KR20230172552A - Tead 억제제 - Google Patents

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KR20230172552A
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마르코 아흘마르크
벨레 다비드 딘
디미트리스 노우트시아스
페카 피에티캐이넨
페테리 루마코
율리우스 시필래
게르트 볼파르트
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오리온 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
A, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5 및 R33은 제1항에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 TEAD 억제제로서의 유용성을 갖는다. 상기 화합물은 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태, 예를 들면, 암 및 만성 통증의 치료에서 의약으로서 유용하다.

Description

TEAD 억제제
본 발명은, 전사 인핸서 연합 도메인(TEAD)의 억제에 유용한 치료 활성 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 증가된 TEAD 활성 또는 TEAD 발현과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들면, 다양한 암 및 만성 통증의 치료에 유용하다.
TEA 도메인 전사 인자(TEAD1-4)는 세포 증식, 세포 운명, 세포 분화, 기관 과성장 및 기관 재생에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 DNA 결합 전사 인자 패밀리이다. YAP 및 TAZ는 세포질과 핵 사이를 왕복할 수 있는 TEAD 전사 보조 활성제이다. 변경된 액틴 역학 및 히포(Hippo) 신호 전달 경로는 YAP 및 TAZ 인산화, 세포질 유지 및 프로테아솜 분해를 촉진하여, 결과적으로 낮은 YAP 및 TAZ 핵 수준 및 TEAD 전사 활성을 초래한다.
진화적으로 보존된 히포 신호 전달 경로는 대형 종양 억제 인자 1/2(LATS1/2), 세린/트레오닌 키나제, 무균 20-유사 키나제1/2(MST1/2) 및 어댑터 단백질인 Salvador 동족체 1(SAV1) 및 MOB 키나제 활성인자 1A/B(MOB1A/B)로 구성된다. 종양 억제자인 뉴로피브로민 2(NF2)(Merlin으로도 알려짐)는 이러한 키나제의 업스트림에 참여하여, 경로의 활성화를 촉진하여 YAP 및 TAZ 활성을 억제한다. 히포 경로는 세포 증식, 세포 분화, 암 전이 및 암 요법 내성을 포함하여 종양 형성의 여러 측면과 연결되어 있다. 따라서, 히포 경로 신호 전달의 조절 장애는 다양한 암 유형에 걸쳐 종양 발생을 촉진하는 것으로 나타났다. 또한, YAP 및 TAZ는 만성 통증, 예를 들면, 만성 신경병증성 통증 및 만성 근골격계 통증의 발병 기전을 이루는 핵심 메커니즘인 것으로 보고되어 있다.
TEAD 억제 활성을 갖는 화합물은 예를 들면, WO 2020/081572, WO 2020/070181 및 WO 2020051099에 개시되어 있다. 악성 흉막 중피종에 대한 생체내 TEAD 억제제인 K-975의 항종양 효과는 문헌[Am J Cancer Res, 2020; 10(12): 4399-4415]에 보고되어 있다.
히포 경로 성분의 조절 장애와 관련된 질환을 표적으로 하는 화합물, 예를 들면, YAP-TEAD 상호작용을 표적으로 하는 화합물이 필요하다. 이러한 화합물은 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태, 예를 들면, 신경병증성 통증을 포함하는 만성 통증, 및 다른 치료제, 예를 들면, 화학 요법, 면역 요법 및 표적 요법에 내성이 있는 암을 포함하는 다양한 암의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 YAP-TEAD 상호작용의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화합물은 TEAD의 억제가 바람직한 병태 및 질환의 치료에 유용하다. 이러한 병태 및 질환에는 만성 통증, 특히 만성 신경병증성 통증 및 만성 근골격계 통증, 암, 특히 YAP-TEAD를 포함하는 히포 경로 성분의 조절 장애와 관련된 암이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특정 암에는 중피종, 편평 세포 암종, 부인과암, 방광암, 위암, 간암, 폐암 및 결장암이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 피리딜, 테트라하이드로피라닐, 4원 내지 10원 카보사이클릭 환이고;
L은 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O-, -O-C1-7 알킬- 또는 -NH-C1-7 알킬-이고;
R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -C(O)NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
R2는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬 또는 시아노이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
R4는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시, 시아노 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R5는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시이거나, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환이고;
Z는 -CH(NHR25)-(CH2)2-COOH 또는 화학식
의 그룹이고,
상기 화학식에서, B는 다음 환 그룹:
중 어느 하나이고,
단,
B가 환 (2)인 경우, L은 -O- 또는 -O-C1-7 알킬-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
B가 환 (3)인 경우, L은 -O-이고,
B가 환 (4)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
B가 환 (20), (21), (23), (25) 또는 (26)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
L이 -C1-7 알킬-O-인 경우, R1은 C1-7 알콕시이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고,
A가 4원, 5원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 카보사이클릭 환인 경우, R1은 C1-7 알콕시이고;
R6 및 R9는 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬, -C(O)-RX, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -SO2C1-7 알킬, -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
RX는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬-NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
R7, R8, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R26은 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R11은 수소, C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R23, R24, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 독립적으로, 수소 또는 C1-7 알킬이고;
R25는 C1-7 알킬이고;
R30은 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2C1-7 알킬이고;
R38은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시 C1-7 알킬카보닐 또는 -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이고;
R39는 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록실이고;
임의의 치환은, 각각의 경우에, C1-7 알킬, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의하며;
단, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물들은 아니다:
N-[2-메틸-3-(페녹시메틸)페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(4-클로로페닐)메틸]페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(사이클로헥실옥시)메틸]페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[4-메틸-3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-6-옥소-3-피페리딘카복스아미드;
1-에틸-5-옥소-N-(3-페녹시페닐)-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-2-피롤리딘카복스아미드;
1-(1-에틸프로필)-N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,6-디하이드로-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
1,6-디하이드로-N-[4-메톡시-3-(페닐메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
1,6-디하이드로-6-옥소-N-[3-[2-(2-피리디닐)에테닐]페닐]-3-피리딘카복스아미드;
N-[3-[(3-플루오로페녹시)메틸]페닐]-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
1-메틸-N-[2-메틸-3-(페녹시메틸)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]페닐]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
1,6-디하이드로-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
N-[3-[(사이클로헥실옥시)메틸]페닐]-1-에틸-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
1-메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
2,3-디하이드로-3-메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
2,3-디하이드로-1,3-디메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
1-에틸-N-[4-메톡시-3-(4-피리디닐메톡시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[4-메톡시-3-(4-메톡시페녹시)페닐]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드 또는
6-옥소-N-(3-페녹시페닐)-2-피페라진카복스아미드.
일 양태에 따르면, 본 발명은 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 피리딜, 테트라하이드로피라닐, 4원 내지 10원 카보사이클릭 환이고;
L은 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O-, -O-C1-7 알킬- 또는 -NH-C1-7 알킬-이고;
R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -C(O)NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
R2는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬 또는 시아노이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
R4는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시, 시아노 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R5는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시이거나, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환이고;
Z는 -CH(NHR25)-(CH2)2-COOH 또는 화학식
의 그룹이고,
상기 화학식에서, B는 다음 환 그룹:
중 어느 하나이고,
단,
B가 환 (2)인 경우, L은 -O- 또는 -O-C1-7 알킬-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
B가 환 (3)인 경우, L은 -O-이고,
B가 환 (4)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
B가 환 (20), (21), (23), (25) 또는 (26)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
L이 -C1-7 알킬-O-인 경우, R1은 C1-7 알콕시이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고,
A가 4원, 5원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 카보사이클릭 환인 경우, R1은 C1-7 알콕시이고;
R6 및 R9는 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬, -C(O)-RX, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -SO2C1-7 알킬, -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
RX는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬-NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
R7, R8, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R26은 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R11은 수소, C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R23, R24, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 독립적으로, 수소 또는 C1-7 알킬이고;
R25는 C1-7 알킬이고;
R30은 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2C1-7 알킬이고;
R38은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시 C1-7 알킬카보닐 또는 -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이고;
R39는 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록실이고;
임의의 치환은, 각각의 경우에, C1-7 알킬, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의한다.
일 양태에 따르면, TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태는 암, 예를 들면, 중피종, 편평 세포 암종, 부인과암, 방광암, 위암, 간암, 폐암 및 결장암이다.
일 양태에 따르면, TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태는 만성 통증, 예를 들면, 만성 신경병증성 통증 및 만성 근골격계 통증이다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 TEAD 억제제로서 유용한 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 양태들 중 하나는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 피리딜, 테트라하이드로피라닐, 4원 내지 10원 카보사이클릭 환이고;
L은 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O-, -O-C1-7 알킬- 또는 -NH-C1-7 알킬-이고;
R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -C(O)NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
R2는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬 또는 시아노이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
R4는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시, 시아노 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R5는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시이거나, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환이고;
Z는 -CH(NHR25)-(CH2)2-COOH 또는 화학식
의 그룹이고,
상기 화학식에서, B는 다음 환 그룹:
중 어느 하나이고,
단,
B가 환 (2)인 경우, L은 -O- 또는 -O-C1-7 알킬-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
B가 환 (3)인 경우, L은 -O-이고,
B가 환 (4)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
B가 환 (20), (21), (23), (25) 또는 (26)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
L이 -C1-7 알킬-O-인 경우, R1은 C1-7 알콕시이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고,
A가 4원, 5원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 카보사이클릭 환인 경우, R1은 C1-7 알콕시이고;
R6 및 R9는 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬, -C(O)-RX, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -SO2C1-7 알킬, -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
RX는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬-NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
R7, R8, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R26은 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R11은 수소, C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R23, R24, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 독립적으로, 수소 또는 C1-7 알킬이고;
R25는 C1-7 알킬이고;
R30은 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2C1-7 알킬이고;
R38은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시 C1-7 알킬카보닐 또는 -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이고;
R39는 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록실이고;
임의의 치환은, 각각의 경우에, C1-7 알킬, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의하며;
단, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물들은 아니다:
N-[2-메틸-3-(페녹시메틸)페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(4-클로로페닐)메틸]페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(사이클로헥실옥시)메틸]페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[4-메틸-3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-6-옥소-3-피페리딘카복스아미드;
1-에틸-5-옥소-N-(3-페녹시페닐)-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-2-피롤리딘카복스아미드;
1-(1-에틸프로필)-N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,6-디하이드로-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
1,6-디하이드로-N-[4-메톡시-3-(페닐메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
1,6-디하이드로-6-옥소-N-[3-[2-(2-피리디닐)에테닐]페닐]-3-피리딘카복스아미드;
N-[3-[(3-플루오로페녹시)메틸]페닐]-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
1-메틸-N-[2-메틸-3-(페녹시메틸)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]페닐]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
1,6-디하이드로-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
N-[3-[(사이클로헥실옥시)메틸]페닐]-1-에틸-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
1-메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
2,3-디하이드로-3-메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
2,3-디하이드로-1,3-디메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
1-에틸-N-[4-메톡시-3-(4-피리디닐메톡시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
N-[4-메톡시-3-(4-메톡시페녹시)페닐]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드 또는
6-옥소-N-(3-페녹시페닐)-2-피페라진카복스아미드.
링커 L의 변형의 좌측 결합은 화학식 I의 환 A에 부착되고, 우측 결합은 페닐 그룹에 부착되는 것으로 이해되어야 한다. 그룹 B의 변형의 물결선은 카복스아미드 그룹에 대한 부착 부위를 나타낸다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, A가 페닐, 피리딜 또는 사이클로헥실인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이전 양태의 하위 그룹에서, A는 페닐 또는 사이클로헥실이다. 다른 하위 그룹 A에서는 페닐 또는 피리딜이다. 다른 하위 그룹 A에서는 페닐이다. 다른 하위 그룹 A에서는 사이클로헥실이다. 다른 하위 그룹 A에서는 피리딜이다.
또 하나의 양태에 따르면, 구체적으로는, R42가 수소인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,
A, L, B, R1, R2, R3, R4, R5, R33 및 R42는 상기 정의한 바와 같다.
또 하나의 양태에 따르면, B가 환 (1a), (3), (4), (6), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (16), (17) 또는 (18)인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다. 이전 양태의 하위 그룹에서, B는 환 (1a), (4), (10), (11), (12), (13), (16) 또는 (17)이다. 다른 하위 그룹 B에서는 환 (1a), (10), (11) 또는 (12)이다. 다른 하위 그룹 B에서는 환 (1a) 또는 (12)이다. 다른 하위 그룹 B에서는 환 (1a)이다. 다른 하위 그룹 B에서는 환 (12)이다.
B가 환 (1a)인 화합물의 하위 그룹에는 R7 및 R8이 수소인 화합물이 있다. 이전 양태의 다른 하위 그룹에는 R6이 수소, C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 화합물이 있다. 다른 하위 그룹에 따르면 R6이 -C(O)-RX이고, RX가 C1-7 알킬이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환인 화합물이 있다. 이러한 환의 구체적인 예는, C1-7 알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 피롤리딘 및 아제티딘 환이다.
B가 환 (12)인 화합물의 하위 그룹에는 R20이 수소이고, R18이 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 화합물이 있다. 이전 양태의 다른 하위 그룹에는 R21이 수소 또는 C1-7 알킬인 화합물이 있다.
또 하나의 양태에 따르면, 구체적으로는, L이 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O- 또는 -O-C1-7 알킬-인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다. 이전 양태의 하위 그룹에는 L이 -O-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O- 또는 -O-C1-7 알킬-인 화합물이 있다. 이전 양태의 하위 그룹에는 L이 -O-, -C2-7 알케닐- 또는 -O-C1-7 알킬-인 화합물이 있다. 다른 하위 그룹에서, L은 -O- 또는 -C2-7 알케닐-이다. 다른 하위 그룹에서, L은 -O-이다. L이 C1-7 알킬인 구체적인 예는 -CH2- 그룹이다. L이 -C2-7 알케닐-인 구체적인 예는 -CH=CH- 그룹이다. L이 -C1-7 알킬-O-인 구체적인 예는 -CH2-O- 그룹이다. L이 -O-C1-7 알킬-인 구체적인 예는 -O-CH2- 그룹이다.
일 양태에 따르면, R1이 수소, C1-7 알콕시 또는 할로겐인 임의의 상기 양태에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다. 이전 양태의 하위 그룹에는 R1이 C1-7 알콕시 또는 할로겐인 화합물이 있다. 이전 양태의 하위 그룹에는 R1이 C1-7 알콕시, 특히 메톡시 그룹인 화합물이 있다. 일 양태에 따르면, R1은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이다. 이러한 환의 구체적인 예에는 1개 또는 2개의 C1-7 알킬 또는 옥소 치환체에 의해 임의로 치환되는 옥사디아졸릴 및 피라졸릴 환이 포함된다.
일 양태에 따르면, R2가 수소, C1-7 알콕시 또는 할로겐인 임의의 상기 양태에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다. 이전 양태의 하위 그룹에는 R2가 수소 또는 할로겐인 화합물이 있다. 이전 양태의 하위 그룹에는 R2가 수소인 화합물이 있다.
일 양태에 따르면, R3이 수소, 할로겐 또는 C1-7 알콕시인 임의의 상기 양태에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다. 하위 그룹에는 R3이 수소 또는 C1-7 알콕시인 화합물이 있다. 하위 그룹에는 R3이 수소인 화합물이 있다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, R1과 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하는 임의의 상기 양태에 따른 화합물이 제공된다. 하위 그룹에는 R1과 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물이 있다. 하위 그룹에는 R1과 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물이 있고, 상기 헤테로원자는 O이다. 이러한 환의 구체적인 예는 C1-7 알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 옥사지닐, 피리디닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥시닐, 2,3-디하이드로-1,4-옥사지닐 환이다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, R1과 R3이 이들이 부착된 페닐 환과 함께 다음 그룹들 중 어느 하나로 표시되는 임의로 치환되는 융합 환을 형성하는 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다:
상기 화학식들에서,
좌측 물결선은 L 그룹에 대한 부착 부위를 나타내고, 우측 물결선은 카복스아미드 그룹에 대한 부착 부위를 나타낸다.
임의의 치환은 C1-7 알킬, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소, 특히 C1-7 알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의할 수 있다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, R4가 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐 C1-7 알킬 또는 할로겐 C1-7 알콕시이고, R5가 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 시아노, 아미노 또는 할로겐인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다. 하위 그룹에는 R4가 할로겐, C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알킬 또는 할로겐 C1-7 알콕시이고, R5가 수소, C1-7 알킬, 시아노 또는 할로겐인 화합물이 있다. 하위 그룹에는 R4가 할로겐 C1-7 알킬 또는 할로겐 C1-7 알콕시이고, R5가 수소 또는 할로겐인 화합물이 있다. 하위 그룹에는 R4가 할로겐 C1-7 알킬 또는 할로겐 C1-7 알콕시이고, R5가 수소인 화합물이 있다. 다른 하위 그룹에는 R4 및 R5 둘 다 C1-7 알킬, 예를 들면, 메틸인 화합물이 있다. 다른 하위 그룹에는 R4 및 R5 둘 다 할로겐, 예를 들면, 플루오로인 화합물이 있다. 할로겐 C1-7 알킬인 R4의 구체적인 예는 -CF3 및 -CHF2 그룹이다. 할로겐 C1-7 알콕시인 R4의 구체적인 예는 -OCF3 그룹이다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, 환 A가 R4 및 R5와 함께 다음 그룹들 중 어느 것을 나타내는, 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다:
상기 화학식들에서,
X는 할로겐이고,
물결선은 L 그룹에 대한 부착 부위를 나타낸다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, A가 R4 및 R5와 함께 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (7'), (8'), (10'), (11') 또는 (13')인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다. 하위 그룹에는 A가 R4 및 R5와 함께 그룹 (1'), (4'), (7'), (8'), (10') 또는 (11')인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, 환 A가 R4 및 R5와 함께 다음 그룹들로 표시되는 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다:
상기 그룹들에서,
물결선은 L 그룹에 대한 부착 부위를 나타낸다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, A가 R4 및 R5와 함께 그룹 (1''), (2''), (3''), (4''), (7''), (11''), (12''), (13''), (15''), (17''), (19'') 또는 (21'')인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다. 하위 그룹에는 A가 R4 및 R5와 함께 그룹 (1''), (2''), (4''), (7''), (11''), (12''), (15'') 또는 (21'')인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, A가 페닐 또는 피리딜이고, L이 -O-이고, R1이 C1-7 알콕시이고, R2, R3, R5, R33 및 R42가 수소이고, Z가 환 (1a) 또는 (12)이고, R4가 할로겐 C1-7 알킬인 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다.
일 양태에 따르면, 구체적으로는, Z가 -CH(NHR25)-(CH2)2-COOH일 수도 있는 상기 양태들 중 어느 것에 따른 화합물이 제공된다.
일 양태에 따르면, 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 구체적으로 제공된다.
[화학식 Ib]
상기 화학식 Ib에서,
D는 CH 또는 N이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R4는 H, 할로겐 또는 시아노이고;
R5는 할로겐 또는 할로겐 C1-7 알킬이고;
B는 환 (1a), (10) 또는 (12)이고;
R1은 -OCH3 또는 할로겐이거나, 또는 R1과 R3은 이들이 부착된 페닐 환과 함께 다음 그룹들 중 하나로 표시되는 융합 환을 형성한다:
일 양태에 따르면, 화학식 Ic에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 구체적으로 제공된다.
[화학식 Ic]
상기 화학식 Ic에서,
L은 -O- 또는 -CH=CH-이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R4는 H, C1-7 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 할로겐, C1-7 알킬 또는 할로겐 C1-7 알킬이고;
B는 환 (1a), (10) 또는 (12)이고;
R1은 -OCH3 또는 할로겐이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 페닐 환과 함께 다음 그룹들 중 하나로 표시되는 융합 환을 형성한다:
다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태, 예를 들면, 암 및 만성 통증의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 임의의 상기 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사한 다양한 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물은 예를 들면, 다음 반응식과 유사하게 또는 이에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I에 포함되는 일부 화합물은 널리 공지된 반응 단계, 예를 들면, 산화, 환원, 가수분해, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아미노화, 설폰화 등에 의해, 이하의 반응식에 따라 얻어지는 다른 화학식 I의 화합물의 관능 그룹을 전환하여 얻을 수 있다. 적절한 이탈 그룹, N-보호 그룹, 예를 들면, 예를 들면, t-부톡시카보닐(t-BOC) 그룹 또는 페닐설포닐 그룹은, 반응 단계의 선택성을 향상시키기 위해, 합성 동안 널리 공지된 방식으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, 반응식 1에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, A, L, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R33 및 R42는 상기 정의된 바와 같다. 반응식 1의 방법에서, 화학식 [1]의 아닐린 화합물은 적합한 커플링 시약, 예를 들면, N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트와 1-메틸-1H-이미다졸의 조합 또는 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우라늄(HATU)과 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 조합 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 무수 아세토니트릴 또는 DMF 중에서, 화학식 [2]의 카복실산 유도체와 커플링되어 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 1
다르게는, R42가 H인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, A, L, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 R33은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 예를 들면, 브로모이다. 반응식 2의 방법에서, 화학식 [3]의 화합물은, 염기, 예를 들면, 탄산세슘 및 적합한 촉매 시스템, 예를 들면, Pd2(dba)와 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(XantPhos)의 조합 또는 요오드화구리와 N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민의 조합의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 화학식 [4]의 카복스아미드 화합물과 커플링되어 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 2
L이 -O-인 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수도 있으며, 여기서, A, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 반응식 3의 방법에서, 화학식 [3]의 화합물은, 미츠노부 시약, 예를 들면, 트리페닐포스핀(TPP) 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 화학식 [4]의 화합물과 축합되어 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 3
중간체 화합물은 문헌에 개시된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들면, L이 -O-인 화학식 [1a]의 중간체 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R33은 상기 정의된 바와 같다. 반응식 4의 방법에서, 화학식 [7]의 화합물은, 염기, 예를 들면, 피리딘, 및 촉매, 예를 들면, 디아세톡시구리의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 화학식 [8]의 화합물과 커플링되어 화학식 [8]의 화합물을 형성하고, 이는 후속적으로, 예를 들면, 적합한 촉매, 예를 들면, 탄소-중-팔라듐의 존재 하에, 수소화에 의해 환원되어 화학식 [1a]의 중간체를 얻을 수 있다.
반응식 4
L이 -O-인 화학식 [3a]의 중간체 화합물은, 예를 들면, 반응식 5에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R33은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 예를 들면, 브로모이다. 반응식 5의 방법에서, 화학식 [9]의 화합물은 염기, 예를 들면, 피리딘 및 촉매, 예를 들면, 디아세톡시구리의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 화학식 [10]의 화합물과 커플링되어 화학식 [3a]의 화합물을 생성한다.
반응식 5
화학식 [5]의 중간체 화합물은, 예를 들면, 반응식 6에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, Z, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 반응식 6의 방법에서, 화학식 [11]의 화합물은 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 커플링제, 예를 들면, 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우라늄(HATU)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF 중에서 화학식 [12]의 화합물과 커플링되어 화학식(5)의 중간체를 생성한다.
반응식 6
다르게는, 화학식 I의 화합물은 본원의 특정 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명의 주제가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다음 정의가 제공된다.
본원에 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 동물을 나타낸다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 염소 및 불소이다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "C1-7 알킬"은 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. C1-7 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 n-헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "C1-7 알킬"의 하나의 바람직한 양태는 C1-3 알킬이다. 용어 "C1-3 알킬"은 탄소수가 1, 2 또는 3인 "C1-7 알킬"의 양태를 나타낸다. "C1-3 알킬"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 바람직한 "C1-7 알킬"은 메틸 그룹이다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "C2-7 알케닐"은 탄소수가 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고, 1개 또는 여러 개의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 대표적인 예에는 에테닐, 프로페닐 및 헥세닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. "C2-7 알케닐"의 하나의 바람직한 양태는 C2-4 알케닐이다. 용어 "C2-4 알케닐"은 탄소수가 2, 3 또는 4인 "C2-7 알케닐"의 양태를 나타낸다. 대표적인 예에는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 바람직한 "C2-7 알케닐"은 -CH=CH- 그룹이다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "C3-7 사이클로알킬"은 탄소수가 3, 4, 5, 6 또는 7인 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다. 사이클로알킬의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 바람직한 "C3-7 사이클로알킬"은 사이클로프로필 그룹이다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 나타낸다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 나타낸다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "카복시"는 -COOH 그룹을 나타낸다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "카보닐"은 산소 원자(C=O)에 이중 결합된 탄소 원자를 나타낸다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "옥소"는 이중 결합(=O)에 의해 다른 원자에 연결된 산소 원자를 나타낸다.
본원에 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "C1-7 알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티(moiety)에 부착된, 본원에 정의된 C1-7 알킬을 나타낸다. C1-7 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "C1-7 알콕시"의 하나의 바람직한 양태는 C1-3 알콕시이다. 용어 "C1-3 알콕시"는 탄소수가 1, 2 또는 3인 "C1-7 알콕시"의 양태를 나타낸다. C1-3 알콕시의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 바람직한 "C1-7 알콕시" 그룹은 메톡시이다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시 C1-7 알킬의 대표적인 예에는 하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸 및 1-메틸-1-하이드록시프로필이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다. 할로겐 C1-7 알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸 및 3-브로모-프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 "할로겐 C1-7 알킬" 그룹은 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐 C1-7 알콕시"는 본원에 정의된 C1-7 알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다.
본원에 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로 사용되는 용어 "C1-7 알콕시 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 적어도 하나의 C1-7 알콕시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "4원 내지 10원 카보사이클릭 환"은 탄소 원자만으로 구성된 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 나타낸다. "4원 내지 10원 카보사이클릭 환"의 일 양태는 탄소 원자만으로 구성된 5개 또는 6개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 나타내는 "5원 또는 6원 카보사이클릭 환"이다. 4원 내지 10원 카보사이클릭 환의 대표적인 예에는 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로부틸 환이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 잔기와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은, 달리 정의되지 않는 한, 할로겐 치환체, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 C1-7 알킬, 메틸설포닐, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬, 하이드록시 C1-7 알킬 또는 아미노 C1-7 알킬 치환체를 나타낸다. 할로겐, C1-7 알킬, 하이드록시, 아미노, 할로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 메틸설포닐 치환체가 바람직하다. 바람직한 치환체의 하나의 그룹에는 C1-7 알킬 또는 할로겐 치환체, 특히 C1-3 알킬 또는 할로겐 치환체, 특히 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로 또는 브로모 치환체로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체가 있다.
"치환된" 그룹은, 달리 정의되지 않는 한, 상기 언급된 치환체들 중 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 광학 활성 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체는 예를 들면, 공지된 방법에 의한 라세미 최종 생성물의 분할에 의해 또는 적절한 광학 활성 출발 물질의 사용에 의해 제조될 수 있다. 유사하게는, 라세미 출발 물질을 사용하여 화학식 I의 라세미 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물 또는 이의 라세미 출발 물질의 분할은 예를 들면, 라세미 화합물을 광학 활성 산과의 반응에 의해 부분 입체 이성질체 염 혼합물로 전환시킨 후, 결정화에 의해 부분 입체 이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 상기 광학 활성 산의 대표적인 예는 D-타르타르산 및 디벤조일-D-타르타르산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다르게는, 라세미 혼합물을 분할하기 위해 제조용 키랄 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 약학 분야에 널리 공지되어 있다. 적합한 염의 비제한적인 예에는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다. 금속염의 비제한적인 예에는 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염이 포함된다. 무기 산 또는 유기 산과의 염의 비제한적인 예에는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 헤미푸마레이트 및 석시네이트가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 적용 가능한 경우, 약학 분야에서 통상적이고 유리 형태의 약리학적 성질을 유지하는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이들 에스테르의 비제한적인 예에는 지방족 또는 방향족 알코올의 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 에스테르가 포함된다. 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르도 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기 화학식 I의 정의는 상기 화합물의 모든 가능한 동위원소 및 이성질체, 예를 들면, 기하 이성질체, 예를 들면, Z 및 E 이성질체(시스 및 트랜스 이성질체)를 포함하는 입체 이성질체, 및 광학 이성질체, 예를 들면, 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 프로드럭 에스테르, 예를 들면, 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르를 모두 포함한다.
당업자는 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 함유할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I은 임의의 라세미 형태 또는 광학 활성 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성질체이다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 (R) 이성질체와 (S) 이성질체의 혼합물이다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 동량의 (R) 이성질체 및 (S) 이성질체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 본 발명의 화합물은 2개의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 이러한 경우, 일 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 부분 입체 이성질체들의 혼합물이다. 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체들의 혼합물이다. 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 순수한 거울상 이성질체이다. 개별 이성질체는 출발 물질의 해당 이성질체 형태를 사용하여 얻어질 수도 있고, 최종 화합물을 제조한 후 통상적인 분리 방법에 따라 분리할 수도 있다. 광학 이성질체, 예를 들면, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 분리하기 위해, 이들의 혼합물로부터의 통상적인 분할 방법, 예를 들면, 분별 결정화를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 양성자가 하나의 원자에서 다른 원자로 이동하는 이의 토토머 또는 평형 혼합물로서 존재할 수도 있다. 토토머의 예에는 아미도-이미도, 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-아시, 이민-엔아민, 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 피로졸 환의 환형 토토머화 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 단 하나의 토토머 형태가 묘사될 수 있더라도, 토토머 형태는 화학식 I의 화합물에 포함하고자 한다.
하나의 그룹의 화학식 I의 바람직한 화합물 및 이의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염의 예는 다음을 포함한다:
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 1);
1-아세틸-N-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 2);
1-아세틸-N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 3);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2,4-디메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 4);
1-(2-플루오로에틸)-N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-아제티딘-3-카복스아미드(화합물 5);
rac-(트랜스)-N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 6);
4-옥소-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아제티딘-2-카복스아미드(화합물 7);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-옥소아제티딘-2-카복스아미드(화합물 8);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-(5-옥소피롤리딘-2-일)아세트아미드(화합물 9);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 10);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 11);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)테트라하이드로티오펜-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 12);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-2-메틸이소티아졸리딘-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 13);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 14);
N-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 15);
5-옥소-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 16);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 17);
N-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소테트라하이드로피롤로[2,1-b]티아졸-7a(5H)-카복스아미드(화합물 18);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소테트라하이드로피롤로[2,1-b]티아졸-7a(5H)-카복스아미드(화합물 19);
rac-(시스)-N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 20);
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 21);
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 22);
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 23);
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 24);
(R)-N-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 25);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 26);
N-(6-((3-플루오로페녹시)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 27);
1-메틸-5-옥소-N-(5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 28);
1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 29);
1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 30);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 31);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 32);
5-옥소-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 33);
1-메틸-5-옥소-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 34);
N-(3-플루오로-5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 35);
N-(3-플루오로-5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 36);
1-에틸-N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 37);
1-(사이클로프로판카보닐)-N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 38);
1-아세틸-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 39);
1-아세틸-N-(2-플루오로-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 40);
N-(2-플루오로-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 41);
N-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 42);
N-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 43);
1-아세틸-N-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 44);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 45);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 46);
1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 47);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 48);
N-(2-메톡시-5-((3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 49);
1-아세틸-N-(2-메톡시-5-((3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 50);
1-아세틸-N-(2-메톡시-5-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 51);
N-(2-메톡시-5-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 52);
N-(2-메톡시-5-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 53);
N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이소티아졸리딘-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 54);
5-옥소-N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 55);
1-아세틸-5-옥소-N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 56);
N-(7-((3-플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 57);
N-(7-((3-플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 58);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 59);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 60);
N-(8-메틸-7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 61);
N-(2-메톡시-5-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 62);
N-(2-메톡시-5-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 63);
(E)-N-(2-메톡시-5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)비닐)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 64);
(E)-N-(2-메톡시-5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)비닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 65);
5-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 66);
1-메틸-5-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 67);
1-에틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 68);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 69);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 70);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-메틸-1,2-티아제티딘-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 71);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-메틸-1,2-티아제티딘-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 72);
N-(4-플루오로-5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 73);
N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 74);
N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 75);
N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 76);
1-아세틸-N-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 77);
N-(5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 78);
N-(5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 79);
3-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-카복스아미드(화합물 80);
1-이소프로필-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 81);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 82);
N-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 83);
N-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 84);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 85);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 86);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 87);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 88);
N-(5-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 89);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 90);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-티옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 91);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-티옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 92);
(R)-N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 93);
(S)-N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 94);
N-(5-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 95);
N-(5-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 96);
(R)-N-(7-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 97);
(S)-N-(7-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 98);
(R)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 99);
(S)-N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 100);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 101);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 102);
(R)-N-(2-메톡시-5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 103);
N-(5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 104);
(S)-N-(2-메톡시-5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 105);
1-메틸-5-옥소-N-(3-옥소-7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 106);
(S)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 107);
(R)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 108);
1-사이클로프로필-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 109);
1-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 110);
1-사이클로프로필-N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 111);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 112);
N-(7-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 113);
1-사이클로프로필-5-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 114);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 115);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)테트라하이드로티오펜-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 116);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 117);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 118);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(화합물 119);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(화합물 120);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(화합물 121);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복스아미드(화합물 122);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 123);
(R)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 124);
(S)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 125);
(R)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 126);
3-에틸-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 127);
(R)-1-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 128);
(S)-1-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 129);
(S)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 130);
3-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 131);
1-(사이클로프로필메틸)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 132);
1-(사이클로프로필메틸)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 133);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 134);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 135);
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 136);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 137);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(테트라하이드로푸란-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 138);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 139);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 140);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 141);
3-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 142);
(2S)-4-메톡시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 143);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 144);
N-(2-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 145);
1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 146);
1-(사이클로프로필메틸)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 147);
1-(사이클로프로필메틸)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 148);
N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 149);
(S)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 150);
(R)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 151);
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 152);
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 153);
(R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 154);
(R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 155);
(S)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 156);
(S)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 157);
N-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 158);
3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 159);
2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페리딘-4-카복스아미드(화합물 160);
6-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페리딘-3-카복스아미드(화합물 161);
(R)-1-메틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 162);
(S)-1-메틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 163);
3-사이클로프로필-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 164);
(S)-1-사이클로프로필-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 165);
(R)-1-사이클로프로필-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 166);
3-에틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 167);
(S)-3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 168);
(R)-3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 169);
(R)-1-에틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 170);
(S)-1-에틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 171);
(2R)-1-메틸-N-(2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 172);
(2R)-1-메틸-N-(2-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 173);
(S)-1-메틸-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)크로만-8-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 174);
(R)-1-메틸-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)크로만-8-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 175);
3-메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)크로만-8-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 176);
1-메틸-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)크로만-8-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 177);
3-메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 178);
1-사이클로프로필-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 179);
(S)-3-메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 180);
(R)-3-메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 181);
3-메틸-2-옥소-N-(7-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 182);
3-메틸-2-옥소-N-(7-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 183);
3-메틸-2-옥소-N-(7-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 184);
1-메틸-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 185);
3-메틸-2-옥소-N-(6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 186);
2-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페리딘-4-카복스아미드(화합물 187);
1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 188);
1-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 189);
N-(5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(화합물 190);
N-(7-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(화합물 191);
3-메틸-2-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 192);
3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인다졸-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 193);
1-메틸-N-(1-메틸-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)-1H-인다졸-7-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 194);
(S)-N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 195);
(R)-N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 196);
N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 197);
(R)-N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 198);
(S)-N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 199);
N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 200);
N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 201);
N-(5-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 202);
N-(5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 203);
N-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 204);
N-(5-(((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)메틸)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 205);
N-(5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 206);
(2S)-N-(5-((4,4-디플루오로사이클로헵틸)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 207);
(R)-N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 208);
(R)-N-(2-메톡시-5-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 209);
(S)-N-(2-메톡시-5-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 210);
N-(5-((5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 211);
N-(5-((5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 212);
N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 213);
(S)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 214);
(R)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 215);
(S)-3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 216);
(R)-3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조푸란-7-일)이미다졸딘-4-카복스아미드(화합물 217);
(S)-3-메틸-N-(1-메틸-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 218);
(R)-3-메틸-N-(1-메틸-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 219);
(S)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 220);
(R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 221);
N-(5-(3,4-디클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 222);
N-(5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 223);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 224);
1-메틸-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-인다졸-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 225);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 226);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 227);
4-하이드록시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 228);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 229);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 230);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(4-옥소아제티딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 231);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소-1-(4-옥소아제티딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 232);
1-메틸-5-옥소-N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 233);
1-메틸-5-옥소-N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 234);
1-메틸-5-옥소-N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 235);
1-메틸-N-(8-메틸-7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 236);
1-메틸-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 237);
1-메틸-5-옥소-N-(5-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 238);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 239);
N-(7-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 240);
N-(7-(4-플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 241);
N-(5-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 242);
N-(6-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 243);
1-메틸-N-(1-메틸-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 244);
1-메틸-N-(1-메틸-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 245);
N-(5-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 246);
N-(5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 247);
N-(5-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 248);
N-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 249);
N-(2-플루오로-3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 250);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 251);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소테트라하이드로피롤로[2,1-b]티아졸-7a(5H)-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 252);
N-(3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 253);
(E)-N-(5-(3-플루오로스티릴)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 254);
N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 255);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 256);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 257);
N-(2-클로로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 258);
N-(4-메톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 259);
N-(5-(4-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 260);
N-(3-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 261);
N-(5-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 262);
(R)-N-(5-((6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 263);
N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 264);
(R)-N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 265);
N-(2-메톡시-5-(((1R,3S)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 266);
N-(2-메톡시-5-(((1S,3S)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 267);
(R)-N-(2-메톡시-5-(((1R,3S)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 268);
(R)-N-(2-메톡시-5-(((1S,3S)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 269);
N-(2-플루오로-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 270);
(R)-N-(4-메톡시-3-(((1r,4R)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 271);
(R)-N-(4-메톡시-3-(((1s,4S)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 272);
N-(3-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 273);
N-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 274);
(R)-N-(3-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-5-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 275);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 276);
N-(3-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 277);
(R)-N-(3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 278);
N-(3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 279);
1-메틸-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)퀴놀린-8-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 280);
(R)-1-메틸-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)퀴놀린-8-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 281);
(R)-N-(3-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 282);
(R)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 283);
N-(3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 284);
(R)-N-(3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 285);
N-(5-(사이클로헥실옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 286);
N-(5-(사이클로헥스-2-엔-1-일옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 287);
(S)-N-(5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 288);
1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아제티딘-3-카복스아미드(화합물 289);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 290);
N-(2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 291);
N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 292);
(R)-N-(5-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 293);
N-(5-(사이클로헥실메톡시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 294);
N-(5-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 295);
N-(5-((4,4-디메틸사이클로헥실)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 296);
N-(5-((3,4-디플루오로페닐)티오)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 297);
N-(5-((3,4-디플루오로페닐)티오)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 298);
N-(5-(3-브로모페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 299);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 300);
N-(5-(4-이소프로폭시페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 301);
N-(5-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 302);
N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 303);
N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 304);
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 305);
N-(3-시아노-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 306);
(S)-N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 307);
(R)-N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 308);
N-(5-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 309);
(S)-N-(5-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 310);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 311);
(S)-N-(5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 312);
(S)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 313);
N-(2-메톡시-5-((1-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 314);
N-(5-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 315);
N-(5-(3-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 316);
N-(5-(4-시아노-3-메틸페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 317);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 318);
(R)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 319);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소피페리딘-2-카복스아미드(화합물 320);
N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-6-옥소피페리딘-2-카복스아미드(화합물 321);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-옥소피페리딘-4-카복스아미드(화합물 322);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카복스아미드(화합물 323);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-옥소피페리딘-4-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 324);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-옥소피페리딘-4-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 325);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 326);
N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-옥소피페리딘-4-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 327);
N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 328);
N-(2-클로로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 329);
N-(2-카바모일-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 330);
N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 331);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 332);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 333);
N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 334);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 335);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(2-메톡시아세틸)-피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 336);
(S)-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 337);
(S)-N-(5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 338);
(S)-N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 339);
(S)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 340);
2-(1,3-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아세트아미드(화합물 341);
(S)-3-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 342);
(S)-3-아세틸-N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 343);
N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드 카복스아미드(화합물 344);
(S)-N-(5-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 345);
(S)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 346);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(2-메톡시아세틸)-피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 347);
(S)-N-(5-(3-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 348);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 349);
N-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 350);
(S)-N-(3-클로로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 351);
N-(3-클로로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 352);
(S)-N-(5-(4-(플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 353);
메틸 2-(2-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)카바모일)-5-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트(화합물 354);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 355);
(S)-N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 356);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 357);
(S)-1-아세틸-N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 358);
(S)-N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 359);
(S)-1,3-디메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 360);
(S)-N-(2,4-디플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 361);
(S)-N-(3-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 362);
(S)-N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 363);
(S)-1,3-디메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 364);
(S)-N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 365);
N-(2-브로모-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 366);
N-(2-시아노-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 367);
N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 368);
N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 369);
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 370);
(S)-1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 371);
N-(2-하이드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 372);
(S)-N-(2-하이드록시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 373);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소피페라진-2-카복스아미드(화합물 374);
4-아미노-5-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-5-옥소펜탄산(화합물 375);
1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페라진-2-카복스아미드(화합물 376);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 377);
(R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 378);
1-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 379);
(2S,4S)-4-하이드록시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 380);
1-이미노-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카복스아미드 1-옥사이드(화합물 381);
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 382);
1,4-디메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페라진-2-카복스아미드(화합물 383);
N-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 384);
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 385);
N-(5-(3-아세틸페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 386);
N-(5-(3-아세틸페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 387);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸-4-카복스아미드(화합물 388);
N-(3-(3,4-디플루오로페녹시)-6-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 389);
N-(5-(3-시아노페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 390);
N-(2-메톡시-5-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 391);
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1H-테트라졸-5-카복스아미드(화합물 392);
(R)-N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 393);
(S)-N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 394);
N-(2-메톡시-5-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 395);
N-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 396);
N-(5-(3-시아노-4-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 397);
(S)-N-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 398);
(N-(5-((5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 399);
N-(5-((6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 400);
(S)-N-(5-((6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 401);
(R)-N-(5-((6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 402);
(S)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 403);
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 404);
(R,E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 405);
(S,E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 406);
(S,E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 407);
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 408);
((S,E)-N-(6-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 409);
N-(2-하이드록시-5-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 410);
N-(5-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 411);
1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 412);
1-아세틸-N-(5-(3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 413);
1-글리실-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, HCl(화합물 414).
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 415);
(S)-N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 416);
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-N,1-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 417).
본 발명의 화합물은, 연령, 성별, 체중, 인종, 환자의 상태, 치료할 병태, 투여 경로 및 사용되는 활성 성분에 따라, 일반적으로는 일일 약 0.5 내지 약 2,000mg, 보다 일반적으로는 약 1 내지 약 500mg, 예를 들면, 약 2 내지 약 100mg의 범위의 치료 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 원리를 사용하여 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 정제, 과립제, 캡슐제, 좌약, 에멀전, 현탁액 또는 용액 형태의 적합한 약제학적 부형제와 병용하여 환자에게 제공될 수 있다. 조성물에 적합한 성분을 선택하는 것은 당업자에게 일상적인 일이다. 적합한 담체, 용매, 겔 형성 성분, 분산액 형성 성분, 항산화제, 색소, 감미료, 습윤 화합물 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 기타 성분도 사용될 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 조성물은 장내 또는 비경구 투여될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 조성물 중 활성 화합물의 함량은, 전체 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 100%, 일반적으로 약 0.5 내지 약 20%이다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는 특정 질환을 치료하기 위해 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 대상체에게 제공될 수 있다.
TEAD의 억제가 바람직한 질환 및 병태, 예를 들면, 다양한 암 또는 만성 통증의 치료에서, 치료제 및/또는 다른 치료제(예를 들면, 방사선 요법)의 병용이 종종 유리하다. 투여되는 제2(또는 제3) 제제는 1차 치료제와 동일하거나 상이한 작용 메커니즘을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용한 다른 항암 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 해당 화합물이 다른 항암제 및 암을 치료하기 위한 치료제와 병용하여 사용되어야 한다는 설명서와 함께 패키징될 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물은 만성 통증의 치료에 유용한 다른 진통제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 상기 화합물이 다른 항암제 및 암 치료용 치료제와 병용하여 사용되거나, 다른 진통제 및 만성 통증 치료용 치료제와 병용하여 사용되어야 한다는 설명서와 함께 패키징될 수 있다. 본 발명은, 키트 형태의, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 제제의 병용을 추가로 포함하며, 예를 들면, 이들은 함께 패키징되거나 별도의 패키지에 넣어져 키트로 함께 판매되거나, 또는 함께 제형화되도록 패키징된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1종 이상의 항암제 또는 진통제와 병용 투여된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에 투여될 수 있는 임의의 다른 항암제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
- 화학 요법제(예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀),
- EGFR 억제제(예를 들면, 게피티닙 및 오시머티닙), VEGFR 억제제(예를 들면, 베바시주맙) 및 FGFR 억제제(예를 들면, 에르다피티닙)를 포함하는 티로신 키나제 억제제;
- 면역 체크포인트 억제제(예를 들면, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙),
- 후생적 조절제(예를 들면, BET 억제제 및 HDAC 억제제),
- mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스);
- AKT 억제제(예를 들면, AZ5363);
- 방사성 의약품(예를 들면, 알파라딘)
- GnRH/LHRH 유사체(예를 들면, 류프로렐린)
- PI3K 억제제(예를 들면, 이델라리십);
- CDK4/6 억제제(예를 들면, 리보사이클립)
- 스테로이드 생성 억제제(예를 들면, CYP17A1 억제제, 예를 들면, 아비라테론 아세테이트 및 세비테로넬) 및
- 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제(예를 들면, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드 및 다롤루타마이드).
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 다음 추가의 활성 성분들로 이루어어지는 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 포함하는, 동시 투여, 개별 투여 또는 순차 투여를 위한 약제학적 병용물을 제공한다:
- 화학 요법제(예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀),
- EGFR 억제제(예를 들면, 게피티닙 및 오시머티닙), VEGFR 억제제(예를 들면, 베바시주맙) 및 FGFR 억제제(예를 들면, 에르다피티닙)를 포함하는 티로신 키나제 억제제;
- 면역 체크포인트 억제제(예를 들면, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙),
- 후생적 조절제(예를 들면, BET 억제제 및 HDAC 억제제),
- mTOR 억제제(예를 들면, 에베롤리무스);
- AKT 억제제(예를 들면, AZ5363);
- 방사성 의약품(예를 들면, 알파라딘)
- GnRH/LHRH 유사체(예를 들면, 류프로렐린)
- PI3K 억제제(예를 들면, 이델라리십);
- CDK4/6 억제제(예를 들면, 리보사이클립)
- 스테로이드 생성 억제제(예를 들면, CYP17A1 억제제, 예를 들면, 아비라테론 아세테이트 및 세비테로넬) 및
- 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제(예를 들면, 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드 및 다롤루타마이드).
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 때, 예를 들면, 의사용 탁상 편람(physicians' desk reference: PDR)에 지시된 양으로 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사한 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 하기 실험 및 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다. 실험 및 실시예는 설명의 목적으로만 사용되며 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예:
사용된 정제 방법:
A) 역상 HPLC(물/아세토니트릴, 2 내지 8분 0-65%, 30mL/분, 컬럼: SunFire 100*19mm).
B) 역상 HPLC(물/메탄올, 2 내지 8분 0-65%, 30mL/분, 컬럼: SunFire 100*19mm).
C) 역상 HPLC(물/아세토니트릴/포름산, 2 내지 10분 0-40%, 30mL/분, 컬럼: SunFire 100*19mm).
D) 역상 HPLC(물/아세토니트릴/암모니아, 2 내지 8분, 0-65%, 30mL/분, 컬럼: SunFire 100*19mm).
E) 역상 HPLC(물/메탄올/암모니아, 2 내지 10분 40-50%, 30mL/분, 컬럼: SunFire 100*19mm).
F) 역상 HPLC(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산, 2 내지 10분, 0-50%, 30mL/분, 컬럼: SunFire 100*19mm).
G) 역상 HPLC(물/메탄올/트리플루오로아세트산, 2 내지 10분, 10-50%, 30mL/분, 컬럼: SunFire 100*19mm).
H) 제조용 키랄 HPLC(메탄올/이소프로판올, 50-50, 12mL/분, 컬럼: ChiralpakAD-H(250*20mm).
I) 제조용 키랄 HPLC(메탄올/IPA/헥산, 25-25-50, 0.6mL/분, 컬럼: Chiralpak IC(250*4.6mm)).
J) 제조용 키랄 HPLC(메탄올/CO2, 50-50, 2mL/분, 컬럼: ChiralpakAD-H(250*4.6mm)).
중간체 1. 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페닐 포르메이트
CHCl3(20mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(1.000g, 1eq., 4.291mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산(1.851g, 2.5eq., 10.73mmol)을 4℃에서 30분간 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, NaHCO3 포화 용액(2x10mL) 및 염수(10ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.86 (d, 3H).
표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 5. 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페놀
메탄올(100mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페닐 포르메이트(4.0g, 1eq., 16.06mmol)의 용액에 수산화나트륨(1.606g, 2.5eq., 40.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 농축하고, 50mL의 물로 희석하고, pH 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 헥산-MTBE 및 클로로포름-아세토니트릴 시스템을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물(1.4g, 6.0mmol, 37%, 95% 순도)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.73 (s, 3H).
표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 4에 대해 기술된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 9. 5-메톡시-7-니트로벤조푸란
5-메톡시-7-니트로벤조푸란-2-카복실산(1g, 1eq., 4.22mmol) 및 구리(201mg, 0.75eq., 3.16mmol)를 퀴놀린(20mL)에서 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 2N 염산에 붓고 여과하였다. 생성된 침전물을 아세토니트릴로 3회 농축하여 표제 화합물(710mg, 3.5mmol)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
중간체 10a. 3-(4-메톡시-2-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸
1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠(0.272g, 1.17mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(244mg, 1.17mmol) 및 인산칼륨(746mg, 3.52mmol)을 아르곤 분위기 하에 디옥산(4mL) 및 물(0.4mL)에 혼합하고 혼합물을 100℃로 가열하였다. 그런 다음 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀(21.0mg, 0.05eq., 58.6μmol) 및 (2'-아미노-[1,1'-비페닐]-2-일)-((메틸설포닐)옥시)팔라듐(21.7mg, 0.05eq., 58.6μmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 염수(2 x 5mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질인 표제 화합물(0.2g, 0.73mmol)을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 234.2 [M+H]+.
중간체 10b. 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-니트로페놀
3-(4-메톡시-2-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸(1.2g, 1eq., 5.145mmol)을 피리딘 HCl(2.973g, 5eq., 25.73mmol)과 혼합한 후 200℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매쓰를 물(10mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.90g, 3.7mmol)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.42 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).
표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 10b에 대해 기술된 절차에 따라 이하의 중간체를 제조하였다.
중간체 12a. (4-플루오로-3-메톡시페녹시)트리이소프로필실란
DCM(60mL) 중 4-플루오로-3-메톡시페놀(6g, 1eq., 42.21mmol) 및 이미다졸(5.748g, 2eq., 84.43mmol)의 교반 용액에 클로로트리이소프로필실란(8.546g, 9.487mL, 1.05eq., 44.33mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl(40mL)에 부은 다음 DCM(3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(10.00g, 30mmol)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 6.87 (dd,1H), 6.48 (dd, 1H), 6.34 (dt, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (dh, 3H), 1.08 (d, 21H).
중간체 12b. (4-플루오로-3-요오도-5-메톡시페녹시)트리이소프로필실란
(4-플루오로-3-메톡시페녹시)트리이소프로필실란(6.544g, 1eq., 21.93mmol) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(2.706g, 1.1eq., 24.12mmol)를 THF(60mL)에 아르곤 분위기 하에 혼합하고 -78℃로 냉각하였다. 부틸 리튬(1.545g, 9.647mL, 2.5molar, 1.1eq., 24.12mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20mL) 중 요오드(6.678g, 1.2eq., 26.31mmol) 용액을 -78℃에서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 -20℃로 냉각하고 염화암모늄 수용액(20mL)을 적가하였다. 그런 다음 용액을 실온으로 가온하였다. EtOAc(70mL)를 첨가하고 유기층을 염수(2 x 30mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(2.0g, 3.3mmol)을 얻었다. GCMS: m/z 424 [M]+.
중간체 12c. 4-플루오로-3-요오도-5-메톡시페놀
(4-플루오로-3-요오도-5-메톡시페녹시)트리이소프로필실란(2.3g, 1eq., 5.420mmol)을 THF(10mL)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.543g, 13.55mL, 1molar, 2.5eq., 13.55mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(20mL)에 용해시키고, 물(2 x 5mL)로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(0.575g, 1.9mmol)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 6.72 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
중간체 13. 1-메톡시-2-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠
4-메톡시-3-니트로페놀(1g, 1Eq., 6mmol), (4-(트리플루오로메틸)페닐)-보론산(2g, 2eq., 0.01mol), 피리딘(0.9g, 1mL, 2eq., 0.01mol), 디아세톡시-구리(1g, 1.05eq., 6mmol) 및 분말 분자체 4Å(1g)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁시켰다. 생성된 용액을 통해 30분 동안 공기를 버블링시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(2 x 30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z 314.0 [M+H]+.
표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 13에 대해 기술된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 48. 2-플루오로-1-요오도-3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-벤젠
1-플루오로-2-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠(4.000g, 1eq., 13.97mmol) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.725g, 1.1eq., 15.37mmol)를 THF(60mL)에 혼합하고 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각하였다. 부틸 리튬(984.7mg, 6.149mL, 2.5molar, 1.1eq., 15.37mmol)을 -78℃에서 적가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. THF(20mL) 중 요오드(4.256g, 1.2eq., 16.77mmol) 용액을 -78℃에서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 -20℃로 냉각하고 염화암모늄 수용액(10mL)을 적가하였다. 그런 다음 용액을 실온으로 가온하였다. EtOAc(100mL)를 첨가하고 유기층을 염수(2 x 25mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(0.900g, 2.0mmol, 14%, 90% 순도)을 얻었다.
중간체 49. 6-하이드록시-8-니트로크로만-4-온
Figure pct00045
6-브로모-8-니트로크로만-4-온(2.00g, 1eq., 7.35mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.24g, 1.2eq., 8.82mmol) 및 칼륨 아세테이트(2.16g, 3eq., 22.1mmol)를 1,4-디옥산(20mL)에 혼합하였다. 아르곤을 25℃에서 1시간 동안 용액에 버블링하여 과잉 산소를 제거하였다. PdCl2(dppf)CH2Cl2(180mg, 0.03eq., 221μmol)를 아르곤 분위기 하에 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 침전물을 디옥산(15mL)으로 세척하였다. 여과된 용액을 합치고 농축한 후 반응기로 옮겼다. 과산화수소(4.29g, 4.29mL, 35w-%, 6eq., 44.1mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 40분 동안 교반하였다. 물(10mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 15% 염수(2 x 15mL)로 세척하고 15% Na2CO3(2 x 25mL)으로 추출하였다. 수성 상을 수집하고 3M HCl을 사용하여 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 이어서 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(810mg, 3.6mmol)을 얻었다. LCMS: m/z 208.0 [M+H]+
표에 나타낸 출발 물질로부터 중간체 49에 대해 기술된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 51. (7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올
7-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카브알데하이드(1,000mg, 1eq., 5.125mmol)를 무수 메탄올(40mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(232.6mg, 1.2eq., 6.150mmol)을 10분 동안 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 포화 염화암모늄 용액(30mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(0.693g, 3.29mmol, 64.1%, 순도 93.46%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.45 (s, 2H).
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 51에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 56. 1-(클로로메틸)-2,4-디메톡시-5-니트로벤젠
2,4-디메톡시-1-니트로벤젠(1g, 1eq., 5mmol), 포름알데하이드(0.3g, 2eq., 0.01mol, aq. 40%) 및 염화아연(II)(0.07g, 0.1eq., 0.5mmol)을 수성(37%) 염산(10mL)에 용해시킨 후 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물(2 x 100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조물질인 표제 화합물(312mg, 1.46mmol, 30%, 100% 순도)을 얻었으며, 이는 방법 A로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.97 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.96 (dd, 6H).
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 56에 대해 기술된 절차에 따라 이하의 중간체를 제조하였다.
중간체 58. 5-(클로로메틸)-1-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠
(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로페닐)메탄올(610mg, 1eq., 3.03mmol)을 DCM(7mL)에 용해시키고 DMF(2.22mg, 2.35μL, 0.01eq., 30.3μmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드(722mg, 443μL, 2eq., 6.07mmol)를 동일한 온도에서 혼합물에 적가하고, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 10% 중탄산나트륨 수용액(10mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 이어서 수성 층을 DCM(10mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(602mg, 2.4mmol, 80%, 88% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 219.8 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 58에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 62. tert-부틸 (3-플루오로페닐)(4-메톡시-3-니트로벤질)카바메이트
DMF(20mL) 중 tert-부틸 (3-플루오로페닐)카바메이트(1.048g, 1eq., 4.960mmol) 용액에 수소화나트륨(238.1mg, 60%, 1.2eq., 5.952mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-니트로벤젠(1.000g, 1eq., 4.960mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수(4 x 30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 62에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 69. 4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-1-메톡시-2-니트로벤젠
3,4-디플루오로페놀(2.00g, 1eq., 15.4mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(676mg, 60%, 1.1eq., 16.9mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-니트로벤젠(3.41g, 1.1eq., 16.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(60mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(4.5g, 14mmol, 94%, 95% 순도)을 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 69에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 75. 4-(2,5-디플루오로페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠
1,2,4-트리플루오로벤젠(2.4g, 1eq., 18mmol), 4-메톡시-3-니트로페놀(3.1g, 1eq., 18mmol) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(2.2g, 1.1eq., 20mmol)를 DMF(50mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(50mL)를 첨가하고 유기층을 염수(5 x 30mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. GCMS: m/z 281 [M]+
중간체 76. (E)-2-메톡시-5-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)비닐)아닐린
5-브로모-2-메톡시아닐린(730mg, 1eq., 3.61mmol), (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란(1.29g, 1.5eq., 5.42mmol), 탄산나트륨(383mg, 1eq., 3.61mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 어덕트(295mg, 0.1eq., 361μmol)를, 탈기된 1,4-디옥산(12mL) 및 물(2.4mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시키고, 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물(205mg, 839μmol, 23.2%, 95.5% 순도)을 얻었다. LCMS: m/z 234.2 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 76에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체를 제조하였다.
중간체 78. 7-브로모-5-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란
7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-올(0.500g, 1eq., 2.33mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 및 탄산세슘(1.52g, 2eq., 4.65mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 4-(클로로메틸)-1,2-디플루오로벤젠(378mg, 1eq., 2.33mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시켰다. 얻은 용액을 염수(20mL), 물(20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 - 7.02 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.26 (t, 2H).
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 78에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 84. 1-플루오로-2-((3-플루오로페녹시)메틸)-5-메톡시-4-니트로벤젠
1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(0.306g, 1eq., 1.39mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 탄산세슘(908mg, 2eq., 2.79mmol) 및 요오드화나트륨(209mg, 1eq., 1.39mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 3-플루오로페놀(141mg, 114μL, 0.9eq., 1.25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.362g, 0.61mmol, 44%, 50% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 297.2 [M+H]+
중간체 85. 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-벤젠
1,5-디플루오로-2-니트로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠(150mg, 1eq., 470μmol)을 톨루엔(2mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메탄올(15.1mg, 19.0μL, 1eq., 470μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(52.7mg, 1eq., 470μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 올리고, 이어서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 켄칭한 후 15분 동안 교반하였다. 톨루엔(10mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 톨루엔(2 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. GCMS: m/z 331.0 [M]+.
중간체 86. 7-브로모-5-((3-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란
THF(100mL) 중 (7-브로모벤조푸란-5-일)메탄올(3.110g, 1eq., 13.70mmol) 및 트리페닐포스핀(4.311g, 1.2eq., 16.44mmol) 용액을 불활성 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트(2.863g, 2.58mL, 1.2eq., 16.44mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 3-플루오로페놀(1.612g, 1.302mL, 1.05eq., 14.38mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 MTBE(10mL)에 용해시키고, NaOH(3mL, 10%) 및 물(3mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(MTBE/헥산, 유속 30mL/분)로 정제하여 표제 화합물(1.42g, 4.2mmol, 31%, 95% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.17 (s, 2H).
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 86에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 97. 2-(4-메톡시-3-니트로페녹시)바이사이클로[2.2.1]헵탄
4-메톡시-3-니트로페놀(5.00g, 1eq., 29.6mmol), 트리페닐포스핀(15.5g, 2eq., 59.1mmol) 및 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(3.32g, 1eq., 29.6mmol)을 THF(50mL)에 용해시켰다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 디이소프로필 디아젠-1,2-디카복실레이트(12.0g, 11.5mL, 2eq., 59.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(MTBE/헥산, 유속 30mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 97에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체를 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 99. 4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠
2,4-디플루오로-1-(4-메톡시페녹시)벤젠(0.180g, 1eq., 762μmol)을 아세트산(1mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 질산(144mg, 102μL, 3eq., 2.29mmol)을 혼합물에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음으로 냉각된 포화 탄산나트륨 용액(5mL)에 붓고 EtOAc(5mL)를 첨가하였다. 유기층들을 분리하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. GCMS: m/z 281 [M]+
중간체 100. 8-니트로크로만-6-올
8-니트로크로만-4,6-디올(135mg, 1eq., 639μmol)을 TFA(2mL)에 용해시키고 트리에틸실란(372mg, 0.511mL, 5.00eq., 3.20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축하고, 헥산(10mL)과 혼합하고 여과하였다. 생성된 침전물을 감압 하에 건조하여 표제 화합물(100mg, 0.49mmol)을 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 196.0 [M+H]+
중간체 101 및 102. 4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 및 7-브로모-5-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸
7-브로모-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(0.3g, 1eq., 1.32mmol)을 DMF(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 수소화나트륨(58.1mg, 60w-%, 1.1eq., 1.45mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고 메틸 요오다이드(206mg, 90.9μL, 1.1eq., 1.45mmol)를 동일한 온도에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가열하고 12시간 동안 교반한 다음, 빙냉수(10mL)에 붓고 EtOAc(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4x5mL)로 세척하고, 건조하고 농축하여 조 생성물의 혼합물을 얻었고, 이를 HPLC(방법 A)로 분리하여 2개의 위치이성질체 7-브로모-5-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(0.0467g, 194μmol) 및 4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(0.0868g, 360μmol)를 얻었다. LCMS: m/z 243.0 [M+H]+.
중간체 103. 4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-올
4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(80mg, 1eq., 0.33mmol)을 DCM(2mL)에 용해시키고, 트리브로모보란(0.83g, 0.32mL, 10eq., 3.3mmol)을 혼합물에 4℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 28℃에서 18시간 동안 교반하고 MeOH(5mL)를 혼합물에 4℃에서 적가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조물질인 4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(80mg, 0.26mmol)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 227.0 [M+H]+
중간체 104. 2-(5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘
5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페놀(4.75g, 1eq., 21.49mmol), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(3.548g, 1eq., 21.49mmol) 및 DMF(100mL) 중 탄산세슘(14g, 2eq., 42.98mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 x 20mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(4 x 100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조물질인 표제 화합물(6.35g, 14.8mmol)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.38 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
중간체 105. 메틸 4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로벤조에이트
메틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트(5.0g, 1eq., 25.11mmol), 3,4-디플루오로페놀(3.593g, 1.1eq., 27.62mmol) 및 탄산칼륨(6.940g, 2eq., 50.22mmol)을 아세토니트릴(100mL)에 혼합한 후, 환류 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(100mL)로 추출하고 물(20mL), K2CO3 용액(20mL, 물 중 15%) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(6.68g, 19mmol, 77%, 90% 순도)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dq, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 105에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 116. 4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로벤조하이드라자이드
에탄올(20mL) 중 메틸 4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로벤조에이트(2.000g, 1eq., 6.468mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(2.266g, 7eq., 45.28mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고, 물(20mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물, 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(1.900g, 5.5mmol, 85%, 90% 순도)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47- 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 4.32 (s, 1H).
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 116에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 119. 2-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸
4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로벤조하이드라자이드(1.000g, 1eq., 3.234mmol), 4-메틸벤젠설폰산(111.4mg, 0.2eq., 646.8μmol) 및 트리에톡시메탄(20mL)을 환류 온도에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.00g, 2.2mmol, 69%, 71% 순도)을 얻었다. LCMS: m/z 320.0 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 119에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 122. (E)-1-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
1-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로페닐)에탄-1-온(0.300g, 1eq., 1.02mmol), DMF-DMA(244mg, 272μL, 2Eq, 2.05mmol) 및 톨루엔(3mL)을 교반하고, 환류 온도에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 톨루엔, 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(0.246g, 706μmol, 69.0%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z 349.2 [M+H]+.
중간체 123. 5-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00082
(E)-1-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-니트로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(0.246g, 1eq., 706μmol) 및 메틸하이드라진 설페이트(112mg, 1.1eq., 777μmol)를 2-프로판올(4mL)에 혼합하고, 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 방법 C로 정제하여 표제 화합물(0.109g, 329μmol, 46.6%, 100% 순도)을 얻었다. LCMS: m/z 332.0 [M+H]+.
중간체 124. 7-니트로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인다졸
아세트산(70.5mL) 중 2-메틸-6-니트로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)아닐린(1.524g, 1eq., 4.865mmol)의 교반 용액에, 물(2.4mL) 중 아질산나트륨(369.2mg, 1.1eq., 5.352mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 아세트산을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 빙수(200mL)와 혼합하고 MTBE(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2 x 10mL)로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1.5g, 3.9mmol, 80%, 84% 순도)을 얻었다. LCMS: m/z 325.0 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 124에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체를 제조하였다.
중간체 126. 5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-인다졸-7-아민
5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-7-니트로-1H-인다졸(0.093g, 1eq., 0.26mmol)을 메탄올(15mL)에 용해시켰다. 포름산, 암모니아 염(0.33g, 20eq., 5.2mmol) 및 팔라듐(0.22g, 10w-%, 0.8eq., 0.21mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 EtOAc(10mL)로 처리하였다. 침전물을 여과하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물(0.044g, 0.15mmol, 58%, 100% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.69 (s, 2H).
중간체 127. 1-메틸-7-니트로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인다졸
0℃로 냉각된 THF(4mL) 중 7-니트로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-1H-인다졸(0.1g, 1eq., 308μmol) 용액에 수소화나트륨(14.8mg, 60w-%, 1.2eq., 370μmol)을 첨가하였다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(46.0mg, 20.3μL, 1.05eq., 324μmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(1mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 EtOAc(10mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(0.129g, 310μmol, 100%, 81.2% 순도)을 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 339.2 [M+H]+.
중간체 128. 1-(3,4-디플루오로페녹시)-4-메톡시-2-메틸-3-니트로벤젠
디옥산(5ml) 중 1-브로모-4-메톡시-2-메틸-3-니트로벤젠(0.384g, 1.5mmol), 3,4-디플루오로페놀(0.13g, 1.0mmol), Cs2CO3(0.652g, 2.0mmol), CuI(0.057g, 0.3mmol) 및 N,N-디메틸글리신(0.031g, 0.3mmol)의 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 정상 크로마토그래피로 정제하여 0.175g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 2.07 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 6.71 - 6.79 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.38 - 7.49 (1 H, m).
중간체 129. 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린
1-메톡시-2-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠(558mg, 1eq., 1.78mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시키고 Pd/C(37.9mg, 0.2eq., 356μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1atm의 압력에서 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 하에 증발시켜 조 표제 생성물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 284.2 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 129에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 158. 2-(4-메톡시-3-니트로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
DMF(20ml) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(2.72g, 15.0mmol), 4-메톡시-3-니트로페놀(2.80g, 15.8mmol) 및 Cs2CO3(5.68g, 17.3mmol)의 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 물(50ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 50ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 증발시켜 4.71g의 조물질인 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.96 (3 H, s), 7.44 (1 H, d), 7.50 - 7.59 (3 H, m), 7.84 (1 H, d), 8.41 (1 H, d). LCMS: m/z 315.4 [M+H]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 158에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 163. 2-메톡시-5-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아닐린 하이드로클로라이드
1-메톡시-2-니트로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)벤젠(8.70g, 1eq., 26.6mmol), 물(7.43g, 7.4mL, 15.5eq., 412mmol), 암모니아 하이드로클로라이드(142mg, 0.1eq., 2.66mmol) 및 염화수소(266mg, 226μL, 36.5% 수성, 0.1eq., 2.66mmol)를 1,4-디옥산(200mL)에 혼합한 후 철(7.42g, 5eq., 133mmol)을 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 박층을 통해 여과하고, 농축하고, 잔류물을 염산(30mL)으로 포화된 디옥산에 첨가하였다. 용액을 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 334.2 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 163에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 182. 5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시아닐린
5-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로페녹시)피리딘(197mg, 1eq., 702μmol)을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 백금(20.5mg, 0.15eq., 105μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소 분위기에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(175mg, 0.66mmol, 94%, 95% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 251.0 [M+H]+.
중간체 183. 1,1-디페닐-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 메탄이민
4-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔(1.20g, 1eq., 3.32mmol), 디페닐메탄이민(663mg, 1.1eq., 3.66mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(335mg, 1.05eq., 3.49mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(207mg, 0.1eq., 332μmol)을 톨루엔(20mL)에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 1분 동안 버블링한 다음, 디아세톡시 팔라듐(37.3mg, 0.05eq., 166μmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기에서 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 세척하였다. 그 다음 에틸 아세테이트 용액을 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 462.0 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 183에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 189. tert-부틸 (7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)카바메이트
톨루엔(40mL) 중 5-브로모-7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(1.410g, 1eq., 3.759mmol), tert-부틸 카바메이트(660.5mg, 1.5eq., 5.638mmol) 및 탄산세슘(3.674g, 3eq., 11.28mmol)의 혼합물에 아르곤 XantPhos(326.2mg, 0.15eq., 563.8μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(172.1mg, 0.05eq., 187.9μmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고 염수(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: m/z 412.2 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 189에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다. LCMS/GCMS 데이터가 유익하지 않은 경우, 데이터는 표시하지 않는다.
중간체 202. 7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민 하이드로클로라이드
클로로트리메틸실란(1.320g, 1.54mL, 5eq., 12.15mmol)을 0℃에서 메탄올(25mL)에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 tert-부틸 (7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)카바메이트(1g, 1eq., 2.431mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조물질인 표제 화합물(808mg, 2.11mmol, 86.9%, 90.93% 순도)을 얻었다. LCMS: m/z 312.2 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 202에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 214. 6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민
1,1-디페닐-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-메탄이민(0.800g, 1eq., 1.73mmol)을 THF(10mL)에 용해시키고, HCl 용액(253mg, 6.93mL, 1molar, 4eq., 6.93mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 진공에서 증발시켜 표제 화합물(640mg, 1.1mmol, 62%, 50% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 298.0 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 214에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 220. 5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-플루오로-2-메톡시아닐린 하이드로클로라이드
tert-부틸 (5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(0.185g, 1eq., 425μmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(155mg, 104μL, 10w-%, 1eq., 425μmol) 용액을 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 56시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축하여 표제 화합물(0.150g, 0.32mmol, 76%, 80% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). LCMS: m/z 336.0 [M+H]+ .
중간체 221a. 메틸 N-메틸알라니네이트 1,1-디옥사이드
메틸 알라니네이트 1,1-디옥사이드(350mg, 1eq., 2.12mmol) 및 탄산칼륨(879mg, 3eq., 6.36mmol)을 무수 DMF(5mL)에 혼합한 후 요오도메탄(1.50g, 660μL, 5eq., 10.6mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(5mL)로 처리하고, 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 15mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(116mg, 0.39mmol, 18%, 60% 순도)을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
중간체 221b. 리튬 N-메틸알라니네이트 1,1-디옥사이드
메틸 N-메틸알라니네이트 1,1-디옥사이드(100mg, 1eq., 558μmol) 및 수산화리튬 하이드레이트(23.4mg, 1eq., 558μmol)를 메탄올(2mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 아세토니트릴로 3회 농축하여 표제 화합물(77mg, 0.43mmol, 77%, 95% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.13 (t, 1H), 2.61 (s, 3H).
중간체 222a. tert-부틸 1-메틸-5-티옥소피롤리딘-2-카복실레이트
THF(3mL) 중 tert-부틸 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(470mg, 1eq., 2.36mmol)의 용액에 황화인(V)(262mg, 0.5eq., 1.18mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용액을 냉각하고 여과하였다. 클로로포름(20mL)을 첨가하고, 유기상을 포화 나트륨 하이드로카보네이트(20mL)로 세척하였다. 수성 상을 클로로포름(20mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공 하에 농축하여 표제 화합물(500mg, 1.8mmol, 76%, 77% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. GCMS: m/z 216.1 [M]+.
중간체 222b. 1-메틸-5-티옥소피롤리딘-2-카복실산
tert-부틸 1-메틸-5-티옥소피롤리딘-2-카복실레이트(500mg, 1eq., 2.32mmol)를 트리플루오로아세트산(2.65g, 1.79mL, 10eq., 23.2mmol)에 용해시키고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔(5mL)에 용해시키고 농축하고 과량의 TFA를 제거하여, 표제 화합물(370mg, 1.2mmol, 50%, 50% 순도)을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 223. N-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(0.5g, 1.2eq., 3.49mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고 HATU(1.33g, 1.2eq., 3.49mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 용액에 3-아미노-4-메톡시페놀 하이드로클로라이드(511mg, 1eq., 2.91mmol)를 첨가한 후, DIPEA(1.05g, 1.42mL, 2.8eq., 8.15mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 염수(50mL) 및 물(50mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 방법 B를 사용하여 정제하여 표제 화합물(0.0667g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.87 (s, 1H). LCMS: m/z 265.2 [M+H]+ .
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 223에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 226. tert-부틸 (3-플루오로페닐)(4-메톡시-3-(5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)벤질)카바메이트
아세토니트릴(4mL) 중 tert-부틸 (3-아미노-4-메톡시벤질)(3-플루오로페닐)카바메이트(200mg, 1eq., 577μmol), 5-옥소피롤리딘-2-카복실산(74.5mg, 1eq., 577μmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(237mg, 5eq., 2.89mmol)의 혼합물에 N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)(243mg, 1.5eq., 866μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 물(20mL)을 잔류물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.3g)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z 358.0 [M+H]+ .
중간체 227a. 메틸 4-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-카복실레이트
DCM(80mL) 중 메틸 4-하이드록시-2,3-디하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(2g, 1eq., 10.30mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(3.994g, 5.38mL, 3 eq., 30.90mmol)의 용액에 클로로(메톡시)메탄(1.309g, 1.24mL, 95w-%, 1.5eq., 15.45mmol)을 0℃에서 첨가한 후 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 염수(3 x 10mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(2.3g, 8.834mmol, 85.78%, 90.75% 순도)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.20 (t, 2H).
중간체 227b. (4-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-메탄올
THF(5mL) 중 LiAlH4(127mg, 2eq., 3.36mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, THF(5mL) 중 메틸 4-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로벤조푸란-6-카복실레이트(400mg, 1eq., 1.68mmol)의 용액을 적가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(130μL) 및 K2CO3 30% 용액(4×130μL)을 적가하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 THF(5mL)로 세척하였다. 유기층들을 분리하고 농축하여 조물질인 표제 화합물(340mg, 1.48mmol, 88.0%, 91.31% 순도)을 황색 오일로 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.14 (t, 2H).
중간체 227c. 5-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-4-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로벤조푸란
THF(40mL) 중 (7-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄올(200mg, 1eq., 951μmol) 및 3,4-디플루오로페놀(124mg, 1eq., 951μmol)의 혼합물에 트리부틸포스판(385mg, 0.48mL, 2eq., 1.90mmol)을 Ar 분위기 하에 0℃에서 첨가한 다음, (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논)(480mg, 2eq., 1.90mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(물-아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(178mg, 552μmol, 58.1%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.04 (q, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.17 (t, 2H).
중간체 227d. 5-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-올
클로로트리메틸실란(146mg, 170μL, 2eq., 1.34mmol)을 MeOH(4mL)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, MeOH(1mL) 중 5-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-4-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로벤조푸란(216mg, 1eq., 670μmol)을 20℃에서 18시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조물질인 표제 화합물(178mg, 623μmol, 92.9%, 97.37% 순도)을 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.99 (t, 2H).
중간체 227e. 6-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
DCM(5mL) 중 5-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)-2,3-디하이드로벤조푸란-4-올(178mg, 1eq., 640μmol) 및 트리에틸아민(84.2mg, 116μL, 1.3eq., 832μmol) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(199mg, 118μL, 1.1eq., 704μmol)을 0℃에서 적가한 후, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. DCM(10mL)을 혼합물에 첨가하고 용액을 NaHSO4 용액(2 x 5mL)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(238mg, 0.52mmol, 82%, 90% 순도)을 갈색 오일로 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.06 (q, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 3.34 (t, 2H).
중간체 228. 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조산
물(0.6mL) 중 수산화칼륨(51.6mg, 1.5eq., 919μmol) 용액을, 메탄올(5mL) 중 메틸 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-벤조에이트(0.200g, 1 eq., 613μmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(5mL)에 용해시키고 EtOAc(2 x 2mL)로 세척하였다. 수성 혼합물을 NaHSO4(5mL, 물 중 15%)로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 8mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 하에 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(0.08g, 0.26mmol, 42%)을 얻었다. LCMS: m/z 311.0 [M-H]- .
중간체 229. 1-메톡시-3-니트로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠
3-메톡시-5-니트로페놀(0.5g, 1eq., 2.96mmol), 4-트리플루오로페닐보론산(0.7g, 1.5eq., 4.43mol), 피리딘(1.2g, 1.2mL, 5eq., 14.8mol), 디아세톡시-구리(0.54g, 1eq., 2.96mmol) 및 분말 분자체 4Å(1g)을 DCM(15ml)에 현탁시켰다. 생성된 용액을 통해 30분 동안 공기를 버블링시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물(2 x 30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z 314.2 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 229에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 240. 1-메톡시-2-니트로-4-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-벤젠
무수 THF(10mL) 중 4-메톡시-3-니트로페놀(0.25g, 1.47mmol), 4-트리플루오로메틸-1-하이드록시사이클로헥산(0.20ml, 1.47mmol) 및 트리페닐포스핀(465mg, 1.77mmol)의 혼합물에 질소 하에 DEAD(0.28ml, 1.77mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 Et2O(30ml)로 희석하고 NaOH(2 x 10ml), 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 정제 방법 A로 추가로 정제하여 0.1g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 320.28 [M+H]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 240에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 248. (E)-4-(3-플루오로스티릴)-1-메톡시-2-니트로벤젠
트리에틸 포스핀(5.6ml, 32.6mmol)을 3-플루오로벤질 브로마이드(2.0ml, 16.3mmol)에 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 디에틸(3-플루오로벤질)포스포네이트를 생성하였다. 0 내지 5℃에서 무수 THF(10ml) 중 디에틸 (3-플루오로벤질)포스포네이트(0.82g, 3.3mmol)의 혼합물에 NaH(0.27g, 11.0mmol)를 첨가하였다. 30분 후 무수 THF(10ml) 중 4-메톡시-3-니트로 벤즈알데하이드(0.5g, 2.8mmol)를 혼합물에 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수(20ml)로 켄칭하고, 2M HCl로 산성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨 다음, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS m/z 274.2 [M+H]+. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ: 8.0-8.0 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.9-7.1 (m, 3H), 3.99 (s, 3H).
중간체 249. 1-메톡시-2-니트로-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠
1,4-디옥산(10ml) 중 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.20ml, 1.4mmol) 및 톨루엔 설폰하이드라자이드(0.27g, 1.4mmol)의 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. (E)-4-메틸-N'-(3-(트리플루오로메틸)벤질리덴)벤젠설포노하이드라자이드의 얻어진 조 생성물(0.4g, 1.168mmol)에 K2CO3(0.24g, 1.8mmol) 및 4-메톡시-3-니트로페닐보론산(0.23g, 1.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 2 M NaHCO3(5ml)로 켄칭한 후 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS m/z 312.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 3.89 - 4.00 (m, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 3 H), 7.49 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H).
중간체 250. 1-메톡시-2-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠
1-메톡시-2-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠을, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 출발 물질로 사용하여 중간체 234에 대해 설명된 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS m/z 312.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 3.90 - 4.04 (m, 5 H), 6.99 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 7.39 - 7.63 (m, 4 H), 7.69 (d, 1 H).
중간체 251. 1-메톡시-2-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠
THF(5ml), MeOH(2.5ml) 및 물(2.5ml) 중 1-메톡시-3-니트로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠(0.1g, 1eq., 0.32mmol), 아연(0.21g, 10eq., 3.2mmol), 염화암모늄(0.17g, 10eq., 3.2mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(2 x 30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS m/z 284.1 [M]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 251에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 290. 2-메톡시-5-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)아닐린
1-메톡시-2-니트로-4-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤젠(0.050g, 0.152mol), 아연 분말(0.050g, 0.759mmol), NH4Cl(0.041g, 0.759mmol), 에탄올(1.5ml) 및 물(0.5ml)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 에탄올로 추가로 세척하고, 여액을 증발시켜 0.040g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 299.8 [M+H]+.
중간체 291. 5-(4-이소프로폭시페녹시)-2-메톡시아닐린
화합물은, 4eq.의 아연 분말 및 4eq.의 NH4Cl을 사용하여 4-(4-이소프로폭시페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠(0.22g, 0.725mmol)으로부터 출발하여 중간체 257의 절차에 따라 제조하였다. 미가공 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.044g. LCMS: m/z 273.9 [M+H]+.
중간체 292. 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)아닐린
1-메톡시-2-니트로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤젠(0.12g, 0.364 mol), 철 분말(0.061g, 1.093mmol), 무수 CaCl2(0.040g, 0.364mmol), 에탄올(1.0ml) 및 물(0.25ml)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물(2x)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 0.090g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 299.7 [M]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 292에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 297. 2-아미노-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드
2-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴(0.36g, 1.168mmol)로부터 출발하여 중간체 292의 절차에 따라 화합물을 제조하였다. 미가공 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.21g. LCMS: m/z 296.8 [M]+.
중간체 298. 5-(사이클로헥실메톡시)-2-메톡시아닐린
4-(사이클로헥실메톡시)-1-메톡시-2-니트로벤젠(0.26g, 0.98mol), 아연 분말(0.32g, 4.90mmol, 5.0eq.), NH4Cl(0.262g, 4.90mmol, 5.0eq.), THF(3.0ml), 메탄올(0.75ml) 및 물(0.75ml)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물(2회)로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.15g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 235.4 [M]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 298에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 306. 5-(3-브로모페녹시)-2-메톡시아닐린
7.5eq.의 아연 분말 및 7.5eq.의 NH4Cl을 사용하여 4-(3-브로모페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠(0.46g, 1.419mmol)으로부터 출발하여 중간체 298에 대해 기술된 절차를 사용하여 화합물을 제조하였다. 수율: 0.34g. LCMS: m/z 294.2 [M]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 306에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 312. 5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시아닐린
10eq.의 아연 분말 및 10eq.의 NH4Cl을 사용하고 3-플루오로-2-(4-메톡시-3-니트로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.50g, 1.505mmol)으로부터 출발하여 중간체 298의 절차에 따라 화합물을 제조하였다. 수율: 0.43g. LCMS: m/z 303.5 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 312에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 315. 3-아미노-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
1,4-디옥산(3.5ml) 중 3-니트로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴(0.22g, 0.714mmol)의 혼합물에, 37% 수성 HCl(1.0ml)에 용해된 염화주석(II) 디하이드레이트(0.805g, 3.57mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 6M NaOH 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. DCM을 첨가하고 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 세척하였다. 여액을 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.14g. LCMS: m/z 279.3 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 315에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 319. 1-메톡시-2-니트로-4-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤젠
무수 DCM(7.5ml) 중 4-메톡시-3-니트로페놀(0.169g, 1.00mmol), 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(0.448g, 2.18mmol), 무수 Cu(OAc)2(0.182g, 1.00mmol) 및 분말화된 4Å 분자체(0.25g)에 DIPEA(0.871ml, 5.00mmol)를 첨가하였다. 최대 전환이 얻어질 때까지(48시간) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트 층을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 5% NH4OH 수용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.050g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 330.2 [M+H]+.
중간체 320. 1-메톡시-2-니트로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤젠
무수 DCM(15ml) 중 4-메톡시-3-니트로페놀(0.338g, 2.00mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(0.618g, 3.00mmol), 무수 Cu(OAc)2(0.363g, 2.00mmol) 및 분말화 4Å 분자체(0.25g)의 혼합물에 피리딘(0.809ml, 10.0mmol)을 첨가하였다. 최대 전환이 얻어질 때까지(24 내지 48시간) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트 층을 DCM으로 세척하였다. 여액을 5% NH4OH 수용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.33g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 330.2 [M+H]+.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 320에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 333. 4-(사이클로헥실메톡시)-1-메톡시-2-니트로벤젠
무수 THF(17ml) 중 사이클로헥실메탄올(0.285g, 2.50mmol), 4-메톡시-3-니트로페놀(0.423g, 2.50mmol) 및 트리페닐포스핀(0.984g, 3.75mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.738ml, 3.75mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.26g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 266.2 [M+H]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 333에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 336. 4-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠
a) 4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)벤즈알데하이드
무수 DMA(4.0ml) 중 4-플루오로벤즈알데하이드(0.215ml, 2.00mmol), 4-메톡시-3-니트로페놀(0.338g, 2.00mmol) 및 탄산칼륨(0.553g, 4.00mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 120℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 0.49g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 274.1 [M+H]+.
b) 4-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠
4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)벤즈알데하이드(0.49g, 1.793mmol)를 무수 DCM(5.5ml)에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드(0.521ml, 3.95mmol)를 소량씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 용액을 소량씩 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.37g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 296.0 [M+H]+.
중간체 337. (3,4-디플루오로페닐)(4-메톡시-3-니트로페닐)설판
에탄올(1.0ml)(사용 전 산소 버블링) 중 3,4-디플루오로티오페놀(0.155ml, 1.40mmol), 4-메톡시-3-니트로페닐보론산(0.197g, 1.00mmol), 황산구리(II)(8.0mg, 0.05mmol) 및 1,10-페난트롤린(9.0mg, 0.05mmol)의 혼합물에 40% 수성 테트라부틸암모늄하이드록사이드(1.0ml, 3.82mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 EtOAc로 추가로 세척하였다. 여액을 증발시키고 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.17g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.00-7.16 (m, 4H), 3.98 (s, 3H).
중간체 338. 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린
a) 2-클로로-1-(4-메톡시-3-니트로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠
무수 DMF(4.0ml) 중 2-클로로-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.397g, 2.00mmol), 4-메톡시-3-니트로페놀(0.372g, 2.20mmol) 및 탄산칼륨(0.608g, 4.40mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 120℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물에 물을 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 0.62g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 348.1 [M+H]+.
b) 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린
무수 메탄올(35ml) 중 2-클로로-1-(4-메톡시-3-니트로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)-벤젠(0.66g, 1.898mmol) 및 암모늄 포르메이트(1.197g, 18.98mmol)의 혼합물에 10wt%의 탄소상 팔라듐(0.253g, 0.237mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트 층을 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 0.52g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 284.5 [M+H]+.
중간체 339. 2-클로로-4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)벤조니트릴
무수 DMF(5.5ml) 중 4-메톡시-3-니트로페놀(0.677g, 4.00mmol, 1.0eq.), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.622g, 4.00mmol, 1.0eq.) 및 탄산칼륨(1.216g, 8.80eq., 2.2eq.)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100 내지 120℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 처리하고 형성된 침전물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.06g. LCMS: m/z 304.5 [M+H]+. 생성물이 물에서 침전되지 않으면 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 그대로 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 339에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 348. 2-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
무수 DMA(5.0ml) 중 4-(트리플루오로메틸)페놀(0.40g, 2.467mmol), 4-플루오로-2-니트로-벤조니트릴(0.40g, 2.408mmol) 및 탄산칼륨(0.666g, 4.82mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.40g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H).
중간체 349. 3-니트로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
무수 DMA(3.0ml) 중 4-(트리플루오로메틸)페놀(0.324g, 2.00mmol), 3,5-디니트로벤조니트릴(0.463g, 2.40mmol) 및 인산칼륨(0.849g, 4.00mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.42g. LCMS: m/z 309.2 [M+H]+.
중간체 350. 4-(4-(플루오로메틸)페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠
a) (4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)페닐)메탄올
MeOH(15ml) 중 4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)벤즈알데하이드(0.98g, 3.59mmol)의 혼합물에 NaBH4(0.204g, 5.38mmol)를 소량씩 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 EtOAc로 처리하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.97g. LCMS: m/z 258.3 [M-H2O+H]+.
b) 4-(4-(플루오로메틸)페녹시)-1-메톡시-2-니트로벤젠
무수 DCM(5.0ml) 중 (4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)페닐)메탄올(0.48g, 1.744mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)(0.25ml, 1.892mmol)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 DCM(15ml)으로 희석하고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 용액(5ml)을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.26g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.35 (d, 2H), 3.96 (s, 3H).
중간체 351. 2,4-디플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)아닐린
무수 DMSO(3.0ml) 중 5-아미노-2,4-디플루오로페놀(0.218g, 1.50mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(0.185g, 1.65mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.272g, 1.50mmol) 및 K2CO3(0.104g, 0.75mmol)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 120℃에서 계속 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 1M NaOH 및 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조악한 생성물은 EtOAc-헵탄(4:1)으로 용출되는 짧은 실리카겔 플러그를 통한 여과로 정제하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.25g. LCMS: m/z 291.5 [M+H]+.
중간체 352. 벤질 (2S,4R)-4-하이드록시-2-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
EtOAc(0.40ml) 및 피리딘(0.20ml) 중 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(0.085g, 0.30mmol), (2S,4R)-1-((벤질옥시)-카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(0.080g, 0.30mmol)의 혼합물에 EtOAc(0.30ml, 0.509mmol) 중 50wt%의 1-프로판-포스폰산 사이클릭 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0.5% HCl 용액으로 켄칭하고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상들을 분리하고 유기상을 0.5% HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.111g. LC-MS: m/z= 531.3 [M+H]+. 조 생성물을 그대로 사용하거나 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 352에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 357. tert-부틸 1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트
무수 THF(5.0ml) 중 tert-부틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(0.37g, 2.00mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 혼합물에 오일 중 60wt% NaH(0.10g, 2.50mmol)를 첨가한 다음 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(2.5ml) 중 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.26g, 2.40mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 및 물로 처리하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.51g. LCMS: m/z 258.0 [M+H]+. 조 생성물을 그대로 사용하거나 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 357에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
중간체 362. tert-부틸 (2-메톡시아세틸)-L-프롤리네이트
무수 DCM(10ml) 중 tert-부틸 L-프롤리네이트(0.342g, 2.00mmol) 및 트리에틸아민(0.558ml, 4.00mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 용액에 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.239g, 2.20mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 NH4Cl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.34g. LCMS: m/z 244.2 [M+H]+.
중간체 363. tert-부틸 (2-메톡시아세틸)-L-프롤리네이트
무수 아세토니트릴(10ml) 중 tert-부틸 L-프롤리네이트(0.342g, 2.00mmol), 2-브로모아세트아미드(0.331g, 2.40mmol) 및 칼륨 수소카보네이트(0.30g, 3.00mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM으로 처리하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.34g. LCMS: m/z 229.4 [M+H]+.
중간체 364. (S)-1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산
무수 DCM(15ml) 중 tert-부틸 (S)-1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(0.77g, 2.99mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(2.50ml, 32.4mmol, 10.8 eq)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 다시 증발시켰다. 상기 절차를 반복하고 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물은 (a) 다음 단계에서 그대로 사용하거나 (b) 포화 Na2CO3 용액으로 염기화한 후 DCM으로 추출한 후 유기상을 건조 및 증발시켰다. LCMS: m/z 201.9 [M+H]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 364에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체들을 제조하였다.
p. 132
중간체 371. (E)-5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-아민
디옥산(1ml) 및 물(1ml) 중 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-아민 (0.158g, 0.738mmol), 2-[(E)-2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.243g, 1.15mmol), K3PO4(0.313g, 2.0mmol) 및 SPhos Pd G2(0.040g, 0.075mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 4ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시킨 후 정상 크로마토그래피로 정제하여 0.144g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.34 - 1.46 (2 H, m), 1.76 - 1.95 (4 H, m), 1.97 - 2.09 (2 H, m), 2.20 - 2.29 (1 H, m), 3.08 (2 H, t), 4.47 (2 H, t), 4.57 (2 H, s), 5.88 - 5.95 (1 H, m), 6.21 (1 H, d), 6.50 (1 H, d), 6.53 (1 H, br s). LCMS: m/z 280.7 [M+H]+
표에 표시된 출발 물질로부터 중간체 371에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 중간체를 제조하였다.
중간체 373. 1-(((벤질옥시)카보닐)글리실)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산
a) 4-니트로페닐 ((벤질옥시)카보닐)글리시네이트
트리에틸아민(290mg, 2.87mmol, 1.2eq.)을, 무수 CH2Cl2(12mL) 중 N-카보벤질옥시글리신(1eq.) 현탁액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4-니트로페닐 클로로포르메이트(578mg, 2.87mmol, 1.2eq.)를 첨가하였다. 10분 후, DMAP(29.2mg, 0.239mmol, 0.1eq.)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20mL)로 추가로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(10mL), 0.1M HCl 용액(10mL), 염수(10mL)로 세척한 후 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 331.068 (M+H)+.
b) tert-부틸 1-(((벤질옥시)카보닐)글리실)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트
LiHMDS(896μL, 0.896mmol, 1.06eq.)를, 무수 THF(3ml) 중 5-옥소-2-피롤리딘카복실산 tert-부틸 에스테르(157mg, 0.845mmol, 1eq.) 용액에 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, -78℃에서 무수 THF(4ml) 중 4-니트로페닐 ((벤질옥시)카보닐)글리시네이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 NH4Cl(10ml), 염수(10ml)로 세척한 후 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 진공에서 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 377.155 (M+H)+.
c) 1-(((벤질옥시)카보닐)글리실)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(중간체 373)
트리플루오로아세트산을, 무수 DCM 중 tert-부틸 1-(((벤질옥시)카보닐)글리실)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(285mg, 0.76mmol, 1eq.) 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 트리플루오로아세트산 잔류물을 진공에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 321.031 (M+H)+.
실시예 1. N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 1)
무수 아세토니트릴(5mL) 중 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(215mg, 1eq., 759μmol) 용액에 5-옥소피롤리딘-2-카복실산(98.0mg, 1eq., 759μmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(312mg, 5eq., 3.80mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(319mg, 1.5eq., 1.14mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 방법 A에 의해 직접 정제하여 표제 화합물(0.194g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.35 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H). LCMS: m/z 395.0 [M+H]+.
화합물 1에 대해 기술된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터를 표에 나타내었다.
실시예 2. N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 224)
아세토니트릴(3mL) 용액 중 5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린(0.122g, 1eq., 422μmol)의 용액에 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(72.5mg, 1.2eq., 506μmol) 및 DIPEA(218mg, 294μL, 4eq., 1.69mmol)을 첨가하였다. 이어서 HATU(321mg, 2eq., 844μmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)(237mg, 2eq., 844μmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(208mg, 202μL, 6eq., 2.53mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc(10mL)로 희석하고, NaHSO4(2mL, 10%), K2CO3(2mL, 10%) 및 물(2mL)로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(2 내지 10분, 0-55% MeCN, 유속: 30mL/분)로 정제하여 표제 화합물(0.0242g, 58.4μmol, 13.8%, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.89 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). LCMS: m/z 415.0 [M+H]+.
화합물 224에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 3. (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 226)
2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(0.07g, 1eq., 0.25mmol), (S)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산(39mg, 1eq., 0.25mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(34mg, 1eq., 0.25mmol)를 DMF(3mL)에 용해시킨 후 10분간 교반하였다. 이어서 1-메틸-1H-이미다졸(0.1g, 99μL, 5eq., 1.2mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)(76mg, 1.1eq., 0.27mmol)를 단일 부분으로 첨가한 후 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(0.0314g, 74.2μmol, 30%, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.64 (d, 6H). LCMS: m/z 424.2 [M+H]+.
화합물 226에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 4. 4-하이드록시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 228)
2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(100mg, 1eq., 353μmol), 4-아세톡시-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(92.3mg, 1.3eq., 459μmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(174mg, 169μL, 6eq., 2.12mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시킨 후 혼합물을 22℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)(198mg, 2eq., 706μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 4-아세톡시-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(92.3mg, 1.3eq., 459μmol) 및 N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)(198mg, 2eq., 706μmol)를 혼합물에 첨가한 후 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 중 암모니아 용액(60.1mg, 10eq., 3.53mmol)을 첨가하였다. 반응 매쓰를 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 역상 HPLC(정제 방법 A)로 정제하여 표제 화합물(5mg, 0.01mmol, 3%, 95% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ: 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.88 (s, 3H). LCMS: m/z 425.1 [M+H]+.
실시예 5. N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 229)
DMF(2mL) 중 N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.047g, 1eq., 0.12mmol)의 용액에 5-옥소피롤리딘-2-카복실산(15mg, 1eq., 0.12mmol) 및 디이소프로필에틸아민(46mg, 62μL, 3eq., 0.36mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 HATU(68mg, 1.5eq., 0.18mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸아세테이트(10mL)로 희석하고, NaHSO4(2mL, 10%), K2CO3(2mL, 10%) 및 물(2mL)로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시키고 잔류물을 방법 A로 정제하여 표제 화합물(0.0117g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.78 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 4H). LCMS: m/z 506.0 [M+H]+.
화합물 229에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 6. 1-메틸-5-옥소-N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 233)
톨루엔(4mL) 중 5-브로모-7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(217.2mg, 1eq., 579.0μmol), 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(123.5mg, 1.5eq., 868.5μmol) 및 탄산세슘(565.9mg, 3eq., 1.737mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(26.51mg, 0.05eq., 28.95μmol) 및 4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(50.25mg, 0.15eq., 86.85μmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 방법 A로 정제하여 표제 화합물(0.0286g)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 437.0 [M+H]+.
화합물 233에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 7. N-(5-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 246)
클로로트리메틸실란(210mg, 245μL, 5eq., 1.93mmol)을 0℃에서 메탄올(5mL)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 tert-부틸 (3-플루오로페닐)(4-메톡시-3-(5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)벤질)카바메이트(300mg, 58.89%, 1eq., 386μmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액(10mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 15mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(물-아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(0.0201g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 3H), 6.58 - 6.49 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.32 - 6.18 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H). LCMS: m/z 358.2 [M+H]+.
실시예 8. N-(5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 247)
N-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.0667g, 1eq., 252μmol), 트리페닐포스핀(86.1mg, 1.3eq., 328μmol) 및 DEAD(54.9mg, 49.5μL, 1.25eq., 315μmol)을 THF(5.5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-올(48.1mg, 1.4eq., 353μmol)을 혼합물에 실온에서 첨가하고 58시간 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.0032g, 7.9μmol, 3.1%, 95% 순도)을 얻었다. 정제 방법 C. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ: 7.75 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 6H). LCMS: m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 9. N-(5-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 248)
7-브로모-5-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란(0.100g, 1eq., 293μmol), 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(50.0mg, 1.2eq., 352μmol), 탄산세슘(95.5mg, 1eq., 293μmol), 요오드화구리(I)(16.7mg, 0.3eq., 87.9μmol) 및 N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(25.0mg, 0.6eq., 176μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그런 다음 N,N-디메틸포름아미드를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(10mL)로 희석하고 물(2 x 2mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물의 샘플을 LCMS로 분석하였다. 잔류물을 방법 A로 정제하여 표제 화합물(0.0035g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d 3) δ: 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.23 (dd, 1H), 3.24 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 - 2.24 (m, 3H). LCMS: m/z 403.0 [M+H]+.
화합물 248에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 번호, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 10. N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소테트라하이드로피롤로[2,1-b]티아졸-7a(5H)-카복스아미드 1,1-디옥사이드(화합물 252)
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소테트라하이드로피롤로[2,1-b]티아졸-7a(5H)-카복스아미드(100mg, 1eq., 221μmol)을 아세트산(3mL)에 용해시키고, 과망간산칼륨(55.9mg, eq., 354μmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나트륨 수소카보네이트 포화 용액(30mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 30mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 정제 방법 A로 정제하여 표제 화합물(0.0079g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d 3) δ: 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.57 - 2.42 (m, 1H). LCMS: m/z 485.2 [M+H]+.
실시예 11. N-(3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 253)
5-옥소피롤리딘-2-카복실산(51.1mg, 0.40mmol), 3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(112mg, 0.40mmol), HATU(226mg, 0.60mmol) 및 무수 DMF(2ml)의 용액에 DIPEA(0.34ml, 2.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨 다음 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.074g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.93 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.14 (dd, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 3 H), 7.76 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS: m/z 395.2 [M+H]+
화합물 253에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 번호, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 12. (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 290)
무수 DMF(1.0ml) 중 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)아닐린(0.060g, 0.20mmol), (2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(0.029g, 0.20mmol) 및 HATU(0.114g, 0.30mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.174ml, 1.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.056g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.37-2.63 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H). LCMS: m/z 425.0 [M+H]+
화합물 290에 대해 기술된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 번호, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터를 표에 나타내었다.
실시예 13. N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 328)
무수 아세토니트릴(1.0ml) 중 2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)아닐린(0.069g, 0.24mmol), 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(0.034g, 0.24mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.071ml, 0.89mmol)의 혼합물에 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄-헥사플루오로포스페이트(0.081g, 0.288mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.028g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.37-2.64 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H). LCMS: m/z 413.0 [M+H]+.
화합물 328에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 번호, 구조, 출발 물질 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 14. N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 331)
EtOAc(0.30ml) 및 피리딘(0.15ml) 중 2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)아닐린(0.071g, 0.25mmol), 1-(2-메톡시아세틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(0.053g, 0.25mmol)의 혼합물에 EtOAc 중 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 50wt%(0.25ml, 0.424mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0.5% HCl 용액으로 켄칭하고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상들을 분리하고 유기상을 0.5% HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.046g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.04-7.22 (m, 2H), 6.82-7.00 (m, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.52-4.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.84-3.03 (m, 1H), 2.47-2.64 (m, 1H), 2.22-2.47 (m, 2H). LCMS: m/z 468.5 [M+H]+
화합물 331에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다. 화합물 번호, 구조, 출발 물질 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 15. N-(2-브로모-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 366)
무수 DCM(1.5ml) 중 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(0.067g, 0.468mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 혼합물에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.065ml, 0.488mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(0.5ml) 및 DIPEA(0.34ml, 1.951mmol)에 용해된 2-브로모-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(0.18g, 0.390mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 증발시키고 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.019g. 1H NMR (600 MHZ, d6-DMSO) δ: 9.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17-2.35 (m, 3H), 1.94-2.02 (m, 1H). LCMS: m/z 457.1 [M+H]+.
실시예 16. N-(2-시아노-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 367)
1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(0.051g, 0.359mmol), DCM(1.5ml), 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.057ml, 0.431mmol), 2-아미노-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴(0.10g, 0.359mmol) 및 DMF(0.75ml)를 출발 물질로 하여 이전 실시예의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 0.022g. 1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ: 10.5 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7-31-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H). LCMS: m/z 404.4 [M+H]+.
실시예 17. N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 368)
무수 DMF(1.0ml) 중 N-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.071g, 0.28mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.051g, 0.28mmol) 및 K2CO3(0.058g, 0.42mmol)으로부터 출발하여 중간체 306의 절차를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 조 물질을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.078g. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.40-8.43 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (dq, 1H), 4.15 8dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H). LCMS: m/z 398.6 [M+H]+.
실시예 18. N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 369)
무수 DMF(1.0ml) 중 N-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.071g, 0.28mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.051g, 0.28mmol) 및 K2CO3(0.058g, 0.42mmol)으로부터 출발하여 중간체 339의 절차를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 조 물질을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.078g. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.40-8.43 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (dq, 1H), 4.15 8dd, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H). LCMS: m/z 398.6 [M+H]+.
실시예 19. (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 370)
메탄올(15ml) 중 팔라듐(탄소 상 10wt%, 0.045g, 0.042mmol)의 혼합물에, 메탄올(2.0ml)에 용해된 벤질 (2S,4R)-4-하이드록시-2-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.111g, 0.209mmol)를 첨가하였다. 암모늄 포르메이트(0.132mg, 2.09mmol)를 첨가하면서 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 50℃에서 계속 교반하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시키고 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.041g. 1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ: 10.3 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.48 (bs, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H). LCMS: m/z 397.6 [M+H]+.
실시예 20. (S)-1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 371)
무수 DCM(2.0ml) 중 (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.086g, 0.225mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 용액에, 무수 DCM(0.25ml) 및 트리에틸아민(0.039ml, 0.281mmol)에 용해된 아세틸 클로라이드(0.018ml, 0.248mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 아세틸 클로라이드(0.018ml, 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.039ml, 0.281mmol)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 계속 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.072g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43-7.60 (m, 2H), 6.91-7.07 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.47 (dd, 1H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.81-2.22. (m, 3H). LCMS: m/z 423.6 [M+H]+.
실시예 21. N-(2-하이드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 372)
DCM(5ml) 중 화합물 48(100mg, 245μmol)의 용액에 테트라부틸 암모늄 요오다이드(90mg, 245μmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 그런 다음 헵탄 중 BCl3 1M(1.469ml, 1469μmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10ml)으로 희석하고 빙냉 1N HCl(5ml)에 부었다. 상들을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.055g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.06 (br s 1H), 9.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31-2.12 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H). LCMS: m/z 395.4 [M+H]+
이하의 화합물을 화합물 372에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터는 표에 표시되어 있다.
실시예 22. N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소피페라진-2-카복스아미드(화합물 374)
tert-부틸 3-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)카바모일)-4-메틸-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(30.6mg, 58.5μmol)를 HCl(디옥산 용액)(2.13g, 1.43mL, 10w-%, 5.85mmol))에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC(방법 D)로 정제하여 12.9mg의 표제 화합물(12.9mg, 30.5μmol, 52.1%, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.10 (dd, 3H), 6.91 (dd, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (d, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS: m/z 424.2 [M+H]+.
화합물 374에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 23. 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페라진-2-카복스아미드(화합물 376)
tert-부틸 4-메틸-3-옥소-5-((5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.0416g, 1eq., 77.7μmol)를 메탄올(3mL)에 용해시켰다. TMS-Cl(42.2mg, 49.3μL, 5eq., 388μmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 HPLC(정제 방법 D)에 가하여 표제 화합물(0.01g, 0.02mmol, 30%, 95% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS: m/z 436.2 [M+H]+.
실시예 24. (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 377)
TFA(335mg, 226μL, 50eq., 2.94mmol)를 (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.0341g, 1eq., 58.7μmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC(방법 G)로 정제하여 표제 화합물(0.0057g, 12μmol, 21%, 100% 순도)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.07 (dd, 3H), 6.88 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.66 - 2.36 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H). LCMS: m/z 459.1 [M-H]-.
화합물 377에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 25. 1-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 379)
DMSO(2mL) 중 1-(2-시아노에틸)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(158mg, 1eq., 353μmol) 용액에 탄산칼륨(97.6mg, 2eq., 706μmol)을 첨가한 다음 과산화수소(343mg, 309μL, 35w-%, 10eq., 3.53mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 36시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 잔류물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(정제 방법 B)로 정제하여 표제 화합물(13.4mg, 28.8μmol, 8.15%, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 1H). LCMS: m/z 466.2 [M+H]+.
실시예 26. (2S,4S)-4-하이드록시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 380)
(2S,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.185g, 1eq., 343μmol)를 THF(2mL)에 용해시켰다. 그런 다음 TBAF(89.8mg, 343μL, 1molar, 1eq., 343μmol)를 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고 20℃로 서서히 가열하고, 상기 온도에서 10시간 동안 교반한 후 HPLC(정제 방법 A)로 정제하여 표제 화합물(0.0374g, 88.1μmol, 25.7%, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H). LCMS: m/z 425.0 [M+H]+.
실시예 27. 1-이미노-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카복스아미드 1-옥사이드(화합물 381)
메탄올(12mL) 중 N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1-옥사이드(250mg, 1eq., 585μmol), 페닐-λ3-요오단디일 디아세테이트(565mg, 3eq., 1.75mmol) 및 카밤산, 암모니아 염(183mg, 4eq., 2.34mmol)의 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 연황색 슬러지와 비혼화성 무색 액체의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 경사 분리에 의해 헥산(2 x 10mL)으로 2회 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 분쇄하고 에틸 아세테이트에서 교반하고, 여과하고, 수집된 고체를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하여 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물을 제공하고 HPLC(정제 방법 A)로 정제하여 표제 화합물(30.5mg, 65μmol, 11%, 95% 순도)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.09 (dd, 3H), 6.88 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 0H), 3.48 (s, 1H), 3.16 - 2.79 (m, 4H), 2.16 - 1.92 (m, 4H). LCMS: m/z 443.1 [M+H]+.
실시예 28. N-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 382)
N-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(0.032g, 1eq., 69μmol)를 메탄올(5mL)에 용해하였다. 포름산, 암모니아 염(26mg, 6eq., 0.42mmol) 및 팔라듐(7.4mg, 10w-%, 0.1eq., 6.9μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DMSO(2mL)에 용해시키고, 얻어진 용액에 금속 스캐빈저(SiliaMetS 디머캅토트리아진, 50mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 투명한 여액을 HPLC(정제 방법 B)로 정제하여 표제 화합물(0.0038g, 8.4μmol, 12%, 95% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (t, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.61 (s, 3H). LCMS: m/z 428.0 [M+H]+
실시예 29. 1,4-디메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페라진-2-카복스아미드(화합물 383)
1,4-디옥산(2mL) 중 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페라진-2-카복스아미드(0.022g, 1eq., 51μmol)의 용액에 NaCNBH4(6.4mg, 2eq., 0.10mmol) 및 포름알데하이드 수용액(8.2mg, 7.5μL, 37w-%, 2eq., 0.10mmol)을 첨가하였다. 그 후 HOAc(0.01mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(2mL)에 용해시키고 금속 스캐빈저(SiliaMetS 디머캅토트리아진, 10mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 투명한 용액을 HPLC(정제 방법 A)로 정제하여 표제 화합물(0.0052g, 11μmol, 22%, 95% 순도)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 5H), 2.17 (s, 3H). LCMS: m/z 450.2 [M+H]+
실시예 30. N-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 384)
N-(5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.080g, 1eq., 0.20mmol)를 MeOH에 용해시키고, 디하이드록시-팔라듐(28mg, 10w-%, 0.1eq., 20μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.065g, 0.16mmol, 79%, 90% 순도)을 얻었다. LCMS: m/z 393.0 [M+H]+
실시예 31. N-(5-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 385)
염산 중 N-(5-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.056g, 1eq., 0.15mmol)의 용액에, 물(0.1mL) 중 아질산나트륨(12mg, 1.2eq., 0.18mmol)의 22%(0.5mL) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 37% 염산(2mL) 중 염화구리(I)(21mg, 1.4eq., 0.21mmol) 용액에 0℃에서 부었다. 생성된 혼합물을 22℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 HPLC(정제 방법 A)로 정제하여 표제 화합물(0.0181g, 46.1μmol, 31%, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.41 - 2.11 (m, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 1H). LCMS: m/z 393.0 [M+H]+.
실시예 32. N-(5-(3-아세틸페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 386)
a) 1-(4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)페닐)에탄-1-온
4-아세틸페닐보론산(0.33g, 1.99mmol), 4-메톡시-3-니트로페놀(0.28g, 1.66mmol), Cu(OAc)2(0.451mg, 2.48mmol) 및 새로 활성화된 분말화 4Å 분자체를 무수 DCM(20mL)에 첨가하였다. 이어서 Et3N(1.15mL, 8.28mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 공기 분위기 하에 교반하였다. 반응 진행은 LCMS로 모니터링하였다. 24시간 후, 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc)로 정제하여 0.3g의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: m/z 288.21 [M+H]+.
b) 1-(4-(3-아미노-4-메톡시페녹시)페닐)에탄-1-온
THF(5ml), MeOH(3ml) 및 물(3ml) 중 1-(4-(4-메톡시-3-니트로페녹시)페닐)에탄-1-온(300mg, 1.04mmol), 아연(0.68g, 10eq., 10.44mmol), 염화암모늄(0.56g, 10eq. 10.44mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(2 x 30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.19g)을 얻었다. LCMS: m/z 258.65[ M+H]+.
c) N-(5-(4-아세틸페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 386)
0℃의 무수 DMF(2ml) 중 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(22.25mg, 0.15mmol), 1-(4-(3-아미노-4-메톡시페녹시)페닐)에탄-1-온(40mg, 0.16mmol) 및 TEA(0.11, 0.78mmol) 용액에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(0.73ml, 1.24mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(2 x10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 2M NaHCO3에 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40.5mg)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ: 1.86 - 1.92 (m, 1H), 2.16 - 2.30 (m, 3H), 2.52 - 2.54 (m, 3H), 2.61 - 2.65 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.47 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 9.65 (s, 1H). LCMS: m/z 383.28 [M+H]+.
실시예 33. N-(5-(3-아세틸페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 387)
a) 1-메톡시-4-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠
1,4-디옥산(5ml) 중 2-메톡시-5-니트로 벤즈알데하이드(0.5g, 2.8mmol) 및 톨루엔-설폰 하이드라자이드(0.51g, 2.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 조 물질인 (E)-N'-(2-메톡시-5-니트로벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라자이드에 K2CO3(0.53g, 3.86mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(0.49g, 2.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 2M NaHCO3(5ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨 후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.35g)을 수득하였다. LCMS: m/z 312.2 [M+H]+.
b) 4-메톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아닐린
THF(10ml), MeOH(3ml) 및 물(3ml) 중 1-메톡시-4-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)벤젠(100mg, 0.32mmol), 아연(0.21g, 10eq., 3.21mmol) 및 염화암모늄(0.17g, 10eq. 3.21mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(2 x 30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.12g)을 얻었다. LCMS: m/z 282.05 [M+H]+.
c) N-(4-메톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 387)
0℃의 무수 DMF(2ml) 중 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(45.8mg, 0.32mmol), 4-메톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아닐린(90mg, 0.32mmol) 및 TEA(0.22mmol, 1.60mmol)의 용액에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(1.51ml, 2.56mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 2M NaHCO3에 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 1.75 - 2.02 (m, 1H), 2.06 - 2.22 (m, 1H), 2.31 - 2.59 (m, 3H), 2.81 - 2.91 (m, 3H), 3.79 - 3.93 (m, 3H), 3.96 - 4.10 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 4H), 7.44 - 7.57 (m, 3H), 7.84 (br s, 1H). LCMS: m/z 282.05 [M+H]+.
실시예 34. N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸-4-카복스아미드(화합물 388)
TMA(클로로벤젠 중 2M, 397μL, 0.794mmol)를, 톨루엔(2ml) 중 2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아닐린(0.075g, 0.265mmol) 및 에틸-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸-4-카복실레이트(0.064g, 0.397mmol)의 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 5ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시킨 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.029g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.87 (3H, s), 7.00 (1H, m), 7.11 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.98 (1H, s), 9.46 (1H, s), 11.44 (1H, br s). LCMS: m/z 395.2 [M+H]+
실시예 35. N-(3-(3,4-디플루오로페녹시)-6-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 389)
1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(15mg, 0.10mmol), 3-(3,4-디플루오로페녹시)-6-메톡시-2-메틸아닐린(24mg, 0.09mmol), T3P(EtOAc 중 50%, 80μl, 0.14mmol) 및 DCM(2ml)의 용액에 DIPEA(47μl, 0.27mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류한 후 추가의 출발 물질 및 시약을 첨가(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 1.15eq., T3P 1.5eq., DIPEA 3.0eq.)한 후, 밀폐된 용기에서 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH(2ml)로 켄칭하였다. 유기 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(1 x 4ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시킨 다음 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.016g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.94 (3H, s), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.19 - 2.37 (3H, m), 2.71 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.26 - 4.33 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.90 - 7.02 (3H, m), 7.36 - 7.45 (1H, m), 9.66 (1H, s). LCMS: m/z 391.1 [M+H]+
다음 화합물들을 화합물 389에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 36. N-(2-하이드록시-5-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 410)
BCl3(헵탄 중 1M, 798μL, 0.798mmol)를, DCM(9ml) 중 N-(2-메톡시-5-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.100g, 0.228mmol)의 냉각된 용액에 -50℃에서 적가한 후 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(5ml)로 켄칭하였다. 유기층들을 분리하고 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.066g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.85 - 1.95 (1H, m), 2.13 - 2.35 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.43 - 4.50 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.79 (1H, d), 9.57 (1H, s), 10.07 (1H, s). LCMS: m/z 425.2 [M+H]+
실시예 37. N-(5-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 411)
NaH(오일 중 60%, 0.028g, 0.704mmol)를, DMF(2ml) 중 N-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.100g, 0.235mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가한 후 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(메틸설포닐)에탄올을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 추가의 NaH(오일 중 60%, 5eq.) 및 2-(메틸설포닐)에탄올을 2회 첨가하고 각각 80℃에서 5시간 동안, 100℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2N HCl(2ml)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 3ml)로 추출하였다. 유기층들을 분리하고 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.012g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.85 - 1.92 (1H, m), 2.16 - 2.31 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.46 (1H, m), 6.76 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.80 (1H, d), 9.58 (1H, s), 10.17 (1H, s). LCMS: m/z 425.2 [M+H]+
실시예 38. 1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 412)
N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-3-카복스아미드(74mg, 1Eq., 1.321mmol) 및 Et3N(271μL, 10eq., 1.945mmol)을 DCM(5mL)에 질소 하에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 교반하고 점차적으로 실온으로 올렸다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc(20ml)로 희석하고 염수(2 x 10ml)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 36mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, ~1.0:1.2 비의 회전 이성질체들의 CDCl3 혼합물) δ: 8.19 (m, 1H), 7.93 (br s, 0.45H), 7.88 (br s, 0.52H), 7.57-7.50 (m, 2.1H), 7.02-6.94 (m, 2.1H), 6.90 (m, 1.1H), 6.78 (m, 1H), 3.93 (s, 1.54H), 3.92 (s, 1.72H), 3.91-3.84 (m, 0.59H), 3.81-3.65 (m, 2.7H), 3.55-3.42 (m, 1.12H), 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (quin, 0.58H) 2.45-2.34 (m, 0.67H), 2.31-2.16 (m, 1.8H), 2.08 (s, 1.44H), 2.07 (s, 1.63H). LCMS: m/z 423.2 [M+H]+
화합물 412에 대해 설명된 절차에 따라 이하의 화합물을 제조하였다. 화합물 코드, 구조, 출발 물질, 정제 방법 및 특성 확인 데이터가 표에 표시되어 있다.
실시예 39. 1-글리실-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, HCl(화합물 414)
부흐너 플라스크에서, 벤질 (2-(2-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)카바모일)-5-옥소피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트(168mg, 0.287mmol, 1eq.)를 EtOH(10ml)에 용해시키고, 팔라듐(24.4mg, 0.023mmol, 0.08eq.) 및 HCl(37%, 0.120ml, 1.435mmol, 5eq.)을 첨가하였다. 플라스크를 H2/N2/진공 라인에 연결하고 공기를 질소로 교체한 후 혼합물을 수소 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 아세토니트릴/H2O의 1:1 혼합물로 세척하였다. 생성물을 -78℃에서 동결시키고 동결 건조기에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.17 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.71-2.30 (m, 3H), 2.04 (m, 1H). LCMS: m/z 452.598 [M+H]+.
실시예 40. (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 415)
tert-부틸 (S)-2-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)카바모일)-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 중간체 364에 대해 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조 물질인 최종 생성물을 포화 Na2CO3 용액으로 처리한 후 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.2 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.68-1.85 (m, 2H). LCMS: m/z 381.7 [M+H]+
실시예 41. (S)-N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 416)
tert-부틸 (2S)-2-((5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)카바모일)-1,4-피롤리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 중간체 364에 대해 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조 물질인 최종 생성물을 포화 Na2CO3 용액으로 처리한 후 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.2 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 2.96-3.14 (m, 2H), 2.13 (br, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.67-1.84 (m, 2H). LCMS: m/z 400.6 [M+H]+
실시예 42. (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-N,1-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 417)
무수 DMF(2.0mmol) 중 (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(0.204g, 0.50mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 용액에, 오일 중 60wt% 수소화나트륨(0.025g, 0.625mmol)을 첨가한 후 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.062ml, 1.00mmol)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.152g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 회전 이성질체들의 혼합물. 주 회전 이성질체에 대한 화학적 이동: δ: 7.56-7.64 (m, 2H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.62 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 1H), 1.77-2.08 (m, 2H). LCMS: m/z 423.4 [M+H]+.
약어
DCM - 디클로로메탄
DEAD - 디에틸 아조디카복실레이트
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMA - 디메틸아세트아미드
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸설폭사이드
ee - 거울상 이성질체적 과잉
eq. - 몰당량
GCMS - 가스 크로마토그래피-질량 분석법
HATU - 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS - 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MTBE - 메틸 tert-부틸 에테르
Pd2(dba)3 - 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
PdCl2(dppf) - [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
RT - 실온
rt - 체류 시간
SPhos Pd G2 - 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
T3P - 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물
TBAF - 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라하이드로푸란
TMA - 트리메틸알루미늄
TMS-Cl - 트리메틸실릴 클로라이드
XantPhos - 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
실험
실험 1. TEAD 억제
TEAD 억제는 히포 경로 TEAD 리포터인 MCF-7 세포주(BPS Bioscience, 카탈로그 번호: 60618)를 사용하여 검정하였으며, 상기 세포주는 TEAD 반응 요소의 제어 하에 반딧불이 루시퍼라제 유전자를 함유한다. 상기 세포주에서 YAP1은 루시퍼라제 리포터의 구성적 발현을 유도하는 핵에 남아 있다. 발현된 루시퍼라제의 양은 ONE-Glo 루시퍼라제 검정 시스템(Promega)을 사용하고 Enspire 멀티모드 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 플레이트를 측정하여 검출하였다.
히포 경로 TEAD 리포터인 MCF-7 세포를 백색/투명 폴리-D-리신 코팅된 384 플레이트(Corning 번호 356660)에 8,500cell/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 다음날 시험 화합물(11개의 농도, 4회 반복) 및 DMSO 대조군(0.1%)을 플레이트에 첨가하였다. 24시간 후 세포를 용해시키고 루시퍼라제 활성을 측정하였다. YAP-TEAD 억제에 대한 시험 화합물의 절반 최대 억제 농도(IC50)를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 검정에서 스크리닝되었으며, 화합물의 IC50 값은 아래 표 1에 기재되어 있다. 여기서, "A"는 50nM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물 그룹을 나타내고, "B"는 50 내지 300nM의 범위의 IC50 값을 갖는 화합물 그룹을 나타내고, "C"는 301 내지 2,000nM의 범위의 IC50 값을 갖는 화합물 그룹을 나타낸다.

Claims (42)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    A는 피리딜, 테트라하이드로피라닐, 4원 내지 10원 카보사이클릭 환이고;
    L은 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O-, -O-C1-7 알킬- 또는 -NH-C1-7 알킬-이고;
    R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -C(O)NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
    R2는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬 또는 시아노이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    R4는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시, 시아노 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R5는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시이거나, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환이고;
    Z는 -CH(NHR25)-(CH2)2-COOH 또는 화학식

    의 그룹이고,
    상기 화학식에서, B는 다음 환 그룹:


    중 어느 하나이고,
    단,
    B가 환 (2)인 경우, L은 -O- 또는 -O-C1-7 알킬-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    B가 환 (3)인 경우, L은 -O-이고,
    B가 환 (4)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    B가 환 (20), (21), (23), (25) 또는 (26)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    L이 -C1-7 알킬-O-인 경우, R1은 C1-7 알콕시이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고,
    A가 4원, 5원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 카보사이클릭 환인 경우, R1은 C1-7 알콕시이고;
    R6 및 R9는 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬, -C(O)-RX, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -SO2C1-7 알킬, -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
    RX는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬-NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
    R7, R8, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R26은 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R11은 수소, C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R23, R24, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 독립적으로, 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R25는 C1-7 알킬이고;
    R30은 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2C1-7 알킬이고;
    R38은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시 C1-7 알킬카보닐 또는 -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이고;
    R39는 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록실이고;
    임의의 치환은, 각각의 경우에, C1-7 알킬, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의하며;
    단, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물들은 아니다:
    N-[2-메틸-3-(페녹시메틸)페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
    N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
    N-[3-[(4-클로로페닐)메틸]페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
    N-[3-[(사이클로헥실옥시)메틸]페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
    N-[4-메틸-3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]페닐]-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
    N-[3-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-메틸-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
    N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-6-옥소-3-피페리딘카복스아미드;
    1-에틸-5-옥소-N-(3-페녹시페닐)-3-피롤리딘카복스아미드;
    N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-2-피롤리딘카복스아미드;
    1-(1-에틸프로필)-N-[5-[(3-플루오로페녹시)메틸]-2-메톡시페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
    N-[3-[(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,6-디하이드로-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
    1,6-디하이드로-N-[4-메톡시-3-(페닐메틸)페닐]-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
    1,6-디하이드로-6-옥소-N-[3-[2-(2-피리디닐)에테닐]페닐]-3-피리딘카복스아미드;
    N-[3-[(3-플루오로페녹시)메틸]페닐]-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    1-메틸-N-[2-메틸-3-(페녹시메틸)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
    N-[3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]페닐]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
    1,6-디하이드로-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-6-옥소-3-피리딘카복스아미드;
    N-[3-[(사이클로헥실옥시)메틸]페닐]-1-에틸-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
    1-메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
    2,3-디하이드로-3-메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    2,3-디하이드로-1,3-디메틸-N-[3-[[(3-메틸사이클로헥실)옥시]메틸]페닐]-2-옥소-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    1-에틸-N-[4-메톡시-3-(4-피리디닐메톡시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드;
    N-[4-메톡시-3-(4-메톡시페녹시)페닐]-1-(2-메틸프로필)-5-옥소-3-피롤리딘카복스아미드 또는
    6-옥소-N-(3-페녹시페닐)-2-피페라진카복스아미드.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐, 피리딜 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 하기 화학식의 그룹인, 화합물:
    .
  4. 제3항에 있어서, B가 환 (1a), (3), (4), (6), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (16), (17) 또는 (18)인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, B가 환 (1a), (4), (10), (11), (12), (13), (16) 또는 (17)인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, B가 환 (1a), (10), (11) 또는 (12)인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, B가 환 (1a) 또는 (12)인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 수소인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -C(O)-RX이고, RX는 C1-7 알킬이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 수소이고, R18이 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 수소 또는 C1-7 알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O- 또는 -O-C1-7 알킬-인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O- 또는 -O-C1-7 알킬-인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-, -C2-7 알케닐- 또는 -O-C1-7 알킬-인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O- 또는 -C2-7 알케닐-인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-7 알콕시 또는 할로겐인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-7 알콕시 또는 할로겐인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-7 알콕시인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, C1-7 알콕시 또는 할로겐인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 할로겐 또는 C1-7 알콕시인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 C1-7 알콕시인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환을 형성하는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환을 형성하고, 상기 헤테로원자는 O인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐 C1-7 알킬 또는 할로겐 C1-7 알콕시이고, R5가 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 시아노, 아미노 또는 할로겐인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, A는 페닐 또는 피리딜이고; L은 -O-이고; R1은 C1-7 알콕시이고; R2, R3, R5, R33 및 R42는 수소이고; Z는 환 (1a) 또는 (12)이고; R4는 할로겐 C1-7 알킬인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들 또는 이들의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 1);
    (E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 21);
    (E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 22);
    (E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 23);
    1-메틸-5-옥소-N-(5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 28);
    5-옥소-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 33);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 45);
    1-아세틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 47);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 48);
    N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 59);
    5-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 66);
    1-메틸-5-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 67);
    1-에틸-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 68);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 69);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 70);
    N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 75);
    N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 76);
    1-이소프로필-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 81);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 87);
    N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 88);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-티옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 91);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-티옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 92);
    (R)-N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 93);
    (R)-N-(7-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 97);
    (R)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 99);
    (S)-N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 100);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 101);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 102);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 103);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 105);
    (S)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 107);
    1-사이클로프로필-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 109);
    1-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 110);
    1-사이클로프로필-5-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 114);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 117);
    N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 118);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(화합물 119);
    (R)-1-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 128);
    (S)-1-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 129);
    (S)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 130);
    3-사이클로프로필-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 131);
    1-(사이클로프로필메틸)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 133);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 134);
    1-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 136);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 139);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 141);
    (2S)-4-메톡시-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 143);
    N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 149);
    (S)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 150);
    (R)-1-메틸-5-옥소-N-(5-(((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 151);
    N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 152);
    N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 153);
    (R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 154);
    (S)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 156);
    (S)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 157);
    3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 159);
    (R)-1-메틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 162);
    (S)-1-메틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 163);
    3-사이클로프로필-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 164);
    (S)-1-사이클로프로필-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 165);
    (R)-1-사이클로프로필-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 166);
    3-에틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 167);
    (S)-3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 168);
    (R)-1-에틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 170);
    (S)-1-에틸-5-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 171);
    (R)-1-메틸-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)크로만-8-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 175);
    3-메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)크로만-8-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 176);
    1-메틸-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)크로만-8-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 177);
    3-메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 178);
    1-사이클로프로필-5-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 179);
    (S)-3-메틸-2-옥소-N-(6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 180);
    3-메틸-2-옥소-N-(7-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 182);
    3-메틸-2-옥소-N-(7-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드, 거울상 이성질체 2(화합물 184);
    1-메틸-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 185);
    3-메틸-2-옥소-N-(6-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 186);
    2-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피페리딘-4-카복스아미드(화합물 187);
    1-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 189);
    3-메틸-2-옥소-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 192);
    (R)-N-(2-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 196);
    N-(5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 206);
    (R)-N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아미드(화합물 208);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 209);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(((시스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 210);
    N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 213);
    (S)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 214);
    (R)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 215);
    (S)-3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조푸란-7-일)이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 216);
    (R)-3-메틸-2-옥소-N-(5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조푸란-7-일)이미다졸딘-4-카복스아미드(화합물 217);
    N-(5-(3,4-디클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 222);
    N-(5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 223);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 226);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1,3-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 227);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 229);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 230);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(4-옥소아제티딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 231);
    1-메틸-5-옥소-N-(7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드, 거울상 이성질체 1(화합물 234);
    1-메틸-5-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 237);
    N-(5-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 239);
    N-(7-(3,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 240);
    N-(5-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 248);
    N-(3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 253);
    N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 255);
    N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 264);
    (R)-N-(2-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 265);
    N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 276);
    (R)-N-(3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 278);
    N-(3-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 279);
    (R)-N-(3-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 282);
    (R)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 283);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 290);
    N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 292);
    N-(5-(사이클로헥실메톡시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 294);
    N-(5-((4,4-디메틸사이클로헥실)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 296);
    N-(5-((3,4-디플루오로페닐)티오)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 297);
    N-(5-((3,4-디플루오로페닐)티오)-2-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 298);
    N-(5-(3-브로모페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 299);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 300);
    N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 304);
    N-(5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 305);
    (S)-N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 307);
    (R)-N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 308);
    (S)-N-(5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 312);
    (S)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 313);
    N-(5-(3-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 316);
    N-(5-(4-시아노-3-메틸페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 317);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 318);
    (R)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 319);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소피페리딘-2-카복스아미드(화합물 320);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-2-옥소피페리딘-4-카복스아미드(화합물 322);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 335);
    (S)-N-(5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 338);
    (S)-N-(5-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 339);
    (S)-N-(5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 340);
    (S)-N-(5-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 345);
    (S)-N-(5-(3-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 348);
    N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 349);
    (S)-N-(3-클로로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 351);
    N-(3-클로로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 352);
    (S)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(화합물 355);
    (S)-N-(5-(4-클로로페녹시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 356);
    (S)-N-(2,4-디플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 361);
    (S)-N-(3-플루오로-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 362);
    (S)-N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 363);
    (S)-N-(2-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 365);
    4-아미노-5-((2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-5-옥소펜탄산(화합물 375);
    (R)-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 377);
    N-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 382);
    N-(5-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 385);
    N-(2-메톡시-5-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 391);
    N-(2-메톡시-5-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 395);
    (S)-N-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 398);
    (N-(5-((5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 399);
    N-(5-((6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 400);
    (S)-N-(5-((6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 401);
    (R)-N-(5-((6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 402);
    (S)-N-(2-메톡시-5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 403);
    (R,E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 405);
    (S,E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 406);
    (S,E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 407);
    ((S,E)-N-(6-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)비닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아미드(화합물 409);
    1-글리실-N-(2-메톡시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, HCl(화합물 414).
  33. 의약(medicament)으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    A는 피리딜, 테트라하이드로피라닐, 4원 내지 10원 카보사이클릭 환이고;
    L은 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O-, -O-C1-7 알킬- 또는 -NH-C1-7 알킬-이고;
    R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -C(O)NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
    R2는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬 또는 시아노이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    R4는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시, 시아노 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R5는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시이거나, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환이고;
    Z는 -CH(NHR25)-(CH2)2-COOH 또는 화학식

    의 그룹이고,
    상기 화학식에서, B는 다음 환 그룹:


    중 어느 하나이고,
    단,
    B가 환 (2)인 경우, L은 -O- 또는 -O-C1-7 알킬-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    B가 환 (3)인 경우, L은 -O-이고,
    B가 환 (4)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    B가 환 (20), (21), (23), (25) 또는 (26)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    L이 -C1-7 알킬-O-인 경우, R1은 C1-7 알콕시이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고,
    A가 4원, 5원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 카보사이클릭 환인 경우, R1은 C1-7 알콕시이고;
    R6 및 R9는 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬, -C(O)-RX, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -SO2C1-7 알킬, -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
    RX는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬-NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
    R7, R8, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R26은 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R11은 수소, C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R23, R24, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 독립적으로, 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R25는 C1-7 알킬이고;
    R30은 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2C1-7 알킬이고;
    R38은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시 C1-7 알킬카보닐 또는 -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이고;
    R39는 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록실이고;
    임의의 치환은, 각각의 경우에, C1-7 알킬, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의한다.
  34. 제33항에 있어서, TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 질환이 암 또는 만성 통증인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 암이 중피종, 편평 세포 암종, 부인과암, 방광암, 위암, 간암, 폐암 및 결장암인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 만성 통증이 만성 신경병증성 통증 또는 만성 근골격계 통증인, 화합물.
  38. TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 TEAD의 억제가 바람직한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 치료 방법.
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    A는 피리딜, 테트라하이드로피라닐, 4원 내지 10원 카보사이클릭 환이고;
    L은 -O-, -S-, -NH-, -C1-7 알킬-, -C2-7 알케닐-, -C1-7 알킬-O-, -O-C1-7 알킬- 또는 -NH-C1-7 알킬-이고;
    R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 시아노, -C(O)NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
    R2는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬 또는 시아노이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    R4는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시, 시아노 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R5는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐 C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알콕시이거나, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환이고;
    Z는 -CH(NHR25)-(CH2)2-COOH 또는 화학식

    의 그룹이고,
    상기 화학식에서, B는 다음 환 그룹:


    중 어느 하나이고,
    단,
    B가 환 (2)인 경우, L은 -O- 또는 -O-C1-7 알킬-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    B가 환 (3)인 경우, L은 -O-이고,
    B가 환 (4)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    B가 환 (20), (21), (23), (25) 또는 (26)인 경우, L은 -O-이고, R1은 C1-7 알콕시이고,
    L이 -C1-7 알킬-O-인 경우, R1은 C1-7 알콕시이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 환을 형성하고,
    A가 4원, 5원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 카보사이클릭 환인 경우, R1은 C1-7 알콕시이고;
    R6 및 R9는 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬, -C(O)-RX, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -SO2C1-7 알킬, -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
    RX는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬-NR36R37이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 환 원자로서 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 6원 환이고;
    R7, R8, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R26은 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록실, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R11은 수소, C1-7 알킬, 할로겐 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R23, R24, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R40, R41, R42, R43, R44 및 R45는 독립적으로, 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R25는 C1-7 알킬이고;
    R30은 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2C1-7 알킬이고;
    R38은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시 C1-7 알킬카보닐 또는 -C1-7 알킬-C(O)-NR23R24이고;
    R39는 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록실이고;
    임의의 치환은, 각각의 경우에, C1-7 알킬, 할로겐, 할로겐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의한다.
  39. 제38항에 있어서, 상기 질환이 암 또는 만성 통증인, 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 암이 중피종, 편평 세포 암종, 부인과암, 방광암, 위암, 간암, 폐암 또는 결장암인, 치료 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 만성 통증이 만성 신경병증성 통증 또는 만성 근골격계 통증인, 치료 방법.
  42. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
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