CN103992228A - 一种盐酸芬特明的合成方法 - Google Patents
一种盐酸芬特明的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103992228A CN103992228A CN201410225844.6A CN201410225844A CN103992228A CN 103992228 A CN103992228 A CN 103992228A CN 201410225844 A CN201410225844 A CN 201410225844A CN 103992228 A CN103992228 A CN 103992228A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- organic solvent
- dimethyl
- solid
- phentermine
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001277 phentermine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 30
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- RIWRBSMFKVOJMN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CC1=CC=CC=C1 RIWRBSMFKVOJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 washing Substances 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 abstract 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 206010000372 Accident at work Diseases 0.000 description 1
- PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103440 qsymia Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备盐酸芬特明的方法，其特点是以二甲基苄基原醇为原料，加入乙酸和有机溶剂的混合液中，再滴加硫酸作为催化剂，搅拌反应，然后加入水至浑浊，加入碱溶液调解pH至6～8，然后减压抽滤得到N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺。再将其溶于有机溶剂中，无机强碱固体作为缚酸剂，加热回流，冷却至室温，加入水，搅拌，萃取出产物，用无水干燥剂干燥过夜，除去固体，滤液用水泵减压蒸馏，得到芬特明游离碱，再加入有机溶剂溶解，在冰浴下加入盐酸或通入干燥氯化氢气体，搅拌，抽滤得到芬特明盐酸盐。本发明提供了一种制备盐酸芬特明的方法，收率较高，成本低廉，无需柱层析，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸芬特明的合成方法。
技术背景
近些年来，随着人们生活水平的提高和工作压力的增大，肥胖症日益成为人们健康的杀手，肥胖与代谢综合症(心血管危险因素，包括高血压、脂肪代谢紊乱以及胰岛素耐受性)密切相关，并可缩短寿命。
芬特明曾于1997年经美国食品与药物管理局(FDA)批准作为食欲抑制药，但由于出现瓣膜性心脏病等副作用被停用。近年来，随着药物研究的不断发展，发现了由盐酸芬特明和托吡酯组成的复方制剂具有很好的耐受性和安全性，其减肥效果是奥利司他的2倍。2012年7月17日，美国FDA正式批准Qsymia(芬特明和缓释托吡酯)作为低热量饮食和体育锻炼附加措施，用于长期控制患者的肥胖程度。而且这种复方制剂的临床价值也比目前处于Ⅲ期临床中的在研品种高。
目前，已有文献报导的芬特明的合成路线分为以下三个步骤：
该方法存在缺陷是：
(1)第一步合成过程中需要使用较强的碱如NaH、醇钠等脱去硝基邻位的α-H，合成成本偏高，且反应时间长，1mol1-硝基乙苯完全反应的时间为27h，大大限制了芬特明的工业化生产。
(2)第二步合成过程中需要在钯碳做催化剂的条件下，高压氢化，对设备的要求较高，增加了生产成本。
(3)第三步合成过程中采用浓氢碘酸脱除芳基苄位的羟基，此反应需要在高温条件下，且产率不高，从而大大减缓了反应时间，降低生产效率。
整体而言，此方法需要氢钠，醇钠，氢碘酸等价格较高的试剂，且整体反应条件较为苛刻，不适用于大规模工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了改进现有技术的不足而提供一种反应时间短，生产效率高，简单安全，适合于工业化生产的盐酸芬特明的合成方法。
本发明具体方案如下：
一种芬特明1,1-二甲基苯乙胺盐酸盐的合成方法，其具体步骤如下：
1.合成N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺
a.在冰水浴条件下，将原料二甲基苄基原醇滴加至已添加了乙酸和有机溶剂的反应瓶中，其中控制二甲基苄基原醇、乙酸和有机溶剂的摩尔比为1：1～10：3～15；然后再滴加与二甲基苄基原醇摩尔比为0.018～0.2：1的浓硫酸作为催化剂；滴加完毕后，撤除冰水浴，搅拌反应；
b、向反应瓶中加水至浑浊，再加入无机强碱溶液调节pH至6～8，有固体析出，减压抽滤，用水洗涤抽滤得到的固体，即得到N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺；
2.合成芬特明盐酸盐
a、将N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺溶于有机溶剂中溶解，无机强碱固体作为缚酸剂，其中N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺与无机强碱固体的摩尔比为1:(1～6)，加热至回流，溶液变澄清，搅拌反应；反应结束，加入水，搅拌，萃取，收集有机层，洗涤，固体干燥剂干燥过夜；抽滤除去固体，减压蒸馏，得到的油状物即为芬特明游离碱；
b、向油状物芬特明游离碱中加入有机溶剂溶解，加入盐酸或持续通入HCl气体至溶液浑浊，析出白色固体即为芬特明盐酸盐。
优选步骤(1)a中所述的有机溶剂为乙腈、丙腈或正丁腈中的一种。优选步骤(1)a中冰水浴的温度为0℃～4℃；步骤(1)a中所述的搅拌反应时间为2h～15h。
优选步骤(1)b中加入的无机强碱溶液为KOH、NaOH或Ba(OH)2溶液中的一种；机强碱溶液的浓度为1mol/L-6mol/L。
优选步骤(2)a中加入的有机溶剂为乙二醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。有机溶剂的加入量至刚好溶解N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺。
优选步骤(2)a中加入的无机强碱固体为KOH、NaOH或Ba(OH)2中的一种。
优选步骤(2)a中加热回流后搅拌反应时间为5～15h。
优选步骤(2)b中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。有机溶剂的加入量至刚好溶解油状物芬特明游离碱。
有益效果：
1、由于避免了使用价格较高的氢化钠或叔丁醇钾，大大降低了反应成本，所用溶剂为低级醇类，醚类，腈类化合物等，均廉价易得，毒性较小，安全性较高。有利于进行大规模的工业生产。
2、由于避免采用了高压氢化，降低了对设备的要求。整条路线反应条件安全，大大降低了生产事故的发生概率。
3、避免采用了反应条件苛刻，产率不高的HI脱羟基的反应。整条路线均为步骤简单，反应条件易得，产率较高的常规有机反应。
具体实施方式
本发明内容通过以下的实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。
实施例1
a、250mL三颈瓶中加入2.31g CH3COOH(38.5mmol)，4.80gCH3CN(117.01mmol)搅拌均匀，在冰水浴条件下将5.67g二甲基苄基原醇(37.75mmol)以1滴/s的速率滴加至三颈瓶中。滴加完毕，缓慢滴加1mL摩尔浓度为18.4mol/L的浓硫酸，撤除冰水浴，搅拌反应2h，TLC监测至原料点完全消失。
b、向反应完毕的反应瓶中加入20mL水至浑浊，再加1mol/L的NaOH溶液调节pH至6.2，有固体析出，减压抽滤，再用水洗涤固体，得到N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺6.88g，产率95.30％。
c、将6.88g N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺(38.82mmol)溶于20mL乙二醇中至完全溶解，加入2.22g氢氧化钾(39.59mmol)，加热回流反应5h，TLC监测产生了一个极性较大的新点。反应完毕后，加入40mL水，搅拌，乙酸乙酯萃取，收集有机层，再用饱和食盐水洗涤有机层3遍，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去固体，减压蒸馏得到油状物5.10g，产率97.17％。
d、将上一批次得到的5.10g油状物溶于20mL乙酸乙酯中，向其中缓慢滴加12mol/L的浓盐酸，直至析出大量白色固体。减压抽滤，洗涤，干燥，得到盐酸芬特明6.2g，产率约为95.75％。
上述步骤整体收率(以二甲基苄基原醇计)为88.7％，产物纯度为99.9％。
实施例2
a、250mL三颈瓶中加入49.97g CH3COOH(832.13mmol)，68.32g正丁腈(1.66mol)溶解，在冰浴条件下将25.0g二甲基苄基原醇(166.43mmol)以每秒1～2滴的速率滴加至三颈瓶中。滴加完毕，缓慢滴加4mL摩尔浓度为18.4mol/L的浓硫酸，撤除冰浴，搅拌反应8h，TLC监测至原料点完全消失。
b、将反应瓶中的物质倒入500mL烧杯中，加入100mL水，溶液浑浊，再加3mol/L的KOH溶液调节pH至7.1，有固体析出，减压抽滤，再用水洗涤固体，得到N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺30.7g，产率96.44％。
c、将30.7g N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺(173.21mmol)溶于200mL正丁醇中，加入20.78g氢氧化钾(519.63mmol)，加热回流反应9h，TLC监测产生了一个极性较大的点。反应完毕后，倒入装有300mL水的烧杯中，搅拌，乙酸乙酯萃取，收集有机层，再用饱和食盐水洗涤有机层3遍，无水硫酸镁干燥过夜，过滤除去固体，减压蒸馏得到油状物22.7g，产率96.93％。
d、将上一批次得到的22.7g油状物溶于120mL二氯甲烷中，均匀的通入氯化氢气体，直至析出大量白色固体，减压抽滤，洗涤，干燥，得到盐酸芬特明27.5g，产率约为95.98％。
上述步骤整体收率(以二甲基苄基原醇计)为89.7％，产物纯度为99.8％。
实施例3
a、1L三颈瓶中加入167.9g CH3COOH(4.61mol)，382.42gC2H5CN(6.94mol)溶解，在冰浴条件下将70.0g二甲基苄基原醇(465.99mmol)以每秒2～3滴的速率滴加至三颈瓶中。滴加完毕，缓慢滴加10mL摩尔浓度为18.4mol/L的浓硫酸，撤除冰浴，搅拌反应15h，TLC监测至原料点完全消失。
b、将反应瓶中的物质倒入2L烧杯中，加入500mL水，溶液变浑浊，再加6mol/L的Ba(OH)2溶液调节pH至7.9，有固体析出，减压抽滤，再用水洗涤固体，得到N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺84.6g，产率94.92％。
c、将84.6g N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺(477.31mmol)溶于500mL二甲基亚砜中，加入489.06g氢氧化钡(2.85mol)，加热回流反应15h，TLC监测产生了一个极性较大的点，反应完毕后，将反应液倒入装有600mL水的烧杯中，搅拌，乙酸乙酯萃取，收集有机层，再用饱和食盐水洗涤有机层3遍，无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去固体，减压蒸馏得到油状物63.1g，产率为97.78％。
d、将上一批次得到的油状物63.1g(451.90mmol)溶于300mL乙醚中，均匀的通入氯化氢气体，直至析出大量白色固体，减压抽滤，洗涤，干燥，得到盐酸芬特明72.2g，产率约为93.62％。
上述步骤整体收率(以二甲基苄基原醇计)为86.9％，产物纯度为99.8％。
Claims (8)
1.一种盐酸芬特明的合成方法，其具体步骤如下：
(1)合成N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺
a.在冰水浴条件下，将原料二甲基苄基原醇滴加至已添加了乙酸和有机溶剂的反应瓶中，其中控制二甲基苄基原醇、乙酸和有机溶剂的摩尔比为1：1～10：3～15；然后再滴加与二甲基苄基原醇摩尔比为0.018～0.2：1的硫酸作为催化剂；滴加完毕后，撤除冰水浴，搅拌反应；
b、向反应瓶中加水至浑浊，再加入无机强碱溶液调节pH至6～8，有固体析出，减压抽滤，用水洗涤抽滤得到的固体，即得到N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺；
(2)合成芬特明盐酸盐
a、将N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺溶于有机溶剂中，无机强碱固体作为缚酸剂，其中N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺与无机强碱固体的摩尔比为1:(1～6)，加热至回流，溶液变澄清，搅拌反应；反应结束，加入水，搅拌，萃取，收集有机层，洗涤，固体干燥剂干燥过夜；抽滤除去固体，减压蒸馏，得到的油状物即为芬特明游离碱；
b、向油状物芬特明游离碱中加入有机溶剂，加入盐酸或持续通入HCl气体至溶液浑浊，析出白色固体即为芬特明盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(1)a中所述的有机溶剂为乙腈、丙腈或正丁腈中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(1)a中冰水浴的温度为0℃～4℃；步骤(1)a中所述的搅拌反应时间为2h～15h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(1)b中加入的无机强碱溶液为KOH、NaOH或Ba(OH)2溶液中的一种；机强碱溶液的浓度为1mol/L-6mol/L。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(2)a中加入的有机溶剂为乙二醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(2)a中加入的无机强碱固体为KOH、NaOH或Ba(OH)2中的一种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(2)a中加热回流后搅拌反应时间为5～15h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(2)b中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410225844.6A CN103992228A (zh) | 2014-05-26 | 2014-05-26 | 一种盐酸芬特明的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410225844.6A CN103992228A (zh) | 2014-05-26 | 2014-05-26 | 一种盐酸芬特明的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103992228A true CN103992228A (zh) | 2014-08-20 |
Family
ID=51306599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410225844.6A Pending CN103992228A (zh) | 2014-05-26 | 2014-05-26 | 一种盐酸芬特明的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103992228A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110107876A1 (en) * | 2007-09-21 | 2011-05-12 | Research Instituke of Industrial Science & Technology | Method of manufacturing fe and ni containing material and cobalt containing material using recycling residue of spent catalyst and method of manufacturing raw material for stainless using the fe and ni containing material and method of manufacturing fe-ni alloy |
| CN103582636A (zh) * | 2011-03-28 | 2014-02-12 | 梅制药公司 | （α-取代的芳烷基氨基和杂芳基烷基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑、含有其的药物组合物以及这些化合物在治疗增生性疾病中的用途 |
-
2014
- 2014-05-26 CN CN201410225844.6A patent/CN103992228A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110107876A1 (en) * | 2007-09-21 | 2011-05-12 | Research Instituke of Industrial Science & Technology | Method of manufacturing fe and ni containing material and cobalt containing material using recycling residue of spent catalyst and method of manufacturing raw material for stainless using the fe and ni containing material and method of manufacturing fe-ni alloy |
| CN103582636A (zh) * | 2011-03-28 | 2014-02-12 | 梅制药公司 | （α-取代的芳烷基氨基和杂芳基烷基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑、含有其的药物组合物以及这些化合物在治疗增生性疾病中的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BLANCA LO´ PEZ等: "Preparation of benzolactams by Pd(II)-catalyzed carbonylation of N-unprotected arylethylamines", 《CHEM.COMM.》, vol. 47, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 1054 - 1056 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104086379A (zh) | 达格列净中间体的合成方法 | |
| CN101973932B (zh) | 一种比沙可啶的制备方法 | |
| CN104086545A (zh) | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN101830793A (zh) | 一种羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法 | |
| CN110981901B (zh) | 一种双端胺基硅氧烷的纯化方法 | |
| CN103214421B (zh) | 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法 | |
| CN106554354B (zh) | 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法 | |
| CN105085362A (zh) | 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 | |
| CN103012268B (zh) | 一种伊伐布雷定制备方法 | |
| CN102140084A (zh) | 一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法 | |
| CN103992228A (zh) | 一种盐酸芬特明的合成方法 | |
| CN106588753A (zh) | 一种制备匹马色林的方法 | |
| CN102329268A (zh) | 7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1h-1-苯并氮杂*的制备方法 | |
| CN102382044A (zh) | 一种2、3-二甲基吡啶的提纯方法 | |
| CN106749098B (zh) | 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法 | |
| CN101580460A (zh) | 一种3，4-二羟基苯乙醇的合成方法 | |
| CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
| CN103755577B (zh) | 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法 | |
| CN104163778B (zh) | 一种制备对氨基苯甲脒盐酸盐的方法 | |
| CN103739502B (zh) | 一种氨溴索碱的分离精制工艺 | |
| CN103755727B (zh) | 布林佐胺中间体制备方法 | |
| CN105669539B (zh) | 一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺 | |
| CN106496096B (zh) | 非天然色氨酸衍生物的合成方法 | |
| CN113861047B (zh) | 一种2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的合成方法 | |
| KR101383246B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140820 |