-C6)烷基取代；
-(C1-C4)烷基-NR13R14；
-COR22，其中R22是苯基、杂环烷基或(C1-C6)烷基；
--SO2R23，其中R23是(C1-C4)烷基、-OH或NR28R29，其中R28和R29各自独立地是H或(C1-C4)烷基；
--COOR24，其中R24是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NR13R14；和
--CONR13R14，其中R13和R14如上面所定义；
其中基团R3、R4、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29和R25如果存在于超过一个基团中，可以在每次出现时具有相同或不同的含义。
本发明还包括式(I)和(ID)的化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明另外包括在式(I)和(ID)的化合物的吡啶环上的对应的N-氧化物。
在下文中，将在本发明的任意方面中定义的式(I)化合物、式(ID)化合物、它们的在吡啶环上的N-氧化物、其实施方案和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物(除了在化学方法中描述的中间体化合物以外)称作“本发明的化合物”。
本发明另外包括用于制备本发明的化合物的方法。
本发明也提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的本发明化合物的药物组合物，所述化合物是单独的或组合的。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途。
具体地，本发明提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗以磷酸二酯酶4(PDE4)活动过度为特征和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病的用途。
具体地，可以施用单独的或与其它活性成分组合的本发明的化合物，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病，例如哮喘和COPD。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗以磷酸二酯酶4(PDE4)活动过度为特征和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病。
此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗其中希望抑制PDE4的任意疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
定义
本文中使用的术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘，优选氯。
术语“(C1-Cx)烷基”，在x是大于1的整数的情况下，表示直链和支链烷基，其中组分碳原子的数目是在1-x的范围内。具体的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
术语“(C1-Cx)烷氧基”，在x是大于1的整数的情况下，表示直链和支链烷氧基，其中组分碳原子的数目是在1-x的范围内。具体的烷氧基（alkyl）是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
表述“(C1-C6)卤代烷基”表示上面定义的“(C1-C6)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。
因此，所述(C1-C6)卤代烷基的例子可以包括卤代的烷基、多卤代的烷基和全卤代的烷基，其中所有氢原子被卤素原子替代，例如三氟甲基或二氟甲基。
表述“(C1-Cx)烷基NjNw”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个氢原子分别被一个基团-NjNw替代。
术语“(C1-Cx)烷硫基”，在x是大于1的整数的情况下，表示直链和支链烷硫基基团，其中组分碳原子的数目是在1-x的范围内，且其经由硫与其它基团连接。具体的烷硫基是甲硫基、乙硫基、诸如此类。
术语“(C1-Cx)烷硫基(C1-Cx)烷基”表示上面的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个“(C1-Cx)烷硫基”基团替代。
术语“(C3-Cy)环烷基”，在y是大于或等于3的整数的情况下，表示含有3-y个环碳原子的饱和环状烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
表述“(C3-Cy)杂环烷基”表示单环(C3-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(C3-Cy)杂环烷基的例子包括吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基（thiomorpholinyl）。
术语“氨基羰基”表示式-CONH2的残基。
表述“(C1-Cx)烷基羧基”表示(C1-Cx)烷基COO-基团，其中基团“(C3-Cy)环烷基”具有上面定义的含义。
类似地，术语“亚(C3-Cy)杂环烷基”表示二价(C3-Cx)杂环烷基残基，其中(C3-Cy)杂环烷基如上面所定义。
术语“(C3-Cy)杂环烷基(C1-Cx)烷基”表示上面的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个“(C3-Cy)杂环烷基”基团替代。
表述“芳基”表示具有6-10个环原子的单环或双环环系，其中至少一个环是芳族。
表述“杂芳基”表示具有5-11个环原子的单环或双环系，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或O)。
合适的单环芳基或杂芳基系统的例子包括，例如，苯基、噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异
Figure BDA0000482062140000131
唑、
Figure BDA0000482062140000132
唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等。
合适的芳基或杂芳基二环环系的例子包括萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、二氢苯并二氧杂环己二烯、二氢苯并二氧杂环庚三烯、苯并嗪残基等。
发明详述
本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂起作用的化合物类别。
所述化合物类别抑制环状核苷酸、尤其是环状腺苷单磷酸(cAMP)向其无活性的5’-单核苷酸形式的转化。
在气道中，对环状核苷酸(特别是cAMP)的胞内水平升高的生理学应答会引起对免疫性细胞和促炎症细胞(诸如肥大细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)活性的抑制，从而导致炎症介质的释放减少，所述炎症介质包括细胞因子诸如IL-1、IL-3和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。
其也会引起气道平滑肌松弛和水肿减轻。
本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物、其药学上可接受的盐和在吡啶环上的N-氧化物，
Figure BDA0000482062140000141
(I)
其中R1、R2、R3、R4、Z和A如上面所定义。
本发明也涉及通式(ID)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物、其药学上可接受的盐和在吡啶环上的N-氧化物，
Figure BDA0000482062140000142
(ID)
其中R1、R2、R3、R4、Z和W如上面所定义。
术语“药学上可接受的盐”表示式(I)或(ID)的化合物的的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
因此，所述盐的合适例子可以包括碱性残基诸如氨基、以及无机或有机碱性残基诸如羧基的无机酸或有机酸加成盐。
可以适当地用于制备在本发明内的盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属（诸如钾、钠、钙或镁）的离子。
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些盐包括，例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
本领域技术人员显而易见，通式(I)的化合物至少含有一个立体中心，即由下面具有星号的碳原子(1)表示，且因此作为光学立体异构体存在。
(I)
本领域技术人员显而易见，通式(ID)的化合物至少含有一个立体中心，即由下面具有星号的碳原子(1)表示，且因此作为光学立体异构体存在。
Figure BDA0000482062140000152
当本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们将作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个立体中心时，它们可以额外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)’的化合物，其为如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型显示在下文中：
(I)’
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(ID)’的化合物，其为如上定义的式(ID)化合物，其中碳(1)的绝对构型显示在下文中：
Figure BDA0000482062140000161
(ID)’
基于以基团优先为基础的Cahn-Ingold-Prelog命名法，分配碳(1)的绝对构型。
在一个优选的实施方案中，就式(I)化合物而言，在碳(1)处的绝对构型是(S)。
应当理解，下文中关于式(I)和(ID)的化合物描述的所有优选集合或实施方案可以彼此组合，且在适用的情况下，在细节上做必要的修正以后同样适用于式(I)’、(IA)、(IB)、(IC)的化合物和式(ID)和(ID)’的化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是吡啶环的N-氧化物衍生物。
在另一个优选的实施方案中，2-吡啶基环具有2个作为卤素原子的R3取代基(例如3,5-二氯)。
在另一个优选的实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基(例如二氟甲基)，且R2是被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基(例如环丙基甲基)。
通式(I)的化合物的优选集合是根据通式(IA)的化合物，其中2-吡啶基环在3和5位被2个氯原子取代，
Figure BDA0000482062140000162
(IA)
其中R1、R2、R3和z如上面所定义。
式(I)化合物的另一个优选集合是下面所示的根据通式(IB)的化合物：
Figure BDA0000482062140000171
(IB)
其中R4、Z和R3如上面所定义。
式(I)化合物的另一个优选集合是下面所示的根据通式(IC)的化合物：
Figure BDA0000482062140000172
(IC)
其中Z和R3如上面所定义。
在一个优选的实施方案中，Z选自：
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团-SO2-；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-SO2-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-S-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-SO2-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-NH-(CO)-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-SO2-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-O-(CO)-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-S-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-O-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-CH=CH-SO2-[4]；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]；
-[3]-CHR6-CH2-[4]；
-[3]-C(OH)(OH)-[4]；和
-[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]。
在另一个优选的实施方案中，Z选自：
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-[4]：
-[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]，其中J是键且R7是基团(C1-C4)烷硫基(C1-C4)烷基：
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-NH-(CO)-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-SO2-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CH2)n-[4]且n是；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CH2)n-[4]且n是0；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团-SO2-；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-[4]；
-[3]-CHR6-CH2-[4]且R6是氢；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]，n是1且R9是氢或(C1-C4)烷基；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-S-(CH2)n-[4]且n是0或1；
-[3]-CHR26-NH-SO2-[4]，其中R26是基团-CH2-CH2-CH2-O-(CO)CH3；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]且n是0或1；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]，n是1且R9是氢或基团-SO2(C1-C4)烷基；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]且n是1且R9是(C1-C4)烷基；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-SO2-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]且n是0；
-[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]，其中R5是氢、(C1-C4)烷基或苯基；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-O-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]且n是0或1；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]，其中R26是基团-C(CH3)(CH3)-S-(CO)CH3；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]，其中R26是氢或(C1-C4)烷基；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-O-(CH2)n-[4]且n是0；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-S-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]，n是0或1且R9是-SO2(C1-C4)烷基；
-[3]-CHR6-CH2-[4]，其中R6是基团-NHR10且R10是氢；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]，n是0且R8是氢、(C1-C4)烷基或烷基(杂环烷基)；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]，n是0或1且R8是氢；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-C(OH)(OH)-[4]：
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-SO2-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-NH-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]，n是0且R9是(C1-C4)烷基；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-O-(CH2)n-[4]且n是0或1；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-CH=CH-SO2-[4]；和
-[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]，其中R5是(C1-C4)烷基。
在另一个优选的实施方案中，Z是[3]-CH2-X-[4]，其中X选自：
-基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]，其中n是0；
-基团[5]-S-(CO)-[4]；
-基团[5]-NH-(CO)-[4]；
-基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]，n是0且R8是氢、(C1-C4)烷基或烷基(杂环烷基)；和
-基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]，R9是氢、(C1-C4)烷基或-SO2(C1-C4)烷基且n是1。
在另一个优选的实施方案、Z是[3]-CH2-X-[4]，其中X选自：
-基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]，其中n是0；
-基团[5]-S-(CO)-[4]；
-基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]，n是0且R8是氢、(C1-C4)烷基或烷基(杂环烷基)；和
-基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]，R9是氢、(C1-C4)烷基或-SO2(C1-C4)烷基且n是1。
在另一个优选的实施方案中，Z是[3]-Y-[4]，其中Y选自：
-基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-S-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-(CO)-NH-[4]；和
-基团[3]-O-(CH2)n-[4]。
在另一个优选的实施方案中，Z是[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]。
在另一个优选的实施方案中，Z是基团[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]。
在一个实施方案中，对于式(IC)的化合物，Z选自：
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团-SO2-；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-SO2-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-S-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-SO2-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-NH-(CO)-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-SO2-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-O-(CO)-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-S-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-O-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-CH=CH-SO2-[4]；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]；
-[3]-CHR6-CH2-[4]；
-[3]-C(OH)(OH)-[4]；和
-[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]。
根据一个优选的实施方案，式(I)化合物选自：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(苄氧基羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苄氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((3,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苄氧基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苄基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苄氧基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苯基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-((4-氨基苄基)(甲基)氨甲酰氧基)-2-(3-(环丙基-甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基(4-硝基苄基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(甲基磺酰氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苄氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(2-(甲氧基羰基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)-4-(甲硫基)丁酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)-氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲氧基羰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-苯甲酰氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(4-氨甲酰基苯甲酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基-苯甲酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(3-(4-乙酰氨基苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-氧代-2-苯基乙酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(苄氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)-4-(甲硫基)丁酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(苯基硫代羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(二甲基氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((2-氯苯基硫基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((4-氯苯基硫基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2-氟苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-氟苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(三氟甲基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(三氟甲基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2-(三氟甲基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2-二羟基-2-(4-硝基苯基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-氟苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,5-二甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲硫基)苯基氨基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,5-二甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)脲基（ureido）)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-乙氧基-3-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基氨基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((3-氯苯基硫基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-硝基苯磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,5-二甲氧基苯氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,4-二甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(苯氧基羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-氧代-3-苯氧基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)-苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((R)-5-乙酰氧基-2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-3-甲基-2-(苯基磺酰氨基)丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S,Z)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S,E)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据另一个优选的实施方案，式(ID)的化合物选自：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(噻吩-2-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(二甲基氨基)烟酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(噻唑-5-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-2-羰基氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(1H-吲哚-2-羰基氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(唑-4-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(1H-吲哚-3-羰基氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(1H-吡咯-2-羰基氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)异烟酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的一个方面，提供了根据下文表A中总结的一般合成途径制备本发明的化合物的方法，其中参考在实验部分中更好地详述的具体合成方案。
在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化包括、但不限于：使用适当的起始原料来制备不同的化合物,反应的溶剂和温度的变化,具有类似化学作用的反应物的替代,引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段,以及引入或除去目的在于进一步官能化化学骨架的特定合成步骤。
可以使用的并且在实施例和方案中描述和记载的方法不应当视作限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
根据在文献中可得到的和技术人员众所周知的方法，可以制备在通式(I)的化合物的2-吡啶基环上的N-氧化物。例如，可以如下制备它们：将通式(I)的化合物溶解在CH2Cl2或CHCl3中，然后向得到的溶液中加入氧化剂诸如间氯过苯甲酸(mCPBA)。可以使用的其它氧化剂是过氧化氢、过苯甲酸和过乙酸。
可替换地，尤其是对于其中存在氧化敏感的官能团的那些化合物而言，如下制备对应的N-氧化物：在将其它官能团引入到例如式(II)的化合物上之前，进行氧化步骤，从而得到式(III)化合物。
Figure BDA0000482062140000351
在一个优选的实施方案中，从式(III)的化合物的吡啶环上的N-氧化物开始执行制备式(I)化合物的方法，从而允许制备式(I)化合物，其为在吡啶环上的N-氧化物的形式。
用作起始原料或中间体的化合物可以是商购可得的，它们的制备可以具体地描述在文献中，或者它们可以根据在文献中可得到的和技术人员众所周知的方法来制备。
也可以如在国际专利申请WO2009/018909中所述，制备式(II)和(III)的化合物。
描述的方法是特别有利的，因为通过技术人员已知的任意适当变体易于适当地调控它，从而得到任意期望的本发明化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。
具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和化合物中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。
在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适当的保护基可以包括，例如，本领域技术人员众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考，参见，T.W.Green;Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同样地，根据在有机合成化学中常用的非常熟知的方法，可以完成任意所述基团（例如包括羰基、羟基或氨基）的选择性保护和去保护。
通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)化合物或其在吡啶环上的N-氧化物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件都是在技术人员的普通知识内。
从所有上述内容，显而易见，可以方便地修改上面的方法、用于制备本发明的合适化合物的其广泛任意变体，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当的缩合剂、溶剂和保护基，视情况而定。
表A
从下文显示的式(II)的化合物开始，且通过使用在所述实施例和方案中描述的操作(或其适当变化)，可以得到如下记载的式(I)化合物的亚组
Figure BDA0000482062140000371
(II)
Figure BDA0000482062140000372
根据在实验部分的实施例1(方案1)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Ia)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-NH-(CO)-[4]，或式(Ib)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]，J是键且R7是基团(C1-C4)烷硫基(C1-C4)烷基，或式(IC)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2CH2-K-[4]且K是基团[6]-NH-(CO)-[4]。
可替换地，根据在实验部分的实施例20(方案20)或实施例26(方案26)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备如上定义的式(Ia)的化合物。
根据在实验部分的实施例2(方案2)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(ID)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2CH2-K-[4]且K是基团[6]-SO2-[4]，或式(Ie)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]，X是基团[5]-O-(CH2)n-[4]且n是1，或式(If)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]，X是基团[5]-O-(CH2)n-[4]且n是0，或式(Ig)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]，X是基团-SO2-，或式(Ih)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4]且Y是基团[3]-(CO)-[4]，或式(Ii)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[[3]-CHR6-CH2-[4]且R6是氢。
根据在实验部分的实施例3(方案3)、实施例53(方案53)或实施例52(方案52)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Ik)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4]，Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]，n是1且R9是氢或(C1-C4)烷基，或式(Ij)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4]，Y是基团[3]-S-(CH2)n-[4]且n是0或1。
可替换地，根据在实验部分的实施例4(方案4)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Ika)的化合物，即这样的如上定义的式(Ik)的化合物，其中R9是(C1-C4)烷基。
可替换地，根据在实验部分的实施例5(方案5)、实施例6(方案6)或实施例7(方案7)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Ija)的化合物，即这样的如上定义的式(Ij)的化合物，其中n是0。
根据在实验部分的实施例8(方案8)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Il)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CHR26-NH-SO2-[4]且R26是基团-CH2-CH2-CH2-O-(CO)CH3。
根据在实验部分的实施例9(方案9)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Im)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]，其中n是0或1。
根据在实验部分的实施例10(方案10)或实施例11(方案11)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(In)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-(CO)-NH-[4]。
根据在实验部分的实施例12(方案12)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Io)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]，其中n是1且R9是氢或基团-SO2(C1-C4)烷基。
根据在实验部分的实施例13(方案13)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Ip)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]，其中n是1且R9是(C1-C4)烷基。
根据在实验部分的实施例14(方案14)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iq)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-SO2-NH-[4]。
根据在实验部分的实施例15(方案15)、实施例17(方案17)、实施例18(方案18)、实施例19(方案19)、实施例22(方案22)、实施例23(方案23)、实施例25(方案25)、实施例27(方案27)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Ir)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]，其中n是0，或式(Is)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]且R5是基团R5是氢、(C1-C4)烷基或苯基。
根据在实验部分的实施例16(方案16)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(It)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2CH2-K-[4]且K是基团[6]-O-(CO)-[4]。
根据在实验部分的实施例20(方案20)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iu)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]。
根据在实验部分的实施例21(方案21)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(IV)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]，其中n是0或1。
根据在实验部分的实施例24(方案24)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iw)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]且R26是基团-C(CH3)(CH3)-S-(CO)CH3。
根据在实验部分的实施例50(方案50)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iwa)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]且R26是氢或(C1-C4)烷基。
根据在实验部分的实施例28(方案28)、实施例45(方案45)、实施例45bis(方案45bis)或实施例47(方案47)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iy)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4]，Y是[3]-O-(CH2)n-[4]且n是0。
根据在实验部分的实施例29(方案20)、实施例30(方案30)、实施例31(方案31)或实施例32(方案32)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iz)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-S-(CO)-[4]。
根据在实验部分的实施例33(方案33)或实施例34(方案34)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iα)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]且X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]，n是0或1，且R9是-SO2(C1-C4)烷基。
根据在实验部分的实施例35(方案35)或实施例48(方案48)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iβ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CHR6-CH2-[4]，R6是基团-NHR10且R10是氢。
根据在实验部分的实施例44(方案44)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iδ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CHR6-CH2-[4]且R6是氢。
根据在实验部分的实施例36(方案36)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iε)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]，X是基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]，n是0，且R8是氢、(C1-C4)烷基或烷基(杂环烷基)。
可替换地，根据在实验部分的实施例37(方案37)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iφ)的化合物，即这样的如上定义的式(Iε)的化合物，其中R8是氢。
根据在实验部分的实施例38(方案38)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iγ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]，X是基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]，n是0或1，且R8是氢。
根据在实验部分的实施例39(方案39)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iλ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4],和Y是基团[3]-(CO)-NH-[4]。
根据在实验部分的实施例40(方案40)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iμ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-C(OH)(OH)-[4]。
根据在实验部分的实施例41(方案41)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iπ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]，且X是基团[5]-O-SO2-[4]。
根据在实验部分的实施例42(方案42)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iθ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-CH2-X-[4]，且X是基团[[5]-NH-(CO)-NH-[4]。
根据在实验部分的实施例43(方案43)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iσ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4]，Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]，n是0且R9是(C1-C4)烷基。
根据在实验部分的实施例45(方案45),或实施例46(方案46)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iτ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4]，Y是[3]-O-(CH2)n-[4]且n是0或1。
根据在实验部分的实施例59(方案49)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iυ)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-Y-[4]且Y是[3]-CH=CH-SO2-[4]。
根据在实验部分的实施例54(方案54)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备：式(Iω)的化合物，即这样的式(I)化合物，其中Z是基团[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]且R5是(C1-C4)烷基。
根据在实验部分的实施例55(方案55)、实施例56(方案56)、实施例57(方案57)或实施例58(方案58)中描述的操作，或根据如上所述的技术人员预见到的其适当变化，可以制备式(ID)的化合物。
本发明也提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的本发明化合物的药物组合物，所述载体例如在Remington’s PharmaceuticalSciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中描述的那些。
本发明的化合物的给药可以根据患者需要来进行，例如，口服给药、经鼻给药、胃肠外给药(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和通过输注)、吸入给药、直肠给药、阴道给药、表面给药、局部给药、透皮给药和眼给药。可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括诸如片剂、囊形片、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末等固体形式。可以将本发明的化合物单独施用，或与各种已知的药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合施用，所述赋形剂包括、但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。
还可以将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。这样的剂型还可以含有本领域已知的合适惰性稀释剂诸如水，和合适的已知的赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂，以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式注射，例如，静脉内注射。其它制品也是可能的。
通过将化合物与合适的赋形剂诸如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明化合物的直肠给药的栓剂。
用于阴道给药的制剂可以为乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂形式，其除了活性成分之外还含有已知的合适的载体。
对于局部给药，药物组合物可以为适合施用至皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬液、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过诸如透皮贴剂等方式进行的透皮给药。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含有推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉给药，可以使用已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药包或泡罩包中或在储器中。
可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体（例如乳糖）或适于改善可吸收分数（respirable fraction）的任意其它添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
包含推进气体（如氢氟烷烃）的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性介质中的溶液或悬浮液形式，且它们可以通过从现有技术已知的喷射或超声喷雾器或通过软薄雾喷雾器诸如
Figure BDA0000482062140000441
来递送。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分组合施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如，β2-激动剂、皮质甾类和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、给药途径、剂量间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以在例如0.001至1000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量，施用本发明的化合物。
当通过吸入途径施用它们时，本发明的化合物的剂量有利地被包含在0.01至20mg/天之间，优选0.1至10mg/天之间。
优选地，可以施用单独的或与其它活性成分组合的本发明化合物，用于预防和/或治疗任意阻塞性呼吸疾病诸如哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
但是，可以施用本发明的化合物用于预防和/或治疗其中希望抑制PDE4的任何疾病。所述疾病包括：变态反应性疾病状态诸如特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、银屑病、炎症性关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化病、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、热病、糖尿病、尘肺病、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯苔藓、晒伤、肛门与生殖器区域的瘙痒、斑秃、肥大性疤痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、毛囊和广泛区域的脓皮病、内源性和外源性的痤疮、红斑痤疮、Beghet病、类过敏性紫癜肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠道疾病、自身免疫疾病等。
它们还包括神经病学和精神病学病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、肌侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、抑郁症、中风和脊髓损伤。
现在通过下述实施例进一步描述本发明。
实施例
用Structure To Name Enterprise10.0Cambridge Software产生化合物的化学名称。
缩写
EDC=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；DMAP=4-二甲基氨基吡啶；DMF=二甲基甲酰胺；EtOAc=乙酸乙酯；RT=室温；THF=四氢呋喃；DCM=二氯甲烷；Et2O=乙醚；MeOH=甲醇；n-butOH=正丁醇；EtOH=乙醇；IprOH或IPA=异丙醇；IprO2=二异丙基醚；TEA=三乙胺；Py=吡啶；MsCl=甲磺酰氯；TFA=三氟乙酸；CH3CN=乙腈；(Boc)2O=二碳酸二叔丁酯；AcOH=乙酸；CDI=羰基二咪唑；DMSO=二甲亚砜；MW=微波辐射；HATU=2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铀六氟磷酸盐甲铵。
在下面的操作中，在每种起始原料后面，有时提供化合物编号。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
NMR表征
如下进行NMR谱记录：
在400MHz Varian AS400波谱仪上记录1H-NMR谱。将化学位移报告为相对于作为内部标准品的三甲基硅烷(TMS)的δ值（按ppm计）。以赫兹(Hz)为单位给出偶合常数(J值)，并使用下述缩写(s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽，nd=未测定)报告多重态：
或者
使用氘化溶剂，诸如氘化二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘化氯仿(CDCl3)，在300.13MHz(1H)在Bruker ARX300波谱仪上记录1H-NMR谱。所述仪器配有多核反探针和温度控制器。以四甲基硅烷的百万份数(ppm)低磁场(d单位)，表达化学位移。如下指示多重态：(s)单峰，(d)双峰，(dd)双双峰，(ddd)三重双峰，(t)三重峰，(dt)双重三重峰，(q)四重峰，(m)多重峰，(br s)宽信号。以赫兹(Hz)的单位表达偶合常数J。
LC/MS制备方法：
Waters Micromass ZQ/样品管理器2767
光电二极管阵列检测器:2996
柱：XTERRA Prep MS C1810μm19×300
流量:20ml/min
流动相：H2O，0.1%TFA(A)；乙腈，0.1%TFA(B)
梯度
时间(min) %A %B
0.00 90 10
2 90 10
23 0 100
30 0 100
条件处理
时间(min) %A %B
30.5 90 10
32 90 10
HPLC制备方法
柱：Waters Symmetry Prep C1817um19x300
流量：20ml/min
流动相：90%H2O，10%乙腈，0.05%TFA(A)，10%H2O，90%乙腈，0.05%TFA(B)
梯度：
时间(min) %A %B
0.00 95 5
5 95 5
28 0 100
30 0 100
在中性条件下，将在流动相中没有TFA的相同梯度用于制备型HPLC。
制备型反相HPLC方法
Waters Micromass ZQ；样品管理器2767；光电二极管阵列检测器2996；柱：XTerra Prep MS C18柱(5μm,19×150mm,Waters)；流速为20ml/min，具有设定在254nm的MS检测或UV。
梯度：
时间(min) %A %B
0.00 100.0 0.00
1.00 100 0.00
10.00 0.00 100.0
11.00 0.00 100.0
12.00 100.0 0.00
洗脱液
溶剂A(水:MeCN:HCOOH95:5:0.05)
溶剂B(水:MeCN:HCOOH5:95:0.05)
旋光度(活性)测定
用旋光计Perkin Elmer341型测量化合物的比旋光。
温度(℃)25
路径长度(dm)1
波长钠D-线(589nm)
通过MS仪器Waters ZQ(或等同物)或通过UPLC Waters仪器，可以得到在下文中报告的MS/ESI+[MH]+值：
MS仪器:Waters ZQ(或等同物)
极性ES+
毛细管(kV)   3.00
锥体(V)      20.00
提取器(V)    3.00
RF透镜(V)    1.0
极性ES-
毛细管(kV)   3.00
锥体(V)      20.00
提取器(V)    3.00
RF透镜(V)    1.0
源温度(℃)   110
去溶剂化温度(℃)210
锥体气流量(L/Hr)150
去溶剂化气流量(L/Hr)650
质量范围：100-950
扫描时间(秒)：0.32
扫描间延迟(秒)：0.03
LC仪器:Acquity Waters UPLC
仪器:与ZQ微质量偶联且与2996PDA检测器接口的UPLC Waters
柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm50×2.1mm
方法:TFA长
条件:ESI+,3.2KV,25V,350℃
波长:PBI
时间(秒) %B 流量(mL/min) A B
0.00 5.0 0.6 95:5H2O:ACN 5:95H2O:ACN
0.50 5.0 0.6 (0.1%TFA) (0.1%TFA)
6.00 100.0 0.6
7.00 100.0 0.6
7.10 5.0 0.6
8.50 5.0 0.6
在方案1-54中描绘了具体实施例的详细合成途径和操作。化合物1的合成描述在WO2010/089107(化合物7)中。化合物(3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物)的合成描述在WO2009/18909(化合物18)中。
实施例1
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)的合成
方案1
Figure BDA0000482062140000501
步骤1:(S)-4-(2-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2)的合成：
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(80mg;0.19mmol)溶解在DMF(2ml)中，然后加入2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙酸(70mg,0.4mmol)、EDC(60mg,0.3mmol)和DMAP(30mg,0.25mmol)。将反应物在室温搅拌6h，然后将它用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1M HCl和用饱和K2CO3萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到80mg期望的化合物(收率：74%)。
步骤2:(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(3)的合成
将(S)-4-(2-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(80mg,0.17mmol)溶解在4M HCl在EtOAc中的溶液(2ml)中，并在室温搅拌3h。在真空下蒸发溶剂，并使粗产物EtOAc/己烷从结晶，得到60mg期望产物(收率：69%)。
步骤3:(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)-乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(4)的合成
将((S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐)(103mg;0.2mmol)溶解在DMF(1.5ml)中，然后加入3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(80mg,0.2mmol)(关于参考操作，参见WO2010/089107的实施例18)、EDC(80mg,0.42mmol)和DMAP(60mg,0.49mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后用1M HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1M HCl和用饱和K2CO3洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到180mg期望产物(收率：定量)。
步骤4:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)的合成
将(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(180mg,0.2mmol)溶解在4M HCl在EtOAc中的溶液中，并在0℃搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂，并通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到12mg终产物(收率：8%)。
MS/ESI+744.587[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.17(s,3H),7.92-8.02(bs,1H),7.43-7.68(m,3H),7.15-7.25(m,2H),7.06(d,J=1.76Hz,1H),6.92(t,J=75.00Hz,1H),6.09-6.19(m,1H),4.06-4.20(m,2H),3.97-4.05(m,4H),3.47-3.60(m,1H),3.25-3.36(m,1H),3.08(s,3H),1.23-1.41(m,2H),0.56-0.68(m,4H),0.41(t,J=4.85Hz,4H)。
用与在方案1、步骤1、2和3中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表1中列出的化合物，并且其中已经如在表1中所示进行纯化步骤。
表1
Figure BDA0000482062140000521
Figure BDA0000482062140000531
Figure BDA0000482062140000541
Figure BDA0000482062140000551
实施例2
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(13)的合成
方案2
Figure BDA0000482062140000561
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氧甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(13)的合成
将在DCM(30ml)中的((S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物)(150mg,0.357mmol)、EDC(103mg,0.535mmol)、3-(苯磺酰基)丙酸(84mg,0.393mmol)和DMAP(65.4mg,0.535mmol)在室温搅拌4h。将反应混合物用1N HCl(2×)和饱和NaHCO3溶液(2×)洗涤；将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。通过与iPr2O(10ml)一起研磨，纯化残余物。进一步与石油醚(15ml)和Et2O(20ml)一起研磨，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(151mg,0.245mmol,68.6%收率,MS/ESI+616.08[MH]+,[αD]=-11.9,c=0.54,DCM
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.53(s,2H),7.81-7.89(m,2H),7.70-7.81(m,1H),7.58-7.70(m,2H),7.16(d,1H),7.08(d,1H),6.94(dd,1H),7.06(t,1H),5.88(dd,1H),3.91(d,2H),3.54(t,2H),3.42(dd,1H),3.19(dd,1H),2.55-2.69(m,2H),1.09-1.33(m,1H),0.43-0.71(m,2H),0.13-0.43(m,2H)。
用与在实施例2中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表3中列出的化合物，并且其中已经如在表3中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140000571
Figure BDA0000482062140000581
Figure BDA0000482062140000591
实施例3
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(24)的合成
方案3
Figure BDA0000482062140000601
步骤1:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(20)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(1.5g,3.57mmol)和DMAP(0.436g,3.57mmol)溶解在DCM(50ml)中，并逐份加入氯甲酸-4-硝基苯酯(0.863g,4.28mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。18h以后，蒸发溶剂，并通过硅胶快速色谱法(石油醚:EtOAc3:7)纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(1.609g,2.75mmol,77%收率,MS/ESI+585[MH]+)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-硝基苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(21)的合成
向化合物(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(227mg,0.388mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中，加入(4-硝基苯基)甲胺盐酸盐(88mg,0.465mmol)和DMAP(56.9mg,0.465mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。20h以后，将混合物用DCM稀释，并用K2CO3溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，并通过硅胶上的快速色谱法(DCM:MeOH10:0.3)纯化得到的粗产物，得到期望产物(200mg,0.334mmol,86%收率,MS/ESI+598.3[MH]+)。
步骤3:(S)-4-(2-(4-氨基苄基氨甲酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(22)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-硝基苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(200mg,0.334mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中，加入SnCl2二水合物(603mg,2.67mmol)，并将混合物在60℃搅拌5h，然后将混合物用饱和NaHCO3(pH=7)稀释，随后加入EtOAc，并穿过硅藻土（Celite）垫过滤。用EtOAc萃取无机相。将合并的有机层用盐水冲洗，经Na2SO4干燥并蒸发，得到期望产物(190mg,0.334mmol,100%收率,MS/ESI+568.3[MH]+)。
步骤4:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(23)的合成
将(S)-4-(2-(4-氨基苄基氨甲酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(190mg,0.334mmol)和TEA(0.102ml,0.735mmol)在DCM(7ml)中的混合物冷却至0℃，并加入甲磺酰氯(0.051ml,0.669mmol)。除去冷却浴，并将溶液在室温搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的粗产物(218mg,0.301mmol,90%收率,MS/ESI+646.3[MH]+)不经进一步纯化地用于下一步。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(24)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(218mg,0.301mmol)溶解在MeOH(10ml)中，并加入碳酸钾(125mg,0.903mmol)。将混合物在60℃搅拌1h。在真空下除去溶剂，并将粗制物在水和EtOAc之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到粗制物质，将其通过硅胶上的快速色谱法(DCM:MeOH100:0.2)进行纯化，得到期望产物(90mg,0.139mmol,46.3%收率,MS/ESI+645.85[MH]+[αD]=-32.16,c0.523,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.62(s,1H),8.51(s,2H),7.77(t,1H),6.93(dd,1H),6.75-7.36(m,7H),5.91(dd,1H),4.09(dd,1H),4.02(dd,1H),3.81-3.95(m,2H),3.40(dd,1H),3.20(dd,1H),2.96(s,3H),1.06-1.34(m,1H),0.50-0.67(m,2H),0.26-0.43(m,2H)。
用与在实施例3、步骤1和2中所述类似的操作，通过使适当的前体(Es:胺或硫醇，商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表4中列出的化合物，并且其中已经如在表4中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140000641
Figure BDA0000482062140000651
Figure BDA0000482062140000661
Figure BDA0000482062140000671
Figure BDA0000482062140000681
Figure BDA0000482062140000701
Figure BDA0000482062140000711
Figure BDA0000482062140000721
Figure BDA0000482062140000731
(续)
Figure BDA0000482062140000741
用与在实施例3、步骤1-3中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表6中列出的化合物，并且其中已经如在表6中所示进行纯化步骤。
表6
Figure BDA0000482062140000742
实施例4
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苄基)-(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(51)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(54)的合成
方案4
Figure BDA0000482062140000751
步骤1:4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯(45)的合成
在N2气氛下，将(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲醇(215mg,1.174mmol)溶解在无水DCM中，并冷却至0℃。加入PBr3(55.4μl,0.587mmol)，并将反应物在室温搅拌1h。将冰和DCM加入反应混合物中。将混合物用水和盐水稀释，并用DCM萃取2次。将有机层干燥，并蒸发至干燥，得到4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯(276mg,1.122mmol,96%收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤2：1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺(46)的合成
将4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯(276mg,1.122mmol)溶解在甲胺在EtOH中的溶液(33%w/w,8ml,64.5mmol)中，并在室温搅拌1.5h。将混合物蒸发至干燥，并用水/盐水稀释。将水相用EtOAc萃取2次。加入饱和NaHCO3溶液至碱性pH，并将水相用DCM萃取2次。将合并的有机层干燥，并在真空下蒸发，得到1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺(220mg,1.121mmol,100%收率,MS/ESI+197.1[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤3：4-甲氧基-3-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(47)的合成
将1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺(220mg,1.121mmol)溶解在DCM(8ml)中，加入Boc2O(260μl,1.121mmol)和DMAP(137mg,1.121mmol)，并将反应物在室温搅拌2h。在相同温度搅拌下，历时48h加入另外的Boc2O(390μl,1.683mmol)和DMAP(68.5mg,0.561mmol)。将混合物用DCM稀释，并用水和几滴1N HCl的溶液洗涤至pH6，然后用5%NaHCO3洗涤。将有机相干燥，并在真空下蒸发。将该操作重复2次，然后将残余物溶解在EtOAc中，并用pH5/6的HCl溶液洗涤2次。得到4-甲氧基-3-硝基苄基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(333mg,1.124mmol,100%收率,MS/ESI+319.2[MNa]+)，并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤4：3-氨基-4-甲氧基苄基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(48)的合成
将4-甲氧基-3-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(333mg,1.124mmol)溶解在EtOAc(20ml)中，加入Pt2O(33mg,0.145mmol)，并将混合物在Parr仪器中在20psi氢化3h。将溶液过滤，并蒸发至干燥，得到3-氨基-4-甲氧基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(265.3mg,0.996mmol,89%收率,MS/ESI+289.2[MNa]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤5：3-氨基-4-甲氧基苄基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(49)的合成
将3-氨基-4-甲氧基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(265.3mg,0.996mmol)溶解在吡啶(3000μl,37.1mmol)中，并冷却至0℃。逐滴加入MsCl(93μl,1.195mmol)，并将反应物在室温搅拌1h。将溶液用饱和NH4Cl溶液稀释，并用DCM萃取2次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苄基(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(249.5mg,0.724mmol,72.7%收率,MS/ESI+367.2[MNa]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤6：N-(2-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)苯基)-甲磺酰胺(50)的合成
将4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60.4mg,0.175mmol)溶解在DCM(5ml)中，加入4M的HCl在二烷中的溶液(250μl,1.000mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。在相同温度搅拌下，历时30h加入另外的4M的HCl在二烷中的溶液(500μl,2.00mmol)。在真空下蒸发溶剂，并将如此得到的固体在DCM中研磨，并过滤，得到N-(2-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)-苯基)甲磺酰胺盐酸盐(42.8mg,0.175mmol,100%收率,MS/ESI+245.3[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤7:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苄基)-(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(51)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(用与在方案3、步骤1中所述类似的操作制备)(103mg,0.176mmol)、N-(2-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺(43.0mg,0.176mol)和DMAP(43.0mg,0.352mmol)悬浮于DCM(10ml)中，并在室温搅拌24h。将反应混合物加载上硅胶柱，并用DCM至DCM/EtOAc4:6洗脱。为了得到纯产物，通过制备型HPLC进行的进一步纯化是必要的。通过用Et2O/己烷1:1处理，得到期望产物(29mg,0.042mmol,24%收率,MS/ESI+690.23[MH]+,[αD]=-7.44,c=0.277在DCM中)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.83(br.s.,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),6.56-7.42(m,7H),5.58-6.11(m,1H),4.09-4.55(m,2H),3.74-3.97(m,5H),3.36-3.51(m,1H),3.10-3.24(m,1H),2.91和2.95(s,3H),2.69和2.85(s,3H),1.14-1.22(m,1H),0.45-0.67(m,2H),0.30-0.44(m,2H)
步骤8：4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)的合成
将4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(189.1mg,0.549mmol)溶解在无水DMF(10ml)中并冷却至0℃。加入NaH(60%w/w的在矿物油中的分散体，48.3mg,1.208mmol)，并将混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌5min。加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(123mg,0.659mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。在室温搅拌下历时4天加入另外的NaH(43.93mg,1.098mmol)。将反应物用水和盐水淬灭，并用Et2O萃取，用EtOAc萃取2次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发溶剂。使用DCM至DCM/EtOAc2:8作为洗脱液，通过硅胶柱纯化粗产物，得到4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(114mg,0.249mmol,45.4%收率)。
步骤9：N-(2-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺盐酸盐(53)的合成
将4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苄基-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(114mg,0.249mmol)溶解在无水DCM(6ml)中，并加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140000781
烷中的溶液(500μl,2.000mmol)。将反应物在室温搅拌24h。在真空下蒸发溶剂，得到作为盐酸盐的N-(2-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺(89mg,0.249mmol,100%收率,MS/ESI+358.1[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤10:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(54)的合成
将N-(2-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-甲磺酰胺(87mg,0.244mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(用与在方案3、步骤1中所述类似的操作制备)(130mg,0.222mmol)和DMAP(57.0mg,0.466mmol)溶解在DCM(10ml)中，并在室温搅拌4h。将反应混合物加载上硅胶柱，并用DCM/EtOAc1:1至EtOAc洗脱，然后用EtOAc/MeOH95:5洗脱。用Et2O处理产物，并蒸发至干燥，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(112mg,0.139mmol,62.7%收率,MS/ESI+803.18[MH]+,[αD]=5.44,c=0.55在DCM中)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.38和8.56(s,2H),7.03-7.25(m,4H),6.86-7.03(m,2H),7.06(t,1H),5.80-5.90和5.91-6.09(m,1H),4.12-4.63(m,2H),3.87-3.95(m,2H),3.84(br.s.,3H),3.50-3.70(m,2H),3.33-3.49(m,5H),3.11-3.25(m,1H),2.99和3.05(s,3H),2.69和2.86(s,3H),2.14-2.34(m,6H),1.14-1.22(m,1H),0.49-0.65(m,2H),0.26-0.42(m,2H)。
实施例5
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(57)的合成
方案5
Figure BDA0000482062140000791
步骤1：N,N'-(4,4'-二硫烷二基双(4,1-亚苯基))二甲磺酰胺(55)的合成
将4,4'-二硫烷二基二苯胺(1g,4.03mmol)溶解在DCM(30ml)和吡啶(1.303ml,16.11mmol)的混合物中。加入甲磺酰氯(0.969g,8.46mmol)，并将反应物在室温搅拌3h，然后将混合物用0.5M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到N,N'-(4,4'-二硫烷二基双(4,1-亚苯基))-二甲磺酰胺(1.5g,3.71mmol,92%收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤2：N-(4-巯基苯基)甲磺酰胺(56)的合成
将N,N'-(4,4'-二硫烷二基双(4,1-亚苯基))二甲磺酰胺(500mg,1.236mmol)溶解在THF(10ml)中，并加入三苯基膦(648mg,2.472mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发溶剂，将粗产物溶解在DCM(30ml)中，并用NaOH0.5M(4×)洗涤。将无机级分合并，并用6M HCl酸化。用EtOAc(4×)萃取得到的白色固体。将有机层合并，经Na2SO4干燥并蒸发，得到期望产物(450mg,1.214mmol,90%收率)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(57)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(用与在方案3、步骤1中所述类似的操作制备)(200mg,0.342mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中，依次加入DMAP(41.7mg,0.342mmol)和N-(4-巯基苯基)甲磺酰胺(83mg,0.410mmol)。将混合物在室温搅拌4h，然后除去溶剂，并通过硅胶上的快速色谱法(DCM:MeOH10:0.2)纯化粗产物。通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc:DCM8:2)进一步纯化得到的产物，得到期望产物(81mg,0.125mmol,36.5%收率,MS/ESI+649.28[MH]+,[αD]=-59.64,c=0.44在DCM中)。
1H NMR(300MHz,丙酮)δppm8.86(s,1H),8.31(s,2H),7.42-7.53(m,2H),7.34-7.42(m,2H),7.23(d,1H),7.19(d,1H),7.05(dd,1H),6.93(t,1H),6.20(dd,1H),3.99(d,2H),3.63(dd,1H),3.38(dd,1H),3.07(s,3H),1.23-1.46(m,1H),0.53-0.73(m,2H),0.32-0.52(m,2H)
实施例6
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(60)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(63)的合成
方案6
Figure BDA0000482062140000811
步骤1和2：N,N'-(3,3'-二硫烷二基双(3,1-亚苯基))二甲磺酰胺(58)的合成
向3-氨基苯硫醇(1ml,9.42mmol)在MeOH/H2O1:1(14ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入碘(1.195g,4.71mmol)在MeOH(约10ml)中的溶液(继续加入直到碘溶液的暗色变成淡黄色)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水，并用EtOAc萃取混合物；将有机层经Na2SO4干燥、过滤和蒸发，得到淡黄色油。将该中间体溶解在吡啶(14ml)中，冷却至0℃，并加入甲磺酰氯(0.881ml,11.30mmol)；然后将反应物温热至室温并搅拌3h。蒸发溶剂，加入1N HCl，并用DCM萃取混合物。将有机层经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH99.5-99:1)纯化粗产物，得到N,N'-(3,3'-二硫烷二基双(3,1-亚苯基))二甲磺酰胺(260mg,0.643mmol,13.65%收率,MS/ESI+404.8[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤3：N-(3-巯基苯基)甲磺酰胺(59)的合成
向N,N'-(3,3'-二硫烷二基双(3,1-亚苯基))-二甲磺酰胺(225mg,0.556mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中，加入NaBH4(126mg,3.34mmol)，并将反应物在室温搅拌4h。新鲜地加入硼氢化钠(126mg,3.34mmol)，继续在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取；将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤和蒸发，得到N-(3-巯基苯基)甲磺酰胺(210mg,1.033mmol,93%收率,MS/ESI+203.9[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤4:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(60)的合成
在氮气气氛下，向N-(3-巯基苯基)甲磺酰胺(97mg,0.478mmol)在DCM(15ml)中的混悬液中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(用与在方案3、步骤1中所述类似的操作制备)(200mg,0.342mmol)和DMAP(20.87mg,0.171mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3h。将有机溶液用K2CO3蒸馏水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。将粗产物与EtOH一起研磨，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(162.9mg,0.251mmol,73.4%收率,MS/ESI+649.04[MH]+,[αD]=-93.81,c=0.53在DCM中)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.94(br.s.,1H)8.58(s,2H)7.40(dd,1H)7.08-7.32(m,5H)6.96(dd,1H)7.08(t,1H)6.07(dd,1H)3.91(d,2H)3.52(dd,1H)3.29-3.33(m,1H)3.00(s,3H)1.14-1.30(m,1H)0.49-0.65(m,2H)0.28-0.42(m,2H)
步骤5：N,N'-(3,3'-二硫烷二基双(3,1-亚苯基))双(N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺)(61)的合成：
将N,N'-(3,3'-二硫烷二基双(3,1-亚苯基))-二甲磺酰胺(0.135g,0.334mmol)、4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(0.137g,0.734mmol)和碳酸钾(0.203g,1.468mmol)在DMF(8ml)中的混合物在80℃加热4h。将混合物在EtOAc和5%NaHCO3之间分配。将有机相用盐水洗涤2次，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过在硅胶柱上过滤(DCM:MeOH=99:1-97:3)纯化粗产物，得到N,N'-(3,3'-二硫烷二基双(3,1-亚苯基))双(N-(2-吗啉代乙基)-甲磺酰胺)(0.165g,0.262mmol,78%收率,MS/ESI+631.0[MH]+)。
步骤6：N-(3-巯基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-甲磺酰胺(62)的合成
向N,N'-(3,3'-二硫烷二基双(3,1-亚苯基))双(N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺)(0.165g,0.262mmol)在EtOH(8ml)中的溶液中，逐份加入NaBH4(0.099g,2.62mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc和饱和NH4Cl溶液(pH=7)之间分配，并用EtOAc萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到N-(3-巯基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺(0.116g,0.367mmol,70.1%收率,MS/ESI+316.9[MH]+)。
步骤7:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(63)的合成：
将N-(3-巯基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-甲烷-磺酰胺(0.116g,0.367mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(用与在方案3、步骤1中所述类似的操作制备)(0.195g,0.333mmol)和DMAP(0.020g,0.167mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物用DCM稀释，并用K2CO3蒸馏水溶液洗涤几次，将有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过在硅胶柱上的快速色谱法(DCM:EtOAc=50:50-25:75：用DCM;DCM:MeOH=99:1-97:3洗涤)纯化粗产物，得到0.115g产物，将其通过制备型LC/MS进行纯化(收集级分并在EtOAc和5%NaHCO3之间分配；将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发)，得到0.098g期望的化合物，为黄色泡沫。通过硅胶上的快速色谱法(DCM:MeOH=99:1-96:4)进行进一步纯化，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.060g,0.079mmol,23.61%收率,MS/ESI+762.34[MH]+,[αD]=-49.69,c=0.45在MeOH中)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.59(s,2H),7.38-7.58(m,4H),7.21(d,1H),7.11(d,1H),6.97(dd,1H),7.08(t,1H),6.07(dd,1H),3.91(d,2H),3.72(t,2H),3.53(dd,1H),3.41-3.47(m,4H),3.24-3.27(m,1H),3.02(s,3H),2.31(t,2H),2.21-2.28(m,4H),1.03-1.35(m,1H),0.48-0.69(m,2H),0.27-0.48(m,2H)
实施例7
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(71)的合成
方案7
Figure BDA0000482062140000841
步骤1：1-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯(64)的合成
将2-硝基苯酚(1g,7.19mmol)、K2CO3(1.192g,8.63mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.837ml,8.63mmol)在CH3CN(40ml)中的混合物加热至85℃过夜。将混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂。得到1-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯粗产物(1.352g,7.00mmol,97%收率)，并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤2：2-(环丙基甲氧基)苯胺(65)的合成
将1-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯(1.352g,7.00mmol)和10%Pd/C(0.140g,0.132mmol)在MeOH(30ml)中的混合物在20psi氢化1h。滤出催化剂并除去溶剂，得到2-(环丙基甲氧基)苯胺(1.03g,6.31mmol,90%收率,MS/ESI+164.0[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤3：N-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-甲磺酰胺(66)的合成
将2-(环丙基甲氧基)苯胺(1.03g,6.31mmol)在吡啶(20ml)中的溶液冷却至0℃，并加入甲磺酰氯(0.541ml,6.94mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2h。除去溶剂，并将粗产物在EtOAc和1N HCl之间分配。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过在硅胶柱上过滤(石油醚:EtOAc=80:20)纯化粗产物，得到N-(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲磺酰胺(1.456g,6.03mmol,96%收率,MS/ESI+263.9[MNa]+)。
步骤4：N-(2-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯基)-甲磺酰胺(67)的合成
将N-(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲磺酰胺(1.3g,5.39mmol)冷却至0℃，并加入硝酸(0.746ml,10.77mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，并用5%NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过在硅胶柱上的快速色谱法(石油醚:EtOAc=80:20-60:40)纯化粗产物。收集和蒸发干净级分，得到0.390g标题产物。将从混合级分得到的产物与EtOAc一起研磨，得到0.285g标题化合物。将得自研磨的母液蒸发，并通过硅胶上的快速色谱法(DCM:石油醚=80:20)纯化，得到0.155g标题化合物。得到标题产物N-(2-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯基)-甲磺酰胺(0.830g,2.90mmol,53.8%收率,MS/ESI+286.9[MH]+)。
步骤5：N-(4-氨基-2-(环丙基甲氧基)苯基)-甲磺酰胺(68)的合成
将N-(2-(环丙基甲氧基)-4-硝基苯基)甲磺酰胺(0.830g,2.90mmol)、铁(0.971g,17.39mmol)和NH4Cl(0.099g,1.848mmol)在EtOH(15ml)和水(6ml)中的混合物加热至回流保持30min。将热反应混合物过滤，并蒸发滤液。将残余物在EtOAc和水之间分配；将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到N-(4-氨基-2-(环丙基甲氧基)苯基)甲磺酰胺(0.679g,2.65mmol,91%收率,MS/ESI+256.9[MH]+)。
步骤6和步骤7：S-3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基O-乙基二硫代碳酸酯（carbonodithioate）(69)的合成
将亚硝酸钠(0.164g,2.372mmol)在水(1ml)中的溶液逐滴加入到冷却至5℃的N-(4-氨基-2-(环丙基甲氧基)苯基)-甲磺酰胺(0.640g,2.497mmol)在水(10ml)和浓盐酸(0.789ml,9.61mmol)中的混悬液中，并将混合物在5-10℃搅拌15min。将得到的溶液逐滴加入到65℃的O-乙基二硫代碳酸钾(1.305g,8.14mmol)在水(5ml)中的溶液中。将混合物在相同温度搅拌15min，然后用甲苯萃取混合物，并将有机相用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将原油(0.903g,2.497mmol,100%收率,MS/ESI+361.9[MH]+)保持在4℃，不经纯化用于下一步。
步骤8：N-(2-(环丙基甲氧基)-4-巯基苯基)-甲磺酰胺(70)的合成
向粗制的S-3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯基O-乙基二硫代碳酸酯(如在步骤7中所述制备，0.903g,2.497mmol)在MeOH(15ml)中的溶液中，加入KOH(0.392g,6.99mmol)，随后加入NaBH4(0.071g,1.873mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。新鲜地加入NaBH4(0.047g,1.249mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。然后将混合物用10%H2SO4酸化(直到停止冒泡)。将残余物在EtOAc和水之间分配，并将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过在硅胶柱上的快速色谱法(DCM:EtOAc=80:20)纯化残余物，得到N-(2-(环丙基甲氧基)-4-巯基苯基)甲磺酰胺(0.222g,0.812mmol,32.5%收率,MS/ESI+295.9[MNa]+)。
步骤9:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(71)的合成
将N-(2-(环丙基甲氧基)-4-巯基苯基)-甲磺酰胺(0.112g,0.410mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(用与在方案3、步骤1中所述类似的操作制备)(0.200g,0.342mmol)和DMAP(0.021g,0.171mmol)在DCM(8ml)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用稀释的K2CO3水溶液洗涤几次。将有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过在硅胶柱上过滤(DCM:EtOAc=80:20)纯化粗产物，得到期望的化合物，为淡黄色无定形固体。通过在硅胶柱上的快速色谱法(石油醚:EtOAc=50:50-35:65)和通过制备型LC/MS进一步纯化产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物，为灰白色无定形固体(0.060g,0.083mmol,24.40%收率,MS/ESI+719.23[MH]+,[αD]=-64.64,c=0.47在DCM中)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.00(s,1H),8.59(s,2H),7.29(d,1H),7.21(d,1H),7.11(d,1H),7.07(d,1H),7.00(dd,1H),6.97(dd,1H),7.08(t,1H),6.07(dd,1H),3.92(d,2H),3.86(d,2H),3.51(dd,1H),3.27(dd,1H),3.06(s,3H),1.08-1.36(m,2H),0.47-0.65(m,4H),0.23-0.45(m,4H)
实施例8
4-((S)-2-((R)-5-乙酰氧基-2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)-戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(76)的合成
方案8
Figure BDA0000482062140000871
步骤1：4-((S)-2-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基氨基)-4-(三苯甲基氧基)丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(72)的合成：
在室温在氮气气氛下将EDC(174mg,0.908mmol)加入到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(293mg,0.697mmol)、(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-(三苯甲基氧基)-戊酸(500mg,0.837mmol)和DMAP(17mg,0.139mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到708mg标题化合物。
步骤2：4-((S)-2-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基氨基)-5-羟基戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(73)的合成
向4-((S)-2-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-(三苯甲基氧基)丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(354mg,0.354mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入4-甲基苯磺酸水合物(14mg,0.071mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到268mg标题化合物。
步骤3：4-((S)-2-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)-羰基氨基)-5-乙酰氧基戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(74)的合成
向4-((S)-2-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-羟基戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(268mg,0.354mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入乙酰氯(54μl,0.757mmol)和TEA(108μl,0.775mmol)。将混合物在室温搅拌3h。然后将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到284mg标题化合物。
步骤4：4-((S)-2-((R)-5-乙酰氧基-2-氨基戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(75)的合成
向4-((S)-2-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-乙酰氧基戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(284mg,0.355mmol)溶解在DCM(5.7ml)中的溶液中，加入吗啉(615μl,7.10mmol)。将混合物在室温搅拌48h。
然后将混合物用DCM稀释，并用水洗涤2次。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到205mg标题化合物。
步骤5：4-((S)-2-((R)-5-乙酰氧基-2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(76)的合成
向4-((S)-2-((R)-5-乙酰氧基-2-氨基戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(205mg,0.354mmol)溶解在DCM(2.5mL)中的溶液中，加入吡啶(58μl,0.710mmol)和3,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯(168mg,0.710mmol)。将混合物在室温搅拌48h。然后将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到284mg黄色固体，将其通过制备型反相HPLC进行纯化，得到42mg标题化合物。
MS/ESI+777.6[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.27(s,2H),7.32-7.37(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.12-7.18(m,2H),6.99-7.04(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.91(t,J=75.00Hz,1H),6.78-6.85(m,1H),5.89-5.97(m,1H),3.90(m,8H),3.85(s,3H),3.40-3.53(m,1H),3.13-3.31(m,1H),1.97(s,3H),1.47-1.86(m,4H),1.18-1.35(m,1H),0.50-0.69(m,2H),0.27-0.45(m,2H)。
实施例9
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苄氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(81)的合成
方案9
Figure BDA0000482062140000901
步骤1:(S)-4-(2-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(77)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(1g,2.380mmol)、3-叔-丁氧基-3-氧代丙酸(0.457g,2.86mmol)、EDC(1.369g,7.14mmol)和DMAP(0.291g,2.380mmol)在DCM(50ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl、5%NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:EtOAc=40:60)纯化粗产物，得到(S)-4-(2-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.1303g,2.010mmol,84%收率,MS/ESI+562.0[MH]+)。
步骤2:(S)-4-(2-(2-羧基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(78)的合成：
将(S)-4-(2-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.0561g,1.878mmol)溶解在DCM(70ml)中并冷却至0℃。缓慢地加入TFA(1.447ml,18.78mmol)，并将反应物在室温搅拌3天。加入另外2次TFA(0.723ml,9.39mmol)，并继续搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，得到(S)-4-(2-(2-羧基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.950g,1.876mmol,100%收率,MS/ESI+505.9[MH]+)。
步骤3:2-(环丙基甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(79)的合成
将4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)-苯甲酸(关于参考操作，参见WO2010/089107的实施例18)(200mg,0.519mmol)溶解在THF(10.5ml)中，然后加入CDI(154mg,0.95mmol)。将混合物在室温搅拌2天，然后加入H2O(1.75ml)和NaBH4(36mg,0.95mmol)。通过在真空下蒸发，除去溶剂。将粗产物溶解在EtOAc(80ml)中，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到200mg期望产物。
步骤4:(S)-4-(2-(3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苄氧基)-3-氧代丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(80)的合成
将(S)-4-(2-(2-羧基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(50mg,0.099mmol)、2-(环丙基甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基-(甲基磺酰基)-氨基甲酸叔丁酯(73mg,0.2mmol)、DMAP(14.5mg,0.12mmol)和ECD(57mg,0.3mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取产物。将有机相用1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗产物(70mg)不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苄氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(81)的合成
将(S)-4-(2-(3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苄氧基)-3-氧代丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(70mg,0.08mmol)溶解在DCM(1ml)中，并加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140000911
烷中的溶液(500μM)。将混合物在室温搅拌3h。将反应物用水淬灭，并用EtOAc萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到10mg终产物(收率：16%)。
MS/ESI+759.60[MH]+。
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.22(s,2H),7.67-7.76(bs,1H),7.42(m,1H),7.18(d,J=15.00Hz,2H),7.02-7.09(m,2H),6.94-6.96(m,1H),6.90(t,J=75.00Hz,1H),6.04-6.14(m,1H),5.13(s,2H),3.95(t,J=6.17Hz,4H),3.54(m,3H),3.26-3.36(m,1H),3.00(s,3H),1.21-1.38(m,2H),0.61(d,J=7.06Hz,4H),0.38(d,J=4.41Hz,4H)。
用与在实施例9、步骤1、2和4中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表7中列出的化合物，并且其中已经如在表7中所示进行纯化步骤。
表7
Figure BDA0000482062140000931
(续)
Figure BDA0000482062140000932
实施例10
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(87)的合成
方案10
Figure BDA0000482062140000941
步骤1：3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酸苄酯(85)的合成
将4-(甲硫基)苯胺(500mg,3.59mmol)、3-(苄氧基)-3-氧代丙酸(1046mg,5.39mmol)、DMAP(527mg,4.31mmol)和EDC(1377mg,7.18mmol)溶解在DMF(7ml)中。将反应物在室温搅拌4h。将反应混合物用水稀释，并将沉淀物用水洗涤，溶解在EtOAc中，并用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酸苄酯(520mg,45.9%收率)。
步骤2：3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酸(86)的合成
将3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酸苄酯(150mg,0.476mmol)溶解在MeOH(1.5ml)中。加入1M NaOH(500μl)，并将反应物在40℃搅拌2h以达到结束。将反应混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酸(90mg,84%收率)。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(87)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.071mmol)、3-(4-(甲硫基)-苯基氨基)-3-氧代丙酸(32.2mg,0.143mmol)、DMAP(13.08mg,0.107mmol)和EDC(41.1mg,0.214mmol)溶解在DMF(1.5ml)中。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲硫基)-苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(20mg,44.6%收率)。
MS/ESI+627.3;649.3[M+H]+;[M+Na]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm9.30-9.48(bs,1H),8.20(s,2H),7.49-7.68(m,2H),7.26-7.28(m,3H),7.13-7.20(m,1H),6.98-7.06(m,1H),6.91(t,J=75.00Hz,1H),6.01-6.17(m,1H),3.86-4.03(m,2H),3.40-3.60(m,3H),3.26-3.37(m,1H),2.48(s,3H),1.12-1.35(m,1H),0.50-0.68(m,2H),0.28-0.45(m,2H)。
实施例11
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(90)的合成
方案11
步骤1：3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸苄酯(88)的合成
将3,4-二甲氧基苯胺(500mg,3.26mmol)、3-(苄氧基)-3-氧代丙酸(1268mg,6.53mmol)、DMAP(798mg,6.53mmol)和EDC(1877mg,9.79mmol)溶解在DMF(7ml)中。将反应物在室温搅拌4h以达到结束。将反应混合物用水稀释，并将沉淀物用水洗涤，溶解在EtOAc中，并用1NHCl、饱和Na2CO3溶液和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸苄酯(530mg,49.3%收率)。
步骤2：3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸(89)的合成
将3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸苄酯(200mg,0.607mmol)溶解在MeOH中，然后加入5%的Pd/C(129mg,0.061mmol)。将溶液在氢气氛下在30psi在Parr仪器上摇动30min。滤出催化剂并在真空下除去溶剂，得到3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸(120mg,83%收率)。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(90)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.071mmol)、3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸(34.2mg,0.143mmol)、DMAP(17.44mg,0.143mmol)和EDC(41.1mg,0.214mmol)溶解在DMF(1.5ml)中。将反应物在室温搅拌过夜以达到结束。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(20mg,43.7%收率)。
MS/ESI+641.3;663.3[M+H]+;[M+Na]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm9.07-9.34(bs,1H),8.20(s,2H),7.33-7.41(m,1H),7.26(m,1H),7.14-7.20(m,1H),6.72-7.11(m,4H),6.03-6.18(m,1H),3.91-4.05(m,2H),3.78和3.80(2s,2CH3,6H),3.47(d,J=14.11Hz,3H),3.26-3.37(m,1H),1.16-1.37(m,1H),0.51-0.64(m,2H),0.36(br.s.,2H)。
实施例12
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物盐酸盐(95)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(96)的合成
方案12
Figure BDA0000482062140000971
步骤1：2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酸乙酯(91)的合成
在氮气气氛下将3,4-二甲氧基苯甲醛(2.358g,14.19mmol)溶解在无水THF(14.19ml)中，并加入甘氨酸乙酯(1.33g,12.90mmol)在无水THF(6.47ml)中的溶液，随后加入四异丙氧基钛(5.73ml,19.35mmol)在无水THF(5.83ml)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将NaBH4(1.366g,36.1mmol)悬浮于无水EtOH(46.3ml)中，并逐滴加入到反应混合物中，搅拌3h。将反应混合物用水(30ml)处理，然后穿过烧结玻璃漏斗过滤。将滤液在EtOAc和盐水之间分配，并用EtOAc(2×)萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到2.52g粗产物。
通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:EtOAc=70:30-50:50)纯化1.4g该产物，得到2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酸乙酯(0.200g,0.790mmol,MS/ESI+254.2[MH]+)
步骤2：2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)-氨基)乙酸乙酯(92)的合成：
将2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酸乙酯(0.200g,0.790mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.183ml,0.790mmol)和TEA(0.110ml,0.790mmol)在DCM(10ml)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物用DCM(10ml)稀释，并用1M HCl洗涤2次。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到粗制的2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)氨基)乙酸乙酯(0.260g,0.736mmol,93%收率,MS/ESI+376.2[MNa]+)，其仍然含有一些杂质。将该粗产物不经纯化地用于下一步。
步骤3：2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)氨基)-乙酸(93)的合成：
向2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)氨基)-乙酸乙酯(0.260g,0.736mmol)在THF(1.5ml)中的溶液中，加入1N氢氧化锂(0.883ml,0.883mmol)，并将反应物在室温搅拌4h。将混合物用EtOAc(15ml)稀释，并用1M HCl酸化。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥；将溶剂蒸发至干燥，得到作为黄色油的2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)氨基)乙酸(0.233g,0.716mmol,97%收率,MS/ESI+348.1[MNa]+)。将该产物不经任何进一步纯化地使用。
步骤4:(S)-4-(2-(2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(94)的合成
将2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)氨基)乙酸(0.209g,0.642mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.150g,0.357mmol)、EDC(0.205g,1.071mmol)和DMAP(0.087g,0.714mmol)在DCM(5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，并用1M HCl和用5%NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:EtOAc=70:30)纯化粗产物，得到(S)-4-(2-(2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.258g,0.355mmol,99%收率,MS/ESI+727.3[MH]+)。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(95)的合成
向(S)-4-(2-(2-(叔-丁氧基羰基(3,4-二甲氧基苄基)-氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(258mg,0.355mmol)在DCM(24ml)中的溶液中，逐滴加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140000981
烷中的溶液(1.2ml,4.80mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。在真空下蒸发挥发物，并通过与乙醚一起研磨来纯化残余物，得到作为浅褐色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(0.187g,0.282mmol,79%收率,MS/ESI+626.82[MH]+,[αD]=-15,57,c=0.56,MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.55(s,2H)7.19(d,1H)7.13(d,1H)7.08(d,1H)6.99(dd,1H)6.85-6.97(m,2H)7.07(t,1H)5.98-6.09(m,1H)3.78-4.04(m,6H)3.76(s,3H)3.75(s,3H)3.48(dd,1H)3.25(dd,1H)1.13-1.28(m,1H)0.50-0.63(m,2H)0.29-0.39(m,2H)。
步骤6:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(96)的合成
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐
将(42mg,0.064mmol)溶解在DCM(1.5ml)中。加入Py(500μl,6.18mmol)和甲磺酰氯(5.96μl,0.076mmol)，并将反应物在室温搅拌2h以达到结束。将反应混合物用1M HCl稀释，并用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(20mg,44.5%收率)。
MS/ESI+706.55[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.26(s,2H),7.16-7.24(m,2H),7.01(dd,J=8.38,1.76Hz,1H),6.86-6.95(m,3H),6.73(d,J=2.21Hz,1H),6.12-6.19(m,1H),4.33(s,2H),3.98-4.01(m,2H),3.95(d,J=7.06Hz,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.51(d,J=9.26Hz,1H),3.33(d,J=4.85Hz,1H),2.96(s,3H),1.22-1.35(m,1H),0.61(dd,J=8.16,1.54Hz,2H),0.33-0.42(m,2H)。
实施例13
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(105)的合成
方案13
步骤1：2-(甲基(4-硝基苄基)氨基)乙酸甲酯(97)的合成
将1-(溴甲基)-4-硝基苯(1g,4.63mmol)、2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐(0.646g,4.63mmol)和K2CO3(0.960g,6.94mmol)在CH3CN(20ml)中的混合物在微波辐照下在60℃加热1.5h。将混合物在EtOAc和水之间分配并将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过在SCX柱上的过滤(DCM/MeOH1/1;MeOH/浓NH4OH水溶液90/10)纯化粗产物。将碱性级分蒸发至干燥，得到2-(甲基(4-硝基苄基)氨基)乙酸甲酯(0.800g,3.36mmol,72.5%收率,MS/ESI+239.1[MH]+)。
步骤2：2-((4-氨基苄基)(甲基)氨基)乙酸甲酯(98)的合成
将2-(甲基(4-硝基苄基)氨基)乙酸甲酯(0.800g,3.36mmol)和Pt2O(0.080g,0.352mmol)在EtOAc(30ml)中的混合物在15psi氢化1h。滤出催化剂并除去溶剂。得到2-((4-氨基苄基)(甲基)氨基)乙酸甲酯(0.680g,3.27mmol,97%收率,MS/ESI+209.2[MH]+)，并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤3：2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)-苄基)氨基)乙酸甲酯(99)的合成：
将2-((4-氨基苄基)(甲基)氨基)乙酸甲酯(0.680g,3.27mmol)在吡啶(15ml)中的溶液冷却至0℃，并加入甲烷磺酰氯(0.280ml,3.59mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h。除去溶剂，并将粗产物在DCM和水之间分配。将水相用固体K2CO3碱化，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。在SCX柱上过滤粗产物(DCM/MeOH1/1;MeOH/浓NH4OH水溶液90/10)。将碱性级分蒸发至干燥，得到2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酸甲酯(0.750g,2.62mmol,80%收率,MS/ESI+287.2[MH]+)。
步骤4：2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酸盐酸盐(100)的合成：
将2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酸甲酯(0.977g,3.41mmol)和6N HCl(14.22ml,85mmol)在二
Figure BDA0000482062140001011
烷(100ml)中的溶液在70℃加热过夜。除去溶剂，并得到粗制的2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酸盐酸盐(1.054g,3.41mmol,100%收率,MS/ESI+273.1[MH]+)，并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤5：2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-氨基)乙酸烯丙酯(101)的合成
将2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酸盐酸盐(1.054g,3.41mmol)、CDI(1.107g,6.83mmol)和TEA(0.952ml,6.83mmol)在CH3CN(80ml)中的混合物在75℃加热3h。蒸发溶剂；将残余物溶解在丙-2-烯-1-醇(30ml,439mmol)中并在75℃加热1h。将混合物用EtOAc稀释，并用NH4Cl饱和溶液洗涤几次。将有机相经Na2SO4干燥，除去溶剂，并在SCX柱上过滤残余物(DCM/MeOH1/1；浓NH4OH水溶液/MeOH1/9)。将碱性级分蒸发至干燥，得到作为褐色油的2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酸烯丙酯(0.942g,3.02mmol,88%收率,MS/ESI+313.2[MH]+)。
步骤6：2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨基)乙酸烯丙酯(102)的合成
将2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酸烯丙酯(0.942g,3.02mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.724g,3.32mmol)和DMAP(0.405g,3.32mmol)在DCM(70ml)中的溶液在室温搅拌1h。将混合物用HCl水溶液(pH=5)和5%NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH99/1)纯化粗产物，得到2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨基)乙酸烯丙酯(1.003g,2.432mmol,81%收率,MS/ESI+313.2[MH]+)。
步骤7：2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-苄基)(甲基)氨基)乙酸(103)的合成
向2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-苄基)(甲基)氨基)乙酸烯丙酯(0.390g,0.945mmol)在THF(22ml)中的溶液中，加入LiOH1N(0.945ml,0.945mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。将混合物用水稀释，并用EtOAc洗涤2次。将水相用0.189ml1N HCl酸化并冻干。将残余物溶解在DCM/MeOH中，并转移进小容器中。得到2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨基)乙酸(0.313g,0.840mmol,89%收率,MS/ESI+373.2[MH]+)，并不经任何进一步纯化地使用。
步骤8:(S)-4-(2-(2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(104)的合成
将2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)苄基)-(甲基)氨基)乙酸(0.398g,1.069mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.345g,0.822mmol)、EDC(0.473g,2.466mmol)和DMAP(0.151g,1.233mmol)在DCM中的混合物在室温搅拌30min。加入CH3CN(10ml)和DMF(5ml)以溶解不溶性的残余物，并将混合物在室温搅拌2天。将混合物用DCM稀释，并用1N HCl和用NaHCO3洗涤2次。将有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过在SCX柱上的过滤(DCM/MeOH1/1;MeOH/浓NH4OH水溶液90/10)纯化粗产物。将碱性级分在EtOAc和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到作为无色无定形固体的粗产物(S)-4-(2-(2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.250g,0.323mmol,39.3%收率,MS/ESI+774.5[MH]+)，并不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤9:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(105)的合成
向(S)-4-(2-(2-((4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.250g,0.323mmol)在DCM(15ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001031
烷中的溶液(2ml,8.00mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。将混合物在DCM和5%NaHCO3之间分配，并将有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂，并通过在硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=99:1-97:3)纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，游离碱(0.120g,0.178mmol,55.1%收率)，为无色无定形固体。将该产物溶解在DCM(12ml)中，并加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001033
烷中的溶液(0.089ml,0.356mmol)；将混合物在室温搅拌2h，并在真空下除去挥发物。将产物进一步溶解在DCM中，并用5%NaHCO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并通过在硅胶柱上的色谱法(DCM/EtOAc90/10至EtOAc100%)纯化粗产物，随后穿过硅胶柱(DCM/MeOH99/1-98/2)进一步过滤，得到0.090g游离碱。将该产物溶解在5ml DCM中，并加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001032
烷中的溶液(0.044ml,0.177mmol)。将混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(甲基-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(0.095g,0.134mmol,41.5%收率,MS/ESI+673.99[MH]+)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm10.49(br.s.,1H),10.00(br.s.,1H),8.55(s,2H),7.41(m,2H),7.24(m,2H),7.20(d,1H),7.14(d,1H),6.99(dd,1H),7.07(t,1H),6.03(dd,1H),4.00-4.37(m,4H),3.92(d,2H),3.51(dd,1H),3.28(dd,1H),3.04(s,3H),2.67(br.s.,3H),1.10-1.35(m,1H),0.46-0.66(m,2H),0.14-0.46(m,2H)
用与在实施例13、步骤8中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表8中列出的化合物，并且其中已经如在表8中所示进行纯化步骤。
表8
Figure BDA0000482062140001041
实施例14
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(112)的合成
方案14
Figure BDA0000482062140001051
步骤1：2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(107)的合成
向冷却至0℃的2-(氯磺酰基)乙酰氯(1g,5.65mmol)在无水Et2O(5ml)中的溶液中，逐滴加入甲醇(0.286g,6.21mmol)在无水Et2O(1ml)中的溶液。15min以后，将混合物温热至室温并搅拌2h。蒸发溶剂，得到期望的化合物(1g,5.36mmol,95%收率)，并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤2：2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酸乙酯(108)的合成
在室温，向3,4-二甲氧基苯胺(0.740g,4.83mmol)和三乙胺(0.587g,5.80mmol)在无水DCM(10ml)中的溶液中，逐滴加入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(1g,5.36mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液。将混合物搅拌2h，然后在真空下除去溶剂；将残余物溶解在EtOAc中，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发，得到1.6g深色油。与iPrOH(8ml)一起研磨和过滤以后，得到期望产物(0.74g,2.440mmol,50.5%收率,MS/ESI+311.9[MNa]+)，并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤3：2-(N-(叔-丁氧基羰基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(109)的合成
在室温，向2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(260mg,0.899mmol)和DMAP(121mg,0.989mmol)在无水DCM(10ml)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(216mg,0.989mmol)，并将混合物搅拌2h。然后蒸发溶剂，并用EtOAc和1N HCl处理残余物。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤；经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc7/3)纯化残余物，得到2-(N-(叔-丁氧基羰基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(237mg,0.609mmol,67.7%收率,MS/ESI+411.9[MNa]+)。
步骤4：2-(N-(叔-丁氧基羰基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酸(110)的合成
将LiOH(28.1mg,0.669mmol)在水(0.66ml)中的溶液加入到2-(N-(叔-丁氧基羰基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)-乙酸甲酯(237mg,0.609mmol)在THF(3ml)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2h。加入EtOAc，并用1N HCl(6ml)洗涤溶液；将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发，得到2-(N-(叔-丁氧基羰基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酸(200mg,0.533mmol,88%收率,MS/ESI+397.9[MNa]+)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤5：N-叔-丁氧基羰基-(3,4-二甲氧基-苯基氨磺酰基)-乙酸(S)-1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙酯(111)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(179mg,0.426mmol)在无水DCM(15ml)中的溶液中，加入DMAP(52.1mg,0.426mmol)、EDC(245mg,1.279mmol)和2-(N-(叔-丁氧基羰基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-氨磺酰基)乙酸(200mg,0.533mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2天。在真空下除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:二氯甲烷/丙酮8/2)纯化残余物，得到期望的化合物(195mg,0251mmol,58.8%收率,MS/ESI+777.1[MH]+)。
步骤6:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(112)的合成
将N-叔-丁氧基羰基-(3,4-二甲氧基-苯基氨磺酰基)-乙酸(S)-1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙酯(195mg,0.251mmol)溶解在无水DCM(3ml)中；加入4M的HCl在二烷中的溶液(188μl,0.752mmol)，并将混合物在室温搅拌4天。蒸发溶剂，并通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH/32%NH4OH98/2/0.2)纯化残余物。将如此得到的产物与iPr2O一起研磨，过滤并在真空下干燥，得到作为白色粉末的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(35mg,0.052mmol,20.60%收率,MS/ESI+677.24[MH]+,[αD]=-11.28,c=0.5,MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.50(s,2H),7.15(d,1H),7.12(d,1H),6.92(dd,1H),6.89(d,1H),7.06(t,1H),6.79(d,1H),6.70(dd,1H),5.95(dd,1H),4.04-4.21(m,2H),3.89(d,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.41(dd,1H),3.16-3.26(m,1H),1.08-1.36(m,1H),0.44-0.67(m,2H),0.27-0.44(m,2H)
实施例15
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(117)的合成
方案15
Figure BDA0000482062140001071
步骤1:2-羟基乙酸苄酯(113)的合成
将NaH(6.31g,158mmol)悬浮于无水THF(500ml)中并冷却至0℃。逐份加入2-羟基乙酸(12g,158mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，并将残余物悬浮于DMF(500ml)中；加入KI(2.488g,14.99mmol)和苄基溴(18.77ml,158mmol)，并将混合物加热至100℃保持24h。除去溶剂，并将粗产物在EtOAc(600ml)和水(200ml)之间分配。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过硅胶上的快速色谱法(石油醚/EtOAc80/20)纯化粗产物。得到2-羟基乙酸苄酯(18.089g,69%收率)。
步骤2:4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(114)的合成
在DCM(150ml)中混合4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)-苯甲酸(关于参考操作，参见WO2010/089107的实施例18)(2.5g,6.49mmol)、2-羟基乙酸苄酯(1.078g,6.49mmol)、EDC(3.73g,19.46mmol)和DMAP(0.396g,3.24mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌24h。然后将混合物用1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤；将有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。在MeOH中声处理粗产物；4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯形成沉淀(2.6g,4.87mmol,75%收率,MS/ESI+556.0[MNa]+)，将其过滤并不经进一步纯化原样用在以后的反应中。
步骤3：2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)乙酸(115)的合成
在250ml Parr瓶子中将4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(2.6g,4.87mmol)悬浮于EtOAc(30ml)和MeOH(10ml)中；加入10%Pd/C(0.176g,0.165mmol)，并将混合物在Parr仪器中氢化2h(H2压力：30psi)，然后在硅藻土（Celite）垫上过滤催化剂，并将溶剂蒸发至干燥；得到作为白色无定形固体的2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)乙酸(1.7g,3.83mmol,79%收率,MS/ESI+465.9[MNa]+)，并不经进一步纯化原样用在以后的反应中。
步骤4:(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(116)的合成
将2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)-苯甲酰氧基)乙酸(1.7g,3.83mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(1.611g,3.83mmol)、EDC(2.205g,11.50mmol)和DMAP(0.702g,5.75mmol)溶解在DCM(60ml)中；将混合物在室温搅拌2天。然后将它浓缩至约一半体积，用EtOAc(约200ml)稀释，并用1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发至干燥。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:Et2O/EtOAc2/1)纯化粗产物(3.35g)；得到作为白色无定形固体的(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2.52g,2.98mmol,78%收率,MS/ESI+846.0[MH]+)。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(117)的合成
向(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2.457g,2.91mmol)在无水DCM(85ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二烷中的溶液(7.26ml,29.1mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。然后蒸发溶剂，并通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH99:1)纯化残余物。将合并的级分蒸发，并将得到的固体与EtOH/MeOH95:5一起研磨，得到作为白色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(1.761g,2.362mmol,81%收率,MS/ESI+745.13[MH]+,[αD]=-34.69,c=0.49,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.15(br.s.,1H),8.48(s,2H),7.57(dd,1H),7.48(d,1H),7.45(d,1H),7.18(d,1H),7.09(d,1H),
6.97(dd,1H),7.07(t,1H),6.05(dd,1H),4.92(d,1H),4.86(d,1H),3.95(d,2H),3.90(d,2H),3.37-3.53(m,1H),3.24(dd,1H),3.14(s,3H),1.13-1.41(m,2H),0.51-0.67(m,4H),0.30-0.45(m,4H)
用与在实施例15、步骤1-4中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表9中列出的化合物，并且其中已经如在表9中所示进行纯化步骤。
表9
Figure BDA0000482062140001101
实施例16
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(124)的合成
方案16
Figure BDA0000482062140001111
步骤1：3-(三苯甲基氧基)丙酸叔丁酯(119)的合成
向3-羟基丙酸叔丁酯(2g,13.68mmol)在无水DCM(50ml)中的溶液中，加入吡啶(3.32ml,41.0mmol)。将溶液冷却至5℃，并逐份加入(氯甲烷三基)三苯(3.81g,13.68mmol)；除去冰冷却，并继续搅拌20h。蒸发溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配；将有机层用3%柠檬酸水溶液、用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚:EtOAc=95:5)纯化残余物，得到3-(三苯甲基氧基)丙酸叔丁酯(3.5g,9.01mmol,65.8%收率,MS/ESI+411.3[MNa]+)。
步骤2：3-(三苯甲基氧基)丙酸(120)的合成
将3-(三苯甲基氧基)丙酸叔丁酯(3.5g,9.01mmol)和6M NaOH(3.00ml,18.02mmol)在乙醇中的溶液加热至回流保持3h。冷却后，在真空下除去溶剂，并将残余物在DCM和3%柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并将粗产物与iPr2O一起研磨，并过滤，得到3-(三苯甲基氧基)丙酸(2.3g,6.92mmol,77%收率)。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(三苯甲基氧基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(121)的合成
向3-(三苯甲基氧基)丙酸(0.5g,1.504mmol)和EDC(0.865g,4.51mmol)在无水DCM(20ml)中的混合物中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.632g,1.504mmol)和DMAP(0.184g,1.504mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层用3%柠檬酸水溶液、用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH:32%NH4OH水溶液=98:2:0.2)纯化残余物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(三苯甲基氧基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.6g,0.817mmol,54.3%收率,MS/ESI+756.3[MNa]+)。
步骤4:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(122)的合成
在室温，向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(三苯甲基氧基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.600g,0.817mmol)和Amberlyst15(4.7meq/g,0.050g)在无水DCM(20ml)中的混合物中，加入3滴48%HBr。1h以后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH:32%NH4OH水溶液=90:10:1)纯化残余物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-羟基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.311g,0.632mmol,77%收率,MS/ESI+492.1[MH]+)。
步骤5:(S)-4-(2-(3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(123)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.311g,0.632mmol)、4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(0.243g,0.632mmol)和EDC(0.363g,1.895mmol)在无水DCM(15ml)中的溶液中，加入DMAP(0.077g,0.632mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH:32%NH4OH=95:5:0.5)纯化残余物，得到(S)-4-(2-(3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.450g,0.523mmol,83%收率,MS/ESI+859.0[MH]+)。
步骤6:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(124)的合成
向(S)-4-(2-(3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.450g,0.523mmol)在无水DCM(15ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二烷中的溶液(0.654ml,2.62mmol)。将得到的混合物在室温搅拌4天。蒸发溶剂，并通过与Et2O(30ml)一起研磨来纯化残余物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(0.340g,0.448mmol,86%收率,MS/ESI+759.31[MH]+,[αD]=-8.9,c=0.6,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.11(br.s.,1H),8.45(s,2H),7.35-7.42(m,2H),7.35(dd,1H),7.11(d,1H),7.08(d,1H),6.95(dd,1H),7.02(t,1H),5.98(dd,1H),4.32-4.53(m,2H),3.89(d,2H),3.87(d,2H),3.43(dd,1H),3.20(dd,1H),3.12(s,3H),2.82(t,2H),1.24-1.35(m,1H),1.09-1.24(m,1H),0.50-0.64(m,4H),0.28-0.42(m,4H)
实施例17
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(132)的合成
方案17
步骤1：3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(125)的合成
向4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(关于参考操作，参见WO2010/089107的实施例18)(3.00g,7.51mmol)在无水DCM(40ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二烷中的溶液(9.39ml,37.6mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。蒸发溶剂，将残余物与iPr2O(50ml)一起研磨并过滤，得到作为灰白色粉末的3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(2.15g,7.18mmol,96%收率,MS/ESI+299.9[MH]+)。
步骤2：3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-羟乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(126)的合成
将3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1g,3.34mmol)、2-溴乙醇(0.835g,6.68mmol)和K2CO3(0.923g,6.68mmol)在CH3CN(12ml)中的混合物在微波辐射下在110℃加热12h。冷却后，蒸发溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中，并过滤；蒸发溶剂，并通过快速色谱法(洗脱液:EtOAc/石油醚1/1)纯化残余物，得到作为浅褐色油的3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-羟乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.764g,2.225mmol,66.6%收率,/ESI+365.9[MNa]+)。
步骤3:4-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(127)的合成
向3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-羟乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.690g,2.009mmol)在无水DCM(15ml)中的溶液中，加入CBr4(0.866g,2.61mmol)，随后加入三苯基膦(0.685g,2.61mmol)，并继续在室温搅拌2h。蒸发溶剂，并通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:EtOAc/石油醚2/8)纯化残余物，得到作为无色油的4-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.630g,1.551mmol,77%收率,MS/ESI+405.8,[MH]+)。
步骤4：3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(128)的合成
将4-(N-(2-溴乙基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(630mg,1.551mmol)、1-甲基哌嗪(155mg,1.551mmol)和K2CO3(321mg,2.326mmol)在无水CH3CN(14ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热3h。冷却后，过滤无机盐，蒸发溶剂，并通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH/32%NH4OH95/5/0.5)纯化残余物，得到作为浅褐色油的3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(520mg,1.222mmol,79%收率,MS/ESI+426.0[MH]+)。
步骤5：3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸锂(129)的合成
向3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(370mg,0.869mmol)在THF(3ml)中的溶液中，加入1MLiOH溶液(43.8mg,1.043mmol)。将最终溶液在室温搅拌6h，然后蒸发溶剂，并将残余物在真空下干燥，得到作为淡黄色固体的3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸锂(380mg,认为收率是定量的,MS/ESI+412.0[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于以后步骤中。
步骤6：3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(130)的合成
在室温，向3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸锂(理论上0.869mmol)和EDC(349mg,1.821mmol)在无水DCM(3ml)中的溶液中，加入2-羟基乙酸苄酯(151mg,0.910mmol)和DMAP(111mg,0.910mmol)。将最终混合物搅拌2天，然后蒸发溶剂，将残余物在水和EtOAc之间分配，将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH/32%NH4OH95/5/0.5)纯化粗产物，得到作为无色油的3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(370mg,0.661mmol,2步的收率为76%,MS/ESI+560.1[MH]+)。
步骤7：2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酸(131)的合成
将3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(370mg,0.661mmol)和催化量的10%Pd/C在MeOH中的溶液(20ml)的混合物在20psi氢化2h。滤出催化剂并蒸发溶剂，得到2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)乙酸(270mg,0.575mmol,87%收率,MS/ESI+470.0[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于以后步骤中。
步骤8:(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(132)的合成
向2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酸(140mg,0.298mmol)和EDC(171mg,0.894mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(125mg,0.298mmol)和DMAP(36.4mg,0.298mmol)，并将混合物在室温搅拌24h。蒸发溶剂，并将残余物在水和EtOAc之间分配；将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH/32%NH4OH95/5/0.5)纯化粗产物，得到140mg油，将其通过制备型HPLC进一步纯化。得自作为2,2,2-三氟乙酸盐的(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物(80mg,0.081mmol,27.2%收率,MS/ESI+871.36[MH]+,[αD]=-23.00,c=0.50,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.44(s,2H)7.56(dd,1H)7.51(d,1H)7.47(d,1H)7.20(d,1H)7.11(d,1H)6.99(dd,1H)7.08(t,1H)6.05(dd,1H)4.95(d,1H)4.89(d,1H)3.99(d,2H)3.93(d,2H)3.73(t,2H)3.46(dd,1H)3.33(br.s.,2H)3.26(dd,1H)3.13(s,3H)2.92(br.s.,4H)2.76(s,3H)2.21-2.48(m,4H)1.13-1.39(m,2H)0.49-0.71(m,4H)0.23-0.49(m,4H)
实施例18
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(140)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(142)的合成
方案18
Figure BDA0000482062140001171
步骤1:3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(133)的合成
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(0.500g,2.99mmol)和催化量的浓硫酸在MeOH中的水溶液(30ml)的混合物加热至回流保持48h。除去溶剂，并将粗产物在EtOAc和5%NaHCO3之间分配。将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.509g,2.81mmol,94%收率,MS/ESI+181.9[MH]+)。将该产物不经纯化地使用。
步骤2:4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(134)的合成
向3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.509g,2.81mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(0.285ml,3.65mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。在真空下除去溶剂，并将粗产物在EtOAc和1N HCl之间分配。将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过穿过硅胶柱过滤(DCM:EtOAc=90:10)纯化粗产物，得到4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.673g,2.60mmol,92%收率,MS/ESI+259.9[MH]+)。
步骤3:3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(135)的合成
将4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.673g,2.60mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.623g,2.86mmol)和DMAP(0.349g,2.86mmol)在DCM(30ml)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物用1N HCl和用5%NaHCO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂；将残余物悬浮于MeOH中，并将溶剂蒸发至干燥，得到3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.882g,2.454mmol,95%收率,MS/ESI+381.9[MNa]+)。将该产物不经任何进一步纯化地使用。
步骤4：3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(136)的合成
向3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.882g,2.454mmol)在THF(15ml)中的溶液中，加入LiOH1N(2.94ml,2.94mmol)，并将混合物在室温搅拌24h。将混合物用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取；将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将残余物与Et2O一起研磨，过滤后得到3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(0.487g,1.410mmol,57.5%收率,MS/ESI+367.9[MNa]+)。
步骤5：3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(137)的合成
向2-羟基乙酸苄酯(0.234g,1.410mmol)、EDC(0.541g,2.82mmol)和DMAP(0.086g,0.705mmol)在DCM(25ml)中的溶液中，加入3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(0.487g,1.410mmol)，并将反应物在室温搅拌1h。将混合物用1N HCl和用5%NaHCO3洗涤；将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过在硅胶柱上的快速色谱法(石油醚:EtOAc=80:20-70:30)纯化粗产物，得到3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.508g,1.029mmol,73.0%收率,MS/ESI+515.9[MNa]+)。
步骤6：2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酸(138)的合成
向3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.508g,1.029mmol)在MeOH(30m)和EtOAc(3ml)中的溶液中，加入10%w/w Pd/C(催化量)，并将混合物在Parr仪器中在20psi氢化3h。滤出催化剂并将滤液蒸发至干燥，得到2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酸(0.387g,0.959mmol,93%收率,MS/ESI+不可检测的[MH]+)。将该产物不经任何进一步纯化地使用。
步骤7:(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(139)的合成
将2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酸(0.192g,0.476mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.200g,0.476mmol)、EDC(0.274g,1.428mmol)和DMAP(0.058g,0.476mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物用1N HCl和用5%NaHCO3洗涤；将有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过在硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=99:1)纯化粗产物，得到(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.296g,0.367mmol,77%收率,MS/ESI+805.0[MH]+)。
步骤8:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(140)的合成
向(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.296g,0.367mmol)在DCM(20ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二烷中的溶液(0.919ml,3.67mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。在相同温度搅拌下历时2天加入另外的4M的HCl在二烷中的溶液(1.838ml,7.34mmol)。在真空下除去挥发物，并将粗产物与MeOH一起研磨。通过过滤收集沉淀物，并用Et2O洗涤，得到作为白色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.215g,0.305mmol,83%收率,MS/ESI+705.25[MH]+,[αD]=-28.15,c=0.53,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.16(br.s.,1H),8.50(s,2H),7.89(d,1H),7.81(dd,1H),7.22(d,1H),7.18(d,1H),7.08(d,1H),6.97(dd,1H),7.07(t,1H),6.04(dd,1H),4.93(d,1H),4.86(d,1H),3.92(s,3H),3.89(d,2H),3.45(dd,1H),3.25(dd,1H),2.98(s,3H),1.10-1.33(m,1H),0.50-0.73(m,2H),0.16-0.50(m,2H)
步骤9:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(141)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(152mg,0,21mmol)溶解在DMF(2ml)中。加入K2CO3(35mg,0.25mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(161mg,1.08mmol)，并将混合物在40℃搅拌8h。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到133mg终产物(收率：77%)
步骤10:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(142)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(21mg,0.026mmol)溶解在EtOAc(1ml)中。加入2M HCl在Et2O中的溶液(15μl)，然后加入Et2O(5ml)。将沉淀物过滤，并在真空干燥箱中干燥，得到14mg终产物。
MS/ESI+818.66[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm13.28-13.53(m,1H),8.24(s,2H),8.05-8.13(m,1H),7.93-8.03(m,1H),7.26-7.40(m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.03-7.12(m,1H),6.93(t,J=75.00Hz,1H),6.11-6.32(m,1H),4.88(s,2H),4.22-4.43(m,2H),4.09(m,5H),4.00(d,J=6.62Hz,2H),3.88-3.97(m,2H),3.52-3.75(m,1H),3.12-3.50(m,7H),3.09(s,3H),1.25-1.40(m,1H),0.54-0.75(m,2H),0.32-0.49(m,2H)。
实施例19
(S)-4-(2-(2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)的合成
方案19
Figure BDA0000482062140001221
步骤1:3-氨基-4-甲氧基苯甲酸苄酯(143)的合成
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(20g,120mmol)、苯基甲醇(12.94g,120mmol)、DMAP(14.62g,120mmol)和EDC(22.94g,120mmol)溶解在DMF(100ml)中。将反应物在室温搅拌2h。将反应混合物过滤，并将母液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用水萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。将粗产物在EtOAc中结晶。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc80/20)纯化母液。期望产物的总量为16g(收率：52%)。
步骤2:4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸苄酯(144)的合成
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸苄酯(300mg,1.17mmol)溶解在Py(5ml)中。在0℃和在氩气氛下加入甲磺酰氯(140mg,1.22mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后将它用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1M HCl洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸苄酯(247mg,63.2%收率)。
步骤3：3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸苄酯(145)的合成
将4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸苄酯(200mg,0.596mmol)溶解在DMF(2ml)中。加入2-溴乙酰胺(247mg,1.789mmol)和K2CO3(165mg,1.193mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并过滤。将沉淀物用水洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸苄酯(220mg,94%收率)。
步骤4：3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(146)的合成
将3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸苄酯(220mg,0.561mmol)溶解在MeOH(20ml)和CHCl3(5ml)中，然后加入5%的Pd/C(119mg,0.056mmol)。将溶液在氢气氛下在30psi在Parr仪器上摇动30min。滤出催化剂并在真空下除去溶剂，得到3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(150mg,89%收率)。
步骤5：3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(147)的合成
将3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(150mg,0.496mmol)、2-羟基乙酸苄酯(165mg,0.992mmol)、DMAP(121mg,0.992mmol)和EDC(285mg,1.489mmol)溶解在DMF(2ml)中。将反应物在室温搅拌3h以达到结束。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(180mg,81%收率)。
步骤6：2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酸(148)的合成
将3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(180mg,0.400mmol)溶解在MeOH(10ml)中，然后加入5%的Pd/C(85mg,0.040mmol)。将溶液在氢气氛下在35psi在Parr仪器上摇动30min。滤出催化剂并在真空下除去溶剂，得到2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酸(130mg,90%收率)。
步骤7:(S)-4-(2-(2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.071mmol)、2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酸(51.4mg,0.143mmol)、DMAP(15mg,0.123mmol)和EDC(100mg,0.522mmol)溶解在DMF(2ml)中。将反应物在室温搅拌3h以达到结束。将反应混合物用水稀释，并将沉淀物用水洗涤，溶解在EtOAc中，并用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物在EtOH中结晶，得到(S)-4-(2-(2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(20mg,0.026mmol,36.7%收率)。
MS/ESI+818.66[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.21-8.28(m,3H),8.03(dd,J=8.82,2.20Hz,1H),7.29(d,J=8.82Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7.06(dd,J=8.38,1.76Hz,2H),6.93(t,J=75.00Hz,1H),6.59(br.s.,1H),6.19(dd,J=9.70,4.41Hz,1H),4.88(s,2H),4.26(s,2H),4.06(s,3H),3.97(d,J=7.06Hz,2H),3.57(dd,J=14.11,9.26Hz,1H),3.33(dd,J=14.33,4.63Hz,1H),3.11(s,3H),1.22-1.35(m,1H),0.56-0.69(m,2H),0.34-0.43(m,2H)。
实施例20
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(153)的合成
方案20
Figure BDA0000482062140001241
步骤1：4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸苄酯(151)的合成
将4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸苄酯(1.5g,4.47mmol,化合物144可以以与在方案19、步骤1和2中所述类似的方式制备)溶解在DMF(10ml)中，然后加入4-(2-氯乙基)吗啉(6.69g,44.7mmol)和K2CO3(1.23g,8.94mmol)，并将混合物在80℃搅拌3h。将反应物用水淬灭，并将产物用EtOAc萃取。将有机相用水(3×)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到1.5g粗产物。
步骤2：4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸(152)的合成
将4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸苄酯(1.5g,3.34mmol)溶解在MeOH(20ml)中，然后加入5%的Pd/C(0.33mmol,702mg)，并将混合物在Parr仪器中氢化(H2:35psi)30min。将反应物用CHCl3(300ml)和MeOH(300ml)稀释，以溶解沉淀在MeOH中的产物，并在硅藻土（Celite）垫上过滤催化剂，并在真空下蒸发溶剂，得到700mg白色固体。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(153)的合成
使用与在方案1、步骤3中所述类似的操作，从(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(30mg,0.06mmol,化合物3可以以与在方案1、步骤1和2中所述类似的方式制备)和4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(化合物152,43mg,0.12mmol)开始，使用在DMF(2ml)中的DMAP(16mg,0.13mmol)和EDC(58mg,0.3mmol)，在制备型反相HPLC纯化以后得到20mg标题化合物(收率：41%)。
MS/ESI+817.2[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.22(s,2H),8.16(bs,1H),7.83-8.00(m,2H),7.16-7.25(m,3H),7.05(dd,J=8.16,1.98Hz,1H),6.92(t,1H,CHF2),6.12(dd,J=9.48,4.63Hz,1H),4.12(dd,J=11.25,5.95Hz,2H),3.96-4.08(m,5H),3.42-3.57(m,5H),3.32(dd,J=13.89,4.63Hz,1H),3.03(s,3H),2.40(t,J=6.62Hz,2H),2.32(m.,4H),1.18-1.36(m,1H),0.56-0.67(m,2H),0.35-0.47(m,2H)。
用与在实施例20中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表10中列出的化合物，并且其中已经如在表10中所示进行纯化步骤。
表10
Figure BDA0000482062140001261
用与在实施例20、步骤4中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表11中列出的化合物，并且其中已经如在表11中所示进行纯化步骤。
表11
Figure BDA0000482062140001271
实施例21
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(166)的合成
方案21
Figure BDA0000482062140001281
步骤1:2-(4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯基)乙酸甲酯(156)的合成
向2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(1.0g,4.74mmol)在CH3CN(10ml)中的溶液中，加入K2CO3(0.327g,2.37mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.460ml,4.74mmol)，并将混合物在微波辐照下在100℃加热1h。将不溶性的无机盐滤出，并将滤液蒸发至干燥，得到粗制的2-(4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯基)乙酸甲酯(1.3g,认为收率是定量的,MS/ESI+265.9[MH]+)。将该粗产物不经任何额外纯化地使用。
步骤2:2-(3-氨基-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸甲酯(157)的合成
向粗制的2-(4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯基)乙酸甲酯(理论上4.74mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中，加入催化量的PtO2，并将混合物在Parr仪器中在30psi氢化15min。滤出催化剂并除去溶剂，得到粗制的2-(3-氨基-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.2g,认为收率是定量的,MS/ESI+236.0[MH]+)。将该粗产物不经任何额外纯化地使用。
步骤3：2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯(158)的合成
向粗制的2-(3-氨基-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸甲酯(理论上4.74mmol)在吡啶(50ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.406ml,5.10mmol)，并将混合物在室温反应3h。将溶剂蒸发至干燥，并将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配；用EtOAc(3×)萃取水相，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯(1.4g,4.47mmol,3步的收率为94.3%,MS/ESI+313.9[MH]+)。不经任何额外纯化地使用该中间体。
步骤4：2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸甲酯(159)的合成
向2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)-苯基)乙酸甲酯(1.4g,4.47mmol)在DCM(50ml)中的溶液中，加入DMAP(0.819g,6.70mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.463g,6.70mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。在DCM和1N HCl之间分配该混合物，并将有机相用DCM萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.2g,2.90mmol,65%收率,MS/ESI+435.9[MNa]+)。不经任何额外纯化地使用该中间体。
步骤5：2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸(160)的合成
向2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸甲酯(1.2g,2.90mmol)在THF:水=1:1(35ml)中的溶液中，加入LiOH(0.695g,29.0mmol)，并将混合物在室温反应30min。蒸发THF，并将水性残余物用6N HCl(pH=7)酸化。将混合物用EtOAc(3×)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸(1.1g,2.75mmol,95%收率,MS/ESI+400.0[MH]+)。不经任何额外纯化地使用该中间体。
步骤6:2-(三苯甲基氧基)乙酸乙酯(161)的合成：
在室温，向(氯甲烷三基)三苯(9.8g,35.2mmol)在DCM(500ml)中的溶液中，加入2-羟基乙酸乙酯(4.33ml,45.7mmol)和Py(3.70ml,45.7mmol)。将反应物在50℃加热9h。将2N HCl加入混合物中，并将有机相分离，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。将得到的白色固体在己烷中研磨。得到2-(三苯甲基氧基)乙酸乙酯(8.2g,23.67mmol,67.3%收率)，并不经进一步纯化地用于以后步骤。
步骤7：2-(三苯甲基氧基)乙酸(162)的合成
在室温，向2-(三苯甲基氧基)乙酸乙酯(8.2g,23.67mmol)在EtOH(350ml)中的混悬液中，加入NaOH6M(7.89ml,47.3mmol)。混悬液缓慢地变成溶液。1h以后，在真空下除去EtOH，并将剩余的粗产物在2NHCl和DCM之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。得到2-(三苯甲基氧基)乙酸(7.42g,23.31mmol,98%收率)，并不经进一步纯化原样用在以后的反应中。
步骤8:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(163)的合成
在室温，向2-(三苯甲基氧基)乙酸(7.2g,22.62mmol)在DCM(250ml)中的溶液中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(7.92g,18.85mmol)、EDC(4.34g,22.62mmol)和DMAP(4.60g,37.7mmol)。将溶液在相同温度搅拌过夜。加入饱和K2CO3溶液，并将有机相分离，用2N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(100%的DCM作为洗脱液)纯化得到的褐色粗产物。得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(8.53g,11.84mmol,62.8%收率,MS/ESI+720.1[MH]+)。
步骤9:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(164)的合成
向在0℃冷却的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(三苯甲基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(4.0g,5.55mmol)在DCM(1Lt)中的溶液中，加入160滴48%HBr，并将反应物搅拌1h(温度低于10℃)。将水加入混合物中，将有机相分离，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发(浴温度=25℃)。将粗制化合物溶解在DCM中，并加入己烷类。将这样形成的白色沉淀物过滤，并用充足的己烷类洗涤。干燥以后，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(2.26g,4.73mmol,76%收率,MS/ESI+478.0[MH]+)，并不经进一步纯化地用于以后步骤。
步骤10:(S)-4-(2-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(165)的合成
向2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酸(0.200g,0.501mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.239g,0.501mmol)、EDC(0.288g,1.502mmol)和DMAP(0.0306g,0.250mmol)，并将混合物反应5h。加入1N的HCl溶液，并将期望的化合物用DCM(3×)萃取，回收粗制的期望产物(0.450g,认为收率是定量的,MS/ESI+859.3[MH]+)，将其不经进一步纯化地用于以后步骤中。
步骤11:(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(166)的合成
向粗制的(S)-4-(2-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(理论上0.501mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001311
烷中的溶液(1.309ml,5.23mmol)，并将混合物在室温反应4h。将溶剂蒸发至干燥，并通过制备型LC-MS纯化得到的粗产物，回收期望产物(102.5mg,0.135mmol，2步的收率为26.9%,MS/ESI+759.46[MH]+,[αD]=+47.84,c=0.25,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.76(s,1H),8.53(s,2H),7.11-7.22(m,2H),7.02-7.11(m,2H),6.98(d,1H),6.92(dd,1H),7.06(t,1H),5.99(dd,1H),4.73(d,1H),4.65(d,1H),3.81-3.97(m,4H),3.68(s,2H),3.43(dd,1H),3.23(dd,1H),2.99(s,3H),1.02-1.44(m,2H),0.44-0.69(m,4H),0.15-0.44(m,4H)
用与在实施例21、步骤6-10中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表12中列出的化合物，并且其中已经如在表12中所示或在本领域技术人员已知的适当条件下进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140001331
Figure BDA0000482062140001341
Figure BDA0000482062140001361
用与在实施例21、步骤2-11中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表13中列出的化合物，并且其中已经如在表13中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140001381
Figure BDA0000482062140001391
用与在实施例21、步骤3-11中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表14中列出的化合物，并且其中已经如在表14中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140001411
用与在实施例21、步骤3和5-10中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表15中列出的化合物，并且其中已经如在表15中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140001431
实施例22
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(181)的合成
方案22
Figure BDA0000482062140001441
步骤1：4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸(178)的合成
向4-(氨基甲基)苯甲酸(4g,26.5mmol)和1M NaOH(52.9ml,52.9mmol)在THF(60ml)中的溶液中，缓慢地加入甲磺酰氯(2.474ml,31.8mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物酸化，并用EtOAc萃取2次；将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。将得到的固体悬浮于MeOH(120ml)中并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，得到4-(甲基磺酰氨基甲基)-苯甲酸(1.99g,8.68mmol,32.8%收率,MS/ESI+229.9[MH]+)。
步骤2:4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(179)的合成
向4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸(0.4g,1.745mmol)和2-羟基乙酸苄酯(0.290g,1.745mmol)在DCM和THF的1/1混合物(50ml)中的溶液中，一次性加入EDC(0.334g,1.745mmol)和DMAP(0.256g,2.094mmol)。将反应物在室温搅拌3h。在真空下除去溶剂，并将得到的粗产物在EtOAc和2N HCl之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.4g,1.060mmol,60.7%收率,MS/ESI+377.9[MH]+)。将该产物不经任何进一步纯化地用在以后步骤中。
步骤3：2-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)乙酸(180)的合成
将4-(甲基磺酰氨基甲基)-苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.4g,1.060mmol)和10%w/w Pd/C(0.056g,0.053mmol)在EtOAc和MeOH1/1(30ml)中的混合物在H2气氛(25psi)下摇动4h。通过过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干燥，得到2-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)乙酸(0.3g,1.044mmol,99%收率)。将产物不经纯化地使用。
步骤4:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(181)的合成
使用与在方案15、步骤4中所述类似的操作，使用在DCM/THF=1/1(70ml)中的DMAP(0.153g,1.253mmol)和EDC(0.200g,1.044mmol)，从(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.527g,1.253mmol)和2-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)乙酸(0.3g,1.044mmol,化合物180)开始，通过制备型HPLC纯化终产物，得到0.1g标题化合物(0.145mmol,13.89%收率)。
MS/ESI+689.27[MH]+,[αD]=-24.36,c0.5,DCM
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.51(s,2H),7.90-7.99(m,2H),7.66(t,1H),7.49-7.57(m,2H),7.18(d,1H),7.08(d,1H),6.97(dd,1H),7.07(t,1H),6.05(dd,1H),4.96(d,1H),4.88(d,1H),4.27(d,2H),3.90(d,2H),3.45(dd,1H),3.25(dd,1H),2.90(s,3H),1.02-1.37(m,1H),0.49-0.73(m,2H),0.26-0.45(m,2H)。
实施例23
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(187)的合成
方案23
Figure BDA0000482062140001461
步骤1：4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苯甲醛(182)的合成
将3,4-二羟基苯甲醛(0.5g,3.62mmol)、K2CO3(0.550g,3.98mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.386ml,3.98mmol)在DMF(12ml)中的混合物加热至50℃过夜。将反应混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。将有机相用盐水洗涤几次，并经Na2SO4干燥；除去溶剂，并通过在硅胶柱上的快速色谱法(石油醚:EtOAc=90:10-85:15)纯化粗产物，得到4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苯甲醛(0.370g,1.925mmol,53.2%收率,MS/ESI+193.0[MH]+)。
步骤2：甲磺酸-2-(环丙基甲氧基)-5-甲酰基苯酯(183)的合成
向4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苯甲醛(0.440g,2.289mmol)在DCM(20m)中的溶液中，加入TEA(0.479ml,3.43mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.196ml,2.52mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入第二部分的TEA(0.096ml,0.687mmol)和甲磺酰氯(0.054ml,0.687mmol)，并将反应物在室温搅拌另外3h。将混合物用1N HCl洗涤，并用1N K2CO3洗涤2次。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到甲磺酸-2-(环丙基甲氧基)-5-甲酰基苯酯(0.565g，2.090mmol,91%收率,MS/ESI+270.9[MH]+)。将该粗产物不经纯化地用于下一步。
步骤3：4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸(184)的合成
将甲磺酸-2-(环丙基甲氧基)-5-甲酰基苯酯(0.565g,2.090mmol)和氨基磺酸(0.223g,2.299mmol)在乙酸(8ml)中的混合物冷却至0℃，并加入亚氯酸钠(0.378g,4.18mmol)在水(3ml)中的溶液。将得到的黄色混合物温热至室温并搅拌2h。历时1h加入另外的氨基磺酸(0.081g,0.836mmol)和亚氯酸钠(0.133g,1.463mmol)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物用水(15ml)稀释，并通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸(0.521g,1.820mmol,87%收率,MS/ESI+286.9[MH]+)。将该产物不经纯化地用在下一步中。
步骤4:4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(185)的合成
将4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸(0.300g,1.048mmol)、2-羟基乙酸苄酯(0.174g,1.048mmol)、EDC(0.603g,3.14mmol)和DMAP(0.128g,1.048mmol)在DCM(25ml)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物用DCM稀释，并用1N HCl和5%NaHCO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂，并通过在硅胶柱上的快速色谱法(石油醚:EtOAc=80:20-75:25)纯化粗产物。需要通过与EtOH一起研磨进一步纯化，得到4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.238g,0.548mmol,52.3%收率,MS/ESI+434.9[MH]+)。
步骤5：2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)-苯甲酰氧基)乙酸(186)的合成
将4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.238g,0.548mmol)和10%w/w Pd/C(0.030g,0.028mmol)在MeOH(17ml)和EtOAc(3ml)中的混合物在20psi氢化2h。滤出催化剂并在真空下除去溶剂，得到2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酸(0.178g,0.517mmol,94%收率,MS/ESI+344.9[MH]+)。不经任何进一步纯化地使用产物。
步骤6:(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(187)的合成
使用与在方案15、步骤4中所述类似的操作，使用在DCM(15ml)中的DMAP(0.063g,0.517mmol)和EDC(0.297g,1.551mol)，从(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.217g,0.517mmol)和2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酸(0.178g,0.517mmol,化合物186)开始，通过与MeOH一起研磨进行纯化，用Et2O洗涤，得到标题化合物(0.275g,0.368mmol,71%收率)。
MS/ESI+746.23[MH]+,[αD]=-30.34,c0.53,DCM
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.50(s,2H),7.91(dd,1H),7.79(d,1H),7.34(d,1H),7.18(d,1H),7.08(d,1H),6.97(dd,1H),7.07(t,1H),6.05(dd,1H),4.94(d,1H),4.87(d,1H),4.05(d,2H),3.90(d,2H),3.43(s,3H),3.45(dd,1H),3.25(dd,1H),1.08-1.40(m,2H),0.51-0.73(m,4H),0.21-0.50(m,4H)。
用与在实施例23、步骤2-6中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表16中列出的化合物，并且其中已经如在表16中所示进行纯化步骤。
实施例24
4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-3-甲基-2-(苯基磺酰氨基)-丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(194)的合成
方案24
Figure BDA0000482062140001501
步骤1：2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-巯基-3-甲基丁酸(190)的合成
向2-氨基-3-巯基-3-甲基丁酸(2g,13.4mmol)在THF(40ml)中的溶液中，加入饱和NaHCO3溶液(4ml)和二碳酸二叔丁酯(4.39g,20.11mmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后在真空下蒸发THF，并将反应混合物在1M HCl和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层2次。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将粗制的化合物不经进一步纯化地用于下一步(2.96g,收率：89%)。
步骤2：3-(乙酰基硫基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(191)的合成
将2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-巯基-3-甲基丁酸(2.96g,11.87mmol)悬浮于水(33ml)中，并用冰/水浴冷却。将KOH(1.67g,29.7mmol)溶解在水(16ml)中，随后将乙酸酐(1.41ml,14.9mmol)加入反应烧瓶中，并在0-5℃搅拌4h(搅拌约30min以后出现白色沉淀物)。将反应混合物在EtOAc和1M HCl之间分配。用EtOAc萃取水层3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将粗制的化合物不经进一步纯化地用于下一步(3.45g,定量收率)。
步骤3：4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(192)的合成
将3-(乙酰基硫基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(693mg,2.38mmol)溶解在DCM(10ml)中。加入DMAP(73mg,0.59mmol)、EDC(342mg,1.79mmol)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(500mg,1.19mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液(10ml)、1N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到1.06g。将粗制的化合物不经进一步纯化地用于下一步。
步骤4：4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(193)的合成
将4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(118mg,0.170mmol)溶解在DCM(1ml)中。加入4N的HCl在二烷中的溶液(425μl,1.70mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物用DCM稀释。将有机层用饱和NaHCO3溶液(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到101mg期望的化合物(定量收率)。
步骤5：4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-3-甲基-2-(苯基磺酰氨基)丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(194)的合成
在0℃，将4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(101mg,0.170mmol)溶解在吡啶(1ml)中，然后加入苯磺酰氯(60mg,0.340mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应物用1N HCl淬灭，并用EtOAc萃取产物。将有机相用1N HCl(2×)和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到10mg期望的化合物(收率8%)。
MS/ESI+733.1[M+H]+
在Acquity Waters UPLC上的保留时间:4.15,4.21。非对映体比:55/45。
使用下述的分析方法确定该保留时间：
LC/UV/MS分析方法：
LC仪器:Acquity Waters UPLC(或等同物)
柱：Kinetex1.7u XB-C18100A100×2.1mm(Phenomenex)
柱温度(℃)50.0
流动相:HCOONH40.025M pH3(A)；乙腈(B)
流量(ml/min)0.65(分流进MS1:3)
停止时间(min)10.0
梯度：
时间(min) %A %B
0.00 80.0 20.0
5.50 20.0 80.0
7.50 20.0 80.0
8.00 80.0 20.0
10.00 80.0 20.0
紫外检测:波长254nm
注射体积(ul)-2.00
样品溶剂:乙腈
实施例25
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(200)的合成
方案25
Figure BDA0000482062140001531
步骤1：4-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯(195)的合成
向3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2g,11.10mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，加入K2CO3(3.07mg,22.2mmol)和(溴甲基)环丙烷(2.156ml,22.2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应物用水淬灭，并用EtOAc萃取产物。将有机层用水(2×)和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到2.6g期望的化合物(定量收率)。
步骤2：4-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基苯甲酸(196)的合成
将4-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯(2.6g,11.87mmol)溶解在MeOH(40mL)中，并加入NaOH1N(17ml,17.09mmol)。将混合物在40℃搅拌4h。在真空下蒸发MeOH，并将反应混合物在EtOAc和1M HCl之间分配。用EtOAc萃取水层3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到2.42g(定量收率)。
步骤3：4-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(197)的合成
在室温在氮气气氛下，将EDC(2.52g,13.16mmol)加入化合物2-羟基乙酸苄酯(2.02g,12.15mmol)、4-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基苯甲酸(2.23g,10.13mmol)和DMAP(247mg,2.03mmol)在DCM(20ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。得到4-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(3.73g,定量收率)。
步骤4:4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(198)的合成
在氩气氛下，将4-(环丙基甲氧基)-3-甲酰基苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(3.73g,10.13mmol)和吗啉(1.15g,13.17mmol)在无水THF(50ml)中的溶液在室温搅拌15min。加入Na(OAc)3BH(2.79g,13.17mmol)和CH3COOH(754μl,13.17mmol)。加入CH3COOH以达到5-6的pH。将混合物在室温搅拌24h。除去溶剂，并将粗产物溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(4.45g,定量收率)。
步骤5：2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰氧基)乙酸(199)的合成
将4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)-苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(4.55g,10.35mmol)溶解在MeOH(50ml)中，然后加入5%Pd/C(1.10g,0.340mmol)。将溶液在氢气氛下在60psi在Parr仪器上摇动1h。滤出催化剂并在真空下除去溶剂，得到3.18g期望的化合物(收率88%)。
步骤6:(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(200)的合成
在室温在氮气气氛下，将EDC(82mg,0.429mmol)加入到化合物(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(120mg,0.286mmol)、2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰氧基)乙酸(300mg,0.859mmol)和DMAP(18mg,0.143mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、0.1N HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物(150mg,70%收率)。
MS/ESI+751.2[MH]+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.31-13.04(bs,1H),8.40(s,2H),7.75-8.06(m,2H),6.74-7.47(m,6H),6.03(dd,J=8.82,4.41Hz,1H),4.64-5.03(m,2H),3.78-4.13(m,4H),3.50-3.65(m,7H),3.37-3.48(m,1H),2.41(m,4H),1.23(dd,J=13.23,7.06Hz,2H),0.45-0.72(m,4H),0.19-0.43(m,4H)。
实施例26
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(201)的合成
方案26
Figure BDA0000482062140001551
步骤1：甲磺酸-5-甲酰基-2-甲氧基苯酯的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2.5g,16.4mmol)溶解在DCM(50ml)中，然后加入甲磺酰氯(2g,17.5mmol)和TEA(4ml,28.6mmol)，并将反应物在室温搅拌12小时。蒸发DCM，并将混合物溶解在乙酸乙酯中，并用1M HCl萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到3.3g期望产物。(收率：87%)。
步骤2：4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸的合成
将甲磺酸-5-甲酰基-2-甲氧基苯酯(3.3g,14mmol)溶解在乙酸(50ml)中，并加入氨基磺酸(500mg,5.15mmol)。将亚氯酸钠(3g,33.2mmol)溶解在H2O(20ml)中并逐滴加入。将反应物在室温搅拌过夜，然后将沉淀物过滤，并用1M HCl、MeOH洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到3.4g期望产物(收率：99%)。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)-苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(201)的合成
从(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(50mg,0.1mmol,化合物3可以以与在方案1、步骤1和2中所述类似的方式制备)和4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸(50mg,0.2mmol)开始，使用在DMF(3ml)中的DMAP(30mg,0.24mmol)和EDC(50mg,0.26mmol)，并使用与在方案1、步骤3中所述类似的操作，通过从乙酸乙酯结晶来纯化终产物，得到20mg标题化合物(收率：29%)。
MS/ESI+706.51[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.21(m,3H),7.85(d,J=1.76Hz,2H),7.24-7.35(m,1H),7.19(d,J=17.64Hz,2H),6.67-7.13(m,2H),6.04-6.19(m,1H),3.87-4.21(m,7H),3.42-3.60(m,1H),3.32(s,4H),1.24-1.40(m,1H),0.62(d,J=7.06Hz,2H),0.40(d,J=4.85Hz,2H)。
实施例27
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(210)的合成
方案27
Figure BDA0000482062140001571
步骤1：5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(202)的合成
将5-氨基-2-羟基苯甲酸(10g,65.3mmol)悬浮于MeOH(150ml)中，并逐滴加入96%硫酸水溶液(12ml,225mmol)。将混合物加热至回流保持96h。冷却至室温以后，在真空下部分地除去溶剂；将剩余的溶液用5%NaHCO3碱化，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到作为固体的5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(9.68g,57.9mmol,89%收率,MS/ESI+168.0[MH]+)。
步骤2：2-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(203)的合成
向5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(9.58g,57.3mmol)在DCM(150ml)中的溶液中，加入吡啶(9.27ml,115mmol)，随后加入甲磺酰氯(4.47ml,57.3mmol)，将反应混合物在室温搅拌4h。加入水(50ml)和6M HCl(15ml)，并将得到的沉淀物通过过滤进行收集，用水洗涤并干燥，得到2-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(13g,53.0mmol,92%收率,MS/ESI+246.0[MH]+)。
步骤3：5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(204)的合成
向2-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(6.8g,27.72mmol)在CH3CN(200ml)中的溶液中，加入(溴甲基)环丙烷(5.62g,41.58mmol)和K2CO3(7.66g,55.4mmol)，并将反应物在室温搅拌4天。将反应混合物倒入冰水(400ml)中，用HCl36%(pH=1)酸化，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。通过在硅胶柱上的色谱法(石油醚:EtOAc=4:1)纯化得到的粗产物，得到5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(6g,20.32mmol,73.3%收率)。
步骤4：2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(205)的合成
向5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(6g,20.04mmol)在DCM(150ml)中的溶液中，依次加入DMAP(0.490g,4.01mmol)、TEA(2.81ml,20.04mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.25g,24.05mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。在减压下除去挥发物，并将残余物溶解在DCM中，并用0.5N HCl(2×)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。通过用EtOH结晶来纯化固体残余物，得到2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(6.54g,16.37mmol,82%收率,MS/ESI+422.0[MNa]+)。
步骤5：2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(206)的合成：
将2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(6g,15.02mmol)溶解在THF(50ml)中；加入LiOH2M(15.02ml,30.0mmol)，并将混合物在室温搅拌24h。在真空下除去挥发物，并将残余物溶解在水中，用1M HCl(pH6)中和，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=10:0.5)纯化得到的粗产物，得到2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(3g,7.78mmol,51.8%收率,MS/ESI+407.9[MNa]+)。
步骤6：2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(207)的合成
将2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸(0.300g,0.778mmol)、2-羟基乙酸苄酯(0.129g,0.778mmol)、EDC(0.448g,2.335mmol)和DMAP(0.048g,0.389mmol)在DCM(30ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl洗涤2次，然后用5%NaHCO3洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。通过在硅胶柱上过滤(石油醚:EtOAc=80:20-70:30)纯化粗产物，得到2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.288g,0.540mmol,69.3%收率,MS/ESI+555.96[MNa]+)。
步骤7：2-(2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酸(208)的合成
将2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酸-2-(苄氧基)-2-氧代乙酯(0.288g,0.540mmol)和10%w/w Pd/C(0.030g,0.028mmol)在MeOH(20ml)和EtOAc(5ml)中的混合物在20psi氢化3h。滤出催化剂并除去溶剂，得到2-(2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酸(0.215g,0.485mmol,90%收率)。将该产物不经纯化地使用。
步骤8:(S)-4-(2-(2-(2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(209)的合成
将2-(2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酸(0.215g,0.485mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(204g,0.485mmol)、EDC(0.279g,1.454mmol)和DMAP(0.059g,0.485mmol)在DCM(25mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用1N HCl和5%NaHCO3洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并除去溶剂。通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:MeOH=99:1)纯化粗产物，得到(S)-4-(2-(2-(2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.326g,0.385mmol,80%收率,MS/ESI+845.1[MH]+)。
步骤9:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(210)的合成
向(S)-4-(2-(2-(2-(叔-丁氧基羰基氧基)-5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.326g,0.385mmol)在DCM(15ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001601
烷中的溶液(1ml,4.00mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入另外的4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001602
烷中的溶液(1ml,4.00mmol)，并将混合物在相同温度搅拌3天。除去溶剂，并将粗产物与MeOH一起研磨。通过过滤收集固体，并用乙醚洗涤。需要与EtOAc一起进一步研磨，以得到作为白色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(环丙基甲基)-甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.160g,0.215mmol,55.7%收率,MS/ESI+745.19[MH]+,[αD]=-36.29,c=0.49,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm10.26(br.s.,1H),8.51(s,2H),7.77(d,1H),7.60(dd,1H),7.19(d,1H),7.10(d,1H),7.06(d,1H),6.99(dd,1H),7.07(t,1H),6.07(dd,1H),4.99(d,1H),4.90(d,1H),3.90(d,2H),3.47(dd,1H),3.44(d,2H),3.21-3.27(m,1H),2.97(s,3H),
1.02-1.34(m,1H),0.71-0.95(m,1H),0.49-0.67(m,2H),0.26-0.46(m,4H),-0.03-0.15(m,2H)
实施例28
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(217)的合成
方案28
Figure BDA0000482062140001611
步骤1：4-甲氧基苯基碳酸乙酯(211)的合成
向4-甲氧基苯酚(5g,40.3mmol)和TEA(6.78ml，48.3mmol)在无水DCM(30ml)中的溶液中，逐滴加入氯甲酸乙酯(4.62ml,48.3mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用水和盐水洗涤；将有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。将粗产物4-甲氧基苯基碳酸乙酯(7.6g,38.7mmol,96%收率)不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤2：4-甲氧基-3-硝基苯基碳酸乙酯(212)的合成：
将4-甲氧基苯基碳酸乙酯(0.700g,3.57mmol)溶解在乙酸酐(2mL,21.20mmol)中，并用冰水浴将溶液冷却至0℃。在相同温度逐滴加入65%硝酸(0.4mL,5.78mmol)。当加入结束时，除去冷却浴，并将得到的混合物温热至室温，并搅拌h。将反应混合物倒入冰水中，并将得到的沉淀物通过过滤进行收集，得到4-甲氧基-3-硝基苯基碳酸乙酯(0.720g,2.99mmol,88%收率,MS/ESI+242.2[MH]+)。
步骤3：3-氨基-4-甲氧基苯基碳酸乙酯(213)的合成
将4-甲氧基-3-硝基苯基碳酸乙酯(0.720g,2.99mmol)溶解在EtOAc(20ml)中，并加入冰醋酸(0.200ml,3.49mmol)，随后加入10%碳载钯(0.100g,0.094mmol)。将混合物在Parr仪器中在氢气氛下(25psi)搅拌2h。滤出催化剂并在减压下蒸发滤液。得到的粗产物3-氨基-4-甲氧基苯基碳酸乙酯(0.600g,2.84mmol,95%收率,MS/ESI+212.3[MH]+)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤4:4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基碳酸乙酯(214)的合成
在室温，向3-氨基-4-甲氧基苯基碳酸乙酯(0.650g,3.08mmol)和吡啶(2.2ml,27.2mmol)在无水DCM(20ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(1.0ml,12.83mmol)，并将得到的混合物搅拌3h。在减压下除去挥发物，得到粗制的4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基碳酸乙酯(0.850g,2.94mmol,95%收率,MS/ESI+312.1[MNa]+)，将其不经纯化地用于下一步。
步骤5：4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯基碳酸乙酯(215)的合成
在氮气气氛下，将4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基碳酸乙酯(0.850g,2.94mmol)在无水DMF(15ml)中的溶液冷却至0℃，并逐份加入氢化钠(60%w/w,0.300g,7.50mmol)。10min以后，除去冷却浴，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.680mg,3.65mmol)，并将混合物加热至90℃保持2h。冷却至室温后，将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥；蒸发溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=10:0.1)纯化粗产物，得到4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯基碳酸乙酯(0.250g,0.621mmol,21.14%收率,UPLC-MS纯度:97%,MS/ESI+403.1[MH]+)。
步骤6：N-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺(216)的合成
向4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯基碳酸乙酯(0.250g,0.621mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中，加入1M LiOH(1.242ml,1.242mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。在真空下除去挥发物，并将固体残余物在EtOAc和稀释的HCl水溶液(pH=5)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，并通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:MeOH=10:0.2)纯化粗产物，得到N-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺(0.180g,0.545mmol,88%收率,MS/ESI+331.0[MH]+)。
步骤7:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(217)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(以与在方案3、步骤1中所述类似的方式制备)(0.250g,0.427mmol)和DMAP(0.052g,0.427mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中，加入N-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)甲磺酰胺(0.180g,0.545mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌7h。将反应混合物用水处理，并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥；在真空下除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:丙酮=6:4)纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.130g,0.167mmol,39.2%收率,LC-MS纯度(BPI):100%,MS/ESI+776.34[MH]+,[αD]=-27.42,c=0.542,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.57(s,2H),7.21(d,1H),7.15(d,1H),7.12(br.s.,3H),7.02(dd,1H),7.08(t,1H),5.89(dd,1H),3.92(d,2H),3.84(s,3H),3.57(dd,1H),3.52-3.66(m,2H),3.43(br.s.,4H),3.34(dd,1H),3.03(s,3H),2.15-2.38(m,6H),1.16-1.31(m,1H),0.49-0.67(m,2H),0.24-0.43(m,2H)
实施例29
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(220)的合成
方案29
Figure BDA0000482062140001631
步骤1：2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基硫基)乙酸(218)的合成
向4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(关于参考操作，参见WO2010/089107的实施例18)(0.2g,0.519mmol)在无水DMF(6ml)中的溶液中，加入HATU(0.198g,0.521mmol)和4-甲基吗啉(0.057ml,0.521mmol)，并将混合物在室温搅拌，直到羧酸完全转化成活化的酯。然后逐滴加入2-巯基乙酸(0.030ml,0.434mmol)，并将反应混合物在相同条件下搅拌过夜。在减压下除去DMF，并将粗产物在EtOAc和1N HCl之间分配；将有机层经Na2SO4干燥，并通过与Et2O一起研磨来纯化得到的粗产物，得到2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基硫基)乙酸，为含有一些杂质的灰白色固体(0.253g,认为收率是定量的,MS/ESI+459.7[MH]+)。将产物不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤2:(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(219)的合成
向2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基硫基)乙酸(0.12g,0.261mmol)在无水DCM(8ml)中的溶液中，加入EDC(0.083g,0.435mmol)和DMAP(0.027g,0.218mmol)，随后加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.091g,0.218mmol)。将得到的溶液在N2气氛下在室温搅拌过夜。在DCM和1N HCl之间分配该混合物；然后将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并通过在硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=95:5)纯化粗产物，得到0.101g不干净的产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化。得到作为无色油的(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.046g,0.053mmol,24.53%收率,MS/ESI+861.1[MH]+)。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(220)的合成
向(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.046g,0.053mmol)在DCM(2ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001652
烷中的溶液(0.013ml,0.053mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。在5天另外加入3次4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001653
烷中的溶液(0.265ml,1.06mmol)。
在真空下除去挥发物，并通过穿过硅胶柱过滤(DCM:Et2O=7:3)纯化粗产物，得到作为无色油的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.032g,0.042mmol,79%收率,MS/ESI+761.26[MH]+,[αD]=-46.44,c=0.5,MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.20(s,1H),8.49(s,2H),7.55(dd,1H),7.46(d,1H),7.36(d,1H),7.19(d,1H),7.11(d,1H),7.00(dd,1H),7.07(t,1H),6.03(dd,1H),4.00(d,2H),3.99(d,1H),3.91(d,2H),3.88(d,1H),3.47(dd,1H),3.25(dd,1H),3.14(s,3H),1.12-1.39(m,2H),0.50-0.66(m,4H),0.21-0.47(m,4H)。
实施例30
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(222)的合成
方案30
Figure BDA0000482062140001651
步骤1：2-(甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)乙酸(221)的合成
向4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酸(以与在方案23、步骤2和3中所述类似的方式制备)(0.362g,1.470mmol)在无水DMF(10,7ml)中的溶液中，加入HATU(0.559g,1.470mmol)和N-甲基吗啉(0.162ml,1.470mmol)。将得到的混合物在50℃在氮气下搅拌，直到起始酸完全转化成活化的物质(通过UPLC-MS检测)。然后，将溶液温热至室温，并逐滴加入2-巯基乙酸(0.102ml,1.470mmol)；将得到的混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配；将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)乙酸(0.152g,0.474mmol,32.3%收率,MS/ESI+342.9[MNa]+)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(222)的合成
向2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)乙酸(0.150g,0.468mmol)在无水DCM(12ml)中的溶液中，加入EDC(0.090g,0.468mmol)和DMAP(0.057g,0.468mmol)，随后加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.197g,0.468mmol)，并将反应物在室温搅拌48h。在DCM和1N HCl之间分配该混合物；将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.080g,0.111mmol,23.64%收率,MS/ESI+722.38[MH]+,[αD]=-34.72,c=0.5,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.51(s,2H),7.93(dd,1H),7.75(d,1H),7.38(d,1H),7.18(d,1H),7.11(d,1H),6.99(dd,1H),7.07(t,1H),6.02(dd,1H),4.01(d,1H),3.97(s,3H),3.91(d,2H),3.92(d,1H),3.47(dd,1H),3.43(s,3H),3.24(dd,1H),1.09-1.33(m,1H),0.50-0.65(m,2H),0.25-0.42(m,2H)
实施例31
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(227)的合成
方案31
Figure BDA0000482062140001671
步骤1：4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(223)的合成
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(以与在方案17、步骤1中所述类似的方式制备)(2.00g,11.04mmol)在无水吡啶(25ml)中的溶液冷却至0℃；逐滴加入甲磺酰氯(1.115ml,14.35mmol)，并将混合物温热至室温，并搅拌3h。在真空下蒸发溶剂，并将残余物在DCM和2N HCl之间分配。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥；除去溶剂，并将残余物与iPr2O一起研磨，得到4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(2.6g,10.03mmol,91%收率,MS/ESI+260.1[MH]+)。
步骤2：4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(224)的合成
在室温在氮气下搅拌的同时，向4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸乙酯(0.600g,2.314mmol)在无水DMF(23ml)中的溶液中，依次加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.517g,2.78mmol)和K2CO3(0.704g,5.09mmol)，并将反应物在70℃加热过夜。加入(40ml)，并将混合物用Et2O(3×)萃取，然后用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过硅胶柱上的快速色谱法(EtOAc:MeOH=97:3)纯化粗产物，得到4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯甲酸甲酯(0.902g,认为收率是定量的,MS/ESI+373.0[MH]+)。将该粗产物不经任何进一步纯化地原样使用。
步骤3：4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(225)的合成
向4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.902g,理论上2.314mmol)在二烷(23ml)中的溶液中，加入6N HCl(4.63ml,27.8mmol)，并将混合物加热至100℃。在相同温度搅拌下，在24h中分成2部分加入另外的6N HCl(3.47ml,20.83mmol)。在真空下除去挥发物，并将残余物溶解在水(20ml)中，并用饱和NaHCO3溶液(pH7-8)碱化。将水相用EtOAc洗涤，并蒸发至干燥。通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=9:1-7:3)纯化残余物，得到4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(0.758g,2.115mmol,2步的收率为91%,MS/ESI+358.9[MH]+)。
步骤4：4-(2-(N-(5-((羧甲基硫基)羰基)-2-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)乙基)吗啉-4-鎓（ium）2,2,2-三氟乙酸盐(226)的合成
将4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(0.250g,0.698mmol)悬浮于无水DMF(6.975ml)中，并加入HATU(398mg,1.046mmol)，随后加入4-甲基吗啉(0.092ml,0.837mmol)。将混合物在室温搅拌70min.，直到观察到完全转化成活化的酯中间体。加入2-巯基乙酸(0.097ml,1.395mmol)，并将溶液在相同温度反应2h。蒸发溶剂，并通过制备型LC/MS纯化粗产物。蒸发以后，得到4-(2-(N-(5-((羧甲基硫基)羰基)-2-甲氧基苯基)-甲基磺酰氨基)乙基)吗啉-4-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(0.194g,0.355mmol,50.9%收率,MS/ESI+433.0[MH]+)。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(227)的合成
将4-(2-(N-(5-((羧甲基硫基)羰基)-2-甲氧基苯基)-甲基磺酰氨基)-乙基)吗啉-4-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(0.194g,0.355mmol)悬浮于无水DCM(3.5ml)中，并在室温在氮气下搅拌的同时，依次加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.115g,0.273mmol)、EDC(0.157g,0.819mmol)和DMAP(0.0667g,0.546mmol)。将得到的黄色溶液在相同温度搅拌24h。将混合物用DCM稀释，并用1N HCl洗涤2次，然后用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=96:4)纯化粗产物，随后在中性条件下进行制备型HPLC。将蒸发溶剂以后得到的级分溶解在Et2O中，并加入HCl在Et2O中的溶液；将得到的混悬液在室温搅拌几分钟。除去挥发物，并干燥残余物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(0.103g,0.118mmol,43.3%收率,LC-MS纯度(BPI):99.7%,MS/ESI+834.34[MH]+,[αD]=-54.00,c=0.5,MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.50(s,2H),7.99(dd,1H),7.85(d,1H),7.34(d,1H),7.20(d,1H),7.14(d,1H),7.01(dd,1H),7.08(t,1H),6.04(dd,1H),3.98(s,3H),3.86-4.07(m,8H),3.63-3.80(m,2H),3.48(dd,1H),3.37-3.57(m,2H),3.26(dd,1H),3.14-3.29(m,2H),3.11(s,3H),3.03-3.20(m,2H),1.15-1.35(m,1H),0.46-0.68(m,2H),0.26-0.46(m,2H)
实施例32
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(232)的合成
方案32
Figure BDA0000482062140001701
步骤1：3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(228)的合成
向4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(以与在方案18、步骤1和2中所述类似的方式制备)(1.658g,6.39mmol)在DCM(75ml)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.535g,7.03mmol)，随后加入DMAP(0.859g,7.03mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌3h。在真空下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配；将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.260g,6.29mmol,98%收率,MS/ESI+381.9[MNa]+)。将该中间体不经纯化地使用。
步骤2：3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(229)的合成
向3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.260g,6.29mmol)在THF(25ml)中的溶液中，加入1M LiOH水溶液(6.29ml,6.29mmol)，并将反应物在室温搅拌6h。在相同温度搅拌下，历时3天加入另外的1M LiOH(12.58ml,12.58mmol)。在真空下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和2N HCl之间分配；将有机相经Na2SO4干燥并除去溶剂。通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:MeOH=98:2-9:1)纯化粗产物，得到3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(1.240g,3.59mmol,57.1%收率,MS/ESI+368.0[MHNa]+)。
步骤3：2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰基硫基)乙酸(230)的合成
向3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酸(0.25g,0.724mmol)在无水DMF(7.5ml)中的溶液中，加入HATU(0.275g,0.724mmol)和4-甲基吗啉(0.080ml,0.724mmol)，并将得到的溶液在氮气下在室温搅拌，直到起始酸完全转化成活化的酯中间体(UPLC-MS检查)。然后逐滴加入2-巯基乙酸(0.042ml,0.603mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。加入另外的2-巯基乙酸(0.008ml,0.120mmol)，并将混合物在相同温度搅拌5天。在真空下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配；将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:MeOH=95:5)纯化粗产物，得到2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰基硫基)乙酸(0.206g,0.491mmol,81%收率,MS/ESI+419.9[MH]+)。将该中间体不经任何进一步纯化地原样使用。
步骤4:(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰基硫基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(231)的合成
向2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰基硫基)乙酸(0.206g,0.491mmol)在无水DCM(16ml)中的溶液中，加入EDC(0.157g,0.818mmol)和DMAP(0.050g,0.409mmol)，随后加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(0.172g,0.409mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌过夜。加入另外的EDC(0.080g,0.42mmol)和DMAP(0.025g,0.20mmol)，并将反应物在相同温度搅拌24h。在DCM和1N HCl之间分配该混合物；将有机相用NaHCO3水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰基硫基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.082g,0.100mmol,24.4%收率,MS/ESI+821.1[MH]+)。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(232)的合成
向(S)-4-(2-(2-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基苯甲酰基硫基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.082g,0.100mmol)在DCM(4ml)中的溶液中，加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140001722
烷中的溶液，并将反应物在室温搅拌3天。在真空下除去挥发物，并通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:MeOH=95:5)纯化残余物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.042g,0.058mmol,58.3%收率,MS/ESI+721.32[MH]+,[αD]=-31.40,c=0.5,MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.20(s,1H),8.50(s,2H),7.82(d,1H),7.77(dd,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),7.06(t,1H),6.00(dd,1H),3.98(d,1H),3.94(s,3H),3.91(d,2H),3.91(d,1H),3.46(dd,1H),3.25(dd,1H),3.01(s,3H),1.13-1.24(m,1H),0.50-0.64(m,2H),0.28-0.40(m,2H)
实施例33
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(2-(甲氧基羰基)苯基)-甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(235)的合成
方案33
Figure BDA0000482062140001721
步骤1：2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(233)的合成
使用与在方案4、步骤5中所述类似的操作，从在吡啶(2ml)中的2-氨基苯甲酸甲酯(500mg,3.3mmol)和甲磺酰氯(416mg,3.63mmol)开始，得到500mg期望产物。
步骤2:(S)-4-(2-(2-溴乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(234)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(500mg,1.2mmol)溶解在DCM(15ml)中，并加入TEA(180mg,1.8mmol)和2-溴乙酰氯(243mg,1.55mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用DCM(50ml)稀释，并用1N HCl(2×)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到含有标题化合物的粗产物(550mg)(MS/ESI+541.17[MH]+)，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(2-(甲氧基羰基)苯基)-甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(235)的合成
将在步骤2中得到的含有(S)-4-(2-(2-溴乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶的混合物(100mg)溶解在DMF(2ml)中，并加入K2CO3(30mg,0.22mmol)和2-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(82mg,0.36mmol)。将混合物在室温搅拌5h。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取产物。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到105mg期望产物(收率：85%,MS/ESI+689.5[MH]+)。
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.15(s,2H),7.91(d,J=7.50Hz,1H),7.48-7.63(m,3H),7.14-7.24(m,2H),7.05(d,J=8.38Hz,1H),6.91(t,J=75.00Hz,1H),6.18-6.27(m,1H),4.41-4.84(m,2H),3.95(dd,J=6.40,3.31Hz,2H),3.88(s,3H),3.48-3.60(m,1H),3.23-3.38(m,1H),2.97(s,3H),1.22-1.33(m,1H),0.60(d,J=7.94Hz,2H),0.37(d,J=4.85Hz,2H)。
用与在实施例33中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表17中列出的化合物，并且其中已经如在表17中所示进行纯化步骤。
表17
Figure BDA0000482062140001741
实施例34
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(240)的合成
方案34
Figure BDA0000482062140001742
步骤1：N-(4-(甲硫基)苯基)甲磺酰胺(237)的合成
将4-(甲硫基)苯胺(500mg,3.59mmol)溶解在DCM(10ml,155mmol)中。加入吡啶(1ml,12.36mmol)和甲磺酰氯(0.336ml,4.31mmol)，并将反应物在室温搅拌3h以达到结束。将反应混合物用1N HCl稀释，并用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物在石油醚中研磨，得到N-(4-(甲硫基)苯基)甲磺酰胺(550mg,70.5%收率)。
步骤2：2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酸叔丁酯(238)的合成
将N-(4-(甲硫基)苯基)甲磺酰胺(200mg,0.920mmol)溶解在DMF(3ml)中。加入K2CO3(254mg,1.841mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(359mg,1.841mmol)，并将反应物在室温搅拌4h。将反应混合物用水稀释，并过滤。将沉淀物溶解在EtOAc中，并用水和1M HCl萃取，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酸叔丁酯(220mg,72.1%收率)。
步骤3：2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酸(239)的合成
将2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酸叔丁酯(220mg,0.664mmol)溶解在4M的HCl在二烷中的溶液(4ml)中。将反应物在室温搅拌8h。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，将粗产物与石油醚一起研磨，得到2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酸(150mg,82%收率)。
步骤4:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(240)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物30mg,0.071mmol)、2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酸(39.3mg,0.143mmol)、DMAP(17.44mg,0.143mmol)和EDC(41.1mg,0.214mmol)溶解在DMF(1.5ml)中。将反应物在室温搅拌过夜以达到结束。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1NHCl、饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(20mg,41.3%收率)。
MS/ESI+677.2;699.2[M+H]+;[M+Na]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.19(s,2H),7.24-7.37(m,4H),7.15-7.23(m,2H),7.00-7.08(m,1H),6.92(t,J=75.00Hz,1H),6.20(dd,J=9.26,4.41Hz,1H),4.38-4.70(m,2H),3.96(d,J=7.06Hz,2H),3.55(dd,J=14.11,9.70Hz,1H),3.32(dd,J=14.33,4.19Hz,1H),2.99(s,3H),2.53(s,3H),1.19-1.37(m,1H),0.52-0.72(m,2H),0.31-0.46(m,2H)。
用与在实施例34中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表18中列出的化合物，并且其中已经如在表18中所示进行纯化步骤。
表18
实施例35
4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)-丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(245)和3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(甲基磺酰氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)-丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(246)的合成
方案35
Figure BDA0000482062140001771
步骤1:2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4(甲基磺酰氧基)苯基)丙酸-(S)-甲酯(242)的合成
将2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸-(S)-甲酯(500mg,1.7mmol)溶解在DCM(10ml)中，并加入TEA(343mg,3.4mmol)和甲磺酰氯(290mg,2.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用1N HCl(2×)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到570mg(90%)标题化合物，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。MS/ESI+374.12[MH]+。
步骤2:(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酸(243)的合成
将2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)-丙酸-(S)-甲酯(300mg,0.8mmol)溶解在THF(5ml)中，并加入1M LiOH(2ml)。将混合物在室温搅拌5h，然后加入1M HCl，并用EtOAc萃取产物。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到229mg(80%)标题化合物，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。MS/ESI+360.39[MH]+。
步骤3：4-((S)-2-((S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(244)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(100mg,0.24mmol)和(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酸(172mg,0.48mmol)溶解在DMF(3ml)中。加入DMAP(35mg,0.29mmol)和EDC(92mg,0.48mmol)，并将混合物在室温搅拌3h，然后用1N HCl淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到155mg(85%)标题化合物，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。MS/ESI+761.14[MH]+。
步骤4：4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氧基)-苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(245)的合成
将4-((S)-2-((S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)-苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(100mg,0.13mmol)溶解在EtOAc(2ml)中，然后加入7M的HCl在EtOAc(2ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌3h，然后用水(2×)洗涤。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到69mg(80%)标题化合物。
MS/ESI+661.09[MH]+。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.06-7.20(m,4H),6.83-6.88(m,3H),6.88(m,1H),6.71(t,J=75.00Hz,1H),6.63(m,1H),6.14(m,1H),3.91(d,J=6.65Hz,2H),3.41-3.62(m,2H),2.92-3.28(m,6H),1.54-1.68(bs,2H),1.24-1.38(m,1H),0.59-0.76(m,2H),0.42(q,J=4.96Hz,2H)。
步骤5：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(甲基磺酰氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(246)的合成
将4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(30mg,0.05mmol)溶解在DCM(2ml)和吡啶(100μl)中，然后加入甲磺酰氯(7mg,0.06mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用1N HCl(2×)洗涤。通过半制备型HPLC纯化粗产物，得到29mg最终的化合物(收率：80%)
MS/ESI+738.9;760.9[M+H]+;[M+Na]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.26(s,2H),7.32-7.38(m,2H),7.21-7.27(m,3H),7.15-7.21(m,1H),6.98-7.06(m,1H),6.82(t,J=75.00Hz,1H),6.51-6.60(m,1H),6.07-6.16(m,1H),4.29-4.42(m,1H),3.92-4.01(m,2H),3.52-3.66(m,1H),3.30-3.38(m,1H),3.25(m,4H),2.96-3.06(m,1H),2.57(s,3H),1.20-1.34(m,1H),0.53-0.65(m,2H),0.31-0.42(m,2H)。
实施例36
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(247)和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(248)的合成
方案36
Figure BDA0000482062140001791
步骤1:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(247)的合成
将(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(以与在方案1、步骤1-2中所述类似的方式制备)(70mg,0.15mmol)溶解在吡啶(1ml)中，然后加入二甲氧基苯磺酰氯(46mg,0.19mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。将反应物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到60mg终产物。
MS/ESI+677.50[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.24(s,2H),7.37(dd,J=8.38,2.21Hz,1H),7.32(d,J=2.20Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.02(d,J=8.82Hz,1H),6.97(dd,J=8.16,1.98Hz,1H),6.92(t,J=75.00Hz,1H),6.73(m,1H),6.01(dd,J=9.04,5.07Hz,1H),3.95(d,J=7.06Hz,2H),3.89(s,3H),3.81-3.86(m,5H),3.48(dd,J=14.11,8.82Hz,1H),3.23-3.32(m,1H),1.19-1.33(m,1H),0.52-0.67(m,2H),0.38(d,J=4.85Hz,2H)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)-苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(248)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.04mmol)溶解在DMF(1ml)中，然后加入4-(2氯乙基)吗啉游离碱(33mg,0.22mmol)、K2CO3(12mg,0.088mmol)和KI(7mg,0.0044mmol)，并将混合物在40℃搅拌6h。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到25mg终产物。
MS/ESI+790.3;812.4[M+H]+;[M+Na]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.28(s,2H),7.34-7.43(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.16-7.23(m,2H),6.98-7.07(m,2H),6.91(t,J=75.00Hz,1H),6.00-6.15(m,1H),4.18-4.36(m,2H),3.94-4.03(m,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.49-3.62(m,1H),3.39-3.47(m,4H),3.20-3.37(m,3H),2.37-2.45(m,2H),2.21-2.30(m,4H),1.18-1.38(m,1H),0.54-0.68(m,2H),0.31-0.44(m,2H)。
用与在实施例37、步骤1中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表19中列出的化合物，并且其中已经如在表19中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140001811
Figure BDA0000482062140001821
Figure BDA0000482062140001841
实施例37
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(260)的合成
方案37
Figure BDA0000482062140001861
步骤1:(S)-4-(2-(2-(4-羧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(259)的合成
将(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(以与在方案1、步骤1-2中所述类似的方式制备)(100mg,0.210mmol)溶解在Py(2.5ml)中。加入4-(氯磺酰基)苯甲酸(60.1mg,0.272mmol)，并将反应物在室温搅拌4h。将反应混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到(S)-4-(2-(2-(4-羧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(120mg,87%收率)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(吗啉-4-羰基)-苯基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(260)的合成
将(S)-4-(2-(2-(4-羧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(30mg,0.045mmol)、吗啉(19.76mg,0.227mmol)、DMAP(11.08mg,0.091mmol)和EDC(43.5mg,0.227mmol)溶解在DMF(1.5ml)中。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基磺酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(15mg,0.021mmol,45.3%收率)。
MS/ESI+752.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.27(s,2H),7.86(d,J=8.38Hz,2H),7.57(d,J=7.94Hz,2H),7.18(m,2H),6.98-7.07(m,2H),6.93(t,J=75.00Hz,1H),5.98-6.08(m,1H),3.98(d,J=7.06Hz,3H),3.84-3.92(m,1H),3.34-3.79(m,9H),3.23-3.32(m,1H),1.21-1.39(m,1H),0.54-0.69(m,2H),0.34-0.48(m,2H)。
用与在实施例37中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表20中列出的化合物，并且其中已经如在表20中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140001881
实施例38
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)-甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(265)的合成
方案38
Figure BDA0000482062140001891
步骤1:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(263)的合成
向在0℃冷却的(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(以与在方案1、步骤1-2中所述类似的方式制备)(243mg,0.509mmol)溶解在吡啶(1mL)中的溶液中，加入(4-硝基苯基)甲磺酰氯(100mg,0.424mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。然后将混合物用EtOAc稀释，并用0.1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287mg,0.42mmol,定量收率)。
步骤2:(S)-4-(2-(2-((4-氨基苯基)甲基磺酰氨基)-乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(264)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287mg,0.424mmol)在THF(6ml)中的溶液中，加入二水合氯化锡(287mg,1.27mmol)，并将混合物在室温搅拌5h。在减压下蒸发THF，然后将粗产物用EtOAc和饱和NaHCO3溶液溶解，并穿过硅藻土（Celite）垫过滤。分离两相，然后将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到220mg(0.340mmol,80%收率)标题化合物。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)-甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(265)的合成
向在0℃冷却的(S)-4-(2-(2-((4-氨基苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(220mg,0.340mmol)溶解在吡啶(1mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(40μl,0.513mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。然后将混合物用EtOAc稀释，并用0.1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。得到作为橙色泡沫的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)-甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，将其通过制备型HPLC进行纯化，得到47mg(0.077mmol,38%收率,MS/ESI+724.2[MH]+)。
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.61-8.81(m,1H),8.25(s,2H),7.28-7.43(m,4H),7.14-7.24(m,2H),7.02-7.07(m,1H),6.90(t,J=75.00Hz,1H),6.42-6.50(m,1H),6.10-6.18(m,1H),4.29(s,2H),3.96(d,J=7.06Hz,2H),3.88(dd,J=13.23,6.17Hz,1H),3.50-3.60(m,1H),3.29-3.36(m,1H),3.01(s,3H),1.17-1.34(m,1H),0.59(dd,J=8.16,1.54Hz,2H),0.31-0.42(m,2H)。
用与在实施例38中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表21中列出的化合物，并且其中已经如在表21中所示进行纯化步骤。
实施例39
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基氨基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(269)的合成
方案39
步骤1:(S)-4-(2-(羧基羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(268)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(200mg,0.48mmol)溶解在草酰氯(2ml)中，并将反应混合物在室温搅拌1h，然后用1M HCl稀释它。将沉淀物过滤，并在真空干燥箱中干燥，得到200mg期望产物(收率：85%)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基氨基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(269)的合成
将(S)-4-(2-(羧基羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(50mg,0.10mmol)溶解在DMF(5ml)中，然后加入EDC(29.2mg,0.15mmol)。在0℃加入2-甲氧基-4-硝基苯胺(34.2mg,0.2mmol)，并将混合物在0℃搅拌2h。将反应物用1M HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到21mg标题产物(收率：32%)。
MS/ESI+642.1[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.71-10.03(m,1H),8.57(s,2H),8.25-8.35(m,1H),7.93-8.01(m,1H),7.86-7.92(m,1H),7.16-7.26(m,2H),7.02-7.12(m,2H),5.98-6.08(m,1H),4.02(s,3H),3.87-3.99(m,2H),3.56-3.68(m,1H),3.34-3.40(m,1H),1.16-1.28(m,1H),0.51-0.64(m,2H),0.31-0.41(m,2H)。
用与在实施例39中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表22中列出的化合物，并且其中已经如在表22中所示进行纯化步骤。
表22
Figure BDA0000482062140001941
实施例40
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2-二羟基-2-(4-硝基苯基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(271)的合成
方案40
Figure BDA0000482062140001942
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2-二羟基-2-(4-硝基苯基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物(271)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(300mg,0.71mmol)、2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙酸(300mg,1.54mmol)、DMAP(150mg,1.23mmol)和EDC(200mg,1.04mmol)溶解在DCM(15ml)中，并将混合物在室温搅拌3h。将反应物用1M HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1M HCl、饱和K2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到50mg终产物.(收率：5%)。
MS/ESI+615.4[MH]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.25(s,2H),8.16(m,2H),7.94(m,2H),7.10-7.15(m,1H),6.97-7.01(m,1H),6.85-6.92(m,2H),6.33和6.42(2s,2OH),6.04-6.13(m,1H),3.74-3.90(m,2H),3.42-3.52(m,1H),3.16-3.32(m,1H),1.12-1.32(m,1H),0.51-0.72(m,2H),0.25-0.45(m,2H)。
实施例41
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(274)的合成
方案41
Figure BDA0000482062140001951
步骤1：2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酸苄酯(272)的合成
将2-羟基乙酸苄酯(211mg,1.268mmol)溶解在DCM(10ml)中。加入TEA(0.265ml,1.901mmol)和3,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯(300mg,1.268mmol)，并将反应物在室温搅拌3h以达到结束。将反应混合物用1N HCl稀释，并用DCM萃取。将有机相用1N HCl和饱和Na2CO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酸苄酯(400mg,86%收率)。
步骤2：2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酸(273)的合成
将2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酸苄酯(400mg,1.092mmol)溶解在MeOH(5ml)中。加入1M NaOH(2ml)，并将反应物在室温搅拌6h以达到结束。将反应混合物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物在石油醚中研磨，得到2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酸(250mg,83%收率)。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(274)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.071mmol)、2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酸(39.4mg,0.143mmol)、DMAP(8.72mg,0.071mmol)和EDC(20.53mg,0.107mmol)溶解在DCM(2ml)中。将反应物在室温搅拌1.5h。将反应混合物用1N HCl稀释，并用DCM萃取。将有机相用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物在EtOH中研磨，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.044mmol,61.9%收率)。
MS/ESI+700.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.15(s,2H),7.50(dd,J=8.54,2.16Hz,1H),7.32(d,J=2.16Hz,1H),7.16(d,J=8.20Hz,1H),6.87-7.00(m,3H),6.65(t,J=75.00Hz,1H),6.08(dd,J=9.41,4.75Hz,1H),4.52(d,J=3.37Hz,2H),3.84-4.00(m,8H),3.55(m,1H),3.27(m,1H),1.27(m,1H),0.67(dd,J=8.03,1.21Hz,2H),0.39(d,J=5.78Hz,2H)。
实施例42
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)脲基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(275)的合成
方案42
Figure BDA0000482062140001971
将(S)-4-(2-(2-氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(以与在方案1、步骤1和2、化合物3中所述类似的方式制备)(21mg,0.042mmol)溶解在无水DMF(1ml)中。加入4-异氰酰-1,2-二甲氧基苯(15.02mg,0.084mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)脲基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(10mg,36.4%收率)。
MS/ESI+656.1[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.56-8.61(m,1H),8.50-8.55(m,2H),7.15-7.19(m,1H),7.08-7.12(m,2H),7.05(t,J=75.00Hz,1H),6.95-7.01(m,1H),6.79(m,2H),6.20-6.34(m,1H),5.91-6.03(m,1H),3.81-3.99(m,4H),3.68和3.70(2s,6H),3.39-3.50(m,1H),3.18-3.27(m,1H),1.16-1.32(m,1H),0.47-0.63(m,2H),0.29-0.41(m,2H)。
实施例43
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苯基)(甲基)-氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(277)的合成
方案43
Figure BDA0000482062140001981
步骤1:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(276)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(200mg,0.476mmol)在无水DCM(10ml)中的搅拌混悬液中，在10min内逐滴加入DMAP(87mg,0.714mmol)和4-异氰酰-1,2-二甲氧基苯(171mg,0.952mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。18h以后，将反应混合物用DCM(10ml)稀释，并用0.5M HCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc100%)纯化粗制物质，得到作为白色固体的期望产物(200mg,0.334mmol,70.1%收率,[α]D=-27.6,c=0.45,DCM)。
MS/ESI+[MH]+:598.96
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.47(br.s.,1H),8.55(s,2H),7.19(d,1H),7.09(d,1H),6.95-7.04(m,2H),6.81-6.91(m,2H),7.05(t,1H),5.98(dd,1H),3.91(dd,1H),3.87(dd,1H),3.69(s,3H),3.69(s,3H),3.48(dd,1H),3.26(dd,1H),1.08-1.36(m,1H),0.46-0.66(m,2H),0.26-0.44(m,2H)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苯基)(甲基)氨甲酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(277)的合成
向在0℃冷却的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(127.5mg,0.21mmol)在无水THF(4ml)中的搅拌溶液中，依次加入氢化钠(10.21mg,0.255mmol)和碘甲烷(0.016ml,0.255mmol)。除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌2h。然后将反应物用冰水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(DCM:MeOH100:2)纯化得到的粗产物，得到作为白色固体的期望产物(95mg,0.155mmol,72.8%收率,[α]D=+21.41,c0.569,DCM)
MS/ESI+[MH]+:613.12
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.51(s,2H),7.17(d,1H),6.92(d,1H),6.79-6.90(m,3H),7.06(t,1H),6.71(dd,1H),5.92(dd,1H),3.80-3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.20-3.27(m,1H),3.00-3.20(m,4H),0.87-1.45(m,1H),0.45-0.74(m,2H),0.24-0.45(m,2H)。
实施例44
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(284)的合成
方案44
Figure BDA0000482062140001991
步骤1:3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(278)的合成
将3-(4-硝基苯基)丙酸(500mg,2.56mmol)溶解在MeOH(10ml)中。在0℃加入SOCl2(0.374ml,5.12mmol)，并将反应物回流2h。在真空下蒸发溶剂，并将粗产物在石油醚中研磨，得到3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(450mg,2.151mmol,84%收率)。
步骤2：3-(4-氨基苯基)丙酸酯(279)的合成
将3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(450mg,2.151mmol)溶解在MeOH(10ml)中，然后加入5%的Pd/C(458mg,0.215mmol)。将溶液在氢气氛下在35psi在Parr仪器上摇动30min。滤出催化剂并在真空下除去溶剂，得到3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(350mg,1.953mmol,91%收率)。
步骤3：3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酸甲酯(280)的合成
将3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(250mg,1.39mmol)溶解在DCM(2ml)和吡啶(500μl)中，然后加入甲磺酰氯(191mg,1.67mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应物用DCM稀释，并将有机相用1N HCl(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到250mg期望产物。
步骤4：3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)苯基)丙酸甲酯(281)的合成
将3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酸甲酯(250mg,0.97mmol)溶解在DCM(5ml)中，然后加入DMAP(237mg,1.94mmol)和二碳酸二叔丁酯(423mg,1.94mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。将反应物用DCM稀释，并用1N HCl(2×)洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到300mg期望产物。
步骤5：3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)苯基)丙酸(282)的合成
将3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)苯基)丙酸甲酯(300mg,0.86mmol)溶解在THF(3ml)中，然后加入LiOH1N(2ml)，并将混合物在室温搅拌6h。将反应物用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。将粗产物在石油醚中研磨，并过滤，得到250mg期望产物。
步骤6:(S)-4-(2-(3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(283)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.07mmol)和3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)苯基)丙酸(48mg,0.14mmol)溶解在DMF(2ml)中，并加入DMAP(17mg,0.14mmol)和EDC(40mg，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将沉淀物过滤，溶解在EtOAc中，并用1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤，将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到40mg粗产物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤7:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(284)的合成
将(S)-4-(2-(3-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(40mg,0.05mmol)溶解在DCM(1.5ml)中，然后加入4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140002012
烷中的溶液(1ml,4mmol)，并将混合物在室温搅拌5h。将反应物用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到20mg终产物(收率：62%)。
MS/ESI+:645.2;667.2[M+H]+;[M+Na]+
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm8.45(br.s.,1H),8.25(s,2H),7.09-7.29(m,6H),7.02(dd,J=8.16,1.98Hz,1H),6.91(t,J=75.00Hz,1H),6.07(dd,J=9.70,4.41Hz,1H),3.96(d,J=7.06Hz,2H),3.47-3.59(m,1H),3.26(dd,J=14.11,4.41Hz,1H),2.96(s,3H),2.74-2.89(m,2H),2.58-2.72(m,2H),1.29(d,J=7.06Hz,1H),0.61(dd,J=8.16,1.54Hz,2H),0.34-0.46(m,2H)。
实施例45
(S)-3,5-二氯-4-(2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苄氧基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(288)的合成
方案45
Figure BDA0000482062140002011
步骤1：3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(285)的合成
向4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛(18.4g,98mmol)在DMF(200ml)中的溶液中，加入碳酸钾(29.7g,215mmol)和KI(16.3g,98mmol)，随后加入(溴甲基)环丙烷(14.28ml,148mmol)，并将得到的混悬液在室温搅拌24h。将混合物倒入水(800ml)中，并用乙醚(3×300ml)萃取；将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(22.5g,93mmol,94.8%收率,MS/ESI+243.1[MH]+)。将该产物不经纯化地使用。
步骤2：3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(286)的合成
向3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(8.6g,35.5mmol)在丙酮(120ml)和水(60ml)中的溶液中，加入KMnO4(13.1g,70.8mmol)，并将反应物在60℃加热1h。加入K2CO3(9g,65.2mmol)和水(100ml)，并将得到的混合物穿过硅藻土（Celite）垫过滤。将滤液用HCl37%(pH=1)酸化，并用EtOAc萃取2次。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(7.6g,29.4mmol,83%收率)。将该产物不经任何进一步纯化地使用。
步骤3:(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-甲醇(287)的合成
在室温在氮气气氛下，向3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(0.500g,1.936mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入BH3*THF复合物(1M的在THF中的溶液，3.87ml,3.87mmol)。3h以后，将反应物冷却至0℃，并用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将有机相经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(0.450g,1.842mmol,95%收率,MS/ESI+227.1[MH-H2O]+)。将该产物不经任何进一步纯化地使用。
步骤4:(S)-3,5-二氯-4-(2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苄氧基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(288)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(以与在方案3、步骤1中所述类似的方式制备)(0.150g,0.256mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中，加入DMAP(0.016g,0.128mmol)，随后加入(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)甲醇(0.081g,0.333mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用DCM(10ml)稀释，并用0.5M HCl洗涤；将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:丙酮=10:0.5)纯化粗产物，得到作为无色油的(S)-3,5-二氯-4-(2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苄氧基)-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(0.0757g,0.110mmol,42.8%收率,MS/ESI+689.94[MH]+,[αD]=-10.95,c=0.639,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.51(s,2H)7.17(t,J=8.5Hz,2H)7.09(t,J=2.1Hz,2H)6.96(dd,J=8.2,2.1Hz,1H)6.85(dd,J=8.2,1.8Hz,1H)7.32(t,2H)5.85(dd,J=8.7,5.1Hz,1H)4.94-5.12(m,2H)3.78-3.95(m,4H)3.48(dd,J=14.1,8.8Hz,1H)3.25(dd,J=14.4,5.0Hz,1H)1.09-1.33(m,2H)0.50-0.64(m,4H)0.28-0.40(m,4H)。
用与在实施例46、步骤4中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表23中列出的化合物，并且其中已经如在表23中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140002041
实施例45bis
(S)-4-(2-(苄氧基羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(291)的合成
方案45bis
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(160mg,0.381mmol)溶解在DCM(20ml)中，并加入DMAP(0.056g,0.539mmol)，随后加入氯甲酸苄酯(0.077ml,0.539mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。加入另外的氯甲酸苄酯(0.077ml,0.539mmol)，并继续在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:乙酸乙酯=8:2)纯化粗产物，得到0.120g期望的化合物。需要与乙醇(10mL)一起研磨来进一步纯化，得到作为白色无定形固体的(S)-4-(2-(苄氧基羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(0.101g,0.182mmol,47.9%收率,MS/ESI+554.01[MH]+,[αD]=-6.9,c=0.68,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.53(s,2H),7.24-7.45(m,5H),7.18(d,1H),7.09(d,1H),6.96(dd,1H),7.07(t,1H),5.86(dd,1H),5.10(d,1H),5.05(d,1H),3.90(dd,1H),3.87(dd,1H),3.49(dd,1H),3.25(dd,1H),1.11-1.29(m,1H),0.49-0.61(m,2H),0.26-0.41(m,2H)
用与在实施例45bis中所述类似的操作，使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表24中列出的化合物，并且其中已经如在表24中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140002061
实施例46
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苄氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(294)的合成
方案46
Figure BDA0000482062140002071
步骤1：2-(环丙基甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(293)的合成
在室温在氮气气氛下，向4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(关于参考操作，参见WO2010/089107的实施例18)(0.500g,1.297mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入BH3*THF复合物(1M的在THF中的溶液，2.59ml,2.59mmol)。4h以后，将反应物冷却至0℃，并用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将有机相经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到作为无色油的2-(环丙基甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.430g,1.158mmol,89%收率,MS/ESI+394.2[MNa]+)。将该产物不经纯化地使用。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苄氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(294)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(以与在方案3、步骤1中所述类似的方式制备)(0.150g,0.256mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中，加入DMAP(0.0156g,0.128mmol)，随后加入2-(环丙基甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.124g,0.333mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。加入4M的HCl在二烷中的溶液(3ml,12mmol)，并将反应物在室温搅拌另外5h。在真空下除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=10:0.15)纯化残余物。需要在硅胶柱上的快速色谱法(DCM:丙酮=10:1)进一步纯化，以得到作为白色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苄氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.073g,0.102mmol,39.7%收率,MS/ESI+716.93[MH]+,[αD]=-11.84,c=0.495,DCM)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm8.11(s,2H)7.52(d,1H)7.15(d,1H)6.89-6.99(m,4H)6.82(d,1H)6.63(t,1H)5.90(dd,1H)4.93-5.08(m,2H)3.79-3.92(m,4H)3.53(dd,1H)3.25(dd,1H)3.02(s,3H)1.17-1.36(m,2H)0.60-0.75(m,4H)0.30-0.41(m,4H)
实施例47
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(296)的合成
方案47
Figure BDA0000482062140002081
步骤1：N-(4-羟基苯基)甲磺酰胺(295)的合成
在搅拌下，在将温度维持在10-15℃之间的同时，向4-氨基苯酚(5.45g,49.9mmol)在MeOH(62ml)中的冷混悬液中，加入甲磺酰氯(1.95ml,25.2mmol)。将得到的溶液温热至室温，并搅拌2h。在真空下除去溶剂，并将残余物悬浮于1N HCl(62ml)中；将不溶物通过过滤进行收集，用水洗涤，干燥，并通过穿过硅胶垫过滤(DCM:MeOH=100:15)进行纯化，得到作为褐色固体的N-(4-羟基苯基)甲磺酰胺(1.35g,7.21mmol,28.6%收率)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(296)的合成
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(以与在实施例45、步骤4中所述类似的方式制备)(0.140g,0.239mmol)在DCM(5ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入N-(4-羟基苯基)-甲磺酰胺(0.0672g,0.359mmol)和DMAP(0.0438g,0.359mmol)在DCM(5ml)中的溶液，并将反应物在室温搅拌3h。蒸发溶剂，并通过在硅胶柱上的色谱法(DCM:MeOH=10:0.4)纯化得到的粗产物。需要从无水乙醇结晶进行二次纯化，以得到作为褐色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)-苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.050g,0.079mmol,33%收率,MS/ESI+632.74[MH]+,[αD]=-36.59,c=0.252,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.78(s,1H),8.59(s,2H),7.17-7.25(m,3H),7.16(d,1H),7.06-7.12(m,2H),7.03(dd,1H),7.09(t,1H),5.90(dd,1H),3.93(d,2H),3.57(dd,1H),3.32(dd,1H),2.98(s,3H),1.12-1.31(m,1H),0.52-0.70(m,2H),0.28-0.46(m,2H)。
实施例48
4-((S)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(298)的合成
方案48
Figure BDA0000482062140002091
步骤1：4-((S)-2-((R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(297)的合成
将3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(5g,11.90mmol)、(R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(4.73g,17.85mmol)、DMAP(1.599g,13.09mmol)和EDC(4.56g,23.80mmol)溶解在DMF(5ml)中。将反应物在室温搅拌2h以达到结束。将反应混合物用水稀释，并将沉淀物过滤，用水洗涤，溶解在DCM中，并用1N HCl、饱和Na2CO3溶液和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物在EtOH中结晶，得到4-((S)-2-((R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(3.2g,4.79mmol,40.3%收率)。
步骤2：4-((S)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(298)的合成
将4-((S)-2-((R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2.9g,4.34mmol)溶解在4M HCl在EtOAc中的溶液(15ml)中。将反应物在室温搅拌30min。形成沉淀物，将其过滤，并在真空干燥箱中干燥，得到作为盐酸盐的4-((S)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2g,3.52mmol,81%收率)。
MS/ESI+661.09[MH]+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.50-9.02(bs,2H),8.19(s,2H),7.03-7.24(m,6H),6.93(m,1H),6.38-6.87(m,2H),5.76-6.10(m,1H),4.06-4.37(m,1H),3.87(br.s.,2H),3.02-3.65(m,4H),1.26(m,1H),0.65(m,2H),0.38(m,2H)。
实施例49
(S,Z)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(300)和(S,E)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(301)的合成
方案49
Figure BDA0000482062140002111
步骤1和2:(Z)-3-(苯基硫基)丙烯酸(299a)和(E)-3-(苯基硫基)丙烯酸(299b)的合成
将丙炔酸甲酯（methyl propiolate）(3.37ml,40.0mmol)悬浮于2.5NNaOH水溶液(32.0ml,80mmol)中，并将得到的混合物冷却至0℃。在剧烈搅拌下逐滴加入硫代苯酚(4.12ml,40.0mmol)，并将反应物在室温放置1小时。将混合物用水(30ml)稀释，并用10%HCl水溶液将pH调节至1。用AcOEt(2x60ml)萃取水溶液，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥，(存在2种非对映异构体，Z/E比率为约90/10)。将固体残余物悬浮于CH3CN(20ml)中，并加热至40℃以实现完全溶解。将溶液冷却至0℃，并观察到(Z)异构体的结晶。通过过滤收集固体，并在真空下干燥，得到(Z)-3-(苯基硫基)丙烯酸(299a)(2.67g,14.81mmol,37%收率,MS/ESI+181.3[MH]+)。
将母液溶液蒸发至干燥，得到0.890g混合物(Z/E比率为约70/30)。将该混合物溶解在二甲苯(20ml)中，加热至回流保持10小时(UPLC检测到的Z/E比率为约40/60)，然后冷却至0℃。将白色沉淀物通过过滤进行回收，用石油醚(2x15ml)洗涤，并在真空中干燥，得到(E)-3-(苯基硫基)丙烯酸(299b)(0.57g,3.16mmol,7.9%收率,MS/ESI+181.0[MH]+)。
步骤3:(S,Z)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(300)的合成
将(Z)-3-(苯基硫基)丙烯酸(129mg,0.714mmol)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(250mg,0.595mmol)、EDC(137mg,0.714mmol)和DMAP(36.3mg,0.297mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl(2x20ml)和饱和NaHCO3水溶液(2×20ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。将粗产物溶解在DCM(30ml)中，加入3-氯过苯甲酸(75%w/w,313mg,1.360mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2x20ml)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(DCM:AcOEt=2:1)纯化残余物，得到(S,Z)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)-丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(80mg,0.130mmol,21.8%收率,MS/ESI+613.98[MH]+,[αD]=+30.8,c=4.0,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d ppm8.50(s,2H),7.72-7.86(m,3H),7.57-7.72(m,2H),7.21(d,1H),7.17(d,1H),7.06(d,1H),7.03(dd,1H),7.01(d,1H),7.09(t,1H),6.10(dd,1H),3.90(d,2H),3.57(dd,1H),3.30(dd,1H),1.13-1.29(m,1H),0.46-0.65(m,2H),0.19-0.46(m,2H)。
根据类似的操作，从(E)-3-(苯基硫基)丙烯酸(299b)开始，合成化合物(S,E)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(301)。
36.5%收率,MS/ESI+614.02[MH]+,[αD]=-22.6,c=1.7DCM。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.49(s,2H),7.90-8.04(m,2H),7.77-7.90(m,1H),7.86(d,1H),7.57-7.77(m,2H),7.16(d,1H),7.14(d,1H),7.01(dd,1H),7.05(t,1H),6.77(d,1H),5.99(dd,1H),3.89(d,2H),3.49(dd,1H),3.26(dd,1H),1.12-1.23(m,1H),0.41-0.67(m,2H),0.13-0.41(m,2H)。
实施例50
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)-丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(303)的合成
方案50
步骤1:(R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酸(302)的合成
向在冰浴中冷却的D-(R)-2-(甲基氨基)丙酸(300mg,2.91mmol)在5ml THF和1N NaOH水溶液(2.909ml,2.91mmol)中的混合物中，同时加入苯磺酰氯(334μL,2.62mmol)和1N NaOH水溶液(2.909ml,2.91mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取2次；将有机相经硫酸钠干燥并除去溶剂，得到(R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)-丙酸(345mg,1.418mmol,48.7%收率,MS/ESI+244.0[MH]+)。
步骤2：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)-丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(303)的合成
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(397mg,0.945mmol)、EDC(362mg,1.891mmol)和DMAP(289mg,2.364mmol)在10ml无水DCM中的溶液在室温搅拌15分钟，然后加入(R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酸(345mg,1.418mmol)。在室温搅拌过夜以后，反应结束。将混合物用1N HCl洗涤2次，然后用NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，最后经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，通过硅胶上的快速色谱法(AcOEt)纯化残余物，得到3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(430mg,0.666mmol,70.5%收率,MS/ESI+645.05[MH]+,[αD]=+6.6,c=0.483,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.55(s,2H),7.69-7.80(m,2H),7.58-7.69(m,1H),7.46-7.58(m,2H),7.18(d,1H),7.05(d,1H),7.09(t,1H),6.85(dd,1H),5.90(dd,1H),4.71(q,1H),3.90(d,2H),3.40(dd,1H),3.18(dd,1H),2.62(s,3H),1.17-1.32(m,1H),1.14(d,3H),0.46-0.69(m,2H),0.21-0.45(m,2H)
用与在实施例50中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表25中列出的化合物，任选地随后在适当条件下纯化。步骤1可能需要通过制备型HPLC进一步纯化。
从替代(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物的(R)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(WO2010/089107)开始，合成了化合物326、327、329和328。
Figure BDA0000482062140002151
Figure BDA0000482062140002171
实施例52
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(305)的合成
方案52
Figure BDA0000482062140002191
将(S)-4-(2-((4-氨基苄基)(甲基)氨甲酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(关于参考操作，参见实施例3、表6)(73.2mg,0.126mmol)溶解在吡啶(3ml)中，并在0℃冷却。加入甲磺酰氯(13.71μl,0.176mmol)，并将反应物在室温搅拌1h。将反应物用DCM和饱和NH4Cl水溶液稀释。将水相用DCM萃取2次，将合并的有机层干燥并蒸发。通过在硅胶柱上的快速色谱法(DCM/AcOEt=80/20-50/50)纯化残余物，得到(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(69mg,0.104mmol,83%收率,MS/ESI+660.0[MH]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.63(br.s.,1H),8.50和8.56(s,2H),6.70-7.45(m,7H),5.75-6.12(m,1H),4.03-4.72(m,2H),3.71-4.01(m,2H),3.38-3.55(m,1H),3.11-3.24(m,1H),2.99(s,3H),2.68和2.87(br.s.,3H),1.07-1.37(m,2H),0.48-0.63(m,2H),0.18-0.44(m,2H)
实施例53
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨甲酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物(306)的合成
方案53
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(关于参考操作，参见实施例3、步骤1)(300mg,0.513mmol)在无水THF(5ml)中的搅拌溶液中，加入(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.077ml,0.513mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后冷却至0℃。逐份加入NaH(60%w/w的在矿物油中的分散体，61.5mg,1.538mmol)，随后加入碘甲烷(0.080ml,1.281mmol)。除去冷却浴，并将反应物在室温搅拌5h。将混合物冷却至0℃，用水淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM/MeOH100/2)纯化粗产物。得到作为白色固体的期望产物(96mg,0.153mmol,29.9%收率,MS/ESI+626.89[MH]+[αD]=-12.01,c=0.616,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.58和8.48(s,2H),7.13-7.25(m,1H),6.96-7.12(m,2H),6.83-6.96(m,1H),7.06(t,1H),6.69(br.s.,1H),6.36-6.64(m,1H),5.85-6.15(m,1H),4.57和4.28(d,1H),4.36和4.18(d,1H),3.77-3.96(m,2H),3.74(s,3H),3.64(s,3H),3.37-3.53(m,1H),3.10-3.25(m,1H),2.85和2.68(s,3H),0.98-1.33(m,1H),0.48-0.68(m,2H),0.13-0.44(m,2H)
实施例54
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(311)的合成
方案54
Figure BDA0000482062140002211
步骤1：2-羟基-2-甲基丙酸苄酯(307)的合成
在5℃，向2-羟基-2-甲基丙酸(500mg,4.80mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中，逐份加入NaH(60%的在矿物油中的分散体，192mg,4.80mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，将残余物悬浮于无水DMF(7ml)中，并加入(溴甲基)苯(821mg,4.80mmol)，随后加入催化量的KI。将反应物在微波辐射下在100℃加热3h。冷却后，蒸发溶剂，并将残余物在水和EtOAc之间分配；将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc/石油醚=1/1)纯化残余物，得到作为黄色液体的2-羟基-2-甲基丙酸苄酯(773mg,3.98mmol,83%收率)。
步骤2：4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸-1-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯(308)的合成
向4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸(1.526g,3.96mmol)和EDC(1.520g,7.93mmol)在无水DCM(15ml)中的混合物中，加入2-羟基-2-甲基丙酸苄酯(0.77g,3.96mmol)和DMAP(0.484g,3.96mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌24h。蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配；将有机相用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc/石油醚=1/9)纯化粗产物。将残余物与二异丙基醚一起研磨并过滤，得到作为白色粉末的1-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基-4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸酯(1.33g,2.368mmol,59.7%收率,MS/ESI+562.0[MH]+)。
步骤3：2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酸(309)的合成：
向4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酸-1-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯(0.5g,0.890mmol)和10%Pd/C(0.100g)在MeOH(30ml)中的混合物中，加入甲酸铵(0.337g,5.34mmol)，并将混合物加热至回流保持1h。冷却后，滤出催化剂并蒸发溶剂；将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用0.5N HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤和蒸发，得到作为白色粉末的2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酸(0.402g,0.853mmol,96%收率,MS/ESI+493.9[MNa]+)。
步骤4:(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)-甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(310)的合成
向2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酸(300mg,0.636mmol)和EDC(366mg,1.909mmol)在无水DCM(10ml)中的混合物中，加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(267mg,0.636mmol)和DMAP(78mg,0.636mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌2天。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配；将有机相用0.5N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH/32%NH4OH=95/5/0.5)纯化粗产物，得到作为白色粉末的(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)-苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(168mg,0.192mmol,30.2%收率,MS/ESI+873.4[MH]+)。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)-苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(311)的合成
在室温，向(S)-4-(2-(2-(4-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(168mg,0.192mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液中，将4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140002231
烷中的溶液(144μl,0.577mmol)搅拌2天。新鲜地加入另外的4M的HCl在二
Figure BDA0000482062140002232
烷中的溶液(144μl,0.577mmol)，并继续搅拌另外3天。在真空下除去挥发物，并通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发溶剂后，将残余物与iPr2O一起研磨，并通过过滤进行收集，得到作为白色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50mg,0.065mmol,33.6%收率,MS/ESI+773.29[MH]+,[αD]=-18.13,c=0.60,MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.12(s,1H)8.29(s,2H)7.49(dd,1H)7.43(d,1H)7.34(d,1H)7.18(d,1H)7.07(d,1H)6.98(dd,1H)7.08(t,1H)5.97(dd,1H)3.97(d,2H)3.89(dd,1H)3.84(dd,1H)3.33-3.39(m,1H)3.16(s,3H)3.16(dd,1H)1.55(s,3H)1.49(s,3H)1.26-1.39(m,1H)1.10-1.27(m,1H)0.51-0.70(m,4H)0.38-0.48(m,2H)0.29-0.38(m,2H)
用与在实施例54、步骤2-5中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表26中列出的化合物，并且其中已经如在表26中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140002241
用与在实施例54、步骤1-4中所述类似的操作，通过使适当的前体(商购可得或由本领域技术人员合成)与合适的试剂反应，制备在表27中列出的化合物，并且其中已经如在表27中所示进行纯化步骤。
Figure BDA0000482062140002261
实施例55
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(二甲基氨基)烟酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(331)的合成
方案55
Figure BDA0000482062140002271
步骤1:(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(6-氯烟酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(330)的合成：
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(参见方案21、步骤6-9)(200mg,0.418mmol)、6-氯烟酸(72.5mg,0.460mmol)和EDC(240mg,1.255mmol)在无水DCM(10ml)中的混合物中，加入DMAP(51.1mg,0.418mmol)，并在室温继续搅拌1个周末。蒸发溶剂；将残余物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH/32%NH4OH98/2/0.2)纯化残余物，得到作为白色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(6-氯烟酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(202mg,0.327mmol,78%收率,MS/ESI+617.2[MH]+)。
步骤2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(二甲基氨基)烟酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(331)的合成：
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(6-氯烟酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(202mg,0.327mmol)和二甲胺(327μl,0.654mmol)在无水THF(5ml)中的溶液在室温搅拌2天。蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配；将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发，并将残余物与iPr2O一起研磨，过滤并在真空下干燥，得到作为白色固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(二甲基氨基)烟酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(180mg,0.287mmol,88%收率,LC-MS纯度(BPI):98%,MS/ESI+626.24[MH]+,[αD]=-37.04,c=0.50,DCM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.65(d,1H),8.51(s,2H),7.91(dd,1H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),6.96(dd,1H),7.07(t,1H),6.71(d,1H),6.04(dd,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),3.88(d,2H),3.44(dd,1H),3.24(dd,1H),3.13(s,6H),1.05-1.36(m,1H),0.48-0.67(m,2H),0.18-0.47(m,2H)
实施例56
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(336)的合成
方案56
Figure BDA0000482062140002281
步骤1：2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(332)的合成：
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(10g,43.0mmol)悬浮于无水THF(50ml)中，并小心地加入锌粉(8.43g,129mmol)。将混悬液在预先加热的浴中加热至回流，然后逐滴加入乙酸(2.460ml,43.0mmol)。使混合物在相同温度反应过夜。将混悬液穿过硅藻土（Celite）垫过滤，用DCM和MeOH洗涤；将滤液蒸发，并将残余物与DCM:Et2O=1:1一起研磨。将沉淀物抛弃，并将溶液蒸发，并通过硅胶柱上的快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯=9:1)纯化。蒸发溶剂以后，用乙醚处理残余物，并滤出沉淀物。将滤液蒸发至干燥，得到作为无色油的2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2,4-双(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的混合物(约1:1比例)(3.47g,MS/ESI+199.1[MH]+;MS/ESI+245.0[MH]+)。
步骤2：2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(333)的合成：
将2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2,4-双(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的混合物(约1:1比例;3.47g)溶解在DCM(78ml)中，并在室温搅拌下逐份加入m-CPBA(77%w/w;10.54g,47.0mmol)。将反应物在相同温度搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并用DCM洗涤，并蒸发滤液。将粗产物溶解在乙酸乙酯(250ml)中，并用饱和NaHCO3(100ml×2)洗涤2次；将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:iPr2O=3:7)纯化粗产物，得到作为灰白色固体的2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.154g,9.31mmol,2步的收率为21.7%,MS/ESI+231.0[MH]+)。经证实该中间体在空气中是不稳定的，必须将其保持在真空下。
步骤3：2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯(334)的合成：
将2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.15g,9.34mmol)溶解在乙腈(11.7ml)中，并在室温搅拌的同时，逐滴加入32%的氢氧化铵水溶液(11.36ml,93mmol)。几秒后，得到白色混悬液。蒸发乙腈，并在布氏漏斗上过滤水性悬浮液。将得到的固体用水(20ml)洗涤并干燥，得到作为白色固体的2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.192g,7.13mmol,76%收率,MS/ESI+168.1[MH]+)。
步骤4：2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-甲酸(335)的合成：
在室温在氮气下搅拌的同时，向2-氨基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.200g,1.196mmol)在DME(6ml)中的溶液中，逐滴加入2-甲基丁-2-醇化钠(0.527g,4.79mmol)在DME(6ml)中的混悬液。将得到的黄色混悬液在相同温度搅拌30分钟，然后冷却至-10℃。在维持温度低于-5℃的同时，逐滴加入甲磺酰氯(0.278ml,3.59mmol)。1.5小时后，加入水(30ml)，并将混合物用乙酸乙酯(20ml x3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物与MeOH一起研磨，并将母液蒸发，并与EtOH一起研磨。将通过过滤收集的2个部分混合，得到0.152g2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯的混合物(约1:1比例)。将该混合物悬浮于THF(6.380ml)中，并加入3N NaOH(0.425ml,1.276mmol)。将得到的溶液加热至50℃保持2.5小时。蒸发THF，并将水溶液用水(2ml)稀释，并在室温搅拌下用6N HCl(pH=2)酸化。通过过滤收集得到的沉淀物，得到作为白色固体的2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-甲酸(0.133g,0.612mmol,51.1%收率,MS/ESI+218.0[MH]+)。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(336)的合成：
在室温在氮气下搅拌的同时，向2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-甲酸(0.130g,0.599mmol)在无水DCM(5.44ml)中的混悬液中，依次加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(参见方案21、步骤6-9)(0.260g,0.544mmol)、EDC(0.313g,1.632mmol)和DMAP(0.665g,0.544mmol)，并将混合物搅拌20小时。除去溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:MeOH=97:3-95:5)纯化粗产物，得到作为淡黄色海绵状固体的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.168g,0.248mmol,45.6%收率,MS/ESI+677.1[MH]+,[αD]=-47.48,c=0.5,MeOH)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm12.01(br.s.,1H),9.01(s,2H),8.52(s,2H),7.19(d,1H),7.10(d,1H),6.98(dd,1H),7.07(t,1H),6.06(dd,1H),4.97(d,1H),4.90(d,1H),3.92(d,2H),3.47(dd,1H),3.36(s,3H),3.26(dd,1H),1.08-1.38(m,1H),0.47-0.71(m,2H),0.28-0.46(m,2H)
实施例57
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)异烟酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(341)的合成
方案57
Figure BDA0000482062140002311
步骤1:2-(甲基磺酰氨基)异烟酸乙酯(337)的合成：
在室温，向2-氨基异烟酸乙酯(1g,6.02mmol)在无水吡啶(20ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.938ml,12.04mmol)，并将得到的溶液搅拌3小时。蒸发吡啶，并将残余物与水(20ml)一起研磨。通过过滤收集固体，并干燥，得到作为浅褐色粉末的2-(甲基磺酰氨基)异烟酸乙酯(1.3g,5.32mmol,88%收率,MS/ESI+245.2[MH]+)。
步骤2:2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酸乙酯(338)的合成：
向2-(甲基磺酰氨基)异烟酸乙酯(1.3g,5.32mmol)和DMAP(0.780g,6.39mmol)在无水DCM(40ml)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.483ml,6.39mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，并通过硅胶柱上的快速色谱法(DCM:Et2O=9:1)纯化残余物，得到作为白色固体的2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酸乙酯(0.920g,2.67mmol,50.2%收率,MS/ESI+345.2[MH]+)。
步骤3：2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酸(339)的合成：
向2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酸乙酯(0.920g,2.67mmol)在THF(15ml)中的溶液中，加入1M LiOH水溶液(2.94ml,2.94mmol)，并将反应物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用2N HCl水溶液酸化。将有机层分离，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并通过与iPr2O一起研磨来纯化固体残余物，过滤后得到作为白色固体的2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酸(0.625g,1.976mmol,74.0%收率,MS/ESI+339.2[MNa]+)。
步骤4:(S)-4-(2-(2-(2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物的合成：
从2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酸和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物开始，象方案21的步骤10一样执行该步骤(参见方案21、步骤6-9)。
步骤5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)异烟酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物的合成：
从S)-4-(2-(2-(2-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)异烟酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物开始，象方案21的步骤11一样执行该步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.01(br.s.,1H),8.52(s,2H),8.48(d,1H),7.44(s,1H),7.41(d,1H),7.19(d,1H),7.09(d,1H),6.98(dd,1H),7.07(t,1H),6.05(dd,1H),5.02(d,1H),4.94(d,1H),3.90(d,2H),3.47(dd,1H),3.30(br.s.,3H),3.26(dd,1H),1.13-1.33(m,1H),0.49-0.66(m,2H),0.23-0.45(m,2H)
MS/ESI+676.17[MH]+
[αD]=-48.28,c=0.5,DCM)
实施例58
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(噻吩-2-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(344)的合成
方案58
Figure BDA0000482062140002321
步骤1：噻吩-2-甲酸-2-叔-丁氧基-2-氧代乙酯(342)的合成：
向噻吩-2-甲酸(500mg,3.90mmol)在丙酮(20ml)中的溶液中，加入K2CO3(593mg,4.29mmol)，并将混合物搅拌5分钟，然后加入KI(64.8mg,0.390mmol)，随后逐滴加入2-溴乙酸叔丁酯(0.634ml,4.29mmol)。将混合物在50℃加热过夜。将固体残余物滤出，并用DCM洗涤；蒸发溶剂，得到作为澄清油的噻吩-2-甲酸-2-叔-丁氧基-2-氧代乙酯(945mg,3.90mmol,100%收率,MS/ESI+264.9[MNa]+)，并不经进一步纯化用在以后的反应中。
步骤2：2-(噻吩-2-羰基氧基)乙酸(343)的合成：
向保持在0℃的噻吩-2-甲酸-2-叔-丁氧基-2-氧代乙酯(945mg,3.90mmol)在DCM(6ml)中的溶液中，逐滴加入TFA(6.00ml,78mmol)。将溶液在室温搅拌过夜，然后蒸发挥发物，得到作为白色固体的2-(噻吩-2-羰基氧基)乙酸(710mg,3.81mmol,98%收率,MS/ESI+186.7[MH]+)，将其不经进一步纯化用在以后的反应中。
步骤3:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(噻吩-2-羰基氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(344)的合成：
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)吡啶1-氧化物(150mg,0.357mmol)、2-(噻吩-2-羰基氧基)乙酸(80mg,0.428mmol)、EDC(205mg,1.071mmol)和DMAP(43.6mg,0.357mmol)溶解在DCM(15ml)中，并将溶液在室温搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，用1N HCl和5%NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将如此得到的粗产物(233mg淡黄色固体)与MeOH一起研磨并声处理；将如此得到的细固体过滤，并在真空干燥箱中干燥过夜。得到作为白色粉末的期望产物(133mg,0.226mmol,63.3%收率,LC-MS/ESI+588.04[MH]+,[αD]=-24.78,c=0.51,CHCl3)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.51(s,2H),8.03(dd,1H),7.85(dd,1H),7.26(dd,1H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),6.96(dd,1H),7.07(t,1H),6.04(dd,1H),4.93(d,1H),4.86(d,1H),3.89(d,2H),3.45(dd,1H),3.25(dd,1H),1.06-1.36(m,1H),0.49-0.73(m,2H),0.19-0.46(m,2H)
本发明化合物的药理学活性
实施例59
在无细胞试验中体外测定PDE4抑制活性
在U937人单核细胞上清液细胞裂解物中测定PDE4活性。基本上如在Torphy TJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992;263:1195-1205中所述，培养、收获细胞和制备上清液级分。
在37℃、5%CO2下在含有GlutaMAXTM-I培养基的RPMI1640中培养U937细胞(Cell Bank,Interlab Cell Line Collection,ICLCHTL94002)，所述GlutaMAXTM-I培养基补充了10%胎牛血清和100μg/ml Pen-strep(Gibco)。
收获细胞，并通过在冷PBS中离心(150×g,8min)洗涤2次。以20×106个细胞/ml的终浓度将洗涤过的细胞再悬浮于冷Krebs-Ringer-Henseleit缓冲液中，并声处理。在15000×g离心20min以后，合并上清液，分成等分试样，并在-80℃储存。
通过测定cAMP从温育混合物中的消失，确定细胞上清液中的PDE4活性。
试验化合物的浓度范围为10-12M至10-6M。通过酶热灭活(在100℃保持2.5分钟)来停止反应，并按照提供商的说明书，使用得自PerkinElmer的‘LANCE cAMP Assay’，确定残余的cAMP含量。
试验的化合物（即，本发明的代表化合物）的结果小于30nM，所述结果表示为：试验化合物产生cAMP消失的50%抑制时的nM浓度的平均值±标准差(IC50)。对于优选的化合物集合(试验的117个中的94个)，结果小于0.5nM。对于更优选的化合物集合(试验的117个中的44个)，结果小于0.1nM。
假定在没有抑制剂存在下的cAMP消失为100%且在热灭活样品中的cAMP消失为0%，计算PDE4活性的抑制百分比。
实施例60
在外周血单核细胞(PBMC)试验中体外测定PDE4抑制活性
根据以前描述的方法(Hatzelmann A等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2001;297:267-279;Draheim R等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2004;308:555-563进行所述测定，所述测定基于在外周血单核细胞(PBMC)中PDE4抑制剂对脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)释放产生已知的抑制活性。
在有或没有(50μl)试验化合物存在下将冷冻保存的人PBMC(100μl/孔)在96孔板中温育(105个细胞/孔)30分钟，所述试验化合物的浓度范围为从10-12M至10-6M或从10-13M至10-7M。随后加入LPS(3ng/ml)。
在保湿培养箱中在37℃在95%空气和5%CO2的气氛下温育18小时之后，收集培养基并且通过ELISA测量TNF-α。
试验的化合物（即，本发明的代表化合物）的结果小于50nM，所述结果表示为：试验化合物对LPS诱导的TNF-α释放产生50%抑制时的摩尔浓度的平均值±95%置信限(IC50)。对于优选的化合物集合(试验的95个中的70个)，结果小于3nM。对于进一步优选的化合物集合(试验的95个中的24个)，结果小于0.5nM。
假定在没有抑制剂化合物存在时LPS诱导的TNF-α产生为100%且在没有LPS存在时的PBMC的基础TNF-α产生为0%，将试验化合物的作用计算为TNF-α释放的抑制百分比。
实施例61
在人肝微粒体中体外测定固有清除率
方法a)
以1μM的终浓度，将试验化合物一式两份地溶解在DMSO(DMSO终浓度0.5%v/v)中，并在磷酸钾缓冲液pH7.4、3mM MgCl2（含有终浓度为0.5mg/ml的肝微粒体）中在37℃预温育10min。
预温育时段以后，通过加入辅因子混合物(NADP,Glc6P,Glc6P-DH)来开始反应；在时间0、5、10、15、20和30min取样，加入乙腈中以停止反应，并离心。通过LC-MS/MS分析和定量上清液。
为了检查试验化合物在基质中的稳定性，总是加入不含辅因子的对照样品。
加入7-乙氧基香豆素作为参比标准。
在每个样品中加入固定浓度的维拉帕米作为LC-MS/MS的内部标准品。
将0时间温育用作100%值。确定底物在温育中的损失百分比，以估测化合物的体外半衰期和体外固有清除率。
使用下述方程式，使用从指数式衰减方程式(峰面积相对于时间)衍生出的速率常数k(min-1)计算化合物的固有清除率(CLi)：
CLi(mL/min/g肝)=kxVxy
其中：
k从面积值的指数拟合衰减计算
V=温育体积(mL)/mg蛋白
y=微粒体蛋白收率=52.5mg/g肝
方法b)
在37℃在有1mM NADPH存在下，以1μM的浓度将试验化合物一式两份地与肝微粒体(0.8mg蛋白/mL)一起在KHB缓冲液(pH7.4)中温育。在不同的时间点(0、5、10、20、30和60min)，取50μL温育等分试样，加入80μL冰冷的乙腈和20μL1μM的华法林在乙腈中的溶液(注射检查)以停止反应，并将样品离心。通过LC-MS/MS分析上清液中的未变化的化合物。
在没有NADPH存在下，将试验化合物与肝微粒体一起在KHB缓冲液中温育0和60分钟作为对照。将1μM浓度的咪达唑仑与微粒体一起温育作为微粒体的I期活性的阳性对照。将对照样品处理为试验化合物样品。
使用半衰期方案确定固有清除率。
从以下关系式计算半衰期：
Figure BDA0000482062140002361
斜率表示通过将剩余化合物的峰面积的天然对数(LN)值相对于时间绘图而得到的曲线，并通过线性回归分析来计算。
将结果报告为半衰期（以分钟为单位）和以μL/min/mg蛋白为单位表示的体外固有清除率值(对于与微粒体一起温育)和缩放的固有清除率值（作为mL/min/kg）。
本发明的化合物具有高或中等固有代谢清除率。
当根据报告的方案试验时，本发明的代表性化合物(试验的70个中的63个)表现出>15mL/min/g的固有清除率。

Claims (15)

1.通式(I)的化合物、其在吡啶环上的N-氧化物、及药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure FDA0000482062130000011
(I)
其中：
R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
R4是一个或多个独立地选自以下的取代基：H、CN、NO2、CF3和卤素原子；
Z是选自以下的基团：
-[3]-CH2-X-[4]；
-[3]-Y-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]；
-[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]；
-[3]-CHR6-CH2-[4]；
-[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]；和
-[3]-C(OH)(OH)-[4]；
其中[3]和[4]指示基团Z分别与羧基和苯基的连接点；
R27是氢、(C1-C4)烷基；
R26选自：
-基团-C(CH3)(CH3)-S-(CO)CH3；
-基团-CH2-CH2-CH2-O-(CO)CH3；
-基团(C1-C4)烷基；和
-基团(C1-C4)烷硫基(C1-C4)烷基；
R5是氢、(C1-C4)烷基或苯基；
R6是氢或基团-NHR10；
R7是(C1-C4)烷硫基(C1-C4)烷基；
X选自：
-基团[5]-O-(CH2)n-[4]；
-基团-SO2-；
-基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]；
-基团[5]-(CO)-NH-[4]；
-基团[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]；
-基团[5]-NH-(CO)-[4]；
-基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]；
-基团[5]-O-SO2-[4]；
-基团[5]-SO2-NH-[4]；
-基团[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]；
-基团[5]-NH-(CO)-NH-[4]；
-基团[5]-S-(CO)-[4]；
-基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
其中[5]和[4]指示基团X分别与亚甲基和苯基的连接点；
n是0或1；
R8是氢、(C1-C4)烷基或(C3-C8)杂环烷基(C1-C4)烷基；
R9是氢、(C1-C4)烷基或基团-SO2(C1-C4)烷基；
Y选自：
-基团[3]-O-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-S-(CH2)n-[4]；
-基团[3]-(CO)-NH-[4]；
-基团[3]-(CO)-S-[4]；
-基团[3]-(CO)-[4]；和
-基团[3]-CH=CH-SO2-[4]；
K选自：
-基团[6]-SO2-[4]；
-基团[6]-NH-(CO)-[4]；和
-基团[6]-O-(CO)-[4]；
其中[6]和[4]指示基团K分别与亚乙基和苯基的连接点；
R10是氢或基团-SO2-(C1-C4)烷基；
J是键或基团[7]-CH(NH2)-[4]；
其中[7]和[4]指示基团J分别与氨基羰基和苯基的连接点；
R3是一个或多个任选的取代基，所述取代基可以是相同的或不同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR11，其中R11选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R12，其中R12是(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)R12，其中R12如上面所定义；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被如下面所定义的基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-基团-SR25，其中R25选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-C(O)R12；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR13R14，其中R13和R14是不同的或相同的，且独立地选自：
-H；
-(C1-C4)烷基-NR15R16，其中R15和R16是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；或它们与它们所连接的氮原子一起形成任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-Cy)杂环烷基；
-直链或支链(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、基团-OH、(C1-C6)烷氧基或氨基羰基取代；
-基团-SO2R17，其中R17选自：任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C3-C7)杂环烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
-基团-C(O)R18，其中R18选自：任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基羧基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或羟基取代的苯基；和基团-NR20R21；其中R20和R21是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)OR19，其中R19选自：任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
或者它们与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环任选地被(C1-C6)烷基取代；
-(C1-C4)烷基-NR13R14；
-COR22，其中R22是苯基、杂环烷基或(C1-C6)烷基；
--SO2R23，其中R23是(C1-C4)烷基、-OH或NR28R29，其中R28和R29各自独立地是H或(C1-C4)烷基；
--COOR24，其中R24是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NR13R14；和
--CONR13R14，其中R13和R14如上面所定义；
其中基团R3、R4、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R28和R29如果存在于超过一个基团中，可以在每次出现时具有相同或不同的含义。
2.根据权利要求1所述的式(IC)的化合物，
Figure FDA0000482062130000051
(IC)
其中Z和R3如上面所定义。
3.根据权利要求1或2中的任一项所述的式(I)化合物，其中Z选自下列：
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团-SO2-；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-SO2-NH-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-S-(CO)-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-O-SO2-[4]；
-[3]-CH2-X-[4]，其中X是基团[5]-NH-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-NH-(CO)-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-SO2-[4]；
-[3]-CH2CH2-K-[4]，其中K是基团[6]-O-(CO)-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-NR9-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-S-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是基团[3]-(CO)-NH-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-O-(CH2)n-[4]；
-[3]-Y-[4]，其中Y是[3]-CH=CH-SO2-[4]；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]；
-[3]-CHR6-CH2-[4]；
-[3]-C(OH)(OH)-[4]；和
-[3]-C(CH3)(R5)-O-(CO)-[4]。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的式(I)化合物，所述化合物是在吡啶环上的N-氧化物。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的式(I)’化合物，所述化合物是式(I)的化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
Figure FDA0000482062130000071
6.式(I)的化合物，其选自：
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(苄氧基羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苄氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((3,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苄基氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苄氧基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苄基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苄氧基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3,4-二甲氧基苯基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰氨基)苄基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-((4-氨基苄基)(甲基)氨甲酰氧基)-2-(3-(环丙基-甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基(4-硝基苄基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(甲基磺酰氨基)-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苄氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(2-(甲氧基羰基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)-4-(甲硫基)丁酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苄基)(甲基)-氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)苄基)氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲氧基羰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-苯甲酰氨基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(4-氨甲酰基苯甲酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基-苯甲酰氨基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)氨磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(3-(4-乙酰氨基苯基)丙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(环丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-氧代-2-苯基乙酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(苄氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲硫基)苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)-4-(甲硫基)丁酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(N-(3,4-二甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(苯基硫代羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(二甲基氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((2-氯苯基硫基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((4-氯苯基硫基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2-氟苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-氟苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((5-氟-2-甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(三氟甲基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(三氟甲基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2-(三氟甲基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯磺酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2-二羟基-2-(4-硝基苯基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-氟苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2,5-二甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲硫基)苯基氨基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,5-二甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)脲基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-乙氧基-3-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基氨基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((4-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-((3-氯苯基硫基)羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-硝基苯磺酰基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,5-二甲氧基苯氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,4-二甲氧基苯基硫基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯基硫基)羰基氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(苯氧基羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-氧代-3-苯氧基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)-苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((R)-5-乙酰氧基-2-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)戊酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰基硫基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-甲氧基-3-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰基硫基)-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(2-(4-(环丙基甲氧基)-3-(吗啉代甲基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)-3-甲基丁酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(二甲基氨甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(3-(乙酰基硫基)-3-甲基-2-(苯基磺酰氨基)丁酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S,Z)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S,E)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(苯磺酰基)丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.式(ID)的化合物、其在吡啶环上的N-氧化物、及药学上可接受的盐或溶剂化物
Figure FDA0000482062130000191
(ID)
其中：
R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
R4是一个或多个独立地选自以下的取代基：H、CN、NO2、CF3和卤素原子；
Z是基团[3]-CH2-X-[4]；其中[3]和[4]指示基团Z分别与羧基和基团W的连接点；
X是基团[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]；其中[5]和[4]指示基团X分别与亚甲基和基团W的连接点；
n是0；
W是单环或二环杂芳基环；
R3是一个或多个任选的取代基，所述取代基可以是相同的或不同的，且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR11，其中R11选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R12，其中R12是(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)R12，其中R12如上面所定义；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被如下面所定义的基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-基团-SR25，其中R25选自：
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-C(O)R12；
-(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR13R14取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR13R14，其中R13和R14是不同的或相同的，且独立地选自：
-H；
-(C1-C4)烷基-NR15R16，其中R15和R16是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；或它们与它们所连接的氮原子一起形成(C3-Cy)杂环烷基，其任选地被(C1-C6)烷基取代；
-直链或支链(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、基团-OH、(C1-C6)烷氧基或氨基羰基取代；
-基团-SO2R17，其中R17选自：任选地被(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C3-C7)杂环烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
-基团-C(O)R18，其中R18选自：任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基羧基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或羟基取代的苯基；和基团-NR20R21；其中R20和R21是不同的或相同的，且独立地选自：H和任选地被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
-基团-C(O)OR19，其中R19选自：任选地被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基；和任选地被一个或多个(C1-C6)烷基、卤素或-OH取代的苯基；
或者它们与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，所述杂环任选地被(C1-C6)烷基取代；
-(C1-C4)烷基-NR13R14；
-COR22，其中R22是苯基、杂环烷基或(C1-C6)烷基；
--SO2R23，其中R23是(C1-C4)烷基、-OH或NR28R29，其中R28和R29各自独立地是H或(C1-C4)烷基；
--COOR24，其中R24是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-NR13R14；和
--CONR13R14，其中R13和R14如上面所定义；
其中基团R3、R4、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R28、R29和R25如果存在于超过一个基团中，可以在每次出现时具有相同或不同的含义。
8.在权利要求1-6中定义的式(I)化合物或在权利要求7中定义的式(ID)化合物与第二种药物活性组分的组合，所述第二种药物活性组分选自β2-激动剂、皮质类固醇和抗毒蕈碱剂的类别。
9.药物组合物，其包含在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)化合物、或在权利要求7中定义的式(ID)化合物、或根据权利要求8所述的组合，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)化合物、或在权利要求7中定义的式(ID)化合物，用作药物。
11.在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)化合物、或在权利要求7中定义的式(ID)化合物，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病例如诸如哮喘或COPD。
12.在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)化合物、或在权利要求7中定义的式(ID)化合物，用于预防和/或治疗变应性鼻炎。
13.在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)化合物、或在权利要求7中定义的式(ID)化合物，用于预防和/或治疗特应性皮炎。
14.装置，其包含根据权利要求9所述的药物组合物。
15.试剂盒，其包含权利要求9的药物组合物和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或软雾型雾化器。
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EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
UA111198C2 (uk) 2011-06-06 2016-04-11 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Похідні 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів як інгібітори фосфодіестерази
KR20150022789A (ko) 2012-06-04 2015-03-04 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
CN104837828B (zh) 2012-12-05 2017-07-18 奇斯药制品公司 作为pde4‑抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物
TW201434817A (zh) 2012-12-05 2014-09-16 Chiesi Farma Spa 新穎化合物
AR093798A1 (es) 2012-12-05 2015-06-24 Chiesi Farm Spa Compuestos
TWI628166B (zh) 2012-12-05 2018-07-01 吉斯藥品公司 作為磷酸二酯酶抑制劑之１－苯基－２－吡啶基烷基醇衍生物
DK3587400T3 (da) * 2013-10-22 2024-04-02 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en PDE4-inhibitor
WO2015185130A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
WO2015185128A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)- 2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
AR104822A1 (es) * 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivado de aminoésteres
TW201710254A (zh) * 2015-06-01 2017-03-16 吉斯藥品公司 胺基酯衍生物
KR102635931B1 (ko) * 2016-12-14 2024-02-13 에스케이바이오팜 주식회사 가려움증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200420554A (en) * 2003-03-31 2004-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk A intra-airway administrating preparation
WO2009077068A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN101490004A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
CN101796028A (zh) * 2007-08-08 2010-08-04 奇斯药制品公司 1-苯基-2-吡啶基烷醇的衍生物作为磷酸二酯酶抑制剂
WO2010089107A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4717693A (en) 1992-07-28 1994-02-14 Rhone-Poulenc Rorer Limited Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
UA111198C2 (uk) 2011-06-06 2016-04-11 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Похідні 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів як інгібітори фосфодіестерази
EP2768822B1 (en) 2011-10-21 2017-12-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
KR20150022789A (ko) 2012-06-04 2015-03-04 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200420554A (en) * 2003-03-31 2004-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk A intra-airway administrating preparation
CN101490004A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
CN101796028A (zh) * 2007-08-08 2010-08-04 奇斯药制品公司 1-苯基-2-吡啶基烷醇的衍生物作为磷酸二酯酶抑制剂
WO2009077068A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2010089107A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108276307A (zh) * 2018-01-17 2018-07-13 常熟浸大科技有限公司 3-氰基-4-烃氧基苯甲酸酯的合成方法

Also Published As

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