NO822041L - N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse - Google Patents
N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelseInfo
- Publication number
- NO822041L NO822041L NO822041A NO822041A NO822041L NO 822041 L NO822041 L NO 822041L NO 822041 A NO822041 A NO 822041A NO 822041 A NO822041 A NO 822041A NO 822041 L NO822041 L NO 822041L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- carbon atoms
- compound
- piperidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- -1 nitro, formyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004310 dioxan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])(*)OC1([H])[H] 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYLFKNVZIFTCIY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CBr)COC2=C1 QYLFKNVZIFTCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOAYWDKFDPSTSV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 DOAYWDKFDPSTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXPKJUZDMPPKPR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2N1C1CCNCC1 QXPKJUZDMPPKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PPCPQDDCMQRJLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-amino-4-chloroanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1N PPCPQDDCMQRJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYXGUZTVBIRZAV-UHFFFAOYSA-N (5,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC2=CC(C)=CC(C)=C2OC1 DYXGUZTVBIRZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKRYGLRLBMOEY-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC2=CC=CC(Cl)=C2OC1 PSKRYGLRLBMOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUKBJZAQWKXQR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC2=CC=CC(C)=C2OC1 KFUKBJZAQWKXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXENBAQOUSPSIN-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2OC1 LXENBAQOUSPSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- AYPKYQSHFKQVDL-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCl)COC2=C1 AYPKYQSHFKQVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPXSXSUVACQHL-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CC(CCl)OC2=C1C=CC=C2C ZRPXSXSUVACQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVBIHCNOIJOBW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2NC(=O)N1C1CCNCC1 WZVBIHCNOIJOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBANYIIUQXCNNW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2NC(=O)N1C1CCNCC1 UBANYIIUQXCNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDSWLOXWCWOME-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2NC(=O)N1C1CCNCC1 TUDSWLOXWCWOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJCHFVDZYLYFBX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1C1CCNCC1 FJCHFVDZYLYFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUSRXMRDRABSY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-5-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical class [O-][N+](=O)C1(Cl)CC=CC=C1 YYUSRXMRDRABSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMGLKFTCUZWQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(Cl)=CC=C21 IAMGLKFTCUZWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYIUBWEPRSAPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(CCl)COC2=C1 FLYIUBWEPRSAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSZAUVIRFXVSCR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-piperidin-1-yl-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=C(N1N1CCCCC1)C=CC(=C2)OC QSZAUVIRFXVSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISIQCPGQYQTGS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2N1C1CCNCC1 KISIQCPGQYQTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSJFOUAEDCEGT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(C)=CC=C2N1C1CCNCC1 AWSJFOUAEDCEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPIATWAXJIJEZ-UHFFFAOYSA-N CO[AlH]OCC Chemical compound CO[AlH]OCC IGPIATWAXJIJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYHMZDVFXJTBV-UHFFFAOYSA-N S=C1NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1C1CCNCC1 Chemical compound S=C1NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1C1CCNCC1 OCYHMZDVFXJTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- QYTOONVFPBUIJG-UHFFFAOYSA-N azane;cyanic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C#N QYTOONVFPBUIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMDPPHXPURQLKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chloro-2-nitroanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O GMDPPHXPURQLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZPQQYEGVWDNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-chloro-2-nitroanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O TYZPQQYEGVWDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PVAAHEOZDNKPOS-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-nitrophenyl)piperidin-4-amine;hydrobromide Chemical compound Br.[O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1CCNCC1 PVAAHEOZDNKPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Forbindelse med formel I. hvori n betyr en, to'eller tre, p og q. betyr et tall fra en til tre, idet (p+q). er tallet fire, Ph betyr usubstituert 1,2-fenylen eller 1,2-fenylen, som har en til tre like eller forskjellige og fra hverandre uavhengige substituenter blandt rettlinjet eller>rgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkylendioksy med 1 eller 2 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, nitro, formyl eller alka-. noyl med 1 til 3 karbonatomer, R 1 og R 2 er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer, V? og R^ er like eller forskjellige og q betyr4.uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer, eller R + R er sammen lik Ph (som definert ovenfor), eller betyr sammen rettlinjet eller forgrenet alkylen med 1 til 5 karbonatomer. R"* betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer, fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert med rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkylendioksy med 1 eller 2 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, nitro, formyl, alkanoyl med 1 til 3 karbonatomer, X betyr et oksygen- eller svovelatom, imino eller alkylimino med .1til .o karbonatomer og Y betyr et oksygen- eller svovelatom eller en sulfinylgruppe. Det angis også fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene som utmerker seg som legemidler fremfor alt på grunn av antipsykotisk virkning.
Description
Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med den generelle formel I
hvori
n betyr en, to eller, tre,
p og q betyr et helt tall.fra 1 til 3, idet (p + q) er tallet A,
: Ph betyr usubstituert 1,2-fenylen eller 1,2-fenylen,
som har en til tre likeledes forskjellige og fra hverandre uavhengige substituenter, som slike substituenter kommer det i betraktning
rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4- karbonatomer,
alkylendioksy med 1 eller.2 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, nitro, alkanoyl med 1 til 3 karbonatomer,
R og er like eller forskjellige og uavhengig av.hverandre, betyr hydrogen, eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer,
R 3 ..og R / er like eller forskjellige og betyr uavhengig av
hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller
R + R betyr sammen P-h ' som har betydningen av Ph,
imidlertid er uavhengig herav;', eller betyr s.ammen alkylen med 1 til 5 karbonatomer, rettlinjet eller forgrenet.
R betyr hydrogen, alkyl med-1 til 5 karbonatomer,
fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert, med rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til- 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4- karbonatomer,
alkylendioksy med 1 éller 2 karbonatomer,
halogen, trifluormetyl, nitro, alkanoyl méd 1 til 3 karbonatomer,.
X betyr et oksygen-- eller svovelatom^imido eller
alkylimi.no med 1 til 4 karbonatomer,
Y betyr et oksygen- eller svovelatom eller en sulfinylgruppe.
Foretrekkes forbindelse med formel I, hvOri n betyr.en, to eller tre,
p og q betyr to,. Ph betyr usubstituert 1.2-fenyl.en eller 1,2-fenylen som har en eller to like eller forskjellige av hverandre uavhengige substituenter fra følgende gruppe: Alkyl med 1 til 4 .karbonatomer, alkoksy med 1 til 3 kar bonatoimer, alkylendioksy med.1 eller 2 karbonatomer,'halogen, trifluormetyl, nitro, formyl eller acetyl,
R 1 og. R 2 er like ellér forskjellige og betyr uavhengig av
hverandre hydrogen., metyl, etyl, pr<q>pyl eller isopropyl,
R og R er like eller forskjellige og betyr uavhengig av
hverandre hydrogen., metyl eller etyl, eller
R + R sammen lik Ph<1>som definert ovenfor for Ph, eller1.
betyr sammen alkylen med 2..til 4- karbonatomer, R 5 betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, fenyl, p-t ol yl,-'
X betyr et oksygen- eller svovelatom, en imino-.
eller alkylimihogruppe med 1 til 4 karbonatomer,
Y betyr et oksygen- eller svovelatom.
Spesielt foretrekkes forbindelsen med formel I hvori
n betyr en,
p og q- bet yr to,
Ph betyr usubstituert 1,2-fenylen eller 1,2-fenylen,
som er substituert med metyl, etyl, metoksy,
etoksy, metylendioksy, 1,2-etylendioksy, klor, brom, fluor, tri-f luo rmetyl, nit.ro ,• formyl eller acetyl, 12
R og R betyr hydrogen,
R og R er like eller forskjellige og betyr uavhengig av-hverandre hydrogen, metyl eller etyl, eller R 3 + R A betyr sammen Ph<1>som definert ovenfor, for Ph,. R betyr hydrogen, metyl eller etyl,
X betyr et oksygen- eller svovelatom, en imino-eller metyliminogruppe,
Y betyr et oksygenatom.
Oppfinnelsen omfatter de fri baser med formel li samt deres salter med fysiologisk tålbare syrer, Som slike syrer kommer det i betraktning: Mineral syrer, so;m klor-hydrogen- og bromhydrcgensyrer, samt svovel-, fosfor-, sal-peter-, eller. perklorsyre, eller organiske syrer som maur-syre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melke-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, fenyleddiksyre, 'benzosyre, metansulfonsyre, toluensulfon syre, oksa.lsyre, -i-aminobenzosyre eller as cor bin syr e .
Av spesiell interesse er forbindelsen ifølgeOppfinnelsen med formel
6 7 8'
hvori R betyr hydrogen eller metyl, R. og R. betyr uavhengig
9 av. hverandre hydrogen, fluor, klor eller metyl, R betyr
10
fluor, klor> metyl eller metoksy og R betyr hydrogen eller
6110 metyl, fremfor alt slike forbindelser hvori R R og R 8 9
betyr hydrogen, R betyr hydrogen eller fluor, og. R betyr
fluor, klor, metyl eller metoksy.
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I,' idet"'.-fremgangsmåten erkarakterisert vedat
.1) en r eåks j on sdykti g ester av. en oksacyklisk alka-', noi med den generelle formel (il), kondenseres med et piperi-dinderivat med den generelle formel (III)
Ph, Y,- R1, og R2 i formel II og p.q. X, R<3>, R^ og;R<5>i formel III har samme betydning som i formel (i).'Resten Z i formel ri -('II) betyr derved halogen-, som klor, brom eller jod, eller, en reaks j onsdykt ig estergruppe so.m svovelsyreresten, eller p-toluensulfonyl-, m-brombenzensulfonyl-, p-nitrobenzen-sulfonyl-, metansulf onyl - eller trif luormetansulfonylgruppen .' En ytterligere fremgangsmåte erkarakterisertved a b 2 ) en forbindelse méd formel (IV ) j
omsettes med et reaktivt karbonsyrederivat, idet alle sub-3 stituehter bg symboler har overnevnte betydninger, R og
R^" betyr imidlertid sammen alkylen eller. Ph' .
Forbindelser med formel I hvori R og R som
ikke med en. bro forbinder de nitrogenatomer som de bærer, får man ved en variant av denne -fremgangsmåte:
I første rekke omsettes en- forbindelse med form el V 12 3' hvori n,p,q, Ph, R , R , R og Y har den under formel I angitte betydning, omsettes med et reaktivt karbonsyrederivat og deretter med en forbindelse, med formel VI
4 5
hvori R og R har den. under formel I angitte betydning.
En ytterligere variant erkarakterisert vedat-reaksjonstrinnets rekkefølge vendes om, altså første.om-, settes en forbindelse med formel VI med karbonsyrederivat,
og deretter med en forbindelse med formel V.
Endelig fører også omsetningen av en blanding bestående av en'forbind el se med formel V og en forbindelse
med. formel VI med. et reaktivt karbonsyrederivat til forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen.
Under reaktive karbon syrederivat er forståes i'forbindelse med foreliggende oppfinnelse ammoniumcyanat
eller -tiocyanat, et metallcyanat eller -tiocyanat, et halogencyan, en cyanamid eventuelt substituert med alkyl med 1. til 4-, karbonatomer, svovelkarbon eller karbonylsulfid',
et karbohsyrehalogenid som tiokarbonsyrehalogenid, en klor-karbonsyrealkyl-, -benzyl-', eller -fenylester, en karbonsyre-dialkyl-, -dibenzyl- eller -difenylester, urinstoff, tio-urinstoff, 1 ,-1-karbonyldiimidazol, et O-alkylisourinstof f,
et S-alkylisotiourinstoff, samt'guanidin.
Kondensasjonen ifølge fremgangsmåte (1) gjennom-føres i et organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, toluen, dioksan, tetrahydro f uran, pyridin, dimetylsulfoksyd) dimetylformamid, fortrinnsvis l..nærvær av et basisk - konden- sas jonsmiddel. Som slike ko;rid en sas j on.sm idi er kommer det i betraktning alkali- og j6rdalka.lihyd.roksyder, -karbonater samt -hydrogenkarbonater■ , dessuten alkalLmetallhydrider,
-alkoksyder, og -alkonater, samt organiske tertiære nitro-genbaser, som triétylamin, tripropylamin, N-metylmorfolin
eller lutidin. Reaksjonstemperaturen utg j ør ^vanligvis. 0°C
.-til 1.80°C, fortrinnsvis 20° til 100°C.
Fremgangsmåte 2) gjennomføres på'-i og for seg kjent måte uten oppløsningsmiddel eller i et organisk opp-løsningsmiddel eller en blanding bestående av et organisk oppløsningsmiddel med vann. Dreier det seg ved det reaktive karbonsyrederivat om et ammonium- eller metålltio.-cyanat, resp. -cyanat, så kommer det som oppløsningsmiddel i betraktning slike som er polare og blandbare med vann,
som metanol etanol, aceton, tet.rahydrof uran, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd samt deres blandinger med vann.
I alle andre tilfelle kommer det på tale de nett--.-, opp nevnte vannfri oppløsningsmidler, samt i tillegg toluen, xylen, glykoldimetyléter, diglykoldimetylet er, triglykoldi-
metyleter, pyridin, samt sulfolan. I tillegg kan det tilsettes et.basisk kondensasjonsmiddel for å fjerne frigjort syre. Som slikt kommer det fortrinnsvis i betraktning de som er nevnt <ived fremgangsmåt en 1 ) . Utgangsstof f ene for de omtalte f remgangsmå.ter
fremstilles etter litteraturkjente metoder. Forbindelsene
med formel II får man hvis n betyr en fra et substituert
pyroka.tekin. resp. o-merkap.tof enol v ed . o msetnirig med epi-klorhydrin og etterfølgende omdannelse av den så.ledes. dannede oksacyklyl-alkanol, til den reaktive ester ved hjelp av en sterk syre, eller dens derivater som tionylklorid, et. fosforhalogenid eller et. benzensulfonylhalogenid (J.
Med. Chem. 8, 4.4-6, (1 965)). Hvis n betyr to eller tre. reduserer man tilsvarende den i europeisk søknad nr.. 4-358 omtalte fremgangsmåte en egnet 1 , 4_benzodioksah-2-yl-
karboksylsyre til den tilsvarende alkohol.., f., eks. under
anvendelse av litiumaluminiumhydrid, eller, natrium-2-' metoksy-etoksyaluminiumhydrid, og gjennomfører deretter forestringen som omtalt ovenfor-
Forbindelse med formel I kan f. eks. frem-
stilles etter det tyske Offenlegungsschrift 2 526 393, eller det tyske Of f enlegungsschrif t 2 4-00 094» idet det gåes ut fra i 1-stilling med en karbetoksy- eller benzylgruppe be-skyttet aminopiperidin og en egnet substituert o-klor-nitrobenzen', etterfølgende katalytisk hydrogener ing av nitro-
gruppen til aminogruppen, f. eks. under anvendelse av
Raney-Nikkel som katalysator, cyklisering med et ikarbonsyre-derivat ana.logt fremgangsmåte 2) og avspaltning av amino-beskyttelsesgruppen i 1-stilling. Forbindelsene med formé.1 IV får man v-ed omsetning av forbindelse med formel II med forbindelse me.d formel
VII.
som fremkommer ved fremstilling av utgang s stoff en e med..] formel III som mellomprodukter. Reaks j on sbetingel sene. for denne reaksjon er den samme som omtalt i ved fremgangsmåten 1).,
I det følgende refererer prosentangivelsene seg
til vekt når intet annet er angitt.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen
viser farmakologiske virkninger, spesielt antipsykotiske-(neuroleptiske) virkninger. Således antagoniserer de dosisavhengig amfetamin-aggregasjons-toksisiteten hos mus.
I denne prøve får grupper på hver 10 mus som sitter . sammen på snevert rom ( ca. 25 cm 2 /mus), en time etter inngivning a"v en forbindelse med formel I 20 nrg/kg D-amfetamin i 0,2 #-ig vandig oppløsning injisert subkutant. Det fastslåes derved den dose av forbindelse I som beskytter 50 % av dyr
f or døden- f or ' amf etaminf orgif tning . ED^-verdien av for-bindels.ene ■ med formel I ligger mellom 0,01 og 4-0 mg/kg.
Videre inhiberer de det på grunn av amfetamin' o.g apomorfin-hos rotte frembragte stereotypiske forhold. V rkningen .bestemmes ved vanlig statistiske metoder, . disse verdier .'beregnes ED^q for denne prøve. Den ligger på forbindelsen med formél I ved 0,1 til 20 mg/kg,, fortrinnsvis inntil 5 mg/
kg f or i.nhibering av amfetamin- og ved 0,01 til 20 mg/kg fortrinnsvis inntil 5 mg/kg for inhibering apomorfin-
indusert stereotypi. ■ •
I et ytterligere forsøk hos rotter frembringes en ensidig hjernelesjon, hvorpå dyrene etter inngivning av
■ amfetamin dreier seg bm sin akse i retning av lesgonén. Forbindelsene med formel I inhiberer dette, forhold med ED-verdier fra 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis inntil 5 mg/kg.
Videre inhiberer forbindelsene med formel I sterkt den intrakranielle selvs-timulasjon hos rotter. (ED^.Q-verdier fra 0,01 til TO mg/kg, fortrinnsvis inntil 5 mg/kg).' Ved denne fremgangsmåte kan rotter hvorpå, det ble implantert, elektroder i hjernen på prøvetrykk selv sette seg- irri-tas joner. Det bestemmes den dose av forbindelsene som re- ,-■ ! duserer antall prøvetrykk rundt 50
Forbindelsene har ingen eller bare svakt kata-leptogen virkning, dvs. de bevirker bare. i høye doser (over
30' mg/kg) en katalytisk stivhet hos rotter. Hertil bevirker de inntil høye doseringer (over '10 mg/kg intraperi-tonealt hos mus), ingen eller bare en liten blokkering av a- såvel som 'også 3-adrenerge resepotrer er altså ikke sympatolytisk virksomme.
De overnevnte farmakologiske, virkninger er tydelig overlegen de kjente neuroleptika. Således ligger eksempelvis forholdet mellom virksom dose og katalepto-
gen dose ved 1:20 til 1:180, alt., etter prøvef remgangsmåte.
For de vanlige but yr of en-derivat er som haloperidol og feno-'..
tiazoner som klorpromazin ligger dette forhold i 1:/+ til 1:8 (P.A.J'. Jansen og W.F.M van Bever i G. Stille og H. Hoffmeister (utgiver) psyehotropic Agents, Vol 1, Springer 1980). Dé kataleptogene virkninger fører i anvendelse til ikke' ønskede ekstra pyramidale forstyrrelser. Dessuten har de kjente .neuroleptika ofte. en a-sympatolytisk bivirkning, som bl.a. fører til en uønsket blodtrykkssenkning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmakologisk tålbare salter er virksomme' innen et bredt doseringsområde. Størrelsen av den administrerte dosering avhengig av typen og av den ønskede behandling ay admini-' streringsmåte; av tilstand, type og størrelse av pattedyret som skal behandles. Ved oral dosering oppnås.tilfredsstillenr de resultater med doser fra 0,01 til 100 mg, fortrinnsvis inntil 10 mg av en forbindelse med'formel I pr/kg: dyre-1-egemsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dose mellom .10 mg og 800 mg, fortrinnsvis 20 til 500 mg, idet det fortrinnsvis en til tre ganger daglig kan gis enkelt-doser fra 5 til 200 mg. For intravenøs og intramuskulære
anvendelser utgjør dosen daglig 1 til 300 mg, fortrinnsvis 5. til 150 mg. ■ ; De farmakologiske anvendbare forbindelser 'frem-'.', stilt ifølge oppfinnelsen og deres salter, kan anvendes, til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen med bærestoffer som egner seg til- enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man -tabletter eller gelatinkapsler
som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynnings-midler,-. eksempelvis laktose, dekstroser, rørsukker, manitol, sorbitol, cellulose, og/eller'glycin, og smøremidler, eksempelvis kiseljord, talkum, stearinsyre eller deres salter, som magnesium- ellerkalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.
Tabletter inneholder likeledes bindemidler, eksempelvis magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespastaer, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriuinkarboksymetylcellulosé og/ eller polyvinylpyrrolidon og hvis nødvendig farvestoffer, smaksstoffer, eller søtningsmidler. Injiserbare oppløsninger'er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller sus-pensjoner, som kan være sterilisert og kan inneholde hjelpe-stoffer som konserverings- stabilisering-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller pufferstoffer.
De farmasøytiske preparater som.hvis ønskelig kan inneholde
ytterligere farmakologisk verdifulle s.toffer fremstilles på i og for seg kjent, måte, eksempelvis ved hjelp av vanlig
blande-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåter, og inneholder ca. 0,1 % til ca. 75 %, fortrinnsvis ca, 1 % til ca. 50'$ av det virksomme stoff.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere yed hjelp av noen eksempler, hvor prosentangivelsene referérer seg til vekt når intet annet er angitt.
Eksempel 1
1-/' ( benzo -1 , 4--dioksan-2-yl)-metyl7-4--( 5-klo r-benzimidaol-2-on-1-yl)-piperidin-hydroklorid.
1.1 1-karbetoksy-4--(2-nitro-4-klor-anilino )-piperi-;. din.
En blanding, av. 0,25 ml 4--amino -1-piperidin- ■], ;i karboksylsyreetylester, 0,3 ml 1 , 4--diklo r-2-nitrobenzen, 0,3 mol natriumkarbonat, 0,2 g kaliumjodid og 160'ml cyklp-hexanol omrøres i ,4-0 timer ved 150°C. Etter avkjøling blandes med toluen og vann,, det organiske sjikt adskilles, vaskes tre ganger med vann-, tørkes og' inndampes. Det olj e-aktigeresidium oppløses i varm : diisopropyleter, oppløs-ningen omrøres under tilbakeløp med aktivkull, filtreres og hensettes til krystallisering, sm.p. 116°C.
1.2 1-karbetoksy-4--(2-amino-4--klo r-anilino )-pieridin .
En oppløsning av 59 g 1-karbetoksy-4-(2 -nitro-4--klor-anilino)-piperidin i. 270 -ml THF og 96 ml abs. etanol hydrogeneres ved norm altrykk og værelsestemperatur med 15 g Raney-Nikkel som.- katalysator. Etter avslutning og hydrogenopptaket filtreres og inndampes, sm.p. 150°C.
1.3 T-karbetoksy-4- (5-klor-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.
En blanding av 24-, 7 g 1-karbetoksy-4-(2-amino-4--kloranilino)-piperidin og 7,2 g urinstoff oppvarmes .3 .1/2 time ved 160-180°C. Smeiten o.pptas i 250 ml toluen, og oppvarmes så lenge under omrøring inntil alt ér gått i oppløsning
Oppløsningen klares med aktivkull, filtreres og inndampes
til 50 ml. Produktet utfell es.med diisopropyleter, sm.p. 160°C.
1.4- 4--( 5-klo r-benzimidazol-2-on-1 -yl:)-piper idin .
En blanding av .22,3 g . 1 -karbetoksy-4-( 5-klor-berizimidazol-2-on-1 - yl)-piperidin, 13 g 50 %- ig natronlut og 90 ml vann, kokes 24- timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling omrøres oppløsningen 30 minutter med 8,5 g ammoniumklorid, ekstraheres med kloroform, det uoppløste fraflltrer- - es, og kasseres. Kloroformp.ppløsningen tørkes og inndampes. Produktet krystalliserer og smelter ved 220°C.
Etter forskriftene i eksempel 1,1 til 1.4- frem-i stilles analogt følgende utgangsstoffer fra de illsvarende i substituerte o-klor-nitrobenzener: 4-(6-klor-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin, sm.p. 130°0
(under spaltning)
4--( 7-klo r-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin,
sm.p. 246°C. 4--( 5, 6-diklo r-benzimidazol-2-on - 1-yl)-piperidin , sm.p. 202-203°C.
4-(5-metyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin, sm.p. 196-197°C.
4--(5-metoksy-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin, sm.p. 117°C (under spaltning).. 4-(5.6-dimetyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.v
4--(5,6-dim etyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-pieridin. A-(benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. . A-(6-.klor-7-metyl-ben.zimidazol-2-on-1 -yl)-piperidin , sm.p. m-176°C (under spaltning.
A-( 5-t rifluorme tyl - ben zimidazol-2-on -1 -yl)-piper- .. idin, sm.p. 26.0°C.....
A-(5-fluor-benzimidazol-2-on-'-yl)-piperidin, sm.p. 159°C..
A-(5-brom-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. A-(5-formyl-benzimidazol-2-on-l-yl)-piperidin.
■1.5 2-hydroksymetyl-1, A~benzodioksan.
0,5 mol pyrbkatekin omrøres ved 100°C heftig med. 1.5 ml epiklprhydr.in og 1 mol 10 %- ig vandig kalilut. Etter avkjøling ekstraheres med eter, eterekstraktet vaskes med fortynnet kalilut og vann og tørkes, produktet omkrystalli-séres etter inndampning fra etanol,. smeltepunkt 87-90°C.
1.6 2-( ■ p-tolu ensulf onyloksymetyl) -1 , 4--benzodioksan.
0,35 mol 2-hydroksymetyl-1 , 4--benzodioksan opp-løses i 200 ml vannfri.pyridin og blandes med 0^38 mol p-toluensulfonklorid. Etter '16 timer ved værelsestemperatur surgjøres med iskald fortynnet saltsyre og ekstraheres med . i .' eter. Etter tørkning og inndampning. o mkrystalli se res, smelt é-
punkt 79°C. V:.. Analogt overnevnte forskrifter ble det fremstilt følgende forbindelser: 2-(p-toluensulfonyloksymetyl)-5-metyl-1 , 4-benzodioksan,
sm.p. 80-81°C .. 2 -(p-toluensulfonyloksymetyl)-8-me tyl-1,a-benzodioksan,
2-(p-toluensulfonyloksymetyl)-5,7-dimetyl-1,4-benzodioksan, oljé.. 2 - (p-toluensulf onyloksymetyl)-6-fliior-1 , 4-benzo - a i oksan, olje. 2 - (p-toluensulf onyloksymetyl)-7-fluor -1., 4-■ benzodioksan
sm.p. 87-89°C.
2-(p-toluensulfonyloksymetyl)-5,8-dimetyl-1 , 4-. benzodioksan
sm.p. 84-85°C. 2-(p-toluensulf on y,.loksymetyl)-6, 7-diffletyl-1 , 4- benzodioksan , sm.p. '93,5-95°C. 2-(p-tol uensulfon<y>loksymetyl)-6-acetyl-1,4-benzodioksan,
s m.p. 72-75°C. 2-(p-toluensulfonyloksymetyl)-5-klor-1,4-benzodioksan,
sm.p. 83-84°C. ■ 2-(p-toluensulfonyloksymetyl)-6-nitro-1,4-benzodioksan, sm.p. 119-122°C.
2-(p-toluensulfonyloksymetyl)-8-ni tro-1,4_ benzodioksan,
sm.p. 96-98°C.. 1.7 2-klormetyl-1,4-benzodioksan. — ■■■■ '■ -■ 1 11 ■'■ — '——i• —-— — —1 .— 1 - —■■ .... — ......
0,42 mol. 2-hydro.ksymetyl--1 , 4-be.nzodio.ksan oppvarmes med 0,42 mol tionylklorid i 600 ml tørr pyridin i 3. timer ved 100UC. Ett er avkjøling blandes méd iskald fortynnet saltsyre, og ekstraheres med eter. Oppløsnings-middelet fjernes etter tørkning, residuet destilleres i vakuum,'kokepunkt 80°C (0, 9 mbar ).
Etter denne .forskrift, ble det likeledes fremstilt følgende forbindelser: 2- klormetyl- - 6- m' etyl- l , 4- benzodioksan,
X. p. 8.6-100°C 80,2 mbar.
2- klormet. yl- 7- met. yl- 1, 4- benzodioksan,
K.p. 96-102°0 (0,5 mbar)..
2- klormetyl- 8- metyl- 1, 4- benzodioksan, K.p.- 91 - 92°C.
2- kIormetyI- 7- klor- 1, 4- benzodioksan,
K.p. 95-96°C (0,4 mbar).
1 . 8 2- brommetyl- 1 , 4- be:n zodioksan .
0,3 mol 2.-hydroksymetyl-1 , 4-benzodiok.'san .blandes langsomt med 0,11 mol fosfortribromid i 500 ml tetraklor-
etan, og oppvarmes 2 timer ved 80-90uC- Ett er avkjøling helles i vann det organiske sjikt adskilles, vaskes med
fortynnet natronlut og vann, tørkes, inndampes og: "destilleres..■■ K.p..102-103°C (1,3 mbar).
Etter'denne forskrift ble det videre fremstilles: 2- brommetyl- 6, 7- dikl. or- 1 , 4- benzodioksan, - K.p: 127°C (0,3 mbar).
1.9 1-/ ( benzo -1 , 4-.dioksan-2-yl)-me tyl7~4-( 5-klo r-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . hydroklorid.
2,3 g 2-brommetyl-1,4-benzodioksan, 2,2 g4-(5-\. klor-benzimida.zol-2-on-1-yl)-piperidin, 1,4 ml trietylamin Og 0,3 g natriumj odid omrøres i 25 ml tørr dime.tylf ormam-id i 60 timer ved værelsestemperatur, deretter helles på vann,
tilsettes diisopropyleter og blandingen omrøres godt i to
timer. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann og diisopropyleter og tørkes. Den således dannede, fri base smelter ved 2.26-228°C.
NMR: ' 11,0 s (1H); 7,3 - 6,6 m (7H); 4,5 - 3., 6 m (4H);
3,3 - 1,5 m (10H)..
IR: 168 5 cm"'
Hydroklorid: Basen oppløses i metylenklorid/ metanol. 3'ml 2,5-normal etanolisk HC1 tilsettes, inndampes til tørrhet, opptas to ganger i aceton, og inndampes
: 1 hver gang til tørrhet, farvel øst pulver av sm.p. 196 -
2U0°C (under spaltning).
Analyse: Ber. 057, 8 H: 5,3
Funnet. 057, 7 H: 5, 7
Eksempel ' 2 1-/ (benzo-1 , 4-dibksan-2-y,l)-metyl7-4-(benz-
imidazol-2-on-1-yl)-piperidin . hydroklorid.
0,08 mol 2-(p-tbluensulfonyloksymetyl)-1 , 4-benzodioksan, 0,018 mol 4-(benzimidazol-2-on-1-yl)-piperid in,
3,6 g kaliumkarbonat og 60 ml abs..dimetylformamid opp-
varmes 2 timer ved 170°C. Etter avkjøling .helles på vann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes, den således
dannede fri base smelter v ed 183-184UC.
NMR: 10,3 s (1H); 7,3-6,8 m (8H).;"4,6 - .;4,0 m (4H);
3,3 - 1 , 5 m (10H) .
IR: 1.690 cm"1 .
Hydroklorid: farveløst pulver, sm.p. 193 - '95°C. Analogt de i eksemplene 1.9 og 2 angitte forskrifter fremstilles under anvendelse av tilsvarende mengder av de angjeldende utgangsmaterialer følgende forbindelser:
Eksempel- 3
1-_/ ( 5-met yl-benzo - 1 , 4-dioksan-2-yl)-me tyl7~4-( 5-klorbenzi,midazol-2-on-1-yl)-piperidin,...
NMR: 10,5 s (1H); 7,3 - 6,8 m (6H)! 4,6 - 4,0 m (4H) 3,3 - 1,5 m + s (13!!) . '
IR: 1685 cm"1
Eksempel 4
1-_/ ( 5-metyl -1 - benzo -1 , 4-diok san-2-yl ) - met yl7-4-(6-klorbenz-imidazol-2-on-1-yl)-piperidin .
NMR: 10,4 s (1H); 7,46,7 m (6h); 4,6 - 4,0 m (4.H);
3,3 - 1,5 m+s (13H).
IR: 1690 cm"<1>
Eksempel 5
■ . 1-_ (5-metyI-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-..4-(benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin .
NMR: 10,8 s (1H); 7,3 - 6,7 m (7H); 4,6 - 4,1 m (4H);
3,3-1,5 m + s- (13H), IR: 1689 cm"<1>.".
Eksempel ' 6
1-/ (6-metyl-benzo-1 , 4~dioksan-2-yl )-metyl7-4-(benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.
NMR: 1.0,4' s (1H); 7, 4 - 6,8 m (6H); 4,6 - 3,9 m (4H);
3,3 - 1,5 m + s . (13H). IK: 168 5 cm"<1>.
E ksempel 7
1-/ (6-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.
Fri base,, sm.p. 164-166°C
NMR: .10,8 s (1H); 7,4 - 6,6m (6H); 4,6 - 3,9 m (4H);
3,3- 1,5 m + s (1 311).
IR: 1691 cm"1 .
Hydroklorid: sm.p. 224-226°C (under spaltning)..
Eksempel . 8
1-/ (6-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4- :;
( 7-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin ... ;
NMR: 10,6 s (1.H); 7,4 - 6,6 m (6H); 4,5 - 3,9 ra (4H) : 3,3-1,5 m+s (13H).
IR: 1694 cm"1. * ... ;Eksempel 9 ;1-_/ (7-metyl-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl_7-4-(5-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,6 s (1H); 7,4 - 6,6 m (6H); 4,5 3,9 m (4H); ;3,3 -1 , 5 m + s (13!:). IR.: 168 5 cm"<1>. ;Eksempel 1Q ;1-/ (7-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-( 7-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . ;NMR: 10,8 S (1H); 7,3 - 6,6 m (6H); 4,5 - 3,9 m Uh7.); ;3,3 - 1 , 5 m + s (13H) . IR:. 1688 cm"<1>;Eksempel 11 ;1-/ (6-acetyl-benzo -1 , 4-dioksan-2-yl)-mety^LTV^-^-klorbenzimidazol^-on-l-yl)-piperidin . ;NMR,: 10,4 s (1H); 7,7 - 6,6 m (6H) : 4,5 - 2,9 m (4H); 3,3-1,5 m + s (I3H); 2, 1 s (3H). ;IR:'1698, 1685 cm"<1>.. ;Eksempel 12 ;1-_ (6-acetyl-benzo-1,4-dioksan-2-ylJ-metyl7-4-(benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.. ;NMR: ,10,6 s (1H), 7,7 - 6, 7 m (7H); 4,5 - 3,9 m (4H);. ;3,3-1,4 m+s (13H); 2,1 s (3H). ;IR: 1698, .1690 cm"1 ;Eksempel 13 ;1-/ ( 5, 7-dIm.etyl-ben zo-'1 , 4-dioksan-2 - yl)-metyl7- ,. ■• i 4_ ( benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . j ;.NMR: 1.0,8 ,s (1H)';, 7,3 - 6,5 m (6h); 4,5 - 3,9 m (4:i); 3,3 1,4 m+2s (!6H). .IR: 1695 cm"<1>.. ;Eksempel 14-1-_ ( 5, 7-dim etyl - benzo -1 ,-4-dioksan-2-yl)-met yl7~ 4-(5-klor-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 1.0,7 s (-1H); 7,2 - .6,5 m (5H); 4,5 - 4,0 m (4H); ;3,3-1,5 m+2s (16h). ;IR: 1688 cm"<1>;Eksempel 15;1-/ . ( 5, 8-dime tyl - ben zo -1 , 4--dioksan-2-yl)-me tyl7~ 4-(5-klorbenzimidazol-2-on-1-yl■)-piperidin . ;NMR: 11,0 s (1H).; 7,3 -.6,5 m (5H); 4,5 4,0 m (4H); ;3,3-1,5 m+2s (16H). ;IR: I684. cm"1 . ;Eksempel 16 ;1-/ ( 5, 8-dimetyl-benzo -1 , 4-dio.ksan-2-yl) rmetyl7-' 4-(benzimidazol-2-ori-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,9 s (1H);. 7,3 - 6,5 m (6H); 4,6 - 4-, 0 m (4-H); ;3,3-1,5 m+2s (16H). t ;IR: 16 90 cm" ! . ;Eksempel 17 ;1-/ (6,7-dimetyl- benzo-1,4-dioksan-3-yl)-metyl/- , 4--( benzimidazol-2-on-1-yl ).-piperidin . ;NMR: 10,7 s (1H); 7,3 - 6, 5 m (6h); 4,6 - 4, 0 m (4H-); /.. ;3,3-1,5 m+2s (16H). IR: 1687 cm"<1>. ;Eksempel 18 1 - /■ (6, 7-dim etyl - benzo. -1 , 4-dioksan-2-yl) -metyl7~ ; 4-(5-klorbenzimid.azol.-2-on-1-yl)-piperidin . ■ ;NMR: 10,8 s (1H);- 7,4 - 6,6 m (5H); 4,5 - 3,9 m (4H); ;3,3-1,4 m+2s (16H). ;IR: 1683 era"<1>. ;E ksempel 19 1-/ (5-klor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4~ ;(5-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperid in.;NMR: 10,9 s (1H); 7,4 6,7 m (6H); 4,5 - 3,9 m (4H); .3,4-1,5 (10H) . ;IR: 1 684. cm"<1>;Eksempel 20 1-/ (5-klor-ben^o-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-.( benzimida.zol-2-on-1-yl)-piperidin . ;NMR: 11,2 s (TH); 7,5-6,7 m (7H); 4,5 - 3,9 m (4-H); ;3.4 - 1,4- m (10:-{). ;:IR: 1679 cm'<1>.. ;Eksempel 21 ;1-/ ( 7-klo r-benzo -1 , 4~dioksan-2-yl)-mety'l7-4-(5-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;Fri base:, sm.p. 184-189°C.;NMR: 11,0 s (1H); 7,4 - 6, 6 m (6H); 4,5 -3,9 m (4H); ;3.5 - 1,5 m (10H). ;IR': . 1683 cm"<1>. Hydroklorid: sm.p. 180°C (under spaltning).. ;Eksemp. el 22 ;1-/ (7-klor-benzo -1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4i-(5-metylbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;Fri base : sm.p.. 18 7°C NMR: 10,9 s (1H),- 7,'4-67 m (6h); 4,5-3,9 .m (4H); 3,5- ..■ ;1, 5 m + s (13H) .... i .ri IR: -1686 cm"<1>I ;Hydroklorid: sm.p. 245°C (under spaltning). ;Eksempel 23 ;1-/ (7-klor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7~4-(benzimidazol-2-.on-1-yl)-piperidin .. ;NMR: 10,9 s (1H); . 7, 4-6, 7 m (7H); 4, 5-3,9 m (.4H); ;3,5-1,5 m (10H). ;IR : 1688 cm"'. ;Eksempel 24 ;1-/ (6,7-diklor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-klorbenzimidazol-2-on-1-yl.)-piperidin .. ;Fri base: sm.p. 238~240°C ;NMR: 10,7 s (1H) « 7,4.-6.7 m (5H); 4,5-3,9 m (4-H); ;3,5-1,5 ra (10H). ;IR: 1682 cm"<1>;Hydroklorid: sm.p. 289-290°C. ;Eksempel 25;1-/ (6, 7-diklor-benzo -1 , 4-dioksan-2-yl")-metyl7~ 4-(benzimidazol-2-on-1 -yl ).-piperidin . ;NMR:.. 10,95 s (1 H); .7, 4-6,7 m (6h); 4,5-3,9 m (4H); ;3.5- 1,5 m (10H). ;IR: . 1690. era"<1>. ;Eksempel' 26 1-/T6,7-diklor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-raetyl7_'4-'( 5-me tyl benzimidazol-2-on-1-yl)-pipe ridin . ;NMR: 11,1.s (1H); 7, 4-6,7 m (5H) : 4, 5-3,9 im (4H>; , ;3.6- 1,4 m+s (13H). IR: 1690 cm"<1>;Eksempel 27 ;1-_T6-nitro-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 11,2 s (1H); 8,0-6,7 m (6h); 4, 5-3, 9 . ra (4H) 3,5-1 , 5 ra (10H).. ■ IR: 1688. 1 530 cm"1.. : :-Eksempel 28 1 - J_ (6-nitro-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(benzimidazol-2-oir-1-yl)-piperidin.. ;NMR: 11,0 s (1H); 8,0-6,8 m (7H); 4,5-3,9 m (4H); 3,5-1 , 4 m (1OH). ;IR: 1" 692 cm"<1>;Eksempe l 2 9;1-_/ ( 7-nitro-benzo -1 , 4_dioksan-2-yl)-metyl_7~4-(5-klor-beirzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,7 s (1H); 8,0-6,9- ra (6h); 4,5-3,9 ra (6h)» - ;4,5-3,9 ra (4H); 3,5-1.6 m (TOH).. ;IR: 1688 cm"<1>;Eksempel 30 1 -]_ ( 7-nitrb-benzo-1,4_dioksan-2-yl )-metyl7-4-(benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,8 s (Hl); 8, 0-6, 9 m .(7H); 4,5-3,9 m (4H); ;3,5-1,5 m (10H). ;IR: '168 7, 1 530 cm"<1>. ;Eksempel 31;1-/ ( benzo -1 , 4-dio k:san-2-yl)-metyl7_4-( 5-klor-benzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin. ;31.1- 4-(5-klor-benzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin .;6 g 1-karbetoksy-4-(2-amino-4-klor-anilino)-piperidin (1,2) kokes i 35 ml svovelkarbon og 30 ;ml etanol i . 24 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter inndampning. krystalliseres residuet fra etanol. Det således dannede produkt kokes med 50 ml 10 $-ig natronlut i 24 timer under tilbakeløp. Etter av.kjøling nøytraliseres oppløsningen med ammoniumklorid, og ekstraheres med kloroform. Det
organiske sjikt tørkes og inndampes. ■ Det. således dannede produkt smelter ved 282-284°C. Etter samme forskrift frem
stilles videre: 4-( benzimidazol-2-tion -1 - yl)-piperidin, sm.p. 250- 251°C
4-(5-trifluormetyl-benzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin.. 31. 2 1-/"(benzo-1,4-dioksan-2yl)-metyl7-4(5-klo r-benzimidaz.ol-2-tion-1 -yl)-piperidin . ' .2,3 g 2-brornmetyl-'1 , 4-benzodioksan, 2,35 g i-( 5-klor-benzimidazol-2-tio'n-1 -yl)-piperidin, 1,4 ml trietylamin og 0,3 g' natriumjodid .oppvarmes i 25 ml vann-fri■dimetylformamid 60 timed ved 60°C, helles deretter på isvann. Den dannede utfelling frasuges, vaskes med vann-og tørkes. NMR: 9,2 s (1H); 7,3-6,5 m (7H); 4,5-3,9 m Uh); 3,5-1,5 m (10H). hydroklorid: sm.p. 263-265,C (under spaltning). Ifølge denne forskrift fremstilles analogt under anvendelse av tilsvarende mengde utgangsmaterialer følgende f orbindel ser: , Eksempel 32 ;1-/ (benzo-1,4~dioksan-2-yl)-metyl/-4-(benz-imidazol-2-tion-1-yl)-piperidin, ;Hydroklorid: sm.p.<:>207-21 10C (under spaltning)...,;- NMR: .'9,0 s (1H); 7,3-6,5 m (8H); 4,5-3,9 m (4H); 3,5-1,5 m (10H). Eksempel . 33 1-/ (5 -metyl -benzo -1., 4-dioksån~2-yl I-met yl7_4-
,( 5-klorbenzimidazol-2-1ion-1-yl)-piperidin . NMR: 9,3 s.(1H); 7,3-6,4 m (6h); 4,5-3,9 m (4H>; .3,5-1,5 m + s (13H),. Eksempel 34 1-/ (5-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7~4-
(benzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin.... NMR: 9,1 s (1H); 7,3-6,5 m (7H); 4,5-3,9 m (4H); 3,5-1,5 m + s (13H). ■ ;;i Eksempel 3 5 1-/ ^5,8-dimetyl-benzo-1,4-dioksan-2-yI)-metyl7-.
4-(5-klorbenzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin. NMR: '...9,4 s (1H); ,7,'3-6, 5 m ('5H.) : .4, 5-3, 9 m (4H); 3, 5-1, 5 m + 2s (16h) . Eksempel 36 1-/ (5, 8-dimetyl-benzo-1 , 4^dioksan-2-yl.)-metyl7-4-(5-trifluormetyl-benzimidazol-2-tion-1 - yl)-piperidin.
■NMR: .. 9,6 s.(1H); 7,7-6,5 m (5H); 4,5-3,9 m ( AK) : 3,5-1,5 m+2s (16H). ;Eksempel 37 ;1-_/ (5-klor-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl/-4-.\ ;(5-klorbenzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin.;NMR: 9,2 s (1.H); 7,3-6, 5 rn (6H) : 4,5-3,9 m ( 4H) ; 3,5-1,5 m (10H). ;Eksempel 38 ;'1-/ (5-klor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(benzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin. ' ;NMR: 9,2-s (1H); 7,3-6,5 m (7.H); 4,5-3,9 m (4H); ;3,5-1,5 m (10H) , ;Eksempel. 3 9;•1-/ (6-nitro-benzo-1 , 4-dioksån-2-y_l )metyl7-4-(5-klorbenzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin..';NMR: 9,2 s (1H); 8,2-6,5 m (6H); 4, 5.-3, 9 ni (4H); ;3,5-1,5 m (10H). ;E ksempel. 40. ;1-/~.(6-nitro-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(benzimidazol-2-tion-1-yl)-piperidin. ;NMR: 9,2 s (1H); 8,2"-6,5 m (7H); 4,5-3,3 m (4H.); ;3, 5-1 , 5 m (10H) . ;Eksempel 41 1-/ (benzo-1,4-dioksanT2Tyl)-metyl7-4-(6-klor-b en zimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;41.1 4-(5-klor-2-nit.ro-anilino ) -piperidin-hydrobromid. 30 g 1-karbetoksy-4-(5-klor-2-nitro-anilino)-. piperidin i 400 ml av en 48 %- ig bromhydrogensyre kokes 4 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges den dannede utfelling og vaskes med vann og petrol- ;eter. Man får produktet som lysegult pulver.;.41.2 1-/~(benzo-1',4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-klor-2-nitro-anilino}-piperidin. ;11,5 g 2-brommetyl-1 , 4-be.nzodio.ksan, 20, 4 . g ;4-(5-klor-2-nitro-anilino )-plperidin-hydrobromid, 20 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliumjodid oppløses i 120 ml metylisopropylketon og oppvarmes 24- timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blandes med vann, den organiske fase ad.-skilles, tørkes og inndampes. 41.3 1-/ (benzo-1,4-dIoksan-2-yl)-metyl7-4-(5-klor-2-amino-anilino)-piperidin. ;■20 g 1-7 bénzo -1 , 4-d.ioksan-2.-yl)-metyl7~4-(5-klor-2-nit.ro-anilino ) -piperidin hydrogeneres under ån-vendelse av 4 g Rahey-nikkel som katalysator i.200 ml etanol'; ;ved normal trykk og værelsestemperatur. Etter avslutning, av hydrogenopptak filtreres, ethervaskes metanol og inndampes .. ;41.4 1-/-(benzo-1 , 4-dioksan-2-yl )-'metyl7-4-(6-klo r-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;14,5 g 1 -/ (benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7~4-.(5-klor-2-amino-anilino)-piperidin-i 5 ml 10 %- ig saltsyre og-^O ml vann blandes under avkjøling og omrøring med en: .i ;■oppløsning av 4,8 g kaliumcyanat i 10 ml vann. Etter opp-slutning .av tilsetningen omrøres. 1 time ved værelsestemperatur, og deretter 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter!. avkjøling ekstraheres méd kloroform. Ekstraktet vaskes ■; ;med 5 %- ig saltsyre, tørkes, filtreres og inndampes. ' Sm.p. ;232-234°C. NMR: 10,5, s (1H); 7,3-6,8 m (7H); 4,6-4,0 m (4H), 3.3-1.5 rr .(1 QH) .. ;IR: 1686 cm"1 . ;Hydroklorid: sm.p. 230-232°C (under spaltning). •På samme måte fremstilles av de. tilsvarende utgangsstoffer følgende forbindelser: . Eksempel 42 1-/ (benzo-1 , 4-.dioksan-2-yl)-metyl7~4 ( 7-klor-bénzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;Fri base: sm.p. 171-174°C. ;NMR: 10, 5- s (1H); 7,3-6,8' m (7H); 4,-6-4,0 m'(4H); ;3,3-1 , 5 m (10H). ;IR: 1 685 cm;Hydroklorid: sm.p. 236°C.;. Eksempel 43 1-/ (benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5,6-diklorbenzimidazol-2-an-1-yl)-piperidin. ;Fri base: sm.p. 207-211°C.;NMR: 10,6 s . (1H),' -7, 4-6, 8 m (6H); 4,6-4,0 m (4H); 3,3-1,5 ra (10H).' IR: 1681 cm"<1>. ;Hydroklorid: sm.p. 2 '8-222°0.;Eksempel 44 ;1-/ (benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-metyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.' ;Fri base.: sm.p. 209-2l5°C. ;NMR: 10,3 s (1H); .7,4-6,8 m (7H); 4,6-4,0.m ,(4H); ;3.3- 1,4 m+s (13H). ;IR: 1691.cm"<1>;hydroklorid: sm.p. 212-214°C. ;Eksempel 45 1-/ '(benzo -1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-( 5-t ri - ;fluormetylbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;Fri base: sm.p. 104°C (under spaltning)'. ;NMR: 10,8 s (1H); 8,0-6,8 m (7H); 4,6-4,0. m (4H);. ;3.4- 1,6 m (10H). IR: 1680 cm"1 . .hydroklorid: sm.p. 243-247°C. ;Eksempel 46 1-/ ( benzo - 1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-( 5 6-dimetyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,4 s (1H); 7,1-6,5 m (6h); 4,6-4,0 m (4H); 3,5-.; 1 , 5 m + s (16H). -. ;IR: 1678' cm"' . ;Eksempel 47 ;1-/ (benzo -1 , 4-dioksan.-2-yl)-metyl7-4-(6-metyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR:'10,8 s (1H); 7,2-6,6 m (7-H).; 4,7-4,0 m (4H); 3,4-1,3 m + s (13 H). ;IR: 1682 cm"<1>'. ;Eksempel 4- 8. ;1-/ (5 -metyl - benzo -1., 4-dioksan-2-yl)- met yl7-4-(5-metylbenzimidazol-2-on-1-yl)-pipe ridin. ;NMR: 10,9. s (1H); 7,2-6,5 m (6H); 4,7-4,0 m Uh); 3,4-1,3 mOs (16H)...;Eksempel 49. ;1-/ ( 5-me tyl-benzo -1 , 4-dioksan-2-yl)-imetyl7-4-(5-trifluormetyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10. 7 s (lii)•; 7,8-6,5 m (6h.) : 4, 7-4m0. (4H.) : 3,3-1.3 m+s (13H). IR:: 1680 cm"<1>;Eksempel 50 ;1-_/ (6-metyl-be"nzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-diklorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. i ;NMR: 10,9 s (1H); 7,4-6,5 m (,5H); 4,7-4,0 ;m. (4i!); 3, 3-.1,3 m + s. (13H);. ;IRf 1678 cm"<1>. ;Eksempel 51 ;1-/ (6-metyl-benzo.-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7~4-(6-me tylbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 1.0,8 s (1H);. 7,2-6,5 m (6H.); 4,6-4,0 m (4H); 3,5-1.4 m+2s (16H). ;IR: 1688 cm"<1..>;Eksempel 52 ;1-/ (7-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7~4-( benzimidazol-2-on-1 -yl)-pipe.rid-in . ;NMR: 11,0 s (1 H); 7,3-6.6 m (7H); 4,6-.4,0 m Uh); .3,6-, ;•1 , 5 m + s, (1 3 H) . IR: 1690 cm"<1>Eksempel 53 1-/ (7-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-
(5-tri f.luo rmetyl - ben zimidazol.-2-on-1 -yl)-piperidin . NMR: 11,1 s Oh); 7,9-6,6 in- (6H); 4,6-4,0 m (4H); 3,8-1,4 m + s (13H}. IR: 1692 cm"<1>Eksempel. 54 1-/ (5»7-dimetyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5, S-dimetyl-benzimida.zol^-on-l-yl)-piperidin .: NMR: 10,9 s (1H); 7,1-6,6 m (4H); 4,6-4,0 m. (4H); 3,6-1,3 m+4s (22H). ;IR: I685 cm"<11>..;Eksempel- 55 ;1-/ ( 5, 8-dimetyl - benzo -1 , 4-dioksan-2-yl)-met yl_7~ 4~(5-trifluormetyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,7 s (1H); 7,9-6,6 m (5H); 4,6-4,0 m (4H);. ;3,5-1 , 4 m + 2s (1'6H) . ;IR: 1690 cm"<1>. ;Eksempel 56 ;1-_/ (6, 7-dimetyl-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-me tyl7~ 4" .(5-metyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 1C,8 s (1H); 7,3-6,6 ra (5H); 4,6-4,0 m (4H);. ;3,5-1,4 m+3s (19H). ;IR: 1688 cm"<1>. ;Eksempel 57 ;1-_/—( 5-k] or-benzo -1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-( 5 - tr i f luo rmetyl - benzimidazol - 2-on -1 - yl,) -pipe ridin . ;Eksempel 58 ;1-_ ( 7-klor-benzo-1 , 4~dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5, 6-diklorbenzimidazol-2-on-1-<y>l)-<p>i<p>eridin. ;NMR: 1-0,7 s (1H); 7,3-6,6 m (5H); ,. 4, 5-3, 9 . m (4H); ;3,5-1,5 m (10H). ;IR: 1688 cm"<1>;Eksempel 59 1 -]_. (6, 7-diklo r-ben zo -1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7 - 4-(5-trifluormetyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,9 s (1H); 7,8-6,6 m (5H); A, 5- 3, 9. m (4H); ;3,5-1,5 m (10H). ;IR: 1685 cm"<1>. ;Eksempel 60 ;1-/ (6-nitro-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-. ;(5,6-diklor-benzimidazol-2-on-1 - yl)-piperidin.;NMR: 10,9 s (1H); 8,3-6,7 ra (5H); 4,5-3,9 m (4H); ;3,5-1,5 ra (10H) IR: 1685, 1 530 cm"1 .. ;Eksempel 61 ;1-/ (8-nitro - benzo -1, 4-dioksan-2-yl)-me tyl7-4- •., .' i (6-klorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.<:>; ;NMR: 10,6 s (1H); 8,2-6,8 m (6h)<:>; 4,5-4,0 m (4H); ':!'.. ;3.5-1,5 m (ion). IR: 1'685, 1 530 cm"1 . ;; Eksempel 62 ;T-/ (8-nitro - benzo -1 , 4-dioksan-.2.-yl)-me tyl7-4-(6-metylbenzimidazol-a-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 10,8. s (1H); 8,3-6,9 m (6h); 4,5-4,0'm. (4H);' ;3,5-1,5 m+s (13H). ;IR: 1685, 1530 cm"<1>. ;Videre fremstilles analogt de i eksemplene 1.9 og;2^angitte forskrifter under anvendelse av tilsvarende mengder av angjeldende utgang smat er iale i følgende, for- bindel ser: E ksempel 63 ;1-/ (benzo -1 , 4-diok.san-2-yl)-met yl7~4,-( 5-f luo r-'benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;Fri base: sm.p. 1 74-1 78°C.;NMR: 11,0..s (1H); 7,3-6,5. m (7H); 4,5-3,6 nf. (4H); 3,3-'. ;1,5- m (10H)... ;IR: 1688. cm"1 ;Hydroklorid, farvel øst pulver,- sm.p. 169°C ;(under spaltning). ;Eksempel 64 ;1-/ ( benzo -1 , 4-dioksan-2-yl) - met yl7~4: - (5-me toksy- . . ' benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . ;Fri base: sm.p. 177 - 181°C.;NMR: 11,0 s (1H); 7,3-6,2 m' (7H); 4,5-3,6!m + s (7H.); 3,3-1,5 m (10H). ;IR: 1680 cm"<1>. ;Hydroklorid, sm.p. 220 - 223°C (under spaltning). ;Eksempel 65 ;1-/ ( benzo -1 , 4-dioksa.n-2-yl) - met yl7-4-- ( 5-bro m-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . '. ■ \ ■'■ ;NMR:.. 10,8 s (1H); 7,4-6,8 m (7H); '4,6-4,0 m (4H); '; ;3,3-1 , 5 m (10H) ... IR: 1690 cm"<1>. ;Eksempel 66 . 1-_/—(benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-.4-(5-for-. mylbenzi.midazol-2-on-1.-yl)-piperidin . ;NMR: 10,9 s (1H); 10,1. s (1H); 7,8-7,1 m (7H); 4,6-4,0 m (4H).; 3,3-1,5 m (10H).. ;IR: 1705, 1690 cm"<1>. ;Eksempel 67;1 -/ . ( benzo-1 , 4,-dioksan-2-yl)-metyl7~4--(6-klor-7- metyl)- benzimidazol- 2- on- 1- yl)- piperidin.. ;Fri base: sm.p. 187°C.. ;NMR: 10,8 s (1H); 7,6-6,8 m (6-H); 4,6-4,0 m Uh1); ;2,3 s (3H); 3,3-1,5 m (1 C H). ;IR: 1690 cm"<1>.. ;■hydroklorid, sm.p. 254 - 255°C.;Eksempel 68 ;1-/ (5-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7~4-(5-fluorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . _ ..; ;NMR: 10,8 s (1H); 7,3-6.8 m (6h); 4,6-4,0 ra Uh); ;3,3-1,5 m+s (13H). IR:. 1685 cm"<1>. ;Eksempel 69 1-/ .(5-metyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-( 5-metoksybenzimidazol-2-on-^-1-yl )-piperidin . ;NMR: 10,9 s (1H); 7,3-6,4 m (6h); 4,6-4,0 m+s (7H); ;3,3-1,5 m + s (13i:) . ;IR: 1690 cm"<1>. ;Eksempel 70 ;1-/ (6-metyl - benzo -1 . 4-dio.ksan-2-yl)-me tyl7~4-■ (5.-metyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . ;NMR: 10,8 s (1H); 7,3-6,4 m (6h); 4,6-4,0 m (4H); ;3, 3-1 , 5 m + 2s (16H) ....; IR: 168 5 cm"<1>. ■ ; ' ;Eksempel 71 1 - j_ (6-metyl-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl) -metyl7-4-(5-metoksybenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR:- 10,9 s (1H); 7,3-6,2 m (6h); 4,6-4,0 m + s. (7H); ;3,3-1 , 5 m + s (13H) .. ;IR: '1685 cm"<1>. ;' Eksempel 72■ 1 -/_ (6-.metyl-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl )-mety^-^-(5-fluorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.. ;Fri.base: sm.p. 178-150°C. ;NMR: 10,8 s (1H); 7,4-6,8 m (-6H); 4,4-3,8 m (4H); ;3,3-1 , 5 m + s (1-3H) . ;IR: 1685 cm"<1.>. ;hydroklorid, sm.p. y 170°C (under spaltning). ;Eksempel 73 1.-_ (6 , 7-dimetyl-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-métyl7-, 4-(5-fluor-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR:'10,9 s (1H); 7,4-6.8 m (5H); 4,4-3,9 m (4H); ;3,3-1,4 m+2s (16H). ;IR: .1685 cm"<1>;Eksempel 74 ;1-/ (6,7-dimetyl-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7~ 4-(5-meto.ks y-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . ;NMR: 10,9 s (1H);. 6, 9-6, 0 m (5H); 4, 6-3,9. m + s (7H); 3,3-1,4 m + 2s (16H) . ;IR: 1690 cm"<1>. ;Eksempel 75 ;1-/ ( 7-klor-benzo-1 , 4-dioksan.-2-yl)-metyl7-4-(5-fluor ben zimidazol ^-2-on-\- yl)-piperidin . ;Fri base:-sm.p.. 152-15'4°C ; ;NMR: 10,9 s (1H); 7,3-6,6 m (6h); /,., 6-4,0 m (4H); ;3, 5- 1, 5 m (1 0 i:') : IR: 1685 cm"<1.>;Hydroklorid, sm.p. 233-2.36°C (under spaltning). ;Eksempel 76 ;1-/ ( 7-klo r-b'enzo-1 ,.4-dipk san-2-yl.)-met.yl7-4-( 5-meto.ksybenzimidazol-2-bn-1-yl.)-piperidin . ;NMR: '10,9 s (1H); 7,1-6,5 m (6H) ;. 4,6-4, 0 m + s (7H);. ;3, 5-1 , 5 m (10H) ... ;IR: .1690 cm"<1>. ;Eksempel 77 ;1-/ (6,7-dIklor-benzo-1,4~dioksan-2-yl)-metyl7- ;4^(5-metoksy-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;NMR: 11,0 s (1H-); 7,3-6.3 m (5H); 4,6-4,0 m + s (7H.);' ;3, 5- 1, 5 m (10H). ;IR: 1690 cm"<1>. ;Eksempel 78. ;1-_/ (6, 7-diklor-benzo--1 , 4-dioksan-2-yl )-metyl7-' 4-(5-fluof-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin. ;Fri base: sm.p. -199-201°C ;NMR: 11,0 s .(1H); 7,3.-6,9 m (5H); 4,6-4,0 m (4H); ;3,5-1,5 m (10H).. IR: '1688 cm"<1>. ;Hydroklorid, sm.p.. )> 240°C (under spaltning) ;Eksemppl 79-1-/ (6-fluor-benzo.-1 , 4-dioksan-2-.yl:)-metyl7-4-(5-klo rbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin . ;Fri base, sm.p. 213-217°C. ;NMR: 10,6 s (1H); 7,3-6,7 m (6H);4,6-4,0 m (4H):; ;3,5-1,5 m (10H) . ; /,; ;IR: 1690 cm"1 .. ;Hydroklorid, sm.p. 262-265°0. ;Eksempel - 80 ■;;/ ( 7-f luor-benzo-1 , 4~dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-klorbenzimidazol.-2-on-1 -yl)-pipe ridin . ;Fri base,- sm.p. 232 - 234°C. ;NMR: 10,9 s (1H); 7,3-6, 7 m (6H); 4,6-4,0 m (4H); ;3, 5-1,5 m (1*0?!) . . IR: ..1690- cm"1 . Hydroklorid,. sriup. 1 92 - 1 94°C....
Eksempel 81
/ (6-fluor-benzo.-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-f luorbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.....
Fri base: sm.p. 209°0 NMR: 11,0 s (lH)i 7,4-6,7 m (6H); 4,6-4.0 m (4H);
3.5-1.5 m (10?!).: IR: 1690 cm~<1>.
hydroklorid, sm.p. 23 7°C.
E ksempel 8 2 .1-/ ( 7-f luor-benzo -1 , 4-di'oksan . 2-yl)-metyl7~4-( 5-fluo rben zimidazol-2-on-1 - yl)-piperidin .
Fri base, sm.p. 140°C.(under spaltning).
NMR: 11,0 s. (1H); 7, 4-6, 7.m (6H); 4,6-4,0 m (4H);
3,5-1,5 m (10H).
.IR: 1685 cm"<1>. hydroklorid,: sm.p. 247 - 250°C (under spaltning).. Eksempel 83 .1-/ (6-fluor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7~4-(5-metylbenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin...;
NMR: 11,0 s (1H); '7,4-6,6 m' (6H); 4, 6-4, 0 m (4H);
3,5-1,5 m + s (13H)...
IR: 1685 cm"<1>.
Eksempel 84 '■
1-/ (7-fluor-benzo-1,4~dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5-metyl benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.'
Fri base, sm.p. 231°C. NMR: 11,0 s (1H); 7,4-6,6 m (6.H); 4,6-4,0 m (4H);
3,5-1,5 m+s (13H). IR: 1685 cm"<1>.
hydroklorid, sm.p. 292-295°C.
Eksempel 85
1-/. (7-fluor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(6-klor.-7-metyl-benzimidazol -2-on-1-yl)-piperidin .
Fri base, sm.p.. 201. - 203°C.
NMR: 11,0 s (1H); 7,4-6,6 m (5.H); ' 4, 6-4, 0 m (4H);
3,5-1,5 m + s ('13H).
IR: 1685 cm"<1>
hydroklorid, sm.p. 251 - 255°C (under spaltning).
Eksempel 86
1-/ ( 7-f luor-benzo -1 , 4-.dioksan-2-yl)-metyl7-4-(6-klo rbenzimidazol-2-on-1-yl.)-piperidin .
Fri base, sm.p. 233 -.235°C
NMR: 10,8 s (1H); 7,4-6,8 m (6h<T>); 4,6-4,0 m (4H);
3,5-1,5 m (10H).
IR: 1685 cm"1.
hydroklorid,. sm.p.' 227°C (under spaltning).
Eksempel1 87 1-/ ( 7-f luo r-benzo - 1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7~ 4-( 7-klorbenzimidazol-2-on-1 -yl)-piperidin .
Fri base, sm.p. 174 - 176°C
NMR: 10,8 s (1H); 7,4 - 6,8 m (6h); 4,6-4,0 m (4H);
3,5-1,5 m (10H).
IR: 1685 cm"<1>.
hydroklorid, sm.p. 242 - 251°C.
Eksempel. 88
1-/'(7-fluor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-(5,6-diklor-benzimldazol-2-on-1-yl)-piperidin.
Fri base, sm.p. 235 - 237°0
NMR: 10,8 s (1H);" 7,5-6, 7 m (SM); 4,6-4,0 m (4H); K;
3,5-1, 5 m (10H) .
IR: I685 cm"<1>.
hydroklorid, sm.p. 258-26l°C (under spaltning)..
Eksempel 8 9
1-/ ( 7-f luo r-b-enzO-1 , 4-dioksan-2-yl) - me tyl/-4-(5-trifluormetyl-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.
Fri basem sm.p. 115 - 118°C
NMR:. 10,8 s (1-H); 7, 7-6, 8 m (6h); 4,6-4,0 m (4H);
3,5-1,5 m (10H).
IR: 1685 cm"1.
hydroklorid, sm.p. 170-175°C.
Eksempel 90
?-/<_>(6-fluor-benzo-1,4-dioksan-2-yl)-metyl7-4-( 5-meto.ksybenzimidazol-2-on-1 -yl) -piperidin .
NMR: 1-0,9 s (1H); 7,1-6,2 m (6H); 4,6-4,0 m + s (7H);
3,5-1,5 m (10H).
IR: 1685 cm"V
Eksempel 91
1-_T7-fluor-benzo-1 , 4-dioksan-2-yl)-metyl7~4~
(5-metoksybenzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin.
NMR: 11,0 s (1H); 7,1-6, 2 m (6h); 4, 6-4,0- m + s (7H); ' ' , 3.5-1.5 rn (10H). IR: 1685. cm"1
Claims (9)
1. Forbindelse med formel I'' ■' ■'/' ■
hvori n betyr en, to eller tre, p og q betyr et helt tall fra en til tre, idet (p+q)
er tallet fire,
Ph betyr usubstituert 1 ,.2-fenylen ell.er 1,2-fenylen
som har en til tre like eller forskjellige og fra hverandre, uavhengige substi tu enter, valgt, blandt rettlinjet ell er.forgrenet alkyl med 1 til4 karbonatomer,' alkoksy med 1 <:> til 4 kår-bonatomer, alkylendioksy med 1 eller 2 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, nitroalka-noyl med 1 til 3 karbonatomer,' 1 2 .■•.'•'.:•• R og R er like eller forskjellige og betyr uavhengig . ; ..
av hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til .5
karbonatomer, • ■ R og R er like eller forskjellige og betyr uavhengig .. ['
av hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer, eller '34 ■ ■ R + R er sammen lik Ph' som har betydningen av Ph,
imidlertid er uavhengig en derav, eller betyr sammen rettlinjet eller forgrenet alkylen med 1 til 5- karbonatomer,
R 5 .betyr hydrogen, alkyl med 1 til 5. karbonatomer,
fenyly eventuelt' mono eller disubstituert med
.rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkylendioksy med 1 ell er 2 karbonatomer, halogen,' trifluormetyl, nitro eller alkanbyl med 1 til 3 karbonatomer, : • X betyr et' oksygen- eller . svovelatom, imino.
eller alkylimino méd 1 til '4 karbonatomer, Y betyr en oksygen- eller svovelatom, eller en
sulfonylgruppe, og deres salter med fysiologisk tålbare syrer...'•■• 2. Forbindelser ifølge formel I i krav 1, hvori n betyr en, to eller tre,' p og q betyr to, ...
Ph betyr usubstituert 1,2-fenylen eller 1,2- '.-;'.:■■
fehylen, som har en eller to like eller forskjellige, og fra hverandre uavhengige, substituenter fra følgende grupper: Alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til'3 karbonatomer, alkylendioksy med 1 eller 2 karbonatomer, halogen,
trifluormetyl, nitro, formyl eller acetyl, R' 1 og R 2 er like ell er f orsk j ellig e • og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl," etyl, propyl eller isopropyl, R og R er like eller forskjellige og betyr uavhengig av
hverandre hydrogen, metyl eller etyl, eller ..
R 3 + R 4' er samme lik Ph <1> som angitt ovenfor, eller betyr ;
sammen alkyl en med 2- til 4 karbonatomer, .'.' <
R betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, iso-....
propyl, i so bue yl, fe ny i , p-tolyl:, '
X betyr et oksygen- eller svovelatom, en imino-eller alkyliminogruppe med 1 til 4 karbonatomer'
og Y betyr et oksygen- eller svovelatom,
og deres salt-er med fysiologisk tålbare syrer.
3. Forbindelser ifølge formel I ifølge krav 1,
hvo ri
n betyr en,
p og q betyr to,
Ph. betyr usubstituert. 2-fenylen ell er- 1 , 2-f enyl en,
som er substituert med'metyl, etyl, metoksy, etoksy, metylendioksy, 1 , 2-etylendioksy, klor, brom, fluor, tr if luo rin et yl, nitro, formyl eller :
acetyl, 1 2
R. og R betyr hydrogen,
3 A
R og R er like eller forskjellige og betyr uavhengig
av hverandre hydrogen, metyl eller etyl, eller 3 L ' • " R^ + R^ betyr, sammen 'Ph' som. angitt ovenfor,
5 ■ ■ ' ■
R betyr hydrogen, metyl eller etyl,
X betyr et oksygen- .eller svovelatom, en imino-eller metyliminogruppe, og
Y betyr et oksygenatom, og deres salter med fysiologisk tålbare syrer.A. Forbindelser ifølge krav 1 og formel ;1a
6 7 8 ''''''' hvori R betyr hydrogen eller metyl, R og R betyr uavhengig -;
q av hveran.dre hydrogen, fluor, klor eller metyl, R betyr 10
fluor, klor, metyl eller metoksy og R betyr hydrogen eller metyl. ■
6 7 ' 10
5. Forbindelser ifølge krav A, hvori R og R og R
8 10 betyr' hydrogen, R betyr hydrogen eller fluor, og R ; betyr fluor, klor, metyl. ell er. metoksy.
6.. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at.1) en forbindelse med formel II omsettes med ■en forbindelse med" formel III
til en forbindelse med formel I. idet alle substituenter og' symboler har den i krav 1 nevnte betydning, .og Z betyr halogen, eller et reaks jonsdykti.g estergruppe,. eller
2) til fremstilling av forbindelse med formel I, 3 4'
hvori R og R forbinder nitrogenatomet som de bærer med
en bro, omsettes en forbindelse med formel IV
med et reaktivt karbonsyrederiva.t idet alle substituenter og symboler har den i krav 1 nevnte betydning, eller 3) for fremstilling av f orbiridelse ' med formel I,'
3 4 hvori R og R ikke forbinder nitrogenatomet de bærer med
en bro, omsettes en forbindelse med formel V
i første rekke med et reaktivt karbonsyrederivat og deretter med et amin med formel VI, idet
idet alle overnevnte substituenter og symboler har den i krav 1 nevnte betydning, eller 4) i modifikasjon av . f r emgangs måt evariant 3) om- \-settes i første rekke forbindelse VI med et reaktivt karbonsyrederivat av reaksjonsproduktet lar innvirke på forbindelsen - y V under dannelse av forbindelse I,- eller en blanding bestående av forbindelse V eller VI, og de reaktive karbonsyre-' derivat omsettes med en forbindelse med formel !.
7. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindel.se. med formel I ifølge krav T i en terapeutisk virksom mengde, eventuelt sammen med ' .; vanlig farmasøytiske hjelpe og bærestoffer.
8. Legemidler, ifølge, krav 7, k a r a k t e r i sert ved at det inneholder en neuroleptisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel I, ifølge krav 1 til fremstilling av et ' 1 egemiddel.
■10. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1. til fremstilling av et neuroleptikum.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813124366 DE3124366A1 (de) | 1981-06-20 | 1981-06-20 | N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822041L true NO822041L (no) | 1982-12-21 |
Family
ID=6135055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822041A NO822041L (no) | 1981-06-20 | 1982-06-18 | N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4470989A (no) |
| EP (1) | EP0068261B1 (no) |
| JP (1) | JPS58977A (no) |
| KR (1) | KR840000540A (no) |
| AT (1) | ATE12498T1 (no) |
| AU (1) | AU551182B2 (no) |
| CA (1) | CA1175432A (no) |
| DE (2) | DE3124366A1 (no) |
| DK (1) | DK275782A (no) |
| ES (1) | ES513102A0 (no) |
| FI (1) | FI822178L (no) |
| GR (1) | GR76502B (no) |
| HU (1) | HU190989B (no) |
| IE (1) | IE53127B1 (no) |
| IL (1) | IL66084A (no) |
| NO (1) | NO822041L (no) |
| NZ (1) | NZ201006A (no) |
| PH (1) | PH18536A (no) |
| PT (1) | PT75070B (no) |
| ZA (1) | ZA824328B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0101919B1 (en) * | 1982-08-05 | 1986-09-24 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Color picture tube and method for manufacturing the same |
| US5312840A (en) * | 1986-07-10 | 1994-05-17 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5212170A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-18 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5221745A (en) * | 1991-06-21 | 1993-06-22 | American Home Products Corp. | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5182292A (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-26 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
| GB9603457D0 (no) * | 1996-02-19 | 1996-04-17 | Merck & Co Inc | |
| US5952351A (en) * | 1995-02-23 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
| US6025355A (en) * | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| CZ20014167A3 (cs) * | 1999-06-02 | 2002-06-12 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Pyrrolidinylem, piperidinylem nebo homopiperidinylem substituované deriváty benzodioxanu, benzofuranu nebo benzopyranu |
| HUP0201404A3 (en) | 1999-06-02 | 2005-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoalkyl substituted benzodioxan, benzofuran or benzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use and process for their preparations |
| JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| US7244744B2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-07-17 | Icagen, Inc. | Piperidines |
| JP5209479B2 (ja) | 2005-09-30 | 2013-06-12 | グラクソ グループ リミテッド | Ｍ１受容体にて活性を有するベンゾイミダゾロン類 |
| US8288412B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-10-16 | Glaxo Group Limited | Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine |
| DE602006019119D1 (de) | 2005-09-30 | 2011-02-03 | Glaxo Group Ltd | Verbindungen mit aktivität am m1-rezeptor und ihre verwendung in der medizin |
| GB0605784D0 (en) * | 2006-03-22 | 2006-05-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0718415D0 (en) | 2007-09-20 | 2007-10-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2009037294A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Glaxo Group Limited | Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine |
| CN108358832A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-08-03 | 上海艾康睿医药科技有限公司 | 一种合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-n-哌啶甲酸乙酯的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US4066772A (en) * | 1975-07-21 | 1978-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
| GR71865B (no) * | 1978-03-20 | 1983-07-07 | Ciba Geigy | |
| US4181802A (en) * | 1978-05-11 | 1980-01-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(Heterocyclylalkyl)-1,3-dihydro-2-H-benzimidazole-2-ones |
| US4329348A (en) * | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
-
1981
- 1981-06-20 DE DE19813124366 patent/DE3124366A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-14 EP EP82105174A patent/EP0068261B1/de not_active Expired
- 1982-06-14 DE DE8282105174T patent/DE3262861D1/de not_active Expired
- 1982-06-14 AT AT82105174T patent/ATE12498T1/de active
- 1982-06-15 ES ES513102A patent/ES513102A0/es active Granted
- 1982-06-17 FI FI822178A patent/FI822178L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-17 PT PT75070A patent/PT75070B/pt unknown
- 1982-06-18 NZ NZ201006A patent/NZ201006A/en unknown
- 1982-06-18 AU AU84992/82A patent/AU551182B2/en not_active Ceased
- 1982-06-18 IL IL66084A patent/IL66084A/xx unknown
- 1982-06-18 NO NO822041A patent/NO822041L/no unknown
- 1982-06-18 JP JP57104048A patent/JPS58977A/ja active Pending
- 1982-06-18 HU HU821992A patent/HU190989B/hu unknown
- 1982-06-18 DK DK275782A patent/DK275782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-18 IE IE1448/82A patent/IE53127B1/en unknown
- 1982-06-18 US US06/389,677 patent/US4470989A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-18 KR KR1019820002715A patent/KR840000540A/ko unknown
- 1982-06-18 ZA ZA824328A patent/ZA824328B/xx unknown
- 1982-06-18 CA CA000405525A patent/CA1175432A/en not_active Expired
- 1982-06-18 PH PH27449A patent/PH18536A/en unknown
- 1982-06-18 GR GR68474A patent/GR76502B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0068261B1 (de) | 1985-04-03 |
| US4470989A (en) | 1984-09-11 |
| ES8304974A1 (es) | 1983-03-16 |
| AU551182B2 (en) | 1986-04-17 |
| DK275782A (da) | 1982-12-21 |
| IL66084A (en) | 1986-07-31 |
| IE53127B1 (en) | 1988-07-06 |
| JPS58977A (ja) | 1983-01-06 |
| KR840000540A (ko) | 1984-02-25 |
| NZ201006A (en) | 1985-12-13 |
| ZA824328B (en) | 1983-04-27 |
| EP0068261A1 (de) | 1983-01-05 |
| IE821448L (en) | 1982-12-20 |
| PT75070A (de) | 1982-07-01 |
| AU8499282A (en) | 1983-01-06 |
| IL66084A0 (en) | 1982-09-30 |
| DE3262861D1 (en) | 1985-05-09 |
| HU190989B (en) | 1986-12-28 |
| FI822178L (fi) | 1982-12-21 |
| PH18536A (en) | 1985-08-09 |
| PT75070B (de) | 1985-01-07 |
| ATE12498T1 (de) | 1985-04-15 |
| CA1175432A (en) | 1984-10-02 |
| ES513102A0 (es) | 1983-03-16 |
| GR76502B (no) | 1984-08-10 |
| DE3124366A1 (de) | 1982-12-30 |
| FI822178A0 (fi) | 1982-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO822041L (no) | N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse | |
| KR870000354B1 (ko) | 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 | |
| KR880001942B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제법 | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT78518B (de) | Verfahren zur herstellung neuer fluoralkoxyverbindungen | |
| DK170594B1 (da) | Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| US4349549A (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s | |
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| HU209301B (en) | Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI63232C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)bensodiazepin-6-oner | |
| HU196200B (en) | Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2004041788A1 (de) | Neue pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven inhibierung von kollagenasen | |
| JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
| JPH0699396B2 (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| JPS6143183A (ja) | 新規２ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐オン誘導体、その製法およびこれを含有する抗アレルギー性疾患治療剤 | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| AU595380B2 (en) | Imidazo(4,5-b)pyridin-2-one derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| JPH03264583A (ja) | ピペリジン誘導体及びその製造中間体 | |
| NO148747B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av n-fenyl-n-(4-piperidinyl)lavere alkyl-tetrazolamider | |
| EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| JP2002535329A (ja) | 置換１−（４−ピペリジル）−３−（アリール）イソチオウレア類、その調製およびその治療用途 | |
| WO1987001114A2 (en) | New amines, process for their manufacture, their use and medicines containing them |