CN105358544A - 杂环化合物 - Google Patents

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CN105358544A CN201480039259.5A CN201480039259A CN105358544A CN 105358544 A CN105358544 A CN 105358544A CN 201480039259 A CN201480039259 A CN 201480039259A CN 105358544 A CN105358544 A CN 105358544A
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井川英之
高桥昌志
掛川佳子
生驹实
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Abstract

本发明提供了具有黑色素浓集激素受体拮抗作用的化合物，并且用作预防或治疗肥胖症等等的药物。式(I)所代表的化合物或其盐，其中，每个符号如说明书所定义。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有黑色素浓集激素(melanin-concentratinghormone，在下文中，有时缩写为MCH)受体拮抗作用的杂环化合物，其用作预防或治疗肥胖症等等的药物。
(本发明的背景)
MCH是源自下丘脑的激素，已知其具有增加食欲的作用。此外，据报道，MCH敲除小鼠行为正常，但与正常小鼠相比较，食物摄入量显著地减少，并且体重更轻(Nature,vol.396,670页,1998)。进一步的，据报道，MCH受体-1不足的小鼠显示出瘦弱的表型(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.99,3240页,2002)。由此，预计MCH受体(尤其是MCH受体1)拮抗剂是出色的食欲抑制剂或抗肥胖剂。
作为具有MCH受体拮抗作用的化合物，下列化合物是已知的化合物。
1)WO2007/029847(专利文献1)公开了下式所代表的吡啶酮衍生物∶
其中
R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子、任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的低级环烷基，或R1和R2与键合的氮原子一起形成任选具有取代基的脂肪族含氮杂环，
X1、X2和X3相同或不同，并且各自是任选具有取代基的次甲基或氮原子，条件是，X1、X2和X3不能同时是氮原子，
Y1是单键、-O-、-NR-、-S-、-SO-或-SO2-，
Y2是任选具有取代基的低级亚烷基、任选具有取代基的低级亚烯基或任选具有取代基的低级亚环烷基，
Y3是单键、-O-、-NR-、-S-、-SO-或-SO2-，
每个R独立地是氢原子或任选具有取代基的低级烷基，
W1、W2、W3和W4相同或不同，并且各自是单键、任选具有取代基的亚甲基或-O-，条件是，W1、W2、W3和W4的连续两个或多个不能同时是-O-，
L是单键、任选具有取代基的亚甲基或任选具有取代基的亚乙基，任选，L与Z2、R1和与R1键合的氮原子一起形成任选具有取代基的脂肪族含氮杂环，
Z1和Z2相同或不同，并且各自是单键、任选具有取代基的C1-4亚烷基，
Ar1是任选具有取代基的芳香碳环基团或任选具有取代基的芳香杂环基团，
Ar2是二价的任选具有取代基的双环芳香碳环基团，或二价的任选具有取代基的双环芳香杂环基团，
或其可药用盐。
2)WO2008/086409(专利文献2)公开了下式所代表的化合物∶
其中
n是1或2，
R是NR1R2，其中，R1和R2各自独立地选自H和任选取代的烷基，或R1和R2与相邻的N原子一起形成4至7元任选取代的杂环，除了N原子之外，所述杂环还任选含有1或2个杂原子，
R3和R4各自独立地选自H和烷基，或R、R3和R4可以组合，形成任选取代的咪唑啉-2-基，
B是芳基或杂芳基，
R5、R6和R7各自独立地选自H、-OH、-O-烷基、烷基、卤素、-CF3和-CN，
条件是，上述化合物不是下列化合物
3)Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(23),7015-7019(2010)(非专利文献1)公开了下式所代表的化合物∶
其中，R是2-(二甲基氨基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基，等等。
4)WO2011/130086(专利文献3)和WO2011/127643(专利文献4)公开了下式所代表的化合物∶
其中
R1和R2各自独立地选自：卤素、氢、-OH、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-O-卤素-取代的C1-C6烷基和卤素-取代的C1-C6烷基；
W是-N-或-CH-；
Q是-O-、-NH-或-C-，或与R4、芳香环B和R3一起形成杂芳基；
R3是卤素、氢、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、-O-卤素取代的C1-C6烷基、卤素-取代的C1-C6烷基、氰基、SO2C1-C6烷基，或与芳香环B、Q和R4一起形成杂芳基环；
R4是氢、氧代、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基，或与芳香环B、R3和Q一起形成杂芳基，或与R5一起形成C3-C6环烷基；
R5、R6和R7各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、-OH、C1-C6烷基-OH和-OC1-C6烷基，或R5与R6一起形成氧代或C3-C6环烷基，或R5与R4一起形成C3-C6环烷基，并且R5、R6和R7中的至少一个不是氢，
n是1-3，
或其可药用盐。
5)WO01/85955(专利文献5)公开了下式所代表的化合物∶
其中
Ar1是任选具有取代基的环基团；
X和Y相同或不同，并且各自是间隔基，其中，主链具有1至6个原子；
Ar是任选具有取代基的稠合的多环芳香环；
R1和R2相同或不同，并且各自是氢原子或任选具有取代基的烃基，或R1和R2任选与相邻氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环，R2任选与相邻氮原子和Y一起形成任选具有取代基的含氮杂环，R2任选与相邻氮原子、Y和Ar一起形成任选具有取代基的含氮稠环，
或其盐。
另一方面，作为p38MAP激酶调节剂，下列化合物是已知的化合物。
6)WO03/068230(专利文献6)和WO2005/018557(专利文献7)公开了下式所代表的化合物∶
其中
R1是H、卤素，等等，
R2是任选取代的芳烷氧基、任选取代的杂芳烷基，等等，
R3是H、卤素，等等，
R4是H或任选取代的烷基，
R5是任选被取代基(例如，C3-C7环烷基、烷氧基烷基，等等)取代的芳基，等等
或其可药用盐，实施例641公开了下式所代表的化合物∶
作为VEGF受体3抑制剂，下列化合物是已知的化合物。
7)WO2008/070599(专利文献8)公开了下式所代表的化合物∶
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地是C或N，
X8和X9各自独立地是C或N+，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、CN、NO2、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)N(Ra)N(Rb)C(O)Rc、NRaRb、N(Rc)SO2NRaRb、SO2NRaRb或SRa，
Ra、Rb和Rc各自独立地是H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C1-C20杂环烷基、芳基或杂芳基，或Ra和Rb与键合的氮原子一起形成C1-C20杂环烷基或杂芳基，作为化合物52，公开了下式所代表的化合物。
文献列表
专利文献
专利文献1∶WO2007/029847
专利文献2∶WO2008/086409
专利文献3∶WO2011/130086
专利文献4∶WO2011/127643
专利文献5∶WO01/82925
专利文献6∶WO03/068230
专利文献7∶WO2005/018557
专利文献8∶WO2008/070599
非专利文献
非专利文献1∶Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(23),7015-7019(2010)
本发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目标是，研发具有MCH受体拮抗作用和低毒性的化合物，用作预防或治疗肥胖症等等的药物。
解决问题的方法
本发明的发明人对具有MCH受体拮抗作用的化合物进行了深入研究，发现，在下文中解释的化合物(I)具有出色的MCH受体拮抗作用，并且显示出低毒性，例如，心脏毒性(例如，人ether-a-go-go相关基因(hERG)抑制活性)、磷脂质病(phospholipidosis，PLsis)诱导潜力，等等，由此完成本发明。
相应地，本发明涉及
[1]式(I)所代表的化合物：
其中，环Ar是任选进一步取代的芳香环；
L1是O、S(O)m1、NR3A或CR3BR3C；
L2是O、S(O)m2、NR4A或CR4BR4C；
(排除L1不是CR3BR3C并且L2不是CR4BR4C的组合的情形)
m1和m2各自独立地是整数0至2；
R3A和R4A各自独立地是氢原子或任选取代的烃基；
R3B、R3C、R4B和R4C各自独立地是氢原子或取代基；
当L1是CR3BR3C并且环Ar具有取代基时，R3B和取代基任选彼此键合，形成任选取代的环；
X1、X2和X3各自独立地是CR5或N；
R5是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-10环烷基；
R1是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的环基团；
R2是卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的环基团；
Y1、Y2和Y3各自独立地是CR6或N；
R6是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-10环烷基，
或其盐(在下文中，有时缩写为“化合物(I)”)；
[2]上述[1]的化合物，其中，环Ar是C6-14芳香烃环，或5至10元芳香杂环，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)五氟硫烷基(pentafluorosulfanylgroup)，
或其盐；
[3]上述[1]或[2]的化合物，其中，L1是CH2；L2是O，或其盐；
[4]上述[1]至[3]的任一项的化合物，其中，X1、X2和X3是CH，或其盐；
[5]上述[1]至[4]的任一项的化合物，其中，R1是C1-6烷基或C3-10环烷基，或其盐；
[6]上述[1]至[5]的任一项的化合物，其中，R2是C1-6烷基，或其盐；
[7]上述[1]至[6]的任一项的化合物，其中，Y1、Y2和Y3是CH，或其盐；
[8]上述[1]的化合物，其中，环Ar是C6-14芳香烃环，或5至10元芳香杂环，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)五氟硫烷基，
L1是CH2，L2是O，
X1、X2和X3是CH，
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基，
R2是C1-6烷基，
Y1、Y2和Y3是CH，
或其盐；
[9]4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，或其盐；
[10]1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮，或其盐；
[11]1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮，或其盐；
[12]包含上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐的药物；
[13]上述[12]的药物，其是黑色素浓集激素受体拮抗剂；
[14]上述[12]的药物，其是减食欲药物；
[15]上述[12]的药物，其是肥胖症的预防或治疗剂；
[16]预防或治疗哺乳动物的肥胖症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐；
[17]拮抗哺乳动物的黑色素浓集激素受体的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐；
[18]抑制哺乳动物食物摄入的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐；
[19]上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐用于制备肥胖症的预防或治疗剂的用途；
[20]上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐用于制备减食欲药物的用途；
[21]上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗肥胖症；
[22]上述[1]至[11]的任一项的化合物或其盐，其用于抑制食物摄入；
等等。
与常规MCH受体拮抗剂相比较，化合物(I)具有高MCH受体拮抗作用，并且毒性低，例如，心脏毒性(例如，hERG抑制活性)、PLsis诱导潜力，等等。因此，化合物(I)用作预防或治疗肥胖症等等的药物。
(本发明的详细说明)
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子(优选1至5个卤素原子)的C3-10环烷基。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包括“任选取代的烃基”中的“烃基”)的例子包括：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
“任选取代的烃基”中的上述取代基的数目是，例如，1至5个取代基，优选1至3个取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”中的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，和(iii)7至10元桥接的杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等等；以及8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、氧硫杂蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；以及9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥接的杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
“任选取代的杂环基团”中的取代基的数目是，例如，1至3个取代基。.当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个取代基，取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，每个任选具有1至3个取代基，取代基选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃-磺酰基是指烃基键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基的氨基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代基”的氨基甲酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如、苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代基”的硫代氨甲酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代基”的氨磺酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“选自下列的取代基”的羟基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基，以及卤代的硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如、烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“环”(包括“任选进一步取代的环”中的“环”)的例子包括烃环和杂环。
在本说明书中，“任选进一步取代的环”中的“环”的例子在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；和8至14元元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、氧硫杂蒽，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
上述取代基组A中的“(60)C3-10环烷基”任选被氰基取代。
上述取代基组A中的“(22)3至14元非芳香的杂环基团”任选被C1-6烷基取代。
上述取代基组A中的“(6)任选卤代的C1-6烷氧基”任选被C1-6烷氧基取代。
在本说明书中，“芳香环”(包括“任选进一步取代的芳香环”中的“芳香环”)的例子包括C6-14芳香烃环和芳香杂环。
在本说明书中，“任选进一步取代的芳香环”中的“芳香环”的例子在可取代在位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。取代基还包括任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基。
在本说明书中，“任选取代的C1-6烷基”的例子包括“任选取代的烃基”，其中，烃基是“C1-6烷基”。
在本说明书中，“任选取代的C3-10环烷基”的例子包括“任选取代的烃基”，其中，烃基是“C3-10环烷基”。
在本说明书中，“任选取代的环基团”的“环基团”的例子包括“环烃基”和“杂环基团”。
“环烃基”的例子包括C6-14芳基、C3-10环烷基和C3-10环烯基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“任选取代的环基团”的“环基团”的例子在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”的例子在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在上述式(I)中，优选的基团如下所述。
环Ar是任选进一步取代的芳香环。
环Ar是，例如，任选进一步取代的C6-14芳香烃环、任选进一步取代的5至10元芳香杂环(优选，5至10元芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子)，等等。
优选，环Ar是任选进一步被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C6-14芳香烃环(例如，苯)，或
任选进一步被1至3个选自取代基组A的取代基取代的5至10元芳香杂环(优选，5至10元芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡啶、噻吩、噻唑、吡嗪、吡唑、嘧啶、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩)。
更优选，环Ar是C6-14芳香烃环(例如，苯)或5至10元芳香杂环(优选，5至10元芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡啶、噻吩、噻唑、吡嗪、吡唑、嘧啶、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩)，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)五氟硫烷基。
进一步优选，环Ar是C6-14芳香烃环(例如，苯)或5至10元芳香杂环(优选，5至10元芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡啶、噻吩、噻唑、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩)，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(c)五氟硫烷基。
L1是O、S(O)m1、NR3A或CR3BR3C；
L2是O、S(O)m2、NR4A或CR4BR4C；
(排除L1不是CR3BR3C并且L2不是CR4BR4C的组合)
m1和m2各自独立地是整数0至2；
R3A和R4A各自独立地是氢原子或任选取代的烃基；
R3B、R3C、R4B和R4C各自独立地是氢原子或取代基；
当L1是CR3BR3C并且环Ar具有取代基时，R3B和取代基任选键合，形成任选取代的环。
R3A或R4A的任选取代的烃基的例子包括：任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，等等。
优选，R3A和R4A各自是氢原子。
R3B、R3C、R4B或R4C的取代基的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选取代的杂环基团、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基、任选取代的氨基、酰基，等等。
优选，R3B、R3C、R4B和R4C各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基或任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基。
更优选，R3B、R3C、R4B和R4C各自独立地是氢原子或C1-6烷基。
由R3B和环Ar的取代基彼此键合形成的任选取代的环的例子包括任选取代的C5-7环烷(例如，环戊烷、环己烷)，等等。C5-7环烷任选具有的取代基的例子包括卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基，等等。
当R3B和环Ar的取代基彼此键合形成任选取代的环时，Ar-L1-L2是，例如，下式所代表的基团：
优选，Ar-L1-L2-的组合是，例如，
Ar-CR3BR3C-O-，
Ar-O-CR4BR4C-，
Ar-CR3BR3C-CR4BR4C-，
Ar-CH2-NR4A-
等等，更优选
Ar-CH2-O-，
Ar-O-CH2-，
Ar-CH(CH3)-O-，
Ar-CH2-NH-，
Ar-CH2-N(CH3)-，
Ar-CH2-CH2-，
等等。
更优选，
L1是CH2，L2是O，或
L1是O，L2是CH2。
尤其优选，L1是CH2，L2是O。
X1、X2和X3各自独立地是CR5或N；
R5是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-10环烷基。
优选，R5是
氢原子，
卤素原子，
氰基，
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C1-6烷基，
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C1-6烷氧基，或
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C3-10环烷基。
更优选，R5是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基。
更优选，R5是氢原子。
在X1、X2和X3的优选组合中，
X1、X2和X3是CH；
X2和X3是CH，X1是N；
X1和X3是CH，X2是N；或
X1和X2是CH，X3是N。
更优选，X1、X2和X3是CH。
R1是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的环基团。
R1的“任选取代的环基团”的“环基团”的例子包括：C3-10环烷基、C6-14芳基、杂环基团，等等。对于杂环基团，可以提及4至6元杂环基团，等等，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
优选，R1是
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C1-6烷基，或
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C3-10环烷基。
更优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，
(b)任选被1至3个氰基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(c)任选被1至3个C1-6烷基取代的非芳香杂环基团(优选，4至6元非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1或2个氧原子，例如，氧杂环丁烷基)，或
(2)C3-10环烷基(例如，环丙基)。
更优选，R1是C1-6烷基或C3-10环烷基。
R2是卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的环基团。
R2的“任选取代的环基团”的“环基团”的例子包括：C3-10环烷基、C6-14芳基、杂环基团，等等。对于杂环基团，可以提及4至6元杂环基团，等等，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
优选，R2是
卤素原子，
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C1-6烷基，或
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C3-10环烷基。
更优选，R2是任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基。
进一步优选，R2是任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基。
尤其优选，R2是C1-6烷基(例如，甲基)。
Y1、Y2和Y3各自独立地是CR6或N；
R6是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-10环烷基。
优选，R6是
氢原子，
卤素原子，
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C1-6烷基，
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C1-6烷氧基，或
任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代的C3-10环烷基。
更优选，R6是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基。
进一步优选，R6是氢原子或卤素原子(例如，氟原子)。
优选，Y1、Y2和Y3是CR6；
每个R6独立地是氢原子或卤素原子(例如，氟原子)。
更优选，Y1、Y2和Y3是CH。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物(I-A)]
化合物(I)，其中
环Ar是苯、吡啶、吡嗪、噻吩、噻唑、苯并呋喃或苯并噻吩，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，和
(c)五氟硫烷基；
L1是CH2，L2是O，或
L1是O，L2是CH2；
X1、X2和X3是CH；
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，
(b)任选被1至3个氰基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(c)任选被1至3个C1-6烷基取代的非芳香杂环基团(优选，4至6元非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1或2个氧原子，例如，氧杂环丁烷基)，或
(2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基；
Y1、Y2和Y3是CR6；
每个R6独立地是氢原子或卤素原子(例如，氟原子)，或其盐。
[化合物(I-B)]
化合物(I)，其中
环Ar是苯、吡啶、吡嗪、噻吩、噻唑、苯并呋喃或苯并噻吩，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，和
(c)五氟硫烷基；
L1是CH2，L2是O；
X1、X2和X3是CH；
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，
(b)任选被1至3个氰基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(c)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至6元非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1或2个氧原子(优选氧杂环丁烷基)，或
(2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基；
Y1、Y2和Y3是CH，或其盐。
[化合物(I-C)]
化合物(I)，其中
环Ar是C6-14芳香烃环(例如，苯)或5至10元芳香杂环(例如，吡啶、噻吩、噻唑、吡嗪、吡唑、嘧啶、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩)，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基，和
(d)五氟硫烷基；
L1是CH2，L2是O；
X1、X2和X3是CH；
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
Y1、Y2和Y3是CH，或其盐。
[化合物(I-D)]
化合物(I)，其中
环Ar是苯或5至10元芳香杂环(例如，吡啶、吡嗪、噻吩、噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，和
(c)五氟硫烷基；
L1是CH2，L2是O；
X1、X2和X3是CH；
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
Y1、Y2和Y3是CH，或其盐。
[化合物(I-E)]
化合物(I)，其中
环Ar是苯或5或6元芳香杂环(例如，吡啶、吡嗪、噻吩、噻唑)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，和
(c)五氟硫烷基；
L1是CH2，L2是O；
X1、X2和X3是CH；
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
Y1、Y2和Y3是CH，或其盐。
[化合物(I-F)]
化合物(I)，其中
环Ar是苯、吡啶、噻吩、噻唑或苯并呋喃，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，
L1是CH2，L2是O；
X1、X2和X3是CH；
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
Y1和Y2是CH；
Y3是CR6；
R6是氢原子或卤素原子(例如，氟原子)，或其盐。
[化合物(I-G)]
化合物(I)，其中
环Ar是苯、吡啶、噻吩或噻唑，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、氟原子、溴原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，
L1是CH2，L2是O；
X1、X2和X3是CH；
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
Y1、Y2和Y3是CH，或其盐。
[化合物(I-H)]
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，或其盐。
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮，或其盐。
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮，或其盐。
化合物(I)的更优选的例子包括下列实施例所描述的那些化合物和其盐。
当化合物(I)是盐形式时，其具体实例包括：可药用盐，例如，与无机碱形成的盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。
与有机碱形成的盐的优选例子包括：与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺等等形成的盐。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
化合物(I)可以是任何无水或水合物。
另外，化合物(I)可以是任何非溶剂化物和溶剂化物。
此外，可以用同位素(例如，3H、11C、14C、18F、35S、125I)标记化合物(I)。
此外，化合物(I)还可以是氘化的化合物，在这种形式中，1H转变为2H(D)。
同位素标记或取代的化合物(I)，例如，可以用作正电子发射层析成象(PET)所使用的示踪物(PET示踪物)，并可用于医疗诊断领域，等等。
化合物(I)可以是药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指由两种或多种具体固体组成的晶体物质，在室温下，它们各自具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度、稳定性，等等)。可以按照本来已知的共结晶方法，制备共晶体或共晶体盐。
当化合物(I)包含旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些异构体也在化合物(I)的范围内，并且可以按照本来已知的合成和分离方法，获得单一产物。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也在化合物(I)的范围内。
利用本来已知的方法(例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法)，可以制备旋光异构体。
1)分级重结晶方法
在这种方法中，形成外消旋体与旋光活性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱)的盐，通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离旋光异构体。
2)手性柱方法
在这种方法中，将外消旋体或其盐施加到分离旋光异构体的柱(手性柱)上，进行分离。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱上，例如，ENANTIO-OVM(TosohCorporation生产)、CHIRAL系列(DaicelChemicalIndustriesLtd.生产)，等等，并单独用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺)或它们的混合物展开，分离旋光异构体。在气相色谱的情况下，例如，使用手性柱，例如CP-Chirasil-DeXCB(GLSciencesInc.制作)等等，进行分离。
3)非对映体方法
在这种方法中，通过与光学活性试剂的化学反应，将外消旋混合物制备为非对映体的混合物，利用典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法)，等等，制成单一物质，并进行化学处理，例如，水解等等，分离旋光活性试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和旋光活性的有机酸(例如，MTPA[a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸)等等进行缩合反应，分别得到酯形式或酰胺形式的非对映体。当化合物(I)具有羧基时，该化合物和旋光活性的胺或醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺形式或酯形式的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。
化合物(I)可以是前体药物，化合物(I)的前体药物是指下列化合物：在生物体中，在生理条件下，由于酶、胃酸等等所造成的反应而转变为化合物(I)的化合物，简而言之，根据酶的种类，由于氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸，通过水解等等而转变为化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前体药物可以是如下获得的化合物：使化合物(I)中的氨基酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁化所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羟基酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；
使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化所获得的化合物)，等等。
这些化合物中的任何化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前体药物还可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，下列文献中所描述的那些化合物：IYAKUHINnoKAIHATSU(DevelopmentofPharmaceuticals),Vol.7,DesignofMolecules,p.163-198,HIROKAWASHOTEN出版(1990)。
在下文中，解释化合物(I)的制备方法。
例如，可以利用如下所示的方法或与其类似的方法，制备化合物(I)，但不局限于这些方法。
在下列每个反应路线中，每个原料化合物可以形成盐，只要它不抑制反应即可，对于盐，使用上述式(I)代表的化合物所举例说明的那些盐。
在下列每个反应路线中，对于原料化合物，除非具体说明制备方法，否则，可容易地商购获得，或可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。
对于下列每个反应路线的反应所使用的溶剂没有特别限制，只要它不抑制反应并且使起始原料溶解至某种程度即可。其实例包括芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；脂肪族烃，例如，己烷、庚烷，等等；醚，例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酯，例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸特丁酯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮，等等；亚胺，例如，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；水，等等。这些溶剂可以在合适的比例下混合和使用。反应温度不高于上述溶剂的沸点，通常是-100℃至250℃。在某些情况下，可以使用承受住压力的反应条件，并且反应可以在不低于溶剂沸点的温度下进行。反应时间通常是0.5小时至100小时。
在下列反应的每个反应中，“室温”是指10℃至35℃。
例如，可以通过下列制备方法1-1中所示的化合物(2)与化合物(3)的反应，制备化合物(I)。
[制备方法1-1]
其中，每个符号如上所述，E1是离去基团(例如，卤素原子，例如，氯原子、溴原子、碘原子，等等，取代的磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等，硼酸基团，等等)。
简而言之，在制备方法1-1中，每1mol化合物(2)，使用大约1.0至10.0mol化合物(3)，优选大约1.0至5.0mol，大约1.0至10.0mol碱，优选大约1.0至5.0mol，以及大约0.000001至5mol金属催化剂，优选大约0.0001mol至2mol，获得化合物(I)。
碱的例子包括无机盐，例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾，等等；胺，例如，吡啶、三乙胺、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等；等等。这些碱的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
金属催化剂的例子包括铜和其盐(例如，乙酸铜(II)、碘化铜(I)，等等)、钯复合物(例如，乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯，等等)、镍化合物(例如，四(三苯基膦)镍，等等)、铑化合物(例如，三(三苯基膦)氯化铑，等等)、铂化合物，等等。这些当中，优选铜和其盐。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选30分钟至24小时。反应温度是室温至250℃，优选50℃至200℃。该反应可以在微波反应器中进行，其中，反应时间通常是5分钟至24小时，优选30分钟至2小时。反应温度通常是室温至250℃，优选50℃至200℃。
另外，可以使用配体进行该反应。对于配体，可以提及有机胺化合物，例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺、2,2-联吡啶等等；有机磷化合物，例如三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、BINAP(2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘)，等等。相对于金属催化剂，所使用的配体的量通常是大约1.0至10.0mol，优选大约1.0至5.0mol。
所获得的化合物(I)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(2)可以是商购的试剂，或可以利用下面制备方法所描述的方法或与其类似的方法制备，或可以利用本来已知的方法制备。
化合物(3)可以利用下面制备方法所描述的方法或与其类似的方法制备。
化合物(Ib)和(Ib')，其是化合物(I)，其中L1是CR3BR3C，L2是O、S(O)m2或NR4A，例如，还可以通过下列制备方法1-2中所示的化合物(4)和化合物(5)的反应来制备，在必要时，随后进行氧化反应。
[制备方法1-2]
其中，E2是离去基团(例如，卤素原子，例如，氯原子、溴原子，等等，取代的磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等)、羟基、NR4AH或SH，E3是离去基团(例如，卤素原子，例如，氯原子、溴原子，等等，取代的磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等)或羟基，L2'是O、S或NR4A，m2'是整数1或2，其它符号各自如上所述。然而，E2和E3中的一个是离去基团，或它们同时是羟基，并且只有当L2'是S时，步骤B才存在。
<步骤A>
当E2是离去基团、E3是羟基或E3是离去基团、E2是羟基、NR4AH或SH时，每1mol的化合物(5)，使用大约1.0至10.0mol化合物(4)，优选大约1.0至3.0mol，大约1.0至10.0mol碱，优选大约1.0至5.0mol，可以制备化合物(Ib)。
碱的例子包括无机盐，例如，氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，等等；金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等；胺，例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等，等等。这些碱的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；水，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。可以使用微波反应器进行该反应。在这种情况下，反应时间通常是5分钟至24小时，优选30分钟至2小时。反应温度通常是室温至250℃，优选50℃至200℃。
所获得的化合物(Ib)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
当E2和E3两者都是羟基时，可以通过“Mitsunobu反应”[例如，Synthesis，1-27，(1981)]，制备化合物(Ib)。
每1mol的化合物(5)，使用大约0.5至10mol化合物(4)，优选大约1至2mol，大约1至20mol偶氮二甲酰胺或偶氮二甲酸酯，优选大约1至5mol，以及大约1至20mol三烷基膦或三芳基膦，优选大约1至5mol，可以进行“Mitsunobu反应”。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；亚砜，例如二甲亚砜，等等；等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
对于“偶氮二甲酰胺或偶氮二甲酸酯”，使用偶氮二甲酸二异丙基酯、偶氮二甲酸二乙基酯、二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯、1,1'-(偶氮二羰基)联哌啶等等。
对于“三烷基膦或三芳基膦”，使用三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦，等等。
反应时间通常是30分钟至1周，优选2小时至24小时。反应温度通常是-20℃至100℃，优选0℃至80℃。
所获得的化合物(Ib)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(5)可以利用下面制备方法或与其类似的方法制备。
化合物(4)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
<步骤B>
在步骤B中，当L2'是S时，每1mol化合物(Ib)，使大约1.0至30.0mol氧化剂(优选大约1.0至5.0mol)反应，获得化合物(Ib')。
氧化剂的例子包括过酸，例如，过氧化氢、Oxone(注册商标)、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸，等等，酮酸，例如，次氯酸、高碘酸，等等，以及其盐，金属酮酸，例如，铬酸，等等，以及其盐，及其它氧化剂。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、1,1-二甲基乙醇，等等；芳香烃，例如，苯、甲苯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸，等等；水、其混合溶剂，等等。
反应时间通常是1小时至60小时，优选1小时至24小时。反应温度通常是-50℃至150℃，优选0℃至100℃。
所获得的化合物(Ib')可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(Ic)和化合物(Ic')，其是化合物(I)，其中L1是O、S(O)m1或NR3A，L2是CR4BR4C，还可以通过另一种方法制备，例如，下列制备方法1-3中所示的化合物(6)和化合物(7)的反应，在必要时，随后进行氧化反应。
[制备方法1-3]
其中，L1'是O、S或NR3A，m1'是整数1或2，其它符号各自如上所述，当E3是羟基时，L1'是O，并且只有当L1'是S时，才可以存在步骤B。
<步骤A>
当E3是羟基、L1'是O时，按照上述制备方法1-2的步骤A中所示的“Mitsunobu反应”或与其类似的方法，可以由化合物(6)制备化合物(Ic)。
当E3是离去基团时，每1mol的化合物(6)，使用大约1.0至10.0mol化合物(7)，优选大约1.0至3.0mol，以及大约1.0至10.0mol碱，优选大约1.0至5.0mol，可以制备化合物(Ic)。
碱的例子包括无机盐，例如，氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，等等；金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等；胺，例如，吡啶、三乙胺、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等，等等。这些碱的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
所获得的化合物(Ic)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(6)可以利用下面制备方法所描述的方法或与其类似的方法制备。
化合物(7)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
<步骤B>
在步骤B中，当L1'是S时，每1mol化合物(Ic)，使大约1.0至30.0mol氧化剂(优选大约1.0至5.0mol)反应，获得化合物(Ic')。
对于氧化剂，可以提及过酸，例如，过氧化氢、Oxone(注册商标)、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸，等等，酮酸，例如，次氯酸、高碘酸，等等，以及其盐，金属酮酸，例如，铬酸，等等，以及其盐，及其它氧化剂。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、1,1-二甲基乙醇，等等；芳香烃，例如，苯、甲苯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸，等等；水、其混合溶剂，等等。
反应时间通常是1小时至60小时，优选1小时至24小时。反应温度通常是-50℃至150℃，优选0℃至100℃。
所获得的化合物(Ic')可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(6)，其是制备方法1-3的原料化合物，可以如下制备：按照下列制备方法2-1，化合物(8)和化合物(3)反应，获得化合物(9)，而后按照本来已知的方法。
[制备方法2-1]
其中，Ra是C1-6烷基，其它符号如上所述。
<步骤A>
在步骤A中，利用上述制备方法1-1的步骤A的方法，或与其类似的方法，化合物(8)和化合物(3)反应，得到化合物(9)。
化合物(8)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
<步骤B>
在步骤B中，化合物(6')，其是化合物(6)，其中E3是羟基，是按照本来已知的方法、由化合物(9)制备的。
<步骤C>
在步骤C中，按照本来已知的方法，由化合物(6')制备化合物(6)。
对于制备方法2-1的步骤B，给出下列反应。
[制备方法2-1A]
其中，Me是甲基，其它每个符号如上所述。
简而言之，在制备方法2-1A中，每1mol的化合物(9')，使大约0.5至10.0mol(优选1.0至5.0mol)还原剂反应，获得化合物(6”)。
还原剂的例子包括二异丙基氢化铝、氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化钠，等等。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是30分钟至48小时，优选3小时至24小时。反应温度通常是-80℃至100℃，优选-80℃至80℃。
所获得的化合物(6”)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
对于制备方法2-1的步骤C，给出下列反应。
[制备方法2-1B]
其中，每个符号如上所述。
简而言之，在制备方法2-1B中，按照本来已知的方法，将化合物(6”)溴化，得到化合物(6”')。
化合物(2')和化合物(2”)，是制备方法1-1中的原料化合物，它们是化合物(2)，其中L1是CR3BR3C，L2是O、S(O)m2或NR4A，可以按照下列制备方法2-2合成。
[制备方法2-2]
其中，E4和E4'各自是卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子，等等)或羟基，其它每个符号如上所述。E4和E2中的一个是离去基团，或它们同时是羟基，并且只有当L2'是S时，步骤C才存在。
<步骤A>
在步骤A中，当E4是羟基、E2是离去基团或E4是卤素原子、E2是SH、NR4AH或羟基时，每1mol的化合物(10)，使用大约1.0至10.0mol化合物(4)，优选大约1.0至3.0mol，以及大约1.0至10.0mol碱，优选大约1.0至5.0mol，制备化合物(11)。
碱的例子包括无机盐，例如，氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，等等；金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等；胺，例如，吡啶、三乙胺、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等，等等。这些碱的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
所获得的化合物(11)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(10)和化合物(4)可以各自是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
当E4和E2两者都是羟基时，按照上述制备方法1-2的步骤A中所示的“Mitsunobu反应”或与其类似的方法，可以由化合物(10)制备化合物(11)。
<步骤B>
当化合物(11)中的E4'是羟基时，化合物(11)是化合物(2')。
在步骤B中，当E4'是卤素原子时，每1mol化合物(11)，在大约1至20mol(优选大约1至5mol)碱的存在下进行水解反应，制备化合物(2')。
碱的例子包括无机盐，例如，氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，等等。这些碱的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
优选，该反应在水中进行，在必要时，可以以恰当的比例并使用醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；或酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是0℃至200℃，优选室温至150℃。
所获得的化合物(2')可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
<步骤C>
在步骤C中，利用制备方法1-3的步骤B的方法或与其类似的方法，使化合物(2')反应，制备化合物(2”)。
化合物(5)，它是制备方法1-2的原料化合物，可以通过下列制备方法2-3中所示的化合物(Id)(它是化合物(I)，其中环Ar是苯，L1是CH2，L2是O)的脱保护、随后进行卤化或磺酰氧基化来制备。
[制备方法2-3]
其中，每个符号如上所述。
<步骤A>
在步骤A中，在氢气氛围中，每1mol的化合物(Id)，使用大约0.01至5.0mol(优选大约0.01至2.0mol)金属催化剂，还原获得化合物(5')。
对于金属催化剂，可以提及钯-碳、氢氧化钯-碳、氧化铂、铂，等等。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，优选的溶剂是，例如，醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇，等等；芳香烃，例如，苯、甲苯，等等；饱和烃，例如，环己烷、己烷，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；水，等等，或其混合溶剂，等等。
反应时间通常是1小时至60小时，优选1小时至48小时。反应温度通常是-50℃至150℃，优选0℃至100℃，压力为大约1至10atm，优选大约1至5atm。
所获得的化合物(5')可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
作为另一种方法，步骤A还可以在酸的存在下进行。简而言之，在氢气氛围中，每1mol的化合物(Id)，使用大约0.01至100mol(优选大约0.1至50mol)酸，获得化合物(5')。
酸的例子包括有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，等等；无机酸，例如，盐酸、硫酸，等等；路易斯酸，例如，三氯化硼、三溴化硼，等等。这些酸还可以用作溶剂。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是0℃至200℃，优选室温至100℃。
所获得的化合物(5')可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(Id)可以利用上述制备方法1-1所描述的方法或与其类似的方法来制备。
<步骤B>
当E3是羟基时，化合物(5')是化合物(5)。
当E3是卤素原子时，每1mol化合物(5')，使用大约1.0至20.0mol(优选大约1.0至5.0mol)卤化剂，可以制备化合物(5)。
作为卤化剂，例如，可以提及三溴氧化磷、三溴化磷、三氯氧磷、亚硫酰氯、磺酰氯，等等。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
所获得的化合物(5)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
当E3是取代的磺酰氧基时，每1mol化合物(5')，使用大约1.0至20.0mol(优选大约1.0至5.0mol)取代的磺酰氯和1.0至20.0mol(优选大约1.0至5.0mol)碱，可以制备化合物(5)。
作为取代的磺酰氯，例如，可以提及甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯，等等。
碱的例子包括无机盐，例如，氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，等等；金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等；胺，例如，吡啶、三乙胺、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等，等等。这些碱的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；水，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至3小时。反应温度通常是-20℃至200℃，优选0℃至100℃。
所获得的化合物(5)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(3)，它是制备方法1-1和2-1的原料化合物，可以如下制备：通过化合物(12)的氧化反应，而后进行吲唑环构成反应，以及所获得的化合物(14)的烷基化反应。或者，还可以如下制备：化合物(17)的硝化，得到化合物(18)，使化合物(18)转变为亚胺中间体(20)，并环化。
[制备方法3-1]
其中，每个符号如上所述。
<步骤A>
在步骤A中，每1mol化合物(12)，使用大约1.0至20.0mol(优选大约1.0至10.0mol)氧化剂，获得化合物(13)。
作为氧化剂，例如，可以提及二氧化锰、1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)、2-碘酰基苯甲酸、三氧化硫、氯铬酸吡啶，等等。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选30分钟至24小时。反应温度通常是0℃至250℃，优选室温至100℃。
所获得的化合物(13)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(12)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
<步骤B>
在步骤B中，每1mol化合物(13)，使用大约1.0至10.0mol水合肼，获得化合物(14)。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、丁醇，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等；有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选30分钟至26小时。反应温度通常是0℃至250℃，优选室温至200℃。
所获得的化合物(14)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
<步骤C>
在步骤C中，每1mol化合物(14)，使用大约1至10mol(优选大约1至5mol)化合物(15)以及大约1至20mol(优选大约1至10mol)碱，获得化合物(3)。
碱的例子包括无机盐，例如，氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，等等；金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等；胺，例如，吡啶、三乙胺、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等，等等。这些碱的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
所获得的化合物(3)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
作为另一种方法，每1mol化合物(14)，使大约1.0至10.0mol(优选大约1.0至5.0mol)化合物(16)反应，也可以获得化合物(3)。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酯，例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是-20℃至150℃，优选0℃至50℃。
所获得的化合物(3)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(15)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
化合物(16)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
<步骤D>
在步骤D中，每1mol化合物(17)，使大约1.0至10.0mol(优选大约1.0至5.0mol)硝化试剂反应，获得化合物(18)。
作为硝化试剂，例如，可以提及无机酸，例如，混合酸、硝酸，等等；硝酸盐，例如，硝酸钾、硝酸钠、四甲硝酸铵、硝酸银，等等，等等。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、硝基苯、氯苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸，等等；无机酸，例如，硫酸，等等；水，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选30分钟至24小时。反应温度通常是-78℃至150℃，优选-20℃至100℃。
所获得的化合物(18)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
化合物(17)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
<步骤E>
在步骤E中，每1mol化合物(18)，使大约1.0至10.0mol(优选大约1.0至5.0mol)化合物(19)反应，获得化合物(20)。使用酸，可以促进该反应。
作为酸，例如，可以提及有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，等等；无机酸，例如，盐酸、硫酸，等等；路易斯酸，例如，四异丙醇钛(IV)，等等。每1mol化合物(18)，所使用的酸的量通常为大约1.0至10.0mol，优选大约1.0至5.0mol。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等，乙酸，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是0℃至200℃，优选室温至150℃。
所获得的化合物(20)还可以以反应混合物或粗品形式用于下一个反应。
化合物(19)可以是商购的试剂，或可以按照本来已知的方法制备。
<步骤F>
在步骤F中，每1mol化合物(20)，使大约1.0至10.0mol(优选1.0至5.0mol)亚磷酸酯反应，获得化合物(3)。这种亚磷酸酯还可以用作溶剂。
作为亚磷酸酯，例如，可以提及亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三异丙基酯，等等。
优选，使用反应惰性的溶剂进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要反应进行即可，例如，可以提及芳香烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；醚，例如，四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚，等等；酮，例如，丙酮、2-丁酮，等等；卤代烃，例如，氯仿、二氯甲烷，等等；腈，例如，乙腈、丙腈，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等；亚砜，例如，二甲亚砜，等等，等等。这些溶剂的两种或多种可以在合适的比例下混合和使用。
反应时间通常是15分钟至60小时，优选15分钟至24小时。反应温度通常是0℃至200℃，优选室温至150℃。
所获得的化合物(3)可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以按照常规方法，从反应混合物中分离，并且可以通过分离方法容易地纯化，例如，洗涤、重结晶、蒸馏、色谱，等等。
在上述反应路线的每个反应中，当原料化合物具有羟基、氨基(包括-NH-、-NH2)、羧基、羰基或巯基作为取代基时，可以将肽化学等等通常使用的保护基引入到这些基团中。反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。
羟基保护基的例子包括：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等等的取代基取代。
氨基保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、C7-10芳烷基(例如，苄基、4-甲氧苯甲基)、三苯甲基、邻苯二甲酰、N,N-二甲基氨基亚甲基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等等的取代基取代。
羧基保护基的例子包括：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、C7-11芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等等的取代基取代。
羰基保护基的例子包括：环状缩醛(例如，1,3-二噁烷)、非环形的缩醛(例如，二-C1-6烷基缩醛)，等等。
巯基保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、2-四氢吡喃基、C1-6烷基氨基-羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
可以利用本来已知的方法，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.(1980)等等所描述的方法，除去上述保护基。.例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴，等等)等等的方法、还原法，等等。
由于化合物(I)和其前体药物(在下文中，缩写为本发明的化合物)具有出色的MCH受体(特别是MCH受体1)拮抗作用，所以，它用作预防或治疗由MCH所引起的疾病的药物。
另外，本发明的化合物还具有低毒性(例如，心脏毒性(例如，hERG抑制活性)、PLsis诱导潜力、急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、药物相互作用、致癌性、光毒性)。
此外，本发明的化合物具有出色的口服吸收性。
进一步的，本发明的化合物具有出色的脑转移功能。
本发明的化合物具有出色的代谢稳定性。
相应地，作为预防或治疗MCH等等所引起的疾病的药物，可以安全地给予哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、兔、羊、马、猪、母牛、猴子、人)本发明的化合物。
由MCH所引起的疾病包括，例如，肥胖症[例如，恶性的肥大细胞增多症、外原性的肥胖症、胰岛功能亢进性肥胖症、原生质增生性肥胖症、垂体肥胖症、原生质低减性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖症、丘脑下部性肥胖症、症状性肥胖症、幼儿肥胖症、上身肥胖症、饮食性肥胖症、性腺功能减退性肥胖症、全身性肥大细胞增多症、单纯性肥胖症、中心性肥胖症，等等]、食欲过盛、情绪障碍、性功能障碍、压抑、焦虑症，等等。
本发明的化合物还用作预防或治疗生活方式相关的疾病的药物，例如，糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病、边界糖尿病)、葡糖耐量削弱(IGT)、糖尿病的并发症(例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病)、高脂质血症(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血、低HDL-胆固醇血、饭后高血脂症)、动脉硬化、膝关节炎、代谢性综合征，等等。
此外，本发明的化合物还用作减食欲药物。
本发明的化合物还可以与膳食疗法(例如，糖尿病的膳食疗法)或锻炼治疗同时使用。
本发明的化合物可以用于预防或治疗基于黑色素或黑素细胞异常的色素淀积病症。本文中，作为色素淀积病症，可以提及色素激增、色素减少，等等。作为色素激增，可以提及抗肿瘤剂所引起的药物色素淀积，等等；与疾病(例如，内分泌代谢病症(例如，艾迪生病)、遗传性疾病、慢性肝病、肾衰竭、黑色棘皮病、系统性硬皮病，等等)相关的色素的色素沉着和机能不全；等等。作为色素减少，可以提及苯丙酮酸尿症、全身性或局部白化病、叶状的白斑病或与结节性硬化相关的寻常型白斑病；与系统性硬皮病相关的褪色，等等。
本发明的化合物可以用于预防或治疗由于黄褐斑、雀斑、晒斑等等所造成的色素沉着异常；进一步的，为了美容目的，用于着色过度或色素沉着不足。
本发明的化合物可按照原状使用，或使用与药理学可接受的载体一起配制为制剂(利用本来已知的方法，例如，JapanesePharmacopoeia所描述的方法)的药物组合物(在本说明书中，有时缩写为“本发明的药物”)。
药理学可接受的载体的例子包括通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质，例如，对于固体制剂，可以提及赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；对于液体制剂，可以提及溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂。在必要时，在制备制剂期间，可以使用添加剂，例如，防腐剂、防氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素和轻质无水硅酸。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。
粘合剂的例子包括：结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和枸橼酸钠。
悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等。
等渗剂的例子包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。
缓冲剂的例子包括缓冲剂，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸盐、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
防氧化剂的例子包括亚硫酸盐和抗环血酸。
着色剂的例子包括：水溶性的食品煤焦油色素(例如，食用色素，例如，食用色素红2号和3号、食用色素黄4号和5号、食用色素蓝1号和2号，等等)、不溶于水的色淀类染料(例如，上述水溶性的食品煤焦油色素的铝盐)、天然染料(例如，β-胡罗卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的例子包括糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜和蛇菊。
吸附剂的例子包括多孔淀粉、硅酸钙(商标名∶FloriteRE)、硅酸铝镁(商标名∶Neusilin)和轻质无水硅酸(商标名∶Sylysia)。
湿润剂的例子包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨醇酐酯、二甘醇月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
本发明的药物的剂型的例子包括：片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，快速释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服可分解的膜剂、口服粘膜的贴片膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉滴注输液)、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、药柱、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，等等，可以通过口服或肠胃外给药(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴眼、脑内、直肠、阴道、腹膜内和瘤体内给药、给药至肿瘤等等的附近和直接给药至病变处)，安全地给予它们。
本发明化合物在本发明的药物中的含量是，例如，本发明的整个药物的大约0.1至100wt％。
根据给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地确定本发明化合物的剂量。
例如，对于口服给予成年肥胖症患者(体重大约60kg)，本发明化合物的日剂量为大约0.1至大约500mg，优选大约1至大约100mg，更优选大约5至大约100mg。该数量可以一天给予一次，或一天分为几份(例如，1-3次)给予。
为了增强本发明化合物的作用(对于肥胖症、糖尿病、抑郁症、焦虑症等等的治疗效果)，并且减少所使用的本发明化合物的量，等等，以及预防或治疗并发症和改善预后，例如，可以将本发明的化合物与不会不利地影响本发明化合物的药学活性组分(在下文中，有时被称为“并用药物”)联用。这种并用药物的例子包括：“糖尿病的治疗剂”、“糖尿病的并发症的治疗剂”、“抗肥胖药物”、“高血压症的治疗剂”、“高脂质血症的治疗剂”、“抗动脉硬化药物”、“抗血栓形成药物”、“利尿剂”、“关节炎的治疗剂”、“抗焦虑药”、“抗抑郁剂”、“神经病的药物”、“睡眠诱导药物”，等等。这些并用药物可以是低分子量化合物，或高分子量蛋白、多肽、抗体、疫苗，等等。
上述“糖尿病的治疗剂”的例子包括：胰岛素制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选，盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选，马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、Aleglitazar、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794所描述的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促泌剂(例如，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿洛利停(Alogliptin)或其盐(优选，苯甲酸盐)、维格列汀(vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其盐(优选琥珀酸盐))、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，Fasiglifam或其水合物(优选，0.5水合物)、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931所描述的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1、GLP-1MR药物、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁泰(Albiglutide))、糊精激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，达格列净(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列净(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498、INCB-13739)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素耐受性改善药物、抑生长素受体激动剂、葡糖激酶活化剂(例如，匹瑞格汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757所描述的化合物)、GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)、GPR119激动剂(例如，PSN821)、FGF21、FGF类似物，等等。
上述“糖尿病的并发症的治疗剂”的例子包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依帕司他、唑泊司他、法地司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神经营养因子和其增强药物(例如，NGF、NT-3、BDNF和WO01/14372所描述的神经营养产物/分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、WO2004/039365所描述的化合物)、PKC抑制剂(例如，甲磺酸鲁伯斯塔)、AGE抑制剂(例如，ALT946、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哆胺(Pyridorin)、吡哆胺)、GABA激动剂(例如，加巴喷丁、普加巴林)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(lacosamide))、活性氧净化剂(例如，硫辛酸)、大脑血管扩张剂(例如，硫利达嗪、慢心律)、抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞程序死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。
上述“抗肥胖药物”的例子包括：一元胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、GABA-调节剂(例如，托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班、taranabant)、生长素释放肽拮抗剂、生长素释放肽受体拮抗剂、生长素释放肽酰化酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制剂、微粒体的甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、钠-葡萄糖协同转运载体抑制剂(例如，JNJ-28431754、瑞格列净(remogliflozin))、NF-κB抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如、钒酸钠、Trodusquemin)、GPR119激动剂(例如，PSN-821)、葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌、酵母遗传合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)))、糊精制剂(例如，普兰林肽，AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂∶FGF21制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌、酵母遗传合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物)、减食欲剂(例如，P-57)，等等。.
上述“高血压症的治疗剂”的例子包括：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、西尼地平)、β阻断剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔)、可乐定，等等。
上述“高脂质血症的治疗剂”的例子包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO97/10224所描述的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、niaspan)、廿六烷五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，黃豆固醇、γ-谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如，Zetia)、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)，等等。
上述“抗动脉硬化的药物”的例子包括：脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如，K-604)、LpPLA2抑制剂(例如，darapladib、rilapladib)、FLAP抑制剂(例如，AM103、AM803，等等)、5LO抑制剂(例如，VIA-2291)、sPLA2抑制剂(例如，A-002)、apoAI模拟肽(例如，D4F)、HDL制剂(例如，CSL-111)，等等。
上述“抗血栓形成的药物”的例子包括：肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群(dabigatran))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504所描述的化合物)、溶解血栓剂(例如，尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)，等等。
上述“利尿剂”的例子包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯甲噻嗪、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、苄基双氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯、三氨蝶啶)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺，等等。
上述“关节炎的治疗剂”的例子包括布洛芬，等等。
上述“抗焦虑剂”的例子包括：阿普唑仑、依替唑仑、噁唑仑、坦度螺酮(tandospirone)、氯噁唑仑、氯噻西泮、氯拉卓酸二钾、利眠宁、地西泮、氟地西泮、氟他唑仑、氟托西泮、环丙二氮卓、溴西泮、美沙唑仑、美达西泮、氯氟卓乙酯(ethylloflazepate)、氯羟安定，等等。
上述“抗抑郁剂”的例子包括：三环抗抑郁剂(例如，丙咪嗪、三甲丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、去甲替林、阿莫沙平、洛非帕明(lofepramine)、度琉平、地昔帕明)、四环抗抑郁剂(例如，马普替林、米安舍林、司普替林(setiptiline))、选择性的血清素吸收抑制剂(例如，氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰)、血清素-去甲肾上腺素吸收抑制剂(例如，米那普仑、度洛西汀、文拉法新)、曲唑酮、米尔塔扎平(mirtazapine)、吗氯贝胺，等等。
上述“神经病药物”的例子包括：典型的抗精神病药物(例如，氯卡帕明、氯丙嗪、苯巴比妥、舒多普利、硫利达嗪、硫利达嗪、酰胺哌啶酮(floropipamide)、莫沙帕明(mosapramine)、莫哌隆(moperone)、氧苯哌吲哚、卡匹帕明、螺环哌啶酮、舒必利、佐替平、替米哌隆(timiperone)、奈莫必利(nemonapride)、氟哌丁苯、派迷清、康帕嗪、哌氰嗪(propericiazine)、溴哌利多、奋乃静、马来酸氟奋乃静、咪唑立宾(mizoribine)、左米丙嗪)，非典型性的抗精神病药物(例如，哌罗匹隆(perospirone)、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、布南色林(blonanserin)、鲁拉西酮(lurasidone))，等等。.
上述“睡眠诱导药物”的例子包括：瑞美替昂(Ramelteon)、GABAergic安眠药(例如，溴替唑仑、艾司唑仑、氟西泮、硝基安定、三唑仑、氟硝西泮、氯甲西泮、利马扎封(rilmazafone)、夸西泮、佐匹克隆、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、唑吡坦、扎来普隆、茚地普隆(indiplon)、gabaxadol)；非GABAergic安眠药(例如，依利色林(eplivanserin)、普鲁色林(pruvanserin)、苯海拉明、曲唑酮、多塞平)，等等。
对上述并用药物的给药时间没有限制，可以将本发明的化合物和并用药物同时给予患者，或可以在不同的时间给予。根据临床上使用的剂量，可以确定并用药物的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、联用药等等进行恰当地选择。
对于并用药物的给药模式没有特别限制，只须在给药时，将本发明的化合物和并用药物联用。这种给药模式的例子包括下列模式∶
1)给予同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的单一制剂，
2)通过相同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
3)通过相同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
4)通过不同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，
5)通过不同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或以这种顺序的倒序形式给药)，等等。
可以根据给药患者、给药途径、疾病等等，恰当地选择本发明的化合物与并用药物的配比。
实施例
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例，详细说明本发明。然而，这些实施例不限制本发明，并且可以在本发明范围内改变本发明。
在下列实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。除非另作说明，否则，混合溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明，否则，％是指wt％。
在硅胶柱色谱中，符号NH是指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，符号C18是指使用十八烷基键合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
下面的实施例中，使用下列缩写。
DMSO∶二甲亚砜
CDCl3∶氘代氯仿
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
利用Fourier转变类型NMR，测定1HNMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有描述羟基、氨基等等非常轻的质子的峰。
用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，ESI(电喷射离子化)方法或APCI(大气压化学电离)方法用作电离法。数据表示测定值(实测值)。
实施例1
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑
在室温下，向5-溴-3-甲基-1H-吲唑(4.25g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(4.47g)，并将该混合物在相同温度下搅拌5小时。向所获得的反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(3.65g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.58(3H,s),4.04(3H,s),7.25(1H,d,J＝9.0Hz),7.47(1H,d,J＝9.0Hz),7.94(1H,s)。
B)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑(287mg)、4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(300mg)、碳酸钾(528mg)、碘化铜(I)(242mg)和N,N'-二甲基乙二胺(112mg)在DMSO(10ml)悬浮液在150℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入到28％氨水中，并用乙酸乙酯和四氢呋喃的1:1混合溶剂提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(150mg)。
MS(ESI+):[M+H]+380.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.15(2H,s),5.97(1H,d,J＝2.3Hz),6.09(1H,dd,J＝7.6,2.3Hz),7.10(1H,d,J＝9.2Hz),7.47-7.55(5H,m),7.60(1H,d,J＝7.5Hz),7.65(1H,s)。
实施例2
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-2-乙基-3-甲基-2H-吲唑
在室温下，向5-溴-3-甲基-1H-吲唑(8.44g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中逐滴加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1M二氯甲烷溶液，60ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。向该反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.3g)。
MS(ESI+):[M+H]+240.0。
B)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-2-乙基-3-甲基-2H-吲唑(200mg)、4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(158mg)和碳酸钾(347mg)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入碘化铜(I)(64mg)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(47mg)，并将该混合物在110℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和水，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(36mg)。
MS(ESI+):[M+H]+394.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(3H,t,J＝7.2Hz),2.62(3H,s),4.39(2H,q,J＝7.2Hz),5.15(2H,s),5.96(1H,d,J＝2.6Hz),6.08(1H,dd,J＝7.6,2.7Hz),7.09(1H,dd,J＝9.1,1.9Hz),7.50(4H,s),7.55(1H,d,J＝9.1Hz),7.55(1H,d,J＝7.6Hz),7.65(1H,d,J＝1.6Hz)。
实施例3
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(3-甲基-2-丙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-3-甲基-2-丙基-2H-吲唑
在0℃，向60％氢化钠(85mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入5-溴-3-甲基-1H-吲唑(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向所获得的反应混合物中加入丙基碘(0.35mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(100mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.87(3H,m),1.84-1.91(2H,m),2.59(3H,s),4.29(2H,t,J＝7.0Hz),7.25(1H,dd,J＝9.0,1.8Hz),7.48(1H,d,J＝9.0Hz),7.94(1H,d,J＝1.6Hz)。
B)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(3-甲基-2-丙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-3-甲基-2-丙基-2H-吲唑(110mg)、4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(82mg)和碳酸钾(179mg)的1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入碘化铜(I)(32mg)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(24mg)，并将该混合物在110℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和水，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(60mg)。
MS(ESI+):[M+H]+408.0。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.86(3H,t,J＝7.4Hz),1.86-1.92(2H,m),2.62(3H,s),4.32(2H,t,J＝6.9Hz),5.15(2H,s),5.96(1H,d,J＝2.6Hz),6.08(1H,dd,J＝7.6,2.7Hz),7.09(1H,dd,J＝9.0,1.8Hz),7.50(4H,s),7.55(1H,d,J＝9.1Hz),7.60(1H,d,J＝7.6Hz),7.65(1H,d,J＝1.4Hz)。
实施例4
1-[(5-{4-[(4-氯苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]环丙烷甲腈
A)(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在0℃，向1-(羟甲基)环丙烷甲腈(1.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入吡啶(4.1ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。向所获得的反应混合物中逐滴加入对甲苯磺酰氯(3.9g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(2H,dd,J＝7.6,5.7Hz),1.33-1.37(2H,m),2.45(3H,s),3.98(2H,s),7.36(2H,d,J＝8.1Hz),7.81(2H,d,J＝8.2Hz)。
B)1-[(5-溴-3-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]环丙烷甲腈
在0℃，向60％氢化钠(143mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)悬浮液中加入5-溴-3-甲基-1H-吲唑(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向所获得的反应混合物中加入(1-氰基环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(420mg)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用二氯甲烷提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(60mg)。
MS(ESI+):[M+H]+290.4。
C)1-[(5-{4-[(4-氯苄基)氧基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]环丙烷甲腈
按照实施例2的步骤B，使用1-[(5-溴-3-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基]环丙烷甲腈，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+445.2。
实施例5
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑
在室温下，向1-(5-溴-2-硝基苯基)乙酮(4.0g)的甲苯(41ml)溶液中加入环丙胺(2.3ml)和四异丙醇钛(IV)(14.4ml)，并将该混合物在60℃下搅拌17小时。将该反应混合物浓缩，将亚磷酸三乙基酯(8.4ml)加入到残余物中，并将该混合物在150℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并加入1M氢氧化钠水溶液。滤出所得到的不溶性固体，并将滤液用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.6g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(2H,d,J＝5.3Hz),1.25(2H,brs),2.67(3H,s),3.87-3.97(1H,m),7.25(1H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,d,J＝9.0Hz),7.94(1H,s)。
B)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑(320mg)、4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(200mg)和碳酸钾(352mg)的DMSO(20ml)悬浮液中加入碘化铜(I)(162mg)和N,N'-二甲基乙二胺(112mg)，并使该混合物在微波照射下、在150℃下反应1小时。将该反应混合物加入到28％氨水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(134mg)。
MS(ESI+):[M+H]+406.3。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.18(2H,m),1.22-1.30(2H,m),2.70(3H,s),3.96(1H,dt,J＝7.4,3.6Hz),5.15(2H,s),5.97(1H,d,J＝2.6Hz),6.09(1H,dd,J＝7.6,2.7Hz),7.09(1H,dd,J＝9.1,2.0Hz),7.49-7.55(5H,m),7.58(1H,d,J＝7.6Hz),7.65(1H,dd,J＝2.0,0.7Hz)。
实施例6
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑(2.0g)、4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(1.7g)和碳酸钾(3.3g)的DMSO(20ml)悬浮液中加入碘化铜(I)(1.5g)和N,N'-二甲基乙二胺(0.7g)，并将该混合物在150℃下搅拌3小时。将该反应混合物加入到28％氨水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(2.17g)。
MS(ESI+):[M+H]+390.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(2H,d,J＝5.3Hz),1.27(2H,brs),2.70(3H,s),3.95(1H,d,J＝3.5Hz),5.13(2H,s),5.98(1H,brs),6.08(1H,d,J＝7.2Hz),7.09(1H,d,J＝8.9Hz),7.26(2H,t,J＝8.6Hz),7.49-7.61(4H,m),7.65(1H,s)。
实施例7
4-(苄氧基)-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑(187mg)、4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)和碳酸钾(206mg)的DMSO(20ml)悬浮液中加入碘化铜(I)(95mg)和N,N'-二甲基乙二胺(65.7mg)，并将该混合物在150℃下搅拌3小时。将该反应混合物加入到28％氨水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(25mg)。
MS(ESI+):[M+H]+372.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.19(2H,m),1.26(2H,d,J＝3.5Hz),2.70(3H,s),3.96(1H,dt,J＝7.1,3.5Hz),5.15(2H,s),5.97(1H,d,J＝2.4Hz),6.09(1H,dd,J＝7.6,2.6Hz),7.10(1H,dd,J＝9.1,1.8Hz),7.33-7.50(5H,m),7.52(1H,d,J＝9.0Hz),7.58(1H,d,J＝7.5Hz),7.65(1H,s)。
实施例8
4-[(5-氯噻吩-2-基)甲氧基]-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向4-(苄氧基)-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(256mg)的甲醇(5ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)，并将该混合物在氢气氛围中、在相同温度下搅拌1小时。通过硅藻土滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将获得的残余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(182mg)。
MS(ESI+):[M+H]+282.3。
B)4-[(5-氯噻吩-2-基)甲氧基]-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(70mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入(5-氯噻吩-2-基)甲醇(74mg)、1,1'-(偶氮二羰基)联哌啶(188mg)和三丁基膦(151mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(21mg)。
MS(ESI+):[M+H]+412.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.18(2H,m),1.26(2H,d,J＝3.0Hz),2.70(3H,s),3.96(1H,dt,J＝7.1,3.4Hz),5.29(2H,s),5.99-6.07(2H,m),7.03-7.13(2H,m),7.16(1H,d,J＝3.6Hz),7.52(1H,d,J＝9.2Hz),7.58(1H,d,J＝7.5Hz),7.65(1H,s)。
实施例9
4-(苄氧基)-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑(1.85g)、4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.65g)、碳酸钾(3.41g)、碘化铜(I)(1.57g)和N,N'-二甲基乙二胺(0.73g)的DMSO(30ml)悬浮液在150℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入到28％氨水中，并过滤收集所获得的沉淀。将所获得的固体用水和二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.85g)。
MS(ESI+):[M+H]+346.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.15(2H,s),5.98(1H,d,J＝2.3Hz),6.09(1H,dd,J＝7.5,2.2Hz),7.11(1H,d,J＝9.0Hz),7.32-7.50(5H,m),7.53(1H,d,J＝9.2Hz),7.59(1H,d,J＝7.5Hz),7.65(1H,s)。
实施例10
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮
向4-(苄氧基)-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(1.8g)的乙醇(40ml)溶液中加入10％钯碳(0.56g)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。滤出不溶性物质，并将所获得的滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.04g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,s),4.07(3H,s),5.64(1H,d,J＝1.9Hz),5.94(1H,dd,J＝7.5,2.1Hz),7.09(1H,dd,J＝9.0,1.5Hz),7.52(2H,d,J＝8.3Hz),7.62(1H,s),10.80(1H,brs)。
B)1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在60℃，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(100mg)、[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇(143mg)和三苯基膦(308mg)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(275mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(71mg)。
MS(ESI+):[M+H]+420.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.44(2H,s),6.03-6.14(2H,m),7.11(1H,dd,J＝9.0,2.0Hz),7.36-7.41(1H,m),7.54(1H,d,J＝8.9Hz),7.59-7.71(3H,m)。
实施例11
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-{3-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-3-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑
按照实施例4的步骤B，使用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+295.2。
B)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-{3-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2(1H)-酮
按照实施例2的步骤B，使用5-溴-3-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2H-吲唑，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+450.0。
实施例12
4-[(3-氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、(3-氯苯基)甲醇(56mg)和三苯基膦(154mg)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(138mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(36mg)。
MS(ESI+):[M+H]+380.1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.17(2H,s),5.97(1H,d,J＝2.0Hz),6.12(1H,dd,J＝7.5,2.3Hz),7.11(1H,d,J＝8.9Hz),7.40-7.50(3H,m),7.54(2H,d,J＝11.3Hz),7.60(1H,d,J＝7.5Hz),7.66(1H,s)。
实施例13
4-{[5-(二氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-(二氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃，向5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯(4.15g)的甲苯(100ml)溶液中逐滴加入三氟化N,N-二乙氨基硫(4.83ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.23g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(3H,s),6.83(1H,t,J＝55.8Hz),7.27(1H,brs),7.69-7.77(1H,m)。
B)[5-(二氟甲基)噻吩-2-基]甲醇
在室温下，向5-(二氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.23g)的四氢呋喃(60ml)和甲醇(15ml)混合溶液中加入硼氢化钠(2.2g)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.94g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.86(1H,t,J＝6.0Hz),4.85(2H,d,J＝5.5Hz),6.62-6.99(2H,m),7.16(1H,brs)。
C)4-{[5-(二氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例10的步骤B，使用[5-(二氟甲基)噻吩-2-基]甲醇，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+402.3。
实施例14
4-[(2-氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例10的步骤B，使用(2-氯苯基)甲醇，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+380.3。
实施例15
4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例10的步骤B，使用(3,4-二氯苯基)甲醇，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+414.3。
实施例16
4-(1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、1-苯并呋喃-2-基甲醇(58mg)和三苯基膦(154mg)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(138mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(16mg)。
MS(ESI+):[M+H]+386.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.33(2H,s),6.05-6.18(2H,m),7.06-7.18(2H,m),7.23-7.42(2H,m),7.50-7.75(5H,m)。
实施例17
4-(1-苯并噻吩-2-基甲氧基)-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例10的步骤B，使用1-苯并噻吩-2-基甲醇，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+402.1。
实施例18
4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(30mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入(5-氯代吡啶-2-基)甲醇(31mg)、二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(55mg)和三甲基膦(1M四氢呋喃溶液，235μl)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水、1M氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(22mg)。
MS(ESI+):[M+H]+407.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.18(2H,m),1.26(2H,d,J＝3.4Hz),2.70(3H,s),3.92-4.00(1H,m),5.23(2H,s),5.96(1H,d,J＝2.4Hz),6.13(1H,dd,J＝7.5,2.5Hz),7.09(1H,dd,J＝9.1,1.7Hz),7.52(1H,d,J＝9.2Hz),7.60(2H,d,J＝7.7Hz),7.65(1H,s),8.03(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),8.67(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例19
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮
按照实施例18，使用(5-氟吡啶-2-基)甲醇，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+391.3。
实施例20
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-2H-吲唑
在0℃，向5-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.5g)和60％氢化钠(682mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(492mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(9H,s),1.72(6H,s),2.77(3H,s),4.26(2H,t,J＝5.2Hz),4.60(2H,t,J＝5.2Hz),7.44-7.48(1H,m),7.66(1H,d,J＝9.2Hz),7.87(1H,s)。
B)1-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-2H-吲唑-5-基]-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
按照实施例5的步骤B，使用5-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-2H-吲唑和4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮，获得标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-0.04-0.02(6H,m),0.90(9H,s),2.77(3H,s),4.18(2H,t,J＝5.0Hz),4.59(2H,t,J＝5.1Hz),5.29(2H,s),6.10(1H,d,J＝2.4Hz),6.22(1H,dd,J＝7.6,2.6Hz),7.20-7.28(1H,m),7.63(4H,s),7.68(1H,d,J＝9.2Hz),7.72(1H,d,J＝7.5Hz),7.79(1H,s)。
C)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-[2-(2-羟乙基)-3-甲基-2H-吲唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮
在0℃，向1-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-2H-吲唑-5-基]-4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(295mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，1.13ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(221mg)。
MS(ESI+):[M+H]+410.3。
D)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}吡啶-2(1H)-酮
在0℃，向4-[(4-氯苄基)氧基]-1-[2-(2-羟乙基)-3-甲基-2H-吲唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮(30mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入60％氢化钠(3.51mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向获得的反应混合物中加入(2-溴乙基)甲基醚(15.3mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(28.1mg)。
MS(ESI+):[M+H]+468.4。
实施例21
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-[2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2H-吲唑-5-基]吡啶-2(1H)-酮
按照实施例20的步骤D，使用甲基碘，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+424.4。
实施例22
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)5-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸甲酯
在室温下，向5-碘噻吩-3-甲酸甲酯(97g)、碘化铜(I)(137g)和六甲基磷酰三胺(251ml)的N,N-二甲基甲酰胺(1升)悬浮液中加入二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(182ml)，并将该混合在氮气氛围中、在80℃下物搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并滤出不溶性物质。将获得的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和。通过硅藻土滤出所得到的不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/甲苯)，得到标题化合物(71.2g)的黄色油。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(3H,s)7.86(1H,s)8.23(1H,d,J＝1.3Hz)。
B)[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇
在0℃，向硼氢化锂(15.9g)的四氢呋喃(550ml)悬浮液中逐滴加入5-(三氟甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(55.1g)的四氢呋喃(50ml)溶液，并将所获得的混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，倒入2M盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(37.3g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.70(2H,s),7.39(1H,d,J＝0.6Hz),7.44(1H,s)。
C)1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇(71mg)和三苯基膦(154mg)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(138mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，并用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(35mg)。
MS(ESI+):[M+H]+420.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s)4.07(3H,s)5.16(2H,s)6.01(1H,s)6.09(1H,d,J＝7.7Hz)7.11(1H,d,J＝9.3Hz)7.54(1H,d,J＝8.9Hz)7.60(1H,d,J＝7.5Hz)7.65(1H,s)7.81(1H,s)8.06(1H,s)。
实施例23
4-[(5-溴代吡定-2-基)甲氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、(5-溴代吡定-2-基)甲醇(74mg)和三苯基膦(154mg)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(138mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯洗涤，并用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(51mg)。
MS(ESI+):[M+H]+425.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.21(2H,s),5.96(1H,d,J＝2.4Hz),6.13(1H,dd,J＝7.7,2.3Hz),7.02-7.16(1H,m),7.54(2H,dd,J＝8.5,5.1Hz),7.61(1H,d,J＝7.5Hz),7.66(1H,s),8.15(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),8.75(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例24
4-[(4-叔丁基苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(100mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-(溴甲基)-4-(叔丁基)苯(98mg)和碳酸钾(108mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌18小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/甲醇)，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(40mg)。
MS(ESI+):[M+H]+402.4。
实施例25
4-[(4-溴苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(150mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入(4-溴苯基)甲醇(110mg)、二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(179mg)和三苯基膦(200mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌17小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(98mg)。
MS(ESI+):[M+H]+424.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.14(2H,s),5.96(1H,d,J＝2.4Hz),6.09(1H,dd,J＝7.5,2.5Hz),7.10(1H,dd,J＝9.1,1.7Hz),7.43(2H,d,J＝8.3Hz),7.53(1H,d,J＝9.0Hz),7.57-7.69(4H,m)。
实施例26
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-[(4-异丙苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
按照实施例24，使用1-(溴甲基)-4-(异丙基)苯，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+388.3。
实施例27
4-[(5-溴噻吩-2-基)甲氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、(5-溴噻吩-2-基)甲醇(76mg)和三苯基膦(154mg)的四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(138mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(13mg)。
MS(ESI+):[M+H]+430.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.31(2H,s),6.00-6.09(2H,m),7.07-7.16(2H,m),7.19(1H,d,J＝3.5Hz),7.53(1H,d,J＝9.0Hz),7.59(1H,d,J＝7.4Hz),7.66(1H,s)。
实施例28
4-[(5-溴代吡定-2-基)甲氧基]-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、(5-溴代吡定-2-基)甲醇(67mg)和三苯基膦(140mg)的四氢呋喃(6ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(125mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，并用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(34mg)。
MS(ESI+):[M+H]+452.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(2H,d,J＝4.9Hz),1.27(2H,brs),2.70(3H,s),3.96(1H,brs),5.21(2H,s),5.95(1H,s),6.13(1H,d,J＝6.8Hz),7.09(1H,d,J＝8.5Hz),7.53(2H,t,J＝8.7Hz),7.60(1H,d,J＝7.7Hz),7.65(1H,s),8.14(1H,d,J＝8.3Hz),8.75(1H,s)。
实施例29
4-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯
按照实施例2的步骤B，使用5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑和2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+298.2。
B)1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮
在-78℃，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(450mg)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，7.5ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。在相同温度下，向该反应混合物中加入甲醇和水，并通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(220mg)。
MS(ESI+):[M+H]+270.0。
C)[1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基]甲基甲磺酸酯
在0℃，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.153ml)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃，向获得的反应混合物中加入甲磺酰氯(0.057ml)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg)。
MS(ESI+):[M+H]+348.4。
D)4-[(4-氯苯氧基)甲基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向[1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基]甲基甲磺酸酯(140mg)和4-氯苯酚(77mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸钾(120mg)，并将该混合物在80℃下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)。将获得的残余物用HPLC纯化，得到标题化合物(20mg)。
MS(ESI+):[M+H]+380.2。
实施例30
4-[(4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、(4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲醇(76mg)和三苯基膦(154mg)的四氢呋喃(6ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(138mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，并用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(45mg)。
MS(ESI+):[M+H]+432.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.50(2H,s),6.05(1H,brs),6.14(1H,d,J＝6.2Hz),7.11(1H,d,J＝9.4Hz),7.54(1H,d,J＝9.2Hz),7.60-7.71(2H,m),7.95(1H,s)。
实施例31
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(6-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-6-氟-3-甲基-1H-吲唑
在室温下，向1-(5-溴-2,4-二氟苯基)乙酮(4.9g)的乙二醇(15ml)溶液中加入肼一水合物(1.2g)，并将该混合物在160℃下搅拌26小时。将该反应混合物冷却至室温，并除去不溶性物质。将滤液加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.2g)。
MS(ESI+):[M+H]+229.9。
B)5-溴-6-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑
按照实施例1的步骤A，使用5-溴-6-氟-3-甲基-1H-吲唑，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+243.0。
C)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(6-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例5的步骤B，使用5-溴-6-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+398.3。
实施例32
4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(4-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙醇
在0℃，向3-溴-2,6-二氟苯甲醛(5g)的四氢呋喃(50ml)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，24.9ml)，并将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.91g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.7Hz),2.19(1H,d,J＝8.4Hz),5.26(1H,quin,J＝7.1Hz),6.81(1H,t,J＝9.3Hz),7.37-7.50(1H,m)。
B)1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙酮
在室温下，向1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙醇(3.91g)的乙腈(50ml)溶液中加入二氧化锰(2.87g)，并将该混合物在回流下加热20小时。将该反应混合物冷却，滤出不溶性物质，并将获得的滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.48g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.61(3H,s),6.90(1H,t,J＝8.9Hz),7.53-7.66(1H,m)。
C)5-溴-4-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑
在室温下，向1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙酮(4.25g)的正丁醇(50ml)溶液中加入肼一水合物(1.06ml)，并将该混合物在回流下加热20小时。将该反应混合物冷却，加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，在室温下，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(4.01g)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物逐滴加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(224mg)。
MS(ESI+):[M+H]+243.0。
D)4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(4-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向5-溴-4-氟-2,3-二甲基-2H-吲唑(142mg)、4-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮(138mg)和碳酸钾(242mg)的DMSO(3ml)悬浮液中加入碘化铜(I)(111mg)和N,N'-二甲基乙二胺(103mg)，并使该混合物在微波照射下、在150℃下反应1小时。将该反应混合物加入到28％氨水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(6.8mg)。
MS(ESI+):[M+H]+398.3。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.72(3H,s),4.09(3H,s),5.01(2H,s),6.02-6.09(2H,m),7.08(1H,t,J＝8.0Hz),7.21(1H,d,J＝7.7Hz),7.32-7.48(5H,m)。
实施例33
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(50mg)、[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇(65mg)和三苯基膦(140mg)的四氢呋喃(6ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(125mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。
将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，并用2-丙醇-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(18mg)。
MS(ESI+):[M+H]+447.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(2H,d,J＝5.4Hz),1.27(2H,brs),2.70(3H,s),3.96(1H,brs),5.56(2H,s),6.07(1H,brs),6.16(1H,d,J＝7.0Hz),7.11(1H,d,J＝8.8Hz),7.53(1H,d,J＝8.8Hz),7.58-7.73(2H,m),8.61(1H,s)。
实施例34
4-(苄氧基)-1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
按照实施例1的步骤B，使用5-溴-2-乙基-3-甲基-2H-吲唑和4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+360.2。
实施例35
1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(五氟-λ6-硫烷基(pentafluoro-λ6-sulfanyl))苄基]氧基}吡啶-2(1H)-酮
在80℃，向4-溴-1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(200mg)的甲苯(10ml)溶液中加入叔丁醇钾(203mg)和[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(211mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(82mg)。
MS(ESI+):[M+H]+486.3。
实施例36
1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮
将4-(苄氧基)-1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(1.5g)和10％钯碳(444mg)的甲醇(30ml)悬浮液在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。滤出不溶性物质，并将所获得的滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.07g)。
MS(ESI+):[M+H]+270.1。
B)4-溴-1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(1.07g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入三溴氧化磷(1.37g)，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(680mg)。
MS(ESI+):[M+H]+333.1。
C)4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯
将氨基(硫代)乙酸乙酯(4g)和3-溴-1,1,1-三氟丙酮(3.1ml)的乙醇(150ml)溶液在回流下加热过夜。减压浓缩该反应混合物，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.56g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(3H,t,J＝7.1Hz),4.52(2H,q,J＝7.1Hz),8.03(1H,s)。
D)[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇
在0℃，将四氢硼酸钠(840mg)加入到4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(2.5g)的甲醇(15ml)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.7g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.78(2H,d,J＝5.5Hz),6.28(1H,t,J＝5.6Hz),8.41(1H,s)。
E)1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向4-溴-1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(350mg)和[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇(289mg)的甲苯(5ml)溶液中加入叔丁醇钾(355mg)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，并用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(75mg)。
MS(ESI+):[M+H]+435.1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.44(3H,t,J＝7.3Hz),2.63(3H,s),4.29-4.46(2H,m),5.56(2H,s),6.08(1H,s),6.16(1H,d,J＝5.0Hz),7.11(1H,d,J＝9.0Hz),7.56(1H,d,J＝9.0Hz),7.61-7.71(2H,m),8.61(1H,s)。
实施例37
1-(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
按照实施例36的步骤E，使用4-氟苄基乙醇，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+378.1。
实施例38
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(65mg)、[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇(73mg)和三苯基膦(156mg)的四氢呋喃(6ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(140mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，并用2-丙醇-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(42mg)。
MS(ESI+):[M+H]+421.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.56(2H,s),6.08(1H,s),6.16(1H,d,J＝9.8Hz),7.11(1H,d,J＝8.9Hz),7.54(1H,d,J＝8.9Hz),7.66(2H,d,J＝11.7Hz),8.61(1H,s)。
实施例39
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(63mg)、[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲醇(90mg)和三苯基膦(193mg)的四氢呋喃(6ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(173mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(13mg)。
MS(ESI+):[M+H]+421.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.32(2H,s),6.05-6.14(2H,m),7.11(1H,d,J＝8.9Hz),7.54(1H,d,J＝9.2Hz),7.61(1H,d,J＝7.4Hz),7.66(1H,s),8.33(1H,s)。
实施例40
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪
在室温下，向2-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪(1g)的三氟甲苯(10ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.21g)，并将该混合物在90℃下搅拌30分钟。向所获得的反应混合物中加入偶氮二异丁腈(0.051g)，并将该混合物在相同温度下搅拌7小时。将该反应混合物冷却，减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(404mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.88(2H,s),9.03(1H,s),9.20(1H,s)。
B)1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
按照实施例24，使用1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+416.1。
实施例41
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(70mg)、[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇(50mg)和三苯基膦(144mg)的四氢呋喃(3ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(129mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(15mg)。
MS(ESI+):[M+H]+420.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.07(3H,s),5.38(2H,s),6.04-6.11(2H,m),7.11(1H,dd,J＝9.1,2.0Hz),7.50-7.63(3H,m),7.63-7.68(1H,m),8.29-8.37(1H,m)。
实施例42
1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(500mg)、(4-氟苯基)甲醇(494mg)和三苯基膦(1.54g)的四氢呋喃(40ml)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(1.38g)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(712mg)。
MS(ESI+):[M+H]+364.1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),4.14(3H,s),5.03(2H,s),6.06(1H,dd,J＝7.5,2.6Hz),6.09(1H,d,J＝2.5Hz),7.12(2H,t,J＝8.6Hz),7.21(1H,dd,J＝9.1,1.7Hz),7.32(1H,d,J＝7.5Hz),7.43(2H,dd,J＝8.2,5.5Hz),7.54(1H,d,J＝1.0Hz),7.70(1H,d,J＝9.0Hz)。
实施例43
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)噻吩
在室温下，将亚硫酰氯(4.89g)加入到[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇(500mg)中，并将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(275mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.76(2H,s),7.22(1H,s),7.69(1H,s)。
B)1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(200mg)和2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)噻吩(171mg)的DMF(4ml)混合物中加入碳酸钾(118mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％NH4HCO3))，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所获得的级分中。用乙酸乙酯提取该混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用甲醇-水结晶，得到标题化合物(152mg)。
MS(ESI+):[M+H]+446.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.19(2H,m),1.23-1.30(2H,m),2.70(3H,s),3.88-4.02(1H,m),5.38(2H,s),6.02-6.11(2H,m),7.10(1H,d,J＝9.0Hz),7.53(1H,d,J＝9.2Hz),7.56-7.62(2H,m),7.66(1H,s),8.33(1H,s)。
实施例44
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)4-氯-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(118g)的DMF(2升)悬浮液中加入三氯氧磷(46.9ml)，并在氩气氛中，在45℃的内部温度下，将该混合物搅拌22小时。将该反应混合物倒入乙酸乙酯(3升)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5升)洗涤。将获得的水层用乙酸乙酯(2升和1升)提取两次。将有机层用亚硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。在加热下，将残余物溶于乙酸乙酯和四氢呋喃的1:1混合溶剂(1.1升)中，并将该混合物通过NH硅胶(750g)过滤。减压浓缩洗脱液，并将获得的残余物用二异丙醚固化，得到标题化合物(73.2g)。
MS(ESI+):[M+H]+300.2。
B)1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在5℃，向[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇(100g)的DMA(1363ml)溶液中加入叔丁醇钾(61.3g)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向获得的混合物中加入4-氯-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(136.5g)，并将该混合物在70℃的内部温度下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水(1.4升)，并将获得的悬浮液搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，用水(2.8升)、乙醇(540ml)和二异丙醚(500ml)洗涤，得到标题化合物(168.6g)。
MS(ESI+):[M+H]+446.0。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.19(2H,m),1.22-1.31(2H,m),2.70(3H,s),3.96(1H,tt,J＝7.4,3.7Hz),5.16(2H,s),6.01(1H,d,J＝2.6Hz),6.09(1H,dd,J＝7.6,2.6Hz),7.10(1H,dd,J＝9.1,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝9.1Hz),7.59(1H,d,J＝7.6Hz),7.64-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),8.06(1H,d,J＝1.5Hz)。
实施例45
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)噻吩
在室温下，将亚硫酰氯(4.89g)加入到[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇(500mg)中，并将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(289mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.77(2H,s),7.02-7.06(1H,m),7.28-7.32(1H,m)。
B)1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(200mg)和2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)噻吩(171mg)的DMF(4ml)混合物中加入碳酸钾(118mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％NH4HCO3))，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所获得的级分中。用乙酸乙酯提取该混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用甲醇-水结晶，得到标题化合物(138mg)。
MS(ESI+):[M+H]+446.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.18(2H,m),1.25-1.30(2H,m),2.70(3H,s),3.96(1H,tt,J＝7.3,3.8Hz),5.44(2H,s),6.04-6.11(2H,m),7.10(1H,dd,J＝9.2,1.8Hz),7.38(1H,d,J＝3.1Hz),7.53(1H,d,J＝9.0Hz),7.60(1H,d,J＝7.5Hz),7.66(1H,d,J＝1.6Hz),7.68(1H,d,J＝3.4Hz)。
实施例46
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
A)4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑
在室温下，将亚硫酰氯(4.89g)加入到[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲醇(512mg)中，并将该混合物搅拌3小时。浓缩该反应混合物，得到标题化合物(342mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.75(2H,s),7.59(1H,s)。
B)1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(200mg)和4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑(172mg)的DMF(4ml)混合物中加入碳酸钾(118mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％NH4HCO3))，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所获得的级分中。用乙酸乙酯提取该混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用甲醇-水结晶，得到标题化合物(141mg)。
MS(ESI+):[M+H]+447.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.19(2H,m),1.21-1.30(2H,m),2.70(3H,s),3.97(1H,td,J＝7.4,3.4Hz),5.32(2H,s),6.04-6.16(2H,m),7.10(1H,dd,J＝8.9,1.6Hz),7.53(1H,d,J＝9.2Hz),7.60(1H,d,J＝7.5Hz),7.66(1H,s),8.33(1H,s)。
实施例47
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在70-75℃的内部温度下，将利用实施例44中所示的方法获得的1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮(337.3g)溶于DMSO(1690ml)和乙醇(840ml)中，并在相同温度下加入水(840ml)。将获得的悬浮液冷却至35℃，并过滤收集所获得的固体。在70℃的内部温度下，将所获得的固体溶于甲基乙基酮(5323ml)中，在相同温度下加入庚烷(2500ml)，并将该混合物冷却至室温。过滤收集所获得的固体，并减压干燥，得到标题化合物(268g)。
使获得的固体(266.2g)通过1mm筛孔的筛子，用喷射磨(JETMILL)70AS(Powrex)粉碎，得到236g标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+446.0。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.19(2H,m),1.22-1.31(2H,m),2.70(3H,s),3.96(1H,tt,J＝7.4,3.7Hz),5.16(2H,s),6.01(1H,d,J＝2.6Hz),6.09(1H,dd,J＝7.6,2.6Hz),7.10(1H,dd,J＝9.1,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝9.1Hz),7.59(1H,d,J＝7.6Hz),7.64-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),8.06(1H,d,J＝1.5Hz)。
C22H18F3N3O2S的分析计算值∶C,59.32；H,4.07；N,9.43。实测值：C,59.39；H,4.22；N,9.52。
在d值(或d间距)处具有特定峰的X射线粉末衍射图＝19.62±0.5、5.86±0.1、5.68±0.1、5.39±0.1、5.26±0.1、4.88±0.1、4.34±0.1、4.16±0.1、3.89±0.1、3.78±0.1、3.41±0.1、2.94±0.1和2.78±0.1
熔点∶216-219℃(DSC，加热速率∶5℃/分钟)
实施例48
1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮
在10℃的内部温度下，向[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲醇(158g)的DMA(1500ml)溶液中加入叔丁醇钾(97g)，并将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。向所获得的混合物中加入4-氯-1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(216g)和DMA(0.5ml)，并将该混合物在70℃的内部温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并逐滴加入水(2.0升)。将所获得的悬浮液搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，用水(1.5升)、乙醇(800ml)和二异丙醚(1000ml)洗涤，得到粗品(282g)。在70℃的内部温度下，将所获得的粗品溶于DMSO(1400ml)和乙醇(700ml)中，并在相同温度下加入水(700ml)。将所获得的悬浮液冷却至35℃，并过滤收集所获得的固体，连续地用DMSO/水混合溶剂(2:8)、水、乙醇和二异丙醚洗涤，得到白色固体(264g)。
在75℃的内部温度下，将利用上述方法获得的固体(358.8g)溶于甲基乙基酮(7894ml)中，并通过搅拌过夜冷却至室温。将获得的悬浮液在冰冷却下搅拌1小时，并过滤收集所获得的固体。将获得的固体连续地用甲基乙基酮(300ml)和庚烷(500ml)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(311g)。
使获得的固体(310.7g)通过1mm筛孔的筛子，用喷射磨70AS(Powrex)粉碎，得到290.3g标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+446.0。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12-1.19(2H,m),1.27(2H,brs),2.70(3H,s),3.96(1H,d,J＝3.3Hz),5.16(2H,s),6.01(1H,s),6.09(1H,d,J＝7.7Hz),7.10(1H,d,J＝9.0Hz),7.53(1H,d,J＝9.2Hz),7.59(1H,d,J＝7.4Hz),7.65(1H,s),7.81(1H,s),8.06(1H,s)。
C22H18F3N3O2S的分析计算值∶C,59.32；H,4.07；N,9.43。实测值：C,59.36；H,4.05；N,9.46。
在d值(或d间距)处具有特定峰的X射线粉末衍射图＝20.34±0.5、12.51±0.1、11.41±0.1、8.52±0.1、6.86±0.1、6.28±0.1、5.15±0.1、4.94±0.1、4.29±0.1、4.21±0.1、4.12±0.1、4.08±0.1、3.72±0.1、3.43±0.1和2.57±0.1
熔点∶216-219℃(DSC，加热速率∶5℃/分钟)
[表1-A]
[表1-B]
[表1-C]
[表1-D]
[表1-E]
[表1-F]
[表1-G]
[表1-H]
[表1-I]
[表1-J]
实验实施例1
使用结合试验，测定试验化合物的人MCH受体1(MCHR1)竞争性抑制活性
1.制备膜级分
按照下列方法，使用WO01/82925所描述的人MCHR1(＝SLC-1受体)-表达CHO细胞克隆体57，制备MCHR1-表达CHO细胞膜级分。
在补充有5mMEDTA(乙二胺四乙酸)的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中，分别悬浮人MCHR1-表达CHO细胞(1x108个细胞)，并离心。将均浆缓冲剂(10ml，10mMNaHCO3，5mMEDTA，pH7.5，0.5mMPMSF(苯甲磺酰氟)，20mg/L亮肽素(leupeptin)，4mg/LE-64，1mg/L抑胃肽(pepstatin)A)加入到细胞的粒料(pellet)中，使用Polytron均化器将该混合物均浆。将在400xg下离心10分钟之后所获得的上清液在100,000xg下进一步离心1小时，得到膜级分的沉淀。将沉淀悬浮在2ml试验缓冲剂[20mMTris-HCl(pH7.5)，5mMEDTA，0.5mMPMSF，20mg/L亮肽素，4mg/LE-64，1mg/L抑胃肽A]中。将膜级分悬浮在试验缓冲剂中，达到2mg/ml的蛋白浓度，分配之后，在-80℃下保存，并在每次使用时，解冻使用。
2.结合试验
如下测定试验化合物的MCHR1配体结合抑制活性。
将试验缓冲剂稀释的MCHR1-表达CHO细胞膜级分(173μL)分配到96孔聚丙烯板(3363，Corning)中。加入DMSO溶液(2μL)、用DMSO溶液稀释的33μM冷的MCH(1-19)(2μL)或用DMSO溶液稀释至各种浓度的试验化合物溶液(2μL)，最后，将试验缓冲剂稀释的[125I]-MCH(4-19)(在下文中，有时称为“热MCH”，25μL)加入到每个孔中。在室温下，在搅拌下，使该混合物反应1小时，并将板放在FilterMate收集器(PerkinElmer)上。使用预先放置的聚乙烯亚胺处理的玻璃滤板(GF/C，PerkinElmer)，将板抽滤，用洗涤缓冲剂(50mMTris-HCl缓冲剂，pH7.5)洗涤三次。将玻璃滤板干燥，加入MicroScint0(PerkinElmer)，25μL/孔，并利用TopCount液体闪烁计数器(PerkinElmer)测定所产生的放射性。利用下式，计算试验化合物的结合抑制率。
结合抑制(％)＝100-(加入试验化合物和热MCH时的放射性-加入冷MCH和热MCH溶液时的放射性)/(加入DMSO溶液和热MCH时的放射性-加入冷MCH和热MCH溶液时的放射性)x100
使用人MCHR1-表达CHO细胞测定的试验化合物(0.1μM)的结合抑制率(％)示于表2中。
[表2]
表2清楚地表明，本发明的化合物具有出色的MCH受体1竞争性的抑制活性。
实验实施例2
使用Ca2+动员试验，测定试验化合物的MCH受体1拮抗活性
使用引入了用于在动物细胞中表达人MCHR1基因的表达载体质粒，通过LipofectamineLTX(Invitrogen)，将人MCHR1基因引入到CHO细胞(CHOdhfr-)中。将细胞在选择性MEMα培养基[445mlMEMα培养基，不含核酸，加入5ml青霉素-链霉素(Invitrogen)和50ml渗析的胎牛血清]中培养。选择生长在选择性培养基中的菌落24克隆体(colony24clones)，其是人MCHR1基因-表达CHO细胞候选物。通过Ca2+动员试验，从这些克隆体中，选择#4克隆体，其对于通过加入25nM配体MCH(4-19)的刺激所致的Ca2+浓度的变化，显示出最高响应。在下面的试验中，使用这种人MCHR1-表达CHO细胞(#4克隆体)。整合的分配功能荧光计(CellLux，PerkinElmer)用于Ca2+动员试验。将CHO细胞接种在具有黑色壁和透明孔底的96孔板(3904类型，Corning)中，密度为20000个细胞/孔，并在培养箱中、在5％CO2中、在37℃下培养大约24小时。去除培养基，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。加入Ca2+指示染料试剂(DOJINDOLABORATORIES，Cascreeningno-washkitFluo4)，100μL/孔，并在培养箱中，在5％CO2中，在37℃，使染料渗入细胞30分钟。将板放置在板读数器上。首先，加入试验缓冲剂[10mMHEPES(pH7.4)，1x，试验缓冲剂含有0.1％BSA(DOJINDOLABORATORIES，附属于Cascreeningno-washkitFluo4)]稀释的试验化合物溶液，或DMSO溶液，50μL/孔，而后，加入试验缓冲剂稀释的配体MCH(4-19)肽(最后浓度2nM)或DMSO，50μL/孔，在此期间，以2秒钟的间隔时间，测定胞内荧光的变化。利用下式计算试验化合物的拮抗活性，并用抑制率(％)表示，其中，由于加入配体MCH(4-19)肽的刺激作用所产生的胞内荧光活性是100％，加入单独的DMSO溶液的孔的胞内荧光活性是0％。
抑制率(％)＝100-[加入试验化合物和MCH(4-19)肽溶液时的荧光活性-只加入DMSO溶液时的荧光活性]/[加入DMSO溶液和MCH(4-19)肽溶液时的荧光活性-只加入DMSO溶液时的荧光活性]x100
使用人MCHR1-表达CHO细胞(#4克隆体)测定的作为拮抗活性的试验化合物(0.1μM)的抑制率(％)示于下列表3中。
[表3]
表3清楚地表明，本发明的化合物具有出色的MCH受体1拮抗活性。
实验实施例3
使用雄性饮食诱导的肥胖F344/Jcl大鼠，评价减食欲效果
使用雄性饮食诱导的肥胖F344/Jcl大鼠(41-52周大)，从5周大开始，使这些大鼠进食高油脂饮食(D12451∶ResearchDiets)。在开始实验之前，单独圈养大鼠，供给粉状高油脂饮食(D12451M∶ResearchDiets)，并使它们习惯于口服自来水。测定实验开始之前的当天晚上至次日早晨的食物摄入，并基于食物摄入和前一天的体重，将大鼠分组。在实验开始的当天晚上和第二天，口服给予对照组0.5％甲基纤维素溶液，口服给予化合物给予组试验化合物(5mg/ml)的0.5％甲基纤维素悬浮液，给予2ml/kg(对照组和化合物给予组的每个组有6只大鼠)。从初始给药开始，测定食物摄入，测定2天。相对于对照组，计算每个化合物给予组的食物摄入抑制率。结果示于表4中。
[表4]
表4清楚地表明，本发明的化合物具有出色的减食欲效果。
实验实施例4
利用IonWorksQuattro测定hERG活性
具有hERG(在CHO细胞中稳定地表达)的细胞株CYL3038购买于MilliporeLIMITED。在5％CO2的存在下，在32℃，使用含有10％FBS和500μg/ml遗传霉素的Ham'sF-12培养基，制备CYL3038的传代培养物。利用IonWorksQuattro(MolecularDevices,Inc.)的PPC模式，测定hERG电流抑制。作为细胞外液，使用PBS(+)。作为细胞内液，使用含有140mMKCl、2mMMgCl2和1mMEGTA的20mMHEPES缓冲剂(pH7.3)，细胞用两性霉素穿孔。对于电压方案，将钳制电压(holdingpotential)调整到-80mV，预脉冲电压调整到40mV(2秒钟)，试验脉冲电压调整到-50mV(2秒钟)。分别记录加入化合物前后的电流值，作为加入化合物之前的hERG电流和加入化合物之后的hERG电流。化合物的接触时间调整到5分钟。基于如下所示的方程式，计算hERG电流抑制率(％)。结果示于表5中。
％hERG抑制＝100-(加入化合物之后的hERG电流/加入化合物之前的hERG电流)x100
[表5]
表5清楚地表明，在该测定中，本发明的化合物显示出低于25％的hERG抑制活性，并且证明毒性很低。
制剂实施例1
(1)实施例1的化合物：50mg
(2)乳糖：34mg
(3)玉米淀粉：10.6mg
(4)玉米淀粉(糊状)：5mg
(5)硬脂酸镁：0.4mg
(6)羧甲纤维素钙：20mg
合计120mg
按照常规方法，将上述(1)至(6)混合，并利用压片机，将该混合物制片，得到片剂。
制剂实施例2
(1)实施例1的化合物：30mg
(2)结晶纤维素：10mg
(3)乳糖：19mg
(4)硬脂酸镁：1mg
合计60mg
将(1)、(2)、(3)和(4)混合，并装填在胶囊中，得到胶囊剂。
工业实用性
化合物(I)具有黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗作用，并且具有低毒性。因此，本发明的化合物高度地用作减食欲药物和预防或治疗肥胖症等等的药物。
本申请基于在日本申请的专利申请No.2013-143940，本文以引证的方式结合其全部内容。

Claims (22)

1.式(I)所代表的化合物：
其中，环Ar是任选进一步取代的芳香环；
L1是O、S(O)m1、NR3A或CR3BR3C；
L2是O、S(O)m2、NR4A或CR4BR4C；
(排除L1不是CR3BR3C并且L2不是CR4BR4C的组合)
m1和m2各自独立地是整数0至2；
R3A和R4A各自独立地是氢原子或任选取代的烃基；
R3B、R3C、R4B和R4C各自独立地是氢原子或取代基；
当L1是CR3BR3C并且环Ar具有取代基时，R3B和所述取代基任选彼此键合，形成任选取代的环；
X1、X2和X3各自独立地是CR5或N；
R5是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-10环烷基；
R1是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的环基团；
R2是卤素原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的环基团；
Y1、Y2和Y3各自独立地是CR6或N；
R6是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-10环烷基，
或其盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中，环Ar是C6-14芳香烃环，或5至10元芳香杂环，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)五氟硫烷基，
或其盐。
3.按照权利要求1的化合物，其中，L1是CH2；L2是O，或其盐。
4.按照权利要求1的化合物，其中，X1、X2和X3是CH，或其盐。
5.按照权利要求1的化合物，其中，R1是C1-6烷基或C3-10环烷基，或其盐。
6.按照权利要求1的化合物，其中，R2是C1-6烷基，或其盐。
7.按照权利要求1的化合物，其中，Y1、Y2和Y3是CH，或其盐。
8.按照权利要求1的化合物，其中，环Ar是C6-14芳香烃环，或5至10元芳香杂环，每个任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)五氟硫烷基，
L1是CH2，L2是O，
X1、X2和X3是CH，
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基，
R2是C1-6烷基，
Y1、Y2和Y3是CH，或其盐。
9.4-[(4-氯苄基)氧基]-1-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，或其盐。
10.1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮，或其盐。
11.1-(2-环丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲氧基}吡啶-2(1H)-酮，或其盐。
12.包含按照权利要求1的化合物或其盐的药物。
13.按照权利要求12的药物，它是黑色素浓集激素受体拮抗剂。
14.按照权利要求12的药物，它是减食欲药物。
15.按照权利要求12的药物，它是肥胖症的预防或治疗剂。
16.预防或治疗哺乳动物的肥胖症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
17.在哺乳动物中拮抗黑色素浓集激素受体的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
18.抑制哺乳动物食物摄入的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
19.按照权利要求1的化合物或其盐用于制备肥胖症的预防或治疗剂的用途。
20.按照权利要求1的化合物或其盐用于制备减食欲药物的用途。
21.按照权利要求1的化合物或其盐，其用于预防或治疗肥胖症。
22.按照权利要求1的化合物或其盐，其用于抑制食物摄入。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160224

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