CN107501241A - 化合物、含有其的药物组合物以及它们在治疗增生性疾病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供了(α‑取代的芳烷基氨基或者杂芳基烷基氨基)嘧啶基和1,3,5‑三嗪基苯并咪唑，例如式I所示的化合物，以及它们的药物组合物、制备和作为用于治疗增生性疾病的药剂或药物的用途。
Description
本申请是2012年3月27日提交的发明名称为“(α-取代的芳烷基氨基和杂芳基烷基氨基)嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑、含有其的药物组合物以及这些化合物在治疗增生性疾病中的用途”的第201280026047.4号(国际申请号PCT/US2012/030640)中国专利申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求于2011年3月28日提交的第61/468,502号、于2011年9月2日提交的第61/530,859号以及于2011年11月16日提交的第61/560,699号美国临时专利申请的优先权权益，将其全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本文提供了(α-取代的芳烷基氨基或杂芳基烷基氨基)嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑，以及它们的药物组合物、制备和作为用于治疗增生性疾病的药剂或药物的用途。
背景技术
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一组脂质激酶，其使磷脂酰肌醇的3-羟基磷酸化。它们分为至少三类(I类、II类和III类)，并在细胞信号中发挥重要作用(Stephens等人,Curr.Opin.Pharmacol.2005,5,357)。I类酶进一步根据其活化机制分为Ia类和Ib类。Ia类PI3K为异源二聚体结构，由催化亚单元(p110α、p110β或p110δ)与调节p85亚单元复合组成，而Ib类PI3K(p110γ)在结构上相似，但缺乏p85调节亚单元，而是被异源三聚体G-蛋白的βγ亚单元活化(Walker等人,Mol.Cell.2000,6,909)。
PI3K在正常组织生理中起着多种作用(Foukas&Shepherd,Biochem.Soc.Trans.2004,32,330；Shepherd,Acta Physiol.Scand.2005,183,3)，p110α在癌症生长中起特异性的作用，p110β在由整合素αIIβ3介导的血栓形成中起特异性的作用(Jackson等人,Nat.Med.2005,11,507)以及p110γ在炎症、类风湿性关节炎和其它慢性炎症状态中起特异性的作用(Barber等人,Nat.Med.2005,11,933；Camps等人,Nat.Med.2005,11,936；Rommel等人,Nat.Rev.2007,7,191；和Ito等人,J.Pharm.Exp.Therap.2007,321,1)。因此，需要用于治疗癌症和/或炎性疾病的PI3K抑制剂。
发明内容
本文提供了式I所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
其中，R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在一种实施方式中，m为0；R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。
本文还提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物，例如式I所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本文提供了用于治疗、预防或改善受试者中的PI3K介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文提供了用于治疗、预防或改善受试者中的PI3Kδ介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文提供了用于治疗、预防或改善受试者中的增生性疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文提供了用于调节PI3K活性的方法，包括使PI3K与有效量的本文公开的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。
本文提供了用于调节PI3Kδ活性的方法，包括使PI3Kδ与有效量的本文公开的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。
本文提供了用于选择性地调节PI3Kδ活性的方法，包括使PI3Kδ与有效量的本文公开的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。
具体实施方式
为了便于理解本文阐述的公开文本，以下定义了若干术语。
一般地，本文所使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验程序是本领域众所周知并通常使用的。除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属的领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中交替使用，指代例如哺乳动物受试者，如人类受试者，在一种实施方式中为人类。
术语“治疗”意在包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或根除紊乱、疾病或病症自身的病因(或多种病因)。
术语“预防”意在包括延迟和/或防止紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；防止受试者患上紊乱、疾病或病症；或降低受试者患上紊乱、疾病或病症的风险的方法。
术语“治疗有效量”意在包括当给予时足以预防或在一定程度上减轻受治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的发展。术语“治疗有效量”还指研究者、兽医、医师或临床医生正在寻求的足以引发生物分子(例如，蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学应答的化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一种实施方式中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人类和动物的组织或器官接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相应。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Rowe等人,Eds.,The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2005；和Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版,Ash and AshEds.,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员测定的特定值的可接受的误差，部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合给予受试者以治疗、预防或减轻紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的化合物。如本文所使用，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所描述的化合物的光学活性异构体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指给予受试者以治疗、预防或减轻紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“天然存在的”或“天然的”与生物材料如核酸分子、多肽、宿主细胞等联合使用时，是指在自然界中发现的材料，未被人类操纵。类似地，“非天然存在的”或“非天然的”是指未在自然界中发现的或由人类进行了结构修饰或合成的材料。
术语“PI3K”是指磷脂酰肌醇3-激酶或其变体，其能够在D-3位上磷酸化PI的肌醇环。术语“PI3K变体”意在包括与天然PI3K基本上同源的蛋白，即，与天然PI3K的氨基酸序列相比具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，PI3K衍生物、同源物和片段)。PI3K变体的氨基酸序列与天然PI3K至少约80％相同、至少约90％相同或至少约95％相同。PI3K的实例包括但不限于，p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。参见Fry,Biochem.Biophys.Acta1994,1226,237-268；Vanhaesebroeck和Waterfield,Exp.Cell.Res.1999,253,239-254；和Fry,Breast Cancer Res.2001,3,304-312。PI3K分为至少四类。I类包括p110α、p110β、p110δ和p110γ。II类包括PI3K-C2α、PI3K-C2β和PI3K-C2γ。III类包括Vps34。IV类包括mTOR、ATM、ATR和DNA-PK。在某些实施方式中，PI3K是I类激酶。在某些实施方式中，PI3K是p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实施方式中，PI3K是I类激酶的变体。在某些实施方式中，PI3K是p110α突变体。p110α突变体的实例包括但不限于，R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R和H1047Y(Ikenoue等人,Cancer Res.2005,65,4562-4567；Gymnopoulos等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104,5569-5574)。在某些实施方式中，PI3K为II类激酶。在某些实施方式中，PI3K是PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些实施方式中，PI3K是III类激酶。在某些实施方式中，PI3K是Vps34。在某些实施方式中，PI3K是IV类激酶。在某些实施方式中，PI3K是mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。
术语“PI3K介导的紊乱、疾病或病症”和“由PI3K介导的紊乱、疾病或病症”是指特征为异常或调节异常的(例如，比正常更低或更高的)PI3K活性的紊乱、疾病或病症。异常PI3K功能活性产生的原因可以是PI3K在细胞中过表达、PI3K在通常不表达PI3K的细胞中表达或由例如PI3K中的突变引起的组成性活化导致的调节异常。PI3K介导的紊乱、疾病或病症可以完全或部分由异常PI3K活性介导。特别地，PI3K介导的紊乱、疾病或病症是其中调节PI3K活性导致对潜在的紊乱、疾病或病症造成一些影响的紊乱、疾病或病症，例如，PI3K抑制剂导致在接受治疗的至少一些患者中有一些改善。
术语“p110δ介导的紊乱、疾病或病症”、“由p110δ介导的紊乱、疾病或病症”、“PI3Kδ介导的紊乱、疾病或病症”和“由PI3Kδ介导的紊乱、疾病或病症”是指特征为异常或调节异常的(例如，比正常更低或更高的)p110δ活性的紊乱、疾病或病症。异常p110δ功能活性产生的原因可以是p110δ在细胞中过表达、p110δ在通常不表达p110δ的细胞中表达或由例如p110δ中的突变引起的组成性活化导致的调节异常。p110δ介导的紊乱、疾病或病症可以完全或部分由异常PI3K活性介导。特别地，p110δ介导的紊乱、疾病或病症是其中调节p110δ活性导致对潜在的紊乱、疾病或病症造成一些影响的紊乱、疾病或病症，例如，p110δ抑制剂导致在接受治疗的至少一些患者中有一些改善。
术语“烷基”是指直链或支链饱和一价烃基，其中所述烷基可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。术语“烷基”还包括直链或支链烷基，除非另有规定。在某些实施方式中，烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和一价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和一价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有异构体形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构体形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构体形式)和己基(包括所有异构体形式)。例如，C1-6烷基是指1到6个碳原子的直链饱和一价烃基或3到6个碳原子的支链饱和一价烃基。
术语“亚烷基”是指直链或支链饱和二价烃基，其中所述亚烷基可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。术语“亚烷基”包括直链和支链亚烷基，除非另有规定。在某些实施方式中，亚烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和二价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和支链C3-6亚烷基也称为“低级亚烷基”。亚烷基的实例包括但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基(包括所有异构体形式)、亚正丙基、亚异丙基、亚丁基(包括所有异构体形式)、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基(包括所有异构体形式)和亚己基(包括所有异构体形式)。例如，C1-6亚烷基是指1到6个碳原子的直链饱和二价烃基或3到6个碳原子的支链饱和二价烃基。
术语“亚杂烷基”是指在烃链中含有一个或多个杂原子的直链或支链饱和二价烃基，所述杂原子各自独立地选自O、S和N。例如，C1-6亚杂烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链二价烃基。在某些实施方式中，亚杂烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和二价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所使用，直链C1-6和支链C3-6亚杂烷基也称为“低级亚杂烷基”。亚杂烷基的实例包括但不限于，–CH2O–、–CH2OCH2–、–CH2CH2O–、–CH2NH–、–CH2NHCH2–、–CH2CH2NH–、–CH2S–、–CH2SCH2–和–CH2CH2S–。在某些实施方式中，亚杂烷基还可以可选地被本文所述的一个或多个取代基Q取代。
术语“烯基”是指直链或支链一价烃基，其含有一个或多个，在一种实施方式中含有一个、两个、三个、四个或五个碳碳双键，在另一种实施方式中含有一个碳碳双键。烯基可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。如本领域普通技术人员所理解的，术语“烯基”也包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或可替代地，具有“E”和“Z”构型的基团。如本文使用的，术语“烯基”包括直链和支链烯基，除非另有规定。例如，C2-6烯基是指2到6个碳原子的直链不饱和一价烃基，或3到6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方式中，烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“亚烯基”是指直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一种实施方式中含有一个、两个、三个、四个或五个，在另一种实施方式中含有一个碳碳双键。亚烯基可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。同样地，术语“亚烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或供选择地，具有“E”和“Z”构型的基团。如本文所使用，术语“亚烯基”包括直链和支链亚烯基，除非另有规定。例如，C2-6亚烯基是指2到6个碳原子的直链不饱和二价烃基，或3到6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于，亚乙烯基、亚烯丙基、亚丙烯基、亚丁烯基和4-甲基亚丁烯基。
术语“亚杂烯基”是指直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个、三个、四个或五个，在另一种实施方式中，一个碳碳双键，并且在烃链中包含一个或多个杂原子，所述杂原子各自独立地选自O、S和N。亚杂烯基可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。如本领域普通技术人员所理解的，术语“亚杂烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型或其混合物的基团，或供选择地，具有“E”和“Z”构型或其混合物的基团。例如，C2-6亚杂烯基是指2至6个碳原子直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚杂烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚杂烯基的实例包括但不限于，–CH＝CHO–、–CH＝CHOCH2–、–CH＝CHCH2O–、–CH＝CHS–、–CH＝CHSCH2–、–CH＝CHCH2S–或–CH＝CHCH2NH–。
术语“炔基”是指直链或支链一价烃基，其含有一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个、三个、四个或五个碳碳三键，在另一种实施方式中，一个碳碳三键。炔基可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。术语“炔基”还包括直链和支链炔基，除非另有规定。在某些实施方式中，炔基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。炔基的实例包括但不限于，乙炔基(–C≡CH)和炔丙基(–CH2C≡CH)。例如，C2-6炔基是指2到6个碳原子的直链不饱和一价烃基，或3到6个碳原子的支链不饱和一价烃基。
术语“环烷基”是指环状的饱和的桥联和/或非桥联一价烃基，其可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢化萘基和金刚烷基。
术语“环烯基”是指环状的不饱和的非芳香性桥联和/或非桥联一价烃基，其可以可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，环烯基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
术语“芳基”是指含有至少一个芳族烃环的单环芳基和/或多环一价芳基。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)个环原子。芳基的实例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香性的，其它环可以是饱和的、部分饱和的或芳香性的，例如，二氢萘基、茚基、二氢茚基或四氢萘基(四氢化萘基)。在某些实施方式中，芳基可以可选地被本文所述的一个或多个取代基Q取代。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的一价烷基。在某些实施方式中，芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16(C7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括但不限于，苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些实施方式中，芳烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的一价单环芳基或一价多环芳基，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立地选自O、S、N和P的杂原子。杂芳基通过其芳环连接于分子的其余部分。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子，一个或两个S原子，一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，只要每个环中的杂原子总数为四个或更少，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基，异吲哚基、异喹啉基，异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基(啶基，perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、啡呻基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基还可以可选地被本文所述的一个或多个取代基Q取代。
术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有至少一个非芳环的一价单环非芳环系统或一价多环系统，其中一个或多个非芳环原子为独立地选自O、S、N和P的杂原子；其余的环原子为碳原子。在某些实施方式中，杂环烷基或杂环基具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。杂环烷基通过其非芳香性环连接于分子的其余部分。在某些实施方式中，杂环烷基是单环、双环、三环或四环系统，其可以是螺环、稠环或桥环系统，其中氮或硫原子可以可选地被氧化，氮原子可以可选地被季铵化，以及一些环可以是部分或完全饱和的，或是芳香性的。杂环烷基可以在任意杂原子或碳原子处连接于主体结构，导致稳定化合物的产生。这样的杂环基的实例包括但不限于，氮七环基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基(chromonyl)、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方式中，杂环基或杂环烷基可选地被本文所述的一个或多个取代基Q取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和/或碘。
术语“可选地被取代的”是指基团或取代基，如烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基和杂环烷基，可以被一个或多个取代基Q取代，其各自选自例如，(a)氧代(＝O)、卤素、氰基(–CN)和硝基(–NO2)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环烷基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个、四个或五个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代。如本文所使用，可以被取代的所有基团是“可选地被取代的”，除非另有规定。
在一种实施方式中，每个取代基Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
在某些实施方式中，“光学活性”和“对映异构活性”是指一些分子，所述分子具有不低于约50％，不低于约70％，不低于约80％，不低于约90％，不低于约91％，不低于约92％，不低于约93％，不低于约94％，不低于约95％，不低于约96％，不低于约97％，不低于约98％，不低于约99％，不低于约99.5％，或不低于约99.8％的对映体过量。在某些实施方式中，化合物包括基于所讨论的外消旋体的总重量的约95％或更多的需要的对映异构体和约5％或更少的不优选的对映异构体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示分子对于其手性中心(或多个手性中心)的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光度，即，偏振光的平面被光学活性的化合物旋转的方向。(-)前缀表示该化合物是左旋的，即，化合物使偏振光的平面向左旋转或逆时针旋转。(+)前缀表示该化合物是右旋的，即，化合物使偏振光的平面向右旋转或顺时针旋转。然而，旋光度的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S是不相关的。
术语“同位素变体”是指在构成化合物的一个或多个原子中含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”处于稳定的形式，即非放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”处于非稳定的形式，即放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应懂得的是，在如本文提供的化合物中，当根据本领域技术人员的判断可行时，例如任何氢可以是2H，或例如任何碳可以是13C，或例如任何氮可以是15N，或例如任何氧可以是18O。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。
术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子(例如本文提供的化合物)和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，以化学计量或非化学计量存在。合适的溶剂包括但不限于，水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，溶剂是药学上可接受的。在一种实施方式中，复合物或聚集体为晶体形式。在另一种实施方式中，复合物或聚集体为非晶体形式。当溶剂为水时，溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
短语“其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有与短语“其中引用的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其中引用的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或其中引用的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”相同的含义。
化合物
在一种实施方式中，本文提供了式I所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
其中，R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在一种实施方式中，在式I中，
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
条件是，该化合物既不是4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺，也不是6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉基)苯基)乙基)-2-吗啉基嘧啶-4-胺；
其中，每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在式I中，
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
条件是，当X、Y和Z是N，以及R5a是氢时，R5b不是吡咯烷基；当X和Z是N，Y是CH，以及R5a是氢时，R5b不是4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉基)苯基；
其中，每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个本文定义的取代基Q取代。
在又一种实施方式中，在式I中，
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
其中，每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个本文定义的取代基Q取代。
在又一种实施方式中，在式I中，
X、Y和Z为N；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
其中，每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个本文定义的取代基Q取代。
在一种实施方式中，式I所示的化合物具有式Ia所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、m、X、Y和Z各自如本文所定义。在一种实施方式中，m为0。在另一种实施方式中，m为1。
在另一种实施方式中，式I所示的化合物具有式Ib所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、m、X、Y和Z各自如本文所定义。在一种实施方式中，m为0。在另一种实施方式中，m为1。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式I、Ia或Ib所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中m是0；R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R5c、R6、X、Y、Z、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式II所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；和
n为0、1、2、3或4；
其中，R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5f和R5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在又一种实施方式中，本文提供了式II所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为C6-14芳基或杂芳基；和
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
其中，R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b和R5c中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在一种实施方式中，式II所示的化合物具有式IIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式II所示的化合物具有式IIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式II、IIa或IIb所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R5c、R6、X、Y、Z、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式III所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和m各自如本文所定义。在一种实施方式中，m为0。在另一种实施方式中，m为1。
在一种实施方式中，式III所示的化合物具有式IIIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和m各自如本文所定义。在一种实施方式中，m为0。在另一种实施方式中，m为1。
在另一种实施方式中，式III所示的化合物具有式IIIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和m各自如本文所定义。在一种实施方式中，m为0。在另一种实施方式中，m为1。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式III、IIIa或IIIb所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中m为0；R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R5c、R6、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式IV所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b和R5c各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式IV所示的化合物具有式IVa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b和R5c各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式IV所示的化合物具有式IVb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b和R5c各自如本文所定义。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式IV、式IVa式IVb所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R5c、R6、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式V所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R5c、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式V所示的化合物具有式Va所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R5c、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式V所示的化合物具有式Vb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R5c、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式VI所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b和R5c各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式VI所示的化合物具有式VIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b和R5c各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式VI所示的化合物具有式VIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b和R5c各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式VII所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R1、R2、R3、R4、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式VII所示的化合物具有式VIIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式VII所示的化合物具有式VIIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式VIII所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式VIII所示的化合物具有式VIIIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式VIII所示的化合物具有式VIIIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式IX所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R1、R2、R3、R4、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5d、R5e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式IX所示的化合物具有式IXa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式IX所示的化合物具有式IXb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在式IX、式IXa或式IXb中，在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，例如，苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14杂芳基，例如，5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14杂环基，例如，5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在式IX、式IXa或式IXb中，在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基，例如苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂芳基，例如5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂环基，例如5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在一种实施方式中，在式IX、式IXa或式IXb中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5d和R5e各自独立地为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在式IX、式IXa或式IXb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e各自独立地为C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式IX、式IXa或式IXb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式IX、式IXa或式IXb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为苯基、5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式IX、式IXa或式IXb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式IX、式IXa或式IXb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，本文提供了式X所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式X所示的化合物具有式Xa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，式X所示的化合物具有式Xb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在式X、式Xa或式Xb中，在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，例如苯基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，例如5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，例如，5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在式X、式Xa或式Xb中，在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基，例如苯基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂芳基，例如，5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂环基，例如5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在一种实施方式中，在式X、式Xa或式Xb中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5d和R5e各自独立地为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在另一种实施方式中，在式X、式Xa或式Xb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e各自独立地为C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式X、式Xa或式Xb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式X、式Xa或式Xb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为苯基、5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式X、式Xa或式Xb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式X、式Xa或式Xb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为氢；
R5d和R5e为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，本文提供了式XI所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R1、R2、R3、R4、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5f、R5g、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式XI所示的化合物具有式XIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式XI所示的化合物具有式XIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式XI、式XIa或式XIb所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R5f、R5g、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、Z、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在式XI、式XIa或式XIb中，在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，例如苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，例如5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，例如，5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在式XI、式XIa或式XIb中，在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基，例如苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂芳基，例如，5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂环基，例如5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在一种实施方式中，在式XI、式XIa或式XIb中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5f和R5g各自独立地为氢，卤素，C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C1–10环烷基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在式XI、XI a或XIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基；
R5f和R5g各自独立地为氢或C1-6烷基；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C1–10环烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XI、式XIa或式XIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XI、式XIa或式XIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为苯基，5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XI、式XIa或式XIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XI、式XIa或式XIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，本文提供了式XII所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式XII所示的化合物具有式XIIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式XII所示的化合物具有式XIIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式XII、式XIIa或式XIIb所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R5f、R5g、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在式XII、式XIIa或式XIIb中，在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，例如苯基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，例如，5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，例如5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在式XII、式XIIa或式XIIb中，在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基，例如苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂芳基，例如，5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为杂环基，例如，5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些实施方式中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在一种实施方式中，在式XII、式XIIa或式XIIb中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5f和R5g各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C1–10环烷基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在另一种实施方式中，在式XII、式XIIa或式XIIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基；
R5f和R5g各自独立地为氢或C1-6烷基；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C1–10环烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XII、式XIIa或式XIIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XII、式XIIa或式XIIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为苯基，5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XII、式XIIa或式XIIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XII、式XIIa或式XIIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R5f和R5g为氢；或R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，本文提供了式XIII所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式XIII所示的化合物具有式XIIIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式XIII所示的化合物具有式XIIIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式XIV所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，各自如本文所定义。
在一种实施方式中，式XIV所示的化合物具有式XIVa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，式XIV所示的化合物具有式XIVb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式XV所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XV中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XV中，R7a为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡唑基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XV中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XV中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为N；其中RX为氢或C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在式XV中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XV中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XV中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为苯基，5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XV中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XV中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在一种实施方式中，式XV所示的化合物具有式XVa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVa中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVa中，R7a为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVa中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVa中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为N；其中RX为氢或C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在又一种实施方式中，在式XVa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在另一种实施方式中，式XV所示的化合物具有式XVb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVb中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVb中，R7a为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVb中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVb中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为N；其中RX为氢或C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在式XVb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在式XVb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式XV、式XVa或式XVb所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、Z、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在又一种实施方式中，本文提供了式XVI所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVI中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVI中，R7a为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡唑基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVI中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVI中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在另一种实施方式中，在式XVI中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVI中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVI中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为苯基，5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVI中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVI中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b为甲基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在一种实施方式中，式XVI所示的化合物具有式XVIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVIa中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基，5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIa中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在另一种实施方式中，式XVI所示的化合物具有式XVIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中，R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中的一个为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b，其余的R7a、R7b、R7c、R7d和R7e，X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在另一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为C6-14芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为5-元或6-元杂芳基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为5-元或6-元杂环基，其可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基，4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y和Z各自如本文所定义。
在一种实施方式中，在式XVIb中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在另一种实施方式中，在式XVIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基，5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在又一种实施方式中，在式XVIb中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
在一种实施方式中，本文提供了如本文所描述的式XVI、XVIa或XVIb所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R1、R2、R3、R4、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R1a、R1b、R1c和R1d如本文其它地方所定义。
在一种实施方式中，在本文提供的任意化学式中，
R1为氢或–OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是X、Y和Z中的至少两个为N；其中RX为氢或C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在本文提供的任意化学式中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为C6-14烷基，可选地被一个或多个卤素取代；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在本文提供的任意化学式中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为C6-14芳基、单环杂芳基或单环杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在本文提供的任意化学式中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基，5-元或6-元杂芳基或5-元或6-元杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在本文提供的任意化学式中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在又一种实施方式中，在本文提供的任意化学式中，
R1为氢或甲氧基；
R2为氢；
R3和R4为氢；
R6为二氟甲基；
R5a和R5b各自独立地为氢或C6-14烷基；
R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；
R7b、R7c、R7d和R7e为氢；和
X、Y和Z各自独立地为N或CH。
在本文提供的式中，例如式I至式XVI、式Ia至式XVIa以及式Ib至式XVIb中的基团或变量R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、m、n、X、Y和Z在本文所述的实施方式中进一步定义。本文提供的针对这些基团和/或变量的实施方式的所有组合在本公开的范围内。
在某些实施方式中，R1为氢。在某些实施方式中，R1为氰基。在某些实施方式中，R1为卤素。在某些实施方式中，R1为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R1为硝基。在某些实施方式中，R1为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–O–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中，R1为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R2为氢。在某些实施方式中，R2为氰基。在某些实施方式中，R2为卤素。在某些实施方式中，R2为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R2为硝基。在某些实施方式中，R2为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R2为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–O–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中，R2为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为氨基(–NH2)。在某些实施方式中，R2为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R3为氢。在某些实施方式中，R3为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为氢、甲基、乙基或丙基(例如，正丙基、异丙基或2-异丙基)。
在某些实施方式中，R4为氢。在某些实施方式中，R4为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R4为氢、甲基、乙基或丙基(例如，正丙基、异丙基或2-异丙基)。
在某些实施方式中，R3和R4连接在一起以形成键。在某些实施方式中，R3和R4连接在一起以形成C1-6亚烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R3和R4连接在一起以形成亚甲基、亚乙基或亚丙基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R3和R4连接在一起以形成C1-6亚杂烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R3和R4连接在一起以形成C2-6亚烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R3和R4连接在一起以形成C2-6亚杂烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R6为氢。在某些实施方式中，R6为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C1-6烷基，可选地被一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R6为C1-6烷基，可选地被一个或多个，在一种实施方式中，一个、两个或三个氟取代。在某些实施方式中，R6为甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在某些实施方式中，R6为二氟甲基。在某些实施方式中，R6为–S–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为–S(O)–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为–SO2–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5a为氢。在某些实施方式中，R5a不为氢。在某些实施方式中，R5a为卤素。在某些实施方式中，R5a为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R5a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为甲基、乙基、丙基或丁基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中，R5a为甲基。在某些实施方式中，R5a为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5a为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–C(O)OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为–C(O)OCH3在某些实施方式中，R5a为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R5a为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5a为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。在某些实施方式中，R5a为(a)氢或卤素；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5b为卤素。在某些实施方式中，R5b为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R5b为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为甲基、乙基、丙基或丁基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中，R5b为甲基。在某些实施方式中，R5b为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b不为杂环基。
在某些实施方式中，R5b为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–C(O)OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为–C(O)OCH3在某些实施方式中，R5b为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为氨基(-NH2)在某些实施方式中，R5b为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5b为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R5a和R5b各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a和R5b各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，各自可选地被一个或多个卤素取代。在某些实施方式中，R5a和R5b各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中，R5a和R5b各自为甲基。
在某些实施方式中，R5c为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为2位被本文所述的一个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，R5c为苯基或萘基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5c为苯基、萘-1基或萘-2-基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5c为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或萘-2-基。在某些实施方式中，R5c为杂芳基，可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，R5c为单环杂芳基，可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，R5c为5-元或6-元杂芳基，可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，R5c为双环杂芳基，可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)，其中所述C6-14芳基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5c为苄基、2-苯乙基、3-苯丙基或4-苯丁基，其中每个苯基部分可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5c为苄基、2-苯乙基、3-苯丙基或4-苯丁基。在某些实施方式中，R5c为苄基、氟苄基、氯苄基、溴苄基、氰基苄基、甲基苄基或甲氧基苄基。在某些实施方式中，R5c为(萘-1-基)甲基、(萘2-基)甲基、2-(萘-1-基)乙基、2-(萘2-基)乙基、3-(萘-1-基)丙基、3-(萘2-基)丙基、4-(萘-1-基)丁基或4-(萘2-基)丁基，其中每个萘基部分可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，n为0或1。在一种实施方式中，n为1。在一种实施方式中，n为1、2、3或4。在某些实施方式中，R5c为–CH2–(C6-14芳基)，其中所述C6-14芳基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5c为–C(CH3)2–(C6-14芳基)，其中所述C6-14芳基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5c为–CH2–苯基或–CH2–萘基，其中所述苯基或萘基各自可选地被如本文所述的一个或多个取代基Q取代，例如，可选地被一个或多个F、Cl、Br、I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3或–OCF3取代。在某些实施方式中，R5c为–CH2–苯基、–CH2–萘-1-基或–CH2–萘-2-基，其中所述苯基或萘基各自可选地被如本文所述的一个或多个取代基Q取代，例如，可选地被一个或多个F、Cl、Br、I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3或–OCF3取代。在某些实施方式中，R5c为–CH2–苯基、–CH2–萘-1-基或–CH2–萘-2-基，其中所述苯基或萘基各自可选地被一个或多个F、Cl、Br、I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3、–OCF3。在其它实施方式中，R5c为–CH2–苯基、–CH2–萘-1-基或–CH2–萘-2-基，其中所述苯基或萘基各自可选地被一个或多个F、Cl、Br、I、–CN、–CH3、–CF3、–OCH3、–OCF3、–O–(C1-4亚烷基)–N–(C1-4烷基)2(例如，–O–CH2CH2–N(CH3)2)、–O–杂环基(例如，–O–(N-甲基哌啶基)或–O–哌啶基)、–O–杂芳基(例如，–O–吡啶基)、–NH–杂环基(例如，–NH–(N-甲基哌啶基)、–NH–(N-甲基吡咯烷基)、–NH–哌啶基或–NH–吡咯烷基)、–NH–杂芳基(例如，–NH–吡啶基)、–NCH3–杂环基(例如，–NCH3–(N-甲基哌啶基)、–NCH3–(N-甲基吡咯烷基)、–NCH3–哌啶基或–NCH3–吡咯烷基)、–NCH3–杂芳基(例如，–NCH3–吡啶基)、杂环基(例如，哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基)或杂芳基(例如，吡啶基或咪唑基)。在某些实施方式中，R5c为–CH2–苯基、–C(CH3)2–苯基、–CH2–(2-甲基苯基)、–CH2–(2-甲氧基苯基)、–CH2–(2-氟苯基)、–CH2–(2-氯苯基)、–CH2–(2-溴苯基)、–CH2–(3-甲基苯基)、–CH2–(3-甲氧基苯基)、–CH2–(3-氟苯基)、–CH2–(3-氯苯基)、–CH2–(3-溴苯基)、–CH2–(4-甲基苯基)、–CH2–(4-甲氧基苯基)、–CH2–(4-氟苯基)、–CH2–(4-氯苯基)、–CH2–(4-溴苯基)、–CH2–萘-1-基或–CH2–萘-2-基。
在某些实施方式中，R5c为–(CR5fR5g)–(C6-14芳基)，其中所述C6-14芳基可选地被如本文所述的一个或多个取代基Q取代，和其中R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成3-元至6-元环烷基或杂环基。在一种实施方式中，R5c为–环丙基-苯基。在一种实施方式中，R5c为–环丁基-苯基在一种实施方式中，R5c为–环戊基-苯基。在一种实施方式中，R5c为–环己基-苯基。
在某些实施方式中，R5c为–(CR5fR5g)n–杂芳基，其中所述杂芳基可选地被如本文所述的一个或多个取代基Q取代，其中n为本文别处所定义。在某些实施方式中，R5c为–CH2–(单环杂芳基)，其中所述杂芳基可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，R5c为–CH2–(5-元或6-元杂芳基)，其中所述杂芳基可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，R5c为–CH2–(双环杂芳基)，其中所述杂芳基可选地被本文所述的一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，R5d为氢。在某些实施方式中，R5d为卤素。在某些实施方式中，R5d为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R5d为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为甲基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为甲基。在某些实施方式中，R5d为甲基、乙基、丙基或丁基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中，R5d为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5d为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–C(O)OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5d为–C(O)OCH3在某些实施方式中，R5d为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为氨基(-NH2)在某些实施方式中，R5d为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5d为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R5e为氢。在某些实施方式中，R5e为卤素。在某些实施方式中，R5e为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R5e为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为甲基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为甲基。在某些实施方式中，R5e为甲基、乙基、丙基或丁基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中，R5e为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5e为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–C(O)OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5e为–C(O)OCH3在某些实施方式中，R5e为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R5e为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5e为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R5f为氢。在某些实施方式中，R5f为卤素。在某些实施方式中，R5f为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R5f为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为甲基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为甲基。在某些实施方式中，R5f为甲基、乙基、丙基或丁基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中，R5f为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5f为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–C(O)OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5f为–C(O)OCH3在某些实施方式中，R5f为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R5f为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5f为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R5g为氢。在某些实施方式中，R5g为卤素。在某些实施方式中，R5g为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R5g为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为甲基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为甲基。在某些实施方式中，R5g为甲基、乙基、丙基或丁基，各自可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施方式中，R5g为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5g为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–C(O)OR1a，其中R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5g为–C(O)OCH3在某些实施方式中，R5g为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R5g为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5g为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基，其可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丁基，其可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环戊基，其可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环己基，其可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环庚基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成3-元杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成4-元杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成6-元杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7a为氢。在某些实施方式中，R7a为氰基。在某些实施方式中，R7a为卤素。在某些实施方式中，R7a为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R7a为硝基。在某些实施方式中，R7a为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为苯基,可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为苯基，可选地被一个或多个取代基取代，其各自独立地选自氟、氯、溴、甲基和甲氧基。在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基在某些实施方式中，R7a为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为单环杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为5-元杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为咪唑基或吡唑基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基或2-甲基吡唑-3-基。在某些实施方式中，R7a为6-元杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为吡啶基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基或2-甲氧基吡啶-4-基。在某些实施方式中，R7a为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为单环杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为5-元杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为6-元杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为哌啶基或哌嗪基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。在某些实施方式中，R7a为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–O–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中，R7a为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R7a为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7a为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R7a为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在某些实施方式中，R7b为氢。在某些实施方式中，R7b为氰基。在某些实施方式中，R7b为卤素。在某些实施方式中，R7b为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R7b为硝基。在某些实施方式中，R7b为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7b为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–O–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中，R7b为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R7b为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7b为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R7b为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在某些实施方式中，R7c为氢。在某些实施方式中，R7c为氰基。在某些实施方式中，R7c为卤素。在某些实施方式中，R7c为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R7c为硝基。在某些实施方式中，R7c为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7c为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–O–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中，R7c为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R7c为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7c为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R7c为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在某些实施方式中，R7d为氢。在某些实施方式中，R7d为氰基。在某些实施方式中，R7d为卤素。在某些实施方式中，R7d为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R7d为硝基。在某些实施方式中，R7d为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7d为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–O–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中，R7d为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R7d为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7d为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R7d为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地取代一个或多个取代基Q。在某些实施方式中，R7d为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在某些实施方式中，R7e为氢。在某些实施方式中，R7e为氰基。在某些实施方式中，R7e为卤素。在某些实施方式中，R7e为氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R7e为硝基。在某些实施方式中，R7e为C1-6烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为C2-6烯基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为C2-6炔基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为C3-10环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为C3-7环烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为C6-14芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为杂芳基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为杂环基，可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7e为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R1为–O–C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或3-二甲基氨基丙氧基。在某些实施方式中，R7e为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为氨基(-NH2)。在某些实施方式中，R7e为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7e为–S(O)2NR1bR1c；其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方式中，R7e为苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7e为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吗啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基、C6-14芳基，杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成环己烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成单环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成单环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基、C6-14芳基，杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成环己烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成单环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成单环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成环己烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成单环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成单环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7c和R7d与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成环己烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成单环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成双环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成单环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成5-元或6-元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R7d和R7e与它们连接的碳原子一起形成双环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，m为0。在某些实施方式中，m为1。
在某些实施方式中，n为0。在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为3。在某些实施方式中，n为4。在某些实施方式中，n为0、1或2。在某些实施方式中，n为0、1、2或3。在某些实施方式中，n为1、2或3。在某些实施方式中，n为1或2。
在某些实施方式中，m为0，n为0、1、2或3。在某些实施方式中，m为0，n为0、1或2。在某些实施方式中，m为0，n为0或1。在某些实施方式中，m为0，n为0。在某些实施方式中，m为0，n为1。在某些实施方式中，m为1，n为0、1、2或3。在某些实施方式中，m为1，n为0、1或2。在某些实施方式中，m为1，n为0或1。在某些实施方式中，m为1，n为0。在某些实施方式中，m为1，n为1。
在具体的实施方式中，m为0，n为1，R5a和R5b各自为甲基。
在某些实施方式中，X为N。在某些实施方式中，X为CRx，其中Rx如本文所定义。在某些实施方式中，X为CH。
在某些实施方式中，Y为N。在某些实施方式中，Y为CRx，其中Rx如本文所定义。在某些实施方式中，Y为CH。
在某些实施方式中，Z为N。在某些实施方式中，Z为CRx，其中Rx如本文所定义。在某些实施方式中，Z为CH。
在某些实施方式中，X、Y和Z为N。在某些实施方式中，X和Y为N，Z为CH。在某些实施方式中，X和Z为N，Y为CH。在某些实施方式中，Y和Z为N，X为CH。
在某些实施方式中，本文提供的化合物不为4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉-N-(2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺。在某些实施方式中，本文提供的化合物不为6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉)苯基)乙基)-2-吗啉并嘧啶-4-胺。
在某些实施方式中，当X、Y和Z为N，R5a为氢时，R5b不为杂环基。在某些实施方式中，当X、Y和Z为N，R5a为氢时，R5b不为5-元杂环基。在某些实施方式中，当X、Y和Z为N，R5a为氢时，R5b不为吡咯烷基。在某些实施方式中，当X、Y和Z为N，R5a为氢时，R5b不为吡咯烷-1-基。
在某些实施方式中，当X和Z为N，Y为CH和R5a为氢时，R5b为吗啉取代的苯基。在某些实施方式中，当X和Z为N，Y为CH和R5a为氢时，R5b不为4-((R)-3-(甲氧基甲基)吗啉)苯基。
在一种实施方式中，本文提供了选自以下的化合物：
及其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物和同位素变体；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
本文提供的化合物意在包括所有可能的立体异构体，除非规定了特定的立体化学。当本文提供的化合物含有烯基或亚烯基时，化合物可以作为几何顺式/反式(或Z/E)异构体的一种或混合物存在。当结构异构体是可互相转化的时，化合物可以作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可以在含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中表现为质子互变异构的形式；或在含有芳香性部分的化合物中表现为所谓的价互变异构的形式。由此断定单一的化合物可以显示一种以上类型的异构现象。
本文提供的化合物可以是对映异构纯的，如单一的对映异构体或单一的非对映异构体，或是立体异构的混合物，如对映异构体的混合物，例如，两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或更多种非对映异构体的混合物。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物，给予(R)形式的化合物等同于给予(S)形式的化合物。用于制备/分离单个对映异构体的传统技术包括由合适的光学纯的前体进行合成，由非手性的起始原料进行不对称合成，或拆分对映异构体混合物，例如，手性色谱法、重结晶、拆分、非对映异构盐的形成或衍生成非对映异构的加合物然后分离。
当本文提供的化合物含有酸性或碱性部分时，其也可以作为药学上可接受的盐来提供(参见,Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook of PharmaceuticalSalts,Properties,and Use,”Stahl和Wermuth,Ed.；Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002)。
用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
用于制备药学上可接受的盐的合适的碱包括但不限于，无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核碱、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
本文提供的化合物还可以作为前药提供，所述前药是化合物例如式I所示化合物的功能性衍生物，并且在体内容易转化为母体化合物。前药通常是有用的，这是由于在某些情况下，它们比母体化合物更容易给予。它们，例如，通过口服给予是生物可利用的，而母体化合物不可以。前药在药物组合物中也可以具有比母体化合物提高的溶解度。前药可以通过各种机制转化为母体药物，所述机制包括酶促过程和代谢水解。参见Harper,Progressin Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人的“Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,”RocheEd.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs,”Bundgaard,Elsevier,1985；Wang等人,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti等人,Adv.Drug.DeliveryRev.1997,27,235-256；Mizen等人,Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Gaignault等人,Pract.Med.Chem.1996,671-696；Asgharnejad的“Transport Processes inPharmaceutical Systems,”Amidon等人,Ed.,Marcell Dekker,185-218,2000；Balant等人,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Balimane和Sinko,Adv.DrugDelivery Rev.1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Fleisher等人,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Fleisher等人,Methods Enzymol.1985,112,360-381；Farquhar等人,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Freeman等人,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Friis and Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Gangwar等人,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Nathwani和Wood,Drugs 1993,45,866-94；Sinhababu和Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Stella等人,Drugs 1985,29,455-73；Tan等人,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Valentino和Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；和Waller等人,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。
合成方法
本文提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得，以下实例仅是代表性的，不排除其他相关的程序。
方案I
在一种实施方式中，例如，式I所示的化合物可以如图式I所示制备，通过三卤素取代的三嗪或嘧啶与化合物I-1的第一次芳香取代反应形成化合物I-2，随后可以通过与化合物I-3的第二次芳香取代反应将化合物I-2转化为化合物I-4。化合物I-4随后可以通过与NH2(CR5dR5e)mC(R5aR5bR5c)的第三次芳香取代反应转化为式I所示的化合物。
在一种实施方式中，例如，式II所示的化合物可以如图式II所示制备，通过三卤素取代的三嗪或嘧啶与化合物I-1的第一次芳香取代反应形成化合物I-2，随后可以通过与化合物I-3的第二次芳香取代反应将化合物I-2转化为化合物I-4。化合物I-4随后可以通过与NH2C(R5aR5bR5c)的第三次芳香取代反应转化为式II所示的化合物。
方案II
药物组合物
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包括式I所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的化合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；和药学上可接受的赋形剂、辅助剂、载体、缓冲剂或稳定剂。
在一种实施方式中，药物组合物作为用于口服给予的剂型提供，所述剂型包括本文提供的化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。配制用于口服给予的本文提供的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉末剂或液体形式。片剂可以包括固体载体或辅助剂。液体药物组合物一般地包括液体载体，如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐溶液、葡萄糖或其他糖溶液，或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包括固体载体如明胶。
在另一种实施方式中，药物组合物作为用于肠胃外给予的剂型提供，所述剂型包括本文提供的化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。当药物组合物可以配制用于静脉内、皮肤或皮下注射，活性成分为肠胃外可接受的水溶液的形式，其为无热原的并具有合适的pH、等张性和稳定性。本领域相关技术人员使用例如等张溶媒，如氯化钠注射液、林格注射液或乳酸钠林格注射液能够很好地制备合适的溶液。可以根据需要包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
在又一种实施方式中，药物组合物作为用于局部给予的剂型提供，所述剂型包括本文提供的化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
药物组合物还可以配制成调释剂型(modified release dosage form)，包括延迟释放、持续释放、延长释放、缓释、脉冲释放、控释、加速释放、快速释放、靶向释放和程序化释放、以及胃部保留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的传统方法和技术制备。(参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,在前；Modified-ReleaseDrug Delivery Technology,2nd Edition,Rathbone等人,Eds.,Marcel Dekker,Inc.:NewYork,NY,2008)。
本文提供的药物组合物可以作为单位剂型或多剂型提供。单位剂型，如本文所使用，是指适用于给予人类和动物受试者的物理离散的单位，并如本领域已知的单独包装。每个单位剂量含有足以产生所需的治疗效果的预定量的活性成分(或多种活性成分)，与需要的药物载体或赋形剂联合。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。单位剂型可以以其分数或倍数给予。多剂型是多个相同的包装在单一容器中以分离的单位剂型给予的单位剂型。多剂型的实例包括一小瓶、整瓶的片剂或胶囊剂、或品脱或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可以一次给予，或以时间间隔多次给予。应理解的是，精确的剂量和治疗的持续时间可以根据受治疗的患者的年龄、体重和病情而变化，并且可以使用已知的测试方案或通过由体内或体外的测试或诊断数据外推来经验性地确定。还应该理解的是，具体剂量方案应根据个体需要和给予或监督制剂的给予的人员的专业判断随着时间调整。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物还包括一种或多种如本文所定义的化疗剂。
A.口服给予
用于口服给予的本文提供的药物组合物可以作为用于口服给予的固体、半固体或液体剂型提供。如本文所使用，口服给予还包括口腔、舌和舌下给予。合适的口服剂型包括但不限于，片剂、速融片、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、条剂(strips)、锭剂、糖锭、糖果锭剂、扁囊剂、小丸剂、含药的口香糖、散装粉末剂、泡腾或非泡腾粉末剂或颗粒剂、口腔喷雾(oralmist)、溶液剂、乳剂、混悬剂、囊剂(wafer)、喷剂(sprinkle)、酏剂和糖浆剂。除了活性成分(或多种活性成分)外，药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于，粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或制粒剂(granulator)赋予片剂粘结性以确保片剂在压缩后保持完整。合适的粘结剂或制粒剂包括但不限于，淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化的淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜提取物、panwar树胶、印度树胶、车前子壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸铝镁、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末化的黄蓍胶和瓜尔树胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；和其混合物。合适的填充剂包括但不限于，滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉末化的纤维素、右旋糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉及其混合物。本文提供的药物组合物中的粘合剂和填充剂的量根据制剂的类型变化，并且是本领域普通技术人员容易辨别的。粘合剂或填充剂可以以按重量计约50至约99％存在于本文提供的药物组合物中。
合适的稀释剂包括但不限于，磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉末化的糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇和肌醇，当以足量存在时，可以向一些压缩片赋予允许在口腔中通过咀嚼崩解的特性。这样的压缩片可以用作咀嚼片。本文提供的药物组合物中的稀释剂的量根据制剂的类型变化，并且是本领域普通技术人员容易辨别的。
合适的崩解剂包括但不限于，琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木质产品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔树胶和硅酸镁铝HV；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羧基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；海藻酸；及其混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型变化，并且是本领域普通技术人员容易辨别的。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型变化，并且是本领域普通技术人员容易辨别的。本文提供的药物组合物可以含有按重量计约0.5至约15％或约1至约5％的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石粉；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，如200(W.R.GraceCo.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.of Boston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可以含有按重量计约0.1至约5％的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于，胶体二氧化硅、(Cabot Co.ofBoston,MA)和无石棉滑石粉。合适的着色剂包括但不限于，任何已批准的、认证的水溶性FD&C染料，和悬浮于水合氧化铝中的水不溶性FD&C染料，和色淀及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物的组合，产生染料的不溶性形式。合适的调味剂包括但不限于，从植物如水果中提取的天然香料，和产生令人愉悦的味觉的化合物的合成共混物，如薄荷油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于，蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括但不限于，明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(20)聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80(80)，和油酸三乙醇胺。合适的助悬剂和分散剂包括但不限于，羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸铝镁、阿拉伯树胶、羰甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于，甘油、尼泊金甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和乙醇。合适的润湿剂包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。合适的溶剂包括但不限于，甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳剂中利用的合适的非水性液体包括但不限于，矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于，柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的合适来源包括但不限于，碳酸氢钠和碳酸钠。
应懂得许多载体和赋形剂可以起到多种功能，即使是在相同的制剂中。
本文提供的用于口服给予的药物组合物可以作为压缩片、模印片(tablettriturate)、咀嚼糖锭、速溶片、多重压缩片或肠溶衣片、糖衣或膜衣片提供。肠溶衣片是包被了抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质的压缩片，从而保护活性成分免受胃的酸性环境。肠溶衣包括但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片是由糖衣包围的压缩片，在掩盖令人讨厌的味道或气味中以及在保护片剂免受氧化中是有益的。膜衣片是覆盖了水溶性材料的薄层或膜的压缩片。膜衣包括但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜衣赋予与糖衣相同的一般性质。多重压缩片是由一个以上的压缩循环制成的压缩片，包括分层片和压制包衣片或干包衣片。
片剂剂型可以由粉末、微晶或颗粒形式的活性成分，单独或与一种或多种本文所述的载体或赋形剂组合制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂在咀嚼片和糖锭的形成中是特别有用的。
本文提供的用于口服给予的药物组合物可以作为软或硬胶囊提供，所述软或硬胶囊可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分套在另一部分上，从而完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇增塑的软的、球形的壳体，如明胶壳体。软明胶壳体可以包含防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂如本文所述的那些，包括尼泊金甲酯和丙酯，和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬液。含有这样的溶液的胶囊可以如第4,328,245号、第4,409,239号和第4,410,545号美国专利所述制备。胶囊剂还可以如本领域技术人员已知的进行包衣，以改变或保持活性成分的溶解。
本文提供的用于口服给予的药物组合物可以作为液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球体的形式分布在另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙醇缩醛；和具有一个或多个羟基的可与水混溶的溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、甜的水醇溶液。糖浆剂是浓缩的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以使用足量的药学上可接受的液体载体例如水来稀释，以便利地测量用于给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于，含有本文所提供的活性成分(或多种活性成分)和二烷基化的单或聚亚烷基二醇的那些，所述单或聚亚烷基二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、棓酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的用于口服给予的药物组合物还可以作为脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如第6,350,458号美国专利所述进行制备。
本文提供的用于口服给予的药物组合物可以作为非泡腾或泡腾的颗粒和粉末提供，以复溶成液体剂型。用于非泡腾的颗粒或粉末中的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾的颗粒或粉末中的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
着色和调味剂可以用于所有上述剂型。
本文提供的用于口服给予的药物组合物可以配制成速释或调释剂型，包括迟释、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放剂型。
B.肠胃外给予
本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入来肠胃外给予，用于局部或全身性给予。肠胃外给予，如本文所使用的，包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下给予。
本文提供的用于肠胃外给予的药物组合物可以配制为适用于肠胃外给予的任何剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统，和注射前在液体中配制成适用于溶液剂或混悬剂的固体。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给予的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于，水性溶媒、水可混溶的溶媒、非水性溶媒、抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护基、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性溶媒包括但不限于，水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌注射用水和乳酸林格注射液。合适的非水性溶媒包括但不限于，植物来源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。合适的水可混溶的溶媒包括但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗菌剂或防腐剂包括但不限于，酚类、甲酚、汞剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、尼泊金甲酯和丙酯和抗坏血酸。合适的等张剂包括但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐。合适的局部麻醉剂包括但不限于，盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂是如本文所述的那些，包括聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的多价螯合或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于，氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于，环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫代丁基醚-β-环糊精和硫代丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
当本文提供的药物组合物配制用于多剂量给药时，多剂量肠胃外制剂必须含有处于抑制细菌或抑制真菌浓度的抗菌剂。所有肠胃外制剂必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
在一种实施方式中，用于肠胃外给予的药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在另一种实施方式中，药物组合物作为无菌的干燥可溶产品提供，包括冻干粉和皮下注射片，在使用前使用溶媒复溶。在又一种实施方式中，药物组合物作为即用型无菌混悬剂提供。在又一种实施方式中，药物组合物作为无菌的干燥不溶性产品提供，以在使用前使用溶媒重新配制。在再一种实施方式中，药物组合物作为即用型无菌乳剂提供。
本文提供的用于肠胃外给予的药物组合物可以配制成速释或调释剂型，包括迟释、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。
本文提供的用于肠胃外给予的药物组合物可以配制成混悬剂、固体、半固体或摇溶性液体，以用于作为植入库(implanted depot)给予。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物分散于固体内部基质中，所述基质由在体液中不溶但允许药物组合物中的活性成分通过其扩散的外部聚合物膜包围。
合适的内部基质包括但不限于，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的水凝胶)、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括但不限于，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯离聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给予
本文提供的药物组合物可以局部给予到皮肤、孔或粘膜。局部给予，如本文所使用，包括皮肤(皮内)、结膜、角膜内、眼内、经眼、经耳、经皮肤、鼻腔、阴道、尿道、呼吸系统和直肠给予。
本文提供的药物组合物可以配制为适用于局部给予的任何剂型以产生局部或全身性效果，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、扑粉、敷料剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的具备制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。
适用于本文提供的局部制剂中的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于，水性溶媒、水可混溶的溶媒、非水性溶媒、抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合或螯合剂、渗透增强剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声促渗或微针或无针注射如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(Bioject MedicalTechnologies Inc.,Tualatin,OR)局部给予。
本文提供的药物组合物可以作为软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂溶媒包括油质或烃溶媒，包括猪油、安息香化猪油(benzoinated lard)、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化的或吸收溶媒，如亲水凡士林、羟基硬脂酸甘油硫酸酯和无水羊毛脂；可除去水的溶媒，如亲水性软膏；水溶性软膏溶媒，包括各种分子量的聚乙二醇；乳剂溶媒，油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,在前)。这些溶媒是润肤剂但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基可以是水包油或油包水的。合适的乳膏剂溶媒可以是可水洗的，并含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成。虽然不是必须的，水相通常在体积上超过油相，并通含有湿润剂。乳膏剂制剂中的乳化剂可以是非离子性的、阴离子性的、阳离子性的或两性的表面活性剂。
凝胶剂是半固体的、混悬剂类型的系统。单相凝胶含有在液体载体中基本均匀分布的有机大分子。合适的胶凝剂包括但不限于，交联丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧聚亚烷基聚合物和亲水性聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如乙醇或甘油，或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可以经直肠、尿道、阴道或阴道周，以栓剂、阴道栓、探条(bougies)、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉末剂、绷带、乳膏剂、膏药、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、卫生棉条、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式给予。这些剂型可以使用如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,在前文中描述的常规方法制备。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔中的固体实体，其在常温下是固体，但是在体温下融化或软化以在孔内释放活性成分(或多种活性成分)。在直肠和阴道栓剂中利用的药学上可接受的载体包括基质或溶媒，如硬化剂，当所述硬化剂与本文提供的药物组合物配制时，其产生接近于体温的熔点；和如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐。合适的溶媒包括但不限于，可可油(可可豆油)、甘油-明胶、卡波蜡(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡和脂肪酸的单、二和三甘油酯的合适混合物，和水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。还可以使用各种溶媒的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制或模制制备。直肠和阴道栓剂的一般重量为约2g至约3g。
本文提供的药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、成凝胶溶液剂、用于溶液剂的粉末剂、凝胶剂、眼部插入物和植入物的形式经眼给予。
本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入给予到呼吸道。药物组合物可以以气雾剂或溶液剂的形式提供，以使用加压的容器、泵、喷雾器、原子化器(如使用电动力学产生细雾的原子化器)或雾化器单独或与合适的推进剂如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合递送。药物组合物还可以作为干粉提供以单独或与惰性载体如乳糖或磷脂质组合用于吹入剂；和滴鼻剂。为了鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
在加压容器、泵、喷雾器、原子化器或雾化器中使用的溶液剂或混悬剂可以配制成含有乙醇、乙醇水溶液或用于使本文提供的活性成分分散、增溶或延长释放的合适的供选择的试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如山梨醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可以微粒化到适用于通过吸入递送的尺寸，如约50微米或更小，或约10微米或更小。这样的尺寸的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的密封容器、泡罩和药筒可以配制成含有本文提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质，如乳糖或淀粉；和性能调节剂，如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或是单水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括但不限于，葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给予的本文提供的药物组合物还可以包括合适的香料，如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精和糖精钠。
用于局部给予的本文提供的药物组合物可以配制成速释的或调释的，包括迟释、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放。
D.调释
本文提供的药物组合物可以配制成调释剂型。如本文所使用的，术语“调释”是指当以相同途径给予时，活性成分(或多种活性成分)的释放速率或位置与速释剂型不同的剂型。调释剂型包括但不限于，延迟释放、持续释放、延长释放、缓释、脉冲释放、控释、加速释放、和快速释放、靶向释放和程序化释放，和胃部保留剂型。调释剂型中的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的多种调释装置和方法制备，包括但不限于，骨架控释装置、渗透控释装置、多微粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分(或多种活性成分)的释放速率也可以通过改变粒径和活性成分(或多种活性成分)的多态性进行调节。
调释的实例包括但不限于，在第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号和第6,699,500号美国专利中描述的那些。
1.骨架控释装置
在调释剂型中的本文提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的骨架控释装置制造(参见，Takada等人的“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,”Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999)。
在某些实施方式中，在控释剂型中的本文提供的药物组合物使用可腐蚀的骨架装置配制，所述可腐蚀的骨架装置是水可膨胀的、可腐蚀的或可溶解的聚合物，包括但不限于，合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白。
在形成可腐蚀的骨架中有用的材料包括但不限于，甲壳素、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂树胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、盖提胶、瓜尔树胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯(hydroxypropyl methyl celluloseacetate trimellitate)(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙烯醋酸酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)氯化丙烯酸酯的均聚物和共聚物。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物使用不可腐蚀的骨架装置配制。将活性成分(或多种活性成分)溶于或分散于惰性骨架中并且在给予后主要通过从惰性骨架扩散来释放。适和用作不可腐蚀的骨架装置的材料包括但不限于，不可溶的塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯和醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在骨架控释系统中，所需的释放动力学可以例如通过采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物的粒径和/或活性成分(或多种活性成分)、活性成分(或多种活性成分)与聚合物的比例和组合物中的其他赋形剂或载体进行控制。
在调释剂型中的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法或湿法制粒之后压制和熔融制粒之后压制。
2.渗透控释装置
在调释剂型中的本文提供的药物组合物可以使用渗透控释装置制造，包括但不限于，单室系统、二室系统、不对称膜技术(AMT)和挤压核系统(ECS)。一般地，这样的装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的核；和(b)具有至少一个递送端口的半透膜，所述膜包封所述核。半透膜控制水从使用的水性环境向核的流动，以便于通过递送端口(或多个端口)挤出而导致药物释放。
除了活性成分(或多种活性成分)以外，渗透装置的核可选地包括渗透剂，其产生将水从使用的环境运输到装置的核中的驱动力。一类渗透剂为水可膨胀的亲水性聚合物，也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水可膨胀的亲水性聚合物包括但不限于，亲水性乙烯和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的共聚物、含有大PEO嵌段的疏水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羧基乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂是渗透原(osmogen)，其能够吸入shui以影响周围包衣的屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钾、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素及其混合物。
不同溶解速率的渗透剂可以采用以影响活性成分(或多种活性成分)最初从剂型中递送的速度。例如，无定型的糖类，如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma,Lewes,DE)可以用于在前几个小时提供更快的递送，以迅速产生所需的治疗效果，并逐渐地和连续地释放其余的量以在延长的一段时间内维持所需水平的治疗或预防效果。在这种情况下，活性成分(或多种活性成分)以这样的速率释放，以代替代谢和排泄的活性成分的量。
核还可以包括多种如本文所述的其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或提高稳定性或处理。
在形成半透膜中有用的材料包括各种等级的丙烯酸、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理学相关的pH下是水可渗透和不溶于水的，或通过化学改变如交联容易变得不溶于水。在形成包衣中有用的合适的聚合物的实例包括，增塑的、未增塑的和加固的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛醋酸二甲酯、槐树豆胶三乙酸酯、羟基化乙烯-醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯和聚-(甲基丙烯酸)和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜还可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满气体并且不被水性介质润湿，但可渗透水蒸气，如第5,798,119号美国专利所公开的。这样的疏水的但可渗透水蒸气的膜通常由疏水性聚合物组成，所述疏水性聚合物如聚烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
在半透膜上的递送端口(或多个端口)可以通过机械或激光钻孔在包衣后形成。递送端口(或多个端口)还可以通过腐蚀一段水溶性材料或通过在核中的凹痕上方撕裂较薄的膜部分原位形成。此外，递送端口可以在包衣过程中形成，与公开于第5,612,059号和第5,698,220号美国专利中的类型的不对称膜包衣的情况一样。
释放的活性成分(或多种活性成分)的总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙率、核的组成和递送端口的数量、尺寸和位置来调节。
在渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文所述的另外的传统赋形剂或载体，以提高性能或配制的过程。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的传统方法和技术制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,在前；Santus和Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人,Drug Development and IndustrialPharmacy 2000,26,695-708；Verma等人,J.Controlled Release 2002,79,7-27)。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制成AMT控释剂型，其包括不对称渗透膜，所述不对称渗透膜包被包括活性成分(或多种活性成分)和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核。参见，第5,612,059号美国专利和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的传统方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂法。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括渗透膜，所述渗透膜包被包含活性成分(或多种活性成分)、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核。
3.多微粒控释装置
在调释剂型中的本文提供的药物组合物可以制造为多微粒控释装置，其包括大量微粒、颗粒或小球，直径为约10μm至约3mm，约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。这样的多微粒可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括湿法和干法制粒、挤出/滚圆、辊压实、熔融-固体化以及通过喷涂种核(spray-coating seed core)。参见，例如,Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker:1994；和PharmaceuticalPelletization Technology；Marcel Dekker:1989。
本文描述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物共混以帮助加工和形成多微粒。所产生的颗粒可以自己构成多微粒装置或可以由各种成膜材料包被，如肠溶聚合物、水可膨胀的和水溶性聚合物。多微粒可以进一步作为胶囊剂或片剂进行处理。
4.靶向递送
本文提供的药物组合物还可以配制成靶向待治疗的受试者的特定组织、受体或其他身体区域，包括脂质体、再密封的红细胞和基于抗体的递送系统。实例包括但不限于在第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号和第5,709,874号美国专利中公开的那些。
使用方法
在一种实施方式中，本文提供了用于治疗、预防或改善受试者中的PI3K介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文公开的化合物，例如，式I所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，PI3K为野生型PI3K。在某些实施方式中，PI3K为PI3K变体。
在某些实施方式中，PI3K为I类激酶。在某些实施方式中，PI3K为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ或PI3Kγ。在某些实施方式中，PI3K为p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实施方式中，PI3K为I类激酶的野生型。在某些实施方式中，PI3K为I类激酶的变体。
在某些实施方式中，PI3K为p110α。在某些实施方式中，PI3K为p110α的野生型。在某些实施方式中，PI3K为p110α突变体。在某些实施方式中，p110α突变体为R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中，p110α突变体为R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中，p110α突变体C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L或H1047Y。
在某些实施方式中，PI3K为PI3Kγ。在某些实施方式中，PI3K为PI3Kγ的野生型。在某些实施方式中，PI3K为PI3Kγ的变体。
在某些实施方式中，本文提供的化合物选择性地靶向PI3Kδ。在某些实施方式中，本文提供的化合物选择性地靶向PI3Kδ的野生型。在某些实施方式中，本文提供的化合物选择性地靶向PI3Kδ的变体。
在某些实施方式中，本文提供的化合物为PI3Kδ的选择性抑制剂。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kδ的选择性超过PI3Kα约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kδ的选择性超过PI3Kβ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kδ的选择性超过PI3Kγ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kδ的选择性超过mTOR约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在某些实施方式中，本文提供的化合物为PI3Kβ的选择性抑制剂。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kβ的选择性超过PI3Kα约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kβ的选择性超过PI3Kδ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kβ的选择性超过PI3Kγ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kβ的选择性超过mTOR约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在某些实施方式中，本文提供的化合物是PI3Kδ和PI3Kβ的选择性抑制剂。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kδ和PI3Kβ的选择性超过PI3Kα约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kδ和PI3Kβ的选择性超过PI3Kγ约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物针对PI3Kδ和PI3Kβ的选择性超过mTOR约2倍、约4倍、约8倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在某些实施方式中，PI3K为IV类激酶。在某些实施方式中，PI3K为IV类激酶的野生型。在某些实施方式中，PI3K为IV类激酶的变体。在某些实施方式中，PI3K为mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。在某些实施方式中，PI3K为mTOR。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗、预防或改善受试者中的增生性疾病的一种或多种症状的方法，其包括给予受试者治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I所示的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，所述受试者为哺乳动物。在某些实施方式中，所述受试者为人类。在某些实施方式中，所述受试者为除人类以外的灵长目动物，耕畜如牛，运动动物，或宠物如马、狗或猫。
在某些实施方式中，增生性疾病为癌症。在某些实施方式中，增生性疾病为血液学癌症。在某些实施方式中，增生性疾病为炎性疾病。在某些实施方式中，增生性疾病为免疫紊乱。
可使用本文提供的化合物治疗的紊乱、疾病或病症包括但不限于，(1)炎性或过敏性疾病，包括全身过敏和超敏性疾病、异位性皮炎、荨麻疹、药物过敏、蚊虫叮咬过敏、食物过敏(包括乳糜泻等)和肥大细胞增多症；(2)炎性肠病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)血管炎和贝赫切特综合征；(4)银屑病和炎性皮肤病，包括皮炎、湿疹、异位性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤病症(包括那些来自于人类乳头状瘤病毒、艾滋病毒或RLV感染的那些)、细菌性、真菌性和其他寄生虫性的皮肤病症和皮肤性红斑狼疮；(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病，包括过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、超敏性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病；(6)自身免疫性疾病，包括关节炎(包括类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格雷夫斯病和肾小球肾炎；(7)移植物排斥(包括同种异体移植排斥和移植物抗宿主病)，例如，皮肤移植排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管疾病，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心脏衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、再狭窄和血管狭窄；(10)脑血管疾病，包括外伤性脑损伤、中风、缺血性再灌注损伤和动脉瘤；(11)乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠和胃肠道癌(如食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺，血癌和淋巴系统癌症；(12)纤维化、结缔组织病和结节病；(13)生殖器和生殖疾病，包括勃起功能障碍；(14)胃肠道疾病，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经系统疾病，包括阿尔兹海默氏病；(16)睡眠障碍，包括失眠、发作性睡病、睡觉呼吸暂停综合征和皮克威克综合征；(17)疼痛；(18)肾功能障碍；(19)眼疾病，包括青光眼；和(20)传染性疾病，包括HIV。
在某些实施方式中，可使用本文提供的方法治疗的癌症包括但不限于，(1)白血病，包括但不限于，急性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病，如成髓细胞性、早幼粒细胞性、髓单核细胞性、单核细胞性白血病、红白血病和骨髓增生异常综合征或其症状(如贫血、血小板减少、嗜中性白血球减少、两系血细胞减少或全血细胞减少)，难治性贫血(RA)，RA伴环状铁粒幼细胞(RARS)，RA伴原始细胞过多(RAEB)，转化中的RAEB(RAEB-T)，白血病前期和慢性粒单核细胞白血病(CMML)，(2)慢性白血病，包括但不限于，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞白血病；(3)真性红细胞增多症；(4)淋巴瘤，包括但不限于，霍奇金病和非霍奇金病；(5)多发性骨髓瘤，包括但不限于，郁积型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；(6)瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；(7)意义未明的单克隆丙种球蛋白病；(8)良性单克隆丙种球蛋白病；(9)重链病；(10)骨和结缔组织肉瘤，包括但不限于，骨肉瘤(bone sarcoma)、骨原性肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管内皮瘤)、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌症、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；(11)脑肿瘤，包括但不限于，神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；(12)乳腺癌，包括但不限于，腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、原发癌、佩吉特病和炎性乳腺癌；(13)肾上腺癌，包括但不限于，嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；(14)甲状腺癌，包括但不限于，乳头状或滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌；(15)胰腺癌，包括但不限于，胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤和类癌或胰岛细胞瘤；(16)垂体癌，包括但不限于，库欣病、垂体催乳素瘤、肢端肥大症，和尿崩症；(17)眼癌，包括但不限于，眼黑色素瘤，如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤、睫状体黑色素瘤和，视网膜母细胞瘤；(18)阴道癌，包括但不限于，鳞状细胞癌、腺癌和黑色素瘤；(19)外阴癌，包括但不限于，鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特氏病；(20)宫颈癌，包括但不限于，鳞状细胞癌和腺癌；(21)子宫癌，包括但不限于，子宫内膜癌和子宫肉瘤；(22)卵巢癌，包括但不限于，卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞瘤和间质瘤；(23)食道癌，包括但不限于，鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤，疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；(24)胃癌，包括但不限于，腺癌，蕈样(息肉样)、溃疡性、浅表扩散性、弥漫性扩散性、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；(25)结肠癌；(26)直肠癌；(27)肝癌，包括但并不限于，肝细胞性肝癌和肝母细胞瘤；(28)胆囊癌，包括但不限于，腺癌；(29)胆管癌，包括但不限于，乳头状、结节性和扩散性；(30)，肺癌，包括但不限于，非小细胞肺癌，鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌，大细胞癌和小细胞肺癌；(31)睾丸癌，包括但不限于，生殖细胞瘤、精原细胞瘤、未分化性、经典的(典型的)、精母细胞性、非精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤癌和绒毛膜癌(卵黄囊瘤)；(32)前列腺癌，包括但不限于，腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；(33)阴茎癌(penalcancer)；(34)口腔癌，包括但不限于，鳞状细胞癌；(35)基底细胞癌；(36)唾液腺癌，包括但不限于，腺癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌；(37)咽癌，包括但不限于，鳞状细胞癌和疣状；(38)皮肤癌，包括但不限于，基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤和肢端雀斑样痣黑色素瘤；(39)肾癌，包括但不限于，肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤和移行细胞癌(肾盂和/或输尿管(uterer))；(40)肾母细胞瘤；(41)膀胱癌，包括但不限于，移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌和癌肉瘤；和其它癌症，包括但不限于，粘液肉瘤、骨原性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管-内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、血管母细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌(参见，Fishman等人,1985,Medicine,第2版,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia andMurphy等人,1997,Informed Decisions:The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.,Inc.,United Statesof America)。
根据待治疗的紊乱、疾病或病症和受试者的病情，本文提供的化合物或药物组合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注，皮下注射，或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，经皮或局部)的给药途径给予，并且可以单独或与适合每种给药途径的药学上可接受的赋形剂、载体、辅助剂和溶媒一起配制成合适的剂量单位。还提供了本文提供的化合物或药物组合物在储库制剂中的给予，其中活性成分在预先确定的时间段内释放。
在本文所述的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的治疗、预防或改善中，合适的剂量水平通常为约0.001mg至100mg/kg受试者体重/天(mg/kg/天)，约0.01至约75mg/kg/天，约0.1至约50mg/kg/天，约0.5至约25mg/kg/天或约1至约20mg/kg/天，可以以单一剂量或多剂量给予。在该范围内，剂量可以为约0.005至约0.05，约0.05至约0.5，约0.5至约5.0，约1至约15，约1至约20或约1至约50mg/kg/天。
对于口服给予，本文提供的药物组合物可以配制为片剂的形式，其含有约1.0至约1,000mg的活性成分，在一种实施方式中，为约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg的活性成分，针对待治疗的患者的剂量的症状调整。药物组合物可以以每日1至4次的方案给予，包括每日一次、两次、三次和四次。
然而，应懂得对于任何特定患者的具体剂量水平和频率可以变化，并将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病的严重程度和接受治疗的主体。
本文还提供了调节PI3K活性的方法，包括将PI3K酶与本文提供的化合物与有效量的本文公开的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。在一种实施方式中，PIK3酶在细胞内。
在某些实施方式中，PI3K为野生型PI3K。在某些实施方式中，PI3K为PI3K变体。
在某些实施方式中，PI3K为I类激酶。在某些实施方式中，PI3K为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ或PI3Kγ。在某些实施方式中，PI3K为p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些实施方式中，PI3K为I类激酶的野生型。在某些实施方式中，PI3K为I类激酶的变体。
在某些实施方式中，PI3K为p110α。在某些实施方式中，PI3K为p110α的野生型。在某些实施方式中，PI3K为p110α突变体。在某些实施方式中，p110α突变体为R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、M1043V、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中，p110α突变体为R38H、K111N、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、M1043I、H1047L、H1047R或H1047Y。在某些实施方式中，p110α突变体为C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L或H1047Y。
在某些实施方式中，PI3K为PI3Kγ。在某些实施方式中，PI3K为PI3Kγ的野生型。在某些实施方式中，PI3K为PI3Kγ的变体。
在某些实施方式中，本文提供的化合物选择性地靶向PI3Kγ。在某些实施方式中，本文提供的化合物选择性地靶向PI3Kγ的野生型。在某些实施方式中，本文提供的化合物选择性地靶向PI3Kγ的变体。
在某些实施方式中，PI3K为IV类激酶。在某些实施方式中，PI3K为IV类激酶的野生型。在某些实施方式中，PI3K为IV类激酶的变体。在某些实施方式中，PI3K为mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。在某些实施方式中，PI3K为mTOR。
在某些实施方式中，本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药显示对PI3K及其变体的抑制活性。
在某些实施方式中，本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药显示对PI3K的野生型的抑制活性。在某些实施方式中，PI3K为PI3Kγ。
在某些实施方式中，本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药显示对PI3K变体的抑制活性。在某些实施方式中，PI3K变体为p110α突变体。在某些实施方式中，p110α突变体为C420R、E542K、E545A、E545K、Q546K、I800L、M1043I、H1047L或H1047Y。
本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药还可以与其他药剂或疗法组合或组合使用，所述其他药剂或疗法在治疗、预防或改善本文提供的化合物有用的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状中是有用的，所述紊乱、疾病或病症包括哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、银屑病、异位性皮炎、发热、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、移植排斥、炎性肠病、癌症、传染性疾病和本文记载的那些病症。
合适的其他治疗剂还可以包括但不限于，(1)α-肾上腺素能药物；(2)抗心律失常药物；(3)抗动脉粥样硬化药物，如ACAT抑制剂；(4)抗生素，如蒽环类、博莱霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；(5)抗癌药物和细胞毒药物，例如，烷化剂，如氮芥类、烷基磺酸酯、亚硝基脲类、乙烯亚胺和三氮烯类；(6)抗凝血剂，如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、磺达肝素、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群；(7)抗糖尿病药物，如双胍类(例如，二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)、磺脲类(例如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；(8)抗真菌剂，如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、非律平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、纳他霉素、制霉菌素、奥昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龟裂霉素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；(9)抗炎药，例如，非甾类抗炎药，如抗炎剂，如醋氯芬酸、阿西美辛、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来昔布、胆碱水杨酸镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔、faislamin、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、罗美昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟基保泰松、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、水杨基水杨酸酯、舒林酸、磺吡酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美丁；(10)抗代谢物，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；(11)抗血小板药物，如GPIIb/IIIa阻断剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、西洛他唑、潘生丁和阿司匹林；(12)抗增生剂，如氨甲喋呤、FK506(他克莫司)和霉酚酸酯；(13)抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特(leflunimide)；(14)aP2抑制剂；(15)β-肾上腺素能药物，如卡维地洛和美托洛尔；(16)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺；(17)钙通道阻滞剂，如苯磺酸氨氯地平；(18)化疗剂；(19)环氧酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布；(20)环孢菌素；(21)细胞毒药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；(22)利尿药，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苯并噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和安体舒通；(23)内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如膦酰二肽；(24)酶，如L-天冬酰胺酶；(25)因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；(26)法呢基蛋白转移酶抑制剂；(27)贝特类药物；(28)生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；(29)生长激素促分泌素；(30)HMG CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为瑞舒伐他汀、阿伐他汀或visastatin)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；(31)激素类药物，如糖皮质激素(例如，可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、促黄体生成激素释放激素拮抗剂和醋酸奥曲肽；(32)免疫抑制剂；(33)盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮；(34)的微管干扰剂，如海鞘素；(35)微管稳定剂，如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F；(36)MTP抑制剂；(37)烟酸；(38)磷酸二酯酶抑制剂，如PDE III抑制剂(例如，西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如，西地那非，他达那非和伐地那非)；(39)植物来源的产品，如长春花生物碱类、表鬼臼毒素和紫杉烷类；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(41)铂配位络合物，如顺铂、赛特铂和卡铂；(42)钾通道开放剂；(43)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；(44)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；(45)肾素抑制剂；(46)角鲨烯合成酶抑制剂；(47)类固醇，如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、强的松、甲基强的松龙、地塞米松和曲安西龙；(48)TNF-α抑制剂，如替尼达普；(49)凝血酶抑制剂，如水蛭素；(50)血栓溶解剂，如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶，组织纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)；(51)血栓素受体拮抗剂，如伊非曲班；(52)拓扑异构酶抑制剂；(53)血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，如奥马曲拉和格莫曲拉；和(54)其他杂项药物，如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲基蜜胺和金化合物。
在某些实施方式中，可以与本文提供的化合物组合使用的其他疗法包括但不限于，手术、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、过热和冷冻疗法，和减弱任何不良反应的药物(例如，止吐药)。
在某些实施方式中，可以与本文提供的化合物组合使用的其他治疗剂包括但不限于，烷化药物(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑和异环磷酰胺)、抗代谢物(阿糖胞苷(也被称为胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)、HDAC(高剂量阿糖胞苷)和氨甲喋呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和吉西他滨)、纺锤体毒素(长春碱，长春新碱和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(依托泊苷、伊立替康和拓扑替康)、抗生素(柔红霉素、阿霉素、博莱霉素和丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀和洛莫司汀)、酶(天门冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、亮丙瑞林，氟他胺和甲地孕酮)、伊马替尼、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。对于更新的癌症疗法的更全面的讨论，参见http://www.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和The Merck Manual,Seventeenth Ed.1999可找到一系列经FDA批准的肿瘤药物，将其全部内容以引用方式并入本文。
在另一种实施方式中，本文提供的方法包括本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的给予，连同给予选自以下的一种或多种化疗剂和/或疗法：烷化剂(例如，顺铂、卡铂)；抗代谢物(例如，氨甲喋呤和5-FU)；抗肿瘤抗生素(如阿霉素和博莱霉素)；抗肿瘤植物生物碱(例如，紫杉醇和依托泊苷)；抗肿瘤激素(例如，地塞米松和他莫昔芬)，抗肿瘤免疫剂(例如，干扰素α、β、γ)；放射治疗；和手术。在某些实施方式中，在给予本文提供的化合物之前、之中或之后给予受试者一种或多种化疗剂和/或疗法。
这样的其他药剂或药物可以通过通常使用的途径和以通常使用的量，与本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药同时或序贯给予。当本文提供的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以使用含有除本文提供的化合物以外的这样的其他药物的药物组合物，但不是必须的。因此，本文提供的药物组合物包括除本文提供的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些。
本文提供的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。一般地，将使用每种的有效剂量。因此，例如，当本文提供的化合物与NSAID组合时，该化合物与NSAID的重量比可以为约1,000:1至约1:1,000，或约200:1至约1:200。本文提供的化合物和其他活性成分的组合也通常在前述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员众所周知的包装材料作为制品提供。参见，例如第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号美国专利。药物包装材料的实例包括但不限于，罩板包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器和任何适用于选择的制剂和预期的给药和治疗模式的包装材料。
本文还提供了试剂盒，当由医师使用时，可以简化将合适量的活性成分给予受试者。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括溶剂和本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的剂型。
在某些实施方式中，试剂盒包括容器，所述容器包括本文提供的化合物(例如，式I所示的化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的剂型；在容器中包括一种或多种本文所述的其他治疗剂(或多种治疗剂)。
本文提供的试剂盒可以进一步包括用于给予活性成分的装置。这样的装置的实例包括但不限于，注射器、无针注射器点滴袋、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于给予活性成分的避孕套。
本文提供的试剂盒可以进一步包括可以用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以必须复溶以用于肠胃外给予的固体形式提供，那么试剂盒可以包括合适的溶媒的密封容器，活性成分可以溶于所述溶媒中以形成适用于肠胃外给予的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：水性溶媒，包括但不限于，注射用水USP、氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格注射液；可与水混溶的溶媒，包括但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水溶媒，包括但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
通过以下非限定性实施例可以进一步理解本公开。
本发明提供了包括但不限于以下实施方案：
1.式I的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是，X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
其中，R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中，每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
2.如实施方案1所述的化合物，其中，所述化合物不是4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺或6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-甲氧基甲基)吗啉基)苯基)乙基)-2-吗啉基嘧啶-4-胺。
3.如实施方案1所述的化合物，其中，R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–S(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。
4.如实施方案1所述的化合物，其中，R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。
5.如实施方案4所述的化合物，其中，R5a和R5b各自为甲基，可选地被一个或多个卤素取代。
6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中，n为1。
7.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中，R5f和R5g各自为氢。
8.如实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中，n为0。
9.如实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中，m为0。
10.如实施方案1至9中任一项所述的化合物，具有式Ia所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
11.如实施方案1至9中任一项所述的化合物，具有式Ib所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
12.如实施方案1至8中任一项所述的化合物，具有式II所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
13.如实施方案12所述的化合物，具有式IIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
14.如实施方案12所述的化合物，具有式IIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
15.如实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中，R5c为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
16.如实施方案15所述的化合物，其中，R5c为苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
17.如实施方案15所述的化合物，其中，R5c为萘基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
18.如实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中，R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)，其中所述芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
19.如实施方案18所述的化合物，其中，R5c为–(CH2)–苯基，其中所述苯基可选地被一个或多个取代基Q取代。
20.如实施方案18所述的化合物，其中，R5c为–(CH2)–萘基，其中所述萘基可选地被一个或多个取代基Q取代。
21.如实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中，R5c为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
22.如实施方案21所述的化合物，其中，R5c为单环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
23.如实施方案21所述的化合物，其中，R5c为5-或6-元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
24.如实施方案21所述的化合物，其中，R5c为双环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
25.如实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中，R5c为–(CR5fR5g)n–杂芳基，其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
26.如实施方案25所述的化合物，其中，R5c为–(CR5fR5g)n–(单环杂芳基)，其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
27.如实施方案25所述的化合物，其中，R5c为–(CR5fR5g)n–(5-或6-元杂芳基)，其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
28.如实施方案25所述的化合物，其中，R5c为–(CR5fR5g)n–(双环杂芳基)，其中所述杂芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。
29.如实施方案1至12中任一项所述的化合物，具有式VII所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
30.如实施方案29所述的化合物，具有式VIIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
31.如实施方案29所述的化合物，具有式VIIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
32.如实施方案1至12中任一项所述的化合物，具有式XI所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
33.如实施方案32所述的化合物，具有式XIa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
34.如实施方案32所述的化合物，具有式XIb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
35.如实施方案32至34中任一项所述的化合物，其中，R7a为氢、卤素、可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR1a。
36.如实施方案35所述的化合物，其中，R7a为氢。
37.如实施方案35所述的化合物，其中，R7a为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。
38.如实施方案35所述的化合物，其中，R7a为(i)卤素；(ii)C1-6烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(iii)–OR1a或–NR1bR1c。
39.如实施方案32至38中任一项所述的化合物，其中，R7b为氢、卤素、可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基，或–OR1a。
40.如实施方案39所述的化合物，其中，R7b为氢。
41.如实施方案32至40中任一项所述的化合物，其中，R7c为氢、卤素、可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR1a。
42.如实施方案41所述的化合物，其中，R7c为氢、卤素或–OR1a。
43.如实施方案41所述的化合物，其中，R7c为氯。
44.如实施方案41所述的化合物，其中，R7c为–O-C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
45.如实施方案32至44中任一项所述的化合物，其中，R7d为氢、卤素、可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR1a。
46.如实施方案45所述的化合物，其中，R7d为氢。
47.如实施方案32至46中任一项所述的化合物，其中，R7e为氢、卤素、可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基、或–OR1a。
48.如实施方案47所述的化合物，其中，R7e为氢。
49.如实施方案32至34中任一项所述的化合物，其中，R7a、R7b、R7c、R7d和R7e中彼此相邻的两个形成C3-10环烯基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
50.如实施方案49所述的化合物，其中，R7a和R7b与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
51.如实施方案49所述的化合物，其中，R7b和R7c与它们连接的碳原子一起形成C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
52.如实施方案1至3和6至51中任一项所述的化合物，其中，R5a为氢。
53.如实施方案1至51中任一项所述的化合物，其中，R5a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
54.如实施方案1至51中任一项所述的化合物，其中，R5a为氢、甲基或乙基。
55.如实施方案1至4和6至54中任一项所述的化合物，其中，R5b为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
56.如实施方案55所述的化合物，其中，R5b为甲基、乙基或丙基。
57.如实施方案1至4和6至54中任一项所述的化合物，其中，R5b为–C(O)OR1a。
58.如实施方案57所述的化合物，其中，R5b为–C(O)O-C1-6烷基。
59.如实施方案57所述的化合物，其中，R5b为–C(O)OCH3。
60.如实施方案32所述的化合物，具有式XV所示的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
61.如实施方案60所述的化合物，具有式XVa所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
62.如实施方案60所述的化合物，具有式XVb所示的结构：
或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
63.如实施方案60至62中任一项所述的化合物，其中，R5a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
64.如实施方案63所述的化合物，其中，R5a为甲基。
65.如实施方案60至64中任一项所述的化合物，其中，R5b为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
66.如实施方案65所述的化合物，其中，R5b为甲基。
67.如实施方案60至66中任一项所述的化合物，其中，R5a和R5b为甲基。
68.如实施方案60至67中任一项所述的化合物，其中，R7a为氢、卤素、C1–6烷基、C6–14芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
69.如实施方案68所述的化合物，其中，R7a为C6–14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
70.如实施方案69所述的化合物，其中，R7a为苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
71.如实施方案69所述的化合物，其中，R7a为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基氨基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或3-吗啉-4-基甲基苯基。
72.如实施方案68所述的化合物，其中，R7a为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
73.如实施方案72所述的化合物，其中，R7a为单环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
74.如实施方案72或73所述的化合物，其中，R7a为5-或6-元杂芳基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
75.如实施方案74所述的化合物，其中，R7a为咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
76.如实施方案74所述的化合物，其中，R7a为咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基。
77.如实施方案68所述的化合物，其中，R7a为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
78.如实施方案77所述的化合物，其中，R7a为单环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
79.如实施方案77或78所述的化合物，其中，R7a为5-或6-元杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
80.如实施方案79所述的化合物，其中，R7a为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
81.如实施方案79所述的化合物，其中，R7a为吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
82.如实施方案60至81中任一项所述的化合物，其中，R7b为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
83.如实施方案82所述的化合物，其中，R7b为氢。
84.如实施方案60至83中任一项所述的化合物，其中，R7c为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
85.如实施方案84所述的化合物，其中，R7c为氢。
86.如实施方案60至85中任一项所述的化合物，其中，R7d为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
87.如实施方案86所述的化合物，其中，R7d为氢。
88.如实施方案60至87中任一项所述的化合物，其中，R7e为氢、卤素、或可选地被一个或多个取代基Q取代的C1–6烷基。
89.如实施方案88所述的化合物，其中，R7e为氢。
90.如实施方案60至62中任一项所述的化合物，其中，R7a为C6–14芳基、杂芳基或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代；R7b、R7c、R7d和R7e为氢。
91.如实施方案1至90中任一项所述的化合物，其中，R1为氢。
92.如实施方案1至90中任一项所述的化合物，其中，R1为–OR1a。
93.如实施方案92所述的化合物，其中，R1为–O-C1-6烷基。
94.如实施方案92所述的化合物，其中，R1为甲氧基。
95.如实施方案1至94中任一项所述的化合物，其中，R2为氢。
96.如实施方案1至94中任一项所述的化合物，其中，R2为–NR1bR1c。
97.如实施方案96所述的化合物，其中，R2为氨基。
98.如实施方案1至97中任一项所述的化合物，其中，R3为氢。
99.如实施方案1至98中任一项所述的化合物，其中，R4为氢。
100.如实施方案1至99中任一项所述的化合物，其中，R6为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
101.如实施方案100所述的化合物，其中，R6为甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
102.如实施方案100所述的化合物，其中，R6为二氟甲基。
103.如实施方案1至102中任一项所述的化合物，其中，X为N。
104.如实施方案1至102中任一项所述的化合物，其中，X为CRX。
105.如实施方案104所述的化合物，其中，X为CH。
106.如实施方案1至105中任一项所述的化合物，其中，Y为N。
107.如实施方案1至105中任一项所述的化合物，其中，Y为CRX。
108.如实施方案107所述的化合物，其中，Y为CH。
109.如实施方案1至108中任一项所述的化合物，其中，Z为N。
110.如实施方案1至108中任一项所述的化合物，其中，Z为CRX。
111.如实施方案110所述的化合物，其中，Z为CH。
112.如实施方案1至102中任一项所述的化合物，其中，X、Y和Z为N。
113.如实施方案1所述的化合物，选自：
和其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物和同位素变体；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
114.一种药物组合物，包含如实施方案1至113中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
115.如实施方案114所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于单剂量给药。
116.如实施方案114或115所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为口服、肠胃外或静脉剂型。
117.如实施方案116所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为口服剂型。
118.如实施方案117所述的药物组合物，其中，所述口服剂型为片剂或胶囊剂。
119.如实施方案114至118中任一项所述的药物组合物，还包含第二治疗剂。
120.一种用于治疗、预防或改善受试者中的PI3K介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予如实施方案1至113中任一项所述的化合物或如实施方案114至118中任一项所述的药物组合物。
121.如实施方案120所述的方法，其中，所述PI3K-介导的紊乱、疾病或病症为炎性疾病。
122.如实施方案120或121所述的方法，其中，所述化合物或药物组合物与第二治疗剂联合给药。
123.一种用于调节PI3K酶活性的方法，包括使PI3K酶与如实施方案1至113中任一项所述的化合物或如实施方案114至118中任一项所述的药物组合物接触。
124.如实施方案120至123中任一项所述的方法，其中，所述PI3K为野生型。
125.如实施方案120至123中任一项所述的方法，其中，所述PI3K为PI3K变体。
126.如实施方案120至125中任一项所述的方法，其中，所述PI3K为I类PI3K。
127.如实施方案126所述的方法，其中，PI3K为p110γ。
实施例
如本文所使用的，在这些过程、方案和实施例中使用的符号和惯例，不论是否定义了特定的缩写，与在当代科学文献中所使用的那些是一致的，所述科学文献例如Journalof the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具体地但无限制地，以下缩写以用于实施例和整个说明书中：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；eq.(当量)；mmol(毫摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；hr或hrs(小时或数小时)；min(分钟)；和MS(质谱法)。
对于所有的以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，所有温度均表达为℃(摄氏度)。所有的反应在室温下进行，除非另有说明。本文说明的合成方法意在通过使用具体实例例示可应用的化学过程，并不表示本公开的范围。
实施例1
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(1-苯基乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺A1的合成
按照方案1制备化合物A1，其中化合物1(1-[4-氯-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑)按照第2007/244110号美国专利申请公开描述的程序合成，将其公开的全部内容以引用方式并入本文。
方案1
将化合物1(184mg，0.502mmol)和α-甲基苄胺(121mg，1.00mmol)于二氧六环(25mL)中的混合物回流过夜。将混合物倒入水中沉淀出白色固体，将其用乙醇重结晶得到185mg(81％产率)的化合物A1为白色固体：97.1％纯度(HPLC)；MS m/z:452.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.42(d,J＝8.0Hz,0.5H),8.09(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.90-7.86(m,1H),7.65(t,JHF＝53.5Hz,0.5H),7.44-7.28(m,8H),5.59(d,J＝6.5Hz,0.5H),5.19-5.06(m,1H),3.76-3.91(m,8H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例2
(S)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(1-苯基乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺A2的合成
化合物A2按照化合物A1的程序合成，用(S)-α-甲基苄胺替代α-甲基苄胺，以82％产率得到产物：90.6％纯度(HPLC)；MS m/z:452.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.42(d,J＝8.0Hz,0.5H),8.09(d,J＝7.5Hz,0.5H),7.91-7.85(m,1H),7.65(t,JHF＝54.0Hz,0.5H),7.41-7.22(m,8H),5.61-5.57(m,0.5H),5.25-5.17(m,1H),3.87-3.66(m,8H),1.68-1.61(m,3H)ppm。
实施例3
(R)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(1-苯基乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺A3的合成
化合物A3按照化合物A1的程序合成，用(R)-α-甲基苄胺替代α-甲基苄胺得到68％产率的化合物：98.7％纯度(HPLC)；MS m/z:452(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(d,J＝8.0Hz,0.5H),8.08(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.86(m,1H),7.64(t,JHF＝54.0Hz,0.5H),7.44-7.19(m,7.5H),5.58(d,J＝7.5Hz,0.5H),5.20(m,1H),3.88-3.65(m,8H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例4
(S)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(1-苯基丙基)-1,3,5-三嗪-2-胺A5的合成
化合物A5按照化合物A1的程序合成，用(S)-α-乙基苄胺替代α-甲基苄胺，以73％产率得到产物：96.7％纯度(LCMS)；MS m/z:466.2(M+1)；1H NMR(DMSOd6,500MHz)(旋转异构体)δ8.58(d,J＝8.5Hz,0.6H),8.49(d,J＝8.0Hz,0.6H),8.46(d,J＝8.5Hz,0.4H),8.11(m,0.4H),7.91(t,JHF＝53.0Hz,0.6H),7.85-7.78(m,1H),7.61(t,JHF＝53.0Hz,0.4H),7.49(t,J＝7.5Hz,0.5H),7.45-7.38(m,3H),7.38-7.31(m,2H),7.27-7.20(m,1H),4.90(m,1H),3.88-3.55(m,8H),1.95-1.65(m,1H),0.93(m,3H)ppm。
实施例5
(R)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(1-苯基丙基)-1,3,5-三嗪-2-胺A6的合成
化合物A6按照化合物A1的程序合成用(R)-α-乙基苄胺替代α-甲基苄胺得到62％产率的产物：96.2％纯度(HPLC)；MS m/z:466.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.41(d,J＝8.0Hz,0.4H),8.11(d,J＝8.0Hz,0.6H),7.89(d,J＝8.0Hz,0.4H),7.86(d,J＝7.5Hz,0.6H),7.65(t,JHF＝53.5Hz,0.6H),7.46-7.25(m,7.4H),5.62(m,0.5H),4.99(m,0.5H),4.92(m,0.5H),3.87-3.65(m,8H),2.02-1.89(m,2H),1.04-0.98(m,3H)ppm。
实施例6
(R)-2-((4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯A11的合成
在0℃下将饱和碳酸氢钠水溶液滴加到(R)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(83mg，0.41mmol)于水(4mL)中的溶液中，直至pH＝8。然后用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物加到化合物1(50mg，0.14mmol)于二氧六环(5mL)中的混合物中，并将得到的混合物回流4小时。在真空中除去挥发物后，将残余物置于水和乙酸乙酯中。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得到44mg(65％产率)的化合物A11为黄色固体：98.71％纯度(LCMS)；MSm/z:496.1(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.43(d,J＝8.0Hz,0.5H),8.11(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.88(m,1H),7.64(t,JHF＝53.5Hz,0.5H),7.52-7.35(m,7.5H),6.33和6.25(2d,J＝6.5和6.0Hz,1H),5.69和5.60(2d,J＝6.5和6.0Hz,1H),3.89-3.70(m,11H)ppm。
实施例7
(S)-2-((4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯A12的合成
化合物A12按照化合物A11的程序合成，用(S)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐替代(R)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐，以67％产率得到产物：95.5％纯度(HPLC)；MS m/z:496.1(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.45(d,J＝8.5Hz,0.5H),8.13(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.89(m,1H),7.64(t,JHF＝53.5Hz,0.5H),7.52-7.36(m,7.5H),6.32和6.25(2d,J＝6.0和5.5Hz,1H),5.69和5.60(2d,J＝6.5和6.0Hz,1H),3.89-3.62(m,11H)ppm。
实施例8
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(2-苯基丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺A7的合成
将化合物1(184mg，0.502mmol)和2-苯基丙-2-胺(170mg，1.26mmol)于二氧六环(5mL)中的混合物回流过夜。在真空中除去挥发物，通过乙酸乙酯和水分离残余物。将有机萃取液依次用氢氧化钠水溶液(1N)、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物经快速柱色谱(10-21％乙酸乙酯于石油醚中的溶液)纯化得到148mg(63％产率)为白色固体：99.6％纯度(HPLC)；MS m/z:466.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.45(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.90(d,J＝7.5Hz,0.5H),7.79(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.66(t,JHF＝53.5Hz,0.5H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.38(m,3.5H),7.35-7.26(m,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,0.5H),7.13(t,J＝7.5Hz,0.5H),6.82(t,JHF＝53.5Hz,0.5H),5.82(s,1H),3.87(m,2H),3.81(m,2H),3.74(m,1H),3.67(m,1H),3.41(m,1H),3.31(m,1H),1.80和1.78(2s,6H)ppm。
实施例9
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(2-(萘-2-基)丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺A13的合成
室温下在氮气气氛中将甲基溴化镁(3.6mL，3.0M四氢呋喃溶液，10.5mmol)加到萘-2-甲腈(459mg，3.0mmol)于无水四氢呋喃(4mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃微波中加热10分钟。向产生的混合物中加入钛酸四异丙酯(0.9mL，3.0mmol)然后在50℃下用微波辐照1小时。将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到粗产物，将其通过滴加盐酸乙醚溶液(1N)磨碎，沉淀出2-(萘-2-基)丙-2-胺为其盐酸盐(600mg，90％)，为黄色固体：84.7％纯度(LCMS)；MS m/z:171(M+1)。
将2-(萘-2-基)丙-2-胺盐酸盐粗品(246mg，1.09mmol)，化合物1(200mg，0.550mmol)和碳酸钾(377mg，2.73mmol)悬浮于二氧六环(25mL)中并将混合物回流过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物用制备-HPLC纯化得到150mg(53％产率)化合物A13为白色固体：98.5％纯度(HPLC)；MS m/z:516.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.43(d,J＝8.0Hz,0.6H),7.98-7.36(m,10H),7.15-6.87(m,1H),6.26(t,J＝8.0Hz,0.4H),5.88和5.83(2s,1H),3.87-2.89(m,8H),1.89和1.86(2s,6H)ppm。
实施例10
N-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A8的合成
化合物A8按照化合物A13的程序通过两步合成，用4-氯苯甲腈替代萘-2-甲腈。将粗产物用制备HPLC纯化得到125mg(2步41％产率)化合物A8为白色固体：99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:500.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.44(d,J＝8.0Hz,0.6H),7.90(d,J＝7.5Hz,0.6H),7.80(d,J＝8.0Hz,0.4H),7.65(t,JHF＝54.0Hz,0.6H),7.49-7.33(m,4H),7.33-7.27(m,2H),7.15-6.87(m,0.8H),5.75和5.72(2s,1H),3.86(m,2H),3.81(m,2H),3.76(m,1H),3.69(m,1H),3.46(m,1H),3.30(m,1H),1.79和1.76(2s,6H)ppm。
实施例11
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A9的合成
化合物A9按照化合物A13的程序通过两步合成，用4-甲氧基苯甲腈替代萘-2-甲腈。将化合物A9粗品用制备HPLC纯化得到150mg(2步50％产率)产物为白色固体：98.0％纯度(LCMS),MS m/z:496.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.44(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.90(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.80(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.65(t,JHF＝53.5Hz,0.5H),7.53(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.47-7.33(m,3H),7.31(t,J＝7.5Hz,0.5H),7.16(t,J＝7.5Hz,0.5H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(t,JHF＝53.0Hz,0.5H),5.77(d,J＝8.5Hz,1H),3.87(m,2H),3.81(m,5H),3.76(m,1H),3.69(m,1H),3.48(m,1H),3.40(m,1H),1.79和1.75(2s,6H)ppm。
实施例12
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A22的合成
将1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-胺(125mg，0.748mmol)和化合物1(183mg，0.499mmol)于二氧六环(15mL)中的混合物回流过夜。在真空中除去挥发物并将残余物经制备-HPLC纯化得到4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(35mg，14％产率)为白色固体：98.1％纯度(HPLC)；MSm/z:498.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,JHF＝54.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝8.5Hz,2H),5.10(s,1H),4.00-3.72(m,8H),3.18(s,2H),1.45(s,6H)ppm。
实施例13
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A14的合成
在室温下向2-甲基-1-苯基-2-丙醇(1.5g，10mmol)和乙腈(3mL)于醋酸(15mL)中的混合物中滴加浓硫酸(3mL)。将混合物在65℃下搅拌3小时然后倒入冰水中(ca.200mL)。将水溶液用饱和氢氧化钠水溶液碱化至pH>11。将混悬液再搅拌0.5小时，然后将沉淀的固体过滤并水洗。将白色固体风干得到N-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(1.5g，78％)，不经进一步纯化用于下一步。
将N-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(191mg，1.00mmol)和氢氧化钾(1g)于乙二醇(10mL)中的混合物回流8小时。将混合物用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到2-甲基-1-苯基丙-胺粗品(200mg)为棕色油状物，不经进一步纯化用于下一步。
化合物A14按照化合物A22的程序合成，用2-甲基-1-苯基丙-胺粗品替代1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-胺。将产物用制备HPLC纯化得到化合物A14(30mg，2步13％产率)为白色固体：96.4％纯度(HPLC)；MS m/z:480.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,JHF＝54.0Hz,1H),7.42(m,2H),7.28(m,3H),7.16-7.10(m,2H),5.15(s,1H),4.01-3.75(m,8H),3.22(s,2H),1.49(s,6H)ppm。
实施例14
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A16的合成
将1-(2-氯苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(165mg，0.750mmol)、化合物1(184mg，0.502mmol)和碳酸钾(138mg，1.00mmol)于二氧六环(15mL)中的混合物回流12小时。在真空中除去挥发物，将残余物用反相快速色谱纯化(0至80％乙腈于0.5％碳酸氢铵水溶液中)得到4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(65mg，25％产率)为白色固体：99.2％纯度(HPLC)；MS m/z:514.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(t,JHF＝53.5Hz,1H),7.50-7.36(m,3H),7.24-7.05(m,3H),5.34(s,1H),4.05-3.70(m,8H),3.43(s,2H),1.53(s,6H)ppm。
实施例15
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A25的合成
将4-(羟甲基)苯酚(1.0g，8.1mmol)和2-硝基丙烷(4.0g，45mmol)于二乙二醇二甲醚(50mL)中的混合物于冰浴中冷却。分批加入叔丁醇钾(0.45g，4.0mmol)，然后将反应混合物加热回流过夜。冷却后，浓缩混合物并将残余物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚(1.3g，83％产率)为浅黄色固体。
将碘甲烷(0.12mL，1.3mmol)加到4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚(300mg，1.5mmol)和碳酸钾(425mg，3.1mmol)于四氢呋喃(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。回流过夜后，将混合物冷却并在真空下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-甲氧基-4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯粗品(200mg，62％产率)为黄色油状物，直接用于下一步。
将1-甲氧基-4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯粗品(200mg，0.96mmol)与钯碳(40mg)在甲醇(30mL)中合并。将混悬液在室温下氢气气氛中剧烈搅拌过夜。用硅藻土过滤混合物，浓缩滤液得到1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-胺(150mg，88％产率)为黄色油状物，不经进一步纯化使用。(MS m/z:180(M+1))。
将1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-胺(73mg，0.41mmol)和化合物1(100mg，0.27mmol)于二氧六环(25mL)中的混合物回流过夜。在真空下除去挥发物，将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A25(40mg，29％产率)为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:510.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,JHF＝54.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),5.10(s,1H),3.93(m,3H),3.83(m,5H),3.77(s,3H),3.13(s,2H),1.45(s,6H)ppm。
实施例16
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A19的合成
化合物A19按照化合物A16的程序合成，用1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-胺替代1-(2-氯苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐。将产物通过反相快速色谱(0至80％乙腈于水中)纯化得到化合物A19(66mg，81％产率)为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:510.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(dd,J＝7.5Hz和1.5Hz,1H),7.88(dd,J＝6.5Hz和2.5Hz,1H),7.67(t,JHF＝53.5Hz,1H),7.39(m,2H),7.26(m,2H),7.12(dd,J＝7.5Hz和1.5Hz,1H),6.95(m,2H),6.68(s,1H),3.97(s,3H),3.93-3.74(m,8H),3.04(s,2H),1.56(s,6H)ppm。
实施例17
N-(1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A24的合成
化合物A24按照化合物A16的程序合成，用1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐替代1-(2-氯苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐。将产物经反相快速色谱纯化(0至80％乙腈于水中的溶液)，产生化合物A24(110mg，39％产率)为白色固体：98.6％纯度(HPLC)；MS m/z:558.2(M+1),560.2(M+3)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,JHF＝53.5Hz,1H),7.52-7.38(m,4H),6.97(d,2H),5.07(s,1H),4.00-3.70(m,8H),3.18(s,2H),1.47(s,6H)ppm。
实施例18
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(o-甲苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A18的合成
化合物A18按照化合物A16的程序合成，用2-甲基-1-(o-甲苯基)丙-2-胺盐酸盐替代1-(2-氯苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐。将产物经硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯于石油醚中)得到化合物A18(120mg，89％产率)为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:494.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(t,JHF＝53.5,1H),7.40(m,2H),7.22-6.98(m,4H),5.24(s,1H),4.00-3.75(m,8H),3.25(s,2H),2.36(s,3H),1.49(s,6H)ppm。
实施例19
N-(1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A23的合成
在0℃下氮气气氛中将甲基溴化镁(3M乙醚溶液，5.5mL，16.5mmol)滴加到4-氯苯基乙酸甲酯(1.0g，5.4mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加水(30mL)淬灭。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-醇(1.0g，100％产率)为黄色油状物，不经进一步纯化使用。
将醇粗品(184mg，0.996mmol)和氯乙腈(150mg，1.99mmol)于乙酸(3.0mL)中的溶液冷却至0℃。将浓硫酸(1.0mL)滴加到溶液中，保持反应温度低于10℃。在室温下搅拌1小时后，将得到的溶液倒入冰中，加入固体碳酸钾碱化至pH>8。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到150mg的2-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-基)乙酰胺为黄色固体。粗材料直接用于下一步。
向2-氯-N-(1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-基)乙酰胺(259mg，1.00mmol)于二氧六环(5.0mL)中的混合物中加入浓盐酸(20mL)。在105℃下搅拌16小时后，将反应混合物倒入冰中，加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH>8。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。然后将粗产物经反相快速色谱(0至25％乙腈于0.01％甲酸水溶液中的溶液)纯化得到1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-胺(70mg，38％产率)为白色固体。
将1-(4-氯苯基)-2-甲基丙-2-胺(70mg，0.38mmol)，化合物1(93mg，0.25mmol)和碳酸钾(69mg，0.50mmol)于二氧六环(10mL)中的混合物回流过夜。在真空下出去挥发物，将残余物经反相快速色谱(0至70％乙腈于0.01％碳酸氢铵水溶液中的溶液)纯化得到化合物A23(57mg，44％产率)为白色固体：93.1％纯度(HPLC)；MS m/z:514.1(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,JHF＝54.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.25(m,2H),7.18-6.90(m,2H),5.05(s,1H),4.00-3.72(m,8H),3.19(s,2H),1.45(s,6H)ppm。
实施例20
N-(1-(3-氯苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A20的合成
在0℃下将氯化亚砜(11g，100mmol)滴加到3-氯苯基乙酸(1.7g，10mmol)于甲醇(20mL)中的混合物中。将产生的混合物在80℃下回流12小时。在真空下除去挥发物，将残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到1.5g的2-(3-氯苯基)乙酸甲酯，其为黄色油状物，不经进一步纯化使用。
化合物A20按照化合物A23的程序经4步合成，用2-(3-氯苯基)乙酸甲酯粗品替代4-氯苯基乙酸甲酯。将终产物经反相快速色谱纯化(0至70％乙腈于0.01％碳酸氢铵水溶液中)得到19mg化合物A20为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:514.1(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,JHF＝54.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.21(m,2H),7.10(s,1H),6.96(m,1H),5.10(s,1H),4.00-3.69(m,8H),3.19(s,2H),1.47(s,6H)ppm。
实施例21
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A21的合成
在–78℃下将二异丙基氨基锂(2M四氢呋喃溶液，2.71mL，5.42mmol)加到异丁酸乙酯(600mg，5.17mmol)于四氢呋喃(60mL)中的混合物中并在这个温度下搅拌1小时。滴加3-甲氧基苄氯(1.15g，7.34mmol)，将反应混合物在–78℃下再搅拌1小时，然后在室温下过夜。将混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(1.3g)为黄色油状物，不经进一步纯化用于下一步。
将3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯粗品(1.00g，4.23mmol)溶于乙醇(50mL)和氢氧化钠(2N，10mL)的溶液中。将反应混合物回流过夜，然后在真空下浓缩。将浓缩的水溶液用盐酸(2N)酸化至pH 3–4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用硫酸钠干燥，蒸干产生3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸(600mg)为棕色油状物，直接用于下一步。MSm/z:207(M-1)。
将3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸(200mg，0.96mmol)于丙酮(40mL)和水(4mL)中的混合物冷却至0℃。将三乙胺(0.18mL，1.3mmol加到反应混合物中，接着加入氯甲酸甲酯(118mg，1.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后滴加另一种叠氮钠(94mg，1.45mmol)于水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酰叠氮(60mg)为黄色油状物粗品，不经进一步纯化使用。
将3-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酰叠氮粗品(160mg，0.69mmol))于甲苯(20mL)中的混合物回流过夜。将溶剂在真空下除去得到1,3-二(1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基)脲(158mg)为棕色油状物，不经纯化使用：MS m/z:383(M-1)。
将脲粗品(80mg，0.21mmol)和氢氧化钾(32mg，0.57mmol)于乙二醇(5mL)中的混合物回流2小时。将反应混合物用水稀释用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-胺(75mg)为棕色油状物，直接用于下一步。MS m/z:180(M+1)。
将胺粗品(63mg，0.35mmol)和化合物1(100mg，0.27mmol)于二氧六环(25mL)中的混合物回流过夜。在真空中除去挥发物，将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A21(30mg，22％产率)为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:510.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,JHF＝53.5Hz,1H),7.40(m,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5Hz&2.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(s,1H),5.14(s,1H),4.00-3.76(m,8H),3.74(s,3H),3.17(s,2H),1.48(s,6H)ppm。
实施例22
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(萘-2-基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A26的合成
在–78℃下将二(三甲基硅基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，25.3mL，25.3mmol)加到异丁酸乙酯(2.67g，23.0mmol)于四氢呋喃(25mL)中的混合物中。搅拌30分钟后，将2-(氯甲基)萘(400mg，2.30mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到反应混合物中。将混合物在–78℃下再搅拌1小时，然后在室温下过夜。将混合物加水淬灭，用萃取乙酸乙酯。将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到2,2-二甲基-3-(萘-2-基)丙酸乙酯(1.00g)为黄色油状物，不经进一步纯化使用。
将酯粗品(915mg)溶于二氧六环(4mL)和20％氢氧化钠(8mL)中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将水性流分用浓盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用硫酸钠干燥，浓缩产生2,2-二甲基-3-(萘-2-基)丙酸(211mg，两步40％产率)为白色固体，直接用于下一步。
将酸中间体(211mg，0.920mmol)于丙酮(3mL)和水(0.3mL)中的混合物冷却至0℃。将三乙胺(0.20mL，1.40mmol)加到反应混合物中，接着加入氯甲酸甲酯(104mg，1.10mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，滴加叠氮钠(120mg，1.84mmol)于水(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释，用石油醚萃取。将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸干得到2,2-二甲基-3-(萘-2-基)丙酰叠氮粗品(117mg，50％产率)为无色油状物，不经进一步纯化使用。
将酰基叠氮粗品(117mg，0.46mmol)在甲苯(3mL)中回流过夜生成异氰酸酯中间体。将反应混合物冷却至室温，加入10％盐酸溶液(3m)。回流4小时后，将反应混合物在真空下浓缩得到2-甲基-1-(萘-2-基)丙-2-胺(98mg，90％产率)为黄色固体，直接用于下一步。
将胺粗品(98mg，0.42mmol)，化合物1(103mg，0.28mmol)和碳酸钾(116mg，0.84mmol)于二氧六环(3mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A26(12mg，8％产率)为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:530.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.37(m,10H),5.19(s,1H),4.04-3.75(m,8H),3.37(s,2H),1.53(s,6H)ppm。
实施例23
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(萘-1-基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A27的合成
在0℃下氮气气氛中将甲基溴化镁(3M乙醚溶液，10mL，30mmol)滴加到。萘-1-乙酸甲酯(2.0g，10mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物加水淬灭。将有机流分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到2-甲基-1-(萘-1-基)丙-2-醇粗品(2.0g)为黄色油状物，直接用于下一步。
将醇粗品(2.0g，10mmol)溶于乙腈(10mL)中，在0℃下滴加浓硫酸(4.9g，50mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将合并的有机流分用硫酸钠干燥并蒸干。将残余物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到N-(2-甲基-1-(萘-1-基)丙-2-基)乙酰胺(0.90g，37％产率)为黄色固体。
将浓盐酸(10mL)加到乙酰胺中间体(0.20g，0.83mmol)于二氧六环(2mL)的溶液中，并将产生的混合物回流3天。冷却至室温后，加入固体碳酸氢钠将反应混合物碱化至pH9。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机流分用硫酸钠干燥并浓缩得到2-甲基-1-(萘-1-基)丙-2-胺粗品(0.15g，23％产率)为黄色油状物，不经进一步纯化使用。
将胺粗品(153mg，0.25mmol)，化合物1(48mg，0.13mmol)和碳酸钾(36mg，0.25mmol)溶于二氧六环(2mL)并加热回流过夜。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A27(16mg，23％产率)为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:530.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝6.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,JHF＝54.0Hz,1H),7.48(m,2H),7.39(m,3H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),5.29(s,1H),4.02-3.73(m,8H),3.66(s,2H),1.54(s,6H)ppm。
实施例24
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A15的合成
化合物A15按照化合物A21的程序经6步合成，用2-氟苄溴替代3-甲氧基苄氯。将终产物经制备-HPLC纯化得到化合物A15(30mg，22％产率)为白色固体：99.4％纯度(HPLC)；MSm/z:498.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,JHF＝53.5Hz,1H),7.41(m,2H),7.22(m,1H),7.06(m,3H),5.25(s,1H),4.00-3.73(m,8H),3.28(s,2H),1.49(s,6H)ppm。
实施例25
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-2-苯基丙基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A29的合成
将氢化锂铝粉末(137mg，3.61mmol)分批加到2-甲基-2-苯基丙腈(436mg，3.00mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将产生的混合物于80℃下搅拌过夜。然后将反应冷却至0℃，分别将水(66μL，3.7mmol)，10％氢氧化钠(1.44g，3.6mmol)和水(195μL，10.8mmol)滴加到反应混合物中。用无水硫酸镁过滤混悬液，将溶液在真空下浓缩得到2-甲基-2-苯基丙-1-胺(400mg)为黄色油状物，不经进一步纯化用于下一步。
将胺粗品(400mg，2.7mmol)和化合物1(147mg，0.401mmol)在二氧六环(25mL)中回流4小时。冷却后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流分用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产品经制备-HPLC纯化得到化合物A29(75mg，2步35％)为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:480.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.45(d,J＝7.5Hz,0.5H),8.33(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.92(d,J＝7.5Hz,0.5H),7.88(d,J＝7.5Hz,0.5H),7.64和7.60(2t,JHF＝53.5Hz,1H),7.42(m,6H),7.28(m,1H),5.13-5.00(m,1H),4.00-3.70(m,10H),1.45和1.44(2s,6H)ppm。
实施例26
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-(1-苯基环丙基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A30的合成
室温下在氮气气氛中将甲基溴化镁(3.0M四氢呋喃溶液，3.0mL，9.0mmol)加到1-苯基-1-环丙烷甲腈(429mg，3.0mmol)于无水四氢呋喃(4mL)中的溶液中。在微波炉中将反应混合物加热至100℃下10分钟。加入钛(IV)酸四异丙酯(0.9mL，3.0mmol)，并在微波中将反应混合物加热至50℃下1小时。冷却后，将25％氨水溶液(2mL)滴加到反应混合物中。将混悬液经硅藻土垫过滤，用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液用水稀释，用萃取乙酸乙酯。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠并在真空下浓缩得到2-(1-苯基环丙基)丙-2-胺(400mg)为黄色油状物粗品：MS m/z:178(M+1)。
将胺粗品(200mg，1.1mmol)和化合物1(100mg，0.27mmol)及碳酸钾(150mg，1.1mmol)合并于二氧六环(20mL)中并加热回流过夜。将混合物用水稀释，用萃取乙酸乙酯。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物经反相快速色谱(0至85％乙腈于0.01％碳酸氢铵中)纯化得到化合物A30(46mg 34％产率为白色固体)：94.4％(HPLC)；MSm/z:506.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,JHF＝54.0Hz,1H),7.42(m,2H),7.35(m,2H),7.29(m,2H),7.24(m,1H),5.26(s,1H),4.00-3.65(m,8H),1.48(s,6H),1.17(m,2H),0.84(m,2H)ppm。
实施例27
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)--6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A17的合成
在-78℃下将二异丙基氨基锂(2M己烷溶液，1.5mL，3.0mmol)加到异丁酸乙酯(233mg，2.01mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中并将反应混合物在这个温度下搅拌30分钟。然后，滴加2-溴苄溴(250mg，1.00mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时然后在室温下过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机流分，用硫酸钠干燥，浓缩得到482mg的3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯为黄色油状物。将中间体粗品直接用于下一步。
将酯粗品(482mg)于二氧六环(2mL)中的溶液与氢氧化钠(20％，4mL)合并，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将水性流分用浓盐酸酸化至pH 2。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机流分用硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到121mg(两步47％产率)3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸为白色固体。将羧酸粗品不经进一步纯化用于下一步：MS m/z:255.0(M-1)。
将三乙胺(112mg，1.11mmol)加到羧酸中间体(188mg，0.731mmol)于丙酮(8mL)和水(1mL)的混合物中。将反应混合物冷却至0℃，加入氯甲酸甲酯(84mg，0.88mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加叠氮钠(95mg，1.46mmol)于水(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将产生的混合物用水稀释，用石油醚萃取。将合并的有机流分用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到162mg(79％产率)3-(2-溴)-2,2-二甲基丙酰叠氮为白色固体，直接用于下一步：MS m/z:252.9(M-28)。
将酰基叠氮粗品(162mg，0.574mmol)于甲苯(3mL)中的溶液回流过夜得到1-溴-2-(2-异氰酸酯基-2-甲基丙基)苯。然后，将溶液冷却至室温，并加入10％盐酸水溶液(3mL)。将产生的混合物回流4小时。在真空中除去挥发物得到129mg(85％产率)1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐为白色固体。将胺盐酸盐粗品不经进一步纯化用于下一步：MS m/z:228.1(M+1)。
将胺盐(129mg，0.49mmol)，化合物1(121mg，0.33mmol)，和碳酸钾(183mg，1.33mmol)的混合物在二氧六环(4mL)中回流过夜。在真空下除去挥发物，将残余物经硅胶柱色谱(9％乙酸乙酯于石油醚中)得到99mg(54％产率)化合物A17，4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺，为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:558.2(M+1),560.2(M+3)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(d,1H),7.91(d,1H),7.67(t,1H),7.60(d,1H),7.48-7.37(m,2H),7.22(t,1H),7.11(m,2H),5.32(s,1H),4.01-3.76(m,8H),3.46(s,2H),1.54(s,6H)ppm。
实施例28
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(吡啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A33的合成
将化合物A17(200mg，0.358mmol)，吡啶-4-硼酸(49mg，0.40mmol)，碳酸钠(114mg，1.08mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(29mg，0.036mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)中并在氮气中100℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用硅藻土过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗产物经制备-HPLC纯化得到18mg(9％产率)化合物A33，4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(吡啶-4-基)苯基)-丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺，为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:557.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.53(brs,2H),8.39(d,1H),7.92(d,1H),7.66(t,1H),7.49-7.38(m,2H),7.34(m,2H),7.26(m,1H),7.23-7.15(m,3H),4.88(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.35(s,2H),1.28(s,6H)ppm。
实施例29
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(联苯-2-基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A47的合成
将化合物A17(140mg，0.251mmol)，苯基硼酸(61mg，0.500mmol)，碳酸钠(80mg，0.755mmol)，和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(21mg，0.0257mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(8mL)和水(2mL)中并在100℃下氮气中搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗产物经手性-SFC纯化得到60mg(44％产率)化合物A47，4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(联苯-2-基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺，为白色固体：>99.5％纯度(HPLC)；MS m/z:556.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)(旋转异构体)δ8.39(d,1H),7.92(d,1H),7.66(t,1H),7.44(m,2H),7.28(m,7H),7.22(m,2H),4.94(s,1H),3.92-3.55(m,8H),3.37(s,2H),1.28(s,6H)ppm。
实施例30
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A39的合成
化合物A39按照A21的程序经6步合成，用3-氟苄溴替代3-甲氧基苄氯。将终产物经制备-HPLC纯化得到化合物A39(35mg)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:498.2(M+1)；1H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.60(d,1H),8.01(t,1H),7.84(d,1H),7.54(s,1H),7.45(m,2H),7.30(m,1H),7.03(m,1H),6.94(m,2H),3.85(m,4H),3.75(m,4H),3.25(s,2H),1.40(s,6H)ppm。
实施例31
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-m-甲苯基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A49的合成
化合物A49按照A21的程序经6步合成，用3-甲基苄溴替代3-甲氧基苄氯。将终产物经制备-HPLC纯化得到化合物A49(15mg)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:494.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.48(s,1H),7.42(m,1H),7.19(t,1H),7.10-6.88(m,3H),5.17(s,1H),4.10-3.80(m,8H),3.16(s,2H),2.31(s,3H),1.49(s,6H)ppm。
实施例32
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A50的合成
化合物A50按照A21的程序经6步合成，用4-氟-3-甲氧基苄替代3-甲氧基苄氯。将终产物经制备-HPLC纯化得到化合物A50(115mg)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:528.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.43(m,2H),6.99(m,1H),6.71-6.60(m,2H),5.12(s,1H),4.01-3.78(m,8H),3.77(s,3H),3.17(s,2H),1.49(s,6H)ppm。
实施例33
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A51的合成
化合物A51按照A20的程序经5步合成，用2,4-二氟苯基乙酸替代3-氯苯基乙酸。将终产物经制备-HPLC纯化得到化合物A51(60mg)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:516.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,1H),7.90(d,1H),7.65(t,1H),7.43(m,2H),7.04(m,1H),6.84(m,2H),5.19(s,1H),4.00-3.75(m,8H),3.26(s,2H),1.49(s,6H)ppm。
实施例34
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A52的合成
化合物A52按照A20的程序经5步合成，用2,6-二氟苯基乙酸替代3-氯苯基乙酸。将终产物经制备-HPLC纯化得到化合物A52(38mg)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:516.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(d,1H),7.90(d,1H),7.66(t,1H),7.43(m,2H),7.23(m,1H),6.91(t,2H),5.43(s,1H),4.05-3.70(m,8H),3.33(s,2H),1.53(s,6H)ppm。
实施例35
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(吡啶-3-yl)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A40的合成
化合物A40按照A33的程序合成，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A40(41mg，41％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:557.3(M+1)；1H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.58(d,1H),8.40(s,1H),8.37(dd,1H),8.01(t,1H),7.84(d,1H),7.58(dd,1H),7.48(t,1H),7.43(t,1H),7.40-7.28(m,3H),7.19(s,1H),7.13(m,2H),3.82-3.60(m,8H),3.34(s,2H),1.23(s,6H)ppm。
实施例36
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A41的合成
化合物A41按照A33的程序合成，用2-甲氧基吡啶-4-硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A41(250mg，24％产率)为白色固体：95％纯度(HPLC)；MSm/z:587.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.65(t,1H),7.43(m,2H),7.33(m,2H),7.25(t,1H),7.16(d,1H),6.78(d,1H),6.62(s,1H),4.85(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.74(s,3H),3.36(s,2H),1.32(s,6H)ppm。
实施例37
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A43的合成
化合物A43按照A33的程序合成，用2-甲基吡啶-4-硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A43(15mg，24％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:571.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.45(d,1H),8.40(d,1H),7.91(d,1H),7.66(t,1H),7.44(m,2H),7.33(m,2H),7.24(m,1H),7.16(m,1H),7.13-6.95(m,2H),4.88(s,1H),4.00-3.75(m,8H),3.36(s,2H),2.49(s,3H),1.28(s,6H)ppm。
实施例38
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-胺A44的合成
化合物A44按照A33的程序合成，用1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A44(15mg，31％产率)为白色固体:99％纯度(HPLC)；MS m/z:546.3(M+1)；1H NMR(DMSOd6,500MHz)δ12.84(s,1H),8.59(d,1H),8.00(t,1H),7.84(d,1H),7.74(br s,1H),7.50(br s,1H),7.48(t,1H),7.42(t,1H),7.37(s,1H),7.20(m,4H),3.85-3.42(m,8H),3.42(s,2H),1.21(s,6H)ppm。
实施例39
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A45的合成
化合物A45按照A33的程序合成，用1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A45(35mg，12％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:560.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,1H),7.91(d,1H),7.65(t,1H),7.51(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.28-7.17(m,4H),5.04(s,1H),3.95-3.78(m,11H),3.40(s,2H),1.35(s,6H)ppm。
实施例40
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A46的合成
化合物A46按照A33的程序合成，用1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A46(7mg，4％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:560.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,1H),7.91(d,1H),7.67(t,1H),7.50-7.30(m,5H),7.24(t,2H),6.21(s,1H),5.03(s,1H),3.96-3.75(m,8H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),1.32(s,6H)ppm。
实施例41
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2'-氟联苯-2-基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A59的合成
化合物A59按照A33的程序合成，用2-氟苯基硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A59(73mg，71％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:574.2(M+1)；1H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.61(d,1H),8.02(t,1H),7.84(d,1H),7.48(t,1H),7.43(t,1H),7.39-7.22(m,5H),7.22(t,1H),7.14(m,2H),6.97(t,1H),3.74(m,8H),3.30(d,1H),3.14(d,1H),1.20(s,3H),1.17(s,3H)ppm。
实施例42
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2'-甲基联苯-2-基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A60的合成
化合物A60按照A33的程序合成，用2-甲基苯基硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A60(120mg，47％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:570.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(d,1H),7.92(d,1H),7.68(t,1H),7.44(m,2H),7.35-6.95(m,8H),5.01(s,1H),4.10-3.70(m,8H),3.30(d,1H),2.99(d,1H),2.06(s,3H),1.36(s,3H),1.30(s,3H)ppm。
实施例43
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(6'-氯联苯-2-基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A61的合成
化合物A61按照A33的程序合成，用2-氯苯基硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A61(88mg，55％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:590.2(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.92(d,1H),7.67(t,1H),7.44(m,2H),7.33(m,3H),7.27-7.00(m,5H),4.96(s,1H),4.00-3.75(m,8H),3.24(d,2H),1.33(s,6H)ppm。
实施例44
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(6'-氯联苯-2-yl)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A62的合成
化合物A62按照A33的程序合成，用2-氟-3-吡啶硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A62(134mg，65％产率)为白色固体：96％纯度(HPLC)；MS m/z:575.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,1H),8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.66(t,1H),7.62(m,1H),7.49-7.32(m,4H),7.28(d,1H),7.15(d,1H),6.91(t,1H),4.80(s,1H),4.05-3.70(m,8H),3.60(d,1H),2.99(d,1H),1.42(s,3H),1.27(s,3H)ppm。
实施例45
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(嘧啶-5-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A63的合成
化合物A63按照A33的程序合成，用嘧啶-5-硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A63(75mg，50％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MSm/z:558.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.05(s,1H),8.62(s,2H),8.36(d,1H),7.90(d,1H),7.65(t,1H),7.50-7.27(m,5H),7.16(d,1H),4.86(s,1H),3.95-3.80(m,8H),3.34(s,2H),1.32(s,6H)ppm。
实施例46
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A64的合成
化合物A64按照A33的程序合成，用2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A64(24mg，20％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:655.4(M+1)；1H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.58(d,1H),7.99(t,1H),7.96(d,1H),7.84(d,1H),7.48(t,1H),7.43(t,1H),7.37(d,1H),7.35-7.22(m,3H),7.21(s,1H),7.07(d,1H),6.58(d,1H),3.82-3.62(m,8H),3.37(s,2H),3.26(br s,4H),2.25(brs,4H),2.16(s,3H),1.23(s,6H)ppm。
实施例47
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(3'-(吗啉基甲基)联苯-2-基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A65的合成
化合物A65按照A33的程序合成，用3-(吗啉基甲基)苯基硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A65(40mg，17％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:655.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,1H),7.91(d,1H),7.64(t,1H),7.43(m,2H),7.35-7.10(m,8H),4.97(s,1H),3.93-3.74(m,8H),3.68(m,4H),3.50-3.32(m,4H),2.38(m,4H),1.23(s,6H)ppm。
实施例48
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(3'-甲氧基联苯-2-基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A66的合成
化合物A66按照A33的程序合成，用3-甲氧基苯基硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A66(18mg，11％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:586.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,1H),7.91(d,1H),7.65(t,1H),7.43(m,2H),7.29(m,2H),7.27-7.17(m,3H),6.88-6.70(m,3H),4.90(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.55(s,1H)3.38(s,2H),1.32(s,6H)ppm。
实施例49
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4'-甲氧基联苯-2-基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A67的合成
化合物A67按照A33的程序合成，用4-甲氧基苯基硼酸替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A67(83mg，39％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:586.2(M+1)；1H NMR(DMSOd6,500MHz)δ8.61(d,1H),7.85(t,1H),7.84(d,1H),7.49(t,1H),7.43(t,1H),7.30-7.19(m,4H),7.08-7.02(m,3H),6.73(d,2H),3.82-3.63(m,8H),3.62(s,3H),3.34(s,2H),1.21(s,6H)ppm。
实施例50
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A68的合成
4-(2-(2-((4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯按照A33的程序合成，用N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯替代吡啶-4-硼酸。将粗产物经快速色谱纯化得到4-(2-(2-((4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(270mg,81％产率)为白色固体：MS m/z:586.2(M+1)。
将Boc-保护的二氢吡啶(215mg，0.325mmol)和10％钯/碳(22mg)于甲醇中的混合物在氢气气氛中50℃下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物。然后浓缩滤液，将残余物经快速色谱纯化得到70mg(33％产率)4-(2-(2-((4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为白色固体。MSm/z:663(M+1)。
将Boc-哌啶中间体(65mg，0.098mmol)和三氟乙酸(2mL)于二氯甲烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物用水稀释，0℃下用1M氢氧化钠碱化至pH～8，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取液并浓缩。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A68(12mg，22％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:563.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.89(d,1H),7.66(t,1H),7.41(m,2H),7.33(d,1H),7.28(t,1H),7.16(t,1H),7.07(d,1H),5.16(s,1H),4.00-3.70(m,8H),3.37(m,2H),3.23(s,2H),3.04(m,2H),2.76(m,2H),2.03(m,2H),1.80(m,2H),1.52(s,6H)ppm。
实施例51
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A35的合成
将化合物A68(80mg，0.14mmol)，甲醛水溶液(37％，23mg)和氰基硼氢化钠(11mg，0.17mmol)于甲醇(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A35(11mg，13％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:577.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.42(m,2H),7.32(d,1H),7.24(t,1H),7.13(t,1H),7.07(d,1H),5.15(s,1H),4.00-3.70(m,8H),3.28(s,2H),2.94(m,2H),2.78(m,2H),2.28(s,3H),1.89-1.60(m,6H),1.53(s,6H)ppm。
实施例52
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A70的合成
将化合物A68(0.14g，0.25mmol)，氰基硼氢化钠(19mg，0.30mmol)，40％乙醛水溶液(2mL)和二异丙基乙基胺(0.16g，1.2mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A70(35mg，24％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:591.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.41(m,2H),7.35(d,1H),7.24(t,1H),7.13(t,1H),7.07(d,1H),5.17(s,1H),4.00-3.71(m,8H),3.28(s,2H),3.08(m,2H),2.85(m,1H),2.46(m,2H),1.91(m,4H),1.70(m,2H),1.53(s,6H),1.11(t,3H)ppm。
实施例53
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A71的合成
在密封瓶中将化合物A68(70mg，0.12mmol)，丙酮(2mL)，异丙醇(2mL)和冰醋酸(38mg，0.62mmol)的混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温下之后，加入硼氢化钠(24mg，0.62mmol)，将密封瓶在80℃下再搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8。减压除去挥发物，将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A70(40mg，53％产率)为白色固体：97％纯度(HPLC)；MS m/z:605.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.38(d,1H),7.91(d,1H),7.64(t,1H),7.49-7.35(m,3H),7.24(t,1H),7.13(t,1H),7.07(d,1H),5.15(s,1H),4.01-3.73(m,8H),3.28(s,2H),2.97(m,2H),2.80(m,2H),2.05(m,2H),1.78(m,2H),1.70(m,2H),1.53(s,6H),1.04(s,6H)ppm。
实施例54
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A72的合成
将化合物A68(50mg，0.089mmol)，乙酰溴(22mg，0.18mmol)和三乙胺(27mg，0.27mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。在真空下除去挥发物，将残余物经制备-HPLC得到化合物A72(26mg，48％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:605.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.36(d,1H),7.91(d,1H),7.64(t,1H),7.42(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.15(t,1H),7.08(d,1H),5.15(s,1H),4.78(m,1H),4.00-3.74(m,9H),3.42(d,1H),3.20(d,1H),3.05(m,1H),2.97(m,1H),2.48(m,1H),2.10(s,3H),1.79-1.58(m,4H),1.57(s,3H),1.50(s,3H)ppm。
实施例55
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A73的合成
将化合物A68(50mg，0.089mmol)，甲磺酰氯(51mg，0.44mmol)和三乙胺(90mg，0.89mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去挥发物，将残余物经制备-HPLC得到化合物A73(22mg，38％产率)为白色固体：99％纯度(HPLC)；MS m/z:641.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.37(d,1H),7.91(d,1H),7.63(t,1H),7.42(m,2H),7.27(m,2H),7.17(m,1H),7.08(d,1H),5.18(s,1H),3.97-3.71(m,10H),3.29(s,2H),2.92(m,1H),2.76(s,3H),2.59(m,2H),1.90-1.74(m,4H),1.52(s,6H)ppm。
实施例56
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A74的合成
化合物A74按照A68的程序合成化合物，用N-Boc-2,5-二氢吡咯-4-硼酸频哪醇酯替代N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A74(13mg)为白色固体：92％纯度(HPLC)；MS m/z:549(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.39(d,1H),7.90(d,1H),7.67(t,1H),7.42(m,2H),7.35(d,1H),7.27(t,1H),7.14(t,1H),7.05(d,1H),5.23(s,1H),3.97-3.74(m,8H),3.68(m,1H),3.47-3.25(m,4H),3.17(m,1H),2.93(m,1H),2.25(m,1H),1.92(m,1H),1.51(s,6H)ppm。
实施例57
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A75的合成
化合物A75按照A69的程序合成化合物，用A74替代化合物A68。将粗产物经制备-HPLC纯化得到化合物A75(21mg)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:563.4(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,JHF＝53.5Hz,1H),7.50-7.38(m,3H),7.26(t,J＝7.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,1H),3.97-3.70(m,9H),3.32(s,2H),2.98(m,1H),2.85(m,1H),2.72(m,1H),2.48(m,1H),2.43(s,3H),2.34(m,1H),1.88(m,1H),1.51(s,3H),1.48(s,3H)ppm。
实施例58
4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-(3-(二甲氨基)丙基)苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺A76的合成
将化合物A17(0.30g，0.54mmol)，1-二甲氨基-2-丙炔(0.13g，1.6mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(76mg，0.11mmol)和碘化亚铜(21mg，0.11mmol)于N,N’-二环己基甲胺(12mL)中的溶液在150℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用萃取乙酸乙酯。用水洗涤合并的有机流分，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(2-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2-甲基丙-2-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺粗品(200mg)为黄色油状物，不经进一步纯化直接用于下一步：MS m/z:561(M+1)。
将炔粗品(120mg，0.21mmol)和10％Pd/C(40mg)于甲醇(30mL)中的混合物在室温下氢气中搅拌过夜。用硅藻土过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液。将残余物经制备-HPLC纯化得到化合物A76(20mg，17％产率)为白色固体：98％纯度(HPLC)；MS m/z:565.3(M+1)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(d,1H),7.90(d,1H),7.69(t,1H),7.42(m,2H),7.20(m,2H),7.13(m,1H),7.05(d,1H),5.31(s,1H),3.95-3.75(m,8H),3.26(s,2H),2.80-2.24(m,10H),1.88(m,2H),1.51(s,6H)ppm。
实施例I
基于荧光素酶的发光分析
PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)和ATP向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)和ADP的转化。对于所有的分析，反应缓冲液包含50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，1mM EGTA，100mM NaCl，0.03％CHAPS和2mM DTT。将待测化合物溶解并连续稀释于100％DMSO(总计10个浓度)，然后以1:25溶于反应缓冲液中。
通过测量使用基于荧光素酶的发光分析(KinasePromega Corp.,Madison,WI,USA)的激酶反应所消耗的ATP数来确定PI3Kα和PI3Kδ的酶活性。通过将PI3Kα(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)或PI3Kδ(Millipore，Billerica，MA，USA)溶解于反应缓冲液中，成为4x最终分析浓度(对于PI3Kα和PI3Kδ，酶的终浓度分别为1.65nM和6.86nM)制备PI3K激酶溶液。通过将PIP2和ATP于反应缓冲液中混合成2x最终分析浓度(对于PIP2和ATP，终浓度分别是50μM和25μM)制备底物溶液。将2.5μL的各种化合物和激酶混合物加到白色低容量384-孔分析板的单个孔中，并通过振摇混合。通过每孔加入5μL底物混合物并振摇启动反应。盖住分析板，将反应进行1小时(PI3Kα)或2小时(PI3Kδ)，然后加入10μL的Kinase试剂。将板短暂离心并孵化10分钟，然后使用FlexStation读板器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)测量发光。通过使用Graphpad Prism软件(Graphpad Software，La Jolla，CA，USA)进行曲线拟合测定IC50值。
通过测量使用基于荧光素酶的发光分析(ADPPromega Corp.，Madison，WI，USA)的激酶反应所产生的ADP数来确定PI3Kβ和PI3Kγ的酶活性。通过将PI3Kβ(Millipore，Billerica，MA，USA)或PI3Kγ(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)溶解于反应缓冲液中，成为4x最终分析浓度(对于PI3Kβ和PI3Kγ，酶的终浓度分别为4.8nM和7.6nM)制备PI3K激酶溶液。通过将PIP2和ATP于反应缓冲液中混合成2x最终分析浓度(对于PIP2和ATP，终浓度分别是50μM和25μM)制备底物溶液。将2.5μL的各种化合物和激酶混合物加到白色低容量384-孔分析板的单个孔中，并通过振摇混合。通过每孔加入5μL底物混合物并振摇启动反应。盖住分析板，将反应进行1小时。然后，将5μL反应混合物转移至另一白色低容量384-孔板，加入5μL的ADP-GloTM试剂。将板短暂离心并孵育40分钟，然后加入10μL激酶检测缓冲液。然后将板短暂离心，缓慢振摇并在室温下平衡30分钟，然后使用FlexStation读板器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)测量发光。通过使用Graphpad Prism软件(Graphpad Software，La Jolla，CA，USA)进行曲线拟合测定IC50值。
PI3K酶活性抑制的生物学结果总结于表1中，其中A代表值不大于100nM，B代表值大于100nM但小于200nM，C代表值不小于200nM但不大于500nM，D代表值大于500nM；其中A’代表比例大于20，B’代表比例不大于20但不小于10，C’代表比例不大于10但不小于5，D’代表比例不大于5。
表1.生物学活性
在表1中，α/δ比例是化合物对PK3Kα的IC50值和同一化合物对PK3Kδ的IC50值的比例；参考文献1是N-苄基-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺。
实施例II
PI3Kβ的ELISA分析
通过使用细胞内ELISA分析测量AKT(Ser473)磷酸化测定细胞PI3Kβ活性。PC-3(前列腺癌)细胞得自ATCC(ATCC#CRL-1435)。生长培养基为补充有10％胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素、和1x MEM非必需氨基酸的DMEM(CellGro#CV-10-013-CV)。磷酸缓冲盐水(PBS)含有2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二元碱，无水)、28mM K3PO4(一元碱，无水)，pH 7.2。10x刺激混合物含有50μM LPA(Cayman#62215)，稀释于无血清的DMEM培养基(CellGro#CV-10-013-CV)。将待测化合物溶解并连续稀释于100％DMSO(总计10个浓度)，然后于无血清的DMEM中稀释成2x最终分析浓度。2x固定剂溶液含有稀释于PBS中的8％甲醛(Amresco#M134)。破膜溶液含有补充有0.1％Triton X-100的PBS。封闭缓冲液得自LiCor(LiCor#927-40000)。洗涤缓冲液含有PBS，补充有0.1％Tween-20。第一抗体溶液为分别于封闭液中稀释1:500和1:2000的兔抗pAKTS473单克隆抗体(Cell Signaling#4060)和小鼠抗总S6(Santa Cruz#74459)。第二抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:2000和1:1000的IRDye 800CW-结合的山羊抗兔IgG(LiCor#926-32211)和IRDye 680LT-结合的山羊抗小鼠IgG(LiCor#926-68020)。
在生长培养基中再次培养PC-3细胞，以16000细胞/孔接种到平面透明底96-孔板(Corning#3904)中，然后于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。将板中的生长培养基替换为100μL/孔的无血清DMEM，并于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。将50μL/孔的新鲜无血清DMEM加到板中。通过将50μL/孔的2x化合物混合物加到板中并在37℃，5％CO2中孵育2小时，然后加入11μL/孔的10x刺激混合物并将板于37℃，5％CO2中孵育10分钟进行化合物处理。通过将110μL/孔的2x固定剂溶液加到板中并在室温下孵育20分钟进行固定。通过在室温下用150μL/孔的破膜溶液替换固定剂溶液并在室温下孵育10分钟进行破膜。重复破膜(总计2次)。用100μL/孔的封闭缓冲液替换破膜溶液并将板在室温下孵育1小时，然后加入100μL/孔的第一抗体溶液并将板于4℃下孵育过夜。以洗涤缓冲液洗涤板，然后将100μL/孔的第二抗体溶液加到板中并于室温下黑暗中孵育1小时。将板以洗涤缓冲液洗涤，接着以PBS洗涤一次。完全除去PBS后，于Licor Odyssey Imager上扫描板。使用Licor Odyssey应用软件定量影像。通过使用Collaborative Drug Discovery数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。
实施例III
PI3Kδ的ELISA分析
通过使用夹心酶联免疫吸附分析(ELISA)测量AKT(Thr308)磷酸化测定细胞的PI3Kδ活性。Raji(伯基特淋巴瘤)细胞得自ATCC(ATCC#CCL-86)。磷酸缓冲盐水(PBS)含有2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二元碱，无水)和28mM K3PO4(一元碱，无水)，pH 7.2。洗涤缓冲液含有PBS，补充有0.05％Tween-20。封闭液含有洗涤缓冲液，补充有1％BSA。10x刺激混合物含有5μg/mL稀释于无血清的RPMI培养基(CellGro#CV-10-040-CV)的抗人IgM抗体(Sigma#I2386)。将待测化合物溶解并连续稀释于100％DMSO(总计10个浓度)，然后于无血清的RPMI溶解成5x最终分析浓度。
在补充有10％胎牛血清、100IU/mL青霉素，100μg/mL链霉素和1x MEM非必需氨基酸的RPMI培养基中再次培养Raji细胞。通过用100μL/孔的稀释于中PBS的捕获抗体(CellSignaling Technology#7142或#7144)包被96-孔分析板(Pierce#15042)制备夹心ELISA板。将板于4℃下孵育过夜，然后用洗涤缓冲液洗涤，然后将200μL/孔的封闭缓冲液加到板上并在室温下孵育至少2小时。将Raji细胞重新悬浮于无血清的RPMI培养基中并按106细胞/孔接种到V-底，2-mL 96-孔区(Corning#3961)，然后于37℃，5％CO2培养箱中孵育2小时。通过将5x化合物混合物加到细胞中并37℃，5％CO2于下孵育2小时，然后将10x刺激混合物加到板中并于37℃，5％CO2中孵育30分钟进行化合物处理。通过将板于室温下1500RPM离心5分钟使细胞形成沉淀。小心除去培养基，通过加入100μL/孔辅以蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Thermo Fisher#78443)的细胞溶解缓冲液(Cell Signaling Technology#9803)将细胞溶解。将板在冰上孵育30分钟，然后将溶解产物(对于pAKTT308为80μL，对于全部AKT为10μL)转移至制备好的分析板并在4℃下孵育过夜。用洗涤缓冲液洗板后，将100μL/孔稀释于封闭缓冲液中的检测抗体(Cell Signaling Technology#7142或#7144)加到板中，并于37℃下孵育1小时。洗板，将100μL/孔稀释于封闭缓冲液中的HRP-结合的第二抗体(Cell SignalingTechnology#7142或#7144)加到板中并于室温下孵育1小时。用洗涤缓冲液洗板，将100μL/孔的发光底物加到板中。在摇板器上以中等速度振摇1分钟后，用Wallac Victor2读板器读取发光。通过使用Collaborative Drug Discovery数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。
实施例IV
PI3Kα的ELISA分析
通过使用细胞内ELISA分析测量AKT(Thr308)的磷酸化测定PI3Kα活性。MDA-MB-453(乳腺癌)细胞得自ATCC(ATCC#HTB-131)。生长培养基为补充有10％胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和1x MEM非必需氨基酸的DMEM(CellGro#CV-10-013-CV)。磷酸缓冲盐水(PBS)含有2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二元碱，无水)、和28mM K3PO4(一元碱，无水)，pH 7.2。刺激混合物(10x)为1000ng/mL稀释于无血清的DMEM培养基(CellGro#CV-10-013-CV)中的R3人IGF-1(Sigma#I1271)。将待测化合物溶解并连续稀释于100％DMSO(总计10个浓度)，然后于无血清的DMEM中稀释至2x最终分析浓度。固定剂溶液(2x)为8％稀释于PBS中的甲醛(Amresco#M134)。破膜溶液为补充有0.1％Triton X-100的PBS。封闭缓冲液得自LiCor(LiCor#927-40000)。洗涤缓冲液为辅以0.1％Tween-20的PBS。第一抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:500和1:2000的兔抗pAKTT308单克隆抗体(CellSignaling#2965)和小鼠抗总S6(Santa Cruz#74459)。第二抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:1000和1:2000的IRDye 800CW-结合的山羊抗兔IgG(LiCor#926-32211)和IRDye680LT-结合的山羊抗小鼠IgG(LiCor#926-68020)。
在生长培养基中再次培养MDA-MB-453细胞，以40000细胞/孔接种到平面透明底96-孔板(Corning#3904)的孔中，然后于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。将板中的生长培养基替换为100μL/孔的无血清DMEM，并于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。将新鲜无血清DMEM(50μL/孔)加到板中。通过将50μL/孔的2x化合物混合物加到板中并于37℃，5％CO2中孵育1小时，然后加入11μL/孔的10x刺激混合物并将板于37℃，5％CO2中孵育10分钟进行化合物处理。通过将110μL/孔的2x固定剂溶液加到板中并在室温下孵育20分钟进行固定。通过在室温下用150μL/孔的破膜溶液替换固定剂溶液并在室温下孵育10分钟进行破膜。重复破膜(总计2次)。以100μL/孔的封闭缓冲液替换破膜溶液并将板在室温下孵育1小时，然后加入100μL/孔的第一抗体溶液并将板于4℃下孵育过夜。将板以洗涤缓冲液洗涤，然后将100μL/孔的第二抗体溶液加到板中并于室温下黑暗中孵育1小时。将板以洗涤缓冲液洗涤，接着以PBS洗涤一次。完全除去PBS后，于Licor Odyssey Imager上扫描板。使用LicorOdyssey应用软件定量影像。通过使用Collaborative Drug Discovery数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。
实施例V
PI3Kγ的ELISA分析
通过使用细胞内ELISA分析测量AKT(Ser473)的磷酸化测定PI3Kγ。RAW 264.7(小鼠巨噬细胞)得自ATCC(ATCC#TIB-71)。生长培养基为补充有10％胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和1x MEM非必需氨基酸的DMEM(CellGro#CV-10-013-CV)。磷酸缓冲盐水(PBS)含有2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二元碱，无水)、和28mM K3PO4(一元碱，无水)，pH 7.2。刺激混合物(10x)为500ng/mL稀释于无血清的DMEM培养基(CellGro#CV-10-013-CV)中的重组人补体C5a(R&D systems#2037-C5-025)。将待测化合物溶解并连续稀释于100％DMSO(总计10个浓度)，然后于无血清的DMEM中稀释至2x最终分析浓度。固定剂溶液(2x)为8％稀释于PBS中的甲醛(Amresco#M134)。破膜溶液为辅以0.1％Triton X-100的PBS。封闭缓冲液得自LiCor(LiCor#927-40000)。洗涤缓冲液为补充有0.1％Tween-20的PBS。第一抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:500和1:2000的兔抗pAKTS473单克隆抗体(Cell Signaling#4060)和小鼠抗总S6(Santa Cruz#74459)。第二抗体溶液为分别于封闭缓冲液中稀释1:1000和1:2000的IRDye 800CW-结合的山羊抗兔IgG(LiCor#926-32211)和IRDye 680LT-结合的山羊抗小鼠IgG(LiCor#926-68020)。
在生长培养基中再次培养RAW 264.7细胞，以70000细胞/孔接种到平面透明底96-孔板(Corning#3904)孔中，然后于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。将板中的生长培养基替换为100μL/孔的无血清DMEM，并于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。将新鲜无血清DMEM(50μL/孔)加到板中。通过将50μL/孔的2x化合物混合物加到板中并于37℃，5％CO2中孵育2小时，然后加入11μL/孔的10x刺激混合物并将板于37℃，5％CO2中孵育3分钟进行化合物处理。通过将110μL/孔的2x固定剂溶液加到板中并在室温下孵育20分钟进行固定。通过在室温下用150μL/孔的破膜溶液替换固定剂溶液并在室温下孵育10分钟进行破膜。重复破膜(总计2次)。以100μL/孔的封闭缓冲液替换破膜溶液并将板在室温下孵育1小时，然后加入100μL/孔的第一抗体溶液并将板于4℃下孵育过夜。将板以洗涤缓冲液洗涤，然后将100μL/孔的第二抗体溶液加到板中并于室温下黑暗中孵育1小时。将板以洗涤缓冲液洗涤，接着以PBS洗涤一次。完全除去PBS后，于Licor Odyssey Imager上扫描板。使用Licor Odyssey应用软件定量影像。通过使用Collaborative Drug Discovery数据库(www.collaborativedrug.com)进行曲线拟合测定IC50值。
PI3Ks的细胞内酶活性抑制的生物学结果总结于表2中，其中A、B、C、D、A’、B’、C’和D’分别如表1所定义。
表2
提供如上所述的实施例，以给予本领域普通技术人员如何制备和使用所要求保护的实施方式的完整的公开和描述，而并非意在限制本文所公开的范围。对本领域技术人员显而易见的修改也包括在所附权利要求的范围之内。在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文，就如同表明将每个这样的出版物、专利或专利申请具体地和单独地以引用方式并入本文。
Claims (10)
1.式I的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
X、Y和Z各自独立地为N或CRX，条件是，X、Y和Z中的至少两个为氮原子；其中RX为氢或C1-6烷基；
R1和R2各自独立地为(a)氢、氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-6烷基；或R3和R4连接在一起形成键、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
R5a为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5c为–(CR5fR5g)n–(C6-14芳基)或–(CR5fR5g)n–杂芳基；
R5d和R5e各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5f和R5g各自独立地为(a)氢或卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或(d)当出现的R5f和出现的R5g连接到相同的碳原子时，R5f和R5g与它们连接的碳原子一起形成C3–10环烷基或杂环基；
R6为氢、C1-6烷基、–S–C1-6烷基、–S(O)–C1-6烷基或–SO2–C1-6烷基；
m为0或1；和
n为0、1、2、3或4；
其中，R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和R5g中的每个烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其进一步可选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中，每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物不是4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉基-N-(2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺或6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-甲氧基甲基)吗啉基)苯基)乙基)-2-吗啉基嘧啶-4-胺。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R5b为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–S(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，R5a和R5b各自独立地为(a)卤素；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，R5a和R5b各自为甲基，可选地被一个或多个卤素取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，n为1。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R5f和R5g各自为氢。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1至7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或改善受试者中的PI3K介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的药物中的应用。
10.权利要求1至7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备用于调节PI3K酶活性的药物中的应用。
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| CN103992228A (zh) * | 2014-05-26 | 2014-08-20 | 南京工业大学 | 一种盐酸芬特明的合成方法 |
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| WO2019036489A1 (en) * | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Mei Pharma, Inc. | COMBINATION THERAPY |
| JP2021517116A (ja) * | 2018-03-21 | 2021-07-15 | エムイーアイ ファーマ，インク． | 併用療法 |
| CN112189012B (zh) | 2018-04-10 | 2024-02-13 | 神经孔疗法股份有限公司 | 作为pi3激酶和自噬途径的调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物 |
| SG11202008851UA (en) * | 2018-04-10 | 2020-10-29 | Neuropore Therapies Inc | Morpholine derivates as inhibitors of vps34 |
| MA53236A (fr) * | 2018-08-14 | 2021-06-23 | Mei Pharma Inc | Traitement des malignités des lymphocytes b |
| MX2021001765A (es) * | 2018-08-14 | 2021-04-19 | Mei Pharma Inc | Tratamiento del linfoma follicular reicindido. |
| CN112839651A (zh) * | 2018-08-14 | 2021-05-25 | 梅制药公司 | 联合疗法 |
| AU2019382737A1 (en) * | 2018-11-20 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | α2-adrenoceptor subtype C (alpha-2C) antagonists for the treatment of sleep apnea |
| TW202038945A (zh) * | 2018-12-21 | 2020-11-01 | 美商梅製藥公司 | 組合療法 |
| MX2022012339A (es) * | 2020-04-07 | 2022-10-27 | Mei Pharma Inc | Preparacion de un 1,3,5-triazinil benzimidazol. |
| WO2022197884A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of zandelisib and salts thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101730699A (zh) * | 2007-03-21 | 2010-06-09 | 百时美施贵宝公司 | 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物 |
| TW201105662A (en) * | 2009-07-07 | 2011-02-16 | Pathway Therapeutics Ltd | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
Family Cites Families (167)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| HU196714B (en) | 1984-10-04 | 1989-01-30 | Monsanto Co | Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
| US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
| TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
| US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
| US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
| US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
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| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
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| JP3512911B2 (ja) | 1995-07-11 | 2004-03-31 | 富士写真フイルム株式会社 | 紫外線吸収剤前駆体化合物、それを含有する感光性樹脂組成物及び画像形成方法 |
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| US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
| US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
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| US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
| IL129242A0 (en) | 1996-10-01 | 2000-02-17 | Cima Labs Inc | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
| CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
| DK0839525T3 (da) | 1996-10-31 | 2004-11-29 | Takeda Pharmaceutical | Præparat med forlænget frigivelse |
| US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
| DK0946169T3 (da) | 1996-12-20 | 2003-04-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse |
| US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
| US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
| CA2297326C (en) | 1997-07-24 | 2007-03-20 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component |
| JPH11174638A (ja) | 1997-12-08 | 1999-07-02 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
| KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
| CA2383546A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | William H. Parsons | Src kinase inhibitor compounds |
| JP4794793B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2011-10-19 | ファーマコペイア， インコーポレイテッド | Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤 |
| NZ522076A (en) | 2000-04-25 | 2005-08-26 | Icos Corp | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
| AU6513701A (en) | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Advanced Res & Tech Inst | Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function andpi-3 kinase pathways |
| AP2001002264A0 (en) | 2000-08-30 | 2001-09-30 | Pfizer Prod Inc | Sustained release formulations for growth hormone secretagogues. |
| US7071189B2 (en) | 2001-04-27 | 2006-07-04 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient |
| DE10207037A1 (de) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Bayer Cropscience Gmbh | 2-Amino-4-bicyclyamino-6H-1,3.5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| DE60314603T2 (de) | 2002-03-15 | 2008-02-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren |
| US7179826B2 (en) | 2002-03-15 | 2007-02-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
| ATE466580T1 (de) | 2002-03-15 | 2010-05-15 | Vertex Pharma | Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer |
| DE60332604D1 (de) | 2002-03-15 | 2010-07-01 | Vertex Pharma | Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer |
| WO2003097862A1 (fr) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de recherche de matiere possedant une activite antidiabetique |
| KR101046015B1 (ko) | 2002-10-25 | 2011-07-01 | 젠야쿠코교가부시키가이샤 | 헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제 |
| ES2412273T3 (es) * | 2002-11-21 | 2013-07-10 | Novartis Ag | Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer. |
| WO2005028467A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
| PT1704145E (pt) | 2004-01-12 | 2012-09-04 | Ym Biosciences Australia Pty | Inibidores de quinase seletivos |
| JP4733021B2 (ja) | 2004-03-31 | 2011-07-27 | 全薬工業株式会社 | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗悪性腫瘍剤 |
| RS51601B (en) | 2004-08-26 | 2011-08-31 | Pfizer Inc. | PYRAZOLS SUBSTITUTED BY AMINOHETEROARYL UNITS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS |
| WO2006053227A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Il-12 modulatory compounds |
| TW200628463A (en) | 2004-11-10 | 2006-08-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Heteroaryl compounds |
| KR101296884B1 (ko) | 2005-03-11 | 2013-08-14 | 젠야쿠코교가부시키가이샤 | 활성 성분으로서 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 면역억제제 및 항암제 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525081D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| GB0525080D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| US20070244110A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer |
| KR101402474B1 (ko) | 2006-04-26 | 2014-06-19 | 제넨테크, 인크. | 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| TWI498332B (zh) | 2006-04-26 | 2015-09-01 | Hoffmann La Roche | 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物 |
| ES2657635T3 (es) | 2006-08-08 | 2018-03-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derivado de pirimidina como inhibidor de PI3K y uso del mismo |
| WO2008032060A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032077A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| US20100022534A1 (en) | 2006-09-14 | 2010-01-28 | Astrazeneca | 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032041A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes |
| WO2008032027A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| JP2010503650A (ja) | 2006-09-14 | 2010-02-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | 増殖性疾患の治療のための、ｐｉ３ｋおよびｍｔｏｒ阻害剤としての２−ベンズイミダゾリル−６−モルホリノ−４−ピペリジン−４−イルピリミジン誘導体 |
| JP2010503651A (ja) | 2006-09-14 | 2010-02-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | 増殖性障害の治療用のＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−フェニルピリミジン誘導体 |
| WO2008032033A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032036A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| WO2008032091A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| EP2057147A1 (en) | 2006-09-14 | 2009-05-13 | Astra Zeneca AB | Pyrimidine derivatives |
| WO2008032089A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
| KR20090108124A (ko) | 2007-02-06 | 2009-10-14 | 노파르티스 아게 | Ｐｉ 3-키나제 억제제 및 그의 사용 방법 |
| US20080221103A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Orchid Research Laboratories Ltd. | New heterocyclic compounds |
| US20080233127A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors |
| US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| JP2010529193A (ja) | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換ピラゾール化合物 |
| CN101801963A (zh) | 2007-07-09 | 2010-08-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的三取代的嘧啶衍生物 |
| WO2009045174A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | S*Bio Pte Ltd | 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k |
| MY150993A (en) | 2007-10-05 | 2014-03-31 | Verastem Inc | Pyrimidine substituted purine derivatives |
| CA2706536C (en) | 2007-11-22 | 2016-04-19 | Tadaaki Sugama | Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| KR20100113567A (ko) | 2008-01-15 | 2010-10-21 | 와이어쓰 엘엘씨 | 3Ｈ-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-Ｄ]피리미딘 화합물, ｍＴＯＲ 카이네이즈 및 ＰＩ3 카이네이즈 억제제로서의 이의 용도 및 합성 |
| WO2009093981A1 (en) | 2008-01-23 | 2009-07-30 | S Bio Pte Ltd | Triazine compounds as kinase inhibitors |
| US20090192176A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-07-30 | Wyeth | 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES |
| CL2009000241A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-09-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos derivados de 5-(2-morfolin-4-il-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirimidin-2-ilamina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso de los compuestos para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa tal como el cancer. |
| EP2276750A2 (en) | 2008-03-27 | 2011-01-26 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
| UA99361C2 (uk) | 2008-05-23 | 2012-08-10 | Уайт Елелсі | ТРИАЗИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PІ3-КІНАЗИ І mTOR |
| US20110105500A1 (en) | 2008-06-27 | 2011-05-05 | S*Bio Pte Ltd. | Pyrazine substituted purines |
| CN102089308A (zh) | 2008-07-07 | 2011-06-08 | 艾科睿控股公司 | Pi3k亚型选择性抑制剂 |
| WO2010048149A2 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
| GB2465405A (en) | 2008-11-10 | 2010-05-19 | Univ Basel | Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy |
| JP5794919B2 (ja) | 2008-11-13 | 2015-10-14 | ギリアード カリストガ エルエルシー | 血液学的な悪性疾患のための療法 |
| MX2011008444A (es) * | 2009-02-12 | 2011-09-06 | Astellas Pharma Inc | Derivado de heteroanillo. |
| WO2010110686A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics Limited | Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
| RU2011143359A (ru) | 2009-03-27 | 2013-05-10 | Патвэй Терапьютикс, Инк. | Примидинил- и 1,3,5-триазинилбензимидазолсульфонамиды и их применение в терапии рака |
| SG182247A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-08-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use |
| AU2010254161A1 (en) | 2009-05-27 | 2011-11-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use |
| CA2765823A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Amgen Inc. | Tricyclic heterocyclic compounds as mediators of p13k activity |
| WO2010151735A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| MX2011013667A (es) | 2009-06-25 | 2012-03-06 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
| AU2010265974B2 (en) | 2009-06-25 | 2014-09-11 | Amgen Inc. | Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases |
| EA023931B1 (ru) * | 2010-08-10 | 2016-07-29 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклическое соединение |
| AU2011338530B2 (en) | 2010-12-06 | 2017-06-15 | Follica, Inc. | Methods for treating baldness and promoting hair growth |
| WO2012129562A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| WO2012135166A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Pathway Therapeutics Inc. | (fused ring arylamino and heterocyclylamino) pyrimidynyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
| WO2012135175A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Pathway Therapeutics Inc. | (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
| CA2831582C (en) | 2011-03-28 | 2019-01-08 | Mei Pharma, Inc. | (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
| EP2723745A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| JP2014522818A (ja) | 2011-06-22 | 2014-09-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
| EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2013006408A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
| JP6100274B2 (ja) | 2011-11-11 | 2017-03-22 | メルク パテント ゲーエムベーハー | アリールアミンの調製方法 |
| UA116544C2 (uk) | 2012-08-09 | 2018-04-10 | Селджин Корпорейшн | Спосіб лікування раку з використанням 3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону |
| WO2014055647A1 (en) | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Mei Pharma, Inc. | (sulfinyl and sulfonyl benzimidazolyl) pyrimidines and triazines, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating proliferative diseases |
| US9963452B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-08 | Augusta Pharmaceuticals Inc. | Methods, compounds, and compositions for inhibition of ROS |
| EP2832358A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-04 | Bionsil S.r.l. | Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer |
| AU2014358868A1 (en) | 2013-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor |
| EP3107901B1 (en) | 2014-02-19 | 2020-04-01 | Piramal Enterprises Limited | Compounds for use as gpr120 agonists |
| US9949971B2 (en) | 2014-06-17 | 2018-04-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor |
| CN107072984B (zh) | 2014-07-15 | 2021-10-01 | 约翰·霍普金斯大学 | 源自骨髓的抑制细胞的抑制和免疫检查点阻断 |
| WO2016024227A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
| WO2016024228A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor |
| RS60349B8 (sr) | 2014-09-23 | 2022-10-31 | Hoffmann La Roche | Postupak upotrebe anti-cd79b imunokonjugata |
| JP6935064B2 (ja) | 2014-12-24 | 2021-09-15 | エルジー・ケム・リミテッド | Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体 |
| MX2018000880A (es) | 2015-07-20 | 2018-08-24 | Genzyme Corp | Inhibidores del receptor del factor estimulante de colonias 1 (csf-1r). |
| EP3341080A4 (en) | 2015-08-24 | 2019-03-20 | Epizyme Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| TW201725044A (zh) | 2015-10-01 | 2017-07-16 | 基利科學股份有限公司 | 用於治療癌症之btk抑制劑及查核點抑制劑之組合 |
| WO2017066705A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
| CA3031542A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| MX2019013862A (es) | 2017-05-23 | 2020-01-20 | Mei Pharma Inc | Terapia de combinacion. |
| WO2019036489A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Mei Pharma, Inc. | COMBINATION THERAPY |
| JP2021517116A (ja) | 2018-03-21 | 2021-07-15 | エムイーアイ ファーマ，インク． | 併用療法 |
| MA53236A (fr) | 2018-08-14 | 2021-06-23 | Mei Pharma Inc | Traitement des malignités des lymphocytes b |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101730699A (zh) * | 2007-03-21 | 2010-06-09 | 百时美施贵宝公司 | 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物 |
| TW201105662A (en) * | 2009-07-07 | 2011-02-16 | Pathway Therapeutics Ltd | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
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