CN111362965B - 一种莫西菌素杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种莫西菌素杂质的制备方法，属于药物合成领域，本发明制备方法反应路线设计合理，原料易得,可操作性强。本发明以莫西菌素为起始原料先加碱重排得到EP杂质E,EP杂质E再经酰化后，消去得到EP杂质H 3步反应得到两个EP杂质。本发明整个路线设计合理，后处理简单、原料价廉易得；制备得到的目标产物纯度可达99.5%以上，可用于莫西菌素药理和毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准。

Description

一种莫西菌素杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种莫西菌素杂质的制备方法。
背景技术
莫西菌素(Moxidectin,MXD)是一种链霉菌(Streptomyces.cyanneogrisensnoncyanogenus)发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是奈马菌素(Nemadectin)的衍生物。莫西菌素与其他大环内酯类抗寄生虫药伊维菌素(Ivermetin,IVM)和阿维菌素(Avermectin,AVM)的不同之处，在于它是单一成分，有着更广的驱虫活性和长效、安全等特性，且极低剂量下就有很强的抗线虫和节肢动物等体内外寄生虫活性。20世纪80年代中期才开始作为兽用驱虫药使用，在日本现已商品化。
莫西菌素的英文名称为Moxidectin，化学名为[6R,23E,25S(E)]-5-O-DeMethyl-28-deoxy-25-(1,3-diMethyl-1-butenyl)-6,28-epoxy-23-(MethoxyiMino)MilbeMycinB，随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，但是目前关于莫西菌素杂质制备方法的研究还尚未有报道。
发明内容
本发明提供了一种莫西菌素杂质的制备方法，该方法路线设计合理，可操作性强，能为莫西菌素的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)取莫西菌素加入到2-20倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述莫西菌素与碱的摩尔比为(1:0.1)-(1:10)，在10℃-110℃条件下搅拌反应0.5小时-15小时，得到化合物B，化合物B的结构式如下：
Figure BDA0002469705120000021
(2)取步骤(1)得到的化合物B加入到1-30倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，再加入酸酐或酰氯，所述化合物B与有机碱或无机碱的摩尔比为(1:1)-(1:10)，化合物B与酸酐或酰氯的摩尔比为(1:1)-(1:5)，0℃-50℃下搅拌反应1小时-10小时，得到化合物C，化合物C结构式如下：
Figure BDA0002469705120000023
(3)取步骤(2)得到的化合物C加入到3-25倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述化合物C与有机碱的摩尔比为(1:0.2)-(1:15)，在0℃-100℃下搅拌反应1小时-5小时，得到化合物D莫西菌素杂质，结构式如下：
Figure BDA0002469705120000022
以上所述步骤中，步骤(1)所述有机溶剂为丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或乙腈；所述碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾，优选碳酸钠，所述的反应时间为0.5小时～10小时；
步骤(2)所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、或1,4-二氧六环，优选二氯甲烷，所述的酸酐为苯甲酸酐、三氟甲磺酸酐或乙酸酐，优选乙酸酐，所述酰氯为苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或乙酰氯，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、碳酸钠或吡啶，优选三乙胺，所述反应时间为2小时-10小时；
步骤(3)所述有机溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯，优选为四氢呋喃，所述的碱为三乙胺、DMAP、吡啶、DBU、碳酸钾或碳酸钠，优选三乙胺，所述的反应时间为1小时～3小时，所述反应温度为100℃。
有益效果：本发明提供了一种莫西菌素杂质的制备方法，以莫西菌素为起始原料先加碱重排得到EP杂质E，EP杂质E再经酰化后，消去得到EP杂质H的3步反应得到两个EP杂质。本发明整个路线设计合理，原料价廉易得，后处理简单、可操作性强，反应可控性强，通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，制备得到的产物纯度高达99.5％以上，本发明的莫西菌素杂质可用于药理以及毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准，能为莫西菌素的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。
附图说明
图1为本发明方法的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)取5g的莫西菌素溶解在30mL的四氢呋喃中，加入3g的碳酸钾，混合液在100℃反应1小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去四氢呋喃，硅胶柱纯化得到4.5g的化合物B，收率90％；MS:662.3[M+Na]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.72(dd,1H),0.91(d,3H),0.97(d,3H),0.99(d,3H),1.05(d,3H),1.22(d,3H),1.46(s,3H),1.63(s,3H),1.8(m,3H),1.9(d,1H),2.07(dd,1H),2.2(m,4H),2.3～2.4(m,2H),2.5～2.7(m,2H),3.28(d,1H),3.5～3.7(m,3H),3.84(s,3H),4.05(d,1H),4.53(dd,2H),4.79(s,1H),4.90(t,1H),5.17(d,1H),5.34(dd,2H),5.70(dd,1H),6.10(dt,1H),6.15(s,1H)；
(2)取4g的化合物B溶解在70mL的二氯甲烷中，室温加入3g的三乙胺和3.2g的苯甲酸酐，在25℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，加水分离有机相后，硅胶柱纯化得到4.2g的化合物C，收率98.5％；
(3)取3g的化合物C溶解在四氢呋喃中，室温加入4.3g的碳酸钠在40℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩除去四氢呋喃后，硅胶柱纯化得到2.5g的白色固体化合物D莫西菌素杂质，收率91.24％，MS:644.4[M+Na]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71(dd,1H),0.91(d,3H),0.96(d,3H),0.99(d,3H),1.05(d,3H),1.47(s,3H),1.60(t,1H),1.63(s,3H),1.85(t,1H),1.92(s,3H),1.90(m,2H),2.04(dd,1H),2.1～2.2(m,3H),2.2～2.5(m,2H),2.60(m,1H),3.30(d,1H),3.55(m,1H),3.62(d,1H),3.84(s,3H),4.04(s,1H),4.27(d,1H),4.3～4.5(dd,2H),4.91(t,1H),5.18(d,1H),5.30～5.50(m,2H),5.75(dd,1H),6.02(d,1H),6.29(d,1H),6.34(s,1H)。
实施例2
一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)取15.0g的莫西菌素溶解在30mL的四氢呋喃中，加入6.0g的三乙胺，混合液在100℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去四氢呋喃，硅胶柱纯化得到14.2g的化合物B，收率93.3％；
(2)取10g的化合物B溶解在70mL的二氯甲烷中，室温加入3g的三乙胺和4.5g的甲基磺酰氯，在40℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，加水分离有机相后，硅胶柱纯化得到9.5g的化合物C，收率89.20％；
(3)取5.2g的化合物C溶解在乙腈中，室温加入4.1g的碳酸钾在40℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩除去四氢呋喃后，硅胶柱纯化得到4.3g的白色固体化合物D莫西菌素杂质，收率94.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取莫西菌素加入到2-20倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述莫西菌素与碱的摩尔比为(1:0.1)-(1:10)，在10℃-110℃条件下搅拌反应0.5小时-15小时，得到化合物B，化合物B的结构式如下：
Figure FDA0002469705110000011
(2)取步骤(1)得到的化合物B加入到1-30倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，再加入酸酐或酰氯，所述化合物B与有机碱或无机碱的摩尔比为(1:1)-(1:10)，化合物B与酸酐或酰氯的摩尔比为(1:1)-(1:5)，0℃-50℃下搅拌反应1小时-10小时，得到化合物C，化合物C结构式如下：
Figure FDA0002469705110000012
(3)取步骤(2)得到的化合物C加入到3-25倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述化合物C与有机碱的摩尔比为(1:0.2)-(1:15)，在0℃-100℃下搅拌反应1小时-5小时，得到化合物D莫西菌素杂质，结构式如下：
Figure FDA0002469705110000013
2.根据权利要求1所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或乙腈；所述碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、DBU、DABCO、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾。
3.根据权利要求1或2所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为碳酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应时间为0.5小时～10小时。
5.根据权利要求1所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、或1,4-二氧六环，所述的酸酐为苯甲酸酐、三氟甲磺酸酐或乙酸酐，所述酰氯为苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或乙酰氯，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、碳酸钠或吡啶。
6.根据权利要求1或5所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷，所述酸酐为乙酸酐，所述碱为三乙胺。
7.根据权利要求1或5所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应时间为2小时-10小时。
8.根据权利要求1所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯，所述碱为三乙胺、DMAP、吡啶、DBU、碳酸钾或碳酸钠。
9.根据权利要求1或8所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为四氢呋喃，所述碱为三乙胺。
10.根据权利要求1或8所述的莫西菌素杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)反应时间为1小时～3小时，反应温度为100℃。
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