KR20210010958A - Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 (예를들면, 건선, 류마티스 관절염, 천식, COPD) 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 PI3K 델타 억제제 또는 이중 PI3K 델타-감마 억제제 및 PDE4 억제제 투여 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타-감마 억제제 및 PDE4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

PDE4 억제제 및 PI3 델타 또는 이중 PI3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A PDE4 INHIBITOR AND A PI3 DELTA OR DUAL PI3 DELTA-GAMMA KINASE INHIBITOR}
본원은 2012년11월8일 출원된 인도특허출원번호 2762/CHE/2012, 및 2012년11월8일 출원된 4688/CHE/2012의 이점을 주장하고, 이들 각각은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 본 발명은 PI3K 델타 억제제 또는 이중 PI3K 델타-감마 억제제 및 PDE4 억제제를 투여함으로써 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 (예컨대 건선, 류마티스 관절염, 천식 및 COPD)의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PI3K 델타 또는 이중 델타-감마 PI3K 억제제 및 PDE4 억제제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염 (RA), 건선, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 천식은 조절 이상 또는 과민성 면역 체계와 관련된 만성 및 종종 진행성 질환이다. 이러한 질병의 원인과 동인은 불분명하다. 이들은 선천성 및 후천성 면역계의 다중 염증 세포들 간의 복잡한 세포 상호 작용으로 특정된다. 따라서, 이러한 병태의 질병 원인에 대한 이질성과 복잡성으로 인하여 새로운 세포적 표적 검색이 어렵고, 무엇이 세포 침윤에 있어서 주요 병인이고 "무관한" 요인인지가 불분명하다.
류마티스 관절염 (RA)는 피로와 같은 연관 전신 증상을 보이는 다중 관절의 만성 염증으로 특정되는 진행성, 전신 자가면역 질환이다. 이러한 염증은 관절 통증, 강직 및 부종을 유발시키고 종종 진행성 장애에 이르는 뼈와 연골의 파괴로 인한 관절 기능 상실을 가져온다. RA 환자는 또한 골다공증, 빈혈, 및 폐 및 피부에 영향을 주는 다른 장애와 같은 기타 전신 합병증 발명 가능성이 높다. 또한 이러한 질환은 평균 기대 수명에 영향을 미쳐 3 내지 7년 단축시킨다.
RA를 관리할 수 있는 다양한 치료제들이 존재한다. 일부는 RA의 징후 및 증상을 해결하고, 다른 치료제는 질병 과정을 수정하고 긍정적으로 피로와 빈혈 등의 RA의 전신적 효과에 영향을 미치는 것을 목표로 한다.
현재 치료들은 다음을 이용한다:
생물제제: 이들은 염증 반응 동안 다른 세포를 조절하기 위해 세포에 의해 생성되는 시토카인이라는 면역계의 특이적 세포 표면 마커 또는 메신저 물질을 표적화하는 유전자-조작 약물이다. 생물제제에 의해 표적화되는 특이적 시토카인의 예시로는 종양 괴사 인자 알파 (TNFa)이다.
전통적인 질환-수정 항 류마티스 약물 (DMARDs): 진행성 관절 파괴 속도를 저하시킬 뿐만 아니라 RA의 징후와 증상에 대처하기 위한 비특이적 면역 억제제이다. 이러한 치료제는 환자 반응을 개선시키기 위하여 종종 서로 다른 것과 병용하거나 생물학적 제제와 조합 사용한다.
글루코코르티코이드 (코르티코스테로이드): 이는 코르티솔, 신체에서 자연 생성되는 스테로이드와 관련되어, 염증에 대항하여 작용하는 항-염증성 약물이다. 그러나, 글루코코르티코이드의 부작용 예를들면 고혈당증, 골다공증, 고혈압, 체중 증가, 백내장, 수면 장애, 근육 손실 및 감염 감수성으로 인하여 이들의 사용이 제한된다.
비 스테로이드 항-염증성 약물 (NSAIDs): 통증, 부종 및 염증과 같은 RA의 징후 및 증상을 관리하지만, 질환 과정을 변경하거나 관절 파괴의 진행을 늦추지는 못한다.
또한 면역계의 다른 구성 요소를 대상으로 하는 다수의 RA 치료들이 존재한다. 이는 관절과 전신에서 RA의 염증 및 진행을 줄이는데 조력하는 인터루킨-6 (IL-6)과 같은 대안 시토카인을 표적으로 하는 생물학적 치료를 포함한다.
천식은 아동들에게 가장 흔한 만성 질환이며, 또한 수백만 성인에 영향을 미친다. 전세계적으로 약 2억3천5백만 명이 이 질환으로 고통을 받는다. 그러나, 천식의 원인은 잘 이해되지 않는다.
만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 고도의 유행성 질환이고 전세계적으로 이환율 및 사망률의 주요 원인이다. 질환이 진행됨에 따라, COPD 환자는 자주 악화되는 경향이 되고, 결과적으로 환자 불안, 건강 상태 악화, 폐 기능 감소 및 사망률 증가를 가져온다. 이러한 호흡 기능 악화 경력으로 의료 시설 이용, 입원 및 비용에 증가에 이른다. 더욱 빠른 폐 기능 감소와 관련된 더욱 열악하고 빈번한 악화로 인하여 기대 수명이 단축된다.
만성 폐쇄성 폐질환을 위한 글로벌 이니셔티브 (GOLD)의 권고에 따르면, COPD의 최초 시행 치료는 지효성 β-작용제, 지효성 무스카린 길항제 및 흡입용 코르티코스테로이드이다. 그러나, 이들 약물은 분자 및 세포 수준의 표적이 아는 질병과 연관된 증상의 악화를 감소시킨다. 따라서 COPD의 치료에 대한 추가의 개선이 여전히 필요하다.
포스포이노시티드-3 키나아제 (PI3K)는 지질 2차-메신저 분자를 생성하는 포스포이노시티드 지질 (PIs)의 이노시톨 고리 3 위치 하이드록실기를 인산화하는 세포간 지질 키나아제의 클래스에 속한다. 4종의 클래스 I PI3K 동형체- 알파, 베타, 델타 및 감마가 존재한다.
IC87114 (2-((6-아미노-9H-푸린-9-yl) 메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온)은 특이적 PI3Kδ 억제제이다 (Sadhu, J. Immunology, 1;170(5):2647-2654, 2003; 국제공개번호 WO 2010/111432 및 미국공개번호 2010/0249155 및 2010/0168139).
CAL-101 (이델랄리십), TGR-1202, AMG-319, 및 INCB040093은 PI3Kδ 억제제로 보고되고 활발히 임상개발 중이다. IPI-145 (두벨리십) 및 CAL130은 PI3K δ/γ의 이중 억제제로 보고되고, IPI-145는 암 및 천식에 대하여, 그리고 메토트렉세이트와 조합하여 RA에 대한 임상 연구 중이다.
포스포디에스테라제-4 (PDE4)의 억제는 COPD 치료 하나의 접근법이다. 객담 호중구 및 호산구 수치로 평가되는 바와 같이 로플루밀라스트, 새로운 PDE4 억제제는, COPD에서 기도 염증을 감소시킨다. 그러나, 로플루밀라스트는 용량 의존적 독성을 보이고 고용량의 로플루밀라스트 사용이 제한된다. (Calverley, P, Rabe K, et. al, Roflumilast in Symptomatic Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Two Randomized Clinical Trials. The Lancet 2009; 374: 685-694 and Fabbri, L, Calverley, P, et. al, Roflumilast in Moderate to Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease Treated with Longacting Bronchodilators: Two Randomized Clinical Trials. The Lancet 2009; 374: 695-703.)
또한, Celgene은 2상 건선 관절염의 치료에서 PDE-4 억제제 아프렐리밀라스트 (aprelimilast)에 대한 2종의 III상 연구에 대하여 긍정적인 결과를 보여 주었다.
또 다른 PDE4 억제제는 아토피 성 피부염에 대하여 II상 연구를 완료한 Anacor 제약사의 AN2728이다. 최근 Chiesi 그룹은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 천식과 같은 염증성 호흡기 질환 치료용으로 개발하고 있는 흡입성 PDE4 억제제인 CHF6001의 I 상 시험을 성공적으로 완료했다고 발표하였다.
그러나, PDE4 억제제는, 유효성과 독성에 관하여는 치료적 윈도우가 좁다.
현재 가용되는 중재 요법에도 불구하고, 자가면역 장애 예컨대 RA 및 건선, 호흡기 장애 예컨대 천식 및 COPD에 대한, 개선된 의료적 치료는 여전히 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 새로운 약제학적 조성물 및 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태에 대하여 활성이 증가된 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태, 예컨대 류마티스 관절염 (RA) 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 (i) PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 (ii) PDE4 억제제의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 놀랍게도 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 PDE-4 억제제와 상승적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다 (즉, 조합으로 인하여 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 각각 및 PDE-4 억제제 단독의 개별 활성에 기초하여 예상되는 활성보다 상당히 더 높은 활성을 보인다). PI3K 델타 또는 이중 PI3K 감마 및 델타 억제제 및 PDE4 억제제는 공-투여 될 수 있다 (예를들면, 양쪽 모두를 단일 투여 형태 또는 별도 투여 형태로 동시에 또는 순차적 투여함으로써). 이러한 조합은, 천식, 알레르기 비염, 비-알레르기 비염, RA, COPD 및 아토피 피부염의 치료에 특히 유용하다.
일 실시태양은 PI3K 델타 억제제 및 PDE4 억제제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 (예컨대 RA 또는 COPD)의 치료 방법이다. 바람직하게는, PI3K 델타 억제제 및 PDE4 억제제의 치료적 유효량이 투여된다.
또 다른 실시태양은 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 (예컨대 RA 또는 COPD)의 치료 방법이다. 바람직하게, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제의 치료적 유효량이 투여된다.
또 다른 실시태양은 (ⅰ) PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 (ii) PDE4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 약제학적 조성물은 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태, 예컨대 RA 및 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
일 실시태양에서, 약제학적 조성물은 PI3K 델타 억제제 및 PDE4 억제제를 포함한다. 다른 실시태양에서, 약제학적 조성물은 이중 PI3K 감마 및 델타 억제제 및 PDE4 억제제를 포함한다. 하나의 바람직한 실시 양태에서, 약제학적 조성물은 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제의 치료적 유효량을 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물로 인하여 더욱 소량의 활성 제제로 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태 치료가 가능하고, 이에 따라 비용 절감, 부작용 감소 및 보다 효율적인 방법으로 더욱 장기적인 치료가 가능하다.
일 실시태양에서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pat00001
(I)
, 식 중 각각 나타나는 R은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, CN, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로부터 선택되고;
R1 및 R2 은 동일 또는 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는 공통 원자에 직접 결합된 R1 및R2는 양쪽 모두, O, NRa 및 S로부터 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10 원 고리 (R1 및 R2 가 결합되는 탄소원자를 포함) 또는 옥소기 (=O)를 형성하도록 연결될 수 있고;
Cy1 는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 단환식 기이고;
Cy2 는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되고;
L1 은 존재하지 않거나 또는 -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q- , -NRa- 또는 -C(=Y)-에서 선택되고;
각각 나타나는 Ra 및 Rb 은 동일 또는 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬, -NRcRd (식 중 Rc 및 Rd 은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬, 및 (C1-6)알콕시) 및 -ORc (식 중 Rc 은 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬)에서 선택되거나 또는 Ra 및 Rb 이 공통 원자에 직접 결합된 경우, 이들은, O, NRd (식 중Rd 은 수소 또는 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬) 또는 S로부터 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리 (Ra 및 Rb이 직접 결합되는 상기 공통 원자를 포함)를 형성하거나 또는 옥소기 (=O)를 형성하도록 연결될 수 있고;
Y 는 O, S, 및 NRa에서 선택되고;
n은 1, 2, 3 또는 4; 및
q는 0, 1 또는 2이다.
일 실시태양에서, 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pat00002
(II)
, 식 중 R, R1, R2, L1, Cy1 및 Cy2 는 식 (I)에 기재된 바와 같다.
추가 실시태양들에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IA-I), (ΙΑ-II), (ΙΑ-ΠΙ) 및 (IA-IV)에서 선택되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pat00003
, 식 중
R, Cy1, R1, R2, n 및 q 는 상기 정의된 바와 같고;
각각 나타나는 X는 독립적으로 CR3 또는 N에서 선택되고; 및
각각 나타나는 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환 또는 비치환된 구아니딘, - COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2에서 선택되고, 상기 기들의 각각에서의 Rx, Ry 및 Rz 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는 O, NRf (식 중 Rf 는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬) 또는 S에서 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 치료 방법에 관한 것이고 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제의 조합을 투여하는 단계로 구성되고, 상기 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 상기된 식 (I), (II), (IA-I), (ΙΑ-II), (ΙΑ-ΠΙ), 또는 (IA-IV)의 화합물이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 상기된 식 (I), (II), (IA-I), (ΙΑ-II), (ΙΑ-ΠΙ), 또는 (IA-IV)의 화합물이다.
바람직한 실시태양에서, 식 (I)의 화합물은 다음에서 선택된다:
2-[(6-아미노-9H-푸린-9-yl) 메틸]-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
6-브로모-2-(몰포리노메틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
6-브로모-2-(몰포리노메틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
2-[(6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸]-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(몰포리노메틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(몰포리노메틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
2- [(1H-벤조[d] 이미다졸-1-일) 메틸]-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
6-브로모-2-[(4-메틸-lH-벤조[d]이미다졸-l-일) 메틸]-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-[(lH-벤조[d]이미다졸-l-일) 메틸]-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-[(4-메틸-lH-벤조[d]이미다졸-l-일) 메틸]-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-[(6-클로로-9H-푸린-9-일) 메틸]-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
6-브로모-2-[(6-클로로-9H-푸린-9-일) 메틸]-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((9H-푸린-6-일티오) 메틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-[( lH-이미다졸- 1 -일) 메틸]-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2- [(9H-푸린-6-일티오) 메틸] -6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-[(6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸]-6-브로모-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-[(6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸]-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
6-브로모-3-(4-플루오로페닐)-2-(몰포리노메틸)-4H-크로멘-4-온;
6- 브로모-3-(4-플루오로페닐)-2-(몰포리노메틸)-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
3-(4-플루오로페닐)-2-(몰포리노메틸)-4H-크로멘-4-온;
3-(4-플루오로페닐)-2-(몰포리노메틸)-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
2-[(6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸]-6-브로모-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온;
7-[(6-브로모-4-옥소-3-페닐-4H-크로멘-2-일) 메틸]-1,3-디메틸-1H-푸린-2,6(3H,7H)-디온;
2-(l-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(l-(9H-푸린-6-일티오) 에틸)-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노) 에틸)-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((9H-푸린-6-일아미노) 메틸)-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-6-브로모-3-페닐-4H-크로멘-4-온 ;
2-((6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸)-6-메톡시-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-6-브로모-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸)-6-브로모-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 ;
2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온 ;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일)프로필)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 프로필)-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 프로필)-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 프로필)-6-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-6-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-((9H-푸린-6-일아미노) 메틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온;
2-((9H-푸린-6-일아미노) 메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((9H-푸린-6-일아미노) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-6-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일) 메틸)-3-페닐- 4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐- 4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노) 에틸)-6-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-아이오도-lH-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H- 크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-6-플루오로-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-6-플루오로-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-l-일) 에틸)-6-플루오로-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H- 크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-lH-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- 페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-(하이드록시메틸) 페닐)- 1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- 페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(1H-인다졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온
2-((4-아미노-3-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐- 4H-크로멘-4-온;
N-(3-(4-아미노-1-((4-옥소-3-페닐-4H-크로멘-2-일) 메틸)-lH-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-3-일)페닐) 아세트아미드;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- 페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- 페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-이닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노) 에틸)-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노) 에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(lH-인다졸-6-일)-lH-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-인다졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-(하이드록시메틸) 페닐)- 1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-lH-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-아미노페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3-페닐-4H- 크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- 페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-인돌-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-클로로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)- 1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3, 4-di하이드록시페닐)- 1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
tert-부틸-(5-(4-아미노-1-(1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일) 에틸)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-3-일) 티오펜-2-일) 메틸카르바메이트
2-(1-(4-아미노-3-(5-(아미노메틸) 티오펜-2-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-6- 플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- 페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-6- 플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일) 에틸)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-3-일) 페닐) 아세트아미드;
2-(1-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-6- 플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-에틸- 1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
4-(4-아미노-1-(1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일) 에틸)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-3-일) 티오펜-2-카르브알데히드;
2-(1-(4-아미노-3-(5-(하이드록시메틸) 티오펜-3-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸-1H-벤조[d] 이미다졸-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸)-6-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-((6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-6- 플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-6- 플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-6-플루오로-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-6-플루오로-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((9H-푸린-6-일아미노) 메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((9H-푸린-6-일아미노) 메틸)-6-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
(R)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노) 에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-6-플루오로-3- 페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3, 5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3, 5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3, 5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3, 5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)- 3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3, 5 -디메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3, 5-디메틸페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2, 3-디히드로벤조[b] [1, 4] 디옥신-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1-벤질-lH-피라졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3, 4-디히드로-2H-벤조[b] [1, 4] 디옥세핀-7-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(6-몰포리노피리딘-3-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(디벤조 [b, d] 푸란-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(벤질옥시)-3-클로로페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-(디메틸아미노) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(3-(4-아세틸페닐)-4-아미노-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(벤질옥시) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디메틸아미노) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(메틸술포닐) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-에톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3, 5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-프로폭시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)- 4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-에톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-(메톡시메틸) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(4-메톡시페닐아미노) 에틸)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-클로로-7H-피롤로 [2, 3-d] 피리미딘-7-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-클로로-1H-피라졸로 [3, 4-b] 피리딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-클로로-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘- 4-온;
2-(1-(4-클로로-5H-피롤로 [3, 2-d] 피리미딘-5-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1, 3-디메틸-lH-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2, 3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2, 4-디메톡시피리미딘-5-일)- 1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(6-에톡시나프탈렌-2-일)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3- 플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
3-(4-아미노-1-(1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일) 에틸)- 1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-3-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
2-(1-(4-아미노-3-(3-(몰폴린-4-카르보닐) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-(디플루오로메톡시) 페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 에틸)-3- (3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-(4-아미노-1-(1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일) 에틸)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-3-일) 푸란-2-카르브알데히드;
(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(6-아미노-9H-푸린-9-일) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(+)-2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(-)-2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-이소프로필-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(2-하이드록시에틸아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(이소프로필아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-몰포리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠술포네이트;
2-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠술포네이트;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(1-벤즈히드릴라제티딘-3-일옥시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)이소부틸아미드;
2-(1-(4-아미노-3-(4-이소부틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤질)메탄술폰아미드;
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-이소프로필벤젠술폰아미드;
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-사이클로프로필벤젠술폰아미드;
2-(1-(4-아미노-3-(2-이소프로폭시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)벤젠술폰아미드;
메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)티오펜-2-카르복실레이트;
2-(1-(4-아미노-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
메틸 4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트;
2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 4-메틸벤젠술포네이트;
(+)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온
2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)/(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(메톡시메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 ;
tert-부틸 (5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)푸란-2-일)메틸카르바메이트;
2-(1-(4-아미노-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(5-(몰포리노메틸)티오펜-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(-)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)이소부틸아미드;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰포리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰포리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)이소부틸아미드;
N-(2-플루오로-4-(1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-4-몰포리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)이소부틸아미드;
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 설페이트;
(S)/(R)- 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 ;
(S)/(R)- 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 캄폴술포네이트;
2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
(R)- 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
(S)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
(R)-2-(1-(4-아미노-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
(+)-5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(-)- 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰포리노-9H-푸린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-푸린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-푸린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-푸린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-몰포리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(+)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(-)-2-(1-(4-아미노-3-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)/(R)- 5-플루오로-2-(1-(3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4-몰포리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-몰포리노-9H-푸린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-몰포리노-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-몰포리노-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
6-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)이소인돌린-1-온;
5-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)이소인돌린-1-온;
2-(1-(3-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-푸린-9-일)에틸)-4H-크로멘-4-온;
(S)- 2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)- 2-(1-(4-아미노-3-(3-클로로-4-몰포리노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
N-(3-(4-아미노-1-(1-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)- 2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-푸린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(R)- 2-(1-(6-(디메틸아미노)-9H-푸린-9-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 ;
2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-푸린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온;
(R)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-(1-(2-메톡시-9H-푸린-6-일아미노)에틸)-4H-크로멘-4-온;
(S)/(R)- 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로-9H-푸린-6-일아미노)에틸)-3-(3-플루오로 페닐)-4H-크로멘-4-온;
(S)/(R)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-5-메틸-3-페닐-4H-크로멘-4-온;
2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-플루오로-3-o-톨릴-4H-크로멘-4-온; 및
이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 식 (I)의 화합물은 다음에서 선택되는 PI3K 델타 억제제이다:
2-((6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온 (IC87114);
(S)-2-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (CAL-101, 이델랄리십);
INCB040093;
AMG 319;
(S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 (화합물 C);
(S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온; 및
이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
추가로 바람직한 실시태양에서, 식 (I)의 화합물은 다음에서 선택되는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제이다:
(S)-3-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (IPI-145);
(+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 ( 화합물 A1);
(-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온; 및
이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
바람직한 실시태양에서, PDE-4 억제제는 아프렐리밀라스트 또는 로플루밀라스트이다.
또 다른 실시태양은 자가면역, 호흡기 또는 염증성 질환 또는 병태 치료용 키트이고, 키트는:
(i) 단일 약제학적 조성물 또는 별도 약제학적 조성물로 PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 (ii) PDE4 억제제,
(ii) 임의선택적으로, PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 PDE4 억제제로 자가면역, 호흡기 또는 염증성 질환 또는 병태 치료를 위한 지시서, 및
(iii) 임의선택적으로, 약제학적 조성물 또는 약제학적 조성물을 배치하는 용기로 구성된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 U-937 세포로부터의 TNFa 방출 억제에 대한 화합물 A와 30 및 300 nm에서 화합물 B와의 조합 효과를 도시한 것이다. (화합물 A에 비해) ** P <0.01 *** p <0.001.
도 2는 THP-1 세포에서 MMP-9 방출에 대한 화합물 A와 300 nm에서 화합물 B와의 조합 효과를 도시한 것이다.
도 3은 담배 연기 추출물 (CSE)로 자극된 분화 U937 세포에서 pAKT (S473) 발현에 대한 화합물 B (30 ㎚) 유무에서 화합물 A의 효과를 도시한 것이다.
도 4는 인간 호중구로부터의 엘라스타제 방출 억제에 대한 화합물 A와 화합물 B (300 ㎚)와의 조합 효과를 도시한 것이다. (화합물 A에 비해) ** P <0.01 *** p <0.001.
도 5는 CSE 유도 후의 A549 세포 증식에 대한 화합물 A와 화합물 B (300 ㎚)와의 조합 효과를 도시한 것이다. 화합물 A의 단독 투여와 비교할 때 *는 p <0.05를 나타내고, **는 p <0.01를 나타내고, ***는 p <0.001을 나타낸다.
도 6은 화합물 A와 화합물 B (300 ㎚)와의 조합에 의한 A549 세포에서의 세포사멸 억제를 도시한 것이다.
도 7a, 7b 및 7c는 각각, 화합물 A, 화합물 C 및 그 조합에 의해 호중구 침윤 억제를 도시한 것이다.
도 8A, 8B 및 8C는 화합물 A, 화합물 A 및 그 조합에 의해 호중구 침윤 억제를 도시한 것이다.
도 9는 수컷 Balb/c 마우스에서 급성 담배 연기 유도 세포 침윤에서 화합물 A, 화합물 C 및 그 조합에 대한 대식세포 침윤 억제를 도시한 것이다.
도 10은 수컷 Balb/c 마우스에서 급성 담배 연기 유도 세포 침윤에서 화합물 A, 화합물 A1 및 그 조합에 대한 대식세포 침윤 억제를 도시한 것이다.
도 11은 수컷 Balb/c 마우스에서 만성 담배 연기 유도 세포 침윤에서 화합물 A, 화합물 C 및 그 조합에 대한 대식세포 침윤 억제를 도시한 것이다.
정의
분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 범위가 사용될 때, 범위 및 그 안에 특정 구현예의 모든 조합 및 하위조합이 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 상기 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치인 것을 의미하며, 따라서 상기 숫자 또는 수치 범위는, 예를들면, 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이로 달라질 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)" (및 "포함하다(comprise 또는 comprises)" 또는 "갖는(having 또는 "including)"과 같은 관련 용어들)은, 비제한적으로, 상기 구현예, 예를들면, 기재된 특징으로 "구성되는" 또는 "필수적으로 구성되는", 임의의 물질의 조성물, 조성, 방법, 또는 공정 등의 구현예를 포함한다.
하기 약어 및 용어들은 전반적으로 명시된 의미를 갖는다: PI3-K = 포스포이노시티드 3-키나아제; PI = 포스파티딜이노시톨; 및 MeI = 메틸 아이오다이드.
본원에 사용된 약어는, 달리 지적되지 않는 한, 화학적 및 생물학적 분야 내에서 그들의 종래의 의미를 갖는다.
용어 “치환 또는 비치환된”, “알킬”, “알콕시”, “알케닐”, “알키닐”, “아릴”, “아릴알킬”, “사이클로알킬”, “사이클로알킬알킬”, “사이클로알케닐알킬”, “사이클로알케닐”, “헤테로아릴”, “헤테로아릴알킬”, “헤테로사이클릭 고리” (또는 헤테로사이클릴), 및 “헤테로사이클릴알킬”은 국제특허출원번호 PCT/IB2010/002804 및 PCT/US2012/36594에서 정의된다. 본원에 기재된 PI3K 억제제의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염들은 국제특허출원번호 PCT/IB2010/002804 및 PCT/US2012/36594에 기재된 것들을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 비제한적으로, 질환 치료를 포함하는, 의도된 적용을 달성하는데 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 혼합물들 조합의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상 및 질환 상태, 예를들면, 대상의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서의 특정한 반응, 예를들면, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 특정 용량은 다른 화합물과 병용투여되는지 여부에 관계없이 선택된 특정 화합물, 뒤따를 복용 요법, 투여 시점, 투여될 조직, 전달될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료" 및 "치료하는"은, 비제한적으로, 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하는, 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이점은 치료될 기저 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은, 환자가 기저 장애로 인해 여전히 고통받을 수 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되도록, 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리적 증상의 박멸 또는 개선으로 달성된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은, 이 질환의 진단이 이뤄지지 않을 수 있음에도 불구하고, 특정 질환이 생길 위험성이 있는 환자, 또는 질환의 하나 이상의 생리적 증상을 보고하고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
상기 용어가 본원에서 사용된 바와 같이, "치료 효과"는 상기에서 기재된 바와 같은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 증상의 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나, 정지시키거나, 또는 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 포유동물과 같은 동물, 예를들면 인간을 지칭한다. 본원에서 기재된 방법은 인간 치료 및 수의적 적용 모두에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 포유동물이고, 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 수의적 목적을 위해, 용어 "대상" 및 "환자"는, 비제한적으로, 소, 양, 돼지, 말, 및 염소를 포함하는 가축; 개 및 고양이와 같은 반려 동물; 이국적인 동물 및/또는 동물원 동물; 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그, 및 햄스터를 포함하는 실험실 동물; 및 닭, 칠면조, 오리, 및 거위와 같은 가금류를 포함한다.
생물학적 활성제에 적용되는 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접적인 또는 간접적인 상호작용을 통해, 부정확한 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시키는 제제의 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PI3-키나아제 δ 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3K 패밀리의 다른 동질효소 (알파, 베타, 및 감마)보다 더 효과적으로 PI3-키나아제 δ 동질효소의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 예를들면, PI3-키나아제 δ 선택적 억제제는 나머지 다른 I형 PI3 키나아제(즉, 알파, 베타, 및 감마)에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 그 이하의, 델타 I형 PI3-키나아제에 대해 50% 억제 농도(IC50)를 나타내는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어“이중 PI3-키나아제 델타 (δ) 및 감마 (γ) 억제제"는 일반적으로 PI3K 패밀리의 다른 동질효소보다 더욱 효과적으로 PI3-키나아제 δ 및 γ 동질효소 양쪽의 활성을 억제하는 화합물을 칭한다. 따라서 PI3-키나아제 δ 및 γ 이중 억제제 화합물은 통상의 PI3K 억제제 예컨대 "비-선택적 PI3K 억제제"인 보르트만민 및 LY294002보다 PI3-키나아제 δ 및 γ 에 대하여 더욱 선택적이다.
예를들면, 이중 PI3-키나아제 δ 및 γ 선택적 억제제는 나머지 다른 I형 PI3 키나아제(즉, 알파 및 베타)에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 그 이하의, 델타 및 감마 I형 PI3-키나아제 에 대해 50% 억제 농도(IC50)를 나타내는 화합물을 지칭할 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 염증성 반응과 연관된 병태를 치료하기 위한 방법을 포함한다. "염증성 반응"은 적열상태, 열, 부기 및 통증(즉, 염증)을 특징으로 하며, 전형적으로 조직 손상 또는 파괴를 수반한다. 염증성 반응은 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발된 국지화된 보호반응이며, 이는 해로운 제제 및 손상된 조직 모두를 파괴하거나, 희석시키거나 차단하는(격리제) 기능을 한다. 염증성 반응은 백혈구들 및/또는 백혈구 (예를 들면, 호중구) 화학주성의 유입과 현저히 연관된다. 염증성 반응은 병원성 유기체 및 바이러스로의 감염, 심근경색증 또는 뇌졸중 후 외상 또는 재관류 (reperfusion)와 같은 비감염성 수단, 외부 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 질환으로부터 야기될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 염증성 반응은 특이적 방어 체계의 반응과 연관된 병태 뿐만 아니라 비-특이적 방어 체계의 반응과 연관된 병태를 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 연관된 병태를 치료하기 위한 방법을 포함한다. "염증 세포 활성화"는 증식성 세포성 반응의 자극(비제한적으로, 사이토카인, 항원 또는 자가-항체를 포함함)에 의한 유도, 가용성 매개체 (비제한적으로 사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드, 또는 혈관활성 아민을 포함함)의 생산, 또는 염증 세포 (비제한적으로, 단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(호중구, 호염기구, 및 호산구를 포함하는 다형핵 백혈구) 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 및 내피 세포를 포함함) 내 새롭거나 증가된 수의 매개체(비제한적으로, 주 조직적합성 항원 또는 세포 접합 부착을 포함함)의 세포 표면 발현에 의한 유도를 지칭한다. 이들 세포에서 이들 표현형 중 하나 또는 조합의 활성화는 염증성 병태의 개시, 보존, 또는 악화에 기여할 수 있다는 것이 당해분야의 숙련가에게 인식될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이 "자가면역 질환"은 조직 손상이 몸 자체 구성요소에 대한 체액성 또는 세포매개성 반응과 연관된 장애의 임의의 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "알러지성 질환"은 알러지로부터 초래된 임의의 증상, 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "관절염 질환"은 일반적으로 다양한 원인론에 기인할 수 있는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "피부염"은 다양한 원인론에 기인할 수 있는 피부의 염증을 특징으로 하는 피부의 질환의 거대한 패밀리 중 어느 하나를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "공-투여," "병용 투여된," 및 그의 문법적 동등물은 두 가지 제제 및/또는 그의 대사물이 동물 내에 동시에 존재하도록 동물에게 둘 이상의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 공-투여는 별개의 조성물로의 동시 투여, 별개의 조성물로의 상이한 시간에 투여, 또는 두 가지 제제들이 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, 및 Mn과 같은 무기 염기로부터 유래된 염; N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 디사이클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 트리알킬아민, 및 티아민과 같은 유기 염기의 염; 알킬페닐아민, 글리시놀, 및 페닐글리시놀과 같은 키랄 염기의 염; 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 아르기닌, 및 세린과 같은 천연 아미노산의 염; MeI 및 (Me)2SO4와 같은 알킬 할라이드, 알킬 설페이트를 갖는 본 발명의 화합물의 사급 암모늄염; D-이성질체와 같은 비-천연 아미노산 또는 치환된 아미노산의 염; 구아니딘의 염; 및 치환된 구아니딘의 염을 포함하고, 여기서 상기 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염으로부터 선택된다. 염은 적절한 경우 산 부가염을 포함할 수 있으며, 이는 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 히드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 및 케토글루타레이트이다.
PI3K 델타 및 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제
본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용되는 PI3-키나아제 δ 선택적 억제제 및 PI3-키나아제 이중 델타 (δ) 및 감마 (γ) 억제제의 예시로, 제한되지는 않지만, CAL-101 (이델랄리십), IPI-145 (두벨리십), 및 국제공개번호 WO 2012/151525, 미국특허공개번호 2011/0118257 및 2012/0289496, 2010.11.3자 출원된 국제특허출원번호 PCT/IB2010/002804, 2012.5.4자 출원된 PCT/US2012/36594, 2013.7.2자 출원된 PCT/US2013/055434, 및 2013.7.2자 출원된 미국특허출원번호 13/933,856에 개시된 화합물들을 포함한다. 또한 추가적인 비 제한적 예시들은 국제공개번호 WO 2001/081346, WO 2003/035075, WO 2005/113554, WO 200/113556, WO 2006/024666, WO 2008/118454, WO 2008/118455, WO 2009/010530,WO 2009/064802, WO 2009/088986, WO 2009/088990, WO 2009/147189, WO 2010/005558, WO 2010/051042, WO 2010/051043, WO 2010/056320, WO 2010/057048 , WO 2010/092015, WO 2010/092962, WO 2010/096389, WO 2010/102958, WO 2010/110685, WO 2010/110686, WO 2010/111432, WO 2010/123931, WO 2010/135014, WO 2010/136491, WO 2010/138589, WO 2010/144513, WO 2010/151737, WO 2010/151740, WO 2010/151791, WO 2011/005119, WO 2011/008302, WO 2011/008487, WO 2011/011550, WO 2011/012883, WO 2011/021038, WO 2011/022439, WO 2011/041399, WO 2011/041634, WO 2011/048111, WO 2011/048936, WO 2011/055215, WO 2011/075268, WO 2011/075630, WO 2011/075643, WO 2011/101429, WO 2011/123751, WO 2011/130342, WO 2011/156759, WO 2011/163195, WO 2012/003262, WO 2012/003264, WO 2012/003271, WO 2012/003274, WO 2012/003278, WO 2012/003283, WO 2012/004299, WO 2012/007493, WO 2012/0135009, WO 2012/020762, WO 2012/021696, WO 2012/032067, WO 2012/037204, WO 2012/037226, WO 2012/040634, WO 2012/044641, WO 2012/052753, WO 2012/055846, WO 2012/061696, WO 2012/064973, WO 2012/068343, WO 2012/087784, WO 2012/087881, WO 2012/097000, WO 2012/107465, WO 2012/116237, WO 2012/121953, WO 2012/125510, WO 2012/125629, WO 2012/126901, WO 2012/135160, WO 2012/135166, WO 2012/135175, WO 2012/140419, WO 2012/146666, WO 2012/146667, WO 2012/148548, WO 2012/151525, US 2012/0220575, US 2012/0238587, WO 2013/012915, WO 2013/012918, WO 2013/032591, WO 2013/033569, WO 2013/052699, WO 2013/057711, WO 2013/067141, WO 2013/067306, WO 2013/071264, WO 2013/078441, WO 2013/082540, WO 2013/090725, WO 2013/116562, WO 2013/132270, WO 2013/134288, WO 2013/136075 및 WO 2013/136076에 개시된다. PI3K 억제제 및 이의 제조를 기재한 이들 공개문헌 각각은 본원에 참조문헌으로 포함된다.
PDE-4 억제제
본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용되기에 적합한 PDE-4 억제제는, 제한되지는 않지만, 엔프로필린, 테오필린, 아미노필린, 옥스트리필린, 아프레밀라스트, 로플루밀라스트 , 아리플로 (실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스툼, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V 1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)-p-[(4aR*, 10bS*) -9-에톡시-1 ,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]-나프티리딘-6-일]-N,N-디이소-프로필벤자미드(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시 페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오 우레이도] 벤질)-2-피롤리돈, cis[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시 페닐) 사이클로헥산-1-카르복실산], 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 페닐)사이클로헥산-1-온, cis[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 페닐) 사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 피롤리딘-2-일리덴] 아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9 사이클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(2-티엔일)-9H-피라졸로[3,4c]-1 ,2,4-트리아졸로[4,3 a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(tert-부틸)-9H-피라졸로[3,4 c]-1 ,2,4-트리아졸로[4,3 a]피리딘, 임의선택적으로 라세믹 형태, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 또는 WO 2012/016845 및 WO 2012/016889에 개시되는 화합물들을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, PDE4 억제제는 테오필린, 아미노필린, 옥스트리필린, 로플루밀라스트 및 아프레밀라스트에서 선택된다. 추가로 바람직한 실시태양에서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트이다. 또 다른 실시태양에서, PDE4 억제제는 아프레밀라스트이다.
약제학적 조성물
하나의 양태에서, 본 발명은 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 PDE4 억제제, 및, 임의선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 치료적 유효량의 PDE4 억제제를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 약제학적 조성물은 상승적 유효량의 (i) PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 (ii) PDE4 억제제를 포함한다. 예를들면, 약제학적 조성물은 약 0.1 μg 내지 약 2 gm, 바람직하게는 약 1 μg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 μg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 100 μg 내지 약 100 mg의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 약 0.1 μg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 μg 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 μg 내지 약 50 mg, 예컨대 약 10 μg 내지 약 10 mg의 PDE4 억제제를 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 활성 성분들, 예컨대 호흡기 질환 예방 및/또는 치료용 성분들, 예컨대 베타2-작용제 (예를들면, 살부타몰, 살메테롤, 및 빌란테롤); 코르티코스테로이드 (예컨대 플루티카손 프로피오네이트 또는 푸로에이트, 플루니솔리드, 모메타손 푸로에이트, 로플레포니드 및 시클레소니드); 및 항콜린제 또는 항무스카린제 (예컨대 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 및 옥시부티닌); 및 이들의 조합을 더욱 포함한다.
약제학적 담체 및/또는 부형제는 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활유, 활제, 습윤제, 제어 방출 매트릭스, 착색제, 풍미제, 버퍼, 안정제, 가용화제, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 상기된 바와 같은 하나 이상의 다른 활성 성분들과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 활성 성분들과 함께 또는 순차적 방식으로 투여될 수 있다. 원하는 경우, 본 발명 약제학적 조성물 및 다른 활성 성분들은 공-투여되거나 또는 조합물로서 이들 모두가 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 하기와 같은 임의의 경로에 의해, 예컨대 제한되지는 않지만, 경구로, 비강내로, 국소로(예를들면, 경피로), 십이지장내로, 비경구로(정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 혈관내로, 복강내로 또는 주사로 또는 주입 포함), 진피내로, 유선내로, 척추강내로, 안구내로, 안구뒤로, 폐내(예를들면, 에어로졸화된 약물) 또는 피하로(장기간 방출을 위한 데포(depot) 투여 예를 들면, 비장 캡슐, 뇌, 또는 각막 하에서 포매되는 것을 포함함), 설하로, 항문으로, 직장으로, 질로, 또는 수술적 이식으로 (예를들면, 비장 캡슐 하 포매됨, 뇌, 또는 각막 하에 포매됨) 또는 흡입으로 투여될 수 있다.
본 조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태로 투여될 수 있거나, 건조된 분말, 예컨대 동결건조된 형태로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 다음 예를 포함하는, 전달에 편리한 형태로 포장될 수 있다: 고형 복용 형태 예컨대 캡슐, 봉지(sachet), 사셰(cachet), 젤라틴, 페이퍼, 정제, 좌약, 펠렛(pellet), 알약, 트로키(troch), 및 로젠지(lozenge). 포장의 유형은 일반적으로 원하는 투여 경로를 따를 것이다. 이식가능 지속 방출 제형은 경피 제형처럼 또한 고려된다. 하나의 바람직한 실시태양에서, 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐이다.
또 다른 실시태양에서, 약제학적 조성물은 흡입에 적합하다 (예를들면, 에어로졸화).
또한 본 발명은 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태 치료 용도의 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 자가면역 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태 치료 방법에 관한 것이고, 이를 필요로 하는 대상체에 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계로 구성된다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 이를 필요로 하는 대상체의 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태 치료 약제 제조를 위한 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에서, PI3K 델타 억제제는 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 염의 형태일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에서, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 염의 형태일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에서, PDE4 억제제는 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 염의 형태일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에 관한 것이고, PDE4 억제제는 로플루밀라스트이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시태양은 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에 관한 것이고, PDE4 억제제는 아프렐리밀라스트이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시태양은 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에 관한 것이고, PDE4 억제제는 테오필린이다.
치료 방법
본 발명의 또 다른 실시태양은 면역 시스템-관련 질환 (예를들면, 자가면역 질환), 염증 (예를들면, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염 및 면역 시스템장애) 연관 질환 또는 장애, 암 또는 기타 증식성 질환, 간 질환 또는 장애, 또는 신장 질환 또는 장애 치료 방법이다. 본 방법은 유효량의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 PDE4 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 PDE4 억제제 (및 임의선택적으로 다른 활성 성분들)은 단일 약제학적 조성물로 통합되어 투여되고, 또는 대안으로, 별개 약제학적 조성물들로 투여되고, 이들은 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다.
투여될 각각의 화합물의 양은 치료될 대상 (예컨대 포유동물 또는 특히 인간), 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배열 및 처방의의 재량에 따라 다르다. 일 실시태양에서, PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제의 효과적인 복용량은 단일 또는 분할 용량으로 체중 kg 당 일일 약 0.001 내지 약 100 mg, 예를들면, 약 1 내지 약 35 mg/kg/1일이다. 70 kg의 인간에 대하여, 그 범위는 약 0.05 내지 7 g/1일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/1일이다. 일 실시태양에서, PDE4 억제제에 대한 효과적인 복용량은 단일 또는 분할 용량으로 체중 kg 당 일일 약 0.001 내지 약 100 mg, 예를들면, 약 0.1 내지 약 100 mcg/kg/1일 (예를들면, 약 7 내지 약 7000 mcg/1일 또는 약 10 내지 약 1000 mcg/1일)이다. 유효량의 PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및/또는 PDE4 억제제는 단일 또는 다중 용량 (예를들면, 1일 2회 또는 3회)으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제는 각각 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 함량 범위에서 투여된다.
또 다른 실시태양에서, 약 0.05 mg 내지 약 7 g의 PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 약 7 내지 약 7000 mcg (예를들면, 약 10 내지 약 1000 mcg)의 PDE4 억제제가 매일 투여될 수 있다. 예를들면, PDE4 억제제가 로플루밀라스트인 경우, 약 100 내지 약 2000 mcg의 로플루밀라스트가 1일 투여된다 (바람직하게는 경구 또는 흡입에 의함). 또 다른 실시태양에서, 약 200, 300, 400, 500, 또는 600 mcg의 로플루밀라스트가 매일 투여된다 (바람직하게는 경구 또는 흡입에 의함).
PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 PDE4 억제제는 경구 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 일 실시태양에서, PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제는 흡입으로 투여되고 PDE4 억제제는 경구 투여된다. 또 다른 실시태양에서, PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 PDE4 억제제는 모두 경구 투여된다. 또 다른 실시태양에서, PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제는 경구 투여되고 PDE4 억제제는 흡입에 의해 투여된다. 또 다른 실시태양에서, PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 PDE4 억제제 모두는 흡입 투여된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 추가적인 실시태양들에서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제는 예를들면 경구 또는 흡입 투여된다. PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제 모두는 경구 투여된다. PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제 모두는 흡입 투여된다. PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 중 하나는 경구 투여되고 PDE4 억제제는 흡입 투여되고 또는 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 중 하나는 흡입 투여되고 PDE4 억제제는 경구 투여된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 추가적인 실시태양들에서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제는 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 100:1 비율로 투여된다.
일 실시태양에서, 치료적 유효량의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 1일 2회 내지 매 3주 1회 투여되고 치료적 유효량의 PDE4 억제제는 1일 2회 내지 매 3주 1회 투여된다.
면역 장애의 예시는 건선, 류마티스 관절염, 맥관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (장기, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 편 거부, 이식편-대-호스트 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, 제 I 형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염 (예를들면, 하시모토씨병 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발담즙간경변증, 알레르기성 결막염 및 아토피 피부염을 포함한다.
본 발명의 추가 실시태양은 다음 예들에서 선택되는 질환 또는 장애 치료 방법에 관한 것이고: 호흡기 질환 및 병태 예컨대 점액 생성 증가 또는 변경을 동반하는 기도 및 폐 질환 및/또는 기도 염증성 및/또는 폐쇄성 질환 예컨대 급성 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염 (COPD), 기침, 폐기종, 알레르기 또는 비-알레르기 비염 또는 부비강염, 만성 부비강염 또는 비염, 비강 폴립, 만성 부비동염, 급성 부비동염, 천식, 알레르기 기관지염, 폐포염, 농부 (Farmer's) 질환, 과민성 기도, 감염에 의한, 예를들면 세균 또는 바이러스 또는 기생충 또는 균류 또는 원충 또는 기타 병원체에 의한 기관지염 또는 폐렴, 소아 천식, 기관지 확장증, 폐섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지 및 폐 부종, 상이한 기원들에 의한 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 예를들면 흡인, 유독 가스, 증기의 흡입, 심장 마비, X-선, 방사선, 화학요법에 의한기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 교원질증 관련 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 예를들면 홍반성 낭창, 전신성강피증, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증 (IPF), 상이한 기원의 간질성 폐 질환 또는 간질성 폐렴, 예를들면 석면증, 규폐증, M. Boeck 또는 유육종증, 육아종성 림프종, 낭포성 섬유증 또는 점액성점착증, 또는 a-1-항트립신 결핍증; 또는 염증성 질환 및 병태 예컨대 다양한 기원의 위장관의 염증성 질환 예컨대 염증성 가용종, 크론병, 궤양성 대장염, 관절의 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 또는 비인두, 피부 또는 눈의 알레르기 염증성 질환, 예컨대 아토피 피부염, 계절성 및 통년성, 만성 두드러기, 원인미상 두드러기 및 알레르기 결막염; 및 특히 천식, 알레르기 및 비-알레르기 비염, COPD 및 아토피 피부염; 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태 치료 약제 제조를 위한 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물 용도에 관한 것이다, 특히 상기 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알레르기 및 비-알레르기 비염, COPD 및 아토피 피부염에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 호흡기 및 염증성 질환 및 병태 치료 용도를 위한 본원에 기재된 임의의 실시태양에 의한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 특히 호흡기 및 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알레르기 및 비-알레르기 비염, COPD 및 아토피 피부염에서 선택된다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예들에 의해 더욱 기술된다.
실시예들
하기 실시예들에 기재된 바와 같이, 화합물 A는 로플루밀라스트; 화합물 B는 IC87114; 화합물 C는 국제공개번호 WO 11/055215 (PCT/2010/002804)의 실시예 74 및 화합물 A1은 국제공개번호 WO 2012/151525 (PCT/US2012/036594)의 실시예 7이다. 대표적인 실시예들은 PDE-4 억제제로 로플루밀라스트 및 아프렐리밀라스트를 사용한다.
실시예 1
PI3K 델타 억제제 및 PDE-4 억제제의 조합 연구
본 연구에서 화합물 A는 PDE4 억제제로 사용되고 화합물 B 및 C는 PI3K 델타 억제제로서 사용되었다.
TNFα 추정: U937 세포를 96 웰 플레이트에서 웰 당 100,000 세포로 파종 (plated)하고 원하는 농도의 화합물과 30 분 동안 배양한 후 1 μg/ml LPS를 첨가하였다. 24 시간 후 상청액을 회수하고 TNFα 농도를 키트 제작업자 (eBioscience, USA)가 추천하는 프로토콜에 의해 ELISA로 추정하였다. 간단히, Nunc Maxisorp 플레이트를 1 mg/ml TNFα 코팅 항체100 μl으로 도포하였다. 상청액을 플레이트로 옮기고 37 °C에서 2 h 배양하였다. 항-TNFα 검출 항체 및 아비딘-HRP 및 이어 TMB 기질을 첨가하였다. Fluostar Omega (BMG Labtech, NC, USA)으로 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
결과: 결과를 도 1에 제시하였다. 10 μM의 화합물 A (로플루밀라스트)와 300 또는 30 nM의 화합물 B (IC87114)를 조합하면 효과적으로 각각 Emax 75% 및 58%로 TNFα 방출을 감소시켰다. TNFα 분비에서의 유의적 감소 (p<0.01)가 화합물 B 300 nM와 조합되는 화합물 A 300 nM 정도의 낮은 농도에서 관찰되고 이는 PI3Kδ 억제제 존재에서 로플루밀라스트는 COPD 악화 원인인 사이토카인 조절을 제어할 수 있다는 것을 나타낸다.
매트릭스 메탈로펩티아아제 (MMP)-9 정량화: MMP-9의 젤라티나아제 활성을 자이모그래피로 측정하였다. 상청액 중 단백질 (THP-1 세포를 50 ng PMA와 함께 24 h 배양 후)을 0.1% 젤라틴 (Sigma, USA) 함유 젤들에서 분리하였다. 젤들을 2.5% 트리톤 X-100에서 30 분 배양하여 복원하고, 10 mM CaCl2 및 0.05% ZnCl2 을 함유한 기질 버퍼 (50 mMTris-HCl, pH 7.5)에서 37 °C로 밤샘 배양하고 쿠마시브릴리언트블루 (0.5%)로 염색하였다. 겔의 블루 배경에서 투명영역은 젤라티나아제 활성이 존재한다는 것을 보인다. 분자량 마커 (Fermentas, Lithuania)를 각각의 젤과 함께 수행하였다. 밴드 강도를 ImageJ 1.42 (NIH, USA)을 이용하여 계산하였다.
결과: 결과를 도 2에 제시한다. 블랭크 웰과 비교할 때 유도에 의한 MMP-9 방출 2배 증가가 관찰되었다. MMP-9 감소를 위한 화합물 A의 IC50 은 577 nM이고 화합물 B 단독의 경우에는300 nM에서 MMP-9 방출에 대한 효과가 없었다. 그러나, 화합물 A와 함께 화합물 B (300 nM)가 존재하면, 가장 낮은 시험 농도 (0.1 nM)에서도 화합물 A의 효과를 효과적으로 증가시켰다.
포스포-Akt 추정을 위한 SDS-PAGE: U-937 단핵구를 50 ng/ml PMA와 함께 48 h 배양하여 대식세포로 분화시켰다. 세포를 트립신 처리하고 웰 당 100,000 밀도로 파종하고 2 h 동안 기아배지에서 CSE로 자극시켰다. RIPA 버퍼를 이용하고 SDS-PAGE로 수행하여 용해물을 만들어, PVDF 막으로 옮기고 포스포-Akt (S473) 항체 (Cell signaling, USA) 및 이어 항-래빗 IgG (Cell signaling, USA)로 탐색하였다. ImageJ 1.42 (NIH, USA)를 이용하여 밴드 강도를 계산하였다.
결과: 결과를 도 3에 제시한다. 개별적으로, 화합물 A 및 화합물 B는 각각 IC50 값들이 1934 및 780 nM으로 용량-의존적으로 Akt 인산화를 억제하였다. 그러나, 30 nM의 화합물 B와 조합하면, 화합물 A (1.5 nM) IC50 의 유의적 감소 (~1290 배)가 관찰되었고, 이는 MMP-9 감소와 일치되는 응답을 나타낸다.
호중구 엘라스타제의 정량화: 지역 혈액 은행에서 혈액을 입수하였다. 덱스트란 침강법으로 호중구를 얻었다. 세포를 96-웰 플레이트에서 웰 당100,000 세포로 파종하고, fMLP (1μM) 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Ala-p-니트로아날리드 (1μM) (Sigma)를 처리하고 2 h 배양하였다. 배양 후 분해 기질의 강도는 Fluostar Omega (BMG Labtech, NC, USA)으로405 nm에서 흡광도을 측정하여 결정하였다.
결과: 결과를 도 4에 제시한다. 화합물 A는 IC50 가 10.2 nM (Emax = 43%)으로 fMLP 유도 엘라스타제 방출을 억제하였지만 화합물 B 단독의 경우 감소는 미미하였다 (300 nM에서10%). 화합물 A를 300 nM의 화합물 B와 조합한 결과 화합물 A의 IC50 가 4.8 nM로 감소하면서 Emax (65%)가 증가하였다.
세포 증식 검정: A549 세포를 96-웰 플레이트에서 웰 당 10,000 세포로 파종하고 CSE와 함께 72 h 배양하였다. 100 μg MTT 첨가 및 37 °C에서 4 h 배양 후 형성되는 (DMSO 중) 용해성 포르마잔 양을 추정하여 세포 생존력을 결정하였다. 매질을 제거하고 결정을 100 μl DMSO에 녹였다. Fluostar Omega (BMG Labtech, NC, USA)로450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
결과: 결과를 도 5에서 제시한다. 화합물 A 및 300 nM 의 화합물 B의 조합으로 IC50 가 8.7 nM으로 CSE의 항-증식성 효과의 뚜렷한 역전이 유발되었다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 PDE4 억제제 및 PI3Kδ 억제제의 조합물은 폐포상피세포를 보호하고, 따라서 COPD 진행을 최소화시킨다고 판단하였다.
세포 주기 분석: A549 세포를 6-웰 플레이트에 웰 당 100,000 세포 밀도로 파종하고 CSE로 72 h 자극하였다. 배양 후, 세포를 70% 에탄올에서 고정시키고 분석될 때까지 4oC에서 보관하였다. 세포를 구아바 세포 주기 시약으로 제작업자 지시에 따라 염색하였다. 구아바 퍼스널 세포 분석 시스템 (Millipore, USA)으로 세포 주기 데이터를 얻었다.
결과: 결과를 도 6에 제시한다. 화합물 A로 처리하면 용량-의존적으로 세포사멸을 억제하였다. 화합물 A와 300 nM의 화합물 B의 조합물을 이용하면 이러한 감소 효과는 유의적으로 더욱 증가되었고, 이는 폐 손상 예방에 대한 이러한 조합물의 잠재적 유용을 나타낸다.
요약하면, LPS/CSE 자극에 의한 TNFα, pAkt, 및 분화 U937 대식세포에서 MMP-9 억제를 결정하였다. 엘라스타제 활성 조절에 의해 명백해진 호중구 기능성을 추정하였다. 또한 폐상피 세포의 CSE 유도 세포사멸에 대한 조합물 (화합물 A 및 B)의 보호 효과를 결정하였다. 데이터는 화합물 A (PDE4 억제제) 및 화합물 B (PI3K 델타 억제제)의 조합으로 나노 농도에서 TNFα, pAkt 및 MMP-9를 감소시키고 화합물 단독의 경우보다 더욱 수 배 효과적이라는 것을 보인다. 또한 호중구 엘라스타제 억제는 조합에 의해 유의적으로 증가되었고, 따라서 COPD 치료에 있어서 PI3K 델타 억제제 및 PDE4 억제제의조합으로 인한 치료적 이점에 대한 증거를 제공한다.
인간 전혈 (HWB)에서 LPS 유도 TNFα: 새롭게 채취된 HWB를 매질로 희석하고 원하는 농도의 억제제와 함께 15 분 배양하였다. LPS (1 μg/ml)를 첨가한 후 24 시간 동안 배양하였다. 상청액을 회수하고 TNFα ELISA 키트를 이용하여 TNFα를 추정하였다. 1000 nM의 화합물 C 또는 2.5 nM의 로플루밀라스트 단독 투여는, 현저한 반응을 일으키지 못하였지만 (TNFα 분비는 < 10 % 감소), 동일 농도로 투여될 때, 두 화합물들의 조합으로, TNFα 분비가 > 30% 감소되고, 즉, 화합물 C 또는 로플루밀라스트의 단독 투여와 비교할 때 조합물에 대한 잠재성은3-배 이상 증가하였고, 따라서 염증성 장애, 특히 기도 장애, 건선 및 RA 치료에 있어서 이러한 조합물의 상승적 효과 및 치료 적절성를 나타낸다.
PBMC에서 LPS 유도 TNFα: 전혈로부터의 PBMC (말초혈액 단핵세포)을 히스토페이크(Histopaque)를 이용한 밀도 구배에 의해 단리하고 원하는 농도의 억제제와 함께 15 분 배양하였다. LPS (1 μg/ml)를 첨가한 후 24 시간 동안 배양하였다. 상청액을 회수하고 TNFα ELISA 키트를 이용하여 TNFα를 추정하였다. 1000 nM의 화합물 C 단독 투여의 경우 TNFα 분비의 20% 감소를 초래하였지만, 1.25 nM 로플루밀라스트를 1000 nM의 화합물 C에 첨가하면 TNFα 분비는80% 감소, 즉, 화합물 C 단독의 경우보다 잠재성이4-배 증가하였고, 따라서 염증성 장애, 특히 기도 장애, 건선 및 RA 치료에 있어서 이러한 조합의 상승적 효과 및 치료 적절성를 나타낸다.
암컷 위스타 래트 (Wistar rat)에서 지질다당류 유도 폐 호중구증가: 호중구의 과도한 집중 및 연이은 활성화는 기도 및 폐에서의 여러 염증성 질환, 예컨대 중증 천식, COPD, 낭포성 섬유증, 및 급성 호흡곤란증후군의 진행 및 전개에 있어서 중요한 것으로 보인다. 호중구가 이들 질환에 기여하는 메카니즘에는 단백질분해효소, 예컨대 호중구 엘라스타제, 및 유리 산소 라디칼 방출이 관여된다. 방출되면, 이들 성분들이 기관지수축, 기관지 과민증, 과다-분비, 상피세포 손상, 및 기도에서의 조직 재구성을 일으킨다.
검역 기간 후, 절식시킨 동물을 무작위로 추출하여 그들의 체중에 따라 군으로부터 분리한다. 테스트 화합물은 현탁제로서의 트윈(Tween) 80과 함께 0.5% 메틸셀룰로스로 이루어진 현탁액으로서 제조한다. 화합물 또는 비히클은 부피 10㎖/㎏으로 위관영양법에 의해 투여된다. 동물들은 케타민으로 마취시키고 상기 화합물 투여 이래로 30분 후에 LPS 용액을 기관내로(intratracheally) 1 ㎎/㎏의 용량으로 투여하였다. LPS 주입 이래로 6시간 후에, 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관지에 캐뉼러를 설치하고, 기관지 캐뉼러를 통해 해파린화된 PBS(1 단위/㎖) 5㎖ 분획으로 4회(총 부피 20㎖) 폐를 세척한다. 기관지폐포 (BAL) 유체는 총 세포 및 백혈구 백분율 산정 (differential leukocyte count)을 위하여 검정될 때까지 2 - 8℃에서 보존해야 한다. BAL 유체는 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 총 백혈구 수는 혈구 카운터를 이용해서 BAL 유체 또는 혈액 중에서 결정하고, 1×106세포/㎖로 조정해야 한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 계산되어야 한다. 세포 도말(cell smear)을 작성하기 위하여 사이토스핀(cytospin) 3을 이용해서 세포 현탁액 100마이크로리터를 원심분리한다. 세포 도말은 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색되어야 하고, 슬라이드는 그들의 형태 특징에 따라서 호산구를 동정하기 위하여 현미경 관찰되어야 한다. 세포 도말내 300개의 백혈구 중 각 세포 유형의 수를 결정하여 백분율로 표현한다. 각 BALF 내 호산구의 수를 산출한다.
결과: 결과를 도 7A, 7B, 및 7C에 제시한다.
로플루밀라스트 유효용량: 로플루밀라스트는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg에서 대조군 대비 용량 의존성 호중구 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 -7.89%, 43.46%, 68.02%, 및 92.21%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 1.8 mg/kg이었다.
화합물 C 유효용량: 0.1, 1, 3 및 10 mg/kg로 화합물 C 경구 투여시 대조군 대비 용량 의존성 호중구 침윤 억제가 관찰되었다. 억제율은 각각 14.15%, 57.76%, 56.93%, 및 81.55%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 1 mg/kg이었다.
각각 ED50 용량의 로플루밀라스트 및 화합물 C의 조합: 로플루밀라스트 또는 화합물 C 단독은 각각1.8 및 1 mg/kg 용량에서 대조군 대비 36.18% 및 36.56% 호중구 침윤 억제를 보였다. 로플루밀라스트 (1.8 mg/kg)를 화합물 C (1 mg/kg 용량)와 조합할 때, 호중구 침윤 억제는 대조군 동물들 대비78.20 %로 증가하였다.
수컷 Balb/c 마우스에서 급성 담배 연기 유도 세포 침윤: 동물들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 1일째에, 마우스들에게 테스트 화합물 또는 비히클을 경구 경로로 투여하고, 30분 후에 테스트 화합물 투여 동물들을 전신 노출 박스에 배치한다. 1일 내지 4일째에, 마우스들을 6개피 담배의 주류 연기에 노출시킨다. 각 담배의 연기에의 노출은 10분 동안 지속하고 (담배를 처음 2분에 완전히 연소시키고, 이어서 동물 환기장치로 공기 흐름을 행하고) 신선한 실내 공기에 다음 20분 노출을 행한다. 매 두번째 담배 후 20분의 추가의 브레이크 시간에 신선한 실내 공기에의 노출을 행한다. 대조 동물들은 실내 공기 챔버에 노출시킨다. 1일에서 4일까지 동물들을 경구 경로로 테스트 화합물을 투여한다. 5일째에, 최종 담배 연기(cigarate smoke: CS) 노출 후 24시간에 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관에 캐뉼러를 설치하고, 기관 캐뉼러를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖) 0.5㎖ 분획으로 4회(총 부피 2㎖) 폐를 세척한다. 회수된 기관지폐포(BAL)를 총 세포 및 백혈구 백분율 산정에 대해 검정할 때까지 2-8℃에 보존한다. BAL 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 혈구 계수기를 이용해서 BAL 유체 및 혈액 중에서 총 백혈구수를 결정하고, 1×106세포/㎖로 조정한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 산출한다. 사이토스핀 3을 이용해서 세포 현탁액 40마이크로리터를 원심분리하여 세포 도말을 작성한다. 이 세포 도말을 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색하고, 그들의 형태 특징에 따라 각각의 세포를 동정하기 위하여 현미경으로 관찰한다. 세포 도말 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하며, 각 BAL 유체에서의 호중구 및 대식세포의 개수를 산출한다.
결과: 결과를 도 9에 제시한다.
로플루밀라스트 유효용량: 로플루밀라스트는 1, 3 및 10 mg/kg에서 대조군 대비 용량 의존성 대식세포 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 22.2%, 51.00%, 및 69.11%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 3.5 mg/kg이었다. 로플루밀라스트는 1, 3 및 10 mg/kg에서 대조군 대비 호중구 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 70.85%, 73.69%, 및 83.01%이고 호중구 침윤 50% 억제 (ED50) 용량은 조합 연구에서 고려되었다.
화합물 C 유효용량: 1, 3 및 10 mg/kg로 화합물 C 경구 투여시 대조군 대비 용량 의존성 대식세포 및 호중구 침윤 억제가 관찰되었다. 대식세포 침윤 억제율은 각각 34.84%, 42.09%, 및 61.77%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 4.4 mg/kg이었다. 화합물 C는 1, 3 및 10 mg/kg에서 대조군 대비 호중구 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 29.06%, 62.38%, 및 74.25%이고 호중구 침윤 50% 억제 (ED50) 용량은2.1 mg/kg이었다.
각각 ED50 용량의 로플루밀라스트 ＆ 화합물 C 조합: 로플루밀라스트 또는 화합물 C 단독은 각각3.5 및 3 mg/kg 용량에서 대조군 대비26.55% 및 30.01% 대식세포 침윤 억제를 보였다. 로플루밀라스트 (3.5 mg/kg)가 화합물 C (3 mg/kg 용량)와 조합될 때, 대식세포 침윤 억제는 대조군 동물들 대비99.89%로 증가하였다. 로플루밀라스트 또는 화합물 C 단독은 각각3.5 및 3 mg/kg 용량에서 대조군 대비 44.42% 및 41.47% 호중구 침윤 억제를 보였다. 유사하게, 로플루밀라스트 (3.5 mg/kg) 및 화합물 C (3 mg/kg 용량)의 조합으로 대조군 대비88.34% 호중구 침윤 억제를 보였다.
수컷 Balb/c 마우스에서 만성 담배 연기 유도 세포 침윤: 동물들은 실험 개시 전 7일 동안 적응시킨다. 동물들은 그들의 체중에 의거해서 각종 군으로 무작위로 분배한다. 1일 내지 11일째에, 마우스들을 4개피 담배의 주류 연기에 노출시킨다. 각 담배의 연기에의 노출은 10분 동안 지속하고 (담배를 처음 2분에 완전히 연소시키고, 이어서 동물 환기장치로 공기 흐름을 행하고) 신선한 실내 공기에 다음 20분 노출을 행한다. 매 두번째 담배 후 20분의 추가의 브레이크 시간에 신선한 실내 공기에의 노출을 행한다. 대조 동물들은 실내 공기 챔버에 노출시킨다. 6일에서 11일까지 동물들을 경구 경로로 테스트 화합물을 투여한다. 12일째에, 최종 담배 연기(CS) 노출 후 24시간에 동물들을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관에 캐뉼러를 설치하고, 기관 캐뉼러를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖) 0.5㎖ 분획으로 4회(총 부피 2㎖) 폐를 세척한다. 회수된 기관지폐포(BAL)를 총 세포 및 백혈구 백분율 산정에 대해 검정할 때까지 2- 8℃에 보존한다. BAL 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠릿을 헤파린화된 식염수 0.5㎖ 중에 재현탁시킨다. 혈구 계수기를 이용해서 BAL 유체 및 혈액 중에서 총 백혈구수를 결정하고, 1×106세포/㎖로 조정한다. 혈구 백분율 산정은 수동으로 산출한다. 사이토스핀 3을 이용해서 세포 현탁액 40마이크로리터를 원심분리하여 세포 도말을 작성한다. 이 세포 도말을 구별을 위하여 혈액 염색 용액으로 염색하고, 그들의 형태 특징에 따라 각각의 세포를 동정하기 위하여 현미경으로 관찰한다. 세포 도말 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하며, 각 BAL 유체에서의 호중구 및 대식세포의 개수를 산출한다.
결과: 결과를 도 11에 제시한다.
각각 ED50 용량의 로플루밀라스트 ＆ 화합물 C의 조합: 로플루밀라스트 또는 화합물 C 단독은 각각 1 및 1 mg/kg 용량에서 대조군 대비6.30% 및 -13.30% 대식세포 침윤 억제를 보였다. 로플루밀라스트 (1 mg/kg)를 화합물 C (1 mg/kg 용량)와 조합할 때, 대식세포 침윤 억제는 대조군 동물들 대비122.24% 로 증가하였다. 로플루밀라스트 또는 화합물 C 단독은 각각 1 mg/kg 및 1 mg/kg 용량에서 대조군 대비34.60% 및 4.08% 호중구 침윤 억제를 보였다. 유사하게, 로플루밀라스트 (1 mg/kg) 및 화합물 C (1 mg/kg 용량)의 조합은 대조군 대비77.78% 호중구 침윤 억제를 보였다.
실시예 2
이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE-4 억제제의 조합 연구
본 연구는 화합물 A1을 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제로 이용하여 수행되었다. 화합물 A1은 PI3K 델타 및 PI3K 감마 효소들 모두에 대하여 IC50 값은 ≤ 40 nM을 보인다.
MH-S (마우스 폐포 대식세포) 세포에서 LPS 유도 TNFα: MH-S는 LPS에 의해 유도될 때 상당량의 TNFα를 분비하는 마우스 폐포 대식 세포주를 나타낸다. 세포를 웰 당 150,000 세포로 파종하였다. 10 nM의 화합물 A1 (최종 농도)을 첨가하고 15 분 후에 로플루밀라스트를 첨가하였다. LPS (1μg/ml)를 첨가한 후 4 시간 배양하였다. 20 시간 후 상청액을 회수하고 ELISA 키트를 이용하여 TNFα를 추정하였다. 화합물 A1는 용량-의존적으로 TNFα, COPD 진행에 관여되는 중요 사이토카인을 억제하였다. 30 nM의 화합물 A1을 PDE4 억제제 로플루밀라스트에 첨가하면 로플루밀라스트 단독 IC50 대비 수 백 배의 IC50 감소를 보였고, 따라서 기도 장애에서 이러한 조합의 시너지 및 치료 적절성을 나타낸다. 유사하게, 15 nM의 화합물 A1 또는 130 nM의 아프렐리밀라스트 단독 투여는 뚜렷한 TNFα (~10%) 분비 감소를 유발시키지 못하지만, 동일 농도에서 두 화합물의 조합으로 35% 이상의 감소를 보였고, 따라서 염증성 장애, 특히 기도 장애, 건선 및 RA 치료에서 이러한 조합의 상승적 효과 및 치료 적절성을 제공한다.
THP-1 (인간 단핵구) 세포에서 LPS 유도 TNFα: THP-1는 LPS 유도에 의해 내인성 pAKT 수준을 향상시키고 상당량의 TNFα 을 분비하는 단핵 세포주를 나타낸다. 세포를 웰 당 150,000 세포로 파종하였다. 10 nM의 화합물 A1 (최종 농도)을 첨가하고 15 분 후에 로플루밀라스트를 첨가하였다. LPS (1μg/ml)를 첨가한 후 4 시간 배양하였다. 20 시간 후 상청액을 회수하고 ELISA 키트를 이용하여 TNFα를 추정하였다. 화합물 A1는 용량-의존적으로 TNFα, COPD 진행에 관여되는 중요 사이토카인을 억제하였다. 100 nM의 화합물 A1을 PDE4 억제제 로플루밀라스트에 첨가하면 로플루밀라스트 단독 IC50 대비 수 백 배의 IC50 감소를 보였고, 따라서 기도 장애에서 이러한 조합의 시너지 및 치료 적절성을 나타낸다.
인간 전혈 (HWB)에서 Con A + PMA 유도 IFNγ: 새롭게 채취된 HWB를 매질로 희석하고 원하는 농도의 억제제와 함께 15 분 배양하였다. 콘카나발린 A (25 μg/ml) + 포볼 미리스테이트 아세테이트 (50 ng/ml)를 첨가하여 사이토카인 방출을 유도하였다. 20 시간 후 상청액을 회수하고 ELISA 키트를 이용하여 IFNγ를 추정하였다. 10 nM 화합물 A1 단독 투여로는 IFNγ 분비에 영향을 미치지 못하였지만, 10 nM 화합물 A1 및 로플루밀라스트 조합 투여로는 로플루밀라스트 단독 IC50 대비 IC50 를3-배 감소시켰고, 따라서 기도 장애, 건선 및 RA 치료에 있어서 이러한 조합의 치료 적절성을 나타낸다.
인간 전혈 (HWB)에서 LPS 유도 TNFα: 새롭게 채취된 HWB를 매질로 희석하고 원하는 농도의 억제제와 함께 15 분 동안 배양하였다. LPS (1 μg/ml)를 첨가한 후 24 시간 동안 배양하였다. 상청액을 회수하고 eBioscience TNFα ELISA 키트를 이용하여 TNFα를 추정하였다. 100 nM의 화합물 A1 단독 투여는 TNFα 분비에 영향을 주지 않지만, 100 nM 화합물 A1 및 로플루밀라스트 조합의 투여로는 로플루밀라스트 단독 IC50 대비 IC50 를10-배 이상 감소시켰고 , 따라서 염증성 장애, 특히 기도 장애, 건선 및 RA 치료에 있어서 이러한 조합물의 상승적 효과 및 치료 적절성를 나타낸다.
PBMC에서 Con A + PMA 유도 IFNγ: 전혈로부터의 PBMC를 히스토페이크를 이용한 밀도 구배에 의해 단리하고 원하는 농도의 억제제와 함께 15 분 배양하였다. 콘카나발린 A (25 μg/ml) + 포볼 미리스테이트 아세테이트 (50 ng/ml)를 첨가하여 사이토카인 방출을 유도하였다. 20 시간 후 상청액을 회수하고 ELISA 키트를 이용하여 IFNγ를 추정하였다. 10 nM 화합물 A1 단독 투여로는 IFNγ 분비에 영향을 미치지 못하였지만, 10 nM 화합물 A1 및 로플루밀라스트 조합 투여로는 로플루밀라스트 단독 IC50 대비 IC50 를1.5-배 감소시켰고, 따라서 염증성 장애, 특히 기도 장애, 건선 및 RA 치료에 있어서 이러한 조합의 상승적 효과 및 치료 적절성을 나타낸다.
PBMC에서 LPS 유도 TNFα: 전혈로부터의 PBMC를 히스토페이크를 이용한 밀도 구배에 의해 단리하고 원하는 농도의 억제제와 함께 15 분 배양하였다. LPS (1 μg/ml)를 첨가한 후 24 시간 동안 배양하였다. 상청액을 회수하고 eBioscience TNFα ELISA 키트를 이용하여 TNFα를 추정하였다. 10 nM의 화합물 A1 단독 투여는 25% TNFα 분비 감소를 초래하지만, 10 nM 화합물 A1 및 로플루밀라스트 조합의 투여로는 로플루밀라스트 단독 IC50 대비 IC50 를3-배 감소시켰고 , 따라서 염증성 장애, 특히 기도 장애, 건선 및 RA 치료에 있어서 이러한 조합물의 치료 적절성를 나타낸다.
암컷 위스타 래트에서 지질다당류 유도 폐 호중구증가증: 실시예 1에 기재된 바와 같이 화합물 A1 및 로플루밀라스트로 암컷 위스타 래트에서 LPS 유도 폐 호중구증가증 절차를 수행하였다.
결과: 결과를 도 8A, 8B, 및 8C에 제시한다.
로플루밀라스트 유효용량: 로플루밀라스트는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg에서 대조군 대비 용량 의존성 호중구 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 -7.89%, 43.46%, 68.02%, 및 92.21%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 1.8 mg/kg이었다.
화합물 A1 유효용량: 0.1, 1, 및 10 mg/kg로 화합물 A1 경구 투여시 대조군 대비 용량 의존성 호중구 침윤 억제가 관찰되었다. 억제율은 각각 17.83%, 51.76%, 및 70.21%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 1.3 mg/kg이었다.
각각 ED50 용량의 로플루밀라스트 및 화합물 A1의 조합: 로플루밀라스트 또는 화합물 A1 단독은 각각1.8 및 1.3 mg/kg 용량에서 대조군 대비 36.18% 및 43.02% 호중구 침윤 억제를 보였다. 로플루밀라스트 (1.8 mg/kg)를 화합물 A1 (1.3 mg/kg 용량)와 조합할 때, 호중구 침윤 억제는 대조군 동물들 대비79.20 %로 증가하였다.
수컷 Balb/c 마우스에서 급성 담배 연기 유도 세포 침윤: 실시예 1에 기재된 바와 같이 화합물 A1 및 로플루밀라스트로 수컷 Balb/c 마우스에서 급성 담배 연기 유도 세포 침윤 절차를 수행하였다.
결과: 결과를 도 10에 제시한다.
로플루밀라스트 유효용량: 로플루밀라스트는 1, 3 및 10 mg/kg에서 대조군 대비 용량 의존성 대식세포 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 22.2%, 51.00%, 및 69.11%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 3.5 mg/kg이었다. 로플루밀라스트는 1, 3 및 10 mg/kg에서 대조군 대비 호중구 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 70.85%, 73.69%, 및 83.01%이고 호중구 침윤 50% 억제 (ED50) 용량은 조합 연구에서 고려되었다.
화합물 A1 유효용량: 0.1, 0.3 및 1 mg/kg로 화합물 A1 경구 투여시 대조군 대비 용량 의존성 대식세포 및 호중구 침윤 억제가 관찰되었다. 대식세포 침윤 억제율은 각각 20.60%, 75.19%, 및 93.11%이고 50% 억제 (ED50) 용량은 0.20 mg/kg이었다. 화합물 A1은 0.1, 0.3 및 1 mg/kg에서 대조군 대비 호중구 침윤 억제를 보였다. 억제율은 각각 14.76%, 51.31%, 및 112.83%이고 호중구 침윤 50% 억제 (ED50) 용량은0.26 mg/kg이었다.
각각 ED50 용량의 로플루밀라스트 ＆ 화합물 A1의 조합: 로플루밀라스트 또는 화합물 A1 단독은 각각3.5 및 0.3 mg/kg 용량에서 대조군 대비26.55% 및 31.33% 대식세포 침윤 억제를 보였다. 로플루밀라스트 (3.5 mg/kg)가 화합물 A1 (0.25mg/kg 용량)와 조합될 때, 대식세포 침윤 억제는 대조군 동물들 대비65.52%로 증가하였다. 로플루밀라스트 또는 화합물 A1 단독은 각각3.5 및 0.25 mg/kg 용량에서 대조군 대비 44.42% 및 36.69% 호중구 침윤 억제를 보였다. 유사하게, 로플루밀라스트 (3.5 mg/kg) 및 화합물 A1 (0.25 mg/kg 용량)의 조합으로 대조군 대비79.14% 호중구 침윤 억제를 보였다.
본원에서 본 발명이 특정한 실시태양들을 참조하여 기재되었음에도 불구하고, 이들 구현예는 단지 본 발명의 원리 및 적용을 예시하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 따라서 예시적인 구현예에 대해 수많은 변형이 이뤄질 수 있으며, 다른 배열이 상기 기술된 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 고안될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 청구항들이 본 발명의 범위를 규정하며, 이들 청구항 및 그의 등가물의 범위 내의 방법 및 구조들이 이에 의해 포함된다는 것이 의도된다.
본원에 언급된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허 출원들은 마치 각 개별적인 공개문헌, 특허 또는 특허 출원이 참조로 본원에 포함된 것으로 명시적으로 그리고 개별적으로 언급된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함되어 있다.

Claims (34)

  1. 치료적 유효량의 (i) PI3K 델타 억제제 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 (ii) PDE4 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, PI3K 델타 억제제 투여 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 투여 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
    Figure pat00004

    (I)
    , 식 중
    각각 나타나는 R은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, CN, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로부터 선택되고;
    R1 및 R2 은 동일 또는 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는 공통 원자에 직접 결합된 R1 및R2는 양쪽 모두, O, NRa 및 S로부터 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10 원 고리 (R1 및 R2 가 결합되는 탄소원자를 포함) 또는 옥소기 (=O)를 형성하도록 연결될 수 있고;
    Cy1 는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 단환식 기이고;
    Cy2 는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되고;
    L1 은 존재하지 않거나 또는 -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q- , -NRa- 또는 -C(=Y)-에서 선택되고;
    각각 나타나는 Ra 및Rb 은 동일 또는 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬, -NRcRd (식 중 Rc 및 Rd 은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬, 및 (C1-6)알콕시) 및 -ORc (식 중 Rc 은 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬)에서 선택되거나 또는 Ra 및 Rb 이 공통 원자에 직접 결합된 경우, 이들은, O, NRd (식 중Rd 은 수소 또는 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬) 또는 S로부터 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리 (Ra 및 Rb이 직접 결합되는 상기 공통 원자를 포함)를 형성하거나 또는 옥소기 (=O)를 형성하도록 연결될 수 있고;
    Y 는 O, S, 및 NRa에서 선택되고;
    n은 1, 2, 3 또는 4; 및
    q는 0, 1 또는 2이다.
  5. 제4항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
    Figure pat00005

    (II)
    , 식 중
    R, R1, R2, L1, Cy1 및 Cy2 는 제4항에서 기재된 바와 같다.
  6. 제4항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 식 (IA-I), (ΙΑ-II), (ΙΑ-ΠΙ) 또는 (IA-IV)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
    Figure pat00006

    , 식 중
    각각 나타나는 X는 독립적으로 CR3 또는 N에서 선택되고; 및
    각각 나타나는 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환 또는 비치환된 구아니딘, - COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, - N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, - NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, - ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2에서 선택되고, 상기 기들의 각각에서의 Rx, Ry 및 Rz 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는 O, NRf (식 중 Rf 는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬) 또는 S에서 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
  7. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, PI3K 델타 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
    2-((6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온 (IC87114),
    (S)-2-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (CAL-101),
    (S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
    (S)-3-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (IPI-145),
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE-4 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
    엔프로필린, 테오필린, 아미노필린, 옥스트리필린, 아프레밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스툼, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V 1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)-p-[(4aR*,10bS*) -9-에톡시-1 ,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1 ,6]-나프티리딘-6-일]-N,N-디이소-프로필벤자미드(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시 페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오 우레이도] 벤질)-2-피롤리돈, cis[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시 페닐)사이클로헥산-1-카르복실산], 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 페닐)사이클로헥산-1-온, cis[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 페닐) 사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 피롤리딘-2-일리덴] 아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9 사이클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(2-티엔일)-9H-피라졸로[3,4c]-1 ,2,4-트리아졸로[4,3 a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(tert-부틸)-9H-피라졸로[3,4 c]-1 ,2,4-트리아졸로[4,3 a]피리딘, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE-4 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
    테오필린, 아미노필린, 옥스트리필린, 로플루밀라스트, 아프레밀라스트, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료적 유효량의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 치료적 유효량의 PDE4 억제제는 조합 제형으로서 동시에 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료적 유효량의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 치료적 유효량의 PDE4 억제제는 순차적으로 투여되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 치료적 유효량의 PDE-4 억제제는 치료적 유효량의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 투여 전에 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료적 유효량의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 1일 2회 내지 매 3주 1회 투여되고, 치료적 유효량의 PDE4 억제제는 1일 2회 내지 매 3주 1회 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (장기, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 편 거부, 이식편-대-호스트 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, 제 I 형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발담즙간경변증, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알레르기 비염, 비-알레르기 비염, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 아토피 피부염으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제는 각각 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 범위의 함량으로 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제는 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 100:1 비율로 투여되는, 방법.
  19. (i) PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) PDE4 억제제, 및 (iii) 임의선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체, 활제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
    Figure pat00007

    (I)
    , 식 중
    각각 나타나는 R은 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, CN, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로부터 선택되고;
    R1 및 R2 은 동일 또는 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는 공통 원자에 직접 결합된 R1 및R2는 양쪽 모두, O, NRa 및 S로부터 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10 원 고리 (R1 및 R2 가 결합되는 탄소원자를 포함) 또는 옥소기 (=O)를 형성하도록 연결될 수 있고;
    Cy1 는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되는 단환식 기이고;
    Cy2 는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택되고;
    L1 은 존재하지 않거나 또는 -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q- , -NRa- 또는 -C(=Y)-에서 선택되고;
    각각 나타나는 Ra 및Rb 은 동일 또는 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬, -NRcRd (식 중 Rc 및 Rd 은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬, 및 (C1-6)알콕시) 및 -ORc (식 중 Rc 은 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬)에서 선택되거나 또는 Ra 및 Rb 이 공통 원자에 직접 결합된 경우, 이들은, O, NRd (식 중Rd 은 수소 또는 치환 또는 비치환된 (C1-6)알킬) 또는 S로부터 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리 (Ra 및 Rb이 직접 결합되는 상기 공통 원자를 포함)를 형성하거나 또는 옥소기 (=O)를 형성하도록 연결될 수 있고;
    Y 는 O, S, 및 NRa에서 선택되고;
    n은 1, 2, 3 또는 4; 및
    q는 0, 1 또는 2이다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
    Figure pat00008

    (II)
    , 식 중
    R, R1, R2, L1, Cy1 및 Cy2 는 제20항에서 기재된 바와 같다.
  22. 제20항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (IA-I), (ΙΑ-II), (ΙΑ-ΠΙ) 또는 (IA-IV)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 이의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
    Figure pat00009

    , 식 중
    각각 나타나는 X는 독립적으로 CR3 또는 N에서 선택되고; 및
    각각 나타나는 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환 또는 비치환된 구아니딘, - COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, - N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, - NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, - ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2에서 선택되고, 상기 기들의 각각에서의 Rx, Ry 및 Rz 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환된 아미노일 수 있거나, 또는 Rx, Ry 및 Rz 중 임의의 2개는 O, NRf (식 중 Rf 는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬) 또는 S에서 선택되고 또한 동일 또는 상이할 수 있는 헤테로원자를 임의 선택적으로 포함할 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-10원 고리를 형성하도록 연결될 수 있다.
  23. 제19항에 있어서, PI3K 델타 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
    2-((6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온 (IC87114),
    (S)-2-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (CAL-101),
    (S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 ,
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제19항에 있어서, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
    (S)-3-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (IPI-145),
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE-4 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
    엔프로필린, 테오필린, 아미노필린, 옥스트리필린, 아프레밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, 오글레밀라스툼, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V 1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, (-)-p-[(4aR*,10bS*) -9-에톡시-1 ,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1 ,6]-나프티리딘-6-일]-N,N-디이소-프로필벤자미드(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시 페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오 우레이도] 벤질)-2-피롤리돈, cis[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시 페닐) 사이클로헥산-1-카르복실산], 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 페닐)사이클로헥산-1-온, cis[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 페닐) 사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 피롤리딘-2-일리덴] 아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9 사이클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(2-티엔일)-9H-피라졸로[3,4c]-1 ,2,4-트리아졸로[4,3 a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디히드로-7-에틸-3-(tert-부틸)-9H-피라졸로[3,4 c]-1 ,2,4-트리아졸로[4,3 a]피리딘, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE-4 억제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
    테오필린, 아미노필린, 옥스트리필린, 로플루밀라스트 및 아프레밀라스트, 및 약제학적으로 허용 가능한 염들.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 PDE4 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (장기, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 편 거부, 이식편-대-호스트 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, 제 I 형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발담즙간경변증, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 치료 방법에 사용되는, 약제학적 조성물.
  29. 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (장기, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 편 거부, 이식편-대-호스트 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, 제 I 형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발담즙간경변증, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 치료 약제 제조에 있어서, 제19항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 의한 약제학적 조성물의 용도.
  30. 자가면역, 호흡기 또는 염증성 질환 또는 병태 치료용 키트에 있어서, 키트는:
    (i) 단일 약제학적 조성물 또는 개별적인 약제학적 조성물로 PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 (ii) PDE4 억제제,
    (ii) 임의선택적으로, PI3K 델타 또는 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 PDE4 억제제로 자가면역, 호흡기 또는 염증성 질환 또는 병태 치료를 위한 지시서, 및
    (iii) 임의선택적으로, 약제학적 조성물 또는 약제학적 조성물을 배치하는 용기를 포함하는, 키트.
  31. 제30항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 PDE4 억제제는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (장기, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 편 거부, 이식편-대-호스트 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, 제 I 형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 만성 재발 간염, 원발담즙간경변증, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태 치료용인, 키트.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, PI3K 델타 또는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 식 (I),(II), (IA-I), (ΙΑ· II), (ΙΑ-III), 및 (IA-IV)의 화합물에서 선택되는, 키트.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, PI3K 델타 억제제는 다음에서 선택되는, 키트.
    2-((6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온 (IC87114),
    (S)-2-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (CAL-101),
    (S)-2-(1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    (S)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제30항 또는 제31항에 있어서, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 다음에서 선택되는, 키트.
    (S)-3-(1-((9H-푸린-6-일)아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (IPI-145),
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온,
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
KR1020217001956A 2012-11-08 2013-11-07 Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 KR20210010958A (ko)

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