CN102421767A

CN102421767A - 苯并呋喃衍生物

Info

Publication number: CN102421767A
Application number: CN2010800203152A
Authority: CN
Inventors: 塚本彻哉; 若林健志; 邑乐泰一
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-03-10
Filing date: 2010-03-09
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2030-03-09
Also published as: US20120232096A1; CR20110474A; IL214667A0; ES2487616T3; JP2012520238A; MA33159B1; SI2406243T1; SG173757A1; EP2781513A1; NZ594847A; EP2406243B1; HRP20140687T1; BRPI1009252A2; US8957069B2; JP2015044848A; CY1115469T1; CL2011002206A1; JP5746631B2; ECSP11011318A; TN2011000422A1

Abstract

本发明提供了下式(I)代表的化合物，其中：环A表示任选取代的哌嗪环，任选取代的吗啉环，或任选取代的高哌嗪环；R₁和R₂是相同的或彼此不同的，并表示氢原子或任选取代的低级烷基；R₃和R₄是相同的或彼此不同的，并表示氢原子或卤代或非卤代的低级烷基；R₃到R₇是相同的或彼此不同的，并表示氢原子，羟基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环，任选取代的氨基，或酰基；和表示单键或双键，其中当碳原子分别与R₂邻接时，R₂和R₃不存在：且R₃形成双键，且不存在所有R₁到R₇是氢原子的情况，且R₁和R₂可以与相邻碳原子一起形成环；或其盐。

Description

苯并呋喃衍生物

技术领域

本发明涉及苯并呋喃衍生物和含有其的药剂。更具体地说，本发明涉及具有出色药理活性的化合物，该药理活性例如，神经营养因子活性-提高活性，葡萄糖代谢提高活性，神经元细胞死亡抑制活性，神经形成刺激活性，神经元再生刺激活性，葡萄糖代谢提高活性，β-淀粉状蛋白抑制活性，tau和磷酸化tau抑制活性，认知功能提高活性等等，其可有效作为中枢神经系统障碍等等的预防和治疗剂。

背景技术

神经变性障碍是引起破坏性损伤(例如，神经细胞死亡)的渐进性障碍。作为主要的神经变性障碍，已知的是中枢神经系统障碍，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨丁顿舞蹈症等等，和糖尿病性神经病变代表的外周神经病。它们中有许多涉及衰老，事实上，随着衰老而发病率提高，但是，还有一些病例，它们甚至在中年和进一步在更年轻的年龄时就开始发病。

作为对脑的结构与功能的研究结果，已经逐步阐明了神经传递介质和神经营养因子等等的作用，但神经变性疾病的病因的许多部分还是未知的。对于帕金森氏症，已经澄清了其与特异性神经传递介质(即，多巴胺)的关系，由此，作为多巴胺的前体物的L-DOPA已经用作减轻神经症状和恢复功能的药物。然而，L-DOPA不抑制神经变性的进程，并且L-DOPA的效果随着疾病的进程而逐步丧失，换句话说，多巴胺能神经元出现退化和损失。同样，阿尔茨海默氏病是由各种神经细胞(例如，乙酰胆碱神经元细胞，一元胺类型神经元细胞，等等)的退化和损失所引起的病症，并且引起老年斑的沉积或神经原纤维发生变化。至于针对其的药物，已经销售了胆碱酯酶抑制剂或美金刚(Memantine)(其是NMDA的拮抗剂)。尽管如此，例如，L-DOPA对于帕金森氏症，它们还是症状性治疗，以便暂时改善神经症状。在这方面，没有报道可以保护神经元细胞免于能够引起细胞死亡的因素(包括阿尔茨海默氏病或帕金森氏症)的毒性和可以抑制神经变性病症的进程的药物。

此外，人们认为神经变性病症中的细胞死亡是由相应疾病的内在因素的毒性所引起的，例如，在阿尔茨海默氏病中，内原性的β-淀粉状蛋白被认为是引起细胞死亡的因素。β-淀粉状蛋白是构成老年斑的蛋白，其是在患有阿尔茨海默氏病的患者的脑中所看到的神经病理特征，并且由40至43个氨基酸组成。已经发现，向海马神经细胞的原始培养系统中加入这种β-淀粉状蛋白，可以引起神经细胞死亡[参见，非专利文献1]，同样，已经表明，β-淀粉状蛋白的凝固对其毒性等等的表达是不可缺少的[参见非专利文献2和3]。对于β-淀粉状蛋白的毒性表达机理，已经认为：1)β-淀粉状蛋白形成离子通道以允许钙离子流入，2)β-淀粉状蛋白促进自由基的产生，3)β-淀粉状蛋白活化tau蛋白激酶I(TPK-I)/糖原合酶激酶3β(GSK-3β)，并且促进tau的磷酸化，4)β-淀粉状蛋白活化分泌神经毒素的小胶质细胞，等等。最近，已经阐明了神经营养因子例如IGF-1(胰岛素样生长因子)、NGF(神经生长因子)、BDNF(脑衍生的神经营养因子)、GDNF(胶质细胞系列衍生的神经营养因子)等等可以抑制由β-淀粉状蛋白所引起的神经细胞的凋亡，且细胞死亡(凋亡)由营养因素信号级联反应的功能障碍所引起[参见非专利文献4]。就它们而论，已经报道说，IGF-1(胰岛素样生长因子1)信号可以通过磷脂酰肌醇-3′-激酶(PI3激酶：PI3K)磷酸化Akt，也称为蛋白激酶B(PKB)，并且活化的Akt将底物(例如，Bad或糖原合酶激酶3b(GSK-3β)等等)磷酸化，从而抑制神经元的细胞死亡。作为机理，很明显的是，涉及基于PI-3激酶的活化来抑制GSK-3β[参见非专利文献5至7]。当通过β-淀粉状蛋白抑制PI-3激酶、并且活化TPK-I/GSK-3β时，丙酮酸脱氢酶(PDH)受到抑制，由此影响乙酰胆碱的合成反应系统，以降低乙酰胆碱含量。这与在患有阿尔茨海默氏病的患者的脑中所观察到的乙酰胆碱含量降低的结果相符合。相反，人们期望，可以实现PI-3激酶的活化，不仅在脑中防止神经细胞死亡、而且增加乙酰胆碱含量，由此改善神经症状。另外，人们期望，TPK-I/GSK-3β的抑制可以增加脑内葡萄糖使用，在阿尔茨海默氏病中，脑内葡萄糖使用降低[参见非专利文献7和8]。进一步的，也报道了脑中葡萄糖代谢和脑认知功能之间的关系[参见，非专利文献9]，并且人们期望，脑中葡萄糖代谢的改善也可以提高脑的认知功能。

作为可用于预防或治疗中枢神经系统病症或脑障碍的化合物，苯并呋喃化合物是公知的化合物(例如，参见专利文献1至7)。进一步的，还公知的是，一些种类的苯并呋喃化合物具有促进神经元祖细胞的生长和分化的活性(例如，参见专利文献2和4)。

更进一步的，还公知的是，苯并呋喃化合物具有不同于用于中枢神经系统病症的医学用途(例如，参见专利文献8和9和非专利文献10)。

非专利文献10公开了下列化合物：

对于公开在专利文献10-16中的下列化合物的定义，应该指的是相应专利文件的说明书。专利文献10公开了下列化合物：

专利文献11公开了下列化合物：

专利文献12公开了下列化合物：

专利文献13公开了下列化合物：

专利文献14公开了下列化合物：

专利文献15公开了下列化合物：

专利文献16公开了下列化合物：

专利文献17公开了下列化合物：

[文献列表]

[专利文献]

[专利文献1]WO 2000-34262

[专利文献2]WO 2002-28850

[专利文献3]WO 03-074046

[专利文献4]WO 2003-004485

[专利文献5]WO 2005-000829

[专利文献6]WO 99-05140

[专利文献7]WO 2003-082878

[专利文献8]US 5681954

[专利文献9]US 4558043A

[专利文献10]WO 2009110520

[专利文献11]WO 2007123269

[专利文献12]WO 2005103055

[专利文献13]WO 2005095401

[专利文献14]WO 2004094431

[专利文献15]WO 2001009111

[专利文献16]EP 648767A

[专利文献17]日本专利待审公开出版物04-149546

[非专利文献]

[非专利文献1]Science，Vol.245，417-420页，1989

[非专利文献2]Neurobiology of Aging，Vol.13，587-590页，1992

[非专利文献3]Journal of Molecular Biology，Vol.218，149-163页，1991

[非专利文献4]Cell，Vol.91，231-241页，1997

[非专利文献5]J.Neurosci.，Vol.11，2552-2563页，1991

[非专利文献6]Science，Vol.267，2003-2006页，1995

[非专利文献7]J.Biol.Chem.，Vol.272，154-161页，1997

[非专利文献7]J.Biol.Chem.，Vol.269，3568-3573页，1994

[非专利文献8]Endocrinology，Vol.125，314-320页，1989

[非专利文献9]European Journal of Pharmacology，Vol.490，97-113页，2004

[非专利文献10]Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1984)，32(9)，3532-50

本发内容

本发明解决的问题

本发明的目的是提供具有出色药理活性(例如，神经元保护活性、神经形成刺激活性、神经再生刺激活性、认知功能提高活性等等)以及对中枢神经系统具有低毒性和高转移性的新的苯并呋喃衍生物。

解决问题的方法

为了解决上述问题，本发明人进行了努力研究，发现：式(I)代表的苯并呋喃衍生物具有出色的神经保护活性、神经形成(神经再生)刺激活性和认知功能提高活性，并且进一步具有低光毒性(phototoxicity)和对中枢神经系统高转移性。由此，完成本发明。

也就是说，本发明涉及：

[1]下式(I)代表的化合物：

其中：

环A代表任选取代的哌嗪环，任选取代的吗啉环，或任选取代的高哌嗪环；

R₁和R₂彼此相同或不同，并且代表氢原子或任选取代的低级烷基；

R₃和R₄彼此相同或不同，并且代表氢原子或卤代或非卤代的低级烷基；

R₅至R₇彼此相同或不同，并且代表氢原子，卤素原子，羟基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的脂肪族环烃基，任选取代的芳基，任选取代的杂环，任选取代的氨基，或酰基；和

代表单键或双键，

其中：

当分别与R₂和R₃邻接的碳原子形成双键时，R₂和R₃不存在，并且不存在所有的R₁至R₇是氢原子的情况；和

R₁和R₂可以与相邻碳原子一起形成环；

或其盐，

条件是下列化合物排除在外：

(a)化合物，其中R₁至R₇中的至少一个是下式代表的取代基：

其中：

R_a1代表羟基，或可以被C_1-6烷基取代的氨基；

R_a2代表羰基或任选取代的亚甲基，

R_a3代表任选取代的杂环；

R_a4代表键，或可以被选自下列的取代基取代的亚甲基：C_1-5烷基，C_5-15芳烷基和C_3-5螺环烷基；和

R_a5代表氢原子或取代基；

(b)化合物，其中R₅和R₆中的至少一个是下式代表的取代基：

其中：

X代表硫原子或氧原子；

R_b1代表取代基；和

R_b2代表氢原子，卤素原子，或含氮饱和杂环；

(c)化合物，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R_x1和R_x2彼此相同或不同，并且代表取代基；

环A_x代表哌嗪环，其可以被选自烷基和烷氧基烷基的取代基取代；

(d)化合物，其中环A代表高哌嗪环、并且

代表双键；

(e)化合物，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R_y1至R_y8彼此相同或不同，并且代表氢原子或取代基，和

代表双键；

(f)化合物，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R_z1代表C_2-4亚烷基；

R_z2代表任选取代的吲哚-3-基；

(g)下列化合物：

N-{[4-({环己基[3-甲基-5-吗啉代-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}-N-甲基-β-丙氨酸，

[3-甲基-5-吗啉代-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，

环己基[3-甲基-5-吗啉代-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，

N-{[4-({环己基[3-甲基-5-吗啉代-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}-N-甲基-β-丙氨酸乙酯，

2-[4-(6-氨基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]乙酰胺，

1-[2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪，

1-[6-氟-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪，

[6-氟-5-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，

[5-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，和

(h)4-(2，3-二氢-2，3，4，7-四甲基-5-苯并呋喃基)吗啉[在下文，有时缩写为化合物(I)]；

[2]按照上述[1]的化合物或其盐，其中：

R₅至R₇彼此相同或不同，并且代表氢原子，羟基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环，任选取代的氨基，或酰基；

[3]按照上述[1]或[2]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环；

环B₁是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₂是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₃是进一步任选取代的吗啉环；和

环B₄是进一步任选取代的高哌嗪环；

[4]按照上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是：

(1)可以被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(i)卤素原子；(ii)C_1-6烷氧基，其可以被卤素原子取代；(iii)C_1-6烷基，其可以被选自卤素原子、羟基、氨基和C_1-6烷基氨基的取代基取代；(iv)C_1-6烷硫基；(v)C_1-6烷基磺酰基；(vi)氰基；(vii)氨基甲酰基；(viii)C_1-6烷基亚磺酰基(sulfinyl)；和(ix)C_1-6烷基羰基；或

(2)5-至10-元芳香杂环，除了碳原子之外，其含有1至4个杂原子，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，并且其可以被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和可以被C_1-6烷氧基取代的苯基；

[4a]按照上述[4]的化合物或其盐，其中R₈是：

(1)可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子；(ii)C_1-6烷氧基，其可以被卤素原子取代；(iii)C_1-6烷基，其可以被选自卤素原子、羟基、氨基和二C_1-6烷基氨基的取代基取代；(iv)C_1-6烷硫基；(v)C_1-6烷基磺酰基；(vi)氰基；(vii)氨基甲酰基；(viii)C_1-6烷基亚磺酰基；和(ix)C_1-6烷基羰基；或

(2)吡啶基，嘧啶基，噻二唑基，噻唑基，吡唑基，异唑基，咪唑基，或吡唑并嘧啶基，其可以被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和可以被C_1-6烷氧基取代的苯基；

[4b]按照上述[4]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是：

(1)可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子；(ii)C_1-6烷氧基，其可以被卤素原子取代；(iii)C_1-6烷基，其可以被选自卤素原子、羟基、氨基和二C_1-6烷基氨基的取代基取代；(iv)C_1-6烷硫基；(v)C_1-6烷基磺酰基；(vi)氰基；(vii)氨基甲酰基；(viii)C_1-6烷基亚磺酰基；和(ix)C_1-6烷基羰基；

(2)可以被1至3个C_1-6烷氧基取代的吡啶基；

(3)可以被1至3个选自苯基和卤素原子的取代基取代的嘧啶基，其中苯基可以被C_1-6烷氧基取代；

(4)可以被苯基取代的噻二唑基；

(5)噻唑基；

(6)可以被1至2个C_1-6烷基取代的吡唑基；

(7)异

唑基；

(8)可以被1至2个C_1-6烷基取代的咪唑基；或

(9)可以被1至2个C_1-6烷基取代的吡唑并嘧啶基；

[5]按照上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：

(1)卤素原子；

(2)可以被卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(3)可以被选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：卤素原子，羟基，氨基和二C_1-6烷基氨基；

(4)C_1-6烷硫基；

(5)C_1-6烷基磺酰基；

(6)氰基；

(7)氨基甲酰基；

(8)C_1-6烷基亚磺酰基；和

(9)C_1-6烷基羰基；

[6]按照上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是被1至3个C_1-6烷氧基取代的苯基；

[7]按照上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，其中：

代表单键；

[7a]按照上述[1]至[7]的任一项的化合物或其盐，其中R₁代表任选取代的C_1-6烷基；

[8]按照上述[1]至[7]的任一项的化合物或其盐，其中：

R₁是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₂是：

(1)氢原子，或

(2)可以被选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：羟基，氨基，二-C_1-6烷基氨基，(C_1-6烷基)(苄基)氨基，单C_1-6烷基氨基，二-苄基氨基，C_1-6烷基-羰基氨基，甲酰氧基，C_1-6烷基磺酰氧基，氰基，羧基，单C_1-6烷基-氨基甲酰基，可以被选自C_1-6烷氧基和苯基的取代基取代的C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基磺酰基，吗啉代，硫吗啉1，1-二氧代(dioxide)硫吗啉，吡唑基，被C_1-6烷基取代的咪唑基，吡咯烷基，被氧代基或羟基取代的哌啶基，和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基；或

R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环戊烷环或四氢吡喃环；

[9]按照上述[1]至[8]的任一项的化合物或其盐，其中：

R₁是C_1-6烷基；和

R₂是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

[10]按照上述[1]至[9]的任一项的化合物或其盐，其中：

R₃是氢原子或C_1-6烷基；和

R₄是氢原子；

[11]按照上述[1]至[10]的任一项的化合物或其盐，其中：

R₃和R₄是氢原子；

[12]按照上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐，其中：

R₅是氢原子，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_2-6烯基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的C_6-14芳基，或可以被取代的5-至6-元芳香杂环，该芳香杂环除了碳原子之外还含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子；

R₆是氢原子，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_6-14芳基，可以被取代的5-至6-元芳香杂环，或卤素原子，该芳香杂环除了碳原子之外还含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子，和

R₇是氢原子，羟基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_1-6烷氧基，或C_1-6烷基羰基；

[13]按照上述[1]至[12]的任一项的化合物或其盐，其中：

R₅是氢原子，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_3-6环烷基，被二C_1-6烷基氨基取代的苯基，或呋喃基；

R₆是氢原子，C_1-6烷基，被C_1-6烷基取代的苯基，吡啶基，或卤素原子；和

R₇是氢原子，羟基，可以被羟基取代的C_1-6烷基，可以被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基，或C_1-6烷基羰基；

[14]按照上述[1]至[13]的任一项的化合物或其盐，其中：

R₅是C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基；和

R₇是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

[15]按照上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环；

环B₁是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₂是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₃是进一步任选取代的吗啉环；

环B₄是进一步任选取代的高哌嗪环；

是单键；

R₅是氢原子，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_2-6烯基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的C_6-14芳基，任选取代的5-至6-元芳香杂环，该芳香杂环除了碳原子之外还含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子；

R₆是氢原子，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_6-14芳基，任选取代的芳香杂环，或卤素原子；和

[16]按照上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是：

(1)可以被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(i)卤素原子；(ii)C_1-6烷氧基，其可以被卤素原子取代；(iii)C_1-6烷基，其可以被选自卤素原子、羟基、氨基和二C_1-6烷基氨基的取代基取代；(iv)C_1-6烷硫基；(v)C_1-6烷基磺酰基；(vi)氰基；(vii)氨基甲酰基；(viii)C_1-6烷基亚磺酰基；和(ix)C_1-6烷基羰基；或

是单键；

R₁是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₂是：

(1)氢原子；或

(2)可以被选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：羟基，氨基，二-C_1-6烷基氨基，(C_1-6烷基)(苄基)氨基，单C_1-6烷基氨基，二-苄基氨基，C_1-6烷基-羰基氨基，甲酰氧基，C_1-6烷基磺酰氧基，氰基，羧基，单C_1-6烷基-氨基甲酰基，可以被选自C_1-6烷氧基和苯基的取代基取代的C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基磺酰基，吗啉代，1，1-二氧代硫吗啉，吡唑基，被C_1-6烷基取代的咪唑基，吡咯烷基，被氧代或羟基取代的哌啶基，和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基；或

R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环戊烷环或四氢吡喃环；

R₃是氢原子或C_1-6烷基；和

R₄是氢原子；

[16a]按照上述[16]的化合物或其盐，其中R₈是：

(2)嘧啶基，噻二唑基，噻唑基，吡唑基，异唑基或咪唑基，其可以被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和可以被C_1-6烷氧基取代的苯基；

[16b]按照上述[16]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是：

(2)可以被1至3个C_1-6烷氧基取代的吡啶基；

(4)可以被苯基取代的噻二唑基；

(5)噻唑基；

(6)可以被1至2个C_1-6烷基取代的吡唑基；

(7)异

唑基；或

(8)可以被1至2个C_1-6烷基取代的咪唑基；

[17]按照上述[16]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：

(1)卤素原子；

(2)可以被卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(4)C_1-6烷硫基；

(5)C_1-6烷基磺酰基；

(6)氰基；

(7)氨基甲酰基；

(8)C_1-6烷基亚磺酰基；和

(9)C_1-6烷基羰基；

[18]按照上述[3]的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是被1至3个C_1-6烷氧基取代的苯基；

是单键；

R₁是C_1-6烷基；

R₂是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₃和R₄是氢原子；

R₅是C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基；和

R₇是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

[19]1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐；

[20]1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2R)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪或其盐；

[21]1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2S)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪或其盐；

[22]1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐；

[23]1-(4-乙氧苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐；

[24](-)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其盐；

[25](+)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其盐；

[26]按照上述[1]至[25]的任一项的化合物或其盐的前体药物；

[27]药物组合物，其包含按照上述[1]至[25]的任一项的化合物或其盐或其前体药物；

[28]按照上述[27]的药物组合物，其是IGF-1信号调节剂或蛋白激酶B活化剂；

[29]按照上述[27]的药物组合物，其是中枢神经系统疾病的预防或治疗剂；

[30]按照上述[27]的药物组合物，其是阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂；

[30a]按照上述[27]的药物组合物，其是下列的预防或治疗剂：帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，亨丁顿舞蹈症，抑郁症，焦虑症，躁狂抑郁性疾病，精神分裂症，外伤后的应激障碍，脑梗塞，脑卒中，糖尿病或高血压症；

[30b]按照上述[27]的药物组合物，其是心肌梗塞之后用于心力衰竭的生活质量提高药剂，脑梗塞之后使用的生活质量提高药剂，血糖降低药剂，胰岛素抵抗改善药剂或血液甘油三酯降低药剂；

[31]预防或治疗中枢神经系统疾病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照上述[27]的药物组合物；

[32]预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照上述[27]的药物组合物；

[33]按照上述[1]至[25]的任一项的化合物或其盐或其前体药物用于制备中枢神经系统疾病的预防或治疗剂的用途；和

[34]按照上述[1]至[25]的任一项的化合物或其盐或其前体药物用于制备阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂的用途。

进一步的，本发明涉及：

[1′]下式(I′)代表的化合物或其盐：

其中：

R₅至R₇彼此相同或不同，并且代表氢原子，羟基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环，任选取代的氨基，或酰基；和

代表单键或双键，

其中：

R₁和R₂可以与相邻碳原子一起形成环(4-(2，3-二氢-2，3，4，7-四甲基-5-苯并呋喃基吗啉除外)，和

6-氯-4-[4-[2，3-二氢-5-(4-吗啉基)-7-苯并呋喃基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7(4H)-酮)；

[2′]按照上述[1′]的化合物或其盐，其中式(I′)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环；

环B₁是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₂是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₃是进一步任选取代的吗啉环；和

环B₄是进一步任选取代的高哌嗪环；

[3′]按照上述[1′]的化合物或其盐的前体药物；

[4′]药物组合物，其包含按照上述[1′]的化合物或其盐或其前体药物；

[5′]按照上述[4′]的药物组合物，其是IGF-1信号调节剂或蛋白激酶B活化剂；

[5a′]按照上述[4′]的药物组合物，其是刺激干细胞的生长和分化的药剂、刺激神经前体细胞生长和分化的药剂、刺激神经形成的药剂或刺激神经再生的药剂；

[6′]按照上述[4′]的药物组合物，其是中枢神经系统疾病的预防或治疗剂；

[6a′]按照上述[4′]的药物组合物，其是神经变性疾病、神经精神病学疾病、轻微认知能力障碍、轻微记忆障碍、大脑血管障碍、脑血管痴呆、缺血性疾病或脑缺血性疾病的预防或治疗剂；

[7′]按照上述[4′]的药物组合物，其是阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂；

[7a′]按照上述[4′]的药物组合物，其是帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、亨丁顿舞蹈症、抑郁症、焦虑症、躁狂抑郁疾病、精神分裂症、外伤后的应激障碍、脑梗塞、脑卒中、糖尿病或高血压症的预防或治疗剂；

[7b′]按照上述[4′]的药物组合物，其是心肌梗塞之后用于心力衰竭的生活质量提高药剂，脑梗塞之后使用的生活质量提高药剂，血糖降低剂，胰岛素抵抗改善药剂或血液甘油三酯降低剂；

[8′]预防或治疗中枢神经系统疾病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照上述[4′]的药物组合物；

[9′]预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照上述[4′]的药物组合物；

[10′]按照上述[1′]的化合物或其前体药物用于制备中枢神经系统疾病的预防或治疗剂的用途；和

[11′]按照上述[1′]的化合物或其前体药物用于制备阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂的用途。

本发明的有利效果

本发明的化合物、其盐或其前体药物具有出色的神经形成促进活性和神经细胞再生促进活性，并且进一步具有低的光毒性和转入中枢神经系统的高能力。因此，例如，其用作IGF-1信号调节剂、蛋白激酶B活化剂和中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默氏病)的预防或治疗剂。

本发明的实施方式

在下文，解释化合物(I)所包含的取代基的定义。

对于通过R₁、R₂和R₅至R₇表示的“可以被取代的低级烷基”(即，“任选取代的低级烷基”)中的“低级烷基”，包括C_1-6烷基(例如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)，等等。

对于“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”，包括：(1)卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，(2)C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等等)，(3)硝基，(4)氰基，(5)可以被卤代的C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(6)可以被卤代的C_2-6烯基(例如，乙烯基，丙烯基，异丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基，5-己烯-1-基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(7)羧基-C_2-6烯基(例如，2-羧基乙烯基，2-羧基-2-甲基乙烯基等等)，(8)可以被卤代的C_2-6炔基(例如，2-丁炔-1-基，4-戊炔-1-基，5-己炔-1-基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(9)可以被卤代的C_3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(10)C_6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基，2-蒽基等等)，(11)可以被卤代的C_1-8烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(12)C_1-6烷氧基-羰基-C_1-6烷氧基(例如，乙氧羰基甲氧基等等)，(13)羟基，(14)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等等)，(15)C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基，苯乙基氧基等等)，(16)巯基，(17)可以被卤代的C_1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(18)C_6-14芳硫基(例如，苯硫基，1-萘基硫基，2-萘基硫基等等)，(19)C_7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基，苯乙基硫基等等)，(20)可以被取代基(例如：甲基，乙基，苄基等等)取代的氨基，(21)单C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等等)，(22)单C_6-14芳氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等等)，(23)二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基等等)，(24)二-C_6-14芳氨基(例如，二苯基氨基等等)，(25)甲酰基，(26)羧基，(27)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等等)，(28)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环辛基羰基等等)，(29)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(30)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘酰基，2-萘酰基等等)，(31)C_7-16芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基，3-苯基丙酰基等等)，(32)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基等等)，(33)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，苯乙基氧基羰基等等)，(34)5-或6-元杂环羰基(例如，烟酰基，异烟酰基，噻吩甲酰基，糠酰基，吗啉代羰基(morpholinocarbonyl)，硫吗啉代羰基，哌嗪-1-基羰基，吡咯烷-1-基羰基等等)，(35)氨基甲酰基，(36)单C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等等)，(37)二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等等)，(38)单C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等等)，(39)5-或6-元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基，3-吡啶基氨基甲酰基，4-吡啶基氨基甲酰基，2-噻吩基氨基甲酰基，3-噻吩基氨基甲酰基等等)，(40)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基等等)，(41)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等等)，(42)甲酰氨基，(43)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基等等)，(44)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基，萘酰氨基等等)，(45)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧羰基氨基，丁氧羰基氨基等等)，(46)C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基等等)，(47)C_6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基，2-萘磺酰氨基，1-萘磺酰氨基等等)，(48)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基等等)，(49)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基，萘基羰基氧基等等)，(50)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基等等)，(51)单C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基，乙基氨甲酰氧基等等)，(52)二-C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基，二乙基氨基甲酰基氧基等等)，(53)单C_6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基，萘基氨甲酰氧基等等)，(54)烟酰氧基，(55)5-至7-元饱和环状氨基(例如：哌啶基，吡咯烷基等等，其可以被取代基(例如：甲基，乙基，苄基等等)取代)，(56)5-至10-元芳香杂环基团(例如，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基等等)，(57)磺基(sulfo)，(58)吗啉代，(59)硫吗啉代，其可以具有向其中添加的氧，(60)可以被取代基(例如：甲基，乙基，苄基等等)取代的吡唑基，(61)可以被取代基(例如：甲基，乙基，苄基等等)取代的咪唑基，(62)可以被取代基(例如：甲基，乙基，苄基等等)取代的单螺双环，等等。在可取代的位置，可以有1至5个取代基，优选1至3个取代基，并且当有两个或多个取代基时，每个取代基可以彼此相同或不同。

优选，上述取代基是：(1)卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，(2)C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等等)，(3)硝基，(4)氰基，(5)可以被卤代的C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(6)可以被卤代的C_2-6烯基(例如，乙烯基，丙烯基，异丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基，5-己烯-1-基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)，(7)羧基-C_2-6烯基(例如，2-羧基乙烯基，2-羧基-2-甲基乙烯基等等)，或(8)可以被卤代的C_2-6炔基(例如，2-丁炔-1-基，4-戊炔-1-基，5-己炔-1-基等等，其可以具有1至5个(优选1至3个)氟、氯、溴和碘)。

对于由R₃和R₄表示的“可以被卤代的低级烷基”，包括C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)，其可以被1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟、氯、溴和碘等等)取代。作为其具体例子，可以提及甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等等。

对于由R₅至R₇表示的“可以被取代的低级烯基”中的“低级烯基”，包括，例如C_2-6烯基(例如：乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基等等)等等。

作为“可以被取代的低级烯基”中的“取代基”的具体例子，可以提及与上述“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

对于由R₅至R₇表示的“可以被取代的低级烷氧基”中的“低级烷氧基”，包括C_1-6烷氧基。具体地说，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等等。

作为“可以被取代的低级烷氧基”中的“取代基”的具体例子，可以提及与上述“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

R₅至R₇代表的“可以被取代的脂族环烃基团”中的“脂族环烃基团”的实例包括C_3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基)，C_3-8环烯基(例如，环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和2，4-环庚二烯基)和C_3-10环炔基(例如，环丙炔基，环丁炔基，环戊炔基，环己炔基，环庚炔基和环辛炔基)。

作为“可以被取代的脂族环烃基团”中的“取代基”的具体例子，可以提及与上述“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

对于由R₅至R₇表示的“可以被取代的环烷基”中的“环烷基”，可以提及C_3-8环烷基(例如：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等等)等等。

作为“可以被取代的环烷基”中的“取代基”的具体例子，可以提及与上述“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

对于由R₅至R₇表示的“可以被取代的芳基”中的“芳基”，可以提及，例如，C_6-20芳基，优选C_6-14芳基。作为其具体例子，可以提及苯基，2-甲苯基，3-甲苯基，4-甲苯基，2，3-二甲苯基，2，4-二甲苯基，2，5-二甲苯基，2，6-二甲苯基，3，4-二甲苯基，3，5-二甲苯基，2，3，4-三甲基苯基，2，3，5-三甲基苯基，2，3，6-三甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，2，3，4，5-四甲基苯基2，3，4，6-四甲基苯基，2，3，5，6-四甲基苯基，五甲基苯基，乙基苯基，正丙基苯基，异丙基苯基，正丁基苯基，仲丁基苯基，叔丁基苯基，正戊基苯基，新戊基苯基，正己基苯基，正辛基苯基，正癸基苯基，正十二烷基苯基，正十四烷基苯基，萘基，蒽基，蒽基等等。尤其优选苯基。

对于“可以被取代的芳基”中的“取代基”，可以提及与上述“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

R₅至R₇代表的“可以被取代的杂环”中的“杂环”的例子包括芳香杂环基团和非芳香杂环基团。对于上述R₅至R₇表示的“可以被取代的芳香杂环”中的“芳香杂环基团”和“芳香杂环”基团，可以提及，例如，5-至14-元、优选5-至10-元芳香杂环基团，除了碳原子之外，其包含至少一个杂原子(例如1至4个)，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。

作为其具体例子，可以使用5-至6-元单环芳香杂环基团，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，

唑基，异

唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，1-甲基-1H-咪唑基，吡唑基，1-甲基-1H-吡唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-

二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等等，和8-至12-元稠合多环芳香杂环基团，例如吡唑并嘧啶基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并

唑基，1，2-苯并异

唑基，苯并噻唑基，苯并吡喃基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，嘌呤基，喋啶基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩

嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩

噻基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等等。这些当中，尤其优选呋喃基和吡啶基。

对于“可以被取代的芳香杂环”中的“取代基”，可以提及与上述“可以被取代的烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

对于上述“非芳香杂环基团”，可以提及，例如，5-至14-元、优选5-至10-元非芳香杂环基团，除了碳原子之外，其包含至少一个杂原子(例如1至4个)，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子。其例子包括：除了碳原子以外，含有1至4个杂原子作为环构成原子的4-至7-元(优选5-或6-元)单环非芳香杂环基团和稠合的非芳香杂环基团，杂原子选自氧原子、硫原子(硫原子可以被氧化)和氮原子。稠合的非芳香杂环基团的例子包括：由4-至7-元单环非芳香杂环基团和1或2个环(选自含有1或2个氮原子的5-或6-元芳香或非芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶和嘧啶)、含有硫原子的5-元芳香或非芳香杂环(例如，噻吩)和苯环)稠合形成的基团。

其具体例子包括：单环的非芳香杂环基团，例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，高哌啶基(例如，高哌啶子基，2-高哌啶基，3-高哌啶基，4-高哌啶基)，四氢吡啶基(例如，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)，二氢吡啶基(例如，2，3-二氢吡啶-4-基)，吗啉基(例如，吗啉代，2-吗啉基)，硫吗啉基(例如，硫吗啉代)，1，1-二氧代(dioxide)硫吗啉基(例如，1，1-二氧代硫吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基)，六亚甲基亚胺基(例如，1-六亚甲基亚胺基)，

唑烷基(例如，2-唑烷基)，噻唑烷基(例如，3-噻唑烷基，2-噻唑烷基)，咪唑烷基(例如，2-咪唑烷基，3-咪唑烷基)，

唑啉基(例如，2-

唑啉基)，噻唑啉基(例如，2-噻唑啉基)，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基，3-咪唑啉基)，二氧杂环戊烯基(例如，1，3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧戊环基(例如，1，3-二氧戊环-4-基)，二氢

二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4-

二唑-3-基)，吡喃基(例如，2-吡喃基，4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基，3-四氢噻喃基，4-四氢噻喃基)，1-氧代四氢噻喃基(例如，1-氧代四氢噻喃-4-基)，1，1-二氧代四氢噻喃基(例如，1，1-二氧代四氢噻喃-4-基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，1-吡唑烷基，3-吡唑烷基)，吡唑啉基(例如，1-吡唑啉基)，四氢嘧啶基(例如，1-四氢嘧啶基)，二氢三唑基(例如，2，3-二氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)，四氢三唑基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)，二氢

二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4-

二唑-3-基)，噻啶基(thiadinyl)(例如，1，4-噻啶-2-基)，1，1-二氧代噻嗪烷基(dioxidothiazinanyl)(例如，1，1-二氧代-1，2-噻嗪烷-2-基)，二氢哒嗪基(例如，1，6-二氢哒嗪-3-基)，四氢哒嗪基(例如，1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)，二氢噻

嗪基(dihydrothioxazinyl)(例如，2，3-二氢-1，4，-噻

嗪-3-基)，和二氢噻嗪基(例如，3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-5-基)；和稠合非芳香杂环基团例如二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，二氢异吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二

烷基(dihydrobenzodioxynyl)(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二

烷基)，二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯-7-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基，2H-色烯-3-基，2H-色烯-7-基)，二氢喹啉基(例如，1，2-二氢喹啉-4-基，3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)，四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1，2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)，二氢酞嗪基(例如，3，4-二氢酞嗪-1-基，1，4-二氢酞嗪-4-基)，四氢苯并氮杂

基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂

-1-基)，苯并二氧杂环戊烯基(例如，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，和苯并噻嗪(例如，3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-基)。

对于在上述“非芳香杂环”具有取代基情况下的“取代基”，可以提及与上述“可以被取代的烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

对于R₅至R₇表示的“可以被取代的氨基”，可以提及氨基，单C_1-6烷基氨基(例如：甲基氨基，乙基氨基等等)，单C_6-14芳氨基(例如：苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等等)，二-C_1-6烷基氨基(例如：二甲基氨基，二乙基氨基等等)，二-C_6-14芳氨基(例如：二苯基氨基等等)，酰氨基等等。作为酰氨基的实例，可以提及甲酰氨基，C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基等等)，C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基，萘基羰基氨基等等)，C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧羰基氨基，丁氧羰基氨基等等)，C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基等等)，C_6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基，2-萘磺酰氨基，1-萘磺酰氨基等等)等等。

对于“可以被取代的氨基”中的“取代基”，可以提及与上述“可以被取代的烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至2个取代基。

对于R₅至R₇表示的“酰基”，例如，可以提及甲酰基，羧基，氨基甲酰基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等等)，C_3-6环烷基-羰基(例如，环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基等等)，C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘酰基，2-萘酰基等等)，C_7-16芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基，苯基丙酰基等等)，C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基等等)，C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，苯乙基氧羰基等等)，5-或6-元杂环羰基(例如，烟酰基，异烟酰基，2-噻吩甲酰基，3-噻吩甲酰基，2-糠酰基，3-糠酰基，吗啉代羰基，硫吗啉代羰基，哌啶子基羰基，1-吡咯烷基羰基等等)，单C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等等)，二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等等)，C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等等)，硫代氨甲酰，5-或6-元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基，3-吡啶基氨基甲酰基，4-吡啶基氨基甲酰基，2-噻吩基氨基甲酰基，3-噻吩基氨基甲酰基等等)，C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基等等)，C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等等)，C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基等等)，C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基，1-萘基亚硫酰基，2-萘基亚硫酰基等等)等等。这些当中，尤其优选乙酰基和丙酰基。

在式(I)中，

代表单键或双键。在式(I)中

优选为单键

其中当分别与R₂和R₃邻接的碳原子形成双键时，R₂和R₃不存在，并且不存在所有的R₁至R₇是氢原子的情况。R₁和R₂可以与相邻碳原子一起形成环；

对于R₁，优选氢原子，或任选取代的C_1-6烷基(更优选C_1-3烷基)。尤其是，优选氢原子；甲基，乙基，正丙基和异丙基，其可以被取代基(例如，羟基，卤素(例如，氯，氟)，芳基，芳香杂环，等等)取代。

在另一个实施方案中，R₁优选任选取代的C_1-6烷基，更优选可以被羟基取代的C_1-6烷基，进一步更优选R₁是C_1-6烷基。

在另一个实施方案中，R₁优选氢原子，或可以被羟基取代的C_1-6烷基，且更优选C_1-6烷基。

优选，R₂是氢原子，任选取代的C_1-6烷基(更优选C_1-3烷基)；尤其优选氢原子；甲基；可以被取代基取代的甲基，乙基，等等[例如，可以被取代基(例如，甲基，乙基，苄基等等)取代的氨基；吗啉代；硫吗啉代(例如，1，1-二氧代硫吗啉)；吡唑基；2-甲基-1H-咪唑基；1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷；吡咯烷基；二甲基四氢呋喃基；甲硫基；哌啶等等]。

在另一个实施方案中，R₂优选

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基，其可以被选自下列的取代基取代：羟基，氨基，二-C_1-6烷基氨基，(C_1-6烷基)(苄基)氨基，单C_1-6烷基氨基，二-苄基氨基，C_1-6烷基-羰基氨基，甲酰氧基，C_1-6烷基磺酰氧基，氰基，羧基，单C_1-6烷基-氨基甲酰基，可以被选自C_1-6烷氧基和苯基的取代基取代的C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基磺酰基，吗啉代，1，1-二氧代硫吗啉，吡唑基，被C_1-6烷基取代的咪唑基，吡咯烷基，被氧代或羟基取代的哌啶基，和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基；且更优选，氢原子，或可以被羟基取代的C_1-6烷基。

进一步的，R₁和R₂可以与相邻碳原子一起形成任选取代的3-至8-元(更优选3-至5-元)同素环或杂环。尤其是，优选的同素环或杂环是，例如环丙基，环丁基，环戊基，吡喃基，哌啶基，等等。

在另一个实施方案中，“任选取代的3-至8-元同素环或杂环”优选是环戊烷环或四氢吡喃环。

优选，R₃是氢原子，可以被卤代的C_1-6烷基(更优选C_1-4烷基)。尤其是，优选氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，等等。

在另一个实施方案中，优选R₃是氢原子，或C_1-6烷基；且更优选氢原子。优选，R₄是氢原子，可以被卤代的C_1-6烷基(更优选C_1-4烷基)。尤其是，优选氢原子，甲基，乙基，等等。

在另一个实施方案中，R₄优选是氢原子。

优选，R₅是氢原子，任选取代的C_1-6烷基(更优选C_1-3烷基)，任选取代的C_2-6烯基(更优选C_2-4烯基)，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环，任选取代的氨基，酰基，等等。尤其是，优选氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丙烯基，乙烯基，环丙基，可以被取代基(例如氨基)取代的苯基，呋喃基，吡啶基，等等。

在另一个实施方案中，优选，R₅是氢原子，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_2-6烯基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的C_6-14芳基，或可以被取代的、并且除了碳原子外还含有1至4个杂原子的5-至6-元芳香杂环，杂原子选自氮原子和氧原子。

对于“C_6-14芳基”，优选苯基。对于“含有非碳原子的1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至6-元芳香杂环”，优选呋喃基。

更优选，R₅是氢原子，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_3-6环烷基，被二C_1-6烷基氨基取代的苯基，或呋喃基。尤其优选C_1-6烷基。

优选，R₆是氢原子，任选取代的C_1-6烷基(优选C_1-3烷基)，任选取代的C_2-6烯基(更优选C_2-4烯基)，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环，任选取代的氨基，酰基，等等。尤其是，优选氢原子，甲基，乙基，可以被取代基(例如甲基)取代的苯基，4-甲苯基，4-甲氧基苯基，吡啶基，等等。

在另一个实施方案中，优选，R₆是氢原子，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_6-14芳基，任选取代的5-至6-元芳香杂环，其含有1至4个选自非碳原子的氮原子和氧原子的杂原子，或卤素原子。

对于“C_6-14芳基”，优选苯基。对于“含有非碳原子的1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至6-元芳香杂环”，优选吡啶基。

更优选R₆是氢原子，C_1-6烷基，被C_1-6烷基取代的苯基，吡啶基，或卤素原子。尤其优选C_1-6烷基。

优选，R₇是氢原子，羟基，任选取代的C_1-6烷基(更优选C_1-3烷基)，任选取代的C_1-6烷氧基(更优选C_1-3烷氧基)，或任选取代的酰基。尤其是，优选氢原子，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，1-羟乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基氧基，乙酰基，丙酰基，等等。

在另一个实施方案中，优选R₇是氢原子，羟基，可以被取代的C_1-6烷基，可以被取代的C_1-6烷氧基，或C_1-6烷基羰基。

更优选，R₇是氢原子，羟基，可以被羟基取代的C_1-6烷基，可以被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基，或C_1-6烷基羰基。

尤其优选C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

环A代表任选取代的哌嗪环，任选取代的吗啉环，或任选取代的高哌嗪环。

对于“任选取代的哌嗪环”、“任选取代的吗啉环”和“任选取代的高哌嗪环”中的取代基，包括与上述“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个(优选1至3个)取代基。

对于环A，优选“任选取代的哌嗪环”：

[在式中，

R₈是可以被取代的芳基或可以被取代的芳香杂环；

环B₁是可以进一步被取代的哌嗪环]，或

[在式中，

R₈是可以被取代的芳基或可以被取代的芳香杂环；

环B₂是可以进一步被取代的哌嗪环]。

另外，对于环A，优选“任选取代的吗啉环”：

[在式中，

R₈是可以被取代的芳基或可以被取代的芳香杂环；

环B₃是可以进一步被取代的吗啉环]。

另外，对于环A，优选“任选取代的高哌嗪环”：

[在式中，

R₈是可以被取代的芳基或可以被取代的芳香杂环；

环B₄是可以进一步被取代的高哌嗪环]。

R₈表示的“可以被取代的芳基(或任选取代的芳基)”包括与R₅至R₇中“任选取代的芳基”相同的那些芳基。

R₈表示的“任选取代的芳香杂环”包括与R₅至R₇中“任选取代的芳香杂环”相同的那些芳香杂环。

优选，R₈是任选取代的苯基，任选取代的含氮芳香杂环，任选取代的含硫芳香杂环，等等。尤其优选，具有C_1-6烷氧基(更优选C_1-3烷氧基)、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、烷基酰胺和/或卤素作为取代基的苯基，具有C_1-6烷基(更优选C_1-3烷基)作为取代基的苯基或4-甲苯基，可以被取代的5-至10-元(更优选5-至7-元)含氮芳香杂环基团，可以被取代的5-至10-元(更优选5-至7-元)含硫芳香杂环基团，等等。尤其优选，可以被取代基(例如，可以被取代基(例如，氟)取代的甲基，可以被取代基(例如，羟基)取代的乙基，异丙基，氰基，二甲基氨基，可以被取代基(例如，氟，氯)取代的甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，甲基硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，二甲基氨基甲基，氨甲基，acetnyl等等)取代的苯基，可以被取代基(例如，甲氧基)取代的吡啶基，苯甲酰胺，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯，4-苯基三唑基，噻唑基，噻唑，可以被取代基(例如，苯基)取代的噻二唑，可以被取代基(例如，氯，可以被取代基(例如，甲氧基)取代的苯基)取代的嘧啶基，可以被取代基(例如甲基)取代的吡唑-4-基，等等。

对于“可以被取代的5-至10-元(更优选5-至7-元)含氮芳香杂环基团”或“可以被取代的5-至10-元(更优选5-至7-元)含硫芳香杂环基团”中的“取代基”，包括与上述“可以被取代的烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个、优选1至3个取代基。

在另一个实施方案中，在R₈中，芳基或芳香杂环上的两个取代基可以彼此结合，与芳基或芳香杂环一起形成可以被取代的稠合环。对于“可以被取代的稠合环”，包括2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯环，可以被取代基(例如，C_1-6烷基，例如甲基)取代的2，3-二氢苯并呋喃环，可以被取代基(例如，卤素原子，例如氟)取代的1，3-苯并二氧杂环戊烯环，等等。

对于环B₁、环B₂、环B₃和环B₄中的“取代基”，包括与上述“可以被取代的低级烷基”中的“取代基”相同的那些取代基，并且在可取代的位置可以有1至5个(优选1至3个)取代基。

在另一个实施方案中，式(I)的部分结构式：

优选是下式中的任何一个：

其中：

R₈是：

(1)可以被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-14芳基：(i)卤素原子；(ii)C_1-6烷氧基，其可以被卤素原子取代；(iii)C_1-6烷基，其可以被选自卤素原子、羟基、氨基和C_1-6烷基氨基的取代基取代；(iv)C_1-6烷硫基；(v)C_1-6烷基磺酰基；(vi)氰基；(vii)氨基甲酰基；(viii)C_1-6烷基亚磺酰基；和(ix)C_1-6烷基羰基；或

对于上面R₈中的“C_6-14芳基”，优选苯基。对于上面R₈中的“含有非碳原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至10-元芳香杂环”，优选吡啶基，嘧啶基，噻二唑基，噻唑基，吡唑基，异

唑基，咪唑基，或吡唑并嘧啶基。

式(I)的部分结构式：

更优选是下式：

其中：

R₈是：

(2)可以被1至3个C_1-6烷氧基取代的吡啶基；

(4)可以被苯基取代的噻二唑基；

(5)噻唑基；

(6)可以被1至2个C_1-6烷基取代的吡唑基；

(7)异

唑基；

(8)可以被1至2个C_1-6烷基取代的咪唑基；或

(9)可以被1至2个C_1-6烷基取代的吡唑并嘧啶基；进一步更优选下式：

其中：

R₈是可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：

(1)卤素原子；

(2)可以被卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(4)C_1-6烷硫基；

(5)C_1-6烷基磺酰基；

(6)氰基；

(7)氨基甲酰基；

(8)C_1-6烷基亚磺酰基；和

(9)C_1-6烷基羰基。

尤其优选，式(I)的部分结构式：

是下式：

其中：

R₈是被1至3个C_1-6烷氧基取代的苯基。

对于化合物(I)，环A优选是下式中的任何一个：

其中：

R₈是具有C_1-6烷氧基和/或卤素作为取代基的苯基，具有C_1-6烷基作为取代基的苯基，可以被取代的5-至10-元含氮芳香杂环基团，可以被取代的5-至10-元含硫的芳香杂环基团，等等；

环B₁是可以进一步被取代的哌嗪环；

环B₂是可以进一步被取代的哌嗪环；

环B₃是可以进一步被取代的吗啉环；

环B₄是可以进一步被取代的高哌嗪环，

R₁是氢原子或可以被取代的C_1-6烷基，

R₂是氢原子或可以被取代的或C_1-6烷基，或R₁和R₂与相邻碳原子一起可以形成可以被取代的3-至8-元碳环或杂环，

R₃是氢原子或可以被卤代的C_1-6烷基，

R₄是氢原子或可以被卤代的C_1-6烷基，

R₅是氢原子，可以被取代的C_1-6烷基，可以被取代的C_2-6烯基，可以被取代的环烷基，可以被取代的芳基，可以被取代的芳香杂环，可以被取代的氨基，或酰基，

R₆是氢原子，可以被取代的C_1-6烷基，可以被取代的C_2-6烯基，可以被取代的环烷基，可以被取代的芳基，可以被取代的芳香杂环，可以被取代的氨基，或酰基，

R₇是氢原子，羟基，可以被取代的C_1-6烷基，可以被取代的C_1-6烷氧基，或可以被取代的酰基。

它们当中，下列那些化合物是优选的，其中：

环A是

[在式中，

R₈是具有C_1-3烷氧基和/或卤素作为取代基的苯基，具有C_1-3烷基作为取代基的苯基，可以被取代的5-至7-元含氮芳香杂环基团，可以被取代的5-至7-元含硫的芳香杂环基团，等等；

环B₁是可以进一步被取代的哌嗪环；

环B₂是可以进一步被取代的哌嗪环；

环B₃是可以进一步被取代的吗啉环；

环B₄是可以进一步被取代的高哌嗪环]，

R₁是氢原子或可以被取代的C_1-3烷基，

R₂是氢原子，可以被取代的或C_1-3烷基，或R₁和R₂与相邻碳原子一起可以形成可以被取代的3-至5-元碳环或杂环，

R₃是氢原子或可以被卤代的C_1-4烷基，

R₄是氢原子或可以被卤代的C_1-4烷基，

R₅是氢原子，可以被取代的C_1-3烷基，可以被取代的C_2-4烯基，可以被取代的环烷基，可以被取代的芳基，可以被取代的芳香杂环，可以被取代的氨基，或酰基，

R₆是氢原子，可以被取代的C_1-3烷基，可以被取代的C_2-4烯基，可以被取代的环烷基，可以被取代的芳基，可以被取代的芳香杂环，可以被取代的氨基，或酰基，

R₇是氢原子，羟基，可以被取代的C_1-3烷基，可以被取代的C_1-3烷氧基，或可以被取代的酰基。

它们当中，下列那些化合物是优选的，其中：

环A是

[在式中，

R₈是可以被取代基(例如，可以被取代基(例如，氟)取代的甲基，可以被取代基(例如，羟基)取代的乙基，异丙基，氰基，二甲基氨基，可以被取代基(例如，氟，氯)取代的甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，甲基硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，二甲基氨基甲基，氨甲基，acetnyl等等)取代的苯基，苯甲酰胺，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯，4-苯基三唑基，可以被取代基(例如，苯基)取代的噻唑基，噻唑，可以被取代基(例如，氯，可以被取代基(例如甲氧基)取代的苯基)取代的嘧啶基，可以被取代基(例如甲基)取代的吡唑-4-基，等等。

环B₁是可以进一步被取代的哌嗪环；

环B₂是可以进一步被取代的哌嗪环；

环B₃是可以进一步被取代的吗啉环；

环B₄是可以进一步被取代的高哌嗪环]，

R₁是氢原子，或可以被取代基(例如，羟基)取代的甲基，乙基，

R₂是氢原子，甲基，或可以被取代基(例如，甲氧基，可以被取代基(例如：甲基，苄基等等)取代的氨基，甲基硫基，甲基磺酰基，吗啉代，硫吗啉代(例如：1，1-二氧代硫吗啉)，吡唑基，2-甲基-1H-咪唑基，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷，吡咯烷基，二甲基四氢呋喃基，甲硫基，哌啶子基等等)取代的甲基，乙基，

或R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，吡喃基或哌啶基，

R₃是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基或叔丁基，

R₄是氢原子，甲基，乙基，

R₅是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丙烯基，乙烯基，环丙基，可以被取代基(例如，氨基)取代的苯基，呋喃基，或吡啶基，

R₆是氢原子，甲基，可以被取代基(例如，甲基)取代的苯基，4-甲苯基，4-甲氧基苯基，或吡啶基，

R₇是氢原子，羟基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，1-羟乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基氧基，乙酰基或丙酰基。

它们当中，尤其优选下列那些化合物，其中：

环A是

[在式中，

R₈是被1至2个甲氧基取代的苯基]，

R₁和R₂是甲基，

R₃和R₄是氢原子，

R₅至R₇是甲基。

或，优选下列那些化合物，其中：

环A是

[在式中，

R₈是可以被取代基(可以被氟取代的甲基，可以被羟基取代的乙基，异丙基，氰基，二甲基氨基，可以被氟或氯取代的甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，甲基硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，二甲基氨基甲基，氨甲基，acetnyl)取代的苯基，可以被甲氧基取代的吡啶基，苯甲酰胺，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯，可以被苯基取代的三唑基(例如，4-苯基三唑基)，噻唑基，噻唑，可以被苯基取代的噻二唑，可以被取代基(例如，氯，可以被取代基(例如，甲氧基)取代的苯基)取代的嘧啶基，或可以被甲基取代的吡唑-4-基]，

R₁是氢原子，可以被羟基取代的甲基，或乙基，

R₂是氢原子，或可以被取代基(甲氧基，氨基，可以被甲基或乙基取代的氨基，被苄基取代的氨基，甲基硫基，甲基磺酰基，吗啉代，硫吗啉代，吡唑基，2-甲基-1H-咪唑基，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷，吡咯烷基，二甲基四氢呋喃基，哌啶子基或甲硫基)取代的甲基，

或R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环戊基或吡喃基，

R₃是氢原子，甲基或叔丁基，

R₄是氢原子，

R₅是氢原子，甲基，乙基，异丙基，异丙烯基，乙烯基，环丙基，苯基，二甲基氨基苯基或呋喃基，

R₆是氢原子，甲基，4-甲苯基或吡啶基，

R₇是氢原子，羟基，甲基，1-羟乙基，甲氧基，乙氧基，异丙基氧基或乙酰基。

或，优选下列那些化合物，其中：

环A是

[在式中，

R₈是被甲氧基取代的苯基，或苄基]，

R₁和R₂是甲基，

R₃和R₄是氢原子，

R₅和R₆是氢原子或甲基，

R₇是甲基。

或，优选下列那些化合物，其中：

环A是

[在式中，

R₈是被甲氧基取代的苯基]，

R₁和R₂是甲基等等，

R₃和R₄是氢原子，

R₅至R₇是甲基等等。

在另一个实施方案中，优选，化合物(I)是下列化合物：化合物(I-1)，化合物(I-2)，化合物(I-3)，化合物(I-4)，化合物(I-5)或化合物(I-6)。

[化合物I-1]

化合物(I)，其中

R₁是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₂是：

(1)氢原子，或

R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环戊烷环或四氢吡喃环。

对于化合物(I-1)，尤其优选下列那些化合物，其中：

R₁是C_1-6烷基；和

R₂是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基。尤其优选，R₁和R₂是C_1-6烷基，尤其是甲基。

[化合物(I-2)]

化合物(I)，其中

R₃是氢原子或C_1-6烷基；和

R₄是氢原子。

对于化合物(I-2)，优选下列那些化合物，其中：

R₃和R₄是氢原子。

[化合物(I-3)]

化合物(I)，其中

R₇是氢原子，羟基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_1-6烷氧基，或C_1-6烷基羰基。

对于“C_6-14芳基”，优选苯基。对于“含有非碳原子的1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子的5-至6-元芳香杂环”，优选呋喃基和吡啶基。对于R₅中的芳香杂环，优选呋喃基，对于R₆中的芳香杂环，优选吡啶基。

对于化合物(I-3)，更优选下列那些化合物，其中：

R₇是氢原子，羟基，可以被羟基取代的C_1-6烷基，可以被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基，或C_1-6烷基羰基；进一步优选下列那些化合物，其中：

R₅是C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基；和

R₇是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

[化合物(I-4)]

化合物(I)，其中式(I)的部分结构式：

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环；

环B₁是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₂是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₃是进一步任选取代的吗啉环；

环B₄是进一步任选取代的高哌嗪环；

是单键；

R₆是氢原子，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_6-14芳基，任选取代的5-或6-元芳香杂环或卤素原子，该芳香杂环除了碳原子之外还含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子；和

[化合物(I-5)]

化合物(I)，其中式(I)的部分结构式：

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是：

是单键；

R₁是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₂是：

(1)氢原子；或

R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环戊烷环或四氢吡喃环；

R₃是氢原子或C_1-6烷基；和

R₄是氢原子；

R₇是氢原子，羟基，可以被羟基取代的C_1-6烷基，可以被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基，或C_1-6烷基羰基。

优选，R₈是：

(2)嘧啶基，噻二唑基，噻唑基，吡唑基，异

唑基，咪唑基，或吡唑并嘧啶基，其可以被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和可以被C_1-6烷氧基取代的苯基；

对于化合物(I-5)，式(I)的部分结构式：

优选是下式：

其中：

R₈是：

(2)可以被1至3个C_1-6烷氧基取代的吡啶基；

(4)可以被苯基取代的噻二唑基；

(5)噻唑基；

(6)可以被1至2个C_1-6烷基取代的吡唑基；

(7)异

唑基；

(8)可以被1至2个C_1-6烷基取代的咪唑基；或

(9)可以被1至2个C_1-6烷基取代的吡唑并嘧啶基。

式(I)的部分结构式：

更优选是下式：

其中：

R₈是可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：

(1)卤素原子；

(2)可以被卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(4)C_1-6烷硫基；

(5)C_1-6烷基磺酰基；

(6)氰基；

(7)氨基甲酰基；

(8)C_1-6烷基亚磺酰基；和

(9)C_1-6烷基羰基。

[化合物(I-6)]

化合物(I)，其中式(I)的部分结构式：

是下式：

其中：

R₈是被1至3个C_1-6烷氧基取代的苯基；

是单键；

R₁是C_1-6烷基；

R₂是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₃和R₄是氢原子；

R₅是C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基；和

R₇是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

对于化合物(I-6)，R₁和R₂优选是C_1-6烷基，尤其是甲基。

作为化合物(I)的更具体的例子，优选下面实施例1至实施例144中所描述的化合物或其盐。尤其优选的是下列化合物：

1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐；

1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2R)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪或其盐；

1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2S)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪或其盐；

1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐；

1-(4-乙氧苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐；

(-)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其盐；和

(+)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其盐。

在下文中，描述了制备化合物(I)的方法。进一步的，下面描述的所有化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(7)和(7a)包括在化合物(I)中。使用常规有机合成方法或考虑其它众所周知的合成法(例如：WO2004/016576的单行本)，可以制备化合物(I)。在反应路线的简图中描述的化合物的每个符号具有与上述定义相同的含义。反应路线中描述的化合物包括化合物的盐形式，作为盐的例子，还可以提及与化合物(I)的盐相同的那些盐。

反应路线1：

在反应路线1中，L是离去基团，其它符号如上面所定义。

按照反应路线1，在碱的存在下(如果需要的话)，使化合物(2)与下式(在该式中，环A如上面所定义)代表的4-至8-元环状氨基化合物(3)反应，制备化合物(I)。

如果需要的话，可以使用催化剂，例如铜、铜盐等等。另外，鉴于ChemistryLetters 1983(927-928页)描述的方法，可以使用催化剂(例如钯或镍等等)和配体(例如，膦，吡啶，等等)。

对于化合物(2)的“除了L之外可以包括的取代基(在环B中)”，使用相同数目的、与化合物(I)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

化合物(3)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(2)，化合物(3)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

L表示的“离去基团”的例子，可以提及卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，可以卤代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰基氧基，三氯甲磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

作为“可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基”的例子，可以提及具有1至3个选自C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等等)和硝基等等的取代基的C_6-10芳基磺酰氧基。作为具体实例，可以提及苯磺酰氧基，间硝基苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等等。

对于“碱”，包括，例如碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，N-乙基二异丙基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等等，等等。

相比于1摩尔化合物(2)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，其混合溶剂，等等。

对于铜催化剂，可以使用铜、卤化铜(CuI，CuBr，CuCl等等)，氧化铜(CuO)等等。

相比于1摩尔化合物(2)，铜催化剂的使用量是大约0.1至大约10摩尔，优选大约0.5至大约2.0摩尔。

对于配体，优选膦。使用三烷基膦，三芳基膦，三烷氧基膦等等。对于钯催化剂，可以使用乙酸钯，氯化钯，四(三苯基膦)钯，二(二亚苄基丙酮)钯等等。

相比于1摩尔化合物(2)，膦的使用量是大约0.001至大约10摩尔，优选大约0.01至大约1.0摩尔。相比于1摩尔化合物(2)，钯催化剂的使用量是大约0.0001至大约5.0摩尔，优选大约0.01至大约0.5摩尔。

反应时间通常是大约30分钟至大约72小时，优选大约1小时至大约48小时。反应温度通常是大约-20至大约200℃，优选大约0至大约150℃。

反应路线2

在反应路线2中，L¹和L²表示相同或不同的离去基团，E表示构成环A的原子团(与化合物(I)的环B键合的氮原子除外)，其它符号如上面所定义。

按照反应路线2，在碱的存在下(如果需要的话)，使化合物(4)与下式代表的化合物(5)反应，制备化合物(I)。

L¹-E-L²

对于化合物(4)的环B中“可以进一步包括的取代基”，使用相同数目的、与化合物(I)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

化合物(5)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

作为L¹和L²表示的“离去基团”的例子，可以提及羟基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，可以卤代的C_1-5烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，三氯甲磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

作为“可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基”的例子，可以提及具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基磺酰氧基：C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等等)和硝基，等等。具体地说，可以提及苯磺酰氧基，间硝基苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等等。

相比于1摩尔化合物(4)，化合物(5)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

对于“碱”，例如，包括碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等。

相比于1摩尔化合物(4)，碱的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。进一步的，如果需要的话，反应可以在共同存在季铵盐或金属碘化物与碱的条件下进行。

作为“季铵盐”的例子，例如，可以提及四丁基碘化铵等等。

作为“金属碘化物”的例子，例如，可以提及碘化钠、碘化钾等等。

相比于1摩尔化合物(4)，季铵盐的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(4)，金属碘化物的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，和其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约30分钟至大约72小时，优选大约3小时至大约24小时。反应温度通常是大约-20至大约200℃，优选大约20至大约150℃。

反应路线3

在反应路线3中，符号如上面所定义。

化合物(Ia)是按照反应路线3、通过用还原剂还原化合物(6)来制备的。

对于化合物(6)的环B中“可以进一步包括的取代基”，使用相同数目的、与化合物(Ia)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

对于“还原剂”，使用金属氢化物，例如硼氢化钠，氢化锂铝，二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝，硼烷四氢呋喃复合物，二异丁基氢化铝等等。如果需要的话，可以加入路易斯酸，例如四氯化钛或氯化铝等等。

相比于1摩尔化合物(6)，还原剂的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(6)，路易斯酸的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

反应时间通常是大约30分钟至大约72小时，优选大约1小时至大约48小时。反应温度通常是大约-20至大约200℃，优选大约0至大约120℃。

反应路线4

在反应路线4中，符号如上面所定义。

化合物(Ib)是按照反应路线4、在氢气氛围下、在各种催化剂的存在下、按照化合物(7)的接触氢化反应来制备的。

对于化合物(7)的环B中“可以进一步包括的取代基”，使用相同数目的、与化合物(Ib)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

对于使用的催化剂，使用氧化铂，加入铂的活性碳，加入钯、镍、铜-氧化铬、铑、钴、钌的活性碳，等等。相比于化合物(7)，催化剂的使用量是大约5至大约1000％重量，优选大约5至大约1000％重量。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，水，或其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约30分钟至大约48小时，优选大约30分钟至大约24小时。反应温度通常是大约0至大约120℃，优选大约20至大约80℃。

反应路线5

在反应路线5中，符号如上面所定义。

按照反应路线5，使用还原剂，按照化合物(8)的还原脱氧基(reductivedeoxylation)，制备化合物(Ic)。

对于化合物(8)的环B中“可以进一步包括的取代基”，使用相同数目的、与化合物(Ic)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

对于还原脱氧基，包括本身已知的氢化方法、使用有机硅试剂(烷基硅烷试剂等等)的方法，等等。

按照氢化方法，在氢气氛围下，化合物(8)与金属催化剂反应，可以制备化合物(Ic)。如果需要的话，可以加入合适的酸催化剂。

对于“金属催化剂”，使用兰尼镍，氧化铂，金属钯，加入钯的活性碳，等等。相比于化合物(8)，每种“催化剂”的使用量是大约1至大约1000％重量，优选大约5至大约20％重量。

对于“酸催化剂”，使用有机酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸等等，无机酸，例如硫酸，盐酸，氢溴酸等等。相比于1摩尔化合物(8)，每种“酸催化剂”的使用量是大约0.1至过量摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，有机酸，例如乙酸等等，水，或其混合溶剂，等等。氢气压力通常是大约1至大约100atm，优选大约1至大约5atm。反应时间通常是大约30分钟至大约48小时，优选大约1至24小时。反应温度通常是大约0至大约120℃，优选大约20至大约80℃。

对于使用有机硅烷化试剂(烷基硅烷试剂)的方法，化合物(Ic)可以通过化合物(8)与烷基硅烷试剂和酸的反应来制备。

烷基硅烷试剂的例子包括三乙硅烷，苯基二甲基硅烷等等。相比于1摩尔化合物(8)，“烷基硅烷试剂”的使用量是大约0.8至大约20摩尔，优选大约1至大约10摩尔。

对于酸，使用有机酸，例如三氟乙酸等等。相比于1摩尔化合物(8)，酸的使用量是大约0.1至过量摩尔。

不使用任何溶剂或使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，有机酸，例如乙酸，三氟乙酸等等，或其混合溶剂，等等。

反应路线6

在反应路线6中，R₈和R₉是氢，或可以被取代的低级烷基，其它符号如上面所定义。

化合物(Id)是按照反应路线6、在氢气氛围下、在各种催化剂的存在下、按照化合物(9)的接触氢化反应来制备的。

对于化合物(9)的环B中“可以进一步包括的取代基”，使用相同数目的、与化合物(Id)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

对于使用的催化剂，使用氧化铂，加入铂的活性碳，加入钯、镍、铜-氧化铬、铑、钴、钌的活性碳，等等。相比于化合物(9)，催化剂的使用量是大约5至大约1000％重量，优选大约5至大约1000％重量。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，水等等，或其混合溶剂，等等。

反应路线7

在反应路线7中，L是离去基团，R₁₀是可以被取代的苯环或杂芳基环，其它符号如上面所定义。

按照反应路线7，使化合物(10)与苯和下式代表的杂环衍生物(11)反应：

R¹⁰-L

如果需要的话，在碱的存在下，得到化合物(Ie)。如果需要的话，可以使用催化剂，例如铜、铜盐等等。另外，鉴于Chemistry Letters 1983(927-928页)描述的方法，可以使用催化剂(例如钯或镍等等)和配体(例如，膦，吡啶，等等)。

对于化合物(10)的环B中“可以进一步包括的取代基”，使用相同数目的、与化合物(Ie)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

化合物(11)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(10)，化合物(11)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

作为L表示的“离去基团”的例子，可以提及卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，可以卤代的C_1-5烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰基氧基，三氯甲磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

作为“可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基”的例子，可以提及具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基磺酰氧基：C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等等)和硝基等等。作为具体实例，可以提及苯磺酰氧基，间硝基苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等等。

对于“碱”，包括，例如碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，N-乙基二异丙基胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等等，等等。

相比于1摩尔化合物(10)，碱的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(10)，铜催化剂的使用量是大约0.1至大约10摩尔，优选大约0.5至大约2.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(10)，膦的使用量是大约0.001至大约10.0摩尔，优选大约0.01至大约1.0摩尔。相比于1摩尔化合物(10)，钯催化剂的使用量是大约0.0001至大约5.0摩尔，优选大约0.01至大约0.5摩尔。

反应路线8

在反应路线8中，彼此相同或不同的L¹和L²是离去基团，R₁₀是可以被取代的苯环或杂芳基环，E1和E2是除了化合物(Ie)中的两个氮原子之外的构成环A′的原子团，其它符号如上面所定义。

按照反应路线8，在碱的存在下(如果需要的话)，使化合物(12)与下式代表的化合物(13)反应，得到化合物(Ie)。

R¹⁰-NH₂

对于化合物(12)的环B中“可以进一步包括的取代基”，使用相同数目的、与化合物(Ie)的环B中的“可以进一步包括的取代基”相同的那些取代基。

化合物(13)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(12)，化合物(13)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

对于“碱”，例如，包括碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，N-乙基二异丙基胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，等等。

相比于1摩尔化合物(12)，碱的使用量是大约0.5至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。进一步的，如果需要的话，反应可以在共同存在季铵盐或金属碘化物与碱的条件下进行。

相比于1摩尔化合物(12)，季铵盐的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(12)，金属碘化物的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

进一步的，下式代表的本发明化合物(I)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷的取代基和与构成环A的原子(与环B结合的氮原子除外)结合的取代基

可以转变为其它的基团，这基于常规有机反应，例如，还原反应，氧化反应，取代反应，烷基化反应，水解反应，使用烷基锂试剂或格氏试剂的加成反应，醛醇缩合反应，使用钯催化剂的偶合反应，例如Suzuki偶合反应和Buchwald胺化反应，脱水缩合反应，例如酯化、酰胺化等等，还原烷基化反应等等。

按照本领域通常已知的方法，可以从反应混合物中分离出产物，并且可以容易利用普通的分离方法(例如，重结晶，蒸馏，色谱等等)来纯化。

按照本身已知的方法制备化合物(2)，例如，JP-A No.5-140142中描述的方法，或与它们相似的其它方法。

进一步的，化合物(2a)(其包括在化合物(2)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线9

在反应路线12中，-CO-Q表示的基团是羧酸或其反应性衍生物，L是离去基团，X是卤素原子，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(14)和化合物(15)反应，制备化合物(16)。

化合物(14)和化合物(15)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

作为L表示的“离去基团”的例子，可以提及羟基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

作为“可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基”的例子，可以提及具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基磺酰氧基：C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等等)，卤素(例如，氯，溴，碘等等)和硝基等等。作为具体实例，可以提及苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对溴苯磺酰氧基，间硝基苯磺酰氧基等等。

对于“碱”，例如，可以提及碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，N-乙基二异丙基胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，等等。

相比于1摩尔化合物(14)，化合物(15)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(14)，碱的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。进一步的，如果需要的话，反应可以在共同存在季铵盐与碱的条件下进行。

相比于1摩尔化合物(14)，季铵盐的使用量是大约0.1至大约2.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，酮，例如丙酮，甲乙酮等等，和其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约30分钟至大约96小时，优选大约1小时至大约72小时。反应温度通常是大约0至大约120℃，优选大约0至大约60℃。

代替上面反应，还可以使用Mitsunobu反应[Synthesis，1981，1至27页]。

对于该反应，在偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯等等)和膦(例如，三苯基膦，三丁基膦等等)的存在下，化合物(14)和其中L是OH的化合物(15)进行反应。

相比于1摩尔化合物(14)，“偶氮二甲酸酯”和“膦”的使用量分别是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，和其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约5分钟至大约48小时，优选大约30分钟至大约24小时。反应温度通常是大约-20至大约200℃，优选大约0至大约100℃。

对于下一个反应，可以以按照原状的反应溶液或粗品形式使用产物。然而，按照本领域通常已知的方法，可以从反应混合物中分离出产物，并且可以容易利用普通的分离方法(例如，重结晶，蒸馏，色谱等等)来纯化。

使化合物(16)进行本领域本身已知的环化反应，制备化合物(17)。

对于该环化反应，使用酸来进行。

对于该反应，Q优选是羟基、卤素等等。按照该反应，依照要求，化合物(16)与酸反应，获得化合物(17)。

对于“酸”，使用路易斯酸，例如氯化铝，氯化铁，氯化锡(IV)，四氯化钛，三氟化硼二乙醚等等，无机酸，例如多磷酸，硫酸等等，和有机酸，例如三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸等等。

相比于1摩尔化合物(16)，“酸”的使用量是催化数量至过量，优选大约0.8至大约10摩尔。

不使用任何溶剂或使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如二硫化碳，硝基烷烃，例如硝基甲烷等等，硝基芳烃，例如硝基苯等等，卤代碳，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯苯等等，有机酸，例如乙酸，三氟乙酸等等，酸酐，例如乙酸酐，三氟乙酸酐等等，或其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约10分钟至大约96小时，优选大约10分钟至大约12小时。反应温度通常是大约-70至大约200℃，优选大约-40至大约150℃。

化合物(18)是通过化合物(17)与卤代试剂反应来制备的。

对于“卤代试剂”，使用氯、溴、碘、酰亚胺，例如N-氯琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺等等，卤素加合物，例如苄基三甲基三溴化铵，等等。相比于1摩尔化合物(17)，卤代试剂的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，有机酸，例如乙酸，丙酸等等，硝基烷烃，例如硝基甲烷等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶，喹啉等等，或其混合溶剂，等等。

如果需要的话，反应在碱、路易斯酸或铁的存在下进行。

对于“碱”，例如，可以提及碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钙，碳酸铯，碳酸氢钠，乙酸钠，乙酸钾等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等。相比于1摩尔化合物(17)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔。

对于“路易斯酸”，可以提及氯化铁，氯化铝，三氟化硼等等。相比于1摩尔化合物(17)，路易斯酸的使用量是大约0.01至大约5摩尔。

相比于1摩尔化合物(17)，“铁”的使用量是大约0.01至大约5摩尔。

反应温度通常是大约-50至大约150℃，优选大约-20至大约100℃。反应时间通常是大约5分钟至大约24小时，优选大约10分钟至大约12小时。

用还原剂将化合物(18)还原，制备化合物(2a)。

相比于1摩尔化合物(18)，还原剂的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(18)，路易斯酸的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，和其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约10分钟至大约72小时，优选大约30分钟至大约24小时。反应温度通常是大约-20至大约200℃，优选大约0至大约120℃。

进一步的，当卤素原子在化合物(14)的羟基的对位被取代时，可以不进行卤化来制备化合物(2a)。

进一步的，化合物(2b)(其包括在化合物(2)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线10

在反应路线10中，L是离去基团，X是卤素原子，R¹¹是氢原子或从R²上除去一个亚甲基所获得的基团，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(14)和化合物(19)反应，制备化合物(20)。

化合物(14)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

化合物(19)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(14)，化合物(19)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

对于“碱”，例如，可以提及无机碱，包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等，碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，碱式盐，例如碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，乙酸钠等等。

相比于1摩尔化合物(14)，碱的使用量是大约0.5至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂优选通过下列来举例说明：醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，烃，例如环己烷，己烷，苯，甲苯，二甲苯等等，醚，例如四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二乙醚，二异丙醚等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，水或其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约10分钟至大约8小时，优选大约30分钟至大约3小时。反应温度通常是大约0至大约120℃，优选大约25至大约100℃。

通过化合物(20)的Claisen重排，制备化合物(21)。

不使用任何溶剂或使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，烃，例如环己烷，己烷，苯，甲苯，二甲苯，均三甲苯等等，有机酸，例如甲酸，乙酸等等，醚，例如四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二乙醚，二异丙醚等等，苯胺，例如N，N-二甲苯胺，N，N-二乙苯胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，或其混合溶剂，等等。

进一步的，如果需要的话，通过使用酸催化剂来进行该反应。

对于酸催化剂，使用路易斯酸，例如氯化铝、三氟化硼等等。

相比于1摩尔化合物(20)，在路易斯酸的情况下，酸催化剂的使用量通常是大约0.1至大约20摩尔，优选大约0.1至大约5.0摩尔。

反应时间通常是大约30分钟至大约24小时，优选大约1至大约6小时。反应温度通常是大约-70至大约300℃，优选大约150至大约250℃。

使用酸催化剂，通过化合物(21)的环闭合来制备化合物(22)。对于酸催化剂，使用无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸等等，磺酸，例如对甲苯磺酸，樟脑磺酸等等，路易斯酸，例如氯化铝，三氟化硼等等。

相比于1摩尔化合物(21)，对于无机酸，酸催化剂的使用量通常是大约0.8至大约100摩尔，优选大约10至大约50摩尔。相比于1摩尔化合物(21)，对于磺酸，例如，酸催化剂的使用量通常是大约0.01至大约20摩尔，优选大约0.05至大约5摩尔。

不使用任何溶剂或使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。然而，当使用无机酸时，优选水和有机溶剂的混合溶剂，有机溶剂包括：醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，饱和烃，例如环己烷，己烷等等，芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等，醚，例如四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二乙醚，二异丙醚等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，或水。

反应时间通常是大约30分钟至大约24小时，优选大约30分钟至大约6小时。反应温度通常是大约-78至大约200℃，优选大约-20至大约150℃。

化合物(2b)是通过化合物(22)与卤代试剂反应来制备的。

对于“卤代试剂”，使用氯、溴、碘、酰亚胺，例如N-氯琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺等等，卤素加合物，例如苄基三甲基三溴化铵，等等。相比于1摩尔化合物(22)，卤代试剂的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，有机酸，例如乙酸，丙酸等等，硝基烷，例如硝基甲烷等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶，喹啉等等，或其混合溶剂，等等。

如果需要的话，反应在碱、路易斯酸或铁的存在下进行。

对于“碱”，例如，可以提及碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钙，碳酸铯，碳酸氢钠，乙酸钠，乙酸钾等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等。相比于1摩尔化合物(22)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔。

对于“路易斯酸”，可以提及氯化铁，氯化铝，三氟化硼等等。相比于1摩尔化合物(22)，路易斯酸的使用量是大约0.01至大约5摩尔。

相比于1摩尔化合物(22)，“铁”的使用量是大约0.01至大约5摩尔。

进一步的，当卤素原子在化合物(14)的羟基的对位被取代时，可以不进行卤化来制备化合物(2b)。

进一步的，化合物(2c)(其包括在化合物(2)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线11

在反应路线11中，L和L¹是离去基团，X是卤素原子，R₁₁是氢原子或从R₂上除去一个亚甲基所获得的基团，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(14a)和化合物(19)反应，制备化合物(20a)。

作为L¹表示的“离去基团”的例子，可以提及羟基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

化合物(14a)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(14a)，化合物(19)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

对于“碱”，可以提及无机碱，包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾等等，碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，碱式盐，例如碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，乙酸钠等等。

相比于1摩尔化合物(14a)，碱的使用量是大约0.5至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

通过化合物(20a)的Claisen重排，制备化合物(21a)。

对于酸催化剂，可以提及路易斯酸，例如氯化铝、三氟化硼等等。

相比于1摩尔化合物(20a)，例如在路易斯酸的情况下，酸催化剂的使用量通常是大约0.1至大约20摩尔，优选大约0.1至大约5.0摩尔。

使用酸催化剂，通过化合物(21a)的环闭合来制备化合物(22a)。对于酸催化剂，使用无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸等等，磺酸，例如对甲苯磺酸，樟脑磺酸等等，路易斯酸，例如氯化铝，三氟化硼等等。

相比于1摩尔化合物(21a)，例如对于无机酸，酸催化剂的使用量通常是大约0.8至大约100摩尔，优选大约10至大约50摩尔。相比于1摩尔化合物(21a)，例如对于磺酸，酸催化剂的使用量通常是大约0.01至大约20摩尔，优选大约0.05至大约5摩尔。

在过渡金属催化剂的存在下，在溶剂中，在碱性条件下，化合物(22a)与化合物(23)或化合物(24)反应，可以制备化合物(22b)。

化合物(23)和化合物(24)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(22a)，化合物(23)或化合物(24)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约0.9至大约3摩尔。

对于“碱”，例如，使用碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如，碳酸钠，碳酸钾等等)，碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠，碳酸氢钾等等)，碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾等等)，三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，N-乙基二异丙基胺，三亚乙基二胺，4-甲基吗啉等等。

对于“过渡金属催化剂”，可以提及钯催化剂[例如，四(三苯基膦)钯，1，1-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯，二氯双(三苯基膦)钯等等]等等。相比于1摩尔化合物(22a)，过渡金属催化剂的使用量是大约0.001至大约3摩尔，优选大约0.02至大约0.2摩尔。

作为溶剂，使用醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，烃，例如苯，甲苯，二硫化碳，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，水或其混合溶剂，等等。

反应温度通常是0至250℃，优选50至150℃。反应时间通常是大约5分钟至大约48小时，优选大约30分钟至大约24小时。

通过使用微波反应装置等等，可以缩短该反应的反应时间。

化合物(2c)是通过化合物(22b)与卤代试剂反应来制备的。

对于“卤代试剂”，使用氯、溴、碘、酰亚胺，例如N-氯琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺等等，卤素加合物，例如苄基三甲基三溴化铵，等等。相比于1摩尔化合物(22b)，卤代试剂的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

如果需要的话，反应在碱、路易斯酸或铁的存在下进行。

对于“碱”，例如，可以提及碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钙，碳酸铯，碳酸氢钠，乙酸钠，乙酸钾等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等。相比于1摩尔化合物(22b)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔。

对于“路易斯酸”，可以提及氯化铁，氯化铝，三氟化硼等等。相比于1摩尔化合物(22b)，路易斯酸的使用量是大约0.01至大约5摩尔。

相比于1摩尔化合物(22b)，“铁”的使用量是大约0.01至大约5摩尔。

按照本身已知的方法或与它们相似的方法来制备化合物(4)。

化合物(4a)(包括在化合物(4)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线12

在反应路线12中，-CO-Q表示的基团是羧酸或其反应性衍生物，P是氨基的保护基，L是离去基团，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(25)和化合物(15)反应，制备化合物(26)。

化合物(25)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法和与它们相似的方法制备。

化合物(15)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(25)，化合物(15)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(25)，碱的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。进一步的，如果需要的话，反应可以在共同存在季铵盐与碱的条件下进行。

相比于1摩尔化合物(25)，季铵盐的使用量是大约0.1至大约2.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，酮，例如丙酮，甲基乙基酮等等，或其混合溶剂，等等。

代替上面反应，可以使用Mitsunobu反应[Synthesis，1981，1至27页]。

对于该反应，在偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯等等)和膦(例如，三苯基膦，三丁基膦等等)的存在下，化合物(25)和其中L是OH的化合物(15)进行反应。

相比于1摩尔化合物(25)，“偶氮二甲酸酯”和“膦”的使用量分别是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

使化合物(26)进行本领域本身已知的环化反应，制备化合物(27)。

对于该环化反应，使用酸来进行。

对于该反应，Q优选是羟基、卤素等等。按照该反应，依照要求，化合物(26)与酸反应，获得化合物(27)。

相比于1摩尔化合物(26)，“酸”的使用量是催化数量至过量，优选大约0.8至大约5摩尔。

不使用任何溶剂或使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如二硫化碳，硝基烷烃，例如硝基甲烷等等，硝基芳烃，例如硝基苯等等，卤代烃，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯苯等等，有机酸，例如乙酸，三氟乙酸等等，酸酐，例如乙酸酐，三氟乙酸酐等等，或其混合溶剂，等等。

用还原剂将化合物(27)还原，制备化合物(28)。

相比于1摩尔化合物(27)，还原剂的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(27)，路易斯酸的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，或其混合溶剂，等等。

除去化合物(28)的保护基，制备化合物(4a)。

对于除去保护基的方法，使用本领域本身已知的方法或与它们相似的方法。例如，用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等等的方法，或使用还原反应。

除去化合物(27)的保护基，制备化合物(29)。

用还原剂将化合物(29)还原，制备化合物(4a)。

相比于1摩尔化合物(29)，还原剂的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(29)，路易斯酸的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

化合物(4b)(包括在化合物(4)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线13

在反应路线13中，L是离去基团，P是氨基的保护基，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(18a)和化合物(30)反应，制备化合物(27)。如果需要的话，可以使用催化剂，例如铜、铜盐等等。另外，鉴于Chemistry Letters 1983(927-928页)描述的方法，可以使用催化剂(例如钯或镍等等)和配体(例如，膦，吡啶，等等)。

化合物(30)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(18a)，化合物(30)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

L表示的“离去基团”的例子，可以提及卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，可以卤代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰基氧基，三氯甲磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_5-10芳基磺酰氧基，等等。

对于“碱”，例如，可以提及碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，三丙胺，N-乙基二异丙基胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等等，等等。

相比于1摩尔化合物(18a)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(18a)，铜催化剂的使用量是大约0.1至大约10摩尔，优选大约0.5至大约2.0摩尔。

对于配体，优选膦配体。使用三烷基膦，三芳基膦，三烷氧基膦等等。对于钯催化剂，可以使用乙酸钯，氯化钯，四(三苯基膦)钯，二(二亚苄基丙酮)钯等等。

相比于1摩尔化合物(18a)，膦的使用量是大约0.001至大约10摩尔，优选大约0.01至大约1.0摩尔。相比于1摩尔化合物(18a)，钯催化剂的使用量是大约0.0001至大约5.0摩尔，优选大约0.01至大约0.5摩尔。

用还原剂将化合物(27)还原，制备化合物(28)。

对于下一个反应，可以以按照原状的反应溶液或粗品形式使用产物。然而，按照本领域通常已知的方法，从反应混合物中可以将其分离，并且可以容易利用普通的分离方法(例如，重结晶，蒸馏，色谱等等)来纯化。

除去化合物(28)的保护基，制备化合物(4b)。

除去化合物(27)的保护基，制备化合物(29)。

对于下一个反应，可以以按照原状的反应溶液或粗品形式使用产物。然而，按照本领域通常已知的方法，可以从反应混合物中将其分离，并且可以容易利用普通的分离方法(例如，重结晶，蒸馏，色谱等等)来纯化。

用还原剂将化合物(29)还原，制备化合物(4b)。

反应路线14

在反应路线14中，L是离去基团，P是氨基的保护基，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(2d)和化合物(30)反应，制备化合物(28)。如果需要的话，可以使用催化剂，例如铜、铜盐等等。另外，鉴于Chemistry Letters 1983(927-928页)描述的方法，可以使用催化剂(例如钯或镍等等)和配体(例如，膦，吡啶，等等)。

相比于1摩尔化合物(2d)，化合物(30)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(2d)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(2d)，铜催化剂的使用量是大约0.1至大约10摩尔，优选大约0.5至大约2.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(2d)，膦的使用量是大约0.001至大约10摩尔，优选大约0.01至大约1.0摩尔。相比于1摩尔化合物(2d)，钯催化剂的使用量是大约0.0001至大约5.0摩尔，优选大约0.01至大约0.5摩尔。

除去化合物(28)的保护基，制备化合物(4b)。

进一步的，化合物(4c)(其包括在化合物(4)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线15

在反应路线15中，L是离去基团，P是氨基的保护基，R₁₁是氢原子或从R₂上除去一个亚甲基所获得的基团，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(25)和化合物(19)反应，制备化合物(31)。

相比于1摩尔化合物(25)，化合物(19)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(25)，碱的使用量是大约0.5至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

通过化合物(31)的Claisen重排，制备化合物(32)。

对于酸催化剂，可以使用路易斯酸，例如氯化铝、三氟化硼等等。

相比于1摩尔化合物(20)，例如当使用路易斯酸时，酸催化剂的使用量通常是大约0.1至大约20摩尔，优选大约0.1至大约5.0摩尔。

使用酸催化剂，通过化合物(32)的环闭合来制备化合物(33)。对于酸催化剂，使用无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸等等，磺酸，例如对甲苯磺酸，樟脑磺酸等等，路易斯酸，例如氯化铝，三氟化硼等等。

相比于1摩尔化合物(32)，对于无机酸，酸催化剂的使用量通常是大约0.8至大约100摩尔，优选大约10至大约50摩尔。相比于1摩尔化合物(32)，例如对于磺酸，酸催化剂的使用量通常是大约0.01至大约20摩尔，优选大约0.05至大约5摩尔。

除去化合物(33)的保护基，制备化合物(4c)。

按照本领域本身已知的方法或与它们相似的方法来制备化合物(6)。

化合物(6a)(包括在化合物(6)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线16

在反应路线16中，L是离去基团，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(18)和化合物(3)反应，制备化合物(6a)。如果需要的话，可以使用催化剂，例如铜、铜盐等等。另外，鉴于ChemistryLetters 1983(927-928页)描述的方法，可以使用催化剂(例如钯或镍等等)和配体(例如，膦，吡啶，等等)。

相比于1摩尔化合物(18)，化合物(3)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(18)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(18)，铜催化剂的使用量是大约0.1至大约10摩尔，优选大约0.5至大约2.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(18)，膦的使用量是大约0.001至大约10摩尔，优选大约0.01至大约1.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(18)，钯催化剂的使用量是大约0.0001至大约5.0摩尔，优选大约0.01至大约0.5摩尔。

化合物(6b)(包括在化合物(6)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线17

在反应路线17中，L和L²是相同或不同的离去基团，R¹²、R¹³和R¹⁴是低级烷基或苯基，其它符号如上面所定义。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(18b)和化合物(34)反应，制备化合物(35)。

作为L¹表示的“离去基因”的例子，可以提及羟基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

化合物(34)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

对于“碱”，例如，可以提及碱式盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠等等，芳香族胺，例如吡啶，二甲基吡啶等等，叔胺，例如三乙胺，乙基异丙胺，三丙胺，N-乙基二异丙基胺，三丁基胺，环己基二甲胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等等，金属酰胺，例如氨基钠，二异丙基酰胺锂，六甲基二硅基氨基锂等等，金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，等等。

相比于1摩尔化合物(18b)，化合物(34)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(18b)，碱的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

反应时间通常是大约10分钟至大约8小时，优选大约30分钟至大约3小时。反应温度通常是大约-70至大约100℃，优选大约-20至大约50℃。

在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(35)和下式代表的化合物(3)反应，制备化合物(36)。

如果需要的话，可以使用催化剂，例如铜、铜盐等等。另外，鉴于Chemistry Letters 1983(927-928页)描述的方法，可以使用催化剂(例如钯或镍等等)和配体(例如，膦，吡啶，等等)。

相比于1摩尔化合物(35)，化合物(3)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(35)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(35)，铜催化剂的使用量是大约0.1至大约10摩尔，优选大约0.5至大约2.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(35)，膦的使用量是大约0.001至大约10摩尔，优选大约0.01至大约1.0摩尔。相比于1摩尔化合物(35)，钯催化剂的使用量是大约0.0001至大约5.0摩尔，优选大约0.01至大约0.5摩尔。

化合物(6b)是通过化合物(36)与酸或氟离子(fluoride ion)反应来制备的。

对于“酸”，可以提及有机酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸等等，无机酸，例如盐酸，硫酸，氢溴酸等等，和路易斯酸，例如氯化锌，氯化铝，等等。

相比于1摩尔化合物(36)，对于无机酸，酸的使用量通常是大约0.8至大约100摩尔，优选大约10至大约50摩尔。相比于1摩尔化合物(36)，例如对于磺酸，酸的使用量通常是大约0.01至大约20摩尔，优选大约0.05至大约5摩尔。相比于1摩尔化合物(36)，例如对于路易斯酸，酸的使用量通常是大约0.1至大约20摩尔，优选大约0.1至大约5.0摩尔。

反应时间通常是大约5分钟至大约24小时，优选大约30分钟至大约6小时。反应温度通常是大约-70至大约200℃，优选大约0至大约50℃。

对于“氟离子”源，可以提及氟化铵，例如三丁基氟化铵等等，氟硅酸盐(silicate fluoride)，例如三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐等等，金属氟化物，例如氟化钠，氟化钾等等。

相比于1摩尔化合物(36)，对于氟化铵，氟离子源的使用量通常是大约0.8至大约20摩尔，优选大约1至大约5摩尔。相比于1摩尔化合物(36)，对于氟硅酸盐，氟离子源的使用量通常是大约0.8至大约20摩尔，优选大约1至大约10摩尔，相比于1摩尔化合物(36)，对于金属氟化物，氟离子源的使用量通常是大约1至大约30摩尔，优选大约1至大约10摩尔。

反应时间通常是大约5分钟至大约24小时，优选大约30分钟至大约6小时。反应温度通常是大约-70至大约200℃，优选大约0至大约80℃。

按照本领域本身已知的方法或与它们相似的方法来制备化合物(7)。

化合物(7a)(包括在化合物(7)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线18

在反应路线18中，符号如上面所定义。

用还原剂将化合物(6b)还原，制备化合物(7a)。

相比于1摩尔化合物(6b)，还原剂的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(6b)，路易斯酸的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

按照本领域本身已知的方法或与它们相似的方法来制备化合物(8)。

化合物(8a)(包括在化合物(8)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线19

在反应路线19中，M是金属，其它符号如上面所定义。

下式代表的有机金属化合物(37)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备，例如，描述在下面中的方法：Lectures onExperimental Science，edited by The Chemical Society of Japan，4^th ed.Vol.25，published by Maruzen Company，Ltd.

R³-M

按照反应路线19，通过化合物(6a)与有机金属化合物(37)的反应，可以获得化合物(8a)。

对于有机金属化合物(37)，优选格氏试剂或有机锂试剂。

相比于1摩尔化合物(6a)，化合物(37)的使用量是大约0.8至大约30摩尔，优选大约1.0至大约20摩尔。

不使用任何溶剂或使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，烃，例如己烷，环己烷，苯，甲苯，二甲苯等等，醚，例如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，或其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约10分钟至大约72小时，优选大约30分钟至大约12小时。反应温度通常是大约-100至大约120℃，优选大约-80至大约60℃。

按照本领域本身已知的方法或与它们相似的方法来制备化合物(9)。

化合物(9a)(包括在化合物(9)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线20

在反应路线20中，R₈和R₉是氢或可以被取代的低级烷基，M是金属，其它符号如上面所定义。

下式代表的有机金属化合物(38)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备，例如，描述在下面中的方法：Lectures onExperimental Science，edited by The Chemical Society of Japan，4^th ed.Vol.25，published by Maruzen Company，Ltd.

按照反应路线20，通过化合物(6a)与有机金属化合物(38)的反应，可以获得化合物(39)。

对于有机金属化合物(38)，优选格氏试剂或有机锂试剂。

相比于1摩尔化合物(6a)，化合物(38)的使用量是大约0.8至大约30摩尔，优选大约1.0至大约20摩尔。

反应时间通常是大约10分钟至大约24小时，优选大约30分钟至大约12小时。反应温度通常是大约-100至大约120℃，优选大约-80至大约60℃。

使用酸，通过化合物(39)的脱水来制备化合物(9a)。

对于”酸”，可以提及有机酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸等等，无机酸，例如盐酸，硫酸，氢溴酸等等，和路易斯酸，例如氯化锌，氯化铝等等。

相比于1摩尔化合物(39)，对于无机酸，酸的使用量通常是大约0.8至大约100摩尔，优选大约10至大约50摩尔。相比于1摩尔化合物(39)，例如对于磺酸，酸的使用量通常是大约0.01至大约20摩尔，优选大约0.05至大约5摩尔。相比于1摩尔化合物(39)，例如对于路易斯酸，酸的使用量通常是大约0.1至大约20摩尔，优选大约0.1至大约5.0摩尔。

反应时间通常是大约30分钟至大约24小时，优选大约1至大约6小时。反应温度通常是大约-70至大约300℃，优选大约20至大约200℃。

按照本领域本身已知的方法或与它们相似的方法来制备化合物(10)。

化合物(10a)(包括在化合物(10)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线21

在反应路线21中，L是离去基团，P是保护基，其它符号如上面所定义。

按照反应路线22，在碱的存在下(如果需要的话)，化合物(2a)和下式表示的化合物(40)反应，制备化合物(41)。如果需要的话，可以使用催化剂，例如铜、铜盐等等。另外，鉴于Chemistry Letters 1983(927-928页)描述的方法，可以使用催化剂(例如钯或镍等等)和配体(例如，膦，吡啶，等等)。

化合物(40)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(2a)，化合物(40)的使用量是大约0.5至大约10摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(2a)，碱的使用量是大约0.8至大约10摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(2a)，膦的使用量是大约0.001至大约10摩尔，优选大约0.01至大约1.0摩尔。相比于1摩尔化合物(2a)，钯催化剂的使用量是大约0.0001至大约5.0摩尔，优选大约0.01至大约0.5摩尔。

除去化合物(41)的保护基，制备化合物(10a)。

按照本领域本身已知的方法或与它们相似的方法来制备化合物(12)。

进一步的，化合物(12a)(其包括在化合物(12)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线22

在反应路线22中，彼此相同或不同的L、L¹和L²是离去基团，E¹和E²是除了化合物(Ie)(其包括在本发明的化合物中)中的两个氮原子之外的构成环A′的原子团，其它符号如上面所定义。

按照反应路线22，在碱的存在下(如果需要的话)，使化合物(4a)与下式代表的化合物(42)反应，得到化合物(43)。

L-E¹-L¹

化合物(42)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

L和L¹可以彼此相同或不同。然而，优选它们彼此不同。

相比于1摩尔化合物(4a)，化合物(42)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(4a)，碱的使用量是大约0.5至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。进一步的，如果需要的话，反应可以在共同存在季铵盐或金属碘化物与碱的条件下进行。

相比于1摩尔化合物(4a)，季铵盐的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(4a)，金属碘化物的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

在碱的存在下(如果需要的话)，使化合物(43)与下式代表的化合物(44)反应，得到化合物(12a)。

L-E²-L²

化合物(44)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

作为L²表示的“离去基团”的例子，可以提及羟基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

L和L²可以彼此相同或不同。然而，优选它们彼此不同。

相比于1摩尔化合物(43)，化合物(44)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(43)，碱的使用量是大约0.5至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约3.0摩尔。进一步的，如果需要的话，反应可以在共同存在季铵盐或金属碘化物与碱的条件下进行。

相比于1摩尔化合物(43)，季铵盐的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(43)，金属碘化物的使用量是大约0.1至大约3.0摩尔，优选大约0.5至大约1.0摩尔。

当L¹与L²相同、E¹与E²相同时，在碱的存在下(如果需要的话)，使化合物(4a)与下式代表的化合物(42)(＝化合物(44))反应，得到化合物(12a)。

L-E¹-L¹(L-E²-L²)

化合物(42)(＝化合物(44))可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

作为L¹(＝L²)表示的“离去基团”的例子，可以提及羟基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等等)，可以具有取代基的C_6-10芳基磺酰氧基，等等。

L和L¹(＝L²)可以彼此相同或不同。然而，优选它们彼此不同。

相比于1摩尔化合物(4a)，化合物(42)(＝化合物(44))的使用量是大约1.5至大约10.0摩尔，优选大约2.0至大约4.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(4a)，碱的使用量是大约1至大约20.0摩尔，优选大约2.0至大约6.0摩尔。进一步的，如果需要的话，反应可以在共同存在季铵盐或金属碘化物与碱的条件下进行。

进一步的，化合物(4a)(其包括在化合物(4)中)也可以按照下面反应路线描述的方法来制备。

反应路线23

在反应路线23中，R¹⁵是可以具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基：C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等等)，卤素和硝基，其它符号如上面所定义。

按照反应路线23，在酸的存在下(如果需要的话)，使化合物(14)与下式代表的化合物(45)反应，得到化合物(22b)。

化合物(45)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(14)，化合物(45)的使用量是大约0.8至大约5.0摩尔，优选大约1.0至大约2.0摩尔。

对于“酸”，可以提及有机酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸等等，无机酸，例如盐酸，硫酸，氢溴酸等等，和路易斯酸，例如氯化锌，氯化铝，四氯化钛等等。

相比于1摩尔化合物(14)，对于无机酸，酸的使用量通常是大约0.1至大约100摩尔，优选大约0.2至大约50摩尔。相比于1摩尔化合物(14)，例如对于有机酸，酸的使用量通常是大约0.01至大约20摩尔，优选大约0.05至大约5摩尔。相比于1摩尔化合物(39)，例如对于路易斯酸，酸的使用量通常是大约0.1至大约20摩尔，优选大约0.1至大约5.0摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷，庚烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，或其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约10分钟至大约72小时，优选大约1小时至大约24小时。反应温度通常是大约-20至大约200℃，优选大约20至大约150℃。

在酸性溶液中，重氮盐(其是由下式代表的化合物(46)与亚硝酸制备的)与化合物(22b)反应，得到化合物(47)。

R¹⁵-NH₂

化合物(46)可以容易以商业产品形式获得，还可以按照本身已知的方法制备。

相比于1摩尔化合物(22b)，化合物(46)的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

作为“亚硝酸”，可以使用亚硝酸，亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸乙酯，亚硝酸戊酯，亚硝酸异戊酯，等等。

相比于1摩尔化合物(22b)，亚硝酸的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

“酸”的例子包括盐酸和氢溴酸。相比于1摩尔化合物(22b)，酸的使用量是大约1至大约1000摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如水，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，有机酸，例如乙酸，三氟乙酸等等，或其混合溶剂，等等。

在氢气氛围下，使用金属催化剂，对化合物(47)进行催化还原，得到化合物(4a)。如果需要的话，可以向其中加入合适的酸。

对于“金属催化剂”，可以使用兰尼镍，氧化铂，金属钯，携带钯的活性碳，等等。

相对于化合物(47)，“金属催化剂”的使用量通常是大约1至大约1000wt％，优选大约5至大约20wt％。

对于“酸”，可以使用有机酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸和对甲苯磺酸，无机酸，例如硫酸，盐酸和氢溴酸等等。相比于1摩尔化合物(47)，“酸催化剂”的使用量是大约0.1至过量。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，有机酸，例如乙酸等等，水，或其混合溶剂，等等。氢气压力通常是大约1至大约100atm，优选大约1至大约5atm。

反应时间通常是大约30分钟至大约48小时，优选大约1小时至大约24小时。反应温度通常是大约0至大约120℃，优选大约20至大约80℃。

用还原剂将化合物(47)还原，也可以制备化合物(4a)。

对于“还原剂”，使用亚硫酸氢钠，或金属氢化物，例如硼氢化钠，氢化锂铝，二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝，硼烷四氢呋喃复合物，二异丁基氢化铝等等，或金属，例如铁，锌，氯化亚锡等等，等等。

相比于1摩尔化合物(47)，“亚硫酸氢钠”的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(47)，“金属氢化物”的使用量是大约0.8至大约10.0摩尔，优选大约1.0至大约5.0摩尔。

相比于1摩尔化合物(47)，“金属”的使用量通常是大约0.8至大约20摩尔，优选大约1.0至大约10摩尔。如果需要的话，可以向其中加入酸。

“酸”的例子包括有机酸，例如甲酸和乙酸，无机酸，例如盐酸和氢溴酸，等等。相比于1摩尔化合物(47)，酸的使用量通常是大约1至大约1000摩尔。

使用对反应惰性的溶剂来进行反应是有利的。这种溶剂，尽管没有特别限制，只要反应进行即可，但优选，例如水，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇等等，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等等，烃，例如苯，甲苯，环己烷，己烷等等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等，卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等等，腈，例如乙腈，丙腈等等，亚砜，例如二甲亚砜等等，或其混合溶剂，等等。

反应时间通常是大约10分钟至大约72小时，优选大约30分钟至大约24小时。反应温度通常是大约-20至大约200℃，优选大约20至大约120℃。

通过典型的分离方法，例如重结晶、蒸馏、色谱等等，可以分离和纯化利用这种方法制备的化合物(I)。

当化合物(I)包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)的范围内，并且可以按照本身已知的合成和分离方法(例如，浓缩，溶剂提取，柱色谱，重结晶，等等)，以单一产物的形式获得。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。

旋光异构体可以按照本身已知的方法制备。具体地说，使用光学活性的合成中间体，或按照常规方法对最终消旋体产物进行光学拆分，可以得到旋光异构体。

光学拆分的方法可以是本身已知的方法，例如，分级重结晶方法，手性柱方法，非对映体方法，等等。

1)分级重结晶方法

与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-l-苯乙胺，(-)-l-苯乙胺，(+)-辛可宁，(-)-辛可尼丁，马钱子碱，等等)形成消旋体的盐的方法，将其通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离旋光异构体。

2)手性柱方法

将消旋体或其盐施加到旋光异构体的分离柱(手性柱)来进行分离的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造)等等)上，用水、各种缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液，等等)和有机溶剂(例如，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙胺，等等)(单独或在混合物中)进行展开，以便分离旋光异构体。在气相色谱法情况下，例如，手性柱，例如，使用CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.生产)等等来进行分离。

3)非对映体方法

通过与光学活性试剂进行化学反应、将外消旋混合物制备为非对映体混合物的方法，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法，色谱方法，等等)等等形成为单一物质，并对其进行化学处理，例如水解反应等等，以便分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]，(-)-薄荷基氧基(menthoxy)乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯形式或酰胺形式的非对映体。当化合物(I)具有羧酸基时，使该化合物和光学活性的胺或醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺形式或酯形式的非对映体。通过酸水解或碱性水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。

化合物(I)可以是晶体形式。

化合物(I)的晶体可以按照本身已知的结晶方法、通过化合物(I)的结晶来制备。

本文中，结晶方法的例子包括：从溶液中结晶的方法，从蒸汽中结晶的方法，从熔化物中结晶的方法，等等。

“从溶液中结晶的方法”可以典型地是：通过改变涉及化合物溶解的因素(溶剂组成，pH值，温度，离子强度，氧化还原态，等等)或溶剂的量而使非饱和状态移向过饱和状态的方法。具体地说，例如，可以提及浓缩法，缓慢冷却法，反应法(扩散法，电解法)，水热生长法，助熔剂法等等。使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，等等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，等等)，饱和烃(例如，己烷，庚烷，环己烷，等等)，醚(例如，二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，等等)，腈(例如，乙腈，等等)，酮(例如，丙酮，等等)，亚砜(例如，二甲亚砜，等等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺，等等)，酯(例如，乙酸乙酯，等等)，醇(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，等等)，水等等。这些溶剂可以单独使用，或两种或多种以合适比例(例如，1∶1至1∶100(体积比))组合使用。根据需要，也可以使用晶种。

“从蒸汽中结晶的方法”可以是，例如，汽化方法(密封管方法，气流方法)，气相反应方法，化学迁移方法等等。

“从熔化物中结晶的方法”可以是，例如，正常冷凝方法(Czockralski方法，温度梯度方法和Bridgman方法，等等)，区域熔化方法(区域均化法和浮区方法，等等)，特定生长方法(VLS方法和液相外延方法，等等)，等等。

优选的结晶方法的例子包括下列方法：在20至120℃温度下，将化合物(I)溶解在合适溶剂(例如醇，例如甲醇，乙醇等等，等等)中，并将得到的溶液冷却至不高于溶解温度的温度(例如，0至50℃，优选0至20℃)等等。

可以将由此获得的本发明的晶体分离，例如，利用过滤等等。

作为分析所获得晶体的方法，基于粉末X射线衍射的晶体分析是通常使用的方法。另外，作为确定晶体支撑(bearing of crystal)的方法，也可以提及机械方法或光学方法等等。

用上述制备方法获得的化合物(I)的晶体(在下文缩写为“本发明的晶体”)具有高纯度、高质量、低吸水性和非常出色的稳定性，并且即使在一般条件下长时间保存它们的时候，也不会变质。另外，由于也具有出色的生物学特性(例如，生物体中的药物动力学(吸收，分布，代谢，排泄)、药物效果表达，等等)，它们极其适合用作药物。

化合物(I)的晶体可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文使用的术语“共晶体”是指在室温下由两种或多种独特的固体组成的结晶物质，每个具有特殊的物理性质，例如结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性。共晶体或共晶体盐可以按照本身已知的共结晶方法来获得。

在本说明书中，比旋光度([α]_D)是指，例如，使用旋光计(JASCO，P-1030旋光计(No.AP-2))等等所测定的比旋光度。

在本说明书中，熔点是指使用例如熔点装置(Stanford Research Systems，Inc.，OptiMelt)、微熔点测定器(Yanako，MP-500VD)或DSC(差示扫描量热)装置(SEIKO，EXSTAR₆000)等等所测定的熔点。

[前体药物]

化合物(I)的前体药物表示可以在生物体中的生理条件下转化成化合物(I)的化合物，即，通过与酶、胃酸等等进行反应，具体地说，通过酶致氧化、还原、水解等等可以转化成化合物(I)的化合物，和通过胃酸水解等等可以转化成化合物(I)的化合物。化合物(I)的前体药物包括：其中用酰基、烷基或磷酸来修饰化合物(I)的氨基的化合物(例如，其中用二十酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰氧基甲基或叔丁基等等来修饰化合物(I)的氨基的化合物)；其中用酰基、烷基、磷酸或硼酸来修饰化合物(I)的羟基的化合物(例如，其中用乙酰基、棕榈酰、丙酰基、新戊酰、琥珀酰、富马酰基、丙氨酰或二甲基氨基甲基羰基等等来修饰化合物(I)的羟基的化合物)；其中化合物(I)的羧基被修饰为酯或酰胺的化合物(例如，其中化合物(I)的羧基被修饰为乙酯、苯酯、羧甲基酯、二甲基氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己基氧基羰基乙基酯或甲基酰胺等等的化合物)；等等。这些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I)来制备。

另外，化合物(I)的前体药物可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，如下列所述：″Pharmaceutical Research and Development″，Vol.7(Molecular Design)，pp.163-198(1990)，由Hirokawa Publishing Co.出版。

[盐]

化合物(I)和其前体药物可以形成盐。对于化合物的盐，没有具体地限制，除非它抑制反应。化合物的盐包括：例如，与无机碱成的盐，铵盐，与有机碱成的盐，与无机酸成的盐，与有机酸成的盐，与氨基酸成的盐，等等。与无机碱成的盐的合适例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等，碱土金属盐，例如钙盐、镁盐和铝盐，和铵盐，等等。与有机碱成的盐的合适例子包括与下列成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，二环己基胺，N，N′-二苄基乙二胺，等等。与无机酸成的盐的合适例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等成的盐。与有机酸成的盐的合适例子包括与下列有机酸成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，等等。

与碱性氨基酸成的盐的合适例子包括与下列碱性氨基酸成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸成的盐的合适例子包括与下列酸性氨基酸成的盐：天冬氨酸和谷氨酸，等等。

这些当中，优选可药用盐。例如，如果化合物在其中具有酸性官能团，优选的是无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐，等等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐，等等)，铵盐，等等。如果化合物具有碱性官能团，优选的是与无机酸成的盐，例如氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，等等，或与有机酸成的盐，例如乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，等等。

化合物(I)可以是水合物或非水合物。水合物的例子包括0.5水合物，1水合物，1.5水合物和2水合物，等等。

化合物(I)可以是溶剂化物或非溶剂化物。

进一步的，当化合物(I)中的R²是可以被取代的支链烷基或可以被取代的环烷基时，该化合物可以具有共振结构。

当以光学活性物质(即，消旋体)的混合物形式获得化合物(I)时，可以按照相关领域已知的光学拆分方法，将其拆分为目标(R)形式或(S)形式。

可以用同位素(例如，³H，¹⁴C，³⁵S等等)来标记化合物(I)。化合物(I)也可以是氘化的化合物。

[治疗用途]

本发明的化合物(I)、其盐或其前体药物(在下文缩写为“化合物(I′)”)具有出色的神经元保护活性、神经形成刺激活性、神经元再生刺激活性、认知功能提高活性等等。进一步的，化合物(I′)是安全的，其具有低毒性，尤其是低的光毒性，因为它对中枢神经系统具有高转移性，所以可以用作药物。相应地，作为药物，可以按照原状将化合物(I′)给予哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴子，人等等)，或以药物组合物形式给予，在药物组合物中，化合物(I′)与可药用载体混合，等等。

化合物(I′)用作控制IGF-1信号的药剂、刺激干细胞的生长和分化的药剂、刺激神经前体细胞的生长和分化的药剂、活化蛋白激酶B的药剂、刺激神经形成的药剂或刺激神经元再生的药剂。本发明的化合物尤其用作控制IGF-1信号的药剂。

进一步的，化合物(I′)可有效用于预防或治疗如下所述的病症。

中枢神经系统病症

(1)神经精神病学的病症(例如，抑郁症，焦虑症，躁狂性抑郁症，精神分裂症，焦虑性神经症，强迫性神经症，机能亢进，等等)，

(2)神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，亨丁顿舞蹈症，脊髓小脑变性，多发性脑硬化(MS)，皮克病)，

(3)记忆病症(例如，老年痴呆，轻微认知病症，轻微记忆病症)

(4)脑血管病症(例如，脑梗塞，中风，脑血管痴呆)

(5)头部损伤，脊髓损伤

(6)缺血性病症(例如，心绞痛，心肌梗塞，等等)

(7)脑缺血反应病症(例如，脑梗塞，等等)

(8)代谢失调(例如，糖尿病，高血压症，等等)

(9)外周神经元病症(例如，糖尿病性神经元病症，尿路和膀胱功能障碍病症)

(10)循环系统病症(例如，动脉硬化)

化合物(I′)尤其用作预防或治疗神经变性病症的药剂，更具体地说，阿尔茨海默氏病。

进一步的，可以按照原状使用化合物(I′)，或与可药用载体等等混合使用，作为心肌梗塞之后的心力衰竭中改善生活质量的药剂，脑梗塞之后的改善生活质量的药剂，降低血糖的药剂，改善胰岛素抵抗的药剂，或作为降低血液中甘油三酯的药剂。

更进一步，作为刺激干细胞、iPS细胞和/或神经前体细胞的生长和分化的药剂，本发明的化合物是有效的，例如，用于神经元变性病症(例如，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨丁顿舞蹈症，脊髓小脑变性，等等)，神经精神病学的病症(例如，精神分裂症，等等)，头部损伤，脊髓损伤，脑血管病症，脑血管痴呆，等等，并且它用作预防和治疗这些中枢神经系统病症的药剂。

[制剂]

当化合物(I′)用作上述病症的药物时，可以按照原状或与可药用载体混合通过口服或胃肠外方式给予(例如，静脉内，肌注，皮下，器官内，鼻内，皮内，滴注，脑内，直肠内，阴道内，腹膜内，直接给予到病变中)，以下列形式：片剂(包括糖包衣片，薄膜包衣片，舌下片剂，口服可分解的片剂和口腔片剂)，丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊(包括软胶囊和微囊)，锭剂，糖浆剂，液体剂型，乳剂，控制释放制剂(例如，速释制剂，缓释制剂，缓释微囊)，气雾剂，膜剂(例如，口服可分解的膜剂，用于口腔粘膜的粘性膜)，针剂(例如，皮下注射，静脉注射，肌内注射，腹膜内注射)，滴剂，经皮吸收剂，软膏剂，洗剂，贴片，栓剂(例如，直肠栓剂，阴道栓剂)，小药丸，经鼻制剂，肺部制剂(吸入剂)，滴眼剂等等。

对于制备这种药物制剂，例如，可以提及General Rules for Preparations inthe Japanese Pharmacopoeia中的每一上述。

另外，可以将本发明的药物制剂配制为含有活性组分和可生物降解的聚合物的持续释放制剂。可以按照JP-A No.9-263545所描述的方法来制备持续释放制剂。

在本发明的药物制剂中，化合物(I′)的含量可根据给药方法、载体、制剂的形式等等来改变，但通常为0.01至100％重量，优选0.1至50％重量，更优选0.5至20％重量，基于化合物(I)相对于制剂总重量的量。

作为可药用载体，可以使用通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。例如，可以使用用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂和安抚剂等等。如果需要的话，可以使用制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等等。

赋形剂的优选例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等等。

润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，胶态二氧化硅等等。

结合剂的优选例子包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等等。

崩解剂的优选例子包括淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙，交联羧甲纤维素钠，羧甲基淀粉钠等等。

溶剂的优选例子包括注射溶剂，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油等等。

增溶剂的优选例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，亲水性表面活性剂，例如Tween(注册商标)80，环糊精(例如，α-、β-或γ-环糊精或2-羟基丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精等等)，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等等。悬浮剂的优选例子包括表面活性试剂，例如十八烷基三乙醇胺，月桂基磺酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等等；等等。

等张剂的优选例子包括氯化钠，丙三醇，D-甘露糖醇等等。

缓冲剂的优选例子包括缓冲液，例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等等。

安抚剂的优选例子包括苯甲醇等等。

防腐剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等等。

抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐、抗环血酸等等。

可以按照常规方法制备药物组合物，相对于制剂的总量，通常以0.1至95％(w/w)的比例加入本发明的化合物，但根据制剂形式、给药方法、载体等等来改变。

[并用药物]

化合物(I′)可以与其它药物制剂一起用作药物。

对于可以与化合物(I′)一起使用的药物(在下文缩写为“并用药物”)，可以举例说明下列药物。

(1)预防或治疗中枢神经系统病症的药剂

抑郁症的治疗剂，焦虑症的治疗剂(例如，苯并二氮杂

例如利眠宁，地西泮，氯卓酸钾，劳拉西泮，氯硝西泮，阿普唑仑，等等)，情绪稳定剂(例如，碳酸锂，等等)，5-HT2拮抗剂(例如，奈法唑酮，等等)，5-HT1A激动剂(例如，坦度螺酮(tandospirone)，丁螺环酮，吉哌隆(gepiron)，等等)，CRF拮抗剂(例如，Pexacerfont，等等)，β3激动剂(例如，Amibegron，等等)，梅拉通宁激动剂(例如，瑞美替昂(ramelteon)，阿戈美拉汀，等等)，α2拮抗剂(例如，米尔塔扎平(mirtazapine)，司普替林(setiptiline)，等等)，NK2拮抗剂(例如，沙瑞度坦(Saredutant)，等等)，GR拮抗剂(例如，米非司酮(Mifepristone)，等等)，NK-1拮抗剂(例如，卡索匹坦(Casopitant)，奥维匹坦(Orvepitant)，等等)，精神分裂症的治疗剂(例如，氯丙嗪，氟哌啶醇，舒必利，氯氮平，阿立哌唑，喹硫平，奥氮平，利培酮，等等)，乙酰化胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏(galantamine)，扎那哌齐(zanapezil)，等等)，NMDA拮抗剂(例如，美金刚(Memantine)，等等)，β淀粉状蛋白的产生、分泌、积聚、凝固和/或沉积的抑制剂[β分泌酶抑制剂，γ分泌酶抑制剂(例如，LY-450139，E-2012，E-2212)，β淀粉状蛋白凝固抑制剂(例如，PTI-00703，ALZHEMED(NC-531)，PPI-368(JP-B No.11-514333)，PPI-558(JP-B No.2001-500852)，SKF-74652(Biochem.J.(1999)，340(1)，283-289))，β淀粉状蛋白疫苗，β淀粉状蛋白抗体(例如，AAB-001)，β淀粉状蛋白降解酶，等等]，恢复脑功能的药剂(例如，茴拉西坦，麦角溴烟酯，等等)，帕金森氏症的治疗剂[例如，多巴胺受体激动剂(例如，L-DOPA，溴隐亭，培高利特，他利克索(talipexole)，普拉克索，卡麦角林，金刚烷胺，等等)，COMT抑制剂(例如，恩他卡朋，等等)]，注意力缺陷机能亢进病症的治疗剂(例如，莫达非尼(modafinil)，等等)，肌萎缩性侧索硬化的治疗剂(例如，利鲁唑(riluzole)，神经营养因子，等等)，失眠的治疗剂(例如，依替唑仑，佐匹克隆，三唑仑，唑吡坦，茚地普隆(indiplon)，等等)，嗜睡的治疗剂(例如，莫达非尼(modafinil)，等等)，脑血管病症的治疗剂(依达拉奉，三丙胺(tPA)，等等)，抗细胞因子药剂(TNF抑制剂，MAP激酶抑制剂，等等)，甾体药物(例如，地塞米松，己烷雌酚，醋酸可的松，等等)，等等。

(2)预防或治疗尿失禁的药剂

肾上腺素α1受体激动剂(例如，盐酸麻黄碱，米多君盐酸盐等等)，肾上腺素β2受体激动剂(例如，克仑特罗，等等)，去甲肾上腺素吸收抑制物质，去甲肾上腺素和血清素吸收抑制物质(例如，度洛西汀等等)，三环抗抑郁剂(例如，盐酸丙咪嗪等等)，抗胆碱能药物或平滑肌兴奋剂(例如，盐酸羟丁宁，丙哌维林盐酸盐，celimeverine盐酸盐等等)，雌性激素药物(例如，结合型雌激素(普雷马林)，雌三醇等等)等等。

(3)治疗糖尿病的药剂

胰岛素制剂[例如，从牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母通过遗传工程技术合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1，等等)]，胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮盐酸盐，曲格列酮，罗格列酮或其马来酸盐，JTT-501，MCC-555，YM-440，GI-262570，KRP-297，FK-614，CS-011，等等)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯，等等)，双胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁福明，等等)，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，等等)及其它胰岛素促泌剂(例如，瑞格列奈，色那列奈(senaglinide)，米格列奈或其钙盐水合物，GLP-1，那格列萘，等等)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，维格列汀(vildagliptin)，西他列汀(sitagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，阿洛利停(alogliptin)，NVP-DPP-728，PT-100，P32/98，等等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140，等等)，糊精激动剂(例如，普兰林肽，等等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸，等等)，糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，等等)，葡糖激酶活化剂，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095，等等)等等。

(4)治疗糖尿病的并发症的药剂

醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，法地司他(fidarestat)(SNK-860)，米那司他(minalrestat)(ARI-509)，CT-112，等等)，神经营养因子(例如，NGF，NT-3，等等)，AGE抑制剂(例如，ALT-945，匹马吉定，pyratoxathine，N-苯甲酰基噻唑鎓溴化物(ALT-766)，EXO-226，等等)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸，等等)，脑血管扩张剂(例如，硫必利，等等)等等。

(5)抗高血脂药药剂

抑制胆固醇合成的他汀类(statins)化合物(例如，普伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀或盐其(例如，钠盐，等等)，等等)，具有甘油三酯降低作用的鲨烯合成酶抑制剂或贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特，双贝特(Simfibrate)，克利贝特，等等)等等。

(6)降血压剂

血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利，等等)，血管紧张素II拮抗剂(例如，氯沙坦，坎地沙坦西酯，等等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平，等等)，可乐定，等等。

(7)抗肥胖药剂

作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(例如，右芬氟拉明，芬氟拉明，苯丁胺，西布曲明，安非拉酮(anfepramone)，右旋安菲他明，氯苯咪吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司，等等)，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他，等等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140，等等)，减食欲剂肽(例如，瘦素，CNTF(睫状神经营养因子)，等等)，缩胆囊肽激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849，等等)，等等。

(8)利尿药剂

黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙，等等)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯甲噻嗪，双氢氯噻嗪，双氢氟噻嗪，苄基双氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪，等等)，抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯，三氨蝶啶，等等)，碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺，等等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺，等等)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺，等等。

(9)化疗剂

烷基化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺，等等)，代谢拮抗剂(例如，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，等等)，抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素，多柔比星，等等)，植物衍生的抗肿瘤剂(例如，长春花新碱，长春地辛，紫杉酚，等等)，顺铂，卡铂，依托泊苷，等等。在这些之中，5-氟尿嘧啶衍生物例如氟铁龙(Furtulon)或Neo-Furtulon，等等。

(10)免疫治疗剂

微生物-或细菌-衍生的成分(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶链菌(picibanil)，等等)，具有免疫增强活性的多糖(例如，蘑菇多糖，裂裥菌素，云芝多糖K(krestin)，等等)，可以通过遗传工程方法获得的细胞因子(例如，干扰素，白介素(IL)，等等)，克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素，等等)等等。在这些之中，IL-1，IL-2，IL-12，等等。

(11)在动物模型或临床实践中辨别的改善恶病体质的治疗剂

黄体酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology，vol.12，213-225页，1994]，灭吐灵药物，四氢大麻酚药物(上述参考文献用于两者)，脂类代谢改善药剂(例如，二十碳五烯酸)[British Journal of Cancer，vol.68，314-318页，1993]，生长激素，IGF-1和针对恶病体质诱发因素例如TNF-α、LIF、IL-6和制瘤素M的抗体，等等。

(12)抗炎剂

甾体(例如，地塞米松，等等)，透明质酸钠，环加氧酶抑制剂(例如，吲哚美辛，酮洛芬，氯索洛芬(loxoprofen)，美洛昔康，安吡昔康，塞来考昔，罗非考昔，等等)等等。

(13)其它药物

糖基化抑制剂(例如，ALT-711，等等)，神经再生促进药物(例如，Y-128，VX853，prosaptide，等等)，作用于中枢神经系统的药物(例如，抗抑郁剂，例如地昔帕明，阿米替林，丙咪嗪，氟西汀，帕罗西汀，多塞平，等等)，抗癫痫药(例如，拉莫三嗪，卡马西平)，抗心律失常药(例如，慢心律)，乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)，内皮素受体拮抗剂(例如，ABT-627)，一元胺吸收抑制剂(例如，曲马多)，吲哚胺吸收抑制剂(例如，氟西汀，帕罗西汀)，麻醉性镇痛药(例如，吗啡)，γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂(例如，加巴喷丁)，GABA吸收抑制剂(例如，噻加宾)，α2受体激动剂(例如，可乐定)，局部镇痛药(例如，辣椒碱)，蛋白激酶C抑制剂(例如，LY-333531)，抗焦虑药(例如，苯并二氮杂

)，磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非)，多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)，多巴胺受体拮抗剂(例如，氟哌啶醇)，血清素受体激动剂(例如，坦度螺酮(tandospirone)柠檬酸盐，舒马普坦(sumatryptan))，血清素受体拮抗剂(例如，赛庚啶盐酸盐，昂丹司琼)，血清素吸收抑制剂(例如，马来酸氟戊肟胺，氟西汀，帕罗西汀)，安眠药(例如，三唑仑，唑吡坦)，抗胆碱能药剂，α1受体阻滞剂(例如，坦洛新，西洛多辛(Silodosin)，萘哌地尔)，肌肉松弛药(例如，巴氯芬，等等)，钾通道开放剂(例如，尼可地尔)，钙通道阻断剂(例如，硝苯地平)，预防或治疗阿尔茨海默氏病的药剂(例如，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏)，用于治疗帕金森氏症的药剂(例如，L-DOPA)，预防或治疗多发性脑硬化的药剂(例如，干扰素β-1a)，组胺H1受体抑制剂(例如，异丙嗪盐酸盐)，质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑，奥美拉唑)，抗血栓形成药剂(例如，阿司匹林，西洛他唑)，NK-2受体拮抗剂，用于治疗HIV感染的药剂(沙奎那维，齐多夫定，拉米夫定，内维拉平)，用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药剂(沙美特罗，噻托溴铵，西洛司特(cilomilast))，等等。

抗胆碱能药剂包括，例如，阿托品，莨菪胺，后马托品，托比卡胺，环喷托酯，丁溴东莨菪碱，溴化丙胺太林，溴甲贝那替秦，溴美喷酯，黄酮哌酯，哌仑西平，异丙托溴铵，三己芬迪，奥昔布宁(oxybutynin)，丙哌维林，达非那新，托特罗定，替米维林(temiverine)，曲司氯铵(trospium chloride)或其盐(例如，硫酸阿托品，氢溴酸东莨菪碱，后马托品氢溴酸盐，环喷托酯盐酸盐，黄酮哌酯盐酸盐，哌仑西平盐酸盐，盐酸苯海索，盐酸羟丁宁，托特罗定酒石酸盐，等等)。在这些之中，优选奥昔布宁(oxybutynin)，丙哌维林，达非那新，托特罗定，替米维林(temiverine)，曲司氯铵(trospium chloride)或其盐(例如，盐酸奥昔布宁，托特罗定酒石酸盐，等等)。另外，也可以使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine)，等等)等等。

NK-2受体拮抗剂包括，例如，哌啶衍生物，例如GR159897，GR149861，SR48968(沙瑞度坦(saredutant))，SR144190，YM35375，YM38336，ZD7944，L-743986，MDL105212A，ZD6021，MDL105172A，SCH205528，SCH62373，R-113281，等等，全氢异吲哚衍生物，例如RPR-106145，等等，喹啉衍生物，例如SB-414240，等等，吡咯并嘧啶衍生物，例如ZM-253270，等等，假肽衍生物例如MEN11420(奈帕坦特(nepadutant))，SCH217048，L-659877，PD-147714(CAM-2291)，MEN10376，S16474，等等，及其它药物，例如GR100679，DNK333，GR94800，UK-224671，MEN10376，MEN10627，或其盐，等等。

对于本发明的并用药物的使用，对化合物(I′)和并用药物的给予时间没有限制，并且化合物(I′)或其药物组合物和并用药物或其药物组合物可以同时给予患者，或可以在不同的时间给予患者。并用药物的剂量可以按照临床设定的剂量来确定，并且可以适当地按照给药对象、给药途径、疾病、组合等等来选择。

如果在给药的时候化合物(I′)和并用药物组合，对组合给药的给药模式的例子没有特别限制。给药模式的例子包括下列：

(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时配制化合物(I′)或其药物组合物和并用药物所获得的，

(2)通过相同给药途径同时给予两种制剂，即，已经分别配制的化合物(I′)或其药物制剂和并用药物或其药物制剂，

(3)通过相同给药途径以一定时间间隔给予两种制剂，即，已经分别配制的化合物(I′)或其药物制剂和并用药物或其药物制剂，

(4)通过不同的给药途径同时给予两种制剂，即，已经分别配制的化合物(I′)或其药物制剂和并用药物或其药物制剂，

(5)通过不同的给药途径以一定时间间隔给予两种制剂，即，已经分别配制的化合物(I′)或其药物制剂和并用药物或其药物制剂(例如，按照化合物(I′)或其药物制剂、并用药物或其药物制剂的次序给药，或反之)等等。

在本发明的组合药物中，在化合物(I′)和并用药物之间的混合比例可以适当地根据给药对象、给药途径、疾病等等来选择。

例如，在本发明的组合药物中，化合物(I′)的含量根据制剂的形式来改变。然而，相对于整个制剂，它通常是大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，且更优选大约0.5至20％重量。

在本发明的组合药物中，并用药物的含量根据制剂的形式来改变。然而，相对于整个制剂，它通常是大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，且更优选大约0.5至20％重量。

在本发明的组合药物中，添加剂(包括载体等等)的含量根据制剂的形式来改变。然而，相对于整个制剂，它通常是大约0.01至99.99％重量，优选大约10至90％重量。

进一步的，对于分别配制化合物(I′)和并用药物的情况，可以用与上述相同的量来使用它们。

[给药方法]

为了以药物形式给予哺乳动物(例如人，等等)化合物(I′)，给药方法通常包括：使用片剂、胶囊(包括软胶囊，微胶囊)、粉剂、颗粒剂等等的口服给药方法，或肠胃外给药，包括注射产品、栓剂、丸剂等等。“肠胃外”给药包括：通过眼睛滴注、脑内、直肠内、管腔内和腹膜内给药等等，给药至近侧区，例如静脉内、肌内、皮下给予到器官、鼻内、皮内中，或直接给药至病变区域。

化合物(I′)的剂量根据给药途径、症状、患者的年龄等等来改变。例如，当作为阿尔茨海默氏病的治疗剂给予患有阿尔茨海默氏病的患者(体重40至80kg)时，给药剂量可以是每天0.1至200mg/kg体重，优选每天1至100mg/kg体重，更优选每天1至50mg/kg体重。该剂量可以一天给予一次，或一天给予两个或三个分开的份额。

当包含化合物(I′)的药物是持续释放制剂时，当例如通过肠胃外给药方式来使用时，设定化合物(I′)的剂量，以便从所给予的制剂中释放1至100mg的化合物(I′)，持续一星期。

可以将并用药物的剂量设定为任何值，除非有副作用的问题。并用药物的日剂量根据症状的严重程度、患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药时间、间隔和药物制剂的性质、制剂类型、种类、有效成份的种类等等来改变，没有特别限制，在口服情况下，药物的量例如通常是每1kg(体重)哺乳动物大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，进一步优选大约0.1至100mg，并且通常一天给予一个至四个分开的份额。

当给予并用药物时，化合物(I′)和并用药物可以同时给予。然而，也可以在给予并用药物之后给予化合物(I′)。或者，可以在给予化合物(I′)之后给予并用药物。当以一定时间间隔给予时，该间隔根据给予的有效成份、制剂形式和给药方法来改变，例如，当首先给予并用药物时，可以举例说明下列方法：给予并用药物之后，在1分钟至3天的时间范围之内，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时，给予化合物(I′)。当首先给予化合物(I′)时，可以举例说明下列方法：给予化合物(I′)之后，在1分钟至1天的时间范围之内，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时，给予并用药物。

实施例

参考实施例1

1，2，5-三甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯

将3-溴-2-甲基丙烯(29.8g，221mmol)加入到含有2，3，5-三甲基苯酚(25.0g，184mmol)的DMF(130mL)和碳酸钾(50.9g，368mmol)的混合物中，并将得到的混合物在80℃下搅拌15小时。冷却至室温之后，使用乙酸乙酯和水来分配反应溶液。用饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，50∶1至9∶1)，得到33.6g标题化合物(产率：96％)油性产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.84(3H，s)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，4.39(2H，s)，4.94-4.99(1H，m)，5.09-5.14(1H，m)，6.52(1H，s)，6.61(1H，s).

参考实施例2

2，3，5-三甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚

在氩气氛中，将参考实施例1中合成的1，2，5-三甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(33.6g，177mmol)和N，N-二乙苯胺(100mL)的混合物在220至230℃下搅拌11小时。冷却至室温之后，使用乙酸乙酯和1N盐酸来分配反应溶液。用1N盐酸和饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，40∶1至9∶1)，得到28.6g标题化合物(产率：85％)油性产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.77(3H，s)，2.13(3H，s)，2.22(6H，s)，3.35(2H，s)，4.70-4.75(1H，s)，4.84-4.89(1H，m)，5.07(1H，s)，6.61(1H，s).

参考实施例3

2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

将参考实施例2合成的2，3，5-三甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(13.0g，68.3mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.30g，6.83mmol)和甲苯(130mL)的混合物在回流加热下搅拌1.5小时。冷却至室温之后，通过加入1N氢氧化钠水溶液来分配反应溶液。用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，49∶1至24∶1)，得到11.1g标题化合物(产率：85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.07(3H，s)，2.14(3H，s)，2.19(3H，s)，2.90(2H，s)，6.48(1H，s).

参考实施例4

5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

在冰冷却条件下，将含有参考实施例3中合成的2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(11.1g，58.3mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺(12.5g，70.0mmol)加入到乙腈溶液(165mL)中，并将混合物加热至室温。搅拌5小时之后，将水加入到反应溶液中。过滤收集产生的沉淀，并用乙腈/水(1/2)的混合物洗涤。干燥固体，得到13.5g标题化合物(产率：86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.15(3H，s)，2.25(3H，s)，2.34(3H，s)，2.97(2H，s)，6.48(1H，s).

参考实施例5

1-溴-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯

用和参考实施例1所描述方法一样的方法，使用3-溴苯酚(19.8g，114mmol)和3-溴-2-甲基丙烯(18.5g，137mmol)，获得标题化合物油性产物。产率是100％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.82(3H，s)，4.41(2H，s)，4.97-5.02(1H，m)，5.06-5.11(1H，m)，6.82-6.88(1H，m)，7.04-7.20(3H，m).

参考实施例6

5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚

用和参考实施例2所描述方法一样的方法，使用参考实施例5合成的1-溴-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(26.0g，114mmol)，合成5.46g标题化合物(产率：21％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.73(3H，s)，3.33(2H，s)，4.84-4.87(1H，m)，4.92-4.96(1H，m)，5.28(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，6.98-7.04(2H，m).

参考实施例7

6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例3所描述方法一样的方法，使用参考实施例6合成的1-溴-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(5.46g，24.0mmol)，合成5.18g标题化合物(产率：95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.94(2H，s)，6.87(d，1H，J＝1.5Hz)，6.90-7.00(2H，m).

参考实施例8

2，2-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃

将4-甲基苯基硼酸(1.35g，9.91mmol)、四(三苯基膦)钯(382mg，0.331mmol)、2N碳酸钠水溶液(4.5mL)和乙醇(83mL)顺序加入到含有参考实施例7中合成的6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(1.50g，6.61mmol)的二甲氧基乙烷溶液(9mL)中，并将混合物在微波辐射下、在150℃下搅拌10分钟。冷却至室温之后，将水加入到该反应溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，99∶1至93/7)，得到880mg标题化合物(产率：56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.38(3H，s)，3.04(2H，s)，6.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.14-7.25(3H，m)，7.42-7.48(2H，m).

参考实施例9

5-溴-2，2-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例8合成的2，2-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(400mg，1.68mmol)，合成510mg标题化合物(产率：96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.40(3H，s)，3.03(2H，s)，6.69(1H，s)，7.17-7.41(5H，m).

参考实施例10

3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡啶

用和参考实施例8所描述方法一样的方法，使用参考实施例7合成的6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(680mg，2.99mmol)和3-吡啶硼酸(551mg，4.49mmol)，获得490mg标题化合物油性产物(产率：73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.52(6H，s)，3.06(2H，s)，6.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.8Hz)，8.81(1H，dd，J＝0.9，2.4Hz).

参考实施例11

3-(5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡啶

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例10合成的3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡啶(489mg，2.17mmol)，合成160mg标题化合物(产率：24％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.51(6H，s)，3.06(2H，s)，6.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.8Hz)，8.81(1H，dd，J＝0.9，2.4Hz).

参考实施例12

1，2-二甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯

用和参考实施例1所描述方法一样的方法，使用2，3-二甲苯酚(36.0g，295mmol)和3-溴-2-甲基丙烯(47.7g，354mmol)获得49.5g标题化合物油性产物(产率：95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.82-1.87(3H，m)，2.19(3H，s)，2.27(3H，s)，4.41(2H，brs)，4.95-5.00(1H，m)，5.09-5.14(1H，m)，6.69(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.5，8.1Hz，1H).

参考实施例13

2，3-二甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚

用和参考实施例2所描述方法一样的方法，使用参考实施例12合成的1，2-二甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(49.5g，281mmol)，获得52.0g标题化合物(含有溶剂)油性产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.73(3H，s)，2.15(3H，s)，2.25(3H，s)，3.35(2H，brs)，4.87-4.96(2H，m)，5.23(1H，s)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz).

参考实施例14

2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例3所描述方法一样的方法，使用参考实施例13合成的2，3-二甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(含有溶剂，52g)，合成24.0g标题化合物(2步产率：48％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.11(3H，s)，2.22(3H，s)，2.98(2H，s)，6.58-6.66(1H，m)，6.81-6.89(1H，m).

参考实施例15

5-溴-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例14合成的2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(1.91g，10.8mmol)，获得2.34g标题化合物(产率：85％)。

熔点：66-69℃(甲醇)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(6H，s)，2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，2.97(2H，s)，7.16(1H，m).

参考实施例16

2-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸

将氢氧化钠(82.0g，2.05mol)加入到含有2，3-二甲苯酚(50.0g，410mmol)的甲基乙基酮溶液(400mL)中，并将混合物在50℃下搅拌1小时。然后，向其中加入含有2-溴-2-甲基丙酸(103g，615mmol)的甲基乙基酮溶液(200mL)，并将混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室温之后，通过加入水和二乙醚来分配反应溶液。将6N盐酸加入到水层中，达到酸性，而后使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5至50/50)，得到38.3g标题化合物(产率：45％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.60(6H，s)，2.17(3H，s)，2.27(3H，s)，6.71(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，t，J＝7.8Hz).

参考实施例17

2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

在冰冷却条件下，将乙二酰二氯(21mL，221mmol)和DMF(3滴)顺序加入到含有参考实施例16合成的2-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(38.3g，184mmol)的THF(300mL)溶液中，并将混合物加热至室温，搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，而后将残余物溶于二氯甲烷(250mL)中。在-78℃，向此溶液中加入氯化铝(36.2g，276mmol)，并将混合物加热至室温，搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，而后将水加入到残余物中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5至5/1)，得到26.4g标题化合物(产率：75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz).

参考实施例18

5-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将溴(10.0mL，195mmol)加入到含有参考实施例17合成的2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(26.4g，139mmol)的乙酸溶液(150mL)中，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后，将反应溶液倒入5％亚硫酸钠水溶液中。过滤收集产生的晶体，用甲醇重结晶，得到32.8g标题化合物(产率：88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(6H，s)，2.29(3H，s)，2.44(3H，s)，7.71(1H，s).

参考实施例19

5-(苄基氨基)-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将叔丁醇钠(13.9g，145mmol)加入到含有参考实施例18合成的5-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(12.8g，48.2mmol)的甲苯(100mL)、苄胺(15.5g，145mmol)、乙酸钯(541mg，2.41mmol)和BINAP(4.50g，7.23mmol)的混合物中，并将混合物在回流加热下搅拌20小时。冷却至室温之后，将水加入到该反应溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0至50∶50)，得到9.48g标题化合物(产率：67％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(6H，s)，2.19(3H，s)，2.26(3H，s)，3.67(1H，s)，4.32(2H，s)，6.69(1H，s)，7.24-7.42(5H，m).

参考实施例20

5-氨基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将5％钯碳(50％水含量，9.50g)加入到含有参考实施例19合成的5-(苄基氨基)-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(9.48g，32.1mmol)的四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶液中，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌22小时。过滤除去钯碳，而后减压除去溶剂，得到6.59g标题化合物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(6H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，3.49(2H，br s)，6.79(1H，s).

参考实施例21

5-氨基-4-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

在0℃，将四丁三溴化铵(31.0g，64.2mmol)加入到含有参考实施例20合成的5-氨基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(6.59g，32.1mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中，并将混合物在0℃下搅拌2小时。向该混合物中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并使用乙酸乙酯进行提取。使用无水硫酸镁干燥提取物。然后，减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，98∶2至85∶15)，得到6.60g标题化合物(产率：72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(6H，s)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，3.97(2H，br s).

参考实施例22

5-氨基-4-乙烯基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(3.79g，24.6mmol)、四(三苯基膦)钯(605mg，0.523mmol)、碳酸钠(1.36g，12.8mmol)、水(8mL)和乙醇(5mL)加入到含有参考实施例21合成的5-氨基-4-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.00g，7.04mmol)的DME溶液(14mL)中，并将混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌45小时。冷却至室温之后，将水加入到该混合物中，并使用乙酸乙酯进行提取。使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，98∶2至85∶15)，得到1.47g标题化合物(产率：91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(6H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，3.88(2H，br s)，5.65-5.77(2H，m)，7.27-7.40(1H，m).

参考实施例23

4-乙烯基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将N，N-二(2-溴乙基)-4-甲氧基苯胺(2.45g，7.63mmol)和碳酸氢钠(1.25g，1.40mmol)加入到含有参考实施例22合成的5-氨基-4-乙烯基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.47g，6.36mmol)的DMF溶液(36mL)中，并将混合物在120℃下搅拌16小时。冷却至室温之后，将水加入到该混合物中，并使用乙酸乙酯进行提取。使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0至90∶10)，得到217mg标题化合物(产率：8％)。

熔点：147-148℃(甲醇-己烷)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(6H，s)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.98-3.41(8H，m)，3.78(3H，s)，5.64(1H，dd，J＝11.7，1.8Hz)，5.78(1H，dd，J＝17.7，1.8Hz)，6.86(2H，d，J＝9.3Hz)，6.96(2H，d，J＝9.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝17.7，11.7Hz).

参考实施例24

4-乙基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将5％钯碳(50％水含量，100mg)加入到含有参考实施例23合成的4-乙烯基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(100mg，0.246mmol)的乙醇溶液(5mL)中，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌20小时。过滤除去钯碳，而后减压除去溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0至95∶5)，得到36.7mg标题化合物(产率：36％)。

熔点：133-134℃(己烷)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(6H，s)，2.18(3H，s)，2.35(3H，s)，3.04-3.38(10H，m)，3.79(3H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz).

参考实施例25

5-氨基-4-环丙基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例22所描述方法一样的方法，使用参考实施例21合成的5-氨基-4-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.50mg，5.28mmol)和环丙基硼酸(2.28g，26.5mmol)，合成809mg标题化合物(产率：62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.45-0.65(2H，m)，1.00-1.20(m，2H)，1.60-1.75(1H，m)，1.41(6H，s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，3.89(2H，br s).

参考实施例26

4-环丙基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例23所描述方法一样的方法，使用参考实施例25合成的5-氨基-4-环丙基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(810mg，3.30mmol)，合成124mg标题化合物(产率：9％)。

熔点：143-144℃(己烷)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.67-0.76(2H，m)，1.03-1.13(2H，m)，1.42(6H，s)，1.95-2.06(1H，m)，2.18(3H，s)，2.35(3H，s)，2.95-3.23(4H，m)，3.25-3.40(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，3.79(3H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz).

参考实施例27

5-氨基-2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙烯基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例22所描述方法一样的方法，使用参考实施例21合成的5-氨基-4-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.50g，5.28mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(5.00g，29.8mmol)，合成1.37g标题化合物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.41(6H，s)，2.07(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，3.67(2H，br s)，4.98-5.03(1H，m)，5.43-5.48(1H，m).

参考实施例28

用和参考实施例23所描述方法一样的方法，使用参考实施例27合成的5-氨基-2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙烯基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.47g，5.30mmol)，合成267mg标题化合物(产率：12％)。

熔点：176-178℃(甲醇-己烷)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(6H，s)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.85-3.65(8H，m)，3.78(3H，s)，4.85(1H，s)，5.30(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz).

参考实施例29

5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将甲苯(5mL)和三(三苯基膦)氯铑(I)(60mol％)加入到含有参考实施例28合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(130mg，0.309mmol)的甲醇溶液(5mL)中，并将混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌40小时。将水加入到该混合物中，并使用乙酸乙酯进行提取。使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0至90∶10)，得到97.0mg标题化合物(产率：74％)。

熔点：152-153℃(己烷)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.38(6H，d，J＝7.2Hz)，1.42(6H，s)，2.18(3H，s)，2.37(3H，s)，2.95-3.40(8H，m)，3.70-3.85(4H，m)，6.87(2H，d，J＝9.3Hz)，6.98(2H，d，J＝9.3Hz).

参考实施例30

5-氨基-4-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例22所描述方法一样的方法，使用参考实施例21合成的5-氨基-4-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(6.19g，21.8mmol)和4-(二甲基氨基)苯基硼酸(5.40g，32.7mmol)，获得5.39g标题化合物(产率：76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(6H，s)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，3.00(6H，s)，3.53(2H，brs)，6.79-6.86(2H，m)，7.19-7.26(2H，m).

参考实施例31

4-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例23所描述方法一样的方法，使用参考实施例30合成的5-氨基-4-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(5.39g，16.6mmol)，获得1.50g标题化合物(产率：23％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(6H，s)，2.26(3H，s)，2.41(3H，s)，2.71-3.17(14H，m)，3.75(3H，s)，6.71-6.89(6H，m)，7.05-7.16(2H，m).

参考实施例32

5-氨基-4-呋喃-3-基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例22所描述方法一样的方法，使用参考实施例21合成的5-氨基-4-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.72g，6.05mmol)和呋喃-3-硼酸(1.02g，9.08mmol)，合成1.16g标题化合物(产率：71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40(6H，s)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，3.67(2H，brs)，6.56(1H，dd，J＝0.6，2.1Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.5，2.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.5，2.1Hz).

参考实施例33

4-呋喃-3-基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例23所描述方法一样的方法，使用参考实施例32合成的5-氨基-4-呋喃-3-基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.08g，3.98mmol)，合成530mg标题化合物(产率：30％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.41(6H，s)，2.26(3H，s)，2.40(3H，s)，2.83-3.05(6H，m)，3.09-3.21(2H，m)，3.77(3H，s)，6.46(1H，dd，J＝0.9，1.8Hz)，6.78-6.92(4H，m)，7.44(1H，dd，J＝0.9，1.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝1.5，1.8Hz).

参考实施例34

2-甲基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)丙酸

用和参考实施例16所描述方法一样的方法，使用2，3，5-三甲基苯酚(138g，1.01mol)，合成145g标题化合物(产率：64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.59(6H，s)，2.12(3H，s)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72(1H，s).

参考实施例35

2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将多磷酸(1.5kg)加入到参考实施例34合成的2-甲基-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)丙酸(226g，1.02mol)中，并将混合物在70℃进行搅拌。反应2小时之后，将得到的混合物倒入冰水中，并使用乙酸乙酯提取。用0.5N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，并使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将甲醇加入到残余物中，并过滤收集产生的晶体，得到164g标题化合物(产率：79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(6H，s)，2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，2.51(3H，s)，6.63(1H，s).

参考实施例36

5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将溴(12.3mL，241mmol)逐滴加入到含有参考实施例35合成的2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(40.9g，200mmol)的乙酸溶液(400mL)中，而后在室温下搅拌。搅拌1小时之后，将反应溶液倒入5％亚硫酸钠水溶液中。过滤收集产生的晶体，用甲醇重结晶，得到47.4g标题化合物(产率：84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(6H，s)，2.26(3H，s)，2.47(3H，s)，2.66(3H，s).

参考实施例37

2，2，4，6，7-五甲基-5-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例36合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.00g，7.06mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪(2.49g，14.1mmol)，合成970mg标题化合物(产率：36％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(6H，s)，2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，2.60(3H，s)，3.07-3.21(4H，m)，3.25-3.42(4H，m)，6.87-6.95(2H，m)，7.06-7.14(2H，m).

参考实施例38

5-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例36合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.27g，8.02mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌嗪(3.31g，16.0mmol)，合成2.41g标题化合物的非对映体混合物(3∶2)(产率：74％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.30-1.49(6H，m)，2.07-2.14(4.2H，m)，2.18(1.8H，s)，2.26(1.2H，s)，2.41(1.8H，s)，2.44-2.60(2.8H，m)，2.63(1.2H，s)，2.67-2.89(2H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.03-3.17(1H，m)，3.21-3.43(1H，m)，3.52-3.73(1H，m)，3.80(3H，s)，6.81-6.91(2H，m)，7.22-7.34(2H，m).

参考实施例39

5-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例36合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(991mg，3.50mmol)和2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌嗪(1.65g，7.00mmol)，获得794mg标题化合物的非对映体混合物(3∶2)(产率：52％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.35-1.48(6H，m)，2.13(4.2H，m)，2.18(1.8H，s)，2.27(1.2H，s)，2.42(1.8H，s)，2.46-2.61(4.2H，m)，2.70-2.89(2H，m)，2.93-3.02(1H，m)，3.04-3.16(1H，m)，3.24-3.44(1H，m)，3.53-3.73(1H，m)，3.87(3H，s)，3.91(3H，s)，6.77-6.84(1H，m)，6.85-6.97(2H，m).

参考实施例40

5-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例36合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(708mg，2.50mmol)和2-(4-甲氧基苯基)吗啉(966mg，5.00mmol)，获得621mg标题化合物的非对映体混合物(3∶2)(产率：63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34-1.48(6H，m)，2.14(1.2H，s)，2.20(1.8H，s)，2.26(1.2H，s)，2.45(1.8H，s)，2.56(1.8H，s)，2.63-2.76(2.2H，m)2.79-2.96(1H，m)，3.25-3.45(1H，m)，3.45-3.67(1H，m)，3.80(3H，s)，3.89-4.13(2H，m)，4.57-4.68(1H，m)，6.81-6.93(2H，m)，7.27-7.35(2H，m).

参考实施例41

5-(2-苄基吗啉-4-基)-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例36合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(708mg，2.50mmol)和2-苄基吗啉(1.22g，5.01mmol)，获得748mg标题化合物的非对映体混合物(3∶2)(产率：79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.35-1.48(6H，m)，2.08-2.19(3H，m)，2.24-2.33(3H，m)，2.51(1.2H，s)，2.57(1.8H，s)，2.60-2.73(3H，m)，2.89-3.01(1H，m)，3.06-3.26(1H，m)，3.36-3.56(1H，m)，3.71-3.99(3H，m)，7.14-7.33(5H，m).

参考实施例42

5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例36合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(19.0g，67.1mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(38.7g，201mmol)，合成16.1g标题化合物(产率：61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(6H，s)，2.18(3H，s)，2.35(3H，s)，2.61(3H，s)，3.04-3.29(6H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.79(3H，s)，6.83-6.91(2H，m)，6.93-7.01(2H，m).

参考实施例43

(2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸

用和参考实施例16所描述方法一样的方法，使用2，3，5-三甲基苯酚(25.0g，184mmol)，获得28.7g标题化合物(产率：84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，4.66(2H，s)，6.45(1H，s)，6.69(1H，s).

参考实施例44

4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例17所描述方法一样的方法，使用参考实施例43合成的(2，3，5-三甲基苯氧基)乙酸(28.7g，148mmol)，获得20.7g标题化合物(产率：79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.17(3H，s)，2.30(3H，s)，2.52(3H，s)，4.58(2H，s)，6.64(1H，s).

参考实施例45

5-溴-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将N-溴代琥珀酰亚胺(27.1g，152mmol)加入到含有参考实施例44合成的4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(20.7g，117mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中，并将混合物在室温下搅拌24小时。然后，减压除去溶剂，并将水加入到残余物中。过滤收集产生的晶体，用乙酸乙酯重结晶，得到24.0g标题化合物(产率：80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.27(3H，s)，2.47(3H，s)，2.67(3H，s)，4.61(2H，s).

参考实施例46

5-溴-4，6，7-三甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-吡喃]-3-酮

将叔丁醇钾(2.63g，23.5mmol)加入到含有参考实施例45合成的5-溴-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.00g，7.83mmol)和二(2-溴乙基)醚(2.72g，11.7mmol)的THF溶液(60mL)中，并将混合物在室温下搅拌。搅拌15小时之后，将反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，并使用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，98∶2至92∶8)，得到200mg标题化合物(产率：8％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44-1.55(2H，m)，2.02-2.18(2H，m)，2.30(3H，s)，2.48(3H，s)，2.66(3H，s)，3.80-3.94(2H，m)，3.99-4.10(2H，m)。

参考实施例47

5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6，7-三甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-吡喃]-3-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例46合成的5-溴-4，6，7-三甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-吡喃]-3-酮(240mg，0.738mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(426mg，2.21mmol)，合成100mg标题化合物(产率：31％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43-1.53(2H，m)，2.02-2.18(2H，m)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.61(3H，s)，3.04-3.42(8H，m)，3.79(3H，s)，3.82-3.94(2H，m)，3.99-4.09(2H，m)，6.83-6.91(2H，m)，6.93-7.01(2H，m).

参考实施例48

5-溴-4，6，7-三甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-3-酮

用和参考实施例45所描述方法一样的方法，使用参考实施例45合成的5-溴-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.00g，3.92mmol)和1，4-二溴丁烷(1.27g，5.88mmol)，合成430mg标题化合物(产率：35％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.81-2.14(8H，m)，2.25(3H，s)，2.46(3H，s)，2.67(3H，s).

参考实施例49

5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6，7-三甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-3-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例48合成的5-溴-4，6，7-三甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-3-酮(400mg，1.29mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(652mg，3.39mmol)，获得180mg标题化合物(产率：33％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.81-2.11(8H，m)，2.17(3H，s)，2.35(3H，s)，2.62(3H，s)，3.04-3.42(8H，m)，3.79(3H，s)，6.83-6.91(2H，m)，6.93-7.01(2H，m).

参考实施例50

1，2，5-三甲基-3-(丙-2-烯-1-基氧基)苯

用和参考实施例1所描述方法一样的方法，使用2，3，5-三甲基苯酚(50.0g，368mmol)和烯丙基溴(38.1mL)，获得61.7g标题化合物(产率：95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，4.48-4.52(2H，m)，5.21-5.30(1H，m)，5.38-5.47(1H，m)，6.00-6.15(1H，m)，6.53(1H，s)，6.61(1H，s).

参考实施例51

2，3，5-三甲基-6-丙-2-烯-1-基苯酚

用和参考实施例2所描述方法一样的方法，使用参考实施例50合成的1，2，5-三甲基-3-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(61.7g，351mmol)，获得52.0g标题化合物油性产物(产率：84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，3.41(2H，dt，J＝5.8，1.6Hz)，4.86(1H，s)，5.03-5.14(2H，m)，5.89-6.05(1H，m)，6.63(1H，s).

参考实施例52

2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

将浓盐酸(130mL)加入到含有参考实施例51合成的2，3，5-三甲基-6-丙-2-烯-1-基苯酚(52.0g，295mmol)的乙醇溶液(520mL)中，并将混合物加热至回流，保持16小时。用碳酸氢钠水溶液中和反应溶液，而后使用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5)，得到35.7g标题化合物油性产物(产率：69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(3H，d，J＝6.3Hz)，2.11(3H，s)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.7Hz)，3.22(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，4.85-5.00(1H，m)，6.50(1H，s).

参考实施例53

5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例52合成的2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(35.7g，203mmol)，获得43.4g标题化合物(产率：84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.3Hz)，2.17(3H，s)，2.28(3H，s)，2.35(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝15.1，7.7Hz)，3.28(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，4.84-4.97(1H，m).

参考实施例54

(2R)-5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃和(2S)-5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

使用高效液相色谱(柱：Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的CHIRALCEL OD，移动相：己烷)，将参考实施例53获得的5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(13.5g)分级。将包含具有较短保留时间的光学活性物质的级分溶液浓缩，得到5.76g(R)-形式固体(＞99.9％ee，比旋光度[α]_D ^20＝+14.6°(c＝0.52，氯仿))。进一步的，将包含具有较长保留时间的光学活性物质的级分溶液浓缩，得到6.55g(S)-形式的固体(＞99.9％ee，比旋光度[α]_D ^20＝-16.5°(c＝0.52，氯仿))。

参考实施例55

4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例53合成的5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(20.0g，78.4mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(43.7g，235mmol)，获得16.1g标题化合物油性产物(产率：57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(3H，d，J＝6.4Hz)，1.49(9H，s)，2.08(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.1，7.9Hz)，2.94-3.09(4H，m)，3.20(1H，dd，J＝15.1，8.7Hz)，3.40-3.61(4H，m)，4.81-4.94(1H，m).

参考实施例56

1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

将参考实施例55合成的4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(16.1g，44.7mmol)加入到含有2N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，并将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应溶液倒入2N氢氧化钠水溶液中，并使用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸钠干燥。然后，减压除去溶剂，并将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-甲醇，90∶10)，得到11.3g标题化合物油性产物(产率：97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(3H，d，J＝6.4Hz)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.1，8.0Hz)，2.91-3.12(8H，m)，3.20(1H，dd，J＝15.1，8.7Hz)，4.80-4.94(1H，m).

参考实施例57

4-(2，2，4，6，7-五甲基-3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

在室温下，将叔丁醇钠(13.45g，140mmol)加入到含有参考实施例36合成的4-(2，2，4，6，7-五甲基-3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(28.32g，100mmol)的甲苯(300mL)、N-Boc-哌嗪(22.35g，120mmol)、乙酸钯(448mg，2mmol)和BINAP(3.74g，6mmol)的混合物中，并将混合物在氩气氛中加热至回流。反应16小时之后，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，9∶1至4∶1)，并用己烷重结晶，得到20.5g标题化合物(产率：53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(6H，s)，1.49(9H，s)，2.17(3H，s)，2.31(3H，s)，2.55(3H，s)，2.91-2,99(2H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.62-3.71(2H，m).

参考实施例58

2，2，4，6，7-五甲基-5-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例56所描述方法一样的方法，使用参考实施例57合成的4-(2，2，4，6，7-五甲基-3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(19.43g，50mmol)，合成10.32g标题化合物(产率：72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(6H，s)，2.17(3H，s)，2.34(3H，s)，2.58(3H，s)，2.89-3.02(6H，m)，3.08-3.21(2H，m).

参考实施例59

5-[4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将叔丁醇钠(999mg，10.4mmol)加入到含有参考实施例58合成的2，2，4，6，7-五甲基-5-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.00g，3.47mmol)的甲苯(18mL)、4-溴-2-甲基苯甲醚(2.09g，10.4mmol)、乙酸钯(39mg，0.174mmol)和BINAP(325mg，0.522mmol)的混合物中，并将混合物在回流加热下搅拌15小时。冷却至室温之后，用水稀释反应溶液，并使用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5至85∶15)。使用乙酸乙酯-己烷进行结晶，得到320mg标题化合物(产率：23％)。

熔点：129-131℃

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(6H，s)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，2.61(3H，s)，3.02-3.42(8H，m)，3.80(3H，s)，6.74-6.84(2H，m)，6.85-6.89(1H，m).

参考实施例60

4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

用和参考实施例57所描述方法一样的方法，使用参考实施例4合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(9.42g，35mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(7.82g，42mmol)，获得4.88g标题化合物油性产物(产率：37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，1.48-1.52(9H，m)，2.07(3H，s)，2.14(3H，s)，2.20(3H，s)，2.90(2H，s)，2.93-3.12(4H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.50-3.62(2H，m).

参考实施例61

1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

用和参考实施例56所描述方法一样的方法，使用参考实施例60合成的4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(4.87g，13.0mmol)，获得0.85g标题化合物(产率：24％)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.36(6H，s)，1.94(3H，s)，2.09(3H，s)，2.11(3H，s)，2.85(2H，s)，2.89-3.12(8H，m)，6.25-7.61(1H，m).

参考实施例62

4-(2，2，4，6，7-五甲基-3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯

将1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(2.50g，12.5mmol)、乙酸钯(70.0mg，0.312mmol)、BINAP(579mg，0.901mmol)和叔丁醇钠(1.79g，18.6mmol)加入到含有参考实施例36合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.77g，6.25mmol)的甲苯溶液(20mL)中，并将混合物在氩气氛中加热至回流，保持29小时。冷却至室温之后，用水稀释混合物，并使用乙酸乙酯提取。使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0至95∶5)，得到340mg标题化合物(产率：14％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(6H，s)，1.49(9H，d，J＝4.2Hz)，1.70-1.90(2H，m)，2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，2.52(3H，s)，3.05-3.25(4H，m)，3.40-3.75(4H，m).

参考实施例63

5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例56所描述方法一样的方法，使用参考实施例62合成的4-(2，2，4，6，7-五甲基-3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯(600mg，1.54mmol)，合成456mg标题化合物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(6H，s)，1.80-1.92(2H，m)，2.17(3H，s)，2.55(3H，s)，2.95-3.30(8H，m)，3.78(3H，s).

参考实施例64

5-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将二(三-叔丁基膦)钯(20.0mg，0.0387mmol)和叔丁醇钠(500mg，5.16mmol)加入到含有参考实施例63合成的5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮的邻二甲苯溶液(20mL)中，并将混合物在氩气氛中、在120℃下搅拌12小时。冷却至室温之后，用水稀释混合物，并使用乙酸乙酯提取。使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0至90∶10)，得到240mg标题化合物(产率：45％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.41(6H，s)，1.85-2.01(2H，m)，2.13(3H，s)，2.17(3H，s)，2.45(3H，s)，3.00-3.30(4H，m)，3.56-3.75(4H，m)，3.77(3H，s)，6.72(2H，d，J＝9.3Hz)，6.84(2H，d，J＝9.3Hz).

参考实施例65

2-溴-3，5-二甲苯酚

在冰冷却条件下，将N-溴代琥珀酰亚胺(178g，1.00mmol)慢慢地加入到含有3，5-二甲苯酚(122g，1.00mol)的甲苯溶液(1.0L)中，而后将混合物加热至室温，并搅拌2小时。减压浓缩混合物，而后将残余物悬浮在己烷(400mL)中，过滤除去不溶性物质。浓缩滤液，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到61.6g标题化合物(产率：31％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，5.51(1H，s)，6.60-6.64(1H，m)，6.66-6.69(1H，m).

参考实施例66

2-(2-溴-3，5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸

用和参考实施例16所描述方法一样的方法，使用参考实施例65合成的2-溴-3，5-二甲苯酚(7.61g，37.8mmol)，合成8.10g标题化合物(产率：75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.64(6H，s)，2.27(3H，s)，2.39(3H，s)，6.73(1H，s)，6.85(1H，s).

参考实施例67

7-溴-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例17所描述方法一样的方法，使用参考实施例66合成的2-(2-溴-3，5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(4.00g，13.9mmol)，合成2.57g标题化合物(产率：69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(6H，s)，2.45(3H，s)，2.51(3H，s)，6.74(1H，s).

参考实施例68

7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将参考实施例67合成的7-溴-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.90g，10.8mmol)、溴化铜(1.86g，13.0mmol)和28％甲醇钠/甲醇溶液(60mL)的混合物在回流加热下搅拌15小时。冷却至室温之后，将反应溶液倒入水中，并使用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，99∶1至94∶6)，得到1.18g标题化合物(产率：50％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.30(3H，s)，2.49(3H，s)，3.92(3H，s)，6.60(1H，s).

参考实施例69

7-羟基-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将参考实施例68合成的7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.10g，4.99mmol)、48％氢溴酸(20mL)和乙酸(4mL)的混合物在100℃下搅拌15小时。在冰浴中，将反应溶液倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，并使用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5至80/20)，得到980mg标题化合物(产率：95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.30(3H，s)，2.47(3H，s)，4.88(1H，s)，6.58(1H，s).

参考实施例70

7-(甲氧基甲氧基)-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

在0℃，将碳酸钾(1.23g，8.92mmol)和氯甲基甲醚(539mg，6.69mmol)顺序加入到含有参考实施例69合成的7-羟基-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(920mg，4.46mmol)的DMF悬浮液(20mL)中。将反应溶液加热至室温，并搅拌15小时。将得到的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5至80/15)，得到920mg标题化合物(产率：82％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(6H，s)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.58(3H，s)，5.21(2H，s)，6.62(1H，brs).

参考实施例71

5-溴-7-(甲氧基甲氧基)-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例70合成的7-(甲氧基甲氧基)-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(920mg，3.68mmol)，合成990mg标题化合物(产率：82％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.49(3H，s)，2.64(3H，s)，3.58(3H，s)，5.22(2H，s).

参考实施例72

7-(甲氧基甲氧基)-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例71合成的5-溴-7-(甲氧基甲氧基)-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(990mg，3.01mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(1.73g，9.02mmol)，获得800mg标题化合物(产率：60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(6H，s)，2.39(3H，s)，2.58(3H，s)，3.03-3.28(6H，m)，3.29-3.42(2H，m)，3.60(3H，s)，3.79(3H，s)，5.20(2H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

参考实施例73

7-羟基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将浓盐酸(0.1mL)加入到含有参考实施例72合成的7-(甲氧基甲氧基)-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(800mg，1.82mmol)的乙醇溶液(16mL)中，并将混合物在回流加热下搅拌24小时。然后，向其中进一步加入浓盐酸(0.1mL)，并将混合物在回流加热下搅拌24小时。将反应溶液冷却至室温，并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。使用乙酸乙酯和己烷将残余物结晶，得到630mg标题化合物(产率：87％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(6H，s)，2.35(3H，s)，2.55(3H，s)，3.02-3.42(8H，m)，3.79(3H，s)，4.97(1H，s)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

参考实施例74

7-乙氧基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

在0℃，将乙基碘(88mg，0.567mmol)加入到含有参考实施例73合成的7-羟基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(150mg，0.378mmol)和碳酸钾(104mg，0.756mmol)的DMF悬浮液(4mL)中。将反应溶液加热至室温，并搅拌15小时。将得到的混合物倒入水中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5至80/20)，用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到70mg标题化合物(产率：44％)。

熔点：109-112℃

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.35(3H，s)，2.58(3H，s)，3.03-3.39(8H，m)，3.79(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，6.80-6.90(2H，m)，6.91-7.01(2H，m).

参考实施例75

5-溴-7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例68合成的7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(200mg，0.908mmol)，合成190mg标题化合物(产率：70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.44(3H，s)，2.63(3H，s)，3.92(3H，s).

参考实施例76

7-甲氧基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例75合成的5-溴-7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(190mg，0.635mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(366mg，1.91mmol)，合成90mg标题化合物(产率：35％)。

熔点：125-127℃(乙酸乙酯-己烷)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.35(3H，s)，2.58(3H，s)，3.03-3.41(8H，m)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.91-7.00(2H，m).

参考实施例77

2-溴-1，5-二甲基-3-(丙-2-烯-1-基氧基)苯

用和参考实施例1所描述方法一样的方法，使用参考实施例65合成的2-溴-3，5-二甲苯酚(35.0g，174mmol)和烯丙基溴(18.1mL，209mmol)，获得40.4g标题化合物(产率：96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.27(3H，s)，2.37(3H，s)，4.57(2H，dt，J＝4.9，1.7Hz)，5.26-5.33(1H，m)，5.45-5.54(1H，m)，6.00-6.14(1H，m)，6.53-6.57(1H，m)，6.67-6.71(1H，m).

参考实施例78

2-溴-3，5-二甲基-6-丙-2-烯-1-基苯酚

用和参考实施例2所描述方法一样的方法，使用参考实施例77合成的2-溴-1，5-二甲基-3-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(40.4g，168mmol)，获得24.4g标题化合物油性产物(产率：60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，3.45(2H，dt，J＝6.0，1.6Hz)，4.92-5.04(2H，m)，5.64(1H，s)，5.86-6.00(1H，m)，6.67(1H，s).

参考实施例79

7-溴-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例52所描述方法一样的方法，使用参考实施例78合成的2-溴-3，5-二甲基-6-丙-2-烯-1-基苯酚(24.1g，100mmol)，获得22.8g标题化合物油性产物(产率：95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.52(3H，d，J＝6.3Hz)，2.16(3H，s)，2.33(3H，s)，2.79(1H，dd，J＝15.3，7.6Hz)，3.31(1H，dd，J＝15.3，8.8Hz)，4.96-5.10(1H，m)，6.56(1H，s).

参考实施例80

7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

将参考实施例79合成的7-溴-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(10.0g，41.5mmol)、碘化亚铜(I)(7.88g，41.5mmol)、28％甲醇钠/甲醇溶液(41.5mL)和DMF(20.7mL)的混合物在120℃下搅拌2小时。冷却之后，将3N盐酸加入到反应溶液中，进行中和，并用乙酸乙酯稀释。用硅藻土过滤除去不溶性物质，并将获得的滤液用水和饱和盐水洗涤。使用硫酸镁干燥有机层，而后减压除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化获得的残余物(己烷-乙酸乙酯，94∶6)，得到5.5g标题化合物油性产物(产率：69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.0Hz)，2.14(3H，s)，2.20(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝15.2，7.5Hz)，3.20(1H，dd，J＝15.2，9.0Hz)，3.83(3H，s)，4.91-5.03(1H，m)，6.45(1H，s).

参考实施例81

7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例80所描述方法一样的方法，使用参考实施例79合成的7-溴-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(7.23g，30.0mmol)和28％乙醇钠/乙醇溶液(30mL)，获得4.74g标题化合物油性产物(产率：77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，2.14(3H，s)，2.20(3H，s)，2.67(1H，dd，J＝15.3，7.3Hz)，3.19(1H，dd，J＝15.3，8.7Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.88-5.03(1H，m)，6.45(1H，s).

参考实施例82

2，4，6-三甲基-7-(1-甲基乙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例80所描述方法一样的方法，使用参考实施例79合成的7-溴-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(2.41g，10.0mmol)和1.67M异丙醇钠/异丙醇溶液(30mL)，获得1.38g标题化合物油性产物(产率：63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.28(3H，d，J＝6.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)，1.47(3H，d，J＝6.3Hz)，2.15(3H，s)，2.20(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝15.0，7.1Hz)，3.20(1H，dd，J＝15.0，8.8Hz)，4.50(1H，spt，J＝6.2Hz)，4.87-5.02(1H，m)，6.45(1H，s).

参考实施例83

5-溴-7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例80合成的7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(5.50g，28.6mmol)，获得6.2g标题化合物油性产物(产率：80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.4Hz)，2.24(3H，s)，2.32(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝15.3，7.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝15.3，8.9Hz)，3.82(3H，s)，4.91-5.04(1H，m).

参考实施例84

5-溴-7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例81合成的7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(4.70g，22.8mmol)，获得6.1g标题化合物油性产物(产率：94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(3H，d，J＝6.4Hz)，2.24(3H，s)，2.32(3H，s)，2.75(1H，dd，J＝15.3，7.3Hz)，3.27(1H，dd，J＝15.3，8.9Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.88-5.03(1H，m).

参考实施例85

5-溴-2，4，6-三甲基-7-(1-甲基乙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例82合成的2，4，6-三甲基-7-(1-甲基乙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(1.20g，5.45mmol)，获得1.52g标题化合物油性产物(产率：93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.45(3H，d，J＝6.4Hz)，2.24(3H，s)，2.31(3H，s)，2.75(1H，dd，J＝15.3，7.3Hz)，3.26(1H，dd，J＝15.3，8.9Hz)，4.48(1H，spt，J＝6.3Hz)，4.87-5.00(1H，m).

参考实施例86

4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例83合成的5-溴-7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(3.0g，11.1mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(4.11g，22.1mmol)，获得3.26g标题化合物油性产物(产率：78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45-1.50(12H，m)，2.14(3H，s)，2.20(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.3，7.7Hz)，2.98-3.05(4H，m)，3.20(1H，dd，J＝15.3，8.9Hz)，3.42-3.57(4H，m)，3.81(3H，s)，4.88-5.01(1H，m).

参考实施例87

4-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例84合成的5-溴-7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(4.0g，14.0mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(5.21g，28.0mmol)，获得3.86g标题化合物油性产物(产率：71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，1.49(9H，s)，2.14(3H，s)，2.19(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝15.2，7.5Hz)，2.96-3.07(4H，m)，3.19(1H，dd，J＝15.2，8.9Hz)，3.42-3.58(4H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.85-4.99(1H，m).

参考实施例88

1-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

用和参考实施例56所描述方法一样的方法，使用参考实施例86合成的4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.26g，8.67mmol)，获得2.35g标题化合物油性产物(产率：98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.0Hz)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.2，7.7Hz)，2.88-3.10(8H，m)，3.20(1H，dd，J＝15.2，9.0Hz)，3.81(3H，s)，4.88-5.00(1H，m).

参考实施例89

1-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

用和参考实施例56所描述方法一样的方法，使用参考实施例87合成的4-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.80g，9.74mmol)，获得2.8g标题化合物油性产物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，1.46(3H，d，J＝6.4Hz)，2.17(3H，s)，2.22(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，2.91-3.08(8H，m)，3.19(1H，dd，J＝15.1，8.7Hz)，4.04(2H，q，J＝6.9Hz)，4.85-4.99(1H，m).

参考实施例90

2-溴-1，5-二甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯

用和参考实施例1所描述方法一样的方法，使用参考实施例65合成的2-溴-3，5-二甲苯酚(35.6g，176mmol)，合成43.4g标题化合物(产率：97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.86(3H，s)，2.27(3H，s)，2.37(3H，s)，4.46(2H，s)，4.98-5.02(1H，m)，5.15-5.20(1H，m)，6.50-6.57(1H，m)，6.65-6.72(1H，m).

参考实施例91

2-溴-3，5-二甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚

用和参考实施例2所描述方法一样的方法，使用参考实施例90合成的2-溴-1，5-二甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(43.4g，170mmol)，合成38.1g标题化合物(产率：88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.96(3H，s)，2.12(3H，s)，2.32(3H，s)，2.99(2H，s)，5.56-5.67(1H，m)，5.90-6.01(1H，m)，6.55(1H，s).

参考实施例92

7-溴-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例52所描述方法一样的方法，使用参考实施例91合成的2-溴-3，5-二甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(38.1g，149mmol)，合成26.0g标题化合物(产率：68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.52(6H，s)，2.13(3H，s)，2.31(3H，s)，2.98(2H，s)，6.55(1H，s).

参考实施例93

7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例80所描述方法一样的方法，使用参考实施例92合成的7-溴-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(15.0g，58.8mmol)，合成10.3g标题化合物(产率：85％)。

进一步的，使用2-甲氧基-3，5-二甲苯酚(7.60g，41.7mmol)，按照下列方法进行合成。简而言之，向含有2-甲氧基-3，5-二甲苯酚(7.60g，41.7mmol)和异丁醛(5.71mL，62.6mmol)的正庚烷溶液(76mL)中逐滴加入三氟甲磺酸(1.85mL，20.9mmol)，并将混合物在55℃下搅拌2.5小时。冷却至室温之后，将反应溶液用水洗涤，使用无水硫酸镁干燥，而后减压除去溶剂。用碱性硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，100∶0)和硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，100∶0-95∶5)纯化所获得的残余物，得到8.70g标题化合物(产率100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(6H，s)，2.12(3H，s)，2.20(3H，s)，2.89(2H，s)，3.82(3H，s)，6.44(1H，s).

参考实施例94

5-溴-7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例93合成的7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(10.3g，50.0mmol)，合成13.8g标题化合物(产率：97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.23(3H，s)，2.32(3H，s)，2.76(2H，s)，3.80(3H，s).

参考实施例95

4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例94合成的5-溴-7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(3.74g，13.1mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(4.88g，26.2mmol)，合成3.97g标题化合物(产率：78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(15H，s)，2.12(3H，s)，2.20(3H，s)，2.89(2H，s)，2.95-3.07(4H，m)，3.40-3.57(4H，m)，3.80(3H，s).

参考实施例96

1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

用和参考实施例56所描述方法一样的方法，使用参考实施例95合成的4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.97g，10.2mmol)，合成2.48g标题化合物(产率：84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(6H，s)，2.15(3H，s)，2.22(3H，s)，2.89(2H，s)，2.90-2.97(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.80(3H，s).

参考实施例97

7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例80所描述方法一样的方法，使用参考实施例92合成的7-溴-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(5.00g，19.6mmol)和20％乙醇钠/乙醇溶液，合成4.05g标题化合物(产率：94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(6H，s)，2.12(3H，s)，2.19(3H，s)，2.89(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，6.44(1H，s).

参考实施例98

5-溴-7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例97合成的7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(4.05g，18.4mmol)，合成5.38g标题化合物(产率：98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.32(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48(6H，s)，2.23(3H，s)，2.32(3H，s)，2.95(2H，s)，4.05(2H，q，J＝6.9Hz).

参考实施例99

5-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

使用参考实施例18合成的5-溴-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(488mg，1.72mmol)和2-(4-甲氧基苯基)吗啉(500mg，2.59mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成224mg标题化合物(产率34％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(3H，s)，1.45(3H，s)，2.23(3H，s)，2.39(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝11.7，10.2Hz)，2.83-2.94(2H，m)，2.95-3.16(1H，m)，3.80(3H，s)，3.93-4.06(1H，m)，4.07-4.18(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz).

参考实施例100

1，4-二甲基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯

用和参考实施例1所描述方法一样的方法，使用2，5-二甲苯酚(25.0g，205mmol)，合成35.3g标题化合物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.85(3H，s)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，4.41(2H，s)，4.98(1H，s)，5.12(1H，s)，6.63(1H，s)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz).

参考实施例101

3，6-二甲基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚

用和参考实施例2所描述方法一样的方法，使用参考实施例100合成的1，4-二甲基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(35.3g，205mmol)，合成35.3g标题化合物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.79(3H，s)，2.01(3H，s)，2.25(3H，s)，3.38(2H，s)，4.65-4.70(1H，m)，4.84-4.88(1H，s)，5.02(1H，s)，5.12(1H，s)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz).

参考实施例102

2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例52所描述方法一样的方法，使用参考实施例101合成的3，6-二甲基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(35.3g，205mmol)，合成24.3g标题化合物(产率：69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.15(3H，s)，2.17(3H，s)，2.92(2H，s)，6.55(1H，d，J＝7.5Hz)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz).

参考实施例103

5-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例102合成的2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(2.00g，11.3mmol)，合成2.56g标题化合物(产率：89％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.12(3H，s)，2.21(3H，s)，2.95(2H，s)，7.11(1H，s).

参考实施例104

3-叔丁基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇

在氩气氛中，在-70℃或更低的温度下，将含有1.54M叔丁基锂的戊烷溶液(2.00mL，3.08mmol)逐滴加入到含有参考实施例42合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(800mg，2.03mmol)的THF溶液(4mL)中，而后将该混合物加热至0℃。在冰冷却条件下，将反应溶液搅拌30分钟，而后向其中加入水，并使用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸钠干燥。减压浓缩。用碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，100∶0至8∶1)和硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，100∶0至8∶1)纯化所获得的残余物，然后，使用己烷进行结晶，得到300mg标题化合物(产率：33％)。

熔点：113至115℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.03(9H，s)，1.25(3H，s)，1.69(3H，s)，1.79(1H，s)，2.03(3H，s)，2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.00-3.42(8H，m)，3.78(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，6.97(2H，d，J＝9.2Hz).

参考实施例105

5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，3，4，6，7-六甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇

在冰冷却条件下，将含有1.14M甲基锂的二乙醚溶液(5.60mL，6.38mmol)逐滴加入到含有参考实施例42合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.00g，5.06mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，并将混合物搅拌10分钟。将水加入到反应溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用己烷结晶，得到2.00g标题化合物(产率：96％)。

熔点：139至141℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.31(3H，s)，1.41(3H，s)，1.56(3H，s)，1.70(1H，s)，2.08(3H，s)，2.24(3H，s)，2.43(3H，s)，3.00-3.40(8H，m)，3.78(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，6.97(2H，d，J＝9.2Hz).

参考实施例106

1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-3-亚甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

将10％盐酸(5mL)加入到含有参考实施例105所获得的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，3，4，6，7-六甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇(1.70g，4.14mmol)的乙腈悬浮液(15mL)中，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应溶液减压浓缩，然后，将10％碳酸钾水溶液加入到残余物中，使得水层变成碱性。然后，使用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用乙醇结晶，得到1.50g标题化合物(产率：92％)。

熔点：134至136℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(6H，s)，2.12(3H，s)，2.29(3H，s)，2.45(3H，s)，3.04-3.42(8H，m)，3.79(3H，s)，4.82(1H，s)，5.32(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9.5Hz)，6.98(2H，d，J＝9.5Hz).

参考实施例107

[(5-溴-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3-基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷

将三乙胺(2.15g，21.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4.68g，17.7mmol)顺序加入到含有参考实施例45合成的5-溴-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(3.00g，11.8mmol)的甲苯溶液(100mL)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将得到的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，99∶1至94/6)，得到4.14g标题化合物(产率：95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.25(6H，s)，1.03(9H，s)，2.42(3H，s)，2.47(3H，s)，2.70(3H，s)，7.20(1H，s).

参考实施例108

1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例107合成的[(5-溴-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3-基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(980mg，2.65mmol)，合成600mg标题化合物(产率：47％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.24(6H，s)，1.02(9H，s)，2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，2.64(3H，s)，3.06-3.44(8H，m)，3.79(3H，s)，6.81-6.91(2H，m)，6.92-7.02(2H，m)，7.16(1H，s).

参考实施例109

5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将1N盐酸(5mL)加入到含有参考实施例108合成的1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(560mg，1.16mmol)的THF溶液(25mL)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。减压除去反应混合物中的THF，并使用乙酸乙酯提取残余物。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5至85/15)，得到310mg标题化合物(产率：73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.19(3H，s)，2.36(3H，s)，2.62(3H，s)，3.03-3.42(8H，m)，3.79(3H，s)，4.56(2H，s)，6.81-6.91(2H，m)，6.92-7.02(2H，m).

参考实施例110

2-(2，3，5-三甲基苯氧基)丙酸

用和参考实施例16所描述方法一样的方法，使用2，3，5-三甲基苯酚(36.2g，266mmol)，获得49.6g标题化合物(产率：90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.64(3H，t，J＝6.6Hz)，2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，4.75(1H，q，J＝6.6Hz)，6.44(1H，s)，6.67(1H，s).

参考实施例111

2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例17所描述方法一样的方法，使用参考实施例110合成的2-(2，3，5-三甲基苯氧基)丙酸(49.5g，238mmol)，获得30.5g标题化合物(产率：68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(3H，d，J＝7.2Hz)，2.17(3H，s)，2.30(3H，s)，2.51(3H，s)，4.57(1H，q，J＝7.2Hz)，6.63(1H，s).

参考实施例112

5-溴-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例45所描述方法一样的方法，使用参考实施例111合成的2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(28.4g，149mmol)，获得32.3g标题化合物(产率：81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.51(3H，d，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，2.47(3H，s)，2.66(3H，s)，4.66(1H，q，J＝6.9Hz).

参考实施例113

[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3-基)氧基](三乙基)硅烷

用和参考实施例107所描述方法一样的方法，使用参考实施例112合成的5-溴-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(10.0g，37.2mmol)和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(14.8g，55.8mmol)，获得12.0g标题化合物(产率：84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.73-0.82(6H，m)，0.93-1.03(9H，m)，2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.44(3H，s)，2.64(3H，s).

参考实施例114

1-(4-甲氧基苯基)-4-{2，4，6，7-四甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1-苯并呋喃-5-基}哌嗪

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例113合成的[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3-基)氧基](三乙基)硅烷(2.00g，5.22mmol)，获得810mg标题化合物(产率：31％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.71-0.84(6H，m)，0.93-1.05(9H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，2.34(3H，s)，2.58(3H，s)，3.09-3.40(8H，m)，3.79(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.94-7.03(2H，m).

参考实施例115

5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例109所描述方法一样的方法，使用参考实施例114合成的1-(4-甲氧基苯基)-4-{2，4，6，7-四甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1-苯并呋喃-5-基}哌嗪(1.38g，2.79mmol)，合成910mg标题化合物(产率：86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(3H，d，J＝7.2Hz)，2.19(3H，s)，2.36(3H，s)，2.61(3H，s)，3.05-3.41(8H，m)，3.79(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

参考实施例116

2-乙基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将叔丁醇钾(74mg，0.473mmol)加入到含有参考实施例115合成的2-乙基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(150mg，0.394mmol)的THF(2mL)和碘乙烷(74mg，0.473mmol)的混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，96/4至87/13)，得到60mg标题化合物(产率：37％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(3H，s)，1.75-1.91(2H，m)，2.19(3H，s)，2.35(3H，s)，2.60(3H，s)，3.03-3.43(8H，m)，3.79(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.93-7.01(2H，m).

参考实施例117

2-(3，5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸

用和参考实施例16所描述方法一样的方法，使用3，5-二甲苯酚(12.3g，100mmol)，获得标题化合物(25.5g)的粗略纯化的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.59(6H，s)，2.27(6H，s)，6.56(2H，s)，6.72(1H，s).

参考实施例118

2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

用和参考实施例35所描述方法一样的方法，使用参考实施例117合成的2-(3，5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(25.5g)的粗略纯化的产物，获得11.8g标题化合物(2步产率：62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(6H，s)，2.37(3H，s)，2.55(3H，s)，6.63(1H，s)，6.67(1H，s).

参考实施例119

5-溴-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮

将溴(8.7mL，169mmol)加入到含有参考实施例118合成的2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(30.7g，161mmol)的乙腈(200mL)和乙酸钠(14.5g，177mmol)的混合物中，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应溶液倒入5％亚硫酸钠水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，50∶1-9/1)，并使用甲醇进行结晶，得到26.2g标题化合物(产率：61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(6H，s)，2.48(3H，s)，2.68(3H，s)，6.84(1H，s).

参考实施例120

5-溴-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

在冰冷却条件下，将氢化铝锂(2.33mg，61.5mmol)加入到含有氯化铝(8.20g，6.15mmol)的THF悬浮液(70mL)中，并将混合物搅拌15分钟。然后，向其中加入含有参考实施例119合成的5-溴-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(6.63g，24.6mmol)的THF溶液(30mL)，并将混合物在回流加热下搅拌2.5小时。将反应溶液冰冻，然后，向其中逐滴加入水。向其中进一步加入0.5N氢氧化钠水溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。过滤除去不溶性物质。使用乙酸乙酯-二乙醚(1∶1)的混合溶剂提取滤液。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)。使用甲醇-乙酸乙酯进行结晶，得到5.29g标题化合物(产率：84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.27(3H，s)，2.35(3H，s)，2.95(2H，s)，6.51(1H，s).

参考实施例121

1-(5-溴-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)乙酮

在-40℃，将氯化铝(3.56g，26.7mmol)加入到含有参考实施例120合成的5-溴-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(4.55g，17.8mmol)的氯苯(40mL)和乙酰氯(4.20g，53.4mmol)的混合物中，并将混合物在相同温度下搅拌。搅拌1小时之后，将反应溶液倒入水中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，并使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，99∶1-95/5)，得到440mg标题化合物(产率：8％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(6H，s)，2.29(3H，s)，2.38(3H，s)，2.53(3H，s)，2.97(2H，s).

参考实施例122

(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇

将70％间氯过苯甲酸(1.95g，7.89mmol)加入到含有参考实施例2合成的2，3，5-三甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(1.00g，5.26mmol)的甲苯溶液(18mL)中，并将混合物在室温下搅拌15小时。将得到的混合物倒入水中，并使用乙酸乙酯进行提取。用5％亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，并使用无水硫酸镁干燥。然后，进行减压浓缩，并将残余物溶于甲苯(10mL)中。向此溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-85/15)，得到420mg标题化合物(产率：39％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(3H，s)，1.88(1H，dd，J＝6.6，7.2Hz)，2.08(3H，s)，2.15(3H，s)，2.20(3H，s)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz)，3.13(1H，d，J＝15.3Hz)，3.61(1H，dd，J＝7.2，11.7Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.6，11.7Hz)，6.51(1H，s).

参考实施例123

(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例122合成的(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(860mg，0.908mmol)，合成720mg标题化合物(产率：61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(3H，s)，1.84(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，2.16(3H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.86(1H，d，J＝15.6Hz)，3.22(1H，d，J＝15.6Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.2，11.7Hz)，3.68(1H，dd，J＝6.0，11.7Hz).

参考实施例124

2-(甲氧基甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

在冰冷却条件下，将60％氢化钠(60mg，1.46mmol)加入到含有参考实施例122合成的(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(200mg，0.970mmol)的THF溶液(3mL)中，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后，向其中加入甲基碘(413mg，2.19mmol)，并将混合物加热至室温，而后搅拌15小时。将反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，98∶2-92∶8)，得到140mg标题化合物(产率：66％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40(3H，s)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，2.92(1H，d，J＝15.3Hz)，3.20(1H，d，J＝15.3Hz)，4.34(2H，s)，6.20-6.24(1H，m)，7.45-7.49(2H，m).

参考实施例125

5-溴-2-(甲氧基甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例124合成的2-(甲氧基甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(140mg，0.635mmol)，获得120mg标题化合物(产率：63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(3H，s)，2.15(3H，s)，2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，2.84(1H，d，J＝15.6Hz)，3.19(1H，d，J＝15.6Hz)，3.41(3H，s)，3.44(2H，s).

参考实施例126

2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

在冰冷却条件下，将碳酸钙(1.37g，13.7mmol)和苄基三甲基铵二氯碘酸盐(4.04g，11.6mmol)顺序加入到含有参考实施例2合成的2，3，5-三甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(1.00g，5.26mmol)的甲苯(20mL)/甲醇(10mL)溶液中，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，减压浓缩反应溶液，并将水和乙酸乙酯加入到残余物中，分离有机层。用10％亚硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，100∶0-95∶5)，得到3.05g标题化合物(产率：92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.66(3H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，2.95(1H，d，J＝15.6Hz)，3.20(1H，d，J＝15.6Hz)，3.40(1H，d，J＝10.2Hz)，3.43(1H，d，J＝10.2Hz)，6.51(1H，s).

参考实施例127

2-[(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将邻苯二酰亚胺钾(702mg，3.79mmol)加入到含有参考实施例126合成的2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(1.00g，3.16mmol)的DMF溶液(10mL)中，并将混合物在140℃下搅拌15小时。然后，将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-75∶25)，得到730mg标题化合物(产率：69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.54(3H，s)，2.03(3H，s)，2.10(3H，s)，2.11(3H，s)，2.89(1H，d，J＝15.6Hz)，3.24(1H，d，J＝15.6Hz)，3.89(1H，d，J＝14.1Hz)，3.95(1H，d，J＝14.1Hz)，6.36(1H，s)，7.64-7.73(2H，m)，7.76-7.87(2H，m).

参考实施例128

2-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例127合成的2-[(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(730mg，2.18mmol)，获得530mg标题化合物(产率：59％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.55(3H，s)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.97(1H，d，J＝15.6Hz)，3.31(1H，d，J＝15.6Hz)，3.88(1H，d，J＝13.8Hz)，3.93(1H，d，J＝13.8Hz)，7.65-7.74(2H，m)，7.75-7.85(2H，m).

参考实施例129

1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲胺

将肼一水合物(87mg，1.73mmol)加入到含有参考实施例129合成的2-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(530mg，1.28mmol)的乙醇溶液(13mL)中，并将混合物在回流加热下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，并向其中加入6N盐酸(10mL)，而后在回流加热下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，而后向其中加入1N氢氧化钠水溶液，变成弱碱性，而后使用二异丙醚提取。用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，80∶20-0∶100)，得到250mg标题化合物(产率：69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.31(2H，brs)，1.42(3H，s)，2.16(3H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.81(1H，d，J＝13.5Hz)，2.877(1H，d，J＝15.6Hz)，2.881(1H，d，J＝13.5Hz)，3.13(1H，d，J＝15.6Hz).

参考实施例130

1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-N，N-二甲基甲胺

在冰冷却条件下，将37％福尔马林水溶液(0.5mL)加入到含有参考实施例129合成的1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲胺(250mg，0.880mmol)、乙酸(140mg，2.33mmol)和氰基硼氢化钠(98mg，1.56mol)的甲醇溶液(6mL)中。将混合物加热至室温，并搅拌15小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，分离有机层。用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，97∶3-88∶12)，得到220mg标题化合物(产率：80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(3H，s)，2.13(3H，s)，2.26(3H，s)，2.32(6H，s)，2.33(3H，s)，2.50(2H，s)，2.84(1H，d，J＝15.6Hz)，3.19(1H，d，J＝15.6Hz).

参考实施例131

N-甲基-1-苯基-N-[(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]甲胺

将N-甲基苄基胺(766mg，3.16mmol)和碳酸钾(1.09g，7.90mmol)加入到含有参考实施例126合成的2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(1.00g，3.16mmol)的DMA溶液(5mL)中，并将混合物在回流加热下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，99∶1-93∶7)，得到730mg标题化合物(产率：75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(3H，s)，2.04(3H，s)，2.14(3H，s)，2.18(3H，s)，2.32(3H，s)，2.59(1H，d，J＝13.8Hz)，2.63(1H，d，J＝13.8Hz)，2.75(1H，d，J＝15.3Hz)，3.07(1H，d，J＝15.3Hz)，3.54(1H，d，J＝13.5Hz)，3.68(1H，d，J＝13.5Hz)，6.47(1H，s)，7.17-7.33(5H，m).

参考实施例132

N-苄基-1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-N-甲基甲胺

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例131合成的N-甲基-1-苯基-N-[(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]甲胺(730mg，2.36mmol)，获得380mg标题化合物(产率：41％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(3H，s)，2.11(3H，s)，2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.58(1H，d，J＝13.8Hz)，2.63(1H，d，J＝13.8Hz)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz)，3.17(1H，d，J＝15.3Hz)，3.56(1H，d，J＝13.5Hz)，3.63(1H，d，J＝13.5Hz)，7.17-7.33(5H，m).

参考实施例133

5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例126合成的2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(2.00g，6.33mmol)，获得2.01g标题化合物(产率：80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.66(3H，s)，2.15(3H，s)，2.27(3H，s)，2.35(3H，s)，3.02(1H，d，J＝15.6Hz)，3.27(1H，d，J＝15.6Hz)，3.42(2H，s).

参考实施例134

5-溴-2，4，6，7-四甲基-2-[(甲基硫基)甲基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃

将硫甲醇钠(213mg，3.03mmol)加入到含有5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(270mg，0.683mmol)(在参考实施例133中合成)的DMA(3mL)溶液中，并将混合物在140℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，100∶0-90∶10)，得到130mg标题化合物(产率：68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.53(3H，s)，2.14(3H，s)，2.19(3H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.79(1H，d，J＝13.8Hz)，2.83(1H，d，J＝13.8Hz)，2.94(1H，d，J＝15.6Hz)，3.26(1H，d，J＝15.6Hz).

参考实施例135

N，N-二苄基-1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲胺

用和参考实施例131所描述方法一样的方法，使用参考实施例133合成的5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(2.00g，6.33mmol)和二苄胺(750mg，3.81mmol)，获得330mg标题化合物(产率：56％)。

参考实施例136

4-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]吗啉

用和参考实施例131所描述方法一样的方法，使用参考实施例133合成的5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(270mg，0.683mmol)和吗啉(298mg，3.42mmol)，获得220mg标题化合物(产率：91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(3H，s)，2.11(3H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.46-2.69(6H，m)，2.84(1H，d，J＝15.3Hz)，3.19(1H，d，J＝15.3Hz)，3.59-3.72(4H，m).

参考实施例137

1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌啶

将哌啶(323mg，3.80mmol)和碳酸钾(525mg，3.80mmol)加入到含有5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(300mg，0.759mmol)(在参考实施例中133合成)的DMA(3mL)溶液中，并将混合物在微波辐射下在150℃下搅拌10分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-85∶15)，得到170mg标题化合物(产率：64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.31-1.44(5H，m)，1.45-1.56(4H，m)，2.12(3H，s)，2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，2.39-2.61(6H，m)，2.82(1H，d，J＝15.0Hz)，3.17(1H，d，J＝15.0Hz).

参考实施例138

4-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]硫吗啉1，1-二氧化物

用和参考实施例131所描述方法一样的方法，使用参考实施例133合成的5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(500mg，1.27mmol)和硫吗啉1，1-二氧化物(516mg，3.82mmol)，获得180mg标题化合物(产率：35％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(3H，s)，2.11(3H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.69(1H，d，J＝14.4Hz)，2.74(1H，d，J＝14.4Hz)，2.82-3.30(10H，m).

参考实施例139

1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-吡唑

在冰冷却条件下，将60％氢化钠(91mg，2.27mmol)加入到含有吡唑(155mg，2.27mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后，向其中加入含有5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(300mg，0.759mmol)(在参考实施例133中合成)的DMA(1.5mL)溶液中，并将混合物在100℃下搅拌4小时和在120℃下搅拌2小时。冷却至室温之后，使用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯来分配反应溶液。用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-85∶15)，得到185mg标题化合物(产率：71％)。

参考实施例140

1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑

用和参考实施例139所描述方法一样的方法，使用参考实施例133合成的5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(300mg，0.759mmol)和2-甲基咪唑(186mg，2.27mmol)，获得120mg标题化合物(产率：45％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.40(3H，s)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，2.35(3H，s)，2.40(3H，s)，2.98(1H，d，J＝16.2Hz)，3.04(1H，d，J＝16.2Hz)，3.96(1H，d，J＝14.7Hz)，4.07(1H，d，J＝14.7Hz)，6.89-6.95(2H，s).

参考实施例141

8-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷

将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(725mg，5.06mmol)和碳酸钾(699mg，5.06mmol)加入到含有5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(400mg，1.01mmol)(在参考实施例133中合成)的DMA(3mL)溶液中，并将混合物在微波辐射下在200℃下搅拌10分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用水和饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-80∶20)，得到310mg标题化合物(产率：75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(3H，s)，1.63-1.73(4H，m)，2.12(3H，s)，2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，2.53-2.77(6H，m)，2.83(1H，d，J＝15.3Hz)，3.17(1H，d，J＝15.3Hz)，3.93(4H，s).

参考实施例142

1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]吡咯烷

用和参考实施例141所描述方法一样的方法，使用参考实施例133合成的5-溴-2-(碘甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(400mg，1.01mmol)和吡咯烷(359mg，5.05mmol)，获得270mg标题化合物(产率：79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(3H，s)，1.67-1.80(4H，m)，2.15(3H，s)，2.27(3H，s)，2.35(3H，s)，2.46-2.74(6H，m)，2.85(1H，d，J＝15.3Hz)，3.24(1H，d，J＝15.3Hz).

参考实施例143

N-苄基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例4合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(26.9g，0.10mmol)和苄胺(21.8mL，0.20mol)，合成了13.3g标题化合物(产率：45％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.12(3H，s)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.88(1H，brs)，2.93(2H，s)，3.93(2H，s)，7.25-7.47(5H，m).

参考实施例144

2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺

用和参考实施例20所描述一样的方法，使用参考实施例143合成的N-苄基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(13.0g，44.1mmol)，合成了9.0g标题化合物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(6H，s)，2.00-2.11(6H，m)，2.12(3H，s)，2.93(2H，s)，3.22(2H，brs).

参考实施例145

2，2′-[(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)亚氨基]二乙醇

将在参考实施例144中合成的2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(6.15g，30.0mmol)溶于2-氯乙醇(40.5mL)。向其中加入N-乙基二异丙基胺(15.6mL，90mmol)和碘化钾(4.98g，30.0mmol)，并将混合物在120℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却，而后用乙酸乙酯稀释，并将混合物用水和饱和盐水洗涤。使用硫酸钠干燥有机层，而后减压除去溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，30∶70)，得到6.94g标题化合物(产率：79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.14-3.27(4H，m)，3.46-3.63(4H，m)，3.86(2H，brs).

参考实施例146

N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺

在冰-冷却条件下将甲磺酰氯(6.4mL，81.9mmol)慢慢地加入到含有2，2′-[(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)亚氨基]二乙醇(6.0g，20.5mmol)(在参考实施例145中合成)的吡啶(60mL)溶液中。将混合物加热至室温，并搅拌16小时。然后向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，然后使用乙酸乙酯进行提取。用3N盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到5.1g标题化合物的油性产物(产率：81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(6H，s)，2.08(3H，s)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，2.91(2H，s)，3.33-3.55(8H，m).

参考实施例147

1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪盐酸盐

将在参考实施例61中获得的结晶之后的母液浓缩，并将残余物用2N氯化氢-乙酸乙酯溶液处理，得到2.52g标题化合物的无定形粉末(产率：62.3％)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.36(6H，s)，2.10(3H，s)，2.11(3H，s)，2.86(2H，s)，3.02-3.27(8H，m)，9.14(2H，brs).

参考实施例148

N-苄基-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺

用和参考实施例19所描述方法一样的方法，使用参考实施例103合成的5-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(26.0g，102mmol)和苄胺(16.4g，153mmol)，获得28.6g无定形固体形式的标题化合物(产率：100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.01(3H，s)，2.14(3H，s)，2.93(2H，s)，3.36(1H，s)，4.27(2H，s)，6.31(1H，s)，7.25-7.45(5H，m).

参考实施例149

2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺

用和参考实施例20所描述一样的方法，使用参考实施例148合成的N-苄基-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(28.6g，102mmol)，获得无定形固体形式的19.0g标题化合物(产率：97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(6H，s)，2.02(3H，s)，2.10(3H，s)，2.91(2H，s)，6.34(1H，s).

参考实施例150

6-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺

用和参考实施例4所描述一样的方法，使用参考实施例149合成的2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(2.00g，10.5mmol)，获得无定形固体形式的1.14g标题化合物(产率：40％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(6H，s)，2.08(3H，s)，2.21(3H，s)，2.90(2H，s)，3.58-4.00(2H，m).

参考实施例151

2，2′-[(6-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)亚氨基]二乙醇

用和参考实施例145所描述一样的方法，使用参考实施例150合成的6-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(1.14g，4.22mmol)，获得无定形固体形式的970mg标题化合物(产率：64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.88(2H，s)，3.01(2H，s)，3.15-3.38(4H，m)，3.55-3.70(4H，m).

参考实施例152

6-溴-N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺

用和参考实施例146所描述方法一样的方法，使用参考实施例151合成的2，2′-[(6-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)亚氨基]二乙醇(970mg，2.71mmol)，获得油性产物形式的492mg标题化合物(产率：46％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.21(6H，s)，2.87(2H，s)，3.26-3.59(8H，m).

参考实施例153

1-氯-2-甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯

将3-溴-2-甲基丙烯(8.5mL，84.2mmol)加入到含有3-氯-2-甲酚(10.0g，70.1mmol)和碳酸钾(19.4g，140mmol)的DMF(200mL)混合物中，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液使用乙酸乙酯和水分配，而后将有机层用水和饱和盐水洗涤，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，10∶1)，得到13.7g标题化合物的无定形固体(产率：99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.84(3H，s)，2.31(3H，s)，4.42(2H，s)，4.97-5.02(1H，m)5.08-5.12(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，7.05(1H，t，J＝8.0Hz).

参考实施例154

3-氯-2-甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚

含有在参考实施例153中合成的1-氯-2-甲基-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(3.00mg，15.3mmol)的N，N-二乙苯胺(12.1mL)溶液在微波辐射下在220℃下反应20分钟。冷却至室温之后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水和饱和盐水顺序洗涤。使用无水硫酸镁干燥，而后减压除去溶剂。然后将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，10∶1)，得到2.89g标题化合物的黄色固体(产率：96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.72(3H，s)，2.28(3H，s)，3.34(2H，s)，4.89-4.93(1H，m)，4.95-4.99(1H，m)，5.42(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz).

参考实施例155

2，2，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例3所描述方法一样的方法，使用参考实施例154中合成的3-氯-2-甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(10.0g，50.8mmol)，获得油性产物形式的7.89g标题化合物(产率：79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.21(3H，s)，2.97(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz).

参考实施例156

2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃

将磷酸三钾(28.1g，132mmol)加入到含有在参考实施例155中合成的2，2，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(10.0g，5.08mmol)，二(三苯基膦)镍(II)二氯化物(0.998g，1.53mmol)，三苯基膦(0.800g，3.05mmol)和4-甲基苯基硼酸酯(8.99g，66.1mmol)的甲苯(200mL)溶液中，并将混合物在加热下回流搅拌2小时。冷却至室温之后，使用硅藻土过滤反应溶液。将水加入到获得的滤液中，并使用乙酸乙酯对其进行提取。使用无水硫酸镁干燥提取液，而后减压除去溶剂。然后将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，20∶1)，得到12.1g标题化合物的褐色固体(产率：94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.51(6H，s)，2.11(3H，s)，2.39(3H，s)，3.06(2H，s)，6.73(1H，d，J＝7.2Hz)，7.00(1H，d，J＝7.2Hz)，7.19-7.23(4H，m).

参考实施例157

5-溴-2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例156获得的2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(10.0g，30.9mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(10.6g，59.4mmol)，获得油性产物形式的8.25g标题化合物(产率：63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，1.92(3H，s)，2.41(3H，s)，3.05(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23-7.26(3H，m).

参考实施例158

2-[(苄氧基)甲基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例124所描述方法一样的方法，使用参考实施例122合成的(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(730mg，3.54mmol)和苄基溴(908mg，5.31mmol)，获得油性产物形式的740mg标题化合物(产率：71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(3H，s)，2.08(3H，s)，2.14(3H，s)，2.19(3H，s)，2.79(1H，d，J＝15.6Hz)，3.12(1H，d，J＝15.6Hz)，3.50(1H，d，J＝9.9Hz)，3.53(1H，d，J＝9.9Hz)，4.57(1H，d，J＝12.3Hz)，4.63(1H，d，J＝12.3Hz)，6.48(1H，s)，7.21-7.39(5H，m).

参考实施例159

2-[(苄氧基)甲基]-5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用参考实施例158合成的2-[(苄氧基)甲基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(740mg，2.50mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(488mg，2.75mmol)，获得油性产物形式的520mg标题化合物(产率：55％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，s)，2.15(3H，s)，2.25(3H，s)，2.34(3H，s)，2.86(1H，d，J＝15.3Hz)，3.21(1H，d，J＝15.3Hz)，3.51(2H，s)，4.57(1H，d，J＝12.3Hz)，4.62(1H，d，J＝12.3Hz)，7.23-7.40(5H，m).

参考实施例160

4-溴-2，3，5-三甲基苯酚

用和参考实施例4所描述方法一样的方法，使用2，3，5-三甲基苯酚(10.0g，73.4mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(13.7g，77.1mmol)，获得15.1g标题化合物白色固体(产率：96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.20(3H，s)，2.33(3H，s)，2.39(3H，s)，4.62(1H，s)，6.58(1H，s).

参考实施例161

2-溴-1，3，4-三甲基-5-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯

用和参考实施例1所描述一样的方法，使用参考实施例160合成的4-溴-2，3，5-三甲基苯酚(15.1g，70.2mmol)和3-氯-2-甲基丙烯(10.3mL，105mmol)，获得无定形固体形式的18.3g标题化合物(产率：97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.84(3H，s)，2.23(3H，s)，2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，4.38(2H，s)，4.93-5.02(1H，m)，5.07-5.15(1H，m)，6.62(1H，s).

参考实施例162

4-溴-2，3，5-三甲基-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚

用和参考实施例2所描述方法一样的方法，使用参考实施例161合成的2-溴-1，3，4-三甲基-5-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(5.00g，18.6mmol)，获得无定形固体形式的1.81g标题化合物(产率：36％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.79(3H，s)，2.22(3H，s)，2.39(3H，s)，2.41(3H，s)，3.42(2H，s)，4.61-4.67(1H，m)，4.84-4.90(1H，m)，4.98(1H，s).

参考实施例163

5-溴-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃

在冰-冷却条件下将乙基二异丙基胺(1.26g，9.74mmol)和氯甲基甲基醚(627mg，7.79mmol)顺序加入到含有在参考实施例123中合成的(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.85g，6.49mmol)的THF(15mL)溶液中，并将混合物加热至室温，并搅拌15小时。在冰-冷却条件下，向反应溶液中进一步顺序加入乙基二异丙基胺(1.26g，9.74mmol)和氯甲基甲基醚(523mg，6.49mmol)，并将混合物加热至室温，并搅拌15小时。将反应溶液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，减压除去THF，而后使用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化获得的残余物(己烷-乙酸乙酯，96∶4-80∶20)，得到油性产物形式的1.62g标题化合物(产率：76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，s)，2.15(3H，s)，2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，2.87(1H，d，J＝15.6Hz)，3.20(1H，d，J＝15.6Hz)，3.56(3H，s)，3.59(2H，s)，4.64(1H，d，J＝6.3Hz)，4.67(1H，d，J＝6.3Hz).

参考实施例164

7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐

在冰-冷却条件下、将含有亚硝酸钠(61.8g，895mmol)的水(100mL)溶液逐滴加入到含有对硝基苯胺(129g，933mmol)的6N盐酸(1.74L)悬浮液中，同时保持其内部温度在10℃或低于10℃。将反应溶液在冰-冷却条件下搅拌1小时，然后，向其中逐滴加入含有在参考实施例93中合成的7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(粗品，以746mmol计算)的乙酸(1.74L)溶液。将获得的混合物在45℃下搅拌4小时。冷却至室温之后，过滤收集沉淀的固体，将其用50％乙酸水溶液(500mL)，水(500mL)和冷甲醇(500mL)洗涤，得到1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-硝基苯基)二氮烯的湿润晶体。向含有获得的湿润晶体(以746mmol计算)的甲醇(1.74L)/水(580mL)悬浮液中加入亚硫酸氢钠(519g，2.98mol)，并将混合物回流2小时。冷却至室温之后，过滤沉淀。向滤液中加入饱和盐水，并使用乙酸乙酯(1.5L，1L)对其进行提取。将有机层用饱和盐水(1L)洗涤，使用无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，85∶15-70∶30)纯化残余物。将获得的粗品溶于乙酸乙酯(1.74L)，并向其中加入4N盐酸/乙酸乙酯(100mL)，以将其转化为盐酸盐。过滤收集获得的白色固体，将其用乙酸乙酯洗涤，得到87.7g标题化合物的白色固体(产率：46％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.43(6H，s)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，2.96(2H，s)，3.72(3H，s)，9.66(3H，brs).

实施例1

1-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

向参考实施例4合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(400mg，1.49mmol)、1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪(495mg，2.23mmol)、乙酸钯(17mg，0.0745mmol)和BINAP(139mg，0.224mmol)的甲苯(10mL)混合物溶液中加入叔丁醇钠(286mg，2.98mmol)，并回流搅拌15小时。冷却至室温后，将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-85∶15)，用乙酸乙酯-己烷结晶，获得340mg标题化合物(产率：56％)。熔点是154至156℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.21(3H，s)，2.26(3H，s)，2.91(2H，s)，2.97-3.14(4H，m)，3.15-3.36(4H，m)，3.79(3H，s)，3.86(3H，s)，6.44(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，6.50(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz).

实施例2

1-[2，2-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例9合成的5-溴-2，2-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(250mg，0.788mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(455mg，2.36mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物55mg(产率16％)。熔点是187至190℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.35(3H，s)，2.86-3.00(8H，m)，3.04(2H，s)，3.76(3H，s)，6.68(1H，s)，6.78-6.91(4H，m)，6.94(1H，s)，7.12-7.19(2H，m)，7.48-7.54(2H，m).

实施例3

1-(2，2-二甲基-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例11合成的3-(5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)吡啶(160mg，0.526mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(303mg，1.58mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物100mg(产率46％)。熔点是177至180℃(乙酸乙酯-己烷)。

实施例4

1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例15合成的5-溴-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(300mg，1.18mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(678mg，3.53mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物250mg(产率58％)。熔点是180至182℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，2.90-3.35(10H，m)，3.78(3H，s)，6.78-6.90(3H，m)，6.91-7.00(2H，m).

实施例5

4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基}-N，N-二甲苯胺

在冰冷却下，向氢化锂铝(342mg，9.00mmol)的THF(15mL)悬浮液中加入氯化铝(1.20g，9.00mmol)，而后搅拌该混合物10分钟，并加入参考实施例31合成的4-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(1.50g，3.00mmol)的THF(25mL)溶液，而后进一步回流搅拌2.5小时。将该混合物溶液在冰上冷却后，向其中逐滴加入水，并且进一步加入0.5N氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌该混合物10分钟。过滤除去不溶解的残余物。用乙酸乙酯-醚(1∶1)的混合溶剂提取滤液。用饱和盐水洗涤之后，用无水硫酸镁干燥提取物溶液。通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶色谱纯化得到的残余物(己烷-乙酸乙酯，96∶4-85∶15)，用乙酸乙酯和己烷结晶，获得标题化合物1.01g(产率：69％)。熔点是177至179℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.41(6H，s)，2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，2.68-2.90(6H，m)，2.91-3.10(10H，m)，3.75(3H，s)，6.68-6.88(6H，m)，7.03-7.13(2H，m).

实施例6

1-(4-呋喃-3-基-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例33合成的4-呋喃-3-基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(460mg，1.03mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物250mg(产率56％)。熔点是192至195℃(乙酸乙酯-己烷)。

实施例7

1-(4-环丙基-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例26合成的4-环丙基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(80.0mg，0.190mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物49.6mg(产率64％)。熔点是121至122℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.60-0.70(2H，m)，0.84-0.94(2H，m)，1.44(6H，s)，1.83-1.98(1H，m)，2.09(3H，s)，2.24(3H，s)，3.03(2H，s)，3.06-3.31(6H，m)，3.38-3.53(2H，m)，3.78(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例8

1-(4-乙烯基-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例23合成的4-乙烯基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(70.0mg，0.172mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物49.4mg(产率73％)。熔点是135至136℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，3.06(2H，s)，3.11-3.18(4H，m)，3.21-3.30(4H，m)，3.78(3H，s)，5.24-5.37(2H，m)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.17(1H，m).

实施例9

1-(4-乙基-2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例24合成的4-乙基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(72.1mg，0.176mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物34.4mg(产率50％)。熔点是150至151℃(甲醇-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.11(3H，t，J＝7.8Hz)，1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.24(3H，s)，2.61(2H，q，J＝7.8Hz)，2.95(2H，s)，3.00-3.17(4H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.79(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例10

1-(4-甲氧基苯基)-4-[2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例28合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙烯基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(60.0mg，0.142mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物20.0mg(产率35％)。熔点是174至175℃(甲醇-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(6H，s)，2.03(3H，s)，2.11(3H，s)，2.24(3H，s)，2.88(2H，s)，3.05-3.12(4H，m)，3.19-3.26(4H，m)，3.78(3H，s)，4.77(1H，s)，5.13(1H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例11

1-(4-甲氧基苯基)-4-[2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例29合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-4-(1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(60.0mg，0.142mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物27.0mg(产率47％)。熔点是192至194℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.22(6H，d，J＝5.7Hz)，1.45(6H，s)，2.08(3H，s)，2.25(3H，s)，3.04-3.25(8H，m)，3.26-3.40(2H，m)，3.58-3.76(2H，m)，3.79(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例12

1-(4-甲基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例37合成的2，2，4，6，7-五甲基-5-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(870mg，2.29mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物100mg(产率12％)。熔点是152至155℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.91(2H，s)，3.11-3.34(8H，m)，6.86-6.95(2H，m)，7.04-7.13(2H，m).

实施例13

2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例36合成的5-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(200mg，0.490mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物184mg(产率94％)的非对映体混合物(3∶2)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.36-1.51(6H，m)，2.02(1.2H，s)，2.05-2.19(7.8H，m)，2.22(1.2H，s)，2.31(1.8H，s)，2.43-2.59(1H，m)，2.71-3.00(5H，m)，3.04-3.17(1H，m)，3.24-3.37(1H，m)，3.53-3.67(1H，m)，3.79(3H，s)，6.77-6.91(2H，m)，7.19-7.38(2H，m).

实施例14

2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例39合成的5-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(215mg，0.490mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物195mg(产率92％)的非对映体混合物(3∶2)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.38-1.50(6H，m)，2.02(1.2H，s)，2.06-2.18(7.8H，m)，2.23(1.2H，s)，2.31(1.8H，s)，2.45-2.59(1H，m)，2.72-3.01(5H，m)，3.03-3.13(1H，m)，3.25-3.37(1H，m)，3.51-3.68(1H，m)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，6.75-6.85(1H，m)，6.85-6.96(2H，m).

实施例15

2-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吗啉

使用参考实施例40合成的5-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(150mg，0.380mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物137mg(产率93％)的非对映体混合物(3∶2)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.36-1.51(6H，m)，2.04(1.2H，s)，2.07-2.21(4.8H，m)，2.25(1.8H，s)，2.34(1.8H，s)，2.67-2.81(1H，m)，2.82-2.98(3H，m)，3.23-3.37(1H，m)，3.42-3.59(1H，m)，3.79(3H，s)，3.87-4.12(2H，m)，4.55-4.66(1H，m)，6.79-6.96(2H，m)，7.28-7.35(2H，m).

实施例16

2-苄基-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吗啉

使用参考实施例41合成的5-(2-苄基吗啉-4-基)-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(150mg，0.395mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物97.1mg(产率67％)的非对映体混合物(3∶2)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39-1.48(6H，m)，2.01-2.07(3H，m)，2.09(1.8H，s)，2.14-2.21(4.2H，m)，2.59-2.77(3H，m)，2.82-2.99(3H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.34-3.53(1H，m)，3.72-3.98(3H，m)，7.15-7.31(5H，m).

实施例17

1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例42合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.00g，5.07mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物1.60g(产率83％)。

简而言之，在冰冷却下，向氢化锂铝(577mg，15.2mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入氯化铝(2.03g，15.2mmol)，而后搅拌该混合物10分钟，并加入5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(2.00g，5.07mmol)的THF(25mL)溶液，并将该混合物在回流下搅拌2小时。将反应溶液在冰上冷却后，顺序地向其中加入水和0.5N氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌该混合物1小时，而后使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。然后，通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶色谱纯化得到的残余物(己烷-乙酸乙酯，90∶10-75∶25)，用乙酸乙酯和己烷结晶，获得标题化合物1.60g无色晶体(产率：83％)。熔点是152至155℃。

另外，也可以按照下面所描述的方法进行合成，使用参考实施例4合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(344.1g，1.28mol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(164g，853mmol)。简而言之，将1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(51.5g，268mmol)、乙酸钯(3.01g，13.4mmol)、BINAP(12.5g，20.1mmol)和叔丁醇钠(38.6g，402mmol)加入到含有5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(108g，402mmol)的甲苯(775mL)溶液中，并将混合物在氩气氛中加热至回流，保持7小时。冷却至室温之后，将水(775mL)加入到反应溶液中，进行分配。将有机层用饱和盐水(515mL)洗涤，使用无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。将获得的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，98∶2)，而后用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0-94∶6)，得到标题化合物黄色固体的粗略纯化的产物(68.0g)。同样，由5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(213g，791mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(101.5g，528mmol)获得标题化合物的粗略纯化的产物(136.6g)。将所获得的粗略纯化的产物合在一起，并悬浮在乙醇(2.3L)中。在65℃下搅拌该悬浮液30分钟。冷却至室温之后，进一步搅拌1小时，过滤收集晶体，得到标题化合物的粗品晶体(181g)。同样，由5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(23.1g，85.8mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(11.0g，57.2mmol)获得标题化合物的粗品晶体。将所获得的粗品晶体合在一起，用丙酮(2.82L)/水(940mL)重结晶，得到176g标题化合物无色晶体(产率：54％)。熔点是152至155℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.06-3.34(8H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例18

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4，6，7-三甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-吡喃]-5-基)哌嗪

使用参考实施例47合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6，7-三甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-吡喃]-3-酮(125mg，0.286mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物60mg(产率50％)。熔点是153至155℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.74-1.97(4H，m)，2.11(3H，m)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.92(2H，s)，3.07-3.33(8H，m)，3.71-3.82(5H，m)，3.88-3.99(2H，m)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.00(2H，m).

实施例19

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4，6，7-三甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-5-基)哌嗪

使用参考实施例49合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6，7-三甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-3-酮(180mg，0.428mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物120mg(产率69％)。熔点是137至139℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.62-1.80(4H，m)，1.81-1.96(2H，m)，2.01-2.13(5H，m)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，3.06(2H，s)，3.07-3.34(8H，m)，3.78(3H，s)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.00(2H，m).

实施例20

1-(4-甲氧基苯基)-4-[2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例53合成的5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(4.02g，15.8mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(6.08g，31.6mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物2.25g(产率39％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.1Hz)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.6Hz)，3.09-3.33(9H，m)，3.78(3H，s)，4.82-4.95(1H，m)，6.83-6.89(2H，m)，6.93-7.00(2H，m).

实施例21

1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2R)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

向参考实施例54获得的(2R)-5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(800mg，3.14mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(1.81g，9.41mmol)、乙酸钯(35mg，0.157mmol)、BINAP(293mg，0.471mmol)和叔丁醇钠(602mg，6.27mmol)，并用微波照射。在160℃搅拌该混合物15分钟。向该混合溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取。将提取物溶液用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，85∶15)将得到的残余物纯化。用己烷-乙酸乙酯将得到的固体重结晶，获得标题化合物354mg(产率31％)。熔点是127至128℃(己烷-乙酸乙酯)。[α]_D ^20＝+13.1°(c＝0.51，氯仿)。

实施例22

1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2S)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例54获得的(2S)-5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(800mg，3.14mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(1.81g，9.41mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物652mg(产率57％)。熔点是127至128℃(己烷-乙酸乙酯)。[α]_D ^20＝-13.6°(c＝0.51，氯仿)。

实施例23

1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

向参考实施例56合成的1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(400mg，1.54mmol)的甲苯(3.1mL)溶液中加入4-溴-1-甲氧基-2-甲苯(464mg，2.31mmol)、乙酸钯(17mg，0.077mmol)、BINAP(143mg，0.231mmol)和叔丁醇钠(296mg，3.08mmol)，并用微波照射。使该混合物在150℃反应15分钟。向该混合溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取。将提取物溶液用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，85∶15)将得到的残余物纯化。用乙醇将得到的固体重结晶，获得标题化合物114mg(产率19％)。熔点是141至142℃(乙醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(3H，s)，2.22(6H，s)，2.24(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.9Hz)，3.07-3.33(9H，m)，3.80(3H，s)，4.82-4.95(1H，m)，6.75-6.89(3H，m).

实施例24

1-(4-氟苯基)-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例56合成的1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(400mg，1.54mmol)和1-氟-4-碘苯(1.54g，6.92mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物119mg(产率16％)。熔点是137至138℃(乙醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.0Hz)，2.10(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.4，7.9Hz)，3.08-3.35(9H，m)，4.82-4.95(1H，m)，6.89-7.05(4H，m)

实施例25

1-(4-甲基苯基)-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例56合成的1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(700mg，2.69mmol)和4-碘甲苯(1.76g，8.08mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物310mg(产率33％)。熔点是150至151℃(乙醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.0Hz)，2.10(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.9Hz)，3.09-3.35(9H，m)，4.82-4.95(1H，m)，6.88-6.95(2H，m)，7.07-7.13(2H，m).

实施例26

1-(4-溴苯基)-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例56合成的1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(2.60g，10.0mmol)和1，4-二溴苯(7.08g，30mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物2.3g(产率55％)。熔点是202至204℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.3，7.7Hz)，3.10-3.36(9H，m)，4.80-4.96(1H，m)，6.77-6.92(2H，m)，7.29-7.41(2H，m).

实施例27

1-[4-(甲基硫基)苯基]-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例56合成的1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(130mg，0.50mmol)和4-溴苯甲硫醚(203mg，1.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，获得标题化合物78mg(产率41％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.45(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.3，7.8Hz)，3.14-3.33(9H，m)，4.82-4.95(1H，m)，6.89-6.96(2H，m)，7.23-7.30(2H，m).

实施例28

1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

在冰冷却下，向实施例27合成的1-[4-(甲基硫基)苯基]-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(60mg，0.157mmol)的乙酸乙酯-DMF(1∶1，2.0mL)混合溶液中加入间氯过苯甲酸(70％，85mg)，而后搅拌1小时。将该混合溶液用乙酸乙酯稀释，而后用碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。通过减压蒸馏来除去溶剂。用乙醇将得到的残余物重结晶，获得标题化合物24mg(产率37％)。熔点是228至233℃(乙醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(3H，s)，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.9Hz)，3.02(3H，s)，3.15-3.55(9H，m)，4.83-4.95(1H，m)，6.95-7.02(2H，m)，7.75-7.82(2H，m).

实施例29

4-[4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苄腈

使用参考实施例56合成的1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(130mg，0.50mmol)和4-溴代苄腈(182mg，1.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，获得标题化合物71mg(产率39％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.0Hz)，2.10(3H，s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.3，7.7Hz)，3.11-3.52(9H，m)，4.81-4.96(1H，m)，6.86-6.96(2H，m)，7.46-7.56(2H，m).

实施例30

4-[4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺

将参考实施例29合成的4-[4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苄腈(70mg，0.194mmol)和氢氧化钾(33mg，0.582mmol)的混合物在叔丁醇(2.0mL)中、在80℃下搅拌20小时。加入水之后，将所获得的固体过滤，用乙醇洗涤，获得标题化合物35mg(产率48％)。熔点是240至245℃(乙醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(3H，d，J＝6.0Hz)，2.10(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.9Hz)，3.12-3.50(9H，m)，4.81-4.96(1H，m)，5.69(2H，brs)，6.90-6.99(2H，m)，7.71-7.78(2H，m).

实施例31

1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例58合成的5-[4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(220mg，0.538mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物80mg(产率38％)。熔点是137至141℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.05-3.34(8H，m)，3.80(3H，s)，6.74-6.84(2H，m)，6.85-6.89(1H，m).

实施例32

1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(311mg，1.0mmol)和4-溴-2-氟苯甲醚(0.194mL，1.5mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物145mg(产率36％)。熔点是161至163℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.08-3.33(8H，m)，3.86(3H，s)，6.67(1H，ddd，J＝8.9，2.8，1.2Hz)，6.78(1H，dd，J＝14.0，2.7Hz)，6.86-6.96(1H，m).

实施例33

1-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(274mg，1.00mmol)和4-溴-1-氯-2-甲苯(308mg，1.50mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，获得标题化合物60mg(产率15％)。熔点是168至171℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，2.91(2H，s)，3.11-3.33(8H，m)，6.75(2H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，6.85(1H，d，J＝3.0Hz)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz).

实施例34

1-(4-氯苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(274mg，1.00mmol)和1-溴-4-氯苯(287mg，1.50mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，获得标题化合物100mg(产率26％)。熔点是226至229℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.91(2H，s)，3.11-3.33(8H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.17-7.25(2H，m).

实施例35

1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(311mg，1.0mmol)和5-溴-2-氟代甲苯(0.191mL，1.5mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物231mg(产率60％)。熔点是143至145℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.09(3H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.26(3H，d，J＝1.9Hz)，2.92(2H，s)，3.06-3.35(8H，m)，6.71-6.85(2H，m)，6.86-6.96(1H，m).

实施例36

1-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例147合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪盐酸盐(311mg，1.00mmol)和4-溴-2-氯-1-甲苯(308mg，1.50mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，获得标题化合物213mg(产率58％)。熔点是146至148℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，2.91(2H，s)，3.11-3.33(8H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，6.97(1H，d，J＝2.7Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz).

实施例37

1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例147合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪盐酸盐(311mg，1.00mmol)和4-溴-1，2-二甲氧苯(326mg，1.50mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物131mg(产率32％)。熔点是135至137℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，2.91(2H，s)，3.10-3.34(8H，m)，3.85(3H，s)，3.89(3H，s)，6.52(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz).

实施例38

1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例147合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪盐酸盐(311mg，1.00mmol)和4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(308mg，1.50mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物212mg(产率53％)。熔点是152至155℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.10-3.37(8H，m)，3.89(3H，s)，6.48(1H，dt，J＝8.7，3.3Hz)，6.63(1H，dd，J＝7.2，3.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.7，7.7Hz).

实施例39

1-(4-乙基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(210mg，0.765mmol)和1-溴-4-乙苯(212mg，1.15mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物110mg(产率38％)。熔点是152至155℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.22(3H，t，J＝7.8Hz)，1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.59(2H，q，J＝7.8Hz)，2.91(2H，s)，3.11-3.35(8H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例40

1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(210mg，0.765mmol)和5-溴-2-甲氧基吡啶(216mg，1.15mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物109mg(产率37％)。熔点是178至180℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.05-3.35(8H，m)，3.91(3H，s)，6.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝9.0，3.0Hz)，7.85(1H，d，J＝3.0Hz).

实施例41

1-(4-氟苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例4合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(269mg，0.999mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(541mg，3.00mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物100mg(产率27％)。熔点是175至177℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.10-3.36(8H，m)，6.88-7.03(4H，m).

实施例42

1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(274mg，1.00mmol)和4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(332mg，1.50mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，获得标题化合物100mg(产率24％)。熔点是168至171℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.12-3.34(8H，m)，3.90(3H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，6.57(1H，d，J＝2.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz).

实施例43

1-(3，4-二甲基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(274mg，1.00mmol)和4-溴-1，2-二甲苯(278mg，1.50mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，获得标题化合物70mg(产率18％)。熔点是137至139℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.237(3H，s)，2.243(3H，s)，2.91(2H，s)，3.11-3.33(8H，m)，6.75(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，6.82(1H，d，J＝2.7Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz).

实施例44

1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(311mg，1.0mmol)和1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(0.223mL，1.5mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物221mg(产率51％)。熔点是216至219℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44-1.50(6H，m)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.92(2H，s)，3.16-3.34(8H，m)，6.91-6.99(2H，m)，7.08-7.16(2H，m).

实施例45

1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，4-二氮杂环庚烷

使用参考实施例64合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物246mg(产率100％)。熔点是105至107℃(甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(6H，s)，1.86-1.99(2H，m)，2.03(3H，s)，2.18(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，2.87(2H，s)，3.05-3.30(2H，m)，3.55-3.72(4H，m)，3.77(3H，s)，6.71(2H，d，J＝9.3Hz)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz).

实施例46

1-(7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例74合成的7-乙氧基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(90mg，0.212mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物50mg(产率57％)。熔点是151至153℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(6H，s)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.89(2H，s)，3.09-3.18(4H，m)，3.20-3.29(4H，m)，3.78(3H，s)，4.03(2H，q，J＝7.2Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.00(2H，m).

实施例47

1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例76合成的7-甲氧基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(110mg，0.268mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物60mg(产率56％)。熔点是161至163℃(乙酸乙酯-己烷)。简而言之，在冰冷却下，向氢化锂铝(31mg，0.804mmol)的THF(2.0mL)悬浮液中加入氯化铝(107mg，0.804mmol)，而后搅拌该混合物10分钟，并加入7-甲氧基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(110mg，0.268mmol)的THF(3.0mL)溶液，而后进一步回流搅拌2小时。将该混合溶液在冰上冷却后，顺序地加入水和0.5N氢氧化钠水溶液，并使用乙酸乙酯-二乙醚(1∶1)的混合溶剂进行提取。用饱和盐水洗涤之后，用无水硫酸镁干燥提取物溶液。通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶色谱纯化得到的残余物(己烷-乙酸乙酯，96∶4-85∶15)，用乙酸乙酯和己烷结晶，获得标题化合物60mg(产率：56％)。熔点是161至163℃。另外，也可以按照下面所描述的方法进行合成，使用参考实施例164合成的7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐(155.2g，602mmol)和N，N-二(2-氯乙基)-4-甲氧基苯胺(164g，662mmol)。简而言之，将含有7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐(155.2g，602mmol)、N，N-二(2-氯乙基)-4-甲氧基苯胺(164g，662mmol)、碳酸钾(250g，1.81mol)和碘化钠(135g，903mmol)的NMP(1.40L)-水(155mL)的悬浮液在90℃下搅拌8小时。冷却至室温之后，将水(2.80L)加入到该混合物中，并使其内部温度维持在45至50℃的水准上。冷却至室温之后，过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。将获得的湿润晶体悬浮在乙醇中，搅拌过夜。在冰浴中冷却之后，过滤收集固体，并用乙醇-水(90-10)的混合物洗涤，得到标题化合物固体的粗略纯化的产物(148.4g)。同样，由7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐(165.1g，640mmol)获得粗略纯化的产物(165.1g)，将粗略纯化产物合在一起，并溶于甲苯(2.5L)中，进行硅藻土过滤，由此除去不溶性物质。减压除去溶剂，并将获得的残余物用乙腈(3.0L)-水(600mL)结晶，获得粗品晶体(277.8g)。将所获得的粗品晶体用丙酮(2.7L)-水(1.35L)重结晶，得到268.9g标题化合物白色晶体(产率：55％)。熔点是163℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(6H，s)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，2.91(2H，s)，3.08-3.32(8H，m)，3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.00(2H，m).

实施例48

1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例83合成的5-溴-7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(542mg，2.0mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(768mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物420mg(产率55％)。熔点是109至111℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.25(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.3，7.7Hz)，3.08-3.32(9H，m)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.88-5.02(1H，m)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例49

1-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪

使用参考实施例83合成的5-溴-7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(542mg，2.0mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪(704mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物306mg(产率42％)。熔点是82至84℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.13-3.30(9H，m)，3.82(3H，s)，4.88-5.02(1H，m)，6.87-6.94(2H，m)，7.05-7.13(2H，m).

实施例50

1-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例84合成的5-溴-7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(570mg，2.0mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(768mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物385mg(产率48％)。熔点是106至108℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.3，7.7Hz)，3.10-3.29(9H，m)，3.78(3H，s)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，4.86-5.00(1H，m)，6.82-6.89(2H，m)，6.93-7.00(2H，m).

实施例51

1-(4-氟苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例83合成的5-溴-7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(542mg，2.0mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(720mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物417mg(产率56％)。熔点是114至116℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.13-3.30(9H，m)，3.82(3H，s)，4.88-5.02(1H，m)，6.90-7.03(4H，m).

实施例52

1-(3-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例83合成的5-溴-7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(542mg，2.0mmol)和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(768mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，获得标题化合物340mg(产率44％)油性物质。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.3，7.7Hz)，3.15-3.32(9H，m)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，4.88-5.02(1H，m)，6.39-6.64(3H，m)，7.19(1H，t，J＝8.1Hz).

实施例53

1-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪

使用参考实施例84合成的5-溴-7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(570mg，2.0mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪(704mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物327mg(产率43％)。熔点是96至98℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.13-3.32(9H，m)，4.05(2H，q，J＝6.9Hz)，4.86-5.01(1H，m)，6.87-6.94(2H，m)，7.05-7.13(2H，m).

实施例54

1-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪

使用参考实施例84合成的5-溴-7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(570mg，2.0mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(720mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物467mg(产率61％)。熔点是136至138℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47(3H，d，J＝6.0Hz)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.13-3.29(9H，m)，4.05(2H，q，J＝6.9Hz)，4.87-5.00(1H，m)，6.90-7.02(4H，m).

实施例55

1-(4-甲氧基苯基)-4-[2，4，6-三甲基-7-(1-甲基乙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例85合成的5-溴-2，4，6-三甲基-7-(1-甲基乙氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(598mg，2.0mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(768mg，4.0mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物276mg(产率34％)。熔点是110至112℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.27(3H，d，J＝6.1Hz)，1.27(3H，d，J＝6.1Hz)，1.45(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝15.1，7.6Hz)，3.07-3.33(9H，m)，3.78(3H，s)，4.46(1H，spt，J＝6.1Hz)，4.85-4.98(1H，m)，6.82-6.89(2H，m)，6.93-7.00(2H，m).

实施例56

1-(4-乙氧苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例88合成的1-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(552mg，2.0mmol)和1-溴-4-乙氧基苯(804mg，4.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物265mg(产率33％)。熔点是117至119℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.49(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.10-3.30(9H，m)，3.82(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，4.89-5.02(1H，m)，6.82-6.89(2H，m)，6.91-6.98(2H，m).

实施例57

1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例88合成的1-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(552mg，2.0mmol)和4-溴-1-甲氧基-2-甲苯(804mg，4.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物323mg(产率41％)。熔点是94至96℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.0Hz)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.08-3.32(9H，m)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，4.89-5.02(1H，m)，6.74-6.89(3H，m).

实施例58

1-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪

使用参考实施例88合成的1-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(552mg，2.0mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(900mg，4.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物463mg(产率55％)。熔点是142至145℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(3H，d，J＝6.0Hz)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.3，7.7Hz)，3.16-3.41(9H，m)，3.83(3H，s)，4.89-5.03(1H，m)，6.93-7.02(2H，m)，7.47-7.54(2H，m).

实施例59

1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例88合成的1-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(552mg，2.0mmol)和4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(720mg，4.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物309mg(产率39％)。熔点是120至122℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.09-3.29(9H，m)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，4.88-5.03(1H，m)，6.64-6.70(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝14.1，2.8Hz)，6.90(1H，t，J＝9.2Hz).

实施例60

1-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌嗪

使用参考实施例88合成的1-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(580mg，2.0mmol)和4-溴-1-甲氧基-2-甲苯(804mg，4.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物375mg(产率46％)。熔点是80至83℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.24(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.08-3.29(9H，m)，3.80(3H，s)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，4.86-5.00(1H，m)，6.73-6.90(3H，m).

实施例61

1-(4-乙氧苯基)-4-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例89合成的1-(7-乙氧基-2，4，6-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(580mg，2.0mmol)和1-溴-4-乙氧基苯(804mg，4.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物532mg(产率65％)。熔点是121至122℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，3.08-3.30(9H，m)，3.95-4.10(4H，m)，4.86-5.00(1H，m)，6.81-6.99(4H，m).

实施例62

1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪

使用参考实施例94合成的5-溴-7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(1.80g，6.31mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪(2.22g，12.6mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物1.32g(产率55％)。熔点是150至152℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(6H，s)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.90(2H，s)，3.12-3.28(8H，m)，3.81(3H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz).

实施例63

1-(4-氟苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例94合成的5-溴-7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(600mg，2.10mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(757mg，4.20mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物397mg(产率49％)。熔点是137至139℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(6H，s)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.94(2H，s)，3.10-3.30(8H，m)，3.81(3H，s)，6.88-7.05(4H，m).

实施例64

1-(4-乙基苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例96合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(400mg，1.38mmol)和1-溴-4-乙苯(383mg，2.07mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成标题化合物133mg(产率25％)。熔点是157至160℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(6H，s)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，2.91(2H，s)，3.15-3.30(8H，m)，3.81(3H，s)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例65

1-(4-乙氧苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例96合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(400mg，1.38mmol)和1-溴-4-乙氧基苯(416mg，2.07mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成标题化合物123mg(产率22％)。简而言之，将叔丁醇钠(398mg，4.14mmol)加入到含有1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(400mg，1.38mmol)、1-溴-4-乙氧基苯(416mg，2.07mmol)、乙酸钯(15mg，0.069mmol)和BINAP(129mg，0.207mmol)的甲苯(30mL)混合物中，并将混合物在氩气氛中、在回流加热下搅拌12小时。冷却至室温之后，将饱和盐水加入到该反应溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。使用无水硫酸镁干燥有机层。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0-80∶20)。使用乙酸乙酯进行结晶，得到123mg标题化合物无色晶体(产率：22％)。熔点是152至154℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.49(6H，s)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.90(2H，s)，3.06-3.30(8H，m)，3.81(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7.2Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例66

1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪

使用参考实施例96合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(436mg，1.50mmol)和1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(542mg，2.25mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成标题化合物160mg(产率16％)。熔点是162至164℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.20-3.28(8H，m)，3.81(3H，s)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例67

1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例96合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(436mg，1.50mmol)和1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(524mg，2.25mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成标题化合物12.9mg(产率1％)。熔点是151至152℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.17-3.28(8H，m)，3.81(3H，s)，6.43(1H，s)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例68

1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪

使用参考实施例96合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(436mg，1.50mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(506mg，2.25mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成标题化合物389mg(产率40％)。熔点是186至187℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.16-3.43(8H，m)，3.81(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例69

1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例96合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(436mg，1.50mmol)和6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯(484mg，2.25mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成标题化合物143mg(产率15％)。熔点是167至168℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(6H，s)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.90(2H，s)，3.08-3.28(8H，m)，3.80(3H，s)，4.17-4.28(4H，m)，6.49-6.57(2H，m)，6.75-6.83(1H，m).

实施例70

1-(7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪

使用参考实施例98合成的5-溴-7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(500mg，1.67mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪(589mg，3.34mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物149mg(产率23％)。熔点是152至155℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48(6H，s)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.89(2H，s)，3.10-3.30(8H，m)，4.04(2H，q，J＝6.9Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例71

1-(7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪

使用参考实施例98合成的5-溴-7-乙氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(600mg，2.01mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(723mg，4.01mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物327mg(产率41％)。熔点是163至165℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(6H，s)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.89(2H，s)，3.10-3.30(8H，m)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，6.85-7.05(4H，m).

实施例72

2，2，4，6-四甲基-5-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-醇

向实施例62合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪(444mg，1.18mmol)中加入乙酸(7mL)和48％氢溴酸水溶液(7mL)，而后在100℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该混合溶液中，而后用乙酸乙酯提取该混合溶液。用无水硫酸镁干燥提取溶液。通过减压蒸馏来除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0-90∶10)，并将得到的固体用己烷-乙酸乙酯重结晶，获得标题化合物71.0mg(产率16％)。熔点是185至189℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(6H，s)，2.15(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，，2.94(2H，s)，3.12-3.35(8H，m)，4.64(1H，br s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例73

2-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吗啉

使用参考实施例99合成的5-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(200mg，0.524mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，合成标题化合物96.1mg(产率50％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(3H，s)，1.45(3H，s)，2.12(3H，s)，2.26(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝11.7，9.9Hz)，2.81-2.90(2H，m)，2.90-3.04(3H，m)，3.80(3H，s)，3.94-4.04(1H，m)，4.05-4.13(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，6.76(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例74

1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例103合成的5-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(510mg，2.00mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(769mg，4.00mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物540mg(产率74％)。熔点是174至175℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.16(6H，s)，2.92(2H，s)，3.05(4H，m)，3.13-3.27(4H，m)，3.78(3H，s)，6.71(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例75

2-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)吗啉

使用参考实施例103合成的5-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(510mg，2.00mmol)和2-(4-甲氧基苯基)吗啉(773mg，4.00mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成标题化合物412mg(产率56％)。熔点是107至108℃(甲醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(3H，s)，1.47(3H，s)，2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，2.72-2.81(1H，m)，2.84-2.95(4H，m)，2.96-3.05(1H，m)，3.80(3H，s)，3.91-4.04(1H，m)，4.06-4.15(1H，m)，4.58-4.70(1H，m)，6.64(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例76

1-(3-叔丁基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

在冰冷却下，向三氟乙酸(4mL)中加入参考实施例104获得的3-叔丁基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇(400mg，0.883mmol)。向其中加入三乙硅烷(0.6mL，3.76mmol)之后，将温度升至室温。在室温下搅拌该反应溶液15分钟，并减压浓缩。向残余物中加入2M碳酸钾水溶液，以便将水层碱化，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水然后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩之后，将得到的残余物用薄层硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，用乙醇结晶，获得标题化合物120mg(产率31％)。熔点是144至146℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.94(9H，s)，1.17(3H，s)，1.73(3H，s)，2.07(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.53(1H，s)，3.02-3.44(8H，m)，3.79(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz).

实施例77

1-(2，2，3，4，6，7-六甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

向参考实施例106获得的1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-3-亚甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(400mg，1.02mmol)中加入10％的氯化氢/甲醇溶液(5mL)，并将该混合物减压浓缩。将残余物溶于甲醇(20mL)中，加入10％-钯碳(包含50％水分，100mg)，而后在室温下、在4至5atm氢气条件下搅拌6小时。过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液，以便将水层碱化，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水然后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩之后，将得到的残余物用乙醇结晶，获得标题化合物340mg(产率85％)。熔点是141至143℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.31(3H，s)，1.43(3H，s)，2.08(3H，s)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，2.96(1H，q，J＝7.0Hz)，3.04-3.38(8H，m)，3.78(3H，s)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz).

实施例78

1-(4-甲氧基苯基)-4-(4，6，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

在冰冷却下，向氢化锂铝(68mg，1.80mmol)的THF(2ml)溶液中加入氯化铝(240mg，1.80mmol)。在0℃搅拌10分钟之后，加入参考实施例109合成的5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，6，7-三甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(220mg，0.600mmol)的THF(4ml)溶液。在回流下搅拌该混合物3小时。冷却至室温后，将水加入到反应溶液中，并将0.5N氢氧化钠水溶液进一步加入到反应溶液中。在室温下搅拌该混合物30分钟，并用乙酸乙酯-二乙醚(1/1)混合溶剂提取。用饱和盐水洗涤提取溶液，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入10％-钯碳(包含50％水分，200mg)，而后在60℃下、在氢气氛围下搅拌该混合物15小时。冷却至室温后，过滤除去钯碳，并将滤液减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-80/20)，获得标题化合物35mg(产率17％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.10(3H，s)，2.25(6H，s)，3.05-3.35(10H，m)，3.78(3H，s)，4.54(2H，t，J＝8.7Hz)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例79

1-(2-乙基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例116合成的2-乙基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮(120mg，0.294mmol)，用和实施例5一样的方法进行反应，获得标题化合物50mg(产率43％)。熔点是106至110℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(3H，s)，1.66-1.81(2H，m)，2.09(3H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz)，2.95(1H，d，J＝15.3Hz)，3.07-3.34(8H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.91(2H，m)，6.92-7.02(2H，m).

实施例80

1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基}乙酮

使用参考实施例121合成的1-(5-溴-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)乙酮(440mg，1.48mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物100mg(产率17％)。熔点是156至159℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(6H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.54(3H，s)，2.89(2H，s)，3.07-3.30(8H，m)，3.78(3H，s)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.00(2H，m).

实施例81

1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基}乙醇

向实施例80合成的1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基}乙酮(120mg，0.294mmol)的THF(1.5ml)/甲醇(1.5ml)混合溶液中加入硼氢化钠(133mg，3.52mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用水稀释反应溶液之后，通过减压蒸馏来除去反应溶液中的THF和甲醇。将残余物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取溶液，用无水硫酸镁干燥，而后通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，99∶1-80/20)，用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物60mg(产率：50％)。熔点是183至186℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.20(3H，s)，2.27(3H，s)，2.88(2H，s)，3.03-3.38(8H，m)，3.78(3H，s)，3.80(1H，d，J＝11.1Hz)，4.89-5.03(1H，m)，6.82-6.90(2H，m)，6.92-7.00(2H，m).

实施例82

2-氯-4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶

实施例83

4-氯-2-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶

向参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(1.92g，7.00mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2，4-二氯嘧啶(1.04g，7.00mmol)和三乙胺(1.07mL，7.70mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向该混合溶液中加入水。使用乙酸乙酯进行提取，并将提取物用无水硫酸镁干燥。然后，通过减压蒸馏来除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5-85∶15)，获得2-氯-4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶1.68g(乙酸乙酯/己烷＝4∶1，Rf＝0.1，产率62％)和4-氯-2-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶100mg(乙酸乙酯/己烷＝4∶1，Rf＝0.5，产率4％)。

熔点是192至193℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，2.90(3H，s)，3.05-3.25(4H，m)，3.60-3.97(4H，m)，6.42(1H，d，J＝6.3Hz)，8.04(1H，d，J＝6.3Hz).

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.90(3H，s)，3.05-3.22(4H，m)，3.78-3.90(2H，m)，3.95-4.05(2H，m)，6.49(1H，d，J＝5.1Hz)，8.16(1H，d，J＝5.1Hz).

实施例84

2-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶

使用实施例82合成的2-氯-4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶(200mg，0.517mmol)和(4-甲氧基苯基)硼酸酯(157mg，1.03mmol)，用和参考实施例22一样的方法进行反应，合成标题化合物54.9mg(产率12％)。熔点是240至242℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.91(3H，s)，3.10-3.30(4H，m)，3.70-4.00(7H，m)，6.41(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.29(1H，d，J＝6.0Hz)，8.36(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例85

4-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶

使用实施例83合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(100mg，0.258mmol)和(4-甲氧基苯基)硼酸酯(78.4mg，0.516mmol)，用和参考实施例22一样的方法进行反应，获得标题化合物47.9mg(产率40％)。熔点是156至159℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(3H，s)，3.07-3.30(4H，m)，3.80-4.00(5H，m)，4.40-4.20(2H，m)，6.88(1H，d，J＝5.1Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(2H，d，J＝8.7Hz)，8.34(1H，d，J＝5.1Hz).

实施例86

1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)哌嗪

使用参考实施例56合成的1-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(130mg，0.50mmol)和2-溴-1，3，4-噻二唑(165mg，1.0mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物24mg(产率14％)。熔点是203至205℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，2.09(3H，s)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝15.1，7.9Hz)，3.12-3.31(5H，m)，3.60-3.76(4H，m)，4.82-4.96(1H，m)，8.47(1H，s).

实施例87

1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪

使用参考实施例4合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(269mg，0.999mmol)和1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪2盐酸盐(640mg，2.00mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物50.4mg(产率12％)。熔点是204至205℃(己烷-丙酮)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.91(2H，s)，3.15-3.34(4H，m)，3.60-3.80(4H，m)，7.37-7.50(3H，m)，8.15-8.25(2H，m).

实施例88

1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪

使用参考实施例4合成的5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(404mg，1.50mmol)和1-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪(508mg，3.00mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，合成标题化合物196mg(产率36％)。熔点是150至151℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.90(2H，s)，3.10-3.30(4H，m)，3.50-3.70(4H，m)，6.88-7.03(4H，m)，6.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，d，J＝3.6Hz).

实施例89

1-[4-(甲基硫基)苯基]-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(1.37g，5.0mmol)和4-溴苯甲硫醚(1.52g，7.5mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物1.2g(产率60％)。熔点是211至213℃(乙醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.45(3H，s)，2.91(2H，s)，3.15-3.33(8H，m)，6.89-6.97(2H，m)，7.23-7.31(2H，m).

实施例90

4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苄腈

使用参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(2.74g，10.0mmol)和4-溴代苄腈(2.73g，15mmol)，用和实施例23一样的方法进行反应，合成标题化合物700mg(产率19％)。熔点是255至257℃(乙醇)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.17(3H，s)，2.22(3H，s)，2.91(2H，s)，3.14-3.51(8H，m)，6.87-6.95(2H，m)，7.46-7.55(2H，m).

实施例91

1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

冰冷却下，向实施例89合成的1-[4-(甲基硫基)苯基]-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(200mg，0.50mmol)的THF/乙酸乙酯(1∶1，6.0mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(70％，124mg，0.50mmol)，而后搅拌2小时。向该反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，而后用硫酸钠干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并将得到的固体用己烷-THF重结晶，获得标题化合物94mg(产率46％)。熔点是223至227℃(己烷-THF)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.71(3H，s)，2.91(2H，s)，3.14-3.47(8H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.52-7.59(2H，m).

实施例92

1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用实施例91合成的1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(200mg，0.50mmol)和70％间氯过苯甲酸(272mg，1.1mmol)，用和实施例91一样的方法进行反应，合成标题化合物67mg(产率31％)。熔点是256至260℃(己烷-THF)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，2.22(3H，s)，2.91(2H，s)，3.02(3H，s)，3.15-3.55(8H，m)，6.94-7.02(2H，m)，7.75-7.82(2H，m).

实施例93

1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯基}甲胺

在冰冷却下，向实施例90合成的4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苄腈(180mg，0.479mmol)的THF(5.0mL)溶液中慢慢地加入氢化锂铝(91mg，2.39mmol)，而后搅拌1.5小时。向该反应溶液中加入硫酸钠·10水合物(500mg)。将温度升至室温，并将混合物搅拌16小时。过滤除去不溶解的残余物，并将滤液减压浓缩。向得到的残余物中加入己烷。将得到的固体过滤，获得标题化合物120mg(产率66％)。熔点是156至158℃(己烷-THF)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.15-3.33(8H，m)，3.79(2H，s)，6.93-7.00(2H，m)，7.19-7.24(2H，m).

实施例94

N，N-二甲基-1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯基}甲胺

在冰冷却下，向实施例93合成的1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯基}甲胺(23mg，0.061mmol)、37％甲醛水溶液(49mg，0.61mmol)和乙酸(0.010mL，0.18mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.31mmol)。将温度升至室温，并将混合物搅拌16小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。将得到的残余物用碱性硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，80∶20)，获得标题化合物12mg(产率48％)。熔点是134至138℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.23(6H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.16-3.34(8H，m)，3.35(2H，s)，6.91-6.98(2H，m)，7.17-7.24(2H，m).

实施例95

1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮

在冰冷却下，向实施例90合成的4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苄腈(75mg，0.20mmol)的THF(2.0mL)溶液中慢慢地加入1.6M-甲基锂/二乙醚溶液(0.25mL，0.40mmol)，而后搅拌2小时。再次加入1.6M-甲基锂/二乙醚溶液(1.0mL，1.6mmol)，并搅拌1小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，70∶30)，获得标题化合物39mg(产率50％)。熔点是192至196℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.53(3H，s)，2.91(2H，s)，3.23(8H，s)，6.88-6.96(2H，m)，7.85-7.93(2H，m).

实施例96

1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯基}乙醇

在冰冷却下，向实施例95合成的1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮(39mg，0.10mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入硼氢化钠(11mg，0.30mmol)。将该混合物搅拌2小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。用己烷将得到的残余物重结晶，获得标题化合物24mg(产率60％)。熔点是133至136℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，1.49(3H，d，J＝6.4Hz)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.15-3.37(8H，m)，4.85(1H，q，J＝6.4Hz)，6.93-7.01(2H，m)，7.26-7.34(2H，m).

实施例97

{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇

使用参考实施例123合成的(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(330mg，1.16mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物100mg(产率22％)。简而言之，向(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(330mg，1.16mmol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(667mg，3.47mmol)、乙酸钯(13mg，0.058mmol)和BINAP(108mg，0.174mmol)的甲苯(6.0mL)混合溶液中加入叔丁醇钠(334mg，3.47mmol)，并在回流下搅拌15小时。冷却至室温后，将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏来除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-70∶30)，用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物100mg无色晶体(产率：22％)。熔点是145至148℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(3H，s)，1.87(1H，dd，J＝6.3，6.9Hz)，2.09(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.81(1H，d，J＝15.3Hz)，3.06-3.34(9H，m)，3.61(1H，dd，J＝6.9，11.7Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.3，11.7Hz)，3.78(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例98

(2，4，6，7-四甲基-5-{4-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇

使用参考实施例123合成的(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(330mg，1.16mmol)和1-(4-异丙基苯基)哌嗪(774mg，3.78mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物30mg(产率6％)。熔点是160至163℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.23(6H，d，J＝6.6Hz)，1.44(3H，s)，1.87(1H，dd，J＝6.3，7.2Hz)，2.09(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.76-2.92(2H，m)，3.08-3.33(9H，m)，3.61(1H，dd，J＝7.2，11.7Hz)，3.66(1H，dd，J＝6.3，11.7Hz)，6.90-6.98(2H，m)，7.01-7.09(2H，m).

实施例99

{2，4，6，7-四甲基-5-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇

使用参考实施例123合成的(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(360mg，1.16mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪(668mg，3.79mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物30mg(产率6％)。熔点是152至155℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(3H，s)，1.87(1H，dd，J＝6.3，7.2Hz)，2.09(3H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.81(1H，d，J＝15.0Hz)，3.08-3.35(9H，m)，3.61(1H，dd，J＝7.2，11.7Hz)，3.66(1H，dd，J＝6.3，11.7Hz)，6.87-6.95(2H，m)，7.05-7.13(2H，m).

实施例100

1-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例53合成的5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(480mg，1.88mmol)和1-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪(627mg，2.82mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物400mg(产率54％)。熔点是142至144℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(3H，d，J＝6.3Hz)，2.10(3H，s)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝7.8，15.0Hz)，2.97-3.37(9H，m)，3.79(3H，s)，3.86(3H，s)，4.81-4.96(1H，m)，6.44(1H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，6.50(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz).

实施例101

1-[2-(甲氧基甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐

使用参考实施例125合成的1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-吡唑(120mg，0.401mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，得到1-[2-(甲氧基甲基)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪64mg(产率39％)。将生成物溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.5mL)，并通过减压蒸馏来除去溶剂。用乙酸乙酯和己烷将残余物结晶，获得标题化合物70mg(产率39％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.34(3H，s)，1.98(3H，s)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，2.77(1H，d，J＝15.6Hz)，3.06(1H，d，J＝15.6Hz)，3.31(3H，s)，3.34-3.74(10H，m)，3.80(3H，s)，7.02-7.14(2H，m)，7.55-7.95(2H，m)，12.80(1H，brs).

实施例102

1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}-N，N-二甲基甲胺

使用参考实施例130合成的1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-N，N-二甲基甲胺(220mg，0.705mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物100mg(产率33％)。熔点是145至148℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(3H，s)，2.07(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.34(6H，s)，2.51(2H，s)，2.80(1H，d，J＝15.0Hz)，3.01-3.34(9H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例103

N-苄基-1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}-N-甲基甲胺

使用参考实施例132合成的N-苄基-1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-N-甲基甲胺(360mg，0.927mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物270mg(产率58％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(3H，s)，2.04(3H，s)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，2.61(2H，s)，2.77(1H，d，J＝15.3Hz)，3.02-3.36(9H，m)，3.55(1H，d，J＝13.2Hz)，3.67(1H，d，J＝13.2Hz)，3.78(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m)，7.16-7.33(5H，m).

实施例104

1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}-N-甲基甲胺

向实施例103合成的N-苄基-1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}-N-甲基甲胺(190mg，0.380mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入10％-钯碳(包含50％水分，70mg)，而后在氢气氛围下、在室温下搅拌该混合物15小时。将反应混合物过滤，除去钯碳，并将滤液减压浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-50∶50)，用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得标题化合物50mg(产率：32％)。熔点是107至113℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.27(1H，brs)，1.45(3H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，2.48(3H，s)，2.73(1H，d，J＝12.0Hz)，2.79(1H，d，J＝12.0Hz)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz)，3.04-3.34(9H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例105

1-(4-甲氧基苯基)-4-{2，4，6，7-四甲基-2-[(甲基硫基)甲基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基}哌嗪

使用参考实施例134合成的5-溴-2，4，6，7-四甲基-2-[(甲基硫基)甲基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃(130mg，0.412mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物60mg(产率34％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.53(3H，s)，2.07(3H，s)，2.21(6H，s)，2.24(3H，s)，2.79(1H，d，J＝13.8Hz)，2.84(1H，d，J＝13.8Hz)，2.89(1H，d，J＝15.3Hz)，3.05-3.35(9H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例106

1-(4-甲氧基苯基)-4-{2，4，6，7-四甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基}哌嗪

在冰冷却下，向实施例105合成的1-(4-甲氧基苯基)-4-{2，4，6，7-四甲基-2-[(甲基硫基)甲基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基}哌嗪(50mg，0.117mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(70％，87mg，0.352mmol)，升温至室温之后，搅拌15小时。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，分离有机层。将有机层用10％亚硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩之后，用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，94∶6-60∶40)，获得标题化合物5mg(产率9％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.71(3H，s)，2.07(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.95-3.56(15H，m)，3.79(3H，s)，6.83-6.91(2H，m)，6.93-7.01(2H，m).

实施例107

N，N-二苄基-1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲胺

使用参考实施例135合成的N，N-二苄基-1-(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲胺(330mg，0.711mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物210mg(产率51％)。熔点是168至170℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.37(3H，s)，1.97(3H，s)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，2.59-2.71(3H，m)，2.84(1H，d，J＝15.0Hz)，3.07-3.40(8H，m)，3.58(2H，d，J＝13.5Hz)，3.71(2H，d，J＝13.5Hz)，3.79(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.93-7.02(2H，m)，7.15-7.32(10H，m).

实施例108

1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲胺

使用实施例107合成的N，N-二苄基-1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲胺(220mg，0.382mmol)，用和实施例104一样的方法进行反应，获得标题化合物40mg(产率26％)。熔点是134至137℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(3H，s)，2.09(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.77-2.88(3H，m)，3.03(1H，d，J＝15.6Hz)，3.07-3.34(8H，m)，3.78(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例109

N-乙基-N-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)乙胺

使用实施例108合成的1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲胺(60mg，0.152mmol)和乙醛(0.1mL)，用和参考实施例130一样的方法进行反应，获得标题化合物25mg(产率36％)。熔点是103至106℃(乙酸乙酯-己烷)。

实施例110

4-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)吗啉

使用参考实施例136合成的4-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]吗啉(220mg，0.382mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物140mg(产率48％)。熔点是137至142℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(3H，s)，2.05(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.43-2.61(4H，m)，2.62-2.74(2H，m)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz)，3.00-3.34(9H，m)，3.62-3.73(4H，m)，3.78(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例111

1-(4-甲氧基苯基)-4-[2，4，6，7-四甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例137合成的1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]哌啶(160mg，0.454mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物60mg(产率29％)。熔点是122至125℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33-1.43(2H，m)，1.44(3H，s)，1.48-1.59(4H，m)，2.06(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.36-2.66(6H，m)，2.78(1H，d，J＝15.3Hz)，3.04(1H，d，J＝15.3Hz)，3.78(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例112

4-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)硫吗啉1，1-二氧化物

使用参考实施例138合成的4-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]硫吗啉1，1-二氧化物(260mg，0.646mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物90mg(产率27％)。熔点是145至164℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.44(3H，s)，2.04(3H，s)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，2.68(1H，d，J＝14.1Hz)，2.74(1H，d，J＝14.1Hz)，2.79-3.34(18H，m)，3.78(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例113

1-(4-甲氧基苯基)-4-[2，4，6，7-四甲基-2-(1H-吡唑-1-基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例139合成的1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-吡唑(180mg，0.537mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物100mg(产率42％)。熔点是117至120℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.38(3H，s)，2.12(3H，s)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.89(1H，d，J＝15.9Hz)，3.05-3.33(9H，m)，3.78(3H，s)，4.31(1H，d，J＝14.7Hz)，4.36(1H，d，J＝14.7Hz)，6.22-6.26(1H，m)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m)，7.47-7.54(2H，m).

实施例114

1-(4-甲氧基苯基)-4-{2，4，6，7-四甲基-2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基}哌嗪

使用参考实施例139合成的1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑(110mg，0.315mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，获得标题化合物60mg(产率41％)。熔点是86至90℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(3H，s)，2.10(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.41(3H，s)，2.93(1H，d，J＝16.5Hz)，2.98(1H，d，J＝16.5Hz)，3.07-3.34(8H，m)，3.78(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14.4Hz)，4.08(1H，d，J＝14.4Hz)，6.82-6.92(3H，m)，6.93-7.01(3H，m).

实施例115

8-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷

使用参考实施例141合成的8-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(300mg，0.731mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，获得标题化合物100mg(产率26％)。熔点是165至167℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45(3H，s)，1.64-1.77(4H，m)，2.05(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.49-2.87(7H，m)，2.98-3.37(9H，m)，3.78(3H，s)，3.90-3.42(4H，m)，6.82-6.92(2H，m)，6.93-7.03(2H，m).

实施例116

1-(4-甲氧基苯基)-4-[2，4，6，7-四甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪

使用参考实施例142合成的1-[(5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲基]吡咯烷(270mg，0.798mmol)，用和实施例21一样的方法进行反应，获得标题化合物60mg(产率17％)。熔点是129至132℃(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(3H，s)，1.66-1.80(4H，m)，2.07(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.49-2.75(6H，m)，2.80(1H，d，J＝15.5Hz)，3.03-3.34(9H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例117

1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪

向参考实施例146合成的N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(660mg，2.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5.0mL)溶液中加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-胺(300mg，2.4mmol)、碳酸氢钠(400mg，4.8mmol)和碘化钠(300mg，2.0mmol)，并在120℃下搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)。用乙醇-水将得到的固体重结晶，获得标题化合物320mg(产率42％)。熔点是162至164℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.22(3H，s)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，2.30(3H，s)，2.92(2H，s)，2.95-3.22(8H，m)，3.67(3H，s).

实施例118

1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例96合成的1-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(436mg，1.50mmol)和5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(614mg，2.25mmol)，用和参考实施例59一样的方法进行反应，合成321mg标题化合物(产率48％)。熔点是149至151℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.10-3.30(8H，m)，3.81(3H，s)，6.63(1H，dd，J＝9.3，3.0Hz)，6.75(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz).

实施例119

1-[7-(2-甲氧基乙氧基)-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪

向含有实施例72合成的2，2，4，6-四甲基-5-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-醇(200mg，0.546mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(382mg，2.75mmol)和碳酸钾(380mg，2.75mmol)，并将混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温之后，将水加入到该混合物中，并使用乙酸乙酯进行提取。使用无水硫酸镁干燥提取液，而后减压除去溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，100∶0-90∶10)，获得33.5mg标题化合物(产率14％)。熔点是118至120℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.89(2H，s)，3.15-3.31(8H，m)，3.43(3H，s)，3.61-3.72(2H，m)，4.12-4.19(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz).

实施例120

1-(6-溴-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例152合成的6-溴-N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(492mg，1.25mmol)和4-甲氧基苯胺(185mg，1.50mmol)，用和实施例117一样的方法进行反应，合成138mg标题化合物(产率25％)。熔点是180至181℃(己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.21(6H，s)，2.88(2H，s)，3.03-3.17(4H，m)，3.21-3.34(2H，m)，3.47-3.61(2H，m)，3.78(3H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz).

实施例121

1，4-二(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

向含有参考实施例144合成的2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(410mg，2.0mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中加入1，2-二溴乙烷(1.72mL，20mmol)、苄基三乙基氯化铵(56mg，0.20mmol)和8N氢氧化钠水溶液(2mL)，并将混合物在100℃下搅拌16小时。用饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将获得的固体用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到150mg标题化合物(产率32％)。熔点是256至260℃(己烷-乙酸乙酯)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(12H，s)，2.10(6H，s)，2.24(6H，s)，2.29(3H，s)，2.30(3H，s)，2.92(4H，s)，3.02-3.28(8H，m).

实施例122

1-异噁唑-3-基-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例146合成的N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(165mg，0.50mmol)和异噁唑-3-胺(0.044mL，0.60mmol)，用和实施例117一样的方法进行反应，获得15mg标题化合物无色固体(产率9％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.17(3H，s)，2.22(3H，s)，2.90(2H，s)，3.11-3.46(8H，m)，6.01(1H，d，J＝1.9Hz)，8.13(1H，d，J＝1.9Hz).

实施例123

2-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]嘧啶

向含有参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(1.1g，4.00mmol)的DMSO(12mL)溶液中加入2-溴嘧啶(954mg，6.0mmol)和二异丙基乙胺(2.09mL)，并将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。使用硫酸镁干燥有机层。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)。用乙醇-水将得到的固体重结晶，获得600mg标题化合物(产率42％)。熔点是145至147℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.46(6H，s)，2.08(3H，s)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.90(2H，s)，3.06-3.22(4H，m)，3.79-4.06(4H，m)，6.47(1H，t，J＝4.8Hz)，8.32(2H，d，J＝4.8Hz).

实施例124

1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1H-吡唑-3-基)哌嗪

使用参考实施例146合成的N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(165mg，0.50mmol)和1H-吡唑-5-胺(59mg，0.60mmol)，用和实施例117一样的方法进行反应，获得23mg标题化合物无色固体(产率12％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.14-3.40(8H，m)，5.80(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz).

实施例125

1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例146合成的N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(330mg，1.0mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-胺(146mg，1.5mmol)，用和实施例117一样的方法进行反应，获得184mg标题化合物油性产物(产率52％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.43(6H，s)，1.82(3H，s)，1.87(3H，s)，2.02(3H，s)，2.84(2H，s)，3.29-3.46(4H，m)，3.58-3.72(5H，m)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，6.61(1H，d，J＝2.5Hz)，6.70(1H，d，J＝2.5Hz)，7.62(4H，brs).

实施例126

5-甲基-7-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶

向含有参考实施例61合成的1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪(274mg，1.0mmol)的THF(2mL)溶液中加入7-氯-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，1.2mmol)和二异丙基乙胺(0.42mL)，并将混合物回流加热2小时。向其中加入哌嗪(42mg，0.50mmol)之后，将该混合物进一步加热到回流，保持1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。使用硫酸镁干燥有机层。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，7∶3)。用乙醇-水将得到的固体重结晶，获得140mg标题化合物(产率35％)。熔点是180至182℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，2.55(3H，s)，2.92(2H，s)，3.25-3.44(4H，m)，3.66-3.91(4H，m)，6.06(1H，s)，6.47(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz).

实施例127

1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例146合成的N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(660mg，2.0mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(291mg，3.0mmol)，用和实施例117一样的方法进行反应，获得341mg标题化合物无色固体(产率48％)。熔点是147至149℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.47(6H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，s)，3.13-3.38(8H，m)，3.78(3H，s)，5.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz).

实施例128

1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪

使用参考实施例146合成的N，N-二(2-氯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(660mg，2.0mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(233mg，2.4mmol)，用和实施例117一样的方法进行反应，获得26mg标题化合物无色固体(产率4％)。熔点是126至128℃(乙醇-水)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(6H，s)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.93(2H，s)，2.97-3.03(4H，m)，3.14-3.31(4H，m)，3.78(3H，s)，5.86(1H，d，J＝1.9Hz)，7.40(1H，d，J＝1.9Hz).

实施例129

1-[2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪

向含有参考实施例157合成的5-溴-2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(300mg，0.910mmol)、1-(4-甲基苯基)哌嗪(160mg，0.910mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.9mg，0.027mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(47.2mg，0.082mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(131mg，1.36mmol)，并将混合物在回流加热下搅拌15小时。冷却至室温之后，使用硅藻土过滤反应溶液。将水加入到滤液中，并使用乙酸乙酯进行提取。使用无水硫酸镁干燥提取液，而后减压除去溶剂。然后，用硅胶色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯，10∶1)，用乙腈结晶，获得12.0mg标题化合物白色固体(产率3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，1.95(3H，s)，2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，2.80-2.90(8H，m)，3.05(2H，s)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，brs)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.20(4H，m).

实施例130

1-[2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-4-苯基哌嗪

使用参考实施例157合成的5-溴-2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(150mg，1.49mmol)和1-苯基哌嗪(73.5mg，2.23mmol)，用和实施例129一样的方法进行反应，获得20mg标题化合物无色固体(产率11％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，1.91(3H，s)，2.40(3H，s)，3.06(2H，s)，3.15-3.30(8H，m)，6.94(1H，brs)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26-7.50(5H，m).

实施例131

1-[2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-4-(4-氟苯基)哌嗪

使用参考实施例157合成的5-溴-2，2，7-三甲基-6-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(150mg，1.49mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(82.0mg，0.450mmol)，用和实施例129一样的方法进行反应，获得300mg标题化合物无色固体(产率15％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.50(6H，s)，1.95(3H，s)，2.36(3H，s)，2.78-2.90(8H，m)，3.05(2H，s)，6.77-6.81(2H，m)，6.83(1H，brs)，6.92(2H，t，J＝8.6Hz)，7.05-7.25(4H，m).

实施例132

1-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)哌啶-4-酮

向含有实施例115合成的8-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(55mg，0.105mmol)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2.0mL)，并将混合物在室温下搅拌5小时，在50℃下搅拌2小时。然后，向其中加入6N盐酸(1.0mL)，并将混合物在70℃下进一步搅拌2小时。冷却至室温之后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5-72∶28)，用乙酸乙酯-己烷结晶，得到25mg标题化合物(产率50％)。熔点是123至127℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.49(3H，s)，2.06(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.31-2.49(4H，m)，2.65(1H，d，J＝13.8Hz)，2.72(1H，d，J＝13.8Hz)，2.80-3.35(14H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例133

1-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)哌啶-4-醇

向含有实施例132合成的1-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)哌啶-4-酮(30mg，0.0628mmol)的乙醇(2.0mL)溶液中加入硼氢化钠(10mg，0.264mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应溶液减压浓缩，并使用乙酸乙酯和水分配残余物。用水和饱和盐水洗涤有机层，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，65∶35-0∶100)，用乙酸乙酯-己烷结晶，得到15mg标题化合物(产率50％)。熔点是139至143℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(3H，s)，1.46-1.67(2H，m)，1.77-1.90(2H，m)，2.06(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.24-2.42(2H，m)，2.50(1H，d，J＝13.8Hz)，2.57(1H，d，J＝13.8Hz)，2.74-2.85(2H，m)，2.94-3.71(1H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例134

1-{2-[(苄氧基)甲基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例159合成的2-[(苄氧基)甲基]-5-溴-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(690mg，1.84mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(707mg，3.68mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成580mg标题化合物(产率65％)。油性产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.49(3H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，2.81(1H，d，J＝15.6Hz)，3.05-3.35(9H，m)，3.52(2H，s)，3.78(3H，s)，4.58(1H，d，J＝12.3Hz)，4.64(1H，d，J＝12.3Hz)，6.81-6.91(2H，m)，6.92-7.02(2H，m)，7.23-7.39(5H，m).

实施例135

{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基甲酸酯

向含有实施例134合成的1-{2-[(苄氧基)甲基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(30mg，0.0628mmol)的乙醇(7.0mL)溶液中顺序地加入10％钯碳(500mg)和甲酸(7.0mL)，并将混合物在100℃下搅拌15小时。冷却至室温后，过滤除去钯碳，并将溶剂减压除去。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，97∶3-80∶20)，用乙酸乙酯-己烷结晶，获得290mg标题化合物(产率：49％)。熔点是120至124℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(3H，s)，2.09(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.80(1H，d，J＝15.3Hz)，3.07-3.33(9H，m)，3.60(1H，d，J＝11.7Hz)，3.66(1H，d，J＝11.7Hz)，3.78(3H，s)，6.81-6.91(1H，m)，6.92-7.02(1H，m).

实施例136

1-{2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基}-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪

使用参考实施例163合成的5-溴-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃(1.62g，4.92mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(1.89g，9.84mmol)，用和实施例1一样的方法进行反应，合成1.03g标题化合物(产率48％)。熔点是111至114℃。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.48(3H，s)，2.08(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.82(1H，d，J＝15.9Hz)，3.04-3.35(9H，m)，3.37(3H，s)，3.57(1H，d，J＝9.9Hz)，3.61(1H，d，J＝9.9Hz)，3.78(3H，s)，4.68(1H，s)，6.81-6.90(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例137

N-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)乙酰胺

在冰冷却条件下，向含有实施例108合成的1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲胺(110mg，0.278mmol)的THF(2.0mL)溶液中顺序地加入三乙胺(42mg，0.417mmol)和乙酰氯(26mg，0.337mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应溶液用水稀释，减压除去THF，而后使用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，7∶3-3∶7)，用乙酸乙酯-己烷结晶，获得90mg标题化合物(产率74％)。熔点是146至152℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.41(3H，s)，2.00(3H，s)，2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.25(3H，s)，2.83(1H，d，J＝15.3Hz)，2.99(1H，d，J＝15.3Hz)，3.05-3.34(8H，m)，3.49(1H，dd，J＝5.7，13.8Hz)，3.58(1H，dd，J＝6.0，13.8Hz)，3.78(3H，s)，5.76(1H，dd，J＝5.7，6.0Hz)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例138

N-({5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基)丁酰胺

使用实施例108合成的1-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲胺(110mg，0.278mmol)和丁酰氯(32mg，0.304mmol)，用和实施例137一样的方法进行反应，合成80mg标题化合物(产率68％)。熔点是140至142℃

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42(3H，s)，1.53-1.68(2H，m)，2.05-2.21(8H，m)，2.24(3H，s)，2.84(1H，d，J＝15.6Hz)，2.99(1H，d，J＝15.6Hz)，3.06-3.34(8H，m)，3.48(1H，dd，J＝5.7，13.8Hz)，3.60(1H，dd，J＝6.3，13.8Hz)，3.78(3H，s)，5.71(1H，dd，J＝5.7，6.3Hz)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例139

{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基甲磺酸酯

在冰冷却条件下，向含有实施例97合成的{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(200mg，0.504mmol)的THF(2.0mL)溶液中顺序加入三乙胺(102mg，1.01mmol)和甲磺酰氯(87mg，0.756mmol)，并将混合物加热至室温，搅拌15小时。将反应溶液用水稀释，并使用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水洗涤提取物，而后使用无水硫酸镁干燥。然后，减压除去溶剂。用硅胶色谱纯化所获得的残余物(己烷-乙酸乙酯，95∶5-75∶25)，得到220mg标题化合物(产率：92％)。无定形固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.52(3H，s)，2.06(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.89(1H，d，J＝15.3Hz)，3.04(3H，s)，3.07-3.33(9H，m)，3.78(3H，s)，4.22(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，d，J＝10.8Hz)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例140

{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}乙腈

将含有实施例139合成的{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲基甲磺酸酯(190mg，0.400mmol)、氰化钾(130mg，2.00mmol)和碘化钾(66mg，0.400mmol)的DMSO(2.2mL)悬浮液在140℃下搅拌15小时。冷却至室温之后，使用水和乙酸乙酯分配反应溶液，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，而后使用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，96∶4-82∶18)，用乙酸乙酯-己烷结晶，得到80mg标题化合物(产率：49％)。熔点是161至163℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.66(3H，s)，2.08(3H，s)，2.21(3H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.69(1H，d，J＝16.5Hz)，2.75(1H，d，J＝16.5Hz)，3.02(1H，d，J＝15.9Hz)，3.07-3.33(9H，m)，3.78(3H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.01(2H，m).

实施例141

{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}乙酸

将实施例140合成的{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}乙腈(260mg，0.641mmol)、8N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和乙醇(10mL)的混合物在回流加热下搅拌15小时。冷却至室温之后，向其中加入1N盐酸(16mL)，并使用水和乙酸乙酯分配反应溶液。将有机层用饱和盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥，而后减压除去溶剂。将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，90∶10-70∶30)，用乙酸乙酯-己烷结晶，获得150mg标题化合物(产率55％)。熔点是171至174℃(分解)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60(3H，s)，2.08(3H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.77(1H，d，J＝15.0Hz)，2.85(1H，d，J＝15.0Hz)，2.98(1H，d，J＝15.6Hz)，3.06-3.35(9H，m)，3.78(3H，s)，6.81-6.91(2H，m)，6.92-7.02(2H，m).

实施例142

2-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}-N-丙基乙酰胺

将含有实施例141合成的{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}乙酸(50mg，0.118mmol)、丙胺(45mg，0.236mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(45mg，0.236mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(36mg，0.236mmol)和三乙胺(60mg，0.590mmol)的DMF(1.0mL)溶液在室温下搅拌15小时，并使用水和乙酸乙酯分配反应溶液。将有机层用饱和盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥，而后减压除去溶剂。将获得的残余物用硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，90∶10-70∶30)，用乙酸乙酯-己烷结晶，获得20mg标题化合物(产率36％)。熔点是135至138℃。

实施例143

(-)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇

使用高效液相色谱(柱：Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的CHIRALPAK IC；移动相：己烷/2-丙醇＝400/600(v/v))分级实施例97获得的{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(152mg)，将含有具有较短保留时间的光学活性物质的分级溶液浓缩，而后用乙酸乙酯-己烷结晶，获得52mg标题化合物(99.9％ee)。熔点是137至139℃。比旋光度[α]_D ²⁵＝-11.0°(c＝0.462，氯仿)

实施例144

(+)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇

将含有具有较长保留时间的光学活性物质的分级溶液(在实施例143中获得)浓缩，使用乙酸乙酯-己烷进行结晶，得到47mg标题化合物(99.9％ee)。熔点是138至143℃。比旋光度[α]_D ²⁵＝+11.8°(c＝0.456，氯仿)

在实施例1-144中获得的化合物的化学结构式示于下面表1-8中。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

试验实施例1

在大鼠混合神经胶质(neogenesis)培养物中促进神经元新生的活性

试验方法：

从三日龄的SD大鼠中除去海马和大脑皮质。使用神经元细胞的分散液试剂盒(MB-X9901，SUMITOMO BAKELITE CO.，LTD.生产)，制备细胞悬液，而后接种在涂有I型胶原的96孔板(4860-010，Asahi Techno Glass Co.，Ltd.生产)上，达到10⁵个细胞/孔。在37℃和5％CO₂条件下，在生长培养基(含有10％FBS的D-MEM/F12，包含PS)中，将细胞培养四天。

培养之后，将培养基用分化培养基(D-MEM/F12，包含PS)交换，加入rhIGF-1(R&D Systems，291-G1-250，最终浓度100ng/ml)，加入化合物达到1μM，而后进一步培养三天。将培养的细胞用4％多聚甲醛(paraformaldehyde)-PBS(MUTO PURE CHEMICALS CO.，LTD.生产)固定，并使用0.1％Triton X-100PBS进行膜渗透，而后用Block Ace溶液(UK-B80，Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产)封闭。作为一抗，使用稀释1000倍之后的抗-神经元-特异性III类β-微管蛋白抗体(R&D Systems，MAB1195，克隆Tuj-1)。作为二抗，使用稀释10000倍之后的抗小鼠Ig HRP-Linked F(ab′)2Fragment Sheep(Amersham Biosciences，NA9310)。对于洗涤过程，使用洗板器(BIO-TEK INSTRUMENTS ELX405)。对于显色反应，使用TMB MicrowellPeroxidase Substrate System(Kirkegaard & Perry Laboratories，50-76-00)进行10分钟反应，而后加入1M磷酸来终止反应。使用平板读数器(LabsystemsMultiskan BICHROMATIC)，测定450nm的吸光度。

在没有加入化合物情况下的吸光度(即，对照，仅有rhIGF-1)是100％，加入化合物时的相比于对照吸光度的增加率(即，化合物+rhIGF-1)，以％对照形式获得。按照上述方法测定的每个化合物促进神经元分化的活性概括在表9和表10中。

[表9]

[表10]

试验实施例2

在大鼠混合神经胶质培养物中抑制Akt蛋白降解的活性

试验方法：

将试验实施例1中使用的混合神经胶质细胞接种在涂有I型胶原的6孔板(Asahi Techno Glass Co.，Ltd.生产)上，达到4×10⁶个细胞/孔。在37℃和5％CO₂条件下，在生长培养基(含有10％FBS的D-MEM/F12，包含PS)中，将细胞培养四天。然后，用无血清培养基(D-MEM/F12，包含PS)来交换该培养基，并在37℃和5％CO₂条件下，使细胞饥饿4小时。

接着，加入rhIGF-1(R&D Systems，291-G1-250，最终浓度100ng/ml)和化合物以获得1μM，并在水浴中的培养箱中、在37℃下反应10分钟。吸出培养物上清液，向其中加入150μL的RIPA(50mM Tris-HCl，pH7.5，5mMEDTA，100mM NaCl，30mM NaF，5mM二磷酸钠(sodium diphosphate)，137mg/l胃酶抑制剂A(pepstatin A)，2.5KIU/l抑肽酶(aprotinin)，1％NP-40，6mM脱氧胆酸钠(sodium deoxycholate)，1μM微囊藻素LR(microcystin LR)，1μMZ-Leu-Leu-Nva-H(醛)，48μM亮肽素(leupeptin)，96μM 4-(2-氨乙基)苯磺酰氟-HCl，1mM原钒酸钠(sodium orthovanadate))，并将反应终止。反应终止之后，通过在冰上使用细胞刮棒，回收细胞裂解产物。最后，在15000rpm下将细胞裂解产物离心30分钟，并将上清液作为细胞提取物。

通过使用三氯乙酸，从细胞提取物中回收蛋白，并按照Lowry方法定量。用牛血清白蛋白建立标准曲线。基于该测定值，用RIPA稀释每个细胞提取物，以固定浓度制备它(10μg/泳道)。在还原条件下，使用10％丙烯酰胺，进行SDS-PAGE(45mA，1.5小时)。转移至PVDF膜之后(0.13A，1小时)后，进行与抗体的反应。作为一抗，用1000的稀释率使用Akt(Cell Signaling，9272)和ERK(Santa Cruz，sc-94)。作为二抗，用12500的稀释率使用HRP-标记的抗兔抗体(NA9340V，Amersham生产)。然后，使用ImmunoStar试剂(291-55203，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)，进行X射线胶片检测。通过使用GS-800校正的密度计(BioRad生产)，对结果进行定量分析，而后通过将源于Akt和ERK-1&2的谱带的吸光度乘以面积，将谱带强度转变为数字。用ERK校正Akt，得到数字值。

用抑制比率来表示对Akt降解的抑制活性。具体地说，既没有加入化合物也没有加入rhIGF-1的情况(未加入)是100％，仅仅加入rhIGF-1的情况是0％，而后利用由化合物+rhIGF-1所测定的值，获得抑制比率。

抑制比率(％)＝[(化合物+rhIGF-1)-(rhIGF-1)]÷[(未加入)-(rhIGF-1)]×100

每个化合物对Akt蛋白降解的抑制活性(已经通过上述方法测定)表示在表11中。

[表11]

从上述结果可知，发现本发明的化合物(I)具有促进神经形成的活性和抑制Akt蛋白降解的活性，表明了提高IGF-1信号的活性。

试验实施例3

在新的物体识别试验中的认知功能的改善

试验方法：

使用8-9个月龄的雌性Tg2576转基因小鼠和野生型同窝仔畜。将所有的动物放在维持在24±1℃的房间中，同时具有12小时照明/黑暗循环。7:00a.m.照明，不限制地提供食物(Oriental Yeast Co.Tokyo，Japan)和饮用水。

将Tg2576小鼠以下述方式分成治疗和未治疗组，在各组(n＝11-15)中不会造成体重和血糖水平显著地不同。口服给予小鼠化合物(10mg/kg/天)或载体(0.5％甲基纤维素，Wako Pure Chemical Industries Limited，Osaka，Japan)，一天一次，给予3周。强饲之后，进行新的物体识别试验。试验过程由三个阶段组成：习惯、训练和保持。在训练和保持阶段，观察者不了解组名或动物数(盲法)。使4-5个小鼠习惯于盒子(30×30×30cm)，在没有物体的情况下探索30分钟(习惯阶段)。在训练阶段期间，将两个物体放置在盒子的后角。然后将小鼠放置在盒子的另一个角，记录5分钟探索两个物体所消耗的总时间。在保持阶段期间，训练阶段之后24小时，将动物放回相同的盒子中，在盒子中，用新的物体替换训练期间使用的一个熟悉物体。然后使动物自由地探索5分钟，并记录探索每个物体所消耗的时间。在整个实验中，从环境效应、它们的物理复杂性和情感适中的角度平衡方式来使用物体。使用优先指数(preference index，PI)(探索新物体所消耗时间数与探索两个物体所消耗总时间的比例)来测定认知功能。此外，利用下列公式计算恢复率：

[恢复率]＝[[用每个化合物治疗的Tg2576小鼠的PI]-[用载体治疗的Tg2576小鼠的PI]]/[[野生型小鼠的PI]-[用载体治疗的Tg2576小鼠的PI]]×100(％)

在该计算中，将训练或保持阶段没有探索两个物体的动物排除。结果示于表12中。

[表12]

工业实用性

本发明的化合物、其盐或其前体药物具有出色的促进神经元细胞再生和促进神经元细胞的再生的活性、并且具有低光毒性和向中枢神经系统的高转移性。因此，它们用作控制IGF-1信号的药物、活化蛋白激酶B的药物、和预防和治疗中枢神经系统病症(例如阿尔茨海默氏病，等等)的药物。

Claims

1.下式(I)代表的化合物或其盐：

其中：

代表单键或双键，

其中：

当分别与R₂和R₃邻接的碳原子形成双键时，R₂和R₃不存在，并且不存在R₁至R₇都是氢原子的情况；和

R₁和R₂可以与相邻碳原子一起形成环；

条件是下列化合物排除在外：

其中：

R_a1代表羟基，或可以被C_1-6烷基取代的氨基；

R_a2代表羰基或任选取代的亚甲基，

R_a3代表任选取代的杂环；

R_a5代表氢原子或取代基；

其中：

X代表硫原子或氧原子；

R_b1代表取代基；和

R_b2代表氢原子、卤素原子、或含氮饱和杂环

(c)化合物，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R_x1和R_x2彼此相同或不同，并且代表取代基；

(d)化合物，其中环A代表高哌嗪环、并且

代表双键；

(e)化合物，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R_y1至R_y8彼此相同或不同，并且代表氢原子或取代基，和

代表双键；

(f)化合物，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R_z1代表C_2-4亚烷基；

R_z2代表任选取代的吲哚-3-基；

(g)下列化合物：

[3-甲基-5-吗啉代-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，

环己基[3-甲基-5-吗啉代-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，

2-[4-(6-氨基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]乙酰胺，

1-[2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪，

1-[6-氟-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪，

[6-氟-5-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，

[5-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲醇，和

(h)4-(2，3-二氢-2，3，4，7-四甲基-5-苯并呋喃基)吗啉。

2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中：

R₅至R₇彼此相同或不同，并且代表氢原子，羟基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环，任选取代的氨基，或酰基。

3.按照权利要求1或2的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环；

环B₁是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₂是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₃是进一步任选取代的吗啉环；和

环B₄是进一步任选取代的高哌嗪环。

4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是：

(2)5-至10-元芳香杂环，除了碳原子之外，其含有1至4个杂原子，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，并且其可以被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和可以被C_1-6烷氧基取代的苯基。

5.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：

(1)卤素原子；

(2)可以被卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(3)可以被选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：卤素原子、羟基、氨基和二C_1-6烷基氨基；

(4)C_1-6烷硫基；

(5)C_1-6烷基磺酰基；

(6)氰基；

(7)氨基甲酰基；

(8)C_1-6烷基亚磺酰基；和

(9)C_1-6烷基羰基。

6.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是被1至3个C_1-6烷氧基取代的苯基。

7.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

代表单键；

8.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

R₁是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₂是：

(1)氢原子，或

(2)可以被选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：羟基，氨基，二-C_1-6烷基氨基，(C_1-6烷基)(苄基)氨基，单C_1-6烷基氨基，二-苄基氨基，C_1-6烷基-羰基氨基，甲酰氧基，C_1-6烷基磺酰氧基，氰基，羧基，单C_1-6烷基-氨基甲酰基，可以被选自C_1-6烷氧基和苯基的取代基取代的C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基磺酰基，吗啉代，硫吗啉，1，1-二氧代硫吗啉，吡唑基，被C_1-6烷基取代的咪唑基，吡咯烷基，被氧代基或羟基取代的哌啶基，和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基；或

R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环戊烷环或四氢吡喃环。

9.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

R₁是C_1-6烷基；和

R₂是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基。

10.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

R₃是氢原子或C_1-6烷基；和

R₄是氢原子。

11.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

R₃和R₄是氢原子。

12.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

R₅是氢原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_6-14芳基、或可以被取代的5-至6-元芳香杂环，该芳香杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子；

R₆是氢原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、可以被取代的5-至6-元芳香杂环、或卤素原子，该芳香杂环除了碳原子之外还含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子，和

R₇是氢原子、羟基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、或C_1-6烷基羰基。

13.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

R₅是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烷基、被二C_1-6烷基氨基取代的苯基、或呋喃基；

R₆是氢原子、C_1-6烷基、被C_1-6烷基取代的苯基、吡啶基、或卤素原子；和

R₇是氢原子、羟基、可以被羟基取代的C_1-6烷基、可以被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基、或C_1-6烷基羰基。

14.按照权利要求3的化合物或其盐，其中：

R₅是C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基；和

R₇是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

15.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环；

环B₁是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₂是进一步任选取代的哌嗪环；

环B₃是进一步任选取代的吗啉环；

环B₄是进一步任选取代的高哌嗪环；

是单键；

R₅是氢原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的5-至6-元芳香杂环，该芳香杂环除了碳原子之外含有1至4个选自氮原子和氧原子的杂原子；

R₆是氢原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的芳香杂环、或卤素原子；和

16.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式中的任何一个：

其中：

R₈是：

(2)5-至10-元芳香杂环，除了碳原子之外，其含有1至4个杂原子，杂原子选自氮原子、硫原子和氧原子，并且其可以被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和可以被C_1-6烷氧基取代的苯基；

是单键；

R₁是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₂是：

(1)氢原子；或

(2)可以被选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：羟基，氨基，二-C_1-6烷基氨基，(C_1-6烷基)(苄基)氨基，单C_1-6烷基氨基，二-苄基氨基，C_1-6烷基-羰基氨基，甲酰氧基，C_1-6烷基磺酰氧基，氰基，羧基，单C_1-6烷基-氨基甲酰基，可以被选自C_1-6烷氧基和苯基的取代基取代的C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基磺酰基，吗啉代，1，1-二氧代硫吗啉，吡唑基，被C_1-6烷基取代的咪唑基，吡咯烷基，被氧代基或羟基取代的哌啶基，和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基；或

R₁和R₂与相邻碳原子一起形成环戊烷环或四氢吡喃环；

R₃是氢原子或C_1-6烷基；和

R₄是氢原子；

17.按照权利要求16的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是可以被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：

(1)卤素原子；

(2)可以被卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

(4)C_1-6烷硫基；

(5)C_1-6烷基磺酰基；

(6)氰基；

(7)氨基甲酰基；

(8)C_1-6烷基亚磺酰基；和

(9)C_1-6烷基羰基。

18.按照权利要求3的化合物或其盐，其中式(I)的部分结构式

是下式：

其中：

R₈是被1至3个C_1-6烷氧基取代的苯基；

是单键；

R₁是C_1-6烷基；

R₂是氢原子或可以被羟基取代的C_1-6烷基；

R₃和R₄是氢原子；

R₅是C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基；和

R₇是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

19.1-(4-甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐。

20.1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2R)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪或其盐。

21.1-(4-甲氧基苯基)-4-[(2S)-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]哌嗪或其盐。

22.1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐。

23.1-(4-乙氧苯基)-4-(7-甲氧基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其盐。

24.(-)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其盐。

25.(+)-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其盐。

26.按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐的前体药物。

27.药物组合物，其包含按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐或其前体药物。

28.按照权利要求27的药物组合物，其是IGF-1信号调节剂或蛋白激酶B活化剂。

29.按照权利要求27的药物组合物，其是中枢神经系统疾病的预防或治疗剂。

30.按照权利要求27的药物组合物，其是阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂。

31.预防或治疗中枢神经系统疾病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求27的药物组合物。

32.预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求27的药物组合物。

33.按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐或其前体药物用于制备中枢神经系统疾病的预防或治疗剂的用途。

34.按照权利要求1至25的任一项的化合物或其盐或其前体药物用于制备阿尔茨海默氏病的预防或治疗剂的用途。