HU230729B1 - Új, szelektív 5HT7-receptorgátló benzofurán-származékok és eljárás előállításukra - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgya az (I) általános képletű 5HT_?-receptorhoz szelektíven kötődő benzofuránszármazékok,

ahol

X jelentése halogénatom vagy

SO₂NR¹R² -csoport, ahol

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-6 szénatomszámú cikloalkilcsoport, egy vagy több halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy 1,7,7-trimetil-biciklo[2,2,1 ]hept-2-il-csoport,

Y jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomszámú alkiléncsoport,

A jelentése szénatom, nitrogénatom, vagy CH-csoport,

B jelentése CH- vagy CH₂-csoport,

Q adott esetben halogénatommal helyettesített benzizoxazol vagy benzizotiazol heterogyűrű; benzimidazol vagy benzimidazolon heterogyűrű, mely adott esetben benzolgyűrűjén halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal, vagy az egyik nitrogénatomján 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített;

és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói, valamint eljárás előállításukra és alkalmazásuk 5HT₇-receptorhoz kötődő központi idegrendszeri rendellenességek és/vagy kardiovaszkuláris megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

ÚJ, SZELEKTÍV 5HT_t«RECERTORGÁTLŐ BEHZOFURÁ^SZÁRi«A2ÉKOK ÉS ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA

A találmány az (Γ) áhalános képletü: új, szelektív 5H7Weeeptorgátlö vegyületekre, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászán készítményekre, valamint ezek előállítására vonatkozik. Az új vegyületek 5irr?~receptorh<>z kötődő rensjellepességek, központi idegrendszeri es karáiovaszkulárts rendellenességek megelőzésében éVvagy kezelésében hatásosak.

Közelebbről a találmány az (!) általános képiéin 5HT?-reeeptorhoz szelektíven kötődő benzofurán-származékok, áltól

X jelentése halogénatom vagy SOvNR^-esopoAafeol

B és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, 1-6 szensíomszámú.

al ki lesöpört, 3-6 szénalomszámn e i ki oa! ki lesepert, egy vagy több balogénaíomma! helyettesíted íenilesoport vagy

1,7,7~írbnetil-bieiklo(2,2,í]bept-2-il-csoport,

Y jelentése adod esetben hídrozíicsoportíal helyettesített 2-6 szénatomszámű álkileneSopori,

A jelentése szénatom, nhrogenatom. vagy Cl Lesöpört

B jelentése CfL vagy CiLj-esoport

Q adott esetben haíogénatontmaí helyettesített benzizoxazol vagy heezizoúazol heterogyőrű;

benzímidazo! vagy henzínudazolon beterogyűrü, mely adott esetben beozolgyűrüjén lialogénaíommal vagy triflnonnehLesoporfiai, vagy az egyik nitrogénatomián 1-4 szénatomszámű alkílesoporttal helyettesített;

és ezek győgyászatílag alkalmas savaddíciős sÓL

Á szakirodalom szerint egyes- íhrán-karbonsavanndok aníídeptesszáos tulajdonságokkal rendelkeznek [Y&kugakn Zasshi 97 <5h S4i) (1977); €,A., S7, 152!25d (1997) j, míg azon benzotnrán-szárinazékok, melyek a ferán gyűrűn amino-, amidino-.

$ tiokarboxanodinö- vagy dialkll-amlno-alkh-esoporíot fartahnaznak, O^-receptor ardagonisták, és mim ilyenek. gyomork kert ellenes hatásúak |8o 02550 sz. pubhkah PCI -bejelentés; C.A., 105.226586» (1986)1.

Ismertek továbbá az (I) általános képiéin benzotnrán-számtazékokhoz közelálló olyan ietmhidronaftoxi-származékok, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak [22 35 597 sz, német közrebocsájtási irat].

A WO99.'5S52? számú nemzetközi szabadalmi bejelentés áj beszofe^aszármazékokat, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket és a hatóanyag előállítására szolgáló eljárást ismertet. Az új vegyuletek a keringési rendszerre és a. szívre hatnak, továbbá központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, mely hatást az SOTja. receptorokon keresztül fejtik ki.

A WÖ20Ő2/034754 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés hasonló szerkezetű henzozaídnon-származékokat ismertet melyek a központi idegrendszer megbetegedéseinek, különösen szorongás és depresszió megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.

A találmány célja olyan új benzolhrán-származékok előállítása, amelyek az 51 receptorhoz kötődő központi idegrendszeri és/vagy belgyógyászati megbetegedések okozta körképekben hatásosak.

Az. S-llTí-reeeptorok nagy számban Ibrdulnak elő olyan agyterületeken, amelyek működése kapcsolatos a hangulati élet, illetve a kognitív innkeiók szabályozásával. Ilyen területek: a íhalamus, a hypothalamus és a híppocampus (Neumaier, J.F eí al. 2001, öttsiafson EX. et at, 199ö). Számos aníipszichoíikum és terápiában alkalmazott antidepresszáns szer mutat erős kötődést a centrális ó-HTy-reeepíorokhoz (Plassat ,1,1.,. et al. 1993, Roth B.L. et ál. 1904). Ezer: eredmények alapján megállapítható, hogy az S-HTy-hgandok alkalmazhatók a központi idegrendszer egyes betegségeinek kezelésére.

Azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező fI) általános képletü vegyuletek szelektíven kötődnék az S-HT^-receptorokhoz és gátló hatásúak. Ez az egyedi reeepiorproííl leszi lehetővé a vegyuletek alkalmazását olyan kórképek kezelésében, amelyek hátterében a központi idegrendszer és/vagy belgyógyászati megbetegedések, például a szív, a keringési rendszer vagy a vese ntegbe

A lenti célt elérjük az új (1) általános képletü SHT^-receptodtoz szelektíven kötődő benzoiúrán-számtazekokkak ahol

X jelentése halogénatom vagy'

SÖzNíVR³ -csoport ahol

R^a és R^z jelentésé egymástól íbggetlenül hidrogénatom, 1-6 szenatomszautú alkilcsoport, 3-ő szénatonszámú cikloalkíksoport, egy vagy több haíogénatomnml helyettesíted feni lesöpört vagy

K7J-írimetij-bieíklo[2,2,íjfeept-2-ií~csöport,

Y jelentése adott esetbe» hidroxílesoporttal helyettesített 2-ő szénatomszámú alkilénesoport,

A jelentése szénatom, nitrogénatom, vagy CH-csoport,

B jelentése CH- vagy CBj-esoport,

Q adott esetben balogénatommal helyettesített beuzizozazöl vagy beszizohazoí heterogyürü;

benzinudazol vagy feenzintídazoíon heferogyuru, mely adott esetben benzolgyürnjén balogénatommal vagy írtSuormetil-csoportok vagy az egyik nitrogénaíonrján 1.-4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített;

Az alábbiakba» megadjuk a leírásba» szereplő szubsztidtensek jelentését.

A leírásba» és az igénypontokban halogénatomon elsősorban Onet-, klór-, bróm- vagy jodatomoí, előnyösen öuor-, klór- vagy brőmatomot értőnk.

Az 1-6 szénatom szánul alkilcsoport jelentése íuetiK etil-, n-propik izopropíl-, »~ bntíl-, szek-hutil-, tere.-butlk izobudl-, n-pentil- vagy n-bexilcsoport, előnyösen rnetil- vagy ixopropílesoport.

A 3-6' szénaíomszámú eikloalkílesoport jelentése oíklopropíl-, eiklohníi!-, ciklopenttl·, vagy dklohexilcsoport, előnyösen cilkopropilcsoport.

Az alkílén-esoport jelentése az atkán alapvegyületböl két hidrogénatom elvételével szdrmnztathatő, két szabad vegyértékkel rendelkező —dili csoport. Az adott esetben bidroxiicsoporttal helyettesített 2-6 szénatontszámú alkiién-esoport jelentése etilén-, propilénbutilén-, peniilén-, hexilén-, vagy 2-hldrox.i~propiIén-csoport, előnyösen etilén-, propilén-, butiléu-, vagy 2-bjdrozí-propdémosoport,

Az 1-4 szénaiotnszáran alkíl-esoport jelentése rnetil-, etil-, η-ρτορϋ-, izopropii-, n~ budi-, szek-bntí!-, tere.-bon!, izobudl-csoport, előnyösen metil-esoport.

A kívánt esetben egy, vagy több hologénafönKnal helyettesített fenílesoport jelentése 2~Snotvfenil~, 3-ífeor-féail-, 2-klőn-lenib, 3-klór-fmOA 4-klbt-feib, .2-bróiafenil-, 3-bróm-íenil·, 4-brőm-fenil, 2,3-áÍkhn-íenil-, 2,4-díkiór-fejub, 2,5-dlklór-íénib, 3,5dlklőr-feml-csopon, előnyösen 4~$nor-íhnk 2-klőr~feníl-, 3-klór-tenlb, 4-klőr-íenlb, 2,3díklór-feníl-, vegy 3,5~dikfőr-fenibesoport,

A kívánt esetben 1-4 szénalomszámú álkoxbcsoportíal, vagy tnllnonnetíl-csoporttal helyettesített, fenilcsoport jelentése 2-nteíoxi-lénö, 3~«ieíoxí-feniL 4-metmi-te.?til~_? 2-iríflnormet í í-íen 11 -, 3 -trifluor-tnefíl-ténlb, 4- tri ti nor-metí 1- feni 1 2-metoxl~5-trí# óormetib feni1csoport, előnyösen 3-íneíoxbíbníl-, 3-triÉnor-metibféníl~, vagy 2-nietoxi-S~tnflnor-metíb lenibesoport,

A. halögénatnoímaí, vagy trlUnor-nietlbesoporttal helyettesített fenilannno-csopojt jelentése 2-Önor-fenilanílno-, 3-0nor~fenílnmíno~, ^-fiaer-fesilamw*# 2-klőr~íenílanilno-, 3klör-íenifenilno-, 4-klór-fenilan3Íno-, 2-bróni-fenílammo-, S-fersfe-fetílasráö-». 4-hfőm~ fenüannne-, 2-hiilnor-tnetlbfeniiaínlno-, 3-trifínor-metíf~fenílaíntno-, 4-trífhw-metlífeníiatnbo-csopeít, előnyösen 4-kfőr-feniiamino-, vagy 3-tóflnonnetlb^ndamlno-csoport

A kívánt esetben halogénatonsntal helyettesített benzizoxazot-, vagy benzizotlazol heterogyárű jelentése benzízox.azol~3~il-, 5~feör-benzlzoxazol-3-ib, ö-Snor-henzizoxazob311-, 7-tlnon-benzizoxazob3~tl-, 5-k1br-benzlzoxazob3~tl, 64dór-henzizoxgzol-3-ll, 7-klórhenztzoxezobS-ll-, 5-bröni-benzízoxazol-3-Ö-, 6-bróni-benzízoxazol-3-lb, 7-brórobenztzoxnzöb3~lb, benzíotíazob3-ít Ö-Snor-henzizotíazof~3-Íb, b-klór-benzlzotíazol-3-il-, 6~ brőffi~henztwdaol-3-i1 -csoport, előnyösen ő-önör-benzizoxazobl-ib és benzlznítazo 1-3-11csoport

A kívánt esetben a benzol gyűrűjén halogénatommai, vagy triíluor-ntefil-csoporttal helyettesített benzlmldazoí vagy benximláazolon heterogyűnl jelentése 4~fínor-henzímidazol1-11-, S-SnoHíenzímidazoí-l-ib, ö-fluor-benzitnídazobl-if, 7“0nor-benzínddazol-l-lb, 4klér-benzinhdazoí· 1-11-, 5-klót-benzlrnidazol-blL ő-klőr-benzlmídazobl-lb, 7-klőrbezimlbazobl-íl-, 4-brőnt-benznnldazol-l-lb, 5-bröín-henzltnidazol-l-il, 6-brönrberednttdazobt-tb, 7-brórn-bezhnldazobl-íb, 4-triflnor-metíl-benztníídazol-l-ib, S-tríilwrmetlbhenzítnhiazobl -if, 6-tríSnor-metil-benznnÍáazobl -íb, 7-tAllnor-meflbbezlrnldazol- 1 -11, 2,3~dihídro-2-(}xo~benztniidazobl -11-, 2,3-dihldro-2-oxo-4-l]nor-benzlnndazol-l~íl-, 2,3díhídro-2-oxo-5-flnor-benzhnidaz!5l -1 -1b, 2,3 -dl hldro-2~ox o-6- íl nor-benzíntldazol- 1 -1b, 2,3dihidro-2-oxo-7~flsw-henzlntldazol -1 -1b, 2,3 -dlbidro-2-oxo-4-klőr-benztmidnzob 1 -11-, 2,3 df hldro-2-oxo-5 ~kf ör-benzítnldazob 1 -íb, 2,3 -dlbídro-2-oxo-b-kíőr-benzlwidazob 1-11-, 2,3 díhídro~2~oxo-7~kför~benziínldazobl~íb, 2,3-dlhidro-2~oxo-4-btótn~benzlínldazobl-ll~, 2,35 dtbdrn-2-oxo-5--fetóm“benzimidazo!-!-ib, 2,3-dild^ö-2^o-^brdm-fe^2taiidaml-MÍ-,. 2,3* dthídrO2-oxo-7-bróm~benzin3Ídaznl 141-, 2,3-d!htdn>-2~nzo-4-tnllnor-tnettl-benzínhdazol- 1 Ö~, 2»3-áihidro-2-öxo-5-tóSüor-nwbl”henzhold&zeM 41-, 2,3-dibidro-2-oxo-6-trifloor-ffietll“ benzinadazöl-1 -0-, 2»3-dthidr0-2*oxo~7-tnSnnr-rnetíl-benznnÍdazol-l -O-esöport, előnyösen

5-Snor4feetó:stiéMoH4te b-Snor-benzlntidazöbl-ik 5-k?őr-benzitn!daznl-l-d, ő4dőrbetómfcöl-1-0-, 2 J-dthidm-2~exe-beszímidazed-1-0-, 2,3-dibldFO-2-0zo-5-ílnorbenztntidazol-l-ö-, 23~9ílddt0~2-oxo-6~&OFbenz!tntdazo!~Í-O~, 2,3-dibldro-2-0zo-5-klótbenzintidazol-1-0-, h^d-'díhídro-h.-oxo-ő-kiár-benzímidnzok 1 41-, 2,3-dOttdr0~2~oxo-5~trtOnörmetil-benzimi dazol-1 -O-csoport

A kívánt esetbe» az egyik niirogénatnniján helyettesített henznnidazdön heteregynfö jelentése 2,3-dOtidr0~2-oxo-3~tnetl!~benzim!dazöl-l~O-,_: 2,3-dOi5df0*2-©x.o~3-etOhenzhnídazoM-d-, 2.3~díhídro*2-oxo-3-pröpil~benzímidÍ3zoí~l-í!-, 23~díbidro-2-oxo~3izopmpO-henzíntidazoi-1 -0-, 2,3-d?lfeÍdn>2-oxo-3-bad bbenzttnídazni- 1 -0-, 2,3-d?hidtö-2-oxöS-izobutil-benzimídazol-í -ií-csoport előnyösen 2,3-dihidro-2-oxo-3-metO-benzinHdazoM44esepert

A kívánt esetben a benzolgynrüjén badogénatonnna? helyettesített benzodíozáit heietögyarű jelentése henzodíexán~S4!-_s ö-ílnor-benzodioxán-S-O-, 7-fíoör~henzodíöxán~54!~, b-Suot-benzodíozán-S-il-, ö4ddr-benzodwtöi-541-, 7-klór~benzodtoxán~5-i!~, b-kldrhenzodfoxán-S-íl-, ddtrőnt-benznáinzán-S-O-, ?4u3nr-beazndiexán-ő~il-, 8-btómbenzodioxán-á-il-csoport, előnyösen benzndinxán-5-Ο-, vagy ?-kfe-benzodtoxán-5~ílcsoport.

A halogettaíomntal helyettesíted piridazinen hetetogyürő jelentése 4-íluor-23-díhidrö~ 2H~pind&zin~3-on-54l-, 4-klőr-23“dihidro-2B-pnidaz!n~3~on-5-ti-, 4-btéw2,3-á0ádtd-2Hpindaxin-3-ou~541-, ó-0nöj-23tö!kídm-2H~ph4dazin-3~ön~5-d~., Ékkiér-2,3-<feiám~2Hptridazín-3~on-54!~, b-bröts-2előnyösen 4~klór-23ddndto-2H-pirídazin-3-on-5-il-esopntí,

Az A és .8 a Q-val együttesen tinísngyőrű, jelentése 4,5_sö_s7-tettnbidw~fieno[3,2~ ejpfndin-S-il-esnpöri.

Chyógyászatílag elfogadható savaddíetós són szervetlen savvak például sósavval, kénsavval, foszíbtsawai sth., vagy szerves savval, példán! eeetsawai lutnársavval, maletnsavval, íejsavval, altnasawal, borkősavval stb-. alkotott győgyászaíOag alkalmas savaddíeiős sót értőnk.

A találmány az (I) általános kepletd vegyületek valamennyi lehetséges Izonteijére és ezek keverékeire is kiterjed.

A találmány .szeriMf (1) általános képlető SUT? receptorhoz szelektíven töíM§ benzoíhrán-származékok előnyös alcsoportját azok az (1) általános képiéin vegyületek és g\ógyászatdag alkalmazható saxaddieios sóik képezik, ahol jelentése klóratom vagy brómatom vagy

SCbNíV R -csoport, ahol

R * és R² egymástól íttggetlennl hidrogénatom, I«3 szenatomszámú alkllesoport, egy vagy két klóratommal vagy hrómatommál helyettesitett rendcsoport vagy 1,7,7-: trtmetíl-blciklo[2_s2,l]hopt-2-il~esoport,

Y jelentése adott esetben hidromlesoporttal helyettesíted 2-4 szenatomszámü alkiléncsopori,

Á jelentése szénatom, nitrogénatom vagy CH-esoport,

B jelentése CB- vagy CB^-esoport, adott esetben Bnorarommal helyettesített benzizozazöl, vagy benzizotiazol beterogyörü;

benznnidazoi \ag> benznmdazolon heten>g\uw. méh adón esetben ben/olgxurujén klóratommal, flnoralomtnaí, tfiSuormetíl.-esepor^al vagy az. egyik niirogénammján metl tesoporttal helyettesített

Különösen előnyösek az alábbi (1) általános képletü feenzo&rán-szánnazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik:

l-(2J-DihidTO-2.2-dimetíl-5-klór-benzofurán*7-il)~oxij-3-Í4-(2,3-dihidro-2~öXfibenzimidazoh 1 -ilj-píperidin-1 -ilj-propán, l-|(2,3-Dihidro-2,2~dimetil~5~klór~benzoihrán-7-il)-oxí]-3-{4-(2,3-dÍhidro-5-flnor-2-oyohenzimldazol-1 -Oj-píperblm-1 -Hj-propán hidmkloiíd,

1~[í2,3~Dlhidro-2,2-dhnettI-5-klőr-benzofarán~7-il)~oxí]~3-[4-(2,3-dihidro~5-kiőr-2-oxobenzhnidazol-l~íi)-plperidin~ 1 -il j-propán, l-[(2,3-Öihidto-2,2~dlmetil~5~klór-feenzöferán-?-ii}~oxij-3-[4~{2,3~dlhldro-5-llnor-2-oxobenzimidazoi-i -ií)~piperidm-1 ~ílj-propán-z-ol, l-[(5-Brőm~2,3~dlbídro~2,2~dimetil-benzolhrán-7-Íl)~oxij~3-[4-(2,3-dlhidro-2-oxobenzímidazoi- 1 -il)~pípendm-l -II j-propán-hldrokloríd, l-[(5-Brőm~23~d.ihidro~2,2--dimetil-benzöferán~7-il}~öxíj~3-[4-(2_>3-diládro-5-tlnor-2-oxobenzhsidazöl-1 -ilj-píperidin-1 -il] -propán, ,*»· piperidío-1. -iij- bntio, l~((5-Brőm-2,3-dihidro-2,2-dÍmeriÍ-henzofurán-7~ű)-oxí}”3-[4-(2,3-dihidro-2-oxobenzi mídazol -1 -i 1 }-pi perld in-1 -111 -propan-2 -ol- hídroklorid, l”((5-Brám-2,3-dihidro-2,2-dimeítil~benzohn'án~7-ii)-oxij-3-(4-(6~iluor-henzlsoxazol-3~ÍÍ)pipettáin-1 -ií ]-pmpan-2-oi,

Í-:lt5-¥~izopropil-szulfbnamido)-2,3-dibidro-2,2-dimebl-hen.zo.fűráu-7-iíj~oxi.}-3-[4~(2,3dibdso-6-tóór-2-oxo~feePzüniáazöl-1~íl>piperidin--l-ilj-propáfö és- gyógyászatilag alkalmazható savaddleiós sói.

Λ találmány szerinti (1) általános képletű vegyűleteket és gvógyászatilag alkalmas savaddiclos sóit, ahol ¥ jelentése 2-6 szénatomszántú: alkll énesoport, X, A, B és Q jelentése az 1-3. igénypont szerinti, ágy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képiéin halogenidef, ahol X jelentése az (1) általános képletnél megadott, ¥ jelentése 2-6 szénatomszámú alkiléncsoport, Hal jelentése haiogénaíorn, valamely (IV) általános képiem szekmuier aminnal, ahol A, B és Q jelentése az (1) általános képletnél megadott, reagáltahmk vagy abban az esetben, ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhen ¥ jelentése hidroxilcsoporital helyettesiteít 2-6 szénatomszámn alkiléncsoport X, A, 8 és Q jelentése az 1-3. igénypont szerinti, úgy állítjuk elő, hogy valamely f 1.11) általános képletű epoxidot, ahol X jelentése az (1) általános képletnél megadott, valamely (ÍV) általános képletű szekunder aminnal, ahol A, B és Q jelentése az (1) általános képletnél megadott, reagáltatnnk; és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű bázist szervetlen vagy szerves ssnal gyógy aszatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy sójából bázissal felszabadítjuk.

Azon (11) általános képletű halogemdekei, ahol X jelentése haiogénaíorn, ¥ jelentése

2-6 sz.énaíomszámú alkiléncsoport, Hal jelentése haiogénaíorn, úgy állítjuk elő, hogy az irodalomból ismeri [WO 99/58527 szántű Pemezetkdzl szabadalmi bejelentés] (V) képiéin 7aeeíoxi-2,2,dimeril-benzoferání az aromás gyűrűn halogénezzük, amikor Is (VI) általános képle tik ahol X jelentése halogénatom, halo-aeetoxriszármazékokat nyerünk, melyek dezaeetilezésével a (Vll) általános képletű, ahol Hal jelentése halogénatom, fenolokat kapjuk, majd ezeket egy megfelelő (Vili) általános képlete α-, ω- dihalo albánnal, ahol Hal és Hal· egyénié vagy eltérő halogénatomot jelent, Y jelentése a fenti, reagál tatjuk.

Azon (11) általános képletű hálogenideket, almi X jelentése ΒΟιΜΒ^Β csoport és B?és X~ jelentése az (1) képletnél megadott, ¥ jelentése 2-6 szénatomszámn alkiléncsoport. Hal jelentése haiogénatöm, úgy állítjuk elő, hogy az irodalombul ismert [Wö 99/58527 számú nemzetközi szabadalmi bejelentési |Y) képlete 7-aceíoxi-2.2.dimehi-henzofuránt tíz aromás gyűrűjén sztdíonilezzük, az tg\ előállított 0X t kepletú sztdfönsav-származék szulfbesopaortiát halogénezve a (X) képiéin sznlfonsavkloríd származékét kapjuk, maid ezt egy megetölő (XI) képletú szekunder aminnal, ahol R^:l és fe~ jelentése az 0) képiemét megadott, reagáltatva a (XII) általános képleté, ahol B^!és t² jelentése a fent megadott, sztáfönamidö-íenolszármazékot kapjuk, végül ezt egy megfelelő (VÍH) általános képletú «η, ta-dihalo-alkánnak ahol Hat és Hab egyenlő, vagy eiiero hafogénatnmoi jelent, Y jelentése a fenik reagállatjnk.

Ezen felül a találmány oltalmi körébe tartoznak a íIX) és (X) kepletü, ralamlm a (XHl általános képletú új vegyületek.

Az (V) képletú 7-aeeíoxi~2,2,dimetIl-benzofurán aromás gyűrűjén való halogénezését a (VI) általános képletú, ahol X jelentése habgénatom, halo-aceioxí-származékokká jégeeetben a megfelelő N-halogén-szekeinimíddel, 40-80 C’-on, előnyösen 60 C^v«en reagáltam végezzük, A keletkező (VI) általános képletú vegyületek, ahol X jelentése halogénatom, kinyerése a reakcmelegybol önmagában ismert módón, így például a reakeioelegy vizes hígítását kővető semlegesítéssel, majd a termék vízzel nem elegyedő oldószerrel val© kirázása és az oldat bepárlása révén történik,

A (VI) általános képiéin, ahol X jelentése halogénatom, halo-aeetoxi-származékok dezácetilezését a megfelelő (VII) általános képiéin, ahol fial jelentése halogén atom , fenolokká metanolban szemeden alkáiiíém-hídroxid, szervetlen alkálifém karbonát, vagy tnalkrlmtün, előnyösen nátrümi-fúdroxid, námum-karbonút vagy trieiilamin jelenlétében 0 és 00 C°, előnyösen 20 és 3Ő C° között végezzük. A keletkező (VII) általános képletú fenolok, ahol Hal jelentése halogénatom, kinyerése a reakeiódegyből ismét valamely önmagában Ismert mődon, például a reakeioelegy savanyításával, majd a kivált termék leszűrésével történik.

A. (VII) általános képletú, ahol Hal jelentése halogénaíom, fenolok, reakctőjáí a (Vili) általános kepletü o~, ta~ dlhalo albánokkal, ahol Hal és fiai’ egyenlő, vagy eltérő halogénatomot jelent, Y jelentése 2-6 szénatomszámú alkilen-csoport, vízben vagy vízzel elegyedő szerves oldószerekben, előnyösen alkoholokban, vagy dimetoAÍ-etánham illetve ezek eiegyében savmegkötő jelenlétében 20 és 80 -C° között, előnyösen 20 <Y és az oldószer femponlja között végezzük. A mákéin katalizátoraként valamely tercier ammőnmmsót, előnyösön teíraetll-bnlii-ammónlnm-sznlfatot, vagy toetil-henzll-ammomum-klörídot alkalmazhatunk. Savmegkötőként valamely alkáli-alkoholátot, előnyösen nátnnm-meíllátot.

alkáli-bidroxídot,, előnyösen nátrium-, vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatonk. A kapott (II) általános kcpk-ö vegyületek, ahol X.. Y és Bal jelentése a fenti, kinyerése a reakeióelegyböl valamely önmagában Ismert módon, így például a reakciőelegy szerves oldószerének vákmrmdesztlliáclós eltávolítása, a. maradék megosztása víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer között, a szenes oldal bepáriásu, majd a maradék átkrirtáhositasa révén történik.

Az (Y) képletű 7-aoetoxí-2,2,dimeűl-bcnzo&5rán aromás gyűrűjén való szuiíbnliezését a (IXl kepletű szulíbnsav-származéfcká eeetsavanbidridben koncentrált kénsavval O ~ 40 €^ο között, előnyösen szohahőíbkon végezzük, A. termék a reakcíőelegyből kiválik, kinyerése egyszerű szűréssel történik,

A (IX) képleté sznllbnsav-származék átalakítását a (X) képletű sznlíonsavkfertddá foszfor pentakloriddal végezzük 10 és 40 €3 előnyösen $ és 30 €* között. A termék kinyerése a reakeíőeiegybci önmagában ismert módon, így vizes hígítást követően vízzel nem elegyedő oldószerbe kirázva és bepárolva történik.

A (X) képletű szulfonsut kloríd reakcióit a t XI) képiem szekunder aminokkak ahol R¹ és R² jelentése az (1) képletnél megadott, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen alkoholokban, különösen előnyösen metanolban, vagy etanolbaa 0 és 65 (X között, előnyösen 0 C és szobahöíok között végezzük. A reakcióban keletkező {VB általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése SíbNRÍR² csoport, melyben R* és 8? jelentése a fenti, kívánt esetben valamely önmagában ismert módon kinyerjük, vagy ezeket valamely alkálifém karbonát, előnyösen nátri um-karbonát, vagy ammómum-hidroxid segítségével alkoholos, előnyösen metanolos. vagy etanoíos közegben közvetlenül hidrolizáijuk a megfelelő (XII) általános képiem, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, íénolszármazékká.

A (KI) általános képlet» epoxidokat a (VII) általános képletű fenolok vagy a (XII) általános képletű szulfénamldo-fenoí-szánuazékok és a (XIII) általános képletű oxiraníl-aikrlhalögenidek, ahol Alk jelentése 1-4 szénammszámú alkifcsoport, Hal jelentése hafcgénaiom, alkálifém-hídroxíd, előnyösen uáírltun-bldroxíd savmegkötő jelenlétében víz és vízzel elegy odó szerves oldószer, előny ösen dímetoxí-etán keverékében 20 és 60 (X'-os, előnyösen 40 C^í!-on végezzük. A tennék kinyerése önmagában ismert módon, így amennyiben kikristályosodik a reakeióelegyböl, egyszerű szűréssel, amennyiben nem krístályasodik ki, ennek vízzel nem elegyedő oldószerrel való kirázása, az oldat szárazra párolása és a maradék átkristályositása révén történik.

A találmány tárgyához tartoznak továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több az 1-3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tö és/vagy ezek gyógyászatílag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazzák égy vagy több gyógvászadlag alkalmazható íugítóanyag. excípíens és/vagy bért hordozóanyag .mellett

A. találmány szerinti gyógyászati készítmények egy vagy több (I) általános képiéin vegyüíetek vagy gyógyászatílag alkalmas savsddtcíős sóik terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák egy vagy több szokásos vivéaayag. melleit.

Az (1) általános képleté vegyuleteket és/vagy ezek gyóg^szatilag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények perorális, parcnterálís (beleértve a szuhkután, az itdramuszkuláris és az intravénás beadási módot), bukkáiis, szublinguális, nazális vagy rektáiis beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmények lehetnek.

A perorálisan beadható szilárd gyógyászati készítmények lehetnek porok, kapszulák, tabletták, fihnbevonaiú tabletták, mlkrokapszulák stb., és vívőanyágként tartalmazhatnak kötőanyagokat, például zselatint, szorbhet, poli{vlnil-pirrolidon>t stb.; töltőanyagokat példán! laktőzt, glukózt, keményítőt, kalcium-foszfátén stb.; tablettázási segédanyagokat, például magnézium-sztearátot talknraot polí(etilén-ghkoh-t szílidum-díoxídol stb.; nedvesítőszereket, például nűtrium-lauríl-szulfóíot stb,

A perorálisan beadható folyékony gyógyászati készítmények oldatok, sznszpenziók vagy emulziók, amelyek vivöanyagkéní például szuszpendáloszeri, igy zselatint, karbozimetíl-seiluiüzt stb..; emulgeálószerk így szorbhán-monooleátor stb.; oldószert, igy vizet, olajokat, glicerint, propllén-glíkoll, etanolt; tartösitószereket, igy p-iúdroxí-henzoesav-meiiiésztert stb, tartalmaznak.

A parenteráiis készihnényak tipikus tormái az oldatok vagy szuszpenziók, amelyek az (I) általános képleté vegyületet és/vagy gyógyászati lag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazzák steril vizes vivőanyagokban vagy pareuterálisan alkalmazható nem vizes ví Főanyagokban, például políeüléoglikolban, poíivmilphrolidonban, lecitínbem föídimogyoróolajban vagy szezámolajban. Alternatív megoldásként az oldatot líofilizálhatjuk és közvetlenül a beadás előtt alkalmas oldószerre! újra oldattá alakítjuk.

A találmány szerinti készítmények nazális beadásra alkalmas formái az (1) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatslag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazhatják aeroszolok, cseppek, gélek vagy porok alakjában ís.

A találmány szerinti aeroszol készítmények az (!) általános képletű vegyuleteket és/vagy gyógyászati! ag alkalmazható savaddíeiós sóikat valamely gyógyászatílag alkalmazható vizes vagy nem vizes oldószerben, oldat vagy finom eloszlású azuszpenzíó formájában tartalmazzák, A steril aeroszol lehet egyszeri dózist vagy többszöri dózist tartalmazó zárt konténerben, melyben az adagolás vagy az utántöltés biztosítva vsa, és amely rendszerint porlasztóval van ellátva, Alternatív lehetőségként a zári konténer egységek adagolására is alkalmas lehet; ilyen például az egyszeri dózist biztosító nazális inhaláló, vagy az adagoló szeleppel ellátott aeroszol-elosztó, mély a konténer kiürülése után eldobható. Ha a dózisforma aeroszol-elosztóval van ellátva, a dőzisfomta hajtógázt, például komprimált gázt (például komprimált levegő) vagy szerves propellánst (pb: klőrozotí-fluorzott szénhidrogén) tartalmaz. Az aeroszol adagolása porlasztópumpávai is megoldható.

Az (1) általános képletó vegyületet és/vagy gyogyászarilag: alkalmazható savaddieiós sóit tartalmazó találmány szerinti készítmények bukkálís és sznhlmguálls beadásra is alkalmasak, például tabletta, lozeng vagy pasztilla formájában, ahol a hatóanyagot valamely vivőanyaggal (példán! cukor, arab mézga, tragant-mézga, zselatin, glicerin sthó együtt tormulálják,

A találmány szerinti készítmények rektális beadásra is alkaimasák. Ezek a készítmények rendszerint kúp fermájúak, melyek a hatóanyagot valamely kdpalapanyagban, például kakaó vajban vagy ntás Ismert vivőanyagban tartalmazzák, A kúpokat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket először összekeverjük a meglágyított vagy megömlesztett hordozóanyaggal, majd az olvadékot tormába öntjük és lehűtjük.

Emellett a találmány szerinti gyógyszerkészítmény ímnszdermális alkalmazásra is megfelelő, például kenőes, gél vagy tapasz formájában,

A fentebb példaként megemlített és az egyéb adagolási tormák önmagukban ismertek, lásd például Remingtou’s Itóatataeeaíteal Scienees, t tó kiadás, Mack Fublishing Co.„ Easton, USA (1990).

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az (1) általános képletü 5BT? receptorhoz szelektíven kötődő henzotórán-származékból vagy gyogyászarilag alkalmas savaddíeiös sójából álló hatóan} ag es a vivöanyag(ok) összekeverésével, és a kapott keverék önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé való alakításával állítjuk elő. Az alkalmazható módszerek a szakirodalombók például a fentebb említett, kézikönyvből [Remíngton’s Pharmaceottoaí Scienees] ismertek.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában 0,1-95,0 tömeg % mennyiségben tartalmazzák az (1) általános képlete benzofetrán-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíeiös sóját. Az a hatóanyag mennyiség, mely a viyőasyaggal összekeverten egyszeri dózisként szolgál, a kezelendő reeipienstől és az adott beadási módtői tuuaöen változhat.

Jellemző napi dózis felnőtt betegek számára 0,1 -20 mg (!) általános képién; venvület vaav sav add tel ős sója, arne.lv eev vaov több részletben adható be. A tényleges dózis számos tényezőtől függ. pl; a beteg életkorától, néniétől testsúlyától, általános egészségi állapotától stb.,

Á találmány vonatkozik továbbá az 1 -3. igénypontban de&náít egy vagy főbb (11 általános képiéin vegyületekeí és/vagy savaddiciös sóikat tartalmazó Si-nAfeeepforlniz kötődő rendekenessegek, különösen központi idegrendszeri: es \ agy kardiovasz.kuláris rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény Írására,

ÖOS

Azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező (I) általános képiéin vegyületek szelektív 5-HT;-reeep'iOr an tagon! sták. Ez az egyedi reccpíorprobi feszi lehetővé a vegyületek alkalmazását olyan kórképek kezelésében, amelyek hátterében a központi idegrendszer és/vagy belgyógyászati megbetegedések, például szív-keringési rendszer vagy a vese

Feltételezhető tehát, hogy a találmány tárgyát képező vegyületek alkalmazhatók a kővetkező mentális és kardié vaszkuláris eredetű megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére, úgymint depresszió, a szorongás különböző tormái (generalizált szorongás betegség, kényszerbeíegség, pánikbetegség, posztiranmás betegség, szociális fóbia), skizofrénia, skizoaílekftv betegség, a hangulati élet különböző zavarai, pszichoszomatikus kórképek (pl. magas vérnyomás, gyomorfekély stb,), agyi katasztrófák, a központi idegrendszer meghatározott területének sejtpusztulása, az agyi seifpnszttdás okozta mentális hanyatlások (pl.: Aizheimet-Rör, szélütés, demenciák stb,), a eirkadián ritmus zavarai és alvászavarok,

A szív-keringési rendszer megbetegedései közül a magas vérnyomás betegséget említjük meg.

A. találmány szerinti vegyületek tanulmányoztuk.

biológiát hatását az alábbi vizsgálatokkal

Vizsgálatainkhoz az 5-HT; _Λ receptorokat 120-2(3) g festtőmegű hím Wistar- patkányok agyrégióiból nyertük. Á íélhasznált 5-HT?-reeeptorok Innnán klónozott receptorok, A membránpreparáítanok lebéfjeterádmát Lowry (1951) módszere szerint határoztuk meg. A mcepterkötesekkei kapcsolatos abpfe&rmáetőkat; az alábbi táblázat tartalmazza.

Receptor	Ugand	AOW*		Irodatem
: S-HTSA	: 3H-8-OHDPÁT 0.7 oM	frontális lebeny	5-HT (ΙΟμΜ)	Peruutka, S.J.: J.Neurocbem,, 47, p- 529(1986)
5~HT?	3H-LSD | CHO sejtek	kkszapm (25μΜ)	Bíosignal termékleírása

Az. L táblázatba» azokat a vegyuíeteket tüntettük tek melyek Kj értéke 50 nM~»ál kisebb.

| Preparatív példa	S-BT? kötődés	5~11T;a kötődés
száma	Mi aM
27	Γ<30	>200
28	<30	>200
30	<30 j>200
37	<30	>200
41	<30	>200
45;	<30	>200
51	<30	>200
52	<30	>200
55	<30	>200
64	<30	>200
65	<30	>200
68	<30	>200
70	<30	>200
73	<30	>200
102	<30	>200

Az eredmények alapján megáll apíroiütk, hogy az (I) általános képiéin vegyüleíek szelektíven kötődnek a centrális S-HT^-receptorukboz, azonban nem mutatnák számottevő affinitást a centrális 5-ST>A-rceeptorukhoz.

Az alábbi kivitelt példákkal részletesen ismertettük találmányunkat, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk:

fe 7-Aeetöxi-2,3~dibídro-2,2~dímetil-5~klór-benzofurán

51J g (0,25 mól) 7-acetoxí~2,3-dibidrö~2,2-dimetiÍ”bcnzo&rán 500 ml jégecettel készített oldatához keverés közben és 50,74 g (0,38 mól) jV-klór-szukcinimidet adunk, majd a rsakcióelegyei 60 C^ö-on 5 órán keresztül keverjük. Ezt követően a reakeióelegyet vákuumban 1/3 részre bepároijuk, keverés közben 1 (10 ml vizet adunk hozzá, majd hűtés közben 20· 84-os nátrium-bídroxid oldattal semlegesítjük. A terméket 2 x 150 ml éterrel extraháljuk, az egyesített eieres oldatukat vízzel mossuk, vízmentes náirium-sznlföí fölött megszántak, leszűrjük, majd vákuumban bepároljnk. A maradékhoz n-hexán és eiklohexán 9:1 arányú «legyét adva kristályos terméket kapunk, melyet leszűrünk, kevés fenti oldószereleggyel mosunk. Ilyen módon szárítás után 49,6 g (82 % t con szerinti terméket kapunk. Op.: 6Ö-65C\ h/2,3-Dihidro-2,2-nunctil~7~hídruxi-5-klór-benzo&rán

19,32 g (Ö,Ö8 mól) 7-neetoxi-2,3-dilridro^2,2-dímetil-5~klór~benzomrán 60 ml metanollal készített szuszpenzióját 10 C'-ra hütjük, majd hűtés és keverés közben 10 és 18 C kdzüU 80 mi 20 vegyes %-os nátrturn-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakeióelegyet 10C -on további 30 percet keverjük, majd a metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot keverés és hűtés közben 10 %-os sósavoldatíai pll =» 3-4-re állítjuk, további 10 percig keverjük, majd a kivált kristályos termékei leszűrjük, vízzel mossuk és megszáritjuk. Ilyen, módún 13,4 g (84 %) cím szerinti terméket kapunk, opz 61-64 t%

2, példa a/ ?-Acetuxi-2,3-dihidro~2,2~dimetd-henzofuráu~5-szulfonsav ·«

20,6 g (0,1. mól) 7-acetoxi~2,3~dibídro-2,2~dimetil~berí2ofűrán 4Ö ml eeetsavauhi driddel készített oldatához keverés kézben, 0-5 C* között, kb. fél óra alatt hozzáesepegíeíjük 6 ml (0,'i mól) tömény kénsav és 20 ml ecetsavanhidrid hidegen készített elegy ék majd a reakcióelegyet ezen a hőfokon további fel órát keverjük. Az eiegyet 150 ml aeeíonnal hígítjuk, lehűtjük. 10 CT-ra, majd az oldat pH-ját. ezen a hőfokon 8 ml 40 vegyes %-os uátrittm-hidroxld oldat hú/yacscpegtete$vAU 1-4 köze álhtjuk rk Lseik kristályokat iesntnuk, hideg acélomul mossuk, megszárítjttk. Ilyen módon 25.3 g (~ 88 %) cím szerinti vegyülciet kapunk.

Op.: 160-170 C'^:.

W ?~Aeetoxí-2,3-ddű:dro-2,2-dim:etiÍ-henzoferán-5~sznlfonsavkforid

11,45 g (0,04 mól) porított 7”aeetoxi“2,3-difodttf“2,2-dímetíl-benzofofán-5-szttlfottsavat keverés közben szárazjég-acetonos fürdővel -S C^ö -ra hűtőnk majd gyors ütemben 25,0 g (0,12 mól) foszfor-pentakloridot adagolunk hozzá. Eközben a reakdóeiegy hőfoka 34 C°-m melegszik. A reakcióelegyet 10-15 C°-ra hőtjük, majd ezen a hőfokon 2 órát keverjük. A zeakciódegyhex keverés és hűtés közben 30 ml diklőrmetánt adunk, majd 30 ml víz hozzácsepegtetésével megbontjuk. Ezt követően a. hűtést folytatva keverés közben 65 ml 40 vegyes %-os nátrium-hidroxid oldat hozzáesepegietésével az eiegyet semlegesítjük, a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fozist 2x31) ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes uátrium-sznlfot fölött megszáripnk, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket 20 ml diizopropil-éterrcl eldőrzsöijuk, leszűrjük,- és kevés hideg díizopropíi-éterrd mossuk, ilyen módon 6.45 g (53 %} cim szerinti termékei kapunk. Op.: 95-98 C^e.

3, példa

2,3-Dihióro-2,2-dimeiii~7-hidroxi-benzo forán-5~szu! íonsavamid

7,62 g (0,025 mól) ~-aoefoxi-2,3-dihidm--2,2fosmetíl-bettzo&rátt-5--;sxttifonsavkforíá 25 mi aceíottifrilleí készített oldatába bomhacsoben száraz] éu-acetonoa fürdővel történő hűtés közben bevezetünk 4,25 g (0,025 mól) ammóníagázt, A reakcióelegyet 2 órán keresztül 5-10 C°~on keverjük. majd a bombaesőből kivéve vákuumban szárazra pároljuk, A bepárlási maradékhoz 30 ml metanolt és 4 ml ee, vizes ammónium-hídroxid oldatot adunk, majd 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyröl a metanolt vákuumban lepárolva kristályos, dm szerinti termékhez jutunk, .melyet 20 ad izopropanollal eldörzsölimk, leszűrünk, kevés hideg ízopropanollal mosunk és megszárftunk. Oermelés 4.75 g (78 %), Öp,: 216-220 C^f>.

4. példa

2,3-Dthfdru-2,2-dimettl~7-I»drozí-benzöfeán~5~azul1nnsav~Aí-médÍ-amÍd

24,38 g <ö_s08 mól) 7-aeetuxi-2,3-dibidro-2,2-dtmetil-benzofután-5-szulfbnsavklorid 80 ml etanollal készített oldatába bombaesöben szárazjég-acefonos fedővel tőrtéső hűtés közbe» beadagolunk 20 ml (15,06 g, 0,16 mól) 33 vegyes %-os eianulos rueblamin oldatot, a reakelöelegyet 5-10 O%© 3 órán keresztül keverjük, majd a bombaeaöböl kivéve vákuumban szárazra pároljak. Ilyen módon 30,05 g 2,3“dÍhtdtö-2_f2“dtmetÍl-7-aeetoxi-benzofurán-5szalfesav-ífeaehí-amidof kapunk, melyet tisztítás nélkül, rögtön telbasználnnk. Eszerint a hepárlási maradékhoz 80 ml metanolt és 10 ml ce, vizes ammömum-bldroxid oldatot adunk, majd 2 órán keresztül forraljuk. A reakciöelegyről a metanolt vákuumban lepároíjufc, a maradékot megosztjuk 40 mi diklórmetán és 10 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, A ν,/es fázist fmáblu 20 ml díllórmetannal exn-ahaljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát .fölött megszántjuk, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó kristályos terméket eldörzsöljük 20 ml etilaeetáttal, leszűrjük, kevés hideg etilaeeíáttal mossuk, megszárítjuk, Ilyen módon 4,83 g (29 93) cím szerinti terméket kapunk, op.: 184-188 C*

ÍÍdro-2,2-dimetÍI~7-hidrozi-benzofuráu-5-szuifönsav-A~í2upropil-amid

7,92 g (0,026 mól) 7-acetoxi-2,3-diludro-2,2-dimetil-benzofurán-5-szulfönsavkIorid 80 ml eíauollal készíted oldatához keverés és hűtés közben 0 bozzáesepegíetünk 4,5 ml (3.07 g, 0,052 mól) izopropilamlnt, majd a reakelöelegyet 0 - 5 C kozott további 1 órát keverjük, A reakelöelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot megosztjuk 30 ml kloroform és 25 ml víz között, a vizes fázist kirázzuk 20 ml ktefeormmal. A szerves fázisokat egyesítjük, megszabjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 6,1 g (82,3 %) mézszerfi terméket kapunk, H-NME <CDCh):6, ppm 7,31 m (113), 7,25 m {Uh. 4,6b (Ili), 4,10 m (Uh. 3,06 s (2H). L14 s 16Ht. 1,08 s (6H),

6. példa

2,3~Dihjdro-2,2-dim:etib7~aeetözl.-benzoturán-5-szulfönsav-k-ejklopropü-amid

3,05 g: (O,Ö1 mól) 7-aemöxt-2,3-dütldrö-2,2-dlmetü~bepzofuráu~5-S2uifbnsavklorid 20 ml elánokul készített oldatához keverted;, és hűtés közben Ö €^c-on hozzáesepegtetünk 1,4 ml (1,14 g, 0,02 mól) áklopröpiiamint, majd a makelóebgyet 0-5 €'’ között további 2 órát keverjük, A reakciód egyet vákuumban bepároljuk, a maradékot megosztjuk 15 mi diklónnetán és 15 ml víz között, miközben az elegy pl 1-ját 10 súly%-os sösavöldahal 6~ra állítjuk, A felsők el választása után a vizes feisl kitűzzük 20 ml dikiórmefánnai, Az egyesített dlklörmetános oldatokat megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, majd wkuumban szárazra pároljuk. Ilyen módún: 1,49 g (45,8 %)· mézszerö, dm szerinti terméket kapunk, Ή-ΝΜΚ. (CDCi.p: δ. ppra ?J5m(1Hi 7,48 m (1H), 4.7 b (1H),

3,10 s (2H), 2,32 s (3H), 2,27 m (IH), L52 s (6H), 0,62 m (4.H).

7, net

2,3 -Olhidro~2,2-dirnetil- 7~bidroxi~benzoh3rán~5~szulibnsav~ób( 4-(3 -klór-feílj-piperazin-1 iil-amld a7 7-Acetoxt-2,3-dihidro~2,2-dímetü~ben2ofurán~5~szuifönsav-7ö-{4-(3-kÍór-léml)-piperazin-Í~ ül-amid

7,62 g (0,025 mól) 7-acetozí~2,3-dfbiáro-2,2-dÍm.etlÍ-benzolurán-5“SzuÍfönsav-klorid 50 mi etanollal készített oldatához keverteíés és hűtés közben 0 C^ö-on bozzáesepegtefjűk 9,83 g (0,05 mól) 4~(3-klör-feml)-piperazln 50 ml etanollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 0 — 5 C^ö között további 2 órát keverjük. A reakeiéelegyhol kivált kristályos anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk. Á kristályokat megosztjuk 36 ml 1 vegyes 36-os sósav oldat és őÖ ml dikíórmetán között,, a fel sokat elválasztj uk, a szerves feist megszánt) uk vízmentes nátrl umszulfat fölött, leszűrjük, és szárazra pároljuk., A visszamaradó kristályos terméket eldörzsöljük diizopropil-éterrel, ieszűrjük, diizopropil-éíetrel mossuk és megszárítjuk, Ilyen módon 8,42 g (72,4 86) cím szerinti termeket kapunk, opc 176-185 C’b b 2,3-i)ihidro~2.2~dimctil-7-hidroxi-benzofuf3ít-5-szulfonsa\-A-[4-(34ílór-fenü}-pipcnizin-lilbamid

7,44 g <0,016 mól) ?-«acetöxi«2,ő-dilridro-2,2-dimetil~benzotln'á5r-5-szulfimsav-őA[4-(3-klórlendj-plperaziu-l-ilji-atnld 50 ml metanol és 2,01 g (0,010 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét szobakő&kon 2§ órát keverjük. Λ reakdőelegyet vákuumban szárazra párosuk, a maradékot megosztjuk 50 ml diklórmeián és 50 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes lázisí kirázzuk 20 ml dlkiormetánnal, Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát fölött megszárltjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó bekristályosodó olajos termeket diizopropll-éterrel eldorzsöijük, leszűrjük, dözopropll-éterrel mossuk, szárítják. Ilyen módon 5,67 g (03,8 %) dm szerinti terméket kapunk, op.; 176-180 C\ ·*>

z.

|_:-7«Η^0χί-Ι>8^ϊτ&Λ“5^8ζ<Βϊΐ§8ν·??”(3,4-^10Γ-ί<»ιί1>^14 '7- Aeetoxi-2,3 -dibidro-2,2-dimet.il~benzofünm~5-szulíonsa v~A-{ 3,4-diklór-feni l)~amid

9,14 g (0,03 mól) 7-aeotoxi-23-dibldro-2,2~dbneül-betízofurán~5-szuÍfonsavklorid 50 ml metanollal készített oldatához keverés közben szobásotokon hozzáesepegtetünk 111,09 g (0,066 mól) 3,4-diklór-anilmt, .majd. a reakdőelegyet szobahőmérsékleten további 2 érán keresztül keverjük. .A reakdőelegyből kivált kristályos anyagot kiszűrjük, metanollal mossuk és megszáritjnk. Ilyen módon 10.0 g (7? Síi cim szerinti terméket kapunk, op,; 180-185 -C®.

7-hidroxi-henz.ofttrán5-szulfűnsav-A^?-(3_f4„giklör-fenil)-a;nÍd

9.4 7 g (U.022 mól) 7«aeetoxí«2.3-dihldro-2,2-dimetii-beí izotüx an - 5 - szulíbusav-A~(3,4~dikl6rfddl)-amid 50 ml metanol és 5 ml 25 %-os ammóniusu-hidroxid elegyét 1,5 órát forraljuk. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot megosztjuk 40 ml kloroform, 10 ml etano! és 40 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk a kloroíbrmos tézist megszárltjuk Vízmentes- magnézium-szulfát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó bekristályosodó olajos termeket diizopropll-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, díizopropil-éterrel mossuk, megszárltjuk. Ilyen módón 7,3 g (85,5 %) dm szerinti termékei kapunk, op.; 197-200 CA *

2.3- Díhídro-2,2-dímeíll-7-bídroxi-henzofcáu~5-szolfonsav-A-(H-l,?,7-írimetil~ biciklo[2.2.1 lbept-2-tl j-armd

7,Ó2 g. (9,025 mól) ?^cetöxi-23*áibi^“2,2-áwerikbe»zöfeirán-5~szuifs»av~kferid 40 ml metanollal készített oldatához keverteíés közben szohahöíbkon 4,60 g (0»03 mol l (!/?)-{1,7,7trimetil-bieiktoí2,2.l jhq?í-2-il)-amint, és 3,18 g (0,03 mól) vízmentes nótrium-karbonátot adónk, majd a reakeióelegyét. 48 C^-os olajfurdőn 5,5 érát keverjük. A kapod reakeióelegyet vákuumban szárazta pároljuk, a maradékot megosztjuk 25 ml kloroform, 2 ml etauol és 20 ml viz között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk IS ml kloroformmal, Az egyesített klorofortnos fázisokat megs/arúiuk vízmentes magnézímmszalfát fölött. leszűrjük és vákuumban szárazta pároljuk, Ilyen módon 9,2 g (87,3 %)· mezszera, cím szerinti terméket kapunk, melyet tisztítás nélkül, közvetlenül használhatunk a további reakciókhoz,

10. példa

2.3- Dlbidro-2,2-dlmétil-5-klór-7~(3~kldr-propoxí)-benzo&rán mi absz, metanolhoz keverés közben 4,86 g (0,99 mól) nátrium-metüáíot, 15,89 g (0.98 mól) 2J~díhidm~2,2~dímetíl~7-hldro.xi-5-klór-henzolin-áot és 15,74 g (10,2 tnl, 0,1 mól) 1hrd.m~3-klór-propánt adunk, majd a reakeióelegyet további keverés közben 3 órát forraljuk. /V. igy kapott reakcióetegyről a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradókot felvesszük 50 tnl dtklornteíán és 50 ml víz közé, a fázisokat elválasztjuk, a vizes rész kirázzuk további 50 tnl dlklörmetátmai. Az egyesben díklórtuetános oldatokat kirázzuk 2 x 50 ml vízzel, 1 x 50 ml t vegyes%’ös nátrinm-bldroald oldattal, toegszáritjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és szárazra pároljuk. A vísszamaradé olajos termékhez 50 ml n-hexánt adunk, majd újra szárazra pároljuk. Az Így kapott páriást maradékhoz 20 ml petrolélert adva kristályos cím szerimi termékei kapunk, melyet leszűrünk, petroléíerrel mosunk, majd megszabtunk, Súly I2,ó g (57,2 %). op,; 43-45 C°.

11, példa

2.?“l)íbídro-2,2~dlmettl-?~klo5~7-{ovsrunibmeto\í í-beu/ofurán

4,0 g (CU mól) .nátóomdtódíwdd 2OO ml vízzel készített oldatát 5 C^-ra. kötjük., majd kevertetés közben 17,88 g (0,09 mól) 2,3-díhidro-2,2-dimetíl-7-bídnoxí^5-kl6r~benzofuránt adónk, hozzá. A reakeioelegyet hűtés közben S percet keverjük, majd a hűtést és keverést tovább folytatva 15 pere alatt hozzáesepegtetjük 16,66 g (14 ml, 0,18 rnoi) epiklórhídrin 40 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát, A reakelóelegyet O ü°-ra melegítjük, majd ezen a hőfokon további keverés közben 2 órát reagábafjuk. A kapott reakelóelegyet extraháltak 2 x 100 ml diklónaetáonal. az egyesített szerves oldatokat 2 x 50 ml vízzel mossuk, megszánt) uk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és szárazra pároljuk. Ilyen módon 21,3 g (92,9 %) mézszerú eim szerinti terméket kapunk, mely izopropanol hozzáadására bekrísíályosödlk, A kivált kristályokat: leszűjjük, izoprópanollal mossuk, megszárltjuk. Ilyen módon 7,71 g (33,6 %) tiszta cím szerinti terméket kapunk, op>: 49-51 €^ö. Az anyalúgot szárazra párolva, majd a maradékot üieselgel 60 bl oszlopon kromatografalva, eluenakétU petroléter és diklórmetán különböző arányú elegyek használva további 11,4 g (49,7 %) eim szerinti terméket kapunk, op. :48-50 0(

5-Brőm-2,3 -dihidro-2,2-dimeú!~7-(2- bró u t-etoxf )-benzofnrán

2,2:8 g (0,057 mól) nátrium-bidroxld 27 ml vízzel: készített, oldatához keverés közben szobahőfokon 0,17 g (0,00(15 mól t teteahutil-ammómum-hidrogénszulíátoh 8,8 ml (19,25 g, 0,1025 mól) 1,2-dibróm elánt és 10,0 g ((1,041 mól) 2,3~díhídro-2,2-dimetil~7~hídroxi-5-bróm~ benzoferánt adunk, majd a reakelóelegyet keverés közben 24 órán keresztül forraljuk. Mintán lehűlt, a reakelóelegyet 40 ml dtklórmetánnal highjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-sznlfáí fölött szárítjuk, színjük, majd szárazra pároljuk. Ilyen módon Kl.i g olajos terméket kapunk, melyet közvetlenül használunk tovább. ^lH-NMR (CDCh): Ö, ppm6,90 s (IH), 6,85 s (IH), 4,06t (2H), 3,58 t (2H), 2,99 s (2H), 1,48 s (6H).

13. példa

5-Bröm-2,3-díhidro-2.,2-dimetil~7-(3-klór-propoxt)~be.nzo0srá.n

24,3 g (0U mól) 2,3-d:ilúdro-2,2~dimHií~7”bidröxi-5-hrótn4>ettzo&ránboz keverés közben szobabofökon 100 ml 10 vegyes %-os vizes nátrínm-hrdwíd oldatot, 14,8 ml (23,6 g,_: 0,1.5 mól) l-brőm-3-klőr-propá.nt, 100 ml diklörmeíánt és 1,0 g trieul-henzil-ammónlumkloridot adunk, majd a reakeióeiegyef 40 C^!~on. 4 órán keresztül keverjük. Lehűlés után a reakeióelegyet KM? ml vízzel és 50 ml diklónneiá?mal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ,«ú dlklórmetásmal kizázzuk. Emrtán az egyesitelt dtteörmeíános oldatokat 100 ro! 1 N nátri urat -hidroxid oldanak majd 2 x 100 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük, és vátennnha?szárazra pároljuk. Ilyet? módot? 13,57 g (42,4 %) eím szettet? terméket kapunk melyet vakarni deszdháteóval tisztítunk, Fp: K 5 €723 l-ígmut. Kitermelés 7,3 g (22,8 '%) olajos termék, mely állás közben bekristályosodik. A termék «hexánból átkrístáiyositva 43-45 C^í!~on olvad.

14, példa

S~Bróm-23~dih?dro-2,2-dímetil~7~(4-bróm-botO'XÍ)~benzoferán

18,4 g (0,()756 mól) 23”dibldro-2,2-dimetil~7-hidroxi-5-bróm~benzohíráí3boz keverés közben szobahöiókon 75 ml 10 vegyes %-os vizes nátrium-bidroxid oldatot. 24,3 g (0.11 mól) 1.4díbrórn-butám, 75 mi dikférmeíánt és 0,75 g tóetll-benzíl-rnnmónlnmldotidoí adunk, majd a reakdóelegye? 40 €%m 4 órán keresztül keverjük. Lehűlés után a reakeióelegyet 200 ml vízzel és 50 ml díklórmetánnal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml. diteórmetánnal tetézzük, Az egyesített dtklórmetáoos oldatokat 150 ml I N nátrium -hidroxid oldattal és 2 x 150 ml vízzel kirázzuk. leszűrjük, a. szűrletet vízmentes nátrium -szulfát fölött szárítjuk, ismét leszűrjük, a_: szárítószert 20 ml dlklótmetánnal lemossuk, a diklórmetáuos oldatokat egyesítjük, és váknmnban szárazta pároljuk. A kapott kristályos anyaghoz 100 ml nfeexáat adunk, leszűrjük és a szürieíet vákuumban szárazra pároljuk, Ilyen módost 22,7 g olajos terméket kapunk, melyet vákuumban desztillálunk, Fp: 15 Θ-160 C71.5 Hgmm. Termelés: 15,65 g (54,7 50) «tajjns eím szerinti vegyület, mely állás köztem bekrisiáfyosodík. A termék «-hexánból álkttsíályesitvn 38.5-30 €^l~on olvad.

15. példa

2,3~DiÍnd.ro-2,2-dimetil~7-(3“klőr-propoxi)-beítzofuráu-5~szu!fbnsav~ainid

150 ml sbsz, metanolhoz keverés közben 7,56 g (0,14 mól) nátnum-metilátot, 14,6 g (0,06 mól) 2,3-dihidro-2,2-dimebi-7-btdroxí-benzo&ráí?~5-sz?dfb?isöv amídoi és 18,89 g (12,3 ml, 0,12 múl) i-br6m-3~kl6t~propání adt?uL majd a. reakeióelegyet további keverés közben 14 órát forraljuk. Az így kapott reakeióelegyröl a metanolt vákuumban lepároijuk. a maradékot Kieselgel 60 H oszlopon krontatografálva, eluensként «-hexán és dikkteneisn külónhdzó

V arányú elegyed alkalmazva tisztítjuk, A megfelelő ferkeiókat. hepárolva 5,1 g (2ú,6 %) kristályos cim szerinti terméket kapunk, op.: 188-192 C'2 te, példa

2,3-Dihldro-2,2-dimedl~7-(oziraniÍ~metozi)-benzofnrán-S~szulfonsavamid

2,64 g (0,066 mól) nátrium-hidroxid tői) ml vízzel készített oldatát 2 C'^!-ra hütjük, majd kevertetés közben 14,6 g (0,06 tnoí) 23-άΐΗί6χο-2,2-<1ηΡοο1-?-1ι1ύζοζί-0οηζοίύτΧι-5szulfensavamídot adunk hozzá, A reakeiőelegyet hűtés közben 5 percet keverjük, majd a hűtést es ketercsí tovább folytatva 15 pere alatt huzzacsepcgtetjül I LI g (9,41 ml. 0,12 moll epiklórhidrin 30 ml L2-dimetoxíetánnaí készített oldatát. Á reakeiőelegyet 40 C^i;~ra melegítjük, majd ezen a hőfokon msabbí keserés közben 4,5 órái reagáhatjok. A kivált terméket les/upuk, ss/zel mossuk, mard megszatfouk. then modort ~,8 & (4? %} eím s/ermtr vegyüietet kapunk, op.: 208-211 C^:<>.

2,3~Dihi<ho-2,2-dimetil-7-(3-kÍör-propoxi)-benzöforán-5-szulfonsav-íV-meííl-ámid ml metanolban keverés közben feloldunk 0,28 g (5,3 nunol) nátrium-mefilátnt, az oldatot 0-5 C° közé hütjük, majd ezen a hőfokon hozzáadunk 0,9 g (0,0035 mól) 2,3-dihidro-2,2·· dimetil~7-hidrozt-henzoforán-5-szuiíbnsav-A-metÍl-amidoí és 0,37 ml (0/57 g, 0,0036 mól) I bröm-3-klór-propánt és a reakcióelegs et keverés közben 40 órán keresztül Tornájuk. Lehűlés után a reakelöefegyhez 1Ö ml kloroformot, 5 ml vizet és 2 ml etanoit adunk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kirázzuk további 10 mi kloroformmal. Az egyesített kloroformos oldatokat \ ízmentes nátrium-szulfát fölön szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, ilyen modort 0,72 g (61,6 %) olajos cim szerinti terméket kapunk, mely 5 ml diizopropd-éter és 1 ml etílaeetát hozzáadására bekristályosodik. A kristályokat leszűrve 0,6 g <51,3 %) tiszta elm szerinti termékhez j utunk, Op,! 10-113 C⁰.

18, példa

2J-fethidrp~2_í2-dímettÍ-7-(3-kför-propozi>benzofurán~5~szuiforrsav~óO,izopropil~annd

2,0O g (0,007 mól) 2J-dihidro-2_í2-dimedl~-feidrozi-benzöluráu-5~szuífönsav-óí~ts amidhez keverés közben szobahőfekon hozzácsepegtetjük 0,46 g (0,007 mól) 85 56-os kálium ¥

bldroxid 10 ml ©tanollal készített oldatát majd 0,7 ml (1,10 g, Ö,00? mól) 1-hróni~3~klónpropánt és a reakcióelegyet 2 órán keresztül torraíjok. A reakció befejeztével vákuumban lepárul uk az oldószerként alkalmazott etanolt, a maradékot megosztjuk 20 ml diklórmetán, 5 ml kbmíorm és 15 ml víz között, elválasztjuk, majd a vizes lázi A 2(1 ml dlklúrmefán és 6 ml etanol elegyével kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát tőiéit megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,1 g (82,9 %) kristályos, cím szerinti vegyüíetet kapunk, mely díizopropd-éter és etiíaeetát 15 : 1 arányú elegyéböl átkAsíályositva 93-96 C^ö-m olvad.

2J-Dihidro~2,2-dim©tIl-7-{3~kI6r~propoxí)~henzoíurán~5 szuiíonsav-A-ciklopropibamid

5,6b g (0,02 mól) 2,3-dihidm-2,2-dimetil-7-hidmxi-benxoferán~5~sznlfensav~/V~eíkíöpropííamidhuz keverés közben szobahőfekou hozzáesepegtetjük 1,45 g (0,022 mól) SS %-os kálium bidroxid 30 ml etanollal készített oldatát, majd 2,3 ml 01,022 mól) I-br6m~3-kl6r~propáof és a makcióelegyet 2 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeztével vákuumban lepároljuk az, oldószerként alkalmazott etanolt, a maradékot megosztjuk 40 ml kloroíbrm és 40 mi víz között, elválasztjuk, majd: a vizes fázist kinézzük 20 mi kloroform és 15 mi etanol elegyével. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött megszáritjnk, leszúrjuk, majd vákuumban szárazta pároljuk. Ilyen módon 7,7 g olajos, cím szerinti vegyületet kapunk, melyhez 30 ml dnzopropi!-étert és 6 mi elilaeetátot adunk, maid a kapott kristályos terméket leszűrjük, megszárítjuk. Ilyen módon 3,5 g (4Kö %) cím szerinti terméket kapunk, op.: 1251:29 €^e.

2„3-Dihiríro-2..2-dnnetil-7-(3~klór~propoxi )-benz.ofnrán-5~sznifonsav-V-j4-t J-klör-fenii )piperazis-1 dlj-amíd

4,65 g (0,011 mól) 2,3-dih!dro-2,2-dlmetil-7-hldroxi-benzo&rán~5~sznllomav-iV-[4-(3-kÍör~ fenil)-plpemzin~l -ill~amidhoz keverés közben szobahőfekon hozzáesepegteljnk (kb? g (0,012 mól) 85 %~os kálium-indroxíd 25 ml eíanolial készített oldatát, majd 1,2 ml (1,89 g, 0,012 mól) l-bróm-3-klór-propání, és a reakcióefegyeí 3 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeztével vákuumban lepároljuk az oldószerként alkalmazott etanolt, a maradékot megosztjuk 20 ml diklórmetán, 15 ml etanul és 20 ml víz között, elválasztjuk, majd a vizes

*.

fázist kitűzzük 30 ml diklörmeiánnal. Az. egyesített szerves lázi sokai megszáriíjuh vízmentes nátrium szuffádal, leszűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, Ilyen módon 3,7 g (673 %) kristályos cím szerion \cg\übtét kapunk, melyet eldorzsölünk 10 ni etilaeeíáttal, leszűrünk., megszántunk. Ilyen módon 33 glóOJ %)eim szerion terméket kapónk, op.; 14S-151 C^i!,

23o ?

-dímeftl-7~(2-kiör~etoxl)~:benzoferán-5-sznlfonsav-A^:-(3,4-diklór~fend)-amíd nd afesz. metanolban keverés közben feloldunk 0,64 g (0,012 mól) nátrinm-metilátnt, az oldatot 0-5 C* közé hűljük, majd ezen a. hótokon hozzáadunk 3,49 g (0,009 moll 33-dibidro~ 23-dlmedl-7-hidroxi-bet5zoforán-5-sznlfensav-iV-(3,4-díkiör~fenil>amidot és 1,72 g (0,012 mól) l-bröm~3~klór-eíám és a reakeióelegyet keverés közben 30 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után -a reakeiöelegyhez 50 ml diklórmetánt és 10 ml vizet adunk, a kivált szerveden sókat leszűrjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, megszűrünk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,83 g olajos, eim szerinti terméket kapunk, melyet Kdeselgd 60 H oszlopon kromaíografalva, eluensként diklórmetán és petroléter különböző arányú elegyed használva tisztítunk, A. megfelelő tfakciökai összepárolva 1,27 g (31,3 M) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, op.: 138-142 C

23-Dibidro-2,2-dimeiil-7-(3-kÍór-propoxi)-benzöítrrán-5-szulfonsav'A-(3,4-dÍklőr-fenilb amid .15 ml absz. metanolban keverés közben feloldunk 0,ö4 g (0,012 mól) .náírium-metílátoí, az oldatot 0-5C' közé hütjük, majd ezen a hőtökön hozzáadunk 3,49 g (0.009 utol) 23-dfoidro-2,2-dÍmetil-7-hidroxi~benzofurán“5-szulfonsav-A^/”(3,4~dikíör~feníl)~amidot és 1 ml (1,57 g, 0,01 mól) l~:brom-3~klőr-propám és a reakcióelegyet keverés közben 17 órán keresztül forraljuk, A reakció teljessé tétele után az oldószerként alkalmazott metanolt vákuumban lepároijuk, a maradékot megosztjuk 10 ntl viz és 2.(1 ml diklórmetán között, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kitűzzük további 20 ml díkiórmetá,nna.h Az egyesített szerves fázisokat megszárltjuk vízmentes nátrium-szulfát felnit, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos termékei eldörzsőljük kevés etilaeeíáttal, ismét leszűrjük es megszáritjuk. Ilyen módon 2,02 g 08/2 %) úszta, cim szerinti vegyületet kapunk, op,: 132136 0

2,3-Dihidm-2,2-dimeŰf~7-(2-klór-efofo)-benzofomn-5-szrdfonw-A^(lR-l,?,7~trimedlblcikk>[2.2.1 ] hept~2~il)~amid ml absz. metanolban keverés közben feloldunk 1,92. g (0.035 mól) oátrium-metilátot, az oldatot 0-S C° közé hűtjük, majd ezen a botokon hozzáadunk 10,54 g (0,025 mól) 2,3-dibidro2,2-dimoúl“7-hidroai-:beuzolüráu-5~szulfonsav-fo-(lR~l,7_s7-trimeúi-bioikfo|2.2.1]hept~2-Íl)~ amtdot és 4,30 g (0,o3 utol) 1-bróm-2-klór-etaut és a reakeíőelegyet keverés közben 65 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakeioetogytol vákuumban lepároljuk a metanolt, a maradékhoz 30 ml diklőtmeíání és 10 ml vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kirázzuk IÖ ml 1 %-os vizes sősavoldattal, megszárrfjuk vízmentes nátrium-szül fát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 7,22 g olajos óim szerinti iemiéket kapunk, melyet Kleselgel óO 11 oszlopon kromatogralálva, eluensként diklórmetán és «-hexán, különböző arányú elegyek használva úsztitunk. A megfelelő frakciókat Összepároljuk, a maradékhoz diizopropil-étert adunk és a terméket szúrjuk. Ilyen módon 4,00 g <36,2. %) úszta, dm szerinti vegyületet kapunk, op. : 152-157 C°,

-ödúdro2,2-dínteúl-(3-klór-prop<'}Zi>benzofurán-5-szulfenSítv-ő’-(lR--l,7,7~trirue(tL

1-antíd ml absz, metanolban keverés közben feloldunk Ö,ő5 g (0,012 mól) nátríum-metilátot, az oldatot: 0-5 C° közé Írütjük, majd ezen a hőfokon hozzáadunk 3,37 g (0,008 mól) 2,3-dihidro2,2-dímefil-7-hi:drozí-hermoforán-5-sznlfuusav-A-(l R~i ,7,7-trimeöl-híefkto(2.2.1 ]hept-2-d> auüdoí és 1,2 ml (1,89 g, 0,012 mól) l-hröm-3-klör~propánt, és a reakeiődegveí keverés közben 11 órán keresztül fottaf ufc. A reakció teljessé tétele után az oldószerként alkalmazott metanolt vákuumban leporoljuk, a maradékot megosztjuk 15 ml víz és 20 ml diklórmetán között, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kirázzuk további 10 ml díklörmetánnah Az egyesített szerves fázisokat megszaritjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük. és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos termékhez 10 túl diizopropil-étert adunk, melynek hatására behrisiályosodíh, A kristályos terméket leszűrjük, diizopropll-éterrel mossuk és msgszáritjok. Ilyen módon 1 »60 g (43,8 %) tiszta, eim szerinti vegyületet kapunk, op.: 125-130 C*.

25, példa l-[(2,3-Dlhídro-2,2-dimettl-5“klór-henzofurán~74Í)-oxi]~3”[4-(3-triflnor-metil-feml)~l,2,5,6tefeakidro-píridm-i-ii]4wpm.i-lridroklorid

Keverés közben szobahöfokon 40 ml absz, metanolban 1,21 g (0,022 mól) nátrium-mierilátot oldunk, az oldathoz 4,26 g <0,015 mól) 2,3~díhidro~2»2”dimetil~5~klör-7-(3-kiór-propoxt)benzoiuránt és 3 Jó g (0,015 tnpl) 4~(3~tridnor~®iriil~femi>l,2,5_s6~tetrabidro-piridmt adunk és a reakeioelegyet keverietve 30 órán keresztül forraljuk. A reakeíőeiegyről a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot feloldjuk 25 dikiőrmetán és 25 ml Woroferm elegyében, az oldatot kirázzuk 20 ml 5 vegyes%-es: sósavoidattal, 25 mi 5 vegyes %~os nátrium hldmkarbonát oldattal, 2 x 20 ml vízzel, megszárítiuk vízmentes nátrium-sznliat fölött, leszúrjuk, majd vákuumban száram pároljuk. A maradékot Xieselgei 60H oszlopon kromaiogtafalva, elnenskéní diklormetán és metanol különböző arányé elegyek alkalmazva, a megfelelő Irakéi ókat vákuumban bepárolva 2,8 g :(40,9 %) tiszta eim szerinti bázist kapunk, melyet feloldunk 10 ml erifeeetáfban, á az oldathoz 2 ml 25 vegyes 54-os abszolút sósavas izopropano.lt adnak. A kivált eim szerinti termék sósavas sóját leszűrjük, etiiseeíáital mossuk és megszáritjnk. Ilyen módon 1.8 g (25,7 %) eim szerinti terméket kapunk, op.: 192-19? C^ö.

26. példa l-[(2,3-öibídro~2,2~dimetil-5-klór~henztífbrán~7-tl)~oxi]-3~[4-(ő-klór-henzimtdazol-l-iljpiperidln-1 -ί Π -propán

1,38 g (0,005 mól) 2J-dihidro~2»2~dímetÍl~5-kÍör-7-(3~klőr-propoxi)-benzoturán, 1,07 g (0,0055 mól) 4-tó-klór benzímldazol-l~il)-piperidln és 0,-64 g <0,006 mól) vízmentes nátriumkarbonát porított keverékét egy előre 140 C®-« felmeiegitett olajítúdöbe helyezzük, és keverés közben 6 órán át magáltatjok. Lehűlés után a barna, gyantás reakeioelegyet megosztjuk 20 ml efilaeetál és 15 ml viz között, a fázisokat elválasztjuk, s a vizes fázist kirázzuk Hl ml eíilaeeiálíal Az egyesíted etilaeetáfos oldatokat megszárifjuk vízmentes magnézinm-szultát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A. visszamaradó barna, olajos terméket Kieselgel 6011 oszlopon kromaiogratálva. cinemként diklórmetán és metanol különböző arányú elegyeit alkalmazva, a megfelelő Bakelókat ősszepárolva 1,35 g (56,9 %) eim szerinti

2?

tornákét kapunk, melyet díizoprupll-éterrei eldörzsölünk, leszűrünk és megszariíunk. ilyen módon 0,83 g (35,0 %) tiszta ehn szerinti termeket kapunk, op,: 113-1 ló €3 l~((2,3~Diliidro-2,2-dimeiil-5-klór-benzorurán-7-il)-ozIj-3-[4-(22~dihidro-2-nxohenznuidazoi -1 ~il)-piperídm~ 1 -11 j -propán

028 g (0,001 moll 2,3-dihidro-22-dimetll-S-klór-7-(3~klör-propoxi)~benzoíiirán, 029 g 10,001 mól) 4-(22-dikidro-2-ozo~benzmridazöl~i-il)~plperidÍH és 3 ml tóeíilamin és 3 ml ?vmeüi-pirrolídon keverékét egy elére 140 €°-ra télmdegrletf olajiürdöbe helyezzük, és keverés közben .13 órát reagálta tjük. Lehűlés után a reakeióelegyet felvesszük 5 ml víz és 6 túl eiilaeetár közé, az elegy pll-ját 0,1 N sösavoídattal pH^:::ő~ra állítjuk a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfát felölt, ex/upok, és vákuumban szárazra pároljuk. A. visszamaradó olajos termékhez izopropanolí adva kristályokat kapunk, melyeket leszűrünk. Ilyen módon 0,32 g (70.2 %) eím szerinti terméket kapunk, mely 179181 O'-on olvad,

28. példa

1-((2,3-Dihidro-2,2-dimetó-5-klör”benzofurán-7-Íi)-oxij-3-[4-(2,3~díbídro-5-8uö>r-2-oxobetomidazol-1 -ilj-piperídm-1 -il j-propán-hidrokloríd

1,32 g (O.Ö048 mól) 2,3-dihidro-2,2-dimenl~5-klór-7-(3~klór-propoxí)~benzofu.rán, 1,18 g (0,005 mól) 4-(2,3-dihidro-5-fluor~2-öxo-beoztmtdazol-l-Íl)-piperídÍn és 0,ö4 g (0,006 mól) vízmentes nátrium-karbonát porított keverékét egy előre 140 (7 ~ra toneiegílett ebjffirdűbe helyezzük és ke\ etés közben 4 órát reagáltatjuk. Lehűlés után a reakeiödegyet megosztjuk 10 mi víz és 15 ml etdaoeíát közölt, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kirázzuk .2x10 .ml 1 vegyes %~os sósavoldaítal, majd 15 ml vízzel. Az etilaecüuos fázist megszáritjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,78 g (81,3 34) olajos terméket kapunk, mely 10 ml acélomtól hatására bekristályosodík. A kristályokat leszűrve, kevés acetonitrilld mosva 1,28 g (58,5 %) tiszta, ehn szerinti terméket kapunk, op.; 234-240 CL

29. példa l-r(2,3~Dihidrn-2,2-drmefil-5-klÓr-fee:nzolurán-7-iibnxij-3~[4-(2,3~dib.id.n'í-6-kló.r-2~nxóbenzimidazol - 1 ~il}-piperidm~1 -hj-propán

Mindenben a 27. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 0,004 mote méretben végezzük, a 4-{2,3-dihidro-2~oxo-berr.rimidazol-i-il)~piperÍdm helyett 4-(2,3dtludro-ő-kfe2-özofeeözimtdazpbl”il)^piperidlnt alkalmazunk, és a reakciót 29 órás melegítéssel tesszük teljessé. A reskeióelegyet a 27. példa szerint feldolgozva 2,48 g olajos terméket kapunk, melyet 15 ml etilacetát és 1 ml aeetnnitríi efegyéböl kristályosítunk at, ilyen módon 0,85 g (43 %) tiszta, dm szerinti vegyületet kapunk, op.: 180-182 C^e.

30. példa .1 -[(2,3~IXludro-2,2~dímetil~5~klör~benzolurán-7-il)-oxi]-3~(4-(2,3-dÍhidm~5-klőr-2-oxobenzinudazol-I -ilj-prperidm-1 -ílj-prnpáu ml dimetütormamid és 1,38 ml (1,0() g, 0,001 moh trietüamin elegy éhe 1,16 g (0,007 mól) káitmn-jodídoh 1,77 g (0,007 mól) 4~(2,3-dihídrö-5-kiőr-2-ozo-benzimidazol-l-il)-piperidint és 2,56 g (0,008 mól) 2,3-dündrö-2,2-dlmetil-5-kiór-7-(3~kiőr-pröpozi)-benzoferánt adunk és a reakeióelegyet keverés közben 120 <2-on 20 órán át reagálhatjuk, Lehűlés után a reakeióelegyfeez lö ml vizet adunk, melynek, hatására feekristályosodik. 8 órai keverés után a kristályokat kiszűrtük, vízzel alaposan mossuk, megszáritjuk. Ilyen módon 2,3 g (67 %)· terméket kapunk, melyet 45 ml forró aeemnitrüból átkristályosítunk. A kivált kristályos tiszta dm szerinti termeket leszűrjük, aeetoniiriüei mossuk. Kitermelés 1,5 g (43,7 bs), op.: 165-167 C°,

31, példa 1-((2,3-) metil ö-2,2-dimetil-5-kiőr-benzolurán-7~Íi)-ozi]-3-{4-(2,3~díhídrn-2-O3 ¹ 1 -ilj-pigerídin- 1 ~íl]~propán~hidroklorid

Όζο-5-trífluor0,77 g (0,0028 mól) 2_s3-díbídro~2,2~dímetil-S~kiór~7-(3-ktőr-propöxl)-benzol^:urán, 0,86 g (0,003 mól) 4-(2,3-óthldro~2~oxo-5-tnfluor-mehl-benzimld8znl-l-ü)-plperidin és 0,35 g (0,0033 utol) vízmentes nátrium-karbonát porított keverékét egy előre 140 C%& felmelegOett olajéürdöbe helyezzük és keverés közben 2 órán át reagáltatok. Lehűlés után: a reakeióelegyet megosztjuk 10 ml víz és 15 mi etilacetát közön, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kitűzzük 1 x 10 ml 1 vegyes %-os sösavoldattai Az etilaeetátos· fázist megszárítjuk vízmentes magnézium~sztdfái fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra· pároljuk. 0,85 g (54,2 %) kristályos terméket kapunk, melyei 5 ml aeetoniiríl és 10 ml etdaeeiát elegyébél kristályosítunk át. 'Ilyen módon 0,57 g (3ó,3 %) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 139-142 C*.

32. példa

1- j{2,3-Dihidro-2,2~dimelií~5~klór-benzofurán-7-ilM?íXÍ1-3-[442,3~dihidro--3-meti!“2-oxo~ henzimldazol-1 -i í>--pi periéin-1 ~ii j--propán

Mindenben a 31. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(2,3-dlhidtí>-2-ozo~5trifluor-metil-benzimídazol-i -il)~p$peridin helyett 0,69 g (0,()03 mól) 4-(2,3~dihídro-3”metil~

2- oxo~benzimidazoM-ih-piperidini alkalmazunk. A reakeióelegyet a 31. példa szerint feldolgozva 0^88 g (62,0 %) kristályos terméket kapunk, melyei 10 ml ueetonűríibói kristályosítunk át Ilyen módon 0,71 g (50_sö %) tiszta, dm szerinti vegyűleld kapunk, op>: 139-141 Co

33. példa

1-((2,3-Dihidro-2,2~dnnefil-5-kÍór-benzoínrán - 7-ÍÍ)~oxi j-3 - i4-(4-klöt~fbül-ammo)-pípendin“ l-ilj-ptopán

1,10 g (0,004 mól) 2,3-dihidro-2,2-dimeiil-'5“kÍór“7-(3~klór-projx>xí)~henzofurán, 0,88 g (0,0042 mól) 4~l4klór-föml~amino)-piperidln, lö nü trleülanún és 1,5 ml A-metii-pirrolíáon keverékét egy elére 120 C°»m fehneíeglfeti olaj fürdőbe helyezzük és keverés közben ló órát reagáltapnk, Lehűlés után a reakeióelegyet felvesszük 20 ról dikiotmeián és 15 ml víz közé, az elegy pR-ját 5 súly %-os sösavoldattai pR~3-ra állítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázishoz hozzáadunk 5 ml vizet, meglúgoshjuk 1 N nátrium-hidroxid oldattal (pH ^:::: 9), a fázisokat elválasztjuk, a difelórmelános fázist megszáritjuk vízmentes magnézium-szulíat fölött leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. .A visszamaradó 2,1 g olajat feloldjuk 15 mi diizopropil-éferhen, és kristályosodni hagyjuk, A kristályokat leszűrjük, dnzoptopíl-éierrel mossuk, megszáritjuk, Ilyen módon 0,9 g (50,1 %3 eíru szerinti vegyületet kapunk, mely dhzopropil-éter és etibeefát 9 : 1 arányú elégyébol átknrtahositva 115-119 C⁰~on olvad.

34. példa l~[(2,3~Dibtdro-2,2-dimettl-5-klór-benzoförán-7-il)-oxi]-3~i443-trifíuör-metíl-fémí~amlnok píperidin-1 -ílj-prnpán

1,10 g (0,004 mól) 2,3-díbidro~2,2~dimetll-5~kÍör-7“(3-klór-propoxl)-benzoförán, 1,(17 g (0,0044 mól) d^-irMmMnetíM^ii-amiftOl-piperlám» 10 ml trietüanrih és 0,6 ml Auneiílpizrolldon keverékéi egy előre 120 C’-ra felmelegített olajfördöbe helyezzük, és keverés közben 13 órát reagálta^uk. Lehűlés mán a reakeióelegyet felvesszük 20 ml díklórmetán és20 ml víz közé, az elegy pH-ját 5 suly%-os sösavoltlatíal pbréfom állítjuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázishoz hozzáadunk 5 ntl vizet meglugesiijük 1 N nátrium-hídnaxid oldattal (pH ^:::: 9) és a taxisokat elválasztjuk, A diklörmeiános feist megsxárítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó olajat feloldjuk 15 ml diizoprupü-éterhen és kristályosodni hagyjuk. Á kristályokat leszűrjük, diizopropil-eíerrel mossuk, megszárítjek. Ilyen módon 1,7 g (88,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely diizopropil-éterböl álhriAályosítva. 119-122: C⁰-on olvad, l-i(2,3~Dihidro-2,2-dimeti!-5-klór-benzoförán-7-ií)-o.xi]-3-[4-(3-kÍór-feníl)-piperazin-l-iljpropán

Keverés közben szobabötókon 30 ml absz.. eíauolban 0,8 1 g (0,015 mól) náfrium-metílátot oldunk, az oldathoz 10 ml metanolt, 4,12 g (0,015 tnol) 2,3~dihidro~2,2~dímetll~5~klór~743“ klór-propoxí)~henzoferánt és 2,95 g (0,015 mól) 4-(3-klór~íénil)-piperaztnt adunk és a reakeióelegyet kevertetve 25 órán keresztéi fonákok. A reakeióeiegyröl az etanolt és metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 ml díklórmetán és 30 ml víz elegyében oldjuk, a fázisokat elválasztjuk, A vizes fázist kirázzuk 25 mi diklőrnietánnat, az egyesített diklörmeiános oldatokat 2 x 20 ml vízzel mossuk, kifezuk .10 ml 5 vegyes%~os sósavoldattal, 15 ml 5 vegyesbfoös natrium-hidrofcarbonát oldattak 2 x 20 ntl vízzel, megszáritjuk vízmentes nátrium-szellőt fölött, leszűrök, majd vákuumban szárazra pároljuk. A 4,6 g bekrístályosodó maradékot eldörzsöljük 15 ml etilaoetartal, leszűrjek és megszáritjuk. Ilyen módon 1,7 g (19,9 %) eim szerinti termékhez jutunk, mely aeetontírilböl átkrisíályositva 113-118 C’-on olvad.

36, példa

1~(p_:3~Ö3bidro-2,2-dimedl-5:-k1őr-henzotután-7-il)-oxIj-3~(4-(4-klőr-fenII)-pÍperazIn-l-Iljpropán ml víz és 10 ml izopropanol eiegyében keverés közben feloldunk 0,76 g {0)119 mól) nátrium-hidroxldot, az oldathoz szofeáhőfbkon 334 g (0,017 mól) 4-kl6r-fenil-piperazint és 6,30 g (0,019? mól) 2,3-dnridu}~2,2~dimetn-5-klór-7-(3”kl6r-propoxi)-benzofuránt adunk, majd a reakeioelegyet tovább keverve 25 órán keresztül forraljuk, A reakció befejeztével a reakeíőeiegyből az Izopropanolt vákuumban lehajtjuk, a maradékot felvesszük 50 ml víz és KO ml diklormeüu kévé, a fázisokat ehaksztjuk, a szenes fázist kirazzuk 30 ml űzzek megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 6,2 g (83,7 %? dm szerinti terméket kapunk, melyet 70 ml forró aeetonitrllböl átknstalyestenk. A kivált terméket leszmjűk, aeetomtrillel mossuk, megszárltjuk. 5,8 g <78.3 %) cím szerinti terméket kapunk, op.: 129-130 C*',

37, példa

-[<2,3DihiürO'2.2 «dímefíl-5-klór-ben?oftjrán-7-iI i-oxt 1-3 beozndioxáo-5-il)-piperazls-1 -11] -propán

4-{2,3-ddnd;o-7-ki.ór-L41,38 g (0,005 mól) 23-dihÍdío-2,2-dímetil-5-klör-7-(3-klőr-propox1)-benzofetán, 1,53 g (0,006 mól) 4-(2,3-dihidro-7-klór-l,4-benzodioxán~5-il)~piperazin es 0,64 g (0,006 moll vízmentes nátrium-karbonát porított keverékét egy előre 150 C°-ra íékneieg.itett olajfürdőbe helyezzük és keverés közben 1,5 órát reagáitatjuk, Lehűlés után a reakeioelegyet megosztjuk 5 ml víz és 15 ml etibeetát közöd, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kitűzzük I x 5 ml 1 vogyes%-os sósavoldatial. Az ediaeetátos fázist megszorítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszúrjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,4 g olajos maradékot kapunk, melyhez 15 ml izopropanolt adunk, melynek hatására kikristályosodik, A kristályos terméket leszűrjük, kevés ízopropanollal mossuk, majd megszárítjuk. Ilyen módon 1,1 g (45,6 Óé) tiszta, eim szerinti vegyűletef kapunk, op,: 110-114 üt

38, példa l~((2,3~Oihidm-2,2-dirneiIl-5-klór-henzoturán-7-il)-oxij-3~(4-{2,3-dilüdn>-2~oxoheuzmúdazol -1 - l!)-piperídí η-1 -lIj-propán-2-ol

1,18 g (Ö,ÖÖ5 mól) 2,2-dimetll-2J-dihidro-5-klór-7~(oxiraníl-metoxl)~beí)zoíurán, 1,08 g (0,005 mól) 4~(2_í3-dibídro-2~ox0“henzimídazoi-l41)-píperldín és 0,64 g (0,006 ami) vízmentes nátrium-karbonát porított keverékét egy előre 150 C®~ra. felmelegített olajlurdöbe helyezzük, és keverés közben 2 órát reagálfaíjuk. Lehűlés után a reakelöelegyet megosztjuk 10 ral víz és 30 ml etilaeetát között, a fájásokat elválasztjuk, a szerves fázist kirázzük I x 5 ml 1 vegyes % ~os sósavoldatfak Az efilaeefáíos fázist megszátitjuk vízmentes magnézlumszulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,28 g (75,6 %) kristályos, cint szerinti terméket kapunk, op>: 166-170 CL

Í~[(2,3~Dihídm~2,2~dímetn-5~klór~benzöförán~7»iI)-©xÍ]-3~[4-(2,3-dil»dm-l,4-beozodroxáu5~tl)~piperazin-1 -ill-propán-2~ol dibídroklorid

1,02 g (0,004 mól) 2,2-dfmedl-2,3~díbídro-5-klór-7~(oxíraníf-nteíoxí)-benzofüíán, 1,02 g (0,004 múl) 4-(2,3-dibídrö-l,4-benzodíoxán~5-iI)~piperazm-hidrokluríd 10 ml 1 TV vizes nátrium-hidroxid oldat és 10 ml metanol elegyét szubahőfokon 3.5 urán keresztül keverjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, Reggel a reakelöelegyet ki.razz.uk 30 ml díklőrmetánnal, a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt kirázzuk 20 ml diklörmetánnak az egyesített diklőrmetános oldatukat kirázzük 4 x 25 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és szárazra pároljuk. 1,66 g habszerű termék marad, vissza, mehet feloldunk 10 ml etilacetátbau és az oldathoz 3 ml 25 vegyesSá~os susavas izopropanolf amink. A kivált kristályokat lészüqük, éterrel mossuk. Ilyen módon 1,6 g(84,2 %) tiszta, cím szerinti vegyüietet kapunk, op.fl 16-122 CL l-[(2,3-Dihidro~2,2~dimetíI-5~klór~benzo&rán~7-il)~oxÍ]-H-(3-trifluor-metil-fenÍl>L2,5,6tetrahidro-piridin-l-iij-propán-2-ol-hidroklorÍd

2,55 g (0,01 mól) 2,2-dimetil-2,3-dibidrn-5-klör~7-íuxi.rauibmetöxi)-beuzofuráu, .2,89 g (0,011 mól) 4-(3-trifluormetil~fenil)-l,2,5,6-tetrahidro~píridin 15 ml 1 ,M vizes nátriumhidroxid oldat és 5 ml metanol elegyét szobahofbkon 3 órán keresztül keverjük. A reakelöelegyet kirázzuk 100 ml díklónnetánual, a fázisokat elválasztjuk, a diklormetános oldatot kirázzük 3 x 30 mi vízzel, megszárifjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és szárazra pároljuk, 4,94 g olajos termék marad vissza, melyet feloldunk 50 ml éterben.

A leszűrünk, a szürlethez W ml 25 vegyes %-os sósavas izopropanolt adónk, A kivált kristályokat leszűrjük, euheefáital mossuk, ilyen módon 2,41 g (47,8 %) tiszta, dm szerinti vegyűietet kapónk, op.; 142-145 CA l-((2,.'-Díhiílro~2.2*dínieííl-5~klór~benzori3rán-”-il)~oxsj-3-{4-(2 3-diíudró-5-fióor-2-oxohenzimidazo 1 -1 -il)~piperidiu-1 -1 íj-prupán-2-ol

Mindenben a 38, példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(2,3-dihidro~2~oxobextzimídazöM-iij-piperidiri helyett 1,18 g (0,005 mól) 4-(2,3-dilddro-5-riuor~2~oxobeózimídazol-ld)~piperidint alkalmazunk. A reakcióelegyet a 38. példa szerint feldolgozva 1,93 g (81 %) kristályos, ettn szerinti terméket kapunk, op.: 1:80-186 -CA

42. példa l~((2,3-Dihidro-2,2-dimet3~5-klór-b€nzoíórán-7-Íl:)-oxi]-3-(4-(2,3~dfbidro~6-Öuor-2-oxobenzioridazol-1 -il)-piperid in-1 -11 j-propán~2-ol~monohidrát

1,27 g (0,005 mól) 2,2-dÍmetll-2,3-ddddro5~klór~7-(oxíraml~meíoxi)~benzofurán, 1,17 g (0,005: mól) 4~(2,3-dihidro-ó~&ör~2-oxo~benzlmidazoí-l-d>-piperídm és 20 nd elánul eiegyet szobahófbkon 72 órán: keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot megosztjuk 60 ml diklórmetán és 30 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, a dikiónuetános oldatot kirázzuk 30 ml vízzel, megszáriijók vízmentes nátrium-szobai fölött, leszűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,3 g (53,1 %) kristályos terméket átkristályosifjok 2Ö mi acetonitrii és 10 nd metanol eiegyéból. A kivált efm szerinti terméket leszűrjük., kevés fonti oldószereleggyel mossuk, megszárítjuk. Ilyen módon 0,9 g (36,7 %> tiszta: terméket kapunk, op.;' 181-183 CA

43, példa t-((2,3”Öibidro-2₅2-dimdil-5-kl:ór“feenzoínrán-7~íl)-oxíj~3-[4”(2,3-di:hÍdro-2-oxm5~klórbenzímidazöbl 4i)-piperldm~l -ij-propán-2-dl

2,04 g (0,008 mól) 2,2~ditnórii-2,3-ddddrfí-5-klór~7~(oxtrarsíÍ-metoxi)~benzoím'á.n:, 2,01 g <0,008 mól) 4~(2,3~dlhidno-2-óxo-5~klőr-benzímtdazol- l~Íl)-piperidm“ és 40 mi etanol elegyét szobahófbkon 72 órán keresztül keverjük, A reaketóelegyet szárazra pároljuk, a maradékot átkristályosítjok 70 ml metanolból. A kivált kristályokat leszűrjük. kevés metanollal mossak. Ilyen módon 2,35 g (58,0 %.) tiszta, ehn szerinti terméket nyerünk, op,: '1,85-186,5: C’,

44. példa l-Í(2,3-Díhídro~2,2-dímetíl-5-klór-dímetil-bonzolnrán-7~ll)-oxl]-3~í4“(2,3~dihidro-3-metíl-2~ oxo-bouzimídazol-1 -il)-piperidin-1 -il)-fwpán~2~ol

Mindenben a 38, példa szerint járunk ek ázzál a különbséggel., hogy 4-(2,3-dihídro-2-oxohenzlmdazokl-tlhpiperidin helyett 1,15 g (6,065 tnol) 4-(2,3-dthid:ro-3-metsl-2-öxobenzimídazol-l-il>-ptperidlm alkalmazunk. A reakeióelegyet a 38, példa szerint feldolgozva 1,74 g (71,,8 84) kristályos, cim szerinti terméket kapunk, op.; 153-156 €°.

45, példa l~j(2,3~Dihidro-2,2-dimetil-5~kíör~benzofutáú-7-ll)~oxij-3-[4-(3~klór-féml)-ptperazm~Í~iÍj:~ propán-2-ol

Keverés közben szobahölbkon 30 mi ahsz, metanolban 0,81 g iO.Ol 5 moh nátrium-medíátol oldunk., az oldathoz, 3,82 g (0,0.15 mól) 2,2-dimetil~2_f3~díbldro-5-klór-7-(oxfmml~metoxí)benzofurání és 2.95 g (0,015 mól) 4-<'3-kIór-fenil)-piperazint adunk és a reakcióelegyei szobshófbkon 19 órán keresztül heverjük. A reaketőelegyrpl a metanolt vákuumban lapátoljuk, a maradékot felvesszük 50 dikíórmetán és 20 ml víz elegy ében, a fázisokat elválasztjuk, a diklótmeiános oldatot 2 x 20 ml vízzel mossuk, kirázzuk 10 ml 5 vegyes %-os sósavoldaftál, 20 ml 10 vegyes %-os uátrium-indrokarbonát oldattal, 2 x 20 tnl vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, majd vákuumban szárazza pároljuk. A 6.1 g bekrístáiyosedó maradékot eldörzsöljük 5 ml aeetomtólleí, leszűrjük és megszárttjuk. Ilyen módon 4,0 g (59,0 %) eím szerinti termékhez jutunk, mely ízopropanolból átkrisfályosítva 116-120 C⁰-^ olvad.

f-((5-Bróm-2,3-d

c]piridiu-5-tl]:-etá dimetÍi-l5enzofűtán-7-il)~oxi]-2-(4,5,6,7~tetrah:ídrO”Űeno[3.2,~ l,ó g (0,04 mól) uátrium-lűdroxid 26 ml vízzel készített oldalához keverés közben szobahofokon 2.2 g (0.62 moll 4.5,6,7-tctrahidro-ticnoj3,2.-ejpiridin~htdrokloridot. majd 15 pere keverés után 7,0 g <0,02 mól) 5-bróm-2,3“dÍhidro-2,2-dimetll~7-(2-bróm~efoxí)heuzoíuránt adunk. 20 órán keresztül forraljuk, majd lehűlés után a két fázisú elegyei dekantáljnk, az olajos fázist 20 ml dikiórmefánban oldjuk, az oldatot kirázznk 2x15 ntl vízzel, megszárltjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban: szárazra pároljuk, A visszamaradó kristályos terméket kevés .éterrel elsznszpendáljuk, leszűrjük, éterrel mossuk és megszárltjuk. Ilyen módon 2,44 g (29,9 %) cím szerinti terméket kapunk, mely etanolból átkristályositva 85-87 C^c-on olvad.

l-«5-Bróm-2Jpropán-lűdroklorid .0 ·?.

etil~benzofurán~7-Íl)~oxíj''3-(4-(3-klőr~foníl)píperazin-f-il}

0,4 g (0,01 mól) nátrium-bidroxid 12 ntl vízzel készített oldatához keverés közben szobahöfokon L96 g (0,01 mól) 4d3-kló^feail)~piperaztnt, és 3,64 g (0,01 mól) 5-brőm-2,3dilhdro-2,2-dimeí.il~7~(3-bróm-propo.xi)-henzoforám adunk és 12 óráit keresztül forraljuk. Lehűlés után a reake lóé legyei kirázzuk 20 ml dlkiormetánnal, a diklórtnetános oldatot kirázzuk 2xlS ntl vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött. leszügük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket kevés éterrel szuszpendáljuk, lesz&jük, éterrel mossuk, és megszáritjuk. Ilyen módon 4,17 g (80,8 84) efm szerinti terméket kapunk, mely metanolból átkristályositva 206-21Ö C^-oo olvad.

48.. példa l-[(5~Bróm~2,3~dthídro~2,2~dtmettl-benzöfurán-7-ll>oxlj-3~(4~(4-klór4enfl>pÍperaziu-l-íl}0,24 g (0,006 mól) nátriuru-hidroxld 8 ml vízzel készített oldatához keverés közben szobahöfokon 1,18 g (0,006 mól) 4~<4-k!ór-fénil)~pípetazhü, és 2,18 g (0,006 mól) 5-bróm23-dÍbídrO2,2-dimetíl-7-(3~hr6m~propoxí)-benzö&rání adunk és 14 órán keresztül ítnáafjUk. f.ebföés után a reakcióelegyeí kirázzuk 15 ml díklónuetánnal, a dtklórtnetános oldatot kirázzuk 10 ml vízzel, megszárltjuk vízmentes nátrium-szulfát fölöd, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket kevés- éterrel elsznszpendáljuk, leszűrjük, éterrel mossuk, és megszáritjuk. Ilyen módon 1,78 g (63,8 56) cím szerinti terméket kapunk, mely acetomtrübol áíkrisíályosftva 145-147 C'’-on olvad.

49. példa l-((5-Bröm~2,3~dlbldrO'2,2-dímeíil-benzotnrán-7~ÍÍ}-oxij-3-[4-(3,5~diklór-feml)~plperazin-lirj-propán-hidroklorid-dihidrát

0,4 g (0,01 mól) nátrium-bidroxld 12 ml vízzel készített oldatához követés közben szobahoíbkon 2.31 g (0,01 mól·» 4-{3,5-diklór-fömh~pípcrazint- és 3,o4 g (0,01 moh 5-brnm2J-díhídro-2-2-dÍ5nedí-7-(3-brÓ5n~propo\i}-benzoföránt adunk és 10 >nan keresztül forraljuk Lehűtés után a reakeiőelegyet dekaoíáljuk, az olajos maradékot feloldjuk 50 ml díklórmetánban, a dlklórmetános oldatot kötözzük 20 ml vízzel, megszáritjuk vízmentes nátrinm-szulföt fölött, leszúrjuk, és vákuumban szárazta pároljuk, A visszamaradó kristályos terméket kevés éterrel elszuszpendáljuk, leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon LSI g (25,8 %} elm szerinti terméket kapunk, mely aeetonúrilböl átkrísíályositva 208-211 e-on olvad.

50. példa

- ((S-Bróm - 2,3 ~dí hídro-2,2-dímetil-bi föfrahtdro-púidm-1 -ifj-propán -bidroklori d

-11 )-oxi]-3-[4~(3-ovfluormetii~föml}-1,2,5,60,7 g (0,013 mól) nátrimn-metilát 10 ml absz, metanollal készített oldatához keverés közben szobahöfökon 2,77 g (0.007 moh l,2.5,6-tetrahidro-4-(3~ni0uorí«etil-fönih-piridin hídroklorídot, majd 1,92 g (0,006 mól) 5~bróm-2,3-dilúdro-2,2-dimetil-7~(3-kló.r-propoxi)benzoíúráut adunk, majd a reakelóelegyet 7 órán keresztül förraljuk. A reakcióidő elteltével a reakelóelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot fölvesszük 30 ml diklórmeíáo és 20 ml víz közé, a vizes fázist kirázzuk 20 ml diklórmetánnal. Az egyesített díklórmotános oldatokat kirázzuk 30 ml 1 N náírium-hídroxíd oldattal, 2. x 30 ml vízzel, megszárítink vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszúrjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradd 3,27 g olajos terméket föieselgel őOH abszorbeusen vákuumkromatográSásan tisztítjuk, eluensként minői és «-hexán különböző arányú elegyelt alkalmazva. A megfelelő frakciók bepárlása után L72 g (31,4 M) kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 179,5-482,5 CL .1. példa l-[(5-Bróm~2,3~díhídro~2,2-dímetil~benzoinrán“7-íi}-oxij-3-[4~(2,3~dihidno~2-oxobenzímidazol-1 -11.i-piperidin~ 1 -il]-propán hidroklorid

0,2 g (0,005 mól) nátrinm-bidroxid 6 rnl vízzel készített oldatához keverés közbon szobahöfokon i,0S g (0,0O5 moh 4-(2,3-dibídro-2-oxo~benzimldazdl-l-il)-pipertdmt, és L82 g (0,005 mólt 5“bróm-2,3-d5ludro-2,2-dImetil-7~(3~hróm-propoxÍ)~henzoforánt adunk, és 5 érán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakeiőelegyet dekantáljuk, az olajos maradékot feloldjuk 25 ml dtklórmeiánban, a diklórmetános oldatot kinézzük 10 ml vízzel, megszorítjuk vízmentes natrium-szulfot tölöu, leszűrtük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos termekhez 2,0 mi 20 súly 54-os sósavas izopropanolt és 5 ml étert adunk, majd jégszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk, A kivált kristályos terméket lesziajdk, éterrel mossuk és megszárttiuk, Ilyen módon 2,0 g (74,5 54) elm szerinti terméket kapunk, moly metanolból átkrístályosítva 235-238 Cfoon olvad,

52. példa l-[(5-Bröm-2_s3-dIbIdro~2,2~dimetil-benzoforán-7-il)-oxij-3-[4~(2,3-dihIdro~5-11uor-2-oxobenzimidazol-1 -Ilppiperidia-1 -ilj-propán

0,4 g (OXb ml, 0,004 moh tnetílamín 5 mi dímehiformarmddal kes/ített oldatához keverés közben szobahölőkon 0,47 g (0,002 moll 4-(2,3~dÍhídrO”5-0uor-2-oxo-henzmndazoi~í-iI)piperídiui és 0,72 g (0,002 mól) S-ibröm~2,3-dihtdro~2_?2-dimetÍl-7-(3-hróm-pr©pozi)~ benzoforánt adunk. A reakeiőelegyet előbb szobahófokon 48 órán keresztül, majd W (A-os olajfedőn· tó órán át keverjük. Lehűlés után a reakelóelegybez 30 ml vizet adunk, 2 x 3ű ml dtklörnteíánoal extraháiiuk, az. egyesített díklormetános oldatokat 20 ml vízzel mossak, megszorítjuk vízmentes nátriom-szubát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 0,82 g (86,8 54} cím szerinti terméket kapunk, mely eíílaeetátbol átkrístályosítva 148-153 C^;i~on olvad.

53. példa

l.-[(5-Bróm-2,3-dIbtdro-2,2-dimeul~henzofurán-7-lÍ)~o.xi]-3-[4,5,ő,7-tetí’altidro-tIeno[.3,2,· efoírldm-S-ill -propán-bidmklorid

0,8 g (0,02 mól) nátrínm-hídroxld 12 mi vízzel készített oldatához keverés közben szobahőfokon 1,75 g (0.01 mól) 4,5,ó,7-tettuhldro-tlenof3,2,-ejpírídm-hidrokiortdof, majd 15 perc keverés után 3,64 g i0,űl moh 5-bróm-2,3-dihiáro-2,2-dimedb-(3-bróm~propo\hbenzofurám adunk. Az elegyet 10 órán keresztül forraljuk, majd lehűlés után a kétfázisú elegyet dekantáljuk, az olajos fázist 20 mi diklórmetánhan oldjuk, az. oldatot kirázzuk 15 ml

3® vízzel, megszántjuk vízmentes nátrlom-szullát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazva pároljuk, A visszamaradó olajos termékhez 5 ml 29 sidy%ű~os sósavas izopropanolt és 19 ml étert adunk, a kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk ős megszárítjuL ilyen módon 2,44 g (53,1 %) dm szerinti terméket kapunk, mely izopropanolhól átkristáiyosftva 200-292: €^ö-on olvad.

-((5-Brőm»2,3-dÍhÍdro~2,2AlÍmetÍl-:benzoferán-7~íl)-oxi)~3~(4-(2,3-dilűdro-1,4benzodmxun-S-il)^iperaztn 1 -11]-propán-dihidroklorid

9,4 g (9,91 mól) na tóum-hl drozid 8 ml vízzel készített oldatához keverés közben szofeahefokon 1,28 g (9,005 moí) 4~(2,3~díhtdro-l,4-l.>enzodloxáru5~íl)-piporazín biórokloridof és 1,82 g (9,095 mól) S-brőm~2,3~díhtdro~2,2~dímetd~7~(3-bróm-pfopoxi}~ benzoínránt adunk és az eiegyet 18 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a két fázisú eiegyet dekaníáljuk, az olajos fázist 15 ml diklörmetánban oldjuk, az oldatot kitűzzük 15 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos termékhez 2,5 ml 20 súly%-os sősavas izopropanolt és 19 ml étert adunk, a kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk, és megszárírjuk. Ilyen módon 1,83 g (ó3,5 %) cím szerinti terméket kapunk, mely izopropanolhól: átkrisiályosítva 147-151 e-on olvad.

l-[(5-Brőm~2,3-dibidro-2,2-dimetii~beozöfiuán~7-ii)~oxi]-3-(4~(2,3-dibidro-7-klőr~l,4henzodioxán-5~íl)-píperazín~ 1 -i l]:-propán~ dihidroklorid

0,2 g (9,095 moí) nátrium-hidroxid 6 mi vízzel készített oldatához keverés közben szohabőfokon 1,27 g (0,905 mól) 4~(2»3-díbidro-7~klör-l,4~benzodioxán-5-iÍ)-píperazint és 1,82 g (0,095 mól) 5~hróm~2,3~dihídro~2,2~dimetÍl-7-(3-bróm~propoxi)-benzofeání adunk és az eiegyet 19 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a kétfázisú eiegyet deksníáljuk, az olajos lázi A 29 ml dlklörmetáhhan oldjuk, az oldatot kitűzzük 15 ml vízzel, megszorítjuk vvmenks nátnum-s/ullat lelop, les/ugmk. es vákuumban szárazra pároljuk A visszamaradó olajos termékhez 4,0 ml 29 súly %-os sősavas izopropanolt és 19 ml étert adunk, a kristályos terméket leszűrjük, éterre³ mossuk és megszurfoak. Ilyen módon 1,8o g (60.0 %) cím szerinti termékei kapunk, mely izopropanolból átkrlstályosrtva 133-136 C⁰ön olvad.

56, példa ~((5 - Brom- 2,3 -dididre- 2,2 -dimeiíl -henzofürán - 7 -il)~oxi] -3 -(4~(2~pí rídd )-pipezazm-1 -il jpropán-ilűdmklorid

0,4 g <0,01 mól) náteíum-hidroxid 10 nű vízzel készített oldatához keverés közben szobahőíbkon 1,63 g (1,52 ml, 0,01 mól) l-{2~piridb)-piperazmr és 3,64 g (0,01 utol) 5brőm-23-difeidrö-2,2-dtmeriÍ-7-(3-bróm-propoxi)“benzoíuránt adunk és az elegyet 5 órán retes/td ftrramk I ebules után a keiiáztsn elegyet dekanuhek az olajos l.ot-n 20 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot kirázzuk 15 ml vízzel, megszárltjuk vízmentes nátriumszulfát 16160, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos termékhez 6,0 ml 20 súly %-os sósavas izopropanolt és 1® ml étert adunk, a kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk és megszán h űk. Ilyen módon 3,48 g (67,0 %) eim szerinti terméket kapunk, mely izopropanolból átkristályosűva 187-190 €%>n olvad.

Pj(5-Bróm-23-dibidro-2,2-dimetil~benzoíután~7-il)-oxÍ]~3~j4“(4-kiór-3~oxo-27í-pírÍdazis5-il j-piperazin-1 -ilj-propán

0,2 g (0,28 mh 0,002 mól) tiefilamín 6 ml dimetllfermamdda készített oldatához keverés közben szobabofökon 0.33 g (9,002 utol) kálium jodídot, 0,73 g <O,0®2 mól) S-feróm~2J~ dihidro-2,2-dimetiÍ-7-(3-br6m-propoxi)-benzolbránt és 0,43 g (0,002 mól) 4-(4-klór-3oxö“2/7-piridazm-S-tl)-piperazint aáunfc,és az -elegyet 3 napon keresztül keverjük. A reakeióelegyhez keverés közben 30 ml vizet adunk, eved 10 pere keverés után a kivált kristályokat leszúrjuk, kevés vízzel és éterrel mossuk, majd megszáritjük. Ilyen módon 0,60 g (60,3 %) eim szerinti terméket kapunk, mely metanolból átkristályosdva 181-183 €%»n olvad.

53. példa l-[(S~Br6m-2,3~dihídto-2,2-dÍmetd-henzoínráu-7~il)-oxt]-4-[4-(3-triflnormetil~fenil)1,2,5,6-teteahidro-pi.ridin-1 -il j-hután-hidroklorid ν· •40 ml metanolhoz szöbahofbken keverés kézben 4,43 g (0,013 ntol) 443-triSuormetÍlfeml)~l,2,5,6-tetrahidro-piridin-hldrokbrídot, 1,13 g (0,022 ntol) nátóum-médiáíot és 3,73 g (0,01 mól) 54KÓm-2,3-dündro-7,2-dmnuil~7-C4-hróm~hufoxi}-benzoíuráuf adunk, majd a reafcclóelegyet 6 ólán keresztel forraljuk. Lehűlés után a reakelóelegyeí vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot megosztják 50 ml diklórmetán és 30 ml víz kozott, a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kirázzuk 50 ml díklórmefánnal, az egyesített szerves fázisokat 50 ml 5 vegyes H-os náirium-hldroxid oldatul, majd ismét 2 x 515 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen mádon 5,1 g elm szerinti termeket kapunk, melyet löeselgel 60Ö rétegen Bush krernatografáiva, ebemként toiuol és eíilaeetát különböző arányú elegyeit alkalmazva tisztítunk, A megfelelő fekeiökat osszepárolva, a maradékot 50 ml éterben oldva, az oldathoz 5 ml 25 sú!y%-os sbsavas izopropanolf adva, a kivált kristályos terméket leszűrve 4,04 g (72,3 %)· cím szerinti vegyüietet kapunk, op.: 161 -164 C°,

59. példa l~((543r6m-2,3-dihidro-2,2-dimefil-benzofurán-7-il)-öxi1-4~(4*(2,3-díhidro-l,4henzodiöxán~54l)-piperazin~ 1 ~íl j-bntán dihídroklorid

0,64 g (0,016 mól) nátrlum-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatához keverés közben szobahöíökon 2,05 g (0,003 mól) 4-(2,3-dthidro-l,4-benzodioxán-5-i1)-piperazin ludroklorldot és 3,02 g (0,008 moh ő-bróm-dA-díbidrobZA-dimefii-v-fd-broni-butoxi)benzolnránt adunk és az elegyet 18 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a két fázisú elegyet dekantáJjuk, az olajos fázist 20 ml Öfkiórmetánban oldjuk, az oldatot kirázzuk 15 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos termékhez 3,5 ml 20sűly %-os sósavas izopropanolt és 10 ml éteri adunk, a kristályos termeket leszűrjük, éterrel mossuk, és megszárítjuk. ilyen módon 2,93 g (62,0 %) eím szerinti terméket kapunk, mely izopropanolböl átkrístálvosűva 166-168 C°-on olvad.

60. pél

L[(5-Br6m~2,3-díhidro-2,2-dímefíÍ-benzoiurán-5~d)-ovtl-4~[4-meiil·

Indrokíorid din-1-ül~buián4s

0,32 g (0,008 moh nátrium-bídroxid 8 mi vízzel készíteti oldatához keverés közben szobahőfokon 0.95 ml (0,8 g, 0,008: mól) 4-metd-piperídmt és 3,02 g ί 0.008 moh 5-bróm~ 2,3»dibidro~2,2~dimetil-7~(4-bróm-bnfoxt>benzofuránt adunk és az elegyet 15 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reekelöeiegyhez 25 tó dlklórmefánt és .15 ml vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kirázzuk 15 .tó vízzel, megszárhjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos formákhoz 2,0 ml 20 súly %-os sósavas iznpropanolt és 1© ml étert adunk, a kristályos terméket leszűrjük, éknél mossuk, és megszárttjuk, Ilyen módon Lói g (46,5 56} cím szerinti terméket kapunk, mely aeetozűírílhől átkristálynsítva 155-162 €^eon olvad.

l-((5-Brőm~2,3-dihidro-2,2-dimetd~benzof'u.rá.n~7-iI)~oxí}-4-í4-(3-klör-fénü)-piperazin-1~ il]-bután-hidrökforid

0,24 g (0,006 moh aátrium-hidrozíd 6 ml vízzel készített oldatához keverés közben szohahőfokon 1,18 g (0,00ό moh 4-(3-klőr-fénd)-piperazint és 2,27 g (0,006 mol l 5-hróm2,3-díhídro-2,2~dimetil-7-(4-bröm~bufoxí)-benzo&ránt adunk és az elegyet ló órán keresztül formljuk, Lehűlés után a kétfázisú elegyet dekantáijuk, az olajos fázist 20 ml diklórmeíánban oldjuk, az. oldatot kírázzuk 15 ml vízzel, megszárttjuk vízmentes náfrlnmszulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos termékhez 5,0 ml 20 sűly56»os sösavas ízopmpanolt és 10 tó étert adunk, a kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk, és megszárífjnk. Ilyen módon 1,24 g (41,7 %} cím szerinti terméket kapunk, mely aeeíonítriíbol átkristályosítva 188-192 C-on olvad.

l~[(5-Bröm-2,3-€lihidro-2,2-d«nétíl-benzofbrán~7~íl)-özij:~4~(4-(2-piridíÍ)-piperazin-l-Íl]10 ml kloroform, 10 tó 1 N nátrium-bidroxíd és 0,2 g triefil-botíl-anunőnimn-klorid elegyéhez keverés közben szobahöfökon 0,65 g (0,004 mól) l-(2~piridih-pi perezint és 1.19 g (0,003 mól) 5-bróm-2,3~dihÍdro~2,2~dímetii-7-(4-fefom-butozi)~benzofűránt adunk. A reJkeióek-gyeí sz.obahófokon előbb ⁷ <uat, majd 40 C -on fen abb! 5 órát \ égül 60 € '^!-on ö órát keverjük.. Lehűlés utói a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 15 ml

42.

kloroformmal., az: egyesített klorofijrmos fezi sokai megszárifink vízmentes nátronn-szulfát felótí, leszűrjük, majd szárazta pároljuk.· Ilye® módon 1,9 g kristályos termékei kapunk, melyet 25 ml izopropanolből áíkristályosltunk. Kitermelés 0,97 g (70,3 %) dm szerinti vegyület, op.: 107-1.19 C'\

63.. példa l-[(5-Bróm-23~dihrdro-2,2-dimetií~benzoiurán-'7-ii)«oxí]-4~(4,5,6,?-tetrabidro4.ieno:[3,2s jpi ridin~5 -il)~hután !Ö ml kloroform, 19 mi 1 N nátrium-bldrozíd és 0,2 g fetra-bnti!~ammőuíum-klorid elegyéhez keverés közben szobabőfokon 0.70 g (0,004 mól) 4,5,6,7-fetrahidro~fíeool3,2cjplridfo ludrofeloridoí és 1,10 g <0,003 md!) 5~bróm-23-dihidro-2,2-dnnetil~7”(4-brómbutoxO-henzofbrant adunk. A reakcióelegyet szobahoíokon előbb 8 órák majd 40 C^c-on további 10 órát, végül 60 €°~οη tovább! 10 órái ke vetjük. Lehűlés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fezist kirázzuk 15 ml kloroformmal, az egyesített kloroformos fázisokat megszáriijnk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,4 g kristályos terméket kapunk, melyet 15 ml Izopropanolből áíkrístályoshunk. Kitermelés 0,96 g <73,3 %) dm szerinti vegyület, op,: 194-108 CL

64. példa !“[(5-Bróm-2,3-dílüdro-2,2-dimeúl-benzofttráu-7-d)~oxij-4-j{23-dihidro-7”klör-!,4henzod!oxán~5rii)-píperazin~ 1 -ilj-bufámdibldroklorid mi kloro&rm, 17 mi 1 N nátrium-hidroxid és 19 ml aeefonítrl! elegyéhez keverés közben szohahótőkou 0,76 g (0,003 mól) (23-dihidro-7-klór-l,4-benzodÍoxán-5“d)~ piperazitti és 1,19 g. (0,093 mól) 5~bróm~2,3~dibidro~2,2~dtm£dl~7-{4~brórn~butoxi> benzoíuránf adunk, utald a rekeióelegyet szobahőfókon 20 órát, maid 49 <3-οη további 29 órái keverjük. Lehűlés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kitűzzük 15 mi kloroformmal, az egyesített kloroformos fázisokat megszárífiuk vízmentes nátrium-szálfát tolóit, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,55 g olajos terméket kapunk, melyet Kíeselge! 60 H oszlopon kromatografeiva, eluensként tóból és etílacefef különböző arányú elegyed alkalmazva tisztítunk. A megfelelő frakelókat szárazra párolva, majd a maradékot 15 ml izopropanolban feloldva, az oldathoz 10 tn! 25 súíy%-os sósavas izoptopanok adva majd a kivált kristályos termeket leszűrve 0,69 g (41,7 %) tiszta cím szerinti vegyűletet kapunk, np.: 133-137 €7

65. példa l-((5-Bróm-2,3-dlhidto-2,2-dímetíl-benzoferán-7-il)-ozi]-4-|4-(6-fIuor~bettztsozazöl-3-il)pipendít;-1-ilj-feután

3,08 g (0,012 triói) 4-í6-0uor-benzizexazoi-3-0}onpendn5-0odfoklond 25 ml izoprupanullal készített keverékéhez keverés közben szubabufökon hozzáadunk 1,28 g (0,024 mól) nátríum-metilátot, majd 5 pere keverés után 3,78 g (0,01 mól) 5~brÓ50~2,3dthtdm-23-tlin?«01-7-(4-bróm~bu.toxí)~benzöfeám, és a keverést tovább folytatjuk szobahöfukmt 10 órán keresztül. A reakeióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot megosztjuk 100 ml víz és 60 ml diklormetán között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kírázzuk 60 ml díklórmetánnal. Az egyesített diklórmetáuus fázisokat kizázzuk 50 ml vízzel, megszárítjuk vízmentes nátrium -szulfát fölött, leszűrj ük, és szárazra párolok, övén módon 4,8 g mezszerű terméket kapunk, mely 15 ml metanol hatására bektístályosodlk. A kivált, kristályukat leszűrjük, 5 mi metanollal mossuk, megszárítjuk. Kitermelés 2,3 g (44,4 %) cím szerinti vegyület, op.: 108-110,5 í/7

66. példa

-((5-13róin~2,3-díbidro-2,2-diruettl-benzofuráít~7“il)-ozí] -3~[4-íenil~ 1,2,S,6-tetrahídro~ piriáin«1 -il]-prop an-2-ol

1,95 g (0,01 mól) 4-fenll-l,2,5,6-te68l0dro-piridin-10drokÍorld 20 ml izoprupanullal készíteti keverékéhez keverés közben szobahólukon hozzáadunk 0,54 g ίϋ,ΟΊ mól) nalrium-meíiláíöt, majd 5 pere bevetés után 2,99 g (0,01 utol) 5-brum-2,3-dibidro-2,2~ dimetíl~7~(oxirgml-meföd)-benzofötául, és a keverést tovább folytatjuk szobafeöfbkun 5 órát. A kivált kristályos terméket leszűrjük, izopro panellal mossuk, megszáripuk. Ilyen módon 4,3 g (93,8 %) cím szerinti vegyűletet kapunk, op,: 115-116 C’O

67. példa

-((5-Bróm-2,3-dibidro-2,2-dimettÍ~benzofurán-741)-oxí]-344”(3-tnetoxl-leml)- .1,2,5,6tetrabldtmpirldiíi-1 -11}-propán-2~ol \·

0,66 g (0,01 mól) 85 %-os káhunt-hídroxid 28 mi etanollal készíteti oldatához keverés közben szobaböfokon 2,1 g (0,0093; mól) 4-(3-mef0xi-feml)-l,2,5,ő-íetrahldro-piridIn hidrokloridot, majd 2,99 g (0,01 mól) 5-bróm-2₅3-dihid.ro-2,2-dimetil-7-(oxírajtil~metoxi)benzoforánt adunk, és. a keverést tovább folyiarjtsk. szobaböfokon 5 órát, Á reakeióelegyet vákuumban szárazra, pároljuk, a maradékot föeselgel 60 H oszlopon, eiueosként «-hexán és kloroform különböző arányú elegyed alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő ffakeíókat összepárolva 3,9· g <85,8 %) eím szerbül vegyületet kapunk, mely izopropanolból átkristályositva 83-85 €°-on olvad.

lA(5-Öröm-2,3-dibjdro-2,2-dnnefll~benzoíkrán~7-il)~o.xi]-3-[4-<2,3-dlbidro-2-oxobenzímidazol-1 -il }-piperid;in~ i-il j-propan-2-ol-feidroklorid ml etanolhoz keverés közben szohahő&kou 0,85 g (0,0034 utol) 4-(2,3-dibidro-2-oxobeuzlmidazobl40-piperidint, majd 1,0 g 10,0034 mól) 5-bróm-2J-dihidrö-2_s2-dimetÍl-7(oxiraoil-metoxí)-benzoforánt adtaik, és a keverési tovább folytatjuk szobahőfokon 48 órán át A reakeióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 1.0 ml kloroformban, az oldathoz 2,0 ml 20 vegyes%~os sósavas izopropanolí adunk, majd újra vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot kevés éterrel szuszpendáljuk, leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon 1,76^ g (93,6 %> dm szerinti vegyületet kapunk, mely Izopropanolból átkrisfályosítva 233-236 C -on olvad.

69. példa f~j(5-Bróm-2,3-dIhÍdro-2,2-dimeflbbenzoforán-7-H)-oxl]-3~j4-(2,3-dibidrt>5-lluor~2~oxí?henzlmidazol-141 >pi perid ? n -1 -11] -propan-2-oi-bidroklorid;

ml eíanolhoz keverés közbe® szobalrőfokon 1,17 g (0,005 mól) 4-(2,3-dihidro-5-fluor2~o\e-beu/ímida/ol~ 1 -ih-píperidint, majd 1,5 g (0,005 mól) 5-bíóm~2,3-dihldm-2.2dímetil“7~<oxirami“metoxi)4>enzoán‘ánl adnak, és a keverést tovább folytatjuk szohalmfokon 5 érát, majd 3,5 érát forraljuk, A reakeióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, és éterrel mossuk. Ilyen módon 1,34 g kristályos terméket kapunk, melyet feloldunk 15 ml 20 vegyes %-os sósavas izopropanolban, az oldathoz 10 ml étert adunk és; kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, ilyen módon .1,34 g (46 ,9 %} eim szerinti vegyületet kapunk, mely izopropanolból átkristályosilva 206-210 €^:í~on olvad.

l-[(5-Bróm-2,3-dÍhldro-2,2-dhneni-benzoferán-7~ll)-oxt]-3~(4-(6-íluor-hettzlsoxazól-3-il)piperidln-1 -11]-propán -2 -ol

2,57 g (0,012 mól) 4-(6-fínor~henzlzox<tzöl~3-il)-piperidin 20 ml izopropanollal készített keverékéhez keverés közben szobahöfokon hozzáadunk 0,54 g (0,012 mól) nátriummédiától, majd 5 pere keverés után 2,99 g (0,01 mól) 5~bróm~2,3-díhídro-2,2~dímeül~7(oziranii-metnxi)-benzoforánt, és a keverést tovább folytatjuk szobahöfokon 2 órát, A kivált kristályos terméket leszűrjük, kevés izopropanollal mossuk. Ilyen módon 4,35 g (78,2 54) cím szerinti vegyületet kapunk, mely ízopropanolhól atkristályosítva 119-121 C^e~

71, példa i-[(5-Bróm-2,3-dihidro-2,2~dimeril-bettzoítuán-7~il)-oxi]-3-(4,5,6,7-tetraludro-tienop,3”

c]píridtn-5~íl)-propan-2~ol~bídrokloríd mi etanolhoz keverés közben szobahöfokon 1,0 g (0,0072 mól) 4,5,6,7-teÍráhidro~ tíenp[3,2~c]ptridint majd 2,1,5 g (0,0072 mól) 5~brőm-2,3-dÍbidro-2,2-dtmetd-7-(nxiranlI~ metozi)-benzQfuránt adunk, és a keverést tovább folytatjuk szobahőfokon 48 órát. A kapott oldathoz 2,5 ml 20 vegyes 54~os sósavas izopropanolt adunk és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó olajos tennék több napi állás után átkristályosodik. A kristályokhoz étert adunk, eldörzsdljük, leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon 3,0 g (87,7 54) cím szerinti vegyületet kapunk., mely aeetouböl átkristályosítva 126-127 C%3» olvad.

1-[(5-Bróm-2,3-dÍhldto-2,2-dímetil~henzöforán~7-il)~ozÍ]-3”[4-(2-kÍór-fomÍ)-piperazln-1 ll]~propan-2-oi-hidrökIóríd ml manóihoz kexeres közben s/ohaholokon 0.98 g (0 00\ mob 4-(2~klot-fomUpíperazint, maid 1,5 g (0,005 mól) 5-bróm-2,3-dÍhidro-2,2-dimetÍÍ-7-(oxíranll-mefoxí)~ henzoíuráof adunk, és a keverést tovább folytatjuk szobahöfokon 28 órát. A reakeióslegyet

X vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos termekhez 3,0 ml 20 vegyes %-os sósavas Izopropanolt és 18 ml étert adunk, A kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon 1,92 g (72,1 %} cím szerinti vegyületet kapunk, mely etibeetátból áíkristálvositva 172-176 C^ömn olvad.

l-((5-Brőm-2,3-dibidro-2,2-dimedl-benzöturán-7~íl)-öxíj~3~j4-(3-klór-lénil)-piperazi«-ldj-propan-Ó-ol

8,84 g (0,801 mól) nátrium-ludrokid 16 mi vízzel készített oldalához keverés közben szobahofoken 1,77 g p3,009 mól) 4-(3-klnr-fenü)~piperazint_? majd 2,69 g (Ö,0Ö9 mól) 5bróm-2,3-dÍlndro-2,2-dimetil-7-(0xiranilmetoxi)-benznfuránt adunk, és a reakeioelegyet 3 órán keresztül forraljuk. A reakeioelegyet dekantáljuk, az. olajos maradékot feloldjuk 15 ml kdorolormhan, az oldatot kirázzuk 20 ml vízzel, a vizes fázist ktrazzuk 15 ml kloroíbrmmal. Az egyesített klnmformos fázisokat megszárltjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó kristályos terméket W ml éterrel szuszpendáljnk, a terméket leszűri ük, éterrel mossuk.

km 2,86 g (64,2

%) eim szerinti, vegyületet kapunk, mely aeetonitrllböl átkristályositva 135-137 Cf-on olvad.

1-[(5-Βκίϊη~2,5~0^ΐΓθ~2,2~0ίηη^:>ΰ1-0νηζοίηΓΰη-7~ϋροχ1]~3-{4-{2,3-όΙΗί0η>-⁷-Κ10Γ-1,4benxodioxán-5-0)-piperazm-t-il]~propan-2~öf-bldroklorÍd § ml elánéihoz keverés közben sz.obahö lókon. 1,48 g (0,0068 mól) 4~(2,3~dilüdro-?-klórl,4-benzodloxán~5-ih-piperuzlní, majd 2,03 g (0,0068 mól) 5-bróm-2,3-dibidro~2,2dimetil-7-(oxiraníl-metoxi)-benzofuránt adunk, és a keverést tovább folytatjuk szobahöfokon 72 órát, A reakeioelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradd olajos termékhez 4 ml 20 iegies%-os sósai as izopropanolt és 10 ml étert adunk. A kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon 2,38 g ($9,3 %) dm szerinti vegyületet kapunk, mely acetonitrilből áfkristályositva 110-112 C”~on olvad.

4?

75. példa ~((5~Bróm-2 3 -dihidro-2,2-dÍmetd~benzeforán«7-il)-oxi] -3 -(4-(3-triilööweril-fenil)piper azin-1 ~d ] -propan~2-d -ló droklorid ml elánéihoz keverés közben szobaböíbkon LIS g (0,005 mól) 4~(3-triffeormetil~fonil)~ piperazmt, majd 1,5 g (0,005 moh 5~brőm-2,3-dihldro-2,2-dimetd-?-lnxiraml-mefoxi)benzoforánt adunk, és a keverést tovább folytatjuk szobahőmérsékleten 28 órán át, A reakeióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos termékhez 3 ml 20 vegyes%-os sósavas Izopropanolt és 10 ml étert adunk, A kristályos terméket leszűrjük,, éterrel mossuk. Ilyen módon 2,81 g (99,3 %) -cím szerinti vegyületet kapunk, mely aoetomtrilhol átkristályositva 97,5-100,5 C°-aö olvad.

l-j'(S~Bfóm~2,3“drhídrO“2,2~dmietibheu2ofeáu~7“il)-ozíj~3~{4“(2-pirtdil)~piperaziS“l-ll] pmpau-2-obdihldroklorld ml elánéihoz keverés közben szuhahőlőkon 0,76 ml ~ 0,81 g (0,005 mól) 4-(2-piridii)pípera/óü. majd 1,5 g (0,005 moh 8~hróra-3,3-dfen1ro-2,2-diraeiü~~-ío\irand~nv.toxhfeeuzoferánt adunk., és a keverést tovább folytatjuk szobaböfokon 24 órát, A reakeióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, á visszamaradó terméket feloldj uk 20 ml diklórmetánfem, hozzáadunk 4 ml 20 vegyes zó-os sősavas izopropanoti és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot elsxuszpendáljofc 20 mi éterrel és hűtőszekrénybe tesszük kristályosodul, A kristályos termeket leszűrjük, éterrel mossuk. Ilyen módon .1,86 g (69,5 86) cím szerinti vegyületet kapunk, mely metanolbői átkristályositva 185-186 C°~on olvad.

77. példa

- j(5 -Brőm -2,3 -dihidro-2,2-dimetil-benzofurán~7-il}-ox.5j-3-[4-(dÍbenxo/h,f 1,4 öazepín-?il)-piperazls-l -ii}-propan~2~ol~dihidrokloríd~dihidrát ml etanolhoz keverés közben szohahófokou 1,70 g (0,0058 mól) 4(dibenzo/'b,f J.4/tiazepin-7-il)~píperazint majd 1,73 g (0,0058 mól) 5-bróm-2,3-áüódro~

2,2-dímetÍl-7-(oxirand-metoxí)-benzoforání adunk, és a keverést tovább folytatjuk szobahőfokon 20 órát. A reakeióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos termékhez 6 nd 20 vegyes%-os sősavas izopropanolt és 16 ml étert adunk, A kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk., ilyen módon 3,52 g <90,9 %) ehn szerinél vegyületet kapunk, melyet Kíeselgel 60 H oszlopon kromatografalva, eluenskení eíklohexán és efllaeetát különböző aránya ©legyeit használva, tisz.rii.nnk. A megfelelő frakciókat összepárolva 0,64 g (15,5 %) tiszta cím szerinti vegyületef kapunk, mely aceíonitrilhol átkrlstályosítva 158-162 <%_ΟΪΪ olvad.

78. példa

23-0ί^1ότο-2,2~0ηηηό1-7-{3-(4-(3-ήΰΟηοηηοό1~ίόη11>1,2,5,ό-ΐοόη1όότο-ρΐΓίόΐη-1-ίΙ]~ propoxi} ~benzoförán-5-szul&ttsavamíd

1,66 g (0,()()52 mól) 2,3-dibidro-2,2“dimefil~7~(3-klót-propoxi)~benzofurán-5-szulfensavamid, 1,32 g (0,005 mól) 4-{3~tóttummeííl-fönil)-1,2,5,ó-tetrahidrö-piridin-bídroklorid: és 0,58 g ((),0055 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 160 C^c-ra melegített olajíurdőbe helyezzük és 150-160 C-on melegítjük 70 percet. Lehűlés után a reakeióelegyet megosztjuk 10 ml etilaeetat es 10 ml uz között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk K) ml etilacetáttal. Az egyesített etifeeetátos oldatokhoz 16 ml vizet adunk és az elegy pB-ját lü súly%-os sósavoldattal 4-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázis pH-iát 0,1 N nátrium-bídroxid oldattal 7-re állítjuk és extraháljuk 2 x 20 ml etiíacetáttal. Az egyesített szerves oldatokat megszáritjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,12 g (43,7 %) eún szerinti vegyüleíef kapunk, mely efiiaeetátböi áfkrisfályositva op..: 128-132 ü^f-on olvad.

79. példa

2,3-Dih.ídro-2,2-dimeűl~7- (3-(4-(5-11 uor-benzimidazol-1 -ü í-piporidin-1 -ll]-propoxí }~ benzofurán-5-szulfönsavamid

1,33 g (0,604 mól) 2,3-díbídn>2,2-dímdil~7~(3Aiór-propoxíAbenzofurán-5-szulfensavamid, 6,96 g (0,0044 mól) 4-(5-tluor-ben2Ímidazoi-i -il)-piperidin és 0,47 g (().()044 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékéi keverés közben egy előre 160 C'^!-ra melegített ölajf&dobe helyezzük es )5()-16() C⁰-on melegítjük 5 érát. Lehűlés után a reakeióelegyet megosztjuk 10 ml dik'ormetán és lf) ml víz között, a pll-t 10 súiy%-os sósavoldattal 2 —re állítjuk, a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist kttázzuk W ml 0,1 N nátrium-bidroxid oldattal, 6 ml vízzel, majd megszáritjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, és vákuumban szárazza gázoljuk, A visszamaradó- anyagút Kieselgel 60H oszlopon kromatografaáva, ebemként diklórmetán és metanol különböző arányú «legyeit alkalmazva tisziítjúk. A megfelelő frakciókat összepároha 0,7 g (32,4 %) cint szerinti vegyüietet kapunk, op,: 94-98 CL

80, példa

2.3- Dihidro-2,2-dimetil~7-{3-[4~(6-Suor-bemtímídazöl-l-il)~piperidíö-l~íij-propo.xt)benzofuráu-5-szuilbnsavamid

1,33 g (0,004 mól) 2,3-díhidm~2,2-dimetil-7-(3~klör-propoxi>benzoíbrán~5~sznlfbnsa:v~ amid, 1,05 g (0,0048 mól) 4-(6-flnor-benzimidazol- l-U)-piperidin és 0,47 g (0.0044 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 140 C°-ra melegített olajfurdőbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 4 órát. Lehűlés után a reakelöelegyet megosztjuk 30 ml etilaeetát és 30 mi víz között, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml díklórmetánhan, az oldatot kirázzuk 10 ml víz és 2 mi 10 súly %-os sősavoldattai, a vizes fázist meglúgositjnk 1 N náírmm-htdroxid oldattal, kirázzuk 2 X 20 ml diklőrmetánnal. Az egyesített szerves fázisokat kirázzük 10 ml vízzel, megszántak vízmentes magnéziumszulfat fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó 0,94 g terméket Kieselgel óOíl oszlopon kromthografalva. eluensként diklórmetán és metanol különböző arányú elegyült alkalmazva tisztítjuk, A megfelelő frakciókat összepárolva 0,4 g (18.8 %) eim szerinti vegyüietet kapunk, op,: 155-160 CL

2.3- Díhidro~2,2~dímetíl~7- {3-í4-t5~klör~benzimidazol~1 ~ii)-piperidm-l -ii]-propox i |~ benzofurán-5-szuifonsavamid

1,67 g (0,005 múl) 2_i3~díhídrO”2,2föbneíiI-7A3-kiőr-proppxí)-benzöfurán-5-szuÍfbnsavamid, 1,41 g (0,006 mól) 4-(5-kiórföeuzimidazol-l~il>piperldtn és 0,58 g (0,0055 moll vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 180 C°-m melegített olaj fürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 3 órát. Lehűlés után a makeioelegyet megosztjuk 15 ml eíílaeetál és 15 ml víz közöd, a pfí~t 10 sűly5e~os sősavoldattai 4~re állítjuk, a fázisokat elválasztjuk, A vizes fázist pH-ját 1 N nátriumhidtozid oldattal 8-ra állítjuk, kirázzuk 2 x 20 ml kloroform és 10 ml metanol elegyévei.

Az egyesített szerves fázisokat megszáritjuk 'vízmentes magnézium-szulfát földit, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,7 g (ó3,8 %} cim szerinti terméket Kleselgel 6011 oszlopon kromalogralalva, elneuskénf diklormetán és metanol különböző arányú elegyett alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat ©sszepárolva OS g (24,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.; 1Ó5-168 CL

82, példa

2.3- Díhldro~2,2-dimetíl-7-| 3-[4-í 3-klór-íénl I )-pi perazin-141 j-propoxi} -benzo.turán-5szulfbnsavamíd

0,9ö g (0,003 mól) 2,3-dllridro-2,2-dlmoöl-7-(3-klör~pfOpoxí)-beazo1b^>átt-5~szulfensavamid. 0,P? g Í0.OO32 moll 4~(3-klór-léml)~pipem/m és 0A8 g (0.0026 nud) vízmentes nátónrn-karbonát keverékéi keverés közben egy előre 140 CVm melegített oíajfötdőbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 2 órát. Lehűlés után a reakeióelegyet megosztjuk 10 ml etiiaeetát, 10 ml víz és 5 tnl 0,1 N sósav oldat között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 10 ml síifaeeíátiak Az egyesített szerves fázisokat megszáritjuk vízmentes magnézium-szulfát felüti, leszűrjük, és vákuumban szárazna pároljuk. A visszamaradó l,3ő g (94,4 %) cím szerinti termékhez 15 ml etilacetátof adunk, melynek hatására bekrtstáiyosodlk, A kivált terméket leszűrjük, kevés etHacetáttal mossuk. Kitermelés 0.78 g (54,1 %} ©p.: 1.16-117 CL

83, példa

2.3- Díhídro~2_;,2~dlmetd-7~ |3~(4-(4-fluor~íéuil)-piperazíu~ 141 j-propoxt) -benzöfnrán-5~ szulfonsavaand

1,ö0 g (0,005 mól) 2,3-dfhtdro-2,2-dfrnetíi-7“(3-klór”propoxi)-benzorurán-5-szulfensavamid, 1,08 g (0,000 mól) 4-(4-Suör~fenil)-piperazin és 0,64 g (O,0O6 moh vízmentes uáírium-karbouát keverékét keverés közben egy előre 170 €”~ra melegített olajferdöbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten meletnhük 1 órán át. Lehűlés után a bekósíályusodő níakétóelegybez 20 ml ehfeeetátot és 10 ml vizet adunk, 1 órát keverjük, majd leszűrjük. Ilyen módon 1,96 g (84.5 %) cim szerinti terméket kapnak, mely Izopropanolhöl átkrisiályostíva 174-177 C*-on olvad.

84. példa

2,3-Dihidro~2,2~dínretíl-7~{3 szül fönsav amid

3-dik)ór-ienil)-piperazin-1 ~íi j-propoxi tfosnzofhrán-51,67 g (0,005 mól) 2,3-dílndtv^2,2~dimelíi-7~(3~feiőr-pmpoxí)~feenzoíurán-5-szüÍíönsav~ amid, 1,27 g (0,0055 mól) 1-(2,3-diklór~fenil)-plpemzin és 0,58 g (0,0055 moi) vízmentes kálíum-katbonm keverékét keverés közben egy előre 160 CAra melegíted olajflirdöbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegit|ök :2 órán át. Lehűlés után a. reakcióelegyhez 20 ml etilaeeíátot, 10 ml vizet és 5 ml 1.0 vegyes54-os sósavat adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kitűzzek 20 ml etilaeetáftak Az egyesített vizes oldatokat meglúgositjuk 1 N nátóum-hidroxid oldattal, kirázzuk 2 x 20 ml edlaeetáttal, az egyesített eölacetátos oldatokat kírázzuk 10 ml 1 H nátríum-hídroxid oldattal, elválasztjuk, megszánjuk vízmentes magoémunt-szui& fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó 1,3 g (50,5 84) cím szerinti terméket Kleselgel 60H oszlopon kromaíografálva, eluensként diklórmetán és metanol különböző arányú elegyek alkalmazva tisztijük. A megfelelő frakciókat összepárolva 1,Ö8 g (42,0 84) cint szerimi vegyületet kapunk, opz 153 -1 Só €\

2,3-í)ikldro-2,2szelíonsavamid

3-(4-(3-metoxi-fenil)~piperazin-l-ifj-proj.mxí)~benzoforán-5~

1,Ó0 g (0,005 mól) 2,3-dilttdro-2,2-dímettÍ-7-(3-klőr-pröpoxí)-benzöfurán^5-szul:fönsavátüld, 1,1.5 g (0,0055 mól) i.-(3-metoxi-feníi)-piper<ízin és 0,ö4 g (0,006 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 170 C’-ra melegített olajfürdöbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 2 órán át. Lehűlés titán a reakciőelegyet megosztjuk 10 úti eíilaeetáí, 10 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, az etllaeetátos oldatot megszán jtÁ vízmentes magnézium-szulfát fölött, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos terméket 8 ml etilaeetáttal eldorzsöljuk, leszűrjük és kevés etilaeetáttal mossuk. Ilyen módon 1 ,ő0 g (ö7,ő %) eim szerinti: vegyületet kapunk, op,: 128-132 CL

2-2,2-dimeti I -7- (3- [4~(3-trifíoororeti Mfeni )-pi pemzin- 141] -propoxi j benzoíurán·· 5-szui íonsavamld

0,96 g utol ,3~díhídto~2,2”dimetil-7~(3-k1ór-propoxi)-benzotnrán-5-szulfcnsavamid. 0,⁷ó g (0,0033 tnol) !-t3~uiiluormetii-iénil)~piperaxin e\ 0.35 g (9.0033 moh vízmentes náírtusn-karbonát keveréket keverés közben egy előre lőö Cfea melegített olajfurdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 4 órán át Lehűlés után a reakcióelegyet megosztjuk 20 ml etílaeetát, 20 ml víz és 4 ml 10 súly %~os sósav oldat között, a fázisokat elválasztok, az eíibeetátes oldatét kirázzuk 6 mi víz és 4 ml 1 N nátrium-htdroxíd oldat «legyével. vízmentes magnézium-szulfát felölt megszárttjuk, leszűrjük, és vákuumba® szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,1 g olajos terméket Kieselgci 6013 oszlopon kromatogralulva, cinemként dikíórmetán és n-hexán különböző arányú elegyest alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat osszepárolva 0.56 g (36,3 %} cim szerinti vegyületet kapunk, mely 10 ml díízopropíl-éter hozzáadása után átkrisíályosodik.. 4 kivált kristályokat leszűrjük, dnzopropd-elerrel mossuk, op,. 118-121 C'

2_í3-öihídro-2,2~dimeti 1-7-13-(4-(2,3 -dihidro-7-klót-1,4-feenzodioxán-5~ii)-piperazín~ 1 -11]propoxt}-benzoAnán-5-szulfönsav-amíd~hídrokloríd

1,66 g 1(),005 utol) 2,3-dihidto-2,2~dintetil~7-(3-klőr-propoxi}-henzöfurán-5-szulfonsavamid, 1,53 g (0,006 mól) Í-(2,3-ddudro-7~kl6r-l,4-benzodtoxán~5-tl)~pípemzin és 0,64 g (0,006 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 146 €%ra melegített olaj fürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. Lehűlés mán a reakeióelegyet megosztjuk .20 ml kloroform és 10 mi víz között, az elegyet. megsavany ltjuk 1 vegyes%-os sósavoldattak a fázisokat elválasztjuk,· ^a kloroformos oldatot megszárttjuk vízmentes náútum-szuiíat fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,27 g olajos terméket Kiese igei 6(111 oszlopon kromaiograiálva, eluensként dikíórmetán és n-hexán különböző arányú elegyed alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összepámljuk. a maradékot feloldjuk 5 ml izopropanolban. 3 ml 20 vegyes %~os izopropanolt adunk hozzá, a kivált krisiályokai leszűrjük, kevés ízopropanoliaí mossuk. Ilyen módon 0,73 g (25,4 %) eím szerinti vegyületet kapunk, op.; 166-169 C.

Ida

2,3~DfbidrU“2,2-dimettl~7-f 3-(4-(1,2-beixzfzotíazol~3“il)-piperazm-l -íl]-propoxííbeuzofuráu-S-szulfonsavaniid

1,60 g (0,O05 mól) 2,3~dihldro-2,2~dimettl-7~(3-klór-propoxt)-benzolhrán“5-smíifonsavamid, 1,21 g (0,0055 mól) í-(l,2-benzizottazot-3Al)-pípemzÍn és 0,58 g (0,0055 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 160 C°-ra melegített oíajíurdóbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 4,5 órát. Lehűlés után a reaketóelegyet megosztjuk 20 ml etlbeutát és 15 ml víz között, megsavanyitjuk 7 ml 10 vegyes%~os sósavoldattal, a fázisukat elválasztjuk, a vizes fázist meglőgosífjuk 1 N náírínm-hídröadd: oldattal, kirázzuk 20 ml. dlkiórmetánnaí, a díklónnefános oldatot megszárítjttk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 2,0 g olajos terméket Kieselgel 60L oszlopon kromatografalva, eíuensként áíkíórmetán és metanol különböző arányú elegyek alkalmazva tisztítjuk, A megfelelő frakciókat összegáréivá 1,0 g. (39,8 %) cím szerinti vegyűietet kapunk, op.; 186191 CA

89. példa l~f(5-Szultimarnido-2,3-dilndro-2,2“dnneni~benzottn'án-~-d)~oxi]-3· feni 1)-1,2,5,6-tetebídw-pmdm-1 ~.íl 1-propán~2~ol (4-(3~trifluor-metíi1.,dÖ g (0,006 moll 2,3-dífeíáro-2,2”dímeíiÍ~7~(oxiraníl-metöxi)-benzofurán-5-szuífonsavamid, 1,66 g <0,0063 mól) 4-(3-tdflnor-metiLfeTÜi)-l,2,5,6-fetralUd,m~piddm és 0,76 g o),00?2 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 160 €°~ra melegített olajfürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 3,5 órán át. Ekkor a reakdóelegyhez to vábbi 0,76 g (0,0072 utol) vízmentes nátrium-karbonátot adunk és a keverést még 3,5 órát folytatjuk, Lehűlés után a reakctőelegyef megosztjuk 20 ml etilacetát és 15 ml víz között, megsavanyítíok 16 mi 0,l 19 sósavoldattal, a fázisokat elválasztjuk, az etiiaeetáros fázist, megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A. visszamaradó 2,2 g «fejes terméket Kieselgel 6011 oszlopun knnnatngrnfálva, eluenském diklórmetán és metanol különböző arányú elegyed alkalmazva tisztttjuL Á megfelelő frakciókat összepárulva 0,73 g (24,8 %) cím szerinti vegyül etet kapunk, op.; 1.89-194 C A

Claims (10)

1. >4

   90. példa l-((5-8zulíonamldo-2,3-dlhidro-2,2~dlmetil“bcnzofurán-7-il)~oxí]-3-(4-(3~klór-íéml> piperazín- 141]-propán - 2 -ol

   1.80 g (0,006 mól) 2,3~dílddro~2,2~dimenl-7~(oxiraníl-metöxi)-benzotntán-5-szulfóxtsavamid, 1,18 .g (0,006 ml) 4-(3-kIór4énI!}-piperazln es 0,74 g (038)7 mól) vízmentes nátrinm-karbnnát keverékét keverés közben egy elére 180 C^e-ra melegített olajítkdobe helyezzük és ezen a hőmérséklete® melegítjük 3 órán át. Lehűlés után a. reakcióelegyhez 15 ml etilacetátoí és 15 ml vizet adunk, fél árán át keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük. Ilyen módon 2,1 g terméket kapunk, melyet Kleseigel 6014 oszlopon kromaíogmfálva, eluensként diklórmetán és metanol különböző arányú elegyest alkalmazva tisztítunk. A megfelelő frakciókat Összepárolva 1,5 g (50,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely aceíonitrllhöl átkristályositva 203-207 C^f5-pn olvad.

   l-|(5-S2ulfönamído-2,3-díhídro~2_?2~dimettl-henzoferán~7~íí)-oxtl~3d4-(4-du0r~fémf) piperazín-141 ]-propán-2-ol

   1,80 g (0,006 mól) 2,3~díhidro-2,2-dimctil~74oxiraml~metoxi)-benzofúrán-5-szuitbnsavamid, 1,08 g (0,006 mól) 4-(441üor4emh-prpewán és 0,74 g (0,007 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben égy előre 170 C^<!~ra melegnett olajdfrdőhe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 5 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyhez 15 ml etilacetátoí és 15 ml vizei adunk, fél órán át keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük. Ilyen módon 1,8 g terméket kapunk, melyet Kíeselgel 60.H oszlopon kronnuografálva, eluensként diklórmetán és metanol különböző arányú elegyed alkalmazva tisztítunk. A megfelelő tfakcíókat összepárolva 1,3 g (45.2 %) cím s/ernüt vegyületet kapunk, op.; 215218 C°.

   f-[(5-Sznllónamfdo-2,3-dihidro-2,2-dfmeíll-benzöfurán-741)-oxi.]-3~[4~(3-metoxí~fenl)píperazin-1 -iíj~propán-2-ol fi

   1,59 g (9,995 mól) amid, 9,96 g (9,86 tnl, 9,995 mól) 4-(3-metóxí-féníl)-piperazín és 9,64 g (9,096 mól) vízmentes nátrium-karbonéi. keverékét keverés közben egy előre 189 C’-ra melegített objlürdöbe helyezzük és ezen a. hőmérsékleten melegítjük 4 őrön át Lehűlés után a reakeióelegyhez 29 ml etilacefátot és 25 ml vázét adunk, lel órán át keverjük, majd a kivált termeket leszűrjük. Ilyen módon 1,4 g, 56,9% cím szerinti terméket kapunk, mely eíibeetátból átkrisiályosítva 162-166 ü^í;~on olvad,

   93. példa i -[(5-Szullbnamid(í-2,3-dihidro-2,2-dimctil-bextzoíürán'?-jl)-oxi j-á-jd-léJ-dihidro-^Alörl,4-henzodioxáu~5~h)-piperazm~l~íl]-propán~2~ol

   1,59 g (9,005 mól) 2,3-dihidro~2,2~dimeíil-7-(oxíranil-metoxí)-henzolürán-5-szulfousavamid, 1,27 g 19,905 mól) l-(23-dihíd«>7-klár-l,4-beitzodioxán-5dl)-pipera23n és 9,64 g (9,996 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 299 CAra melegített olajfürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 2 órát. Lehűlés után a reakeióelegyet megosztjuk 29 ml edlaeetát és 39 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, :az etilaeetátos fázist megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát folött, lesz&jük, és vákuumban szárazra pároljuk, ilyen módon 1,3 g (46,9 %) elrn szerinti terméket kapunk, mely acetoniírilhöl átkristályositva 194-198 C°~on olvad.

   94.. példa

   -1 [(5~ő--MetiÍ~szulfonamido)~2,3-dihidro-2,2-dimetíl-be5v;ofurán-7~ii)~oxí) -3-í4-(4-klórienil -amino)- píperidin-1 -i I j -propánlű drok lórid

   1,00 g (0,093 mól) 23DiMdr«-2,2-dime«l-7-(3-klór-pn>p<>xí)-beitóofwan-.5“Sztáfoásav-Ametil-amid, 9,79 g (9,0033 mól) 4-(4~kku~téníl-aminö)-piperídín, 10 ml trietilamín és 1.5 ml A-metd-phrolidon keverékét keverés közben egy előre 120 C'-ra melegített olajfürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 24 órán át. Lehűlés után a reakeióelegyet megosztjuk 29 ml dlklőrmetán és 15 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, a díklőrmebnos fázishoz 19 ml vizet adunk, az elegy pH~ját 5 vegyes%-os sósavoldatíai pll^:::4~re állítjuk és a fázisokat elválaxztjnk A dikiörmeiános fázishoz 19 ml vizet adunk és pH-ját 1 N nátríumdádroxíd oldattal 9-re állítjuk, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárírjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módos 2,1 g olajos maradékot kapunk, melyet kieselgei bOH oszlopon kromatografálva, eluensként dikiörmetán és «-hexán különböző arányú elegyek alkalmazva tisztítunk. A megfelelő frakciókat összepároh a 0,70' g (42,§ %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely 139-139 C^e-on olvad.

   l-([(5-/V-M^í-szulfon&njido)-2,3'~«libidm-2,2«<ái»'5eíil~bejKK>ftS'M-7-il]-<o\5l-3-_K4-i3nífluormetíi-fenil-ammoj-piperidin-.14I j -propán

   1,00 g (9,093 mól) 23-dífödro-2,2-dimetii-7-(3~klőr~pmpoxi)-henzoíúmo~5~sxulfönsav~óL metil-amid, 931 g (0,0933 mól) 4~p-írifíuor-metil-féníl-amino)-pfperidin, 10 tnl tóeföamin és 1,6 ml A-metil-pirrolidon keverékét keverés közijén egy előre .120 C^ö-ra melegített olajfördőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 19,5 órán át Lehűlés után a reakeiőelegyet megosztjuk 29 ml diklórmetán és 20 mi víz között, a lázisokat elválasztjuk, a diklőrmetános fázishoz 19 ml vizet adunk, az elegy pH-ját 5 vegyes%~os sósavoidattai 3-ra állítják, és a fázisokat elválasztjuk. A diklőrmetános .fázishoz .10 ml vizet adunk és pll-ját 1 N nátriom-hidroxid oldattal 9-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszáritjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, -és vákuumban szárazra pároljuk. ilyen. módon 1,9 g olajos maradékot kapunk, melyet Kieselgel 60H oszlopon ktoouüngraBlva, eluensként diklórmetán és metanol különböző arányú elegyed alkalmazva tisztítunk. A megfelelő frakciókat összepárolva 9,59 g (34,9 %} elm szerinti vegyületet kapunk, mely 125-129 CAm olvad,

   96. példa l-7(5-,'V-Metil~szulfouajnido)~2,3~díhidro~2,2-dímehi-benzofuíán-7-íl]-oxí j-3-[4-(ö-klórbenzimídazoM 4 !)-piperldin~ 1 -d j-propán

   1,34 g (9,004 mól) 23-diludro-2,2-dimetiL7-(3-klór-propoxi)-benzofúrán-5-szuÍfönsav-ÖL rneííi-amíd, 9,85 g (0,0944 mól) 4-(6~klőr”benznnfdazoi~l~íl>~piperidm és 0,64 g (0,005 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 149 C^ö-ra melegített olajfördőbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 6 órán át. Lehűlés után a reakeiőelegyet megosztjuk 29 ml etilaeetát és 15 ml víz közön, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 10 ml etífeeetáttai, az egyesített etilaeetáfos fázisokat megszáritjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. ilyen módon 1,55 g olajos maradékot kapunk, melyet .Kiesesei 60H oszlopon kromatografálva, eluensként diklórmetáu és n-bexátt különböző arányú ebgyeit alkalmazva tisztítunk, A megfelelő ffakelókaí összepárolva, a maradékot diizopropíi-éterrel eldörzsölve és leszűrve

   d.64 g (őő.O %) mm szerinti vegyüietet kapunk, méh 90-9b C'ón olvad.

   97. példa i~{[(5-<V-Mehl-szulfonamidop2_í3-dihidro-2₅2-di.mehl-benzulhrán-7~I13-oxíi~3~|4-(2,3dihldro~2~oxo- 5 -irtffoor-meűl-bénzimidazói-1 -ti )-piperidm~ I -ti j-propán-hidrukiortd

   O.^Q3 g íO.0028 moh 3.M7üudro-?,2-dnneth-~-(3~hlor~propoMnhen/otűr>m~5~$/ulíbns,n~ .Y-mehbanúd, 0,3o g (0.O03 moh 4-(2,3-dibddto-2-oxo-5-tht]uot-metd“benzmndaxol-I-il)~ píperiöm es 0.35 g (0,0033 moh vízmentes nátrmm-karbonát keverékét keverés közben egy előre 150 C'-ra melegített olajtürdöbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 2 órán át. Lehűlés után a reakeiőelegyet megosztjuk 15 ml etilaeetát és 10 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 15 ml efilacetáűai, az egyesített eülaeetátos fázisokat kirázzuk 2 x 10 ml 1 vegyesöá-os sósavoidstfal, megszáriíjuk vízmentes magnézíum-szultat fölött, leszűrjük. és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 0,9 g olajos maradékot kapunk, melyet Kieselgel 600 oszlopon kromatografálva, eluensként diklórmetáu és «-hexán különböző arányú eiegyeh alkalmazva tisztítunk. A megfelelő feakuiókst összepárolva 0_S43 g (24,8 %) cint szerinti vegyületei kapunk, moly 145-148 C°on olvad.

   98. példa

   -1 [(5“MMefIl--szulfenmnÍdoh2,3-dÍhÍdrO”2,2-dÍmetiLbenzoferán-7-iíj:~oxi )-3-(4-(2,3dihIdro~5~kló.r-2-t.rxo~henzimitktzoi-1 -u)-piperidin- .1 -il]-propán

   1,00 g (0,003 mól) 2,3-dIhidro~2,2-dfmerIf-7-(3~kló.r~propoxi)-berízöíürán~5-szuifonsav-,ő^ímedl-amtd, 0,83 g (0.0033 mól) 4-(2J-dÍtudro-5-kiőr-2-oxo-benzrmtdazoi~ l-lÍ)-piperÍdm és 0,38 g (0,0036 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 160 C^ö-ra melegített, ©fejfürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegínuk 2 órán át. Lehűlés után a reakeiőelegyet megosztjuk 20 ml etílaeetát és 20 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 10 rnl etilacetáítal, az egyesített etilaceíátos fázisokat kirázzuk 2x10 ml í vegyes %>-os sősavoldaftal. A sósav hatására a termék ragacsos olajként kiválik. Feloldjuk 20 ml diklórnieíanban, az oldat pH-ját 1 H nátríum-hídruxiddal

   6-ra állítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázis! kirázzuk 10 ml vízzel megszárítjuk vzmvntes magnezmm-szniíat futott. leszűrtük, es vákuumnzn szara/ra pároljuk Ilyen módon 0,9 g hahszerö maradékot kapunk, mely 10 ml acetonifríl hozzáadása után átkristályosodik. A kristályokat feszüljük, kevés aeetomtríllel mossuk. Ilyen módon 0,5 g (30,4 %} eím. szerinti vegyüietet kapunk, mely 200-205 Cxsn olvad.

   99. példa

   - {((5Ά- Metil-szulfbnamido)-2,3-dlhidro-2,2-dirnetlÍ-heuzofurán-7-il j~oxi} -3-(4-(2,3díhídrö~ó~klör~2-oxo-benzimídazol 1 -il)-píperidin-1 -ilj-propán

   1,00 g (0,003 mól) 2,3-díhídro~2,2-dímetíi“7-(3~klőr~pröpoxi)-benzofinun-5-sznítbnsav-Ameril-amid, 0,83 g (0,0038 mól) 4-(2,3-dÍbÍdro~6-kfér-2-oxo~beíizimidazol-l-il)-piperidiu és 0,38 g (0,0036 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékéi keverés közben egy előre 150 (7Aa melegített olaj fürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyef megosztjuk 15 ml etiíaeetát és 1Ö ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 5 ml etriaeeiáítaí, az egyesített etilaeetátos fázisokat kirázzuk 10 ml 1 vegyes%-os sósavoldattal. A vizes-sósavas fázist meglűgosítjuk 5 ml 1 N nátrimmbídroxíd oldattal, kirázzuk 15 mi diklórmetánnal, a szerves fázist megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfáí fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 0,56 g maradékot kapunk, melyei Kleselgel 6ÖH oszlopon kzontafograíálva, eiuensként eíilaeetát és e-hexán különböző arányú elegyeit alkalmazva tisztítunk. A megfelelő frakciókat osszepárolva 0,32 g (19,4 %) cím szerinti vegyüietet kapunk, mely 224-230 C^e-on olvad.

   ívű, példa í-{i(5~A~Metíi-szulfönamido)-2,3-dihidro-2,2-dimetiLbenzoíúrám7~íÍj-oxí}-3~[4-(2,3~ dihidro-7-kfór-1,4-benzodioxáu-5-iI)~piperazin-1 -il j-propán-hidroklorid

   0,90 g (0,0027 mól) 2,3-díhídro~2,2-dímefíi-7-(3~kIőr~propoxi)-henzofürán-5-szultbusavA-metil-amid, 0,71 g (0,0028 mól) 9-(2.3-dihidro-7-kiör~l_s4-feeíizodfoxán-5-íi)-piperazín és 0,35 g (0,003 moh vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 145 C?-® melegített olajíurdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 4 órán át Lehűlés után a reakelóelegyeí megosztjuk 15 ml erilaeeíát és 10 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 10 ml etilaeetáttaí, az egyesített etilaeetátos fázisokat kirázzuk 2 x 10 ml 1 vegyes%-os sósa vof dallal. A vizes fázisból kivált kristályos anyagot leszűrjük, kevés vízzel mossuk. Ilyen módon 0,66 g (41,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely etilaeetáüal eldörzsolve, majd leszűrve 134-13? C^ö~m olvad.

   101, példa

   1-ίΓ(5-Λ^?·

   o)-2J~dlbidio-2,2“dimetil-öenzofurán-?-ÍÍj-oxij-3”[4-(3)~ 1,2,5,6-tet.rahidro-pindín-1 -il)-propán-hidroklorid

   0,50 g (0,0015 mól) 23-Dihidro~2,2~dÍ£netil-7~(3-klór-propox.i)~benzoftnán~5-szulfónsavAMnetil-araid, 0,45 g (0,001? mól) 4-(3-trifluor“rnelil-ífeniÍ)-l.,2,5,6~tetrabidro-piridin és 0,32 g (0,003 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékéi keverés közben egy előre 150 C°-ra melegített olajfördőbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 3 érán át. Lehűlés után a reakelóelegyet megosztjuk 10 ml efilaeetát és 5 ml víz között, a fázisokat elválasztjuk, az etilaeetátos fázist kirázzuk 10 ml 1 vegyes %-os sósavoldattak 5 ml vízzel, raegszárftjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 0,61 g olajat Kieselgel 6011 oszlopon kroraafografáíva, eluensként diklónneíás és metanol különböző arányú elegyed alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összepárolva 0,22 g f2ő,l %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely etilaeetáital átdörzsölve, majd leszűrve 124-127 C^í;~ou olvad.

   102. példa l~{[{5-A--izoproptÍ~szulfonanüdo)-2,3-dÍbidro-2,2-dímetíf-benzofürán-7-ilj-oxi)-3-(4~(2,3~ dlbidro-6~klór~2~oxu-benzlmídazul-l -ii)~piperidtn-1 -ilj-propán

   1,09 g (0,003 mól) 2,3-dibidro-2,2-áimetil~7-(3-kl6r-propoxl)-benzofurán-5-szuffönsav-Aizupropil-atnid, 1,01 g (0,004 mól) 4~(2,3~6ίΗίάη.>~010Γ-2-οχο~6«ηζίηη03Ζθ1-1~ί1)piperidin, 10 ml trietilamin és 3 ml AAnenl-pirroiidon keverékét keverés közben egy előre 130 C°-ra melegített olajfnrdöbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegiijük 26 órát. Lehűlés után a reakelóelegyet vákuumban szárazra párolj tik, a maradékot megosztjuk 15 ml víz, 15 ml 0,1 H sósav és 30 ml diklórmetán között, a fázisokat elválasztjuk, a díkiörmetános fázist megszorítjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 3,2 g terméket Kieselgd 6014 oszlopon kromatografalva, ebensként diklörmetán és u-hexán különböző arányú ©legyeit alkalmazva tisztítjuk. Á elő frakciókat össív va 0,8® g (46,2 %) ehn szerinti vegyületet kapunk, mely eúíacetáftal eldörzsölve, majd leszűrve 196-200 Ürim olvad.

   l-{íf5~Arizopropil-szulfönmnido>-23-dihidrO2,2-dimetil~benzofurán-?-irj~oxi}~3-[4-(3~ trifl uor-mctil -fénll)-1,2,5 ,ő-tefrshídro^iridm~1 -ál-propán

   0,94 g (0,0026 mól 1 2 J ~díhidro~2,2~dímeti!~7~(3 -klór-propozi)~henzofurán-5-s^lföusav~ AMzopropil-atuid, 0,61 g (0,0027 nml) 4-(3-frífinor-metÍl-féniÍ)~L2,5,6-teírrindro-piridin es 0,55 g 6).(1052 moh vízmentes nátrium-kar bonét keverékét keverés közben egy előre 135 €°-ra melegített oltgfördőhe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten .melegítjük. 5 órán áh Lehűlés után a reakcióelegyet megosztjuk 15 ml edlaeetáf és 10 ml víz között, a fázisokat elválasztják, a vizes fázist kírázzuk 10 ml edlaeetáttai, az egyesített etöaeetatos fázisokat kírázzuk 2 x 10 ml 1 vegyes %~os sösavoldattal, megszáritjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó 1,3 g olajat feloldjuk 15 ml diklórmeíánban, kirázzúk 20 ml 1 N nátrium-hidroxid oldattal, megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölöd, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, Ilyen módon 1,1 g olajos bázist kapunk, melyet Kíeselgel 6014 oszlopon kromaíografálva, elnensként díklörtneíán és «-hexán különböző arányit elegyed alkalmazva tisztítjuk, A megfelelő frakciókat Összepárolva 0,6 g (41,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely düzopropil-éterrel leszűrve 115-118 C' Am olvad.

   e.

   104. példa

   1~(((5'A-fzopropil-sznlfönamidol-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofhrán-7-il]~oxij -3-(4-(2,3dihfdro-⁷-kíor-1,4-benzodíoxán-5-íl)- ptpcrazm-1 -il j-propán-hidroklorid

   0,87 g (0,0024 mól) 2,3-dÍbídro~2,2-dímetÍl-7~(3-klór-propoxl)~beuzofurán:-5-szuifönsavA-izöpropil-anüd, 0,64 g (0,0025 mól) 4~(2,3~dibídro-7-kl6r-l,4-benzndiöXán-5-il)piperazin és 0,31 .g (0,0029 mól) vízmentes náArum-karbonát keverékét keverés közben egy előre 130 C°-ra melegített olajfördöbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 7 órái. Lehűlés után a reakcióelegyet megosztjuk 15 ml eíllaeetáí és 15 ml víz közöd, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 15 ml etilaeetáttal, az egyesített etilaeetáíos fázisokat kírázzuk 2 x 10 ml 1 vegyes%-os sósavoldaftal, megszáritjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazna pároljuk. A visszamaradó termékhez .5 ml I N nátrinm-hidrox.id oldatot, 10 nd vizet és 10 ml diklórmetánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot kirázzuk 10 ml díklórmetánnal, a. diklőrmetános oldatokat egyesítjük, megszárltjuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 1,2? g olajat Kieselgel 6911 oszlopon krontatografálva. eluensként diklórmetán és «-hexán különböző arányú elegyed alkalmazva tisztítjuk. Á megfelelő frakciókat összepárolva 0,53: g (35,8 %) eim szerinti vegyület bázist kapunk, melyet kevés edlacetátban oldunk, majd 10 súly% sósavat tartalmazó éti laeetáltal megsavanyltunk. A kivált kristályokat leszűrve 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 135-139 C°-on ölvad,

   105, példa l~{[(5-_ÍV-Ciklopropil-szulfönamído)-2,3-dll.űdro-2,2-dlmetil-benzoftufe.t~?~il]-ox.í:(-3~{4-(3tri lluor-m ed 1 -fend)-1,2,5,6~tetrahí dm-pí ríditi-1 -11 ] -propáo-bidroklörid

   1,08 g (9,093 mól) 2,3-Dlbidro-2,2-dtmed:l-?-(3-kl6r-propOiXÍ)~beíizo&rán~5~zzulfensav-íÁ elklnpropil-amid, Ö,7S g (0,0033 mnl)4-(3-tri0nör^metil~íemi}-l,2.5,O-fetrafeidrö-plridin és 0,64 g (0,096 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 140 C^i:-ra. melegített olajfürdöbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 5 órát, Lehűlés után a. reakcióelegyet megosztjuk 20 ml edlaceiát és 20 ml viz között, a Bzisokat elválasztjuk, a vizes fázist kirázzuk 10 rnl etilaeetáttal, az egyesített etllaeetátos fázisokat kirázzuk 2 x 10 ml 1 vegyes %-os sősavoldaita.1, megszárítjuk vízmentes magnézmmszulfát fölött, feszüljük, és vákuumban szárazza pároljuk, A visszamaradó 1,6 g terméket Kieselgel 60H oszlopon krmnnfografalva, eluensként dtklórmetáu és .n-hexán különböző arányú «legyeit alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összepárolva 0,82 g (46,5 %} érni szerinti seg) «letet kapunk, mely duzopropü-étenel ddötz»öhe. majd Ichzúne ^0-100 C'-on olvad.

   106. példa t-{((5-A^Cikiopropil-8zuilbnamído)~2,3~díhídro~2,2-dimetii-be.nzotúrán-7-irj-oxil-3l4“ (2.3 -dibidro-7-klór-1,4-henzodloxán-5Al)-piperazl®-1 -il 1 -propán

   1,0.8 g (0.003 mól) 2,3-dibidro“2,2-di.metil~7-(3-kiór-pröpoxi)-benzotnrán-5~szuifonsav--Vdklopropil-amid, 0,84 g (0,0033 mól) 4-(2.3-dihÍdm-?-klör-l,4-benzodioxán.-5-ll)~ piperazin és 0,64 g (0,006 mní) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy előre 1.20 melegített olaj^fürdobe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 6 órát. Lehűlés után a reakelőelegyet megosztjuk -40 ml etllaeetát és 20 ml víz között, a lázi se kát elválasztjuk, a vizes fázist körözzük 10 ml etilaestátüd, az egyesített edbcetatos fázisokat kirázzuk 2 x 10 ml 1 vegyes%-os sősavoldattak megszárítiuk vízmentes magnézium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó termékhez 5 mi 1 N nátrium-lhdroxid oldatot, 10 ml vizet és 10 tnl dlklörmetánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot kirázzuk 10 ml dikiormetánnal a diklormetános oldatokat egyesítjük, megszárhjnk vízmentes magnezitno-szulfáí fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, Á kapott 1,5 g terméket Kieselgel Ő0H oszlopon kromatografalva, eluensként diklormetán és n-hexán különböző arányé elegyeit alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összepárolva 1,2 g (69,1 %> dm szerinti vegyületet kapunk, mely düzopropll-éterrel eidórzsölve, majd leszűrve 143-145 C’-on olvad.

   í 07. példa i-i[(5-A'-(3,4-DÍkló.denil~szulfönaí.níáo)-2,3-dÍhidro-2,2-dÍmetil-benzofurán-7~tlj-oxl}-3~ {4“(2-meíoxi“5~feit2uor-meíií-femI)~piperazin-l-ilj-propáu~hidroklorid
2. 2,32 g (0,005 utol) 2_s3-dílüdro~2_s2-díntetíl-7~(3~klör-propoxi)~benzefürán~5-sznlfensas^í~íV(3J-diklórfénil}~atníd, 136 g (0,0055 mól) l-(2~metoxt-5-trifluor-mefil-feml)~píperazm~ Indroklorid és 1,06 g (0,01 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékét keverés közben egy' előre 130 C'-ra melegíted olajfürdöbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 6 órán; át. Lehűlés után a reakeioelegyet megosztjuk 15 ml etllaeetát és 10 ml viz között, a fázisokat elválasztjuk, az edkuvtáros íázisot kirázzuk 2 x 10 ml 1 vegyes %~os sósavoidattal, toegszáriíjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra párol jók, Á. visszamaradó 4,2 g terméket Kieselgel 6013 oszlopon kromatografálva, eluenském diklórmetán és metanol különböző arányú elegyeit alkalmazva tiszti tjük. Á megfelelő frakciókat összepárolva 1,5 g (33,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk, mely 136-140 CJ-on olvad,

   108. példa l~([(5-J-(3₅4-lMklőtfeml~szol&namidol-2,3-díhrdrö~2,2”dimdlÍ~henzöímán-7-il]~axii-2“ [4~(2mdoxí-5-trifluor-metÍl-fenlí)~prperazin-l-ilj~etán e

   0,90 g (0,002 mól) é^l-dlhldro-é^-dímetíl-T-ié-klór-etoxíj-benzofurán-ő-szulfonsav-AA (3.4-diklórfenilbamid, 1,62 g (0,0022 moh í-(2~meíou-5~triiluor-metil-fenlh-piperazín hídrokloná és 0,42 g (0,004 moh vízmentes nátrium-km-bonát keverékéi keverés közben egy előre ISO C°-ra melegített olajlíirdobe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 3 órát. Lehűlés után a reakelőelegyei megosztjuk 15 ml etílaeetát és 15 ml víz közölt, a. fázisokat elválasztjuk, az etilaeetátos fázis pH-ját 5 ml 1 seg\e\%-o.\ sósavoldattal 6-m állítjuk, a fázisokat elválaszíjnk_?& szerves fázist megszárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,17 g terméket Kaeselgei 60H oszlopon kromafograíalva, eluensként dlklórmetán és petroieier különböző arányú elegyed alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat össze párolva 0,66 g (48,9 %) efm szerbit vegyűletet kapnak, mely 154-158 (7~οη olvad.

   109. példa

   I - ([(5-26-(1 R- l,7,7-írimefii-bleiklo[2,l,1 |hepl-2-l!~szulfbnanhdo)-2,3 -dilndro-2,2-dímedlbenznferán7~tl j-öxt j -2~(4-(2nueíoxí~5~lriluor-metíhfönll)-pÍperazin~ 1 -Oj-etán

   1,11 g (0,0025 moll 2,3-dihtdro~2_J2~dlmetiL7~(2-klör-etoxí>benzöfuráu-5-szuifönsav-A(lR~l,7,7-trimetii~bídklo(2,Ll]bept~2~íl>amid, 0,74 g (0,003 műi) 4-(2~mettiXt-5-trifíuormetíi-fénd)~píperazin es 0,64 g (0,006 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékéi keverés közben egy előre 150 <7-m melegített olajíurdőhe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Lehűlés után a reakeióelegyet megosztjuk 20 ml etllaeelát és .20 ml víz közölt, a fázisokat elválasztjuk, az edlaeeíátos fázist kirázzuk 20 ml vízzé!, megszarítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljak. A visszamaradó olajhoz 5 ml etllaeetát adunk és a kikristályosodott terméket szüljük. Ilyen módon 0,77 g (46,2 %) cím szerinti vegyűletet kapunk, mely 96-103 C^e-©n olvad.

   L Az (!) általános képletü 5HT?-reeeptorhoz szelektíven kötődő benzofeténszármazékok, ahol

   X tekaőcse halogenatmn i api SC)>NR^sIC Csoport, ahol

   R^! és R jelentése égi teástól függetlenül hidrogénatom. l-ö szénatotnsxámü alkileaoport, 3-ö szénatomsxárnő eikloalkdesöporh egy vagy több halogénatommal helyettesített íenítesopott vagy

   I,, ?* n nncub htetklej .1.? 1 jhepí··,’· 11 csoport,

   Y jelentése adott esetben Indmxilesoportlal helyettesített 2-6 s/énatornszamü dkilénesoporn

   A jelentése szénatom, nlovgetiatom iagy Cl b-osopott.

   B jelentése Cl 1- vagy CH.?·csoport,

   Q adott esetben httlogeuatotnsnal helyettesi lelt heozízoxazol vagy benztzotiazoí heterogyürű;

   benztmidazol vagy benzimldazolon heterogyürü, mely adott esetben bettzolgyürüjén halogénalommal vagy tritluormetil-csoporital, vagy az egyik nürogénatomján 1-4 sxemtíomszároú a 1 ki 1 csoporttal helyettesített és ezek gyógyöszatilag alkalmas savaddsdós sói.

   .? Az 1 igénypont szened tb általános képiem 511 Γ'-receptorhoz s/elekbien kötődé btmzoferán-szÉanazékok, ahol

   X jelentése klöratom vagy hmm atom vagy SOjNR^R²--csoport, ahol

   R* es R~ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomszamű alkílcsopo*t eey iagy két Morálommal mgy brómatommal helyettesített íéntlesoporr vág) Inmeítl-hktklol2,2.1 ihept».?-il-esoport,

   V jelentése adott esetben hidroxiiesopörttal helyettesített 2-4 ezéaatontszániö. alkil éncsoport,

   A jelentése szénatom. nítrogénaípm vagy Cl I-csoport,

   B jelentése €H- vagy CH.>-esoport.

   Q adott esetben ílnoraíonursal helyettesített bcnzlzoxazöl vagy henxtxotíazol hetetögyiirü;

   benzlmtdazol sapy beu/nmékovten heterogyörü, mely adott esetben benzolgyűridén khnatmmnah foetaioinmuk ojRuoríoenl-esoportiak \ap a? egük omogenutominn modlosoporttal hdyötíe&Ueft;

   és ezek gyógyászati lag alkalmas ssvaddiclós sói
3. 3. Az alábbi, 1. igénypont szerinti <l) általános képletű 51 Π'7-reeeptodmz szelektíven kötődő bonzoforátt-szánnazékok;

   -(2.3- Dl hidro- 3.2 -dimetil- 5-klór-benzomrán-7 dl >-ox i j -3-{ 4 -(2 ,3 -dihidro-2-oxo benzimidazol-1 -11 }-pi perid m -1 011-propán, |PD Pdndso mmetű *· dós ben,onnan f,} o*'j ’-p C\? ddvdto > fluos oxo-ben nmida/ei- 1 -ű}-pspeddin-1 -d j-ptopao bídroklorid, [{22 D'h\bo ? ^J nnnet.l kló; beazoüaan ' sl· ου ^λ p (? * eshnoo ^N \lo» oxo-bénzimldazoi-1 -d Bpiperidin-1011 -propán, i-[(2,3-DündíO-2,2-dimctil-5-kiórbenzoíbrán-741)-oxi]-3-[4-í2,3-dihidro-5-fluor-2oxo-bonzimidazol-1 -ll)~píperidin-1 -il l-propán-2-ol, í4í>Brónb23-dihidro-2,2-dímetü-benzoferán-?-it)<oüb344-(2,3-dihidro-2Oxobeuzinüdazol-1 -ΙίΕρφοηηίη-1 4ll-propán0ndroklorid, 'l(5Bróm'2,3dih5dro-7,2dÍ5nebBben/oíurán-7'dnox0-3-|4-(\8-dihidro-5't}not'2oxo-ben/indda/ol-1 -11} -ptperidin-1 -ti ]-propám l4í5“Brám-2,3~díbddr02_!2~dímeíü-heH2<.durán~7“il)-o.xi)-4~[4-{ófluor-henzisöxazol

   3-i l)-plperi din-101 |-bután, l“i(5-Bt'óm-2,3-dihidro-'2,2dimetil-bon.zoíuráro7~íl)-ozij-3-í4-(2,3-dibidro-2-o.xoben/imidnzol-14 B-psperidm-1 - íl j-propan- 2-ol-ludrok fond,

   1~[(5-Bröm“2,3-diIddro-2,2-dimetíl-benzöfm'át>?--il)-osi]-3*[4(6-büO.r0tsonzisoxazoÍ-3 -i l)”pi peri dl η-1 41 j-propanHBol, l-|((5-N~izopropd-szulfonanddo}-2,3-dihidro-2,2~dímo5.il-beozofurán-7~íl]-o.>;i}~3-[4(2,3-dihid«s-6-klör-2-oxo~bcnzitnídazol-14l)-psperidin-1 -il] -propán és gyógyászatifag alkalmazható savaddíeiós .sói,
4. 4. Eljárás az (I) általános képletű 5 H ív-receptor hoz szelektíven kötődő henzoíuránszármazékok és gyógyászatálag alkalmas savaddidös sóik előállítására,

   a. ahol az th általános kepletű vegyöletben Y jelentése 2-6 szénatomszámú aíkiiéncsoport, X, A. B és Q jelentése az 1-2. igénypontban megadott, azzal jelleoiez.ve. hogy valamely (11) általános képletű halogenidef, ahol X nűemese a? 1-2 tgenspontban fO ah,dános kepleínd ntegadmt. λ ndentese 'o s/ernaem-n ,ftnu ulhdem sop.ut. Hal sdvote-u. hnlogénumm, vdamely R\ } ahakmos fe'plem vekeodm eonnoa',, .éad \, H ev Q sefe/de^e a. t ? igénypontban (I) általános képletnél megadott, reagáltatok vagy

   h. ahol az. (1) általános Leplem vegyidéiben Y jelentése hidroxüesoporítai helyettesített 2-6 szénaromszantú alkilénesoport, X, A, B és Q jelentése az I ~2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely t Itt) általános képleté epoxidot, ahol X jelentése az 1-2. igénypontban (I) általános képletnél megadott, valamely (IV) általános képletű szekunder aminnal, alibi A, B és Q jelentése az 1-2. i génypontban (I) általános képi étnél megadott, reagákatunk;

   e-» Knaut esetben u kapott (H általános kspletu ba ott szegetlen \ag\ s/uves savval gyógyászatilag alkalmas sóvá alakltjük, vagy sójából bázissal felszabadítjuk.
5. 5, A tilt általános képletű halogenidek. ahol X jelentése halogénaíorn vagy SOjNR’R* csoport, altéi R’és 1% jelentése az 1-2, Igénypontban az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése 2-ó szénammszámu álkilétmsojXírt, Hal jelentése halogénatnm, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Y jelentése propilén-csoport, Hal jelentése brómatom, X jelentése csak brómafomtól eltérő lehet.
6. 6. \ Hlb általános képlete, vegyületek. ahol X {döntene az 1A igénypontban ,n (ij általános képieméi megadott, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése csak hrómatomtól eltérő lehet.
7. 7, A HX) és (X) képletű vegyület,
8. 8. A iXH) általános képletű vegyületek, ahol R^s és R? jelentése az 1-2. igénypontban az Hl ábatános képieméi megadott.
9. 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több valamely 1-3. igénypont szerinti Π) általános képletű vegyületet és/vagy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóinak terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyászatílag ,illanó'ha,o iíp5k\u'\ag ev *pfeu* m \ag' mert maoo wmrtm mfokm
10. 10, Az 13. igénypont szerinti vegyúletek alkalmazása SHTr-receptorhoz. kötődő kö/poon ideprends/en mndellenességek és/vagy kardiovaszkulátis rendellenességek nmgelnzescre e< vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény ebvdhtasaro.

    ·· >· ,χ

    0)

    Ö......VA--Q

    0-γ--Ηηί

    Ο

    0-0¾

    HW

    A-Q γ ./

    X .··' \ ·· ο

    X ίνη

    OAc

    OH (VH)

    Has- Υ - RsP (ΥΠΟ

    OAc

    OAc

    HNR-R^S

    OH

    SÖ.,NRW

    CH_S - CH - Alk - Hal (XHÜ \ Z o