TW202308992A - Tead抑制劑 - Google Patents

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TW202308992A
TW202308992A TW111114286A TW111114286A TW202308992A TW 202308992 A TW202308992 A TW 202308992A TW 111114286 A TW111114286 A TW 111114286A TW 111114286 A TW111114286 A TW 111114286A TW 202308992 A TW202308992 A TW 202308992A
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trifluoromethyl
carboxamide
alkyl
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TW111114286A
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瑪寇 艾爾馬克
貝爾 大衛 丁
迪米特里斯 諾茲亞斯
派卡 皮堤卡南
佩特里 路馬克
尤里烏斯 西皮拉
傑德 沃弗特
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芬蘭商奧利安公司
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Abstract

本發明係關於一種式（I）化合物
Figure 111114286-A0101-11-0001-1
其中A、Z、L、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 33係如請求項1中所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。該等式（I）化合物作為TEAD抑制劑之效用。該等化合物適用作治療需要抑制TEAD之疾病或病狀，諸如癌症及慢性疼痛的醫藥品。

Description

TEAD抑制劑
本發明係關於適用於抑制轉錄強化子相關域（transcriptional enhancer associate domain；TEAD）之治療活性化合物，且關於含有此類化合物之醫藥組成物。該等化合物適用於治療與TEAD活性或TEAD表現增加相關之疾病或病症，諸如各種癌症及慢性疼痛。
TEA域轉錄因子（TEAD1-4）DNA結合轉錄因子家族，其調節參與細胞增殖、細胞命運、細胞分化、器官過度生長及器官再生之基因表現。YAP及TAZ為TEAD轉錄共活化因子，其可在細胞質與細胞核之間穿梭。變化之肌動蛋白動力學及Hippo信號傳導路徑促進YAP及TAZ磷酸化、細胞質保留及蛋白酶體降解，因此引起YAP及TAZ核水平及TEAD轉錄活性降低。
進化保守之Hippo信號傳導路徑係由大腫瘤抑制因子1/2（large tumor suppressor 1/2；LATS1/2）、絲胺酸/蘇胺酸激酶、無菌20樣激酶1/2（MST1/2）及轉接蛋白Salvador同源物1（SAV1）以及MOB激酶活化因子1A/B（MOB1A/B）組成。腫瘤抑制因子神經纖維瘤蛋白2（neurofibromin 2；NF2）（亦稱為Merlin）參與此等激酶之上游以藉由促進路徑活化來抑制YAP及TAZ活性。Hippo路徑與腫瘤發生之多種態樣有關，包括細胞增殖、細胞分化、癌轉移及癌症療法抗性。因此，已顯示Hippo路徑信號傳導之失調會推進各種癌症類型之腫瘤形成。亦有報告稱，YAP及TAZ為諸如慢性神經痛及慢性肌肉骨骼痛之慢性疼痛之致病機制的核心機制。
具有TEAD抑制活性之化合物已揭示於例如WO 2020/081572、WO 2020/070181及WO 2020051099中。TEAD抑制劑，即K-975在活體內對惡性胸膜間皮瘤之抗腫瘤作用已報導於Am J Cancer Res, 2020; 10(12): 4399-4415中。
需要靶向與Hippo路徑組分之失調相關之疾病的化合物，例如靶向YAP-TEAD相互作用之化合物。此類化合物將適用於治療需要抑制TEAD之疾病或病狀，諸如慢性疼痛（包括神經痛）及各種癌症（包括對其他治療（諸如化學療法、免疫療法及靶向療法）具有抗性之癌症）。
已發現式（I）化合物為YAP-TEAD相互作用之強效抑制劑。因此，化合物適用於治療需要抑制TEAD之病狀及疾病。此類病狀及疾病包括（但不限於）慢性疼痛，尤其慢性神經痛及慢性肌肉骨胳疼痛，及癌症，尤其與包括YAP-TEAD之Hippo路徑組分之失調相關之癌症。特定癌症包括（但不限於）間皮瘤、鱗狀細胞癌、婦科癌症、膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌及大腸癌。
本發明係關於一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image001
其中 A為吡啶基、四氫哌喃基、4員至10員碳環； L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-、-O-C 1-7烷基-或-NH-C 1-7烷基-； R 1為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-C(O)NR 36R 37或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員雜環； R 2為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基或鹵素； R 3為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基或氰基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； R 4為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基、氰基或C 1-7烷基羰基； R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、硝基、胺基、羥基、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基，或R 4及R 5與其所附接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； Z為-CH(NHR 25)-(CH 2) 2-COOH或下式之基團
Figure 02_image006
其中B為以下基團中之任一者：
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
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及
Figure 02_image058
； 其限制條件為 當B為環（2）時，則L為-O-或-O-C 1-7烷基-，且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（3）時，則L為-O-； 當B為環（4）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（20）、（21）、（23）、（25）或（26）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當L為-C 1-7烷基-O-時，則R 1為C 1-7烷氧基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； 當A為4員、5員、7員、8員、9員或10員碳環時，則R 1為C 1-7烷氧基； R 6及R 9獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-7烷基、-C(O)-R X、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷氧基羰基C 1-7烷基、-SO 2C 1-7烷基、-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環； R X為C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷基-NR 36R 37，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的4員至6員環； R 7、R 8、R 10、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22及R 26獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、羥基、C 1-7烷氧基或C 1-7烷基羰基； R 11為氫、C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷基或C 1-7烷基羰基； R 23、R 24、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44及R 45獨立地為氫或C 1-7烷基； R 25為C 1-7烷基； R 30為C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基或-SO 2C 1-7烷基； R 38為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基羰基或-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24； R 39為氫、C 1-7烷基或羥基； 其中視需要選用之取代在每次出現時為1至2個獨立地選自以下之取代基：C 1-7烷基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及側氧基； 其限制條件為該式（I）化合物不為 N-[2-甲基-3-(苯氧基甲基)苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(環己氧基)甲基]苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[4-甲基-3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-(環戊基胺基)苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-6-側氧基-3-哌啶甲醯胺； 1-乙基-5-側氧基- N-(3-苯氧基苯基)-3-吡咯啶甲醯胺； N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-2-吡咯啶甲醯胺； 1-(1-乙基丙基)- N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-1,6-二氫-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； 1,6-二氫- N-[4-甲氧基-3-(苯基甲基)苯基]-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； 1,6-二氫-6-側氧基- N-[3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-吡啶甲醯胺； N-[3-[(3-氟苯氧基)甲基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 1-甲基- N-[2-甲基-3-(苯氧基甲基)苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧基)甲基]苯基]-1-(2-甲基丙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 1,6-二氫- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； N-[3-[(環己氧基)甲基]苯基]-1-乙基-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 1-甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 2,3-二氫-3-甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 2,3-二氫-1,3-二甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 1-乙基- N-[4-甲氧基-3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1-(2-甲基丙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺或 6-側氧基- N-(3-苯氧基苯基)-2-哌
Figure 111114286-A0304-1
甲醯胺。
根據一個具體實例，本發明提供一種治療需要抑制TEAD之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image001
其中 A為吡啶基、四氫哌喃基、4員至10員碳環； L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-、-O-C 1-7烷基-或-NH-C 1-7烷基-； R 1為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-C(O)NR 36R 37或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員雜環； R 2為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基或鹵素； R 3為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基或氰基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； R 4為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基、氰基或C 1-7烷基羰基； R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、硝基、胺基、羥基、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基，或R 4及R 5與其所附接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； Z為-CH(NHR 25)-(CH 2) 2-COOH或下式之基團
Figure 02_image006
其中B為以下基團中之任一者：
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
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Figure 02_image016
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Figure 02_image018
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Figure 02_image020
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Figure 02_image022
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Figure 02_image024
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Figure 02_image026
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Figure 02_image028
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Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
及
Figure 02_image058
； 其限制條件為 當B為環（2）時，則L為-O-或-O-C 1-7烷基-，且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（3）時，則L為-O-； 當B為環（4）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（20）、（21）、（23）、（25）或（26）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當L為-C 1-7烷基-O-時，則R 1為C 1-7烷氧基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； 當A為4員、5員、7員、8員、9員或10員碳環時，則R 1為C 1-7烷氧基； R 6及R 9獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-7烷基、-C(O)-R X、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷氧基羰基C 1-7烷基、-SO 2C 1-7烷基、-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環； R X為C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷基-NR 36R 37，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的4員至6員環； R 7、R 8、R 10、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22及R 26獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、羥基、C 1-7烷氧基或C 1-7烷基羰基； R 11為氫、C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷基或C 1-7烷基羰基； R 23、R 24、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44及R 45獨立地為氫或C 1-7烷基； R 25為C 1-7烷基； R 30為C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基或-SO 2C 1-7烷基； R 38為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基羰基或-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24； R 39為氫、C 1-7烷基或羥基； 其中視需要選用之取代在每次出現時為1至2個獨立地選自以下之取代基：C 1-7烷基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及側氧基。
根據一個具體實例，需要抑制TEAD之疾病或病狀為癌症，例如間皮瘤、鱗狀細胞癌、婦科癌症、膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌及大腸癌。
根據一個具體實例，需要抑制TEAD之疾病或病狀為慢性疼痛，例如慢性神經痛及慢性肌肉骨骼痛。
根據一個具體實例，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式（I）化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
本申請案提供適用作TEAD抑制劑之新穎式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之具體實例中之一者提供一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image001
其中 A為吡啶基、四氫哌喃基、4員至10員碳環； L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-、-O-C 1-7烷基-或-NH-C 1-7烷基-； R 1為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-C(O)NR 36R 37或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員雜環； R 2為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基或鹵素； R 3為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基或氰基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； R 4為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基、氰基或C 1-7烷基羰基； R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、硝基、胺基、羥基、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基，或R 4及R 5與其所附接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； Z為-CH(NHR 25)-(CH 2) 2-COOH或下式之基團
Figure 02_image006
其中B為以下基團中之任一者：
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
及
Figure 02_image058
； 其限制條件為 當B為環（2）時，則L為-O-或-O-C 1-7烷基-，且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（3）時，則L為-O-； 當B為環（4）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（20）、（21）、（23）、（25）或（26）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當L為-C 1-7烷基-O-時，則R 1為C 1-7烷氧基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； 當A為4員、5員、7員、8員、9員或10員碳環時，則R 1為C 1-7烷氧基； R 6及R 9獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-7烷基、-C(O)-R X、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷氧基羰基C 1-7烷基、-SO 2C 1-7烷基、-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環； R X為C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷基-NR 36R 37，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的4員至6員環； R 7、R 8、R 10、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22及R 26獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、羥基、C 1-7烷氧基或C 1-7烷基羰基； R 11為氫、C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷基或C 1-7烷基羰基； R 23、R 24、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44及R 45獨立地為氫或C 1-7烷基； R 25為C 1-7烷基； R 30為C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基或-SO 2C 1-7烷基； R 38為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基羰基或-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24； R 39為氫、C 1-7烷基或羥基； 其中視需要選用之取代在每次出現時為1至2個獨立地選自以下之取代基：C 1-7烷基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及側氧基； 其限制條件為該式（I）化合物不為 N-[2-甲基-3-(苯氧基甲基)苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(環己氧基)甲基]苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[4-甲基-3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-(環戊基胺基)苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-6-側氧基-3-哌啶甲醯胺； 1-乙基-5-側氧基- N-(3-苯氧基苯基)-3-吡咯啶甲醯胺； N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-2-吡咯啶甲醯胺； 1-(1-乙基丙基)- N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-1,6-二氫-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； 1,6-二氫- N-[4-甲氧基-3-(苯基甲基)苯基]-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； 1,6-二氫-6-側氧基- N-[3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-吡啶甲醯胺； N-[3-[(3-氟苯氧基)甲基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 1-甲基- N-[2-甲基-3-(苯氧基甲基)苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧基)甲基]苯基]-1-(2-甲基丙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 1,6-二氫- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； N-[3-[(環己氧基)甲基]苯基]-1-乙基-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 1-甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 2,3-二氫-3-甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 2,3-二氫-1,3-二甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 1-乙基- N-[4-甲氧基-3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1-(2-甲基丙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺或 6-側氧基- N-(3-苯氧基苯基)-2-哌
Figure 111114286-A0304-1
甲醯胺。
應理解，連接基團L之變體之左鍵連接於式（I）之環A且右鍵連接於苯基。基團B之變體中之波浪線表示與甲醯胺基之連接點。
根據一個具體實例，具體提供一種根據式（I）之化合物，其中A為苯基、吡啶基或環己基。在前述具體實例之一子組中，A為苯基或環己基。在又另一子組中，A為苯基或吡啶基。在又另一子組中，A為苯基。在又另一子組中，A為環己基。在又另一子組中，A為吡啶基。
根據又一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中R 42為氫。
根據一個具體實例，具體提供根據式（Ia）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image111
其中A、L、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 33及R 42如上文所定義。
根據又一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中B為環（1a）、（3）、（4）、（6）、（8）、（9）、（10）、（11）、（12）、（13）、（16）、（17）或（18）。在前述具體實例之一子組中，B為環（1a）、（4）、（10）、（11）、（12）、（13）、（16）或（17）。在又另一子組中，B為環（1a）、（10）、（11）或（12）。在又另一子組中，B為環（1a）或（12）。在又另一子組中，B為環（1a）。在又另一子組中，B為環（12）。
在其中B為環（1a）之化合物之一子組中，提供其中R 7及R 8為氫之化合物。在前述具體實例子組又另一子組中，提供其中R 6為氫、C 1-7烷基或C 3-7環烷基之化合物。根據另一子組，提供其中R 6為-C(O)-R X之化合物，其中R X為C 1-7烷基或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環。此類環之特定實例為視需要經1-2個獨立地選自C 1-7烷基及側氧基之取代基取代的吡咯啶及氮雜環丁烷環。
在其中B為環（12）之化合物之一子組中，提供其中R 20為氫且R 18為C 1-7烷基或C 3-7環烷基之化合物。在前述具體實例之又另一子組中，提供其中R 21為氫或C 1-7烷基之化合物。
根據又一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-或-O-C 1-7烷基-。在前述具體實例之一子組中，提供其中L為-O-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-或-O-C 1-7烷基-之化合物。在前述具體實例之一子組中，提供其中L為-O-、-C 2-7烯基-或-O-C 1-7烷基-之化合物。在又另一子組中，L為-O-或-C 2-7烯基-。在又另一子組中，L為-O-。為C 1-7烷基之L之一特定實例為-CH 2-基團。為-C 2-7烯基-之L之一特定實例為-CH=CH-基團。為-C 1-7烷基-O-之L之一特定實例為-CH 2-O-基團。為-O-C 1-7烷基-之L之一特定實例為-O-CH 2-基團。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中R 1為氫、C 1-7烷氧基或鹵素。在前述具體實例之子組中，提供其中R 1為C 1-7烷氧基或鹵素之化合物。在前述具體實例之一子組中，提供其中R 1為C 1-7烷氧基，尤其甲氧基之化合物。根據一個具體實例，R 1為具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員雜環。此類環之特定實例包括視需要經1-2個C 1-7烷基或側氧基取代基取代之
Figure 111114286-A0304-2
二唑基及吡唑基環。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中R 2為氫、C 1-7烷氧基或鹵素。在前述具體實例之一子組中，提供其中R 2為氫或鹵素之化合物。在前述具體實例之一子組中，提供其中R 2為氫之化合物。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中R 3為氫、鹵素或C 1-7烷氧基。在一子組中，提供其中R 3為氫或C 1-7烷氧基之化合物。在一子組中，提供其中R 3為氫之化合物。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環。在一子組中，提供其中R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有1-2個獨立地選自O及N之雜原子作為環原子的5員至6員環的化合物。在一子組中，提供其中R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有1-2個雜原子之5員至6員環的化合物，其中該雜原子為O。此類環之特定實例為視需要經1-2個獨立地選自C 1-7烷基及側氧基之取代基取代的呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、
Figure 111114286-A0304-2
Figure 111114286-A0304-1
基、吡啶基、2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯基、2,3-二氫-1,4-
Figure 111114286-A0304-2
Figure 111114286-A0304-1
基環。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中R 1及R 3與其所連接之苯環一起形成由以下基團中之任一者表示的視需要經取代之稠環：
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
或
Figure 02_image127
其中左波浪線表示連接至L基團之位點且右波浪線表示連接至甲醯胺基之位點。視需要選用之取代可為1-2個獨立地選自以下之取代基：C 1-7烷基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及側氧基，尤其C 1-7烷基或側氧基。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素C 1-7烷基或鹵素C 1-7烷氧基，且R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、氰基、胺基或鹵素。在一子組中，提供其中R 4為鹵素、C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷基或鹵素C 1-7烷氧基且R 5為氫、C 1-7烷基、氰基或鹵素的化合物。在一子組中，提供其中R 4為鹵素C 1-7烷基或鹵素C 1-7烷氧基且R 5為氫或鹵素之化合物。在一子組中，提供其中R 4為鹵素C 1-7烷基或鹵素C 1-7烷氧基且R 5為氫之化合物。在另一子組中，提供其中R 4及R 5均為C 1-7烷基，例如甲基的化合物。在另一子組中，提供其中R 4及R 5均為鹵素，例如氟之化合物。為鹵素C 1-7烷基之R 4之特定實例為-CF 3及-CHF 2基團。為鹵素C 1-7烷氧基之R 4之一特定實例為-OCF 3基團。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中環A與R 4及R 5一起表示以下基團中之任一者：
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
或
Figure 02_image157
其中X為鹵素且波浪線表示連接至L基團之位點。
根據一個具體實例，具體提供一種根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中A與R 4及R 5一起為基團（1'）、（2'）、（3'）、（4'）、（7'）、（8'）、（10'）、（11'）或（13'）。在一子組中，提供一種根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中A與R 4及R 5一起為基團（1'）、（4'）、（7'）、（8'）、（10'）或（11'）。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中環A與R 4及R 5一起由以下基團表示：
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
或
Figure 02_image201
， 其中波浪線表示連接至L基團之位點。
根據一個具體實例，具體提供一種根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中A與R 4及R 5一起為基團（1''）、（2''）、（3''）、（4''）、（7''）、（11''）、（12''）、（13''）、（15''）、（17''）、（19''）或（21''）。在一子組中，提供一種根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中A與R 4及R 5一起為基團（1''）、（2''）、（4''）、（7''）、（11''）、（12''）、（15''）或（21''）。
根據一個具體實例，具體提供一種根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中A為苯基或吡啶基，L為-O-，R 1為C 1-7烷氧基，R 2、R 3、R 5、R 33及R 42為氫，Z為環（1a）或（12）且R 4為鹵素C 1-7烷基。
根據一個具體實例，具體提供根據以上具體實例中之任一者之化合物，其中Z亦可為-CH(NHR 25)-(CH 2) 2-COOH。
根據一個具體實例，具體提供根據式（Ib）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image203
其中 D為CH或N； R 2為H或鹵素； R 4為H、鹵素或氰基； R 5為鹵素或鹵素C 1-7烷基； B為環（1a）、（10）或（12）； R 1為-OCH 3或鹵素，或R 1及R 3與其所連接之苯環一起形成由以下基團中之任一者表示之稠環：
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
。
根據一個具體實例，具體提供根據式（Ic）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image209
其中 L為-O-或-CH=CH-； R 2為H或鹵素； R 4為H、C 1-7烷基或鹵素； R 5為鹵素、C 1-7烷基或鹵素C 1-7烷基； B為環（1a）、（10）或（12）； R 1為-OCH 3或鹵素，或R 1及R 3與其所連接之苯環一起形成由以下基團中之任一者表示之稠環：
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
。
根據又一個具體實例，本發明提供一種用於治療需要抑制TEAD之疾病或病狀（諸如癌症及慢性疼痛）的方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之如以上具體實例中之任一者中所定義的式（I）化合物。
本發明化合物可藉由類似地於文獻中已知之方法的多種合成途徑使用適合的起始物質來製備。式（I）化合物可例如類似於或根據以下反應流程來製備。包括於式（I）中之一些化合物可藉由使根據以下流程而獲得之其他式（I）化合物的官能基藉由熟知反應步驟（諸如氧化、還原、水解、醯化、烷基化、醯胺化、胺化、磺化及其他）而轉化來獲得。應注意在合成期間可以熟知方式使用任何適當的離去基，例如N-保護基，諸如三級丁氧羰基（t-BOC）或苯磺醯基，以改良反應步驟之選擇性。
可例如根據流程1製備式（I）化合物，其中A、L、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 33及R 42如上文所定義。在流程1之方法中，式[1]之苯胺化合物與式[2]之羧酸衍生物在適合溶劑，諸如無水乙腈或DMF中，在適合偶合劑，諸如N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽及1-甲基-1H-咪唑之組合，或氮雜苯并三唑四甲基鈾六氟磷酸鹽（hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyl uranium；HATU）及 N,N-二異丙基乙胺（ N,N-diisopropylethylamine；DIPEA）之組合存在下偶合，以產生式（I）化合物。
Figure 02_image213
替代地，可根據流程2製備其中R 42為H之式（I）化合物，其中A、L、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 33如上文所定義，且X為鹵素，例如溴。在流程2之方法中，式[3]化合物與式[4]之甲醯胺化合物在適合溶劑，諸如甲苯中，在鹼，諸如碳酸銫及適合催化劑系統，諸如Pd 2(dba)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（XantPhos）組合或碘化銅及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺組合存在下偶合，以產生式（I）化合物。
Figure 02_image215
亦可例如根據流程3製備其中L為-O-之式（I）化合物，其中A、Z、R 1、R 2、R 3、R 4及R 5如上文所定義。在流程3之方法中，式[3]化合物與式[4]化合物在適合溶劑，諸如四氫呋喃中，在光延試劑（Mitsunobu reagent），諸如三苯膦（triphenylphosphine；TPP）及偶氮二甲酸二乙酯（diethyl azodicarboxylate；DEAD）存在下縮合，以產生式（I）化合物。
Figure 02_image217
中間化合物可根據文獻中所揭示或如本發明中所揭示之方法製備。
舉例而言，可根據流程4製備其中L為-O-之式[1a]中間化合物，其中A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 33如上文所定義。在流程4之方法中，式[7]化合物與式[8]化合物在適合溶劑，諸如二氯甲烷中，在鹼，諸如吡啶及催化劑，諸如二乙醯氧基銅存在下偶合，以產生式[8]化合物，其可隨後例如藉由在適合催化劑，諸如鈀-碳存在下氫化而還原，以獲得式[1a]中間物。
Figure 02_image219
可例如根據流程5製備其中L為-O-之式[3a]中間化合物，其中A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 33如上文所定義，且X為鹵素，例如溴。在流程5之方法中，式[9]化合物與式[10]化合物在適合溶劑，諸如二氯甲烷中，在鹼，諸如吡啶及催化劑，諸如二乙醯氧基銅存在下偶合，以產生式[3a]化合物。
Figure 02_image221
可例如根據流程6製備式[5]中間化合物，其中Z、R 1、R 2及R 3如上文所定義。在流程6之方法中，式[11]化合物與式[12]化合物在適合溶劑，諸如DMF中，在鹼，諸如 N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）及偶合劑，諸如氮雜苯并三唑四甲基鈾六氟磷酸鹽（HATU）存在下偶合，以產生式[5]中間物。
Figure 02_image223
替代地，式（I）化合物可如本發明之特定實施例中所揭示來製備。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本文中之標的物所屬領域中具有通常知識者通常所瞭解相同之含義。如本文所用，提供以下定義以便促進對本發明的理解。
如本文所用，術語「個體（subject）」係指人類及動物。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「鹵基（halo）」或「鹵素（halogen）」係指氯、溴、氟或碘。較佳鹵素為氯及氟。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C 1-7烷基（C 1-7alkyl）」係指具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。C 1-7烷基之代表性實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基及正己基。「C 1-7烷基」之一個較佳具體實例為C 1-3烷基。術語「C 1-3烷基（C 1-3alkyl）」係指具有1、2或3個碳原子之「C 1-7烷基」之具體實例。「C 1-3烷基」之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基及異丙基。一個較佳「C 1-7烷基」為甲基。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C 2-7烯基（C 2-7alkenyl）」係指具有2、3、4、5、6或7個碳原子且含有一個或若干個雙鍵之脂族烴基。代表性實例包括（但不限於）乙烯基、丙烯基及己烯基。「C 2-7烯基」之一個較佳具體實例為C 2-4烯基。術語「C 2-4烯基」係指具有2、3或4個碳原子之「C 2-7烯基」之具體實例。代表性實例包括（但不限於）乙烯基、丙烯基及丁烯基。一個較佳「C 2-7烯基」為-CH=CH-基團。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C 3-7環烷基」係指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和環烴基。環烷基之代表性實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基及環己基。一個較佳「C 3-7環烷基」為環丙基。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羥基（hydroxy）」係指-OH基團。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「氰基（cyano）」係指-CN基團。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羧基（carboxy）」係指-COOH基團。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「羰基（carbonyl）」係指碳原子以雙鍵結合於氧原子（C=O）。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「側氧基（oxo）」係指藉由雙鍵鍵聯於另一個原子上之氧原子（=O）。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C 1-7烷氧基（C 1-7alkoxy）」係指如本文所定義之C 1-7烷基經由氧原子附接至母分子部分上。C 1-7烷氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。「C 1-7烷氧基」之一個較佳具體實例為C 1-3烷氧基。術語「C 1-3烷氧基（C 1-3alkoxy）」係指具有1、2或3個碳原子之「C 1-7烷氧基」之具體實例。C 1-3烷氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基。一個較佳「C 1-7烷氧基」基團為甲氧基。
如本文所用，術語「羥基C 1-7烷基（hydroxy C 1-7alkyl）」係指至少一個如本文所定義之羥基經由如本文所定義之C 1-7烷基附接至母分子部分上。羥基C 1-7烷基之代表性實例包括（但不限於）羥甲基、2,2-二羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、1-羥丙基、1-甲基-1-羥乙基及1-甲基-1-羥丙基。
如本文所用，術語「鹵素C 1-7烷基（halogen C 1-7alkyl）」係指至少一個如本文所定義之鹵素經由如本文所定義之C 1-7烷基附接至母分子部分上。鹵素C 1-7烷基之代表性實例包括（但不限於）氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基及3-溴丙基。較佳「鹵素C 1-7烷基」基團為三氟甲基及二氟甲基。
如本文所用，術語「鹵素C 1-7烷氧基（halogen C 1-7alkoxy）」係指至少一個如本文所定義之鹵素經由如本文所定義之C 1-7烷氧基附接至母分子部分上。
如本文按原樣或作為另一個基團之一部分而採用的術語「C 1-7烷氧基C 1-7烷基（C 1-7alkoxy C 1-7alkyl）」係指至少一個如本文所定義之C 1-7烷氧基經由如本文所定義之C 1-7烷基附接至母分子部分上。
如本文所用，術語「4員至10員碳環（4-10 membered carbocyclic ring）」係指具有4至10個僅由碳原子組成之環原子的飽和、部分飽和或芳族環。「4員至10員碳環」之一個具體實例為「5員至6員碳環（5-6 membered carbocyclic ring）」，其係指具有5至6個僅由碳原子組成之環原子的飽和、部分飽和或芳族環。4員至10員碳環之代表性實例包括（但不限於）苯基環、環己基環、環己烯基環、環戊基環、環戊烯基環及環丁基環。
如本文所使用，與各種殘基結合之術語「經取代（substituted）」係指（若未另外定義）鹵素取代基（諸如氟、氯、溴、碘）或C 1-7烷基、C 3-7環烷基、羥基、胺基、硝基、氰基、硫醇基C1-7烷基、甲磺醯基、C 1-7烷氧基、鹵基C 1-7烷基、羥基C 1-7烷基或胺基C 1-7烷基取代基。較佳為鹵素、C 1-7烷基、羥基、胺基、鹵基C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及甲磺醯基取代基。一組較佳取代基為選自C 1-7烷基或鹵素取代基之1至2個取代基，尤其C 1-3烷基或鹵素取代基，尤其甲基、乙基、氯、氟或溴取代基。
若未另外定義，則「經取代」基團可含有1至3個，較佳1或2個上文所提及之取代基。
式（I）化合物之光學活性鏡像異構體或非鏡像異構體可例如藉由用已知方法拆分外消旋最終產物或藉由使用適合光學活性起始物質來製備。類似地，式（I）之外消旋化合物可藉由使用外消旋起始物質來製備。式（I）之外消旋化合物或其外消旋起始物質之拆分可例如藉由如下方式進行：藉由與光學活性酸反應使外消旋化合物轉化為其非鏡像異構鹽混合物且隨後藉由結晶分離非鏡像異構體。該等光活性酸之代表性實例包括（但不限於）D-酒石酸及二苯甲醯基-D-酒石酸。替代地，製備型對掌性層析可用於拆分外消旋混合物。
醫藥學上可接受之鹽在醫藥領域中為人所熟知。適合的鹽之非限制性實例包括金屬鹽、銨鹽、有機鹼之鹽、無機酸之鹽、有機酸之鹽及鹼性或酸性胺基酸之鹽。金屬鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽。無機酸或有機酸之鹽之非限制性實例包括氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、半反丁烯二酸鹽及丁二酸鹽。醫藥學上可接受之酯在適用時可藉由已知方法，使用醫藥領域中習知且保留游離形式之藥理學特性的醫藥學上可接受之酸製備。此等酯之非限制性實例包括脂族或芳族醇之酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、二級丁酯、三級丁酯。磷酸酯及碳酸酯亦處於本發明之範圍內。
以上式（I）之定義包括化合物之所有可能同位素及異構體（諸如立體異構體），包括幾何異構體（例如 Z及 E異構體（順式及反式異構體））及光學異構體（例如非鏡像異構體及鏡像異構體）及前藥酯（例如磷酸酯及碳酸酯）。
所屬領域中具有通常知識者應瞭解本發明化合物可含有至少一個對掌性中心。相應地，化合物可以光學活性或外消旋形式存在。應理解，式（I）包括任何外消旋或光學活性形式或其混合物。在一個具體實例中，化合物為純(R)-異構體。在另一具體實例中，化合物為純(S)-異構體。在另一具體實例中，化合物為(R)及(S)異構體之混合物。在另一具體實例中，化合物為包含等量(R)及(S)異構體之外消旋混合物。化合物可含有兩個對掌性中心。在此類情況下，根據一個具體實例，化合物為非鏡像異構體之混合物。根據另一具體實例，本發明化合物為鏡像異構體之混合物。根據又另一具體實例，化合物為純鏡像異構體。單獨之異構體可使用相應異構形式之起始物質來獲得，或可在製備最終化合物之後根據習知分離方法來分離。為自其混合物分離光學異構體（例如鏡像異構體或非鏡像異構體），可使用習知拆分方法，例如分段結晶。
本發明化合物亦可以其中化合物之質子自一個原子轉移至另一個的互變異構體或其平衡混合物形式存在。互變異構之實例包括（但不限於）醯胺基-醯亞胺基、酮-烯醇、苯酚-酮、肟-亞硝基、硝基-酸硝基（nitro-aci）、亞胺-烯胺、諸如吡唑環之雜環之環形互變異構及其類似者。即使僅可能描繪一種互變異構形式，仍意欲藉由式（I）化合物來涵蓋多種互變異構形式。
一組式（I）之較佳化合物之實例包括 N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物1）； 1-乙醯基-N-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物2）； 1-乙醯基-N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物3）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,4-二甲氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物4）； 1-(2-氟乙基)-N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺（化合物5）； 外消旋-(反)-N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物6）； 4-側氧基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺（化合物7）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲醯胺（化合物8）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙醯胺（化合物9）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物10）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物11）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)四氫噻吩-3-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物12）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-2-甲基異噻唑啶-3-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物13）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物14）； N-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物15）； 5-側氧基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物16）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物17）； N-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基四氫吡咯并[2,1-b]噻唑-7a(5H)-甲醯胺（化合物18）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基四氫吡咯并[2,1-b]噻唑-7a(5H)-甲醯胺（化合物19）； 外消旋-(順)-N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物20）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物21）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物22）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物23）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物24）； (R)-N-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物25）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物26）； N-(6-((3-氟苯氧基)甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物27）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物28）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物29）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物30）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物31）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物32）； 5-側氧基-N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物33）； 1-甲基-5-側氧基-N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物34）； N-(3-氟-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物35）； N-(3-氟-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物36）； 1-乙基-N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物37）； 1-(環丙烷羰基)-N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物38）； 1-乙醯基-N-(4-氟-2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物39）； 1-乙醯基-N-(2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物40）； N-(2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物41）； N-(5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物42）； N-(5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物43）； 1-乙醯基-N-(5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物44）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物45）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物46）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物47）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物48）； N-(2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物49）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物50）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物51）； N-(2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物52）； N-(2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物53）； N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)異噻唑啶-3-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物54）； 5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物55）； 1-乙醯基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物56）； N-(7-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物57）； N-(7-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物58）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物59）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物60）； N-(8-甲基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物61）； N-(2-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物62）； N-(2-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物63）； (E)-N-(2-甲氧基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物64）； (E)-N-(2-甲氧基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物65）； 5-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物66）； 1-甲基-5-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物67）； 1-乙基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物68）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物69）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物70）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-甲基-1,2-噻氮雜環丁烷-3-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物71）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-甲基-1,2-噻氮雜環丁烷-3-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物72）； N-(4-氟-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物73）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物74）； N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物75）； N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物76）； 1-乙醯基-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物77）； N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物78）； N-(5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物79）； 3-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲醯胺（化合物80）； 1-異丙基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物81）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-異丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物82）； N-(2-(1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物83）； N-(2-(1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物84）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物85）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物86）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物87）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物88）； N-(5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物89）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物90）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-硫酮基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物91）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-硫酮基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物92）； (R)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物93）； (S)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物94）； N-(5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物95）； N-(5-(雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物96）； (R)-N-(7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物97）； (S)-N-(7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物98）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物99）； (S)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物100）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物101）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物102）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物103）； N-(5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物104）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物105）； 1-甲基-5-側氧基-N-(3-側氧基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 111114286-A0304-2
Figure 111114286-A0304-1
-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物106）； (S)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物107）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物108）； 1-環丙基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物109）； 1-環丙基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物110）； 1-環丙基-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物111）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物112）； N-(7-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物113）； 1-環丙基-5-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物114）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物115）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)四氫噻吩-3-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物116）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物117）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物118）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺（化合物119）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺（化合物120）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺（化合物121）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺（化合物122）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物123）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物124）； (S)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物125）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物126）； 3-乙基-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物127）； (R)-1-環丙基-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物128）； (S)-1-環丙基-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物129）； (S)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物130）； 3-環丙基-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物131）； 1-(環丙基甲基)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物132）； 1-(環丙基甲基)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物133）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物134）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物135）； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物136）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物137）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物138）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物139）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物140）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物141）； 3-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物142）； (2S)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物143）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物144）； N-(2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物145）； 1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物146）； 1-(環丙基甲基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物147）； 1-(環丙基甲基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物148）； N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物149）； (S)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物150）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物151）； N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物152）； N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物153）； (R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物154）； (R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物155）； (S)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物156）； (S)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物157）； N-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物158）； 3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物159）； 2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-4-甲醯胺（化合物160）； 6-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-3-甲醯胺（化合物161）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物162）； (S)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物163）； 3-環丙基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物164）； (S)-1-環丙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物165）； (R)-1-環丙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物166）； 3-乙基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物167）； (S)-3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物168）； (R)-3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物169）； (R)-1-乙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物170）； (S)-1-乙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物171）； (2R)-1-甲基-N-(2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物172）； (2R)-1-甲基-N-(2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物173）； (S)-1-甲基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)口克烷-8-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物174）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)口克烷-8-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物175）； 3-甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)口克烷-8-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物176）； 1-甲基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)口克烷-8-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物177）； 3-甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物178）； 1-環丙基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物179）； (S)-3-甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物180）； (R)-3-甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物181）； 3-甲基-2-側氧基-N-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物182）； 3-甲基-2-側氧基-N-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)咪唑啶-4-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物183）； 3-甲基-2-側氧基-N-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)咪唑啶-4-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物184）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物185）； 3-甲基-2-側氧基-N-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物186）； 2-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-4-甲醯胺（化合物187）； 1-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物188）； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物189）； N-(5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺（化合物190）； N-(7-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺（化合物191）； 3-甲基-2-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物192）； 3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物193）； 1-甲基-N-(1-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲唑-7-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物194）； (S)-N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物195）； (R)-N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物196）； N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物197）； (R)-N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物198）； (S)-N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物199）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物200）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物201）； N-(5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物202）； N-(5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物203）； N-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物204）； N-(5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物205）； N-(5-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物206）； (2S)-N-(5-((4,4-二氟環庚基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物207）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲醯胺（化合物208）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物209）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物210）； N-(5-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物211）； N-(5-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物212）； N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物213）； (S)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物214）； (R)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物215）； (S)-3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物216）； (R)-3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物217）； (S)-3-甲基-N-(1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物218）； (R)-3-甲基-N-(1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物219）； (S)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物220）； (R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物221）； N-(5-(3,4-二氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物222）； N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物223）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑-2-基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物224）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲唑-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物225）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物226）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物227）； 4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物228）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(5-側氧基吡咯啶-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物229）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物230）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(4-側氧基氮雜環丁烷-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物231）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基-1-(4-側氧基氮雜環丁烷-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物232）； 1-甲基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物233）； 1-甲基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物234）； 1-甲基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物235）； 1-甲基-N-(8-甲基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物236）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物237）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物238）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物239）； N-(7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物240）； N-(7-(4-氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物241）； N-(5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物242）； N-(6-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物243）； 1-甲基-N-(1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物244）； 1-甲基-N-(1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物245）； N-(5-(((3-氟苯基)胺基)甲基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物246）； N-(5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物247）； N-(5-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物248）； N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物249）； N-(2-氟-3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物250）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-氟-3-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物251）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基四氫吡咯并[2,1-b]噻唑-7a(5H)-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物252）； N-(3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物253）； (E)-N-(5-(3-氟苯乙烯基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物254）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物255）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯甲基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物256）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物257）； N-(2-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物258）； N-(4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物259）； N-(5-(4-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物260）； N-(3-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物261）； N-(5-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物262）； (R)-N-(5-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物263）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物264）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物265）； N-(2-甲氧基-5-(((1R,3S)-3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物266）； N-(2-甲氧基-5-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物267）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(((1R,3S)-3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物268）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物269）； N-(2-氟-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物270）； (R)-N-(4-甲氧基-3-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物271）； (R)-N-(4-甲氧基-3-(((1s,4S)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物272）； N-(3-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物273）； N-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物274）； (R)-N-(3-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物275）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物276）； N-(3-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物277）； (R)-N-(3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物278）； N-(3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物279）； 1-甲基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-8-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物280）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-8-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物281）； (R)-N-(3-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物282）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物283）； N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物284）； (R)-N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物285）； N-(5-(環己氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物286）； N-(5-(環己-2-烯-1-基氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物287）； (S)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物288）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺（化合物289）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物290）； N-(2-甲氧基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物291）； N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物292）； (R)-N-(5-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物293）； N-(5-(環己基甲氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物294）； N-(5-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物295）； N-(5-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物296）； N-(5-((3,4-二氟苯基)硫基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物297）； N-(5-((3,4-二氟苯基)硫基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物298）； N-(5-(3-溴苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物299）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物300）； N-(5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物301）； N-(5-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物302）； N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物303）； N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物304）； N-(5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物305）； N-(3-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物306）； (S)-N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物307）； (R)-N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物308）； N-(5-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物309）； (S)-N-(5-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物310）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物311）； (S)-N-(5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物312）； (S)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物313）； N-(2-甲氧基-5-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物314）； N-(5-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物315）； N-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物316）； N-(5-(4-氰基-3-甲基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物317）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物318）； (R)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物319）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-6-側氧基哌啶-2-甲醯胺（化合物320）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-6-側氧基哌啶-2-甲醯胺（化合物321）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲醯胺（化合物322）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-甲醯胺（化合物323）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物324）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物325）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-甲醯胺（化合物326）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物327）； N-(2-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物328）； N-(2-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物329）； N-(2-胺甲醯基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物330）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物331）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物332）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物333）； N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物334）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物335）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物336）； (S)-1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物337）； (S)-N-(5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物338）； (S)-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物339）； (S)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物340）； 2-(1,3-二甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙醯胺（化合物341）； (S)-3-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物342）； (S)-3-乙醯基-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物343）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物344）； (S)-N-(5-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物345）； (S)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物346）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物347）； (S)-N-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物348）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物349）； N-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物350）； (S)-N-(3-氯-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物351）； N-(3-氯-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物352）； (S)-N-(5-(4-(氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物353）； 2-(2-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺甲醯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)乙酸甲酯（化合物354）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物355）； (S)-N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物356）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物357）； (S)-1-乙醯基-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物358）； (S)-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物359）； (S)-1,3-二甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物360）； (S)-N-(2,4-二氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物361）； (S)-N-(3-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物362）； (S)-N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物363）； (S)-1,3-二甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物364）； (S)-N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物365）； N-(2-溴-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物366）； N-(2-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物367）； N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物368）； N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物369）； ( 2S, 4R)-4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物370）； (S)-1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物371）； N-(2-羥基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物372）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-6-側氧基哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲醯胺（化合物373）； 4-胺基-5-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸（化合物374）； 1-甲基-6-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲醯胺（化合物375）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物376）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物377）； 1-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物378）； (2S,4S)-4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物379）； 1-亞胺基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)六氫-1λ 6-硫代哌喃-4-甲醯胺1-氧化物（化合物380）； N-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物381）； 1,4-二甲基-6-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲醯胺（化合物382）； N-(5-(4-胺基-2-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物383）； N-(5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物384）； N-(5-(3-乙醯基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物385）； N-(5-(3-乙醯基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物386）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫
Figure 111114286-A0304-2
唑-4-甲醯胺（化合物387）； N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物388）； N-(5-(3-氰基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物389）； N-(2-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物390）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-四唑-5-甲醯胺（化合物391）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物392）； (S)-N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物393）； N-(2-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物394）； N-(5-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物395）； N-(5-(3-氰基-4-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物396）； (S)-N-(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物397）； (N-(5-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物398）； N-(5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物399）； (S)-N-(5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物400）； (R)-N-(5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物401）； (S)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物402）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物403）； (R,E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物404）； (S,E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物405）； (S,E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物406）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物407）； ((S,E)-N-(6-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物408）； N-(2-羥基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物409）； N-(5-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物410）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-3-甲醯胺（化合物411）； 1-乙醯基-N-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-甲醯胺（化合物412）； 1-甘胺醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，HCl（化合物413）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物414）； ( S)-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物415）； ( S)- N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)- N,1-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物416）； 及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。
本發明化合物可以治療有效量向患者投予，該等治療有效量通常介於每日約0.5至約2000 mg範圍內，更典型地約1至約500 mg，例如約2至約100 mg，視患者之年齡、性別、體重、種族、狀況、待治療之病狀、投予途徑及所使用之活性成分而定。本發明化合物可使用此項技術中已知之原理調配為劑型。化合物可按原樣或與適合的醫藥賦形劑組合以錠劑、顆粒劑、膠囊、栓劑、乳劑、懸浮液或溶液形式向患者提供。選擇適用於組成物之成分為所屬技術領域中具有通常知識者之日常工作。亦可使用適合的載劑、溶劑、凝膠形成成分、分散液形成成分、抗氧化劑、顏料、甜味劑、潤濕化合物、及通常用於此技術領域之其他成分。含有活性化合物之組成物可經腸或非經腸提供，經口途徑為較佳方式。按總組成物之重量計，組成物中活性化合物之含量為約0.5至100%，典型地約0.5至約20%。
本發明化合物可以唯一活性成分形式或與更多種其他活性成分中之一者組合向個體提供，以用於治療特定疾病。
在治療需要抑制TEAD之疾病及病狀，諸如各種癌症或慢性疼痛中，治療劑及/或其他治療（例如放射療法）之組合通常為有利的。待投予之第二（或第三）藥劑可具有與主要治療劑相同或不同之作用機制。
因此，本發明化合物可與適用於治療癌症之其他抗癌治療組合投予。舉例而言，本發明化合物可與說明書一起封裝，該說明書說明該化合物要與其他抗癌劑及治療組合以治療癌症。類似地，本發明化合物可與適用於治療慢性疼痛之其他疼痛舒解劑組合投予。舉例而言，本發明化合物可與說明書一起封裝，該說明書說明該化合物要與其他抗癌劑及治療組合以治療癌症，或與其它疼痛舒解劑及治療組合以治療慢性疼痛。本發明進一步包含呈套組形式之本發明化合物與一或多種另外藥劑之組合，例如其中其被封裝在一起或置於個別包裝中以作為套組一起出售，或其中其被封裝在一起調配。
根據本發明之一個具體實例，治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種抗癌劑或疼痛舒解劑共投予。
除式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽以外可投予的視需要選用之其他抗癌劑包括（但不限於）， -    化學治療劑（例如多西他賽（docetaxel）及紫杉醇（paclitaxel））， -    酪胺酸激酶抑制劑，其包括EGFR抑制劑（例如吉非替尼（gefitinib）及奧希替尼（osimertinib））、VEGFR抑制劑（例如貝伐單抗（bevacizumab））及FGFR抑制劑（例如厄達替尼（erdafitinib））； -    免疫檢查點抑制劑（例如納武單抗（nivolumab）及派立珠單抗（pembrolizumab））， -    表觀遺傳調節劑（例如BET抑制劑及HDAC抑制劑）， -    mTOR抑制劑（例如依維莫司（everolimus））； -    AKT抑制劑（例如AZ5363）； -    放射性藥物（例如艾法雷啶（alpharadin））； -    GnRH/LHRH類似物（諸如亮丙瑞林（leuprorelin））； -    PI3K抑制劑（例如艾德昔布（idelalisib））；及 -    CDK4/6抑制劑（例如瑞博西尼（ribocyclib）） -    類固醇生成抑制劑（例如CYP17A1抑制劑，諸如乙酸阿比特龍（abiraterone acetate）及司維特奈（seviteronel））；及 -    非類固醇雄激素受體拮抗劑（例如，恩雜魯胺（enzalutamide）、阿帕魯胺（apalutamide）及達洛魯胺（darolutamide））。
根據又另一具體實例，本發明提供一種醫藥組合，其包含式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自由以下組成之清單的另外活性成分： -    化學治療劑（例如多西他賽及紫杉醇）， -    酪胺酸激酶抑制劑，其包括EGFR抑制劑（例如吉非替尼及奧希替尼）、VEGFR抑制劑（例如貝伐單抗）及FGFR抑制劑（例如厄達替尼）； -    免疫檢查點抑制劑（例如納武單抗及派立珠單抗）， -    表觀遺傳調節劑（例如BET抑制劑及HDAC抑制劑）， -    mTOR抑制劑（例如依維莫司）； -    AKT抑制劑（例如AZ5363）； -    放射性藥物（例如艾法雷啶）； -    GnRH/LHRH類似物（諸如亮丙瑞林）； -    PI3K抑制劑（例如艾德昔布）；及 -    CDK4/6抑制劑（例如瑞博西尼） -    類固醇生成抑制劑（例如CYP17A1抑制劑，諸如乙酸阿比特龍及司維特奈）；及 -    非類固醇雄激素受體拮抗劑（例如，恩雜魯胺、阿帕魯胺及達洛魯胺）， 用於同時、分開或依序投予。
當與本發明化合物組合採用時，上述其他治療劑可以例如Physicians' Desk Reference（PDR）中所指示或如所屬領域中具有通常知識者以其他方式確定之彼等量使用。
本發明化合物可藉由類似地於文獻中已知之方法的多種合成途徑使用適合的起始物質來製備。將藉由以下實驗及實施例更詳細地解釋本發明。實驗及實施例僅意欲用於說明目的，而不限制在申請專利範圍中所界定的本發明之範圍。 實施例：
所用純化方法： A）逆相HPLC（水/乙腈，2-8 min 0-65%，30 mL/min，管柱：SunFire 100*19 mm）。 B）逆相HPLC（水/甲醇，2-8 min 0-65%，30 mL/min，管柱：SunFire 100*19 mm）。 C）逆相HPLC（水/乙腈/甲酸，2-10 min 0-40%，30 mL/min，管柱：SunFire 100*19 mm）。 D）逆相HPLC（水/乙腈/氨，2-8 min 0-65%，30 mL/min，管柱：SunFire 100*19 mm）。 E）逆相HPLC（水/甲醇/氨，2-10 min 40-50%，30 mL/min，管柱：SunFire 100*19 mm）。 F）逆相HPLC（水/乙腈/三氟乙酸，2-10 min 0-50%，30 mL/min，管柱：SunFire 100*19 mm）。 G）逆相HPLC（水/甲醇/三氟乙酸，2-10 min 10-50%，30 mL/min，管柱：SunFire 100*19 mm）。 H）製備型對掌性HPLC（甲醇/異丙醇，50-50，12 mL/min，管柱：ChiralpakAD-H（250*20 mm））。 I）製備型對掌性HPLC（甲醇/IPA/己烷，25-25-50，0.6 mL/min，管柱：Chiralpak IC（250*4.6 mm））。 J）製備型對掌性HPLC（甲醇/CO 2，50-50，2 mL/min，管柱：ChiralpakAD-H（250*4.6 mm））。 中間物 1.甲酸5-溴-2-氟-4-甲氧基苯酯
Figure 02_image225
在4℃下向5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛（1.000 g，1 eq.，4.291 mmol）於CHCl 3（20 mL）中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸（1.851 g，2.5 eq.，10.73 mmol），之後攪拌30 min。用水（50 ml）稀釋混合物且用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取所得混合物。合併有機層，用飽和NaHCO 3溶液（2×10 mL）及鹽水（10 ml）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 8.57 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.86 (d, 3H)。
根據關於中間物1所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-2
Figure 02_image227
 244 [M] + 7-溴苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛
Int-3
Figure 02_image229
 - 8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
Int-4
Figure 02_image231
 - 7-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛
中間物 5.5-溴-2-氟-4-甲氧基苯酚
Figure 02_image233
將氫氧化鈉（1.606 g，2.5 eq.，40.15 mmol）添加至甲酸5-溴-2-氟-4-甲氧基苯酯（4.000 g，1 eq.，16.06 mmol）於甲醇（100 mL）中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌12 h。隨後濃縮混合物，用50 mL水稀釋，酸化至pH 1且用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。經合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮。藉由管柱層析使用己烷-MTBE及氯仿-乙腈系統純化粗產物兩次，得到標題化合物（1.4 g，6.0 mmol，37%，95%純度）。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 9.66 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.73 (s, 3H)。
根據關於中間物4所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-6
Figure 02_image235
    - 甲酸7-溴苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基酯
Int-7
Figure 02_image237
    -    甲酸8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基酯
Int-8
Figure 02_image239
    - 甲酸7-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基酯
中間物 9.5-甲氧基-7-硝基苯并呋喃
Figure 02_image241
使5-甲氧基-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸（1 g，1 eq.，4.22 mmol）及銅（201 mg，0.75 eq.，3.16 mmol）在喹啉（20 mL）中回流30 min。在冷卻至RT之後，過濾混合物且將濾液倒入2 N鹽酸且過濾。用乙腈濃縮所獲得之沈澱三次，得到標題化合物（710 mg，3.5 mmol）。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。 中間物 10a.3-(4-甲氧基-2-硝苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure 02_image243
在氬氣氛圍下將1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯（0.272 g，1.17 mmol）、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑（244 mg，1.17 mmol）及磷酸鉀（746 mg，3.52 mmol）混合於二
Figure 111114286-A0304-2
烷（dioxane）（4 mL）及水（0.4 mL）中且將混合物加熱至100℃。隨後添加二(1-金剛烷基)-正丁基膦（21.0 mg，0.05 eq.，58.6 µmol）及(2'-胺基-[1,1'-聯苯]-2-基)((甲磺醯基)氧基)鈀（21.7 mg，0.05 eq.，58.6 µmol），且在100℃下攪拌混合物14 h。在冷卻至室溫之後，真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（5 mL）中，用鹽水（2×5 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，得到粗標題化合物（0.2 g，0.73 mmol），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z 234.2 [M+H] +。 中間物 10b.4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基苯酚
Figure 02_image245
將3-(4-甲氧基-2-硝苯基)-1-甲基-1H-吡唑（1.2 g，1 eq.，5.145 mmol）與吡啶鹽酸鹽（2.973 g，5 eq.，25.73 mmol）混合，之後在200℃下攪拌30 h。在冷卻至RT之後，將反應物質倒入水（10 mL）中且用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。經合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到標題化合物（0.90 g，3.7 mmol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.42 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.81 (s, 3H)。
根據關於中間物10b所述之程序，由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-11
Figure 02_image247
 LCMS: m/z 177.8 [M-H] -。 5-甲氧基-7-硝基苯并呋喃
中間物 12a.(4-氟-3-甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷
Figure 02_image249
在RT下向4-氟-3-甲氧基苯酚（6 g，1 eq.，42.21 mmol）及咪唑（5.748 g，2 eq.，84.43 mmol）於DCM（60 mL）中之攪拌溶液中添加氯三異丙基矽烷（8.546 g，9.487 mL，1.05 Eq，44.33 mmol）。攪拌混合物16 h且隨後倒入NH 4Cl飽和水溶液（40 mL）中，之後用DCM（3×50 mL）萃取。經合併之萃取物用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4脫水，且真空濃縮，得到標題化合物（10.00 g，30 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ: 6.87 (dd,1H), 6.48 (dd, 1H), 6.34 (dt, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (dh, 3H), 1.08 (d, 21H)。 中間物 12b.(4-氟-3-碘-5-甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷
Figure 02_image251
在氬氣氛圍下將(4-氟-3-甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷（6.544 g，1 eq.，21.93 mmol）且將2-甲基丙-2-醇鉀（2.706 g，1.1 Eq，24.12 mmol）混合於THF（60 mL）中，且冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加丁基鋰（1.545 g，9.647 mL，2.5莫耳，1.1 eq.，24.12 mmol）。隨後在相同溫度下攪拌混合物1 h。在-78℃下逐滴添加碘（6.678 g，1.2 eq.，26.31 mmol）於THF（20 mL）中之溶液。在RT下攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至-20℃且逐滴添加氯化銨水溶液（20 mL）。隨後使溶液升溫至RT。添加EtOAc（70 mL）且有機層用鹽水（2×30 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由急速層析（己烷/MTBE）純化殘餘物，得到標題化合物（2.0 g，3.3 mmol）。GCMS: m/z 424 [M] +。 中間物 12c.4-氟-3-碘-5-甲氧基苯酚
Figure 02_image253
將(4-氟-3-碘-5-甲氧基苯氧基)三異丙基矽烷（2.3 g，1 Eq，5.420 mmol）溶解於THF（10 mL）中且逐滴添加四丁基氟化銨（3.543 g，13.55 mL，1莫耳，2.5 eq.，13.55 mmol）。將混合物在RT下攪拌16 h且隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc（20 mL）中，用水（2×5 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，且真空濃縮。藉由急速層析（己烷/MTBE）純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物（0.575 g，1.9 mmol）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ: 6.72 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。 中間物 13.1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Figure 02_image255
使4-甲氧基-3-硝基苯酚（1 g，1 Eq.，6 mmol）、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸（2 g，2 eq.，0.01 mol）、吡啶（0.9 g，1 mL，2 eq.，0.01 mol）、二乙醯氧基銅（1 g，1.05 eq.，6 mmol）及粉狀分子篩4Å（1 g）懸浮於二氯甲烷（10 mL）中。使空氣鼓泡通過所得溶液30 min且在RT下攪拌混合物隔夜。過濾混合物。濾液用水（2×30 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓移除溶劑。藉由方法A純化殘餘物，得到標題化合物。LCMS: m/z 314.0 [M+H] +。
根據關於中間物13所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-14
Figure 02_image257
 264.2 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(3-氟苯基)硼酸
Int-15
Figure 02_image259
 314.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-16
Figure 02_image261
 284.2 [M+H] + 3-硝基苯酚及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-17
Figure 02_image263
 376.2 [M+H] + 8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-18
Figure 02_image265
 323.1 [M] + 7-硝基苯并呋喃-5-醇及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-19
Figure 02_image267
 359.93 [M] + 7-溴苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-醇及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-20
Figure 02_image269
 320.0 [M+H] + 2,4-二氟-5-硝基苯酚及 (3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-21
Figure 02_image271
 301.0 [M] + 4-氟-3-硝基苯酚及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-22
Figure 02_image273
 236.0 [M] + (4-甲氧苯基)硼酸及2,4-二氟苯酚
Int-23
Figure 02_image275
 282.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及 (3,4-二氟苯基)硼酸
Int-24
Figure 02_image277
 390.2 [M+H] + 8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇及 (3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-25
Figure 02_image279
 376.2 [M+H] + 8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-26
Figure 02_image281
 313.2 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯胺及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-27
Figure 02_image283
 302.2 [M+H] + 4-氟-3-硝基苯酚及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-28
Figure 02_image285
 358.0 [M] + 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-29
Figure 02_image287
 282.2 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及 (3,5-二氟苯基)硼酸
Int-30
Figure 02_image289
 326.0 [M] + 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇及(3,4-二氟苯基)硼酸
Int-31
Figure 02_image291
 344.2 [M+H] + 8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇及(3,4-二氟苯基)硼酸
Int-32
Figure 02_image293
 326.0 [M+H] + 8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇及(4-氟苯基)硼酸
Int-33
Figure 02_image295
 332.0 [M+H] + 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基苯酚及(3,4-二氟苯基)硼酸
Int-34
Figure 02_image297
 - 4-氟-3-甲氧基苯酚及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-35
Figure 02_image299
 - 4-氟-3-碘-5-甲氧基苯酚及(3,4-二氟苯基)硼酸
Int-36
Figure 02_image301
 355.0 [M+H] + 7-羥基-5-硝基-2H-苯并[b][1,4]
Figure 111114286-A0304-2
Figure 111114286-A0304-1
-3(4H)-酮及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-37
Figure 02_image303
 296.0 [M] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(4-(二氟甲基)苯基)硼酸
Int-38
Figure 02_image305
    - 7-硝基苯并呋喃-5-醇及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-39
Figure 02_image307
    - 7-溴苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-醇及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-40
Figure 02_image309
    - 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇及(4-(二氟甲基)苯基)硼酸
Int-41
Figure 02_image311
    - 5-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-42
Figure 02_image313
 271.2 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3-氰苯基硼酸
Int-43
Figure 02_image315
 315.9 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3,4-二氯苯基硼酸
Int-44
Figure 02_image317
 297.9 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3-氯-4-氟苯基硼酸
Int-45
Figure 02_image319
 344.3 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基硼酸
Int-46
Figure 02_image321
 338.9 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸
Int-47
Figure 02_image323
 288.6 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3-氰基-4-氟苯硼酸
中間物 48.2-氟-1-碘-3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Figure 02_image325
將1-氟-2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯（4.000 g，1 eq.，13.97 mmol）及2-甲基丙-2-醇鉀（1.725 g，1.1 eq.，15.37mmol）混合於THF（60 mL）中，且在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加丁基鋰（984.7 mg，6.149 mL，2.5莫耳，1.1 eq.，15.37 mmol）且在相同溫度下攪拌混合物2 h。在-78℃下逐滴添加碘（4.256 g，1.2 eq.，16.77 mmol）於THF（20 mL）中之溶液。在RT下攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至-20℃且逐滴添加氯化銨水溶液（10 mL）。隨後使溶液升溫至環境溫度。添加EtOAc（100 mL）且有機層用鹽水（2×25 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由急速層析（己烷/MTBE）純化殘餘物，得到標題化合物（0.900 g，2.0 mmol，14%，90%純度）。 中間物 49.6-羥基-8-硝基口克烷-4-酮
Figure 02_image327
將6-溴-8-硝基口克烷-4-酮（2.00 g，1 eq.，7.35 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)（2.24 g，1.2 eq.，8.82 mmol）及乙酸鉀（2.16 g，3 eq.，22.1 mmol）混合於1,4-二
Figure 111114286-A0304-2
烷（20 mL）中。在25℃下使氬氣鼓泡於溶液中持續1 h以移除任何過量氧氣。在氬氣氛圍下將PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2（180 mg，0.03 eq.，221 µmol）添加至混合物中。將反應混合物加熱至80℃且攪拌3 h，直至TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至25℃且隨後過濾。用二
Figure 111114286-A0304-2
烷（15 mL）洗滌沈澱。將過濾溶液合併，濃縮且隨後轉移至反應器中。添加過氧化氫（4.29 g，4.29 mL，35 w-%, 6 eq.，44.1 mmol）且將混合物加熱至50℃且攪拌40 min，直至TLC顯示反應完成。將水（10 mL）添加至混合物中，且用DCM（2×50 mL）萃取混合物。收集有機相，用15%鹽水（2×15 mL）洗滌且用15% Na 2CO 3（2×25 mL）萃取。收集水相且用3 M HCl將pH值調節至4-5。隨後用乙酸乙酯（2×50 mL）萃取水相。收集有機相，經Na 2SO 4脫水且減壓濃縮，獲得標題化合物（810 mg，3.6 mmol）。LCMS: m/z208.0 [M+H] +
根據關於中間物49所述之程序，由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-50
Figure 02_image329
 210.2 [M+H] +。 7-溴-5-硝基-2H-苯并[b][1,4]
Figure 111114286-A0304-2
Figure 111114286-A0304-1
-3(4H)-酮
中間物 51.(7-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇
Figure 02_image331
將7-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛（1000 mg，1 Eq，5.125 mmol）溶解於無水甲醇（40 mL）中。將混合物冷卻至0℃且在10 min內逐份添加硼氫化鈉（232.6 mg，1.2 eq.，6.150 mmol）。將混合物在RT下攪拌18 h，且隨後減壓濃縮。用飽和氯化銨溶液（30 mL）處理所得殘餘物，用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，經無水硫酸鈉脫水，且減壓濃縮，得到標題化合物（0.693 g，3.29 mmol，64.1%，93.46%純度）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.45 (s, 2H)。
根據關於中間物51所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-52
Figure 02_image333
 201.03 [M] + 3-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛
Int-53
Figure 02_image335
    - 8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛
Int-54
Figure 02_image337
    - 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛
Int-55
Figure 02_image339
 212.0 [M+H] + 6-羥基-8-硝基口克烷-4-酮
中間物 56.1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基-5-硝基苯
Figure 02_image341
將2,4-二甲氧基-1-硝基苯（1 g，1 Eq，5 mmol）、甲醛（0.3 g，2 eq.，0.01 mol，aq. 40%）及氯化鋅(II)（0.07 g，0.1 eq.，0.5 mmol）溶解於鹽酸水溶液（37%）（10 mL）中，之後加在100℃下攪拌12 h。在冷卻至RT之後，用二氯甲烷（2×50 mL）萃取反應混合物，合併有機層，用水（2×100 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，得到粗標題化合物（312 mg，1.46 mmol，30%，100%純度），藉由方法A對其進行純化。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 7.97 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.96 (dd, 6H)。
根據關於中間物56所述之程序，由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-57
Figure 02_image343
 218.98 [M] + 4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯
中間物 58.5-(氯甲基)-1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯
Figure 02_image345
將(3-氟-4-甲氧基-5-硝苯基)甲醇（610 mg，1 eq.，3.03 mmol）溶解於二氯甲烷（7 mL）中且添加DMF（2.22 mg，2.35 µL，0.01 eq.，30.3 µmol）。將所得溶液冷卻至0℃且在相同溫度下將亞硫醯氯（722 mg，443 µL，2 eq.，6.07 mmol）逐滴添加至混合物中，且在0℃下攪拌溶液10 min，隨後升溫至環境溫度且在此溫度下攪拌隔夜。隨後將溶液倒入10%碳酸氫鈉水溶液（10 mL）中且攪拌10 min。隨後用二氯甲烷（10 mL）萃取水層。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且真空蒸發溶劑，得到標題化合物（602 mg，2.4 mmol，80%，88%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z 219.8 [M+H] +。
根據關於中間物58所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-59
Figure 02_image347
 215.8 [M+H] + (7-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲醇
Int-60
Figure 02_image349
 230.2 [M+H] + (8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲醇
Int-61
Figure 02_image351
 - (7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲醇
中間物 62.(3-氟苯基)(4-甲氧基-3-硝基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image353
在0℃下向(3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯（1.048 g，1 eq.，4.960 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液中添加氫化鈉（238.1 mg，60%，1.2 eq.，5.952 mmol），且在RT下攪拌混合物30 min。一次性添加4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯（1.000 g，1 Eq，4.960 mmol），且在RT下攪拌反應混合物18 h。過濾所得混合物，且用水（50 mL）及乙酸乙酯（50 mL）稀釋濾液。分離各層，有機相用鹽水（4×30 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓移除溶劑，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
根據關於中間物62所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-63
Figure 02_image355
 293.2 [M+H] + 6-(氯甲基)-4-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯及3-氟苯酚
Int-64
Figure 02_image357
 328.2 [M+H] + 4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯及3-(三氟甲基)苯酚
Int-65
Figure 02_image359
 328.2 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及 1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯
Int-66
Figure 02_image361
 307.2 [M+H] + 7-(氯甲基)-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯及3-氟苯酚
Int-67
Figure 02_image363
 315.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及 5-氟-2-(三氟甲基)吡啶
Int-68
Figure 02_image365
 378.0 [M+H] + 8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶
中間物 69.4-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image367
將3,4-二氟苯酚（2.00 g，1 eq.，15.4 mmol）溶解於DMF（20 mL）中，在RT下添加氫化鈉（676 mg，60%，1.1 eq.，16.9 mmol），且在此溫度下攪拌混合物30 min。添加4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯（3.41 g，1.1 eq.，16.9 mmol）且在100℃下加熱混合物16 h。將溶液冷卻至RT且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（60 mL）中，用鹽水（3×50 mL）洗滌所得溶液，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到標題化合物（4.5 g，14 mmol，94%，95%純度）。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
根據關於中間物69所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-70
Figure 02_image369
    - 7-(氯甲基)-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯及4,4-二氟環己-1-醇
Int-71
Figure 02_image371
 281.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及5-氯-2-氟吡啶
Int-72
Figure 02_image373
 279.0 [M+H] + 氯化5-羥基-2-甲氧基苯銨及1,2-二氟-4-硝基苯
Int-73
Figure 02_image375
    - 4,4-二氟環己-1-醇及4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-74
Figure 02_image377
 325.0 [M+H] + 7-硝基苯并呋喃-5-醇及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶
中間物 75.4-(2,5-二氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image379
將1,2,4-三氟苯（2.4 g，1 eq.，18 mmol）、4-甲氧基-3-硝基苯酚（3.1 g，1 eq.，18 mmol）及2-甲基丙-2-醇鉀（2.2 g，1.1 eq.，20 mmol）溶解於DMF（50 mL）中，且將所得混合物在80℃下攪拌10 h。隨後添加EtOAc（50 mL）且有機層用鹽水（5×30 mL）洗滌，脫水且減壓蒸發，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。GCMS: m/z281 [M] + 中間物 76.(E)-2-甲氧基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)苯胺
Figure 02_image381
使5-溴-2-甲氧基苯胺（730 mg，1 eq.，3.61 mmol）、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)-1,3,2-二氧硼㖦（1.29 g，1.5 eq.，5.42 mmol）、碳酸鈉（383 mg，1 eq.，3.61 mmol）及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物（295 mg，0.1 eq.，361 µmol）懸浮於脫氣之1,4-二
Figure 111114286-A0304-2
烷（12 mL）及水（2.4 mL）中。在90℃下在氬氣下加熱混合物隔夜。在冷卻至RT之後，真空蒸發溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（30 mL）中，用鹽水（20 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮且藉由方法A純化殘餘物，得到標題化合物（205 mg，839 µmol，23.2%，95.5%純度）。LCMS: m/z234.2 [M+H] +。
根據關於中間物76所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-77
Figure 02_image383
    268.0 [M+H] + 5-溴-2-甲氧基苯胺及(E)-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
中間物 78.7-溴-5-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image385
將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇（0.500 g，1 eq.，2.33 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）且添加碳酸銫（1.52 g，2 eq.，4.65 mmol）。將混合物在RT下攪拌10 min，且添加4-(氯甲基)-1,2-二氟苯（378 mg，1 eq.，2.33 mmol）。將混合物在RT下攪拌12 h。減壓濃縮所得溶液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（20 mL）中。用鹽水（20 mL）、水（20 mL）洗滌獲得之溶液，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到標題化合物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.22 - 7.02 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.26 (t, 2H)。
根據關於中間物78所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-79
Figure 02_image387
    308.2 [M] + 1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基-5-硝基苯及3-氟苯酚
Int-80
Figure 02_image389
 322.0 [M] + 7-溴-5-(氯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃及3-氟苯酚
Int-81
Figure 02_image391
 295.04 [M] + 5-(氯甲基)-1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯及3-氟苯酚
Int-82
Figure 02_image393
 371.6 [M-H] - 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇及1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯
Int-83
Figure 02_image395
    - 7-溴-5-(氯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃及3,4-二氟苯酚
中間物 84.1-氟-2-((3-氟苯氧基)甲基)-5-甲氧基-4-硝基苯
Figure 02_image397
將1-(氯甲基)-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯（0.306 g，1 eq.，1.39 mmol）溶解於乙腈（3 mL）中，添加碳酸銫（908 mg，2 eq.，2.79 mmol）及碘化鈉（209 mg，1 eq.，1.39 mmol）。將混合物攪拌10 min且添加3-氟苯酚（141 mg，114 µL，0.9 eq.，1.25 mmol）。將混合物在RT下攪拌10 h。過濾且濃縮所得溶液，得到標題化合物（0.362 g，0.61 mmol，44%，50%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z297.2 [M+H] + 中間物 85.1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯
Figure 02_image399
將1,5-二氟-2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯（150 mg，1 eq.，470 µmol）溶解於甲苯（2 ml）中。將溶液冷卻至0℃，隨後在0℃下添加甲醇（15.1 mg，19.0 µL，1 eq.，470 µmol）。在0℃下，向所獲得溶液中添加第三丁醇鉀（52.7 mg，1 eq.，470 µmol）。在0℃下攪拌混合物10分鐘，隨後使溫度升高至RT，之後攪拌12 h。用水（15 mL）淬滅反應混合物，之後攪拌15分鐘。將甲苯（10 mL）添加至混合物中。分離各層，且用甲苯（2×10 mL）萃取水層。經合併之有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，且經硫酸鈉脫水。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。GCMS: m/z331.0 [M] +。 中間物 86.7-溴-5-((3-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃
Figure 02_image401
在惰性氛圍下將(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇（3.110 g，1 eq.，13.70 mmol）及三苯膦（4.311 g，1.2 eq.，16.44 mmol）於THF（100 mL）中之溶液冷卻至0℃。緩慢添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯（2.863 g，2.58 mL，1.2 eq.，16.44 mmol）且攪拌混合物30 min，之後添加3-氟苯酚（1.612 g，1.302 mL，1.05 eq.，14.38 mmol）。移除冰浴且在RT下攪拌反應混合物17 h。蒸發四氫呋喃，且將混合物溶解於MTBE(10 mL)中，用NaOH（3mL，10%）及水（3 mL）洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮。藉由急速層析（MTBE/己烷，流速30 mL/min）純化殘餘物，得到標題化合物（1.42 g，4.2 mmol，31%，95%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.17 (s, 2H)。
根據關於中間物86所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-87
Figure 02_image403
    320.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(反)-4-(三氟甲基)環己-1-醇
Int-88
Figure 02_image405
    - 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇及(順)-4-(三氟甲基)環己-1-醇
Int-89
Figure 02_image407
    364 [M] + 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇及(反)-4-(三氟甲基)環己-1-醇
Int-90
Figure 02_image409
 333.8 [M+H] + 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇及4,4-二氟環己-1-醇
Int-91
Figure 02_image411
 348 [M] + 8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇及4,4-二氟環己-1-醇
Int-92
Figure 02_image413
 302.0 [M+H] + (4,4-二氟環己基)甲醇及4-甲氧基-3-硝基苯酚
Int-93
Figure 02_image415
 - (反)-4-(三氟甲基)環己-1-醇及4-甲氧基-3-硝基苯酚
Int-94
Figure 02_image417
 - 4-甲氧基-3-硝基苯酚及4,4-二氟環庚-1-醇
Int-95
Figure 02_image419
 252.1 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及環己醇
Int-96
Figure 02_image421
 250.1 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及環己-2-烯-1-醇
中間物 97.2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)雙環[2.2.1]庚烷
Figure 02_image423
將4-甲氧基-3-硝基苯酚（5.00 g，1 eq.，29.6 mmol）、三苯膦（15.5 g，2 eq.，59.1 mmol）及雙環[2.2.1]庚-2-醇（3.32 g，1 eq.，29.6 mmol）溶解於THF（50 mL）中。將混合物冷卻至4℃且添加二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯（12.0 g，11.5 mL，2 eq.，59.1 mmol）。將混合物在RT下攪拌16 h，隨後濃縮且藉由急速層析（MTBE/己烷，流速30 mL/min）純化，得到標題化合物。
根據關於中間物97所述之程序，由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-98
Figure 02_image425
 - 4-甲氧基-3-硝基苯酚及4,4-二氟環己-1-醇
中間物 99.4-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image427
將2,4-二氟-1-(4-甲氧基苯氧基)苯（0.180 g，1 eq.，762 µmol）溶解於乙酸（1 mL）中且將溶液冷卻至0℃。隨後將硝酸（144 mg，102 µL，3 eq.，2.29 mmol）逐滴添加至混合物中，且在RT下攪拌所得溶液10 h。隨後將混合物倒入冰冷卻之飽和碳酸鈉溶液（5 mL）中且添加EtOAc（5 mL）。分離有機層，經硫酸鈉脫水且真空濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。GCMS: m/z281 [M] + 中間物 100.8-硝基口克烷-6-醇
Figure 02_image429
將8-硝基口克烷-4,6-二醇（135 mg，1 eq.，639 µmol）溶解於TFA（2 mL）中且添加三乙基矽烷（372 mg，0.511 mL，5.00 eq.，3.20 mmol）。在23℃下攪拌混合物16 h，隨後濃縮，與己烷（10 mL）混合且過濾。減壓脫水獲得之沈澱，得到標題化合物（100 mg，0.49 mmol）。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z196.0 [M+H] + 中間物 101 及 102.4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑及7-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure 02_image431
將7-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑（0.3 g，1 eq.，1.32 mmol）溶解於DMF（5 mL）。將混合物冷卻至5℃且逐份添加氫化鈉（58.1 mg，60 w-%，1.1 eq.，1.45 mmol）。在5℃下攪拌混合物30 min且在相同溫度下逐滴添加碘甲烷（206 mg，90.9 µL，1.1 eq.，1.45 mmol）。將所得混合物加熱至20℃且攪拌12 h，倒入冰冷水（10 mL）中且用EtOAc（2×20 mL）萃取。將經合併之有機層用鹽水（4×5 mL）洗滌，脫水且濃縮，得到粗產物之混合物，藉由HPLC（方法A）分離，得到兩種區位異構體7-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑（0.0467 g，194 µmol）及4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑（0.0868 g，360 µmol）。LCMS: m/z243.0 [M+H] +。 中間物 103.4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
Figure 02_image433
將4-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑（80 mg，1 eq.，0.33 mmol）溶解於DCM（2 mL）中且在4℃下將三溴硼烷（0.83 g，0.32 mL，10 eq.，3.3 mmol）逐滴添加至混合物中。將所得混合物在28℃下攪拌18 h且在4℃下將MeOH（5 mL）逐滴添加至混合物中。減壓濃縮混合物且將殘餘物倒入飽和碳酸鈉水溶液（10 mL）中且用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，且濃縮，得到粗4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇（80 mg，0.26 mmol），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z227.0 [M+H] + 中間物 104.2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
Figure 02_image435
將5-溴-2-氟-4-甲氧基苯酚（4.75 g，1 eq.，21.49 mmol）、2-氟-5-(三氟甲基)吡啶（3.548 g，1 eq.，21.49 mmol）及碳酸銫（14 g，2 eq.，42.98 mmol）於DMF（100 mL）中之混合物在60℃下攪拌18 h。將水（100 mL）添加至殘餘物中，且所得混合物用乙酸乙酯（100×20 mL）萃取。合併有機層，用鹽水（4×100 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到粗標題化合物（6.35 g，14.8 mmol），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ: 8.38 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.88 (s, 3H)。 中間物 105.4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
Figure 02_image437
將4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯（5.000 g，1 eq.，25.11 mmol）、3,4-二氟苯酚（3.593 g，1.1 eq.，27.62 mmol）及碳酸鉀（6.940 g，2 eq.，50.22 mmol）混合於乙腈（100 mL）中，之後在回流溫度下加熱14 h。冷卻至環境溫度後，減壓濃縮混合物，用EtOAc（100 mL）萃取且用水（20 mL）、K 2CO 3溶液（20mL，15%於水中）及鹽水（20 mL）洗滌。有機相經Na 2SO 4脫水且真空濃縮，得到標題化合物（6.68 g，19 mmol，77%，90%純度）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dq, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。
根據關於中間物105所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-106
Figure 02_image439
 341.1 [M] + 4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯及4-(三氟甲基)苯酚
Int-107
Figure 02_image441
 341.1 [M] + 4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯及3-(三氟甲基)苯酚
Int-108
Figure 02_image443
 294.2 [M+H] + 1-(4-氟-2-硝苯基)乙-1-酮及3,4-二氟苯酚
Int-109
Figure 02_image445
 331.0 [M+H] + 2-氟-5-(三氟甲氧基)吡啶及4-甲氧基-3-硝基苯酚
Int-110
Figure 02_image447
 299.0 [M-H] - 4-甲氧基-3-硝基苯酚及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶
Int-111
Figure 02_image449
 - 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶及7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-醇
Int-112
Figure 02_image451
 341.0 [M] + 8-硝基口克烷-6-醇及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶
Int-113
Figure 02_image453
 265.0 [M] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及2,5-二氟吡啶
Int-114
Figure 02_image455
 297.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及5-(二氟甲基)-2-氟吡啶
Int-115
Figure 02_image457
 371.8 [M+H] + 4-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶
中間物 116.4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯并醯肼
Figure 02_image459
向4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯（2.000 g，1 eq.，6.468 mmol）於乙醇（20 mL）中之溶液添加水合肼（2.266 g，7 eq.，45.28 mmol）。將混合物在回流下加熱隔夜。隨後減壓蒸發溶劑，且將水（20 mL）添加至殘餘物中。過濾所得固體，用水、己烷洗滌且真空脫水，得到標題化合物（1.900 g，5.5 mmol，85%，90%純度）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47- 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 4.32 (s, 1H)。
根據關於中間物116所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-117
Figure 02_image461
 342.2 [M+H] + 2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯及水合肼
Int-118
Figure 02_image463
 342.4 [M+H] + 2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯及水合肼
中間物 119.2-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)-1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑
Figure 02_image465
將4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯并醯肼（1.000 g，1 eq.，3.234 mmol）、4-甲基苯磺酸（111.4 mg，0.2 eq.，646.8 µmol）及三乙氧基甲烷（20 mL）在回流溫度下加熱14 h。隨後真空濃縮混合物，得到標題化合物（1.00 g，2.2 mmol，69%，71%純度）。LCMS: m/z320.0 [M+H] +。
根據關於中間物119所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-120
Figure 02_image467
 352.0 [M+H] + 2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并醯肼及三乙氧基甲烷
Int-121
Figure 02_image469
 352.2 [M+H] + 2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并醯肼及三乙氧基甲烷
中間物 122.(E)-1-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image471
將1-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)乙-1-酮（0.300 g，1 Eq，1.02 mmol）、DMF-DMA（244 mg，272 µL，2 Eq，2.05 mmol）及甲苯（3 mL）之溶液攪拌且在回流溫度下加熱16 h，之後冷卻至RT。過濾所得固體，用甲苯、己烷洗滌且真空脫水，得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.246 g，706 µmol，69.0%）。LCMS: m/z349.2 [M+H] +。 中間物 123.5-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure 02_image473
將(E)-1-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮（0.246 g，1 eq.，706 µmol）及甲基肼硫酸酯（112 mg，1.1 eq.，777 µmol）混合於2-丙醇（4 mL）中且在回流溫度下加熱18 h。將混合物冷卻至RT，真空濃縮且藉由方法C純化，得到標題化合物（0.109 g，329 µmol，46.6%，100%純度）。LCMS: m/z332.0 [M+H] +。 中間物 124.7-硝基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑
Figure 02_image475
向2-甲基-6-硝基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺（1.524 g，1 eq.，4.865 mmol）於乙酸（70.5 mL）中之攪拌溶液中添加亞硝酸鈉（369.2 mg，1.1 eq.，5.352 mmol）於水（2.4 mL）中之溶液且攪拌混合物1 h。反應完成後，餾出乙酸且將所獲得之殘餘物與冰水（200 mL）混合且用MTBE（3×30 mL）萃取。將經合併之有機相用水（2×10 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水且減壓濃縮，得到標題化合物（1.5 g，3.9 mmol，80%，84%純度）。LCMS: m/z325.0 [M+H] +。
根據關於中間物124所述之程序，由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-125
Figure 02_image477
 358.0 [M+H] + 4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯胺
中間物 126.5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲唑-7-胺
Figure 02_image479
將5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-7-硝基-1H-吲唑（0.093 g，1 eq.，0.26 mmol）溶解於甲醇（15 mL）。添加甲酸氨鹽（0.33 g，20 eq.，5.2 mmol）及鈀（0.22 g，10 w-%，0.8 eq.，0.21 mmol）。將所得混合物在65℃下攪拌16 h，冷卻至RT且過濾。減壓濃縮濾液且經EtOAc（10 mL）處理。過濾沈澱且減壓脫水，得到標題化合物（0.044 g，0.15 mmol，58%，100%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.69 (s, 2H)。 中間物 127.1-甲基-7-硝基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑
Figure 02_image481
向冷卻至0℃的7-硝基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑（0.1 g，1 eq.，308 µmol）於THF（4 mL）中之溶液添加氫化鈉（14.8 mg，60 w-%，1.2 eq.，370 µmol）。在23℃下攪拌1 h之後，在0℃下逐滴添加碘甲烷（46.0 mg，20.3 µL，1.05 eq.，324 µmol）。將混合物在23℃下攪拌16 h。添加水（1 mL）且減壓濃縮所得混合物。將粗物質溶解於EtOAc（10 mL）中，用水及鹽水洗滌，經MgSO s脫水且減壓移除溶劑，得到標題化合物（0.129 g，310 µmol，100%，81.2%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z339.2 [M+H] +。 中間物 128.1-(3,4-二氟苯氧基)-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯
Figure 02_image483
將1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯（0.384 g，1.5 mmol）、3,4-二氟苯酚（0.13 g，1.0 mmol）、Cs 2CO 3（0.652 g，2.0 mmol）、CuI（0.057 g，0.3 mmol）及N,N-二甲基甘胺酸（0.031 g，0.3 mmol）於二
Figure 111114286-A0304-2
烷（5 mL）中之混合物在130℃下加熱24小時。蒸發混合物且藉由正相層析純化殘餘物，得到0.175 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 2.07 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 6.71 - 6.79 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.38 - 7.49 (1 H, m)。 中間物 129.2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺
Figure 02_image485
將1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯（558 mg，1 eq.，1.78 mmol）溶解於甲醇（20 mL）中，且用Pd/C（37.9 mg，0.2 eq.，356 µmol）處理。在RT下在1 atm壓力下氫化所得混合物隔夜。濾出催化劑且減壓蒸發溶劑，得到粗標題產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z284.2 [M+H] +。
根據關於中間物129所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-130
Figure 02_image487
 234.2 [M+H] + 4-(3-氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-131
Figure 02_image489
 279.2 [M+H] + 1-((3-氟苯氧基)甲基)-2,4-二甲氧基-5-硝基苯
Int-132
Figure 02_image491
 284.2 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-133
Figure 02_image493
 254.2 [M+H] + 1-硝基-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-134
Figure 02_image495
 347.2 [M+H] + (3-氟苯基)(4-甲氧基-3-硝基苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
Int-135
Figure 02_image497
 294.0 [M+H] + 7-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃
Int-136
Figure 02_image499
 266.0 [M+H] + 1-氟-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基-3-硝基苯
Int-137
Figure 02_image501
 302.0 [M+H] + 1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-138
Figure 02_image503
 272.0 [M+H] + 1-氟-2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-139
Figure 02_image505
 252.0 [M+H] + 4-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-140
Figure 02_image507
 251.0 [M+H] + 4-(3,4-二氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-141
Figure 02_image509
 286.0 [M+H] + 5-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶
Int-142
Figure 02_image511
 266.2 [M+H] + 1-氟-2-((3-氟苯氧基)甲基)-5-甲氧基-4-硝基苯
Int-143
Figure 02_image513
 271.07 [M] + 1-氟-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-144
Figure 02_image515
 252.2 [M+H] + 4-(2,5-二氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-145
Figure 02_image517
 290.2 [M+H] + 2-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)-1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑
Int-146
Figure 02_image519
 290.2 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-147
Figure 02_image521
 325.0 [M+H] + 5-硝基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 111114286-A0304-2
Figure 111114286-A0304-1
-3(4H)-酮
Int-148
Figure 02_image523
 301.0 [M+H] + 2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶
Int-149
Figure 02_image525
 300.2 [M+H] + 7-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯
Int-150
Figure 02_image527
 285.0 [M+H] + 2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
Int-151
Figure 02_image529
 294.2 [M+H] + 7-硝基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃
Int-152
Figure 02_image531
 295.0 [M+H] + 7-硝基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑
Int-153
Figure 02_image533
 309.0 [M+H] + 1-甲基-7-硝基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑
Int-154
Figure 02_image535
 235.2 [M+H] + 5-氟-2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)吡啶
Int-155
Figure 02_image537
 290.2 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-156
Figure 02_image539
 295.0 [M+H] + 2-((7-硝基苯并呋喃-5-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
Int-157
Figure 02_image541
 272.2 [M+H] + 1,1-二氟-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)環庚烷
中間物 158.2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
Figure 02_image543
將2-氯-4-(三氟甲基)吡啶（2.72 g，15.0 mmol）、4-甲氧基-3-硝基苯酚（2.80 g，15.8 mmol）及Cs 2CO 3（5.68 g，17.3 mmol）於DMF（20 ml）中之混合物在100℃下加熱7小時。添加水（50 ml）且用EtOAc（3×50 ml）萃取混合物。合併有機層且蒸發，得到4.71 g粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 3.96 (3 H, s), 7.44 (1 H, d), 7.50 - 7.59 (3 H, m), 7.84 (1 H, d), 8.41 (1 H, d). LCMS: m/z 315.4 [M+H] +
根據關於中間物158所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-159
Figure 02_image545
 332.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及2,4-二氟-1-(三氟甲基)苯
Int-160
Figure 02_image547
 332.0 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3,4-二氟三氟甲苯（DMSO溶劑，120℃，4 h）
Int-161   
Figure 02_image549
 333.2 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3,5-二氟-2-(三氟甲基)-吡啶
Int-162   
Figure 02_image551
 332.9 [M+H]+ 4-甲氧基-3-硝基苯酚及2,6-二氟-3-三氟甲基吡啶
中間物 163.2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯胺鹽酸鹽
Figure 02_image553
將1-甲氧基-2-硝基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯（8.70 g，1 eq.，26.6 mmol）、水（7.43 g，7.4 mL，15.5 eq.，412 mmol）、氫氯化銨（142 mg，0.1 eq.，2.66 mmol）及氯化氫（266 mg，226 µL，36.5%水溶液，0.1 eq.，2.66 mmol）混合於1,4-二
Figure 111114286-A0304-2
烷（200 mL）中，之後添加鐵（7.42 g，5 eq.，133 mmol）。混合物在110℃下攪拌5 h且在RT下攪拌16 h。經由二氧化矽薄層過濾混合物，濃縮且將殘餘物添加至經鹽酸（30 mL）飽和之二
Figure 111114286-A0304-2
烷中。減壓蒸發溶液。用乙酸乙酯洗滌所獲得之殘餘物且脫水，得到標題化合物。LCMS: m/z334.2 [M+H] +。
根據關於中間物163所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-164
Figure 02_image555
 262.0 [M+H] + 6-((3-氟苯氧基)甲基)-4-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯
Int-165
Figure 02_image557
 298.2 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯
Int-166
Figure 02_image559
 276.0 [M+H] + 7-((3-氟苯氧基)甲基)-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯
Int-167
Figure 02_image561
 283.2 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
Int-168
Figure 02_image563
 252.2 [M+H] + 4-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-169
Figure 02_image565
 322.0 [M+H] + 2-(2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑
Int-170
Figure 02_image567
 322.2 [M+H] + 2-(2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑
Int-171
Figure 02_image569
 302.0 [M+H] + 3-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Int-172
Figure 02_image571
 302.2 [M+H] + 5-(4-(3,4-二氟苯氧基)-2-硝苯基)-1-甲基-1H-吡唑
Int-173
Figure 02_image573
 302.2 [M+H] + 4-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-174
Figure 02_image575
 334.0 [M+H] + 2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)雙環[2.2.1]庚烷
Int-175
Figure 02_image577
 258.2 [M+H] + 4-((4,4-二氟環己基)氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-176
Figure 02_image579
 266.2 [M+H] + 4-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-177
Figure 02_image581
 311.2 [M+H] + 2-((8-硝基口克烷-6-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
Int-178
Figure 02_image583
 267.0 [M+H] + 5-(二氟甲基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)吡啶
Int-179
Figure 02_image585
 285.0 [M+H] + 2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
Int-180
Figure 02_image587
 272.0 [M+H] + 4-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-181
Figure 02_image589
 272.2 [M+H] + 4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
中間物 182.5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺
Figure 02_image591
將5-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)吡啶（197 mg，1 eq.，702 µmol）溶解於甲醇（5 mL）中且添加鉑（20.5 mg，0.15 eq.，105 µmol）。使混合物脫氣且在氫氣氛圍中攪拌12 h，隨後過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物（175 mg，0.66 mmol，94%，95%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z251.0 [M+H] +。 中間物 183.1,1-二苯基-N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲亞胺
Figure 02_image593
將4-溴-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯（1.20 g，1 eq.，3.32 mmol）、二苯基甲亞胺（663 mg，1.1 eq.，3.66 mmol）、2-甲基丙-2-醇鈉（335 mg，1.05 eq.，3.49 mmol）及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘（207 mg，0.1 eq.，332 µmol）溶解於甲苯（20 mL）中。向溶液鼓泡通入氬氣1 min，隨後添加二乙醯氧基鈀（37.3 mg，0.05 eq.，166 µmol），且在110℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物12 h。過濾混合物且用乙酸乙酯（2×20 mL）洗滌固體。隨後用鹽水（2×50 mL）洗滌乙酸乙酯溶液。有機相經硫酸鈉脫水且過濾。蒸發溶劑溶劑，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z462.0 [M+H] +。
根據關於中間物183所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-184
Figure 02_image595
 422.2 [M+H] + 7-溴-5-((3-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃及二苯基甲亞胺
Int-185
Figure 02_image597
 425.2 [M+H] + 7-溴-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃及二苯基甲亞胺
Int-186
Figure 02_image599
 463.0 [M+H] + 2-((7-溴苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶及二苯基甲亞胺
Int-187
Figure 02_image601
 462.2 [M+H] + 4-溴-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯及二苯基甲亞胺
Int-188
Figure 02_image603
 475.2 [M+H] + 2-((7-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶及二苯基甲亞胺
中間物 189.(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image605
在氬氣下向5-溴-7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯（1.410 g，1 eq.，3.759 mmol）、胺基甲酸三級丁酯（660.5 mg，1.5 eq.，5.638 mmol）及碳酸銫（3.674 g，3 eq.，11.28 mmol）於甲苯（40 mL）中之混合物添加XantPhos（4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃）（326.2 mg，0.15 eq.，563.8 µmol），且添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（172.1 mg，0.05 eq.，187.9 µmol），且將混合物在110℃下加熱18 h。在冷卻至RT之後，過濾且濃縮混合物。用乙酸乙酯（10 mL）稀釋殘餘物且用鹽水（2×50 mL）洗滌。有機相經Na 2SO 4脫水，過濾且真空濃縮。殘餘物自乙腈中再結晶，得到標題化合物。LCMS: m/z412.2 [M+H] +。
根據關於中間物189所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。若LCMS/GCMS資料未提供有用信息，則不顯示資料。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-190
Figure 02_image607
 380.0 [M+H] + 5-溴-7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯及胺基甲酸三級丁酯
Int-191
Figure 02_image609
 364.2 [M+H] + 7-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及胺基甲酸三級丁酯
Int-192
Figure 02_image611
 402.0 [M+H] + 7-溴-5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及胺基甲酸三級丁酯
Int-193
Figure 02_image613
 396.0 [M+H] + 7-溴-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及胺基甲酸三級丁酯
Int-194
Figure 02_image615
 303.0 [M+H] + 2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶及胺基甲酸三級丁酯
Int-195
Figure 02_image617
    - 7-溴-5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及胺基甲酸三級丁酯
Int-196
Figure 02_image619
 336.0 [M+H] + 1-溴-5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧基苯及胺基甲酸三級丁酯
Int-197
Figure 02_image621
    - 2-((7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶及胺基甲酸三級丁酯
Int-198
Figure 02_image623
 411.0 [M+H] + 2-((8-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶及胺基甲酸三級丁酯
Int-199
Figure 02_image625
 268.8 [M-H] - 7-溴-5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及胺基甲酸三級丁酯
Int-200
Figure 02_image627
 387.2 [M+H] + 5-溴-7-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯及胺基甲酸三級丁酯
Int-201
Figure 02_image629
 278.0 [M+H] + 7-溴-5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及胺基甲酸三級丁酯
中間物 202.7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺鹽酸鹽
Figure 02_image631
在0℃下將氯三甲基矽烷（1.320 g，1.54 mL，5 eq.，12.15 mmol）逐滴添加至甲醇（25 mL）中。攪拌混合物30 min，且添加(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)胺基甲酸三級丁酯（1 g，1 eq.，2.431 mmol）且在RT下攪拌此溶液48 h。真空濃縮混合物，得到粗標題化合物（808 mg，2.11 mmol，86.9%，90.93%純度）。LCMS: m/z312.2 [M+H] +。
根據關於中間物202所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-203
Figure 02_image633
 280.0 [M+H] + (7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-204
Figure 02_image635
 264.2 [M+H] + (5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-205
Figure 02_image637
 302.2 [M+H] + (5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-206
Figure 02_image639
 296.0 [M+H] + (5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-207
Figure 02_image641
 303.0 [M+H] + (4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
Int-208
Figure 02_image643
 302.0 [M+H] + (5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-209
Figure 02_image645
 313.0 [M+H] + (7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-210
Figure 02_image647
 270.2 [M+H] + (5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-211
Figure 02_image649
 286.2 [M+H] + (7-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-212
Figure 02_image651
 278.2 [M+H] + (5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯
Int-213
Figure 02_image653
 297.0 [M+H] + (5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基甲酸三級丁酯
中間物 214.6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺
Figure 02_image655
將1,1-二苯基-N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲亞胺（0.800 g，1 eq.，1.73 mmol）溶解於THF（10 mL）中，且在RT下添加HCl溶液（253 mg，6.93 mL，1莫耳，4 eq.，6.93 mmol）。在RT下將混合物攪拌10 min且隨後真空蒸發，得到標題化合物（640 mg，1.1 mmol，62%，50%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z298.0 [M+H] +。
根據關於中間物214所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-215
Figure 02_image657
 258.2 [M+H] + N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)-1,1-二苯基甲亞胺
Int-216
Figure 02_image659
 260.2 [M+H] + N-(5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二苯基甲亞胺
Int-217
Figure 02_image661
 299.1 [M+H] + 1,1-二苯基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲亞胺
Int-218
Figure 02_image663
 298.0 [M+H] + 1,1-二苯基-N-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲亞胺
Int-219
Figure 02_image665
 311.1 [M+H] + N-(2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二苯基甲亞胺
中間物 220.5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧基苯胺鹽酸鹽
Figure 02_image667
將(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧基-苯基)胺基甲酸三級丁酯（0.185 g，1 eq.，425 µmol）溶解於甲醇（5 mL）中且在25℃下逐滴添加HCl（155 mg，104 µL，10 w-%，1 eq.，425 µmol）於二
Figure 111114286-A0304-2
烷中之溶液。在25℃下攪拌混合物56 h，且隨後減壓濃縮，得到標題化合物（0.150 g，0.32 mmol，76%，80%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)。LCMS: m/z 336.0 [M+H] +。 中間物 221a.N-甲基丙胺酸甲酯1,1-二氧化物
Figure 02_image669
將丙胺酸甲酯1,1-二氧化物（350 mg，1 eq.，2.12 mmol）及碳酸鉀（879 mg，3 eq.，6.36 mmol）混合於無水DMF（5 mL）中，之後一次性添加碘甲烷（1.50 g，660 µL，5 eq.，10.6 mmol）。在27℃下攪拌混合物18 h。真空濃縮混合物，用水（5 mL）處理殘餘物且用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取所得懸浮液。用鹽水（2×15 mL）洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物（116 mg，0.39 mmol，18%，60%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。 中間物 221b.N-甲基丙胺酸鋰1,1-二氧化物
Figure 02_image671
將N-甲基丙胺酸甲酯1,1-二氧化物（100 mg，1 eq.，558 µmol）及氫氧化鋰（23.4 mg，1 eq.，558 µmol）溶解於甲醇（2 mL）中且在RT下攪拌16 h。濃縮混合物且用乙腈濃縮殘餘物三次，得到標題化合物（77 mg，0.43 mmol，77%，95%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.13 (t, 1H), 2.61 (s, 3H)。 中間物 222a.1-甲基-5-硫酮基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image673
向1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（470 mg，1 eq.，2.36 mmol）於四氫呋喃（3 mL）中之溶液添加硫化磷(V)（262 mg，0.5 eq.，1.18 mmol）。在攪拌下使混合物回流24 h。冷卻溶液且過濾。添加氯仿（20 mL），且用飽和碳酸氫鈉（20 mL）洗滌有機相。用氯仿（20 mL）萃取水相。脫水經合併之有機相且真空濃縮，得到標題化合物（500 mg，1.8 mmol，76%，77%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟中。GCMS: m/z216.1 [M] +。 中間物 222b.1-甲基-5-硫酮基吡咯啶-2-甲酸
Figure 02_image675
將1-甲基-5-硫酮基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（500 mg，1 eq.，2.32 mmol）溶解於三氟乙酸（2.65 g，1.79 mL，10 eq.，23.2 mmol）中，且在RT下攪拌溶液12 h。隨後蒸發溶劑且將殘餘物溶解於甲苯（5 mL）中且濃縮以移除過量TFA，得到標題化合物（370 mg，1.2 mmol，50%，50%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 中間物 223.N-(5-羥基-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺
Figure 02_image677
將1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（0.5 g，1.2 eq.，3.49 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中且添加HATU（1.33 g，1.2 eq.，3.49 mmol）。在RT下攪拌溶液5 min。向此溶液中，添加3-胺基-4-甲氧基苯酚鹽酸鹽（511 mg，1 eq.，2.91 mmol），之後添加DIPEA（1.05 g，1.42 mL，2.8 eq.，8.15 mmol）。隨後在RT下攪拌混合物2 h。真空移除溶劑。將粗物質溶解於乙酸乙酯（10 mL）中，用鹽水（50 mL）及水（50 mL）洗滌，脫水且蒸發溶劑。使用方法B純化殘餘物，得到標題化合物（0.0667 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.87 (s, 1H)。LCMS: m/z 265.2 [M+H] +。
根據關於中間物223所述之程序，由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-224
Figure 02_image679
 479.5 [M-H] - 2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸
Int-225
Figure 02_image681
 586.192 (M+H)+ 2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
中間物 226.(3-氟苯基)(4-甲氧基-3-(5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image683
向(3-胺基-4-甲氧基苯甲基)(3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯（200 mg，1 eq.，577 µmol）、5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（74.5 mg，1 eq.，577 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（237 mg，5 eq.，2.89 mmol）於乙腈（4 mL）中之混合物中添加N-(氯(二甲胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V)（243 mg，1.5 eq.，866 µmol）。將混合物在RT下攪拌18 h且隨後真空濃縮。將水（20 mL）添加至殘餘物且所得混合物用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。合併有機層，用鹽水（20 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到標題化合物（0.3 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: m/z 358.0 [M+H] +。 中間物 227a.4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸甲酯
Figure 02_image685
在0℃下向4-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸甲酯（2 g，1 eq.，10.30 mmo）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（3.994 g，5.38 mL，3 eq.，30.90 mmol）於DCM（80 mL）中之溶液中添加氯(甲氧基)甲烷（1.309 g，1.24 mL，95 w-%，1.5 eq.，15.45 mmol），之後在20℃下攪拌混合物18 h。用鹽水（3×10 mL）洗滌混合物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到標題化合物（2.3 g，8.834 mmol，85.78%，90.75%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ: 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.20 (t, 2H)。 中間物 227b.(4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲醇
Figure 02_image687
將LiAlH 4（127 mg，2 eq.，3.36 mmol）於THF（5 mL）中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸甲酯（400 mg，1 eq.，1.68 mmol）於THF（5 mL）中之溶液。移除冷卻浴且在20℃下攪拌混合物18 h。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加水（130 µL）及K 2CO 3之30%溶液（4×130 µL）。過濾混合物且藉由THF（5 mL）洗滌殘餘物。分離且濃縮有機層，得到呈黃色油狀之粗標題化合物（340 mg，1.48 mmol，88.0%，91.31%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ: 6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.14 (t, 2H)。 中間物 227c.5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image689
在0℃下在Ar氛圍下向(7-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲醇（200 mg，1 eq.，951 µmol）及3,4-二氟苯酚（124 mg，1 eq.，951 µmol）於THF（40 mL）中之混合物中添加三丁膦（385 mg，0.48 mL，2 eq.，1.90 mmol）且隨後添加(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)（480 mg，2 eq.，1.90 mmol）。在20℃下攪拌混合物18 h。減壓蒸發混合物之溶劑。藉由逆相HPLC（水-乙腈）純化殘餘物，得到標題化合物（178 mg，552 µmol，58.1%）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ: 7.04 (q, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.17 (t, 2H)。 中間物 227d.5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-ol
Figure 02_image691
在0℃下將氯三甲基矽烷（146 mg，170 µL，2 eq.，1.34 mmol）逐滴添加至MeOH（4 mL）中。攪拌混合物30 min，且添加5-((3,4-二氟-苯氧基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃（216 mg，1 eq.，670 µmol）之MeOH（1 mL）溶液，之後在20℃下攪拌18 h。減壓濃縮混合物，得到呈米色固體狀之粗標題化合物（178 mg，623 µmol，92.9%，97.37%純度）。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 9.50 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.99 (t, 2H)。 中間物 227e.三氟甲磺酸6-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基酯
Figure 02_image693
在0℃下向5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇（178 mg，1 eq.，640 µmol)）及三乙胺（84.2 mg，116 µL，1.3 eq.，832 µmol）於DCM（5 mL）中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐（199 mg，118 µL，1.1 eq.，704 µmol），之後在20℃下攪拌混合物18 h。將DCM（10 mL）添加至混合物中，且用NaHSO 4溶液（2×5 mL）洗滌溶液，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到呈棕色油狀之標題化合物（238 mg，0.52 mmol，82%，90%純度），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ: 7.06 (q, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 3.34 (t, 2H)。 中間物 228.2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸
Figure 02_image695
將氫氧化鉀（51.6 mg，1.5 eq.，919 µmol）於水（0.6 mL）中之溶液添加至2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯（0.200 g，1 eq.，613 µmol）於甲醇（5 mL）中之溶液。.在25℃下攪拌混合物16 h且隨後減壓濃縮。將殘餘物溶解於水（5 mL）中且用EtOAc（2×2 mL）洗滌。用NaHSO 4（5 mL，15%於水中）酸化水性混合物。用EtOAc（2×8 mL）萃取所得混合物。將經合併之有機層經硫酸鈉脫水，且減壓濃縮，得到標題化合物（0.08 g，0.26 mmol，42%）。LCMS: m/z 311.0 [M-H] -。 中間物 229.1-甲氧基-3-硝基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Figure 02_image697
使3-甲氧基-5-硝基苯酚（0.5 g，1 eq.，2.96 mmol）、4-三氟苯基硼酸（0.7 g，1.5 eq.，4.43 mol）、吡啶（1.2 g，1.2 mL，5 eq.，14.8 mol）、二乙醯氧基銅（0.54 g，1 eq.，2.96 mmol）及粉狀分子篩4Å（1 g）懸浮於二氯甲烷（15 ml）中。使空氣鼓泡通過所得溶液30 min且在RT下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，濾液用水（2×30 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓移除溶劑。藉由方法A純化殘餘物，得到標題化合物。LCMS: m/z 314.2 [M+H] +。
根據關於中間物229所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-230
Figure 02_image699
 317.1 [M] +   4-(三氟甲基)苯基硼酸及4-氯-3-硝基苯酚
Int-231
Figure 02_image701
 312.0 [M+H] +   4-(三氟甲基)苯基硼酸及(2-甲氧基-5-硝基苯酚
Int-232
Figure 02_image703
 264.0 [M+H] +   4-甲氧基-3-硝基苯酚及4-氟苯硼酸
Int-233
Figure 02_image705
 279.1 [M+H] +   4-甲氧基-3-硝基苯酚及(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)硼酸
Int-234
Figure 02_image707
 314.2 [M+H] +   3-溴-5-硝基苯甲醚及3-(三氟甲基)苯酚
Int-235
Figure 02_image709
 346.3 [M+H] + 3-溴-5-硝基苯甲醚及4-氯-3-(三氟甲基)苯酚
Int-236
Figure 02_image711
 315.1 [M+H] +   4-甲氧基-3-硝基苯酚及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶
Int-237
Figure 02_image713
 316.1 [M+H] +   3-甲氧基-5-硝基苯酚及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶
Int-238
Figure 02_image715
 337.1 [M+H] +   8-硝基喹啉-6-醇及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶
Int-239
Figure 02_image717
 283.1 [M+H] +   3,4-二氟苯基硼酸及3-甲氧基-5-硝基苯酚
中間物 240.1-甲氧基-2-硝基-4-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Figure 02_image719
在RT下在氮氣下向4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.25 g，1.47 mmol）、4-三氟甲基-1-羥基環己烷（0.20 ml, 1.47 mmol）及三苯膦（465 mg，1.77 mmol）於無水THF（10 mL）中之混合物中逐滴添加DEAD（0.28 ml, 1.77 mmol），且使混合物保持攪拌24 h。混合物用Et 2O（30 ml）稀釋且用NaOH（2×10 ml）、水（10 ml）及鹽水（10 ml）洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。進一步用純化方法A純化粗殘餘物，得到0.1 g標題化合物。LCMS: m/z320.28 [M+H] +
根據關於中間物240所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-241
Figure 02_image721
 320.1 [M+H] +   3-甲氧基-5-硝基苯酚及4-三氟甲基-1-羥基環己烷
Int-242
Figure 02_image723
 320.1 [M+H] +   4-甲氧基-3-硝基苯酚及4-三氟甲基-1-羥基環己烷
Int-243
Figure 02_image725
 320.2 [M+H] +   4-甲氧基-3-硝基苯酚及3-(三氟甲基)環己醇，順式/反式異構體之混合物
Int-244
Figure 02_image727
 320.2 [M+H] +   4-氟-3-硝基苯酚及4-三氟甲基-1-羥基環己烷
Int-245
Figure 02_image729
 320.3 [M+H] + 2-甲氧基-5-硝基苯酚及4-三氟甲基-1-羥基環己烷
Int-246
Figure 02_image731
 320.3 [M+H] + 2-甲氧基-5-硝基苯酚及4-三氟甲基-1-羥基環己烷
Int-247
Figure 02_image733
 288.1 [M+H] +   3-甲氧基-5-硝基苯酚及1,1-二氟-4-羥基環己烷
中間物 248.(E)-4-(3-氟苯乙烯基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image735
在RT下在N 2下將三乙基膦（5.6 ml，32.6 mmol）添加至3-氟苯甲基溴（2.0 ml，16.3 mmol）。所得混合物在150℃下加熱2 h。冷卻混合物且藉由急速層析純化，得到(3-氟苯甲基)膦酸二乙酯。在0℃-5℃下，向(3-氟苯甲基)膦酸二乙酯（0.82 g，3.3 mmol）於無水THF（10 ml）中之混合物中添加NaH（0.27 g，11.0 mmol）。在30 min之後，將4-甲氧基-3-硝基苯甲醛（0.5 g，2.8 mmol）之無水THF（10 ml）溶液逐滴添加至混合物，之後在RT下攪拌3 h。冷卻混合物，用冰水（20 mL）淬滅，用2 M HCl使其呈酸性，且隨後用乙酸乙酯（2×10 ml）萃取。經合併之有機層用水洗滌，脫水，蒸發且隨後藉由急速層析純化，得到標題化合物。 LCMS m/z274.2 [M+H] +。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ: 8.0-8.0 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.9-7.1 (m, 3H), 3.99 (s, 3H)。 中間物 249.1-甲氧基-2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)苯
Figure 02_image737
將3-(三氟甲基)苯甲醛（0.20 ml，1.4 mmol）及甲苯磺醯肼（0.27 g，1.4 mmol）於1,4-二
Figure 111114286-A0304-2
烷（10 ml）中之混合物在60℃下加熱90 min。向所獲得之粗產物(E)-4-甲基-N'-(3-(三氟甲基)苯亞甲基)苯磺醯肼（0.4 g，1.168 mmol）中添加K 2CO 3（0.24 g，1.8 mmol）及4-甲氧基-3-硝苯基硼酸（0.23 g，1.2 mmol）。在氮氣氛圍下在110℃下加熱混合物4 h，之後冷卻至RT。用2 M NaHCO 3（5 ml）淬滅混合物且隨後用乙酸乙酯（2×10 ml）萃取。經合併之有機層用水洗滌，脫水，蒸發且藉由急速層析純化，得到標題化合物。LCMS m/z312.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 3.89 - 4.00 (m, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 3 H), 7.49 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H)。 中間物 250.1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯
Figure 02_image739
使用關於中間物234所述之程序，使用4-(三氟甲基)苯甲醛作為起始物質製備1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯。LCMS m/z312.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 3.90 - 4.04 (m, 5 H), 6.99 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 7.39 - 7.63 (m, 4 H), 7.69 (d, 1 H)。 中間物 251.1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯
Figure 02_image741
將1-甲氧基-3-硝基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯（0.1 g，1 eq.，0.32 mmol）、鋅（0.21 g，10 eq.，3.2 mmol）、氯化銨（0.17 g，10 equiv.，3.2 mmol）於THF（5 ml）、MeOH（2.5 ml）及水（2.5 ml）中之混合物在RT下攪拌4 h。經由矽藻土過濾混合物。濾液用水（2×30 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓移除溶劑。藉由急速層析純化殘餘物，得到標題化合物。LCMS m/z284.1 [M] +
根據關於中間物251所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-252
Figure 02_image743
 244.2 [M+H] + (E)-4-(3-氟苯乙烯基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-253
Figure 02_image745
 290.6 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-254
Figure 02_image747
 282.2 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)苯
Int-255
Figure 02_image749
 286.1 [M] + 1-氯-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-256
Figure 02_image751
 284.1 [M+H] + 1-甲氧基-4-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-257
Figure 02_image753
 234.1 [M+H] + 4-(4-氟苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-258
Figure 02_image755
 284.1 [M+H] + 1-甲氧基-3-硝基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-259
Figure 02_image757
 249.3 [M+H] + 2-氟-5-(4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)-3-甲基吡啶
Int-260
Figure 02_image759
 291.1 [M+H] + 1-甲氧基-3-硝基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-261
Figure 02_image761
 291.1 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-262
Figure 02_image763
 291.2 [M+H] + 1-甲氧基-2-硝基-4-((3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-263
Figure 02_image765
 278.1 [M+H] + 1-氟-2-硝基-4-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-264
Figure 02_image767
 290.1 [M+H] + 1-甲氧基-4-硝基-2-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-265
Figure 02_image769
 290.1 [M+H] + 1-甲氧基-4-硝基-2-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯
Int-266
Figure 02_image771
 284.3 [M+H] + 1-甲氧基-3-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯   
Int-267
Figure 02_image773
 318.2 [M+H] + 1-氯-4-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯
Int-268
Figure 02_image775
 259.1 [M+H] + 1-((4,4-二氟環己基)氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯
Int-269
Figure 02_image777
 286.1 [M+H] + 2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
Int-270
Figure 02_image779
 284.1 [M+H] + 1-甲氧基-3-硝基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-271
Figure 02_image781
 306.0 [M+H] + 8-硝基-6-((5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)氧基)喹啉酮
Int-272
Figure 02_image783
 254.0 [M+H] + 1,2-二氟-4-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)苯
Int-273
Figure 02_image785
 265.6 [M+H] + 1-(3,4-二氟苯氧基)-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基-苯
Int-274
Figure 02_image787
 241.5 [M+H]+ 3-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲腈
Int-275
Figure 02_image789
 285.1 [M+H]+ 1,2-二氯-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯
Int-276
Figure 02_image791
 267.1 [M+H]+ 2-氯-1-氟-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯
Int-277
Figure 02_image793
 314.5 [M+H]+ 2-甲氧基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-1-(三氟甲基)苯
Int-278
Figure 02_image795
 284.4 [M+H]+ 1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-279
Figure 02_image797
 285.5 [M+H]+ 2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶
Int-280
Figure 02_image799
 302.5 [M+H]+ 2-氟-4-(4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)-1-(三氟甲基)苯
Int-281
Figure 02_image801
 314.5 [M+H]+ 2-甲氧基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-1-(三氟甲基)苯
Int-282
Figure 02_image803
 309.5 [M+H]+ 4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Int-283
Figure 02_image805
 259.5 [M+H]+ 2-氟-5-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲腈
Int-284
Figure 02_image807
 302.4 [M+H]+ 2-氟-1-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯
Int-285
Figure 02_image809
 303.3 [M+H]+ 3-氟-5-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶
Int-286
Figure 02_image811
 303.3 [M+H]+ 2-氟-6-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-3-(三氟甲基)吡啶
Int-287
Figure 02_image813
 285.4 [M+H]+ 2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
Int-288
Figure 02_image815
 222.2 [M+H] + 4-(環己氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-289
Figure 02_image817
 220.2 [M+H] + 4-(環己-2-烯-1-基氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
中間物 290.2-甲氧基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺
Figure 02_image819
將1-甲氧基-2-硝基-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯（0.050 g，0.152 mol）、鋅粉（0.050 g，0.759 mmol）、NH 4Cl（0.041 g，0.759 mmol）、乙醇（1.5 ml）及水（0.5 ml）之混合物在50℃下攪拌，直至反應完成（藉由LCMS分析）。經由矽藻土墊過濾混合物。進一步用乙醇洗滌矽藻土層且蒸發濾液，得到0.040 g標題化合物。LCMS: m/z299.8 [M+H] +。 中間物 291.5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-甲氧基苯胺
Figure 02_image821
根據中間物257之程序，以4-(4-異丙氧基苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯（0.22 g，0.725 mmol）為起始物質，使用4 eq.鋅粉及4 eq. NH 4Cl製備化合物。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.044 g。LCMS: m/z273.9 [M+H] +。 中間物 292.2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺
Figure 02_image823
將1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯（0.12 g，0.364 mol）、鐵粉（0.061 g，1.093 mmol）、無水CaCl 2（0.040 g，0.364 mmol）、乙醇（1.0 ml）及水（0.25 ml）之混合物在60℃下攪拌，直至反應完成（藉由LCMS分析）。經由矽藻土墊過濾混合物。用EtOAc洗滌矽藻土層。濾液用水（2×）洗滌，脫水且蒸發，得到0.090 g標題化合物。LCMS: m/z299.7 [M] +
根據關於中間物292所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS m/z 起始物質
Int-293
Figure 02_image825
 287.9 [M] + 1-氟-2-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯
Int-294
Figure 02_image827
 265.6 [M] + 4-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-295
Figure 02_image829
 263.6 [M] + 1-氟-2-甲氧基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯
Int-296
Figure 02_image831
 304.5 [M+H] + 1-氯-2-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯
中間物 297.2-胺基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺
Figure 02_image833
根據中間物292之程序，以2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈（0.36 g，1.168 mmol）為起始物質製備化合物。藉由急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.21g。LCMS: m/z296.8 [M] +。 中間物 298.5-(環己基甲氧基)-2-甲氧基苯胺
Figure 02_image835
將4-(環己基甲氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯（0.26 g，0.98 mol）、鋅粉（0.32 g，4.90 mmol，5.0 eq.）、NH 4Cl（0.262 g，4.90 mmol，5.0 eq.）、THF（3.0 ml）、甲醇（0.75 ml）及水（0.75 ml）之混合物在RT下攪拌，直至反應完成（藉由LCMS分析）。經由矽藻土墊過濾混合物。用EtOAc洗滌矽藻土層。將濾液用水（2×）洗滌，脫水且蒸發。藉由急速層析純化粗物質，得到0.15 g標題化合物。LCMS: m/z235.4 [M] +
根據關於中間物298所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 純化； LCMS m/z 起始物質
Int-299
Figure 02_image837
 粗物質； 263.6 [M] + 2-氟-1-甲氧基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯
Int-300
Figure 02_image839
 粗物質； 249.4 [M] + 4-((4,4-二甲基環己基)氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-301
Figure 02_image841
 急速層析； 267.7 [M] + (3,4-二氟苯基)(4-甲氧基-3-硝苯基)硫烷
Int-302
Figure 02_image843
 粗物質； 244.6 [M+H] + 4-((3,3-二氟環丁基)-甲氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-303
Figure 02_image845
 急速層析； 269.5 [M+H] + 5-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚
Int-304
Figure 02_image847
 急速層析； 258.5 [M+H] + 5-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃
Int-305
Figure 02_image849
 粗物質； 251.1 [M+H] + 4-(3-氯苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
中間物 306.5-(3-溴苯氧基)-2-甲氧基苯胺
Figure 02_image851
使用如關於中間物298所述之程序，以4-(3-溴苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯（0.46 g，1.419 mmol）為起始物質，使用7.5 eq.鋅粉及7.5 eq. NH 4Cl製備化合物。產量：0.34 g。LCMS: m/z294.2 [M] +。
根據關於中間物306所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 純化； LCMS m/z 起始物質
Int-307
Figure 02_image853
 急速層析； 332.2 [M] + 1-溴-2-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯
Int-308
Figure 02_image855
 粗物質； 272.4 [M+H] + 1-(4-氟苯氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯
Int-309
Figure 02_image857
 粗物質； 251.2 [M+H] + 4-(4-氯苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Int-310
Figure 02_image859
 粗物質； 269.2 [M+H] + 1-氯-2-氟-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯
Int-311
Figure 02_image861
 粗物質； 248.6 [M+H] + 4-(4-(氟甲基)苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
中間物 312.5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺
Figure 02_image863
根據中間物298之程序，以3-氟-2-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶（0.50 g，1.505 mmol）為起始物質，使用10 eq.鋅粉及10 eq. NH 4Cl製備化合物。產量：0.43 g。LCMS: m/z303.5 [M+H] +。
根據關於中間物312所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 純化； LCMS m/z 起始物質
Int-313
Figure 02_image865
 粗物質； 289.5 [M+H] + 2-(3-氯-5-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
Int-314
Figure 02_image867
 急速層析； 273.6 [M+H] + 2-(3-氟-5-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
中間物 315.3-胺基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈
Figure 02_image869
向3-硝基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈（0.22 g，0.714 mmol）於1,4-二
Figure 111114286-A0304-2
烷（3.5 ml）中之混合物中添加溶解於37% HCl水溶液（1.0 ml）中之氯化錫(II)二水合物（0.805 g，3.57 mmol）。在RT下攪拌混合物直至反應達到完成（藉由LC-MS分析）。用6 M NaOH溶液使混合物呈鹼性。添加DCM且經由短矽藻土塞過濾混合物。用DCM洗滌矽藻土。脫水濾液且蒸發溶劑，得到標題化合物。產量：0.14 g。LCMS: m/z279.3 [M+H] +。
根據關於中間物315所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 純化； LCMS m/z 起始物質
Int-316
Figure 02_image871
 粗物質； 276.2 [M+H] + 2-氯-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲腈
Int-317
Figure 02_image873
 急速層析； 279.2 [M+H] + 2-硝基-4-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯甲腈
Int-318
Figure 02_image875
 粗物質； 255.5 [M+H] + 4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-2-甲基苯甲腈
中間物 319.1-甲氧基-2-硝基-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯
Figure 02_image877
向4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.169 g，1.00 mmol）、3-(三氟甲氧基)苯基硼酸（0.448 g，2.18 mmol）、無水Cu(OAc) 2（0.182 g，1.00 mmol）及粉狀4 Å分子篩（0.25 g）於無水DCM（7.5 ml）中之混合物中添加DIPEA（0.871 ml，5.00 mmol）。在RT下攪拌混合物直至獲得最大轉化，如藉由LCMS（48 h）所分析。經由矽藻土塞過濾混合物且用EtOAc洗滌矽藻土層。濾液用5% NH 4OH水溶液洗滌，脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗物質，得到0.050 g標題化合物。LCMS: m/z330.2 [M+H] +。 中間物 320.1-甲氧基-2-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯
Figure 02_image879
向4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.338 g，2.00 mmol）、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸（0.618 g，3.00 mmol）、無水Cu(OAc) 2（0.363 g，2.00 mmol）及粉狀4 Å分子篩（0.25 g）於無水DCM（15 ml）中之混合物中添加吡啶（0.809 ml，10.0 mmol）。在RT下攪拌混合物直至獲得最大轉化，如藉由LCMS（24-48 h）所分析。經由矽藻土塞過濾混合物且用DCM洗滌矽藻土層。濾液用5% NH 4OH水溶液洗滌，脫水且蒸發。藉由急速層析純化粗物質，得到0.33 g標題化合物。LCMS: m/z330.2 [M+H] +。
根據關於中間物320所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS m/z / 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 起始物質
Int-321
Figure 02_image881
 δ: 7.63-7.69 (m,1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.01-7.08 (m, 2H) 4-氟-3-硝基苯酚及4-(三氟甲氧基)苯基硼酸（2.2 eq）
Int-322
Figure 02_image883
 294.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及4-氟-3-甲氧苯基硼酸（2.2 eq）
Int-323
Figure 02_image885
 294.1 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3-氟-4-甲氧苯基硼酸（1.8 eq.）
Int-324
Figure 02_image887
 δ: 7.55 (d, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.92 (ddd, 1H), 3.97 (s,3H) 4-甲氧基-3-硝基苯酚及3-溴苯基硼酸（2.2 eq）
Int-325
Figure 02_image889
 304.1 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(4-異丙氧基苯基)硼酸（1.5 eq）
Int-326
Figure 02_image891
 δ: 7.51 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H) 4-氯-3-硝基苯酚及 (4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸（1.5 eq）
Int-327
Figure 02_image893
 δ: 7.70 (d, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H) 4-溴-3-硝基苯酚及 (3-(三氟甲基)苯基)硼酸（2.2 eq）
Int-328
Figure 02_image895
 279.9 [M] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(4-氯苯基)硼酸（1.5 eq.）
Int-329
Figure 02_image897
 δ: 7.55 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 3.97 (s, 3H) 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(4-氯-3-氟苯基)硼酸（1.5 eq.）
Int-330
Figure 02_image899
 299.1 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚 及(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼酸（1.5 eq.）
Int-331
Figure 02_image901
 287.8 [M] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硼酸（1.5 eq.）
Int-332
Figure 02_image903
 279.9 [M] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(3-氯苯基)硼酸
中間物 333.4-(環己基甲氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image905
向環己基甲醇（0.285 g，2.50 mmol）、4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.423 g，2.50 mmol）及三苯膦（0.984 g，3.75 mmol）於無水THF（17 ml）中之冷卻（0℃-5℃）混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯（0.738 ml，3.75 mmol）。在RT下攪拌混合物隔夜。蒸發THF且將殘餘物溶解於DCM中。有機相用水及鹽水洗滌，脫水且蒸發。藉由急速層析純化粗產物，得到0.26 g標題化合物。LCMS: m/z266.2 [M+H] +
根據關於中間物333所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS m/z 起始物質
Int-334
Figure 02_image907
 280.0 [M+H] + 4-氟-3-硝基苯酚及 4,4-二甲基環己-1-醇
Int-335
Figure 02_image909
 273.8 [M] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚及(3,3-二氟環丁基)甲醇
中間物 336.4-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯 a）4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲醛
Figure 02_image911
將4-氟苯甲醛（0.215 ml，2.00 mmol）、4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.338 g，2.00 mmol）及碳酸鉀（0.553 g，4.00 mmol）於無水DMA（4.0 ml）中之混合物在120℃下攪拌，直至反應完成（藉由LCMS分析）。添加水至冷卻之混合物中且用EtOAc萃取。有機相用水洗滌，脫水且蒸發，得到0.49 g標題化合物。LCMS: m/z274.1 [M+H] +。 b）4-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image913
將4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲醛（0.49 g，1.793 mmol）溶解於無水DCM（5.5 ml）中且冷卻至0℃至5℃。以小份添加三氟化二乙基胺基硫（0.521 ml，3.95 mmol）且在RT下將混合物攪拌24 h。用DCM稀釋混合物且以小份添加飽和NaHCO 3溶液。分離各相且用DCM萃取水相。用水及鹽水洗滌經合併之有機相，脫水且蒸發。藉由急速層析純化粗物質，得到0.37 g標題化合物。LCMS: m/z296.0 [M+H] +。 中間物 337.(3,4-二氟苯基)(4-甲氧基-3-硝苯基)硫烷
Figure 02_image915
向3,4-二氟硫酚（0.155 ml，1.40 mmol）、4-甲氧基-3-硝苯基硼酸（0.197 g，1.00 mmol）、硫酸銅(II)（8.0 mg，0.05 mmol）及1,10-啡啉（9.0 mg，0.05mmol）於乙醇（1.0 ml）（在使用之前用氧氣鼓泡）中之混合物中添加40%四丁基氫氧化銨水溶液（1.0 ml，3.82 mmol）。在RT下攪拌混合物隔夜。隨後用EtOAc稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾。進一步用EtOAc洗滌矽藻土層。蒸發濾液且藉由急速層析純化粗物質，得到0.17 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.88 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.00-7.16 (m, 4H), 3.98 (s, 3H)。 中間物 338.2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 a）2-氯-1-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯
Figure 02_image917
將2-氯-1-氟-4-(三氟甲基)苯（0.397 g，2.00 mmol）、4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.372 g，2.20 mmol）及碳酸鉀（0.608 g，4.40 mmol）於無水DMF（4.0 ml）中之混合物在120℃下攪拌，直至反應完成（藉由LCMS分析）。向經冷卻之混合物中添加水，之後在RT下攪拌1 h。過濾所形成之沈澱，用水洗滌且減壓脫水，得到0.62 g標題化合物。LCMS: m/z348.1 [M+H] +。 b）2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺
Figure 02_image919
向2-氯-1-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯（0.66 g，1.898 mmol）及甲酸銨（1.197 g，18.98 mmol）於無水甲醇（35 ml）中之混合物中添加10 wt-%鈀/碳（0.253 g，0.237 mmol）。在RT下劇烈攪拌混合物，直至反應完成（藉由LCMS分析）。經由矽藻土塞過濾混合物且用甲醇洗滌矽藻土層。蒸發濾液且將殘餘物溶解於EtOAc中。有機相用水洗滌，脫水且蒸發，得到0.52 g標題化合物。LCMS: m/z284.5 [M+H] +。 中間物 339.2-氯-4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲腈
Figure 02_image921
將4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.677 g，4.00 mmol，1.0 eq.）、2-氯-4-氟苯甲腈（0.622 g，4.00 mmol，1.0 eq.）及碳酸鉀（1.216 g，8.80 mmol，2.2 eq.）於無水DMF（5.5 ml）中之混合物在100℃-120℃下攪拌，直至反應達到完成（藉由LCMS分析）。將經冷卻之反應混合物用水處理，且過濾所形成之沈澱且脫水，得到標題化合物。產量：1.06 g。LCMS: m/z304.5 [M+H] +。若產物未自水沈澱，則用EtOAc對其進行萃取。有機相用水洗滌，脫水且蒸發，得到標題化合物，其按原樣使用或藉由急速層析純化。
根據關於中間物339所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 純化 / LCMS m/z 起始物質（ eq. ），鹼（ eq. ）
Int-340
Figure 02_image923
 急速層析； 309.0 [M+H] + 4-(三氟甲基)苯酚（1.1）及4-氟-2-硝基苯甲腈（1.0）；K 2CO 3（2.2）
Int-341
Figure 02_image925
 沈澱； 285.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚（1.0）及4-氟-2-甲基苯甲腈（1.0）；K 2CO 3（2.2）
Int-342
Figure 02_image927
 沈澱； 319.2 [M+H] + 3-氯-5-硝基苯酚（1.1）及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶（1.0）；K 2CO 3（1.5）
Int-343
Figure 02_image929
 粗物質； 303.2 [M+H] + 3-氟-5-硝基苯酚（1.0）及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶（1.0）；K 2CO 3（1.5）
Int-344
Figure 02_image931
 沈澱；    4-甲氧基-3-硝基苯酚（1.1）及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶（1.0）；K 2CO 3（1.5）
Int-345
Figure 02_image933
 沈澱； 315.3 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚（1.1）及2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶（1.0）；K 2CO 3（1.5）
Int-346
Figure 02_image935
 粗物質； 306.5 [M+H] + 4-氟-3-硝基苯酚（1.1）及2-氯-1-氟-4-(三氟甲基)苯（1.0）；K 2CO 3（1.5）
Int-347
Figure 02_image937
 急速層析； 333.0 [M+H] + 4-甲氧基-3-硝基苯酚（1.0）及2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶 （1.0）；Cs 2CO 3（1.25）
中間物 348.2-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈
Figure 02_image939
將4-(三氟甲基)苯酚（0.40 g，2.467 mmol）、4-氟-2-硝基苯甲腈（0.40 g，2.408 mmol）及碳酸鉀（0.666 g，4.82 mmol）於無水 N-甲基乙醯胺（DMA）（5.0 ml）中之混合物在100℃下攪拌，直至反應完成。經冷卻之混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相脫水且蒸發。藉由急速層析純化粗物質，得到標題化合物。產量：0.40 g。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.89 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H)。 中間物 349.3-硝基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈
Figure 02_image941
將4-(三氟甲基)苯酚（0.324 g，2.00 mmol）、3,5-二硝基苯甲腈（0.463 g，2.40 mmol）及磷酸鉀（0.849 g，4.00 mmol）於無水DMA（3.0 ml）中之混合物在100℃下攪拌，直至反應完成。經冷卻之混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相脫水且蒸發。藉由急速層析純化粗物質，得到標題化合物。產量：0.42 g。LCMS: m/z309.2 [M+H] +。 中間物 350.4-(4-(氟甲基)苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯 a）(4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基)甲醇
Figure 02_image943
向4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯甲醛（0.98 g，3.59 mmol）於MeOH（15 ml）中之混合物中以小份添加NaBH 4（0.204 g，5.38 mmol）且在RT下攪拌，直至反應完成。蒸發溶劑且用水及EtOAc處理殘餘物。分離各相且用EtOAc萃取水相。用水及鹽水洗滌經合併之有機相，脫水且蒸發，得到標題化合物。產量0.97 g。LCMS: m/z258.3 [M-H 2O+H] +。 b）4-(4-(氟甲基)苯氧基)-1-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image945
向(4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基)甲醇（0.48 g，1.744 mmol）於無水DCM（5.0 ml）中之冷卻（-78℃）溶液中添加三氟化二乙基胺基硫（diethylaminosulfur trifluoride；DAST）（0.25 ml，1.892 mmol）。移除冷卻浴且使混合物升溫至RT且攪拌，直至反應完成。用DCM（15 ml）稀釋混合物且冷卻至0℃至5℃。添加飽和NaHCO 3溶液（5 ml）以將pH調節至7-8。分離各相且用DCM萃取水相。用水及鹽水洗滌經合併之有機相，脫水且蒸發。藉由急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.26 g。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.53 (d, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.35 (d, 2H), 3.96 (s, 3H)。 中間物 351.2,4-二氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺
Figure 02_image947
將5-胺基-2,4-二氟苯酚（0.218 g，1.50 mmol）及三級丁醇鉀（0.185 g，1.65 mmol）於無水DMSO（3.0 ml）中之混合物在RT下攪拌1 h。添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶（0.272 g，1.50 mmol）及K 2CO 3（0.104 g，0.75 mmol），且繼續在120℃下攪拌，直至反應完成。經冷卻之混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機相用1 M NaOH及水洗滌，脫水且蒸發。藉由經由短矽膠塞過濾，用EtOAc-庚烷（4:1）洗提來純化粗產物。蒸發濾液且真空脫水殘餘物，得到標題化合物。產量：0.25 g。LCMS: m/z291.5 [M+H] +。 中間物 352.( 2S, 4R)-4-羥基-2-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image949
向2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺（0.085 g，0.30 mmol）、(2S,4R)-1-((苯甲氧基)-羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸（0.080 g，0.30 mmol）於EtOAc（0.40 ml）及吡啶（0.20 ml）中之混合物中添加1-丙烷磷酸環酐，50 wt-% EtOAc溶液（0.30 ml，0.509 mmol）。在RT下攪拌混合物隔夜。用0.5% HCl-溶液淬滅反應物且用水及EtOAc稀釋。分離各相且有機相用0.5% HCl-溶液、水及鹽水洗滌，脫水且蒸發，得到標題化合物。產量：0.111 g。LC-MS: m/z= 531.3 [M+H] +。粗產物按原樣使用或藉由逆相急速層析純化，得到純化合物。
根據關於中間物352所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 純化 / LCMS m/z 起始物質
Int-353
Figure 02_image951
 粗物質； 481.4 [M+H] + 2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及( S)-1-(三級丁氧羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
Int-354
Figure 02_image953
 粗物質； 500.4 [M+H] + 5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及(三級丁氧羰基)- L-脯胺酸
Int-355
Figure 02_image955
 逆相急速層析；253.3 [M+H] + 3-胺基-4-氟苯酚及 1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
Int-356
Figure 02_image957
 粗物質； 498.4 [M+H] + 2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及 (三級丁氧羰基)甘胺醯甘胺酸
中間物 357.1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image959
向5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（0.37 g，2.00 mmol）於無水THF（5.0 ml）中之冷卻（0℃-5℃）混合物中添加60 wt-% NaH之油溶液（0.10 g，2.50 mmol）且在0℃-5℃下攪拌30 min。添加溶解於無水THF（2.5 ml）中之2-甲氧基乙醯氯（0.26 g，2.40 mmol）且繼續在RT下攪拌隔夜。蒸發溶劑且用DCM及水處理殘餘物。分離各相且用水及鹽水洗滌有機相。將有機相脫水且蒸發，得到標題化合物。產量：0.51 g。LCMS: m/z258.0 [M+H] +。粗產物按原樣使用或藉由逆相急速層析純化，得到純化合物。
根據關於中間物357所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 純化 / LCMS m/z 起始物質（ eq. ），鹼（ eq. ）
Int-358
Figure 02_image961
 逆相急速層析；244.2 [M+H] + 5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（1.0）及1-碘-2-甲氧乙烷（1.38）；NaH（1.75）
Int-359
Figure 02_image963
 粗物質； 257.1 [M] + ( S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（1.0）及2-甲氧基乙醯氯（1.25）；NaH（1.35）
Int-360
Figure 02_image965
 粗物質； 243.3 [M+H] + (S)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸三級丁酯（1.0）及乙醯氯（2.0）；NaH（1.75）
Int-361
Figure 02_image967
 逆相急速層析；258.2 [M+H] + 1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（1.0）及2-溴乙酸甲酯（2.5）；NaH（2.0）
中間物 362.(2-甲氧基乙醯基)- L-脯胺酸三級丁酯
Figure 02_image969
向 L-脯胺酸三級丁酯（0.342 g，2.00 mmol）及三乙胺（0.558 ml，4.00 mmol）於無水DCM（10 ml）中之冷卻（0℃-5℃）混合物中添加2-甲氧基乙醯氯（0.239 g，2.20 mmol）。將反應混合物在RT下攪拌隔夜。過濾混合物且濾液用飽和NH 4Cl溶液、飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，脫水且蒸發，得到標題化合物。產量：0.34 g。LCMS: m/z244.2 [M+H] +。 中間物 363.(2-甲氧基乙醯基)- L-脯胺酸三級丁酯
Figure 02_image971
將 L-脯胺酸三級丁酯（0.342 g，2.00 mmol）、2-溴乙醯胺（0.331 g，2.40 mmol）及碳酸氫鉀（0.30 g，3.00 mmol）於無水ACN（10 ml）中之混合物在80℃下攪拌，直至反應完成。過濾經冷卻之混合物且蒸發濾液。用水及DCM處理殘餘物。分離各相且用DCM萃取水相。脫水經合併之有機相且蒸發，得到標題化合物。產量：0.34 g。LCMS: m/z229.4 [M+H] +。 中間物 364.( S)-1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸
Figure 02_image973
向(S)-1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（0.77 g，2.99 mmol）於無水DCM（15 ml）中之混合物添加三氟乙酸（2.50 ml，32.4 mmol，10.8 eq）且在RT下攪拌隔夜。蒸發溶劑且用甲苯處理殘餘物且再次蒸發。重複此程序且真空脫水殘餘物，得到標題化合物。粗產物：（a）按原樣用於下一步驟中或（b）在用飽和Na 2CO 3溶液鹼化之後用DCM萃取，之後脫水且蒸發有機相。LCMS: m/z201.9 [M+H] +
根據關於中間物364所述之程序由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 處理程序 / LCMS m/z 起始物質（ eq. ）； TFA （ eq. ）
Int-365
Figure 02_image975
 （a）/ 202.0 [M+H] + 1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯；TFA（10.5）
Int-366
Figure 02_image977
 （a）/ 188.0 [M+H] + 1-(2-甲氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯；TFA（12.5）
Int-367
Figure 02_image979
 （a）/ 187.9 [M+H] +  (2-甲氧基乙醯基)- L-脯胺酸三級丁酯；TFA（11.2）
Int-368
Figure 02_image981
 （a）/ 173.0 [M+H] + (2-胺基-2-側氧基乙基)- L-脯胺酸三級丁酯；TFA（10.5）
Int-369
Figure 02_image983
 （a）/ 187.0 [M+H] + ( S)-3-乙醯基-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸三級丁酯；TFA （10.3）
Int-370
Figure 02_image985
 （a）/ 202.1 [M+H] + 1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯；TFA（10.4）
中間物 371 .(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺
Figure 02_image987
將5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺（0.158 g，0.738 mmol）、2-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦（0.243 g，1.15 mmol）、K 3PO 4（0.313 g，2.0 mmol）及SPhos Pd G2（0.040 g，0.075 mmol）於二
Figure 111114286-A0304-2
烷（1 ml）及水（1 ml）中之混合物在氮氣氛圍下在85℃下加熱8 h。用乙酸乙酯（2×4 ml）萃取混合物。蒸發經合併之有機層，且隨後藉由正相層析純化，得到0.144 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.34 - 1.46 (2 H, m), 1.76 - 1.95 (4 H, m), 1.97 - 2.09 (2 H, m), 2.20 - 2.29 (1 H, m), 3.08 (2 H, t), 4.47 (2 H, t), 4.57 (2 H, s), 5.88 - 5.95 (1 H, m), 6.21 (1 H, d), 6.50 (1 H, d), 6.53 (1 H, br s). LCMS: m/z 280.7 [M+H] +
根據關於中間物371所述之程序，由表中所指示之起始物質製備以下中間物。
編號 結構 LCMS/GCMS m/z 起始物質
Int-372   
Figure 02_image989
 282.5 [M+H]+ 6-溴-1,3-二氧雜茚-4-胺及2-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
中間物 373.1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 a）((苯甲氧基)羰基)甘胺酸4-硝苯酯
Figure 02_image991
將三乙胺（290 mg，2.87 mmol，1.2 eq.）添加至N-苯甲氧羰基甘胺酸（1 eq.）於無水CH 2Cl 2（12 mL）中之懸浮液中。將經攪拌之混合物冷卻至0℃且添加氯甲酸4-硝基苯酯（578 mg，2.87 mmol，1.2 eq.）。在10 min之後，添加DMAP（29.2 mg，0.239 mmol，0.1 eq.）且在0℃下攪拌混合物1 h。混合物進一步用CH 2Cl 2（20 mL）稀釋且用飽和NaHCO 3溶液（10 mL）、0.1 M HCl溶液（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌且隨後脫水（Na 2SO 4），過濾且真空蒸發，得到粗產物。藉由逆相層析進一步純化粗殘餘物，獲得標題化合物。LCMS: m/z 331.068 (M+H)+。 b）1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image993
在-78℃下在氮氣下將LiHMDS（896 μL，0.896 mmol，1.06 eq.）逐滴添加至5-側氧基-2-吡咯啶甲酸三級丁酯（157 mg，0.845 mmol，1 eq.）於無水THF（3 ml）之溶液中。在RT下攪拌混合物15 min，之後在-78℃下添加((苯甲氧基)羰基)甘胺酸4-硝苯酯於無水THF（4 ml）中之溶液。在此溫度下攪拌混合物1 h。混合物用乙酸乙酯（20 ml）稀釋且用NH 4Cl（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，且隨後脫水（Na 2SO 4），過濾且真空蒸發溶劑，得到粗產物。藉由逆相層析進一步純化粗殘餘物，獲得標題化合物。LCMS: m/z 377.155 (M+H)+。 c）1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（中間物287）
Figure 02_image995
在氮氣下在0℃下將三氟乙酸逐滴添加至1-(((苯甲氧基)羰基)甘胺醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸三級丁酯（285 mg，0.76 mmol，1 eq.）於無水DCM中之溶液中。在0℃下攪拌混合物2 h。真空移除DCM及三氟乙酸殘留物，得到粗產物。藉由逆相層析進一步純化粗殘餘物，獲得標題化合物。LCMS: m/z 321.031 (M+H)+。 實施例 1.N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物1）
Figure 02_image997
向2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺（215 mg，1 eq.，759 µmol）於無水乙腈（5 mL）中之溶液中添加5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（98.0 mg，1 eq.，759 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（312 mg，5 eq.，3.80 mmol）。將混合物在RT下攪拌10 min，且一次性添加N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽（319 mg，1.5 eq.，1.14 mmol）。在RT下攪拌所得溶液隔夜且藉由方法A直接純化混合物，得到標題化合物（0.194 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.35 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H)。LCMS: m/z395.0 [M+H] +。
根據關於化合物1所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
2
Figure 02_image999
起始物質：5-(3-氟-苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.73 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.41-7.29 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.94-6.80 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.07 (d, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H)。LCMS: m/z 387.2 [M+H] +
3
Figure 02_image1001
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.91-6.79 (m, 2H), 6.79-6.68 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H)。LCMS: m/z 401.4 [M+H] +
4
Figure 02_image1003
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,4-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 1H), 6.89-6.71 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.34-4.19 (m, 1H), 3.87 (d, 6H), 2.31-2.04 (m, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H)。LCMS: m/z 389.2 [M+H] +
5
Figure 02_image1005
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-甲酸鋰 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.62 (t, 1H)。LCMS: m/z 377.2 [M+H] +
6
Figure 02_image1007
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及外消旋-(反)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.28 (d, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.36 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.24-1.84 (m, 1H), 1.07 (dd, 3H)。LCMS: m/z 373.2 [M+H] +
7
Figure 02_image1009
起始物質：3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 6.82 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H)。LCMS: m/z 351.2 [M+H] +
8
Figure 02_image1011
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H)。LCMS: m/z 281.0 [M+H] +
9
Figure 02_image1013
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及2-(5-側氧基吡咯啶-2-基)乙酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
10
Figure 02_image1015
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.34 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.27-2.03 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 1H)。LCMS: m/z 395.0 [M+H] +
11
Figure 02_image1017
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.63 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.15 (m, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
12
Figure 02_image1019
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及四氫噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.89 (dd, 3.0 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H)。LCMS: m/z 430.0 [M+H] +
13
Figure 02_image1021
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及2-甲基異噻唑啶-3-甲酸1,1-二氧化物 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.02 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
14
Figure 02_image1023
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及2-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
15
Figure 02_image1025
起始物質：5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 2-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)。LCMS: m/z 359.2 [M+H] +
16
Figure 02_image1027
起始物質：3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.22-2.04 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H)。LCMS: m/z 364.2 [M+H] +
   17
Figure 02_image1029
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.41 (dd, 1H), 2.38 (q, 1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H)。LCMS: m/z 369.0 [M+H] +
18
Figure 02_image1031
起始物質：5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基四氫吡咯并[2,1-b]噻唑-7a(5H)-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ: 7.83 (d, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.84-6.72 (m, 2H), 6.71-6.60 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 3H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 2H)。LCMS: m/z 403.2 [M+H] +
19
Figure 02_image1033
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-側氧基四氫吡咯并[2,1-b]噻唑-7a(5H)-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.19 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.75-2.56 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H)。LCMS: m/z 453.0 [M+H] +
20
Figure 02_image1035
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及外消旋-(順)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.32 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.36 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.91 (dd, 1H), 0.99 (d, 3H)。LCMS: m/z 373.2 [M+H] +
21
Figure 02_image1037
起始物質：(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.05 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.35-1.79 (m, 11H), 1.43 (q, 2H)。LCMS: m/z 379.2 [M+H] +
22
Figure 02_image1039
起始物質：(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.06 (dd, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.39-2.15 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 5H), 1.43 (q, 2H)。LCMS: m/z 393.2 [M+H] +
23
Figure 02_image1041
起始物質：外消旋-(E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A，繼之以方法H. 滯留時間= 17.42 min; ee 98%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.06 (dd, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.14-1.75 (m, 7H), 1.50-1.32 (m, 2H)。LCMS: m/z 393.2 [M+H] +
24
Figure 02_image1043
起始物質：外消旋-(E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A，繼之以方法H.  滯留時間= 20.55 min; ee 100%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.06 (dd, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.34-2.17 (m, 4H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 5H), 1.51-1.32 (m, 2H)。LCMS: m/z 393.2 [M+H] +
25
Figure 02_image1045
起始物質：5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 (R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 2H), 2.03-1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 354.2 [M+H] +
26
Figure 02_image1047
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)。LCMS: m/z 373.0 [M+H] +
27
Figure 02_image1049
起始物質：6-((3-氟苯氧基)甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.84 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.07 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.28 (dd, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 1H)。LCMS: m/z 374.2 [M+H] +
28
Figure 02_image1051
起始物質：5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-7-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.61 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H)。LCMS: m/z 419.0 [M+H] +
29
Figure 02_image1053
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.74 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H)。LCMS: m/z 437.0 [M+H] +
30
Figure 02_image1055
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間23.52 min; ee 100%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.74 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H)。LCMS: m/z 437.0 [M+H] +
31
Figure 02_image1057
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.32 (dd, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 1H)。LCMS: m/z 371.2 [M+H] +
32
Figure 02_image1059
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H)。LCMS: m/z 385.2 [M+H] +
33
Figure 02_image1061
起始物質：6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.29 (dd, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
34
Figure 02_image1063
起始物質：6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.19 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.13 (d, 2H), 4.34 (dd, 1H), 2.69-2.60 (m, 3H), 2.31-2.14 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
35
Figure 02_image1065
起始物質：3-氟-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.80 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H)。LCMS: m/z 391.2 [M+H] +
36
Figure 02_image1067
起始物質：3-氟-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.52 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.39 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H)。LCMS: m/z 377.1 [M+H] +
37
Figure 02_image1069
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.66 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.00 (t, 3H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
38
Figure 02_image1071
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(環丙烷羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.70 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 0.99-0.76 (m, 4H)。LCMS: m/z 463.0 [M+H] +
39
Figure 02_image1073
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28-7.15 (m, 4H), 5.03 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H)。LCMS: m/z 455.1 [M+H] +
40
Figure 02_image1075
起始物質：2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.29 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.22 (m, 3H), 6.96-6.87 (m, 1H), 4.98 (dd, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H)。LCMS: m/z 383.2 [M+H] +
41
Figure 02_image1077
起始物質：2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ: 7.81 (dd, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.57-2.32 (m, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H)。LCMS: m/z 397.0 [M+H] +
42
Figure 02_image1079
起始物質：5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H)。LCMS: m/z 363.2 [M+H] +
43
Figure 02_image1081
起始物質：5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.57 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.74 (dd, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H)。LCMS: m/z 377.2 [M+H] +
44
Figure 02_image1083
起始物質：5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.67 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H)。 LCMS: m/z 405.0 [M+H] +
45
Figure 02_image1085
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間4.29 min; ee 100%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.35 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H)。LCMS: m/z395.2 [M+H] +。
46
Figure 02_image1087
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間7.87 min; ee 99%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.35 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H)。LCMS: m/z395.0 [M+H] +。
47
Figure 02_image1089
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.73 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H)。LCMS: m/z 437.0 [M+H] +
48
Figure 02_image1091
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 1H)。GCMS m/z 409.13 [M] +
49
Figure 02_image1093
起始物質：2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯胺HCl及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.36 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.34-1.96 (m, 4H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
50
Figure 02_image1095
起始物質：2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯胺HCl及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.60 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.04 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H)。LCMS: m/z 452.1 [M+H] +
51
Figure 02_image1097
起始物質：2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯胺HCl及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.58 (s, 1H), 7.86-7.56 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.10-5.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.18 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H)。LCMS: m/z 451.0 [M+H] +
   52
Figure 02_image1099
起始物質：2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯胺HCl及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.57 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
53
Figure 02_image1101
起始物質：2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯胺HCl及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.49 (s, 1H), 7.84-7.60 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
54
Figure 02_image1103
起始物質：7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及異噻唑啶-3-甲酸1,1-二氧化物 		純化方法D. 1H NMR (600 MHz, 乙腈- d 3) δ: 9.03 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.39-4.30 (m, 4H), 4.25 (dd, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H)。LCMS: m/z 458.9 [M+H] +
55
Figure 02_image1105
起始物質：7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.39-4.25 (m, 5H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H)。LCMS: m/z 423.2 [M+H] +
56
Figure 02_image1107
起始物質：7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.79 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.41-4.27 (m, 4H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。LCMS: m/z 465.0 [M+H] +
57
Figure 02_image1109
起始物質：7-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41-4.21 (m, 5H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.27-2.04 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H)。LCMS: m/z 388.0 [M+H] +
58
Figure 02_image1111
起始物質：7-((3-氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.81-6.67 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.30 (dd, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.36-2.17 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H)。LCMS: m/z 401.0 [M+H] +
59
Figure 02_image1113
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.32 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.39-2.05 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H)。LCMS: m/z 363.2 [M+H] +
60
Figure 02_image1115
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.58 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H)。LCMS: m/z 377.2 [M+H] +
61
Figure 02_image1117
起始物質：8-甲基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺鹽酸鹽及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.32 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 5H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H)。 LCMS: m/z 437.0 [M+H] +
62
Figure 02_image1119
起始物質：2-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 1H)。LCMS: m/z 396.2 [M+H] +
63
Figure 02_image1121
起始物質：2-甲氧基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36-2.14 (m, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H)。LCMS: m/z 410.2 [M+H] +
   64
Figure 02_image1123
起始物質：(E)-2-甲氧基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.49-1.34 (m, 2H)。LCMS: m/z 359.2 [M+H] +
65
Figure 02_image1125
起始物質：(E)-2-甲氧基-5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烯基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.19 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.30-2.04 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.49-1.32 (m, 2H)。LCMS: m/z 345.2 [M+H] +
66
Figure 02_image1127
起始物質：7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.39-4.30 (m, 5H), 2.25-1.85 (m, 4H)。LCMS: m/z 423.1 [M+H] +
67
Figure 02_image1129
起始物質：7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.70 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 437.2 [M+H] +
68
Figure 02_image1131
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.67 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.35-2.13 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.00 (t, 3H)。LCMS: m/z 423.1 [M+H] +
69
Figure 02_image1133
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.66 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
70
Figure 02_image1135
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
71
Figure 02_image1137
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及N-甲基丙胺酸鋰1,1-二氧化物 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H)。LCMS: m/z 431.2 [M+H] +
72
Figure 02_image1139
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及N-甲基丙胺酸鋰1,1-二氧化物 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H)。LCMS: m/z 431.0 [M+H] +
73
Figure 02_image1141
起始物質：4-氟-5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.56-6.46 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.31-2.04 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 1H)。LCMS: m/z 375.0 [M-H] -
74
Figure 02_image1143
起始物質：4-甲氧基-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,3-二胺及-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.02 (dd, 3H), 6.94 (dd, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.34-2.15 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 408.2 [M+H] +
75
Figure 02_image1145
起始物質：2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 8.12 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.40 (m, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H)。LCMS: m/z 397.2 [M+H] +
76
Figure 02_image1147
起始物質：2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 8.12 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 2.65-2.39 (m, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H)。LCMS: m/z 383.2 [M+H] +
77
Figure 02_image1149
起始物質：5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺HCl及1-乙醯基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.76 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98-6.85 (m, 2H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.07 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-1.82 (m, 3H)。LCMS: m/z 405.2 [M+H] +
78
Figure 02_image1151
起始物質：5-(3,5-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺HCl及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.67 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.64 (dd, 2H), 4.47 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 3H), 1.93-1.79 (m, 1H)。LCMS: m/z 377.0 [M+H] +
79
Figure 02_image1153
起始物質：5-(2,5-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.32 (s, 1H), 7.97-7.82 (m, 2H), 7.53-7.35 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.03 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 1H)。LCMS: m/z 363.0 [M+H] +
80
Figure 02_image1155
起始物質：7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及3-側氧基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.90 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.35-4.24 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H)。LCMS: m/z 463.2 [M+H] +
81
Figure 02_image1157
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-異丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.51 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.09 (dd, 3H), 6.88 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。LCMS: m/z 437.2 [M+H] +
82
Figure 02_image1159
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-異丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.49 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.31-7.18 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.85-6.73 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 1H), 3.92 (d, 3H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.40 -.24 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 3H), 1.13-1.04 (m, 3H)。LCMS: m/z 405.2 [M+H] +
83
Figure 02_image1161
起始物質：2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.91 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H)。LCMS: m/z 447.0 [M+H] +
84
Figure 02_image1163
起始物質：2-(1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.91 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.28 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.39-2.21 (m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H)。LCMS: m/z 447.0 [M+H] +
85
Figure 02_image1165
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.79 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.44-2.24 (m, 3H), 2.02-1.89 (m, 1H)。LCMS: m/z 427.0 [M+H] +
86
Figure 02_image1167
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H)。 LCMS: m/z 427.0 [M+H] +
87
Figure 02_image1169
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.83 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 411.0 [M+H] +
88
Figure 02_image1171
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.79 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 379.0 [M+H] +
89
Figure 02_image1173
起始物質：5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.66 (dd, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。LCMS: m/z 391.0 [M-H] -
90
Figure 02_image1175
起始物質：5-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。LCMS: m/z 375.2 [M+H] +
91
Figure 02_image1177
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-硫酮基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.84 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H)。LCMS: m/z 425.0 [M+H] +
92
Figure 02_image1179
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-硫酮基吡咯啶-2-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.30 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H)。LCMS: m/z 411.1 [M+H] +
93
Figure 02_image1181
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.62 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.35-2.13 (m, 3H), 1.94-1.81 (m, 1H)。LCMS: m/z 377.2 [M+H] +
94
Figure 02_image1183
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.62 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 3H), 1.92-1.77 (m, 1H)。LCMS: m/z 377.2 [M+H] +
95
Figure 02_image1185
起始物質：5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.50 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.38-7.25 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.33-2.12 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 391.2 [M+H] +
96
Figure 02_image1187
起始物質：5-(雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-2-甲氧基苯胺HCl及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.45 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.36-2.15 (m, 5H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.61-1.33 (m, 4H), 1.24-1.02 (m, 3H)。LCMS: m/z 359.2 [M+H] +
97
Figure 02_image1189
起始物質：7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.52 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.35-4.24 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.34-2.13 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H)。LCMS: m/z 405.0 [M+H] +
98
Figure 02_image1191
起始物質：7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.64 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.14-6.99 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.36-4.22 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H)。LCMS: m/z 405.0 [M+H] +
99
Figure 02_image1193
起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.95 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.40 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H)。LCMS: m/z 421.2 [M+H] +
100
Figure 02_image1195
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.91 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.14-6.97 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H)。 LCMS: m/z 389.0 [M+H] +
101
Figure 02_image1197
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(R)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.83 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 411.0 [M+H] +
102
Figure 02_image1199
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(S)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.83 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 411.0 [M+H] +
103
Figure 02_image1201
起始物質：2-甲氧基-5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.46 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.37-2.15 (m, 4H), 2.10 (d, 2H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.49-1.31 (m, 4H)。LCMS: m/z 415.0 [M+H] +
   104
Figure 02_image1203
起始物質：5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-甲氧基苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.06-1.76 (m, 8H)。LCMS: m/z 385.2 [M+H] +
105
Figure 02_image1205
起始物質：2-甲氧基-5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.46 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35-2.16 (m, 4H), 2.10 (d, 2H), 1.95-1.84 (m, 3H), 1.39 (q, 4H)。LCMS: m/z 415.0 [M+H] +
106
Figure 02_image1207
起始物質：5-胺基-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 111114286-A0304-2
Figure 111114286-A0304-1
-3(4H)-酮及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.40 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.28 (d, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.61 (s, 3H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.33-2.11 (m, 5H), 2.07-1.94 (m, 1H)。LCMS: m/z 450.0 [M+H] +
107
Figure 02_image1209
起始物質：5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.75 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.46-4.34 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 4H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.69-1.49 (m, 6H)。 LCMS: m/z 427.2 [M+H] +
108
Figure 02_image1211
起始物質：5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.75 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39-2.17 (m, 5H), 1.97 (d, 2H), 1.89 (d, 1H), 1.68-1.54 (m, 6H)。LCMS: m/z 427.2 [M+H] +
109
Figure 02_image1213
起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.40 (d, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 1H), 0.77-0.40 (m, 4H)。LCMS: m/z 447.0 [M+H] +
110
Figure 02_image1215
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.65 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 1H), 0.74-0.46 (m, 4H)。LCMS: m/z 435.2 [M+H] +
111
Figure 02_image1217
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法E. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.81-6.70 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 0.75-0.48 (m, 4H)。 LCMS: m/z 403.2 [M+H] +
112
Figure 02_image1219
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.79 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 428.2 [M+H] +
113
Figure 02_image1221
起始物質：7-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 3H), 1.98-1.64 (m, 9H)。LCMS: m/z 425.0 [M+H] +
114
Figure 02_image1223
起始物質：7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.70 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.41-4.27 (m, 4H), 2.41-2.11 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 1H), 0.78-0.43 (m, 4H)。LCMS: m/z 463.2 [M+H] +
115
Figure 02_image1225
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法E. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H)。LCMS: m/z 426.2 [M+H] +
116
Figure 02_image1227
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及四氫噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H)。LCMS: m/z 430.2 [M+H] +
117
Figure 02_image1229
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 410.2 [M+H] +
118
Figure 02_image1231
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 411.0 [M+H] +
119
Figure 02_image1233
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(S)-6-側氧基哌啶-3-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.44 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.09 (dd, 3H), 6.89 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
120
Figure 02_image1235
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(R)-6-側氧基哌啶-3-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.45 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.09 (dd, 3H), 6.89 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
121
Figure 02_image1237
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及3-甲基-6-側氧基哌啶-3-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.85 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.24-2.14 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.26 (s, 3H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
122
Figure 02_image1239
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 12.06 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.86 (s, 3H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
123
Figure 02_image1241
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及3,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.17 (dd, 2H), 6.97 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。LCMS: m/z 425.2 [M+H] +
124
Figure 02_image1243
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02-6.86 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.62 (d, 3H)。LCMS: m/z 411.0 [M+H] +
125
Figure 02_image1245
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(S)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ: 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 1H)。LCMS: m/z 412.0 [M+H] +
126
Figure 02_image1247
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(R)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 412.0 [M+H] +
127
Figure 02_image1249
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及3-乙基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (t, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.87 (dq, 1H), 0.98 (t, 3H)。LCMS: m/z 425.0 [M+H] +
128
Figure 02_image1251
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(R)-1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法F. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.51-8.41 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 1H), 0.86 - 0.68 (m, 2H), 0.67 - 0.48 (m, 2H)。LCMS: m/z 436.1 [M+H] +
129
Figure 02_image1253
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(S)-1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27-8.15 (m, 1H), 7.90 (d,  1H), 7.20 (d,  1H), 7.12 (d, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 1H), 0.79-0.67 (m, 1H), 0.67-0.47 (m, 3H)。LCMS: m/z 436.2 [M+H] +
130
Figure 02_image1255
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(S)-3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02-6.86 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.62 (d, 3H)。LCMS: m/z 411.0 [M+H] +
131
Figure 02_image1257
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.16 (dd, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (t, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 0.66-0.44 (m, 4H)。LCMS: m/z 437.2 [M+H] +
132
Figure 02_image1259
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及1-(環丙基甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（外消旋） 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間14.3 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.65 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.26-8.13 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.77-4.55 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 1H), 0.81 (dq, 1H), 0.49-0.43 (m, 1H), 0.39-0.27 (m, 1H), 0.19-0.12 (m, 1H), 0.12-0.04 (m, 1H)。LCMS: m/z 450.2 [M+H] +
133
Figure 02_image1261
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及1-(環丙基甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（外消旋） 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間16.9 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.65 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.26-8.13 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.77-4.55 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 1H), 0.81 (dq, 1H), 0.49-0.43 (m, 1H), 0.39-0.27 (m, 1H), 0.19-0.12 (m, 1H), 0.12-0.04 (m, 1H)。LCMS: m/z 450.2 [M+H] +
Int-279
Figure 02_image1263
（中間物） 起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及4-(三級丁氧羰基)-1-甲基-6-側氧基哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲酸鋰 		LCMS: m/z 523.5 [M+H] +
134
Figure 02_image1265
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(R)-1,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 8.83 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (d, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)。LCMS: m/z 423.2 [M+H] +
Int-280
Figure 02_image1267
（中間物） 起始物質：(R)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		LCMS: m/z 479.0 [M-H] -
135
Figure 02_image1269
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(S)-1,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 8.82 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.01-6.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33-2.17 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)。LCMS: m/z 423.2 [M+H] +
Int-281
Figure 02_image1271
（中間物） 起始物質：(S)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		LCMS: m/z 579.2 [M-H] -
Int-282
Figure 02_image1273
（中間物） 起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(2-氰乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		LCMS: m/z 446.0 [M-H] -
136
Figure 02_image1275
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.75 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.23-7.03 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (d, 1H), 2.42-2.21 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H)。LCMS: m/z 552.0 [M+H] +  
137
Figure 02_image1277
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸HCl 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.82 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.98 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.49-2.30 (m, 3H), 2.06 (q, 1H)。LCMS: m/z 475.0 [M+H] +  
138
Figure 02_image1279
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及5-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.65 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.78-3.44 (m, 4H), 2.41-2.04 (m, 4H), 2.01-1.76 (m, 2H)。LCMS: m/z 465.0 [M+H] +
139
Figure 02_image1281
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法D. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.57 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.11 (dd, 3H), 6.93 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.64 (d, 6H)。LCMS: m/z 424.0 [M+H] +  
140
Figure 02_image1283
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.52 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 410.0 [M+H] +
141
Figure 02_image1285
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.52 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.11 (dd, 3H), 6.93 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.47-4.29 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 410.1 [M+H] +  
142
Figure 02_image1287
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及3-乙醯基-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.79 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (t, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。LCMS: m/z 452.0 [M+H] +
Int-283
Figure 02_image1289
（中間物） 起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		LCMS: m/z 539.2 [M+H] +  
Int-284
Figure 02_image1291
（中間物） 起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸1-氧化物 		LCMS: m/z 428.2 [M+H] +  
143
Figure 02_image1293
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(2S)-4-甲氧基-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.72-8.48 (m, 1H), 8.13-8.01 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.18-7.03 (m, 2H), 6.95-6.80 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 1H)。LCMS: m/z 439.2 [M+H] +
144
Figure 02_image1295
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.27 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d,  1H), 7.08 (d, 2H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.63 (t, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H)。LCMS: m/z 396.0 [M+H] +
145
Figure 02_image1297
起始物質：2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.73 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (d, 1H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.41-2.22 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H)。LCMS: m/z 466.2 [M+H] +
146
Figure 02_image1299
起始物質：2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.41-2.20 (m, 3H), 1.99-1.82 (m, 1H)。 LCMS: m/z 480.2 [M+H] +
147
Figure 02_image1301
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(環丙基甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間16.48 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.67 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.94-6.84 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 0H), 0.48-0.41 (m, 1H), 0.40-0.33 (m, 1H), 0.18-0.12 (m, 1H), 0.11-0.05 (m, 1H)。LCMS: m/z 449.2 [M+H] +
148
Figure 02_image1303
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(環丙基甲基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間26.11 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.67 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.94-6.84 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 0H), 0.48-0.41 (m, 1H), 0.40-0.33 (m, 1H), 0.18-0.12 (m, 1H), 0.11-0.05 (m, 1H)。LCMS: m/z 449.2 [M+H] +
149
Figure 02_image1305
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ: 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.32 (t, 1H), 2.78 (s, 3H)。LCMS: m/z 390.1 [M-H] -
150
Figure 02_image1307
起始物質：5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.74 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17-3.89 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.55-1.20 (m, 4H)。LCMS: m/z 427.2 [M+H] +
151
Figure 02_image1309
起始物質：5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.74 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.13 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.51-1.20 (m, 4H)。LCMS: m/z 427.2 [M+H] +
152
Figure 02_image1311
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 9.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。LCMS: m/z 430.0 [M+H] +
153
Figure 02_image1313
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 429.2 [M+H] +
154
Figure 02_image1315
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及(R)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.82 (s, 1H), 8.57-8.50 (m, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 430.0 [M+H] +
155
Figure 02_image1317
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.50 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.60 (s, 3H)。LCMS: m/z 429.2 [M+H] +
156
Figure 02_image1319
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 429.0 [M+H] +
157
Figure 02_image1321
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及(S)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.82 (s, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。LCMS: m/z 430.0 [M+H] +
158
Figure 02_image1323
起始物質：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧基苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (t, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。LCMS: m/z 462.0 [M+H] +
159
Figure 02_image1325
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.35 (dd, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.60 (s, 3H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
160
Figure 02_image1327
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及2-側氧基哌啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.19-2.89 (m, 3H), 2.24 (d, 2H), 2.02-1.57 (m, 2H)。LCMS: m/z 422.2 [M+H] +
161
Figure 02_image1329
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及6-側氧基哌啶-3-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 2H)。LCMS: m/z 422.2 [M+H] +
162
Figure 02_image1331
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.10 (m, 3H), 1.99-1.73 (m, 1H)。LCMS: m/z 422.0 [M+H] +
163
Figure 02_image1333
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.24 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 3H), 1.86 (m, 1H)。LCMS: m/z 422.0 [M+H] +
164
Figure 02_image1335
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.79 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.49 (m, 2H)。LCMS: m/z 449.0 [M+H] +
165
Figure 02_image1337
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(S)-1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.47 (s, 1H),  8.16 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.31 (t, 2H), 2.60-2.22 (m, 4H), 0.89-0.66 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)。LCMS: m/z 448.0 [M+H] +
166
Figure 02_image1339
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(R)-1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.47 (s, 1H),  8.16 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.31 (t, 2H), 2.60-2.22 (m, 4H), 0.89-0.66 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)。LCMS: m/z 448.2 [M+H] +
167
Figure 02_image1341
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及3-乙基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.49 (dd, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.38-3.20 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.84 (dq, 1H), 0.98 (t, 3H)。LCMS: m/z 437.2 [M+H] +
168
Figure 02_image1343
起始物質：(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸及5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.75 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.33 (dd, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.59 (s, 4H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
169
Figure 02_image1345
起始物質：(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸及5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.75 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.33 (dd, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.23 (t, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.58 (s, 3H)。LCMS: m/z 423.0 [M+H] +
170
Figure 02_image1347
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(R)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.67-8.48 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.33-2.05 (m, 3H), 1.97-1.75 (m, 1H), 0.98 (t, 3H)。LCMS: m/z 436.2 [M+H] +
171
Figure 02_image1349
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及1-(S)-1-乙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.23 (t, 2H),  2.78 (m, 1H), 2.32-2.05 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 0.98 (t, 3H)。LCMS: m/z 436.2 [M+H] +
172
Figure 02_image1351
起始物質：2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間7.23 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.02 (q, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.46 (d, 3H)。LCMS: m/z 436.2 [M+H] +
173
Figure 02_image1353
起始物質：2-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間11.33 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.02 (q, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.45 (d, 3H)。LCMS: m/z 436.2 [M+H] +
174
Figure 02_image1355
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基) 口克烷-8-胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.42 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.32 (t, 2H), 2.85 (m, 5H), 2.55-2.34 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 3H)。LCMS: m/z 436.0 [M+H] +
175
Figure 02_image1357
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基) 口克烷-8-胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.42 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.32 (t, 2H), 2.85 (m, 5H), 2.55-2.34 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 3H)。LCMS: m/z 436.0 [M+H]+
176
Figure 02_image1359
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基) 口克烷-8-胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.37 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.14 (t, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 (t, 2H)。LCMS: m/z 437.2 [M+H] +
177
Figure 02_image1361
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基) 口克烷-8-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.42 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 2.83 (m, 5H), 2.55-2.33 (m, 3H), 2.11-2.00 (m, 3H)。LCMS: m/z 436.4 [M+H] +
178
Figure 02_image1363
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.10 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。LCMS: m/z 425.0 [M+H] +
179
Figure 02_image1365
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及1-環丙基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.17 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.27-8.14 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.14 (d, 2H), 4.47-4.17 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 0.77-0.67 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.57-0.46 (m, 2H)。LCMS: m/z 450.2  [M+H] +
180
Figure 02_image1367
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.64-8.53 (m, 1H), 8.25-8.08 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.47-4.14 (m, 1H), 3.69-3.47 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。LCMS: m/z 425.0 [M+H] +
181
Figure 02_image1369
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.08 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.29-8.10 (m, 1H), 7.28-7.07 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.61 (s, 3H)。LCMS: m/z 425.5 [M+H] +
182
Figure 02_image1371
起始物質：7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.53 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 5H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。LCMS: m/z 439.0 [M+H] +
183
Figure 02_image1373
起始物質：7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法B，繼之以方法H. 滯留時間 8.02 min。LCMS: m/z 439.0 [M+H] +
184
Figure 02_image1375
起始物質：7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法B，繼之以方法H. 滯留時間12.86 min。LCMS: m/z 439.0 [M+H] +
185
Figure 02_image1377
起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-7-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.62 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.35-2.19 (m, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H)。LCMS: m/z 419.2 [M+H] +
186
Figure 02_image1379
起始物質：6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.10 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.60 (s, 3H)。LCMS: LCMS: m/z 424.0 [M+H] +
Int-285
Figure 02_image1381
（中間物） 起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及4-(三級丁氧羰基)-1-甲基-6-側氧基哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲酸鋰 		LCMS: m/z 534.2 [M-H] -
187
Figure 02_image1383
起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及2-側氧基哌啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.65 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.16-2.92 (m, 3H), 2.25 (d, 2H), 2.03-1.80 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 1H)。LCMS: m/z 421.2 [M+H] +
188
Figure 02_image1385
起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及1-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.99 (s, 1H), 7.94-7.81 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.28-3.20 (m, 3H), 2.57 (d, 3H), 2.36-2.22 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H)。LCMS: m/z 478.0 [M+H] +
189
Figure 02_image1387
起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.99 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.27-3.15 (m, 3H), 2.34-2.17 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H)。LCMS: m/z 464.0 [M+H] +
190
Figure 02_image1389
起始物質：5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及6-側氧基哌啶-3-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.27-1.62 (m, 12H)。LCMS: m/z 395.2 [M+H] +
191
Figure 02_image1391
起始物質：7-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及6-側氧基哌啶-3-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.08-1.67 (m, 8H)。 LCMS: m/z 411.2 [M+H] +
192
Figure 02_image1393
起始物質：7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.57 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.60 (s, 3H)。LCMS: m/z 438.0 [M+H] +
193
Figure 02_image1395
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑-7-胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.43 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.56 (t, 1H), 2.87 (s, 3H)。LCMS: m/z 421.0 [M+H] +
194
Figure 02_image1397
起始物質：1-甲基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-吲唑-7-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ: 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.63-2.35 (m, 3H), 2.26-2.05 (m, 2H)。 LCMS: m/z 434.0 [M+H] +
195
Figure 02_image1399
起始物質：2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 10.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09-6.96 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.61 (s, 3H)。LCMS: m/z 399.0 [M+H] +
196
Figure 02_image1401
起始物質：2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 10.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H)。LCMS: m/z 399.1 [M+H] +
197
Figure 02_image1403
起始物質：2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.32 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 2.75 (s, 3H)。LCMS: m/z 400.0 [M+H] +
198
Figure 02_image1405
起始物質：2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及(R)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.32 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 2.75 (s, 3H)。LCMS: m/z 400.0 [M+H] +
199
Figure 02_image1407
起始物質：2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺HCl及(S)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.32 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 2.75 (s, 3H)。LCMS: m/z 400.0 [M+H] +
200
Figure 02_image1409
起始物質：2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 411.0 [M+H] +
201
Figure 02_image1411
起始物質：2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.62 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H)。LCMS: m/z 410.0 [M+H] +
202
Figure 02_image1413
起始物質：5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31-2.13 (m, 3H), 1.96-1.83 (m, 1H)。LCMS: m/z 358.0 [M-H] -
203
Figure 02_image1415
起始物質：5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.61 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.90 (dd, 1H), 4.54-4.38 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.36-2.11 (m, 3H), 1.99-1.78 (m, 1H)。LCMS: m/z 376.0 [M+H] +
204
Figure 02_image1417
起始物質：5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. LCMS: m/z 404.0 [M+H] +
205
Figure 02_image1419
起始物質：5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺HCl及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法F. 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 9.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 3H), 2.01-1.64 (m, 9H)。LCMS: m/z 397.2 [M+H] +
206
Figure 02_image1421
起始物質：5-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-甲氧基苯胺HCl及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.46 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.76 (d, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.34-2.15 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.94-1.73 (m, 6H), 1.31 (q, 2H)。LCMS: m/z 397.2 [M+H] +
207
Figure 02_image1423
起始物質：5-((4,4-二氟環庚基)氧基)-2-甲氧基苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.46-2.03 (m, 11H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H)。LCMS: m/z 397.2 [M+H] +
208
Figure 02_image1425
起始物質：2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺及(R)-3-甲基-2-側氧基
Figure 111114286-A0304-2
唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.54 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.03-6.92 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.50-4.09 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 3H), 1.41 (q, 2H)。LCMS: m/z 417.2 [M+H] +
209
Figure 02_image1427
起始物質：2-甲氧基-5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.46 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.42-2.15 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.72-1.51 (m, 6H)。LCMS: m/z 415.0 [M+H] +
210
Figure 02_image1429
起始物質：2-甲氧基-5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.43 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.44-2.14 (m, 4H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H)。LCMS: m/z 413.1 [M-H] -
211
Figure 02_image1431
起始物質：5-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27-6.88 (m, 4H), 4.56-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.37-2.11 (m, 3H), 1.98-1.77 (m, 1H)。LCMS: m/z 392.0 [M+H] +
212
Figure 02_image1433
起始物質：5-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26-6.89 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z 393.1 [M+H] +
213
Figure 02_image1435
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.18-6.77 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.44-4.25 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.14 (t, 1H), 2.59 (s, 3H)。LCMS: m/z 402.2 [M-H] -
214
Figure 02_image1437
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.9 -6.55 (m, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.29 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.4 -2.21 (m, 4H)。LCMS: m/z 401.2 [M-H] -
215
Figure 02_image1439
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺HCl及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.91 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.23-6.73 (m, 4H), 4.64 (t, 2H), 4.49-4.30 (m, 1H),  3.28-3.18 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 4H)。LCMS: m/z 403.0 [M+H] +
216
Figure 02_image1441
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-7-胺及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (dd,1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.23 (t, 1H), 2.65 (s, 3H)。LCMS: m/z 421.2 [M+H] +
217
Figure 02_image1443
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-7-胺及(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.23 (t, 1H), 2.65 (s, 3H)。 LCMS: m/z 421.0 [M+H] +
218
Figure 02_image1445
起始物質：1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.27 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H)。LCMS: m/z 435.2 [M+H] +
219
Figure 02_image1447
起始物質：1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺及(R)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 10.27 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31-8.20 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H)。LCMS: m/z 435.2 [M+H] +
220
Figure 02_image1449
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 3H), 1.97-1.79 (m, 1H)。LCMS: m/z 428.0 [M+H] +
221
Figure 02_image1451
起始物質：4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.13 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H)。LCMS: m/z 428.2 [M+H] +
222
Figure 02_image1453
起始物質：5-(3,4-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法管柱層析. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86 - 1.92 (1 H, m), 2.15 - 2.31 (3 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.47 (1 H, m), 6.89 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 7.12 (1 H, d), 7.19 (1 H, d), 7.59 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 9.64 (1 H, s)。LCMS: m/z 409.0 [M+H] +
223
Figure 02_image1455
起始物質：5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法管柱層析. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86 - 1.92 (1 H, m), 2.15 - 2.31 (3 H, m), 2.64 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.46 (1 H, m), 6.84 (1 H, m), 6.95 (1 H, m), 7.10 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.40 (1 H, t), 7.82 (1 H, d), 9.62 (1 H, s)。LCMS: m/z 393.0 [M+H]+
實施例 2.N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑-2-基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物224）
Figure 02_image1457
向5-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1,3,4-
Figure 111114286-A0304-2
二唑-2-基)苯胺（0.122 g，1 eq.，422 µmol）於乙腈（3 mL）中之混合物中添加1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（72.5 mg，1.2 eq.，506 µmol）及DIPEA（218 mg，294 µL，4 eq.，1.69 mmol）。隨後添加HATU（321 mg，2 eq.，844 µmol），且在RT下攪拌混合物隔夜。添加N-(氯(二甲胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V)（237 mg，2 eq.，844 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（208 mg，202 µL，6 eq.，2.53 mmol），且攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，用EtOAc（10 mL）稀釋，用NaHSO 4（2 mL，10%）、K 2CO 3（2 mL，10%）及水（2 mL）洗滌，之後經Na 2SO 4脫水。蒸發EtOAc。藉由HPLC（2-10 min 0-55% MeCN，流速：30 mL/min）純化殘餘物，得到標題化合物（0.0242 g，58.4 µmol，13.8%，100%純度）。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.89 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H)。LCMS: m/z 415.0 [M+H] +。
根據關於化合物224所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
225
Figure 02_image1459
起始物質：5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲唑-7-胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.63-2.34 (m, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H)。LCMS: m/z 419.0 [M+H] +
實施例 3.(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物226）
Figure 02_image1461
將2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺（0.07 g，1 eq.，0.25 mmol）、(S)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸（39 mg，1 eq.，0.25 mmol）及三乙胺鹽酸鹽（34 mg，1 eq.，0.25mmol）溶解於DMF（3 mL）中，之後攪拌10 min。隨後添加1-甲基-1H-咪唑（0.1 g，99 µL，5 eq.，1.2 mmol），之後攪拌10 min。隨後一次性添加N-(氯(二甲胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V)（76 mg，1.1 eq.，0.27 mmol），之後在20℃下攪拌10 h。過濾混合物且藉由HPLC（方法A）純化濾液，得到標題化合物（0.0314 g，74.2 µmol，30%，100%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.57 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.64 (d, 6H)。LCMS: m/z 424.2 [M+H] +。
根據關於化合物226所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
227
Figure 02_image1463
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(R)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸鋰 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.58 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.64 (d, 6H)。LCMS: m/z 424.2 [M+H] +
實施例 4.4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物228）
Figure 02_image1465
將2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺（100 mg，1 eq.，353 µmol）、4-乙醯氧基-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸（92.3 mg，1.3 eq.，459 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（174 mg，169 µL，6 eq.，2.12 mmol）溶解於乙腈（2 mL）中，隨後在22℃下攪拌混合物10 min。隨後添加N-(氯(二甲胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V)（198 mg，2 eq.，706 µmol）。在22℃下攪拌混合物16 h。將4-乙醯氧基-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸（92.3 mg，1.3 eq.，459 µmol）及N-(氯(二甲胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V)（198 mg，2 eq.，706 µmol）添加至混合物中，之後在22℃下攪拌16 h。濃縮混合物且添加氨（60.1 mg，10 eq.，3.53 mmol）之甲醇溶液。在22℃下攪拌反應物質16 h。藉由逆相HPLC（純化方法A）純化溶液，得到標題化合物（5 mg，0.01 mmol，3%，95%純度）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ: 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.88 (s, 3H)。LCMS: m/z 425.1 [M+H] +。 實施例 5.N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(5-側氧基吡咯啶-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物229）
Figure 02_image1467
向N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.047 g，1 eq.，0.12 mmol）於二甲基甲醯胺（2 mL）中之溶液中添加5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（15 mg，1 eq.，0.12 mmol）及二異丙基乙胺（46 mg，62 µL，3 eq.，0.36 mmol）。將混合物在RT下攪拌15分鐘且一次性添加氮雜苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（68 mg，1.5 eq.，0.18 mmol）。在RT下攪拌所得溶液10 h。真空濃縮混合物，用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，用NaHSO 4（2 mL，10%）、K 2CO 3（2 mL，10%）及水（2 mL）洗滌，之後經Na 2SO 4脫水。蒸發乙酸乙酯，且藉由方法A純化殘餘物，得到標題化合物（0.0117 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 4H)。LCMS: m/z 506.0 [M+H] +。
根據關於化合物229所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
230
Figure 02_image1469
起始物質：N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.64 (d, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 1H), 5.19 (td, 1H), 4.93 (dd, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.78-2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 4H)。LCMS: m/z 520.2 [M+H] +
231
Figure 02_image1471
起始物質：N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺及4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.09 (d, 3H), 6.88 (dd, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 4.98-4.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.63-2.38 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H)。LCMS: m/z 493.2 [M+H] +
232
Figure 02_image1473
起始物質：N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺及4-側氧基氮雜環丁烷-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.61 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.96-4.85 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 3H)。LCMS: m/z 458.0 [M-H] -
實施例 6.1-甲基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物233）
Figure 02_image1475
在氬氣下向5-溴-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯（217.2 mg，1 Eq，579.0 µmol）、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（123.5 mg，1.5 eq.，868.5 µmol）及碳酸銫（565.9 mg，3 eq.，1.737 mmol）於甲苯（4 mL）中之混合物中添加Pd 2(dba) 3（26.51 mg，0.05 eq.，28.95 µmol）及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（50.25 mg，0.15 eq.，86.85 µmol），且將混合物在110℃下加熱18 h。在冷卻至RT之後，濃縮混合物且藉由方法A純化殘餘物，得到標題化合物（0.0286 g）。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 437.0 [M+H] +。
根據關於化合物233所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
234
Figure 02_image1477
起始物質：1-甲基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（外消旋） 		純化方法A，繼之以方法G. 滯留時間10.09 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.31 (d, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H)。LCMS: m/z 437.2 [M+H] +
235
Figure 02_image1479
起始物質：1-甲基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（外消旋） 		純化方法A，繼之以方法G. 滯留時間27.41 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.31 (d, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H)。LCMS: m/z 437.2 [M+H] +
236
Figure 02_image1481
起始物質：8-溴-5-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.39-4.28 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 3H), 1.93 (d, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H)。LCMS: m/z 451.4 [M+H] +
237
Figure 02_image1483
起始物質：7-溴-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.94 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H)。LCMS: m/z 421.2 [M+H] +
238
Figure 02_image1485
起始物質：7-溴-5-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法C. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.81-7.60 (m, 4H), 7.50-7.45 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.68-2.65(m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H)。LCMS: m/z 435.0 [M+H] +
239
Figure 02_image1487
起始物質：7-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.28 (t, 2H), 2.44-2.23 (m, 3H)。LCMS: m/z 389.2 [M+H] +
240
Figure 02_image1489
起始物質：5-溴-7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.67 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.37-4.26 (m, 4H), 2.64 (d, 3H), 2.31-2.15 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 1H)。LCMS: m/z 405.2 [M+H] +
241
Figure 02_image1491
起始物質：5-溴-7-(4-氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.63 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.33-2.12 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 1H)。LCMS: m/z 387.2 [M+H] +
242
Figure 02_image1493
起始物質：7-溴-5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.85-6.73 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34-2.17 (m, 3H), 1.95-1.79 (m, 1H)。LCMS: m/z 403.0 [M+H] +
243
Figure 02_image1495
起始物質：三氟甲磺酸6-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基酯及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 9.84 (s, 1H), 7.32 (q, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 1H)。LCMS: m/z 403.0 [M+H] +
244
Figure 02_image1497
起始物質：4-溴-1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間16.32 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H)。LCMS: m/z 434.0 [M+H] +
245
Figure 02_image1499
起始物質：4-溴-1-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A，繼之以方法I. 滯留時間18.97 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO -d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H)。LCMS: m/z 434.0 [M+H] +
實施例 7.N-(5-(((3-氟苯基)胺基)甲基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物246）
Figure 02_image1501
在0℃下將氯三甲基矽烷（210 mg，245 µL，5 eq.，1.93 mmol）緩慢添加至甲醇（5 mL），且混合物在0℃下攪拌30 min。向所獲得之溶液添加(3-氟苯基)(4-甲氧基-3-(5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯（300 mg，58.89%，1 Eq.，386 µmol）且在RT下將混合物攪拌18 h。用NaHCO 3水溶液（10 mL）處理混合物且用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。用鹽水（2×15 mL）洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮且藉由逆相HPLC（水-乙腈）純化殘餘物，得到標題化合物（0.0201 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 3H), 6.58 - 6.49 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.32 - 6.18 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H)。LCMS: m/z 358.2 [M+H] +。 實施例 8.N-(5-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物247）
Figure 02_image1503
將N-(5-羥基-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.0667 g，1 eq.，252 µmol）、三苯膦（86.1 mg，1.3 eq.，328 µmol）及DEAD（54.9 mg，49.5 µL，1.25 eq.，315 µmol）溶解於四氫呋喃（5.5 mL）中。在RT下攪拌混合物30 min。將4,4-二氟環己-1-醇（48.1 mg，1.4 eq.，353 µmol）在RT下添加至混合物中且攪拌58 h。藉由LCMS監測反應轉化且隨後藉由管柱層析純化混合物，得到標題化合物（0.0032 g，7.9 µmol，3.1%，95%純度）。純化方法C. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ: 7.75 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 6H)。LCMS: m/z 383.2 [M+H] +。 實施例 9.N-(5-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物248）
Figure 02_image1505
將7-溴-5-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃（0.100 g，1 eq.，293 µmol）、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（50.0 mg，1.2 eq.，352 µmol）、碳酸銫（95.5 mg，1 eq.，293 µmol）、碘化銅(I)（16.7 mg，0.3 eq.，87.9 µmol）及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺（25.0 mg，0.6 eq.，176 µmol）混合於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。在氬氣氛圍下在100℃下加熱混合物12 h。隨後，蒸發N,N-二甲基甲醯胺且用EtOAc（10 mL）稀釋殘餘物，用水（2×2 mL）洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮。藉由LCMS分析反應混合物樣品。藉由方法A純化殘餘物，得到標題化合物（0.0035 g）。 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.23 (dd, 1H), 3.24 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 - 2.24 (m, 3H)。LCMS: m/z 403.0 [M+H] +。
根據關於化合物248所述之程序製備以下化合物。化合物編號、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
249
Figure 02_image1507
起始物質：7-溴-5-((3-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法B. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.45 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.03-1.79 (m, 1H)。LCMS: m/z 383.0 [M+H] +
250
Figure 02_image1509
起始物質：2-氟-1-碘-3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.01 (d, 3H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 1H)。LCMS: m/z 427.2 [M+H] +
251
Figure 02_image1511
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-氟-1-碘-3-甲氧基苯及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 7.51-7.36 (m, 1H), 7.27-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H)。LCMS: m/z 395.0 [M+H] +
實施例 10.N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基四氫吡咯并[2,1-b]噻唑-7a(5H)-甲醯胺1,1-二氧化物（化合物252）
Figure 02_image1513
將N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基四氫吡咯并[2,1-b]噻唑-7a(5H)-甲醯胺（100 mg，1 eq.，221 µmol）溶解於乙酸（3 mL）中，且在RT下添加高錳酸鉀（55.9 mg，eq.，354 µmol）。將混合物在RT下攪拌24 h。將混合物倒入碳酸氫鈉飽和溶液（30 mL）中，之後用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。用鹽水（2×30 mL）洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮且藉由純化方法A純化殘餘物，得到標題化合物（0.0079 g）。 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ: 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.42 (m, 1H)。LCMS: m/z 485.2 [M+H] +。 實施例 11.N-(3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物253）
Figure 02_image1515
向5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（51.1 mg，0.40 mmol）、3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺（112 mg，0.40 mmol）、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（226 mg，0.60 mmol）及無水DMF（2 mL）之溶液中添加DIPEA（0.34 ml，2.0 mmol）。在RT下攪拌混合物隔夜。用水（10 ml）淬滅反應混合物，之後用乙酸乙酯（2×10 ml）萃取。經合併之有機層用水洗滌，脫水，蒸發且隨後藉由逆相層析純化，產生0.074 g標題化合物。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.93 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.14 (dd, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 3 H), 7.76 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H)。LCMS: m/z 395.2 [M+H] +
根據關於化合物253所述之程序製備以下化合物。化合物編號、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
254
Figure 02_image1517
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及(E)-5-(3-氟苯乙烯基)-2-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz) δ: 9.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 7.0-7.1 (m, 3H), 4.45 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 1H)。LCMS: m/z 369.3 [M+H] +
255
Figure 02_image1519
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 1.21-1.49 (m, 4H), 1.80 (br s, 1H), 1.98-2.26 (m, 6H), 2.38-2.66 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.70-3.93 (m, 3H), 4.01-4.26 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H)。LCMS: m/z 414.3 [M+H] +
256
Figure 02_image1521
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯甲基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.85-1.93 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.79-3.85 (m, 3H), 3.96 (s, 2H) 4.39-4.47 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。LCMS: m/z 407.2 [M+H] +
257
Figure 02_image1523
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 2.09-2.22 (m, 1H), 2.38-2.64 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 5H), 4.03-4.17 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (d, 1H)。LCMS: m/z 407.3 [M+H] +
258
Figure 02_image1525
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 2.10-2.23 (m, 1H), 2.38-2.66 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.09-4.18 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (d, 1H)。LCMS: m/z 413.2 [M+H] +
259
Figure 02_image1527
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 2.10-2.17 (m, 1H), 2.37-2.60 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.09 (dd, 1H), 6.94-7.03 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H)。LCMS: m/z 409.3 [M+H] +
260
Figure 02_image1529
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及5-(4-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.82-1.94 (m, 1H), 2.14-2.34 (m, 3H), 2.52-2.69 (m, 3H), 3.80-3.87 (m, 3H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.80 (d, 1H), 9.61 (s, 1H)。LCMS: m/z 359.2 [M+H] +
261
Figure 02_image1531
起始物質：5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.93-1.99 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。LCMS: m/z 395.2 [M+H] +
262
Figure 02_image1533
起始物質：5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及5-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基)-2-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.95 (ddt, 1H), 2.07-2.22 (m, 5H), 2.27-2.36 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.38 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。LCMS: m/z 374.2 [M+H] +
263
Figure 02_image1535
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及5-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基)-2-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.85-1.92 (m, 1H), 2.16-2.32 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.47 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 9.61 (s, 1H)。LCMS: m/z 374.1 [M+H] +
264
Figure 02_image1537
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.36-1.49 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.17-4.28 (m, 2H), 6.27 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 10.13 (s, 1H)。LCMS: m/z 415.2 [M+H] +
265
Figure 02_image1539
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.34-1.46 (m, 3H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 3H), 2.10 (br d, 1H), 2.19-2.37 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.79-3.81 (m, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 9.43-9.49 (m, 1H)。LCMS: m/z 415.2 [M+H] +
266
Figure 02_image1541
起始物質：5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法B. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.16-1.30 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.19 (tt, 1H), 4.36 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。LCMS: m/z 401.2 [M+H] +
267
Figure 02_image1543
起始物質：5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法B. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.23-1.36 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.36 (dd, 1H), 4.62 (br s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)。LCMS: m/z 401.2 [M+H] +
268
Figure 02_image1545
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法B. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.15-1.29 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 3H), 2.05 (br d, 1H), 2.16-2.33 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.32 (s, 11H), 3.80 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 9.46 (s, 1H)。LCMS: m/z 415.2 [M+H] +
269
Figure 02_image1547
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((3-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法B. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.21-1.36 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 3H), 1.86-1.94 (m, 3H), 2.06 (br d, 1H), 2.18-2.35 (m, 3H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.33 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.45 (dd, 1H), 4.63 (br s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H)。LCMS: m/z 415.2 [M+H] +
270
Figure 02_image1549
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-氟-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.28-1.48 (m, 4H), 1.88-1.97 (m, 3H), 2.11 (br d, 2H), 2.20-2.39 (m, 4H), 2.67-2.70 (m, 3H) 4.20-4.26 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 10.03 (s, 1H)。LCMS: m/z 403.2 [M+H] +
271
Figure 02_image1551
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及4-甲氧基-3-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.34-1.48 (m, 4H), 1.81-2.00 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.19-2.38 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.08-4.21 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 10.03 (s, 1H)。LCMS: m/z 415.2 [M+H] +
272
Figure 02_image1553
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及4-甲氧基-3-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.56-1.71 (m, 7H), 1.77-2.00 (m, 3H), 2.20-2.39 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 3H), 4.16 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 10.05 (s, 1H)。LCMS: m/z 415.2 [M+H] +
273
Figure 02_image1555
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.87-1.93 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 10.30 (br s, 1H)。LCMS: m/z 409.1 [M+H] +
274
Figure 02_image1557
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86-1.93 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 10.30 (s, 1H)。LCMS: m/z 443.1 [M+H] +
275
Figure 02_image1559
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.79-1.85 (m, 2H), 1.87-2.07 (m, 7H), 2.18-2.35 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.14-4.22 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 10.16 (s, 1H)。LCMS: m/z 383.2 [M+H] +
276
Figure 02_image1561
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.79-1.86 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.37-4.43 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H)。LCMS: m/z 410.3 [M+H] +
277
Figure 02_image1563
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.82-1.88 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.10-4.14 (m, 1H), 6.49 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H), 10.26 (s, 1H)。LCMS: m/z 410.3 [M+H] +
278
Figure 02_image1565
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.85-1.98 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 3H), 4.08-4.19 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 10.30 (s, 1H)。LCMS: m/z 409.1 [M+H] +
279
Figure 02_image1567
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.87-1.93 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 10.30 (s, 1H)。LCMS: m/z 409.1 [M+H] +
280
Figure 02_image1569
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-8-胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86-2.09 (m, 1H), 2.18-2.43 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 4.69-4.72 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.40-8.44 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 10.60 (s, 1H)。LCMS: m/z 431.1 [M+H] +
281
Figure 02_image1571
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-8-胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86-2.46 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 4.71 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.40-8.44 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 10.60 (s, 1H)。LCMS: m/z 431.1 [M+H] +
282
Figure 02_image1573
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.36-1.49 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 4H), 2.11-2.40 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.14-4.28 (m, 2H), 6.27 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 10.13 (s, 1H)。LCMS: m/z 415.2 [M+H] +
283
Figure 02_image1575
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.85-1.92 (m, 1H), 2.16-2.35 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.44-4.49 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.54-8.55 (m, 1H), 9.63 (s, 1H)。LCMS: m/z 410.2 [M+H] +
284
Figure 02_image1577
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.84-1.92 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.91 (dtd, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.48 (dt, 1H), 10.25 (s, 1H)。LCMS: m/z 377.2 [M+H] +
285
Figure 02_image1579
起始物質：(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及3-(3,4-二氟苯氧基)-5-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.84-1.97 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 3H), 2.61-2.69 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.03-4.19 (m, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.48 (dt, 1H), 10.25 (s, 1H)。LCMS: m/z 377.2 [M+H] +
286
Figure 02_image1581
起始物質：1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸及5-(環己氧基)-2-甲氧基苯胺 		純化方法A. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 (d, 1H), 8.01 (br s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.16 (tt, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 3H), 1.40-1.27 (m, 3H)。LCMS: m/z 347.3 [M+H] +
287
Figure 02_image1583
起始物質：5-(環己-2-烯-1-基氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 8.06-8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.54-2.23 (m, 7H)。 LCMS: m/z 345.240 (M+H)+
288
Figure 02_image1585
起始物質：5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法A. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (br. s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H)。LCMS: m/z 376.126 (M+H)+
289
Figure 02_image1587
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-乙醯基氮雜環丁烷-3-甲酸 		純化方法C. 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 8.22 (d, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.40 (app t, 1H), 7.29 (app dt, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.16-4.32 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (tt, 1H), 1.88 (s, 3H)。LCMS: m/z 409.159 (M+H)+
實施例 12.( R)- N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物290）
Figure 02_image1589
向2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺（0.060 g，0.20 mmol）、(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（0.029 g，0.20 mmol）及2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）（0.114 g，0.30 mmol）於無水DMF（1.0 ml）中之混合物中添加DIPEA（0.174 ml, 1.00 mmol）。將混合物在RT下攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。將有機相脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到0.056 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.63 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H)。LCMS: m/z425.0 [M+H] +
根據關於化合物290所述之程序製備以下化合物。化合物編號、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 特徵界定資料
291
Figure 02_image1591
起始物質：2-甲氧基-5-(3-(三氟甲氧基)-苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.19 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.85-6.92 (m, 3H), 6.77-6.82 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.63 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H)。LCMS: m/z425.1 [M+H] +
292
Figure 02_image1593
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.18 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.63 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H)。 LCMS: m/z 391.1 [M+H] +
293
Figure 02_image1595
起始物質：5-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基苯胺及(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.39-6.46 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.63 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H)。LCMS: m/z 389.1 [M+H] +
294
Figure 02_image1597
起始物質：5-(環己基甲氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.05 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.36-2.54 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 4H), 1.12-1.36 (m, 3H), 0.96-1.10 (m, 2H)。LCMS: m/z361.1 [M+H] +
295
Figure 02_image1599
起始物質：5-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.12 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.81-6.95 (m, 2H), 6.67-6.79 (m, 3H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.64 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H)。LCMS: m/z389.0 [M+H] +
296
Figure 02_image1601
起始物質：5-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.07 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.06-4.22 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.67 (m, 3H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。LCMS: m/z 375.4 [M+H] +
297
Figure 02_image1603
起始物質：5-((3,4-二氟苯基)硫基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.51 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.94-7.10 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.65 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H)。LCMS: m/z 393.3 [M+H] +
298
Figure 02_image1605
起始物質：5-((3,4-二氟苯基)硫基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.51 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.30 (ddd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.22-2.45 (m, 2H)。LCMS: m/z 379.2 [M+H] +
299
Figure 02_image1607
起始物質：5-(3-溴苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.16 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H)。LCMS: m/z419.2 [M+H] +
300
Figure 02_image1609
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)-苯氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.29 (ddd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H)。LCMS: m/z411.3 [M+H] +
301
Figure 02_image1611
起始物質：5-(4-異丙氧基苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.46 (sept, 1H), 4.28 (ddd, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。 LCMS: m/z385.2 [M+H] +
302
Figure 02_image1613
起始物質：5-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.07 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.38-2.53 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 1H)。 LCMS: m/z369.3 [M+H] +
303
Figure 02_image1615
起始物質：5-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.23 (s, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 4H), 6.94-6.99 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.44-2.60 (m, 2H), 2.24-2.39 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H)。LCMS: m/z397.5 [M+H] +
304
Figure 02_image1617
起始物質：5-(4-氯-苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.14 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 3H), 6.75 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.65 (m, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H)。LCMS: m/z375.0 [M+H] +
305
Figure 02_image1619
起始物質：5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.63-6.75 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.34-2.65 (m, 3H), 2.08-2.22 (m, 1H)。LCMS: m/z393.1 [M+H] +
306
Figure 02_image1621
起始物質：3-胺基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯甲腈及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ: 10.6 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.86 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.16-2.38 (m, 3H), 1.85-1.99 (m, 1H)。LCMS: m/z404.4 [M+H] +
307
Figure 02_image1623
起始物質：5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 ( S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.14 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.63 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H)。LCMS: m/z375.1 [M+H] +
308
Figure 02_image1625
起始物質：5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 ( R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.14 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.63 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H)。LCMS: m/z375.1 [M+H] +
309
Figure 02_image1627
起始物質：4-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-氯苯甲腈及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.20 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.65 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H)。LCMS: m/z400.1 [M+H] +
310
Figure 02_image1629
起始物質：4-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-氯苯甲腈及( S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.20 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.65 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H)。LCMS: m/z400.1 [M+H] +
311
Figure 02_image1631
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯胺及(甲磺醯基)- L-脯胺酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.08 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.46-7.60 (m, 2H), 6.93-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.38-3.49 (m, 1H),  2.94 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H)。 LCMS: m/z459.6 [M+H] +
312
Figure 02_image1633
起始物質：5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.67-6.75 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.36-2.64 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H)。LCMS: m/z393.1 [M+H] +
313
Figure 02_image1635
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.18 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.64 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H)。 LCMS: m/z391.3 [M+H] +
314
Figure 02_image1637
起始物質：2-甲氧基-5-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.11 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.33-2.64 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H)。 LCMS: m/z394.4 [M+H] +
315
Figure 02_image1639
起始物質：5-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.09 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 /dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.35-2.64 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H)。LCMS: m/z393.4 [M+H] +
316
Figure 02_image1641
起始物質：5-(3-氯苯氧基)-2-甲氧基苯胺及 1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.16 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82-6.95 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.35-2.66 (m, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H)。LCMS: m/z375.1 [M+H] +
317
Figure 02_image1643
起始物質：4-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基苯甲腈及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.18 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.65 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H)。LCMS: m/z380.4 [M+H] +
318
Figure 02_image1645
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯胺及1-(2-甲氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) :δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.36 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 1H), 2.29-2.47 (m, 2H), 2.14-2.27 (m, 1H)。LCMS: m/z453.6 [M+H] +
319
Figure 02_image1647
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及( R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.18 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.64 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H)。 LCMS: m/z391.3 [M+H] +
320
Figure 02_image1649
起始物質：2-甲氧基-5-(4- (三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-6-側氧基哌啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.24 (br. s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.57 (dt, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H)。LCMS: m/z 423.5 [M+H] +
321
Figure 02_image1651
起始物質：5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-6-側氧基哌啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.22 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.56 (dt, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H)。LCMS: m/z 391.2 [M+H] +
322
Figure 02_image1653
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及2-側氧基哌啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.22 (d, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.88 (br. s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (td, 1H), 2.82 (m, 1H) 2.71-2.61 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)。LCMS: m/z 409.2 [M+H] +
323
Figure 02_image1655
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-2-側氧基哌啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.21 (d, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.06 (m, 1H)。 LCMS: m/z 423.3 [M+H] +
324
Figure 02_image1657
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及2-側氧基哌啶-4-甲酸 		用光學HPLC純化分離的鏡像異構體之混合物. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (td, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H)。LCMS: m/z 408.602 (M-H)- [M+H] +
325
Figure 02_image1659
   起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及2-側氧基哌啶-4-甲酸    		用光學HPLC純化分離的鏡像異構體之混合物. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90 (br. s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (td, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H)。LCMS: m/z 408.532 (M-H)-
326
Figure 02_image1661
起始物質：N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-3-甲醯胺及甲磺醯氯 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 2.24 - 2.36 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.14 (ddd, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 1H), 3.52 (ddd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.96 (brs, 1H), 8.17 (d, 1H)。LCMS: m/z 459.168 (M+H)+
327
Figure 02_image1663
起始物質：2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及2-側氧基哌啶-4-甲酸 		用製備型對掌性HPLC（甲醇，12 mL/min，管柱：10×250 mm LuxCell）獲得的對映異構體。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (br. s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.09 (d, 1H) 6.91 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.27 (d, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)。LCMS: m/z 410.228 (M+H) +
實施例 13. N-(2-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物328）
Figure 02_image1665
向2-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺（0.069 g，0.24 mmol）、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（0.034 g，0.24 mmol）及1-甲基咪唑（0.071 ml, 0.89 mmol）於無水乙腈（1.0 ml）中之混合物中添加N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽（0.081 g，0.288 mmol）。將混合物在RT下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機相脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到0.028 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ:  8.05 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37-2.64 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H)。LCMS: m/z413.0 [M+H] +。
根據關於化合物328所述之程序製備以下化合物。化合物編號、結構、起始物質及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 特徵界定資料
329
Figure 02_image1667
起始物質：2-氯-5-(4-(三氟甲氧基)-苯氧基)苯胺及 1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.14 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.39-2.65 (m, 3H), 2.12-2.21 (m, 1H)。LCMS: m/z429.2 [M+H] +
330
Figure 02_image1669
起始物質：2-胺基-4-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯甲醯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 12.5 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 7.44 (br s, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.11 (dd, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.34-2.66 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H)。LCMS: m/z422.1 [M+H] +
實施例 14. N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物331）
Figure 02_image1671
向2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺（0.071 g，0.25 mmol）、1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（0.053 g，0.25 mmol）於EtOAc（0.30 ml）及吡啶（0.15 ml）中之混合物中添加1-丙烷膦酸環酐，50wt-% EtOAc溶液（0.25 ml，0.424 mmol）。在RT下攪拌混合物隔夜。用0.5% HCl-溶液淬滅反應物且用水及EtOAc稀釋。分離各相且有機相用0.5% HCl-溶液、水及鹽水洗滌，脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.046 g。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.04-7.22 (m, 2H), 6.82-7.00 (m, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.52-4.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.84-3.03 (m, 1H), 2.47-2.64 (m, 1H), 2.22-2.47 (m, 2H)。LCMS: m/z468.5 [M+H] +
根據關於化合物331所述之程序製備以下化合物。化合物編號、結構、起始物質及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 特徵界定資料
332
Figure 02_image1673
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及 ( S)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.05 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H)。 LCMS: m/z410.2 [M+H] +
333
Figure 02_image1675
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯胺及( S)-1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.57-4.69 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 2H)。LCMS: m/z467.5 [M+H] +
334
Figure 02_image1677
起始物質：5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-(2-甲氧基乙醯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 9.80 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H)。LCMS: m/z486.5 [M+H] +
335
Figure 02_image1679
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.20 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60-3.76 (m, 2H), 3.38 (五重峰, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H)。 LC-MS: m/z395.2 [M+H] +
336
Figure 02_image1681
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及 (2-甲氧基乙醯基)- L-脯胺酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.26 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 1H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.09-2.24 (m, 1H), 1.83-2.09 (m, 1H)。LCMS: m/z453.6 [M+H] +
337
Figure 02_image1683
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及 (2-胺基-2-側氧基乙基)- L-脯胺酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.46 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.58 (bs, 1H), 5.81 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.19 (d, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.26-2.39 (m, 1H), 1.85-2.07 (m, 3H)。LCMS: m/z438.8 [M+H] +
338
Figure 02_image1685
起始物質：5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66-6.76 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (t, 1H), 3.46 (t, 1H), 2.92 (s, 3H)。LCMS: m/z394.2 [M+H] +
339
Figure 02_image1687
起始物質：5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 2.92 (s, 3H)。LCMS: m/z429.4 [M+H] +
340
Figure 02_image1689
起始物質：5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.85 (t, 1H), 3.45 (t, 1H), 2.91 (s, 3H)。 LCMS: m/z392.2 [M+H] +
341
Figure 02_image1691
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯胺及2-(1,3-二甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)乙酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.16 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H)。LCMS: m/z452.6 [M+H] +
342
Figure 02_image1693
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯胺及( S)-3-乙醯基-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.06 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 6.93-7.04 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。LCMS: m/z452.5 [M+H] +
343
Figure 02_image1695
起始物質：5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-3-乙醯基-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.07 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 4.95 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。LCMS: m/z471.4 [M+H] +
344
Figure 02_image1697
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.40-8.43 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H)。LCMS: m/z396.7 [M+H] +
345
Figure 02_image1699
起始物質：5-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.92 (s, 3H)。LCMS: m/z445.5 [M+H] +
346
Figure 02_image1701
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及( S)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.67 (s, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。LCMS: m/z425.8 [M+H] +
347
Figure 02_image1703
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及(2-甲氧基乙醯基)- D-脯胺酸 		1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 9.45 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 3H)。LCMS: m/z453.8 [M+H] +
348
Figure 02_image1705
起始物質：5-(3-氯苯氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 9.47 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (t, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.62 (s, 3H)。LCMS: m/z376.2 [M+H] +
349
Figure 02_image1707
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 		1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 9.52 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.45-2.5 (m, 1H)。LCMS: m/z409.5 [M+H] +
350
Figure 02_image1709
起始物質：5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 9.39 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H)。LCMS: m/z429.1 [M+H] +
351
Figure 02_image1711
起始物質：3-氯-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 10.42 (s, 1H), 8.60-8.63 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55 (td, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。 LCMS: m/z415.3 [M+H] +
352
Figure 02_image1713
起始物質：3-氯-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.35-2.62 (m, 3H), 2.11-2.23 (m, 1H)。LCMS: m/z414.4 [M+H] +
353
Figure 02_image1715
起始物質：5-(4-(氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.32 (d, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (t, 1H), 3.45 (t, 1H), 2.92 (s, 3H)。 LCMS: m/z372.4 [M+H] +
354
Figure 02_image1717
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 2.43-2.65 (m, 3H), 2.13-2.25 (m, 1H)。LCMS: m/z467.5 [M+H] +
355
Figure 02_image1719
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及( S)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.20 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H)。LCMS: m/z395.2 [M+H] +
356
Figure 02_image1721
起始物質：5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 6.82-6.94 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (t, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 2.92 (s, 3H)。LCMS: m/z376.2 [M+H] +
357
Figure 02_image1723
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及( R)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.20 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 6.94-7.05 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.32-3.45 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H)。LCMS: m/z395.2 [M+H] +
358
Figure 02_image1725
起始物質：( S)-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)吡咯啶-2-甲醯胺及乙酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.51 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.83-6.96 (m, 2H), 4.73-4.80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H)。LCMS: m/z442.6 [M+H] +
359
Figure 02_image1727
起始物質：5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及( S)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.68 (s, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.87-6.99 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。LCMS: m/z443.3 [M+H] +
360
Figure 02_image1729
起始物質：6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺及(S)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.01-6.08 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。LCMS: m/z439.4 [M+H] +
361
Figure 02_image1731
起始物質：2,4-二氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.38 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.46 (t, 1H), 2.91 (s, 3H)。LCMS: m/z417.4 [M+H] +
362
Figure 02_image1733
起始物質：3-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.42 (t, 1H), 2.86 (s, 3H)。LCMS: m/z399.4 [M+H] +
363
Figure 02_image1735
起始物質：2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及( S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.10 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.80 (ddd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.54 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 1H)。LCMS: m/z397.4 [M+H] +
364
Figure 02_image1737
起始物質：5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(S)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.40-8.45 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.23-3.34 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。LCMS: m/z437.4 [M+H] +
365
Figure 02_image1739
起始物質：3-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及( S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.27 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.53-7.63 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.92 (s, 3H)。LCMS: m/z398.3 [M+H] +
實施例 15. N-(2-溴-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物366）
Figure 02_image1741
向1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（0.067 g，0.468 mmol）於無水DCM（1.5 ml）中之冷卻（0℃-5℃）混合物中添加1-氯- N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺（0.065 ml，0.488 mmol）且在0℃-5℃下攪拌混合物1 h。隨後添加溶解於無水DMF（0.5 ml）中之2-溴-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺（0.18 g，0.390 mmol）及DIPEA（0.34 ml，1.951 mmol），且在RT下攪拌混合物隔夜。蒸發DCM且用EtOAc稀釋混合物。有機相用水及鹽水洗滌，脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.019 g。 1H NMR (600 MHZ, d 6-DMSO) δ: 9.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17-2.35 (m, 3H), 1.94-2.02 (m, 1H)。LCMS: m/z457.1 [M+H] +。 實施例 16. N-(2-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物367）
Figure 02_image1743
根據前述實施例之程序，以1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（0.051 g，0.359 mmol）、DCM（1.5 ml）、1-氯- N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺（0.057 ml，0.431 mmol）、2-胺基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈（0.10 g，0.359 mmol）及DMF（0.75 ml）為起始物質製備化合物。產量：0.022 g。 1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 10.5 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7-31-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H)。LCMS: m/z404.4 [M+H] +。 實施例 17. N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物368）
Figure 02_image1745
使用中間物306之程序，以 N-(2-氟-5-羥苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.071 g，0.28 mmol）、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶（0.051 g，0.28 mmol）及K 2CO 3（0.058 g，0.42 mmol）之無水DMF（1.0 ml）溶液為起始物質製備化合物。藉由逆相急速層析純化粗物質，得到標題化合物。產量：0.078 g。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ: 8.40-8.43 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (dq, 1H), 4.15 8dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H)。LCMS: m/z398.6 [M+H] +。 實施例 18. N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物369）
Figure 02_image1747
使用中間物339之程序，以 N-(2-氟-5-羥苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.071 g，0.28 mmol）、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶（0.051 g，0.28 mmol）及K 2CO 3（0.058 g，0.42 mmol）之無水DM（1.0 ml）溶液為起始物質製備化合物。藉由逆相急速層析純化粗物質，得到標題化合物。產量：0.078 g。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 8.40-8.43 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (dq, 1H), 4.15 8dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H)。LCMS: m/z398.6 [M+H] +。 實施例 19.( 2S, 4R)-4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物370）
Figure 02_image1749
向鈀（10 wt-%/碳，0.045 g，0.042 mmol）於甲醇（15 ml）中之混合物中添加溶解於甲醇（2.0 ml）中之( 2S, 4R)-4-羥基-2-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（0.111 g，0.209 mmol）。劇烈攪拌混合物，同時添加甲酸銨（0.132 mg，2.09 mmol）。在50℃下繼續攪拌直至反應達到完成（藉由LC-MS分析）。經由短矽藻土塞過濾經冷卻之混合物。用甲醇洗滌矽藻土。蒸發濾液且再溶解於EtOAc中。有機相用水及鹽水洗滌，脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.041 g。 1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ: 10.3 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.48 (bs, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H)。LCMS: m/z397.6 [M+H] +。 實施例 20. (S)-1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物371）
Figure 02_image1751
向( S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.086 g，0.225 mmol）於無水DCM（2.0 ml）中之冷卻（0℃-5℃）溶液中添加溶解於無水DCM（0.25 ml）及三乙胺（0.039 ml，0.281 mmol）中之乙醯氯（0.018 ml，0.248 mmol），且在RT下攪拌混合物隔夜。添加更多乙醯氯（0.018 ml，0.248 mmol）及三乙胺(0.039 ml，0.281 mmol)且繼續攪拌，直至反應達到完成（藉由LC-MS分析）。混合物用DCM稀釋且用水、飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.072 g。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43-7.60 (m, 2H), 6.91-7.07 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.47 (dd, 1H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.81-2.22. (m, 3H)。LCMS: m/z423.6 [M+H] +。 實施例 21.N-(2-羥基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物372）
Figure 02_image1753
在RT下向化合物48（100 mg，245 µmol）於DCM（5 ml）中之溶液中添加四丁基碘化銨（90 mg，245 µmol）。將溶液冷卻至50℃。隨後逐滴添加BCl 31 M之庚烷溶液（1.469 ml，1469 µmol）。混合物在-78℃攪拌10 min且隨後在RT下攪拌1 h 20 min。用DCM（10 ml）稀釋混合物且倒入冰冷1 N HCl（5 ml）中。分離各相。用DCM萃取水相兩次。減壓濃縮經合併之有機相。藉由管柱層析純化粗產物，得到標題化合物（0.055 g）。 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.06 (br s 1H), 9.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.12 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H)。LCMS: m/z 395.4 [M+H] + 實施例 22.N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-6-側氧基哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲醯胺（化合物373）
Figure 02_image1755
將3-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺甲醯基)-4-甲基-5-側氧基哌
Figure 111114286-A0304-1
-1-甲酸三級丁酯（30.6 mg，58.5 µmol）溶解於HCl（二
Figure 111114286-A0304-2
烷溶液）（2.13 g，1.43 mL，10 w-%，5.85 mmol）中且在RT下攪拌隔夜。藉由HPLC（方法D）純化混合物，得到12.9 mg標題化合物（12.9 mg，30.5 µmol，52.1%，100%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.10 (dd, 3H), 6.91 (dd, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (d, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (s, 3H)。LCMS: m/z424.2 [M+H] +。
根據關於化合物373所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
374
Figure 02_image1757
起始物質：4-((三級丁氧羰基)胺基)-5-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸三級丁酯 		純化方法D. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 8.11-8.01 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.91-6.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90-1.68 (m, 1H)。LCMS: m/z 427.2 [M+H] +
實施例 23.1-甲基-6-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲醯胺（化合物375）
Figure 02_image1759
將4-甲基-3-側氧基-5-((5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺甲醯基)哌
Figure 111114286-A0304-1
-1-甲酸三級丁酯（0.0416 g，1 eq.，77.7 µmol）溶解於甲醇（3 mL）中。逐滴添加TMS-Cl（42.2 mg，49.3 µL，5 eq.，388 µmol）。在25℃下攪拌混合物16 h且隨後減壓濃縮。對所得混合物進行HPLC（純化方法D），得到標題化合物（0.01 g，0.02 mmol，30%，95%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 7.70 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.20 (t,  1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 3H)。LCMS: m/z436.2 [M+H] +。 實施例 24.(R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物376）
Figure 02_image1761
將TFA（335 mg，226 µL，50 eq.，2.94 mmol）添加至(R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.0341 g，1 eq.，58.7 µmol）中，之後回流混合物16 h。隨後蒸發溶劑且藉由HPLC（方法G）純化殘餘物，得到標題化合物（0.0057 g，12 µmol，21%，100%純度）。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.07 (dd, 3H), 6.88 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.66 - 2.36 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H)。LCMS: m/z459.1 [M-H] -。
根據關於化合物376所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
377
Figure 02_image1763
起始物質：(R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺 		純化方法G. 1H NMR (500 MHz, 乙腈-d3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.06 (dd, 3H), 6.86 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.64-2.33 (m, 4H)。LCMS: m/z 461.0 [M+H] +
實施例 25.1-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物378）
Figure 02_image1765
向1-(2-氰乙基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（158 mg，1 eq.，353 µmol）於DMSO（2 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（97.6 mg，2 eq.，706 µmol），之後添加過氧化氫（343 mg，309 µL，35 w-%，10 eq.，3.53 mmol）。在40℃下攪拌混合物36 h。將水（20 mL）添加至殘餘物且所得混合物用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取。合併有機層，用鹽水（20 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC（純化方法B）純化殘餘物，得到標題化合物（13.4 mg，28.8 µmol，8.15%，100%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 1H)。LCMS: m/z466.2 [M+H] +。 實施例 26.(2S,4S)-4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物379）
Figure 02_image1767
將(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.185 g，1 eq.，343 µmol）溶解於THF（2 mL）中。隨後在0℃下將TBAF（89.8 mg，343 µL，1莫耳，1 eq.，343 µmol）逐滴添加至混合物中。將所得混合物攪拌20 min且緩慢加熱至20℃，在此溫度下攪拌10 h且藉由HPLC（純化方法A）純化，得到標題化合物（0.0374 g，88.1 µmol，25.7%，100%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H)。LCMS: m/z425.0 [M+H] +。 實施例 27.1-亞胺基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)六氫-1λ 6-硫代哌喃-4-甲醯胺1-氧化物（化合物380）
Figure 02_image1769
將N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-甲醯胺1-氧化物（250 mg，1 eq.，585 µmol）、二乙酸苯基-λ 3-碘烷二基酯（565 mg，3 eq.，1.75 mmol）及胺基甲酸氨鹽（183 mg，4 eq.，2.34 mmol）於甲醇（12 mL）中之混合物在22℃下攪拌12 h。濃縮混合物，得到淡黃色淤渣與不混溶無色液體之混合物。藉由傾析用己烷（2×10 mL）洗滌混合物兩次，且真空脫水。濕磨殘餘物且在乙酸乙酯中攪拌，過濾，且用另外乙酸乙酯洗滌所收集之固體。濃縮濾液，得到順式及反式異構體之混合物且藉由HPLC（純化方法A）純化，得到標題化合物（30.5 mg，65 µmol，11%，95%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.34 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.09 (dd, 3H), 6.88 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 0H), 3.48 (s, 1H), 3.16 - 2.79 (m, 4H), 2.16 - 1.92 (m, 4H)。LCMS: m/z443.1 [M+H] +。 實施例 28.N-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物381）
Figure 02_image1771
將N-(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（0.032 g，1 eq.，69 µmol）溶解於甲醇（5 mL）中。添加甲酸氨鹽（26 mg，6 eq.，0.42 mmol）及鈀（7.4 mg，10 w-%，0.1 eq.，6.9 µmol）。將所得混合物在60℃下攪拌12 h，冷卻至RT且過濾。減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMSO（2 mL）中且向獲得之溶液添加金屬清除劑（SiliaMetS Dimercaptotriazine，50 mg）。將混合物在RT下攪拌3 h且過濾。藉由HPLC（純化方法B）純化透明濾液，得到標題化合物（0.0038 g，8.4 µmol，12%，95%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (t, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.61 (s, 3H)。LCMS: m/z 428.0 [M+H] + 實施例 29.1,4-二甲基-6-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲醯胺（化合物382）
Figure 02_image1773
向1-甲基-6-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌
Figure 111114286-A0304-1
-2-甲醯胺（0.022 g，1 eq.，51 µmol）於1,4-二
Figure 111114286-A0304-2
烷（2 mL）中之溶液中添加NaCNBH 4（6.4 mg，2 eq.，0.10 mmol）及甲醛水溶液（8.2 mg，7.5 µL，37 w-%，2 eq.，0.10 mmol）。其後，添加HOAc（0.01 mL）且在25℃下攪拌混合物12 h且蒸發。將殘餘物溶解於DMSO（2 mL）中且添加金屬清除劑（SiliaMetS Dimercaptotriazine，10 mg）。所得混合物在RT下攪拌3 h，過濾且藉由HPLC（純化方法A）純化透明溶液，得到標題化合物（0.0052 g，11 µmol，22%，95%純度）。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ: 9.97 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 5H), 2.17 (s, 3H)。LCMS: m/z 450.2 [M+H] + 實施例 30.N-(5-(4-胺基-2-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物383）
Figure 02_image1775
將N-(5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.080 g，1 eq.，0.20 mmol）溶解於MeOH中且添加二羥基鈀（28 mg，10 w-%，0.1 eq.，20 µmol）。所得混合物在氫氣氛圍下攪拌16 h，過濾且濃縮，得到標題化合物（0.065 g，0.16 mmol，79%，90%純度）。LCMS: m/z 393.0 [M+H] + 實施例 31.N-(5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物384）
Figure 02_image1777
在0℃下向N-(5-(4-胺基-2-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.056 g，1 eq.，0.15 mmol）於鹽酸22%（0.5 mL）中之溶液中添加亞硝酸鈉（12 mg，1.2 eq.，0.18 mmol）於水（0.1 mL）中之溶液。在相同溫度下攪拌所得混合物15 min，隨後在0℃下將混合物倒入氯化銅(I)（21 mg，1.4 eq.，0.21 mmol）於37%鹽酸（2 mL）中之溶液中。在22℃下攪拌所得混合物10 h。減壓濃縮混合物且藉由HPLC（純化方法A）純化，得到標題化合物（0.0181 g，46.1 µmol，31%，100%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.41 - 2.11 (m, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 1H)。LCMS: m/z 393.0 [M+H] +。 實施例 32.N-(5-(3-乙醯基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物385） a）1-(4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image1779
將4-乙醯基苯基硼酸（0.33 g，1.99 mmol）、4-甲氧基-3-硝基苯酚（0.28 g，1.66 mmol）、Cu(OAc) 2（0.451 mg，2.48 mmol）及新活化之粉狀4Å分子篩添加至無水DCM（20 mL）中。隨後將Et 3N（1.15 mL，8.28 mmol）添加至混合物中。在空氣氛圍下攪拌混合物。藉由LC-MS監測反應進程。在24 h之後，經由矽藻土過濾所得漿液且濃縮。藉由急速管柱層析（庚烷:EtOAc）純化粗產物，得到0.3 g標題化合物。LCMS: m/z 288.21 [M+H] +。 b）1-(4-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮
Figure 02_image1781
將1-(4-(4-甲氧基-3-硝基苯氧基)苯基)乙-1-酮（300 mg，1.04 mmol）、鋅（0.68 g，10 eq.，10.44 mmol）、氯化銨（0.56 g，10 eq.，10.44 mmol）於THF（5 ml）、MeOH（3 ml）及水（3 ml）中之混合物在RT下攪拌4 h。經由矽藻土過濾混合物。濾液用水（2×30 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓移除溶劑。藉由急速層析純化殘餘物，得到（0.19 g）標題化合物。LCMS: m/z 258.65[ M+H] +。 c）N-(5-(4-乙醯基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物385）
Figure 02_image1783
在0℃下向1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（22.25 mg，0.15 mmol）、1-(4-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)苯基)乙-1-酮（40 mg，0.16 mmol）及TEA（0.11，0.78 mmol）於無水DMF（2 ml）中之溶液中添加1-丙烷磷酸環酐（0.73 ml，1.24 mmol）。在RT下攪拌混合物隔夜。用水（10 ml）淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯（2×10 ml）萃取。經合併之有機層用2 M NaHCO 3，隨後用水洗滌，經硫酸鈉脫水，蒸發，且隨後藉由逆相層析純化，得到（40.5 mg）標題化合物。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6): δ: 1.86 - 1.92 (m, 1H), 2.16 - 2.30 (m, 3H), 2.52 - 2.54 (m, 3H), 2.61 - 2.65 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.47 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 9.65 (s, 1H)。LCMS: m/z 383.28 [M+H] +。 實施例 33.N-(5-(3-乙醯基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物386） a）1-甲氧基-4-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯
Figure 02_image1785
在60℃下加熱2-甲氧基-5-硝基苯甲醛（0.5 g，2.8 mmol）及甲苯-磺醯肼（0.51 g，2.8 mmol）於1,4-二
Figure 111114286-A0304-2
烷（5 ml）中之混合物90 min。向粗(E)-N'-(2-甲氧基-5-硝基苯亞甲基)-4-甲苯磺醯肼中添加K 2CO 3（0.53 g，3.86 mmol）及4-(三氟甲基)苯基硼酸（0.49 g，2.6 mmol）。在氮氣氛圍下在110℃下加熱混合物4 h。在RT下冷卻之後，用2 M NaHCO 3（5 ml）淬滅混合物。用乙酸乙酯（2×10 ml）萃取混合物。將經合併之有機層用水洗滌，脫水，蒸發，且隨後藉由急速層析純化，得到（0.35 g）標題化合物。LCMS: m/z 312.2 [M+H] +。 b）4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯胺
Figure 02_image1787
將1-甲氧基-4-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯（100 mg，0.32 mmol）、鋅（0.21 g，10 eq.，3.21 mmol）及氯化銨（0.17 g，10 eq.，3.21 mmol）於THF（10 ml）、MeOH（3 ml）及水（3 ml）中之混合物在RT下攪拌4 h。經由矽藻土過濾混合物。濾液用水（2×30 mL）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓移除溶劑。藉由急速層析純化殘餘物，得到（0.12 g）標題化合物。LCMS: m/z 282.05 [M+H] +。 c）N-(4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物386）
Figure 02_image1789
在0℃下向1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（45.8 mg，0.32 mmol）、4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯胺（90 mg，0.32 mmol）及TEA（0.22，1.60 mmol）於無水DMF（2 ml）中之溶液中添加1-丙烷膦酸環酐（1.51 ml，2.56 mmol）。在RT下攪拌混合物隔夜。用水（10 ml）淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯（2×10 ml）萃取。將經合併之有機層用2 M NaHCO 3，隨後用水洗滌，經硫酸鈉脫水，蒸發，且隨後藉由逆相層析純化，得到（5 mg）標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 1.75 - 2.02 (m, 1H), 2.06 - 2.22 (m, 1H), 2.31 - 2.59 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 3H), 3.79 - 3.93 (m, 3H), 3.96 - 4.10 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 4H), 7.44 - 7.57 (m, 3H), 7.84 (br s, 1H)。LCMS: m/z 282.05 [M+H] +。 實施例 34.N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫
Figure 111114286-A0304-2
唑-4-甲醯胺（化合物387）
Figure 02_image1791
將TMA（2 M於氯苯中，397 µL，0.794 mmol）添加至2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺（0.075 g，0.265 mmol）及2-側氧基-2,3-二氫
Figure 111114286-A0304-2
唑-4-甲酸乙酯（0.064 g，0.397 mmol）於甲苯（2 ml）中之混合物，之後將混合物在90℃下加熱3 h。用冰冷的水淬滅反應混合物。用EtOAc（2×5 ml）萃取水層。蒸發經合併之有機層且隨後藉由逆相層析純化，得到0.029 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 3.87 (3H, s), 7.00 (1H, m), 7.11 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.98 (1H, s), 9.46 (1H, s), 11.44 (1H, br s)。LCMS: m/z 395.2 [M+H] + 實施例 35.N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物388）
Figure 02_image1793
向1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（15 mg，0.10 mmol）、3-(3,4-二氟苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基苯胺（24 mg，0.09 mmol）、T 3P（50%於EtOAc中，80 μl，0.14 mmol）及DCM（2 ml）之溶液中添加DIPEA（47 μl，0.27 mmol）。回流3 h後，添加另外起始物質及試劑（1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸（1.15 eq.、T 3P 1.5 eq.、DIPEA 3.0 eq.），之後在密閉容器中在80℃下攪拌7 h。用2 N NaOH（2 ml）淬滅反應混合物。分離有機層且用EtOAc（1×4 ml）萃取水層。蒸發經合併之有機層，且隨後藉由逆相層析純化，得到0.016 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.94 (3H, s), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.19 - 2.37 (3H, m), 2.71 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.26 - 4.33 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.90 - 7.02 (3H, m), 7.36 - 7.45 (1H, m), 9.66 (1H, s)。LCMS: m/z 391.1 [M+H] +
根據關於化合物388所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
389
Figure 02_image1795
起始物質：3-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)苯甲腈及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法管柱層析. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86 - 1.92 (1H, m), 2.15 - 2.30 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.47 (1H, m), 6.88 (1H, m), 7.12 (1 H, d), 7.26 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.51 - 7.57 (2H, m), 7.85 (1H, d), 9.64 (1H, s)。LCMS: m/z 366.3 [M+H] +
390
Figure 02_image1797
起始物質：2-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.83 - 1.96 (1H, m), 2.13 - 2.34 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.43 - 4.50 (1H, m), 6.44 (1H, m), 6.88 - 6.95 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.88 (1H, d), 9.65 (1H, s)。LCMS: m/z 439.4 [M+H]+
391
Figure 02_image1799
起始物質：2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺及1H-四唑-5-甲酸 		純化方法管柱層析. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 6.86 - 6.91 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.01 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.22 (1H, d), 9.72 (1H, s。LCMS: m/z 379.9 [M+H]+
392
Figure 02_image1801
起始物質：2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.83 - 1.96 (1H, m), 2.11 - 2.35 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.43 - 4.51 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.41 (1H, br s), 7.46 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.38 (1H, d), 9.62 (1H, s)。LCMS: m/z 410.4 [M+H]+
393
Figure 02_image1803
起始物質：2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.83 - 1.96 (1H, m), 2.11 - 2.35 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.43 - 4.51 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.38 (1H, d), 9.62 (1H, s)。LCMS: m/z 410.5 [M+H]+
394
Figure 02_image1805
起始物質：5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.14 - 2.32 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.89 (4H, s), 4.44 - 4.52 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.90 (1H, d), 9.68 (1H, s)。LCMS: m/z 427.0 [M+H]+
395
Figure 02_image1807
起始物質：4-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.83 - 1.96 (1H, m), 2.14 - 2.36 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.44 - 4.52 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.12 (1H, d), 9.71 (1H, s)。LCMS: m/z 434.2 [M+H]+
396
Figure 02_image1809
起始物質：5-(3-胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-氟苯甲腈及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86 - 1.92 (1H, m), 2.15 - 2.30 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.47 (1H, m), 6.85 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.53 (1H, m), 7.84 (1H, d), 9.64 (1H, s)。LCMS: m/z 384.2 [M+H]+
397
Figure 02_image1811
起始物質：5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧基苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.86 - 1.92 (1H, m), 2.16 - 2.30 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.47 (1H, m), 6.93 (1H, m), 7.08 (1H, t), 7.13 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.86 (1H, m), 7.90 (1H, d), 9.66 (1H, s)。LCMS: m/z 427.4 [M+H]+
398
Figure 02_image1813
起始物質：5-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.83 - 1.95 (1H, m), 2.15 - 2.34 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.45 - 4.53 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.58 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.33 (1H, d), 9.71 (1H, s)。LCMS: m/z 428.3 [M+H]+
399
Figure 02_image1815
起始物質：5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.83 - 1.97 (1H, m), 2.15 - 2.33 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.41 - 4.54 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.36 (1H, t), 9.68 (1H, s)。LCMS: m/z 428.4 [M+H]+
400
Figure 02_image1817
起始物質：5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.84 - 1.96 (1H, m), 2.15 - 2.35 (3H, m), 2.66 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.44 - 4.53 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.37 (1H, t), 9.69 (1H, s)。LCMS: m/z 428.4 [M+H]+
401
Figure 02_image1819
起始物質：5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧基苯胺、(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.83 - 1.96 (1H, m), 2.14 - 2.34 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.44 - 4.51 (1H, m), 6.99 - 7.03 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.36 (1H, t), 9.68 (1H, s)。LCMS: m/z 428.4 [M+H]+
402
Figure 02_image1821
起始物質：2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.82 - 1.95 (1H, m), 2.13 - 2.34 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.43 - 4.50 (1H, m), 6.93 - 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.18 - 8.23 (1H, m), 8.54 (1H, s), 9.63 (1H, s)。LCMS: m/z 410.5 [M+H]+
403
Figure 02_image1823
起始物質：(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基苯胺及2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.36 - 1.50 (2H, m), 1.77 - 1.97 (4H, m), 1.97 - 2.09 (2H, m), 2.22 - 2.34 (1H, m), 3.24 - 3.31 (1H, m), 3.65 (1H, t), 3.85 (3H, s), 4.30 - 4.37 (1H, m), 6.02 - 6.09 (1H, 範圍), 6.35 (1H, d), 6.48 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.09 - 7.16 (1H, m), 8.15 (1H, d), 9.12 (1H, s)。LCMS: m/z 380.4 [M+H]+
404
Figure 02_image1825
起始物質：(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(2R)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 - 1.60 (2H, m), 1.63 - 1.89 (4H, m), 2.05 - 2.27 (4H, m), 2.34 - 2.66 (3H, m), 2.93 (3H, s), 3.24 (2H, t), 4.07 - 4.13 (1H, m), 4.62 (2H, t), 5.98 - 6.05 (1H, m), 6.34 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.05 (1H, s)。LCMS: m/z 405.4 [M+H]+
405
Figure 02_image1827
起始物質：(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 - 1.60 (2H, m), 1.67 - 1.89 (4H, m), 2.05 - 2.26 (4H, m), 2.35 - 2.53 (2H, m), 2.54 - 2.66 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.24 (2H, t), 4.08 - 4.13 (1H, m), 4.62 (2H, t), 5.98 - 6.05 (1H, m), 6.34 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.05 (1H, s)。LCMS: m/z 405.4 [M+H]+
406
Figure 02_image1829
起始物質：(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-胺及(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.77 - 1.97 (4H, m), 1.97 - 2.10 (2H, m), 2.27 (1H, br s), 2.63 (3H, s), 3.12 - 3.27 (3H, m), 3.52 (1H, br t), 4.31 (1H, br t), 4.59 (2H, br t), 6.00 - 6.08 (1H, m), 6.32 (1H, br d), 6.42 (1H, br s), 7.11 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 9.62 (1H, br s)。LCMS: m/z 406.3 [M+H]+
407
Figure 02_image1831
起始物質：(E)-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基苯胺及1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.37 - 1.49 (2H, m), 1.78 - 1.96 (4H, m), 1.98 - 2.09 (2H, m), 2.22 - 2.39 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.56 (1H, t), 3.83 (3H, s), 4.26 - 4.33 (1H, m), 6.02 - 6.10 (1H, m), 6.35 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.11 - 7.16 (1H, m), 8.02 (1H, d), 9.41 (1H, s)。LCMS: m/z 397.5 [M+H]+
408
Figure 02_image1833
起始物質：(E)-6-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-胺、(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸 		純化方法：管柱層析. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.77 - 1.96 (4H, m), 1.98 - 2.08 (2H, m), 2.23 - 2.32 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.53 (1H, t), 4.25 - 4.31 (1H, m), 6.04 (2H, s), 6.08 - 6.15 (1H, m), 6.31 (1H, d), 6.44 (1H, s), 6.91 (1H, d), 7.23 (1H, br d), 9.93 (1H, s)。LCMS: m/z 408.3 [M+H]+
實施例 36.N-(2-羥基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物409）
Figure 02_image1835
在-50℃下將BCl 3（1M於庚烷中，798 µL，0.798 mmol）逐滴添加至N-(2-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.100 g，0.228 mmol）於DCM（9 ml）中之冷卻溶液中，之後在RT下攪拌50 min。用1 N HCl（5 ml）淬滅反應混合物。分離且蒸發有機層。藉由逆相層析純化殘餘物，產生0.066 g標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.13 - 2.35 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.43 - 4.50 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.79 (1H, d), 9.57 (1H, s), 10.07 (1H, s)。LCMS: m/z 425.2 [M+H] + 實施例 37.N-(5-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物410）
Figure 02_image1837
在0℃下將NaH（60%於油中，0.028 g，0.704 mmol）添加至N-(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.100 g，0.235 mmol）於DMF（2 ml）中之冷卻溶液中，之後在RT下攪拌15 min。隨後添加2-(甲磺醯基)乙醇且在50℃下加熱混合物2.5 h。隨後添加另外的NaH（60%於油中，5 eq.）及2-(甲磺醯基)乙醇兩次且分別在80℃下加熱5 h且在100℃下加熱5.5 h。用2 N HCl（2 ml）淬滅反應混合物且用EtOAc（3×3 ml）萃取。分離且蒸發有機層。藉由逆相層析純化殘餘物，得到0.012 g標題化合物。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ: 1.85 - 1.92 (1H, m), 2.16 - 2.31 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.46 (1H, m), 6.76 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.80 (1H, d), 9.58 (1H, s), 10.17 (1H, s)。LCMS: m/z 425.2 [M+H] + 實施例 38.1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-3-甲醯胺（化合物411）
Figure 02_image1839
將N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-3-甲醯胺（74 mg，1 Eq.，1.321 mmol）及Et 3N（271 μL，10 Eq.，1.945 mmol）在氮氣下溶解於DCM（5 mL）中。在0℃逐滴添加乙醯氯且攪拌混合物且逐漸升高至RT。反應完成後，將混合物用EtOAc（20 ml）稀釋且用鹽水（2×10 ml）洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由逆相層析進一步純化粗殘餘物，得到36 mg標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3旋轉異構體之混合物，呈約1.0:1.2比率) δ: 8.19 (m, 1H), 7.93 (br s, 0.45H), 7.88 (br s, 0.52H), 7.57-7.50 (m, 2.1H), 7.02-6.94 (m, 2.1H), 6.90 (m, 1.1H), 6.78 (m, 1H), 3.93 (s, 1.54H), 3.92 (s, 1.72H), 3.91-3.84 (m, 0.59H), 3.81-3.65 (m, 2.7H), 3.55-3.42 (m, 1.12H), 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (五重峰, 0.58H) 2.45-2.34 (m, 0.67H), 2.31-2.16 (m, 1.8H), 2.08 (s, 1.44H), 2.07 (s, 1.63H)。LCMS: m/z423.2 [M+H] +
根據關於化合物411所述之程序製備以下化合物。化合物編碼、結構、起始物質、純化方法及特徵界定資料指示於表中。
編號 結構及起始物質 純化方法及特徵界定資料
412
Figure 02_image1841
起始物質：N-(5-(3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-甲醯胺及乙醯氯 		純化方法A. 1H NMR (CDCl 3, 600 MHz, 旋轉異構體之混合物) δ: 8.14 (d, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.22 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.60 (dt, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H ), 3.50 (ddd, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 2H)。LCMS: m/z 373.231 (M+H)
實施例 39.1-甘胺醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，HCl（化合物413）
Figure 02_image1843
在布赫納（Büchner）燒瓶中，將(2-(2-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺甲醯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸苯甲酯（168 mg，0.287 mmol，1 eq.）溶解於EtOH（10 ml）中，且添加鈀（24.4 mg，0.023 mmol，0.08 eq.）及HCl（37%，0.120 ml，1.435 mmol，5 eq.）。將燒瓶連接至H 2/N 2/真空管線，且在用氮氣替換空氣之後，在氫氣下攪拌混合物2.5 h。經由Celite ®墊過濾混合物，且用乙腈/H 2O之1:1混合物洗滌。將產物在-78℃下冷凍且在冷凍乾燥器上移除溶劑，獲得標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.17 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.71-2.30 (m, 3H), 2.04 (m, 1H)。LCMS: m/z 452.598 [M+H] +。 實施例 40.(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物414）
Figure 02_image1845
根據關於中間物364所述之程序，以(S)-2-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)-苯氧基)苯基)胺甲醯基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯為起始物質製備化合物。用飽和Na 2CO 3溶液處理最終粗產物且隨後用DCM萃取。將有機相脫水且蒸發，獲得標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 10.2 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.68-1.85 (m, 2H)。LCMS: m/z 381.7 [M+H] + 實施例 41.( S)-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物415）
Figure 02_image1847
根據關於中間物364所述之程序，以(2 S)-2-((5-((3-氟-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)胺甲醯基)-1l4-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯為起始物質製備化合物。用飽和Na 2CO 3溶液處理最終粗產物且隨後用DCM萃取。將有機相脫水且蒸發，獲得標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 10.2 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 2.96-3.14 (m, 2H), 2.13 (br, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.67-1.84 (m, 2H)。LCMS: m/z 400.6 [M+H] + 實施例 42.( S)- N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)- N,1-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物416）
Figure 02_image1849
向( S)- N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（0.204 g，0.50 mmol）於無水DMF（2.0 mmol）中之冷卻（0℃-5℃）溶液中添加氫化鈉，60 wt-%油溶液（0.025 g，0.625 mmol），之後在0℃-5℃下攪拌混合物15 min。添加碘甲烷（0.062 ml，1.00 mmol）且在RT下繼續攪拌，直至反應完成（藉由LCMS分析）。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。有機相用水及鹽水洗滌，脫水且蒸發。藉由逆相急速層析純化粗產物，得到標題化合物。產量：0.152 g。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3), 旋轉異構體之混合物。主要旋轉異構體之化學位移：δ: 7.56-7.64 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.62 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 1H), 1.77-2.08 (m, 2H)。LCMS: m/z 423.4 [M+H] +。 縮寫 DCM -二氯甲烷 DEAD -偶氮二甲酸二乙酯 DIPEA - N,N-二異丙基乙胺 DMA -二甲基乙醯胺 DMF - N,N-二甲基甲醯胺 DMSO - 二甲亞碸 ee -鏡像異構體過量 eq. - 當量 GCMS - 氣相層析-質譜分析 HATU - 氮雜苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HPLC - 高效液相層析 LCMS -液相層析-質譜分析 MTBE - 甲基三級丁基醚 Pd 2(dba) 3-參(二苯亞甲基丙酮)二鈀 PdCl 2(dppf) -[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) RT - 室溫 rt - 滯留時間 SPhos Pd G2 - 氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) T 3P = 1-丙烷膦酸環酐 TEA - 三乙胺 TFA - 三氟乙酸 THF - 四氫呋喃 TMA = 三甲基鋁 實驗實驗1. TEAD抑制
使用Hippo路徑TEAD報導體 - MCF-7細胞系（BPS Bioscience，目錄號：60618）分析TEAD抑制，該細胞系含有受TEAD反應性元件控制的螢火蟲螢光素酶基因。在該細胞系中，YAP1保留在細胞核中，誘導螢光素酶報導子之組成性表現。使用ONE-Glo螢光素酶分析系統（Promega）來偵測所表現之螢光素酶之量且用Enspire多模式盤讀取器（PerkinElmer）量測各盤。
將Hippo路徑TEAD報導體 - MCF-7細胞以8500個細胞/孔之密度塗鋪於白色/透明的經聚-D-離胺酸塗佈之384盤（Corning# 356660）上。次日，將測試化合物（11種濃度，一式4份）及DMSO對照（0.1%）添加至盤中。在24 h之後，將細胞裂解且量測螢光素酶活性。測定測試化合物對YAP-TEAD抑制之半數最大抑制濃度（IC 50）。
在上述分析中篩選本發明之化合物，且化合物之IC 50值闡述於下表1中，其中「A」係指IC 50值小於50 nM之一組化合物，「B」係指IC 50值在50 nM至300 nM範圍內之一組化合物，且「C」係指IC 50值在301 nM至2000 nM範圍內之一組化合物。 表 1.
組 化合物編號
A 1、21、22、23、28、33、45、47、48、59、66、67、68、69、70、75、76、81、87、88、91、92、93、97、99、100、101、102、103、105、107、109、110、114、117、118、119、128、129、130、131、133、134、136、139、141、143、149、150、151、152、153、154、156、157、159、162、163、164、165、166、167、168、170、171、175、176、177、178、179、180、182、184、185、186、187、189、192、196、206、208、209、210、213、214、215、216、217、222、223、226、227、229、230、231、234、237、239、240、248、253、255、264、265、276、278、279、282、283、290、292、294、296、297、298、299、300、304、305、307、308、312、313、316、317、318、319、320、322、335、338、339、340、345、348、349、351、352、355、356、361、362、363、365、374、376、381、384、390、394、397、398、399、400、401、402、404、405、406、408及413。
B 8、10、11、17、18、19、24、25、27、29、30、32、34、36、37、39、42、43、49、52、53、55、56、57、60、62、63、71、73、74、77、78、80、82、83、86、89、90、94、95、96、98、104、108、111、112、115、116、125、126、127、135、138、140、144、147、148、155、160、161、169、172、173、174、194、197、198、200、207、211、212、218、232、233、235、238、241、242、244、245、247、249、254、256、257、258、259、260、261、263、266、267、268、269、270、271、273、274、275、277、281、284、285、286、288、291、293、295、309、310、315、321、325、328、331、334、336、337、342、346、350、357、359、360、364、368、369、371、375、378、379、380、382、395、403、407及416。
C 2、3、4、5、6、7、9、12、13、14、15、16、20、26、31、35、38、40、41、44、46、50、51、54、58、61、64、65、72、79、84、85、106、113、120、121、122、123、124、132、137、142、145、146、181、183、188、190、191、193、199、201、202、203、205、224、225、228、236、243、246、251、252、262、272、287、289、301、302、303、306、311、317、323、324、326、327、329、330、332、333、341、343、344、347、353、354、358、366、367、370、372、373、377、385、386、387、388、389、391、392、393、396、409、410、411及412。
無
Figure 111114286-A0101-11-0002-3

Claims (42)

  1. 一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    其中 A為吡啶基、四氫哌喃基、4員至10員碳環； L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-、-O-C 1-7烷基-或-NH-C 1-7烷基-； R 1為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-C(O)NR 36R 37或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員雜環； R 2為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基或鹵素； R 3為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基或氰基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； R 4為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基、氰基或C 1-7烷基羰基； R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、硝基、胺基、羥基、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基，或R 4及R 5與其所附接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； Z為-CH(NHR 25)-(CH 2) 2-COOH或下式之基團
    Figure 03_image006
    其中B為以下基團中之任一者：
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    及
    Figure 03_image058
    ； 其限制條件為 當B為環（2）時，則L為-O-或-O-C 1-7烷基-，且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（3）時，則L為-O-； 當B為環（4）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（20）、（21）、（23）、（25）或（26）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當L為-C 1-7烷基-O-時，則R 1為C 1-7烷氧基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； 當A為4員、5員、7員、8員、9員或10員碳環時，則R 1為C 1-7烷氧基； R 6及R 9獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-7烷基、-C(O)-R X、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷氧基羰基C 1-7烷基、-SO 2C 1-7烷基、-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環； R X為C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷基-NR 36R 37，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的4員至6員環； R 7、R 8、R 10、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22及R 26獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、羥基、C 1-7烷氧基或C 1-7烷基羰基； R 11為氫、C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷基或C 1-7烷基羰基； R 23、R 24、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44及R 45獨立地為氫或C 1-7烷基； R 25為C 1 -7烷基； R 30為C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基或-SO 2C 1-7烷基； R 38為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基羰基或-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24； R 39為氫、C 1-7烷基或羥基； 其中視需要選用之取代在每次出現時為1至2個獨立地選自以下之取代基：C 1-7烷基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及側氧基； 其限制條件為該式（I）化合物不為 N-[2-甲基-3-(苯氧基甲基)苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(環己氧基)甲基]苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶-甲醯胺； N-[4-甲基-3-[(4-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-(環戊基胺基)苯基]-1-甲基-5-側氧基-2-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-6-側氧基-3-哌啶-甲醯胺； 1-乙基-5-側氧基- N-(3-苯氧基苯基)-3-吡咯啶甲醯胺； N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-2-吡咯啶甲醯胺； 1-(1-乙基丙基)- N-[5-[(3-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(4-氯苯基)甲基]苯基]-1,6-二氫-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； 1,6-二氫- N-[4-甲氧基-3-(苯基甲基)苯基]-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； 1,6-二氫-6-側氧基- N-[3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-吡啶甲醯胺； N-[3-[(3-氟苯氧基)甲基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 1-甲基- N-[2-甲基-3-(苯氧基甲基)苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[3-[(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧基)甲基]苯基]-1-(2-甲基丙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 1,6-二氫- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-6-側氧基-3-吡啶甲醯胺； N-[3-[(環己氧基)甲基]苯基]-1-乙基-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 1-甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； 2,3-二氫-3-甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 2,3-二氫-1,3-二甲基- N-[3-[[(3-甲基環己基)氧基]甲基]苯基]-2-側氧基-1 H-咪唑-4-甲醯胺； 1-乙基- N-[4-甲氧基-3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺； N-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1-(2-甲基丙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺；或 6-側氧基- N-(3-苯氧基苯基)-2-哌
    Figure 111114286-A0304-1
    甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為苯基、吡啶基或環己基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Z為下式之基團
    Figure 03_image006
    。
  4. 如請求項3之化合物，其中B為環（1a）、（3）、（4）、（6）、（8）、（9）、（10）、（11）、（12）、（13）、（16）、（17）或（18）。
  5. 如請求項4之化合物，其中B為環（1a）、（4）、（10）、（11）、（12）、（13）、（16）或（17）。
  6. 如請求項5之化合物，其中B為環（1a）、（10）、（11）或（12）。
  7. 如請求項6之化合物，其中B為環（1a）或（12）。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 7及R 8為氫。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 6為氫、C 1-7烷基或C 3-7環烷基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 6為-C(O)-R X，其中R X為C 1-7烷基或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 20為氫且R 18為C 1-7烷基或C 3-7環烷基。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 21為氫或C 1-7烷基。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-或-O-C 1-7烷基-。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為-O-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-或-O-C 1-7烷基-。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為-O-、-C 2-7烯基-或-O-C 1-7烷基-。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為-O-或-C 2-7烯基-。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為-O-。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為氫、C 1-7烷氧基或鹵素。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為C 1-7烷氧基或鹵素。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為C 1-7烷氧基。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為氫、C 1-7烷氧基或鹵素。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為氫或鹵素。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2為氫。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3為氫、鹵素或C 1-7烷氧基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3為氫或C 1-7烷氧基。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3為氫。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有1-2個獨立地選自O及N之雜原子作為環原子的5員至6員環。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有1-2個雜原子之5員至6員環，其中該雜原子為O。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素C 1-7烷基或鹵素C 1-7烷氧基，且R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、氰基、胺基或鹵素。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中 A為苯基或吡啶基；L為-O-；R 1為C 1-7烷氧基；R 2、R 3、R 5、R 33及R 42為氫；Z為環（1a）或（12）；且R 4為鹵素C 1-7烷基。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為 N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物1）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物21）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物22）； (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物23）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物28）； 5-側氧基-N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物33）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物45）； 1-乙醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物47）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物48）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物59）； 5-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物66）； 1-甲基-5-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物67）； 1-乙基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物68）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物69）；ODM-210 (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物70）； N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物75）； N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物76）； 1-異丙基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物81）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物87）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物88）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-硫酮基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物91）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-硫酮基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物92）； (R)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物93）； (R)-N-(7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物97）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物99）； (S)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物100）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物101）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物102）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物103）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物105）； (S)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物107）； 1-環丙基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物109）； 1-環丙基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物110）； 1-環丙基-5-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物114）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物117）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物118）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-側氧基哌啶-3-甲醯胺（化合物119）； (R)-1-環丙基-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物128）； (S)-1-環丙基-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物129）； (S)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物130）；ODM-212 3-環丙基-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物131）； 1-(環丙基甲基)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物133）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,2-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物134）； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物136）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物139）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物141）； (2S)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物143）； N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物149）； (S)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物150）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物151）； N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物152）； N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物153）； (R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物154）； (S)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物156）； (S)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物157）； 3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物159）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物162）； (S)-1-甲基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物163）； 3-環丙基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物164）； (S)-1-環丙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物165）； (R)-1-環丙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物166）； 3-乙基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物167）； (S)-3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物168）； (R)-1-乙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物170）； (S)-1-乙基-5-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物171）； (R)-1-甲基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基) 口克烷-8-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物175）； 3-甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基) 口克烷-8-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物176）； 1-甲基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基) 口克烷-8-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物177）； 3-甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物178）； 1-環丙基-5-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物179）； (S)-3-甲基-2-側氧基-N-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物180）； 3-甲基-2-側氧基-N-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物182）； 3-甲基-2-側氧基-N-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)咪唑啶-4-甲醯胺，鏡像異構體2（化合物184）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物185）； 3-甲基-2-側氧基-N-(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物186）； 2-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-4-甲醯胺（化合物187）； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物189）； 3-甲基-2-側氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物192）； (R)-N-(2-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物196）； N-(5-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物206）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基
    Figure 111114286-A0304-2
    唑啶-4-甲醯胺（化合物208）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物209）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物210）； N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物213）； (S)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物214）； (R)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物215）； (S)-3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物216）； (R)-3-甲基-2-側氧基-N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-7-基)咪唑啶-4-甲醯胺（化合物217）； N-(5-(3,4-二氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物222）； N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物223）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物226）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物227）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(5-側氧基吡咯啶-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物229）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物230）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(4-側氧基氮雜環丁烷-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物231）； 1-甲基-5-側氧基-N-(7-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺，鏡像異構體1（化合物234）； 1-甲基-5-側氧基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物237）； N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物239）； N-(7-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物240）； N-(5-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物248）； N-(3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物253）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物255）； N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物264）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物265）； N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物276）； (R)-N-(3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物278）； N-(3-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物279）； (R)-N-(3-甲氧基-5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物282）； (R)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物283）； (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物290）； N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物292）； N-(5-(環己基甲氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物294）； N-(5-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物296）； N-(5-((3,4-二氟苯基)硫基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物297）； N-(5-((3,4-二氟苯基)硫基)-2-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物298）； N-(5-(3-溴苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物299）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物300）； N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物304）； N-(5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物305）； (S)-N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物307）； (R)-N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物308）； (S)-N-(5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物312）； (S)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物313）； N-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物316）； N-(5-(4-氰基-3-甲基苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物317）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物318）； (R)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物319）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-6-側氧基哌啶-2-甲醯胺（化合物320）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲醯胺（化合物322）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物335）； (S)-N-(5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物338）； (S)-N-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物339）； (S)-N-(5-(4-(二氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物340）； (S)-N-(5-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物345）； (S)-N-(5-(3-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物348）； N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物349）； (S)-N-(3-氯-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物351）； N-(3-氯-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物352）； (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺（化合物355）； (S)-N-(5-(4-氯苯氧基)-2-甲氧苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物356）； (S)-N-(2,4-二氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物361）； (S)-N-(3-氟-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物362）； (S)-N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物363）； (S)-N-(2-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物365）； 4-胺基-5-((2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺基)-5-側氧基戊酸（化合物374）；ODM-210代謝物 (R)-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺（化合物376）； N-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物381）； N-(5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物384）； N-(2-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物390）； N-(2-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物394）； (S)-N-(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物397）； (N-(5-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物398）； N-(5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物399）； (S)-N-(5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物400）； (R)-N-(5-((6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲氧苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物401）； (S)-N-(2-甲氧基-5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物402）； (R,E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物404）； (S,E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺（化合物405）； (S,E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物406）； ((S,E)-N-(6-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺（化合物408）； 1-甘胺醯基-N-(2-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺，HCl（化合物413）； 或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    其中 A為吡啶基、四氫哌喃基、4員至10員碳環； L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-、-O-C 1-7烷基-或-NH-C 1-7烷基-； R 1為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-C(O)NR 36R 37或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員雜環； R 2為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基或鹵素； R 3為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基或氰基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； R 4為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基、氰基或C 1-7烷基羰基； R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、硝基、胺基、羥基、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基，或R 4及R 5與其所附接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； Z為-CH(NHR 25)-(CH 2) 2-COOH或下式之基團
    Figure 03_image006
    其中B為以下基團中之任一者：
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    及
    Figure 03_image058
    ； 其限制條件為 當B為環（2）時，則L為-O-或-O-C 1-7烷基-，且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（3）時，則L為-O-； 當B為環（4）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（20）、（21）、（23）、（25）或（26）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當L為-C 1-7烷基-O-時，則R 1為C 1-7烷氧基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； 當A為4員、5員、7員、8員、9員或10員碳環時，則R 1為C 1-7烷氧基； R 6及R 9獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-7烷基、-C(O)-R X、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷氧基羰基C 1-7烷基、-SO 2C 1-7烷基、-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環； R X為C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷基-NR 36R 37，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的4員至6員環； R 7、R 8、R 10、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22及R 26獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、羥基、C 1-7烷氧基或C 1-7烷基羰基； R 11為氫、C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷基或C 1-7烷基羰基； R 23、R 24、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44及R 45獨立地為氫或C 1-7烷基； R 25為C 1-7烷基； R 30為C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基或-SO 2C 1-7烷基； R 38為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基羰基或-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24； R 39為氫、C 1-7烷基或羥基； 其中視需要選用之取代在每次出現時為1至2個獨立地選自以下之取代基：C 1-7烷基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及側氧基； 其供使用作為醫藥品。
  34. 如請求項33之供使用之化合物，其用於治療需要抑制TEAD之疾病或病狀。
  35. 如請求項34之供使用之化合物，其中該疾病為癌症或慢性疼痛。
  36. 如請求項35之供使用之化合物，其中該癌症為間皮瘤、鱗狀細胞癌、婦科癌症、膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌及大腸癌。
  37. 如請求項35之供使用之化合物，其中該慢性疼痛為慢性神經痛或慢性肌肉骨骼痛。
  38. 一種式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療需要抑制TEAD之疾病或病狀的醫藥品，
    Figure 03_image001
    其中 A為吡啶基、四氫哌喃基、4員至10員碳環； L為-O-、-S-、-NH-、-C 1-7烷基-、-C 2-7烯基-、-C 1-7烷基-O-、-O-C 1-7烷基-或-NH-C 1-7烷基-； R 1為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-C(O)NR 36R 37或具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員雜環； R 2為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基或鹵素； R 3為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基或氰基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； R 4為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基、氰基或C 1-7烷基羰基； R 5為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、鹵素、硝基、胺基、羥基、鹵素C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷氧基，或R 4及R 5與其所附接之碳原子一起形成具有1-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； Z為-CH(NHR 25)-(CH 2) 2-COOH或下式之基團
    Figure 03_image006
    其中B為以下基團中之任一者：
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    及
    Figure 03_image058
    ； 其限制條件為 當B為環（2）時，則L為-O-或-O-C 1-7烷基-，且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（3）時，則L為-O-； 當B為環（4）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當B為環（20）、（21）、（23）、（25）或（26）時，則L為-O-且R 1為C 1-7烷氧基； 當L為-C 1-7烷基-O-時，則R 1為C 1-7烷氧基，或R 1及R 3與其所附接之碳原子一起形成具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之5員至6員環； 當A為4員、5員、7員、8員、9員或10員碳環時，則R 1為C 1-7烷氧基； R 6及R 9獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基C 1-7烷基、-C(O)-R X、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷氧基羰基C 1-7烷基、-SO 2C 1-7烷基、-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的視需要經取代之4員至6員環； R X為C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基、C 1-7烷基-NR 36R 37，或具有0-3個獨立地選自O、S及N之雜原子作為環原子的4員至6員環； R 7、R 8、R 10、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22及R 26獨立地為氫、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、羥基、C 1-7烷氧基或C 1-7烷基羰基； R 11為氫、C 1-7烷基、鹵素C 1-7烷基或C 1-7烷基羰基； R 23、R 24、R 27、R 28、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44及R 45獨立地為氫或C 1-7烷基； R 25為C 1 -7烷基； R 30為C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基或-SO 2C 1-7烷基； R 38為氫、C 1-7烷基、C 1-7烷基羰基、C 1-7烷氧基C 1-7烷基羰基或-C 1-7烷基-C(O)-NR 23R 24； R 39為氫、C 1-7烷基或羥基； 其中視需要選用之取代在每次出現時為1至2個獨立地選自以下之取代基：C 1-7烷基、鹵素、鹵素C 1-7烷基、C 1-7烷氧基及側氧基。
  39. 如請求項38之用途，其中該疾病為癌症或慢性疼痛。
  40. 如請求項39之用途，其中該癌症為間皮瘤、鱗狀細胞癌、婦科癌症、膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌或大腸癌。
  41. 如請求項39之用途，其中該慢性疼痛為慢性神經痛或慢性肌肉骨骼痛。
  42. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至32中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
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