JP6935064B2 - Gpr120アゴニストとしてのビアリール誘導体 - Google Patents
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Description
D及びEは、それぞれ独立して、存在しないか、C、CH、CH2、N、NH、OまたはSを表し;
R1及びR2は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはハロアルキルアリールを表し;
R1とR2は、互いに、D及び/またはEと共に連結された環を形成していてもよく、Aと共に融合された環を形成していてもよく、前記環は、アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアリールまたはアルキルアリールで置換されていてもよく、DとEが、C、CHまたはNのとき、R1とR2は、それぞれ、同一または異なる2または3個のアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルシクロアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してもよく;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ニトリル、オキソ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールを表し;
m及びnは、それぞれ独立して、0〜5を表し;
Gは、−(CR5R6)p−J−(CR5R6)q(ここで、Jは、CH2、O、N、NH、Sまたは二重結合であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはシクロアルキル、ヒドロキシまたはアミンを表し、互いに連結されてシクロアルキルを形成していてもよく、JがNのとき、二つの(CR5R6)において、それぞれのR5及びR6は、互いに連結されて環を形成していてもよく、アルキルで置換されていてもよく、p及びqは、それぞれ独立して、0〜6を表す);
R7は、カルボン酸またはカルボン酸同配体(アイソスター)を表す。]
A及びBは、それぞれ独立して、C5−C12アリールまたはN、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有する3〜12員ヘテロアリールを表し;
D及びEは、それぞれ独立して、存在しないか、C、CH、CH2、N、NH、OまたはSを表し;
R1及びR2は、それぞれ独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、オキソ、C1−C10アルキル−C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル−C1−C10アルキル、ハロ−C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、C1−C10アルコキシ−C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ−C5−C12アリール、C3−C10シクロアルコキシ、C3−C10シクロアルキル−C1−C10アルコキシ、C1−C10アルキル−3〜12員ヘテロシクロアルキル、C5−C12アリール、C1−C10アルキル−C5−C12アリール、C5−C12アリール−C1−C10アルキル、ハロ−C5−C12アリール、3〜12員ヘテロアリール、C1−C10アルキル−3〜12員ヘテロアリールまたはハロ−C1−C10アルキル−C5−C12アリールを表し、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、N、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有し;
R1とR2は互いに、D及び/またはEとともに連結されたC3−C10シクロアルキル、C5−C12アリールまたはN、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有する3〜12員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Aと共に融合したN、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有する3〜15員複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、複素環またはヘテロアリールは、C1−C10アルキル、ハロゲン、C1−C10アルコキシカルボニル、C3−C10シクロアルキル−C1−C10アルキル、ハロ−C5−C12アリールまたはC1−C10アルキル−C5−C12アリールで置換されていてもよく、DとEが、C、CHまたはNのとき、R1とR2は、それぞれ、同一または異なる2または3個のC1−C10アルキル、オキソ、C3−C10シクロアルキル、C1−C10アルコキシ、C1−C10アルキル−C3−C10シクロアルキル、C5−C12アリールまたはC1−C10アルキル−C5−C12アリールを表していてもよく;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルコキシ、ニトリル、オキソ、C3−C10シクロアルコキシ、C5−C12アリールオキシ、3〜12員ヘテロアリールオキシ、アミノ−C1−C10アルキル、アミノ−C3−C10シクロアルキル、アミノ−C5−C12アリール、C1−C10アルキルアミン、C3−C10シクロアルキルアミン、アミノ−3〜12員ヘテロアリール、チオ−C1−C10アルキル、チオ−C5−C12アリールまたはチオ−3〜12員ヘテロアリールを表し、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、N、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有し;
m及びnはそ、れぞれ独立して、0〜3を表し;
Gは、−(CR5R6)p−J−(CR5R6)qを表し、ここで、Jは、CH2、O、N、NH,Sまたは二重結合であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C10アルキルまたはC3−C10シクロアルキル、ヒドロキシまたはアミンを表すか、互いに連結されて、C3−C10シクロアルキルを形成していてもよく、JがNのとき、二つの(CR5R6)において、それぞれのR5及びR6は、互いに連結され、1または2個のN原子を有する3〜12員ヘテロアリールまたは3〜12員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよいか、C1−C10アルキルで置換されていてもよく、p及びqは、それぞれ独立して、0〜6を表し;
R7はカルボン酸またはカルボン酸同配体を表す。
R1とR2は、互いに、D及び/またはEと共に連結されたC3−C8シクロアルキル、C6−C10アリールまたはN、O及びSから選ばれる1−3個のヘテロ原子を有する3〜12員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、Aと共に融合したN、O及びSから選ばれる1−4個のヘテロ原子を有する3〜14員複素環またはヘテロアリールを形成していてもよく、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、複素環またはヘテロアリールは、C1−C8アルキル、ハロゲン、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキル−C1−C8アルキル、ハロ−C6−C10アリールまたはC1−C8アルキル−C6−C10アリールで置換されていてもよく;
DとEが、C、CHまたはNのとき、R1とR2は、それぞれ、同一または異なる2または3個のC1−C8アルキル、オキソ、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキル−C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリールまたはC1−C8アルキル−C6−C10アリールを表していてもよい。
3−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−キノリン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−キノリン−2−イル]−プロピオン酸、
[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酢酸、
[6−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酢酸、
4−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酪酸、
4−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酪酸、
3−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]−プロピオン酸、
[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸、
[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸、
3−[6−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロピオン酸、
4−(3’−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3,5−ジフルオロ−3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3,5−ジフルオロ−3’−プロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタンニトリル、
2−シクロブチルスルファニル−3−{3,5−ジフルオロ−4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン、
2−シクロブチルスルファニル−3−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]フェニル}ピリジン、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ペンタン酸、
2−シクロブチルスルファニル−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]ピリジン、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(6−シクロブトキシ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(6−シクロペントキシ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロペントキシ−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ペンタン酸、
{2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]エトキシ}酢酸、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(6−シクロブトキシ−2−ピリジル)−フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(6−シクロブトキシ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(2−エチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)−フェニル]ヘキサン酸、
4−[1−メチル−5−(2−フェノキシフェニル)ベンズイミダゾール−2−イル]ブタン酸、
3−[1−メチル−5−(2−フェノキシフェニル)ベンズイミダゾール−2−イル]プロパン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−3−ピリジル)フェニル]ヘキサン酸、
5−(2’−シクロペンチルアミノ−3,5−ジフルオロ−ビスフェニル−4−イル)ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)−フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロペントキシ−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−(3’−シクロペンチルアミノ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)−フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(6−シクロペントキシ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
4−[4−(2−イソプロポキシ−3−ピリジル)フェニル]ブタン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−3−ピリジル)フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロブトキシ−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
5−[[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
N’−ヒドロキシ−4−[4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ブタンアミジン、
3−[3−[4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]プロピル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン、
3−[3−[4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]プロピル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−チオン、
5−[[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−3−ピリジル)フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−2−ピリジル)フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロポキシ−3−ピリジル)フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[(E)−3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]アリル]チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−[[4−[2−(シクロブトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[4−[2−(シクロブチルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]アニリノ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]ピリジン−2−オール、
4−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]ピリジン−2−オール、
5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]フェニル]スルファニルメチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[(E)−3−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アリル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン、
5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]スルファニルメチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[3−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]プロピル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン、
5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−N−メチル−アニリノ]メチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[2−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]エチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[2−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]プロピル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[2−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]エチル]イソオキサゾール−3−オール、
5−[2−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]エチル]イソオキサゾール−3−オール、
2−[1−[5−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)−2−ピリジル]−3−ピペリジル]酢酸、
4−[[5−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)−2−ピリジル]アミノ]ブタン酸、
2−[1−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピラゾール−4−イル]酢酸、
5−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸、
5−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−N−エチル−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)アニリノ]ペンタン酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)アニリノ]ペンタン酸、
5−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸、
5−[4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸、
2−[1−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
5−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ペンタン酸、
2−[1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−2−カルボン酸、
6−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−2−カルボン酸、
2−[1−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロペントキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロポキシ−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピラゾール−4−イル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]ピラゾール−4−イル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
3−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]プロパン酸、
3−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]プロパン酸、
2−[2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−アニリノ]エチル]シクロプロパンカルボン酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−3−ピペリジル]アセトアミド、
2−[4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピペラジン−1−イル]酢酸、
3−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピラゾール−4−イル]プロパン酸、
4−[5−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)インドリン−1−イル]ブタン酸、
3−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]アゼチジン−3−イル]プロパン酸、
2−[(3R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3R)−1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2−フルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
3−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(6−フェノキシ−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(2−フェノキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(2−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(3−フェノキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(3−イソプロポキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(3−シクロブトキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−{6−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ナフタレン−2−イル}−プロパン酸、
3−{6−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−ナフタレン−2−イル}−プロパン酸、
4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸、
4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸、
4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸、
4−(4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イルフェニル)スルファニルブタン酸、
4−(2−フルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェニル)スルファニルブタン酸、
5−[4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
5−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5−メチル−ヘキサン酸、
4−{1−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−酪酸、
4−{1−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−酪酸、
4−{1−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−酪酸、
4−{1−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−酪酸、
4−{1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−酪酸、
5−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
{2−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2,2−ジフルオロ−エトキシ}−酢酸、
{2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2,2−ジフルオロ−エトキシ}−酢酸、
{2−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−2,2−ジフルオロ−エトキシ}−酢酸、
3−{2−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
3−{2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
3−{2−[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
3−{2−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
5−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
3−{2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
3−{2−[4−(2−シクロペンチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
5−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
{4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
3−{2−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
3−{2−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
3−(2−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロプロピル)−プロパン酸、
3−{2−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−プロパン酸、
5,5−ジフルオロ−5−[4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ペンタン酸、
4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−{[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−[(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−[5−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−インドール−1−イル]−酪酸、
4−[(3,5−ジフルオロ−3’−ピロリジン−1−イル−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−{[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−エチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
2−{[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ]−メチル}−シクロプロパンカルボン酸、
2−{[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−シクロプロパンカルボン酸、
4−{[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−[(2’−シクロペンチルアミノ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−[メチル−(3,5,5’−トリフルオロ−2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イル)−アミノ]−酪酸、
4−{[4−(2−シクロペンチルオキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−({2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−酪酸、
4−[(3,5−ジフルオロ−2’−ピロリジン−1−イル−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−[(3,5−ジフルオロ−2’−メチルアミノ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−{[3,5−ジフルオロ−2’−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ビフェニル−4−イル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−エチル−アミノ}−酪酸、
4−{[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−エチル−アミノ}−酪酸、
4−{[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル−アミノ}−酪酸、
(R)−5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
(E)−(R)−5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサ−2−エン酸、
(S)−5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
5−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ヘキサン酸、
5−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ヘキサン酸、
5−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ヘキサン酸、
4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
6−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘプタン酸、
6−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘプタン酸、
4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸、
4−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、
5−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
5−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
4−[4−(5−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(5−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル]−酪酸、
4−{[4−(5−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
5−[4−(5−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸、
4−{[2,6−ジフルオロ−4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
5−[2,6−ジフルオロ−4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル−フェニル]−ヘキサン酸、
4−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,1’−シクロペンタン]−7−イル−フェノキシ)−酪酸、
4−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,1’−シクロペンタン]−7−イル−フェニルスルファニル)−酪酸、
4−(2,6−ジフルオロ−N−メチル−4−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,1’−シクロペンタン]−7−イル−アニリノ)−酪酸、
5−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,1’−シクロペンタン]−7−イル−フェニル)−ヘキサン酸、
7−[4−(3−カルボキシ−プロポキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(3−カルボキシ−プロポキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−フェニルスルファニル]−酪酸、
3−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロペントキシ−ピリジン−3−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(5−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−(6−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,1’−シクロペンタン]−7−イル−チオクロマン−2−イル)−プロピオン酸、
3−{6−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−チオクロマン−2−イル}−プロピオン酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−フェニル]−アゼチジン−3−イル}−酢酸、
3−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
4−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェノキシ)ブタン酸、
4−(4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イルフェノキシ)ブタン酸、
4−(2−フルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェノキシ)ブタン酸、
4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
3−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−ベンジルスルファニル]−プロピオン酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−2−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−シクロブチルスルファニル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロペントキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[3−(イソプロポキシメチル)フェニル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(エトキシメチル)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−4−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−5−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2−クロロ−4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−6−フルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブチルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−tert−ブトキシ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−2−メチル−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[5−クロロ−6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロプロパンカルボニル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−エトキシ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−2−ピリジル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−シクロペンチル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−[シクロプロピル(メトキシ)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2−クロロ−4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−6−フルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2−フルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロブトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−ブトキシ−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[2−(シクロブトキシ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[2−(シクロブトキシ)チアゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)−4−メチル−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロブトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロブトキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロブトキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−(6−エトキシピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−メトキシピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソブトキシピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−ブトキシピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロペントキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(4−エトキシピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソプロポキシピリミジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−プロポキシピリミジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソブトキシピリミジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(4−エトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソプロポキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−6−プロポキシ−ピリミジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−ピロリジン−1−イルピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(イソプロピルアミノ)ピラジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(ジエチルアミノ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(イソブチルアミノ)ピラジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロペンチルアミノ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロペンチルアミノ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−(イソブチルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)−5−メチル−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−フェニルピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−シクロペンチルピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソブチルピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソブチルピリミジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[5−(シクロブトキシ)−3−メチル−イソチアゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
{1−[4−(4−エトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸、
{1−[4−(4−エトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸、
2−[1−[4−(6−ブチルピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソペンチルピラジン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロブトキシ)−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−シクロブチル−2−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(6−シクロブチルピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブチルメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[6−(シクロペンチルメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
{1−[4−(4−シクロブトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸、
{1−[4−(4−ブトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸、
2−(1−{2,6−ジフルオロ−4−[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]フェニル}ピペリジン−4−イル)酢酸、
2−[1−[4−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロブトキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(シクロブトキシ)−5,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[2−クロロ−4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−6−フルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[2,6−ジクロロ−4−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[3−(シクロプロピルメトキシメチル)−2−フリル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシメチル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[2−クロロ−4−[3−(シクロブトキシ)−5−フルオロ−フェニル]−6−フルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[3−(シクロプロピルメトキシメチル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[2−クロロ−4−[4−(シクロブトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−6−フルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[2−クロロ−4−[2−(シクロブトキシ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−6−フルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[6−クロロ−4−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[2−(シクロブトキシ)チアゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)−4−メチル−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[2−クロロ−4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−6−フルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[2−(シクロプロピルメトキシ)チアゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
5−[4−[6−(シクロブトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]ヘキサン酸、
4−[2−クロロ−4−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロブトキシ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロブチルスルファニル−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
5−(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(5’−シクロブトキシ−3,5,3’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(5’−シクロブトキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
5−[4−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
4−(3’−シクロブタンスルホニル−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
5−({[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−メチル)−イソオキサゾール−3−オール、
5−[4−(2−シクロブトキシ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
5−[4−(4−シクロブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
4−[4−(4−シクロブトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(4−シクロブトキシ−ピリミジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−クロロ−4−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(4−シクロブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(2−シクロブトキシ−チアゾール−4−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(2−シクロプロピルメトキシ−チアゾール−4−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−シクロブトキシ−4−メチル−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−シクロブトキシ−ピラジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−シクロプロピルメトキシ−4−メチル−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピラジン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[2−クロロ−4−(6−エトキシ−ピラジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
{(R)−1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
3−[8−フルオロ−6−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)チオクロマン−2−イル]プロパン酸、
3−[6−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]チオクロマン−2−イル]プロパン酸、
3−[2−[2,6−ジフルオロ−4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−4−イル)フェニル]シクロプロピル]プロパン酸、
3−[2−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[3H−ベンゾフラン−2,1’−シクロペンタン]−7−イル−フェニル)シクロプロピル]プロパン酸、
3−[6−[6−(シクロブトキシ)−2−ピリジル]クロマン−2−イル]プロパン酸、
3−[6−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]クロマン−2−イル]プロパン酸、
4−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
3−[6−[3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]クロマン−2−イル]プロパン酸、
3−[6−[3−(シクロペントキシ)フェニル]クロマン−2−イル]プロパン酸、
4−(2,6−ジフルオロ−N−メチル−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−アニリノ)ブタン酸、
5−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェニル)ヘキサン酸、
3−[6−(6−tert−ブチルスルファニル−2−ピリジル)クロマン−2−イル]プロパン酸、
3−[6−(6−イソプロポキシ−2−ピリジル)クロマン−2−イル]プロパン酸、
2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸、
4−[4−(2,3−ジプロポキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)−5−メトキシ−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)−5−メトキシ−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)−5−メトキシ−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−(2,3−ジプロポキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−メトキシ−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−(2,3−ジプロポキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−メトキシ−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
2−[1−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−メトキシ−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[4−(6−クロロインドール−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
5−[4−[6−(シクロブトキシ)−5−メトキシ−2−ピリジル]フェニル]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロインドール−1−イル)フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[3−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−N−メチル−4−(6−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)アニリノ]ブタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−メトキシインドール−1−イル)フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−(5−シアノインドール−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[3−(シクロプロピルメトキシメチル)−2−フリル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロインドール−1−イル)フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−(7−クロロインドール−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[5−(シクロプロピルメトキシメチル)−2−フリル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)インドール−1−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−(7−クロロインドール−1−イル)−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)インドール−1−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[5−(シクロブトキシ)インドール−1−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(4−メトキシインドール−1−イル)フェノキシ]ブタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(7−メトキシインドール−1−イル)フェノキシ]ブタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)インダゾール−1−イル]フェノキシ]ブタン酸、
2−[1−[4−(7−クロロインドール−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)インダゾール−1−イル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[2−クロロ−4−[6−(シクロブトキシ)インダゾール−1−イル]−6−フルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−[4−[4−(シクロブトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[4−(シクロブトキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[2−(シクロブトキシ)チアゾール−4−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)インダゾール−1−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[4−(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロブトキシ)インダゾール−1−イル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
2−[1−[4−[6−(シクロブトキシ)インダゾール−1−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソブトキシ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−シクロペントキシ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−ブトキシ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−プロポキシ−ピリミジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソブトキシ−ピリミジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソブチルアミノ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−シクロペンチルアミノ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルアミノ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
2−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−ジエチルアミノ−ピラジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル}酢酸、
3−[6−(6−シクロブトキシ−ピラジン−2−イル)−チオクロマン−2−イル]−プロピオン酸、
2−[1−[4−[4−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[1−[4−[4−フェノキシ−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(4−ピリジン−3−イルオキシ−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(4−メトキシフェノキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(p−トリルオキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[4−(5−クロロ−2−メチル−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
5−[4−(5−クロロ−2−メチル−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ヘキサン酸、
4−[(3’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−(3’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−{[4−(6−シクロブチルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−[4−(6−シクロブチルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−[(3’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5,4’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5’−シクロブトキシ−3,5,3’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−[(5’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−(5’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−{[4−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−[4−(5−クロロ−6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−(4’−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
5−(5’−シクロブトキシ−3,3’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ペンタン酸、
4−(5’−シクロブトキシ−3,3’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
5−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−フェニル]−ペンタン酸、
4−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(6−シクロブチルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
4−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸、
2−(3’−シクロブトキシ−3,5,5’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イロクシメティル)−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(4−シクロブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(4−シクロブトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(6−シクロブトキシ−4−メチル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(6−シクロブトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[4−(2−シクロブトキシ−チアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−クロロ−4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−クロロ−4−(4−シクロブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
2−[2−クロロ−4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−6−フルオロ−フェノキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸、
3−[6−(3−シクロブトキシ−フェニル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
3−[6−(6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)−フェノキシ]−ブタン酸、
[618]
4−[2,6−ジフルオロ−4−(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)−フェノキシ]−ブタン酸、
4−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−6−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸
{1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルl}−酢酸、
4−[4−(3−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(6−シクロブチルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
4−[4−(5−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸、
4−[4−(5−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸、
{1−[4−(5−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
4−[4−(4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸、
{1−[4−(5−シクロメトキシメチル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
4−[4−(5−シクロブチルメトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸、
4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−イソブトキシメチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸、
4−[4−(5−シクロブトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸、
4−[4−(3−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸、
{1−[4−(4−シクロブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(6−シクロブトキシ−4−メチル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(6−シクロブトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルl}−酢酸、
{1−[4−(4−シクロブトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(2−シクロブトキシ−チアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルl}−酢酸、
{1−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−チアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(6−エトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソプロポキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−6−プロポキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(4−エトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(5−シクロブトキシ−3−メチル−イソチアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(4−シクロブトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−4−イソブトキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−3−イル)−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ−ピリジン−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−3−イル)−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−4−イソブトキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−4−プロポキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(3−メチル−ブトキシ)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
{(S)−1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−[(6−メチル−3−ピリジル)オキシ]ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[6−(4−エチルフェノキシ)ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[4−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−(3,4−フルオロフェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−(2−ピリジルオキシ)ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−メチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−[4−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン−2−イル]フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
{1−[4−(6−シクロブトキシ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−m−トリル−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[4−(4−シクロブトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−プロポキシ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
3−{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[4−(6−シクロブチル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、及び
3−{1−[4−(6−エトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸.
(反応スキーム1)
(反応スキーム2)
(反応スキーム3)
(反応スキーム4)
(反応スキーム7)
Xは、ハロゲン、ボロン酸、または−OSO2CF3を表し、
Yは、ボロン酸、ハロゲン、またはボロン酸エステルを表し、
A、B、D、E、G、R1、R2、R3、R4、R7、m、n及びpは、前記式(1)に記載の定義と同義である。)
AcCl:塩化アセチル
AcOH:酢酸
BBr3:三臭化ホウ素
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Br2:ブロミン
Bu4NI:テトラブチルアンモニウムヨージド
CSA:カンファースルホン酸
CH3CN:アセトニトリル
Cs2CO3:炭酸セシウム
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMS:ジメチルスルファイド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPF:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
Fe(acac)3:鉄(III)アセチルアセトネート
HCl:塩酸
Hex:n−ヘキサン
IBX:2−ヨードキシ安息香酸
K2CO3:炭酸カリウム
KOAc:酢酸カリウム
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MC:塩化メチレン
mCPBA:3−クロロ過安息香酸
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
MsCl:塩化メタンスルホニル
MTBE:tert−ブチルメチルエーテル
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaOAc:酢酸ナトリウム
NaOEt:ナトリウムエトキシド
NaOH:水酸化ナトリウム
NBS:N−ブロモスクシンイミド
n−BμLi:ブチルリチウム
NCS:N−クロロスクシンイミド
NMM:4−メチルモルホリン
NMP:1−メチルピロリジン−2−オン
Pd/C:パラジウム/カーボン
PdCl2(dppf)−DCM:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジルリなったアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PtO2:白金(IV)酸化物
SOCl2:塩化チオニル
SPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6'−ジメトキシビフェニル
TBAB:テトラブチルアンモニウムブロミド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMEDA:N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
TMSCl:クロロトリメチルシラン
工程A:6−ブロモ−2−メチル−キノリン
4−ブロモ−フェニルアミン(3.0g、17.44mmol)を30mLの6N HClに溶解し、クロトンアルデヒド(2.44g、34.88mmol)をゆっくり添加し、100℃で16時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、アンモニア水で中和した後、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2g、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02-7.92 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.32 (1H, d), 1.60 (3H, s)
工程Aで得られた6−ブロモ−2−メチル−キノリン(1.0g、4.50mmol)を1,4−ジオキサンに溶解した後、二酸化セレン(0.65g、5.85mmol)を添加し、80℃で3時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、Et2Oで固体化して、表題化合物(0.93g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.20 (1H, s), 8.22 (1H, d), 8.15-8.02 (3H, m), 7.90 (1H, d)
工程Bで得られた6−ブロモ−キノリン−2−カルバルデヒド(0.93g、3.95mmol)をTHFに溶解した後、0℃でNaH(60%)(0.17g、4.35mmol)をゆっくり添加し、30分間撹拌した。トリエチルホスホノ酢酸(0.97g、4.35mmol)を滴加した後、室温で16時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.86g、72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, d), 8.00-7.92 (2H, m), 7.82~7.70 (2H, m), 7.63 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.30 (2H, q), 1.36 (3H, t)
工程Cで得られた(E)−3−(6−ブロモ−キノリン−2−イル)−アクリル酸エチルエステル(0.86g、2.82mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.86g、3.39mmol)、酢酸カリウム(0.83g、8.47mmol)及びDPPF(0.11g、0.2mmol)を10mLの1,4−ジオキサンに溶解した後、5分間、N2ガスでチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.16g、0.2mmol)を添加し、80℃で4時間撹拌した。反応溶液を、セライトを用いてろ過した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.84g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.10-8.05 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.60 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.30 (2H, q), 1.35 (12H, s), 1.25 (3H, t)
工程Dで得られた(E)−3−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キノリン−2−イル]−アクリル酸エチルエステル(0.83g、2.35mmol)をMeOHに溶解した後、10%Pd/C(0.08g)を添加し、水素気圧下、室温で2時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いてろ過した後、減圧下濃縮して、表題化合物(0.83g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 8.10-7.90 (3H, m), 7.33 (1H, d), 4.17 (2H, q), 3.32 (2H, t), 2.94 (2H, t), 1.39 (12H, s), 1.25 (3H, t)
工程A:(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−酢酸エチルエステル
6−ブロモ−ナフタレン−2−オール(1.0g、4.48mmol)を20mLのDMFに溶解し、0℃に冷却した後、Cs2CO3(1.75g、5.38mmol)とブロモ酢酸エチルエステル(0.75g、4.48mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.3g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.04 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.29 (2H, q), 1.29 (3H, t)
工程Aで得られた(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−酢酸エチルエステル(0.5g、1.62mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.48g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.06 (1H, s), 4.74 (2H, s), 4.31 (2H, q), 1.38 (12H, s), 1.29 (3H, t)
工程A:4−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−酪酸エチルエステル
6−ブロモ−ナフタレン−2−オール(1.0g、4.48mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.87g、4.48mmol)を用いて、製造例2の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(1.5g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.08 (1H, s), 4.20-4.10 (4H, m), 2.55 (2H, t), 2.18 (2H, t), 1.25 (3H, t)
工程Aで得られた4−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(1g、2.96mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.8g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, s), 7.78-7.75 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.12-7.08 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 2.55 (2H, t), 2.18 (2H, t), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
工程A:クロマン−2−カルボン酸
4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4.0g、21.03mmol)を20mLの酢酸に溶解した後、10%Pd/C(0.4g)を添加し、水素60psi下、室温で16時間撹拌した。反応溶液を、セライトを用いてろ過した後、EtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水層を再び6N HClで酸性化させ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(3.0g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13 (1H, t), 7.05 (1H, d), 6.95-6.85 (2H, m), 4.75 (1H, m), 3.00-2.80 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.20 (1H, m)
工程Aで得られたクロマン−2−カルボン酸(1.0g、5.61mmol)を20mLのTHFに溶解した後、−20℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.84g、6.17mmol)とNMM(0.65g、6.45mmol)を添加し、同温度で1時間撹拌した。別の反応器に、NaBH4(0.42g、11.22mmol)をTHFに溶解し、−78℃に冷却した後、前記反応溶液を、セライトを用いてろ過して添加し、室温で2時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.8g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15-7.05 (2H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 4.15 (1H, m), 3.85-3.70 (2H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.10-1.80 (3H, m)
30mLのDCMに塩化オキサリル(1.16g、9.13mmol)を添加し、−78℃に冷却した。DMSO(1.19g、15.22mmol)をゆっくり添加した後、0.5時間撹拌した。工程Bで得られたクロマン−2−イル−メタノール(1.0g、6.09mmol)を5mLのDCMに溶解した溶液とTEA(2.46g、24.36mmol)を順にゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(2.54g、7.30mmol)を添加し、室温で16時間反応した。反応液に水を添加した後、DCMで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.47g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20-7.00 (3H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 6.18 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.24 (2H, q), 2.95-2.70 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.26 (3H, t)
工程Cで得られた(E)−3−クロマン−2−イル−アクリル酸エチルエステル(0.53g、2.28mmol)をMeOHに溶解した後、10%Pd/C(0.05g)を添加し、水素気圧下、室温で16時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いてろ過した後、減圧下濃縮して、表題化合物(0.51g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12-7.00 (2H, m), 6.84-6.77 (2H, m), 4.16 (2H, q), 4.01 (1H, m), 2.90-2.70 (2H, m), 2.68-2.51 (2H, m), 2.05-1.95 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.22 (3H, t)
工程Dで得られた3−クロマン−2−イル−プロピオン酸エチルエステル(0.2g、0.85mmol)を15mLのDMFに溶解した後、0℃でNBS(0.15g、0.85mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮し、水50mLを添加した。Et2Oで抽出した後、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.21g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.17-7.10 (2H, m), 6.65 (1H, d), 4.16 (2H, q), 3.97 (1H, m), 2.90 -2.70 (2H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.05-1.95 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.26 (3H, t)
工程Eで得られた3−(6−ブロモ−クロマン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.21g、0.67mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.19g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56-7.52 (2H, m), 6.76 (1H, d), 4.14 (2H, q), 4.04 (1H, m), 2.90 -2.75 (2H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.08-1.97 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.32 (12H, s), 1.26 (3H, t)
工程A:6−ブロモ−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸
4−ブロモ−ベンゼンチオール(5.0g、26.45mmol)とフラン−2,5−ジオン(2.6g、26.45mmol)を50mLのトルエンに溶解した後、50℃に加熱し、TEA(0.1mL)をゆっくり添加し、50℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、50mLのDCMに溶解した後、0℃に冷却した。AlCl3(5.3g、39.67mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、冷却された濃塩酸溶液に反応溶液をゆっくり滴加し、DCMで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮し、Et2Oで固体化して、表題化合物(4.3g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.98 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 4.31 (1H, t), 3.09 (2H, m)
工程Aで得られた6−ブロモ−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸(4.3g、14.97mmol)を50mLのメタノールに溶解した後、濃硫酸(0.8mL)を添加し、18時間還流撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(4.2g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 4.13 (1H, t), 3.74 (3H, s), 3.17 (2H, d)
工程Bで得られた6−ブロモ−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸メチルエステル(2.0g、6.64mmol)を20mLのTFAに溶解した後、トリエチルシラン(2.1mL、13.28mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.5g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (2H, m), 7.00 (1H, d), 4.02 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.96-2.72 (2H, m), 2.33-2.18 (2H, m)
工程Cで得られた6−ブロモ−チオクロマン−2−カルボン酸メチルエステル(1.5g、5.22mmol)をTHF、MeOH及び1N NaOH水溶液各15mLに溶解した後、室温で2時間撹拌した。有機溶媒を除去し、1N HCl水溶液を用いてpH3に調節した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(1.4g、98%)を得た。
工程Dで得られた6−ブロモ−チオクロマン−2−カルボン酸(1.4g、5.13mmol)を50mLのTHFに溶解した後、−20℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.74mL、5.64mmol)とNMM(0.71mL、6.48mmol)を添加し、同温度で1.5時間撹拌した。別の反応器にNaBH4(0.38g、10.26mmol)をTHFとMeOH各20mLと5mLに溶解し、−78℃に冷却した後、前記反応溶液をセライトを用いてろ過して添加し、室温で2時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.3g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.19 (2H, m), 7.00 (1H, d), 3.78-3.66 (2H, m), 3.49 (1H, m), 2.83-2.71 (2H, m), 2.22 (1H, m), 1.88 - 1.78 (2H, m)
30mLのDCMに塩化オキサリル(0.64mL、7.53mmol)を添加し、−78℃に冷却した。DMSO(0.9mL、12.55mmol)をゆっくり添加した後、0.5時間撹拌した。工程Eで得られた(6−ブロモ−チオクロマン−2−イル)−メタノール(1.3g、5.02mmol)を5mLのDCMに溶解した溶液とTEA(2.8mL、20.08mmol)を順にゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(2.1g、6.02mmol)を添加し、室温で18時間反応した。反応液に水を添加した後、DCMで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.90g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, m), 6.97 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.00 (1H, d), 4.20 (2H, q), 4.02 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.28 (3H, t)
工程Fで得られた(E)−3−(6−ブロモ−チオクロマン−2−イル)−アクリル酸エチルエステル(0.90g、2.75mmol)を30mLのDMEに溶解した後、p−トルエンスルホニルヒドラジド(3.60g、19.25nmol)を少しずつ添加した後、90℃に加熱した。酢酸ナトリウム(2.26g、27.50mmol、1.4M水溶液)を添加し、18時間還流撹拌した。反応液に水を添加した後、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.80g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.16 (2H, m), 6.93 (1H, d), 4.14 (2H, q), 3.29 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.25 (3H, t)
工程Gで得られた3−(6−ブロモ−チオクロマン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.80g、2.43mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.68g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (2H, m), 7.08 (1H, d), 4.14 (2H, q), 3.32 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
工程A:3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
キノリン−2−カルバルデヒド(1g、6.36mmol)をTHFに溶解した後、0℃でNaH(60%)(0.28g、7.00mmol)をゆっくり添加し、30分間撹拌した。トリエチルホスホノ酢酸(1.57g、7.00mmol)を滴加した後、室温で16時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製した後、30mLメタノールに溶解し、10%PtO2(0.1g)を添加し、水素気圧下、室温で16時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いてろ過した後、減圧下濃縮して、表題化合物(0.7g、47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00-6.90 (2H, m), 6.62 (1H, t), 6.46 (1H, d), 4.15 (2H, q), 3.85 (1H, brs), 3.32 (1H, m), 2.84-2.70 (2H, m), 2.45 (2H, m), 1.97-1.80 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.24 (3H, t)
工程Aで得られた3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.7g、3.00mmol)を15mLのDMFに溶解した後、0℃でNBS(0.53g、3.00mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮し、水50mLを添加した。Et2Oで抽出した後、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.85g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08-7.00 (2H, m), 6.37 (1H, d), 4.12 (2H, q), 3.30 (1H, m), 2.80-2.65 (2H, m), 2.41 (2H, m), 1.95-1.80 (3H, m), 1.50 (1H, m), 1.25 (3H, t)
工程Bで得られた3−(6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.33g、1.07mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.11g、29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (2H, m), 6.44 (1H, d), 4.20-4.05 (3H, m), 3.34 (1H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.50-2.35 (2H, m), 1.95-1.80 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.31 (12H, s), 1.24 (3H, t)
工程A:6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン
5−ブロモ−インダン−1−オン(2.35g、11.13mmol)を10mLのDCMと10mLのメタンスルホン酸に溶解した後、0℃に冷却し、アジ化ナトリウム(1.45g、22.27mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、NaOHで中和し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.14g、45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.92 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.39 (1H, s), 6.10 (1H, brs), 3.57 (2H, t), 2.99 (2H, t)
工程Aで得られた6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(0.4g、1.77mmol)を10mLのTHFに溶解した後、0℃に冷却し、NaH(60%)(0.14g、3.54mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌した。反応溶液にブロモ酢酸エチル(0.44g、2.65mmol)を添加し、2時間還流撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.49g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.93 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.37 (1H, s), 4.32 (2H, s), 4.23 (2H, q), 3.66 (2H, t), 3.05 (2H, t), 1.29 (3H, t)
工程Bで得られた(6−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−酢酸エチルエステル(0.79g、1.57mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.54g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, s), 4.34 (2H, s), 4.21 (2H, q), 3.65 (2H, t), 3.07 (2H, t), 1.30 (12H, s), 1.26 (3H, t)
工程A:3−(6−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル
製造例7の工程Aで得られた6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(0.3g、1.32mmol)を10mLのTHFに溶解した後、0に冷却し、NaH(60%)(0.11g、2.65mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌した。反応溶液に3−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル(0.33g、2.00mmol)を添加し、2時間還流撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.38g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.34 (1H, s), 3.80 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.63 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.73 (2H, t)
工程Aで得られた3−(6−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル(0.38g、1.22mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.36g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.03 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.61 (1H, s), 3.82 (2H, t), 3.68 (3H, s), 3.63 (2H, t), 2.98 (2H, t), 2.72 (2H, t), 1.35 (12H, s)
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.3g、1.34mmol)とCs2CO3(0.66g、1.34mmol)、プロパン−2−チオール(0.125mL、1.34mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.21g、56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.92 (1H, m), 6.69 (1H, m), 3.95 (1H, m), 1.39 (6H, d)
2,6−ジクロロピリジン(3.0g、20.3mmol)とプロパン−2−チオール(1.88mL、20.3mmol)を用いて、製造例9と同じ方法で反応して、表題化合物(3.63g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(1H, t), 7.05(1H, t), 6.98(1H, t), 4.00(1H, m), 1.40(6H, d)
シクロペンタンオール(0.038g、0.44mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.10g、0.44mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.091g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09(1H, m), 7.99(1H, m), 6.59(1H, m), 5.43(1H, m), 2.00(2H, m), 1.94(4H, m), 1.66(2H, m)
6−クロロ−2−ピリジンオール(1.95g、15mmol)とK2CO3(4.16g、30mmol)を50mLのDMFに溶解した後、シクロペンチルブロミド(1.94mL、18mmol)を添加し、80℃で24時間撹拌した。固体を除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物(2.92g、98%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.51 (1H, d), 5.38 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.62 (2H, m)
工程A:シクロブタンチオール
マグネシウム(0.99g、40.74mmol)をTHF(20mL)に溶解した。50℃でシクロブチルブロミド(5.0g、37.03mmol)をTHF(5mL)に溶解してゆっくり添加した後、2時間還流しながら撹拌した。混合物に0℃で硫黄(1.06g、33.33mmol)をゆっくり添加した後、50℃で2時間撹拌した。混合物に0℃でLAH(0.843g、22.22mmol)をゆっくり添加した後、30分間還流撹拌した。0℃で塩化アンモニウム水溶液(20mL)と1N HCl(20mL)を用いて反応を終えた後、Et2O(30mL×3)で有機層を分離抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、次の反応に用いた。
工程Aで得られたシクロブタンチオール(0.069g、0.782mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.1g、0.43mmol)をDMF(3mL)に溶解した後、Cs2CO3(0.26g、0.86mmol)を添加し、80℃に加熱し、撹拌した。反応液にNaCl水溶液を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.115g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.90(1H, m), 6.69(1H, m), 4.33(1H, m), 2.54(2H, m), 2.14(2H, m), 2.05(2H, m)
2,6−ジクロロピリジン(3.08g、20.7mmol)及びCs2CO3(6.8g、20.7mmol)を40mLのDMFに溶解した後、シクロペンチルチオール(2.17mL、20.7mmol)を添加し、80℃で16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物(4.24g、95%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.01 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (4H, m)
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.065g、0.29mmol)とCs2CO3(0.19g、0.58mmol)、シクロペンチルチオール(0.03g、0.291mmol)を2mLのDMFに溶解した後、80℃で2時間撹拌した。反応液にNaCl水溶液を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.053g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.89(1H, m), 6.68(1H, m), 4.00(1H, m), 2.22(2H, m), 1.80(2H, m), 1.66(4H, m)
工程A:4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノール
2,6−ジフルオロフェノール(1.02g、7.8mmol)を15mLのDMFに溶解した後、0℃でNBS(1.40g、7.84mmol)を添加した後、室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮し、水50mLを添加した。Et2Oで抽出した後、MgSO4で乾燥して、表題化合物(1.41g、86%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 5.42 (1H, brs)
工程Aで得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノール(1.414g、6.76mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.8g、7.09mmol)、酢酸カリウム(2.66g、27mmol)及びDPPF(0.19g、0.34mmol)を23mLの1,4−ジオキサンに溶解し、5分間、N2ガスでチャージした後、PdCl2(dppf)−DCM(0.27g、0.34mmol)を添加した。3時間80℃で撹拌した後、セライトを用いてろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.366g、79%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (2H, m), 5.25 (1H, s), 1.32 (12H, s)
工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.87g、7.3mmol)、Cs2CO3(4.76g、14.6mmol)及び4−ブロモ−酪酸エチルエステル(1.42g、7.3mmol)を24mLのDMFに溶解した後、室温で24時間撹拌した。固体をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.66g、61%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (2H, m), 4.21 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.07 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
3−ヨードフェノール(0.5g、2.27mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解した後、Cs2CO3(2.22g、6.81mmol)を添加し、ブロモメチルベンゼン(0.27mL、2.27mmol)を添加した。80〜85℃で2時間撹拌した後、反応が完結すれば、反応液を冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.7g、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.23(m, 7H), 6.97-6.87(m, 2H), 4.95(s, 2H)
3−ヨードフェノール(0.5g、2.27mmol)と2−ブロモ−プロパン(0.21mL、2.27mmol)を用いて、製造例17と同じ方法で反応して、表題化合物(0.59g、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22(m, 2H), 6.96(t, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 4.54-4.44(m, 1H), 1.31(d, 6H)
3−ヨードフェノール(0.5g、2.27mmol)と1−ブロモ−プロパン(0.21mL、2.27mmol)を用いて、製造例17と同じ方法で反応して、表題化合物(0.58g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23(m, 2H), 6.97(t, 1H), 6.87-6.82(m, 1H), 3.85(t, 2H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.02(t, 3H)
3−ヨードフェノール(0.5g、2.27mmol)とブロモメチル−シクロプロパン(0.22mL、2.27mmol)を用いて、製造例17と同じ方法で反応して、表題化合物(0.59g、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.20(m, 2H), 6.93(t, 1H), 6.84-6.80(m, 1H), 3.71(d, 2H), 1.28-1.15(m, 1H), 0.63-0.57(m, 2H), 0.33-0.28(m, 2H)
3−ヨードフェノール(0.5g、2.27mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解した後、Cs2CO3(2.22g、6.81mmol)を加え、ブロモシクロブタン(0.21mL、2.27mmol)を添加した。80〜85℃で10時間撹拌した後、反応液を冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.45g、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.92(t, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.88-1.77(m, 1H), 1.70-1.57(m, 1H)
工程A:1−ヨード−2−(2−メチル−アリルオキシ)−ベンゼン
2−ヨードフェノール(0.93g、4.23mmol)をDMF(5mL)に溶解した後、K2CO3(0.82g、5.92mmol)を加え、3−クロロ−2−メチル−プロペン(0.5mL、5.08mmol)を添加した。70〜75℃で12時間撹拌した後、反応が完結すれば、反応液を冷却した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(1.05g、91%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.79(d, 1H), 6.70(t, 1H), 5.19(s, 1H), 5.02(s, 1H), 4.48(s, 2H), 1.87(s, 3H)
封管に、工程Aで得られた1−ヨード−2−(2−メチル−アリルオキシ)−ベンゼン(1.05g、3.83mmol)を添加し、NMP(5mL)を添加した。200℃で12時間撹拌した後、反応が完結すれば、反応液を冷却した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.25g、24%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-6.54(m, 3H), 3.11(s, 1H), 3.01(s, 1H), 1.50(s, 2H), 1.47(s, 3H)
工程Bで得られた2−ヨード−6−(2−メチル−アリル)−フェノール(0.25g、0.91mmol)にHCOOH(5mL)と水(0.5mL)を添加した。12時間還流撹拌した後、反応が完結すれば、反応液を冷却し、反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.07g、24%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.56(t, 1H), 3.11(s, 2H), 1.50(s, 6H)
工程A:1−ヨード−2,3−ジメトキシ−ベンゼン
1,2−ジメトキシ−ベンゼン(0.5g、3.62mmol)にTHF(5mL)を添加し、0〜5℃に冷却した後、n−BμLi(1.6mL、3.98mmol)をゆっくり滴加し、0〜5℃で2時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却した後、I2(1.01g、3.98mmol)/THF(5mL)溶液を添加し、室温に昇温し、2時間撹拌した。反応が完結すれば、反応液を減圧下濃縮した後、反応液に飽和NaHCO3溶液を添加し、DCMで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.62g、65%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32(m, 1H), 6.90-6.86(m, 1H), 6.79(t, 1H), 3.85(s, 3H), 3.83(s, 3H)
工程Aで得られた1−ヨード−2,3−ジメトキシ−ベンゼン(0.62g、2.35mmol)をDCM(23mL)に溶解した後、0〜5℃に冷却した。1M BBr3(0.276mL、7.05mmol)をゆっくり添加した後、室温で3時間撹拌した。反応完結後、−20℃に冷却した後、反応液にエタノールをゆっくり添加し、希釈した。混合物を室温で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.12g、22%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.60(t, 1H), 5.64(s, br, 2H)
工程Bで得られた3−ヨード−ベンゼン−1,2−ジオール(50mg、0.21mmol)にベンゼン(5mL)を添加し、2,2−ジメトキシ−プロパン(0.052mL、0.42mmol)とp−TsOH.H2O(触媒量)を加え、2時間還流撹拌した。反応が完結すれば、反応液を冷却した後、反応液に飽和NaHCO3溶液を添加し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(40mg、58%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.55(t, 1H), 1.71(s, 6H)
製造例13で得られた2−シクロブチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン(0.193g、0.66mmol)と製造例16の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.254g、0.992mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.078g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.30(1H, m), 6.98(3H, m), 5.15(1H, s), 4.40(1H, m), 2.49(2H, m), 2.02(4H, m)
工程A:3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール
3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(1.41g、6.16mmol)をTHF(20mL)に溶解した後、ボラン−THF1.0M溶液(18.5mL、18.5mmol)を0℃でゆっくり滴加した。室温で16時間撹拌した。反応完結後、0℃で、水で希釈し、1N HClで洗浄した後、EtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(1.31g、99%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(2H, m), 7.09(2H, m), 3.67(2H, m), 2.67(2H, t), 1.87(2H, m)
工程Aで得られた3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール(1.07g、4.97mmol)をDCM(12mL)に溶解し、TEA(1.04mL、7.46mmol)を添加した後、0℃でメタンスルホニル−クロリド(0.46mL、5.96mmol)をゆっくり添加し、2時間撹拌した。反応完結後、に、0℃で、水で希釈し、1N HClで洗浄した後、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して1.4gを得、精製することなく、次に反応に用いた。
工程Bで得られた3−(4−ブロモフェニル)プロピルメタンスルホネート(0.557g、1.899mmol)をDMF(9mL)に溶解した後、シアン化ナトリウム(0.372g、7.599mmol)を添加し、70℃で16時間反応した。反応完結後、重炭酸ナトリウム溶液で希釈しEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.273g、64%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.43(2H, m), 7.05(2H, m), 2.73(2H, t), 2.31(2H, t), 1.95(2H, m)
工程Cで得られた4−(4−ブロモフェニル)ブタンニトリル(0.273g、1.299mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.346g、1.364mmol)、酢酸カリウム(0.51g、5.196mmol)及びDPPF(0.036g、0.065mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、5分間、N2ガスでチャージした後、PdCl2(dppf)−DCM(0.053g、0.065mmol)を添加した。80℃で、16時間撹拌した後、セライトを用いてろ過し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.203g、57%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(2H, m), 7.19(2H, m), 2.78(2H, t), 2.29(2H, t), 1.97(2H, m), 1.33(12H, s)
工程A:3−(4−ブロモフェニル)プロパナール
塩化オキサリル(0.599mL、6.973mmol)をDCM(15mL)に溶解した後、DCM(10mL)に溶けているDMSO(0.99mL、13.94mmol)を−78℃でゆっくり添加した。15分間撹拌した後、3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール(1.0g、4.64mmol)をDCM(10mL)に溶解し、−78℃でゆっくり添加した。30分間撹拌した後、−78℃でTEA(1.96mL)をゆっくり添加し、室温に昇温し、3時間撹拌した。反応完結後、水で希釈し、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.859g、86%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.81(1H, s), 7.40 (2H, d), 7.07(2H, d), 2.91(2H, m), 2.77(2H, t)
工程Aで得られた3−(4−ブロモフェニル)プロパナール(0.859g、4.031mmol)、(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン(1.685g、4.837mmol)をベンゼン(15mL)に溶解した後、60℃で16時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧下蒸留し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.903g、79%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(2H, m), 7.06(2H, m), 6.94(1H, m), 5.82(1H, m), 4.18(2H, q), 2.72(2H, m), 2.49(2H, m), 1.28(3H, t)
工程Bで得られた(E)−5−(4−ブロモフェニル)ペンタ−2−エン酸エチルエステル(0.903g、3.18mmol)を製造例25の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.429g、40%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.73(2H, m), 7.18(2H, m), 6.97(1H, m), 5.82(1H, m), 4.16(2H, q), 2.76(2H, m), 2.51(2H, m), 1.33(12H, s), 1.28(3H, t)
(E)−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ペンタ−2−エン酸エチルエステル(0.429g、1.29mmol)、Pd/C(0.05g)をメタノール(13mL)に溶解し、H2ガスでチャージした後、8時間室温で撹拌した。反応終結後、セライトを用いてろ過して、表題化合物(0.425g、99%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(2H, m), 7.19(2H, m), 4.10(2H, q), 2.63(2H, m), 2.30(2H, m), 1.64(4H, m), 1.34(12H, s), 1.25(3H, t)
工程A:3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)プルプ−2−エナール
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(1.21g、5.47mmol)とエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(1.83g、6.022mmol)をベンゼン(11mL)に溶解した後、70℃で16時間撹拌した。反応完結後、減圧下濃縮しカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/20)で精製して、表題化合物(1.27g、93%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.67(1H, m), 7.51(1H, m), 7.18(2H, m), 6.95(1H, m)
工程Aで得られた3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)プルプ−2−エナール(1.27g、5.14mmol)と(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン(2.15g、6.168mmol)をベンゼン(11mL)に溶解した後、70℃で16時間撹拌した。反応完結後、減圧下濃縮しカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/20)で精製して、表題化合物(1.61g、98%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.40(1H, m), 7.15(3H, m), 6.83(1H, d), 6.03(1H, d), 4.22(2H, q), 1.30(3H, t)
工程Bで得られた(E)−5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル(0.09g、0.283mmol)をDME(4mL)に溶解した後、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.086g、0.034mmol)、酢酸カリウム(0.083g、0.85mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.012g、0.014mmol)を添加した。80℃で、16時間撹拌した後、セライトを用いてろ過し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/7)で精製して、表題化合物(0.068g、66%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.43(1H, m), 7.30-7.20(3H, m), 6.95(1H, d), 6.03(1H, d), 4.23(2H, q), 1.32(15H, m)
工程Cで得られた(E)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル(0.068g、0.18mmol)、Pd/C(0.01g)をメタノール(3mL)に溶解し、H2ガスでチャージした後、8時間室温で撹拌した。反応終結後、セライトを用いてろ過して、表題化合物(0.063g、92%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.25(2H, m), 4.10(2H, q), 2.69(2H, m), 2.30(2H, t), 1.70-1.60(4H, m), 1.32(12H, s), 1.23(3H, t)
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(2.08g、9.3mmol)とプロパン−1−チオール(0.89mL、9.8mmol)に31mLのCH3CNを添加し、Cs2CO3(3.33g、10.2mmol)を添加し、5時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、固体をろ過した。得られたろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.58g、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.92 (1H, m), 6.71 (1H, m), 3.13 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.06 (3H, t)
6−クロロ−2−ピリドを(0.2g、1.5mmol)、ブロモシクロブタン(0.26g、1.8mmol)及びK2CO3(0.43g.3mmol)に5mLのDMFを添加し、80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.28g、98%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.16 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m)
工程A:[2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)エトキシ]酢酸tert−ブチルエステル
2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)エタノール(0.116g、0.489mmol)、tert−ブチルブロモアセテート(0.57mL、3.91mmol)、tert−ブチルアンモニウムヒドロスルフェート(0.133g、0.391mmol)をトルエン(2.5mL)に溶解した。6N NaOH(8mL)を添加し、5時間撹拌した。反応完結後、に、水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/8)で精製して、表題化合物(0.15g、77%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.06(2H, m), 3.95(2H, s), 3.69(2H, t), 2.96(2H, t), 1.46(9H, s)
工程Aで得られた[2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)エトキシ]酢酸tert−ブチルエステル(0.15g、0.42mmol)を用いて、製造例27の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.09g、53%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.26(2H, m), 3.96(2H, s), 3.70(2H, t), 3.03(2H, t), 1.49(9H, s), 1.33(12H, s)
工程A:3−(4−ブロモフェニル)ブタ−2−エン酸エチルエステル
NaH(60%)をTHF(20mL)に溶解した後、2−ジエトキシホスホリル酢酸エチルエステル(3.29mL、16.57mmol)を0℃でゆっくり添加した。30分後、1−(4−ブロモフェニル)エタノン(2.0g、10.04mmol)をTHF(10mL)に溶解してゆっくり添加した。室温で16時間撹拌した。反応完結後、水で希釈し、Et2Oで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(1.89g、70%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(2H, m), 7.35(2H, m), 6.11(1H, s), 4.22(2H, q), 2.55(3H, s), 1.32(3H, t)
工程Aで得られた3−(4−ブロモフェニル)ブタ−2−エン酸エチルエステル(1.89g、7.02mmol)をTHF(22mL)に溶解した後、0℃でLAH(0.48g、12.86mmol)を少しずつ添加した。室温で16時間撹拌した。反応完結後、0℃で1N HClで希釈し、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、Et2O/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.437g、25%)を得た
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.41(2H, m), 7.08(2H, m), 3.58(2H, m), 2.88(1H, m), 1.85(2H, t), 1.28(3H, d), 0.88(1H, t)
工程Bで得られた3−(4−ブロモフェニル)ブタン−1−オール(0.437g、1.90mmol)を用いて、製造例26の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.386g、89%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.70(1H, s), 7.42(2H, m), 7.10(2H, m), 3.33(1H, m), 2.68(2H, m), 1.30(3H, d)
工程Cで得られた3−(4−ブロモフェニル)ブタナール(0.386g、1.69mmol)を用いて、製造例26の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.508g、99%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.41(2H, m), 7.06(2H, m), 6.83(1H, m), 5.76(1H, d), 4.15(2H, q), 2.87(1H, m), 2.45(2H, m), 1.27(6H, m)
工程Dで得られた(E)−5−(4−ブロモフェニル)ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.508g、1.70mmol)を用いて、製造例26の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.214g、42%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.75(2H, m), 7.20(2H, m), 6.85(1H, m), 5.79(1H, d), 4.15(2H, q), 2.89(1H, m), 2.49(2H, m), 1.34(12H, s), 1.27(6H, m)
工程Eで得られた(E)−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.314g、0.825mmol)、Pd/C(0.035g)をメタノール(6mL)に溶解し、H2ガスでチャージした後、8時間室温で撹拌した。反応終結後、セライトを用いてろ過して、表題化合物(0.314g、99%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(2H, m), 7.19(2H, m), 4.09(2H, q), 2.71(1H, m), 2.24(2H, m), 1.60(3H, m), 1.40(1H), 1.34(12H, s), 1.25(6H, m)
工程A:(E)−4−ジエトキシホスホリルブタ−2−エン酸エチルエステル(75%)
(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸エチルエステル(75%)(10g、51.80mmol)、トリエチル−ホスフェート(8.88mL、51.80mmol)を130℃で16時間撹拌した。トルエンで洗浄した後、減圧蒸留した。精製することなく、次の反応に用いた。
ジイソプロピルアミン(16.11mL、113.99mL)をTHF(100mL)に溶解した後、−100℃で2.3Mn−BμLi(50mL)をゆっくり添加した。20分間撹拌した後、−100℃で1−ブロモ−3,5−ジフルオロ−ベンゼン(20g、103.63mmol)をTHF(30mL)に溶解し、ゆっくり添加した後2時間撹拌した。−100℃でTMSClをTHF(20mL)に溶解し、ゆっくり添加し、室温で16時間撹拌した。反応完結後、0℃で、水で希釈し、Et2Oで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、30℃以下で減圧下蒸留し、精製することなく、次の反応に用いた。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 6.98(2H, m), 0.35(9H, s)
AlCl3(16.89g、126.7mmol)をDCM(130mL)に溶解した後、0℃でAcCl(9mL、126.7mmol)を添加し、1時間撹拌した。工程Bで得られた(4−プモで−2,6−ジフルオロ−フェニル)−トリメチル−シラン(27.48g、105.59mmol)をDCM(70mL)に溶解し、−80℃でゆっくり添加した後、16時間撹拌した。反応完結後、0℃で、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(19.89g、74%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.16(2H, m), 2.58(3H, s)
工程Aで得られた(E)−4−ジエトキシホスホリルブタ−2−エン酸エチルエステル(75%)(9.21g、36.806mmol)をTHF(70mL)に溶解した後、−78℃でLiHMDS(37mL、36.80mmol)をゆっくり添加した。30分撹拌後、−78℃に冷却し、工程Cで得られた1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)エタノン(7.16g、28.31mmol)をTHF(25mL)に溶解し、ゆっくり添加し、室温で16時間撹拌した。0℃で、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、Et2Oで抽出た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/20)で精製して、表題化合物(7.95g、84%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.67(1H, m), 7.12(2H, m), 6.26 (1H, d), 5.96(1H, d), 4.23(2H, q), 2.20(3H, m), 1.31(3H, t)
工程Dで得られた(2E、4E)−5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ヘキサ−2,4−ジエン酸エチルエステル(7.95g、24.0mmol)を1,4−ジオキサン(80mL)に溶解した後、製造例27の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(7.25g、79%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.69(1H, m), 7.34(2H, m), 6.29 (1H, d), 5.92(1H, d), 4.22(2H, q), 2.20(3H, m), 1.35(15H, m)
工程Eで得られた(E)−5−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ヘキサ−2,4−ジエン酸エチルエステル(7.25g、19.16mmol)、Pd/C(0.70g)をメタノール(100mL)に溶解し、H2ガスでチャージした後、8時間室温で撹拌した。反応終結後、セライトを用いてろ過して、表題化合物(7.16g、97%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.22(2H, m), 4.08(2H, q), 3.21(1H, m), 2.24(2H, m), 1.80(1H, m), 1.65(1H, m), 1.60(1H, m), 1.45(1H, m), 1.30(15H, m), 1.20(3H, t)
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.475g、2.13mmol)とCs2CO3(3.47g、10.65mmol)、エタンチオール(0.239mL、3.19mmol)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(0.512g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.92(1H, m), 6.72(1H, m), 3.16(2H, q), 1.39(3H, t)
イソプロピルアルコール(0.043g、717mmol)をdry DMF(3mL)に溶解し、0℃でNaH(60%)(0.03g、0.71mmol)をゆっくり滴加した後、30分間撹拌した。混合物を、2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.10g、0.44mmol)入りフラスコにゆっくり添加し、室温で1時間撹拌した。反応液にNH4Cl水溶液を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.029g、24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08(1H, m), 8.00(1H, m), 6.59(1H, m), 5.27(1H, m), 1.38(6H, d)
2−ヨードアニリン(0.39g、1.78mmol)を6mLのジクロロエタンに溶解した後、シクロペンタノン(0.15g、1.78mmol)と酢酸(0.11mL、1.96mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.56g、2.67mmol)を添加し、5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、DCMで抽出して分離した。有機層をMgSO4で乾燥した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.12g、23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H, d), 7.18 (1H, t), 6.60 (1H, d), 6.40 (1H, t), 4.14 (1H, brs), 3.80 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.53 (2H, m)
3−ブロモアニリン(0.306g、1.78mmol)とシクロペンタノン(0.15g、1.78mmol)を用いて、製造例35と同じ方法で反応して、表題化合物(0.347g、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.98 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.72 (1H, m), 6.49 (1H, m), 3.77 (2H, m), 2.02 (2H, m) 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.45 (2H, m)
2,6−ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)とCs2CO3(0.412g、1.27mmol)、プロパンチオール(0.076mL、0.84mmol)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(0.184g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (1H, t), 7.11 (2H, m), 3.13 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.04 (3H, t)
工程A:4−(4−ブロモフェニル)ブタン酸メチルエステル
4−(4−アミノフェニル)ブタン酸(0.5g、2.87mmol)を0℃でHBr(2mL)に溶解し、10分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(0.192g、2.78mmol)を水(1.3mL)に0℃に溶解した後、添加した。CuBr(0.22g、1.53mmol)を0℃でHBr(2mL)に溶解した後、添加し、80℃で4時間撹拌した。反応が完結した後、0℃で、メタノールで希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、精製せずに、次の反応でジアゾメタン(6mL)を添加し、溶媒を減圧下蒸留した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.139g、19%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.42(2H, m), 7.04(2H, m), 3.66(3H, s), 2.59(2H, t), 2.31(2H, m), 1.93(2H, m)
工程Aで得られた4−(4−ブロモフェニル)ブタン酸メチルエステル(0.165g、0.64mmol)を用いて、製造例27の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.039g、57%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.72(2H, m), 7.19(2H, m), 3.66(3H, s), 2.67(2H, t), 2.32(2H, t), 1.96(2H, m), 1.34(12H, s)
シクロブタノール(0.064g、1.34mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.2g、0.89mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 5.18(1H, m), 2.47 (2H, m), 2.20(2H, m), 1.84(1H, m), 1.67(1H, m)
シクロプロピル−メタノール(0.089g、1.23mmol)を無水のDMF(2mL)に溶解し、0℃でNaH(60%)(0.054g、1.35mmol)をゆっくり滴加した後、30分間撹拌した。混合物を2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.137g、0.617mmol)入りフラスコにゆっくり添加し、室温で1時間撹拌した。反応液にNH4Cl水溶液を添加した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.141g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 4.20(2H, d), 1.32(1H, m), 0.60(2H, m), 0.39(2H, m)
シクロブタノール(0.064g、1.34mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.2g、0.89mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 5.18(1H, m), 2.47 (2H, m), 2.20(2H, m), 1.84(1H, m), 1.67(1H, m)
プロパン−2−オール(0.065mL、0.84mmol)と2,6−ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.027g、14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37(1H, t), 7.00(1H, d), 6.60(1H, d), 5.27(1H, m), 1.33 (6H, d)
6−クロロ−2−ピリドを(1.0g、7.7mmol)、K2CO3(2.13g、15.4mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(1.1g、8.1mmol)に15mLのDMFを添加し、80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.65g、45%を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.67 (1H, d), 4.12 (2H, d), 1.26 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.36 (2H, m)
シクロプロピルメタノール(0.068mL、0.84mmol)と2,6−ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.1g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(1H, t), 7.03(1H, d), 6.70(1H, d), 4.12(2H, d), 1.24 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.35(2H, m)
プロパノール(0.07mL、0.92mmol)と2,6−ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.067g、36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(1H, t), 7.03(1H, d), 6.65(1H, d), 4.23(2H, t), 1.76 (2H, m), 1.00(3H, t)
イソプロパノール(0.97g、16.1mmol)を45mLのTHFに溶解し、0℃に冷却した後、NaH(鉱油中55%、0.7g、16mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この混合液に2,6−ジクロロピリジン(2.0g、13.5mmol)を添加し、16時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水20mLを添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.917g、82%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.29 (1H, m), 1.34 (6H, d)
プロパノール(0.1mL、1.34mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.2g、0.89mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.11g、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08(1H, m), 8.00(1H, m), 6.61(1H, m), 4.28(2H, t), 1.82(2H, m), 1.04(3H, t)
シクロブチル−メタノール(0.37g、4.31mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.60g、2.69mmol)を用いて、製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.75g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 8.02(1H, m), 6.63(1H, m), 4.29(2H, d), 2.79(1H, m), 2.12(2H, m), 1.96(4H, m)
テトラヒドロ−フラン−3−オール(0.39g、4.44mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.66g、2.96mmol)を用いて、製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.68g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08(1H, m), 8.03(1H, m), 6.65(1H, m), 5.53(1H, m), 4.12(1H, m), 4.06(1H, m), 3.94(2H, m), 2.23(2H, m)
テトラヒドロ−ピラン−4−オール(0.45g、4.44mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.66g、2.96mmol)を用いて、製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.80g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07(1H, d), 8.01(1H, d), 6.63(1H, m), 5.30(1H, m), 4.01(2H, m), 3.68(2H, m), 2.04(2H, m), 1.85(2H, m)
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.3g、1.34mmol)、シクロペンチルアミン(0.34g、4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.68mmol)を3.3mLのCH3CNに溶解した後、マイクロ波を利用して110℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.155g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, d), 7.80 (1H, d), 6.28 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 4.30 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.75 (2H,m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m)
シクロブチルチオール(0.074g、0.84mmol)と2,6−ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.047g、22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27(1H, t), 7.11(1H, d), 7.00(1H, d), 4.28(1H, m), 2.53 (2H, m), 2.08(4H, m)
1,3−ジブロモベンゼン(1.0g、4.24mmol)、ピロリジン(0.43mL、5.0mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.14g、11.87mmol)及びBINAP(0.2g、0.32mmol)を17mLのトルエンに溶解した後、Pd2(dba)3(0.097g、0.1mmol)を添加し、4時間還流撹拌した。セライトを用いて固体をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.52g、54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.05 (1H, t), 6.75 (1H, d), 6.67 (1H, m), 6.45 (1H, m), 3.26 (4H, m), 2.00 (4H, m)
2,6−ジクロロピリジン(2.0g、13.5mmol)とフェノール(1.4mL、14.9mmol)を用いて、製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(3.5g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62(1H, t), 7.41(2H, m), 7.21(1H, t), 7.14(2H, d), 6.74(2H, d)
2−ブロモ−4−フルオロ−フェノール(0.3g、1.57mmol)、2−ブロモ−プロパン(0.22mL)及びCs2CO3(1.53g)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(0.33g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.44 (1H, m), 1.32 (6H, d).
5−メチル−ピリジン−2−オール(1g、9.16mmol)を4mLのCS2に溶解した後、Br2(0.47mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)水溶液を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して、固体状の表題化合物(1.7g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (1H, s), 7.22 (1H, s), 2.10 (3H, s).
製造例56で得られた3−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−オール(0.5g、2.66mmol)、ブロモ−シクロペンタン(0.43mL)及びCs2CO3(2.6g)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(0.25g、37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.86 (1H, s), 7.60 (1H, s), 5.38 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.61 (2H, m).
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(4.73g、33mmol)を66mLのDMFに溶解した後、0℃でK2CO3(5.0g、36.3mmol)と4−メトキシベンジルクロリド(4.5mL、33mmol)を添加し、60℃で10時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(4.06g、47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (2H, d), 6.92 (2H, d), 6.54 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.81 (3H, s)
製造例58で得られた3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル(4.06g、15.4mmol)を51mLのMeOHに溶解した後、NaBH4(0.87g、23mmol)を添加し、4時間還流撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.58g、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (2H, d), 6.92 (2H, d), 5.89 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.66 (2H, d), 3.82 (3H, s), 1.95 (1H, t)
製造例59で得られた[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]メタノール(0.19g、0.82mmol)を4mLのDCMに溶解した後、0℃でDIPEA(0.29mL、1.64mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.07mL、0.9mmol)を順に添加し、室温で80分間撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (2H, d), 6.93 (2H, d), 6.08 (1H, s), 5.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.06 (3H, s)
製造例59で得られた[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]メタノール(0.4g、1.7mmol)を8mLのDCMに溶解した後、クロロクロム酸ピリジニウム(0.74g、3.4mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。シリカゲルを用いてろ過して、表題化合物(0.22g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.84 (1H, s), 7.39 (2H, d), 6.93 (2H, d), 6.57 (1H, s), 5.27 (2H, s), 3.83 (3H, s)
製造例16の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2.42g、9.43mmol)、製造例59で得られた[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]メタノール(2.19g、9.31mmol)、トリフェニルホスフィン(2.44g、9.31mmol)に93mLのTHFを加えた後、0℃に冷却した。混合液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.83mL、9.31mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.07g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (2H, d), 7.32 (2H, m), 6.91 (2H, d), 6.00 (1H, s), 5.18 (2H, s), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.33 (12H, s)
5−メチルイソオキサゾール−3−オール(0.64g、6.46mmol)を13mLのDMFに溶解した後、K2CO3(0.98g、7.1mmol)と4−メトキシベンジルクロリド(0.88mL、6.46mmol)を添加し、60℃で4時間撹拌した。固体をろ過し、得られたろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.53g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (2H, d), 6.91 (2H, d), 5.62 (1H, s), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.33 (3H, s)
製造例11で得られた2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン(0.3g、1mmol)と4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.22g、1mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.18g、72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.39 (2H, d), 6.89 (1H, m), 6.72 (2H, d), 5.50 (1H, m), 3.73 (2H, brs), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.62 (2H, m)
12mLの水に触媒量の塩化銅(I)を添加して0℃でSOCl2(0.2mL、2.58mmol)を添加した後、室温で16時間撹拌した。別の反応容器に、製造例64で得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]アニリン(0.18g、0.71mmol)を用意し、7.1mLの3M塩酸水溶液を加え、−5℃で亜窒酸ナトリウム(0.054g、0.78mmol、5M水溶液)をゆっくり添加した。これを0℃で1時間撹拌した後、塩化銅(I)とSOCl2の混合液にゆっくり添加した。0℃で3時間撹拌した後、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥した。ここに20mLのTHFを加えた後、0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(0.27g、1mmol)を添加し、撹拌した。15分後、20mLの水を添加し、室温で16時間撹拌した。EtOAcで抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.022g、11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.44 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.50 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m)
2,6−ジフルオロ−4−ヨード−アニリン(9.35g、36.7mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(6.46g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.24 (2H, m), 3.93 (2H, brs), 1.31 (12H, s)
製造例11で得られた2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン(1.09g、3.8mmol)と製造例66で得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.925g、3.62mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.6g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.90 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.78 (2H, brs), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.65 (2H, m)
製造例67で得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリン(0.42g、1.47mmol)を用いて、製造例65と同じ方法で反応して、表題化合物(0.046g、10%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.00 (1H, m), 5.56 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (2H, m)
工程A:4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−安息香酸
70mLのTHFを−78℃に冷却した後、ジイソプロピルアミン(4mL、28.5mmol)とブチルリチウム(13mL、27.2mmol、2.1Mヘキサン溶液)を順に添加し、−78℃で1時間撹拌した、15mLに溶解した1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(5.0g、25.9mmol)をゆっくり添加した。−78℃で45分間撹拌した後、固体二酸化炭素入りビーカーに反応液を移し、室温で16時間撹拌した。反応液に1N塩酸水溶液を添加し、pH3に調節した後、EtOAcで抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥して、表題化合物(5.15g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, m)
工程Aで得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−安息香酸(5.15g、21.7mmol)を54mLのMeOHに溶解した後、SOCl2(2.4mL、32.6mmol)を添加し、3時間還流撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥して、表題化合物(2.9g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.16 (2H, m), 3.95 (3H, s)
工程Bで得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(1.27g、5.0mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(1.20g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.34 (2H, m), 3.95 (3H, s), 1.34 (12H, s)
工程A:4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
製造例11で得られた2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン(0.96g、3.3mmol)と製造例69で得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチルエステル(1.04g、3.5mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.47g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.53 (1H, m), 3.97 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m)
工程Aで得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(0.47g、1.41mmol)を7mLのTHFに溶解した後、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.32mL、2.1mmol、1.6Mトルエン溶液)をゆっくり添加した。反応液を−78℃で2時間撹拌した後、室温で1時間更に撹拌した。反応完結後、反応液を−78℃に冷却し、MeOHを添加し、0℃で塩酸水溶液を添加し、1時間撹拌した。セライトを用いて固体をろ過した後、ろ液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(0.38g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.53 (1H, m), 4.82 (2H, d), 1.95 (2H, m), 1.89 (1H, t, OH), 1.82 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.64 (2H, m)
工程Bで得られた[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]メタノール(0.38g、1.27mmol)を6.4mLのCH3CNに溶解した後、SOCl2(0.19mL、2.54mmol)をゆっくり添加した。室温で90分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、水を添加した。EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(0.40g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.99 (1H, m), 5.53 (1H, m), 4.71 (2H, s), 1.96 (2H, m), 1.82-1.63 (6H, m)
工程A:3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール
3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(1.67g、7.3mmol)を24mLのTHFに溶解した後、0℃に冷却し、ボラン−THF(22mL、22mmol、1.0M THF溶液)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水と1N塩酸水溶液を順に添加した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.46g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (2H, d), 7.08 (2H, d), 3.66 (2H, m), 2.67 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.26 (1H, t, OH)
工程Aで得られた3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール(1.46g、6.79mmol)を製造例60と同じ方法で反応して、表題化合物(1.87g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (2H, d), 7.07 (2H, d), 4.22 (2H, t), 3.00 (3H, s), 2.72 (2H, t), 2.05 (2H, m)
工程Bで得られた3−(4−ブロモフェニル)プロピルメタンスルホネート(1.04g、3.55mmol)を製造例81の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.73g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (2H, d), 7.07 (2H, d), 2.74 (2H, t), 2.32 (2H, t), 1.96 (2H, m)
工程Cで得られた4−(4−ブロモフェニル)ブタンニトリル(0.73g、3.5mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.7g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (2H, d), 7.20 (2H, d), 2.79 (2H, t), 2.30 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.34 (12H, s)
工程A:6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン−3−カルボン酸
(4−メトキシフェニル)メタノール(2.6mL、21mmol)を47mLのDMFに溶解した後、0℃でNaH(1.23g、28.1mmol、鉱油中55wt%)を添加し、30分間撹拌し、6−クロロピリジン−3−カルボン酸(2.22g、14mmol)を添加し、80℃で7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を添加し、1N塩酸水溶液を利用してpH3に調節した。沈殿物をろ過し、乾燥して、表題化合物(1.67g、45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.92 (1H, s), 8.20 (1H, m), 7.41 (2H, d), 6.92 (2H, d), 6.82 (1H, m), 5.40 (2H, s), 3.82 (3H, s)
工程Aで得られた6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン−3−カルボン酸(1.67g、6.4mmol)を13mLのTHFに溶解した後、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.03g、6.4mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、13mLの無水エタノールを添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.49g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.85 (1H, m), 8.15 (1H, m), 7.40 (2H, d), 6.93 (2H, d), 6.79 (1H, m), 5.37 (2H, s), 4.38 (2H, q), 3.83 (3H, s), 1.39 (3H, t)
工程Bで得られた6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(1.48g、5.18mmol)を製造例70の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.96g、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.39 (2H, d), 6.92 (2H, d), 6.79 (1H, m), 5.31 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.81 (3H, s)
工程Cで得られた[6−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−3−ピリジル]メタノール(0.144g、0.58mmol)と製造例16の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.15g、0.58mmol)を製造例62と同じ方法で反応して、表題化合物(0.155g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.38 (2H, d), 7.28 (2H, m), 6.90 (2H, d), 6.76 (1H, m), 5.29 (2H, s), 5.13 (2H, s), 3.80 (3H, s), 1.32 (12H, s)
工程A:2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン−4−カルボン酸
2−クロロピリジン−4−カルボン酸(2.22g、14mmol)と(4−メトキシフェニル)メタノール(2.6mL、21mmol)を製造例72の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(1.86g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.39 (3H, m), 6.92 (2H, d), 5.35 (2H, s), 3.82 (3H, s)
工程Aで得られた2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン−4−カルボン酸(0.51g、1.97mmol)を製造例72の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.39g、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.28 (1H, m), 7.38 (4H, m), 6.92 (2H, d), 5.36 (2H, s), 4.42 (2H, q), 3.88 (3H, s), 1.38 (3H, t)
工程Bで得られた2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.39g、1.34mmol)を製造例72の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.25g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.39 (2H, d), 6.90 (4H, m), 5.32 (2H, s), 4.69 (2H, s), 3.81 (3H, s)
工程Cで得られた[2−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−4−ピリジル]メタノール(0.25g、1mmol)と製造例16の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.26g、1mmol)を製造例62と同じ方法で反応して、表題化合物(0.09g、18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.28 (2H, m), 6.96 (1H, m), 6.90 (3H, m), 5.30 (2H, s), 5.17 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.32 (12H, s)
工程A:1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン
製造例32の工程Cで得られた1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)エタノン(0.97g、4.13mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.9g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (2H, m), 2.59 (3H, s), 1.34 (12H, s)
工程Aで得られた1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン(0.24g、0.89mmol)と製造例11で得られた2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン(0.024g、0.84mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.13g、48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.54 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.65 (2H, m)
工程Bで得られた1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]エタノン(0.13g、0.41mmol)を2mLのMeOHに溶解した後、NaBH4(0.031g、0.82mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出して得られた有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(0.12g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.53 (1H, m), 5.28 (1H, m), 2.22 (1H, d, OH), 1.96 (2H, m), 1.80 (4H, m), 1.68 (5H, m)
工程Cで得られた1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]エタノール(0.12g、0.37mmol)を3.5mLのクルロロポムに溶解した後、SOCl2(0.055mL、0.75mmol)を添加し、60℃で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物(0.12g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.11 (2H, m), 5.87 (1H, m), 5.48 (1H, m), 2.16 (2H, m), 1.99 (3H, d), 1.89 (2H, m), 1.74 (4H, m)
工程A:(E)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロプ−2−エン酸エチルエステル
製造例195の工程Aで得られた(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)プロプ−2−エン酸エチルエステル(3.8g、13mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(2.16g、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, d), 7.33 (2H, m), 6.78 (1H, d), 4.27 (2H, q), 1.34 (15H, m)
工程Aで得られた(E)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(0.67g、1.98mmol)と製造例11で得られた2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン(0.55g、1.89mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.56g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.61 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.96 (1H, m), 6.76 (1H, d), 5.54 (1H, m), 4.28 (2H, q), 1.96 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.66 (2H, m), 1.35 (3H, t)
工程Bで得られた(E)−3−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(0.4g、1.07mmol)を製造例70の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.28g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.72 (2H, m), 5.53 (1H, m), 4.40 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.50 (1H, t, OH)
工程Cで得られた(E)−3−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]プロプ−2−−1−オール(0.28g、0.84mmol)を製造例60と同じ方法で反応して、表題化合物(0.28g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.94 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.67 (1H, m), 5.53 (1H, m), 4.93 (2H, d), 3.07-2.80 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (2H, m)
工程Dで得られた[(E)−3−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アリル]メタンスルホネート(0.28g、0.7mmol)を3.5mLのTHFに溶解した後、グリシンエチルエステルの塩酸塩(0.098g、0.7mmol)とTEA(0.58mL、4.2mmol)を添加し、16時間還流撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.076g、26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.60 (2H, m), 5.52 (1H, m), 4.20 (2H, q), 3.50 (2H, d), 3.47 (2H, s), 1.95 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.30 (3H, t)
クロロスルホニルイソシアネート(0.024mL、0.27mmol)を1mLのDCMに溶解した後、0℃に冷却し、tert−ブチルアルコール(0.02g、0.27mmol)を添加した。混合液を室温で1時間撹拌した後、工程Eで得られた2−[[(E)−3−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]アリル]アミノ]酢酸エチルエステル(0.076g、0.18mmol、0.2M DCM溶液)とTEA(0.05mL、0.36mmol)を添加し、室温で90分間撹拌した。水を添加した後、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.038g、28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.61 (2H, m), 5.53 (1H, m), 4.68 (2H, brs), 4.22 (2H, q), 4.14 (2H, d), 4.11 (2H, s), 1.95 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.28 (3H, t)
工程A:(E)−3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]プロプ−2−エン酸エチルエステル
製造例75の工程Aで得られた(E)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(0.19g、0.57mmol)と製造例13で得られた3−ヨード−2−シクロブチルスルファニル−ピリジン(0.15g、0.51mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.15g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.36 (1H, m), 7.05 (3H, m), 6.79 (1H, d), 4.44 (1H, m), 4.29 (2H, q), 2.51 (2H, m), 2.05 (4H, m), 1.36 (3H, t)
工程Aで得られた(E)−3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(0.15g、0.41mmol)を製造例70の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.13g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.99 (2H, m), 6.73 (2H, m), 4.41 (3H, m), 2.51 (2H, m), 2.04 (4H, m)
工程Bで得られた(E)−3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]プロプ−2−−1−オール(0.13g、0.4mmol)を製造例60と同じ方法で反応して、表題化合物(0.14g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.02 (3H, m), 6.81 (1H, d), 6.68 (1H, m), 4.94 (2H, d), 4.44 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.52 (2H, m), 2.04 (4H, m)
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.63g、9mmol)を13mLのMeOHに溶解し、NaOH(0.96g、24mmol、10%水溶液)を添加した後、5−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オクシペントゥ−2−亜リン酸メチルエステル(2.77g、7.5mmol、1.0M MeOH溶液)を添加し、室温で48時間撹拌した。6M塩酸水溶液を用いてpH2に調節した後、Et2Oで抽出し、て、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.0g、36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (4H, m), 7.43 (6H, m), 5.76 (1H, s), 3.91 (2H, t), 2.87 (2H, t), 1.03 (9H, s)
製造例77で得られた5−[2−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシエチル]イソオキサゾール−3−オール(0.28g、0.76mmol)を2.5mLのDMFに溶解した後、K2CO3(0.21g、1.52mmol)と4−メトキシベンジルクロリド(0.1mL、0.76mmol)を添加し、60℃で10時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.26g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72-7.37 (12H, m), 6.91 (2H, d), 5.71 (1H, s), 5.17 (2H, s), 3.89 (2H, t), 3.81 (3H, s), 2.87 (2H, t), 1.02 (9H, s)
製造例78で得られたtert−ブチル−[2−[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]エトキシ]−ジフェニル−シラン(0.26g、0.53mmol)を10mLのTHFに溶解した後、テトラブチルアンモニウムフローライド(0.53mL、0.53mmol、1.0M THF溶液)を0℃でゆっくり添加し、30分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.075g、56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (2H, d), 6.90 (2H, d), 5.75 (1H, s), 5.17 (2H, s), 3.93 (2H, m), 3.82 (3H, s), 2.92 (2H, t), 1.70 (1H, brs)
工程A:2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
5−ブロモ−2−フルオロピリジン(2.0g、11.3mmol)、K2CO3(4.46g、45mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.17g、12.4mmol)を38mLのDMFに溶解した後、5分間窒素ガスをチャージした。混合液に触媒量のPdCl2(dppf)−DCMを添加し、80℃で3時間撹拌した。固体をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.59g、60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (1H, d), 8.16 (1H, m), 7.20 (1H, dd), 1.30 (12H, s)
製造例10で得られた2−クロロ−6−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.14g、0.7mmol)と工程Aで得られた2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.2g、0.9mmol)を1.1mLの2M Na2CO3水溶液と5mLの1,4−ジオキサンに溶解した後、5分間窒素ガスをチャージした。Pd(PPh3)4(43mg、0.04mmol)を添加し、4時間還流撹拌した。反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.114g、62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.84 (1H, d), 8.43 (1H, m), 7.56 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 4.13 (1H, m), 1.46 (6H, d)
工程A:1−(4−ブロモフェニル)ピラゾール
1H−ピラゾール(1.0g、14.7mmol)と4−ブロモフルオロベンゼン(5.14g、29.4mmol)を80mLのDMFに溶解した後、カリウムリン酸塩(15.6g、73.5mmol)を添加し、150℃で27時間撹拌した。150mLの水を添加し、Et2Oで抽出して、表題化合物(3.45g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.58 (4H, m), 6.48 (1H, m)
50mLのDMFを0℃に冷却し、POCl3を添加し、15分間撹拌した。工程Aで得られた1−(4−ブロモフェニル)ピラゾール(3.45g、14.7mmol)をゆっくり添加し、110℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、30分間撹拌した。Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.45g、12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.97 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.62 (4H, m)
工程Bで得られた1−(4−ブロモフェニル)ピラゾール−4−カルバルデヒド(0.45g、1.79mmol)を3mLのTHFと3.6mLのMeOHに溶解した後、NaBH4(0.14g、3.76mmol)をゆっくり添加し、90分間撹拌した。0℃でpH1に調節し、1M NaOH水溶液(4mL、4mmol)を添加した後、EtOAcで抽出して、表題化合物(0.39g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.57 (4H, m), 4.68 (2H, m), 1.60 (1H, brs)
工程Cで得られた[1−(4−ブロモフェニル)ピラゾール−4−イル]メタノール(0.39g、1.55mmol)を8mLのDCMに溶解した後、0℃でDIPEA(0.4mL、2.3mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.13mL、1.7mmol)を順に添加した。90分間室温で撹拌し、水を添加し、DCMで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.25g、58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.92 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.57 (4H, m), 4.60 (2H, s)
工程Dで得られた1−(4−ブロモフェニル)−4−(クロロメチル)ピラゾール(0.25g、0.9mmol)を4.5mLのDMSOに溶解した後、シアン化ナトリウム(0.18g、3.6mmol)を添加し、室温で撹拌した。水を添加した後、EtOAcで抽出して、表題化合物(0.19g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.58 (4H, m), 3.68 (2H, s)
工程Eで得られた2−[1−(4−ブロモフェニル)ピラゾール−4−イル]アセトニトリル(0.19g、0.76mmol)を0.45mLの水と0.4mLの濃硫酸に溶解し、3時間還流撹拌した。水を添加して形成された沈殿物を乾燥して、表題化合物(0.2g、98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.67 (3H, m), 3.50 (2H, s)
工程Fで得られた2−[1−(4−ブロモフェニル)ピラゾール−4−イル]酢酸(0.2g、0.71mmol)を2.4mLのTHFに溶解した後、ジアゾメタン(3mL、0.78mmol、0.25M Et2O溶液)を添加し、20分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物(0.21g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.89 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.55 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.73 (2H, s)
工程Gで得られた2−[1−(4−ブロモフェニル)ピラゾール−4−イル]酢酸メチルエステル(0.21g、0.71mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.19g、0.74mmol)、DPPF(0.02g、0.035mmol)を3.6mLの1,4−ジオキサンに溶解した後、窒素ガスをチャージした。PdCl2(dppf)−DCM(0.03g、0.035mmol)を添加し、1時間還流撹拌した。セライトを用いて固体をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.096g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.67 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.59 (2H, s), 1.36 (12H, s)
ベンジル N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)カルバメート(1.61g、4.7mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(1.5g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.36 (7H, m), 6.20 (1H, brs), 5.21 (2H, s), 1.33 (12H, s)
工程A:5−[N−ベンジルオキシカルボニル−2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリノ]ペンタン酸エチルエステル
製造例82で得られたベンジル N−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバメート(0.79g、2mmol)を6.7mLのDMFに溶解した後、0℃でNaH(0.18g、鉱油中55wt%、4mmol)と5−ブロモペンタン酸エチルエステル(0.44g、2.1mmol)を順に添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.447g、45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.18 (7H, m), 5.10 (2H, s), 4.08 (2H, q), 3.64 (2H, t), 2.28 (2H, t), 1.62 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.21 (3H, t)
工程Aで得られた5−[N−ベンジルオキシカルボニル−2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.46g、0.89mmol)を5mLのMeOHに溶解した後、0.05gの10wt%Pd/Cを添加し、水素気圧下で16時間撹拌した。セライトを用いて固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(0.35g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (2H, m), 4.12 (2H, q), 3.39 (2H, t), 2.33 (2H, t), 1.71 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
工程A:2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸メチルエステル
3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(1.68g、9.43mmol)を24mLのDMFに溶解した後、(4−ピペリジル)酢酸メチルエステルの塩酸塩(2.02g、10.4mmol)とDIPEA(4.1mL、23.5mmol)を順に添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、得られた表題化合物(3.0g、99%)を精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.31 (2H, d), 2.01 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.42 (2H, m)
工程Aで得られた2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸メチルエステル(1.1g、3.5mmol)にTHF、MeOH及び水を各12mLずつ添加した後、塩化アンモニウム(1.31g、24.5mmol)と鉄(1.37g、24.5mmol)を添加し、2時間還流撹拌した。反応完結後、セライトを用いて固体をろ過し、ろ液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、得られた表題化合物(0.82g、80%)を精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.15 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.04 (4H, m), 2.28 (2H, d), 1.90 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.43 (2H, m)
CuBr2(0.75g、3.36mmol)を7mLのCH3CNに溶解した後、tert−ブチルニトラート(0.5mL、4.2mmol)を添加し、室温で5分間撹拌し、工程Bで得られた2−[1−(4−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸メチルエステル(0.8g、2.8mmol)を1.5mLのCH3CNに溶解して添加した。室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.61g、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.19 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.93 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.42 (2H, m)
工程Cで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸メチルエステル(0.61g、1.7mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.52g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.95 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.32 (12H, s)
工程A:(E)−5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−2−エン酸エチルエステル
3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパナール(2.5g、12.3mmol)を80mLのDCMに溶解した後、(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン(4.50g、12.9mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.99g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.83 (2H, m), 7.72 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.90 (1H, d), 4.16 (2H, q), 3.83 (2H, t), 2.60 (2H, m), 1.26 (3H, t)
工程Aで得られた(E)−5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−2−エン酸エチルエステル(2.0g、7.32mmol)を10mLのTHFに溶解した後、ジアゾメタン(88mL、22mmol、0.25M Et2O溶液)を添加し、酢酸パラジウム(II)(0.18g、0.8mmol)をゆっくり添加した。室温で16時間撹拌し、水を添加した。EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.72g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.84 (2H, m), 7.72 (2H, m), 4.10 (2H, q), 3.79 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.17 (1H, m), 0.72 (1H, m)
工程Bで得られた2−[2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル]シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.72g、6mmol)を40mLのEtOHに溶解した後、ヒドラジン水和物(1.4mL、30mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。Et2Oを添加し、形成された沈殿物に20mLのDMFと3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(1.06g、6mmol)、DIPEA(1.57mL、9mmol)を順に添加し、室温で72時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を添加した。EtOAcで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.1g、58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 4.12 (2H, q), 3.62 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.22 (1H, m), 0.73 (1H, m)
工程Cで得られた2−[2−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−アニリノ)エチル]シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.1g、3.5mmol)を製造例84の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.88g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.20 (2H, m), 4.12 (2H, q), 3.22 (2H, t), 1.58 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.18 (1H, m), 0.72 (1H, m)
工程Dで得られた2−[2−(4−アミノ−2,6−ジフルオロ−アニリノ)エチル]シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.88g、3.09mmol)を製造例84の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.085g、8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (2H, m), 4.10 (2H, q), 3.66 (1H, brs), 3.41 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.19 (1H, m), 0.72 (1H, m)
工程Eで得られた2−[2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−アニリノ)エチル]シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.085g、0.24mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.05g、50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (2H, m), 4.10 (2H, q), 3.92 (1H, brs), 3.48 (2H, t), 1.58 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.31 (12H, s), 1.26 (3H, t), 1.20 (1H, m), 0.71 (1H, m)
工程A:tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
3−ピペリジンメタノール(0.91g、7.9mmol)を13mLの1,4−ジオキサンと8mLの水に溶解した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.81g、8.3mmol)と8mLの1N NaOH水溶液を添加した。室温で5時間撹拌し、水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥して、表題化合物(1.5g、90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.51 (1H, t), 3.94 (1H, brs), 3.78 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.69 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29 (1H, m), 1.09 (1H, m)
工程Aで得られたtert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.31g、1.4mmol)を7mLのDCMに溶解した後、0℃に冷却した。DIPEA(0.57mL、3.3mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.12mL、1.54mmol)を添加し、3時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出して分離した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(0.41g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.10 (2H, m), 3.95 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.93 (1H, m), 2.79 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.33 (1H, m)
工程Bで得られたtert−ブチル3−(メティルソルポニロクシメティル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.41g、1.4mmol)を7mLのDMFに溶解した後、シアン化ナトリウム(0.075g、1.54mmol)を添加し、60℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水で希釈してEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥して、表題化合物(0.29g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.90 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.92 (2H, m), 2.30 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.35 (1H, m)
工程Cで得られたtert−ブチル3−(シアノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.292g、1.3mmol)を13mLのDCMに溶解した後、0℃に冷却し、塩酸(1.3mL、5.6mmol、4M 1,4−ジオキサン溶液)をゆっくり添加した。0℃で1時間撹拌し、減圧下濃縮して、表題化合物(0.18g、86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (2H, brs), 3.21 (2H, t), 2.73 (1H, m), 2.61 (3H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.27 (1H, m)
工程Dで得られた2−(3−ピペリジル)アセトニトリル塩酸塩(1.67g、10.4mmol)と3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(1.67g、9.45mmol)を製造例84の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(2.53g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.42 (2H, d), 2.16 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.44 (1H, m)
工程Eで得られた2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−ピペリジル]アセトニトリル(2.53g、9mmol)を製造例84の工程B及びCと同じ方法で反応して、表題化合物(1.16g、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.42 (1H, m)
工程Fで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−3−ピペリジル]アセトニトリル(1.16g、3.7mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.91g、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.32 (12H, s)
工程A:ベンジルN−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]カルバメート
製造例11で得られた2−シクロペントキシ−3−ヨード−ピリジン(0.42g、1.47mmol)と製造例82で得られたベンジルN−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバメート(0.063g、1.61mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.5g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.37 (5H, m), 7.19 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.18 (1H, brs), 5.52 (1H, m), 5.24 (2H, s), 1.96 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.63 (2H, m)
工程Aで得られたベンジルN−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]カルバメート(0.23g、0.54mmol)と5−ブロモペンタン酸エチルエステル(0.12g、0.57mmol)を3.6mLのDMFに溶解した後、NaH(0.032g、0.81mmol、鉱油中55%)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水と1N塩酸水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.14g、47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.40-7.20 (7H, m), 6.95 (1H, m), 5.53 (1H, m), 5.13 (2H, s), 4.09 (2H, q), 3.67 (2H, t), 2.33 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.80-1.60 (10H, m), 1.23 (3H, t)
工程A:1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)アゼチジン−3−オール
3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(5.58g、31.5mmol)と3−ヒドロキシアゼチジンの塩酸塩(3.8g、34.7mmol)を製造例84の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(7.25g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.65 (2H, m), 4.27 (2H, m), 1.85 (1H, brs)
130mLのDCMに塩化オキサリル(1.68mL、19.6mmol)を添加し、−78℃に冷却した後、DMSO(2.77mL、39mmol)を添加し、10分間撹拌した。ここに工程Aで得られた1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)アゼチジン−3−オール(3g、13mmol)をゆっくり添加し、−78℃で15分間撹拌した後、TEA(8.88mL、63.7mmol)を添加し、−78℃で40分間撹拌した。室温で30分をさらに撹拌した後、(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン(4.53g、13mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加し、DCMで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.84g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (2H, m), 5.81 (1H, m), 5.33 (2H, m), 5.10 (2H, m), 4.21 (2H, q), 1.30 (3H, t)
工程Bで得られた2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)アゼチジン−3−イリデンン]酢酸エチルエステル(2.84g、9.52mmol)を80mLのMeOHと40mLのTHFに溶解し、0.5gの10wt%Pd/Cを添加した後、水素気圧下で16時間撹拌した。セライトを用いて固体をろ過して、表題化合物(2.36g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.14 (2H, m), 4.21 (2H, m), 4.13 (2H, q), 3.72 (2H, m), 3.44 (2H, brs), 2.95 (1H, m), 2.66 (2H, d), 1.26 (3H, t)
工程Cで得られた2−[1−(4−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)アゼチジン−3−イル]酢酸エチルエステル(2.36g、8.7mmol)を製造例84の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(1.04g、36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.89 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.15 (2H, q), 3.84 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.67 (2H, d), 1.26 (3H, t)
工程Dで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)アゼチジン−3−イル]酢酸エチルエステル(1.04g、3.11mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.62g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15 (2H, m), 4.41 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.91 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.68 (2H, d), 1.31 (12H, s), 1.27 (3H, t)
工程A:1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピペリジン−4−オン
3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(4.0g、22.6mmol)とピペリジン−4−オン塩酸塩(3.37g、24.8mmol)を製造例84の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(5.38g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (2H, m), 3.66 (4H, m), 2.62 (4H, m)
190mLのTHFを0℃に冷却した後、NaH(1.83g、42mmol、鉱油中55wt%)を添加した後、トリエチルホスホノ酢酸(9.7g、43.3mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。ここに工程Aで得られた1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピペリジン−4−オン(5.38g、21mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液にEtOAcを添加した後、1N塩酸水溶液を添加し、pH4に調節した。EtOAcで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(6.85g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (2H, m), 5.75 (1H, s), 4.17 (2H, q), 3.45 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.12 (2H, t), 2.45 (2H, t), 1.31 (3H, t)
工程Bで得られた2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ピペリジリデン]酢酸エチルエステル(0.55g、1.68mmol)を5.6mLのTHFに溶解した後、ジアゾメタン(40mL、10mmol、0.25M Et2O溶液)を添加して触媒量の酢酸パラジウム(II)を添加し、室温で撹拌した。反応完結後、反応液を濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.4g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (2H, m), 4.15 (2H, q), 3.45-3.24 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.59 (3H, m), 1.30 (3H, t), 1.23 (1H, m), 0.97 (1H, m)
工程Cで得られた6−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−2−カルボン酸エチルエステル(0.4g、1.1mmol)を製造例84の工程B及びCと同じ方法で反応して、表題化合物(0.22g、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 4.16 (2H, q), 3.21-3.04 (4H, m), 1.84 (2H, m), 1.56 (3H, m), 1.28 (3H, t), 1.18 (1H, m), 0.94 (1H, m)
工程Dで得られた6−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−2−カルボン酸エチルエステル(0.22g、0.58mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.15g、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.32-3.10 (4H, m), 1.84 (2H, m), 1.55 (3H, m), 1.30 (12H, s), 1.27 (3H, t), 1.18 (1H, m), 0.94 (1H, m)
工程A:1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(3.17g、17.9mmol)と4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル(2.50g、17.9mmol)を製造例84の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(3.70g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.05 (2H, m), 4.36 (2H, q), 1.38 (3H, t)
工程Aで得られた1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.7g、12.4mmol)を製造例84の工程B及びCと同じ方法で反応して、表題化合物(3.0g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.31 (2H, m), 4.34 (2H, q), 1.37 (3H, t)
工程Bで得られた1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.0g、9.16mmol)を46mLのEt2Oに溶解した後、−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(15.2mL、23mmol、1.5Mトルエン溶液)をゆっくり添加した。室温で16時間撹拌し、MeOHと酒石酸カリウムナトリウム水溶液を順に添加し、形成された固体をセライトを用いてろ過した。ろ液をMgSO4で乾燥して、表題化合物(2.6g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, m), 4.70 (2H, d), 1.60 (1H, t)
工程Cで得られた[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピラゾール−4−イル]メタノール(2.6g、9.16mmol)を製造例81の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(1.5g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.28 (2H, m), 4.61 (2H, s)
工程Dで得られた1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−(クロロメチル)ピラゾール(1.5g、4.9mmol)を製造例81の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.66g、45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.30 (2H, m), 3.69 (2H, s)
工程Eで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピラゾール−4−イル]アセトニトリル(0.66g、2.21mmol)を製造例81の工程Fと同じ方法で反応して、表題化合物(0.58g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.27 (2H, m), 3.65 (2H, s)
工程Fで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピラゾール−4−イル]酢酸(0.58g、1.83mmol)を6mLのTHFに溶解した後、ジアゾメタン(13mL、3.25mmol、0.25M Et2O溶液)を添加し、室温で40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物(0.6g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.27 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.60 (2H, s)
工程Gで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピラゾール−4−イル]酢酸メチルエステル(0.6g、1.82mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.52g、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.46 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.60 (2H, s), 1.35 (12H, s)
工程A:tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
3−ピロリジンオール(4.66g、53mmol)を90mLのDCMに溶解した後、ジメチルアミノピリジン(0.65g、5.3mmol)とTEA(8.1mL、58.3mmol)を添加した。反応液を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(12.84g、58.8mmol)を添加した。室温で48時間撹拌し、1M NaOH水溶液(53mL、53mmol)を添加し、10分間撹拌した。反応液に水を添加し、DCMで抽出し、MgSO4で乾燥した。有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(8.98g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.45 (1H, m), 3.46 (3H, m), 3.33 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.42 (9H, s)
300mLのDCMに塩化オキサリル(6.0mL、70.5mmol)を加えた後、−78℃に冷却し、DMSO(9.9mL、139mmol)を添加した。15分間撹拌し、工程Aで得られたtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(8.98g、48mmol)を添加し、20分間撹拌した。TEA(32mL、0.23mol)を添加し、−78℃で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を添加し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(7.92g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.77 (4H, m), 2.59 (2H, t), 1.48 (9H, s)
工程Bで得られたtert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(1.82g、9.82mmol)を49mLのDCMに溶解した後、(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン(3.59g、10.3mmol)を添加し、72時間還流撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.0g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.81 (1H, s), 4.42-4.13 (2H, m), 4.18 (2H, q), 3.56 (2H, m), 3.12-2.74 (2H, t), 1.46 (9H, s), 1.28 (3H, t)
工程Cで得られたtert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソ−エチリデン)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、7.83mmol)を40mLのEtOHに溶解した後、0.2gの10wt%Pd/Cを加え、水素気圧下で24時間撹拌した。固体をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物(1.95g、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.14 (2H, q), 3.58 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.38 (2H, d), 2.07 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.26 (3H, t)
工程Dで得られたtert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.95g、7.57mmol)を7mLのDCMに溶解した後、塩酸(7.8mL、30mmol、4M1,4−ジオキサン溶液)を添加し、室温で90分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、2−ピロリジン−3−イル酢酸エチルエステルの塩酸塩を得、これと3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(1.34g、7.57mmol)を製造例84の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(2.24g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (2H, m), 4.17 (2H, q), 3.89 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.47 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.46 (2H, d), 2.16 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.27 (3H, t)
工程Eで得られた2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(2.24g、7.12mmol)を製造例84の工程B及びCと同じ方法で反応して、表題化合物(0.92g、37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.93 (2H, m), 4.15 (2H, q), 3.60 (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.13 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.26 (3H, t)
工程Fで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.92g、2.64mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.82g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.18 (2H, m), 4.15 (2H, q), 3.70 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.36 (12H, s), 1.27 (3H, t)
工程A:tert−ブチル4−[(E)−3−エトキシ−3−オキソ−プロプ−1−エニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.0g、18.6mmol)を製造例88の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(4.36g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.89 (1H, dd), 5.78 (1H, d), 4.21 (2H, q), 4.12 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.33 (2H, m), 1.28 (3H, t)
工程Aで得られたtert−ブチル4−[(E)−3−エトキシ−3−オキソ−プロプ−1−エニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(4.33g、15.1mmol)を塩酸(15mL、60mmol、4M 1,4−ジオキサン溶液)に溶解した後、60℃で90分間撹拌した。反応液にEt2Oを加えた後、減圧下濃縮して、(E)−3−(4−ピペリジル)プロプ−2−エン酸エチルエステルの塩酸塩を得た。この化合物と3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(2.67g、15.1mmol)を用い、製造例84の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(5.1g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.75 (2H, m), 6.94 (1H, dd), 5.86 (1H, d), 4.20 (2H, q), 3.54 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.36 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.30 (3H, t)
工程Bで得られた(E)−3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ピペリジル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(5.1g、15mmol)を製造例84の工程B及びCと同じ方法で反応して、表題化合物(2.45g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 6.95 (1H, dd), 5.84 (1H, d), 4.20 (2H, q), 3.23 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.29 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.30 (3H, t)
工程Cで得られた(E)−3−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(2.45g、6.54mmol)を70mLのDMEに溶解した後、p−トルエンスルホニルヒドラジド(8.52g、45.6nmol)を少しずつ添加し、90℃に加熱した。酢酸ナトリウム(5.36g、65.4mmol、1.4M水溶液)を添加し、9時間還流撹拌した。反応液に水を添加し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(2.46g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.99 (2H, m), 4.13 (2H, q), 3.18 (2H, m), 3.01 (2H, m), 2.34 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.37 (3H, m), 1.26 (3H, t)
工程Dで得られた3−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]プロパン酸エチルエステル(2.46g、6.54mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(2.02g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.31 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.34 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.36 (3H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (3H, t)
工程A:4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
1−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル(3.12g、14.2mmol)を47mLのTHFに溶解した後、ブロモ酢酸エチルエステル(1.73mL、15.6mmol)とTEA(5.92mL、42.5mmol)を順に添加し、90分間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、固体をろ過した後、水を添加した。EtOAcで抽出した有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(4.3g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.19 (2H, q), 3.56 (4H, m), 3.22 (2H, s), 2.55 (4H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(4.30g、14.0mmol)を70mLのMeOHに溶解した後、0.43gの10wt%Pd/Cを添加し、水素気圧下で24時間撹拌した。セライトを用いて固体をろ過して、表題化合物(2.40g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.19 (2H, q), 3.20 (2H, s), 2.94 (4H, m), 2.57 (4H, m), 1.28 (3H, t)
工程Bで得られた2−ピペラジン−1−イル酢酸エチルエステル(2.40g、13.9mmol)、3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(2.35g、13.3mmol)、DIPEA(3.50mL、13.9mmol)を33mLのDMFに溶解し、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を添加し、EtOAcで抽出して、表題化合物(4.37g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (2H, m), 4.22 (2H, q), 3.50 (4H, m), 3.38 (2H, s), 2.85 (4H, m), 1.30 (3H, t)
工程Cで得られた2−[4−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピペラジン−1−イル]酢酸エチルエステル(4.34g、13.2mmol)を製造例84の工程B及びCと同じ方法で反応して、表題化合物(0.27g、6%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 4.20 (2H, q), 3.26 (2H, s), 3.24 (4H, m), 2.70 (4H, m), 1.27 (3H, t)
工程Dで得られた2−[4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピペラジン−1−イル]酢酸エチルエステル(0.27g、0.74mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.12g、39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (2H, m), 4.20 (2H, q), 3.30 (4H, m), 3.25 (2H, s), 2.70 (4H, m), 1.33 (12H, s), 1.28 (3H, t)
工程A:tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−カルボキシレート
4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル(4.45g、31.7mmol)を30mLのTHFに溶解した後、ジメチルアミノピリジン(0.19g、1.59mmol)とTEA(5.3mL、38.1mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(8.31g、38.1mmol)を順に加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、140mLのEt2Oを添加した。混合液を−78℃に冷却した後、製造例90の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(1.42g、22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.60 (2H, s), 1.63 (9H, s)
工程Aで得られたtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−カルボキシレート(1.42g、7.1mmol)を40mLのDCMに溶解した後、MgSO4(1.2g、9.9mmol)と二酸化マンガニーズ(4.32g、50mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。固体をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.03g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.96 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.13 (1H, s), 1.67 (9H, s)
工程Bで得られたtert−ブチル4−ホルミルピラゾール−1−カルボキシレート(1.0g、5.28mmol)を製造例85の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(1.05g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.54 (1H, d), 6.29 (1H, d), 4.25 (2H, q), 1.66 (9H, s), 1.31 (3H, t)
工程Cで得られたtert−ブチル4−[(E)−3−エトキシ−3−オキソ−プロプ−1−エンイル]ピラゾール−1−カルボキシレート(0.88g、3.3mmol)を22mLのDCMに溶解した後、11mLのTFAを添加し、室温で6時間撹拌した。反応液にEt2Oを加え、減圧下濃縮して得た固体に11mLのDMSOと3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(0.58g、3.3mmol)、K2CO3(1.37g、9.9mmol)を順に加え、90℃で16時間撹拌した。反応液に水を加えた後、EtOAcで抽出し、得られた有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.73g、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.04 (3H, m), 7.92 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.32 (1H, d), 4.27 (2H, q), 1.33 (3H, t)
工程Dで得られた(E)−3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピラゾール−4−イル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(0.71g、2.2mmol)を製造例88の工程C及びDと同じ方法で反応して、表題化合物(0.68g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.26 (2H, m), 4.14 (2H, q), 2.88 (2H, t), 2.62 (2H, t), 1.25 (3H, t)
工程Eで得られた3−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピラゾール−4−イル]プロパン酸エチルエステル(0.075g、0.21mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.03g、36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (1H, s). 7.52 (1H, m), 7.47 (2H, m), 4.15 (2H, q), 2.89 (2H, t), 2.63 (2H, t), 1.35 (12H, s), 1.24 (3H, t)
工程A:5−ブロモインドリン
5−ブロモインドール(2.5g、12.8mmol)に10mLの酢酸を添加した後0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.38g、37.9mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加した後、Et2Oで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.95g、38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.19 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 6.50 (1H, d), 3.74 (1H, brs), 3.56 (2H, t), 3.02 (2H, t)
工程Aで得られた5−ブロモインドリン(0.95g、4.8mmol)を16mLのDMFに溶解した後、K2CO3(1.32g、9.6mmol)と4−ブロモブタン酸エチルエステル(0.94g、4.8mmol)を添加し、70℃で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.59g、39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (2H, m), 6.30 (1H, d), 4.11 (2H, q), 3.35 (2H, t), 3.06 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.24 (3H, t)
工程Bで得られた4−(5−ブロモインドリン−1−イル)ブタン酸エチルエステル(0.59g、1.88mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.48g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H, dd), 7.49 (1H, m), 6.41 (1H, d), 4.11 (2H, q), 3.40 (2H, t), 3.15 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.31 (12H, s), 1.25 (3H, t)
工程A:1−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸
アゼチジン−3−カルボン酸(3g、30mmol)に60mLのTHFと60mLの0.5M NaOH水溶液を加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(6.8g、31.1mmol)をゆっくり添加し、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と塩酸水溶液を加え、pH4に調節した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(4.5g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.12 (4H, m), 3.38 (1H, m), 1.44 (9H, s)
工程Aで得られた1−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸(3.5g、17.4mmol)を用いて、順に製造例71の工程A、製造例86の工程E、製造例88の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.5g、9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (2H, m), 7.14 (1H, m), 5.93 (1H, d), 4.62 (2H, m), 4.28 (2H, m), 4.22 (2H, q), 3.60 (1H, m), 1.30 (3H, t)
工程Bで得られた(E)−3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)アゼチジン−3−イル]プロプ−2−エン酸エチルエステル(0.66g、2.1mmol)を用いて、順に製造例88の工程C、製造例84の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.14g、19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.88 (2H, m), 4.25 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.78 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.29 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.26 (3H, t)
工程Cで得られた3−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)アゼチジン−3−イル]プロパン酸エチルエステル(0.13g、0.38mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.032g、21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.12 (2H, q), 3.85 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.29 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.27 (3H, t)
工程A:2−[(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル]プロパン二酸エチルエステル
(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.5g、8mmol)を16mLのトルエンに溶解し、−10℃に冷却した後、TEA(1.7mL、12mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.8mL、10.1mmol)をゆっくり添加した。室温で80分間撹拌し、固体をろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した後減圧下濃縮して、(3S)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。別のフラスコに27mLのEtOHとマロン酸エチルエステル(2.62g、16.4mmol)を用意し、ナトリウム(0.37g、16mmol)を少しずつ添加し、室温で30分間撹拌した後、(3S)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを添加し、16時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、水と1N HCl水溶液を添加し、pH4に調節した。反応溶液をMTBEで抽出して、表題化合物(2.08g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.22 (2H, q), 3.64 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.28 (2H, m), 3.03 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.27 (6H, t)
工程Aで得られた2−[(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル]プロパン二酸エチルエステル(2.08g、6.3mmol)を9mLのTHFに溶解した後、44wt%KOH水溶液(5g、39mmol)を添加し、45℃で24時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、MTBEで洗浄した。水層をpH4に調節し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(1.42g、83%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ 3.63 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.45 (9H, s)
工程Bで得られた2−[(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル]プロパン二酸(1.42g、5.22mmol)を15mLのトルエンと0.2mLのDMSOに溶解し、16時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、MTBEで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(1.05g、87%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ 3.58 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.27 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.40 (2H, d), 2.08 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.45 (9H, s)
工程Cで得られた2−[(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル]酢酸(1.05g、4.58mmol)を15mLのTHFに溶解した後、ジアゾメタン(0.25M Et2O溶液、27mL、6.87mmol)を加え、室温で40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、15mLのDCMと塩酸(4M 1,4−ジオキサン溶液、4.6mL)を加え、室温で90分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、15mLのDMFに溶解し、TEA(1.6mL、11.5mmol)、3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(0.81g、4.58mmol)を順に添加し、室温で48時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮、水を加え、EtOAcで抽出して、表題化合物(1.33g、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (2H, m), 3.89 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.47 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.49 (2H, d), 2.18 (1H, m), 1.64 (1H, m)
工程Dで得られた2−[(3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピロリジン−3−イル]酢酸メチルエステル(1.33g、4.43mmol)を用いて、順に製造例84の工程B及びCと同じ方法で反応して、表題化合物(0.38g、25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.93 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.45 (2H, d), 2.13 (1H, m), 1.62 (1H, m)
工程Eで得られた2−[(3S)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)ピロリジン−3−イル]酢酸メチルエステル(0.37g、1.1mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.18g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.17 (2H, m), 3.70 (5H, m), 3.59 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.31 (12H, s)
(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.34mmol)を製造例97の工程A、B、C、D、E及びFと同じ方法で反応して、表題化合物(0.14g、7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.17 (2H, m), 3.70 (5H, m), 3.59 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.31 (12H, s)
工程A:1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピペリジン−4−オン
1,2−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(1.50g、9.42mmol)を31mLのDMFに溶解した後、TEA(3.3mL、23.5mmol)と4−ピペリドン塩酸塩の水和物(1.52g、9.9mmol)を順に添加し、室温で48時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、表題化合物(2.03g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (1H, m), 7.96 (1H, m), 6.98 (1H, t), 3.65 (4H, t), 2.65 (4H, t)
工程Aで得られた1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)ピペリジン−4−オン(2.03g、8.55mmol)を製造例89の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(2.65g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (1H, m), 7.92 (1H, m), 6.91 (1H, m), 5.76 (1H, s), 4.17 (2H, q), 3.43 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.50 (2H, m), 1.30 (3H, t)
工程Bで得られた2−[1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ピペリジリデン]酢酸エチルエステル(2.65g、8.6mmol)を用いて、順に製造例88の工程C、製造例84の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.72g、24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15 (2H, m), 6.81 (1H, t), 4.14 (2H, q), 3.38 (2H, m), 2.67 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.92 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.26 (3H, t)
工程Cで得られた2−[1−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.22g、0.64mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.20g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 6.92 (1H, t), 4.14 (2H, q), 3.52 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.94 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.27 (3H, t)
2−ブロモ−ナフタレン(0.5g、2.41mmol)、AlCl3(0.338g、2.53mmol)、AcCl(0.172mL、2.41mmol)を3.4mLのニトロベンゼンに溶解した後、100℃で4時間還流撹拌した。反応液に水を添加、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.3g、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, s), 8.06 (2H, m), 7.82 (2H, t), 7.63 (1H, m), 2.72 (3H, s).
製造例100で得られた1−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノン(0.22g、0.88mmol)を3mLの1,4−ジオキサンに溶解した後、3mLの水に溶解したNaOH(0.353g、8.8mmol)と9〜11%NaOCl溶液(1.67mL、2.64mmol)を添加し、70℃に加熱し、4時間撹拌した。反応液にNaHSO3水溶液と水を添加した後、エーテルで抽出した。1N HClを添加し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.156g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 8.05 (2H, m), 7.79 (2H, m), 7.58 (1H, m).
製造例101で得られた6−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸(0.42g、1.67mmol)を製造例31の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.307g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.83-7.69 (3H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 4.85 (2H, m), 1.75 (1H, t).
製造例102で得られた(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−メタノール(0.307g、1.29mmol)を5mLのアセトニトリルに溶解した後、0℃でチオニル−クロリド(0.188mL、2.59mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.248g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.83-7.68 (3H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 4.73 (2H, s).
NaH(鉱油中60%、0.058g、1.45mmol)を3mLのDMFに溶解した後、ジメチルマロネート(0.166mL、1.45mmol)を添加し、15分間撹拌した。製造例103で得られた2−ブロモ−6−クロロメチル−ナフタレン(0.248g、0.97mmol)を添加し、60℃に加熱し、4時間撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.26g、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.71-7.62 (3H, m), 7.52 (1H, m), 7.36 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.69 (6H, s), 3.87 (2H, d).
製造例104で得られた2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルメチル)−マロン酸ジメチルエステル(0.26g、0.74mmol)を12mLのエタノールと12mLのTHFに溶解した後、6mLの4N KOHを添加し、60℃に加熱し、1時間撹拌した。反応液を減圧下蒸留し、2N HClを添加して得た固体を6mLのピリジンに溶解した後、60℃に加熱し、1時間撹拌した。反応液を減圧下蒸留し、2N HClと水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.055g、26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.70-7.62 (3H, m), 7.53 (1H, m), 7.36 (1H, m), 3.11 (2H, t), 2.77 (2H, t).
製造例105で得られた3−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−プロピオン酸(0.055g、0.2mmol)を製造例81の工程Gと同じ方法で反応して、表題化合物(0.052g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.70-7.61 (3H, m), 7.53 (1H, m), 7.36 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.10 (2H, t), 2.72 (2H, t).
製造例106で得られた3−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル(0.085g、0.29mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.083g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.32 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.75 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.32 (1H, d), 3.67 (3H, s), 3.12 (2H, t), 2.73 (2H, t), 1.39 (12H, s).
6−ブロモ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(1g、3.77mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.824g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.59 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.92 (3H, m), 3.98 (3H, s), 1.40 (12H, s).
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.2g、0.64mmol)と製造例54で得られた2−クロロ−6−フェノキシ−ピリジン(0.132g、0.64mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.17g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.06 (2H, m), 7.93 (2H, m), 7.78 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.44 (2H, m), 7.24 (3H, m), 6.82 (1H, d), 3.98 (3H, s).
製造例109で得られた6−(6−フェノキシ−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.17g、0.48mmol)を順に製造例102、103及び104と同じ方法で反応して、表題化合物(0.125g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, s), 8.02 (1H, m), 7.82-7.74 (3H, m), 7.61 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.23 (3H, m), 6.78 (1H, d), 3.78 (1H, t), 3.69 (6H, s), 3.38 (2H, d).
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.62g、2.34mmol)と2−フェノキシフェニルボロン酸(0.5g、2.34mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.8g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (1H, s), 8.03 (2H, m), 7.92 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.77 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.24 (3H, m), 7.05 (2H, m), 6.94 (2H, m), 3.98 (3H, s).
製造例111で得られた6−(2−フェノキシ−フェニル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.8g、2.26mmol)を順に製造例102、103及び104と同じ方法で反応して、表題化合物(0.64g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (1H, s), 7.74 (2H, m), 7.68 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.25 (3H, m), 7.04 (2H, m), 6.94 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.68 (6H, s), 3.38 (2H, d).
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.2g、0.64mmol)と製造例14で得られた2−クロロ−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(0.136g、0.64mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.03g、13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.08 (1H, m), 8.03 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.58 (2H, m), 7.15 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.00 (3H, s), 2.30 (2H, m), 1.84-1.73 (6H, m).
製造例113で得られた6−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.03g、0.08mmol)を順に製造例102、103及び104と同じ方法で反応して、表題化合物(0.019g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.16 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.13 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.80 (1H, t), 3.70 (6H, s), 3.41 (2H, d), 2.31 (2H, m), 1.73-1.60 (6H, m).
工程A:3−クロロ−2−フェノキシ−ピリジン
2,3−ジクロロ−ピリジン(0.3g、2.03mmol)とフェノール(0.286g、3.04mmol)Cu(0.257g、4.05mmol)、Cs2CO3(1.98g、6.08mmol)を用いて、製造例17と同じ方法で反応して、表題化合物(0.193g、77%)を得た。
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.242g、0.78mmol)と工程Aで得られた3−クロロ−2−フェノキシ−ピリジン(0.16g、0.78mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.06g、22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.08 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.20-7.13 (4H, m), 6.80 (1H, m), 4.00 (3H, s).
製造例115で得られた6−(2−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.06g、0.17mmol)を製造例31の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.024g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, m), 8.08 (1H, s), 7.88 (3H, m), 7.82 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.38 (2H, t), 7.19-7.12 (4H, m), 4.87 (2H, d), 1.78 (1H, t).
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.125g、0.40mmol)と1−ブロモ−3−フェノキシ−ベンゼン(0.1g、0.40mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.032g、22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, s), 8.09-8.00 (3H, m), 7.92 (1H, d), 7.76 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.37 (3H, m), 7.10 (4H, m), 3.99 (3H, s).
製造例117で得られた6−(3−フェノキシ−フェニル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.032g、0.09mmol)を製造例31の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.029g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.01 (1H, s), 7.88 (3H, m), 7.71 (1H, m), 7.52-7.34 (6H, m), 7.14-7.03 (4H, m), 4.88 (2H, d), 1.75 (1H, t).
工程A:1−ブロモ−3−イソプロポキシ−ベンゼン
3−ブロモフェノール(0.2g、1.16mmol)と2−ブロモ−プロパン(0.163mL、1.73mmol)を用いて、製造例17と同じ方法で反応して、表題化合物(0.193g、77%)を得た。
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.280g、0.89mmol)と工程Aで得られた1−ブロモ−3−イソプロポキシ−ベンゼン(0.193g、1.39mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.078g、27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 8.10-8.00 (3H, m), 7.92 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.26 (2H, m), 6.93 (1H, m), 4.66 (1H, m), 3.99 (3H, s), 1.39 (6H, d).
製造例119で得られた6−(3−イソプロポキシ−フェニル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.305g、0.9mmol)を製造例31の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.196g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.03 (1H, s), 7.88 (3H, m), 7.73 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.26 (2H, m), 6.91 (1H, m), 4.88 (2H, d), 4.66 (1H, m), 1.77 (1H, t), 1.39 (6H, d).
工程A:1−ブロモ−3−シクロブトキシ−ベンゼン
3−ブロモフェノール(0.2g、1.16mmol)とブロモシクロブタン(0.163mL、1.73mmol)を用いて、製造例17と同じ方法で反応して、表題化合物(0.262g、100%)を得た。
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.435g、1.39mmol)と工程Aで得られた1−ブロモ−3−シクロブトキシ−ベンゼン(0.317g、1.39mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.305g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 8.10-8.00 (3H, m), 7.92 (1H, m), 7.79 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.17 (1H, s), 6.86 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.99 (3H, s), 2.50 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.72 (1H, m).
製造例121で得られた6−(3−シクロブトキシ−フェニル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.305g、0.9mmol)を製造例31の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.196g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (1H, s), 7.88 (3H, m), 7.74 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.17 (1H, s), 6.83 (1H, m), 4.88 (2H, d), 4.74 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.73 (2H, m).
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.39g、1.25mmol)と製造例29で得られた2−クロロ−6−シクロブトキシ−ピリジン(0.23g、1.25mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.21g、50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.22 (1H, m), 8.10-7.91 (3H, m), 7.68 (1H, t), 7.48 (1H, m), 6.70 (1H, d), 5.35 (1H, m), 3.98 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.76 (1H, m).
製造例123で得られた6−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.21g、0.6mmol)を製造例31の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.155g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.93 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.66 (1H, t), 7.48 (2H, m), 6.67 (1H, d), 5.35 (1H, m), 4.89 (2H, d), 2.57 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.78 (2H, m).
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.144g、0.46mmol)と製造例34で得られた3−ヨード−2−イソプロポキシ−ピリジン(0.124g、0.46mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.092g、62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, s), 8.18 (1H, m), 8.06 (2H, m), 7.97 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (1H, m), 6.97 (1H, m), 5.45 (1H, m), 3.99 (3H, s), 1.36 (6H, d).
製造例108で得られた6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.223g、0.7mmol)と製造例11で得られた2−シクロペンチルオキシ−3−ヨード−ピリジン(0.207g、0.7mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.123g、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, s), 8.19 (1H, m), 8.08 (1H, m), 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.77 (1H, m), 7.73 (1H, m), 6.97 (1H, m), 5.57 (1H, m), 4.00 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.63 (2H, m).
2,6−ジクロロピリジン(0.2g、1.35mmol)と2−フルオロ−フェノール(0.151g、1.35mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(0.045g、15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.85 (1H, d).
製造例106で得られた3−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル(0.1g、0.34mmol)と2−ブロモフェニルボロン酸(0.068g、0.34mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.012g、9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81-7.23 (9H, m), 7.10 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.07 (2H, t), 2, 72 (2H, t).
製造例128で得られた3−[6−(2−ブロモ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロピオン酸メチルエステル(0.012g、0.03mmol)を1mLの1,4−ジオキサンに溶解した後、CuI(0.001g、0.006mmol)とCs2CO3(0.021g、0.06mmol)、2−フルオロ−フェノール(0.006mL、0.06mmol)を添加し、18時間還流撹拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.012g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82-7.35 (4H, m), 7.20-7.04 (8H, m), 6.80 (2H, m) 3.67 (3H, s), 3.06 (2H, t), 2, 70 (2H, t).
(4−ブロモ−フェニル)−酢酸エチルエステル(0.1g、0.41mmol)を1mLのTHFに溶解した後、t−BuOK(0.092g、0.82mmol)を添加し、0℃でヨードメタン(0.051mL、0.82mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。反応液に1N HClと水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.047g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (2H, d), 7.21 (2H, d), 4.11 (2H, q), 1.54 (6H, s), 1.18 (3H, t).
製造例130で得られた2−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.236g、0.87mmol)を製造例31の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.17g、85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, d), 7.26 (2H, d), 3.61 (2H, d), 1.55 (1H, m), 1.31 (6H, s).
製造例131で得られた2−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オール(0.17g、0.74mmol)を2.5mLのMCと0.5mLのDMSOに溶解した後、0℃でIBX(0.249g、0.89mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液に水を添加し、MCで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.052g、30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.46 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.13 (2H, d), 1.44 (6H, s)
製造例132で得られた2−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアルデヒド(0.33g、1.45mmol)を製造例152と同じ方法で反応して、表題化合物(0.275g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.52 (1H, m), 7.45 (2H, d), 7.24 (2H, d), 2.66 (2H, m), 1.44 (6H, s).
製造例133で得られた3−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ブチルアルデヒド(0.275g、1.14mmol)を製造例85の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.348g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (2H, d), 7.19 (2H, d), 6.69 (1H, m), 5.74 (1H, d), 4.15 (2H, q), 2.48 (2H, d), 1.32 (6H, s), 1.25 (3H, t).
製造例134で得られた(E)−5−(4−ブロモ−フェニル)−5−メチル−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.348g、1.12mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.291g、72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.75 (2H, d), 7.34 (2H, d), 6.70 (1H, m), 5.76 (1H, d), 4.12 (2H, q), 2.50 (2H, d), 1.33 (18H, s), 1.24 (3H, t).
製造例135で得られた(E)−5−メチル−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.291g、0.81mmol)を製造例1の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.248g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.75 (2H, d), 7.33 (2H, d), 4.08 (2H, q), 2.17 (2H, t), 1.65 (2H, m), 1.35 (20H, m), 1.22 (3H, t).
工程A:(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル
4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゼン(0.5g、1.87mmol)を製造例149と同じ方法で反応して、表題化合物(0.386g、96%)を得た。
工程Aで得られた(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル(0.24g、1.12mmol)を製造例143と同じ方法で反応して、表題化合物(0.235g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.26 (3H, m), 1.78 (6H, s).
製造例137で得られた2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル(0.235g、0.97mmol)を製造例151と同じ方法で反応して、表題化合物(0.2g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.61 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.16 (1H, t), 1.44 (6H, s).
製造例138で得られた2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアルデヒド(0.2g、0.82mmol)を製造例152と同じ方法で反応して、表題化合物(0.067g、31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.51 (1H, t), 7.25-7.16 (3H, m), 2.81 (2H, s), 1.43 (6H, s).
製造例139で得られた3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ブチルアルデヒド(0.067g、0.26mmol)を製造例85の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.072g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, m), 7.08 (1H, t), 6.66 (1H, m), 5.79 (1H, d), 4.14 (2H, q), 2.62 (2H, d), 1.37 (6H, s), 1.25 (3H, t).
製造例140で得られた(E)−5−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.072g、0.22mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.045g、54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.23 (1H, t), 6.66 (1H, m), 5.75 (1H, d), 4.11 (2H, q), 2.65 (2H, d), 1.32 (18H, s), 1.23 (3H, t).
製造例141で得られた(E)−5−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−5−メチル−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.045g、0.12mmol)を製造例1の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.02g、44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.23 (1H, t), 4.06 (2H, q), 2.19 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.35 (20H, m), 1.21 (3H, t).
製造例149で得られた(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトニトリル(0.4g、1.72mmol)を2mLのDMFと2mLのTHFに溶解した後、0℃でNaH(鉱油中60%、0.152g、3.79mmol)とヨードメタン(0.236mL、3.79mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.372g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (2H, m), 1.86 (6H, s).
製造例143で得られた2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル(0.372g、1.43mmol)を製造例151と同じ方法で反応して、表題化合物(0.328g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.60 (1H, m), 7.08 (2H, m), 1.50 (6H, s).
製造例144で得られた2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアルデヒド(0.328g、1.25mmol)を製造例152と同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.61 (1H, s), 7.01 (2H, m), 2.86 (2H, s), 1.54 (6H, s).
製造例145で得られた3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−ブチルアルデヒド(0.16g、0.58mmol)を製造例85の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.17g、85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.98 (2H, m), 6.74 (1H, m), 5.78 (1H, d), 4.14 (2H, q), 2.64 (2H, d), 1.46 (6H, s), 1.25 (3H, t).
製造例146で得られた(E)−5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.17g、0.49mmol)を製造例174と同じ方法で反応して、表題化合物(0.15g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.96 (2H, m), 4.08 (2H, q), 2.23 (2H, t), 1.72 (2H, m), 1.43 (8H, m), 1.22 (3H, t).
製造例147で得られた5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル(0.15g、0.43mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.07g、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, m), 4.08 (2H, q), 2.21 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.46 (8H, m), 1.32 (12H, s), 1.21 (3H, t).
5−ブロモ−2−ブロモメチル−1,3−ジフルオロ−ベンゼン(1.1g、3.85mmol)を6mLのエタノールと2mLの水に溶解した後、KCN(0.268g、4.12mmol)を添加し、60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.8g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.17 (2H, m), 3.69 (2H, s).
製造例149で得られた(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトニトリル(0.4g、1.72mmol)を1mLのトルエンと1.7mLの50%NaOH水溶液に溶解した後、0℃で1−ブロモ−2−クロロエタン(0.287mL、3.44mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.098g、0.43mmol)を添加し、40℃に加熱し、18時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.27g、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.36 (2H, m).
製造例150で得られた1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(0.270g、1.05mmol)を5mLのMCに溶解した後、−78℃でDIBAL−H(0.77mL、1.15mmol)を添加し、2時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。反応液に1N HCl、KNa酒石酸塩水溶液を添加し、MCで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.216g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.83 (1H, s), 7.10 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.46 (2H, m).
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(0.425g、1.24mmol)を3mLのTHFに溶解した後、0℃でLiHMDS(1.24mL、1.24mmol)を添加し、15分間撹拌した。0℃で、製造例151で得られた1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルバルデヒド(0.216g、0.83mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製した後、2N HCl(0.2M)、THF(0.1M)に溶解し、70℃に加熱し、18時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.375g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.77 (1H, s), 7.02 (2H, m), 2.49 (2H, d), 0.99 (4H, m).
製造例152で得られた[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アセトアルデヒド(0.375g、1.36mmol)を製造例85の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.443g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 6.90 (1H, m), 5.72 (1H, d), 4.15 (2H, q), 2.37 (2H, d), 1.27 (3H, t), 0.87 (4H, m).
製造例153で得られた(E)−4−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−ブタ−2−エン酸エチルエステル(0.443g、1.28mmol)を製造例174と同じ方法で反応して、表題化合物(0.414g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (2H, m), 4.10 (2H, q), 2.26 (2H, t), 1.63 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.24 (3H, t), 0.79 (4H, s).
製造例154で得られた4−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−酪酸エチルエステル(0.414g、1.19mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.322g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, m), 4.08 (2H, q), 2.24 (2H, t), 1.62 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.20 (3H, t), 0.80 (4H, m).
2−ブロモ−1−(4−ブロモ−フェニル)−エタノン(0.5g、1.8mmol)を4mLのMCに溶解した後、0℃でDAST(ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、0.58g、3.6mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌し、室温で2時間、40℃で4時間撹拌した。反応液に水を添加し、MCで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.345g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (2H, d), 7.38 (2H, d), 3.72 (2H, t).
製造例156で得られた1−ブロモ−4−(2−ブロモ−1,1−ジフルオロ−エチル)−ベンゼン(0.324g、1.08mmol)を4mLのDMFに溶解した後、KOAc(0.424g、4.32mmol)、18−crown−6(0.028g、0.11mmol)を添加し、80℃に加熱し、18時間撹拌した。反応液に水を添加し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.216g、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (2H, d), 7.38 (2H, d), 4.44 (2H, t), 2.06 (3H, s).
製造例157で得られた酢酸2−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エチルエステル(0.21g、0.77mmol)を4mLのエタノールと1mLの水に溶解した後、NaOH(0.062g、1.55mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.176g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.96 (2H, m), 1.87 (1H, m).
製造例158で得られた2−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(0.24g、1.01mmol)を製造例164と同じ方法で反応して、表題化合物(0.24g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (2H, d), 7.42 (2H, d), 4.20 (2H, q), 4.18 (2H, s), 3.99 (2H, t), 1.26 (3H, t).
製造例159で得られた[2−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エトキシ]−酢酸エチルエステル(0.24g、0.74mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.22g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.86 (2H, d), 7.51 (2H, d), 4.20 (2H, q), 4.14 (2H, s), 4.00 (2H, t), 1.34 (12H, s), 1.25 (3H, t).
製造例158で得られた2−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノール(0.5g、2.11mmol)を製造例4の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.42g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.95 (1H, m), 6.26 (1H, d), 4.23 (2H, q), 1.28 (3H, t).
製造例161で得られた(E)−4−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−ブタ−2−エン酸エチルエステル(0.42g、1.38mmol)を製造例174と同じ方法で反応して、表題化合物(0.24g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, d), 7.34 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.47 (4H, m), 1.22 (3H, t).
製造例162で得られた4−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−酪酸エチルエステル(0.244g、0.79mmol)を製造例90の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.2g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, d), 7.34 (2H, d), 3.66 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.26 (1H, m).
4−ブロモ−ベンゼンチオール(0.5g、2.64mmol)を5mLのTHFに溶解した後、0℃に冷却し、NaH(鉱油中60%、0.11g、2.64mmol)を添加し、30分間撹拌した。4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.42mL、2.91mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.80g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.38 (2H, d), 7.19 (2H, d), 4.13 (2H, q), 2.93 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.24 (3H, t).
製造例163で得られた4−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−ブタン−1−オール(0.263g、0.99mmol)を製造例25の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.28g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, d), 7.32 (2H, d), 4.26 (2H, t), 3.00 (3H, s), 2.23 (2H, m), 1.94 (2H, m).
製造例165で得られたメタンスルホン酸4−(4−ブロモ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−ブチルエステル(0.28g、0.82mmol)を製造例25の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.21g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, d), 7.34 (2H, d), 2.42 (2H, t), 2.24 (2H, m), 1.87 (2H, m).
製造例166で得られた5−(4−ブロモ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−ペンタンニトリル(0.21g、0.77mmol)を2mLのエタノールと2mLの水に溶解した後、NaOH(0.107g、2.68mmol)を添加し、3時間還流撹拌した。1N HClを添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.26g、48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, d), 7.34 (2H, d), 2.41 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.78 (2H, m).
製造例167で得られた5−(4−ブロモ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸(0.212g、0.72mmol)を製造例81の工程Gと同じ方法で反応して、表題化合物(0.19g、85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (2H, d), 7.34 (2H, d), 3.66 (3H, s), 2.35 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.76 (2H, m).
製造例168で得られた5−(4−ブロモ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル(0.190g、0.62mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.13g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85 (2H, d), 7.46 (2H, d), 3.65 (3H, s), 2.34 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.35 (12H, s).
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(1.52g、6.88mmol)を製造例85の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(1.3g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (1H, d), 7.13 (2H, m), 6.70 (1H, d), 4.27 (2H, q), 1.32 (3H, t).
トリメチルスルホキソニウムヨージド(0.462g、2.10mmol)を5mLのDMSOに溶解した後、NaH(鉱油中60%、0.084g、2.10mmol)を添加し、30分間撹拌した。0℃に冷却し、製造例170で得られた(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(0.51g、1.75mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.26g、48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (2H, m), 4.19 (2H, q), 2.42 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.54 (2H, m), 1.28 (3H, t).
製造例171で得られた2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.26g、0.85mmol)を製造例90の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.17g、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.57 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.45 (1H, t), 1.19 (1H, m), 0.93 (1H, m).
製造例172で得られた[2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール(0.314g、1.19mmol)を製造例4の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.36g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 6.56 (1H, m), 5.93 (1H, d), 4.19 (2H, q), 2.04 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.28 (4H, m).
製造例173で得られた(E)−3−[2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アクリル酸エチルエステル(0.228g、0.69mmol)を5mLのDMEに溶解した後、p−トルエンスルホンヒドラジド(0.897g、4.82mmol)を添加し、5分間還流撹拌した。4.9mLの1.4M NaOAc溶液を添加し、18時間還流撹拌した。反応液を水で希釈し、DCMで抽出して分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.19g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.99 (2H, m), 4.12 (2H, q), 2.48 (2H, t), 1.77 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.26 (3H, t), 1.12 (1H, m), 0.80 (1H, m).
製造例174で得られた3−[2−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−プロピオン酸エチルエステル(0.190g、0.57mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.183g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.18 (2H, m), 4.14 (2H, q), 2.49 (2H, t), 1.77 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.38 (1H, m), 1.32 (12H, s), 1.24 (4H, m), 0.81 (1H, m).
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ヨード−ベンゼン(0.68g、2.25mmol)と8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン(0.5g、1.88mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.4g、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, m), 7.12 (1H, t), 5.84 (1H, m), 4.01 (4H, s), 2.58 (2H, m), 2.44 (2H, m), 1.88 (2H, t).
製造例176で得られた8−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン(0.27g、0.86mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.2g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.27 (1H, m), 5.89 (1H, m), 4.02 (4H, s), 2.64 (2H, m), 2.48 (2H, m), 1.90 (2H, t), 1.34 (12H, s).
製造例177で得られた8−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン(0.2g、0.55mmol)を製造例1の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.17g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.28 (1H, m), 3.98 (4H, s), 2.94 (1H, m), 1.87-1.68 (8H, m), 1.33 (12H, s).
製造例178で得られた8−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン(0.17g、0.47mmol)と製造例11で得られた2−シクロペンチルオキシ−3−ヨード−ピリジン(0.2g、0.7mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.113g、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.28 (3H, m), 6.90 (1H, m), 3.99 (4H, s), 2.94 (1H, m), 1.89-1.72 (14H, m), 1.54 (2H, m).
製造例179で得られた2−シクロペンチルオキシ−3−[4−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−3−フルオロ−フェニル]−ピリジン(0.113g、0.28mmol)を3mLのTHFに溶解した1N HCl(0.15mL)に添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.048g、48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.25 (1H, m), 6.92 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.37 (1H, m), 2.53 (4H, m), 2.25 (2H, m), 1.97 (4H, m), 1.75 (4H, m), 1.62 (2H, m).
製造例180で得られた4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−シクロヘキサノン(0.045g、0.13mmol)を製造例1の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.045g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.20 (1H, m), 6.91 (1H, m), 5.70 (1H, s), 5.52 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.00 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.42 (2H, m), 2.10 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.84-1.62 (8H, m), 1.30 (3H, t).
製造例181で得られた{4−[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−シクロヘキシリデン}−酢酸エチルエステル(0.045g、0.11mmol)を製造例1の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.045g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.27 (3H, m), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.15 (2H, q), 2.85 (1H, m), 2.49-2.25 (2H, m), 1.95-1.59 (16H, m), 1.26 (3H, t), 1.22 (1H, m).
3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(9.4g、53mmol)と4−メチルアミノ−酪酸メチルエステルの塩酸塩(8.9g、53mmol)を製造例84と同じ方法で反応して、表題化合物(10g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.24 (2H, d), 3.64 (3H, s), 3.16 (2H, t), 2.88 (3H, m), 2.36 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.31(12H, s)
5−ブロモ−1H−インドール(0.10g、0.51mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.10g、0.51mmol)を製造例3と同じ方法で反応して、表題化合物(0.060g、33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.51 (1H, d), 4.21 (2H, t), 4.11 (2H, m), 2.25 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.36 (12H, s), 1.24 (3H, t)
シクロペンタンオール(0.077mL、0.84mmol)と2,6−ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.09g、44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.36(1H, t), 7.00(1H, d), 6.60(1H, d), 5.36 (1H, m), 1.98(2H, m), 1.77 (4H, m), 1.61(2H, m)
シクロブタノール(0.06mL、0.84mmol)と2,6−ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(0.06g、31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39(1H, t), 7.01(1H, d), 6.61(1H, d), 5.14(1H, m), 2.45 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.65(1H, m)
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.30g、8.17mmol)と4−メチルアミノ−酪酸メチルエステルの塩酸塩(1.64g、9.81mmol)を製造例84と同じ方法で反応して、表題化合物(0.25g、8.7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (1H, m), 7.40 (1H, m), 6.83 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.25 (2H, t), 2.86 (3H, s), 2.36 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.31 (12H, s)
製造例15で得られた2−シクロペンチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン(0.70g、2.29mmol)と製造例66で得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.59g、2.29mmol)を用いて、製造例67と同じ方法で反応して、表題化合物(0.40g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.31 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.82 (2H, s), 2.19 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.61 (4H, m)
製造例15で得られた2−シクロペンチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン(1.2g、3.9mmol)と4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.86g、3.9mmol)を用いて、製造例67と同じ方法で反応して、表題化合物(1.0g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.23 (2H, d), 7.00 (1H, m), 6.74 (2H, d), 4.08 (1H, m), 3.76 (2H, s), 2.19 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.59 (4H, m)
2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(0.20g、0.90mmol)と製造例183で得られた4−{[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−酪酸メチルエステル(0.33g、0.90mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.25g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.09 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.18 (2H, t), 2.90 (3H, s), 2.40 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.59 (4H, m)
工程A:2−ピロリジン−1−イル−フェニルアミン
フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(0.70g、4.96mmol)とピロリジン(0.42g、5.95mmol)を用いて、順に製造例84の工程A及びBと同じ方法で反応して、表題化合物(0.70g、87%)を得た。
工程Aで得られた2−ピロリジン−1−イル−フェニルアミン(0.70g、4.31mmol)を19mLの水に入れ、温度を0℃に下げた。さらに硫酸5mLを添加し、水に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.30g、4.31mmol)をゆっくり添加した。温度を保持しながら30分間撹拌し、ヨウ化カリウム(0.93g、5.60mmol)を水10mLに溶解し、さらに添加した。温度を60℃に上げ、3時間撹拌した後、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.18g、12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.83 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.67 (1H, m), 3.29 (4H, m), 1.94 (4H, m)
フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.00g、7.09mmol)とメチルアミン塩酸塩(0.57g、8.50mmol)を製造例191と同じ方法で反応して、表題化合物(0.35g、21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.57 (1H, m), 6.46 (1H, m), 4.20 (1H, s), 2.89 (3H, d)
フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.30g、9.21mmol)とイソプロピル−メチル−アミン(0.81g、11.1mmol)を製造例191と同じ方法で反応して、表題化合物(0.35g、14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.77 (1H, m), 3.48 (1H, m), 2.62 (3H, s), 1.12 (6H, d)
3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(0.68g、3.84mmol)と4−エチルアミノ−酪酸メチルエステルの塩酸塩(0.58g、3.20mmol)を製造例84と同じ方法で反応して、表題化合物(0.38g、31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.18 (4H, m), 2.35 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.32(12H, s), 1.02 (3H, t)
工程A:(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)プロプ−2−エン酸エチルエステル
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(2.0g、13.6mmol)と(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン(5.7g、16.3mmol)を製造例27の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(3.9g、99%)を得た。
工程Aで得られた(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)プロプ−2−エン酸エチルエステル(1.13g、3.88mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(1.0g、98%)を得た。
工程Bで得られた(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリル酸(0.50g、1.9mmol)を10mLTHFに溶解し、温度を−78℃に下げた。塩化トリメチルアセチル(0.29g、2.4mmol)を添加し、15分間撹拌した。(R)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(0.42g、2.6mmol)を10mL THFに溶解し、温度を−78℃に下げた後、n−ブチルリチウム(1.16mL、2.7mmol)を添加した。この溶液を、初めての溶液にカニューレで添加し、温度を維持し、1.5時間撹拌した。温度を室温に上げて、16時間撹拌した。飽和された塩化アンモニウム溶液で反応を終結させた後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.50g、64%)を得た。
CuBr−DMS(1.18g、5.7mmol)を10mLTHFに入れ、−40℃で30分間撹拌した。DMS(3.38g、54.4mmol)と臭化メチルマグネシウム(1.74mL、5.2mmol)を添加し、30分間撹拌した。−20℃で温度を上げて工程Cで得られた(R)−3−[(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリロイル]−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(0.52g、1.3mmol)を3mLのTHFに溶解してゆっくり添加した。2.5時間温度を維持しながら撹拌し、ゆっくり室温に上げた。室温で72時間撹拌し、飽和された塩化アンモニウム溶液で反応を終結させた後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.33g、61%)を得た。
工程Dで得られた(R)−3−[(R)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ブチリル]−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(0.33g、0.78mmol)を用いて、順に製造例151と製造例85の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.11g、42%)を得た。
工程Eで得られた(E)−(R)−5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.15g、0.45mmol)を用いて、順に製造例5の工程G、Hと同じ方法で反応して、表題化合物(0.070g、40%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.22(2H, m), 4.08(2H, q), 3.21(1H, m), 2.24(2H, m), 1.80(1H, m), 1.65(1H, m), 1.60(1H, m), 1.45(1H, m), 1.30(15H, m), 1.20(3H, t)
製造例195の工程Eで得られた(E)−(R)−5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.11g、0.33mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.10g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.24 (2H, m), 6.84 (1H, m), 5.80 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.40 (1H, m), 2.66 (2H, m), 1.30 (18H, m)
工程A:(S)−3−[(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリロイル]−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン
製造例195の工程Bで得られた(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリル酸(1.03g、3.9mmol)と(S)−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(0.86g、5.3mmol)を用いて、製造例195の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(1.30g、81%)を得た。
製造例197の工程Aで得られた(S)−3−[(E)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリロイル]−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(1.30g、3.2mmol)を用いて、製造例195の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(1.0g、74%)を得た。
製造例197の工程Bで得られた(S)−3−[(S)−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ブチリル]−4−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(0.70g、1.6mmol)を用いて、製造例195の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.50g、91%)を得た。
製造例197の工程Cで得られた((E)−(S)−5−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(0.37g、1.12mmol)を用いて、製造例195の工程Fと同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、37%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.22(2H, m), 4.08(2H, q), 3.21(1H, m), 2.24(2H, m), 1.80(1H, m), 1.65(1H, m), 1.60(1H, m), 1.45(1H, m), 1.30(15H, m), 1.20(3H, t)
工程A:2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
4−ブロモ−2−フルオロフェノール(1,9g、9.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.9g、11.4mmol)、酢酸カリウム(3.90g、39.7mmol)及びDPPF(0.27g、0.49mmol)を32mLの1,4−ジオキサンに溶解し、N2ガスを5分間チャージした後、PdCl2(dppf)−DCM(0.4g、0.49mmol)を添加し、4時間還流撹拌した。セライトを用いてろ過した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.2g、93%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 6.98 (1H, t), 5.31 (1H, brs), 1.33 (12H, s)
工程Aで得られた2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.56g、2.3mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.34mL、2.3mmol)及びCs2CO3(0.92g、2.8mmol)を8mLのDMFに溶解し、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.52g、63%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 6.93 (1H, t), 4.15 (2H, t), 4.10 (2H, q), 2.53 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.25 (3H, t)
製造例32の工程Cで得られた1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)エタノン(2.50g、10.6mmol)と(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(4.38g、12.8mmol)を用いて、順に製造例152、製造例85の工程A、製造例70の工程B、製造例4の工程C、製造例26の工程C及び製造例26の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.50g、13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (2H, m), 4.09 (2H, m), 3.22 (1H, m), 2.22 (2H, t), 1.77 (1H, m), 1.61 (5H, m), 1.33 (18H, s)
3−ブロモ−フェノール(0.75g、4.34mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(1.01g、5.20mmol)を製造例3と同じ方法で反応して、表題化合物(1.1g、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (1H, d), 7.31 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.03 (2H, t), 2.52 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.27 (3H, t)
4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(0.40g、1.97mmol)とエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(0.66g、2.17mmol)を製造例27と同じ方法で反応して、表題化合物(0.35g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.17 (1H, t), 4.12 (2H, m), 2.68 (2H, t), 2.33 (2H, t), 1.67 (4H, m), 1.34 (12H, s), 1.25 (3H, t)
製造例164で得られた4−(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−酪酸エチルエステル(0.83g、2.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.76g、3.0mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.73g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (2H, d), 7.27 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.99 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.24 (3H, t).
工程A:4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
4−ブロモ−2−フルオロアニリン(1g、5.26mmol)を製造例206の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.49g、34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85 (1H, m), 7.55 (2H, m).
工程Aで得られた4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.49g、1.79mmol)を製造例206の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.37g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, m), 7.16 (2H, m), 3.57 (1H, s).
製造例203で得られた4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンチオール(0.37g、1.81mmol)、NaH(鉱油中60%、0.07g、1.81mmol)、4−ブロモ−酪酸エチルエステル(0.28mL、1.99mmol)を製造例164と同じ方法で反応して、表題化合物(0.43g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (3H, m), 4.12 (2H, q), 2.92 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.25 (3H, t).
製造例204で得られた4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルスルファニル)−酪酸エチルエステル(0.43g、1.36mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.34g、1.50mmol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.27g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.32 (1H, t), 4.11 (2H, q), 2.98 (2H, t), 2.45 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.24 (3H, t).
工程A:4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
CuCl2(0.77g、5.77mmol)を200mLの水に溶解した後、0℃でSOCl2(29mL、0.40mol)を添加し、室温で18時間撹拌した。4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(20g、0.096mol)を240mLのHClと900mLの水に溶解した後、0℃でNaNO2(7g、0.10mol)を200mLの水に溶解した溶液を添加した。塩化チオニル溶液を添加し、室温で1時間反応して、固体状の表題化合物(24g、85%)を得た。
工程Aで得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(24g、0.08mol)を270mLのTHFに溶解した後、PPh3(75g、0.28mol)を添加し、室温で15分撹拌し、水を添加し、室温で18時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(15g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, d), 3.58 (1H, s).
製造例206で得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンゼンチオール(15g、0.066mol)、NaH(鉱油中60%、2.6g、0.066mol)及び4−ブロモ−酪酸エチルエステル(10mL、0.073mol)を製造例164と同じ方法で反応して、表題化合物(18.56g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.24 (3H, t).
製造例207で得られた4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−酪酸エチルエステル(11.6g、0.034mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.5g、0.038mol)を製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(10.6g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, d), 4.09 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.83 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.22 (3H, t).
オキセタン−3−オール(0.93g、12.6mmol)と2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(1.40g、6.30mmol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(1.60g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05 (2H, m), 6.67 (1H, m), 5.61 (1H, m), 5.01 (2H, t), 4.79 (2H, m)
WO2009/119088 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (2H, s), 7.02 (1H, m), 3.06 (2H, s), 1.50 (6H, s)
WO2005/075456 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.94 (1H, d), 6.67 (1H, d), 3.88 (3H, s), 3.08 (2H, s), 1.57 (6H, s)
WO2011/159297 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.67 (1H, t), 3.23 (2H, s), 2.14 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.72 (4H, m)[2325][2326]
工程A:5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル
US2013/0109734 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71 (1H, brs), 6.83 (2H, m), 3.84 (3H, s), 2.99 (2H, s), 1.55 (6H, s)
工程Aで得られた5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル(0.1g、0.45mmol)を3mL THFに溶解した後、−78℃に冷却した。1.7M tert−ブチルリチウムペンタン溶液(0.7mL、1.16mmol)を滴加した後、−78℃で1時間撹拌した。1,2−ジヨード−エタン(0.38g、1.35mmol)を1mLのTHFに溶解してゆっくり滴加した後、−78℃で30分間撹拌し、温度を室温に上げ、1時間さらに撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応を終結し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.074g、47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (1H, brs), 6.89 (1H, t), 3.88 (3H, s), 3.00 (2H, s), 1.61 (6H, s)
製造例213の工程Aで得られた5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル(0.26g、1.16mmol)を10mLのTHFに溶解し、TMEDA(0.8mL、5.22mmol)を滴加した後、−78℃に冷却した。1.4M sec−BμLiヘキサン溶液(2.5mL、3.49mmol)を滴加した後、−78℃で1時間撹拌した。1,2−ジヨード−エタン(0.38g、1.35mmol)を5mLのTHFに溶解してゆっくり滴加し、−78℃で30分間撹拌し、温度を室温に上げ、1.5時間さらに撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応を終結し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.170g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (1H, dd), 6.86 (1H, dd), 3.81 (3H, s), 2.96 (2H, s), 1.48 (6H, s)
工程A:1−ヨード−2,3−ジメトキシ−ベンゼン
1,2−ジメトキシベンゼン(500mg、3.62mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0〜5℃に冷却した。n−BμLi(ヘキサン中2.5M、1.6mL、3.98mmol)をゆっくり滴加し、0〜5℃で2時間撹拌し、−78℃に冷却した。I2(1.01g、3.98mmol)/THF(5mL)溶液をゆっくり添加し、室温で2時間撹拌し、減圧下濃縮した。濃縮液を飽和NaHCO3溶液で希釈し、DCMで抽出し、分離した。抽出液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(620mg、65%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32(m, 1H), 6.90-6.86(m, 1H), 6.79(dd, 1H), 3.85(s, 3H), 3.83(s, 3H)
工程Aで得られた1−ヨード−2,3−ジメトキシ−ベンゼン(0.62g、2.35mmol)をDCM(3mL)に溶解した後、0〜5℃に冷却した。1MのBBr3(7.04mL、7.05mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した。反応完結後、−20℃に冷却し、反応液にエタノールをゆっくり添加し、希釈した。混合物を室温で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を添加、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.12g、22%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 5.64(s, br, 2H)
工程Bで得られた3−ヨード−ベンゼン−1,2−ジオール(60mg、0.254mmol)にトルエン(5mL)を添加し、シクロペンタノン(0.025mL、0.28mmol)とp−TsOH.H2O(触媒量)を添加し、ディーン・スタークを利用して12時間130〜140℃で撹拌した。反応が完結すれば、反応液を冷却した。反応液に飽和NaHCO3溶液を添加し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(25mg、33%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.55(dd, 1H), 2.20-2.06(m, 4H), 1.90-1.79(m, 4H)
工程A:2−ブロモ−3−メトキシ−フェニルアミン
2−ブロモ−1−メトキシ−3−ニトロベンゼン(1g、4.31mmol)、Fe(1.68g、30.17mmol)、NH4Cl(1.61g、30.17mmol)をTHF(4mL)/MeOH(4mL)/H2O(2mL)溶液に溶解した後、1時間還流撹拌した。反応が完了すれば、室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.83g、95%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05(dd, 1H), 6.42(d, 1H), 6.31(d, 1H), 3.86(s, 3H)
工程Aで得られた2−ブロモ−3−メトキシ−フェニルアミン(0.83g、4.11mmol)に35%HCl(3mL)、氷(3g)を添加し、0〜5℃に冷却した。ここにNaNO2(0.31g、4.52mmol)/H2O(2mL)溶液をゆっくり添加し、0〜5℃で20分撹拌した。反応液を予め用意したKI(6.82g、41.1mmol)/H2O(10mL)溶液にゆっくり滴加した後、室温で12時間反応した。反応完結後、NaOH溶液を添加し、DCMで抽出し、有機層を再び飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄した。抽出された有機層を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.88g、68%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 3.87(s, 3H)
工程Bで得られた2−ブロモ−1−ヨード−3−メトキシベンゼン(0.88g、2.81mmol)をDCM(4mL)に溶解した後、0〜5℃に冷却した。1MのBBr3(8.4mL、8.43mmol)をゆっくり滴加し、0〜5℃で1時間撹拌し、室温で再び1時間撹拌した。反応完結後、−20℃に冷却し、反応液にメタノールをゆっくり添加し、希釈した。混合物を室温で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.723g、86%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39(m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 5.61 (s, 1H)
工程A:4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
CuCl2(0.77g、5.77mmol)を200mLの水に溶解した後、0℃でSOCl2(29mL、0.40mol)を添加し、室温で18時間撹拌した。4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(20g、0.096mol)を240mLのHClと900mLの水に溶解した後、0℃でNaNO2(7g、0.10mol)を200mLの水に溶解した溶液を添加し、塩化チオニル溶液を添加し、室温で1時間反応して、固体状の表題化合物(24g、85%)を得た。
工程Aで得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(24g、0.08mol)を270mLのTHFに溶解した後、PPh3(75g、0.28mol)を添加し、室温で15分撹拌し、水を添加し、室温で18時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(15g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, d), 3.58 (1H, s).
製造例217で得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンゼンチオール(15g、0.066mol)、NaH(鉱油中60%、2.6g、0.066mol)及び4−ブロモ−酪酸エチルエステル(10mL、0.073mol)を製造例34と同じ方法で反応して、表題化合物(18.56g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (2H, d), 4.11 (2H, q), 2.90 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.24 (3H, t).
製造例218で得られた4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−酪酸エチルエステル(11.6g、0.034mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.5g、0.038mol)、酢酸カリウム(8.4g、0.085mol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(2.5g、0.003mol)を比較例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(10.6g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, d), 4.09 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.83 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.22 (3H, t).
工程A:2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル
製造例89の工程Bで得られた2−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−ピペリジリデン]酢酸エチルエステル(11.44g、35mmol)を100mLのMeOHと50mLのDCMに溶解した後、0.7gの10wt%Pd/Cを添加し、40psiの水素気圧下で20分間撹拌した。セライトを用いて固体をろ過し、減圧下濃縮して、2−[1−(4−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸エチルエステルを得、これを用いて、製造例84の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(6.53g、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.99 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.18 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.28 (2H, d), 1.93 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.27 (3H, m)
工程Aで得られた2−[1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(6.53g、18mmol)を用いて、製造例84のDと同じ方法で反応して、表題化合物(4.68g、63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.31 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.28 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.26 (3H, t)
工程A:4−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−フェノキシ)ブタン酸エチルエステル
4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−フェノール(2.25g、10.0mmol)、K2CO3(2.07g、15.0mmol)、4−ブロモブタン酸エチルエステル(1.95g、10.0mmol)に15mLのDMFを加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.29g、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, m), 7.18 (1H, m), 4.12 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた4−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−フェノキシ)ブタン酸エチルエステル(1.45g、4.27mmol)を製造例1の工程Dと同様の方法で反応して、表題化合物(1.42g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, m), 7.41 (1H, m), 4.16 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.26 (3H, t)
工程A:4−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェノキシ)ブタン酸エチルエステル
4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェノール(2.42g、10.0mmol)、K2CO3(2.07g、15.0mmol)、4−ブロモブタン酸エチルエステル(1.95g、10.0mmol)に15mLのDMFを加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を添加し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.10g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (2H, s), 4.16 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた4−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェノキシ)ブタン酸エチルエステル(1.20g、3.37mmol)を製造例1の工程Dと同様の方法で反応して、表題化合物(0.825g、61%)を得た
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (2H, s), 4.16 (2H, q), 4.07 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.27 (3H, t)
3−ヨードフェノール(0.17g、0.77mmol)と製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.35g、0.85mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.21g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, m), 7.06 (3H, m), 6.97 (1H, m), 6.81 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 4.15 (2H, q), 3.27 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程A:[1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−酢酸エチルエステル
3,4,5−トリフルオロベンゾニトリル(3.14g、20mmol)と2−(4−ピペリジン)酢酸エチルエステルの塩酸塩(4.15g、20mmol)を用いて、製造例84の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(4.80g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.16 (2H, m), 4.19 (2H, q), 3.45 (2H, m), 3. 19 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.03 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.31 (3H, t)
工程Aで得られた[1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−酢酸エチルエステル(1.54g、5.0mmol)、二塩化マグネシウム六水和物(4.07g、40.0mmol)、ナトリウムチオールレート水和物(3.70g、50.0mmol)をDMF(20mL)で3時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.41g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.16 (1H, s), 4.19 (2H, q), 3.42 (2H, m), 3. 17 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.00 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.31 (3H, t)
工程A:4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−アニリン
4−ブロモ−2−フルオロ−アニリン(5.0g、26mmol)を52mLのCH3CNに溶解した後、N−クロロスクシンイミド(4.37g、33mmol)を添加し、3時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(4.41g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (1H, m), 7.09 (1H, m), 4.08 (2H, brs)
工程Aで得られた4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−アニリン(4.4g、20mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(3.68g、67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, m), 7.32 (1H, m), 4.28 (2H, brs), 1.33 (12H, s)
シクロプロピルメタノール(0.36g、5.0mmol)に20mLのTHFを加えた後、0℃に冷却し、NaH(鉱油中60wt%、0.24g、6.0mmol)を添加し、30分間撹拌した。この混合液に、2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(0.815g、5.0mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.37g、37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.83 (1H, s), 4.19 (2H, d), 2.43 (3H, s), 1.31 (1H, m), 0.61 (2H, m), 0.37 (2H, m)
シクロプロピルメタノール(0.36g、5.0mmol)に20mLのTHFを加えた後、0℃に冷却し、NaH(鉱油中60wt%、0.24g、6.0mmol)を添加し、30分間撹拌した。この混合液に、2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(0.815g、5.0mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.41g、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.54 (1H, s), 4.23 (2H, d), 2.46 (3H, s), 1.30 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.40 (2H, m)
2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(0.815g、5.0mmol)とシクロブタノール(0.36g、5.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.455g、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.44 (1H, s), 5.21 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m)
2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(0.815g、5.0mmol)とシクロブタノール(0.36g、5.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.455g、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.81 (1H, s), 5.21 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m)
シクロブタノール(0.58g、8.05mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(1g、6.71mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.4g、32%)と副産物4−クロロ−2−シクロブトキシ−ピリミジン(0.4g、32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 6.61 (1H, d), 5.26 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.70 (1H, m).
シクロプロピルメタノール(0.72g、10.0mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(1.49g、10.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.78g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.32 (1H, m), 6.71 (1H, m), 4.26 (2H, d), 1.30 (1H, m), 0.68 (2H, m), 0.42 (2H, m)
シクロブタノール(0.36g、5.0mmol)と2,6−ジクロロピラジン(0.745g、5.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.53g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 8.11 (1H, s), 5.22 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.73 (1H, m)
シクロプロピルメタノール(0.72g、10.0mmol)と2,6−ジクロロピラジン(1.49g、10.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.49g、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, s), 8.16 (1H, s), 4.21 (2H, d), 1.33 (1H, m), 0.68 (2H, m), 0.42 (2H, m)
MeOH(0.27mL、6.7mmol)を15mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.32g、8.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、20mLのTHFに溶解した2,6−ジクロロピラジン(1.0g、6.7mmol)をゆっくり添加した。室温で16時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.71g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 8.13 (1H, s), 3.99 (3H, s)
プロパン−1−オール(0.4g、6.7mmol)を15mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.32g、8.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、20mLのTHFに溶解した2,6−ジクロロピラジン(1.0g、6.7mmol)をゆっくり添加した。室温で16時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.77g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, s), 8.11 (1H, s), 4.29 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.03 (3H, t)
ブタン−1−オール(0.5g、6.7mmol)を15mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.32g、8.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、20mLのTHFに溶解した2,6−ジクロロピラジン(1.0g、6.7mmol)をゆっくり添加した。室温で16時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.15g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, s), 8.10 (1H, s), 4.33 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t)
2−メチルプロパン−1−オール(0.5g、6.7mmol)を15mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.32g、8.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、20mLのTHFに溶解した2,6−ジクロロピラジン(1.0g、6.7mmol)をゆっくり添加した。室温で16時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.04g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (2H, s), 4.10 (2H, d), 2.11 (1H, m), 1.03 (6H, d)
シクロペンタンオール(0.58g、6.7mmol)を15mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.32g、8.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、20mLのTHFに溶解した2,6−ジクロロピラジン(1.0g、6.7mmol)をゆっくり添加した。室温で16時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.07g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, s), 8.05 (1H, s), 5.40 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.80 (4H, m), 1.65 (2H, m)
2,4−ジクロロピリミジン(3.0g、20.1mmol)を40mLのEtOHに溶解した後、NaOEt(EtOH中1.0M、20mL、20mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.41g、44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.45 (2H, q), 1.40 (3H, t)
2,4−ジクロロピリミジン(3.0g、20.1mmol)にCs2CO3(7.15g、21.9mmol)と50mLのプロパン−2−オールを添加し、24時間還流撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.24g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.25 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.40 (1H, m), 1.37 (6H, d)
プロパン−1−オール(1.33g、22.1mmol)を60mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.96g、24.1mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、2,4−ジクロロピリミジン(3.0g、22.1mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.06g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.34 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.03 (3H, t)
2−メチルプロパン−1−オール(1.64g、22.1mmol)を60mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.96g、24.1mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、2,4−ジクロロピリミジン(3.0g、22.1mmol)を添加した。室温で24時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.15 (2H, d), 2.09 (1H, m), 1.00 (6H, d)
2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(3.0g、18.4mmol)にCs2CO3(6.6g、20.2mmol)と46mLのEtOHを添加し、48時間還流撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.88g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.47 (1H, s), 4.41 (2H, q), 2.42 (3H, s), 1.39 (3H, t)
2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(3.0g、18.4mmol)にCs2CO3(6.6g、20.2mmol)と46mLのプロパン−2−オールを添加し、16時間還流撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.18g、34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.41 (1H, s), 5.38 (1H, m), 2.40 (3H, s), 1.34 (6H, d)
2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(3.0g、18.4mmol)にCs2CO3(6.6g、20.2mmol)と46mLのプロパン−1−オールを添加し、16時間還流撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.72g、50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.48 (1H, s), 4.31 (2H, t), 2.42 (3H, s), 1.79 (2H, m), 1.00 (3H, t)
2−メチルプロパン−1−オール(3.5g、21.4mmol)を50mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、1.03g、25.7mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した後、20mLのTHFに溶解した2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(3.0g、18.4mmol)を添加した。室温で16時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.75g、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.49 (1H, s), 4.13 (2H, d), 2.42 (3H, s), 2.07 (1H, m), 1.00 (6H, d)
2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(1.63g、10.0mmol)と2−メトキシエタノール(0.76g、10.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.03g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.59 (1H, s), 4.56 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.45 (3H, s), 2.45 (3H, s)
2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(1.63g、10.0mmol)と3−メトキシプロパノール(0.90g、10.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.05g、48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.52 (1H, s), 4.47 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.38 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.06 (2H, m)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)を13mLのDMSOに溶解した後、ピロリジン(1.05g、14.7mmol)とDIPEA(2.92mL、16.7mmol)を順に添加し、室温で24時間撹拌した。反応液を水で希釈し、EtOACで抽出した後、ラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.36g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (1H, s), 7.71 (1H, s), 3.49 (4H, m), 2.03 (4H, m)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)にプロパン−2−アミン(1.7mL、20.1mmol)と1mLのTEA、2mLのTHFを加え、60℃で24時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.35g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.61 (1H, brs), 4.00 (1H, m), 1.26 (6H, d)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)に2−メチルプロパン−1−アミン(2mL、20.1mmol)と1mLのTEA、3mLのTHFを加え、60℃で24時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.95g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.97 (1H, brs), 3.17 (2H, m), 1.90 (1H, m), 0.99 (6H, d)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)にシクロペンタンアミン(1.48g、17.4mmol)と1mLのTEA、3mLのTHFを加え、60℃で24時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.84g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, s), 7.74 (1H, s), 4.80 (1H, brs), 4.09 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.48 (2H, m)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)を13mLのDMSOに溶解した後、ジエチルアミン(1.53mL、14.7mmol)とDIPEA(2.92mL、16.7mmol)を順に添加し、室温で24時間撹拌した。反応液を水で希釈し、EtOACで抽出した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.44g、58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 3.51 (4H, q), 1.21 (6H, t)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)を13mLのDMSOに溶解した後、ジメチルアミン塩酸塩(1.31g、16.08mmol)とDIPEA(5.2mL、30mmol)を順に添加し、室温で24時間撹拌した。反応液を水で希釈し、EtOACで抽出した後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.82g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.87 (1H, s), 7.77 (1H, s), 3.13 (6H, s)
2,4−ジクロロピリミジン(3.0g、20.1mmol)に15mLのTHFと2−メチルプロパン−1−アミン(2.6mL、26.1mmol)、DIPEA(5.3mL、30mmol)を加え、65℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.57g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.03 (1H, m), 6.23 (1H, d), 5.40 (1H, brs), 3.07 (2H, m), 1.89 (1H, m), 0.98 (6H, d)
工程A:3,5−ジクロロ−2−メチル−ピラジン
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(3.3mL、20mmol)に110mLのTHFを加え、−78℃に冷却し、n−BμLi(2.5Mのヘキサン溶液、8mL、20mmol)を添加した。混合液を−78℃で30分間撹拌し、20mLに溶解した2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)を添加し、−78℃で90分間撹拌した。ヨードメタン(3.8mL、60mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.77g、35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, s), 2.65 (3H, s)
工程Aで得られた3,5−ジクロロ−2−メチル−ピラジン(0.62g、3.8mmol)とシクロブタノール(0.3g、4.18mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.54g、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.98 (1H, s), 5.20 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)に50mLのTHF、5mLのNMP、Fe(acac)3(0.24g、0.67mmol)を加え、0℃に冷却した後、イソブチルマグネシウムブロミド(2.0MのEt2O溶液、12mL、24mmol)をゆっくり添加した。反応液を室温で24時間撹拌し、水を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.32g、14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, s), 8.31 (1H, s), 2.66 (2H, d), 2.13 (1H, m), 0.95 (6H, d)
2,6−ジクロロピラジン(1.0g、6.7mmol)に13mLのトルエン、SPhos(1.37g、3.3mmol)、Pd(OAc)2(0.38g、1.67mmol)を加え、シクロペンチル臭化亜鉛(0.5M THF溶液、20mL、10mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出し、有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.19g、15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 3.18 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.71 (2H, m)
2,4−ジクロロピリミジン(2.0g、13.4mmol)に40mLのTHFとPd(PPh3)4(1.0g、0.9mmol)、トリイソブチルアルミニウム(1.0Mヘキサン溶液、16mL、16mmol)を添加し、20時間還流撹拌した。反応液を冷却し、水を添加し、Et2Oで抽出した。有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.32g、14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.49 (1H, d), 7.08 (1H, d), 2.63 (2H, d), 2.14 (1H, m), 0.95 (6H, d)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)に50mLのTHF、5mLのNMP、Fe(acac)3(0.24g、0.67mmol)を加え、0℃に冷却し、ブチル塩化マグネシウム(0.9M THF溶液、16mL、14.4mmol)をゆっくり添加した。反応液を室温で24時間撹拌し、水を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.38g、17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, s), 8.35 (1H, s), 2.79 (2H, t), 1.73 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.95 (3H, t)
2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)に50mLのTHF、5mLのNMP、Fe(acac)3(0.24g、0.67mmol)を加え、0℃に冷却し、イソペンチルマグネシウムブロミド(0.9MのTHF溶液、16mL、14.4mmol)をゆっくり添加した。反応液を室温で24時間撹拌し、水を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.36g、15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, s), 8.35 (1H, s), 2.79 (2H, m), 1.62 (3H, m), 0.95 (6H, d)
乾燥されたフラスコにマグネシウム(0.326g、13.4mL)と13.4mLのTHFを添加し、ブロモシクロブタン(1.81g、13.4mmol)をゆっくり添加し、1時間還流撹拌した。反応液を0℃に冷却し、2mLのTHFに溶解したFe(acac)3(0.24g、16mmol)を添加し、5分間撹拌した後、20mLのTHFと2mLのNMPに溶解した2,6−ジクロロピラジン(2.0g、13.4mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.05g、2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, s), 8.33 (1H, s), 3.68 (1H, m), 2.38 (4H, m), 2.10 (1H, m), 1.96 (1H, m)
工程A:2−アミノシクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル
2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル(9.86g、69.3mmol)を140mLのMeOHに溶解した後、ギ酸アンモニウム(21.9g、350mmol)を添加し、24時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、少量のSiO2を添加し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(9.49g、97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.76 (2H, brs), 3.53 (3H, s), 2.39 (4H, m), 1.70 (2H, m)
21mLのギ酸を0℃に冷却し、30mLの酢酸無水物を添加し、工程Aで得られた2−アミノシクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(4.76g、33.7mmol)を少しずつ添加した。反応液を室温で16時間撹拌し、EtOAcで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(4.95g、87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.28 (0.5H, brs), 9.72 (0.5H, brs), 8.57 (0.5H, brs), 8.28 (0.5H, brs), 3.68 (3H, s), 3.05 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.46 (2H, m), 1.86 (2H, m)
ギ酸アンモニウム(9.94g、157mmol)を15mLのホルムアミドに溶解し、工程Bで得られた2−ホルムアミドシクロペンテン−1−カルボン酸メチルエステル(4.94g、29.2mmol)を添加し4時間150℃で撹拌した。反応液を室温に冷却し16時間撹拌した後、生成された沈殿物を乾燥して、表題化合物(1.56g、39%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.28 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 2.75 (2H, t), 2.62 (2H, t), 1.95 (2H, m)
工程Cで得られた6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール(1.56g、11.4mmol)に11mLのオキシ塩化リンを添加し、4時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、DCMを添加し、水を添加した。水層をDCMで抽出し、有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.67g、95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (1H, s), 3.03 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.10 (2H, m)
工程A:2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン
2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル(5.2g、36.6mmol)とウレア(2.42g、40.2mmol)に12mLのEtOHと0.6mLの濃い塩酸を添加し、3時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成された固体を12mLの5%NaOH水溶液に溶解し、2時間還流撹拌した。反応液を0℃に冷却し、pHを3に調節し、生成された固体をろ過して、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジオール(3.34g、60%)を得た。これを7mLのオキシ塩化リンに溶解し、4時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、冷水に注ぎ、DCMで抽出して、表題化合物(0.98g、24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.08 (2H, t), 2.99 (2H, t), 2.22 (2H, m)
シクロブタノール(0.34g、4.75mmol)を30mLのTHFに溶解した後、0℃に冷却し、NaH(鉱油中60wt%、0.21g、5.18mmol)を添加し、30分間撹拌した。工程Aで得られた2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(0.82g、4.32mmol)を13mLのTHFに溶解して添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.59g、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.28 (1H, m), 2.93 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.13 (4H, m), 1.84 (1H, m), 1.67 (1H, m)
工程A:2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−ピリミジン
5,6−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(2.5g、17.8mmol)を12mLのオキシ塩化リンに溶解し、4時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、冷水に注いで、生成された沈殿物を乾燥して、表題化合物(3.08g、98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 2.30 (3H, s)
シクロブタノール(0.45g、6.21mmol)を40mLのTHFに溶解した後、0℃に冷却し、NaH(鉱油中60wt%、0.27g、6.77mmol)を添加し、30分間撹拌した。工程Aで得られた2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−ピリミジン(1.0g、5.64mmol)を15mLのTHFに溶解して添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.84g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.24 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.13 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.84 (1H, m), 1.68 (1H, m)
6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(1.86g、10.0mmol)を30mLのMeOHに溶解し、0℃に冷却した後、NaBH4(0.38g、10.0mmol)をゆっくり添加した。室温で30分間撹拌し、水を添加し、EtOAcで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.86g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (1H, t), 7.40 (1H, m), 7.28 (1H, m), 4.75 (2H, d), 3.02 (1H, t)
製造例266で得られた(6−ブロモ−2−ピリジル)メタノール(0.376g、2.0mmol)を8mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中60wt%、0.088g、2.2mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。混合液にブロモメチルシクロプロパン(0.297g、2.2mmol)とBu4NI(0.074g、0.2mmol)を順に添加し、室温で撹拌した。反応液に水を添加し、pH4に調節し、DCMで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.283g.58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (1H, t), 7.47 (1H, m), 7.37 (1H, m), 4.63 (2H, s), 3.41 (2H, d), 1.10 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.24 (2H, m)
6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(0.93g、5.0mmol)を20mLのTHFに溶解した後、シクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5M、11mL、5.5mmol)をゆっくり添加し、室温で15分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、DCMで抽出した有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.09g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H, t), 7.40 (1H, d), 7.37 (1H, d), 4.09 (1H, m), 3.62 (1H, d), 1.12 (1H, m), 0.55 (4H, m)
製造例266で得られた(6−ブロモ−2−ピリジル)メタノール(0.38g、2.0mmol)を5mLのDCMに溶解した後、1.2mLのSOCl2を添加して得られた2−ブロモ−6−(クロロメチル)ピリジンとシクロブタノール(0.145g、2.0mmol)を用いて、製造例267と同じ方法で反応して、表題化合物(0.365g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.38 (1H, d), 4.51 (2H, s), 4.06 (1H, m), 2.23 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.73 (1H, m), 3.53 (1H, m)
2−クロロ−6−シクロブトキシ−ピリジン(0.88g、4.8mmol)を50mLのDCMに溶解した後、mCPBA(4.45g、17.8mmol)を添加し、室温で3日間撹拌した。沈殿物をろ過して除去し、ろ液を1N NaOH水溶液で洗浄し、クルロロポムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、15mLのPOCl3を加え、90℃で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、冷水と1N NaOH水溶液を順に加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.956g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.67 (2H, s), 4.66 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.70 (1H, m)
工程A:2−(シクロブトキシ)−4−メチル−ピリジン
2−クロロ−4−メチル−ピリジン(0.89g、7.0mmol)とシクロブタノール(0.05g、7.0mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.827g、72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.03 (1H, m), 6.71 (1H, m), 6.54 (1H, m), 5.19 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m)
工程Aで得られた2−(シクロブトキシ)−4−メチル−ピリジン(0.0827g、5.07mmol)を製造例270と同じ方法で反応して、表題化合物(0.405g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.75 (1H, m), 6.44 (1H, m), 5.18 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.70 (1H, m)
2,6−ジクロロピリジン(3.04g、20.5mmol)に45mLのトルエンとtert−ブトキシ化カリウム(2.77g、24.6mmol)を添加し、24時間還流撹拌した。セライトを用いて固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.57g、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (1H, t), 6.82 (1H, d), 6.54 (1H, d), 1.58 (9H, s)
80mLのTHFにEtOH(2.8mL、47mmol)を加え、0℃に冷却した。ナトリウム(0.57g、25mmol)をゆっくり添加し、40℃で30分間撹拌した後、2,6−ジクロロピリジン(3.51g、23.7mmol)を添加し、50℃で16時間撹拌した。水を添加し、Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.27g、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.36 (2H, q), 1.38 (3H, t)
2,2,2−トリフルオロエタノール(2.42g、24mmol)を67mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中55wt%、1.06g、24mmol)を添加した。室温で45分間撹拌し、2,6−ジクロロピリジン(3.0g、20mmol)を添加し、70℃で16時間撹拌した。水を添加し、Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.17g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.79 (1H, d), 4.73 (2H, m)
1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール(2.76g、24mmol)を67mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中55wt%、1.06g、24mmol)を添加した。室温で45分間撹拌し、2,6−ジクロロピリジン(3.0g、20mmol)を添加し、70℃で16時間撹拌した。水を添加し、Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.58g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.73 (1H, d), 5.72 (1H, m), 1.50 (3H, d)
ブタン−1−オール(1.87g、25.2mmol)を50mLのDMFに溶解した後、0℃に冷却し、NaH(鉱油中55wt%、1.10g、25.2mmol)を添加した。混合液を室温で45分間撹拌し、2,6−ジクロロピリジン(3.55g、24.0mmol)を添加し、16時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(4.05g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.28 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.46 (2H, m), 0.97 (3H, t)
2,6−ジクロロピリジン(1.98g、13.4mmol)とFe(acac)3(0.24g、0.67mmol)を49mLのTHFと5mLのNMPに溶解した後、0℃に冷却した。シクロブチルマグネシウムブロミド(0.9M THF溶液、18mL、16mmol)をゆっくり添加し、0℃で6時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応を終結した後、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.43g、19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (1H, t), 7.12 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.63 (1H, m), 2.33 (4H, m), 2.05 (1H, m), 1.90 (1H, m)
2−ブロモ−6−(ジエトキシホスホリルメチル)ピリジン(2.2g、7.14mmol)に35mLのTHFを添加し、0℃に冷却し、LiHMDS(1.0MのTHF溶液、8.6mL、8.6mmol)を添加した。混合液を0℃で30分間撹拌し、シクロブタノン(0.50g、7.14mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.02g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.19 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.14 (2H, m)
2−ブロモ−6−(ジエトキシホスホリルメチル)ピリジン(2.2g、7.14mmol)に35mLのTHFを添加し、0℃に冷却し、LiHMDS(1.0MのTHF溶液、8.6mL、8.6mmol)を添加した。混合液を0℃で30分間撹拌し、シクロペンタノン(0.6g、7.14mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.17g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.41 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.52 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.68 (2H, m)
3−ブロモフェノール(0.865g、5.0mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(1.01g、7.5mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(1.09g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.88 (1H, m), 3.82 (2H, d), 1.28 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.35 (2H, m)
3−ブロモフェノール(0.865g、5.0mmol)、ブロモシクロブタン(1.01g、7.5mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(1.04g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (1H, t), 7.05 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.74 (1H, m), 4.60 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.69 (1H, m)
5−ブロモ−2−メトキシ−フェノール(1.8g、8.87mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(1.44g、10.7mmol)、K2CO3(1.84g、13.3mmol)及びBu4NI(0.33g、0.88mmol)に20mLのDMFを加え、80℃で撹拌した。反応完結後、室温に冷却し、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.21g、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.74 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.82 (2H, d), 1.33 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.35 (2H, m)
5−ブロモ−2−フルオロ−フェノール(0.955g、5.0mmol)とブロモメチルシクロプロパン(0.81g、6.0mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(1.22g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.06 (1H, m), 6.95 (2H, m), 3.85 (2H, d), 1.30 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.36 (2H, m)
3−ブロモ−5−フルオロ−フェノール(0.955g、5.0mmol)とブロモシクロブタン(0.81g、6.0mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(1.19g、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.84 (1H, m), 6.76 (1H, m), 6.46 (1H, m), 4.57 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.70 (1H, m)
製造例293で得られた1−ブロモ−3−シクロブチルスルファニル−ベンゼン(0.73g、3.0mmol)に20mLのTHF、20mLのMeOHを加え、40mLの水に溶解したオキソン(9.2g、30mmol)を添加し、室温で5時間撹拌した。反応完結後、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.81g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.01 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.44 (1H, t), 3.85 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.98 (2H, m)
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(2.5g、10mmol)に10mLの2−プロパノールと硫酸鉄(II)七水和物(2.78g、6mmol)を添加し、36時間還流撹拌した。セライトを用いて固体をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.5g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.19 (1H, t), 4.47 (2H, s), 3.67 (1H, m), 1.22 (6H, d)
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(2.5g、10mmol)に10mLのEtOHと硫酸鉄(II)七水和物(2.78g、6mmol)を添加し、36時間還流撹拌した。セライトを用いて固体をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.54g、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.21 (1H, t), 4.47 (2H, s), 3.53 (2H, q), 1.26 (3H, t)
工程A:3−ブロモ−2−メチル−フェノール
3−ブロモ−2−メチル−アニリン(4.04g、21.7mmol)に31mLの1N硫酸水溶液を加え、0℃に冷却し、亜窒酸ナトリウム(6.0M水溶液、4.3mL)をゆっくり添加し、15分後に10mLの硫酸を添加し、1時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を添加し、Et2Oで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.34g、58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.71 (1H, d), 4.83 (1H, brs), 2.34 (3H, s)
工程Aで得られた3−ブロモ−2−メチル−フェノール(0.2g、1mmol)を3.6mLのDMFに溶解し、ブロモシクロブタン(0.17g、1.28mmol)とCs2CO3(0.7g、2.14mmol)を加え、50℃で24時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.2g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (1H, d), 6.95 (1H, t), 6.61 (1H, d), 4.60 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.69 (1H, m)
シクロブタノール(0.065g、0.9mmol)を8mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中55wt%、0.04g、0.9mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、2,4−ジブロモチアゾール(0.2g、0.82mmol)を添加し、16時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.13g、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.56 (1H, s), 5.17 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.65 (1H, m)
シクロプロピルメタノール(0.14g、2.0mmol)を16mLのTHFに溶解した後、NaH(鉱油中55wt%、0.086g、2.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、2,4−ジブロモチアゾール(0.4g、1.64mmol)を添加し、24時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.23g、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.57 (1H, s), 4.25 (2H, d), 1.30 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.37 (2H, m)
工程A:3−(シクロプロピルメトキシメチル)−5−メチル−イソオキサゾール
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸メチルエステル(1.5g、10.5mmol)を27mLのEtOHに溶解した後、NaBH4(0.8g、21mmol)をゆっくり添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に塩酸水溶液を添加して中和させた後、EtOAcで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。これを20mLのDCMに溶解した後、1.4mLのSOCl2を添加し、室温で16時間撹拌した後濃縮した。ここにシクロプロピルメタノール(0.31g、4.2mmol)とNaH(鉱油中55wt%、0.19g、4.2mmol)、DMF(20mL)の混合液を添加し、室温で72時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.074g、4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.05 (1H, s), 4.56 (2H, s), 3.31 (2H, d), 2.42 (3H, s), 1.07 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.21 (2H, m)
工程Aで得られた3−(シクロプロピルメトキシメチル)−5−メチル−イソオキサゾール(0.074g、0.44mmol)を1.5mLのDMFに溶解した後、N−ブロモスクシンイミド(0.078g、0.44mmol)を添加し、室温で48時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を添加し、Et2Oで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.069g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.57 (2H, s), 3.35 (2H, d), 2.42 (3H, s), 1.10 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.23 (2H, m)
シクロブタノール(0.32g、4.4mmol)と4,5−ジブロモ−3−メチル−イソチアゾール(1.03g、4.0mmol、WO2013 132376 A1)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.120g、12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.68 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.35 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.72 (1H, m)
3−ブロモ−ベンゼンチオール(3g、15.87mmol)とブロモシクロブタン(2.25mL、23.80mmol)を用いて、製造例17と同じ方法で反応して、表題化合物(3.36g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.12 (2H, m), 3.89 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.07 (3H, m), 2.04 (1H, m).
4−ブロモ−フェニルアミン(1g、5.81mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.6g、6.39mmol)、酢酸カリウム(1.43g、14.53mmol)を20mLの1,4−ジオキサンに溶解し、5分間N2ガスでチャージした後、PdCl2(dppf)−DCM(0.425g、0.58mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌し、セライトを用いてろ過し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.764g、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (2H, d), 6.66 (2H, d), 3.82 (2H, br), 1.31 (12H, s).
製造例186で得られた2−ブロモ−6−シクロブトキシ−ピリジン(0.251g、1.37mmol)と製造例294で得られた4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(0.2g、0.91mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.17g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85 (2H, d), 7.55 (1H, t), 7.21 (1H, d), 6.72 (2H, d), 6.51 (1H, d), 5.26 (1H, m), 3.79 (2H, br), 2.51 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.72 (1H, m).
製造例295で得られた4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミン(0.17g、0.71mmol)と製造例61で得られた3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド(0.122g、0.71mmol)を2.3mLのDCEに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.225g、1.06mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、DCMで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製した。得た化合物に2mLのメタノールに溶解し、NaBH4(0.053g、1.41mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.1g、30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.87 (2H, d), 7.54 (1H, t), 7.34 (2H, d), 7.20 (1H, d), 6.90 (2H, d), 6.69 (2H, d), 6.53 (1H, d), 5.81 (1H, s), 5.25 (1H, m), 4.40 (2H, d), 3.80 (3H, s), 2.52 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.72 (1H, m).
WO2014/209034 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.11 (1H, t), 7.02 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 1.94-1.73 (6H, m), 1.62 (2H, m)
工程A:6−クロロ−2−シクロブトキシ−3−ニトロ−ピリミジン
2,6−ジクロロ−3−ニトロ−ピリミジン(1.93g、10.0mmol)とシクロブタノール(0.645g、9.0mmol)を用いて、製造例227と同じ方法で反応して、表題化合物(1.92g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 7.04 (2H, t), 5.39 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.30 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.78 (1H, m)
塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl26H2O)(1.0g、4.21mmol)にメタノール(60mL)を添加し、水素化ホウ素ナトリウム(0.30g、7.93mmol)を少しずつ加えた。30分間撹拌後、工程Aで得られた6−クロロ−2−シクロブトキシ−3−ニトロ−ピリミジン(1.92g、8.40mmol)を添加し、水素化ホウ素ナトリウム(0.65g、17.2mmol)を10分間ゆっくり添加した。30分間撹拌後、反応物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮させた後、水とEtOAcで抽出した。有機層を無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して6−クロロ−2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イルアミン(1.37g、82%)を得た。
6−クロロ−2−シクロブトキシ−ピリジン−3−イルアミン(0.60g、3.0mmol)、塩化銅(II)(0.484g、3.6mmol)、tBuONO(0.464g、4.5mmolを用いて、製造例84の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.341g、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, d), 6.87 (1H, d), 5.26 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.74 (1H, m)
WO2014/209034 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, t), 6.98 (2H, m), 4.30 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.08 (4H, m)
シクロプロピルメタノール(0.979g、13.58mmol)と2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(2g、12.34mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.62g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.75 (1H, s), 6.43 (1H, s), 5.18 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.68 (1H, m).
イソプロパノール(1.85mL、24.16mmol)と2,6−ジクロロピラジン(3g、20.13mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(2.77g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.04-8.09 (2H, d), 5.28 (1H, m), 1.36 (6H, d).
エタノール(1.17mL、24.16mmol)と2,6−ジクロロピラジン(3g、20.13mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(2.63g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (2H, d), 4.39 (2H, q), 1.40 (3H, t).
工程A:2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−マロン酸ジエチルエステル
(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g、5.34mmol)を18mLのMCに溶解し、0℃でEt3N(2.22mL、16.02mmol)を添加し、MsCl(0.62mL、8.01mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。水で希釈後、MCで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、(R)−3−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。別のフラスコにマロン酸ジエチル(1.7mL、11.3mmol)を10mLのエタノールに溶解した後、NaOEt(21%wt、4.2mL、11.3mmol)を添加し、40℃で1時間撹拌した。得られた(R)−3−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.5g、5.65mmol)を8mLのエタノールに溶解して添加した後、80℃で16時間撹拌した。6N HCl水溶液を用いてpH2に調節し、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.785g、44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.21 (4H, m), 3.63 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.26 (6H, m).
工程Aで得られた2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−マロン酸ジエチルエステル(0.785g、2.38mmol)を8mLのTHFに溶解した後、6N NaOH(2mL、11.9mmol)を添加し、40℃で16時間撹拌した。6N HCl水溶液を用いてpH2に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−マロン酸を得た。得られた化合物を4.5mLのトルエンに溶解し、0.06mLのDMSOを添加し、4時間還流撹拌した。10%のクエン酸を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.29g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.62 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.07 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.44 (9H, s).
工程Bで得られた(R)−3−カルボキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.29g、1.26mmol)を10mLのMCに溶解し、0℃で0.25MのCH2N2(10mL、2.53mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、(R)−3−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。得られた化合物を5mLのMCに溶解し、0℃で塩酸(1.58mL、6.32mmol、4Mの1,4−ジオキサン溶液)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、(R)−ピロリジン−3−イル−酢酸メチルエステルの塩酸塩を得た。得られた化合物と3,4,5−トリフルオロニトロベンゼン(0.163mL、1.42mmol)を製造例84の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.38g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (2H, m), 3.91-3.75 (3H, m), 3.71 (3H, s), 3.48 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.65 (1H, m).
工程Cで得られた(R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−酢酸メチルエステル(0.38g、1.26mmol)を4mLのEtOAcに溶解し、0.04gの10wt%Pd/Cを加え、水素気圧下で24時間撹拌した。固体をろ過し、減圧下濃縮して、表題化合物(0.315g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.17 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.41 (1H, m), 3.28 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.60 (1H, m).
工程Dで得られた[(R)−1−(4−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−酢酸メチルエステル(0.315g、1.16mmol)を3mLのCH3CNに溶解し、CSA(0.345g、1.40mmol)、tert−ブチルニトラート(0.166mL、1.40mmol)、TBAB(0.751g、2.33mmol)、CuBr2(0.003g、0.01mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。固体をろ過し、減圧下濃縮し、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.2g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.93 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.59 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.23 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.59 (1H, m).
工程Eで得られた[(R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−酢酸メチルエステル(0.225g、0.67mmol)を製造例294と同じ方法で反応して、表題化合物(0.09g、33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.16 (2H, m), 3.71 (5H, m), 3.60 (1H, m), 3.32 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.11 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.30 (12H, s)
工程A:4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンチオール
WO2006/21759 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (2H, m), 7.16 (2H, m), 3.58 (1H, s)
4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンチオール(3.0g、14.48mmol)とフラン−2,5−ジオン(1.4g、14.48mmol)を50mLのトルエンに溶解し、50℃に加熱した後、TEA(0.1mL)をゆっくり添加し、50℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、50mLのDCMに溶解した後、0℃に冷却した。AlCl3(2.9g、21.73mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、冷却された濃塩酸溶液に反応溶液をゆっくり滴加し、DCMで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮し、Et2Oで固体化して、表題化合物(2.3g、52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (2H, m), 4.55 (1H, t), 3.14 (2H, m)
工程Bで得られた6−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸(2.3g、7.54mmol)を50mLのメタノールに溶解し、濃硫酸(0.8mL)を添加し、18時間還流撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.5g、62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 7.37 (1H, dd), 4.15 (1H, t), 3.76 (3H, s), 3.18 (2H, d)
工程Cで得られた6−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−チオクロマン−2−カルボン酸メチルエステル(1.5g、4.70mmol)を20mLのTFAに溶解し、トリエチルシラン(1.5mL、9.40mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.34g、24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.06 (2H, m), 4.01 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.01-2.93 (1H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.34-2.20 (2H, m)
工程Dで得られた6−ブロモ−8−フルオロ−チオクロマン−2−カルボン酸メチルエステル(0.340g、1.11mmol)をTHF、MeOH、1N NaOH水溶液各5mLに溶解した後、室温で2時間撹拌した。有機溶媒を除去し、1N HCl水溶液を用いてpH3に調節し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥して減圧下濃縮して、表題化合物(0.280g、86%)を得た。
工程Eで得られた6−ブロモ−8−フルオロ−チオクロマン−2−カルボン酸(0.28g、0.96mmol)を10mLのTHFに溶解した後、−20℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.14mL、1.06mmol)とNMM(0.12mL、1.10mmol)を添加し、同温度で1.5時間撹拌した。別の反応器に、NaBH4(0.073g、1.92mmol)をTHFとMeOH各4mL、1mLに溶解し、−78℃に冷却し、前記8反応溶液をセライトを用いてろ過して添加し、室温で2時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.175g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.06 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.49 (1H, m), 2.90-2.73 (2H, m), 2.22 (1H, m), 1.88 (2H, m)
5mLのDCMに塩化オキサリル(0.1mL、0.95mmol)を添加し、−78℃に冷却した。DMSO(0.11mL、1.57mmol)をゆっくり添加し、0.5時間撹拌した。工程Fで得られた(6−ブロモ−8−フルオロ−チオクロマン−2−イル)−メタノール(0.175g、0.63mmol)を2mLのDCMに溶解した溶液とTEA(0.35mL、2.52mmol)を順にゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(0.263g、0.76mmol)を添加し、室温で18時間反応した。反応液に水を添加し、DCMで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.180g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.06 (2H, m), 6.91 (1H, m), 6.03 (1H, d), 4.19 (2H, q), 4.01 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.28 (3H, t)
工程Gで得られた(E)−3−(6−ブロモ−8−フルオロ−チオクロマン−2−イル)−酢酸エチルエステル(0.180g、0.52mmol)を10mLのDMEに溶解し、p−トルエンスルホニルヒドラジド(0.680g、3.65nmol)を少しずつ添加し、90℃に加熱した。酢酸ナトリウム(0.427g、5.20mmol、1.4M水溶液)を添加し、18時間還流撹拌した。反応液に水を添加し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.030g、17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.29 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.25 (3H, t)
工程Hで得られた3−(6−ブロモ−8−フルオロ−チオクロマン−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.070mg、0.21mmol)を用いて、製造例1の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.046g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.30 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.32 (12H, s), 1.26 (3H, t)
3−ヨードベンゼン−1,2−ジオール(0.28g、1.18mmol)、1−ヨードプロパン(0.3mL、2.96mmol)及びK2CO3(0.49g.3.54mmol)に7mLのDMFを添加し、80℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.24g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.74 (1H, t), 3.94 (4H, m), 1.83 (4H, m), 1.07 (6H, m)
工程A:2−ブロモ−6−ヨード−3−メトキシ−ピリジン
WO2006/21759 A1に記載された方法に従って、表題化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.64 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s)
シクロプロピルメタノール(0.54mL、6.62mmol)をdryDMF(5mL)に溶解し、0℃でNaH(60%)(0.248g、6.21mmol)をゆっくり滴加し、30分間撹拌した。この混合液に工程Aで得られた2−ブロモ−6−ヨード−3−メトキシ−ピリジン(1.3g、4.14mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.89g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.19 (2H, d), 3.84 (3H, s), 1.31 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.38 (2H, m)
2−ブロモ−6−ヨード−3−メトキシ−ピリジン(1.5g、4.78mmol)とシクロブタノール(0.6mL、7.17mmol)を用いて、製造例306と同じ方法で反応して、表題化合物(0.92g、63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.19 (1H, d), 6.72 (1H, d), 5.22 (1H, m), 3.83 (3H, s), 2.48 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.67 (1H, m)
1H−インドール−6−オール(0.1g、0.75mmol)、ブロモシクロブタン(0.203g、1.50mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(0.068g、28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.99 (1H, brs), 7.48 (1H, d), 7.07 (1H, m), 6.77 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.46 (1H, m), 4.66 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.70 (1H, m)
1H−インダゾール−6−オール(0.5g、3.72mmol)、ブロモシクロブタン(0.7mL、1.50mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(0.4g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.07 (1H, brs), 7.96 (1H, m), 7.60 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.73 (1H, m), 4.68 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.74 (1H, m)
1H−インドール−5−オール(0.1g、0.75mmol)、ブロモシクロブタン(0.203g、1.50mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(0.021g、19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, s), 7.27 (1H, m), 7.16 (1H, t), 7.00 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.45 (1H, m), 4.66 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.69 (1H, m)
1H−インドール−6−オール(0.05g、0.38mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(0.061g、0.45mmol)を用いて、製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(0.018g、24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.09 (1H, m), 6.89 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.47 (1H, m), 3.83 (2H, d), 1.31 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.36 (2H, m)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.16g、7.78mmol)と4−クロロ−フェノール(1.0g、7.78mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.735g、39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, d), 7.40 (2H, m), 7.10 (2H, m), 6.83 (1H, d)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.6g、10.62mmol)とフェノール(1.0g、10.62mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.9g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, d), 7.46 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.77 (1H, d)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.3g、8.92mmol)と4−フルオロ−フェノール(1.0g、8.92mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.1g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, d), 7.12 (4H, d), 6.81 (1H, d)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.57g、10.51mmol)とピリジン−3−オール(1.0g、10.51mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.52g、24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.57 (1H, m), 7.40 (1H, m), 6.93 (1H, d)
2,6−ジクロロ−ピラジン(1.3g、8.92mmol)と4−フルオロ−フェノール(1.0g、8.92mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.1g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.29 (2H, s), 7.12 (4H, m)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.2g、8.05mmol)と4−メトキシ−フェノール(1.0g、8.05mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.5g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, d), 7.07 (2H, m), 6.94 (2H, m), 6.74 (1H, d), 3.83 (3H, s)
2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(1.45g、8.92mmol)と4−フルオロ−フェノール(1.0g、8.92mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.7g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (4H, m), 6.61 (1H, d)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.38g、9.24mmol)と4−メチル−フェノール(1.0g、9.24mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.4g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, d), 7.24 (2H, m), 7.05 (2H, m), 6.75 (1H, d), 2.38 (3H, s)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.14g、7.69mmol)と3,4−ジフルオロ−フェノール(1.0g、7.69mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.8g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1H, d), 7.24 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.85 (1H, d)
製造例16の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.2g、0.78mmol)、2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.17g、1.17mmol)、トリフェニルホスフィン(0.51g、1.95mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.39g、1.95mmol)を用いて、製造例62と同じ方法で反応して、表題化合物(0.25g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 4.13 (3H, m), 4.03 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.32 (12H, s), 1.26 (4H, m), 0.93 (1H, m)
2−クロロ−6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.75g、2.8mmol)、2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.48g、6.9mmol)、トリフェニルホスフィン(1.80g、6.9mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.39g、6.9mmol)を用いて、製造例62と同じ方法で反応して、表題化合物(0.82g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, s), 7.41 (1H, d), 4.13 (3H, m), 3.99 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.32 (12H, s), 1.25 (4H, m), 0.95 (1H, m)
3−ブロモ−フェノール(1.2g、6.94mmol)とCs2CO3(4.52g、13.9mmol)、ブロモメチル−シクロブタン(0.86mL、7.63mmol)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(1.70g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.83 (1H, m), 3.90 (2H, d), 2.76 (1H, m), 2.14 (2H, m), 1.96 (4H, m)
6−クロロ−ピリジン−2−オール(2.0g、15.4mmol)とK2CO3(4.27g、30.1mmol)、ブロモメチル−シクロブタン(1.91mL、17.0mmol)を製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(2.30g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.26 (2H, d), 2.76 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.94 (4H, m)
3−ブロモ−4−メチル−フェノール(0.5g、2.67mmol)、Cs2CO3(1.74g、5.35mmol)及びブロモメチル−シクロブタン(0.33mL、2.94mmol)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(0.65g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.09 (2H, m), 6.76 (1H, m), 3.88 (2H, d), 2.76 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.95 (4H, m)
5−ブロモ−2−クロロ−フェノール(0.5g、2.41mmol)、Cs2CO3(1.60g、4.82mmol)及びブロモメチル−シクロプロパン(0.26mL、2.65mmol)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(0.60g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (1H, d), 7.02 (2H, m), 3.87 (2H, d), 1.32 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.40 (2H, m)
5−ブロモ−2−メチル−フェノール(0.5g、2.67mmol)、Cs2CO3(1.70g、5.35mmol)及びブロモメチル−シクロプロパン(0.29mL、2.94mmol)を製造例28と同じ方法で反応して、表題化合物(0.63g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (2H, m), 6.89 (1H, s), 3.79 (2H, d), 2.18 (3H, s), 1.26 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.35 (2H, m)
工程A:2−ブロモ−4−クロロ−1−プロプ−2−イニルオキシ−ベンゼン(2-bromo-4-chloro-1-prop-2-ynyloxy-benzene)
2−ブロモ−4−クロロ−フェノール(1.0g、4.82mmol)、3−ブロモ−プロピン(0.79g、5.30mmol)及びK2CO3(1.47g、10.6mmol)を製造例12と同じ方法で反応して、表題化合物(1.1g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H, d), 7.24 (1H, m), 6.99 (1H, d), 4.76 (2H, d), 2.55 (1H, t)
工程Aで得られた2−ブロモ−4−クロロ−1−prop−2−yneイルオキシ−ベンゼン(1.1g、4.48mmol)とセシウムフルオリド(0.95g、6.27mmol)をジエチル−フェニル−アミン7.5mLに溶解し、210℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ヘキサンで希釈した。1N HClで3回洗浄し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.65g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (2H, d), 6.39 (1H, s), 2.49 (3H, s)
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.50g、2.99mmol)とシクロブタノール(0.26mL、3.29mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.57g、89%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.17 (d, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H)
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.50g、2.99mmol)とシクロプロピルメタノール(0.27mL、3.29mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.52g、81%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.19-8.18 (d, 1H), 4.32-4.31 (d, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H)
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.50g、2.99mmol)と2−メチル−プロパン−1−オール(0.30mL、3.29mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.51g、79%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.18 (d, 1H), 4.25-4.10 (d, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.05-1.03 (d, 6H)
2,6−ジクロロピリジン(0.50g、3.38mmol)と3−メトキシ−プロパン−1オール(0.40mL、4.05mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.37g、51%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.18 (d, 1H), 4.25-4.10 (d, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.05-1.03 (d, 6H)
2,6−ジクロロピリジン(0.50g、3.38mmol)とテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(0.44g、3.72mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.36g、44%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.18 (d, 1H), 4.25-4.10 (d, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.05-1.03 (d, 6H)
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(0.40g、2.40mmol)とプロパン−1−オール(0.20mL、2.64mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.35g、77%)を得た。
1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.17-8.16 (d, 1H), 4.43-4.41 (t, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.05-1.02 (t, 3H)
2,4−ジクロロピリミジン(0.50g、3.36mmol)と3−メチルブタン−1−オール(0.40mL、3.69mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.59g、87%)を得た。
1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.27-8.25 (d, 1H), 6.63-6.62 (d, 1H), 4.41-4.39 (t, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.70-1.65 (q, 2H), 0.96-0.94 (d, 6H)
2,4−ジクロロピリミジン(0.50g、3.36mmol)と3−メトキシプロパン−1−オール(0.35mL、3.69mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.34g、50%)を得た。
1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.28-8.27 (d, 1H), 6.65-6.64 (d, 1H), 4.48-4.45 (t, 2H), 3.52-3.50 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H)
工程A:4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール
シクロプロピル−メタノール(0.65mL、7.93mmol)と4−クロロメチル−2−メチル−チアゾール(0.78g、5.28mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.83g、80%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.06 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.46-3.40 (d, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.25-0.21 (m, 2H)
工程Aで得られた4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール(0.52g、2.64mmol)と1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリン−2,4−ジオン(0.74g、2.64mmol)を用いて、製造例6の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.66g、96%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 4.46 (s, 2H), 3.39-3.38 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.16 -1.09 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 2H), 0.25-0.22 (m, 2H)
4−ブロモ−2−クロロメチル−チオフェン(0.30g、1.42mmol)とシクロブタノール(0.14mL、1.84mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.065g、19%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.17-7.16 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H)
製造例16の工程Aで得られた4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノール(19.5g、93.3mmol)と4−ブロモ−酪酸エチルエステル(21.82g、112mmol)を用いて、製造例16の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(30.0g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.09 (2H, m), 4.16 (4H, m), 2.57 (2H, t), 2.08 (2H, m), 1.28 (3H, t)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.36g、9.16mmol)と6−メチル−ピリジン−3−オール(1.0g、9.16mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.850g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.44 (1H, m), 7.24 (1H, m), 6.89 (1H, d)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.22g、8.18mmol)と4−エチル−フェノール(1.0g、8.18mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.5g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, d), 7.26 (2H, m), 7.06 (2H, m), 6.74 (1H, d), 2.67 (2H, q), 1.27 (3H, t)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.3g、8.92mmol)と3−フルオロ−フェノール(1.0g、8.92mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.2g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.04-6.91 (3H, m), 6.84 (1H, d)
2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(1.25g、7.69mmol)と3,4−ジフルオロ−フェノール(1.0g、7.69mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.1g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.22 (1H, q), 7.03 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.67 (1H, s), 2.51 (3H, s)
2,4−ジクロロ−ピリミジン(1.57g、10.51mmol)とピリジン−2−オール(1.0g、10.51mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.1g、4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.52 (1H, d), 8.38 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.03 (1H, d)
2,4−ジクロロピリミジン(2.0g、13.4mmol)と4−(トリフルオロメチル)フェノール(2.17g、13.4mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(2.62g、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.89 (1H, d)
2,4−ジクロロピリミジン(2.0g、13.4mmol)と3−(トリフルオロメチル)フェノール(2.17g、13.4mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(2.7g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (1H, d), 7.57 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.88 (1H, d)
2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(3.0g、18.4mmol)と4−(トリフルオロメチル)フェノール(2.98g、18.4mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(3.2g、62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (2H, d), 7.27 (2H, d), 6.70 (1H, s), 2.52 (3H, s)
2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリミジン(3.0g、18.4mmol)と3−(トリフルオロメチル)フェノール(2.98g、18.4mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(3.0g、57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.36 (1H, m), 6.69 (1H, s), 2.52 (3H, s)
2,6−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(0.40g、1.85mmol)とシクロブタノール(0.17mL、2.22mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.40g、86%)を得た。
1H-NMR (400HMz CDCl3); δ 7.08 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H)
3−ブロモ−ベンゼンチオール(0.5g、2.64mmol)を8mLのDMFに溶解した後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.52g、2.64mmol)、K2CO3(0.548g、3.97mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、1−ブロモ−3−(2,2−ジエトキシ−エチルスルファニル)−ベンゼンを得た。得られた化合物を8mLのMCに溶解し、0.7gのPPA(ポリリン酸)を添加し4時間還流撹拌した。Na2CO3水溶液を添加し、MCで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、4−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン、6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェンの混合物(1:1,0.33g、58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.01 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.50 (4H, m), 7.41 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.19 (1H, t)
製造例350で得られた4−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン、6−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェンの混合物(0.19g、0.89mmol)と製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.365g、0.89mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.11g、29%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.87 (1H, d), 7.46 (2H, s), 7.39 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.04 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.32 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.26 (3H, t)
シクロブタノール(0.365g、5.07mmol)と2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(1g、4.61mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.603g、51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.93 (1H, s), 5.30 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.71 (1H, m)
プロパノール(0.304g、5.07mmol)と2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(1g、4.61mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(0.602g、54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (1H, s), 4.41 (2H, t), 1.83 (2H, m), 1.02 (3H, t)
4−フルオロ−フェノール(0.568g、5.07mmol)と2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(1g、4.61mmol)を用いて、製造例226と同じ方法で反応して、表題化合物(1.07g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15 (5H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53 (1H, d), 8.15-8.08 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.12 (1H, m), 4.15-4.10 (3H, m), 3.34 (2H, t), 2.97 (2H, t), 1.40 (6H, d), 1.30 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−キノリン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.040g、0.10mmol)をTHF、MeOH、1N NaOH水溶液各0.3mLに溶解した後、室温で2時間撹拌した。有機溶媒を除去し、1N HCl水溶液を用いてpH3に調節した後、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥して減圧下濃縮して、表題化合物(0.030g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.51 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.92-7.80 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.10 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.38 (2H, t), 2.98 (2H, t), 1.35 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.65-7.60 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.16 (1H, m), 4.31-4.17 (3H, m), 3.34 (2H, t), 2.96 (2H, t), 1.54 (6H, d), 1.29 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−キノリン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.021g、0.06mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.016g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.51-8.46 (2H, m), 8.32 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.65-7.55 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.15 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.39 (2H, t), 2.98 (2H, t), 1.50 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, s), 8.17 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.12 (1H, s), 6.63 (1H, d), 5.60 (1H, m), 4.75 (2H, s), 4.30 (2H, q), 2.20-1.60 (8H, m), 1.22 (3H, t)
工程Aで得られた[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酢酸エチルエステル(0.013g、0.03mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.010g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.22 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.20 (1H, s), 6.70 (1H, d), 5.63 (1H, m), 4.87 (2H, s), 2.20-1.70 (8H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.85-7.70 (4H, m), 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, s), 6.99 (1H, t), 5.60 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.36 (2H, q), 2.10-1.60 (8H, m), 1.35 (3H, t)
工程Aで得られた[6−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酢酸エチルエステル(0.030g、0.08mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.018g、67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.85-7.70 (4H, m), 7.30 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.00 (1H, t), 5.57 (1H, m), 4.87 (2H, s), 2.10-1.65 (8H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (1H, d), 7.82-7.75 (3H, m), 7.62-7.48 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.10 (1H, m), 4.25-4.05 (5H, m), 2.63 (2H, t), 2.22 (2H, t), 1.39 (6H, d), 1.30 (3H, t)
工程Aで得られた4−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酪酸エチルエステル(0.035g、0.09mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.025g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 7.80-7.75 (3H, m), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.15 (2H, m), 7.05 (1H, m), 4.18 (2H, t), 4.07 (1H, m), 2.65 (2H, t), 2.22 (2H, t), 1.34 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.90-7.80 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.22-7.12 (3H, m), 4.35-4.15 (5H, m), 2.61 (2H, t), 2.22 (2H, t), 1.54 (6H, d), 1.30 (3H, t)
工程Aで得られた4−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−ナフタレン−2−イルオキシ]−酪酸エチルエステル(0.012g、0.03mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.010g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.84-7.77 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 7.09 (1H, d), 4.24-4.12 (3H, m), 2.65 (2H, t), 2.21 (2H, t), 1.49 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.00 (1H, t), 6.82 (1H, d), 4.17 (2H, q), 4.15-4.00 (2H, m), 2.95-2.80 (2H, m), 2.70-2.50 (2H, m), 2.05 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.35 (6H, d), 1.28 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.040g、0.10mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.028g、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.00 (1H, t), 6.83 (1H, d), 4.15-4.00 (2H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.70-2.50 (2H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.34 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79-7.72 (2H, m), 7.49 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.84 (1H, d), 4.20-4.05 (4H, m), 2.97-2.80 (2H, m), 2.70-2.50 (2H, m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.82 (1H, m), 1.45 (6H, d), 1.26 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.020g、0.05mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.014g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78-7.73 (2H, m), 7.46 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.14-4.07 (2H, m), 2.97-2.82 (2H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.08-2.00 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.45 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77-7.70 (2H, m), 7.54 (1H, t), 7.20 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.54 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.13 (2H, q), 4.08 (1H, m), 3.00-2.50 (4H, m), 2.10-1.55 (12H, m), 1.24 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.013g、0.03mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.010g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72-7.65 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.11 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.49 (1H, d), 5.45 (1H, m), 4.04 (1H, m), 2.95-2.50 (4H, m), 2.10-1.65 (12H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.32-7.26 (2H, m), 6.85 (1H, t), 6.80 (1H, d), 5.49 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.10 (1H, m), 2.95-2.55 (4H, m), 2.10-1.55 (12H, m), 1.26 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.030g、0.08mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.018g、67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.31-7.26 (2H, m), 6.88 (1H, t), 6.81 (1H, d), 5.49 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.95-2.60 (4H, m), 2.10-1.65 (12H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.68 (2H, m), 7.51 (1H, t), 7.15 (1H, d), 6.56-6.48 (2H, m), 5.51 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.05 (1H, brs), 3.40 (1H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 2.55-2.40 (2H, m), 2.10-1.60 (12H, m), 1.25 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.012g、0.03mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.010g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.68 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.16 (1H, d), 6.60-6.48 (2H, m), 5.52 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 2.60-2.50 (2H, m), 2.05-1.60 (12H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.16 (1H, d), 6.61 (1H, d), 6.47 (1H, d), 5.52 (1H, m), 4.13 (2H, q), 3.32 (1H, m), 3.01 (3H, s), 2.95-2.75 (2H, m), 2.50-2.30 (2H, m), 2.10-1.60 (12H, m), 1.24 (3H, t)
工程Aで得られた3−[6−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.007g、0.02mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.006g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.18 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.47 (1H, d), 5.52 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.95-2.70 (2H, m), 2.55-2.30 (2H, m), 2.10-1.60 (12H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.41-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.04 (1H, t), 4.36 (2H, s), 4.22 (2H, q), 4.07 (1H, m), 3.73 (2H, t), 3.10 (2H, t), 1.37 (6H, d), 1.26 (3H, t)
工程Aで得られた[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸エチルエステル(0.020g、0.05mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.012g、63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.43-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.05 (1H, t), 4.40 (2H, s), 4.13 (1H, m), 3.74 (2H, t), 3.13 (2H, t), 1.36 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.36 (2H, s), 4.30-4.15 (3H, m), 3.72 (2H, t), 3.17 (2H, t), 1.47 (6H, d), 1.28 (3H, t)
工程Aで得られた[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−酢酸エチルエステル(0.014g、0.04mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.010g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.53 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.40 (2H, s), 4.15 (1H, m), 3.75 (2H, t), 3.16 (2H, t), 1.48 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, s), 6.93 (1H, t), 5.53 (1H, m), 3.85 (2H, t), 3.77-3.70 (5H, m), 3.00 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.00-1.60 (8H, m)
工程Aで得られた3−[6−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロピオン酸メチルエステル(0.015g、0.04mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.020g、56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.37 (1H, s), 6.93 (1H, t), 5.52 (1H, m), 3.85 (2H, t), 3.71 (2H, t), 3.05 (2H, t), 2.82 (2H, t), 2.00-1.60 (8H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.45-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.03 (1H, t), 4.07 (1H, m), 3.85 (2H, t), 3.75-3.65 (5H, m), 3.05 (2H, t), 2.75 (2H, t), 1.35 (6H, d)
工程Aで得られた3−[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロピオン酸メチルエステル(0.030g、0.08mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.020g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.45-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.05 (1H, t), 4.05 (1H, m), 3.90 (2H, t), 3.75 (2H, t), 3.05 (2H, t), 2.80 (2H, t), 1.34 (6H, d)
製造例17で得られた1−ベンジルオキシ−3−ヨード−ベンゼン(42mg、0.135mmol)、製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(50mg、0.135mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(5.5mg、0.0068mmol)に、2N Na2CO3(0.5mL)と1,4−ジオキサン(5mL)を添加し、2時間還流撹拌した。反応完結後、反応液を冷却し、セライトを用いてろ過した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(20mg、35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.43(m, 2H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.13-7.06(m, 4H), 6.99-6.95(m, 1H), 4.12(s, 2H), 4.21(t, 2H), 4.16(q, 2H), 2.58(t, 2H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.27(t, 3H)
工程Aで得られた4−(3’−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(20mg、0.047mmol)を使用して実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(18mg、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.43(m, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.13-7.06(m, 4H), 6.99-6.95(m, 1H), 4.12(s, 2H), 4.21(t, 2H), 4.16(q, 2H), 2.66(t, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.27(t, 3H)
製造例18で得られた1−ヨード−3−イソプロポキシ−ベンゼン(35mg、0.135mmol)と製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(50mg、0.135mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(5.5mg、0.0068mmol)に、2N Na2CO3(0.5mL)と1,4−ジオキサン(5mL)を添加し、2時間還流撹拌した。反応完結後、に、反応液を冷却し、セライトを用いてろ過した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(32mg、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.34(m, 1H), 7.29-6.97(m, 4H), 6.96-7.182(m, 1H), 4.70-4.52(m, 1H), 4.28-4.08(m, 4H), 2.69-2.52(m, 2H), 2.20-2.03(m, 2H), 1.37(d, 6H), 1.25(t, 3H)
工程Aで得られた4−(3,5−ジフルオロ−3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(32mg、0.085mmol)を使用して実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(28mg、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32(t, 1H), 7.15-7.07(m, 2H), 7.07-7.03(m, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.91-6.86(m, 1H), 4.66-4.56(m, 1H), 4.22(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.16-2.07(m, 2H), 1.36(d, 6H)
製造例19で得られた1−ヨード−3−プロポキシ−ベンゼン(35mg、0.135mmol)と製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(50mg、0.135mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(5.5mg、0.0068mmol)を実施例18の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(42mg、83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32(t, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.09-7.04(m, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.92-6.87(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.16(q, 2H), 3.97(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.28(t, 3H), 1.06(t, 3H)
工程Aで得られた4−(3,5−ジフルオロ−3’−プロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(42mg、0.11mmol)を使用して実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(37mg、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32(t, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.93-6.87(m, 1H), 4.22(t, 2H), 3.97(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.19-2.06(m, 2H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.05(t, 3H)
製造例20で得られた1−シクロプロピルメトキシ−3−ヨード−ベンゼン(37mg、0.135mmol)と製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(50mg、0.135mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(5.5mg、0.0068mmol)を実施例18の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(20mg、38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32(t, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.09-7.05(m, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.92-6.87(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.16(q, 2H), 3.85(d, 2H), 2.59(t, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.35-1.21(m, 1H), 1.27(t, 3H), 0.71-0.62(m, 2H), 0.41-0.34(m, 2H)
工程Aで得られた4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(20mg、0.05mmol)を使用して実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(18.4mg、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32(t, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 7.09-7.05(m, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.92-6.87(m, 1H), 4.22(t, 2H), 3.85(d, 2H), 2.67(t, 2H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.33-1.21(m, 1H), 0.70-0.62(m, 2H), 0.41-0.33(m, 2H)
製造例21で得られた1−シクロブトキシ−3−ヨード−ベンゼン(37mg、0.135mmol)と製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(50mg、0.135mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(5.5mg、0.0068mmol)を実施例18の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(30mg、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31(t, 1H), 7.14-7.07(m, 2H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 4.73-4.64(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.16(q, 2H), 2.59(t, 2H), 2.52-2.41(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.93-1.82(m, 1H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.28(t, 3H)
工程Aで得られた4−(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(30mg、0.077mmol)を使用して実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(27mg、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31(t, 1H), 7.14-7.08(m, 2H), 7.08-7.03(m, 1H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.83-6.78(m, 1H), 4.73-4.64(m, 1H), 4.22(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.51-2.42(m, 2H), 2.28-2.17(m, 2H), 2.17-2.07(m, 2H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.78-1.64(m, 1H)
製造例22で得られた7−ヨード−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン(35mg、0.13mmol)と製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(47mg、0.13mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(5.2mg、0.0065mmol)を実施例18の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(20mg、40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.88(t, 1H), 4.23-4.12(m, 4H), 3.04(s, 2H), 2.58(t, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.51(s, 6H), 1.26(t, 3H)
工程Aで得られた4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(20mg、0.051mmol)を使用して実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(17mg、92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.88(t, 1H), 4.20(t, 2H), 3.04(s, 2H), 2.67(t, 2H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.51(s, 6H)
製造例23で得られた4−ヨード−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキソール(40mg、0.145mmol)と製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(53.6mg、0.145mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(5.9mg、0.0073mmol)を実施例18の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(19mg、33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.24(m, 2H), 6.94-6.81(m, 2H), 6.74-6.70(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.15(q, 2H), 2.58(t, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.72(s, 6H), 1.26(t, 3H)
工程Aで得られた4−[4−(2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(19mg、0.048mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(16mg、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22(m, 2H), 6.94-6.78(m, 2H), 6.74-6.68(m, 1H), 4.21(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.72(s, 6H)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.32(1H, m), 7.01(3H, m), 4.43(1H, m), 4.30(2H, t), 2.69(2H, t), 2.52(2H, m), 2.15(2H, m), 2.04(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.32(1H, m), 7.03(3H, m), 4.43(1H, m), 4.31(2H, t), 3.34(2H, t), 2.53(2H, m), 2.32(2H, m), 2.06(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.34(3H, m), 7.26(2H, m), 7.00(1H, m), 4.22(1H, m), 2.83(2H, t), 2.48(2H, m), 2.37(2H, t), 2.03(6H, m)
工程Aで得られた4−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)フェニル]ブタンニトリル(0.03g、0.097mmol)を実施例25と同じ方法で反応して、表題化合物(0.001g、4.6%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.34(3H, m), 7.26(2H, m), 7.03(1H, m), 4.41(1H, m), 3.00(2H, t), 2.77(2H, m), 2.49(2H, m), 2.20(2H, m), 2.01(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.33(3H, m), 7.26(2H, m), 7.00(1H, m), 4.41(1H, m), 4.12(2H, q), 2.68(2H, m), 2.48(2H, m), 2.33(2H, m), 1.99(4H, m), 1.71(4H, m), 1.24(3H, t)
工程Aで得られた5−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ペンタン酸エチルエステル(0.063g、0.17mmol)をEtOH(2mL)に溶解し、1N NaOH(1mL)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応完結後、減圧下濃縮し、残渣を水で希釈した。水層を1N HClを用いてpHを2〜3に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.044g、75%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.31(3H, m), 7.26(2H, m), 7.00(1H, m), 4.41(1H, m), 2.68(2H, m), 2.48(2H, m), 2.40(2H, m), 1.99(4H, m), 1.72(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.94(2H, m), 7.49(1H, m), 7.38(1H, m), 7.26(2H, m), 7.06(1H, m), 4.18(1H, m), 2.68(2H, m), 2.38(2H, m), 2.24(2H, m), 1.76(2H, m), 1.72-1.60(8H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.33(3H, m), 7.26(2H, m), 7.01(1H, m), 4.07(1H, m), 2.67(2H, m), 2.39(2H, m), 2.17(2H, m), 1.70(6H, m), 1.65(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 7.33(1H, m), 7.05(3H, m), 4.91(2H, s), 4.41(1H, m), 2.52(2H, m), 2.05(4H, m)
工程Aで得られた2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]アセトニトリル(0.104g、0.312mmol)を実施例25と同じ方法で反応して、表題化合物(0.024g、20%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 7.31(1H, m), 7.04(3H, m), 5.63(2H, s), 4.41(1H, m), 2.50(2H, m), 2.03(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.35(1H, m), 7.04(1H, m), 6.94(2H, m), 3.14(2H, t), 2.74(2H, t), 2.42(2H, t), 1.70(6H, m), 1.00(3H, t)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.60(1H, t), 7.50(2H, m), 7.28(1H, m), 6.66(1H, d), 5.27(1H, m), 2.73(2H, t), 2.52(2H, m), 2.41(2H, t), 2.19(2H, m), 1.85(1H, m), 1.72(5H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.52(2H, m), 7.22(1H, m), 6.64(1H, d), 5.51(1H, m), 2.73(2H, t), 2.40(2H, t), 2.05(2H, m), 1.82-1.60(10H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.26-7.17(3H, m), 7.07(1H, m), 7.05(1H, m), 2.75(2H, m), 2.41(2H, m), 1.71-1.60(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.33(1H, m), 7.03(1H, m), 6.93(2H, m), 4.42(1H, m), 2.73(2H, t), 2.49(2H, m), 2.42(2H, t), 2.10-1.95(4H, m), 1.73(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 7.33(1H, m), 7.03(1H, m), 6.94(2H, m), 4.09(1H, m), 2.73(2H, t), 2.42(2H, m), 2.21(2H, m), 1.71-1.57(10H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.15(1H, m), 7.58(1H, m), 7.09(2H, m), 6.93(1H, m), 5.52(1H, m), 2.73(2H, t), 2.42(2H, m), 1.95(2H, m), 1.71-1.57(10H, m)
工程Aで得られた{2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]エトキシ}酢酸tert−ブチルエステル(0.025g、0.057mmol)をDCM(3mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加し、4時間撹拌した。反応完結後、減圧下濃縮し、Et2O、DCMで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.016g、76%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.33(1H, m), 7.03(1H, m), 6.97(2H, m), 4.42(1H, m), 4.13(2H, s), 3.83(2H, t), 3.07(2H, m), 2.51(2H, m), 2.10-1.95(4H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.36(3H, m), 7.26(2H, m), 7.01(1H, m), 4.42(1H, m), 2.75(1H, m), 2.49(2H, m), 2.36(2H, m), 2.10-2.00(4H, m), 1.67-1.50(4H, m), 1.30(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.94(2H, d), 7.59(1H, m), 7.23(3H, m), 6.61(1H, d), 5.29(1H, m), 2.76(1H, m), 2.53(2H, m), 2.33(2H, m), 2.20(2H, m), 1.90(1H, m), 1.80-1.50(5H, m), 1.28(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.61(1H, t), 7.49(2H, d), 7.23(1H, m), 6.66(1H, d), 5.27(1H, m), 3.24(1H, m), 2.54(2H, m), 2.35(2H, t), 2.20(2H, m), 1.87(2H, m), 1.74(2H, m), 1.70-1.45(2H, m), 1.25(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.37(1H, m), 7.04(1H, m), 6.93(2H, d), 3.27(1H, m), 3.18(2H, q), 2.37(2H, t), 1.85(1H, m), 1.80-1.50(3H, m), 1.40-1.30(6H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.35(1H, m), 7.04(1H, m), 6.94(2H, d), 3.24(1H, m), 3.14(2H, t), 2.38(2H, t), 1.85(1H, m), 1.75-1.60(5H, m), 1.38(3H, d), 1.02(3H, t)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.84(1H, s), 7.35(1H, d), 7.17(1H, d), 3.74(3H, s), 3.67(3H, s), 2.95(2H, t), 2.52(2H, t), 2.21(2H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.88(1H, m), 7.70-7.60(5H, m), 7.20(4H, m), 7.10(1H, m), 6.90(1H, m), 3.74(3H, s), 3.64(3H, s), 2.95(2H, t), 2.51(2H, t), 2.19(2H, m)
工程Dで得られた4−[1−メチル−5−(2−フェノキシフェニル)ベンズイミダゾール−2−イル]ブタン酸メチルエステル(0.023g、0.057mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.003g、14%)を得た。
NMR: 1H-NMR (MeOD) δ 7.74(1H, m), 7.53(1H, m), 7.45(2H, s), 7.35(1H, m), 7.29(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, m), 6.95(1H, m), 6.85(2H, d), 3.82(3H, s), 3.02(2H, t), 2.42(2H, t), 2.13(2H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.83(1H, s), 7.34(1H, d), 7.17(1H, d), 4.14(2H, q), 3.76(3H, s), 3.15(2H, t), 3.01(2H, t), 1.26(2H, t)
2−フェノキシフェニルボロン酸(0.109g、0.507mmol)、工程Bで得られた3−(5−ブロモ−1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル)プロパン酸エチルエステル(0.079g、0.253mmol)を用いて、順に実施例44の工程D、実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.011g、11%)を得た。
NMR: 1H-NMR (MeOD) δ 7.74(1H, m), 7.53(1H, m), 7.47(2H, s), 7.36(1H, m), 7.33(1H, m), 7.23(2H, m), 7.05(1H, m), 7.03(1H, m), 6.84(2H, d), 3.83(3H, s), 3.19(2H, t), 2.92(2H, t)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.14(1H, m), 7.59(1H, m), 7.10(2H, m), 6.92(1H, m), 5.42(1H, m), 3.23(1H, m), 2.37(2H, t), 1.85(1H, m), 1.80-1.50(3H, m), 1.37 (9H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.25(1H, m), 7.03(1H, m), 6.90(2H, d), 6.70(2H, m), 4.12(1H, m), 3.23(1H, m), 2.38(2H, t), 2.00(2H, m), 1.85(1H, m), 1.80-1.50(8H, m), 1.50-1.40(5H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.34(1H, m), 7.03(1H, m), 6.93(2H, d), 4.43(1H, m), 3.25(1H, m), 2.52(2H, m), 2.38(2H, t), 2.12-2.00(4H, m), 1.85(1H, m), 1.75(2H, m), 1.58(1H, m), 1.38(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 7.33(1H, m), 7.02(1H, m), 6.92(2H, d), 4.08(1H, m), 3.23(1H, m), 2.37(2H, t), 2.20(2H, m), 1.80(1H, m), 1.80-1.50(9H, m), 1.36(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.35(1H, m), 7.04(1H, m), 6.92(2H, d), 4.06(1H, m), 3.25(1H, m), 2.38(2H, t), 1.83(1H, m), 1.74(2H, m), 1.58(1H, m), 1.36(9H, m)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.15(1H, m), 7.59(1H, m), 7.09(2H, d), 6.92(1H, m), 5.52(1H, m), 3.23(1H, m), 2.37(2H, t), 1.96(2H, m), 1.80-1.50(10H, m), 1.37(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.20(1H, m), 7.02(2H, d), 6.80(1H, m), 6.70(1H, m), 6.60(1H, m), 3.80(1H, m), 3.20(1H, m), 2.35(2H, m), 2.10(2H, m), 1.85(1H, m), 1.80-1.42(9H, m), 1.35(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.53(3H, m), 7.35(1H, m), 7.10(1H, m), 4.15(1H, m), 3.24(1H, m), 2.36(2H, t), 1.83(1H, m), 1.70-1.60(3H, m), 1.47(6H, d), 1.37(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.52(3H, m), 7.33(1H, m), 7.11(1H, m), 4.18(1H, m), 3.26(1H, m), 2.37(2H, t), 2.26(2H, m), 1.90-1.60(10H, m), 1.36(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.52(3H, m), 7.33(1H, m), 7.13(1H, m), 3.23(3H, m), 2.34(2H, t), 1.84(3H, m), 1.70-1.60(3H, m), 1.35(3H, d), 1.09(3H, t)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.59(1H, t), 7.49(2H, m), 7.21(1H, d), 6.64(1H, d), 5.50(1H, m), 3.22(1H, m), 2.33(2H, t), 2.03(2H, m), 1.84(4H, m), 1.75-1.40(6H, m), 1.34(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.11(1H, m), 7.60(1H, m), 7.51(2H, m), 7.23(2H, m), 6.90(1H, m), 5.40(1H, m), 2.72(2H, t), 2.43(2H, m), 2.02(2H, m), 1.34(6H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.12(1H, d), 8.03(1H, d), 7.44(2H, d), 6.91(2H,d), 6.65(1H, m), 5.37(2H, s), 3.82(3H, s)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.18(1H, d), 7.62(1H, d), 7.37(2H, d), 7.09(2H,d), 6.98(1H, m), 6.89(2H, d), 5.43(2H, s), 4.11(2H, q), 3.81(3H, s), 3.21(1H, m), 2.30(2H, t), 1.81(1H, m), 1.66-1.55(3H, m), 1.35(3H, d), 1.24(3H, t)
工程Cで得られた5−[2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−3−ピリジル)フェニル]ヘキサン酸メチルエステル(0.039g、0.116mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.029g、78%)を得た。
NMR: 1H-NMR (MeOD) δ 7.81(1H, m), 7.46(1H, m), 7.44(2H, d), 6.50(1H, t), 3.25(1H, m), 2.27(2H, t), 1.80(1H, m), 1.75(1H, m), 1.70-1.40(2H, m), 1.36(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.12(1H, m), 7.59(1H, m), 7.12(2H, d), 6.93(1H, d), 5.28(1H, m), 3.24(1H, m), 2.47(2H, m), 2.37(2H, t), 2.15 (2H, m), 1.90(2H, m), 1.70-1.50(4H, m), 1.37(3H, d)
NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.13(1H, m), 7.61(1H, m), 7.14(2H, d), 6.95(1H, d), 4.23(2H, d), 3.24(1H, m), 2.37(2H, t), 1.85(1H, m), 1.84-1.50(3H, m), 1.40-1.30(4H, m), 0.61(2H, m), 0.36(2H, m)
製造例62で得られた5−[[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]−3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール(0.21g、0.45mmol)と製造例13で得られた3−ヨード−2−シクロブチルスルファニル−ピリジン(0.12g、0.41mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.14g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.39 (2H, d), 7.32 (1H, m), 7.03 (3H, m), 6.92 (2H, d), 6.07 (1H, s), 5.21 (2H, s), 5.20 (2H, s), 4.41 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.50 (2H, m), 2.05 (4H, m)
工程Aで得られた5−[[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]メチル]−3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール(0.1g、0.19mmol)を1.3mLのDCMに溶解し、0.6mLのTFAと0.15mLのアニソールを添加し、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.053g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (3H, m), 6.13 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.41 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.06 (4H, m)
製造例71で得られた4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタンニトリル(0.52g、1.9mmol)と製造例28で得られた3−ヨード−2−プロピルスルファニル−ピリジン(0.5g、1.79mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.31g、56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.36 (3H, m), 7.26 (2H, d), 7.03 (1H, m), 3.13 (2H, t), 2.82 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.04 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.01 (3H, t)
工程Aで得られた4−[4−(2−プロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ブタンニトリル(0.31g、1mmol)を0.6mLのEtOHに溶解し、50wt%ヒドロキシルアミン水溶液0.3mLを添加し、16時間還流撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、EtOAcで抽出して、表題化合物(0.32g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.36 (3H, m), 7.26 (2H, d), 7.04 (1H, m), 4.53 (2H, brs), 3.13 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.22 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.00 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.36 (3H, m), 7.25 (2H, d), 7.05 (1H, m), 3.12 (2H, t), 2.77 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.08 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.01 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36 (1H, m), 7.26 (3H, m), 7.15 (2H, m), 6.95 (1H, m), 3.06 (2H, t), 2.64 (2H, m), 2.58 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.68 (2H, m), 0.94 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.04 (3H, m), 6.15 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.10 (1H, m), 2.21 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.60 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.04 (3H, m), 6.12 (1H, s), 5.19 (2H, s), 1.44 (2H, t), 1.69 (2H, m), 1.02 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.18 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.10 (1H, s), 5.52 (1H, m), 5.18 (2H, s), 1.97 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 6.12 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.06 (1H, m), 1.37 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.12 (1H, s), 5.41 (1H, m), 5.18 (2H, s), 1.35 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.10 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.13 (1H, m), 1.46 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (3H, m), 7.20 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.10 (1H, s), 5.44 (1H, m), 5.18 (2H, s), 1.40 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.10 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.23 (2H, d), 1.35 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.10 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.36 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.06 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.11 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.33 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.01 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.95 (1H, brs), 7.34 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.99 (2H, m), 6.63 (1H, d), 6.53 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.04 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.12 (1H, s), 5.27 (1H, m), 5.18 (2H, s), 2.47 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.69 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.96 (1H, m), 6.11 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.32 (2H, d), 2.78 (1H, m), 2.11 (2H, m), 1.95-1.85 (4H, m)
製造例64で得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−アニリン(0.11g、0.45mmol)と製造例61で得られた3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド(0.10g、0.45mmol)を4.5mLのDCEに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、0.68mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加しDCMで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.09g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.43 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.92 (2H, d), 6.88 (1H, m), 6.87 (2H, d), 5.84 (1H, s), 5.50 (1H, m), 5.17 (2H, s), 4.40 (2H, d), 4.20 (1H, t, NH), 3.82 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.61 (2H, m)
工程Aで得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−N−[[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]メチル]アニリン(0.033g、0.07mmol)を実施例61の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.02g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.45 (2H, d), 6.88 (1H, m), 6.67 (2H, d), 5.90 (1H, s), 5.49 (1H, m), 4.41 (2H, s), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.62 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 12.8 (1H, brs), 8.14 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.62 (1H, m), 5.50 (1H, m), 4.96 (2H, s), 1.94 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.65 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 12.2 (1H, brs), 8.15 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.90 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.48 (1H, m), 5.50 (1H, m), 5.07 (2H, s), 1.94 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.78 (1H, s), 5.50 (1H, m), 4.05 (2H, s), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.63 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 7.60 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.94 (1H, m), 6.64 (1H, d), 6.47 (1H, m), 5.53 (1H, m), 4.20 (2H, d), 3.97 (2H, s), 1.95 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.66 (2H, m)
製造例68で得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−ベンゼンチオール(0.077g、0.25mmol)と製造例60で得られた[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]メチルメタンスルホネート(0.08g、0.25mmol)を1.5mLのDMFに溶解し、K2CO3(0.042g、0.3mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.1g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.18 (2H, m), 6.96 (1H, m), 6.89 (2H, d), 5.76 (1H, s), 5.53 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4.04 (2H, s), 3.80 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.63 (2H, m)
工程Aで得られた5−[[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]スルファニルメチル]−3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール(0.1g、0.2mmol)を実施例61の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.067g、85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.76 (1H, s), 5.52 (1H, m), 4.01 (2H, s), 1.96 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.63 (2H, m)
製造例67で得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリン(0.17g、0.6mmol)と製造例61で得られた3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−カルバルデヒド(0.14g、0.6mmol)を6mLのDCEに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、1.2mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、DCMで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.013g、4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.34 (2H, d), 7.10 (2H, m), 6.90 (3H, m), 5.81 (1H, s), 5.51 (1H, m), 5.16 (2H, s), 4.55 (2H, d), 4.12 (1H, m, NH), 3.81 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.64 (2H, m)
工程Aで得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−N−[[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]メチル]アニリン(0.013g、0.026mmol)を実施例61の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.007g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.90 (1H, m), 5.86 (1H, s), 5.51 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.10 (1H, brs), 1.95 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.63 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.65 (1H, brs), 7.58 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.52 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.47 (2H, t), 2.74 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.65 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.51 (2H, d), 6.90 (1H, m), 6.79 (2H, d), 5.78 (1H, s), 5.50 (1H, m), 4.52 (2H, s), 3.08 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.63 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.71 (1H, s), 5.52 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.98 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.65 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.61 (1H, s), 5.52 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.07 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.83-1.63 (6H, m), 1.43 (3H, d)
4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノール(0.087g、0.3mmol)と2−[3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール−5−イル]エタノール(0.075g、0.3mmol)を製造例62と同じ方法で反応して、表題化合物(0.065g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.39 (2H, d), 7.16 (2H, m), 6.92 (3H, m), 5.90 (1H, s), 5.52 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.43 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.16 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.64 (2H, m)
工程Aで得られた5−[2−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]エチル]−3−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]イソオキサゾール(0.065g、0.12mmol)を実施例61の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.038g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.52 (1H, m), 4.44 (2H, t), 3.16 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m)
製造例67で得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリン(0.17g、0.58mmol)とN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.13g、0.61mmol)を2mLのTHFに溶解し、2−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル)酢酸(0.083g、0.58mmol)を添加し、室温で72時間撹拌し、2−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル)酢酸(0.040g、0.28mmol)を更に添加し、70℃で90分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.067g、28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.00 (1H, brs), 6.93 (1H, m), 6.07 (1H, s), 5.52 (1H, m), 3.89 (1H, brs), 2.33 (2H, s), 1.94 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m)
工程Aで得られたN−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル)アセトアミド(0.066g、0.16mmol)を1.6mLのTHFに溶解し、ボラン−ジメチルスルファイド(0.14mL、0.67mmol、5.0MのEt2O溶液)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、MeOHと1N塩酸水溶液を順に添加した後、減圧下濃縮した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、得られた有機層をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.02g、31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.89 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.52 (1H, m), 3.71 (2H, m), 2.96 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.65 (2H, m)
製造例80の工程Bで得られた2−フルオロ−5−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)ピリジン(0.025g、0.1mmol)と製造例86の工程Dで得られた2−(3−ピペリジル)アセトニトリルの塩酸塩(0.06g、0.37mmol)を0.5mLのDMFに溶解し、Cs2CO3(0.165g、0.5mmol)を添加し、50℃で4時間撹拌した。固体を除去し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.015g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.86 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 7.47 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.38 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.39 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.44 (6H, d)
工程Aで得られた2−[1−[5−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)−2−ピリジル]−3−ピペリジル]アセトニトリル(0.015g、0.042mmol)に0.4mLのEtOHと6N NaOH水溶液(0.04mL、0.25mmol)を添加し、16時間還流撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、1N塩酸水溶液を用いてpH5に調節した。EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.005g、32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1H, d), 8.18 (1H, m), 7.47 (1H, t), 7.29 (1H, m), 7.01 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.48 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.44 (6H, d)
製造例80の工程Bで得られた2−フルオロ−5−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)ピリジン(0.088g、0.35mmol)、4−アミノブタン酸エチルエステルの塩酸塩(0.065g、0.39mmol)及びK2CO3(0.147g、1.06mmol)に3mLのアセトンを添加し、70℃で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.02g、16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.47 (1H, d), 4.88 (1H, brs), 4.14 (3H, m), 3.42 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.45 (6H, d), 1.25 (3H, t)
工程Aで得られた4−[[5−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)−2−ピリジル]アミノ]ブタン酸エチルエステル(0.02g、0.055mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.01g、55%)を得た。
1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.63 (1H, m), 8.16 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.40 (1H, d), 7.03 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.07 (1H, m), 3.39 (2H, t), 2.40 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.41 (6H, d)
製造例81で得られた2−[1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピラゾール−4−イル]酢酸メチルエステル(0.04g、0.11mmol)と製造例13で得られた3−ヨード−2−シクロブチルスルファニル−ピリジン(0.034g、0.11mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.021g、47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.75 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.40 (1H, m), 7.05 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.60 (2H, s), 2.51 (2H, m), 2.03 (4H, m)
工程Aで得られた2−[1−[4−(2−シクロブチルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピラゾール−4−イル]酢酸メチルエステル(0.021g、0.05mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.006g、30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.99 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.70 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.40 (1H, m), 7.06 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.67 (2H, s), 2.51 (2H, m), 2.03 (4H, m)
製造例67で得られた4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリン(0.09g、0.31mmol)を1.6mLのDCMに溶解し、DIPEA(0.054mL、0.31mmol)とエチルグルタリルクロリド(0.05mL、0.31mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.09g、67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.00 (1H, brs), 6.93 (1H, m), 5.52 (1H, m), 4.15 (2H, q), 2.54 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた5−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]−5−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(0.06g、0.14mmol)を1.4mLのTHFに溶解し、ボラン−ジメチルスルファイド(0.06mL、0.28mmol、5.0MのEt2O溶液)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を添加した。EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.009g、15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.88 (1H, m), 5.52 (1H, m), 4.13 (2H, q), 3.65 (1H, brs), 3.38 (2H, t), 2.35 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.65 (4H, m), 1.25 (3H, t)
工程Bで得られた5−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.009g、0.021mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.004g、48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.99 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.39 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.65 (4H, m)
製造例87で得られた5−[N−ベンジルオキシカルボニル−4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.14g、0.25mmol)を1.3mLのMeOHに溶解し、触媒量の10wt%Pd/Cを添加し、水素気圧下で16時間撹拌した。固体をろ過して、5−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.11g、99%)を得た。これを0.09g(0.21mmol)取り、2.1mLのDCMに溶解した後、DIPEA(0.04mL、0.23mmol)と塩化アセチル(0.015mL、0.21mmol)を添加し、室温で72時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.064g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.28 (2H, m), 6.96 (1H, m), 5.55 (1H, m), 4.10 (2H, q), 3.69 (2H, t), 2.31 (2H, t), 1.99 (2H, m), 1.92 (3H, s), 1.83 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (4H, m), 1.57 (2H, m), 1.24 (3H, t)
工程Aで得られた5−[N−アセチル−4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.06g、0.13mmol)を実施例94の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.019g、33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.52 (1H, m), 4.11 (2H, q), 3.16 (4H, m), 2.29 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.50 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.05 (3H, t)
工程Bで得られた5−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−N−エチル−2,6−ジフルオロ−アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.019g、0.04mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.018g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.52 (1H, m), 3.17 (4H, m), 2.35 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.68 (4H, m), 1.53 (2H, m), 1.05 (3H, t)
製造例83で得られた5−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.087g、0.23mmol)と製造例10で得られた2−クロロ−6−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.038g、0.2mmol)に、0.7mLのジメトキシエタンと2M Na2CO3(0.3mL、0.6mmol)を添加し、5分間窒素をチャージした。Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を添加し、16時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトを用いて固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.057g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (2H, m), 7.47 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.14 (3H, m), 3.77 (1H, brs), 3.41 (2H, m), 2.35 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.45 (6H, d), 1.26 (3H, t)
工程Aで得られた5−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)アニリノ]ペンタン酸エチルエステル(0.057g、0.14mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.037g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (2H, m), 7.47 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.42 (2H, m), 2.41 (2H, t), 1.75 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.46 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.90 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.41 (2H, m), 2.43 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.37 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.16 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.23 (2H, d), 3.41 (2H, m), 2.42 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.38 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.92 (1H, m), 4.22 (2H, d), 3.40 (2H, m), 2.42 (2H, t), 1.77 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.30 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.35 (2H, m)
製造例84で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸メチルエステル(0.082g、0.21mmol)と製造例15で得られた2−シクロペンチルスルファニル−3−ヨード−ピリジン(0.053g、0.19mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.052g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.08 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.31 (2H, d), 2.03 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.77 (4H, m), 1.72 (4H, m), 1.45 (2H, m)
工程Aで得られた2−[1−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸メチルエステル(0.052g、0.12mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.024g、48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.92 (2H, m), 4.08 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.20 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.62-1.48 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.50 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.24 (2H, d), 3.14 (2H, t), 2.90 (3H, s), 2.35 (2H, t), 1.67 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.90 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.95 (3H, m), 1.84 (6H, m), 1.50 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.96 (1H, m), 5.64 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.93 (3H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.25 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.91 (2H, m), 4.06 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.37 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (3H, m), 7.27 (1H, d), 7.05 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.49 (8H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.23 (2H, d), 3.32 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.34 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.40 (2H, m)
製造例86で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−ピペリジル]アセトニトリル(0.12g、0.33mmol)と製造例10で得られた2−クロロ−6−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.056g、0.3mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.081g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (3H, m), 7.30 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (7H, m)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−2−ピリジル)フェニル]−3−ピペリジル]アセトニトリル(0.081g、0.21mmol)を実施例91の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.046g、54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (3H, m), 7.28 (1H, d), 7.05 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.46 (6H, d), 1.25 (1H, m)
製造例86で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−ピペリジル]アセトニトリル(0.12g、0.33mmol)と製造例9で得られた3−ヨード−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.084g、0.3mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.072g、63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.95 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.36 (6H, d)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−3−ピペリジル]アセトニトリル(0.072g、0.19mmol)を実施例91の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.023g、30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.92 (2H, m), 4.06 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.24 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.26 (1H, m)
製造例88で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.076g、0.2mmol)と製造例9で得られた3−ヨード−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.05g、0.18mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.046g、63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.40 (2H, m), 4.15 (2H, q), 4.05 (1H, m), 3.92 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.71 (2H, d), 1.37 (6H, d), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]アゼチジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.046g、0.11mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.016g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.86 (2H, m), 4.42 (2H, m), 4.03 (1H, m), 3.93 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.78 (2H, d), 1.36 (6H, d)
製造例89で得られた6−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−2−カルボン酸エチルエステル(0.092g、0.21mmol)と製造例9で得られた3−ヨード−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.053g、0.19mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.061g、72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.92 (2H, m), 4.17 (2H, q), 4.06 (1H, m), 3.32-3.11 (4H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (3H, m), 1.34 (6H, d), 1.30 (3H, t), 1.20 (1H, m), 0.96 (1H, m)
工程Aで得られた6−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−6−アザスピロ[2.5]オクタン−2−カルボン酸エチルエステル(0.061g、0.13mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.04g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3+ MeOH-d4) δ 8.42 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.94 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.40-3.10 (4H, m), 1.90 (2H, m), 1.60 (3H, m), 1.36 (6H, d), 1.19 (1H, m), 0.99 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (3H, m), 7.30 (1H, m), 7.07 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.30-3.19 (4H, m), 1.93 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.46 (6H, d), 1.26 (1H, m), 1.05 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.29 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.85 (2H, m), 4.42 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.78 (2H, d), 2.20 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.56 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.05 (2H, m), 6.89 (1H, m), 5.50 (1H, m), 4.41 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.80 (2H, d), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.64 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46 (3H, m), 7.25 (1H, d), 7.00 (1H, d), 4.43 (2H, m), 4.12 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.79 (2H, d), 1.46 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.12 (1H, d), 6.56 (1H, d), 5.44 (1H, m), 4.42 (2H, m), 3.94 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.79 (2H, d), 1.39 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (1H, t), 7.47 (2H, m), 7.12 (1H, d), 6.56 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.42 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.05 (2H, m), 1.83 (4H, m), 1.65 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.95 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.14 (4H, m), 2.37 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.01 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.05 (5H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.90 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.36 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.93 (1H, m), 4.32 (2H, t), 3.31 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.82 (4H, m), 1.50 (2H, m), 1.02 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.93 (1H, m), 4.22 (2H, d), 3.31 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.30 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.35 (2H, m)
製造例90で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピラゾール−4−イル]酢酸メチルエステル(0.1g、0.26mmol)と製造例9で得られた3−ヨード−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.066g、0.23mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.065g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.07 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.63 (2H, s), 1.38 (6H, d)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピラゾール−4−イル]酢酸メチルエステル(0.065g、0.16mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.021g、33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.08 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.67 (2H, s), 1.38 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.16 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.68 (2H, s), 1.48 (6H, d)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.105g、0.26mmol)と製造例9で得られた3−ヨード−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.062g、0.22mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.055g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.88 (2H, m), 4.16 (2H, q), 4.05 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.33 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.36 (6H, d), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.055g、0.13mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.038g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.89 (2H, m), 4.04 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.36 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (3H, m), 7.26 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.46 (6H, d)
製造例92で得られた3−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]プロパン酸エチルエステル(0.11g、0.26mmol)と製造例9で得られた3−ヨード−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.062g、0.22mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.069g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 73.2 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.92 (2H, m), 4.15 (2H, q), 4.06 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.36 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.36 (6H, d), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた3−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]プロパン酸エチルエステル(0.069g、0.15mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.04g、62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.91 (2H, m), 4.06 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.45 (3H, m), 1.35 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.45 (9H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.91 (2H, m), 4.08 (1H, m), 3.49 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.72-1.45 (9H, m), 1.36 (2H, m), 0.85 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.92 (2H, m), 5.56 (1H, brs), 5.51 (1H, brs), 4.06 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.26-2.18 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.37 (6H, d), 1.30 (1H, m)
1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.47 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.07 (2H, m), 3.99 (1H, m), 3.17 (4H, m), 2.74 (2H, s), 2.57 (4H, m), 1.30 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.57 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.06 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.71 (2H, t), 1.38 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.47 (1H, m), 4.14 (2H, q), 4.06 (1H, m), 3.42 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.01 (2H, t), 2.43 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.72-1.65 (6H, m), 1.24 (3H, t)
工程Aで得られた4−[5−(2−シクロペンチルスルファニル−3−ピリジル)インドリン−1−イル]ブタン酸エチルエステル(0.05g、0.12mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.034g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.99 (1H, m), 6.50 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.42 (2H, t), 3.17 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.51 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.71-1.52 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.85 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.87 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.35 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.89 (2H, m), 4.04 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.36 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.89 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.84-1.75 (4H, m), 1.65 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.89 (2H, m), 4.04 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.36 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.89 (1H, m), 5.51 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.84-1.75 (4H, m), 1.65 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.01 (2H, m), 4.14 (2H, q), 4.04 (1H, m), 3.51 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.31 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−3−ピリジル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.07g、0.17mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.044g、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.11 (2H, m), 7.00 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.52 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.35 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7,25 (1H, m), 6.97 (1H, t), 6.90 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.51 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.30 (2H, d), 1.95 (3H, m), 1.87-1.72 (6H, m), 1.64-1.47 (4H, m), 1.28 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[4−[2−(シクロペントキシ)−3−ピリジル]−2−フルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.072g、0.17mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.043g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.97 (1H, t), 6.90 (1H, m), 5.50 (1H, m), 3.51 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.00-1.88 (5H, m), 1.86-1.72 (4H, m), 1.68-1.52 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 7.87 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.56 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.11 (1H, m), 4.22 (1H, m), 3.15 (2H, t), 2.80 (2H, t), 1.50 (6H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.85-7.73 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.34 (1H, dd), 7.25 (3H, m), 6.78 (1H, d), 3.13 (2H, t), 2.78 (2H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (1H, s), 7.76-7.73 (2H, m), 7.68 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 7.54 (1H, dd), 7.33-7.29 (2H, m), 7.26-7.21 (3H, m), 7.04-6.98 (2H, m), 6.93 (2H, m), 3.10 (2H, t), 2.75 (2H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.16 (1H, dd), 7.86 (2H, q), 7.67 (1H, s), 7.56 (2H, m), 7.37 (1H, dd), 7.12 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.15 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.31 (2H, m), 1.83-1.72 (6H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 8.04 (1H, s), 7.87-7.77 (4H, m), 7.67 (1H, s), 7.39-7.37 (3H, m), 7.18-7.11 (4H, m), 3.13 (2H, t), 2.77 (2H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.69-7.66 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.35 (4H, m), 7.13-7.07 (3H, m), 6.99 (1H, m), 3.13 (2H, t), 2.78 (2H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.26 (2H, m), 6.89 (1H, dd), 4.65 (1H, m), 3.14 (2H, t), 2.78 (2H, t), 1.38 (6H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.86-7.82 (2H, m), 7.74-7.67 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.15 (1H, s), 6.82 (1H, m), 4.73 (1H, m), 3.15 (2H, t), 2.78 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.70 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, s), 8.14 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.64 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.36 (1H, m), 6.65 (1H, d), 5.34 (1H, m), 3.14 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.57 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.77 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.96 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.72-7.68 (3H, m), 7.36 (1H, d), 6.95 (1H, m), 5.42 (1H, m), 3.15 (2H, t), 2.79 (2H, t), 1.34 (6H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.96 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.71-7.67 (3H, m), 7.36 (1H, m), 6.96 (1H, m), 5.55 (1H, m), 3.15 (2H, t), 2.80 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.36 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64-7.29 (10H, m), 7.23 (1H, m), 7.10 (2H, m), 7.03 (1H, m), 3.09 (2H, t), 2.75 (2H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.10 (1H, m), 7.93 (2H, m), 7.79-7.60 (6H, m), 7.40-7.24 (3H, m), 3.15 (2H, t), 2.80 (2H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.09 (1H, d), 2.98 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.90 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46-7.40 (3H, m), 7.25 (1H, m), 7.14 (1H, t), 7.05 (1H, d), 3.02 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.99 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.25 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.02 (1H, d), 3.03 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.00 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.97 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.71 (1H, d), 3.01 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.11 (4H, m), 1.99 (2H, m), 1.84 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48-7.41 (3H, m), 6.96 (1H, d), 6.85 (1H, t), 6.73 (1H, d), 2.99 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.13 (4H, m), 1.96 (2H, m), 1.85 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.90 (1H, m), 5.39 (1H, m), 2.30 (2H, t), 1.67 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.34 (12H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.06 (1H, m), 2.26 (2H, t), 1.68 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.31 (12H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.36 (2H, d), 6.91 (1H, m), 5.50 (1H, m), 2.27 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.83-1.60 (8H, m), 1.46 (2H, m), 1.35 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.27 (3H, m), 6.91 (1H, m), 5.52 (1H, m), 2.30 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.82-1.73 (6H, m), 1.63 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.40 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.07 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.31 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.87-1.72 (6H, m), 1.63 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.49 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.37 (5H, m), 7.01 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.28 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.69-1.46 (10H, m), 1.34 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.90 (2H, m), 4.42 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.32 (2H, t), 2.07-2.00 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.49 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.01 (1H, m), 4.41 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.06-1.98 (4H, m), 1.67 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.34 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.31 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.82-1.57 (10H, m), 0.87-0.81 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.92 (2H, m), 4.42 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.36 (2H, t), 2.07-2.00 (4H, m), 1.71 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.88-0.82 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.46 (2H, m), 7.23 (1H, d), 6.66 (1H, d), 5.26 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.33 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.80-1.69 (3H, m), 1.58 (2H, m), 0.86-0.82 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.09 (2H, m), 6.94 (1H, m), 4.32 (2H, d), 2.79 (1H, m), 2.35 (2H, t), 2.11 (2H, m), 2.0-1.85 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.86-0.81 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.48 (2H, m), 7.24 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.22 (2H, d), 2.33 (2H, t), 1.69 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.89-0.81 (4H, m), 0.62 (2H, m), 0.38 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25-7.12 (4H, m), 7.06 (1H, d), 3.24 (1H, m), 2.35 (2H, t), 1.84 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.35 (3H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.17 (1H, m), 7.63 (3H, m), 7.55 (2H, d), 6.93 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.05 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.62 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.30 (1H, m), 7.00 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.47 (2H, m), 1.99 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.01 (2H, d), 7.57- 7.51 (3H, m), 7.26 (1H, m), 6.64 (1H, d), 5.24 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.00 (2H, t), 2.49 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.70 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.58 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.83-1.63 (9H, m), 1.42 (1H, m), 1.24 (1H, m), 0.82 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.90 (2H, m), 4.42 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.09-2.00 (4H, m), 1.82 (1H, m), 1.73-1.63 (2H, m), 1.43 (1H, m), 1.26 (1H, m), 0.83 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.62-7.59 (3H, m), 7.49 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.44 (2H, t), 2.22 (2H, m), 1.97-1.61 (10H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.55-7.47 (4H, m), 7.35 (1H, m), 7.04 (1H, m), 4.43 (1H, m), 2.51-2.43 (4H, m), 2.25 (2H, m), 2.09-1.98 (4H, m), 1.87 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.91 (2H, m), 3.14 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.84 (1H, m), 1.73-1.63 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.26 (1H, m), 1.01 (3H, t), 0.85 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.43 (2H, m), 7.25 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.25 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.69-1.62 (3H, m), 1.39 (1H, m), 1.24 (1H, m), 0.84 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.67 (2H, d), 7.62 (1H, m), 7.52 (2H, d), 6.95 (1H, m), 4.22 (2H, d), 2.43 (2H, t), 2.24 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.26 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.32 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.87 (2H, m), 4.07 (1H, m), 2.57 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.72-1.53 (8H, m), 1.42 (1H, m), 1.25 (1H, m), 0.82 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.17 (1H, m), 6.84 (2H, m), 6.59 (1H, m), 4.49 (1H, br), 4.33 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.04 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.74-1.58 (6H, m), 1.43 (1H, m), 1.33(2H, m), 1.24 (1H, m), 0.84 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, m), 7.54-7.47 (4H, m), 7.35 (1H, m), 7.05 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.45 (2H, t), 2.31-2.20 (4H, m), 1.87 (2H, m), 1.70-1.52 (6H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.65 (2H, d), 7.59 (1H, m), 7.51 (2H, d), 6.94 (1H, m), 5.27 (1H, m), 2.45 (4H, m), 2.24 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.87-1.79 (3H, m), 1.67 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.54 (2H, d), 7.33 (1H, d), 6.66 (1H, d), 5.28 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.22 (4H, m), 1.88-1.71 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.27 (3H, m), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.56-2.33 (2H, m), 1.95-1.54 (16H, m), 1.26 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.25 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.45 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.68 (3H, m), 1.41(1H, m), 1.24 (1H, m), 0.83 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.07 (2H, m), 6.93 (1H, m), 4.30 (2H, d), 2.78 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.99-1.78 (5H, m), 1.71-1.62 (2H, m), 1.40 (1H, m), 1.23 (1H, m), 0.83 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.36 (1H, m), 3.89 (2H, m), 3.63 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.05 (2H, m), 1.82 (3H, m), 1.73-1.62 (2H, m), 1.41 (1H, m), 1.24 (1H, m), 0.83 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.23 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.22 (2H, d), 2.57 (2H, t), 1.82 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.38 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (1H, m), 0.83 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.38 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (2H, d), 7.54 (3H, m), 7.43 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.15 (1H, m), 2.43 (2H, t), 2.23 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.47 (6H, d).
4−(2’−ブロモ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(36mg、0.095mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−プロペニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン(35mg、0.19mmol)を0.5mLの1M炭酸ナトリウムと4mLのジメトキシエタンに溶解し、5分間窒素でチャージした。PdCl2(PPh3)2(3.3mg、0.00475mmol)を添加した後、4時間還流撹拌した。室温に冷却し、反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物17mg(51%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17(m, 3H), 6.93-6.89(m, 1H), 6.89-6.84(m, 3H), 5.85(s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.16(q, 2H), 4.03(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.84(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.27(t, 3H)
工程Aで得られた4−[3’−ヒドロキシ−2’−(2−メチル−プロペニル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−酪酸エチルエステル(17mg、0.048mmol)とAmberlyst 15 resin(17mg)を実施例291の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物10mg(59%収率)を得た。
工程Bで得られた4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(10mg、0.028mmol)を実施例287の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物7mg(76%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 2H), 7.16(dd, 1H), 6.93(d, 2H), 6.87(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.06(t, 2H), 3.09(s, 2H), 2.61(t, 2H), 2.20-2.10(m, 2H), 1.46(s, 6H)
4−(2’−ブロモ−3−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(140mg、0.35mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−プロペニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン(141mg、0.77mmol)を1mLの1M炭酸ナトリウムと6mLのジメトキシエタンに溶解し、5分間窒素でチャージした。PdCl2(PPh3)2(12mg、0.0175mmol)を添加した後実施例193の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物70mg(53%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20(dd, 1H), 7.04-6.99(m, 1H), 6.99-6.95(m, 1H), 6.95-6.89(m, 2H), 6.84(d, 1H), 5.83(s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.15(q, 2H), 4.10(t, 2H), 2.55(t, 2H), 2.19-2.12(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.26(t, 3H)
工程Aで得られた4−[3−フルオロ−3’−ヒドロキシ−2’−(2−メチル−プロペニル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−酪酸エチルエステル(70mg、0.188mmol)とAmberlyst 15 resin(70mg)を実施例291の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物40mg(57%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.11(m, 3H), 7.00(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.15(q, 2H), 4.11(t, 2H), 3.08(s, 2H), 2.56(t, 2H), 2.20-2.12(m, 2H), 1.47(s, 6H), 1.26(t, 3H)
工程Bで得られた4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(40mg、0.107mmol)を、実施例287の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物36mg(97%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.11(m, 3H), 6.99(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.13(t, 2H), 3.08(s, 2H), 2.64(t, 2H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.47(s, 6H)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.94 (2H, m), 4.44 (1H, m), 3.18 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.05 (4H, m), 1.90 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.52 (1H, m), 3.19 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.48 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.89 (6H, m), 1.64 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.95 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.20 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.50 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.62 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.94 (2H, m), 4.09 (1H, m), 3.19 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.49 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.37 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.07 (3H, m), 6.94 (1H, m), 6.81 (1H, m), 4.70 (1H, m), 3.16 (2H, t), 2.91 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.21 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.71 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.07 (3H, m), 6.94 (1H, m), 6.81 (1H, m), 4.70 (1H, m), 3.16 (2H, t), 2.91 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.21 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.71 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.54 (1H, d), 4.25 (2H, t), 4.10 (1H, m), 2.40 (2H, t), 2.22 (4H, m), 1.68 (2H, m), 1.60 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.78 (1H, d), 6.62 (1H, s), 6.56 (1H, m), 3.33 (4H, m), 3.17 (2H, t), 2.86 (3H, s), 2.46 (2H, m), 2.03 (4H, m), 1.86 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (3H, m), 7.30 (1H, d), 7.09 (1H, d), 4.17 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.90 (3H, s), 2.46 (2H, t), 2.26 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.70 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (3H, m), 7.15 (1H, t), 7.04 (1H, d), 3.21 (2H, t), 2.90 (3H, s), 2.47 (2H, t), 1.89 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, t), 7.53 (2H, m), 7.19 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.51 (1H, m), 3.20 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.47 (2H, t), 2.03 (2H, m), 1.88 (6H, m), 1.65 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.64 (1H, d), 5.27 (1H, m), 3.20 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.51 (2H, m), 2.47 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.75 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.29 (1H, m), 3.20 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.16 (2H, m), 1.90 (3H, m), 1.69 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 3.19 (2H, t), 3.14 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.50 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.03 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.96 (2H, m), 3.19 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.49 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.35 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.01 (2H, m), 4.43 (1H, m), 3.25 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.51 (4H, m), 2.01 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.92 (2H, m), 4.09 (1H, m), 3.37 (2H, d), 2.20 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.62 (5H, m), 1.32 (2H, m), 0.98 (1H, m)
製造例189で得られた4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルアミン(0.140g、0.52mmol)と2−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.081g、0.57mmol)を製造例35と同じ方法で反応して、表題化合物(0.150g、73%)を得た。
工程Aで得られた2−{[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.030g、0.08mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.025g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.26 (2H, d), 7.00 (1H, m), 6.66 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.60 (5H, m), 1.35 (1H, m), 0.99 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.11 (2H, m), 7.01 (2H, m), 4.06 (1H, m), 3.25 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.51 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.36 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.01 (2H, m), 4.09 (1H, m), 3.25 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.51 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.63 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.90 (1H, m), 5.41 (1H, m), 3.14 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.41 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.37 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (1H, m), 7.01 (1H, m), 6.93 (2H, m), 6.72 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.19 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.49 (2H, t), 2.01 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.67 (4H, m), 1.43 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.91 (1H, m), 4.37 (1H, m), 3.16 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.47 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.25 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.13 (2H, m), 5.47 (1H, m), 3.19 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.50 (2H, t), 2.27 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.63 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.95 (1H, m), 4.32 (2H, d), 3.17 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.80 (1H, m), 2.48 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.89 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.98 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.19 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.48 (2H, t), 1.90 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.09 (2H, m), 6.97 (1H, m), 5.64 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.94 (3H, m), 3.19 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.46 (2H, t), 2.26 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.88 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.97 (2H, m), 6.84 (2H, m), 3.16 (2H, t), 2.94 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.48 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.80 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.93 (2H, m), 6.76 (1H, t), 6.69 (1H, d), 3.18 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.48 (2H, t), 2.00 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.25 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.05 (2H, m), 3.18 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.50 (2H, t), 1.87 (2H, m), 0.85 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 4.44 (1H, m), 3.24 (2H, t), 3.18 (2H, m), 2.49 (4H, m), 2.04 (4H, m), 1.83 (2H, m), 1.08 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.33 (2H, d), 3.20 (4H, m), 2.81 (1H, m), 2.48 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.88 (4H, m), 1.79 (2H, m), 1.06 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.14 (2H, m), 6.92 (1H, m), 5.42 (1H, m), 3.20 (4H, m), 2.48 (2H, t), 1.82 (2H, m), 1.37 (6H, d), 1.06 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.44 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.09 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.38 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.03 (4H, m), 5.87 (1H, d), 4.43 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.05 (4H, m), 1.39 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.44 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.09 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.38 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.07 (2H, m), 6.98 (1H, m), 5.65 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.95 (3H, m), 3.23 (1H, m), 2.36 (3H, m), 2.17 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.36 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.95 (1H, m), 5.38 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.24 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (3H, m), 1.70 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.37 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.01 (1H, m), 5.66 (1H, m), 5.02 (2H, m), 4.76 (2H, m), 3.25 (1H, m), 2.36 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.37 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.92 (1H, m), 5.29 (1H, m), 4.15 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.46 (2H, m), 2.20 (4H, m), 1.82 (1H, m), 1.68 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.90 (1H, m), 5.50 (1H, m), 4.14 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.21 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (4H, m), 1.62 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.16 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.49 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.01 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.02 (2H, m), 4.15 (2H, t), 4.07 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.19 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.61 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.09 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.52 (1H, m), 3.23 (1H, m), 2.33 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.85 (5H, m), 1.64 (5H, m), 1.35 (4H, m), 1.25 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.15 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.34 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.64 (10H, m), 1.36 (3H, d), 1.25 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.44 (3H, m), 6.97 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.04 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.02 (2H, m), 1.29 (1H, m), 0.61 (2H, m), 0.36 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.00 (1H, m), 4.27 (2H, d), 4.21 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.27 (2H, m), 1.34 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.05 (2H, m), 4.37 (2H, d), 4.21 (2H, t), 2.85 (1H, m), 2.71 (2H, t), 2.26 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.98 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (3H, m), 7.34 (1H, m), 7.27 (1H, m), 6.92 (1H, m), 6.63 (1H, m), 5.53 (1H, m), 4.12 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.17 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.87 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.07 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.70 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.20 (1H, m), 6.91 (1H, m), 5.51 (1H, m), 2.71 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.74 (5H, m), 1.66 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.29 (3H, m), 6.94 (1H, m), 5.28 (1H, m), 2.71 (2H, t), 2.45 (4H, m), 2.15 (2H, m), 1.74 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.95 (1H, m), 4.32 (2H, m), 2.77 (1H, t), 2.71 (2H, t), 2.42 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.88 (4H, m), 1.72 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.21 (1H, m), 6.95 (1H, m), 4.22 (2H, d), 2.71 (2H, t), 2.43 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.29 (1H, m), 0.58 (2H, m), 0.34 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.02 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.72 (2H, t), 2.43 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.73 (6H, m), 1.69 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.02 (1H, m), 4.43 (1H, m), 2.72 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.06 (4H, m), 1.74 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.29 (2H, d), 2.78 (3H, m), 2.42 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.88 (4H, m), 1.71 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.13 (2H, m), 6.94 (1H, m), 5.28 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.46 (4H, m), 2.15 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (5H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.96 (1H, m), 4.22 (2H, d), 2.74 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.72 (4H, m), 1.31 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.36 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.07 (1H, m), 4.21 (2H, t), 3.02 (2H, s), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.50 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.10 (1H, m), 3.03 (2H, s), 2.95 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.89 (2H, m), 1.51 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.24 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.05 (1H, m), 3.16 (2H, t), 3.02 (2H, s), 2.87 (3H, s), 2.45 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.51 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.07 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.02 (2H, s), 2.35 (2H, t), 1.84 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.51 (6H, s), 1.34 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.94 (2H, m), 6.81 (2H, s), 4.21 (2H, t), 3.90 (3H, s), 3.11 (2H, s), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.52 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.98 (2H, m), 6.84 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.14 (2H, s), 2.96 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.53 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.89 (2H, m), 6.81 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.15 (2H, t), 3.13 (2H, s), 2.46 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.52 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.88 (2H, m), 6.82 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.14 (2H, s), 2.35 (2H, t), 1.83 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.52 (6H, s), 1.35 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.12 (1H, m), 6.88 (1H, t), 4.21 (2H, t), 3.20 (2H, s), 2.67 (2H, t), 2.11 (4H, m), 1.92 (2H, m), 1.75 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.36 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.15 (1H, m), 6.89 (1H, t), 3.21 (2H, s), 2.94 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.89 (4H, m), 1.75 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.11 (1H, m), 6.87 (1H, t), 3.20 (2H, s), 3.17 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.47 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.90 (4H, m), 1.75 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.88 (1H, t), 3.22 (1H, m), 3.20 (2H, s), 2.35 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.90 - 1.52 (8H, m), 1.32 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (1H, brs), 6.96 (1H, t), 6.91 (2H, m), 4.23 (2H, t), 4.15 (2H, q), 3.86 (3H, s), 2.91 (2H, s), 2.59 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.53 (6H, s), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた7−[4−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル(0.010g、0.021mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.006g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (1H, brs), 6.97 (1H, t), 6.90 (2H, m), 4.25 (2H, t), 3.86 (3H, s), 2.91 (2H, s), 2.67 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.53 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (2H, m), 6.85 (1H, m), 6.52 (1H, m), 4.28 (2H, t), 2.83 (2H, s), 2.71 (2H, t), 2.17 (2H, m), 1.35 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.89 - 6.77 (4H, m), 4.18 (2H, q), 4.17 (2H, t), 3.11 (3H, s), 2.97 (2H, s), 2.57 (2H, t), 2.08 (2H, m), 1.57 (6H, s), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた4−[4−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル(0.010g、0.021mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.009g、100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.87 - 6.78 (4H, m), 4.20 (2H, t), 3.12 (3H, s), 2.97 (2H, s), 2.65 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.57 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.71 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.86 (2H, s), 2.66 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.31 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, brs), 7.02 (1H, t), 6.98 (2H, m), 4.17 (2H, q), 3.90 (2H, s), 3.02 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.54 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.59 (6H, s), 1.29 (3H, t)
工程Aで得られた7−[4−(3−エトキシカルボニル−プロピルスルファニル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−5−フルオロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸メチルエステル(0.065g、0.134mmol)を実施例266と同じ方法で反応して、表題化合物(0.005g、9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.96 (2H, m), 6.81 (1H, m), 6.50 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.80 (2H, s), 2.54 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.30 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.13 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.01 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.37 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.35 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.10 (1H, d), 6.89 (1H, m), 5.49 (1H, m), 3.37 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.11 - 1.58 (11H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36 (1H, m), 7.33 (1H, dd), 7.14 (1H, dd), 6.99 (1H, m), 6.85 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.10 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.01 (7H, m), 1.81 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.80 (3H, m), 4.08 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.11 (2H, d), 2.88 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.02 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.50 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (3H, m), 6.80 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.11 (2H, s), 2.89 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.50 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, m), 7.34 (1H, dd), 7.14 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.00 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.13 - 1.98 (6H, m), 1.87 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, m), 7.58 (1H, dd), 7.36 (1H, m), 7.33 (1H, s), 6.91 (1H, m), 6.84 (1H, d), 4.20 (2H, d), 4.09 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.04 (3H, m), 1.81 (1H, m), 1.29 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.35 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, m), 7.55 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.28 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.84 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.02 (3H, m), 1.80 (2H, m), 1.67 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, m), 7.57 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.28 (1H, m), 7.13 (1H, d), 6.91 (1H, m), 5.26 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.13 - 1.98 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.68 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.34 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.92 (1H, m), 4.20 (2H, d), 3.38 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.06 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.28 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.34 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.15 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 7.00 (1H, m), 6.84 (1H, d), 4.08 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.85 - 1.52 (7H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.14 (2H, m), 7.09 (1H, m), 7.00 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.20 (3H, m), 2.03 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.75 - 1.49 (5H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (1H, dd), 7.33 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.02 (1H, s), 3.36 (1H, m), 3.01 (2H, s), 2.90 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.48 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46 (1H, dd), 7.23 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 6.86 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.19 (2H, s), 2.90 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.11 (3H, m), 1.97 (1H, m), 1.87 (3H, m), 1.73 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.30 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.92 (1H, m), 5.35 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.38 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.04 (4H, m), 1.82 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.82 (2H, m), 6.78 (2H, s), 4.39 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.03 (1H, m), 2.78 (2H, d), 1.51 (6H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.39 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.45 (6H, d)
製造例215の工程Cで得られた4−ヨードスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン](25mg、0.083mmol)と4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(30.6mg、0.083mmol)を0.2mLの2M炭酸ナトリウムと2mLの1,4−ジオキサンに溶解し、5分間窒素でチャージした。PdCl2(dppf)(3.4mg、0.004mmol)を添加し、1時間還流撹拌した。室温に冷却し、反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物9mg(26%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.24(m, 2H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.74-6.70(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.15(q, 2H), 2.58(t, 2H), 2.17-2.11(m, 4H), 2.10-2.05(m, 2H), 1.90-1.81(m, 4H), 1.26(t, 3H)
工程Aで得られたエチル4−(2,6−ジフルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェノキシ)ブタノエート(9mg、0.022mmol)をTHF/MeOH/H2O(2:2:1、1mL)に溶解し、LiOH(5.15mg、0.22mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応が完結すれば圧下濃縮し1N HCl水溶液でpH3に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物8.3mg(95%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.24(m, 2H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.74-6.70(m, 1H), 4.21(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.18-2.05(m, 6H), 1.90-1.81(m, 4H)
製造例215の工程Cで得られた4−ヨードスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン](50mg、0.166mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(23mg、0.166mmol)及びK2CO3(46mg、0.33mmol)を1,4−ジオキサン/H2O(4:1,2mL)に溶解し、5分間窒素ガスでチャージした。Pd(PPh3)4(9.6mg、0.0083mmol)を添加し、1時間還流撹拌した。反応完結後、水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物41mg(92%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61(d, 2H), 6.95(d, 1H), 6.88(d, 2H), 6.83(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 2.17-2.08(m, 4H), 1.88-1.80(m, 4H)
工程Aで得られた4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イルフェノール(41mg、0.153mmol)をAN(5mL)に溶解し、Cs2CO3(124mg、0.38mmol)を添加した。4−ブロモ−酪酸エチルエステル(26μL、0.18mmol)を添加し、1時間還流撹拌し、室温に冷却した。反応液を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物28mg(48%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 2H), 6.98-6.92(m, 3H), 6.83(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 4.15(q, 2H), 4.04(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.16-2.08(m, 6H), 1.88-1.80(m, 4H), 1.26(t, 3H)
工程Bで得られたエチル4−(4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]4−イルフェノキシ)ブタノエート(28mg、0.073mmol)を実施例287の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物25mg(96%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 2H), 6.98-6.92(m, 3H), 6.83(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 4.04(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.17-2.09(m, 6H), 1.88-1.80(m, 4H)
2−フルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェノール(28mg、0.098mmol)を実施例288の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物37mg(94%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50(dd, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 4.18-4.09(m, 4H), 2.55(t, 2H), 2.19-2.09(m, 6H), 1.89-1.80(m, 4H), 1.26(t, 3H)
工程Aで得られたエチル4−(2−フルオロ−4−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル−フェノキシ)ブタノエート(28mg、0.073mmol)を実施例287の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物25mg(96%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50(dd, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 4.12(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.19-2.09(m, 6H), 1.89-1.80(m, 4H)
4−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(50mg、0.21mmol)、製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(78mg、0.21mmol)及びNaOH(25mg、0.63mmol)を1,4−ジオキサン/H2O(4:1、5mL)に溶解し、5分間窒素でチャージした。Pd(PPh3)4(12mg、0.0105mmol)を添加し、1時間還流撹拌した。反応完結後、水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/3)で精製して、表題化合物20mg(24%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.22(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 4.23(t, 2H), 4.15(q, 2H), 2.58(t, 2H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.26(t, 3H)
工程Aで得られた4−[4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(20mg、0.045mmol)を実施例287の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物16mg(86%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.23(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.06-7.03(dd, 1H), 4.25(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.16-2.07(m, 2H)
製造例216の工程Cで得られた2−ブロモ−3−ヨードフェノール(100mg、0.335mmol)と製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(124mg、0.335mmol)を0.4mLの2M炭酸ナトリウムと4mLの1,4−ジオキサンに溶解し、5分間窒素でチャージした。PdCl2(dppf)(14mg、0.0168mmol)を添加し、1時間還流撹拌した。室温に冷却し、反応液に水を添加し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物70mg(50%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 6.97-6.88(m, 2H), 6.83(d, 1H), 5.85(s, 1H), 4.23(t, 2H), 4.15(q, 2H), 2.59(t, 2H), 2.15-2.07(m, 2H), 1.27(t, 3H)
工程Aで得られた4−(2’−ブロモ−3,5−ジフルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸エチルエステル(70mg、0.169mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−プロペニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン(93mg、0.507mmol)を0.4mLの2M炭酸ナトリウムと4mLの1,4−ジオキサンに溶解し、5分間窒素でチャージした。PdCl2(dppf)(7mg、0.0085mmol)を添加し、12時間還流撹拌した。室温に冷却し、反応液に水とEtOAcを添加し、30分撹拌し、セライトを用いてろ過した。層分離して有機層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/3)で精製して、表題化合物17mg(26%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.86-6.78(m, 3H), 5.83(s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.19(t, 2H), 4.15(q, 2H), 2.58(t, 2H), 2.13-2.06(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.26(t, 3H)
工程Bで得られた4−[3,5−ジフルオロ−3’−ヒドロキシ−2’−(2−メチル−プロペニル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−酪酸エチルエステル(17mg、0.044mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、Amberlyst 15 resin(17mg)を添加し、4時間還流撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物9mg(53%収率)を得た。
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.17(dd, 1H), 7.01-6.93(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.74(d, 1H), 4.20(t, 2H), 4.15(q, 2H), 3.08(s, 2H), 2.58(t, 2H), 2.13-2.06(m, 2H), 1.48(s, 6H), 1.27(t, 3H)
工程Cで得られた4−[4−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(9mg、0.023mmol)を実施例287の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物8.2mg(98%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17(dd, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.74(d, 1H), 4.22(t, 2H), 3.08(s, 2H), 2.67(t, 2H), 2.15-2.07(m, 2H), 1.48(s, 6H)
4−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(50mg、0.147mmol)、Cs2CO3(192mg、0.588mmol)、シクロヘキサンチオール(36μL、0.294mmol)を実施例288の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物5mg(8%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.03-6.93(m, 3H), 4.23(t, 2H), 4.16(q, 2H), 3.95-3.86(m, 1H), 2.59(t, 2H), 2.14-2.07(m, 2H), 2.07-2.01(m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.66-1.57(m, 1H), 1.49-1.36(m, 4H), 1.35-1.23(m, 1H), 1.27(t, 3H)
工程Aで得られた4−[4−(2−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(5mg、0.0115mmol)を実施例287の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物4.2mg(90%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.51-7.45(m, 1H), 7.02-6.93(m, 2H), 4.29(t, 2H), 3.32-3.23(m, 1H), 2.65(t, 2H), 2.17-1.98(m, 4H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.68-1.23(m, 7H)
2−シクロペンチルオキシ−3−ヨード−ピリジン(100mg、0.346mmol)、[4−(ヒドロキシメチル)−フェニル]ボロン酸(52.6mg、0.346mmol)及びK2CO3(96mg、0.692mmol)を1,4−ジオキサン/H2O(4:1、4mL)に溶解し、5分間窒素でチャージした。Pd(PPh3)4(20mg、0.0173mmol)を添加し、1時間還流撹拌した。反応完結後、水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物88mg(94%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.54(d, 2H), 7.39(d, 2H), 6.90(dd, 1H), 5.53-5.47(m, 1H), 4.72(s, 2H), 2.09(s, 1H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.76-1.67(m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H)
工程Aで得られた[4−(2−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メタノール(70mg、0.26mmol)をDCMに溶解し、NBS(69mg、0.39mmol)、トリフェニルホスフィン(102mg、0.39mmol)を添加した。室温で2時間撹拌し、反応が完結すれば水で希釈し、DCMで抽出し、有機層を分離して有機層を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物80mg(93%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14(dd, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.54(d, 2H), 7.42(d, 2H), 6.91(dd, 1H), 5.55-5.50(m, 1H), 4.54(s, 2H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.85-1.77(m, 2H), 1.76-1.68(m, 2H), 1.67-1.57(m, 2H)
3−メルカプト−プロピオン酸(21μL、0.24mmol)にEtOH(2mL)、NaOH(19mg、0.48mmol)を添加し、室温で15分撹拌した。工程Bで得られた3−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−シクロペンチルオキシ−ピリジン(80mg、0.24mmol)をEtOH(2mL)、THF(0.5mL)に溶解し、前記溶液にゆっくり滴加した。室温で3時間撹拌し、1N HCl水溶液を用いてpH3に調節し、EtOAcを使用し、抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物83mg(97%収率)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14(dd, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.50(d, 2H), 7.34(d, 2H), 6.92(dd, 1H), 5.53-5.46(m, 1H), 3.78(s, 2H), 2.72(t, 2H), 2.62(t, 2H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.84-1.75(m, 2H), 1.75-1.65(m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, t), 7.49 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.26 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.19 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.84 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.48 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.50 (2H, m), 7.19 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.35 (2H, t), 3.31 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (4H, m), 1.49 (2H, m), 1.05 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, t), 7.49 (2H, m), 7.16 (1H, d), 6.61 (1H, d), 5.44 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.39 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.01 (1H, d), 4.42 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.15 (4H, m), 1.99 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.09 (1H, d), 3.33 (2H, m), 3.23 (2H, t), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.82 (4H, m), 1.50 (2H, m), 1.08 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.17 (1H, d), 6.61 (1H, d), 5.51 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.05 (3H, m), 1.84 (6H, m), 1.65 (2H, m), 1.49 (2H, m)
製造例223で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシフェニル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.095g、0.25mmol)を0.85mLのDMFに溶解し、K2CO3(0.07g、0.5mmol)とブロモシクロブタン(0.037g、0.27mmol)を添加し、60℃で16時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.049g、44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, t), 7.05 (3H, m), 6.94 (1H, m), 6.79 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.15 (2H, q), 3.27 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.29 (2H, d), 2.19 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.45 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.049g、0.11mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.033g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, t), 7.05 (3H, m), 6.94 (1H, m), 6.78 (1H, m), 4.68 (1H, m), 3.27 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.35 (2H, d), 2.19 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.49 (2H, m)
製造例223で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシフェニル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.095g、0.25mmol)を0.85mLのDMFに溶解し、K2CO3(0.07g、0.5mmol)とブロモメチルシクロプロパン(0.037g、0.27mmol)を添加し、60℃で16時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.059g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.05 (4H, m), 6.88 (1H, m), 4.15 (2H, q), 3.85 (2H, d), 3.27 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.27 (4H, m), 0.67 (2H, m), 0.37 (2H, m)
工程Aで得られた2−[1−[4−[3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.059g、0.14mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.055g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, t), 7.05 (4H, m), 6.88 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.28 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.29 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.36 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.08 (2H, m), 4.55 (2H, s), 3.72 (1H, m), 3.28 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.23 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.08 (2H, m), 4.55 (2H, s), 3.58 (2H, q), 3.28 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.27 (3H, t)
5−ブロモ−2−フルオロ−フェノール(0.127g、0.66mmol)と製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.30g、0.73mmol)を実施例96の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.19g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (2H, m), 6.99 (3H, m), 5.22 (1H, brs), 4.14 (2H, q), 3.26 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.30 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.084g、0.21mmol)に1mLのDMF、ブロモシクロブタン(0.032g、0.23mmol)とCs2CO3(0.136g、0.42mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.068g、72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (1H, m), 6.98 (3H, m), 6.92 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.26 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.39 (4H, m), 1.97 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.45 (2H, m), 1.26 (3H, t)
工程Bで得られた2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−4−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.068g、0.15mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.03g、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (1H, m), 6.98 (3H, m), 6.92 (1H, m), 4.73 (1H, m), 3.27 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.26 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.50 (2H, m)
5−ブロモ−2−メトキシ−フェノール(0.135g、0.66mmol)と製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.30g、0.73mmol)を実施例96の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(0.167g、62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.09 (1H, m), 7.01 (3H, m), 6.89 (1H, m), 5.64 (1H, brs), 4.16 (2H, q), 3.92 (3H, s), 3.25 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.29 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.08g、0.2mmol)に1mLのDMF、ブロモシクロブタン(0.032g、0.23mmol)及びCs2CO3(0.136g、0.42mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.045g、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.04 (1H, m), 6.93 (2H, m), 6.90 (1H, m), 6.85 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.90 (3H, s), 3.2 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.30 (4H, m), 1.95 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Bで得られた2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.045g、0.10mmol)を実施例1の工程Bと同様の方法で反応して、表題化合物(0.04g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.04 (1H, m), 6.99 (2H, m), 6.90 (1H, m), 6.86 (1H, m), 4.72 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.30 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1,82 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.50 (2H, m)
3−ブロモ−5−フルオロ−フェノール(0.127g、0.66mmol)と製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.30g、0.73mmol)を実施例96の工程Aと同様の方法で反応して、表題化合物(0.24g、85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (2H, m), 6.79 (1H, m), 6.75 (1H, m), 6.55 (1H, m), 5.02 (1H, brs), 4.14 (2H, q), 3.28 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.30 (2H, d), 1.95 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Aで得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.15g、0.39mmol)に2mLのDMF、ブロモシクロブタン(0.058g、0.43mmol)及びCs2CO3(0.25g、0.76mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.072g、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.01 (2H, m), 6.76 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.48 (1H, m), 4.64 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.28 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.28 (2H, d), 2.18 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.27 (3H, t)
工程Bで得られた2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−5−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.072g、0.16mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.037g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 6.77 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.49 (1H, m), 4.65 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.35 (2H, d), 2.18 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.48 (2H, m)
製造例43で得られた2−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン(0.23g、1.25mmol)と製造例225で得られた2−クロロ−6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.37g、1.37mmol)を実施例96の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.28g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.65 (1H, m), 4.22 (2H, d), 4.21 (2H, brs), 1.33 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m)
工程Aで得られた2−クロロ−4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−6−フルオロ−アニリン(0.27g、0.95mmol)を用いて、製造例84の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.146g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.28 (1H, m), 6.78 (1H, m), 4.23 (2H, d), 1.32 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.40 (2H, m)
工程Bで得られた2−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(0.145g、0.4mmol)、2−(4−ピペリジル)酢酸エチルエステルの塩酸塩(0.084g、0.4mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6'−タイメトクシバイペニル(0.041g、0.1mmol)及びCs2CO3(0.52g、1.6mmol)に2.7mLの1,4−ジオキサン(dioxane)を加え、5分間窒素ガスをチャージした。Pd2(dba)3(0.036g、0.04mmol)を加え、70℃で16時間撹拌した。セライトを用いて固体をろ過し、ろ液をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.015g、8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, m), 7.60 (2H, m), 7.21 (1H, m), 6.71 (1H, m), 4.23 (2H, d), 4.14 (2H, q), 3.22 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.31 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.27 (3H, t), 0.64 (2H, m), 0.40 (2H, m)
工程Cで得られた2−[1−[2−クロロ−4−[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−ピリジル]−6−フルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.015g、0.033mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.014g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, m), 7.60 (2H, m), 7.21 (1H, m), 6.71 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.23 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.00 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.36 (2H, d), 3.32 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.37 (2H, d), 2.14 (2H, m), 1.93 (5H, m), 1.82 (2H, m), 1.51 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.17 (1H, m), 6.58 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.65 (9H, s), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.12 (1H, t), 6.77 (3H, m), 6.68 (1H, m), 4.65 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.19 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.97 (1H, m), 1.85 (3H, m), 1.70 (1H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (1H, d), 7.46 (2H, m), 7.15 (1H, d), 5.32 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.26 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.80 (4H, m), 1.48 (2H, m)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.205g、0.50mmol)と製造例268で得られた(6−ブロモ−2−ピリジル)−シクロプロピル−メタノール(0.125g、0.55mmol)を実施例96の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.165g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, m), 7.58 (2H, m), 7.36 (2H, m), 4.58 (1H, m), 4.14 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.30 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.32 (3H, t), 1.15 (1H, m), 0.60 (4H, m)
工程Aで得られた2−[1−[4−[6−[シクロプロピルl(ヒドロキシ)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.053g、0.123mmol)に4mLのDMSOを加え、IBX(0.103g、0.368mmol)を添加し、室温で撹拌して、2−[1−[4−[6−(シクロプロパンカルボニル)−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.05g、95%)を得た。これを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.038g、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.98 (1H, d), 7.95 (1H, t), 7.81 (1H, d), 7.66 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.00 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.17 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (1H, t), 7.49 (3H, m), 7.39 (1H, d), 4.58 (2H, s), 4.10 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.35 (2H, d), 2.25 (2H, m), 2.02 (3H, m), 1.81 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.48 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.45 (2H, q), 3.31 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.43 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.69 (1H, t), 7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d), 6.80 (1H, d), 4.84 (2H, q), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.67 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.28 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.89 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.55 (3H, d), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.53 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.09 (1H, d), 3.31 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.10 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.85 (6H, m), 1.70 (2H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, t), 2.52 (3H, m), 7.36 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.35 (3H, s), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.20 (1H, m), 0.64 (1H, m), 0.50 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (1H, m), 7.60 (2H, m), 7.21 (1H, m), 6.63 (1H, m), 5.25 (1H, m), 3.23 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.19 (2H, m), 1.99 (1H, m) 1.88 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.60 (1H, m), 5.27 (1H, m), 3.53 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.74 (1H, m), 1.58 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.15 (1H, m), 6.56 (1H, m), 5.29 (1H, m), 4.42 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.51 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.74 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.15 (1H, m), 6.65 (1H, m), 4.43 (2H, m), 4.21 (2H, d), 3.94 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.79 (2H, d), 1.23 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.87 (2H, m), 6.39 (1H, s), 5.31 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.36 (2H, d), 2.18 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.65 (1H, m), 4.40 (2H, t), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.81 (4H, m), 1.52 (4H, m), 0.99 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (2H, m), 7.07 (1H, s), 5.27 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.36 (2H, d), 2.24 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.86 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.33 (2H, m), 7.12 (1H, s), 5.18 (1H, m), 3.21 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.24 (4H, m), 1.87 (2H, m), 1.76 (3H, m), 1.41 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (2H, m), 7.03 (1H, s), 6.44 (1H, s), 5.23 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.32 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.84 (3H, m), 1.75 (1H, m), 1.49 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (2H, m), 6.34 (1H, s), 5.28 (1H, m), 4.46 (2H, m), 3.98 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.52 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.75 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.48 (2H, m), 5.26 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.22 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, d), 7.87 (2H, m), 6.54 (1H, d), 5.32 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.20 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (2H, m), 6.46 (1H, s), 4.27 (2H, d), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.36 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.31 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, d), 7.87 (2H, m), 6.62 (1H, d), 4.30 (2H, d), 3.38 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.41 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.50 (2H, m), 4.25 (2H, d), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.41 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.44 (2H, m), 5.25 (1H, m), 4.46 (2H, m), 3.98 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.80 (2H, d), 2.52 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.45 (2H, m), 4.45 (2H, m), 4.24 (2H, d), 3.98 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.80 (2H, d), 1.33 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, d), 7.81 (2H, m), 6.49 (1H, d), 5.31 (1H, m), 4.48 (2H, m), 3.99 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.53 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.78 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (1H, d), 7.82 (2H, m), 6.56 (1H, d), 4.47 (2H, m), 4.28 (2H, d), 3.99 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.79 (2H, d), 1.32 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.51 (2H, m), 4.48 (2H, q), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.45 (5H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.49 (2H, m), 5.43 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.42 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.52 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.50 (2H, m), 4.38 (2H, t), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.86 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.06 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.49 (2H, m), 4.18 (2H, d), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.15 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.06 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.50 (2H, m), 4.41 (2H, t), 3.33 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.80 (4H, m), 1.49 (4H, m), 1.00 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.50 (2H, m), 5.50 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.02 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.82 (6H, m), 1.67 (2H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, d), 7.87 (2H, m), 6.57 (1H, d), 4.52 (2H, q), 3.37 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.45 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, d), 7.86 (2H, m), 6.53 (1H, d), 5.52 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.41 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, d), 7.88 (2H, m), 6.58 (1H, d), 4.42 (2H, t), 3.37 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.06 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (1H, d), 7.88 (2H, m), 6.59 (1H, d), 4.23 (2H, d), 3.37 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.15 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.04 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ7.89 (2H, m), 6.42 (1H, s), 4.50 (2H, q), 3.36 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.42 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (2H, m), 6.38 (1H, s), 5.50 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.39 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (2H, m), 6.42 (1H, s), 4.39 (2H, t), 3.36 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.36 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.81 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.03 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (2H, m), 6.44 (1H, s), 4.21 (2H, d), 3.36 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.36 (2H, d), 2.11 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.03 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.52 (2H, m), 3.56 (4H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.05 (4H, m), 1.96 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.46 (2H, m), 4.72 (1H, brs), 4.12 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.32 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.29 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.48 (2H, m), 3.60 (4H, q), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.25 (6H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.45 (2H, m), 4.75 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.25 (2H, t), 3,15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.95 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.02 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.47 (2H, m), 4.71 (1H, brs), 4.17 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.36 (2H, d), 2.12 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.82-1.46 (10H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, t), 7.34 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.37 (1H, d), 3.95 (1H, m), 3.28 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.31 (2H, d), 2.05 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.79 (4H, m), 1.64 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.45 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3 + MeOH-d4) δ 8.13 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.51 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.19 (6H, s), 3.15 (2H, m), 2.31 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, m), 7.80 (2H, m), 6.21 (1H, d), 3.35 (2H, m), 3,15 (4H, m), 2.35 (2H, d), 1.94 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.00 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33 (1H, s), 7.46 (2H, m), 5.27 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.37 (2H, d), 2.23 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.81 (4H, m), 1.48 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.95 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.13 (2H, m), 7.66 (2H, m), 7.54 (3H, m), 3.37 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.38 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.71 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.55 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.17 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.10 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.88 (6H, m), 1.74 (2H, m), 1.49 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.54 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.71 (2H, d), 2.37 (2H, d), 2.20 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.48 (2H, m), 0.98 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60 (1H, d), 7.94 (2H, m), 6.97 (1H, d), 3.37 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.65 (2H, d), 2.37 (2H, d), 2.22 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.49 (2H, m), 0.97 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.83 (2H, m), 4.60 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.37 (5H, m), 2.24 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.84 (3H, m), 1.67 (1H, m), 1.48 (2H, m)
製造例224で得られた[1−(2,6−ジフルオロ−4−チオカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]酢酸エチルエステル(0.160g、0.47mmol)とクロロ酢酸エチルエステル(0.115g、0.93mmol)をEtOHで5時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮後、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.061g、32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (2H, m), 6.07 (1H, s), 4.24-4.15 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.32 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.43 (2H, m), 1.30 (3H, t)
工程Aで得られた{1−[4−(4−エトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸エチルエステル(0.061g、0.15mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.046g、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (2H, m), 6.09 (1H, s), 4.22 (2H, q), 3.37 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.01 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.52-1.47 (5H, m)
製造例224で得られた[1−(2,6−ジフルオロ−4−チオカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]酢酸エチルエステル(0.089g、0.26mmol)と2−ブロモプロパン酸エチルエステル(0.095g、0.52mmol)を実施例367の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.059g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (2H, m), 4.41 (2H, q), 4.19 (2H, q), 3.33 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.31 (3H, s), 1.99 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.39 (3H, t), 1.29 (3H, t)
工程Aで得られた{1−[4−(4−エトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸エチルエステル(0.059g、0.14mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.045g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (2H, m), 4.41 (2H, q), 3.34 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.32 (3H, s), 2.01 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.42 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.55 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.84 (2H, t), 2.37 (2H, d), 2.00 (1H, m), 1.80 (4H, m), 1.44 (4H, m), 0.97 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.54 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.00 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.68 (3H, m), 1.52 (2H, m), 0.98 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H, m), 7.78 (2H, m), 5.40 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.23 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.49 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.32 (1H, m), 7.79 (2H, m), 4.39 (2H, d), 3.36 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.39 (1H, m), 0.68 (2H, m), 0.44 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.36 (6H, m), 2.09 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.51 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.59 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.38 (6H, m), 2.11 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.48 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.02 (1H, d), 3.31 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.93 (2H, d), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, d), 2.10 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.87 (2H, m), 1.81 (4H, m), 1.48 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.50 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.05 (1H, d), 3.30 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.83 (2H, d), 2.36 (2H, d), 2.32 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.26 (2H, m)
製造例224で得られた[1−(2,6−ジフルオロ−4−チオカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]酢酸エチルエステル(0.137g、0.40mmol)とクロロ酢酸シクロプロピルメチルエステル(0.119g、0.80mmol)を実施例367の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.090g、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (2H, m), 6.08 (1H, s), 4.18 (2H, q), 3.98 (2H, d), 3.35 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.32 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.31 (3H, t), 0.69 (2H, m), 0.41 (2H, m)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸エチルエステル(0.090g、0.21mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.071g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, m), 6.09 (1H, s), 4.02 (2H, d), 3.37 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.01 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.37 (1H, m), 0.69 (2H, m), 0.42 (2H, m)
製造例224で得られた[1−(2,6−ジフルオロ−4−チオカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]酢酸エチルエステル(0.123g、0.36mmol)と2−クロロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン(0.052g、0.30mmol)を実施例367の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.107g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.97 (2H, m), 7.52 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.17 (2H, m), 4.20 (2H, q), 3.39 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.34 (2H, d), 2.02 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (3H, t)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.107g、0.23mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.063g、63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 8.11 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.32 (2H, t), 3.34 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.23 (2H, d), 1.85 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.34 (2H, m)
製造例224で得られた[1−(2,6−ジフルオロ−4−チオカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]酢酸エチルエステル(0.103g、0.30mmol)とクロロ酢酸シクロブチルエステル(0.09g、0.60mmol)を実施例367の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.072g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (2H, m), 5.99 (1H, s), 4.80 (1H, m), 4.18 (2H, q), 3.36 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.29 (2H, m), 1.96-1.45 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (3H, t)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロブトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸エチルエステル(0.090g、0.21mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.071g、83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, m), 6.00 (1H, s), 4.80 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.29 (2H, m), 1.94-1.84 (4H, m), 1.73 (1H, m), 1.51 (2H, m)
製造例224で得られた[1−(2,6−ジフルオロ−4−チオカルバモイル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]酢酸エチルエステル(0.103g、0.30mmol)とクロロ酢酸ブチルエステル(0.091g、0.60mmol)を実施例367の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.061g、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42 (2H, m), 6.07 (1H, s), 4.32 (2H, t), 4.19 (2H, q), 3.42 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (4H, m), 1.56-1.42 (4H, m), 1.30 (3H, t), 1.01 (3H, t)
工程Aで得られた{1−[4−(4−ブトキシ−チアゾール−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}酢酸エチルエステル(0.061g、0.14mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.044g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, m), 6.08 (1H, s), 4.15 (2H, t), 3.37 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.01 (1H, m), 1.87-1.82 (4H, m), 1.61-1.47 (4H, m), 1.02 (3H, t)
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.097g、0.63mmol)と製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.284g、0.69mmol)を実施例96の工程A同じ方法で反応して、2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステルを得た。これを1.6mLのCH3CNに溶解し、Cs2CO3(0.244g、0.75mmol)と2−ヨードプロパン(0.075mL、0.75mmol)を添加し、1時間還流撹拌し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.16g、58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.90 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.38 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.20 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.30 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.55 (6H, d), 1.47 (2H, m), 1.28 (3H, t)
工程Aで得られた2−(1−{2,6−ジフルオロ−4−[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]フェニル}ピペリジン−4−イル)酢酸エチルエステル(0.16g、0.36mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.135g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.90 (1H, s), 7.65 (2H, m), 7.40 (1H, m), 6.81 (1H, m), 5.19 (1H, m), 3.39 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.34 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.56 (6H, d), 1.51 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 9.00 (1H, s), 7.48 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.17 (2H, m), 3.07 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.18 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.48 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.84 (2H, m), 5.35 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.35 (2H, d), 2.19 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.84 (2H, m), 5.31 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.36 (2H, d), 2.18 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.97 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.77 (1H, m), 1.49 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.61 (1H, t), 7.22 (1H, m), 6.65 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.18 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.76 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.92 (2H, s), 7.62 (1H, t), 7.22 (1H, m), 6.66 (1H, m), 5.25 (1H, m), 4.12 (2H, t), 2.77 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.20 (4H, m), 1.88 (1H, m), 1.77 (1H, m)
製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.26g、0.8mmol)と(3−ホルミル−2−フリル)ボロン酸(0.168g、1.2mmol)を実施例96の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.191g、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.07 (1H, s), 7.41 (3H, m), 6.90 (1H, m), 4.26 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.26 (3H, t)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ホルミル−2−フリル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.191g、0.56mmol)を10mLのMeOHに溶解し、0℃に冷却し、NaBH4(0.022g、0.58mmol)を添加した。室温で30分間撹拌し、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.189g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, d), 7.26 (2H, m), 6.53 (1H, d), 4.70 (2H, d), 4.20 (2H, t), 4.14 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.63 (1H, t), 1.26 (3H, t)
工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−[3−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.189g、0.55mmol)とブロモメチルシクロプロパン(0.082g、0.61mmol)を製造例267と同じ方法で反応して、4−[4−[3−(シクロプロピルメトキシメチル)−2−フリル]−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.105g、48%)を得た。これを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.087g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, d), 7.28 (2H, m), 6.49 (1H, d), 4.46 (2H, s), 4.21 (2H, t), 3.37 (2H, d), 2.66 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.13 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.25 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, t), 7.57 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7,45 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.24 (2H, t), 3.44 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.11 (2H, m), 2.08 (1H, m), 0.58 (2H, m), 0.26 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.34 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.77 (1H, m), 6.51 (1H, m), 4.64 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.58 (2H, m), 2.19 (4H, m), 1.89 (1H, m), 1.72 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.05 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.24 (2H, t), 3.35 (2H, d), 2.67 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.06 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.20 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 8.11 (1H, m), 6.46 (1H, s), 5.34 (1H, m), 4.27 (2H, t), 2.76 (2H, t), 2.56 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.24 (4H, m), 1.93 (1H, m), 1.80 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.92 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.14 (1H, s), 5.30 (1H, m), 4.29 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.54 (5H, m), 2.29 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (2H, m), 6.97 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.66 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.34 (2H, m), 6.78 (1H, s), 5.18 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.54 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.70 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, m), 7.04 (1H, s), 6.47 (1H, s), 5.23 (1H, m), 4.23 (2H, t), 2.67 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.14 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.74 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, d), 8.07 (1H, m), 6.49 (1H, s), 4.28 (2H, d), 4.23 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.31 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.34 (2H, m), 6.78 (1H, s), 4.30 (2H, d), 4.20 (2H, t), 2.66 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.35 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.42 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.57 (2H, m), 5.26 (1H, m), 4.27 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.48 (2H, m), 5.27 (1H, m), 3.26 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.37 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, dd), 7.58 (1H, t), 7.20 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.49 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.15 (2H, t), 2.04 (2H, m), 1.81 (4H, m), 1.64 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 7.61 (1H, t), 7.22 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.21 (4H, m), 2.71 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.38 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 7.59 (1H, t), 7.18 (1H, d), 6.64 (1H, d), 5.43 (1H, m), 4.20 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.39 (6H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.51 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.40 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.59 (2H, m), 2.14 (6H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, s), 7.70 (1H, dd), 7.51 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.22 (2H, t), 4.11 (1H, m), 2.72 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.48 (6H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.21 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6,93 (1H, s), 6.79 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.18 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.46 (2H, m), 2.15 (4H, m), 1.86 (1H, m), 1.71 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.37 (1H, s), 7.32 (1H, t), 7.22 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.01 (1H, s), 6.89 (1H, m), 4.18 (2H, t), 3.83 (2H, d), 2.71 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.28 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.37 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.98 (1H, m), 6,92 (1H, d), 4.17 (2H, t), 3.90 (5H, m), 2.71 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.36 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.38 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.18 (2H, t), 3.93 (2H, d), 2.71 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.37 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.07 (2H, m), 4.22 (2H, t), 3.93 (1H, m), 2.66 (2H, t), 2.48 (2H, m), 2.10 (6H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, t), 7.08 (1H, m), 7.03 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.82 (1H, m), 4.68 (1H, m), 3.21 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.35 (3H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00 (2H, m), 6.77 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.52 (1H, m), 4.65 (1H, m), 3.21 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.35 (3H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (1H, m), 7.00 (3H, m), 6.92 (1H, d), 3.91 (5H, m), 3.20 (1H, m), 2.34 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.33 (4H, m), 0.65 (2H, m), 0.37 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.09 (1H, m), 7.03 (3H, m), 6.90 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.21 (1H, m), 2.36 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.34 (3H, d), 1.29 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.37 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, d), 7.53 (2H, d), 6.84 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.51 (1H, m), 4.66 (1H, m), 2.43 (4H, m), 2.21 (4H, m), 1.83 (3H, m), 1.71 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (1H, d), 7.43 (2H, m), 67.18 (1H, d), 5.31 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.88-1.52 (6H, m), 1.35 (3H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.17 (2H, m), 4.26 (2H, t), 3.83 (1H, m), 2.63 (4H, m), 2.16 (4H, m), 2.02 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (2H, d), 7.54 (1H, t), 7.22 (1H, d), 6.79 (2H, d), 6.53 (1H, d), 5.73 (1H, s), 5.26 (1H, m), 4.52 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.52 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.69 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (2H, d), 7.12 (1H, s), 5.28 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.51 (5H, m), 2.26 (4H, m), 1.86 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.35 (3H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.86 (2H, d), 6.44 (1H, s), 5.30 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.34 (2H, t), 2.19 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.35 (3H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, d), 7.97 (2H, m), 6.58 (1H, d), 5.33 (1H, m), 4.28 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.76 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54 (1H, d), 7.65 (2H, m), 7.21 (1H, d), 5.27 (1H, m), 4.29 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.04 (1H, m), 6.58 (1H, d), 5.33 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.54 (2H, m), 2.18 (4H, m), 1.89 (1H, m), 1.79 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.77 (1H, m), 7.24 (1H, d), 5.27 (1H, m), 4.27 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.74 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, s), 7.64 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.66 (1H, s), 4.73 (1H, m), 4.21 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.15 (4H, m), 1.94 (1H, m), 1.76 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.98 (2H, m), 6.42 (1H, s), 5.30 (1H, m), 4.27 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.15 (4H, m), 1.87 (1H, m), 1.74 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, s), 7.43 (1H, m), 6.78 (1H, s), 5.16 (1H, m), 4.16 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.68 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (1H, s), 7.43 (1H, m), 6.78 (1H, s), 4.28 (2H, d), 4.16 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.34 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.40 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.04 (1H, m), 6.64 (1H, d), 4.29 (2H, d), 4.24 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.40 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.04 (1H, s), 6.46 (1H, s), 5.22 (1H, m), 4.19 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.16 (4H, m), 1.84 (1H, m), 1.73 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.65 (1H, m), 5.26 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.20 (4H, m), 1.90 (1H, m), 1.75 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.65 (1H, m), 4.24 (4H, m), 2.71 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.39 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.99 (2H, m), 6.49 (1H, s), 4.27 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 7.98 (2H, m), 6.64 (1H, d), 4.28 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.41 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.56 (2H, m), 4.26 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.40 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.05 (1H, s), 6.54 (1H, s), 4.19 (4H, m), 2.71 (2H, t), 2.33 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.30 (1H, m), 0.61 (2H, m), 0.36 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.67 (1H, m), 5.42 (1H, m), 4.23 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.40 (6H, d).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.69 (1H, m), 4.49 (2H, q), 4.23 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.45 (3H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (1H, t), 7.48 (2H, m), 7.16 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.23 (2H, d), 3.74 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.36 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.32 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.37 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.20 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.02 (1H, d), 3.31 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.49 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.97 (1H, m), 6.92 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.36 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.24 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.36 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71 (2H, m), 7.58 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.25 (1H, m), 3.38 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.24 (3H, m), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.72 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.85 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.12 (2H, s), 2.59 (2H, t), 1.84 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.52 (6H, s), 1.38 (1H, m), 1.22 (1H, m), 0.82 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (3H, m), 7.12 (1H, m), 6.88 (1H, t), 3.20 (2H, s), 2.59 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.93-1.60 (9H, m), 1.37 (1H, m), 1.22 (1H, m), 0.81 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (2H, m), 7.55 (1H, t), 7.21 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.25 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.87 (3H, m), 2.66 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.03 (4H, m), 1.78 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (2H, m), 7.57 (1H, t), 7.21 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.24 (2H, d), 4.10 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.04 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.33 (1H, m), 0.62 (2H, m), 0.38 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.11 (3H, m), 6.93 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.23 (2H, t), 3.90 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.12 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (3H, m), 7.14 (1H, m), 7.11 (1H, m), 6.88 (2H, m), 4.13 (1H, m), 3.89 (2H, d), 2.96 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.08 (3H, m), 1.87 (1H, m), 1.35 (1H, m), 0.70 (2H, m), 0.41 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (3H, m), 7.07 (1H, d), 7.03 (1H, m), 6.84 (1H, d), 6.80 (1H, m), 4.81 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.86 (7H, m), 1.62 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27 (2H, m), 6.92 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.72 (1H, d), 3.18 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.48 (2H, t), 2.13 (4H, m), 1.87 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.23 (2H, m), 6.96 (1H, d), 6.85 (1H, t), 6.73 (1H, d), 3.23 (1H, m), 2.36 (2H, t), 2.15 (4H, m), 1.86 (5H, m), 1.72 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.35 (3H, d)
実施例451:3−[6−(6−tert−ブチルスルファニル−2−ピリジル)クロマン−2−イル]プロパン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 7.75 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.17 (1H, m), 6.86 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.81 (1H, m), 1.60 (9H, s)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (2H, m), 7.60 (1H, t), 7.20 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.42 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.04 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.41 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (2H, m), 6.93 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.72 (1H, d), 3.35 (2H, m), 3.21 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.12 (4H, m), 1.99 (1H, m), 1.86 (6H, m), 1.62 (2H, m)
実 施例454:4−[4−(2,3−ジプロポキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (2H, m), 7.06 (1H, t), 6.91 (1H, m), 6.87 (1H, m), 4.22 (2H, t), 3.98 (2H, t), 3.70 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.11 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.07 (3H, t), 0.84 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.06 (1H, d), 5.32 (1H, m), 4.22 (2H, t), 3.89 (3H, s), 2.67 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.07 (1H, m), 5.33 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.17 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.46 (2H, t), 2.27 (2H, m), 1.86 (3H, m), 1.76 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.06 (1H, d), 5.33 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.33 (2H, d), 2.27 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.81 (4H, m), 1.50 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.88 (2H, m), 3.98 (2H, t), 3.71 (2H, t), 3.30 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.98 (1H, m), 1.83 (4H, m), 1.58 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.07 (3H, t), 0.86 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.22 (2H, t), 3.91 (3H, s), 2.67 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.43 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.42 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, m), 7.06 (1H, t), 6.88 (2H, m), 3.98 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.18 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.48 (2H, t), 1.87 (4H, m), 1.58 (2H, m), 1.08 (3H, t), 0.84 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.45 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.32 (2H, d), 3.91 (3H, s), 3.19 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.48 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.45 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.42 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.32 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.36 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.47 (3H, m), 0.63 (2H, m), 0.42 (2H, m)
封管(seal tube)に6−クロロ−1H−インドール(0.042g、0.28mmol)、製造例339で得られた4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)ブタン酸エチルエステル(0.18g、0.56mmol)、ヨウ化銅(0.006g、0.028mmol)、カリウムリン酸塩(0.12g、0.56mmol)、シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.007mL、0.056mmol)とドデカン(0.007mL、0.028mmol)を添加し、1,4−ジオキサン(1mL)を添加した。110℃で18時間撹拌し、反応が完結すれば反応液を冷却した。セライトを用いてろ過し、有機層を減圧下濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.083g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.05 (2H, m), 6.65 (1H, d), 4.26 (2H, t) 4.18 (2H, q), 2.60 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.28 (3H, t)
工程Aで得られた4−[4−(6−クロロインドール−1−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.083g、0.21mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.067g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.05 (2H, m), 6.65 (1H, d), 4.26 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.15 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.00 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.10 (1H, d), 5.35 (1H, m), 3.91 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.26 (4H, m), 1.80 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.05 (2H, m), 6.99 (1H, m), 6.63 (1H, d), 4.25 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (1H, t), 7.03 (2H, m), 6.96 (2H, m), 6.83 (1H, m), 3.16 (2H, t), 3.05 (2H, d), 2.86 (3H, s), 2.45 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.12 (1H, m), 0.57 (2H, m), 0.28 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (2H, m), 7.46 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.31 (1H, d), 3.52 (4H, m), 3.16 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.45 (2H, t), 2.02 (4H, m), 1.85 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.06 (2H, m), 6.90 (1H, m), 6.60 (1H, d), 4.24 (2H, t), 3.87 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.13 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.76 (1H, m), 4.28 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m)
(3−ホルミル−2−フリル)ボロン酸(0.05g、0.36mmol)と4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ)ブタン酸メチルエステル(0.11g、0.32mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.027g、22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.10 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.35 (2H, m), 6.89 (1H, d), 3.66 (3H, s), 3.22 (2H, t), 2.94 (3H, t), 2.39 (2H, t), 1.89 (2H, m)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ホルミル−2−フリル)−N−メチル−アニリノ]ブタン酸メチルエステル(0.027g、0.08mmol)を3mLのMeOHに溶解し、0℃でNaBH4(0.003g、0.08mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.027g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.39 (1H, d), 7.17 (2H, m), 6.52 (1H, d), 4.69 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.13 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.38 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.70 (1H, brs)
工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−[3−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]−N−メチル−アニリノ]ブタン酸メチルエステル(0.027g、0.08mmol)を3mLのDMFに溶解し、0に冷却し、NaH(60%)(0.004g、0.09mmol)と18−crown−6(0.024g、0.09mmol)を添加し、0.5時間撹拌した。反応溶液にブロモメチル−シクロプロパン(0.014g、0.10mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.005g、14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, d), 7.20 (2H, m), 6.50 (1H, d), 4.47 (2H, s), 3.89 (2H, d), 3.38 (2H, d), 3.15 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.40 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.12 (2H, m), 0.56 (4H, m), 0.25 (4H, m)
工程Cで得られた4−[4−[3−(シクロプロピルメトキシメチル)−2−フリル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸シクロプロピルメチルエステル(0.005g、0.01mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.003g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (1H, d), 7.22 (2H, m), 6.50 (1H, d), 4.47 (2H, s), 3.38 (2H, d), 3.17 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.46 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.14 (1H, m), 0.57 (2H, m), 0.25 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.01 (2H, m), 6.86 (1H, m), 6.77 (1H, m), 4.26 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.15 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ7.57 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.10 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.65 (1H, d), 4.28 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.15 (2H, m)
(5−ホルミル−2−フリル)ボロン酸(0.05g、0.36mmol)と4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ)ブタン酸メチルエステル(0.11g、0.32mmol)を実施例96の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.025g、22%)を得た。
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ホルミル−2−フリル)−N−メチル−アニリノ]ブタン酸メチルエステル(0.025g、0.074mmol)を3mLのMeOHに溶解し、0℃でNaBH4(0.003g、0.074mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応液に酢酸を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.018g、72%)を得た。
工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−[5−(ヒドロキシメチル)−2−フリル]−N−メチル−アニリノ]ブタン酸メチルエステル(0.018g、0.053mmol)を5mLのDCMに溶解し、0℃に冷却、PBr3(0.016g、0.058mmol)を添加し、0.5時間撹拌した。反応溶液をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、5mLのDMFに溶解した後、シクロプロピルメタノールとK2CO3を添加し、50℃で18時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.003g、14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.50 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.34 (2H, d), 3.12 (2H, t), 2.86 (3H, s), 2.38 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.09 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.22 (2H, m)
工程Cで得られた4−[4−[5−(シクロプロピルメトキシメチル)−2−フリル]−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸メチルエステルを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.002g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (2H, m), 6.53 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.51 (2H, s), 3.35 (2H, d), 3.15 (2H, t), 2.86 (3H, s), 2.46 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.09 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.22 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.01 (1H, m), 6.87 (1H, m), 6.59 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.82 (2H, d), 2.70 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.26 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.37 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.08 (1H, t), 6.93 (2H, m), 6.65 (1H, m), 3.21 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.50 (2H, m), 1.90 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.06 (2H, m), 6.94 (1H, m), 6.77 (1H, m), 6.58 (1H, m), 4.66 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.45 (2H, m), 2.16 (4H, m), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.02 (3H, m), 6.85 (1H, m), 6.58 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.67 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.17 (4H, m), 1.81 (1H, m), 1.69 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15 (3H, m), 7.08 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.59 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.97 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.14 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.26 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.96 (2H, m), 6.69 (1H, m), 6.62 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.76 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m)
1H−インダゾール−5−カルバルデヒド(0.054g、0.37mmol)と製造例339で得られた4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)ブタン酸エチルエステル(0.180g、0.55mmol)を実施例463の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.022g、15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.10 (1H, s), 8.35 (2H, m), 8.04 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.34 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.17 (2H, q), 2.61 (2H, t), 2.14 (2H, m), 1.28 (3H, t)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ポミリンダジョル−1−イル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.022g、0.057mmol)を3mLのMeOHに溶解し、0℃でNaBH4(0.003g、0.057mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応液に酢酸を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.020g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.34 (2H, m), 4.83 (2H, s), 4.23 (2H, t), 4.17 (2H, q), 2.60 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.78 (1H, brs), 1.28 (3H, t)
工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−[5−(ヒドロキシメチル)インダゾール−1−イル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.020g、0.057mmol)を1mLのDMFに溶解し、0℃に冷却し、NaH(60%)(0.003g、0.007mmol)とテトラブチルアンモニウムヨージド(0.021g、0.057mmol)を添加し、0.5時間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル(0.012g、0.086mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.002g、9%)を得た。
工程Cで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)インダゾール−1−イル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.002g、0.005mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.0007g、37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.34 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.25 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.14 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.08 (2H, m), 6.91 (2H, m), 6.63 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.00 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.52 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.29 (2H, m), 6.96 (1H, m), 6.84 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.25 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.75 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.41 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.84 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.22 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.48 (2H, m), 2.19 (4H, m), 1.91 (1H, m), 1.76 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (2H, m), 6.40 (1H, s), 5.29 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.92 (3H, s), 2.53 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.43 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.87 (3H, m), 1.73 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 7.87 (2H, m), 6.56 (1H, d), 5.32 (1H, m), 3.22 (2H, t), 2.93 (3H, s), 2.53 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.20 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.78 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (2H, m), 6.77 (1H, s), 5.18 (1H, m), 3.15 (2H, t), 2.86 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.45 (2H, t), 2.25 (2H, m), 1.85 (3H, m), 1.67 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.26 (2H, m), 7.00 (1H, m), 6.87 (1H, m), 4.76 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.22 (2H, t), 2.53 (2H, m), 2.42 (2H, d), 2.27 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.93 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.56 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.50 (2H, m), 5.26 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.92 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.21 (2H, m), 1.89 (3H, m), 1.75 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.89 (2H, m), 6.46 (1H, s), 4.27 (2H, d), 3.21 (2H, t), 2.92 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.43 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 7.88 (2H, m), 6.62 (1H, d), 4.30 (2H, d), 3.22 (2H, t), 2.92 (3H, s), 2.44 (2H, t), 1.89 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.41 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ8.47 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.50 (2H, m), 4.25 (2H, d), 3.21 (2H, t), 2.92 (3H, s), 2.44 (2H, t), 1.89 (2H, m), 1.33 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.25 (2H, m), 6.99 (1H, m), 6.83 (1H, m), 4.73 (1H, m), 3.18 (2H, t), 2.90 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.22 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, t), 7.50 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.23 (2H, d), 3.17 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.45 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.32 (1H, m), 0.61 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.04 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.17 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.82 (1H, m), 4.71 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.36 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.57 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.27 (3H, m), 1.89 (1H, m), 1.71 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ8.44 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.49 (2H, m), 4.37 (2H, t), 3.79 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.41 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.19 (1H, m), 1.83 (2H, q), 1.65 (1H, m), 1.06 (3H, t)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.77 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.74 (2H, m), 4.19 (2H, d), 3.69 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.02 (6H, d)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.75 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.74 (2H, m), 5.49 (1H, m), 3.69 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.04 (3H, m), 1.81-1.52 (7H, m)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.77 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.74 (2H, m), 4.41 (2H, t), 3.69 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.47 (2H, m), 0.96 (3H, t)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.53 (1H, d), 7.82 (2H, m), 6.77 (1H, d), 4.41 (2H, t), 3.71 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.80 (2H, q), 1.59 (1H, m), 1.00 (3H, t)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.52 (1H, d), 7.83 (2H, m), 6.72 (1H, d), 5.49 (1H, m), 3.71 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.37 (6H, d)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.52 (1H, d), 7.84 (2H, m), 6.76 (1H, d), 4.51 (2H, q), 3.70 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.37 (3H, t)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.53 (1H, d), 7.82 (2H, m), 6.78 (1H, d), 4.24 (2H, d), 3.70 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.42 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.01 (6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ8.10 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.43 (2H, m), 4.89 (1H, brs), 3.71 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.22 (2H, d), 2.64 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.65 (1H, m), 0.99 (6H, d)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.17 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.07 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.54 (3H, m), 1.44 (2H, m)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.21 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.64 (2H, m), 6.99 (1H, d), 4.11 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.33 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.21 (6H, d)
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.31 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.66 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.59 (4H, q), 3.56 (1H, m), 3.33 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.17 (6H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ8.51 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.18 (1H, d), 5.26 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.97 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.26-2.18 (3H, m), 2.07 (2H, m), 1.91-1.70 (3H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60 (1H, d), 7.71 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.15 (2H, m), 6.73 (1H, d), 3.35 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.15 (2H, m), 6.67 (1H, d), 3.76 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.64 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58 (1H, d), 7.74 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.69 (1H, d), 3.36 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.34 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.45 (2H, m)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.70 (1H, d), 7.60 (2H, m), 7.31 (4H, m), 6.98 (1H, d), 3.35 (2H, m), 3.01 (2H, m), 2.16 (2H, d), 1.78 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.27 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.64 (2H, m), 8.57 (1H, d), 7.65 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.45 (1H, m), 6.83 (1H, d), 3.34 (2H, m), 3.11 (2H, m), 2.33 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.45 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.20-7.11 (4H, m), 3.33 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.45 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, d), 7.75 (2H, m), 7.11 (2H, m), 6.96 (2H, m), 6.65 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.36 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (2H, m), 7.13 (4H, m), 6.52 (1H, s), 3.34 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.34 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, d), 7.76 (2H, m), 7.24 (2H, d), 7.08 (2H, d), 6.66 (1H, d), 3.36 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61 (1H, d), 7.69 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.09 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.76 (1H, d), 3.36 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (3H, m), 7.24 (1H, s), 6.38 (1H, s), 4.27 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.49 (3H, s), 2.14 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.29 (1H, s), 6.38 (1H, s), 3.27 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.38 (2H, t), 1.86 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.38 (3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, t), 7.08 (4H, m), 6.90 (1H, m), 3.97 (2H, d), 3.18 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.81 (1H, m), 2.48 (2H, t), 2.16 (2H, m), 1.91 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.12 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.90 (1H, m), 4.23 (2H, t), 3.97 (2H, d), 2.80 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.16 (4H, m), 1.91 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (1H, t), 7.53 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.37 (2H, d), 3.20 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.81 (1H, m), 2.47 (2H, t), 2.15 (2H, m), 1.92 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (3H, m), 7.21 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.24 (2H, t), 2.81 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.14 (4H, m), 1.92 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.07 (4H, m), 6.89 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.16 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.48 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.31 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.38 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (1H, t), 7.07 (3H, m), 7.00 (1H, m), 6.85 (1H, m), 4.81 (1H, m), 3.16 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.48 (2H, t), 1.92 (8H, m), 1.64 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.06 (3H, m), 6.99 (1H, m), 6.93 (1H, d), 4.21 (2H, t), 3.94 (5H, m), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.37 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13 (1H, m), 7.05 (4H, m), 4.21 (2H, t), 3.93 (2H, d), 2.68 (2H, t), 2.12 (2H, m), 1.34 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 6.77 (1H, m), 6.72 (1H, m), 6.51 (1H, m), 4.66 (1H, m), 4.24 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.12 (4H, m), 1.89 (1H, m), 1.74 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (1H, d), 6.83 (3H, m), 6.74 (1H, m), 3.92 (2H, d), 3.19 (2H, t), 2.88 (3H, s), 2.76 (1H, m), 2.51 (2H, t), 2.20 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.95 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.14 (1H, d), 6.86 (3H, m), 6.73 (1H, m), 4.24 (2H, t), 3.91 (2H, d), 2.75 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.18 (3H, s), 2.14 (4H, m), 1.95 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H, d), 7.46 (2H, m), 7.16 (1H, d), 5.33 (1H, m), 3.19 (2H, t), 2.89 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.46 (2H, t), 2.28 (2H, m), 1.89 (3H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.18 (1H, d), 7.09 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.88 (1H, s), 4.22 (2H, t), 3.88 (2H, d), 2.68 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.29 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (1H, d), 7.53 (2H, m), 7.16 (1H, d), 5.33 (1H, m), 4.25 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.77 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.40 (1H, d), 7.08 (2H, m), 6.99 (2H, m), 4.23 (2H, t), 3.95 (2H, d), 2.68 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.35 (1H, m), 0.68 (2H, m), 0.42 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.22 (3H, m), 6.78 (2H, m), 6.51 (1H, m), 4.67 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.46 (4H, m), 2.21 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.71 (5H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (2H, m), 7.01 (1H, t), 6.75 (2H, m), 6.48 (1H, m), 4.66 (1H, m), 4.14 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.47 (2H, m), 2.19 (4H, m), 1.89 (1H, m), 1.71 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (2H, m), 7.51 (1H, t), 7.36 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.03 (1H, d), 4.46 (1H, m), 2.72 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.20 (4H, m), 1.72 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.01 (2H, m), 4.44 (1H, m), 4.17 (2H, t), 2.65 (4H, m), 2.20 (6H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.22 (1H, d), 7.02 (1H, t), 6.64 (1H, d), 4.37 (2H, d), 4.15 (2H, t), 2.82 (1H, m), 2.65 (2H, t), 2.20 (4H, m), 1.92 (4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.01 (2H, m), 4.44 (1H, m), 4.17 (2H, t), 2.65 (4H, m), 2.20 (6H, m)
製造例284で得られた1−ブロモ−3−シクロブトキシ−5−フルオロ−ベンゼン(1.0g、4.08mmol)と製造例16の工程Bで得られた2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.04g、4.08mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.50g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (2H, m), 6.72 (2H, m), 6.51 (1H, m), 5.21 (1H, s), 4.67 (1H, m), 2.47 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.72 (1H, m)
工程Aで得られた5’−シクロブトキシ−3,5,3’−トリフルオロ−ビフェニル−4−オール(0.045g、0.15mmol)と2−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.033g、0.23mmol)を、順に製造例62及び実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.035g、58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.08 (2H, m), 6.77 (1H, d), 6.72 (1H, s), 6.51 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.03 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.36 (1H, m), 1.06 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.99 (2H, m), 6.42 (1H, s), 5.31 (1H, m), 4.12 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.20 (2H, m), 1.96 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.08 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d), 7.98 (2H, m), 6.59 (1H, d), 5.34 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.07 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (3H, m), 7.21 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.06 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.06 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (1H, d), 7.99 (2H, m), 6.65 (1H, d), 4.30 (2H, d), 4.18 (1H, m), 4.12 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.36 (2H, m), 1.07 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.41 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.99 (2H, m), 6.50 (1H, s), 4.28 (2H, d), 4.12 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.98 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.34 (2H, m), 1.07 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.40 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.59 (2H, m), 4.26 (2H, d), 4.19 (1H, m), 4.06 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.36 (2H, m), 1.06 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.41 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (2H, m), 7.05 (1H, s), 6.47 (1H, s), 5.25 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.04 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.07 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (3H, m), 7.22 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.15 (1H, m), 4.04 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.07 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.39 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.57 (2H, m), 5.28 (1H, d), 4.18 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.36 (1H, m), 1.07 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (2H, m), 6.78 (1H, s), 5.19 (1H, d), 4.12 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.27 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.04 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.62 (1H, t), 7.23 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.24 (2H, d), 4.15 (1H, m), 4.01 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.36 (2H, m), 1.09 (1H, m), 0.65 (2H, m), 0.44 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, s), 8.08 (1H, d), 6.42 (1H, s), 5.31 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.06 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.21 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.36 (1H, m), 1.09 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, t), 7.22 (1H, d), 6.66 (1H, d), 5.26 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.36 (1H, m), 1.09 (1H, m)
製造例4で得られた3−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.069g、0.19mmol)と製造例21で得られた1−シクロブトキシ−3−ヨード−ベンゼン(0.058g、0.21mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.048g、66%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.33-7.27 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.18-4.13 (q, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.64-2.43 (m, 4H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 3H), 1.88-1.58 (m, 3H), 1.29-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた3−[6−(3−シクロブトキシ−フェニル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.048g、0.126mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.042g、94%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.31-7.27 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.98-3.97 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.73-7.65 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 3H), 1.88-1.66 (m, 3H)
製造例4で得られた3−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.09g、0.24mmol)と2−クロロ−6−プロポキシ−ピリジン(0.044g、0.26mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.023g、27%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58-7.55 (t, 1H), 7.22-7.20 (d, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.60-6.58 (d, 1H), 4.37-4.34 (t, 2H), 4.18-4.13 (q, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 3H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.06-1.03 (t, 3H)
工程Aで得られた3−[6−(6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−クロマン−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.048g、0.126mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.042g、94%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.22-7.20 (d, 1H0, 6.86-6.84 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.38-4.34 (t, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.07-1.03 (t, 3H)
製造例339で得られた4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−ブタン酸エチルエステル(0.20g、0.62mmol)と6−インドールことボロン酸(0.11g、0.68mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.21g、94%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.23 (br s, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.58-6.57 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 4H), 2.61-2.58 (t, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.025g、0.07mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.019g、84%)を得た。
1H-NMR(400HMz, MeOD-d4); δ 7.63-7.61 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 4H), 6.48-6.47 (m, 1H), 4.22-4.19 (t, 2H), 2.60-2.56 (t, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H)
実施例557の工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.05g、0.14mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0に冷却し、NaH(60%)(0.003g、0.21mmol)と2−ヨードプロパン(0.02mL、0.21mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAで抽出し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.03g、54%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.67-7.65 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 4H), 6.53-6.52 (d, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 4H), 2.61-2.59 (t, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.56-1.55 (dd, 6H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.03g、0.075mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.02g、72%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ7.67-7.65 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 4H), 6.54-6.53 (d, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.24-4.21 (t, 2H), 2.71-2.67 (t, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.57-1.55 (d, 6H)
実施例557の工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.05g、0.14mmol)とヨードメチル−シクロプロパン(0.02mL、0.21mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.03g、52%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.68-7.66 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.22-4.19 (t, 2H), 4.04-4.02 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.64-2.60 (t, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
工程Aで得られた4−[4−(1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−6−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.03g、0.073mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.02g、72%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.67-7.65 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.24-4.21 (t, 2H), 4.03-4.02 (d, 2H), 2.71-2.67 (t, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.45-0.37 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.09g、0.23mmol)と製造例43で得られた2−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン(0.046g、0.25mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.043g、45%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60-7.56 (t, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.66-6.64 (d, 1H), 4.24-4.22 (d, 2H), 4.19-4.13 (q, 2H), 3.76-3.60 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.28-1.24 (t, 3H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.043g、0.10mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.037g、93%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60-7.56 (t, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.66-6.64 (d, 1H), 4.24-4.22 (d, 2H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.09g、0.23mmol)と製造例29で得られた2−クロロ−6−シクロブトキシ−ピリジン(0.046g、0,25mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.05g、53%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59-7.55 (t, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.59-6.57 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.76-3.60 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.21-2.14 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 3H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−シクロブトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルl}−酢酸エチルエステル(0.05g、0.12mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.048g、96%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59-7.55 (t, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.17-7.16 (d, 1H), 6.59-6.57 (d, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 4H), 2.21-2.16 (m, 3H), 1.88-1.64 (m, 3H)
実施例558の工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)−フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.048g、0.12mmol)とNCS(0.018g、0.13mmol)を用いて、製造例4の工程Eと同じ方法で反応して、表題化合物(0.031g、59%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66-7.64 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.23-4.20 (t, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 2.62-2.58 (t, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.55-1.53 (d, 6H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[4−(3−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−6−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.031g、0.071mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.018g、63%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.66-7.64 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.24-4.21 (t, 2H), 2.70-2.67 (t, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.56-1.53 (d, 6H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例46で得られた2−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン(0.076g、0.44mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.071g、44%)を得た。
1H-NMR(400HMz, MeOD-d4); δ 7.64-7.60 (t, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 1H), 6.58-6.56 (d, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.19-4.13 (q, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.50-2.48 (d, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.40-1.38 (d, 6H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.071g、0.18mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.060g、90%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.58-7.54 (t, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.15-7.13 (d, 1H), 6.58-6.55 (d, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.40-1.38 (d, 6H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.4mmol)と製造例324で得られた2−クロロ−6−シクロブチルメトキシ−ピリジン(0.087g、0.44mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.053g、31%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.57-7.54 (t, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 6.61-6.60 (d, 1H), 4.37-4.35 (d, 2H), 4.18-4.13 (q, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−シクロブチルメトキシ−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.053g、0.12mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.029g、59%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59-7.55 (t, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.63-6.61 (d, 1H), 4.38-1.36 (d, 2H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 1H)
製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.11g、0.40mmol)と5−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド(0.084g、0.44mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.052g、37%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 9.89 (s, 1H), 7.73-7.72 (d, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.26-4.23 (t, 2H), 4.19-4.13 (q, 2H), 2.59-2.56 (t, 2H0, 2.14-2.07 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.052g、0.15mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、NaBH4(0.006g、0.15mmol)を添加し、30分間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.052g、99%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.13-7.04 (m, 3H), 6.96-6.95 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 4H), 2.59-2.55 (t, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.94 (br s, 1H), 1.28-1.26 (t, 3H)
工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.052g、0.15mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0℃でNaH(60%)(0.009mg、0.22mmol)を添加し10分間撹拌した。ブロモメチル−シクロプロパン(0.029mL、0.29mmol)とテトラブチルアンモニウムヨージド(0.054g、0.15mmol)を順に添加し、50℃で16時間撹拌した。反応液に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.015g、25%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.13-7.07 (m, 3H), 6.94-6.93 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.36-3.34 (d, 2H), 2.60-2.56 (t, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.28-0.20 (m, 2H)
工程Cで得られた4−[4−(5−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.015g、0.037mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.014g、97%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.11-7.07 (m, 3H), 6.94-6.93 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, 2H), 3.36-3.34 (d, 2H), 2.68-2.66 (t, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.24-0.22 (m, 2H)
製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.19g、0.50mmol)と4−ブロモ−チオフェン−カルバルデヒド(0.11g、0.55mmol)を実施例565の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.11g、62%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 9.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 4.24-4.21 (t, 2H), 4.19-4.13 (q, 2H), 2.60-2.56 (t, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ホルミル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.11g、0.21mmol)を実施例565の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.10g、90%)を得た。
1H-NMR(500HMz CDCl3); δ 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.84-4.83 (d, 2H), 4.19-4.09 (m, 4H), 2.58-2.55 (t, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.98 (br s, 1H), 1.27-1.24 (t, 3H)
工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.10g、0.28mmol)とブロモメチル−シクロプロパン(0.055mL、0.56mmol)を実施例565の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.027g、23%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.32 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.37-3.35 (d, 2H), 2.60-2.56 (t, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.24-0.21 (m, 2H)
工程Cで得られた4−[4−(5−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.027g、0.066mmol)を実施例565の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.015g、61%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.33-7.32 (d, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.70-4.69 (d, 2H), 4.21-4.18 (t, 2H), 3.37-3.35 (d, 2H), 2.68-2.64 (t, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.24-0.21 (m, 2H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.21g、0.50mmol)と4−ブロモ−チオフェン−カルバルデヒド(0.11g、0.55mmol)を実施例565の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.053g、27%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 9.96 -9.95 (d, 1H), 7.93-7.92 (d, 1H), 7.77-7.76 (t, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.18-4.13 (q, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.31-2.29 (d, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ホルミル−チオフェン−3−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.053g、0.14mmol)を実施例565の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.053g、99%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.31-7.30 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.18-4.12 (q, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Bで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.053g、0.13mmol)とブロモメチル−シクロプロパン(0.026mL、0.27mmol)を実施例565の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.046g、76%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.31-7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.18-4.12 (q, 2H), 3.41-3.36 (d, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H)
工程Cで得られた{1−[4−(5−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.046g、0.10mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.040g、92%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.31 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.36-3.34 (d, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.37-2.35 (d, 2H), 1.96-1.95 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H)
製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル(0.15g、0.40mmol)と製造例337で得られた5−ブロモ−4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール(0.12g、0.44mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.077g、45%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.22-7.09 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23.-4.21 (t, 2H), 4.19-4.10 (q, 2H), 3.45-3.43 (d, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60-2.57 (t, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.31-0.25 (m, 2H)
工程Aで得られた4−[4−(4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.077g、0.18mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.063g、88%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.19-7.13 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.25-4.22 (t, 2H), 3.44-3.42 (d, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.65 (t, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.28-0.24 (m, 2H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.33g、0.80mmol)と5−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド(0.17g、0.88mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、51%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 9.98 (s, 1H), 7.72-7.71 (d, 1H), 7.30-7.29 (d, 1H0, 7.16-7.10 (m, 2H), 4.18-4.13 (q, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.30-2.29 (d, 2H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.28-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)を実施例565の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.14g、89%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.08-7.03 (m, 3H), 6.96-9.95 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18-4.12 (q, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Bで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イルl}−酢酸エチルエステル(0.14g、0.36mmol)とブロモメチル−シクロプロパン(0.070mL、0.54mmol)を実施例565の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.12g、75%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.06-7.00 (m, 3H), 6.92-6.91 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18-4.12 (q, 2H), 3.35-3.33 (d, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H0, 1.48-1.40 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H)
工程Cで得られた{1−[4−(5−シクロメトキシメチル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.12g、0.27mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.10g、89%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.07-7.01 (m, 3H), 6.93-6.92 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.35-3.34 (d, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 3.67-3.35 (d, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例337で得られた5−ブロモ−4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール(0.12g、0.44mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.059g、32%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.11-7.01 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.20-4.13 (q, 2H), 3.45-3.42 (d, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.30-2.28 (d, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H), 1.18-1.14 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.28-0.24 (m, 2H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシメチル−2−メチル−チアゾール−5−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.059g、0.13mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.050g、88%)を得た。
1H-NMR(500HMz CDCl3); δ 7.08-7.06 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.42 (d, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.36-2.35 (d, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.27-0.25 (m, 2H)
実施例566の工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.10g、0.29mmol)とブロモメチル−シクロブタン(0.062mL、0.58mmol)を実施例565の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.016g、13%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.32 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.20-4.15 (q, 2H), 3.49-3.48 (d, 2H), 2.65-2.56 (m, 3H), 2.27-2.03 (m, 4H), 1.96-1.73 (m, 4H), 1.29-1.27 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[4−(5−シクロブチルメトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.016g、0.038mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.014g、92%)を得た
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.32 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.21-4.10 (t, 2H), 2.68-2.64 (t, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 4H), 1.96-1.73 (m, 4H)
実施例566の工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.12g、0.34mmol)と1−ヨード−2−メチル−プロパン(0.090mL、0.67mmol)を実施例565の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.014g、10%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.32 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.20-4.15 (q, 2H), 3.29-3.27 (d, 2H), 2.58-2.56 (t, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.29-1.25 (t, 3H), 0.94-0.92 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(5−イソブトキシメチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.014g、0.034mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.006g、42%)を得た
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.32 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, 2H), 3.29-3.27 (d, 2H), 2.68-2.65 (t, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.94-0.92 (d, 6H)
製造例16で得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酪酸エチルエステル(0.10g、0.28mmol)と製造例338で得られた4−ブロモ−2−シクロブトキシメチル−チオフェン(0.069mL、0.28mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.035g、30%)を得た。
1H-NMR(500HMz CDCl3); δ 7.31-7.30 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 4.09-4.03 (m, 1H), 2.58-2.55 (t, 2H), 2.25-1.98 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.27-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[4−(5−シクロブトキシメチル−チオフェン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.035g、0.085mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.030g、90%)を得た
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.31 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 2.68-2.65 (t, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H)
製造例339で得られた4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−ブタン酸エチルエステル(0.23g、0.70mmol)と3−ホルミル−2−チオフェンボロン酸(0.11g、0.70mmol)を実施例565の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、66%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 9.90-9.89 (d, 1H), 7.76-7.75 (d, 1H), 7.18-7.16 (d, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.28-4.25 (t, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 2.61-2.57 (t, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ホルミル−チオフェン−2−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.16g、0.46mmol)を実施例565の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.15g、92%)を得た。
1H-NMR(500HMz CDCl3); δ 7.32-7.30 (d, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 4.81-4.80 (d, 2H), 4.23-4.20 (t, 2H), 4.19-4.13 (q, 2H), 2.61-2.57 (t, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.87-1.84 (t, 1H), 1.29-1.25 (t, 3H)
工程Bで得られた4−[2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル)−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.15g、0.43mmol)とブロモメチル−シクロプロパン(0.16mL、0.43mmol)を実施例565の工程Cと同じ方法で反応して、表題化合物(0.082g、47%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.29-7.28 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 4H), 3.39-3.37 (d, 2H), 2.61-2.57 (t, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 2H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 2H), 0.26-0.24 (m, 2H)
工程Cで得られた4−[4−(3−シクロプロピルメトキシメチル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]−ブタン酸エチルエステル(0.082g、0.20mmol)を実施例565の工程Dと同じ方法で反応して、表題化合物(0.074g、97%)を得た。
1H-NMR(400HMz CDCl3); δ 7.29-7.28 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.23-4.21 (t, 2H), 3.39-3.37 (d, 2H), 2.68-2.66 (t, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 1H), 0.58-0.55 (m, 2H), 0.25-0.23 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例228で得られた2−クロロ−4−(シクロブトキシ)−6−メチル−ピリミジン(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.057g、53%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.86-7.81 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 3H), 1.91-1.55 (m, 3H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.053g、0.13mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.048g、90%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.88-7.81 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 3H), 1.91-1.63 (m, 3H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例227で得られた2−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチル−ピリミジン(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.068g、63%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90-7.81 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.28-4.26 (d, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.068g、0.016mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.062g、97%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.87-7.84 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.28-4.26 (d, 2H), 3.79-3.65 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例271で得られた2−クロロ−6−(シクロブトキシ)−4−メチル−ピリジン(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.075g、69%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.51-7.42 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.19-7.13 (q, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−シクロブトキシ−4−メチル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.075g、0.17mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.069g、98%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.51-7.43 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 3H), 1.86-1.64 (m, 3H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例232で得られた2−クロロ−6−(シクロブトキシ)ピラジン(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.083g、80%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.78-3.63 (m, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 4H), 2.26-2.14 (m, 3H), 1.96-1.59 (m, 3H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−シクロブトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルl}−酢酸(0.083g、0.20mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.067g、86%)を得た。
1H-NMR(500HMz, MeOD-d4); δ 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 5.23-5.19 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 34H), 2.38 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例230で得られた2−クロロ−4−(シクロブトキシ)ピリミジン(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.047g、44%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.42-8.40 (d, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 6.50-6.48 (d, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.68-2.46 (m, 5H), 2.23-2.13 (m, 3H), 1.90-1.61 (m, 3H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロブトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.047g、0.11mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.042g、99%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.43-8.42 (d, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 6.50-6.49 (d, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 3H), 1.89-1.63 (m, 3H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例233で得られた2−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.041g、38%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 4.26-4.24 (d, 2H), 4.19-1.14 (q, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.64-3.63 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H), 0.68-0.64 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.041g、0.095mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.036g、98%)を得た。
1H-NMR(400HMz, MeOD-d4); δ 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 4.26-4.24 (d, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例231で得られた2−クロロ−4−(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.039g、36%)を得た。
1H-NMR (500HMz, CDCl3); δ 8.41-8.40 (d, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 6.55-6.54 (d, 1H), 4.29-4.27 (d, 2H), 4.16-4.13 (q, 2H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 1H), 1.28-1.25 (t, 3H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 2H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.039g、0.090mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.035g、98%)を得た。
1H-NMR(400HMz, MeOD-d4); δ 8.53-8.51 (d, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 6.79-6.77 (d, 1H), 4.30-4.28 (d, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例289で得られた4−ブロモ−2−(シクロブトキシ)チアゾール(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.041g、39%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.28-7.19 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.18-4.11 (q, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(2−シクロブトキシ−チアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルl}−酢酸エチルエステル(0.041g、0.097mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.033g、87%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.25-7.20 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.30-2.16 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例290で得られた4−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)チアゾール(0.099g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.048g、45%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.25-7.20 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.29-4.28 (d, 2H), 4.18-4.12 (q, 2H), 3.69-3.51 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.28-1.25 (t, 3H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.41-0.39 (m, 2H)
工程Aで得られた{1−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−チアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.048g、0.11mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.031g、70%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.26-7.23 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.30-4.29 (d, 2H), 3.73-3.56 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例234で得られた2−クロロ−6−メトキシ−ピラジン(0.072g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.069g、73%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.17-2.15 9m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.069g、0.18mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.048g、75%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3+ MeOD-d4); δ 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例302で得られた2−クロロ−6−エトキシ−ピラジン(0.079g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.031g、32%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 4.51-4.46 (q, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.78-3.71 (m, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.47-1.44 (t, 3H), 1.30-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−エトキシ−ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸(0.031g、0.079mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.023g、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 4.49-4.44 (q, 2H), 3.69-3.57 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 2. 47 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.41-1.38 (t, 3H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0099g、0.25mmol)と製造例301で得られた2−クロロ−6−イソプロポキシ−ピラジン(0.086g、0.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.076g、75%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H). 2.48-2.46 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.42-1.40 (d, 6H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(6−イソプロポキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.076g、0.19mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.067g、95%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.37-1.36 (d, 6H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.30g、0.75mmol)と製造例244で得られた2−クロロ−4−イソプロポキシ−6−メチル−ピリミジン(0.28g、1.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.254g、81%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90-7.80 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.40-1.38 (d, 6H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソプロポキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.254g、0.61mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.235g、99%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90-7.81 (m, 2H), 6.34-6.33 (d, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.40-1.38 (d, 6H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.30g、0.75mmol)と製造例246で得られた2−クロロ−4−イソブトキシ−6−メチル−ピリミジン(0.30g、1.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.176g、54%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.88-7.84 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 4H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H), 1.04-1.03 (d, 6H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−イソブトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.176g、0.41mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.164g、99%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.89-7.85 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.21-4.20 (d, 2H), 3.79-3.65 (m, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.04-1.03 (d, 6H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.30g、0.75mmol)と製造例245で得られた2−クロロ−4−メチル−6−プロポキシ−ピリミジン(0.28g、1.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.281g、89%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.89-7.85 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.21-4.20 (d, 2H), 3.79-3.65 (m, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.04-1.03 (d, 6H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(4−メチル−6−プロポキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.281g、0.67mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.183g、70%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90-7.85 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.41-4.37 (t, 2H), 3.82-3.65 (m, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.06-1.03 (t, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.30g、0.75mmol)と製造例243で得られた2−クロロ−4−エトキシ−6−メチル−ピリミジン(0.259g、1.50mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.266g、88%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.88-7.85 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.52-4.47 (t, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (m, 1H) 1.65-1.60 (m, 1H), 1.44-1.41 (t, 3H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−エトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.266g、0.66mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.234g、94%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90-7.82 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.52-4.47 (q, 2H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.44-1.41 (t, 3H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.094g、0,24mmol)と製造例292で得られた4−ブロモ−5−(シクロブトキシ)−3−メチル−イソチアゾール(0.060g、0.24mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.048g、46%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 6.82-6.77 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.19-4.13 (q, 2H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(5−シクロブトキシ−3−メチル−イソチアゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.048g、0.11mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.038g、80%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 6.82-6.79 (m, 2H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.20g、0.5mmol)と製造例329で得られた2−クロロ−4−シクロブトキシ−5−フルオロピリミジン(0.15g、0.75mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、72%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.29-8.27 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.19-4.4 (q, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 3.42 -3.38 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 3H0, 2.48-2.46 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロブトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.14g、0.31mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.10g、78%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 8.28-8.27 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 5.40-5.37 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 3H), 4.43-3.39 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.2g、0.5mmol)と製造例330で得られた2−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−ピリミジン(0.15g、0.75mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.16g、69%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.29-8.28 (d, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 4.39-7.37 (d, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H), 0.70-0.66 (m, 2H), 0.46-0.42 (m, 2H)
工程Aで得られた{1−[4−(4−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.12g、0.27mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.096g、81%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.29-8.28 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 4.38-4.36 (d, 2H), 3.81-3.63 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H), 0.69-0.66 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 2H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例331で得られた2−クロロ−5−フルオロ−4−イソブトキシ−ピリミジン(0.12g、0.60mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.12g、63%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.28-8.27 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 4.32-4.30 (d, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.64-2.63 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H), 1.08-1.06 (d, 6H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−4−イソブトキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸エチルエステル(0.12g、0.27mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.074g、68%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.28-8.27 (d, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 4.30-4.29 (d, 2H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.07-1.05 (d, 6H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例332で得られた2−クロロ−6−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリジン(0.076g、0.38mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.039g、34%)を得た。
1H- NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59-7.55 (t, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.62-6.60 (d, 1H), 4.50-4.47 (t, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 3H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(0.039g、0.089mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.031g、85%)を得た。
1H- NMR(400HMz, CDCl3); δ7.58-7.55 (t, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.61-6.59 (d, 1H), 4.49-4.46 (t, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 1H)
製造例91で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.099g、0.25mmol)と製造例333で得られた2−クロロ−6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン(0.086g、0.38mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.063g、52%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60-7.56 (t, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.61-6.59 (d, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.19-4.14 (q, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ−ピリジン−2−イル]−フェニル}−ピロリジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(0.063g、0.14mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.052g、89%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60-7.56 (t, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.62-6.60 (d, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.31-2.04 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 1H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例331で得られた2−クロロ−5−フルオロ−4−イソブトキシ−ピリミジン(0.12g、0.60mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.11g、62%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.30-8.29 (d, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 4.31-4.30 (d, 2H), 4.17-4.12 (q, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 1.08-1.05 (d, 6H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−4−イソブトキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.11g、0.25mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.095g、90%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31-8.30 (d, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 4.31-4.30 (d, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.37-2.35 (d, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.07-1.05 (d, 6H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例334で得られた2−クロロ−5−フルオロ−4−プロポキシ−ピリミジン(0.11g、0.60mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.11g、60%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.30-8.29 (d, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 4.52-4.49 (t, 2H), 4.15-4.12 (q, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.92-1.87 (q, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.09-1.06 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[2,6−ジフルオロ−4−(5−フルオロ−4−プロポキシ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.11g、0.24mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.092g、93%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31-8.30 (d, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 4.51-4.49 (t, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.37-2.35 (d, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.09-1.06 (t, 3H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.21g、0.50mmol)と製造例335で得られた2−クロロ−4−(3−メチル−ブトキシ)−ピリミジン(0.15g、0.75mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.079g、35%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.43-8.42 (d, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 6.56-6.55 (d, 1H), 4.50-4.47 (t, 2H), 4.15-4.12 (q, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.29-2.28 (d, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.72-1.68 (q, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.29-1.24 (t, 3H), 0.99-0.96 (d, 6H)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(3−メチル−ブトキシ)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.079g、0.18mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.067g、90%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.44-.43 (d, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 6.57-6.56 (d, 1H), 4.50-4.48 (t, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.37-2.35 (d, 2H), 2.0-1.96 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 0.99-0.98 (d, 6H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例336で得られた2−クロロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリミジン(0.12g、0.60mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.10g、56%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.44-8.43 (d, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 6.58-6.57 (d, 1H), 4.56-4.54 (t, 2H), 4.17-4.13 (q, 2H), 3.56-3.54 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.10g、0.23mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.086g、90%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.45-8.44 (d, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 6.59-6.58 (d, 1H), 4.57-4.54 (t, 2H), 3.57-3.54 (t, 2H), 3.38-3.34 (m, 5H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.37-2.35 (d, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H) 1.52-1.44 (m, 2H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例248で得られた2−クロロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−6−メチル−ピリミジン(0.17g、0.80mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.15g、82%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.92-7.87 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.53-4.51 (t, 2H), 4.17-4.13 (q, 2H), 3.55-3.53 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.28 (d, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.15g、0.33mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.13g、90%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.92-7.87 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.54-4.51 (t, 2H), 3.56-3.53 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.35 (d, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例247で得られた2−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)−6−メチル−ピリミジン(0.16g、0.80mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.15g、82%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.89-7.86 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.62-4.60 (t, 2H), 4.17-4.13 (q, 2H), 3.78-3.76 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.28 (d, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.15g、0.33mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.13g、90%)を得た。
1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.91-7.86 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.62-4.60 (t, 2H), 3.78-3.76 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.35 (d, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例332で得られた2−クロロ−6−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリジン(0.16g、0.80mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.14g、76%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.61-7.58 (t, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 1H), 6.66-6.64 (d, 1H), 4.49-4.47 (t, 2H), 4.17-4.13 (q, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.30-2.28 (d, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.28-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた(1−{2,6−ジフルオロ−4−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(0.14g、0.31mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.12g、90%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.61-7.58 (t, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 1H), 6.66-6.65 (d, 1H), 4.49-4.47 (t, 2H), 3.58-3.56 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.37-2.35 (d, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H)
製造例97で得られた2−[(3S)−1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]酢酸メチルエステル(0.02g、0.53mmol)と製造例43で得られた2−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン(0.19g、1.05mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.15g、70%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60-7.56 (t, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.67-6.65 (d, 1H), 4.24-4.22 (d, 2H), 3.76-3.61 (m, 6H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
工程Aで得られた{(S)−1−[4−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イルl)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(0.15g、0.37mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.14g、97%)を得た。
1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60-7.56 (t, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.67-6.64 (d, 1H), 4.24-4.22 (d, 2H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (1H, d), 8.56 (1H, d), 7.70 (2H, m), 7.50 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 6.81 (1H, d), 3.34 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.34 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.43 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, d), 7.75 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.11 (2H, m), 6.66 (1H, d), 3.35 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.71 (2H, q), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62 (1H, d), 7.72 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.05-6.95 (3H, m), 6.74 (1H, d), 3.36 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.45 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.57 (1H, s), 3.34 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.34 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56 (1H, d), 8.41 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.19 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.35 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.34 (2H, d), 1.95 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.43 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54 (1H, d), 7.70 (4H, m), 7.35 (2H, d), 6.80 (1H, d), 3.36 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.34 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.47 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.64 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.58 (3H, m), 7.43 (1H, m), 6.80 (1H, d), 3.36 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.34 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.45 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (4H, m), 7.32 (2H, d), 6.61 (1H, s), 3.35 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.46 (2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.39 (1H, m), 6.62 (1H, s), 3.35 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.35 (2H, d), 1.97 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.46 (2H, m)
製造例220で得られた2−[1−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−ピペリジル]酢酸エチルエステル(0.16g、0.40mmol)と製造例349で得られた2−クロロ−4−シクロブトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(0.15g、0.60mmol)を実施例1の工程Aと同じ方法で反応して、表題化合物(0.09g、45%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.18-4.11 (q, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.33-2.30 (d, 2H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H)
工程Aで得られた{1−[4−(6−シクロブトキシ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(0.09g、0.18mmol)を実施例1の工程Bと同じ方法で反応して、表題化合物(0.076g、89%)を得た。
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.38-2.36 (d, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.94-1.73 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 2H)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (1H, d), 7.65 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.35 (1H, t), 7.27 (1H, m), 7.08 (4H, m), 3.36 (2H, m), 3.21 (2H, m), 2.37 (2H, d), 1.99 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.52 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.29 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.08 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.00 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.53 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (2H, m), 6.84 (1H, s), 5.38 (1H, m), 3.40 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.21 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.47 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (2H, m), 6.88 (1H, s), 4.47 (2H, t), 3.40 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.37 (2H, d), 2.04 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.47 (2H, m), 1.06 (3H, t).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71 (2H, m), 7.17 (4H, d), 7.04 (1H, s), 3.38 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.35 (2H, d), 1.96 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.45 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.36 (2H, t), 3.32 (2H, d), 3.12 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.76 (2H, d), 1.67 (2H, m), 1.43 (3H, m), 1.06 (3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (1H, t), 7.56 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.08 (1H, d), 3.71 (1H, m), 3.32 (2H, d), 3.12 (2H, t), 2.43 (6H, m), 2.07 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.76-1.40 (7H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (1H, t), 7.51 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.46 (2H, m), 3.32 (2H, d), 3.12 (2H, t), 2.44 (2H, t), 1.76 (2H, d), 1.67 (2H, m), 1.44 (6H, m)
Ga16とhGPR120を発現するCHO−K1細胞を、96−ウェルプレートの各ウェルに100μLの培養液中、3×104細胞になるように添加した後、5%CO2、37℃恒温培養器で18時間培養した。2%DMSOを含むカルシウム5dye(Molecular Devices)溶液を各ウェルに100μLずつ処理し、5%CO2、37℃恒温培養器で1時間培養した。濃度別に希釈したGPR120アゴニストを、96ウェルプレート中0.5%DMSOの最終濃度になるように用意した。PlexstationIIを用いてアゴニスト化合物を各ウェル50μLずつ処理しながらEx485nm、Em525nmで蛍光を測定した。
Claims (5)
- 下記の群から選ばれるビアリール誘導体、その薬学的に許容される塩、あるいはEもしくはZ異性体、RもしくはS異性体、ラセミ体またはジアステレオマー混合物:
4−(3’−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3,5−ジフルオロ−3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3,5−ジフルオロ−3’−プロポキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
3−[6−(2−フェノキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(3−フェノキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(3−イソプロポキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−[6−(3−シクロブトキシ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−プロパン酸、
3−{6−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ナフタレン−2−イル}−プロパン酸、
4−[(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−4−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−5−フルオロ−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[4−[3−(シクロブトキシ)−2−メチル−フェニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[2−クロロ−4−[3−(シクロブトキシ)−5−フルオロ−フェニル]−6−フルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロブトキシ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
5−(3’−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(5’−シクロブトキシ−3,5,3’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ヘキサン酸、
5−(5’−シクロブトキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸、
4−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
3−[6−[3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]クロマン−2−イル]プロパン酸、
3−[6−[3−(シクロペントキシ)フェニル]クロマン−2−イル]プロパン酸、
4−[4−(2,3−ジプロポキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェノキシ]ブタン酸、
2−[1−[4−(2,3−ジプロポキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−4−ピペリジル]酢酸、
4−[4−(2,3−ジプロポキシフェニル)−2,6−ジフルオロ−N−メチル−アニリノ]ブタン酸、
4−[(3’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−(3’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−[(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−[(3’−シクロペンチルオキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5,4’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(5’−シクロブトキシ−3,5,3’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−[(5’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−メチル−アミノ]−酪酸、
4−(5’−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
4−(4’−クロロ−3’−シクロプロピルメトキシ−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
5−(5’−シクロブトキシ−3,3’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−ペンタン酸、
4−(5’−シクロブトキシ−3,3’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酪酸、
2−(3’−シクロブトキシ−3,5,5’−トリフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロプロパンカルボン酸。 - 活性成分として、請求項1に記載のビアリール誘導体、その薬学的に許容される塩、あるいはEもしくはZ異性体、RもしくはS異性体、ラセミ体またはジアステレオマー混合物と共に、薬学的に許容される担体を含む、GPR120アゴニストとしての医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎及び骨粗鬆症から選ばれる代謝性疾患または炎症疾患の予防または治療するための、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記糖尿病の合併症が神経性疾患、高脂血症、高血圧、網膜症または腎不全症である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 活性成分として、請求項1に記載のビアリール誘導体、その薬学的に許容される塩、あるいはEもしくはZ異性体、RもしくはS異性体、ラセミ体またはジアステレオマー混合物と共に薬学的に許容される担体を含む、血糖降下用医薬組成物。
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