JPS6143183A - 新規２ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐オン誘導体、その製法およびこれを含有する抗アレルギー性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン誘導
体、その製法およびこれを含有する抗アレルギー疾患治
療剤に関する。

発明を達成するための手段 本発明の対象は、一般式Ｉ： Ｂり 〔式中Ｒ］は場合により、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換されてい℃よ
いフェニルにより置換されている低級アルキル基を表わ
し、 Ｒ２はトリフルオロメチル、　シアノ、ヒドロキンメチ
ル、アルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハロゲン
メチル、アミノメチル、モノ−またはジアルキル−アミ
ノメチル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、または１つまたは２つの低級アルキルにより置換さ
れていてよいカルバモ・ｆルを表わすか、またはＲ１は
トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、アル
コキシメチル、アシルオキシメチル；ハロゲンメチル、
アミノメチル、モノーブたはジアルキルアミノメチル、
アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、または
１つまたは２つの低級アルキルにより置換されていてよ
いカルバモイルを表わし、 Ｒ２は場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンにより置換されていてよいフェ
ニルにより置換すれている低級アルキル基を衣わし、 Ｒ３ハ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまた
はハロゲンにより置換されていてよいフェニル−または
ベンジル基を表わす〕で示される新規２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−２−オン誘導体ならびにその薬学的に認容性の
塩である。

低級アルキル基Ｒ１またはＲ２としてならびにフェニル
基の置換基としては、１〜６、特に１〜４のＣ原子を有
するようなもの、殊にメチルおよびエチルが重要である
。

低級アルコキシ置換基は１〜６、特に１〜４のＣ原子な
含有し、有利にメトキシおよびエトキシである。アシル
オキシメチルは、殊にベンゾイルオキシ−、ピバロイル
オキシ′−およびアセチルオキシ−メチルを表わす。

アシルは１〜６のＣ原子を含有し、有利にホルミル、ア
セチルおよびプロピオニル基である。

ハロゲンは、全ての場合、フッ素、塩素および臭素を表
わし、有利に塩素である。

アミノ基（またアミド基）の有利な置換器はメチルおよ
びエチルである。アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシ−およびエトキシカルボニルが有利である。

新規化合物は、経口および吸入適用後も、皮冶および気
管支のアレルギー反応に強い抑制作用を行なう。これは
抗原−または抗免疫グロブリンＩｇＥにより惹起される
種々の細胞、たとえはヒトの白血球からのヒスタミンお
よびグロテイナーゼのような他のメディエータ− （ｍｅｄｉａｔｏｒ　）　　の遊離を抑制する。該化合
物は’：ａ　ラＫ　メディエータ−１殊にヒスタミンに
対し拮抗作用を有する。

この作用に基づき、該化合物はまた抗炎症剤ともみなす
こともできる。

一般式Ｉで示される化合物の製法は、 ａ）一般式…： 〔式中Ｒ３は上述のものを懺わし、　又は反応性基す表
わす〕の化合物とし、一般式Ｉ：〔式中Ｒ１およびＲ３
は上述のものを表わす〕の化合物とな自体公知の方法で
縮合させるか、または ｂ）一般式■： 〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは上述のものを表わす〕の化
合物と、一般式■： 〔式中Ｒ３は上述のものな表わす〕　の化合物とを自体
公知の方法で縮合させるか、またはｃ）　　Ｒ３が場合
により置換されたペンシル基である場合には、一般式■
： 〔式中Ｒ１およびＲ３は上述のものを表わす〕の化合物
と、式：Ｘ−Ｒ３［：式中Ｒ３およびＸは上述のものを
表わす〕の化合物とを自体公知の方法で縮合させ、その
後得られた生成物を、所望により薬学的に認容性の塩に
変えることを特徴とする。

反応性基又としては殊にノへロデンが挙げられる。

他面において、一般式ｌの化合物は、一般式ｖｎ　　： 〔式中Ｒは水素原子、容易に除去しうる保麹基（たとえ
ばテトラヒドロピラニル、ベンジルまたはメチル）また
は基■： を表わす〕の化合物な、一般式■： Ｒ６ 〔式中Ｒ６はカルボキシル官能基、エステル−またはニ
トリル基または官能基 −Ｃｏ−０−Ｃｏ−ＣＨ２Ｒ１を表わす〕の化合物と縮
合させ、場合により保麟基を除去し、生じるフェノール
をａ）またはｂ）により反応させることにより製造する
こともできる。

Ｒ１がたとえばニトリル官能基のような電気陰性基を表
わし、Ｒ２は低級アルキル基または場合により置換され
たベンジル基を表わす一般式Ｉで示される化合物は、一
般式Ｘ： 〔式中Ｒは上述のものす表わす〕の化合物からジアゾア
ルカンまたは場合により核置換されたフェニルジアゾメ
タンとの反応により製造できる。これはまた、クマリン
環の４位におけるアルキル化ないしはベンジル化である
。

一般式Ｉの化合物は、置換基Ｒ１ないしＲ２に変化を行
なうことによっても得られる。

このような変化は、 １、　酸化−または還元反応により、 ２、　加水分解−またはアルコール分解反応により、 ３、　アルキル化−またはアシル化反応により行なうこ
とができる。

このような変化の例は、カルボキシル官能基のヒドロキ
シメチル基への還元、ないしはヒドロキシメチル基のカ
ルボキシル官能基への酸化、またたとえばＮ−ハロダン
イミドを用いる、メチル基のハロゲンメチル基への酸化
である。上記２．０例としては、ニトリル官能基のカル
ボンアミド、さらにカルボン酸への加水分解または＝　
）　ＩＪル基のカルボン酸エステルへのアルコール分解
も挙げられる。

３、によるアルキル化ないしはアシル化としてたとえば
アルキル化剤によるヒドロキクメチル基のエーテル化ま
たはアミノメチル官能基のアシル化によるカルボンアミ
ドの形成が挙げられる。

ａ　’＝　Ｃに記載された反応は、全て自体公知の方法
により実施される。そこで、たとえは米国特許第３３１
１６３６号明細書には、ヒドロキシサリチルアルデヒド
の反応が記載され、米国特許第３Ｌ］５３６７９号明細
書には、水酸化アルカリの存在での４−メチル−５，７
−シヒドロキシークマリンとアミノアルキルハロダン化
物との反応が記載されている。

反応ａ　−ｃにおいて遊離するＨＨｘを捕捉するために
、特に酸結合剤、たとえはアルカリ金属−またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカ
リ金属−またはアルカリ土類金楓水酸化物またはアルカ
リアル；レートの存在で作業する。アミンアルキル化の
ために、酸受容体として第三アミンも適している。

反応媒体としては、有利にたとえばアセトン、シタノン
、ジメチルホルムアミド、低級アルコールのような不活
性溶剤が使用され、アミノアルキル化のためにはテトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテルも
使用される。

自体公知の閉環反応には酸性縮合剤ならびにアルカリ性
縮合剤も使用される。酸性縮合剤としては、たとえはガ
ス状塩化水素（場合によりたとえば塩化亜鉛のよ５なル
イス酸の存在で）が挙げられる。塩基性縮合剤としては
、たとえばアルカリ金属−およびアルカリ土類金属水酸
化物、アルカリアルコ２−トおよびカルボン酸のアルカ
リ塩が使用される。

縮合反応は有利に、たとえは氷酢酸のような液状反応媒
体中（酸性縮合のために）または水ないしアルコール中
（塩基性縮合のために）で実施される。個々の場合、こ
のよ５な縮合は、しかし反応成分な約２２０℃の温度で
一緒に溶融することにより行なわれ、その除たとえば酢
酸ナトリウムのような触媒量の助剤の添加が必要である
ことが判明した。

ジアゾアルカンないしはフェニルジアゾメタンを用いる
アルキル化ないしはベンジル化は、最初に、クリンギン
グ（Ｃ１ｉｎＣ１１ｎ　）、デイーン（Ｄｅａｎ　）、
７−トン（Ｈｏｕｇｈｔｏｎ　）およびパーク（Ｐａｒ
ｋ　）　　によってテトラヘドロン　レタース（Ｔｅｚ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｓｔ、ｅｒａ　）第１５巻（１
９７６年）、第１２２７〜１２２８ページに記載された
。反応は、テトラヒドロフシンとエーテルからルνる混
合物中で０〜２０℃の温度で行なわれる。

官能基Ｒ１ないしＲ２の他の官能基への上述された変換
のためには、有機化学の標準方法が使用される。

アルキル化をヒドロキシクマリン（方法＆）またはビペ
シジン猿（方法すおよびＣ）で実施しようとする場合、
アルキル化可能な官能基Ｒ１ないしＲ２を最初に保賎基
により封鎖しなければならないことは明らかである。ａ
、ｂまたはＣにより反応を行なった後、保腹基を再び除
去する。

たとえば塩酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸またはア
ルキルスルホン酸のような薬学的に認容性の無機または
有機酸を用いて塩を製造するためには、物質を相当する
酸と反応させることができる。

医薬の製造のためには、物質Ｉを自体公知の方法で、適
当な薬学的担持物質、芳香物質、矯味物質および色素と
混合し、たとえば錠剤または糖衣錠として成形するか、
または相当する助剤の添原下に、水またはたとえばオリ
ーブ油のような油中に懸濁または溶解する。一般式Ｉの
物質は、液状または固形で、経口または非経口的に適用
することができる。注射媒体としては特に、注射液にお
いて常用の安定剤、溶解助剤および／または緩衝液を含
有する水が使用される。この稲の添加物はたとえば酒石
酸塩−またはホウ酸塩−緩衝液、エタノール、ジメチル
スルホキシド、錯形成剤（たとえばエチレンシアミンテ
トラ酢酸）、粘度調節のための高分子ポリマー（たとえ
ば液状ポリエチレンオキシド）または無水ンルビタンの
ポリエチレン鰐導体である。

固形の担持物質は、たとえば、でんぷん、乳糖、マンニ
ット、メチルセルロース、タルク、尚分散性ケｌＬ高分
子ポリマー（たとえはポリエチレングリコール）である
。

経口適用に適した調剤は、所望の場合には矯味−および
甘味物質を含有していてよい。外用のためには、本発明
による物質ｌを、パウダーおよび軟膏の形で使用するこ
ともできる。このためには、これをたとえは、粉末状の
生理学的に認容性の希釈剤ないしは常用の軟膏基剤と混
合する。

投与される用量は、摂取者の年令、健康および体重、疾
患の程度、場合により同時に実施される他の治療の種類
、治療の頻度および所望の作用の種類に依存する。通常
、活性化合物の、１日の配量は、０．１〜５０ｍｙ／ｋ
ｇ休ｌである。

通常、所望の結果を得るために、１日あたり１回または
数回の適用で、０．５〜４０、特に１．０〜２０ダ／に
９７日が有効である。

新規化合物のすぐれた作用は、受動性感作モルモットに
おける、抗原誘発性気管支痙撃の抑制の比較により示さ
れる。特に試験は次のように行なった。

抗血清の製造： 抗原を卵白アルブミンで２回再結晶する。抗原の生理食
塩水（５■／ｄ）およびフロイントの完全アジュバント
の等量を乳化し、成長雄モルモットの各々の後足に注射
した〔ディビス（Ｄａｖｉｅｓ　）およびジョンソン（
Ｊｏｂｎｓｏｎ　）　：インターナシミナル　アルキー
フス　オプ　アレルギー　アンド　アプライド　イムノ
ロジー（Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、Ａｌｌｅｒｇｙ　）、第４
１巻、第６４８〜６５４ページ、１９７１年）。

動物を採血し、プールされた血清を一２０℃で貯蔵した
。

受動性感作： 希釈率１：５０の抗血清０．５１１！７！の注射液を、
チャレンジ前２４〜４８時間に静脈内投与した。

モルモットを、ベンドパルビトンナトリウム（４０雫／
に９ｉ、ｐ、）で麻酔なかけた。カニユーレを、気管お
よび頚静脈につなぎ、肺を７２拍／分の割合かつ６〜８
蛯の一定拍出量でボンダでふくらませた。

卵アルブミンの静脈内注射により惹起された気管支雌撃
を、コンンエット　レスラー（ＫｏｎｚｅｚｔＲｏｅｓ
ｓｌｅｒ　）　　により発表され〔気管支筋肉で調べる
ための試駆装置、ナウニュン・シュき“−ドベルクの　
アルキーフ　フェア　エクスペリメンテレ　バンロジー
　アンド　ファーマコロジ−（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍ
ｉｏｄｅｂｏｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ。

ｃ−：ｘｐ　、　Ｐａｔｈ　、　Ｐｈａｒｍａｋ　）、
第１９５巻、第７１〜７４ページ、１９４０年〕かつコ
リア−（Ｃｏ１１ｉｅｒ　）およびジェームス（Ｊａｍ
ｅｓ　）により変性された方法により測定した〔コリア
−（Ｃｏ１１ｉｅｒ　）、Ｈ２Ｏ，Ｊ、、Ｊ　、Ａ、ホ
ルが−テ（Ｈｏｌｇａｚｅ　）　、Ｍ　、シャハテル（
５ｃｈａｃｂｔｅｒ　）；モルモットにおけるゾラシキ
ニンの気管支収縮作用、”ブリティッシュ　ジャーナル
　オプファーマコロジ−７゛ンド　ケ七テラＶ　−（Ｂ
ｒ１ｔ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）”第１５
巻、第２９０頁、１９６０年〕。

医薬を抗原注射の７５分前に経口投与した。

計算のために次式を使用したニ −ａ 気管支痙牽チ□×１００ −ａ ｂ＝抗原注射後の気管支痙撃、トレーシング曲線から絹
で測定。

ｍ＝気管カニユーレのアームを圧締めした場合のトレー
シング曲線の最高高さくｎｍ）ａ−注射前のトレーシン
グ曲線の高ｇ　（ｎｍ）気管支痙彎の阻止率（％）は、
抗原適用の６分後に、医薬で前処理された群と、対照群
との比較により計算された。

受動性感作モルモットにおいて抗原により誘発例　　　
　用ｊｊＡ：　（ｍ９／に９　）　　　　Ｂａ　ｓ　ｐ
の抑制（％）３　　　　０．１　　　　　　　８８ ７ａ　　　　　０．１　　　　　　　２３１０　　　　
０．１　　　　　　．８３’？　　　　　　　０．７５
　　　　　　　　　３７６　　　　０．１　　　　　　
　３ｂ Ａ　　　　　　　０．２　　　　　　　　　　　５Ａ＝
１−（４−クロロベンジル）−４−［３（６，４−ジメ
チル−クマリン−７−イル−オキシ）−ゾロビル〕−ピ
ペラジン 次の実施例で、本発明による方法を詳述する： 実施例に挙げられた化合物の他に、次のものが有利であ
る： １．６−プロモメチルー７−＜３−＜４−［（４−クロ
ロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル〉プロポキシ
〉−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン ２．３−アミノメチル−７−＜３−＜４−（（４−クロ
ロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル〉プロポキシ
〉−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン ５、　７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−３−ジエチル
アミンメチル−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
２−オン −４，７−＜３〜＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ル〕−１−ビペシジニル〉プロポキシ〉−３−メトキシ
メチル−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オ
ン ５、　７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ルツー１−ビペラジニループロボキシ〉−４−メチル−
３−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２
−オン ６、　７−＜３−＜４−１：（４−クロロフェニル）メ
チル〕−１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−３−シアノ
−４−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾビランー２−
オン ７、　７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ルツー１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−４−フェニル
メチル−２Ｈ−１−ペンソヒランー２−オンー６−カル
ボン酸 ならびにそのエチルエステル、アミドおよびジエチルア
ミド ８．４−ＣＣ４−クロルフェニル）メチル〕−７−＜３
−＜４−［（４−クロルフェニル）−メチルツー１−ピ
ペラジニル〉プロポキシ〉−６−ジアツー２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−２−オン ９．４−４（４−クロルフェニル）メチル〕−７−＜３
−＜４−［’（４−クロルフェニル）−メチルツー１−
ピペラジニル〉プロポキシ〉−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−オン−６−カルボン酸 ならびにそのエチルエステル、アミドおよびジエチルア
ミド １０．７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ルツー１−ピペラジニル〉プロホキ沙−３−フェニルメ
チル−２Ｈ−１−ペンツキラン−２−オン−４−カルボ
ン酸 ならびにそのアミド １１．７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ルツー１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−４−ヒドロキ
シメチル−６−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾぎラ
ン−２−オン １２．７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ル）−１−ｆペラジニル〉プロホキ７〉−４−メトキシ
メチル−６−・フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−２−オン １３．３−［（４−クロロフェニル）メチル〕−７−＜
３−＜４−［（４−クロロフェニル）−メチルツー１−
ピペラジニル〉プロポキシ〉−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−オン−４−カルボン酸 ならびにそのエチルエステルおよびアミド１４．３−［
（４−クロロフェニル）メチル］−７−＜３−＜４−［
（４−クロロフェニル）−メチルツー１−ピペラジニル
〉プロポキシ〉−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−２−オン １５．３−［（４−クロロフェニル）メチル〕−７−＜
３−＜４−’［（４−クロロフェニル）−メチル〕−１
−ピペラジニル〉プロポキシ〉−４−メトキシメチル−
２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン 実施例 例１ ７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチルツー
１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−３−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾビラン−２−オン−４−カルボン酸−エチル
エステル ７−ヒトロキシー６−メチルー１Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−オン−４−カルメン酸−エチルエステル１０．５
　Ｆ　（４２ミリモル）、ブタノン２３０　ａｌおよび
粉砕した無水炭酸カリウム１８．０　＆　（１３０ミリ
モル）から成る懸濁液を２時間還流温度に保ち、冷却し
、スパチュラ先端量のヨウ化カリウムを添加し、ブタノ
ン１００７ｄオヨヒ３−＜４−　［（４−クロロフェニ
ル）メチルツー１−ピペラジニル〉プロぎルクロリド１
３．３１１　（４６ミリモル）から成る浴液を滴加する
。引続き１６６時間還流温に保つ。その後わずかに冷却
し、なお温かいうちに吸引濾過し、濾液を蒸発濃縮する
。残分をエーテルに浴解し、エーテル浴液を活性炭で処
理し、濾過し再び蒸発濃縮する。粗塩基を熱エタノール
中に溶かし、２倍モル量のマレイン酸な添加し、冷却し
、塩を吸引濾過し、エタノールから再結晶する。

収量＝１７５〜１７６℃の融点を有するジ−マレイン酸
塩２７．０１１　（理論値の８７％）遊離塩基は７５℃
で溶融する（エタノール）。

これと同様にして、 ａ）　　７−＜３−−＜４−Ｃ（４−クロロフェニル）
メチルツー１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−６−フェ
ニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オニｙ−４
−カルボン酸−エチルエステルが、 ７−ビトロキシ−６−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾビラン−２−オン−４−カルボン酸−エチルエステル
および ３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチル〕−１−ビ
ベ２ジニル〉グロビルクロリドから製造される。

例２ ７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチルシー
１−ビペ２ジニル〉プロポキシ〉６−メチル−２Ｈ−１
−ベンゾビラン−２−オン−４−カルボン酸 前述のエチルエステル（遊離塩基の形で）１３．５！／
（２７ミリモル）、エタノール５Ｑｄおよび２　Ｎ　Ｎ
ａＯＨ２５ｍｌから成る混合物を室温で６時間撹拌し７
、濃ＨＣＪで酸性にし、真空中でわずかＫか縮する。そ
の後、吸引濾過し、粗生成物を非常に希釈された塩酸か
ら再結晶する。

収量：２３８〜２４１°Ｃ（分解）の融点を有するジ塩
酸塩１１．ＥＮ／（理論値の８０％）。

例３ ７−＜、３−＜４−Ｃ（４−クロルフェニル）メチル〕
−１−ビ°ペラジニル〉プロポキシ〉−４−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−２Ｈ−１−ペンゾピ２ンー２−オ
ン ７−くろ−＜４−［（４−クロロフェニル）−メチル〕
−１−ピペラジニル〉プロポキシ〉６−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾビラン−２−オン−４−カルボン酸ジ塩酸塩
１．７／’（乙ミリモル）、無水トリエチルアミン０．
９８１１　（８，７ミリモル）および無水テトラヒドロ
ンジン２０ｒｌＬｌから成る混合物を室温で６０分間攪
拌する。その後冷却し、内温−５〜−１０℃でクロルギ
酸エチルエステル０．５８１？　（５，５ミリモル）お
よび無水テトラヒドロ７ラン１０１Ｌｌから成る溶液を
滴加し、−５℃で６０分間反応させ、最後に沈猷したト
リエチルアミンヒドロクロリドを水分遮断下に吸引濾過
する。濾液な＋１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム９３
＃（２，５ミリモル）および水１．５　ｄから成る懸濁
液に滴〃口する。室温で２時間攪拌し、引続き真空中で
蒸発濃縮し残分に氷および炭酸水素す）　ＩＪウム溶液
から成る混合物な刀Ｉえる。次いで、酢酸エステルで数
回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に蒸
発濃縮する。エタノールから再結晶した後、融点１３５
℃な有する塩基０．８４５１　（理論値の５９％）が得
られる。ジ塩酸塩：融点２４１°Ｃ（メタノール）。

例４ ７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチル〕−
１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−３−メチル−４−）
リフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン １．１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２，２，
２−トリフルオロ−エタノンｉ　ｓ、ｉ　ｙ（８７，８
ミリモル）、無水プロピオン酸２６．５＆（１８０，６
ミリモル）およびプロピオン酸ナトリウム６．０　＆　
（６２，５ミリモル）から成る混いアルカリ性反応まで
加える。３０分間放置したｉ、２ＮＨＣＪで酸性にし、
塩化メチレンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発し、残流をドルオールがら再結晶する。収量
：１６１〜１６２℃の融点を有する７−ヒドロキシ−３
−メチル−４−）リフルオロメチル−２Ｈ−１−ペンゾ
ビ２ンー２−オン９．９　＆　（理論値の４６慢）。

２、表題化合物は、例１と同様にして、７−ヒトロキシ
ー６−メチルー４−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−２−オンと６−＜４−１：（４−クロロフ
ェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〉グロビルクロリ
ドとの反応により得られる。

収量ニジ塩酸塩１２．４　Ｍ　（理論値の５４％）、融
点：２６０°Ｃ（分解）。

例５ 例１と同様にして、７−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ
−１−ペンゾピ２ンー２−オンー６−カルボン醗−エチ
ルエステルおよび ａ）３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチルツー１
−ピペラジニル〉プロピルクロリドから、 化合物　７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メ
チル］−１−ピペラジニル〉プロホキ７〉−４−メチル
−２Ｈ−１−ペンノビ２ンー２−オンー６−カルボン敵
−エチルエステル収率ニジ塩酸基　理論値の８６％ 融点：２４５°Ｃ（分解）（含水エタノール）ｂ）３−
＜４−［（２−クロロフェニル）メチルツー１−ピペラ
ジニル〉プロピルクロリドから、 化合物　７−＜３−＜４−［（２−クロロフェニル）メ
チルツー１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−４−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン−６−カルボン酸
−エチルエステルおよび Ｃ）３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ゾＵビル
クロリドから、 化合物　４−メチル−７−＜３−［４−７エ二ルー１−
ピペラジニル〕プロポキシ＞２）］−］１−ベンゾビラ
ンー２−オン−６カルボン酸−エチルエステル がそれぞれ製造される。

例６ 例１と同様にして ７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチルツー
１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−６−ジアツー４−メ
チル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンが、 ６−ジアツー７−ヒドロキシー４−メチル−２Ｈ−１−
ベンゾビラン−２−オンと３−＜４−ＣＣ４−クロロフ
ェニル）メチル）−１〜ビペラゾニル〉プロピルクロリ
ドとの反応により製造される。

収率ニジマレイン酸塩　理論値の６１チ融点：１７０〜
１７１℃（分解）（メタノール）。

例７ 例２と同様にして、相当するエチルエステルの加水分解
により、次のものが製造される：ａ）７−＜３−＜４−
［（４−クロロフェニル）メチルツー１−ピペラジニル
〉プ賞ボキシ〉−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−オン−６−カルボン酸 収率：ジヒドロクロリドーモノヒトレート、融点２５２
〜２５３℃（２）（含水エタノール）理論値の７０％ ｂ）　　７−＜３−＜４−［（２−クロロフェニル）メ
チルツー１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−４−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン−６−カルボン酸 Ｃ）　　４−メチル−７−［３−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−オン−６−カルボン酸ｄ）７−＜”＋−＜４−［
（４−クロロフェニル）メチルツー１−ピペラジニル〉
プロポキシ〉−４−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−２−オン−６−カルボン酸 がモノ塩酸塩として製造される。

融点：２４３〜２４６℃、収率：理論値の６９チ。

例８ ７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチルツー
１−ピペラジニル〉プロポ′キシ〉−４−メチル−２Ｈ
−１−ベンゾｔランー２−オンー６−カルボン酸アミド １、　７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチ
ルツー１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−４−メチル−
２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン−３−カルボン酸ジ
塩酸塩１２．Ｏｆ！　（２２ミリモル）、無水りｅＩｃ
Ｉホルム１０ｔｌｉＪおよびチオニルクロリド３６＃（
０，５−１ニル）から成る混合物を、４時間６０℃で攪
拌し、その際！ｌ厚な晶泥が形成する。−晩中放置した
後、蒸発乾個し、残渣を無水エーテルとともに攪拌する
。吸引濾過および乾燥し丸後、ジ塩酸塩の形で、７−＜
３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチルツー１−ピ
ペラジニル〉プロポキシ〉−４−メチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−２−オン−６−カルボン酸り鴛リド１２．
ＯＭ　（理論値の９７％）が得られる。

融点：２５７〜２５９°Ｃ。

２、表記化合物は、液状アンモニア中へ酸塩化物を徐々
に導入し、アンモニアを蒸発し去り、残渣を後処理する
ことにより得られる。これを希アンモニア水で処理する
。塩化メチレンで抽出し、有機相な水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥する。次いで、塩化メチレンを蒸発し去り
、残渣なエーテル中に溶かし、塩化水素含有エーテルの
添加によりジ塩酸塩が沈殿する。含水メタノールから再
結晶した後、純ジ塩酸塩が６４％の収率で得られる。

融点：２５６〜２５８°Ｃ０ この方法の別法は、酸塩化物な、液体アンモニア中にで
なく、ジオキサンおよび濃アンモニア水から成る水冷混
合物に入れ、相当に後処理することから成る。

この別法により、次のものが製造される：ａ）　　７−
＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチル〕−１−
ピペラジニル〉プロポキシ〉−３−メチル−２Ｈ−１−
ベンゾぎラン−２−オン−４−カルボン酸アミド 例９ ７−＜３−＜４−４（４−クロロフェニル）メチル〕−
１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−４−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾビラン−２−オン−３−カルボン酸−ジエチ
ルアミド ジエチルアミン７．８　ｙ（１０７ミリモル）および無
水テトラヒドロ７ラン３０ｒＩＬｌから成る水冷溶液に
、攪拌しながら、例８ａ）により得られた酸塩化物（ジ
塩酸塩の形で）　６．０　＆　（１０７ミリモル）を少
量宛加え、さらに２時間攪拌する。次いで蒸発濃縮１．
、蒸発残分をエタノール中に溶解し、塩化水素含有エー
テルの添刀口により、ジ塩酸塩を沈殿させる。吸引濾過
し、２ＮＨＣＪ数チを含有するメタノールから再結晶し
た後、融点２２７〜２２９°Ｃを有するジエチルアミド
ジ塩酸塩４．６５　Ｍ　（理論値の７３％）が得られる
。

これと同様にして相当する酸塩化物およびジエチルアミ
ンから、 融点２２８〜２６０℃な有する化合物７−＜３−＜４−
［（４−クロロフェニル）メチル〕−１−ｖペラジニル
〉プロポキシ〉−４−フェニルメチル−２Ｈ−１−ペン
ノビ２ンー２−オンー６−カルボン除−ジエチルアミド
が得られる。

収率：理論値の５７％。

例１０ ７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチル〕−
１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−６−ヒドロキシメチ
ル−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン ０〜＋５°Ｇの温度で、強力に攪拌しながら、水素化ホ
ウ素ナトリウム！Ｍ（１３０ミリモル）および水５０ｍ
Ｊから成る懸濁液中へ、例８ａ）により竹ら第１だ酸塩
化物（ジ塩酸塩の形で）５＆　（９ミＩＪモル）を少量
宛加え、その際強い泡立ちが生じる。引続き０℃モ１時
間、室温でさらに１時間撹拌し、その後着ＨＣＪ、な用
いてｐＨ４にする。沈殿する粘着性生成物を炭酸水素ナ
トリウム溶液で処理する。塩化メチレンで抽出し有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。

カラムクロマトグラフィー（シリカデル、塩化メチレン
＋メタノール１９：ＩＶＯ１，）により遊離塩基２．１
　’ｌ　（理論値の５２％）が得られ、そのジ塩酸塩は
２５６℃で溶融する（含水エタノールから）。

同様にして、相当する酸塩化物から次のものが製造され
る： ａ）　　７−＜ｓ−＜４−［（４−クロロフェニル）メ
チル〕−１−ピペラジニル〉プロポキシ〉−３−ヒドロ
キシメチル−４−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−オン および ｂ）４−［：（４−クロロ−フェニル）メチル〕−７−
＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）−メチル〕−１
−ピペラジニル〉プロポキシ〉−６−ヒドロキシメチル
−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン。

例１１ ７−＜３−＜４−　［（４−クロロフェニル）メチルツ
ー１−ピペラジニル〉プロポキシ〉４−７　工＝　／Ｉ
／−メチル−２Ｈ−１−ペンゾビ２ンー２−オンー６−
カルボン酸−エチルエステルａ）１−（２−ヒドロキシ
−４−フェニル−メチルオキシ−フェニル）−２−７エ
ニルーエタノン２０．０　ｙ（６５ミリモル）、メタン
−ジカルボン酸−ジエテルエステル５２．８　ｙ（０，
３３モル）およびカリウム−Ｌ、ブトキシド６．０　Ｍ
（５０ミリモル）から成る混合物を１７０℃で６０分間
攪拌し、次いで冷却し、ドルオール中に溶解する。不溶
物を分離し、シリカデルで処理した後、浴液を蒸発する
。結晶性残渣をリグロインで洗浄し、次いでシクロヘキ
サンまたは酢酸エステルから再結晶する。融点１１７〜
１１８℃を有する、４−フェニルメチル−７−フェニル
メチルオキシ〜２Ｈ−１１−ベンゾビラン−２−オン−
６−カルボン酸−エチルエステル２１．０．ｉ？（理論
値の８１チ）が得られる。

ｂ）　　ａ）　ｔｔｃ　ヨ’）　得うｈ　タ生成物２０
．０　ＩＩ（４８，３ミリモル）ヲ、エタノール２００
ｄおよび無水テトラヒドロフラン４００ｒｆＬｌ中に溶
解し、５チパラジウム活性炭１ｇを添加し、振と５器中
で常圧で２４時間水素添加する。触媒を吸引濾過した後
に蒸発濃縮し、結晶性残渣を熱酢酸エステル中へ溶かし
、不溶物を分離する。リグロインを加え、生じる結晶を
吸引濾過し、ドルオールから再結晶する。収量：融点１
５０〜１５２℃を有する７−ヒドロキシ−４−フェニル
メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン−６−カル
ボン酸−エチルエステル８．！＋　１１　（理論値の５
３チ）。

ｃ）　　ｂ）により得られた生成物を例１と同様にして
！ｌ−＜４−〔（４−クロロフェニル）メチルツー１−
ピペラジニル〉プロピルクロリドと反応させることによ
り、７！１％の収率で表記化合物が、融点２２０〜２２
３℃（含水エタノール）を有するジ塩酸塩として得られ
る。

例１２ ７−＜５−＜４−Ｃ（４−クロロフェニル）Ｊｆｋ］　
−１−ｐ’ペラジニル〉ゾロｇ　キ’／　）　−４−Ｃ
Ｃ４−クロロフェニル）メチル〕−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−オン−３−カルボン酸 ａ）’１−（２，４−ジヒドロ−フェニル）〜２−（４
−シクロフェニル）−エタノン２０．０　＃（フロミリ
モル）、メタンジカルボン酸ジエチルエステル１０５．
６１１　（０，６６モル）およびカリウム−１、ブトキ
シド１０ｙ（８９ミリモル）から成る混合物を、約１０
分間約２１０００ＧＣ７ＪＯ熱し、過剰のメタンジカル
ボン酸−シエチルエステルを留去する。濃赤色の晶泥が
生じる。真空中で残留メタンジカルボン酸エステルを留
去した後、希塩酸をｍえ、酢酸エステルを添刀りし結晶
が溶解するまで攪拌する。有機相を分離しＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、蒸発濃縮する。シリカデル／ドルオールを用
いて、全ての不純物がカラムを去るまでクロマドグ２フ
イーを実施し、次いで所望の生成物をエーテルを用いて
、カラムから洗出する。蒸発およびエタノールから再結
晶した後、融点１６７〜１６９℃を有する、４−［（４
−クロロフェニル）メチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾ−ラン−２−オン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１０．３＆（ｆｆｌ論値の３８係）が得られる。

ｂ）　　Ｂ）により得られた生成物な、例１と同様ＫＬ
”（３−＜４−　［（４−クロロフェニル）メチル〕−
１−ビペラゾニル〉プロピルクロリドと反応させること
により、表記化合物のエチルエステルがジ塩酸塩として
得られる。収率：理論値の７３％、融点：２２８〜２２
９°Ｇ（含水エタノール）。

Ｃ）表記化合物は、ｂ）により得られたエチルエステル
を例２と同様にして２　Ｎ　ＮａＯＨおよびエタノール
から成る混合物を用いてケン化することにより得られる
。ジ塩酸塩の収率：理論値の６５％、融点：２４５〜２
４８°Ｇ（含水アセト　ン　）　。

例１３ 例８１第１段と同様にして、相当するカルボン酸から、
り寵ロホルム中で塩化チオニルと反応させることにより
、次の化合物が得られる＝７−＜３−＜４−［（４−ク
ロロフェニル）メチルツー１−ピペラジニル〉プロポキ
シ〉４−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾｔランー２
−オンー６−カルボン酸クロリド、融点２８０〜２８６
℃のジ塩酸塩として。収率：理論値の９２係ないしは７
−＜１−＜４−［（４−クロロフェニル）メチル〕−１
−ビペラジニルンノロボキシ＞４４−〔＜４−クロロフ
ェニル）メチル）　−２Ｈ〜１−ベンゾピラン−２−オ
ン−６−カルボン酸クロリド、融点２７７〜２８２０Ｃ
のジ塩酸塩として。収率：理論値の９７チ。

例１４ 例８、別法ａ）と同様にして、相当するカルボン酸クロ
リドから次のものを製造したニア−＜３−＜４−［（４
−クロロフェニル）メチルツー１−ピペラジニル〉プロ
ポキク〉−４−フェニルメチル−２Ｈ−１−ペンソヒラ
ン＝２−オンー６−カルボン酸アミド、融点１８５〜１
８９℃のジ塩酸塩として。ジ塩酸塩１水和物は、１６９
〜１７３°Ｃで溶融する。取高：理論値の７２％。

ないしは ７−＜３−＜４−［（４−クロロフェニル）メチルクー
１−ビペ２ジニル〉プロポキク〉−４−［（４−クロロ
フェニル）メチル〕−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オ
ン−６−カルボン酸アミド、融点２０４〜２０７９Ｃ（
含水アセトン）のジ塩酸塩として。収率：理論値の６９
％。

例１５ 錠剤を製造した：各々の錠剤は、−例１の化合物１０ｗ
１ｇを含有する。錠剤は次の処方により製造した： 例１の化合物　　　　　　　　　　１０＆ラクトース　
　　　　　　　　　　　８０ｙ′でんぷん　　　　　　
　　　　　　　２９ｙステアリン酸マグネシウム　　　
　　１ｙ前述の化合物を微細に粉砕し、ラクトースおよ
びでんぷんと混合した。混合物を、従来の方法で頼粒状
にした。顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、混合
物を圧動成形して０．１２ｇの個体ｉｎな有する１００
０個の錠剤にした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は場合により、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換されていて
   よいフェニルにより置換されている低級アルキル基を表
   わし、Ｒ＿２はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキ
   シメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハ
   ロゲンメチル、アミノメチル、モノ−またはジアルキル
   アミノメチル、アシル、カルボキシル、アルコキシカル
   ボニル、または１つまたは２つの低級アルキルにより置
   換されていてよいカルバモイルを表わすか、またはＲ＿
   １はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、
   アルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハロゲンメチ
   ル、アミノメチル、モノ−またはジアルキルアミノメチ
   ル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ま
   たは１つまたは２つの低級アルキルにより置換されてい
   てよいカルバモイルを表わし、Ｒ＿２は場合により、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲ
   ンにより置換されていてよいフェニルにより置換されて
   いる、低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は低級アルキル
   、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置
   換されていてよい、フェニル−またはベンジル基を表わ
   す〕で示される２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン誘導
   体ならびにその薬学的に認容性の塩。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は場合により、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換されていて
   よいフェニルにより置換されている低級アルキル基を表
   わし、Ｒ＿２はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキ
   シメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハ
   ロゲンメチル、アミノメチル、モノ−またはジアルキル
   アミノメチル、アシル、カルボキシル、アルコキシカル
   ボニル、または１つまたは２つの低級アルキルにより置
   換されていてよいカルバモイルを表わすか、またはＲ＿
   １はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、
   アルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハロゲンメチ
   ル、アミノメチル、モノ−またはジアルキルアミノメチ
   ル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ま
   たは１つまたは２つの低級アルキルにより置換されてい
   てよいカルバモイルを表わし、Ｒ＿２は場合により、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲ
   ンにより置換されていてよい、フェニルにより置換され
   ている低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は低級アルキル
   、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置
   換されていてよいフェニル−またはベンジル基を表わす
   〕で示される２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン誘導体
   ならびにその薬学的に認容性の塩の製法において、一般
   式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒは上述のものを表わし、Ｘは反応性基を表わす
   〕の化合物と、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は上述のものを表わす〕の化
   合物とを、自体公知の方法で縮合させ、引続き所望によ
   り、得られた一般式 I の化合物を、酸化または還元、
   加水分解、アルコール分解、アルキル化またはアシル化
   により、式 I の他の化合物に変え、ならびに場合によ
   り得られた化合物を認容性の塩に変えることを特徴とす
   る、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン誘導体の製法。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は場合により、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換されていて
   よいフェニルにより置換されている低級アルキル基を表
   わし、Ｒ＿２はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキ
   シメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハ
   ロゲンメチル、アミノメチル、モノ−またはジアルキル
   アミノメチル、アシル、カルボキシル、アルコキシカル
   ボニルまたは１つまたは２つの低級アルキルにより置換
   されていてよいカルバモイルを表わずか、またはＲ＿１
   はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、ア
   ルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハロゲンメチル
   、アミノメチル、モノ−またはジアルキルアミノメチル
   、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、また
   は１つまたは２つの低級アルキルにより置換されていて
   よいカルバモイルを表わし、およびＲ＿２は場合により
   、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハ
   ロゲンにより置換されていてよいフェニルにより置換さ
   れている、低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は低級アル
   キル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンによ
   り置換されていてよいフェニル−またはベンジル基を表
   わす〕で示される２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン誘
   導体ならびにその薬学的に認容性の塩の製法において、
   一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上述のものを表わす〕
   の化合物と、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿３は上述のものを表わす〕の化合物とを自体
   公知の方法で縮合させ、引続き所望により、得られた式
   I の化合物を、酸化または還元、加水分解、アルコー
   ル分解、アルキル化またはアシル化により式 I の他の
   化合物に変え、ならびに場合により得られた化合物を認
   容性の塩に変えることを特徴とする、 ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン誘導体の製法。 ４、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は場合により、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換されていて
   よいフェニルにより場合により置換されている低級アル
   キル基を表わし、Ｒ＿２はトリフルオロメチル、シアノ
   、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシ
   メチル；ハロゲンメチル、アミノメチル、モノ−または
   ジアルキルアミノメチル、アシル、カルボキシル、アル
   コキシカルボニル、または１つまたは２つの低級アルキ
   ルにより置換されていてよいカルバモイルを表わすか、
   またはＲ＿１はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキ
   シメチル、アルコキシメチルアシルオキシメチル；ハロ
   ゲンメチル、アミノメチル、モノ−またはジアルキルア
   ミノメチル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボ
   ニル、または１つまたは２つの低級アルキルにより置換
   されていてよいカルバモイルを表わし、Ｒ＿２は場合に
   より、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまた
   はハロゲンにより置換されていてよいフェニルにより置
   換されている低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンに
   より置換されていてよいフェニル−またはベンジル基を
   表わす〕で示される２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
   誘導体ならびにその薬学的に等容性の塩の製法において
   、Ｒ＿３が場合により置換されたベンジル基である場合
   、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は上述のものを表わす〕の化
   合物と、式Ｘ−Ｒ＿３〔式中Ｒ＿３およびＸは上述のも
   のを表わす〕の化合物とを、自体公知の方法で縮合させ
   、引続き所望により、得られた式 I の化合物を酸化ま
   たは還元、加水分解、アルコール分解、アルキル化また
   はアシル化により、一般式 I の他の化合物に変え、な
   らびに場合により得られた化合物を認容性の塩に変える
   ことを特徴とする、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
   誘導体の製法。 ５、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は場合により、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換されていて
   よいフェニルにより場合により置換されている低級アル
   キル基を表わし、Ｒ＿２はトリフルオロメチル、シアノ
   、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシ
   メチル；ハロゲンメチル、アミノメチル、モノ−または
   ジアルキルアミノメチル、アシル、カルボキシル、アル
   コキシカルボニル、または１つまたは２つの低級アルキ
   ルにより置換されていてよいカルバモイルを表わすか、
   またはＲ＿１はトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキ
   シメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチル；ハ
   ロゲンメチル、アミノメチル、モノ−またはジアルキル
   アミノメチル、アシル、カルボキシル、アルコキシカル
   ボニル、または１つまたは２つの低級アルキルにより置
   換されていてよいカルバモイルを表わし、Ｒ＿２は場合
   により、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシま
   たはハロゲンにより置換されていてよいフェニルにより
   置換されている低級アルキル基を表わし、Ｒ＿３は低級
   アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン
   により置換されていてよいフェニル−またはベンジル基
   を表わす〕で示される２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
   ン誘導体ならびに常用の担持物質および助剤を含有する
   ことを特徴とする、抗アレルギー性疾患治療剤。