CN104870017A - 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状(例如牛皮癣、类风湿性关节炎、哮喘、COPD)的方法。所述方法包括施用PI3Kδ抑制剂或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂。本发明还涉及含有PI3Kδ或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂的药物组合物。

Description

含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
本申请要求2012年11月8日提交的印度专利申请号2762/CHE/2012以及2012年11月8日提交的4688/CHE/2012的权益，其各自是特此以引用方式整体并入。
技术领域
本发明涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状(诸如牛皮癣、类风湿性关节炎、哮喘以及COPD)的方法，其是通过施用PI3Kδ抑制剂或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂。本发明还涉及含有PI3Kδ或双重PI3Kδ-γ抑制剂和PDE4抑制剂的药物组合物。
背景技术
自体免疫、呼吸性以及炎性疾病，诸如类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣、全身性红斑狼疮(SLE)、慢性阻塞性肺病(COPD)以及哮喘，是与免疫系统调控异常或活动过度相关联的慢性且经常进行性的疾病。这些疾病的起因和促成因素仍不明确。其特征在于先天性和适应性免疫系统的多种炎性细胞之间的复杂细胞相互作用。因此，这些病状的疾病病因学的异质性和复杂性使得寻找新的细胞靶标更具挑战性，因为不清楚细胞浸润中对比“无辜”旁观者，谁才是主要的病理起作用因素。
类风湿性关节炎(RA)是一种进行性、全身性自体免疫疾病，其特征在于多个关节慢性发炎，伴有相关联的全身性症状，诸如疲劳。这种发炎引起关节疼痛、僵硬以及肿胀，从而因骨和软骨破坏而致使关节功能丧失，经常会导致进行性残疾。患有RA的患者发展其它全身性并发症的可能性增大，所述并发症诸如骨质疏松症、贫血以及其它影响肺和皮肤的病症。所述疾病还影响平均预期寿命，使得寿命缩短3到7年。
有多种治疗可供用于管理RA。一些解决了RA的征象和症状，其它治疗的目的在于更改病程并且积极地影响RA的全身效应，诸如疲劳和贫血。
现行治疗包括使用：
生物制剂：这些生物制剂是遗传工程改造的药物，其靶向特异性细胞表面标记物或称为细胞因子的免疫系统中的信使物质，所述细胞因子是由细胞产生以便在炎性应答过程中调控其它细胞。生物制剂靶向的特异性细胞因子的实例为肿瘤坏死因子α(TNFα)。
传统疾病改善抗风湿药物(DMARD)：这些药物是非特异性的免疫压制药物，旨在对抗RA的征象和症状，并且减缓进行性关节破坏。这些治疗经常彼此组合使用，或组合生物药剂使用，以便改进患者应答。
糖皮质类固醇(皮质类固醇)：这些是与皮质醇有关的抗炎性药物，皮质醇是一种体内天然产生的、通过抵消炎症而起作用的类固醇。然而，糖皮质类固醇的副作用，包括高血糖、骨质疏松症、高血压、体重增长、白内障、睡眠问题、肌肉损失以及对感染的易感性，限制了其使用。
非类固醇抗炎性药物(NSAID)：这些药物管理RA的征象和症状，诸如减少疼痛、肿胀以及发炎，但不改变病程或减缓关节破坏的进行。
还存在多种靶向免疫系统的其它组分的RA疗法。这些疗法包括靶向有助于减少关节以及全身发炎和RA进行的替换性细胞因子诸如白介素-6(IL-6)的生物性治疗。
哮喘是儿童中最常见的慢性疾病，并且还影响数百万的成人。全世界有大约23.5千万人罹患这种疾病。然而，哮喘的起因尚未充分了解。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种非常普遍的病状，并且是全世界发病率和死亡率的主要起因。随着疾病进行，患有COPD的患者可能趋向于频繁加剧，从而导致患者焦虑、健康状况恶化、肺功能下降以及死亡率增大。这些使得呼吸功能恶化的事件导致卫生保健利用、住院和成本增大。更糟糕的是，频繁加剧与肺功能的更快速下降相关联，进而缩短预期寿命。
根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)的推荐，COPD的一线疗法是长效β-激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂以及吸入型皮质类固醇。然而，这些药物减少与疾病相关联的症状和加剧，而不是靶向其分子和细胞基础。因此，仍然需要对COPD疗法的进一步改进。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)属于一类细胞内脂质激酶，其使肌醇磷脂(PI)的肌醇环的3位羟基磷酸化，从而产生脂质第二信使。有四种I类PI3K同工型——α、β、δ以及γ。
IC87114(2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮)是一种特异性PI3Kδ抑制剂(Sadhu，J.Immunology，1；170(5)：2647-2654，2003；国际公布号WO 2010/111432以及美国公布号2010/0249155和2010/0168139)。
CAL-101(艾代拉里斯(Idelalisib))、TGR-1202、AMG-319以及INCB040093已报告为PI3Kδ的抑制剂并且正处于积极临床研发中。IPI-145(杜威利斯(duvelisib))和CAL130已经报告为PI3Kδ/γ的双重抑制剂，IPI-145正处于针对癌症和哮喘的临床研究以及组合氨甲蝶呤针对RA的临床研究中。
磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制是COPD治疗的一种途径。罗氟司特(Roflumilast)，一种新型PDE4抑制剂，其减少COPD中的气道发炎，如通过痰嗜中性粒细胞和嗜伊红性粒细胞计数所评定。然而，罗氟司特展现出剂量依赖性毒性，这限制了罗氟司特在较高剂量下的使用。Calverley，P，Rabe K，等人，Roflumilast in Symptomatic ChronicObstructive Pulmonary Disease：Two Randomized Clinical Trials.TheLancet 2009；374：685-694；以及Fabbri，L，Calverley，P，等人，Roflumilastin Moderate to Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease Treatedwith Longacting Bronchodilators：Two Randomized Clinical Trials.TheLancet 2009；374：695-703。
另外，Celgene已在治疗牛皮癣性关节炎中针对PDE-4抑制剂阿普司特(aprelimilast)的两项III期研究中显示出阳性结果。
另一种PDE4抑制剂是来自Anacor Pharmaceuticals的AN2728，其已完成针对特异性皮炎的II期研究。最近，Chiesi Group宣布成功完成了对CHF6001的I期试验，CHF6001是一种吸入式PDE4抑制剂，其被研发用于治疗炎性呼吸性病症，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
然而，就功效和毒性而论，PDE4抑制剂具有窄的治疗窗口。
尽管当前可用的干预疗法，仍然需要用于自体免疫病症诸如RA和牛皮癣以及呼吸性病症诸如哮喘和COPD的改进的医学治疗。
因此，本发明的目的是提供活性增强的、用于治疗呼吸性和/或炎性疾病和病状的新型药物组合物和方法。
发明内容
本发明涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状诸如类风湿性关节炎(RA)或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。所述方法包括施用以下各项的组合：(i)PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂。已意外发现PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂与PDE-4抑制剂协同作用(即，所述组合展现出活性显著大于基于PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE-4抑制剂单独各自的个别活性将预期的活性)。PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂可共同施用(例如，通过在单个剂型中具有两者，或同时或连续施用单独的剂型)。这个组合特别可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、RA、COPD以及特异性皮炎。
一个实施方案为一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状(诸如RA或COPD)的方法，其包括向有需要的患者施用PI3Kδ抑制剂和PDE4抑制剂。优选地，施用治疗有效量的PI3Kδ抑制剂和PDE4抑制剂。
另一实施方案为一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状(诸如RA或COPD)的方法，其包括向有需要的患者施用双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂。优选地，施用治疗有效量的双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂。
另一实施方案为一种药物组合物，其包含(i)PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂。所述药物组合物可用于治疗自体免疫、呼吸性以及炎性疾病和病状，诸如治疗RA和COPD。
在一个实施方案中，药物组合物包含PI3Kδ抑制剂和PDE4抑制剂。在另一实施方案中，药物组合物包含双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂。在一个优选实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂。
本文所述的方法和组合物允许用较少量的活性剂来治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病和病状，进而允许成本节省、减少副作用，并且允许以更有效的方式持续较长时间段进行治疗。
在一个实施方案中，PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂是式(I)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的R独立地选自氢、卤素、-ORa、CN、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基以及取代的或未取代的杂环基团；
R1和R2可为相同或不同的，并且独立地选自氢、卤素以及取代的或未取代的C1-6烷基，或均直接结合至同一原子的R1和R2可接合以形成氧代基团(＝O)或取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括R1和R2结合的碳原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRa以及S的杂原子；
Cy1为选自以下的单环基团：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
Cy2选自取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(＝O)q-、-NRa-或-C(＝Y)-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同并且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基以及(C1-6)烷氧基)以及-ORc(其中Rc为取代的或未取代的(C1-6)烷基)，或当Ra和Rb直接结合至同一原子时，其可接合以形成氧代基团(＝O)或形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括Ra和Rb直接结合的所述同一原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRd(其中Rd为氢或取代的或未取代的(C1-6)烷基)或S的杂原子；
Y选自O、S以及NRa；
n为1、2、3或4；并且
q为0、1或2。
在一个实施方案中，式(I)化合物为式(II)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、L1、Cy1以及Cy2如以上对于式(I)所定义。
在另外的实施方案中，式(I)化合物选自式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)以及(IA-IV)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
R、Cy1、R1、R2、n以及q如以上所定义；
每次出现的X独立地选自CR3或N；并且
每次出现的R3独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx以及-ONO2，其中以上各基团中的Rx、Ry以及Rz可为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基环或取代的或未取代的氨基，或Rx、Ry以及Rz中的任意两者可接合以形成取代的或未取代的饱和或不饱和的3-10员环，所述环可任选地包含可相同或不同并且选自O、NRf(其中Rf为氢或取代的或未取代的烷基)或S的杂原子。
在优选实施方案中，本发明涉及治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状的方法，其包括施用PI3Kδ或双重，PI3Kδ和γ抑制剂与PDE4抑制剂的组合，其中如上所述PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂为式(I)、(II)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)或(IA-IV)的化合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及包含PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂的药物组合物，其中如上所述，PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂为式(I)、(II)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)或(IA-IV)的化合物。
在优选实施方案中，式(I)化合物选自：
2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-溴-2-(吗啉代甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-溴-2-(吗啉代甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮盐酸盐；
2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吗啉代甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(吗啉代甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮盐酸盐；
2-[(1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-溴-2-[(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[(1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[(6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-溴-2-[(6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[(9H-嘌呤-6-基硫代)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-溴-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉代甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-溴-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉代甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮盐酸盐；
3-(4-氟苯基)-2-(吗啉代甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-2-(吗啉代甲基)-4H-苯并吡喃-4-酮盐酸盐；
2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-邻甲苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
7-[(6-溴-4-氧代-3-苯基-4H-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基硫代)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲氧基-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-邻甲苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-羟基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(3-(4-氨基-1-((4-氧代-3-苯基-4H-苯并吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-2-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-氯-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
甲基氨基甲酸叔丁基-(5-(4-氨基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)硫代苯-2-基)酯；
2-(1-(4-氨基-3-(5-(氨基甲基)硫代苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-(4-氨基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-甲醛；
2-(1-(4-氨基-3-(5-(羟基甲基)硫代苯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(二苯并[b，d]呋喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(3-(4-乙酰基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]硫代苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(5-氯硫代苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基氨基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]硫代苯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(6-乙氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氨基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯甲酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-(4-氨基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-甲醛；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(2-羟基乙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(异丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二甲基氨基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]硫代苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-吗啉代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(甲基硫代)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮4-甲基苯磺酸盐；
2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮4-甲基苯磺酸盐；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(4-异丁基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-(甲基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苄基)甲磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基苯磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯磺酰胺；
2-(1-(4-氨基-3-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
2-(1-(4-氨基-3-(5-甲基硫代苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮4-甲基苯磺酸盐；
(+)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)/(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
2-(1-(4-氨基-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(5-(吗啉代甲基)硫代苯-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)异丁酰胺；
N-(4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(1-(4-(二甲基氨基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-4-吗啉代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺；
N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-4-吗啉代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)异丁酰胺；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮磺酸盐；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮樟脑磺酸盐；
2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-(二甲基氨基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
(+)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-吗啉代-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)/(R)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-4-吗啉代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-5-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-吗啉代-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮；
5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)异吲哚啉-1-酮；
2-(1-(3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
N-(3-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-(6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-2-(1-(6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-(2-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)/(R)-5-氟-2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)/(R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-邻甲苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；以及
其药学上可接受的盐。
在另一优选实施方案中，式(I)化合物为选自以下的PI3Kδ抑制剂：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(IC87114)；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(CAL-101，艾代拉里斯)；
INCB040093；
AMG 319；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物C)；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；以及
其药学上可接受的盐。
在另一优选实施方案中，式(I)化合物为选自以下的双重PI3Kδ和γ抑制剂：
(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(IPI-145)；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物A1)；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；以及
其药学上可接受的盐。
在优选实施方案中，PDE-4抑制剂为阿普司特或罗氟司特。
另一实施方案为一种用于治疗自体免疫、呼吸性或炎性疾病或病状的试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)PI3Kδ或PI3Kδ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂，其处于单一药物组合物或单独的药物组合物中；
(ii)任选地，用于使用PI3Kδ或PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂治疗自体免疫、呼吸性或炎性疾病或病状的用法说明书；以及
(iii)任选地，用于放置所述一种或多种药物组合物的容器。
附图说明
图1描绘化合物A以及其与30和300nM化合物B的组合对抑制TNFα自U-937细胞释放的影响。**p＜0.01并且***p＜0.001(对比化合物A)。
图2描绘化合物A以及其与300nM化合物B的组合对MMP-9自THP-1细胞释放的影响。
图3描绘有和没有化合物B(30nM)情况下，化合物A对pAkt(S473)在用香烟烟雾提取物(CSE)刺激的分化U937细胞中的表达的影响。
图4描绘化合物A以及其与化合物B(300nM)的组合对抑制弹性蛋白酶自人嗜中性粒细胞释放的影响。**p＜0.01并且***p＜0.001(对比化合物A)。
图5描绘化合物A以及其与化合物B(300nM)的组合对CSE诱导后A549细胞增殖的影响。*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，并且***表示p＜0.001，与施用化合物A单独相比。
图6描绘化合物A以及其与化合物B(300nM)的组合对A549细胞中细胞凋亡的抑制作用。
图7A、7B以及7C分别描绘化合物A、化合物C以及其组合对嗜中性粒细胞浸润的抑制作用。
图8A、8B以及8C描绘化合物A、化合物A1以及其组合对嗜中性粒细胞浸润的抑制作用。
图9描绘化合物A、化合物C以及其组合在雄性Balb/c小鼠的急性香烟烟雾诱导的细胞浸润中对巨噬细胞浸润的抑制作用。
图10描绘化合物A、化合物A1以及其组合在雄性Balb/c小鼠的急性香烟烟雾诱导的细胞浸润中对巨噬细胞浸润的抑制作用。
图11描绘化合物A、化合物C以及其组合在雄性Balb/c小鼠的慢性香烟烟雾诱导的细胞浸润中对巨噬细胞浸润的抑制作用。
具体实施方式
定义
当本文中使用范围用于物理特性诸如分子量或化学特性诸如化学式时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数量或数值范围时，术语“约”意指所提及的数量或数值范围是实验变异(或统计实验误差)范围内的近似值，并且因此数量或数值范围可例如在所陈述数量或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和有关术语诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)包括那些实施方案，例如物质、组合物、方法或过程等等的“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的任何构成的实施方案。
通篇以下缩写和术语具有所指示的含义：PI3-K＝磷酸肌醇3-激酶；PI＝磷脂酰肌醇；并且MeI＝甲基碘。
除非另有指示，否则本文所使用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规含义。
术语“取代的或未取代的”，“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“芳基烷基”、“环烷基”、“环烷基烷基”、“环烯基烷基”、“环烯基”、“杂芳基”、“杂芳基烷基”、“杂环”(或杂环基)以及“杂环基烷基”如国际专利申请号PCT/IB2010/002804和PCT/US2012/36594所定义。本文所述的PI3K抑制剂的合适药学上可接受的盐包括国际专利申请号PCT/IB2010/002804和PCT/US2012/36594中所述的那些。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物或化合物组合足以实现所打算的应用、包括但不限于疾病治疗的量，如以下所定义。治疗有效量可取决于以下各项而变：所打算的应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病病状，例如受试者的体重和年龄、疾病病状的严重程度、施用方式等等，其可由本领域普通技术人员容易地确定。所述术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答、例如减少血小板粘附和/或细胞迁移的剂量。具体剂量将取决于所选的特定化合物、待遵守的给药方案、是否组合其它化合物施用、施用时机、被施用其的组织以及携带其的物理递送系统而变。
如本文所用，术语“治疗(treatment和treating)”是指获得有益或所需结果的途径，所述有益或所需结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症。另外，通过根除或改善与潜在病症相关联的一种或多种生理学症状，以使得在患者中观察到好转来实现治疗益处，尽管患者可能仍然罹患潜在的病症。对于预防益处，可将组合物施用给有风险发展特定疾病的患者，或施用给报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使可能尚未作出对此疾病的诊断。
如本文所用的术语“治疗作用”包涵如以上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病状出现、延迟或消除疾病或病状的症状发作，减缓、停止或逆转疾病或病状进行，或其任何组合。
术语“受试者”或“患者”是指动物，诸如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可用于人体治疗学和兽用应用。在一些实施方案中，患者为哺乳动物，并且在一些实施方案中，患者为人。对于兽用目的，术语“受试者”和“患者”包括但不限于农畜，包括牛、绵羊、猪、马和山羊；伴侣动物，诸如狗和猫；野外动物和/或动物园动物；实验室动物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和仓鼠；以及禽类，诸如鸡、火鸡、鸭以及鹅。
如应用于生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition或selectively inhibit)”是指与脱靶信号传导活性相比，药剂经由直接或间接与靶标相互作用选择性地减少靶信号传导活性的能力。
如本文所用，术语“PI3-激酶δ选择性抑制剂”一般是指与PI3K家族的其它同工酶(α、β以及γ)相比，更有效地抑制PI3-激酶δ同工酶的活性的化合物。例如，PI3-激酶δ选择性抑制剂可指展现出的关于δI型PI3-激酶的50％抑制浓度(IC50)比抑制剂关于其余的其它I型PI3-激酶(即，α、β以及γ)的IC50低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍的化合物。
如本文所用，术语“双重PI3-激酶δ和γ抑制剂”一般是指与PI3K家族的其它同工酶相比，更有效地抑制PI3-激酶δ与γ同工酶两者的活性的化合物。因此，与为“非选择性PI3K抑制剂”的常规PI3K抑制剂诸如渥曼青霉素(wortmannin)和LY294002相比，PI3-激酶δ和γ双重抑制剂化合物对于PI3-激酶δ和γ的选择性更大。
例如，双重PI3-激酶δ和γ选择性抑制剂可指展现出的关于δ和γI型PI3-激酶的50％抑制浓度(IC50)比抑制剂关于其余的其它I型PI3-激酶(即，α和β)的IC50低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍的化合物。
本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性应答相关联的病状的方法。“炎性应答”的特征在于发红、发热、肿胀以及疼痛(即发炎)并且典型地涉及组织损伤或破坏。炎性应答通常为由组织损伤或破坏引出的局部化的保护性应答，其用来破坏、稀释或隔开(隔离)损伤性试剂和损伤的组织。炎性应答显然与白细胞流入和/或白细胞(例如嗜中性粒细胞)趋化性相关联。炎性应答可由感染病原性生物和病毒，非感染性方式诸如创伤或心肌梗塞或中风后再灌注、对外来抗原的免疫应答以及自体免疫疾病产生。可用根据本发明的方法和化合物治疗的炎性应答包涵与特异性防御系统的反应相关联的病状以及与非特异性防御系统的反应相关联的病状。
本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关联的病状的方法。“炎性细胞活化”是指炎性细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(多形核白细胞，包括嗜中性粒细胞、嗜碱粒细胞以及嗜伊红性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗氏细胞以及内皮细胞)中通过对增殖细胞应答的刺激(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)进行的诱导，可溶性介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)的产生，或新的或增大数量的介体(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达。本领域技术人员应了解这些细胞中的这些表型中的一种或其组合的活化可促使炎性病状起始、维持或加剧。
如本文中所用“自体免疫疾病”是指任何组的病症，其中组织损伤与体液或细胞介导的针对身体自身成分的应答相关联。
“过敏性”疾病一般是指由过敏导致的任何症状、组织损害或组织功能丧失。
“关节炎性”疾病一般是指特征在于可归因于多种病因学的关节炎性病变的任何疾病。
“皮炎”一般是指特征在于可归因于多种病因学的皮肤发炎的一大类皮肤病中的任一种。
如本文所用，术语“共同施用”、“组合施用”以及其在语法上的等同物包涵向动物施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物均同时存在于动物体内。共同施用包括以独立的组合物同时施用、以独立的组合物在不同时刻施用、或以两种药剂均存在的一种组合物进行施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括衍生自诸如以下的无机碱的盐：Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn以及Mn；诸如以下的有机碱的盐：N，N′-二乙酰基乙二胺、葡萄糖胺、三乙基胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄基胺、三烷基胺以及硫胺素；诸如以下的手性碱的盐：烷基苯基胺、甘氨醇以及苯基甘氨醇；诸如以下的天然氨基酸的盐：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸以及丝氨酸；本发明化合物与烷基卤、烷基硫酸酯诸如MeI和(Me)2SO4的季铵盐；诸如以下的非天然氨基酸的盐：如D-异构体或取代的氨基酸；胍的盐；以及取代的胍的盐，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基，铵或取代的铵盐以及铝盐。适当时，盐可包括酸加成盐，其为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐以及酮戊二酸盐。
PI3Kδ和双重PI3Kδ和γ抑制剂
可用于本文所述的组合物和方法中的PI3-激酶δ选择性抑制剂以及双重PI3-激酶δ和γ抑制剂的实例包括但不限于CAL-101(艾代拉里斯)、IPI-145(杜威利斯)以及以下各项中公开的化合物：国际公布号WO 2012/151525、美国专利公布号2011/0118257和2012/0289496、2010年11月3日提交的国际专利申请号PCT/IB2010/002804、2012年5月4日提交的PCT/US2012/36594、2013年7月2日提交的PCT/US2013/055434以及2013年7月2日提交的美国专利申请号13/933,856。以下各项还公开另外的非限制性实例：国际公布号WO2001/081346、WO 2003/035075、WO 2005/113554、WO 200/113556、WO 2006/024666、WO 2008/118454、WO 2008/118455、WO2009/010530，WO 2009/064802、WO 2009/088986、WO 2009/088990、WO 2009/147189、WO 2010/005558、WO 2010/051042、WO2010/051043、WO 2010/056320、WO 2010/057048、WO 2010/092015、WO 2010/092962、WO 2010/096389、WO 2010/102958、WO2010/110685、WO 2010/110686、WO 2010/111432、WO 2010/123931、WO 2010/135014、WO 2010/136491、WO 2010/138589、WO2010/144513、WO 2010/151737、WO 2010/151740、WO 2010/151791、WO 2011/005119、WO 2011/008302、WO 2011/008487、WO2011/011550、WO 2011/012883、WO 2011/021038、WO 2011/022439、WO 2011/041399、WO 2011/041634、WO 2011/048111、WO2011/048936、WO 2011/055215、WO 2011/075268、WO 2011/075630、WO 2011/075643、WO 2011/101429、WO 2011/123751、WO2011/130342、WO 2011/156759、WO 2011/163195、WO 2012/003262、WO 2012/003264、WO 2012/003271、WO 2012/003274、WO2012/003278、WO 2012/003283、WO 2012/004299、WO 2012/007493、WO 2012/0135009、WO 2012/020762、WO 2012/021696、WO2012/032067、WO 2012/037204、WO 2012/037226、WO 2012/040634、WO 2012/044641、WO 2012/052753、WO 2012/055846、WO2012/061696、WO 2012/064973、WO 2012/068343、WO 2012/087784、WO 2012/087881、WO 2012/097000、WO 2012/107465、WO2012/116237、WO 2012/121953、WO 2012/125510、WO 2012/125629、WO 2012/126901、WO 2012/135160、WO 2012/135166、WO2012/135175、WO 2012/140419、WO 2012/146666、WO 2012/146667、WO 2012/148548、WO 2012/151525、US 2012/0220575、US2012/0238587、WO 2013/012915、WO 2013/012918、WO 2013/032591、WO 2013/033569、WO 2013/052699、WO 2013/057711、WO2013/067141、WO 2013/067306、WO 2013/071264、WO 2013/078441、WO 2013/082540、WO 2013/090725、WO 2013/116562、WO2013/132270、WO 2013/134288、WO 2013/136075以及WO2013/136076。描述PI3K抑制剂和其制备的这些公布各自是以引用方式并入本文中。
PDE-4抑制剂
用于本文所述的组合物和方法中的合适PDE-4抑制剂包括但不限于恩丙茶碱(enprofylline)、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、阿普司特(apremilast)、罗氟司特、阿瑞罗(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrine)、利米司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofylline)、阿替唑兰(atizorame)、奥格米坦(oglemilastum)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V1 1294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)-p-[(4aR*、10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]-二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫代脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、乙酸(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、乙酸(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、9环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶以及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶，其任选地呈外消旋形式、作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，或WO 2012/016845和WO2012/016889中所公开的化合物。
在优选实施方案中，PDE4抑制剂选自茶碱、氨茶碱、胆茶碱、罗氟司特以及阿普司特。在另一优选实施方案中，PDE4抑制剂为罗氟司特。在另一实施方案中，PDE4抑制剂为阿普司特。
药物组合物
在一方面，本发明提供包含以下各项的药物组合物：PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ双重抑制剂以及PDE4抑制剂，和任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及治疗有效量的PDE4抑制剂。在另一实施方案中，药物组合物包含协同有效量的(i)PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂。例如，药物组合物可包含约0.1μg至约2g、优选地约1μg至约1000mg、更优选地约10μg至约500mg、诸如约100μg至约100mg的PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂，以及约0.1μg至约500mg、优选地约1μg至约100mg、更优选地约10μg至约50mg、诸如约10μg至约10mg的PDE4抑制剂。
药物组合物还可包含一种或多种另外的活性成分，诸如可用于预防和/或治疗呼吸性疾病的那些，诸如β2-激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)以及维兰特罗(vilanterol))；皮质类固醇(诸如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)或糠酸氟替卡松、氟尼缩松(flunisolide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、罗氟奈德(rofleponide)以及环索奈德(ciclesonide)；以及抗胆碱能或抗毒蕈碱剂(诸如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxytropiumbromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)以及奥昔布宁(oxybutynin))，以及其组合。
药物载体和/或赋形剂可选自稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、控释基质、着色剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及其组合。
本发明的药物组合物可单独或与一种或多种另外的活性剂组合施用，所述另外的活性剂诸如以上所述的那些。本发明的药物组合物可与一种或多种其它活性剂一起或以顺序方式进行施用。需要时，本发明的药物组合物和其它活性成分可共同施用，或两者可顺序施用以便将它们用作一个组合。
本发明的化合物和药物组合物可通过能够将化合物递送至作用部位的任何途径施用，诸如但不限于口服、鼻内、表面(例如经皮)、十二指肠内、胃肠外(包括静脉内、动脉内、肌肉内、血管内、腹膜内或通过注射或输注)、皮内、通过乳房内、鞘内、眼内、眼球后、肺内(例如气雾化药物)或皮下(包括贮库施用以用于长期释放，例如包埋在脾被膜、脑下或角膜中)、舌下、经肛门、经直肠、经阴道或通过手术植入(例如包埋在脾被膜、脑下或角膜中)或通过吸入。
组合物可以固体、半固体、液体或气态形式施用，或可呈干燥粉末、诸如冻干形式。药物组合物可以便于递送的形式进行封装，所述形式包括例如固体剂型，诸如胶囊、小药囊、扁囊剂、明胶、纸、片剂、栓剂、丸剂、药片、锭剂以及糖锭。封装的类型一般将取决于所需施用途径。如同经皮制剂，还涵盖植入式持续释放制剂。在一个优选实施方案中，药物组合物为固体口服剂型，诸如片剂或胶囊。
在另一实施方案中，药物组合物适合吸入(例如通过气雾化)。
本发明还涉及根据本文所述的任一实施方案的药物组合物，其用于治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病以及病状。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病以及病状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的药物组合物。
本发明的另一实施方案涉及根据本文所述的任一实施方案的药物组合物的用途，其用于制造供治疗有需要的受试者的自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病以及病状的药剂。
在根据本文所述的任一实施方案的药物组合物中，PI3Kδ抑制剂可呈溶剂合物、水合物或与药学上可接受的酸或碱的盐形式。
在根据本文所述的任一实施方案的药物组合物中，双重PI3Kδ和γ抑制剂可呈溶剂合物、水合物或与药学上可接受的酸或碱的盐形式。
在根据本文所述的任一实施方案的药物组合物中，PDE4抑制剂可呈溶剂合物、水合物或与药学上可接受的酸或碱的盐形式。
在一个实施方案中，本发明涉及一种根据本文所述的任一实施方案的药物组合物，其中PDE4抑制剂为罗氟司特。
本发明的另一特定实施方案涉及根据本文所述的任一实施方案的药物组合物，其中PDE4抑制剂为阿普司特。
本发明的另一特定实施方案涉及根据本文所述的任一实施方案的药物组合物，其中PDE4抑制剂为茶碱。
治疗方法
本发明的另一实施方案为一种治疗以下疾病的方法：与免疫系统有关的疾病(例如自体免疫疾病)、涉及发炎的疾病或病症(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球性肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎以及免疫系统病症)、癌症或其它增生性疾病、肝脏疾病或病症或肾脏疾病或病症。所述方法包括施用有效量的PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ双重抑制剂以及PDE4抑制剂。
PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ双重抑制剂以及PDE4抑制剂(和任选地其它活性成分)可并入单一药物组合物中并施用，或者可以单独的药物组合物施用，这些单独的药物组合物可同时或在不同时刻施用。
待施用的每种化合物的量取决于所治疗的受试者(诸如哺乳动物或特别是人类)、病症或病状的严重程度、施用率、化合物的性质以及处方医师的判断。在一个实施方案中，PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂的有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，例如约1至约35mg/kg/天，按单一或分次剂量。对于70kg的人来说，这将相当于约0.05至7g/天、优选地约0.05至约2.5g/天。在一个实施方案中，PDE4抑制剂的有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，例如约0.1至约100mcg/kg/天，按单一或分次剂量(例如约7至约7000mcg/天或约10至约1000mcg/天)。可按单一或多个剂量(例如每天两次或三次)施用有效量的PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂和/或PDE4抑制剂。
在另一实施方案中，PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂各自按范围为约0.01mg至约1000mg的量施用。
在另一实施方案中，每天施用约0.05mg至约7g的PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂以及约7至约7000mcg(例如约10至约1000mcg)的PDE4抑制剂。例如，当PDE4抑制剂为罗氟司特时，每天施用约100至约2000mcg的罗氟司特(优选地口服或通过吸入)。在另一实施方案中，每天施用约200、300、400、500或600mcg的罗氟司特(优选地口服或通过吸入)。
PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂以及PDE4抑制剂可口服或通过吸入施用。在一个实施方案中，PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂通过吸入施用，并且PDE4抑制剂口服施用。在另一实施方案中，PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂以及PDE4抑制剂均口服施用。在另一实施方案中，PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂口服施用，并且PDE4抑制剂通过吸入施用。在另一实施方案中，PI3Kδ或PI3Kδ和γ双重抑制剂以及PDE4抑制剂均通过吸入施用。
在本文所述的任一方法的另外实施方案中，PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂是口服或通过吸入施用。例如，PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂可并且PDE4抑制剂是口服施用。PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂可并且PDE4抑制剂是通过吸入施用。PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂中的一者口服施用，并且PDE4抑制剂通过吸入施用，或者PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂中的一者通过吸入施用，并且PDE4抑制剂口服施用。
在本文所述的任一方法的另外实施方案中，PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂以按重量计约1∶100至约100∶1的比率施用。
在一个实施方案中，治疗有效量的PI3Kδ或双重PI3Kδ和γ抑制剂是每天两次至每三周一次进行施用，并且治疗有效量的PDE4抑制剂是每天两次至每三周一次进行施用。
可通过本发明的化合物进行治疗的免疫病症的实例包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹，同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥反应、移植物对抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦氏综合症(Sjogren′ssyndrome)、甲状腺炎(例如桥本氏(Hashimoto′s)和自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、多发性硬化症、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、过敏性结膜炎以及特异性皮炎。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗选自以下的疾病或病症的方法：呼吸性疾病和病状，诸如气道和肺部疾病，其伴有增多的或改变的粘液产生，和/或气道的炎性和/或阻塞性疾病，诸如急性支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或窦炎、慢性窦炎或鼻炎、鼻息肉病、慢性鼻窦炎、急性鼻窦炎、哮喘、过敏性支气管炎、牙槽炎、农民病、高反应性气道、由例如细菌或病毒或蠕虫或真菌或原生动物或其它病原体感染引起的支气管炎或肺炎、小儿哮喘、支气管扩张症、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征、支气管和肺水肿、由不同起源引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎，所述起源例如呼吸、吸入毒性气体、蒸气，由心脏衰竭、X射线、放射、化学疗法引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎，与胶原性疾病相关联的支气管炎或肺炎或间质性肺炎，所述胶原性疾病例如红斑狼疮、全身性硬皮病、非肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)，不同起源的间质性肺病或间质性肺炎，包括石棉肺、硅肺、伯克氏肉样瘤、肉芽肿病、囊肿性纤维化或粘稠物阻塞症，或a-1抗胰蛋白酶缺乏；或选自炎性疾病和病状，诸如各种起源的胃肠道炎性疾病，诸如炎性假息肉、克罗恩氏(Crohn′s)病、溃疡性结肠炎，关节炎性疾病，诸如类风湿性关节炎，或口鼻咽、皮肤或眼睛的过敏性炎性疾病，诸如特异性皮炎、季节性和常年性慢性风疹、不明起因的荨麻疹和过敏性结膜炎；并且特别是选自哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎、COPD以及特异性皮炎；其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的药物组合物。
本发明的另一实施方案涉及根据本文所述的任一实施方案的药物组合物的用途，其用于制造供治疗呼吸性和/或炎性疾病和病状的药剂，具体来说其中呼吸性和/或炎性疾病或病状是选自哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎、COPD以及特异性皮炎。
本发明的另一实施方案涉及根据本文所述的任一实施方案的药物组合物，其用于治疗呼吸性和炎性疾病和病状的药剂，具体来说其中呼吸性和炎性疾病或病状是选自哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎、COPD以及特异性皮炎。
现在将通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
如以下实施例中所述，化合物A为罗氟司特；化合物B为IC87114；化合物C为国际公布号WO 11/055215(PCT/2010/002804)的实施例74，并且化合物A1为国际公布号WO 2012/151525(PCT/US2012/036594)的实施例7。代表性实施例使用罗氟司特和阿普司特作为PDE-4抑制剂。
实施例1
PI3Kδ抑制剂与PDE-4抑制剂的组合研究
在这些研究中，化合物A用作PDE4抑制剂，并且化合物B和C用作PI3Kδ抑制剂。
TNFα的评估：将U937细胞按100,000细胞/孔接种在96孔板中，并且用所需浓度的化合物孵育30分钟，之后添加1μg/ml LPS。24小时后收集上清液，并且根据试剂盒制造商(eBioscience，USA)推荐的方案，通过ELISA评估TNFα浓度。简单地说，用100μl的1mg/ml TNFα涂覆抗体涂覆Nunc Maxisorp板。将上清液转移至板中，并且在37℃下孵育2h。添加抗-TNFα检测抗体和抗生物素蛋白-HRP，之后添加TMB底物。在450nm下在Fluostar Omega(BMG Labtech，NC，USA)上测量吸光度。
结果：结果显示在图1中。10μM化合物A(罗氟司特)与300或30nM化合物B(IC87114)的组合分别将TNFα释放有效减小达75％的58％的Emax。对于低至300nM化合物A浓度与300nM化合物B的组合观察到TNFα分泌的显著减小(p＜0.01)，从而指示在PI3Kδ抑制剂存在下，罗氟司特控制造成COPD加剧的细胞因子的调控。
量化基质金属蛋白酶(MMP)-9：通过酶谱法测定MMP-9的明胶酶活性。在含有0.1％明胶(Sigma，USA)的凝胶上分离上清液中的蛋白质(在用50ng PMA孵育THP-1细胞24h后)。通过在2.5％Triton X-100中孵育30min使凝胶复性、在含有10mM CaCl2和0.05％ZnCl2的底物缓冲液(50mMTris-HCl，pH 7.5)中在37℃下孵育过夜，并且用库马斯亮蓝(0.5％)染色。凝胶的蓝色背景中的透明区证明明胶酶活性存在。伴随每一种凝胶操作分子量标记(Fermentas，Lithuania)。使用ImageJ1.42(NIH，USA)计算带强度。
结果：结果显示在图2中。与空白孔相比，观察到因诱导MMP-9释放增大两倍。化合物A对于减小MMP-9的IC50为577nM，而化合物B单独在300nM下对于MMP-9释放无影响。然而，化合物B(300nM)与化合物A的存在有效加强了化合物A的作用，甚至是在最低测试浓度(0.1nM)下。
SDS-PAGE评估磷酸-Akt：通过用50ng/ml PMA诱导48h，U-937单核细胞分化成巨噬细胞。使细胞进行胰蛋白酶消化并且按100,000/孔的密度接种，并且在饥饿培养基中用CSE刺激2h。使用RIPA缓冲液制备溶解产物，并且通过SDS-PAGE操作，转移至PVDF膜，并且用磷酸-Akt(S473)抗体(Cell signaling，USA)、之后用抗-兔IgG(Cellsignaling，USA)探测。使用ImageJ 1.42(NIH，USA)计算带强度。
结果：结果显示在图3中。化合物A和化合物B分别以剂量依赖性方式抑制Akt磷酸化，其IC50值分别为1934和780nM。然而，组合30nM的化合物B，观察到化合物A的IC50(1.5nM)显著减小(约1290倍)，从而指示根据MMP-9减少应答加强。
量化嗜中性粒细胞弹性蛋白酶：从当地血库获得血液。使用葡聚糖沉淀法获得嗜中性粒细胞。将细胞按100,000细胞/孔接种在96孔板中，用fMLP(1μM)和N-琥珀酰基-Ala-Ala-Ala-对-硝基苯胺(1μM)(Sigma)处理，并且孵育2h。通过在405nm下在Fluostar Omega(BMGLabtech，NC，USA)上测量吸光度测定孵育后所消化底物的强度。
结果：结果显示在图4中。化合物A抑制fMLP诱导的弹性蛋白酶释放，其IC50为10.2nM(Emax＝43％)，化合物B单独情况下的减少可忽略(300nM下为10％)。化合物A与300nM化合物B的组合导致Emax(65％)增大，同时化合物A的IC50相应减少至4.8nM。
细胞增殖测定：将A549细胞按10,000细胞/孔接种在96孔板中，并且用CSE孵育72h。通过评估添加100μgMTT并且在37℃下孵育4h后形成的可溶性甲腊(在DMSO中)的量测定细胞活力。去除培养基并且将晶体溶解在100μlDMSO中。在450nm下在Fluostar Omega(BMG Labtech，NC，USA)上测量吸光度。
结果：结果显示在图5中。化合物A与300nM化合物B的组合引起对CSE的抗增殖作用的显著逆转，其IC50为8.7nM。不希望受任何特定理论约束情况下，发明人推理PDE4抑制剂与PI3Kδ抑制剂的组合用来保护肺泡上皮细胞，进而最小化COPD的进行。
细胞周期分析：将A549细胞以100,000细胞/孔的密度接种在6孔板中，并且用CSE刺激72h。孵育后，将细胞固定在70％乙醇中，并且储存在4℃下直到分析。用Guava细胞周期试剂根据制造商的说明书进行染色。使用Guava个人细胞分析系统(Millipore，USA)获得细胞周期数据。
结果：结果显示在图6中。用化合物A处理导致对细胞凋亡的剂量依赖性抑制。使用化合物A与300nM化合物B的组合，这种下降显著进一步加强，从而指示此组合预防肺损害的潜在有用性。
总之，测定出用LPS/CSE后，分化U937巨噬细胞中TNFα、pAkt以及MMP-9的抑制作用。评估通过弹性蛋白酶活性活性的调节显现的嗜中性粒细胞功能性。还测定组合(化合物A和B)对CSE诱导的肺上皮细胞的细胞凋亡的保护作用。数据证明化合物A(PDE4抑制剂)与化合物B(PI3Kδ抑制剂)的组合在纳摩尔浓度下减小TNFα、pAkt以及MMP-9，并且效力比任一化合物单独大数倍。组合还显著增大对嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制，从而提供PI3Kδ抑制剂与PDE4抑制剂的组合在治疗COPD中的治疗益处的证据。
人全血(HWB)中LPS诱导的TNFα：用培养基稀释新鲜收集的HWB，并且用所需浓度的抑制剂孵育15min。添加LPS(1μg/ml)并且然后孵育24小时。收集上清液，并且使用eBioscience TNFαELISA试剂盒评估TNFα。尽管施用1000nM化合物C或2.5nM罗氟司特单独不会引起显著应答(TNFα分泌下降＜10％)，但两种化合物的组合在相同浓度下施用时导致TNFα分泌下降＞30％，即组合的效力与单独施用的化合物C或罗氟司特的效力相比增大3倍以上，从而指示此组合在治疗炎性病症、特别是气道病症、牛皮癣以及RA中的协同作用和治疗合宜性。
PBMC中LPS诱导的TNFα：通过密度梯度使用Histopaque分离来自全血的PBMC(外周血单核细胞)，并且用所需浓度的抑制剂孵育15分钟。添加LPS(1μg/ml)，并且然后孵育24小时。收集上清液，并且使用eBioscience TNFαELISA试剂盒评估TNFα。尽管施用1000nM化合物C单独引起TNFα分泌下降20％，将1.25nM罗氟司特添加至1000nM化合物C导致TNFα分泌下降80％，即与化合物C单独的效力相比效力增大4倍，从而指示此组合在治疗炎性病症、特别是气道病症、牛皮癣以及RA中的协同作用和治疗合宜性。
雌性Wistar大鼠中脂多糖诱导的肺嗜中性粒细胞增多症：嗜中性粒细胞的夸大募集和随后活化对于气道和肺中数种炎性疾病的发展和病程可能是重要的，所述疾病诸如严重哮喘、COPD、囊肿性纤维化以及急性呼吸窘迫综合征。嗜中性粒细胞促成这些疾病的机制可包括诸如嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的蛋白质水解酶和氧自由基的释放。释放时，这些试剂可在气道中引起支气管收缩、支气管高反应性、分泌过度、上皮损害以及组织重塑。
检疫期后，将禁食动物随机化并且根据其体重分成多个组。将测试化合物制备成媒介物中的悬浮液，所述媒介物包含0.5％甲基纤维素，其中Tween 80用作悬浮剂。通过经口强饲法以10mL/kg的体积施用化合物或媒介物。用氯胺酮将动物麻醉，并且按1mg/kg的剂量施用化合物30分钟后，气管内施用LPS溶液。LPS滴注6小时后，将动物在麻醉下放血，并且将导管插入气管，并且通过气管导管用5ml肝素化PBS(1单位/ml)的等分试样将肺灌洗4次(总体积20ml)。将支气管肺泡(BAL)流体储存在2-8℃下，直到测定总细胞和白细胞分类计数。将BAL流体离心(500×g，10min)，并且将所得细胞沉淀再悬浮在0.5ml肝素化盐水中。使用细胞计数器在BAL流体或血液中测定白血球的总数，并且将其调整至1×106细胞/ml。手动计算细胞分类计数。使用细胞离心机3离心100微升细胞悬浮液以制备细胞抹片。使用血液染色溶液针对分化将细胞抹片染色，并且在显微镜下观察载玻片以根据形态特征鉴别嗜伊红性粒细胞。测定细胞抹片中300个白血球中的每种细胞类型的数量，并且表示为总细胞的百分比。计算BALF中嗜伊红性粒细胞的数量。
结果：结果显示在图7A、7B以及7C中。
罗氟司特的有效剂量：罗氟司特证明与对照组相比在0.3、1、3以及10mg/kg下对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖性抑制。抑制百分比分别为-7.89％、43.46％、68.02％以及92.21％，并且50％抑制(ED50)剂量为1.8mg/kg。
化合物C的有效剂量：与对照组相比，在口服施用化合物C后，在0.1、1、3以及10mg/kg下观察到对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖性抑制。抑制百分比分别为14.15％、57.76％、56.93％以及81.55％，并且50％抑制(ED50)剂量为1mg/kg。
各ED50剂量的罗氟司特与化合物C的组合：与对照组相比，罗氟司特或化合物C单独在1.8和1mg/kg剂量下分别示出对嗜中性粒细胞浸润有36.18％和36.56％的抑制作用。当将罗氟司特(1.8mg/kg)与化合物C(剂量为1mg/kg)相组合时，与对照组动物相比，对嗜中性粒细胞浸润的抑制增大至78.20％。
雄性Balb/c小鼠中急性香烟烟雾诱导的细胞浸润：在实验开始之前，使动物适应7天。基于体重，将动物随机分配至不同组中。第1天，通过口服途径对小鼠施用测试化合物或媒介物，并且30分钟后，将施用测试化合物的动物放置在全身暴露箱中。在第1天至第4天，使小鼠暴露至6支香烟的主流烟雾。暴露至每支香烟的烟雾持续10min(香烟在前2分钟完全燃尽并且之后是用动物呼吸器呼吸空气流)，接下来20min用新鲜室内空气进行暴露。在每第二支香烟后，进行另外20min分钟间断，暴露至新鲜室内空气。使对照动物暴露至室内空气腔室。从第1天至第4天，通过口服途径对动物施用测试化合物。在第5天，最后一次香烟烟雾(CS)暴露24小时后，将动物在麻醉下放血，并且将导管插入气管，并且通过气管导管用0.5ml肝素化PBS(1单位/ml)的等分试样将肺灌洗4次(总体积2ml)。将所收集的支气管肺泡(BAL)流体储存在2-8℃下，直到测定总细胞和白细胞分类计数。将BAL流体离心(500×g，10min)，并且将所得细胞沉淀再悬浮在0.5ml肝素化盐水中。使用血细胞计数器在BAL流体和血液中测定白血球的总数，并且将其调整至1×106细胞/ml。手动计算细胞分类计数。使用细胞离心机3离心40微升细胞悬浮液以制备细胞抹片。使用血液染色溶液针对分化将细胞抹片染色，并且在显微镜下观察，以根据形态特征鉴别每种细胞。测定细胞抹片中300个白血球中的每种细胞类型的数量，并且表示为百分比，并且计算各BAL流体中嗜中性粒细胞和巨噬细胞的数量。
结果：结果显示在图9中。
罗氟司特的有效剂量：罗氟司特证明与对照组相比在1、3以及10mg/kg下对巨噬细胞浸润的剂量依赖性抑制。抑制百分比分别为22.2％、51.00％以及69.11％并且50％抑制(ED50)剂量为3.5mg/kg。罗氟司特证明与对照组相比在1、3以及10mg/kg下对嗜中性粒细胞浸润的抑制作用。抑制百分比分别为70.85％、73.69％以及83.01％，并且考虑嗜中性粒细胞浸润的50％抑制剂量(ED50)用于组合研究。
化合物C的有效剂量：与对照组相比，在口服施用化合物C后，在1、3以及10mg/kg下观察到对巨噬细胞和嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖性抑制。巨噬细胞浸润的抑制百分比分别为34.84％、42.09％以及61.77％，并且50％抑制(ED50)剂量为4.4mg/kg。化合物C证明与对照组相比在1、3以及10mg/kg下对嗜中性粒细胞浸润的抑制作用。抑制百分比分别为29.06％、62.38％以及74.25％，并且嗜中性粒细胞浸润的50％抑制(ED50)剂量为2.1mg/kg。
各ED50剂量的罗氟司特与化合物C的组合：与对照组相比，罗氟司特或化合物C单独在3.5和3mg/kg剂量下分别示出对巨噬细胞浸润有26.55％和30.01％的抑制作用。当将罗氟司特(3.5mg/kg)与化合物C(剂量为3mg/kg)相组合时，与对照组动物相比，对巨噬细胞浸润的抑制增大至99.89％。与对照组相比，罗氟司特或化合物C单独在3.5和3mg/kg剂量下分别示出对嗜中性粒细胞浸润有44.42％和41.47％的抑制作用。同样，与对照组相比，罗氟司特(3.5mg/kg)与化合物C(剂量为3mg/kg)的组合示出对嗜中性粒细胞浸润有88.34％的抑制。
雄性Balb/c小鼠中慢性香烟烟雾诱导的细胞浸润：在实验开始之前，使动物适应7天。基于体重，将动物随机分配至不同组中。在第1天至第11天，使小鼠暴露至4支香烟的主流烟雾。暴露至每支香烟的烟雾持续10min(每支香烟在前2分钟完全燃尽并且之后是用动物呼吸器呼吸空气流)，接下来20min用新鲜室内空气进行暴露。在每第二支香烟后，进行另外20min分钟间断，暴露至新鲜室内空气。使对照动物暴露至室内空气腔室。在第6天至第11天，在30min的全身烟雾暴露之前，通过口服途径施用测试化合物。在第12天，最后一次香烟烟雾(CS)暴露24小时后，将动物在麻醉下放血，并且将导管插入气管，并且通过气管导管用0.5ml肝素化PBS(1单位/ml)的等分试样将肺灌洗4次(总体积2ml)。将所收集的支气管肺泡(BAL)流体储存在2-8℃下，直到测定总细胞和白细胞分类计数。将BAL流体离心(500×g，10min)，并且将所得细胞沉淀再悬浮在0.5ml肝素化盐水中。使用血细胞计数器在BAL流体和血液中测定白血球的总数，并且将其调整至1×106细胞/ml。手动计算细胞分类计数。使用细胞离心机3离心40微升细胞悬浮液以制备细胞抹片。使用血液染色溶液针对分化将细胞抹片染色，并且在显微镜下观察，以根据形态特征鉴别每种细胞。测定细胞抹片中300个白血球中的每种细胞类型的数量，并且表示为百分比，并且计算各BAL流体中嗜中性粒细胞和巨噬细胞的数量。
结果：结果显示在图11中。
各ED50剂量的罗氟司特与化合物C的组合：与对照组相比，罗氟司特或化合物C单独在1和1mg/kg剂量下分别示出对巨噬细胞浸润有6.30％和-13.30％的抑制作用。当将罗氟司特(1mg/kg)与化合物C(剂量为1mg/kg)相组合时，与对照组动物相比，对巨噬细胞浸润的抑制增大至122.24％。与对照组相比，罗氟司特或化合物C单独在1mg/kg和1mg/kg剂量下分别示出对嗜中性粒细胞浸润有34.60％和4.08％的抑制作用。同样，与对照组相比，罗氟司特(1mg/kg)与化合物C(剂量为1mg/kg)的组合示出对嗜中性粒细胞浸润有77.78％的抑制。
实施例2
双重PI3Kδ和γ抑制剂与PDE-4抑制剂的组合研究
使用化合物A1作为双重PI3Kδ和γ抑制剂进行此研究。化合物A1展现出对于PI3Kδ与PI3Kγ酶，IC50值≤40nM。
MH-S(小鼠肺泡巨噬细胞)中LPS诱导的TNFα：MH-S表示在LPS诱导后分泌大量TNFα的小鼠肺泡巨噬细胞系。将细胞按150,000细胞/孔进行接种。添加罗氟司特之前15分钟，添加10nM化合物A1(最终浓度)。添加LPS(1μg/ml)，并且然后孵育4小时。20小时后，收集上清液，并且使用ELISA试剂盒评估TNFα。化合物A1以剂量依赖性方式抑制TNFα，即COPD进行中所涉及的重要细胞因子。向PDE4抑制剂罗氟司特添加30nM化合物A1导致与罗氟司特单独的IC50相比，IC50降低数百倍，从而指示这一组合在气道病症中的协同作用和治疗合宜性。同样，尽管施用15nM化合物A1或130nM阿普司特单独不引起TNFα分泌显著下降(约10％)，但两种化合物在相同浓度下的组合导致下降35％以上，因此提供这一组合在治疗炎性病症、特别是气道病症、牛皮鲜以及RA中的协同作用和治疗合宜性。
THP-1(人单核细胞)中LPS诱导的TNFα：THP-1表示具有高内源性pAKT水平并且在LPS诱导后分泌大量TNFα的单核细胞系。将细胞按150,000细胞/孔进行接种。添加罗氟司特之前15分钟，添加10nM化合物A1(最终浓度)。添加LPS(1μg/ml)，并且然后孵育4小时。20小时后，收集上清液，并且使用ELISA试剂盒评估TNFα。化合物A1以剂量依赖性方式抑制TNFα，即COPD进行中所涉及的重要细胞因子。向PDE4抑制剂罗氟司特添加100nM化合物A1导致与罗氟司特单独的IC50相比，IC50降低数百倍，从而指示这一组合在治疗气道病症中的协同作用并且因此指示其治疗合宜性。
人全血(HWB)中Con A+PMA诱导的IFNγ：用培养基稀释新鲜收集的HWB，并且用所需浓度的抑制剂孵育15分钟。通过添加伴刀豆球蛋白A(25μg/ml)+醋酸佛波豆蔻酯(50ng/ml)诱导细胞因子释放。20小时后，收集上清液，并且使用ELISA试剂盒评估IFNγ。尽管施用10nM化合物A1单独不影响IFNγ分泌，但施用10nM化合物A1与罗氟司特的组合导致与罗氟司特单独的IC50相比，IC50下降3倍，从而指示这一组合在治疗气道病症、牛皮癣以及RA中的治疗合宜性。
人全血(HWB)中LPS诱导的TNFα：用培养基稀释新鲜收集的HWB，并且用所需浓度的抑制剂孵育15分钟。添加LPS(1μg/ml)，并且然后孵育24小时。收集上清液，并且使用eBioscience TNFαELISA试剂盒评估TNFα。尽管施用100nM化合物A1单独不影响TNFα分泌，但施用100nM化合物A1与罗氟司特的组合导致与罗氟司特单独的IC50相比，IC50降低10倍以上，从而指示这一组合在治疗炎性病症，特别是气道病症、牛皮癣以及RA中的协同作用以及治疗合宜性。
PBMC中Con A+PMA诱导的IFNγ：通过密度梯度使用Histopaque分离来自全血的PBMC，并且用所需浓度的抑制剂孵育15分钟。通过添加伴刀豆球蛋白A(25μg/ml)+醋酸佛波豆蔻酯(50ng/ml)诱导细胞因子释放。20小时后，收集上清液，并且使用ELISA试剂盒评估IFNγ。尽管施用10nM化合物A1单独不影响IFNγ分泌，但添加10nM化合物A1与罗氟司特的组合导致与罗氟司特单独的IC50相比，IC50降低1.5倍，从而指示这一组合在治疗炎性病症，特别是气道病症、牛皮癣以及RA中的协同作用以及治疗合宜性。
PBMC中LPS诱导的TNFα：通过密度梯度使用Histopaque分离来自全血的PBMC，并且用所需浓度的抑制剂孵育15分钟。添加LPS(1μg/ml)，并且然后孵育24小时。收集上清液，并且使用eBioscienceTNFαELISA试剂盒评估TNFα。尽管施用10nM化合物A1单独引起TNFα分泌下降25％，但添加10nM化合物A1与罗氟司特的组合导致与罗氟司特单独的IC50相比，IC50降低3倍，从而指示这一组合在治疗炎性病症，特别是气道病症、牛皮癣以及RA中的治疗合宜性。
雌性Wistar大鼠中脂多糖诱导的肺嗜中性粒细胞增多症：用化合物A1和罗氟司特进行如实施例1中所述的针对雌性Wistar大鼠中LPS诱导的肺嗜中性粒细胞增多症的程序。
结果：结果显示在图8A、8B以及8C中。
罗氟司特的有效剂量：罗氟司特证明与对照组相比在0.3、1、3以及10mg/kg下对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖性抑制。抑制百分比分别为-7.89％、43.46％、68.02％以及92.21％，并且50％抑制(ED50)剂量为1.8mg/kg。
化合物A1的有效剂量：口服施用化合物A1后，与对照组相比在0.1、1以及10mg/kg下观察到对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖性抑制。抑制百分比分别为17.83％、51.76％以及70.21％，并且50％抑制(ED50)剂量为1.3mg/kg。
各ED50剂量的罗氟司特和化合物A1的组合：与对照组相比，罗氟司特或化合物A1单独在1.8和1.3mg/kg剂量下分别示出对嗜中性粒细胞浸润有36.18％和43.02％的抑制作用。当将罗氟司特(1.8mg/kg)与化合物A1(剂量为1.3mg/kg)相组合时，与对照组动物相比，对嗜中性粒细胞浸润的抑制增大至79.20％。
雄性Balb/c小鼠中急性香烟烟雾诱导的细胞浸润：用化合物A1和罗氟司特进行如实施例1中所述的针对雄性Balb/c小鼠中急性香烟烟雾诱导的细胞浸润的程序。
结果：结果显示在图10中。
罗氟司特的有效剂量：罗氟司特证明与对照组相比在1、3以及10mg/kg下对巨噬细胞浸润的剂量依赖性抑制。抑制百分比分别为22.2％、51.00％以及69.11％并且50％抑制(ED50)剂量为3.5mg/kg。罗氟司特证明与对照组相比在1、3以及10mg/kg下对嗜中性粒细胞浸润的抑制作用。抑制百分比分别为70.85％、73.69％以及83.01％，并且考虑巨噬细胞浸润的50％抑制剂量(ED50)用于组合研究。
化合物A1的有效剂量：口服施用化合物A1后，与对照组相比在0.1、0.3以及1mg/kg下观察到对巨噬细胞和嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖性抑制。巨噬细胞浸润的抑制百分比分别为20.60％、75.19％以及93.11％，并且50％抑制(ED50)剂量为0.20mg/kg。化合物A1证明与对照组相比在0.1、0.3以及1mg/kg下对嗜中性粒细胞浸润的抑制作用。抑制百分比分别为14.76％、51.31％以及112.83％，并且嗜中性粒细胞浸润的50％抑制剂量(ED50)为0.26mg/kg。
各ED50剂量的罗氟司特与化合物A1的组合：与对照组相比，罗氟司特或化合物A1单独在3.5和0.3mg/kg剂量下分别示出对巨噬细胞浸润有26.55％和31.33％的抑制作用。当将罗氟司特(3.5mg/kg)与化合物A1(剂量为0.25mg/kg)相组合时，与对照组动物相比，对巨噬细胞浸润的抑制增大至65.52％。与对照组相比，罗氟司特或化合物A1单独在3.5和0.25mg/kg剂量下分别示出对嗜中性粒细胞浸润有44.42％和36.69％的抑制作用。同样，与对照组相比，罗氟司特(3.5mg/kg)与化合物A1(剂量为0.25mg/kg)的组合示出对嗜中性粒细胞浸润有79.14％的抑制。
虽然已参考特定实施方案描述本文的发明，但应理解这些实施方案仅是说明本发明的原理和应用。因此，应理解在不背离如以上所述的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施方案进行多种修改，并且可设计其它安排。随附权利要求旨在限定本发明的范围，并且进而将涵盖这些权利要求和其等同物范围内的方法和结构。
本申请中所列举的所有出版物、专利以及专利申请是以引用方式并入本文中，其程度就如同各单独出版物、专利或专利申请被特定且单独地指示以引用方式并入本文中一般。

Claims (34)

1.一种治疗自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(i)PI3K δ抑制剂或双重PI3K δ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括施用PI3K δ抑制剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其包括施用双重PI3K δ和γ抑制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂为式(I)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的R独立地选自氢、卤素、-ORa、CN、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基以及取代的或未取代的杂环基团；
R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素以及取代的或未取代的C1-6烷基，或均直接结合至同一原子的R1和R2可接合以形成氧代基团(＝O)或取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括R1和R2所结合的碳原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRa以及S的杂原子；
Cy1为选自以下的单环基团：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
Cy2选自取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(＝O)q-、-NRa-或-C(＝Y)-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同并且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基以及(C1-6)烷氧基)以及-ORc(其中Rc为取代的或未取代的(C1-6)烷基)，或当Ra和Rb直接结合至同一原子时，其可接合以形成氧代基团(＝O)或形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括Ra和Rb直接结合的所述同一原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRd(其中Rd为氢或取代的或未取代的(C1-6)烷基)或S的杂原子；
Y选自O、S以及NRa；
n为1、2、3或4；并且
q为0、1或2。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂为式(II)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、L1、Cy1以及Cy2如权利要求4所定义。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂为式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)或(IA-IV)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的X独立地选自CR3或N；并且
每次出现的R3独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx以及-ONO2，其中以上各基团中的Rx、Ry以及Rz可为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基环或取代的或未取代的氨基，或Rx、Ry以及Rz中的任意两者可接合以形成取代的或未取代的饱和或不饱和的3-10员环，所述环可任选地包含可相同或不同并且选自O、NRf(其中Rf为氢或取代的或未取代的烷基)或S的杂原子。
7.根据权利要求1、2以及4至6中任一项所述的方法，其中所述PI3K δ抑制剂选自以下各项组成的组：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(IC87114)；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(CAL-101)；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1和3至6中任一项所述的方法，其中所述双重PI3K δ和γ抑制剂选自以下各项组成的组：
(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(IPI-145)；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述PDE-4抑制剂选自以下各项组成的组：恩丙茶碱、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、阿普司特、罗氟司特、西洛司特、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿罗茶碱、阿替唑兰、奥格米坦、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V 1 1294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]-二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫代脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、乙酸(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、乙酸(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、9环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶以及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶，以及其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述PDE-4抑制剂选自以下各项组成的组：茶碱、氨茶碱、胆茶碱、罗氟司特、阿普司特以及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中作为组合制剂同时施用所述治疗有效量的所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂以及所述治疗有效量的PDE4抑制剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中顺序施用所述治疗有效量的PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂以及所述治疗有效量的PDE4抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在所述治疗有效量的PI3Kδ或双重PI3K δ和γ抑制剂之前施用所述治疗有效量的PDE-4抑制剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂是每天两次至每三周一次进行施用，并且所述治疗有效量的所述PDE4抑制剂是每天两次至每三周一次进行施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状选自以下各项组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球性肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎、牛皮癣、关节炎、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥反应、移植物对抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦氏综合症、甲状腺炎、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、过敏性结膜炎、特异性皮炎以及其组合。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状选自以下各项组成的组：哮喘、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病以及特异性皮炎。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂以及所述PDE4抑制剂各自按范围为约0.01mg至约1000mg的量施用。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂以及所述PDE4抑制剂以按重量计约1∶100至约100∶1的比率施用。
19.一种药物组合物，其包含(i)PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂或其药学上可接受的盐；(ii)PDE4抑制剂；以及(iii)任选地药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂为式(I)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的R独立地选自氢、卤素、-ORa、CN、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基以及取代的或未取代的杂环基团；
R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素以及取代的或未取代的C1-6烷基，或均直接结合至同一原子的R1和R2可接合以形成氧代基团(＝O)或取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括R1和R2所结合的碳原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRa以及S的杂原子；
Cy1为选自以下的单环基团：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
Cy2选自取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基；
L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(＝O)q-、-NRa-或-C(＝Y)-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同并且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的(C1-6)烷基以及(C1-6)烷氧基)以及-ORc(其中Rc为取代的或未取代的(C1-6)烷基)，或当Ra和Rb直接结合至同一原子时，其可接合以形成氧代基团(＝O)或形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3-10员环(包括Ra和Rb直接结合的所述同一原子)，所述环可任选地包含一个或多个可相同或不同并且选自O、NRd(其中Rd为氢或取代的或未取代的(C1-6)烷基)或S的杂原子；
Y选自O、S以及NRa；
n为1、2、3或4；并且
q为0、1或2。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、L1、Cy1以及Cy2如权利要求20所定义。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物为式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)或(IA-IV)化合物：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中：
每次出现的X独立地选自CR3或N；并且
每次出现的R3独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx以及-ONO2，其中以上各基团中的Rx、Ry以及Rz可为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基环或取代的或未取代的氨基，或Rx、Ry以及Rz中的任意两者可接合以形成取代的或未取代的饱和或不饱和的3-10员环，所述环可任选地包含可相同或不同并且选自O、NRf(其中Rf为氢或取代的或未取代的烷基)或S的杂原子。
23.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述PI3K δ抑制剂选自以下各项组成的组：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(IC87114)；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(CAL-101)；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述双重PI3K δ和γ抑制剂选自以下各项组成的组：
(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(IPI-145)；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的药物组合物，其中所述PDE-4抑制剂选自以下各项组成的组：恩丙茶碱、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、阿普司特、罗氟司特、西洛司特、妥非司特、普马芬群、利米司特、阿罗茶碱、阿替唑兰、奥格米坦、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V 11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]-二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫代脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、乙酸(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、乙酸(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]酯、9环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶以及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4c]-1，2，4-三唑并[4，3a]吡啶，以及其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的方法，其中所述PDE-4抑制剂选自以下各项组成的组：茶碱、氨茶碱、胆茶碱、罗氟司特和阿普司特以及药学上可接受的盐。
27.根据权利要求19至26中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含0.01mg至约1000mg的所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂以及0.01mg至约1000mg的所述PDE4抑制剂。
28.根据权利要求19至27中任一项所述的药物组合物，其用于治疗以下疾病的方法中：自体免疫、呼吸性和/或炎性疾病或病状，所述疾病或病状选自以下各项组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球性肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎、牛皮癣、关节炎、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥反应、移植物对抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦氏综合症、甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎和自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、过敏性结膜炎和特异性皮炎以及其组合。
29.根据权利要求19至28中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造供治疗以下疾病的药剂：自体免疫、呼吸性以及炎性疾病和病状，所述疾病和病状选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球性肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎、牛皮癣、关节炎、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥反应、移植物对抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦氏综合症、甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎和自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、过敏性结膜炎和特异性皮炎以及其组合。
30.一种用于治疗自体免疫、呼吸性或炎性疾病或病状的试剂盒，所述试剂盒包括：
(i)PI3K δ或PI3K δ和γ抑制剂；以及(ii)PDE4抑制剂，其处于单一药物组合物或单独的药物组合物中；
(ii)任选地，用于使用所述PI3K δ或PI3K δ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂治疗自体免疫、呼吸性或炎性疾病或病状的用法说明书；以及
(iii)任选地，用于放置所述一种或多种药物组合物的容器。
31.根据权利要求30所述的试剂盒，其中所述PI3K δ或双重PI3Kδ和γ抑制剂以及PDE4抑制剂是用于治疗自体免疫、呼吸性或炎性疾病或病状，所述疾病或病状选自哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球性肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎、牛皮癣、关节炎、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥反应、移植物对抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦氏综合症、甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎和自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、过敏性结膜炎和特异性皮炎。
32.根据权利要求30或31所述的试剂盒，其中所述PI3K δ或双重PI3K δ和γ抑制剂选自式(I)、(II)、(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)以及(IA-IV)的化合物。
33.根据权利要求30或31所述的试剂盒，其中所述PI3K δ抑制剂选自：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(IC87114)；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(CAL-101)；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求30或31所述的试剂盒，其中所述双重PI3K δ和γ抑制剂选自：
(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(IPI-145)；
(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
以及其药学上可接受的盐。
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