CN108358832A - 一种合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-n-哌啶甲酸乙酯的方法 - Google Patents

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仇爱云
张常宣
叶正峰
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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Abstract

本发明提供了一种合成4‑[(2‑氨基‑4‑氯)苯基]‑氨基‑N‑哌啶甲酸乙酯的方法，其反应路线如下：

Description

一种合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的 方法
技术领域
本发明涉及一种合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，属于化学制备技术领域。
背景技术
多潘立酮(商品名：吗丁啉)是一种外周多巴胺阻滞药，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃、食道反流，增强胃动力，促进胃肠道排空，协调胃和十二指肠蠕动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。本品不易透过血脑屏障，脑内的浓度极低，同时对外周多巴胺受体有极强的作用。空腹口服后吸收迅速，20～30分钟即达血药浓度峰值。临床上主要用于：1、缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状，如：上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、肠胃胀气、口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。2、治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗引起的恶心、呕吐。
4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯作为多潘立酮的关键中间体，其生产方法路线基本已经固定，一般采用氢化还原的方法，需要用到兰尼镍或者金属钯催化剂，不仅试剂成本昂贵，并且生产风险较高。国内少有生产厂家，主要依赖于进口，价格较高，其工业成本直接影响到产品最终成本，因此，开发该化合物的生产工艺，降低生产成本，提高产量对多潘立酮的合成具有重要的经济意义。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种多潘立酮中间体的制备方法，具体是具有式(DP-2)结构化合物的合成方案。采用本发明的工艺路线和方法，大大降低了大规模多潘立酮中间体的合成难度和安全风险，显著提高了多潘立酮中间体的纯度、产量和安全系数，从而使得多潘立酮的，生产成本大幅降低。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其反应路线如下：
作为优选方案，步骤S1具体包括如下操作：
将2,5-二氯硝基苯和4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯在碱的作用下，发生取代反应，得到式DP-1所示化合物。
作为优选方案，步骤S2具体包括如下操作：
将式DP-1所示化合物在锌粉和氯化铵的作用下，发生还原反应，得到式DP-2所示化合物，即4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯。
作为优选方案，所述氯化铵的摩尔当量为2.0～50.0。
作为优选方案，所述氯化铵的摩尔当量为2.0～10.0。
作为优选方案，步骤S2的反应温度为0～60℃。
作为优选方案，步骤S2的反应温度为20～40℃。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明设计了一条新的合成方法来制备具有式(DP-2)结构的多潘立酮中间体，并得以实现；这条路线原料易得、安全系数高、反应简单，非常有利于大规模工业化生产的实现；
2、利用本发明的路线和方法，不需要特殊的生产设备，极易进行工业化放大生产，大幅降低了多潘立酮中间体的生产成本，从而使得多潘立酮的生产成本大幅降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供了一种化合物(DP-2)的制备方法，具体包括如下步骤：
一、在5升的反应釜中加入0.84公斤2，5-二氯硝基苯、0.7公斤4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯和0.28公斤的碳酸钠，升温到105℃反应2小时，继续升温到135℃反应6小时；冷却到85℃，加入1.6公斤水，搅拌30分钟后过滤，得到1.34公斤化合物DP-1粗品，直接用于下一步反应；
二、将1.34公斤步骤一中得到的粗品溶于15升甲醇和15升四氢呋喃中，加入1.3公斤锌粉和1.1公斤氯化铵，25℃反应5小时，过滤除去锌粉，减压浓缩回收甲醇和四氢呋喃。残余物加入15升乙酸乙酯，用15升水洗涤，有机相加入用1公斤乙酸乙酯和3公斤石油醚重结晶，得到1.06公斤灰白色固体，多潘立酮中间体(DP-2)，纯度99％，收率88％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.55(s，1H)，6.45(m，2H)，4.30(d，2H)，4.03(q，2H)，3.92(d，2H)，3.25(br，2H)，2.95(br，2H)，1.90(dd，2H)，1.28(dq，2H)，1.10(t，3H)。
ESI/MS+(m/z):297.14[M＝297.12]。
实施例2
本实施例提供了一种化合物(DP-2)的制备方法，具体包括如下步骤：
一、在5升的反应釜中加入0.84公斤2，5-二氯硝基苯、0.7公斤4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯和0.28公斤的碳酸钠，升温到105℃反应2小时，继续升温到135℃反应6小时；冷却到85℃，加入1.6公斤水，搅拌30分钟后过滤，得到1.30公斤化合物DP-1粗品，直接用于下一步反应；
二、1.30公斤步骤一中得到的粗品溶于15升乙醇和15升2-甲基四氢呋喃中，加入1.3公斤锌粉和1.5公斤氯化铵，35℃反应4小时，过滤除去锌粉，减压浓缩回收乙醇和2-甲基四氢呋喃。残余物加入15升乙酸乙酯，用15升水洗涤，有机相加入用1公斤乙酸乙酯和3公斤石油醚重结晶，得到1.00公斤灰白色固体，多潘立酮中间体(DP-2)，纯度99％，收率83％。
实施例3
本实施例提供了一种化合物(DP-2)的制备方法，具体包括如下步骤：
一、在5升的反应釜中加入0.84公斤2，5-二氯硝基苯、0.7公斤4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯和0.28公斤的碳酸钠，升温到105℃反应2小时，继续升温到135℃反应6小时；冷却到85℃，加入1.6公斤水，搅拌30分钟后过滤，得到1.42公斤化合物DP-1粗品，直接用于下一步反应；
二、1.42公斤步骤一中得到的粗品溶于25升甲醇中，加入1.3公斤锌粉和2.2公斤氯化铵，40℃反应4小时，过滤除去锌粉，减压浓缩回收甲醇。残余物加入15升乙酸乙酯，用15升水洗涤，有机相加入用1公斤乙酸乙酯和3公斤石油醚重结晶，得到1.02公斤灰白色固体，多潘立酮中间体(DP-2)，纯度99％，收率84％。
实施例4
本实施例提供了一种化合物(DP-2)的制备方法，具体包括如下步骤：
一、在5升的反应釜中加入0.84公斤2，5-二氯硝基苯、0.7公斤4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯和0.28公斤的碳酸钠，升温到105℃反应2小时，继续升温到135℃反应6小时；冷却到85℃，加入1.6公斤水，搅拌30分钟后过滤，得到1.35公斤化合物DP-1粗品，直接用于下一步反应；
二、1.35公斤步骤一中得到的粗品溶于25升四氢呋喃中，加入1.3公斤锌粉和2.2公斤氯化铵，30℃反应7小时，过滤除去锌粉，减压浓缩回收四氢呋喃。残余物加入15升乙酸乙酯，用15升水洗涤，有机相加入用1公斤乙酸乙酯和3公斤石油醚重结晶，得到0.96公斤灰白色固体，多潘立酮中间体(DP-2)，纯度99％，收率79％。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (7)

1.一种合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S1具体包括如下操作：
将2,5-二氯硝基苯和4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯在碱的作用下，发生取代反应，得到式DP-1所示化合物。
3.如权利要求1所述的合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S2具体包括如下操作：
将式DP-1所示化合物在锌粉和氯化铵的作用下，发生还原反应，得到式DP-2所示化合物，即4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯。
4.如权利要求3所述的合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，所述氯化铵的摩尔当量为2.0～50.0。
5.如权利要求4所述的合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，所述氯化铵的摩尔当量为2.0～10.0。
6.如权利要求3所述的合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S2的反应温度为0～60℃。
7.如权利要求6所述的合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-N-哌啶甲酸乙酯的方法，其特征在于，步骤S2的反应温度为20～40℃。
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