KR20180125966A

KR20180125966A - 근위축성 측색 경화증 환자 아집단의 치료를 위한 마시티닙의 용도

Info

Publication number: KR20180125966A
Application number: KR1020187026871A
Authority: KR
Inventors: 알랭 마우지; 진-피에르 키넷; 콜린 맨스필드
Original assignee: 에이비 사이언스
Priority date: 2016-03-25
Filing date: 2017-03-24
Publication date: 2018-11-26
Also published as: AU2017236177B2; CA3018635C; CN108883108A; SG11201808106YA; BR112018069515A2; EP3240538B1; PL3240538T3; IL261856B; EA201800499A1; AU2017236177A1; EP3240538A1; US10092564B2; EA038531B1; JP2022037132A; PT3240538T; SI3240538T1; US20180117037A1; JP2019515884A; CA3018635A1; WO2017162884A1

Abstract

본 발명은 비-공격적 또는 중등도 공격적 근위축성 측색 경화증(ALS)이 발병된 환자를 치료하는 방법으로서, 치료 개시 전에 개정 근위축성 측색 경화증 기능 평가 스케일(ALSFRS-R)의 변화 속도가 <1.1 포인트/월이고, 상기 방법이 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 임의로 조합하여 티로신 키나제 억제제 또는 비만 세포 억제제, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

Description

근위축성 측색 경화증 환자 아집단의 치료를 위한 마시티닙의 용도

본 발명은 비-공격적 또는 중등도 공격적 근위축성 측색 경화증(ALS)이 발병된 환자를 치료하는 방법으로서, 치료 개시 전에 개정 근위축성 측색 경화증 기능 평가 스케일(ALSFRS-R)의 변화 속도가 <1.1 포인트/월(points per month)이고, 상기 방법이 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 임의로 조합하여 티로신 키나제 억제제 또는 비만 세포 억제제, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

근위축성 측색 경화증(ALS)은 원발성 운동 피질, 피질척추 선로, 뇌간 및 척수에서 운동 뉴런의 변성을 반영하는 진행성 근 마비를 특징으로 하는 신경변성 질환이다[참조: Wijesekera LC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2009 Feb 3;4:3].

전형적 ALS를 갖는 환자의 약 2/3는 척수 형태의 질환(사지 발증)을 갖고, 상지 및 하지에서 증상의 발증이 원위 또는 근위 중의 어느 하나에서 개시할 수 있는 국소 근력 저하 및 피로와 관련된 증상을 나타낸다. 일반적으로, 약한 위축성 사지에서 경련이 발생할 수 있고, 손 재주 및 보행에 영향을 미칠 수 있다. 구근 발증 ALS를 갖는 환자는 통상 고체 또는 액체를 위해 구음수면장애 및 연하장애를 나타낸다. 사지 증상은 구근 증상과 거의 동시에 발증하고, 대부분의 증례에서는 1 내지 2년 이내에 발생한다. 마비는 진행성이고, 구근 발증의 경우에 2 내지 3년 이내에 및 호흡 발증 ALS의 경우에 3 내지 5년 이내에 호흡 부전에 의해 사망을 유도한다.

대부분의 ALS 증례는 산발적이지만, 5 내지 10%의 증례는 가족성이며, 이들중 20%는 SOD1 유전자의 돌연변이(21q22.11)를 수반하고, 약 2 내지 5%는 TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43)을 코딩하는 TARDBP 유전자의 돌연변이(1p36.22)를 수반하고, 1 내지 2%는 발로신 함유 단백질을 코딩하는 VCP 유전자의 돌연변이(9p13.3)를 수반한다. 명백하게 산발성 증례의 2%는 SOD1 돌연변이를 수반하고, TARDBP 돌연변이는 또한 산발성 증례에서 동정되어 있다.

ALS의 원인은 불명확하지만, 일부 유전적 위험 인자가 동정되어 있다. ALS의 원인에서 환경 위험 요인의 역할에 대한 최근의 고찰은 단일 환경 인자와 ALS를 발증하는 위험과의 사이에 일관된 관련성이 없다고 결론지웠다. 대부분의 저자는 운동 뉴런 변성의 원인 인자로서 복잡한 유전적-환경적 상호작용의 가설을 지지하고 있다.

ALS에서 운동 뉴런 변성을 유발하는 정확한 분자 경로는 불명확하지만, 다른 신경변성 질환과 동일하게, 상호 배타적일 수 없는 복수의 병원성 세포 메카니즘 사이의 복잡한 상호작용을 수반할 가능성이 있다. 이들은 유전적 요인, 흥분독성, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애, 손상된 축삭 수송, 뉴로필라멘트 응집, 단백질 응집, 염증 기능부전 및 비-신경 세포의 기여를 포함한다.

염증성 장애 및 비-신경 세포는 ALS의 병인에 역할을 담당할 수 있다는 증거가 증가하고 있다[참조: Wijesekera LC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2009 Feb 3;4:3]. 마이크로글리아 및 수지상 세포 활성화는 인간 ALS 및 트랜스제닉 SOD1 마우스에서 현저한 병리이다. 이들 활성화된 비-뉴런 세포는 인터류킨, COX-2, TNFα 및 MCP-1 등의 염증성 사이토킨을 생성하고, 상향조절의 증거는 ALS 환자 또는 시험관내 모델의 뇌척수액 또는 척수 표본에서 발견된다. 글리아 활성화에 의한 신경염증은 현재 ALS에서 병리의 중요한 양태로서 확입되어 있다[참조: Philips T, et al. Lancet Neurol. 2011; 10: 253-263]. 생체내에서 인간의 특정 질환 단계에서 마이크로글리아 및 성상세포 둘 다의 현저한 활성화 또는 증식이 존재한다[참조: Turner MR, et al. Neurobiol Dis 2004; 15:601-9]. 또한, ALS의 환자 및 동물 모델 둘 다에서 혈액-뇌 및 혈액-척수 장벽을 포함하는 모든 신경혈관 단위 요소의 상해를 나타내는 증거도 존재한다[참조: Garbuzova-Davis S. Amyotroph Lateral Scler. 2008 Dec;9(6):375-6].

출현하는 중요한 또 다른 비-신경 세포는 비만 세포이다. 비만 세포는, 이러한 반응에 통상 관여하는 분자의 수용체를 발현함으로써 모든 염증 프로세스에서 현저한 역할을 담당하는 것으로 공지되어 있다. 추가로, 비만 세포는 염증 네트워크를 유지하고 혈액-뇌 장벽(BBB) 투과성을 조절하는 다량의 다양한 매개인자를 방출한다[참조: Skaper SD, et al. Immunol 2014;141:314-327]. 중요하게는, 비만 세포 및 신경 세포는, 비만 세포로부터 방출된 프로-염증성 사이토킨에 응답하여 마이크로글리아의 활성화에 의해 연결된다[참조: Skaper SD, et al. Immunol 2014;141:314-327].

ALS 환자는 상이한 속도의 질환 진행을 경험하는 것이 임상 진료에서 관찰되었다. 상이한 속도의 질환 진행은 질환의 특정 메카니즘에 대한 치료법의 유효성에 관한 영향과 함께 ALS의 상이한 병인을 반영한다는 가설을 세웠다. 즉, 질환의 진행과 관련하여 전체 ALS 모집단 내의 이질성은 ALS 환자의 상이한 아집단에 의해 설명될 수 있다.

전체 ALS 모집단 내에 ALS 환자의 적어도 2개의 매우 상이한 아집단이 존재하고, 이는, 질환 부담의 적합한 임상 마커의 진행을 통해 측정되는 바와 같이, 비교적 신속한 속도로 진행하는 "조기 진행" 환자("공격적 ALS"로서도 지칭됨), 및 비교적 느린 속도로 진행하는 "정상 진행" 환자("비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS"로서도 지칭됨)의 점에서 서로 구별할 수 있다. 전자의 아그룹은 보다 높은 위험의 사망(유의적으로 보다 짧은 중앙 생존 시간) 또는 기관절개의 환자에서 질환의 보다 공격적 및 불균일한 형태의 질환을 나타낸다[참조: Kimura F, et al. Neurology 2006;66:265-267]. 후자의 "정상 진행자" 아그룹은 ALS 환자의 대부분을 나타낸다.

비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 또는 공격적 ALS이든지, ALS의 진행성 경과를 정지 또는 역전시키는 이용가능한 치료는 없다. ALS의 유일한 인증된 의약품인 리루졸의 등록 이래, 과거 20년 간에 이용가능한 치료제의 효력에 진보는 없었다. 이는 리루졸(100mg)이 그다지 크지 않은 생존 혜택, 매우 크지 않은 기능 개선만을 제공한다는 사실에도 불구하고, 고가의 약물이며, 미국 내의 환자 1인당 연간 대략 10,000달러의 비용이 드는 것으로 추정된다.

ALS를 위한 리루졸의 사용에 대한 밀러(Miller) 및 동료의 포괄적 검토는 리루졸로 치료한 1477명의 ALS 환자를 포함하는 4개 랜덤화 임상 시험의 증거를 고려했다[참조: Miller RG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD001447]. 이 메타-분석의 결과는 리루졸 100mg이 위약을 복용한 참가자와 관련하여 ALS 환자의 중앙 생존을 2 내지 3개월 연장시키고, 약물의 안전성은 주요 관심사가 아니라는 것을 나타낸다. 공개된 시험으로부터 생명의 질을 직접 측정한 데이터는 없다. 추가로, 별도로 검토된 랜덤화 시험의 어느 것에서도 환자 기능에 대한 리루졸의 유익한 효과는 없었다. 데이터가 조합된 경우에만, 구근 및 사지 기능에 대해 작은 유익한 효과가 있었지만, 근력에 대해서는 효과가 없었고; 그러나, 저자들은 이들 기능적 결과가 주의 깊게 해석되어야 한다고 경고한다.

질환의 진행을 지연시키지 않지만 생활의 질에 영향을 미치는 다수의 증상 치료법은 임상 설정에서 개인에게 도움이 된다(표 1은 일반적으로 ALS의 관리에 사용된 다양한 증상 치료법을 수록한다[참조: Jenkins TM, et al. Curr Opin Neurol. 2014 Oct;27(5):524-31]). 그러나, 유의한 이익의 증거는 약하고 보다 강력한 증거 토대를 제공하기 위해 추가로 랜덤화 임상 시험이 요구된다. 이 의견은 애쉬워쓰(Ashworth) 및 동료(2006년에 공개, 2011년에 갱신)에 의해 ALS의 경력에 대한 치료법의 코크레인 계통적 검토에 반영되어 있다[참조: Ashworth NL, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD004156].

[표 1]

ALS의 환자에서 일반적으로 사용되는 증상 치료법의 요약[젠킨스 2014로부터 채택]

결론적으로, ALS의 치료는 질환 자체의 다양성과 복잡성, 및 표준 및 임상적으로 의미 있는 효과적 요법의 결여로 인해 임상의에게 여전히 도전이다.

추가로, 기존의 치료법은 질환의 진행 속도, 즉 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 대 공격적 ALS를 고려하지 않는다.

공지된 승인 또는 조사 약물은 ALS의 치유를 나타내지 않는다. 더욱이, 공지된 약물의 효력은 제한되고, 바람직하지 않은 부작용의 보고와 함께 경시적으로 저하할 수 있다. 따라서, 대부분의 ALS 환자에게 영향을 미치는 ALS, 및 특히 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 치료하기 위한 보다 큰 효력을 갖는 신규한 약물을 동정할 필요성이 지속적으로 존재한다.

따라서, 본 발명은, 비-공격적 또는 중등도 공격적 근위축성 측색 경화증(ALS)을 치료하는 방법으로서, 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 임의로 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 치료하는 방법으로서, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제의 억제제를, 임의로 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

본 발명은 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS가 발병된 환자를 치료하기 위한 활성 성분을 제공하는 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.

한 가지 실시형태에서, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS는 치료 개시 전의 개정 근위축성 측색 경화증 기능 평가 스케일(Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale; ALSFRS-R) 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 것으로 정의된다.

또 다른 실시형태에서, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS는 제1 ALS-관련된 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도가 1.1 포인트/월 미만인 것으로 정의된다.

한 가지 실시형태에서, 비-공격적 ALS는 치료 개시 전의 개정 근위축성 측색 경화증 기능 평가 스케일(ALSFRS-R) 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 것으로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 비-공격적 ALS는 제1 ALS-관련된 증상으로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도가 0.8 포인트/월 미만인 것으로 정의된다.

한 가지 실시형태에서, 중등도 공격적 ALS는 치료 개시 전의 개정 근위축성 측색 경화증 기능 평가 스케일(ALSFRS-R) 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 것으로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 중등도 공격적 ALS는 제1 ALS-관련 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도가 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 것으로 정의된다.

따라서, 본 발명은, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 갖는 환자(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 환자)를 치료하는 방법으로서, 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 임의로 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인, 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 임의로 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

한 가지 실시형태에서, 환자는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)이다.

본 발명은, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 갖는 환자(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 환자)의 치료에 사용하기 위한, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R 또는 이의 임의의 조합, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제의 억제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R, 또는 이의 임의의 조합, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제의 억제제에 관한 것이다.

한 가지 실시형태에서, 상기 환자는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 환자는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)이다.

본 발명은 또한, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료, 보다 특히 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 ALS 환자의 치료를 위해 종래 기술의 방법을 개선시키는 활성 성분을 제공하는 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 티로신의 억제제이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 비만 세포 활성의 억제제이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마이크로글리아 세포 활성의 억제제이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 비만 세포 활성 및 마이크로글리아 세포 활성의 억제제이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙, 이마티닙, 크로몰린 나트륨, 미도스타우린, BLU-285, 보수티닙, 이브루티닙, LAS189386, DP-2618, 포스타마티닙, 니로티닙, 다사티닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙 및 토세라닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비만 세포 억제제이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙, GW2580, 펙시다르티닙, BLZ945, 리니파닙, OSI-930, 이마티닙, 수니티닙, 니로티닙, 파조파닙, 에막투주맵, FPA008, 퀴자르티닙, 악시티닙, 모테사닙, 세디라닙, JNJ-28312141, Ki-20227, MLN-518, 소라페닙 및 SU-14813으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 마이크로글리아 세포 억제제이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 가지 실시형태에서, 상기 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 가지 실시형태에서, 상기 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙 메실레이트이다.

따라서, 본 발명은, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 것으로 정의된 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 인간 환자에게 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 환자의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 환자의 치료를 위한 것이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여 투여된다. 상기 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 ALS의 치료에 활성적이다. 상기 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 항글루타메이트 화합물, 특히 리루졸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민); 토피라메이트 (2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프럭토피라노즈 설파메이트); 가바펜틴 (2-[1-(아미노메틸)사이클로헥실]아세트산); 라모트리긴 (6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민); 타람파넬 ((8R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디하이드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h] [2,3]벤조디아제핀); 세프트리악손 ((6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸]아미노]-3-[(2-메틸-5,6-디옥소-1H-1,2,4-트리아진-3-일)설파닐메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산); 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제이다. 바람직하게는, 상기 기타 약제학적 활성 성분은 리루졸이다.

본 발명은 적절한 용량, 투여 경로 및 1일 섭취로 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 효율적 치료를 제공하는 것을 목적으로 한다.

한 가지 실시형태에서, 상기 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트는 경구 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 상기 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트는 1일 2회 투여된다(즉, 1일 2회 섭취).

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트는 약 1.0 내지 약 9.0 mg/kg(mg/체중 kg) 범위의 1일 용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트는 1.5, 3.0, 4.5, 6.0 또는 7.5 mg/kg의 용량, 보다 바람직하게는 3.0, 4.5 또는 6 mg/kg/일의 용량(mg/체중 kg/일)으로 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 4주 동안 3.0 mg/kg/일의 초기 용량, 이어서 적어도 4주 동안 4.5 mg/kg/일, 및 이후 6.0 mg/kg/일의 용량으로 투여되고, 각 용량 점증은 독성 조절에 제공된다.

본 발명은 또한, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 상기 본원에 기재된 바와 같이 1.1 포인트/월 미만인, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 상기 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙 메실레이트이다.

한 가지 실시형태에서, 상기 티로신 키나제 억제제는 동시, 별도 또는 순차 사용을 위한 조합 제제로 상기 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여 투여된다.

본 발명은 또한, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따라 정의된, 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 적어도 약제학적 활성 성분, 바람직하게는 항글루타메이트 화합물, 특히 리루졸; 토피라메이트; 가바펜틴; 라모트리긴; 타람파넬; 세프트리악손; 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제와 조합하여, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따라 정의된 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 바람직하게는 상기 기타 약제학적 활성 성분은 리루졸이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따라 정의된 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법에 사용하기 위한, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제의 억제제, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 의약 또는 키트에 관한 것이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약 또는 키트는 또한 적어도 하나의 기타 약제학적 활성 성분, 바람직하게는 항글루타메이트 화합물, 특히 리루졸; 토피라메이트; 가바펜틴; 라모트리긴; 타람파넬; 세프트리악손; 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제를 포함하고, 바람직하게는 상기 기타 약제학적 활성 성분은 리루졸이다.

본 발명은 또한, 임의로 적어도 하나의 기타 약제학적 활성 성분, 바람직하게는 항글루타메이트 화합물, 특히 리루졸; 토피라메이트; 가바펜틴; 라모트리긴; 타람파넬; 세프트리악손; 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제와 조합하여, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료용 의약 또는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이고, 바람직하게는 상기 기타 약제학적 활성 성분은 본 발명에 따라 정의된 바와 같이 리루졸이다.

티로신 키나제 억제제 및 임의의 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 치료학적 유효량을 포함하는 용량 섭생으로 투여된다.

정의

본 발명에서, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:

상기 개시된 바와 같이, 본원에 사용되는 표현 "치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행 속도가 <1.1 포인트/월인 ALS 환자"는 전체 ALS 환자 모집단으로부터 환자의 아집단을 포함한다.

용어 "ALSFRS-R 스코어"는 개정 근위축성 측색 경화증 기능 평가 스케일을 의미한다. ALSFRS-R은 장해를 평가하는 0 내지 48시간의 스코어이다. ALSFRS-R은 12개의 질문을 포함하고, 각각은 0=불능으로부터 4=정상능까지 5점 스케일로 평가된다. 개개 항목 스코어는 0=최악 내지 48=최고의 보고된 스코어를 생성하도록 합계된다. ALSFRS-R 스코어는 병기 영향 프로파일에 의해 측정되는 생활의 질과 유의적으로 상관하고, 이는 기능의 질이 ALS에서 생활의 질의 강력한 결정요인임을 나타낸다. [참조: Cedarbaum JM. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group (Phase III). J Neurol Sci 1999; 169: 13-21].

용어 "ALSFRS-R 스코어의 진행"은 시간 단위(예: 개월)당 포인트로 표현된 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도를 의미한다. 질환이 진행됨에 따라, ALSFRS-R 스코어는 감소하고, 즉 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도는 포인트의 손실이다.

"ALSFRS-R 스코어의 진행"(포인트/월)은 제1 ALS-관련 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 정의된다. 달리 말하면, 한 가지 실시형태에서, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행은 제1 ALS-관련된 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도에 상응한다. 제1 ALS-관련 증상의 일자에서 ALSFRS-R 스코어가 공지되지 않은 경우에, 허용되는 추정치는 48시간의 상한치(최소 질환 부하)를 대입하는 것이다.

용어 "기준선"은 치료 개시 또는 연구로의 랜덤화 직전의 시간을 의미한다.

소정 ALS 환자에 대한 "ALSFRS-R 스코어의 진행"의 계산은 하기 식을 사용하여 수행한다: {(제1 ALS-관련 증상의 일자에서 ALSFRS-R 스코어) - (기준선에서 ALSFRS-R 스코어)} / {(제1 ALS-관련 증상 및 기준선 사이의 시간)}. 제1 ALS-관련 증상의 일자에서 ALSFRS-R 스코어가 공지되지 않은 경우에, 허용되는 추정치는 48시간의 상한치(최소 질환 부하)를 대입하는 것이다.

용어 "정상 진행자" 또는 "비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS"는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 환자를 의미한다. 따라서, "정상 진행자" 또는 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자는 1.1 포인트/월 미만까지 감소하는 ALSFRS-R 스코어를 갖는다. "정상 진행자" 또는 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자 중에서, 추가로 구별하는 것이 가능하다:

- 0.8 포인트/월 미만(<0.8 포인트/월)까지 감소하는 ALSFRS-R 스코어를 갖는 비-공격적 ALS를 앓고 있는 환자, 및

- 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)까지 감소하는 ALSFRS-R 스코어를 갖는 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자.

비-공격적 ALS를 앓고 있는 환자 및 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자 둘 다는 치료 개시 전의 ALSFRS-R의 진행이 <1.1 포인트/월인 ALS 환자이다. 달리 말하면, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행 속도가 <1.1 포인트/월인 ALS 환자는 비-공격적 ALS를 앓고 있는 환자 및 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자 둘 다를 포함한다.

용어 "비-공격적 ALS"는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 환자를 의미한다. 따라서, 비-공격적 ALS 환자는 0.8 포인트/월 미만까지 감소하는 ALSFRS-R 스코어를 갖는다.

용어 "중등도 공격적 ALS"는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 환자를 의미한다. 따라서, 중등도 공격적 ALS 환자는 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)까지 감소하는 ALSFRS-R 스코어를 갖는다.

용어 "조기 진행자" 또는 "공격적 ALS"는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 이상인 환자를 의미한다. 따라서, "조기 진행자" 또는 공격적 ALS를 앓고 있는 환자는 1.1 포인트/월 이상까지 감소하는 ALSFRS-R 스코어를 갖는다.

용어 "치료 개시 전의 ALSFRS-R의 진행이 <1.1 포인트/월인 ALS 환자"는 표현 "치료 개시 전의 ALSFRS-R의 진행 속도가 <1.1 포인트/월인 ALS 환자"와 호환적으로 사용될 수 있다.

용어 "FVC"는 강제적 생명력을 의미한다. FVC(예측된 정상치의 퍼센트)는 환자가 최대 속도 및 노력으로 흡기하고 있을 때에 측정된 생명력(VC)이다. VC는 시험 전에 보정 체크를 받은 통상의 폐활량계를 사용하여 측정할 수 있다.

용어 "CAFS"는 기능 및 생존의 조합 평가(Combined Assessment of Function and Survival)[참조: Berry JD et al., The Combined Assessment of Function and Survival (CAFS): a new endpoint for ALS clinical trials. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013 Apr;14(3):162-8]를 의미한다.

용어 "전체 생존"은 임상 시험으로의 랜덤화로부터 문서화 사망 시간까지의 시간으로 정의된다.

용어 "기관절개 유리 생존"은 임상 시험으로의 랜덤화로부터 문서화 사망 또는 제1 기관절개 일자까지의 시간으로 정의된다.

용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 한 가지 실시형태에서, 대상체는 "환자", 즉 온혈 동물, 보다 바람직하게는 인간일 수 있고, 이들은 의료 관리의 수령을 기다리고 있거나 의료 관리를 수령하고 있거나, 의료 절차의 대상이 되거나, ALS의 발증에 대해 모니터링된다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료적 처치 및 예후적 또는 예방적 수단 둘 다를 지칭하고, 여기서 목적은 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 방지하거나 지연(경감)시키기 위한 것이다. 치료를 필요로 하는 것들은 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 이미 갖는 것들 뿐만 아니라, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 갖기 쉬운 것들, 또는 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS가 방지되어야 하는 것들을 포함한다. 대상체는, 본 발명에 따르는 치료량의 티로신 키나제 억제제를 제공받은 후, 대상체가 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS와 연관된 하나 이상의 증상에 대해 어느 정도 관찰가능한 및/또는 측정가능한 경감을 나타내고; 감소된 나환률 및 사망률, 및 생활 문제의 질의 개선을 나타내는 경우에 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS에 대해 성공적으로 "치료"된다. 상기 파라미터는 의사에게 친숙한 통상의 수순에 의해 용이하게 측정가능하다.

용어 "마시티닙"은 또한, 명시적으로 언급하지 않더라도, 이의 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 마시티닙 메실레이트를 지정한다.

용어 "본 발명에 따라 정의되는"은, 임의의 바람직한 실시형태 및 변형태를 포함하고 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 마시티닙에 관한 임의의 실시형태 및 특징, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법, 약제학적 조성물, 및 기타 약제학적 활성 성분(들), 바람직하게는 리루졸과의 임의의 조합을 포함하는, 제한 없이 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 임의의 실시형태 또는 양태를 지칭한다.

용어 "치료학적 유효량"은, 표적에 대한 유의한 네가티브 또는 부작용 또는 역효과를 유발하지 않으면서, (1) 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 발증을 지연 또는 예방하거나; (2) 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 하나 이상의 증상의 진행, 악화 또는 퇴화를 지연 또는 정지시키거나, (3) ALS의 증상의 개선을 가져오거나; (4) 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 중증도 또는 발생을 감소시키거나; (5) 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 치유하는 것을 목적으로 하는 제제의 수준 또는 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 예방적 또는 방지적 작용을 위해 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 발증 전에 투여할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 치료학적 유효량은 치료 작용 또는 치료 작용의 유지를 위해 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 개시 후에 투여할 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는, 동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우, 유해한, 알레르기성 또는 기타 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 부형제 또는 담체를 지칭한다. 이는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 인간 투여를 위해, 주사된 제제는, 예를 들면, FDA 사무소 또는 EMA 등의 규제 기관에 의해 요구되는 무균성, 발연원성, 일반 안전성 및 순도 기준을 만족해야 한다.

용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다.

숫자에 선행하는 "약"은 상기 수치의 ±10%를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴 그룹"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-방향족 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴 그룹의 예는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸, 뿐만 아니라 벤조-융합된 카보사이클린 모이어티, 예를 들면, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 아릴 그룹은 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 본원에서 "(C6)아릴"로서 지칭되는 6개 탄소원자를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬 그룹"은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 비-사이클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하고; 포화 분지쇄 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함된 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소원자에 의해 또 다른 모이어티에 부착되어 있는 알킬 그룹을 지칭한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 이소프로폭시, 에톡시, 3급-부톡시 등을 포함한다. 알콕시 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 등은 탄소원자 환 멤버 및 하나 이상의 헤테로원자 환 멤버(예를 들면, 산소, 황 또는 질소)를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 환을 의미한다. 전형적으로, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 5개의 헤테로원자 환 멤버 및 1 내지 약 14개의 탄소원자 환 멤버를 갖는다. 대표적인 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌릴, 테트라하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리딜 및 벤조(b)티에닐을 포함한다. 헤테로원자는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 보호 그룹으로 치환될 수 있고, 예를 들면, 질소 상의 수소는 3급-부톡시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 질소 또는 황 헤테로원자 환 멤버는 산화될 수도 있다. 한 가지 실시형태에서, 헤테로방향족 환은 5-8원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된다. 또 다른 그룹에 대한 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 환의 부착점은 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 환의 탄소원자 또는 헤테로원자 중의 어느 하나에 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 집합적으로 헤테로사이클로알킬 그룹 및 헤테로아릴 그룹을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은, O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 2 내지 11개 탄소원자를 가지며 포화되거나 불포화될 수 있지만 방향족이 아닌, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 (이로써 한정되지 않지만) 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테르라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피르인디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 테트라하이드로티오피라닐 설폭사이드, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐-2-온, 테트라하이드로티에닐 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐을 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 7개 멤버를 갖는다. 바람직한 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹은 5 또는 6환 원자를 갖는 것들이다. 헤테로원자는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 보호 그룹으로 치환될 수 있고, 예를 들면, 질소 상의 수소는 3급-부톡시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다. 추가로, 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 또 다른 그룹에 대한 헤테로사이클릭 환의 부착점은 헤테로사이클릭 환의 탄소원자 또는 헤테로원자 중의 어느 하나에 존재할 수 있다. 이러한 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 안정한 이성체만이 본 정의에서 고려된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환체" 또는 "치환된"은 화합물 또는 그룹 상의 수소 라디칼이, 보호 그룹 형태로 또는 보호된 경우에 보호 그룹을 사용하여 반응 조건에 실질적으로 안정한 임의의 목적하는 그룹으로 치환되는 것을 의미한다. 바람직한 치환체의 예는 본원에 개시된 예시적 화합물 및 실시형태에서 발견되는 것들, 뿐만 아니라 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 알케닐; 알키닐; 하이드록시; 알콕시; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카복실; 티오카보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 산소(-O); 할로알킬(예: 트리플루오로메틸); 모노사이클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리사이클릭일 수 있는 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 모노사이클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클로알킬(예: 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐), 모노사이클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴(예: 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); 아미노(일급, 이급 또는 삼급); CO₂CH₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; SO₂NH₂; OCHF₂; CF₃; OCF₃이고; 이러한 모이어티는 또한 융합-환 구조 또는 브릿지, 예를 들면, -OCH₂O-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환체는 이러한 그룹으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 용어 "치환체" 또는 형용사 "치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₃C(O)R₁₄, 할로, -OR₁₃, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R₁₃, -NR₁₁R₁₂, -SR₁₃, -C(O)OR₁₃, -OC(O)R₁₃, -NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂, -OC(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₃C(O)OR₁₄, -S(O)_rR₁₃, -NR₁₃S(O)_rR₁₄, -OS(O)_rR₁₄, S(O)_rNR₁₁R₁₂, -O, -S 및 -N-R₁₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 지칭하고, 여기서 r은 1 또는 2이고; R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나; R₁₁ 및 R₁₂는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다. 특정 실시형태에서, 용어 "치환체" 또는 형용사 "치환된"은 가용화 그룹을 지칭한다.

용어 "가용화 그룹"은 실질적으로 이온화될 수 있고 목적하는 용매, 예를 들면, 물 또는 물-함유 용매에서 화합물을 가용성으로 되게 할 수 있는 임의의 그룹을 의미한다. 추가로, 가용화 그룹은 화합물 또는 복합체의 친지성을 증가시키는 것일 수 있다. 전형적으로, 가용화 그룹은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, N, O 또는 S로 치환된 알킬 그룹으로부터 선택되고, 각각은 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카보닐, 시아노로 독립적으로 치환된 알킬 그룹으로 임의로 치환되거나, 사이클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴, 또는 포스페이트 또는 설페이트 또는 카복실산으로 치환된다. 예를 들면, "가용화 그룹"이란, 본원에서 하기 중의 하나를 지칭한다:

- 적어도 하나의 질소 또는 산소 헤테로원자를 포함하고 그룹이 적어도 하나의 아미노 그룹 또는 옥소 그룹에 의해 치환되는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 그룹;

- 알킬, 알콕시카보닐, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카바모일, 모노알킬카바모일 및 디알킬카바모일로 이루어진 그룹에 의해 치환될 수 있는 포화된 사이클릭 아미노 그룹일 수 있는 아미노 그룹;

- 하기 제시된 구조식 a) 내지 i) 중의 하나(여기서, 파선 및 화살표 선은 화학식 [A]의 코어 구조에 대한 부착점에 상응한다).

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개 탄소원자를 갖는 포화된 사이클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적 사이클로알킬은 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

따라서, 본 발명은, 대상체, 바람직하게는 인간 환자에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 근위축성 측색 경화증(ALS)을 치료하는 방법으로서, 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 치료학적 유효량의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 환자에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS는 상기 환자에 대한 ALSFRS-R 스코어의 계산을 통해 진단된다. 소정 ALS 환자에 대한 ALSFRS-R 스코어의 진행의 계산은 하기 식을 사용하여 수행된다: {(제1 ALS=관련 증상의 일자에서 ALSFRS-R 스코어) - (기준선에서 ALSFRS-R 스코어)} / {(제1 ALS-관련 증상 및 기준선 사이의 시간)}. 제1 ALS-관련 증상의 일자에서 ALSFRS-R 스코어가 공지되지 않은 경우에, 허용되는 평가치는 48시간의 상한치(최소 질환 부하)를 치환하는 것이다.

따라서, 한 가지 실시형태에서, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행은 제1 ALS-관련 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도에 상응한다.

치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 환자는 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 앓고 있고, "정상 진행자"로서 정의된다. 따라서, "정상 진행자", 즉 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만(<1.1 포인트/월)인 환자는 다음을 포함한다:

- 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만(<0.8 포인트/월)인 비-공격적 ALS를 앓고 있는 환자, 및

- 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 중등도 공격적 ALS을 앓고 있는 환자.

따라서, 한 가지 실시형태에서, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 것으로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 비-공격적 또는 중등도 공격적 (ALS)는 제1 ALS-관련 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도가 1.1 포인트/월 미만인 것으로 정의된다.

한 가지 실시형태에서, 비-공격적 ALS는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 것으로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 비-공격적 ALS는 제1 ALS-관련 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도가 0.8 포인트/월 미만인 것으로 정의된다.

한 가지 실시형태에서, 중등도 공격적 ALS는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 것으로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 중등도 공격적 ALS는 제1 ALS-관련 증상의 일자로부터 제1 치료 시간(기준선)까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도가 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 것으로 정의된다.

제1 ALS-관련 증상의 일자에서 ALSFRS-R 스코어가 공지되지 않은 경우에, 허용되는 평가치는 48시간의 상한치를 치환하는 것이다(최소 질환 부하).

ALSFRS-R은 불안정성을 평가하는 0 내지 48시간의 스코어이다. ALSFRS-R은 12개 질문을 포함하고, 각각은 0=불능으로부터 4=정상능까지 5 포인트 스케일로 평가된다. 개개 항목 스코어는 0=최악 내지 48=최고 사이의 보고된 스코어를 생성하기 위해 합계된다. ALSFRS-R 스코어는 병기 영향 프로파일에 의해 측정된 바와 같이 생활의 질과 유의적으로 상관하고, 기능의 질이 ALS에서 생활의 질의 강력한 결정인자임을 나타낸다[참조: Cedarbaum JM. J Neurol Sci 1999;169:13-21].

ALSFRS-R은 12개 기능적 활동/질문에서 대상체의 능력 및 독립성의 평가를 결정하기 위해 사용된 신속하게 관리된(5분) 순서 평가 스케일(평가 0 내지 4)이다. 12 활성 모두는 ALS에 관련된다. 최초의 타당성은 ALS 환자에서 경시적 강도의 변화와 상관된 ALSFRS-R 스코어의 변화, 추가로 생활의 질의 측정 및 생존 예측과 밀접하게 연관되는 것을 증명함으로써 확립되었다[참조: Traynor B, et al., Neurology, 2004.63:1933-35]. 시험-재시험 신뢰성은 모든 시험 항목에서 0.88을 초과한다. ALSFRS-R의 잇점은 카테고리가 ALS에 관련되고, 장치가 ALS 환자의 일상 생활 기능의 활성을 평가하기 위한 기민하고 신뢰성 있는 도구이며, 신속하게 관리된다는 것이다. ALSFRS-R은 적절한 훈련을 수행하는 것으로 높은 평가자간 신뢰성 및 시험/재시험 신뢰성으로 관리할 수 있다.

ALSFRS-R 12 질문 및 이들의 평가 스케일은 다음과 같다:

ALSFRS-R 장치

1. 말하기

대상체가 말하기의 변화를 기록하고 있는지를 확인한다. 대상체는 그/그녀의 현재의 기능을 ALS의 임의의 증상 전의 기능과 비교한다.

4 통상의 말하기 프로세스

말하기는 병기의 발증 전의 상태이다. 대상체가 완전히 정상 말하기를 하는 경우에 등급 4

3 검출가능한 말하기 장해

말하기에서 일부 검출가능한 변화

2 반복으로 이해가능

말하기를 이해하는 데는 약간의 반복이 필요하다

1 비-음성 소통과 조합된 말하기

손 제스쳐 또는 머리 끄덕임을 포함하는 제스쳐, 또는 낮거나 높은 기술적 장치를 포함하는 소통 보조구와 조합된 말하기가 소통하는데 필요하다

0 유용한 말하기의 손실

대상체가 구두로 소통하는 것이 불가능

2. 타액분비

대상체가 타액분비를 위한 투약을 받고 있는지와 관계 없이, 현재의 상태 대 ALS 발증 전의 상태를 평가한다. 현재의 상태는 사용된 모든 투약 또는 치료법을 포함한다.

4 정상

3 입에서 경미한, 그러나 명확한 과잉의 타액; 밤 시간에 타액을 흘릴 수도 있다.

2 중등도 과량의 타액; 최소한 타액을 흘릴 수도 있다.

1 타액을 약간 흘리면서 현저히 과량의 타액

0 현저히 타액 흘림

일정한 티슈 또는 손수건이 필요

3. 삼키는 것

4 정상 식생활

곤란 없이 삼킴, 임의 선택 음식물 또는 액체를 먹을 수 있다.

3 조기 섭취 문제 - 가끔 목메임

대상체는 그/그녀의 목구멍에 걸리기 때문에 임의의 음식을 회피하는지를 질문한다; 모든 선택 음식을 여전히 먹을 수 있지만, 가끔 목메임.

2 식사 일관성 변화

특정 식품을 회피하거나, 식품의 일관성을 변경하는 것을 필요로 한다.

1 보충 튜브 공급을 필요로 한다.

0 NPO

배타적 비경구 또는 경장 공급

4. 필적

질문은 손 또는 손가락 약함 때문에 폼 튜빙 및/또는 기계적 보조구를 사용하는 것과 같이, 임의의 보조 기구를 사용하지 않고서 ALS 발증 전에 지배적 손으로 쓰기에 대해 질문한다.

4 정상

3 느린 또는 지저분함; 모든 단어는 읽을 수 있다.

2 모든 단어는 읽을 수 없다.

1 단어는 읽을 수 없지만, 여전히 펜을 잡을 수 있다.

0 펜을 잡을 수 없다.

5a. 음식물 절단 및 용구 취급

위절제술 없는 환자에서

주: 영양의 >50%가 g-튜브에 의한 것인 경우, 5b를 사용한다.

대상체가 어떠한 이유로 음식물을 절단하지 않거나 자급하는 것을 선택하는 경우, 그/그녀는 능력이 없는 것으로 평가된다. 능력 없음은 0으로 평가된다.

4 정상

질환의 발증 전에 사용된 방법에 의해 절단 또는 도구를 취급하는데 곤란 없음

3 약간의 느리고 서투르지만, 도움을 필요로 하지 않는다.

질환 발증 전에 사용된 방법에 의해 절단 또는 도구를 취급하는데 약간의 곤란, 그러나 대상체는 계속 독립적으로 수행한다.

2 느리고 서투르지만, 대부분의 음식물(>50%)을 절단할 수 있고, 약간의 도움이 필요하다.

질환 발증 전에 사용된 방법에 의해 절단 또는 도구를 취급하는데 약간의 곤란; 대상체는 보조를 필요로 하지만, 여전히 일부 음식물을 절단하려고 시도하고, 여전히 >50%의 작업을 성공적으로 수행한다.

1 음식물은 누군가에 의해 절단되어야 하지만, 여전히 느리게 음식을 먹을 수 있다.

환자는 질환 발증 전에 사용된 방법으로 음식물을 절단할 수 없지만, 여전히 그/그녀 스스로 음식을 먹으려고 시도하고 적어도 가끔씩 성공한다.

0 먹여줄 필요가 있다.

5b. 음식물 절단 및 도구 취급

위절제술 없는 환자에서

주: 5b 옵션은 대상체가 위절제술을 갖지 않는 경우 및 그것이 식사의 주요 방법인 경우에만 사용된다. 대상체가 사전에 위절제술을 갖지만 이들의 영양 대부분(50% 이상)을 경구로 섭취하는 경우, 5b가 적절한 선택일 때까지 5a를 사용한다. 질문 5b에 대한 응답은 튜브-섭취 절차 및 조작을 지칭한다.

4 정상

3 서투르지만, 모든 조작을 독립적으로 수행할 수 있다.

2 클로저 및 패스너에 일부 도움이 필요하다.

1 간병인에게 최소 지원을 제공한다.

0 어떠한 측면의 작업도 수행할 수 없다.

6. 드레싱 및 위생

대상체가 어떠한 이유로든 스스로 옷을 입거나 목욕하지 않는 것을 선택하는 경우, 그/그녀는 능력이 없는 것으로 평가된다. 능력 없음은 0으로 평가된다.

4 정상 기능

환자는 곤란을 수반하지 않고, 질환 발증 전에 사용된 방법으로 옷입기 및 위생에서 여전히 완전히 독립적이다.

3 독립적; 노력 또는 감소된 효율로 자기-관리를 완성할 수 있다.

환자는 옷입기에서 여전히 완전히 독립적이지만, 옷을 입는데 보다 많은 노력을 필요로 하고; 옷을 입는데 대체 방법이 사용되지 않는다.

2 간헐적 보조 및 대체 방법

환자는 옷입기 및 위생에서 보조 기구 또는 대체 방법(예를 들면, 끌어 당기는 옷, 벨크로 클로져 또는 신발, 미리 단추가 달린 셔츠, 바지를 입을 때 눕기, 샤워 의자 또는 벤치의 사용)의 가끔 지원 또는 사용을 필요로 한다.

1 자기-관리의 수행자를 필요로 한다.

평균 대상체는 옷입기에 매일 간병인 지원을 필요로 하지만, 대상체는 어느 정도의 기능을 갖는다.

0 완전 의존

7. 침대에서 돌아눕기 및 잠옷 조정

대상체가 어떠한 이유로든 침대에서 돌아 눕거나 잠옷을 조정하지 않는 것을 선택하는 경우, 그/그녀는 능력 없음으로 평가된다. 양 활동, 돌아 눕기 및 잠옷 조정을 수행하는 능력은 3 또는 4로 평가된다. 1개 활동을 수행하는 것은 2로 평가된다.

4 정상 기능

3 다소 느리고 서투르지만, 도움을 필요로 하지 않는다.

환자는 난간, 머리판 또는 전동 침대를 사용할 수도 있다.

2 단독으로 돌아 누을 수 있거나 시트를 조정할 수 있지만, 매우 곤란하다.

환자는 단독으로 돌아 누울 수 있거나 시트를 조정할 수 있지만, 매우 어렵게 작업을 완성하고; 어떠한 도움도 필요하지 않았다. 환자는 난간, 머리판 또는 전동 침대를 사용할 수도 있다.

1 시작할 수 있지만, 단독으로 돌아 눕거나 시트를 조정할 수 없다.

0 무력

8. 보행

대상체에 의해 정의된 보행의 정의.

4 정상

3 조기 보행 곤란

일부 곤란은 있지만, 보조 없이 보행한다.

2 보조와 함께 보행

AFO, 지팡이, 보행자 또는 간병인을 포함한다.

1 보행 불가능한 기능적 운동만

환자는 기능적 운동을 위해 하지를 부분적으로 이동시킬 수 있고; 설 수 있고 이동을 위해 체중을 지탱할 수 있지만, 보행할 수 없다.

0 의도적 다리 운동 없음

9. 계단 오르기

대상체가 어떠한 이유로든 계단을 오르지 않는 것을 선택하는 경우, 그/그녀는 "0-할 수 없음"으로 평가된다.

4 정상

3 느림

2 경도의 불안정 또는 피로

환자는 스텝 사이에 휴식을 필요로 하거나, 불안정감을 느끼지만, 레일을 필요로 하지 않는다.

1 보조를 필요로 한다.

환자는 핸드레일 또는 간병인을 포함하는 보조를 필요로 하고; 보조는 안정 및 안전을 위해 필요하다.

0 할 수 없음

ALSFRS-R 호흡기 서브스케일

10. 호흡곤란

4 없음

3 보행할 때에 발생한다.

2 다음 중의 하나 이상에서 발생한다: 식사, 목욕, 옷입기

1 휴식시에 발생한다: 앉거나 누워 있을 때 호흡 곤란

0 현저한 곤란: 기계적 호흡 지원의 사용을 검토

11. 기좌호흡

야간 BiPAP를 사용하는 경우에 0으로 평가하고, 대상체는 장치 없이 수면하지 못한다. 대상체가 BiPAP를 사용하지만, 때때로 장치 없이 수면하는 경우(장치 없이 수면할 수 있음), 장치 없이 수면할 때의 대상체 기좌호흡을 가장 잘 나타내는 수자를 선택한다.

4 없음

3 호흡 단축에 기인하여 야간에 일부 수면 곤란은 통상 2개 이상의 베개를 사용하지 않는다.

2 수면하기 위해 여분의 베개(2개 이상)가 필요하다.

1 앉아서 수면할 수 밖에 없다.

0 기계적 보조 없이 수면할 수 없다.

12. 호흡 부전

4 없음

3 BiPAP의 간헐적 사용

2 야간 동안 BiPAP의 연속 사용

1 주간 및 야간 동안 BiPAP의 연속 사용

0 삽관 또는 기관절개에 의한 침습적 기계 환기

따라서, 전체 ALS 모집단 내에 ALS 환자의 적어도 2개의 매우 상이한 아집단이 존재하고, 이는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 이상인 "조기 진행자" 환자(또한 "공격적 ALS"로서 지칭됨); 및 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 "정상 진행자" 환자(또한 "비공격적 또는 중등도 공격적 ALS"로서 지칭됨)와 관련하여 서로 구별할 수 있다. 전자의 아그룹은 높은 사망 위험(현저히 짧은 중앙 생존 시간) 또는 기관절개술의 환자에서 보다 공격적 및 이질적 형태의 질환을 나타낸다[참조: Kimura F, et al. Neurology 2006;66:265-267]. "정상 진행자" 또는 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자 중에서, 추가로 구별하는 것이 가능하다:

- ALSFRS-R 스코어가 0.8 포인트/월 미만(<0.8 포인트/월)인 비-공격적 ALS를 앓고 있는 환자, 및

- ALSFRS-R 스코어가 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자.

티로신 키나제는 수용체 타입 또는 비-수용체 타입 단백질이고, 이는 ATP의 말단 포스페이트를 단백질의 티로신 잔기로 전이시켜 신호 전달 경로를 활성화시키거나 불활성화시킨다. 이들 단백질은 다수의 세포 메카니즘에 관여하는 것으로 공지되어 있고, 파괴의 경우, 이는 비정상 세포 증식 및 이동 및 추가로 염증 등의 장애를 유도한다. 따라서, 본 발명의 의미에서, "티로신 키나제 억제제"는 티로신 키나제를 억제하여 세포 내의 신호전달 프로세스를 간섭하는 약물이다. 이러한 프로세스의 차단은 세포 성장 및 분열을 정지시킬 수 있다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 대상체에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법에서 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 야생형 c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R 키나제 활성의 억제제 또는 이의 임의의 조합이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 공지된 독성과 연관된 키나제를 치료학적 용량에서 억제하지 않고서 야생형 c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및/또는 CSF1R을 억제한다(즉, 이들 티로신 키나제 또는 티로신 키나제 수용체는 ABL, KDR 및 Src를 포함하는 가능한 티로신 키나제 억제제 심장 독성에 기여한다).[참조: Dubreuil et al., 2009, PLoS ONE 2009.4(9):e7258] [Davis et al., Nat Biotechnol 2011, 29(11): 1046-51].

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 따라서 c-Kit 신호전달에 의존하는 세포주의 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유도할 수 있다[참조: Dubreuil et al., 2009, PLoS ONE, 4(9):e7258]. 줄기 세포 인자, c-Kit 수용체의 리간드는 비만 세포의 중요한 성장 인자이고; 따라서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 효과적인 항-비만세포이고, c-Kit 신호전달의 억제를 통해 비만 세포에 대한 직접적 항증식성 및 프로-아폽토시스 작용을 발휘한다. 유사하게는, Lyn 및 Fyn 키나제는 비만 세포의 IgE 유도된 탈과립화를 유도하는 형질도입 경로의 중요한 성분의 역할을 담당하는 것으로 공지되어 있고; 따라서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 Lyn 및 Fyn의 표적화를 통해 비만 세포의 활성화를 조절한다.

비만 세포는 그들 자체가 중추신경계의 염증 네트워크를 유지하는데 중요한 역할을 담당하고, 비만 세포-마이크로글리아 크로스 토크는 염증 반응을 유지하는데 추가로 기여한다.

비만 세포는 조직의 위치 및 구조 뿐만 아니라 기능적 및 조직화학적 수준에서 이들의 상이성에 의해 특징지워진다. 비만 세포의 활성화는 침입하는 병원체에 대한 생물의 방어에 불가결한 각종 매개인자의 조절된 방출을 수반한다. 비만 세포는 여기서 3개 그룹으로 분류되는 다종 다양한 매개인자를 생성한다:

- 미리 형성된 과립-연관된 매개인자(히스타민, 프로테오글리칸 및 중성 프로테아제);

- 지질-유래된 매개인자(프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔);

- 다양한 사이토킨(인터류킨: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 및 종양 괴사 인자 알파 TNF-α, GM-CSF, MIP-1α, MIP-1β 및 IFN-γ를 포함).

인간 비만 세포는 상이한 생물학적 분자에 대해 다수의 수용체를 구성적으로 발현한다. 결찰이 비만 세포의 활성화를 유도하는 이들 수용체 중에서, 가장 공지되어 있는 것은 IgE의 고친화성 수용체(FcεRI)이다. FcεRI에 대한 IgE-다가 항원 복합체의 결합은 수용체의 응집 및 내재화, 신호전달 및 탈과립화를 유도한다. 이는 사이토킨 유전자의 전사를 수반하고, 따라서 염증 반응을 영속시킬 수 있다. 더욱이, 비만 세포의 유발은 상기 기재된 바와 같이 혈관작용성 아민(히스타민, 세로토닌), 설페이트화 프로테오글리칸, 지질 매개인자(프로스타글란딘 D2, 류코트리엔), 성장 인자, 프로테아제, 사이토킨 및 케모카인 등의 다양한 미리-형성된 및/또는 신규 합성된 매개인자의 분비를 유도한다. 이들 매개인자는 단독으로 또는 마크로파지-유래된 및 T 세포-유래된 사이토킨과의 상승작용에 의해 복잡한 염증 반응을 생성하고, 탈과립화 부위로 염증 세포의 동원 및 활성화를 유도한다.

비만 세포는 BBB의 양 측에서 발견되고, 또한 BBB를 신속하게 교차하는 능력을 갖고, 이에 의해 생리학적 자극에 응답하여 이들의 수를 증가시킨다[참조: Nautiyal K, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 November; 18; 105(46): 18053-18057][참조: Theoharides TC, et al. J Neuroimmunol. 2004 Jan; 146(1-2):1-12] [참조: Silverman AJ, et al. J Neurosci 2000, 20:401-408]. 이들 프로염증성 매개인자의 중추신경계로의 방출은 신경 및 혈관 요소 양방의 기능을 변화시킬 수 있다[참조: Skaper SD, et al. Immunol 2014;141:314-327]. 줄기 세포 인자, c-Kit 수용체의 리간드는 비만 세포의 중요한 성장 인자이다. 유사하게는, Lyn 및 Fyn 키나제는 비만 세포의 IgE 유도된 탈과립화를 유도하는 형질도입 경로의 중요한 성분의 역할을 담당하는 것으로 공지되어 있고; 따라서, c-Kit, Lyn 및 Fyn은 비만 세포 활성을 조절하기 위한 표적이다.

따라서, 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 비만 세포 활성의 억제제이다.

한 가지 실시형태에서, 비만 세포 활성의 상기 억제제는 이마티닙(STI571, Novartis), 보다 바람직하게는 이마티닙 메실레이트이다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 포유동물, 및 특히 인간 환자에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법으로서, 이마티닙(STI571, CGP57148B): 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노}페닐)벤즈아미드로서 당해 기술분야에 공지된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물의 제조는 제EP 564 409호의 실시예 21에 기재되어 있고, 특히 유용한 형태는 제WO 99/03854호에 기재되어 있다.

또 다른 실시형태에서, 비만 세포 활성의 억제제는 미도스타우린(PKC412; Novartis), 다사티닙(BMS354825; Bristol-Myers Squibb), 수니티닙(SU11248; Pfizer), 니로티닙(AMN107; Novartis), 악시티닙(AG013736; Pfizer), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 토세라닙(SU11654; Pfizer), BLU-285(Blueprint Medicines), 보수티닙(SKI-606; Pfizer), 이브루티닙(PCI-32765; Pharmacyclics), LAS189386(Almirall R&D Center), DP-2618(Deciphera Pharmaceuticals), 포스타마티닙(R788; Rigel) 및 크로몰린 나트륨으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 비만 세포 활성의 억제제는 마시티닙, 이마티닙, 크로몰린 나트륨, 미도스타우린, BLU-285, 보수티닙, 이브루티닙, LAS189386, DP-2618, 포스타마티닙, 니로티닙, 다사티닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙 및 토세라닙으로부터 선택될 수 있다.

CSF-1R을 통해 뉴런 유래된 CSF-1은 척수에서 마이크로글리아 증식을 유발하는 메카니즘으로 인식되어 있다. 손상된 운동뉴런은 CSF-1을 발현함으로써 척수 마이크로글리아의 확대를 유도하는 것이 관찰되었고[참조: Guan Z, et al. (2016) Nature Neuroscience 19(1):94-101]; 따라서, CSF-1R은 마이크로글리아 활성을 조절하기 위한 표적이다. 추가로, 마이크로글리아는 비-신경 세포(주로 비만 세포 등의 면역 기원의 것들)로부터 방출된 프로-염증성 신호에 응답한다. 증거는 면역계와 중추신경계 사이에 광범위한 소통이 존재하고 프로염증성 사이토킨이 이러한 소통에 중요한 역할을 담당하는 것을 나타낸다[참조: Skaper SD, et al. Immunol 2014;141:314-327]. 따라서, 비만 세포-마이크로글리아 크로스 토크는 만성 신경염증의 효과를 추가로 강화하고 연장시킨다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 CSF-1R의 이의 표적화에 의해 마이크로글리아 세포의 활성화를 조절한다.

따라서, 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마이크로글리아 세포 활성의 억제제이다.

한 가지 실시형태에서, 상기 마이크로글리아 세포 활성의 억제제는 GW2580(GlaxoSmithKline), 펙시다르티닙(PLX3397; Plexxikon), BLZ945(Novartis), 리니파닙(ABT-869; Abbott), OSI-930(OSI Pharmaceuticals Inc), 이마티닙(STI571, Novartis), 수니티닙(SU11248; Pfizer), 니로티닙(AMN107; Novartis), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 에막투주맵(RG7155; Roche), FPA008(Five Prime Therapeutics, Inc), 퀴자르티닙(AC220; Daiichi Sankyo), 악시티닙(AG-013736; Pfizer), 모테사닙(AMG-706; Takeda), 세디라닙(AZD-2171; AstraZeneca), JNJ-28312141(Johnson & Johnson), Ki-20227(Kirin Pharma Company Limited), MLN-518(Millennium), 소라페닙(Bayer) 및 SU-14813(Pfizer)으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로글리아 세포 활성의 억제제는 마시티닙, GW2580, 펙시다르티닙, BLZ945, 리니파닙, OSI-930, 이마티닙, 수니티닙, 니로티닙, 파조파닙, 에막투주맵, FPA008, 퀴자르티닙, 악시티닙, 모테사닙, 세디라닙, JNJ-28312141, Ki-20227, MLN-518, 소라페닙 및 SU-14813으로부터 선택될 수 있다.

추가로, 예를 들면, 비만 세포를 통해 면역계와 중추신경계 사이의 광범위한 소통이 존재하고, 프로염증성 사이토킨은 이러한 소통에 중요한 역할을 담당한다[참조: Skaper SD, et al. Immunol 2014;141:314-327]. 수득된 비만 세포-마이크로글리아 크로스 토크는 만성 신경염증의 효과를 추가로 강화하고 연장시키고; 따라서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 비만 세포-마이크로글리아 크로스 토크의 억제를 통해 신경염증을 조절한다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 비만 세포 활성 및 마이크로글리아 세포 활성의 억제제이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2-아미노아릴티아졸 유도체이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 화학식 A의 2-아미노아릴티아졸 유도체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 화학식 B의 2-아미노아릴티아졸 유도체이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 대상체(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 ALS의 인간 환자)에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 화학식 A를 갖는다:

[화학식 A]

상기 화학식 A에서,

R₁ 및 R₂는 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 알킬, 탄소수 1 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 알콕시, 시아노, 디알킬아미노 및 가용화 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

m은 0-5이고,

n은 0-4이고;

그룹 R₃은 하기 중의 하나이다:

(i) 할로겐, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 시아노 및 알콕시 등의 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 임의의 하나의 환 위치에 포함하는 페닐 또는 이의 치환된 변이체 등의 아릴 그룹;

(ii) 할로겐, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 및 알콕시 등의 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있는, 2, 3 또는 4-피리딜 그룹 등의 헤테로아릴 그룹;

(iii) 할로겐, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 및 알콕시 등의 하나 이상의 치환체의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있는, 예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴 등의 5원 환 방향족 헤테로사이클릭 그룹.

한 가지 실시형태에서, 대상체(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 ALS의 인간 환자)에서 비-공격적 ALS의 치료 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제는 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 A를 갖는다.

한 가지 실시형태에서, 대상체(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 ≥0.8 내지 <1.1 포인트/월인 ALS의 인간 환자)에서 중등도 공격적 ALS의 치료 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제는 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 A를 갖는다.

특정 실시형태에서, 대상체(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 ALS의 인간 환자)에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 화학식 B를 갖는다:

[화학식 B]

상기 화학식 B에서,

R₁은 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 알킬, 탄소수 1 내지 10의 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용화 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,

m은 0-5이다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 대상체(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 ALS의 인간 환자)에서 비-공격적 ALS의 치료 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제는 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 B를 갖는다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 대상체(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 ≥0.8 내지 <1.1 포인트/월인 ALS의 인간 환자)에서 중등도 공격적 ALS의 치료 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제는 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 B를 갖는다.

약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산 등의 무기 산, 또는, 예를 들면, 지방산 모노- 또는 디-카복실산 등의 적합한 유기 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 또는 리신, 방향족 카복실산, 예를 들면, 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카복실산, 예를 들면, 만델산 또는 신남산, 헤테로방향족 카복실산, 예를 들면, 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 설폰산, 예를 들면, 메탄-, 에탄- 또는 2-하이드록시에탄-설폰산, 특히 메탄설폰산, 또는 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-설폰산과의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 등이다.

달리 명시하지 않는 한, "메실레이트"에 대한 언급은 본 발명에서 메탄설폰산과 명명된 약제학적 물질(예를 들면, 화학식 A 또는 B의 화합물)과의 염을 지칭하기 위해 사용된다. 메실레이트(mesylate)가 아닌 메실레이트(mesilate)의 사용은 WHO(예: World Health Organization (February 2006). International Nonproprietary Names Modified. INN Working Document 05.167/3. WHO.)에 의해 허여된 INNM(수정 국제 일반명)에 준용하고 있다. 예를 들면, 마시티닙 또는 이미티닙 메실레이트는 각각 마시티닙 및 이미티닙의 메탄설폰산 염을 의미한다.

한 가지 매우 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 B의 티로신 키나제 억제제는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트이다.

바람직하게는, "마시티닙 메실레이트"는 마시티닙의 경구 생체이용성 메실레이트 염-CAS 1048007-93-7 (MsOH); C₂₈H₃0N₆OS.CH₃SO₃H; MW 594.76을 의미한다:

CH₃SO₃H

마시티닙의 화학명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3일아졸-2-일아미노)페닐]벤즈아미드 - CAS 넘버 790299-79-5이다.

마시티닙은 US 제7,423,055호 및 EP 제1 525 200 B1호에 기재되어 있다. 마시티닙 메실레이트의 합성을 위한 상세 절차는 WO 제2008/098949호에 제시되어 있다.

티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 화학식 A 또는 B의 티로신 키나제 억제제 또는 마시티닙 메실레이트는 바람직하게는 야생형 c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R 키나제 활성 또는 이의 임의의 조합의 억제제로서 사용될 수 있다.

본 발명과 관련하여, 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, c-Kit/SCF 신호전달 경로 및 따라서 비만 세포의 생존 및/또는 활성화를 억제시킬 수 있거나 비만 세포 탈과립화 및 따라서 비만 세포-마이크로글리아 크로스 토크를 조절할 수 있거나 CSF-1/CSF-1R 신호전달 경로 및 따라서 마이크로글리아 증식을 억제할 수 있거나 이의 임의의 조합이 가능한 분자는 ALS의 증상 및 진행을 조절할 수 있다. 본 발명과 관련하여, 특히 상기 정의된 바와 같은 티로신 키나제 억제제, 특히 마시티닙은, 야생형 c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R의 티로신 키나제 활성의 억제를 통해, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS, 특히 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 환자의 치료에서, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 전체 비만 세포 부하를 감소시키고 비만 세포의 전체 활성을 억제시키고 비만 세포-마이크로글리아 크로스 토크를 억제시키고 마이크로글리아 증식을 억제시키고, 따라서 전체 염증 캐스케이드에 대해 영향을 미침으로써 이러한 역할을 담당한다. 예상치 않게, 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 다면적 작용 메카니즘을 통해, 본 발명에 따르는 티로신 키나제 억제제의 사용은 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 환자에서 반응을 유도할 수 있다.

본 발명은 인간 환자에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS의 치료 방법으로서, 상기 방법이 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

본 발명과 관련하여, 인간 환자에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 것으로 정의된다. 본 발명에 따르면, 인간 환자에서 비-공격적 ALS는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 것으로 추가로 정의된다. 본 발명에 따르면, 인간 환자에서 중등도 공격적 ALS는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 것으로 추가 정의된다.

따라서, 본 발명은 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 임의의 조합, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓고 있는 환자의 치료용 의약을 제조하기 위한, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 임의의 조합, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명과 관련하여, 용어 "치료"(및 이의 다양한 문법적 형태)는 질환 상태, 질환 진행, 질환 유발제(예: 세균 또는 바이러스) 또는 기타 비정상 상태의 유해한 효과를 예방, 치유, 역전, 약화, 완화, 최소화, 억제 또는 정지시키는 것을 지칭한다. 예를 들면, 치료는 질환의 증상(즉, 반드시 모든 증상일 필요는 없음)의 완화 또는 질환 진행의 약화를 포함할 수 있다.

본 발명자들은, 놀랍게도, 마시티닙은, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 치료 효력의 독립적 예측인자로서 작용하는 ALS 환자의 매우 상이한 아집단에 치료학적 잇점을 제공한다는 것을 밝혀냈다.

랜덤화 위약-조절된 상 3 연구(AB10015)를 수행하여, ALS를 앓고 있는 환자의 치료에서, 리루졸과 조합된 마시티닙의 효력 및 안전성을 리루졸과 조합된 위약과 비교했다(실시예 1 참조).

전향적으로 선언된 AB10015 연구 중간 분석에 따라, 본 발명자들은, 놀랍게도 ALS의 아집단에서, 위약과 비교하는 경우 마시티닙이 임상적 잇점을 생성하는 것을 밝혀냈다(실시예 2 참조). 제한된 적격 기준으로 정의되는 이러한 아집단은 ALS 환자로 구성되고, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행은 1.1 포인트/월 미만이고; 상기 정의된 바와 같이 비-공격적 ALS 또는 중등도 공격적 ALS를 앓고 있는 환자를 포함하여, 전체 ALS 모집단의 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 아집단 또는 "정상 진행자" 아집단으로 집합적으로 지칭된다. 이 결과는 새로운 지식을 나타내고, 종래 기술로부터의 교시에 의해 예측할 수 없었다.

마시티닙은 주요 종점에서 위약에 대해 개선을 나타냈고(P=0.0032, 표 4), 통계학적으로 유의한 질환 진행의 지연을 나타냈다. 이러한 포지티브 치료 효과는 예상치 않게 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS(정상 진행자) 아집단에 의해 강력하게 유도되는 것으로 밝혀졌고(P=0.0004, 표 5), 위약과 비교하는 경우에 공격적 ALS(상기 정의된 바와 같은 조기 진행자 또는 급속 진행자) 환자에서 마시티닙 효과는 제한적이거나 없었다(P=0.4327, 표 6). 함께 고려하면, 이들 데이터는 마시티닙이, 다른 환자 코호트보다 예상치 않게 우수한, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS(정상 진행자)의 제한된 모집단에서 임상적 잇점을 생성하는 것을 입증한다. 이들 발견은 전체 ALS 모집단으로부터 마시티닙 치료 효력 환자 선택에 대한 독립적 예측 인자로서 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행(1.1 포인트/월 미만의 역치)의 사용을 뒷받침한다.

따라서, 본 발명자들은, 놀랍게도, 개별 아집단이 마시티닙 치료에 반응하고, 상기 구별은 1.1 포인트/월 미만의 연구(기준선)(상기 본원에 정의된 바와 같이 비-공격적 ALS 및 중등도 공격적 ALS 아집단을 포함) 제1 ALS-관련 증상의 일자로부터 랜덤화 시간까지 ALSFRS-R 스코어의 변화 속도를 통해 계산된 질환의 공격성에 따라 이루어지는 것을 밝혀냈고, 이는 시간 단위당 포인트로 표시된 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행으로 일반화될 수 있다.

본 발명의 방법은 유리하게는 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 환자(정상 진행자)에 대해 현저히 유리한 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 한 가지 실시형태에서, 표현 "정상 진행자" 또는 "비-공격적 또는 중등도 공격적"은, ALS를 앓고 있는 치료된 환자가 1.1 포인트/월 미만의 ALSFRS-R 스코어의 진행으로 표현된 질환 진행의 이력을 나타내는 임상 상황을 실제로 지칭하는 것으로 고려된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여 투여된다. 상기 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 ALS의 치료에 활성적이다.

약제학적 활성 성분의 예는, 이로써 한정되지 않지만, 항글루타메이트 화합물, 특히 리루졸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민); 토피라메이트 (2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프럭토피라노즈 설파메이트); 가바펜틴 (2-[1-(아미노메틸)사이클로헥실]아세트산); 라모트리긴 (6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민); 타람파넬 ((8R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디하이드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h] [2,3]벤조디아제핀); 세프트리악손 ((6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸]아미노]-3-[(2-메틸-5,6-디옥소-1H-1,2,4-트리아진-3-일)설파닐메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산); 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제를 포함한다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 항글루타메이트 화합물과 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 리루졸과 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제의 억제제 또는 이의 임의의 조합이고, 리루졸과 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 비만 세포 활성의 억제제는 리루졸과 조합하여 투여된다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 마이크로글리아 세포 활성의 억제제는 리루졸과 조합하여 투여된다.

본 발명은 또한, 대상체, 바람직하게는 인간 환자에서 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 치료하는 방법으로서, 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 리루졸과 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 상기 방법은 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 환자의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 상기 방법은 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)인 환자의 치료를 위한 것이다.

리루졸은 50 내지 200 mg/일, 예를 들면, 50, 100 또는 200 mg/일, 바람직하게는 50 mg의 용량으로 1일 2회 투여될 수 있다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 토피라메이트와 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 가바펜틴과 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 라모트리긴과 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 타람파넬과 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 세프트리악손과 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제와 조합하여 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 동시에, 별개로 또는 순차로 투여된다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물은 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 조합 제제로 상기 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여 투여된다.

최상의 용량 섭생과 관련하여, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 1.0 내지 약 9.0 mg/kg/일(mg/체중 kg/1일) 범위의 1일 용량으로 투여되어야 한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트는 약 1.5 내지 약 7.5 mg/kg/일; 예를 들면, 약 1.5, 약 3.0, 약 4.5, 약 6.0 또는 약 7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 3.0, 약 4.5 또는 약 6.0 mg/kg/일(mg/체중 kg/1일)의 1일 용량으로 투여된다.

그럼에도 불구하고, 상기 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 4.5 또는 약 6.0 mg/kg/일의 최대에 도달하도록 낮은 반응자 환자에서 약 1.5 mg/kg/일의 증분으로 점증시킨 용량일 수 있다. 각 용량 점증은 용량 점증이 발생하도록 하는 어떠한 독성 사상이 존재하지 않는 독성 조절에 제공된다.

한 가지 실시형태에서, 상기 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용량 점증은 최초 용량을 투여하고 나서 적어도 4주 후 및 최초 용량을 투여하고 나서 26주, 예를 들면, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 또는 24주 전의 임의의 시점에서 발생한다. 각 용량 점증은, 이로써 한정되지 않지만, 연구 처치의 일정 용량에서 사전 4주 치료 기간을 포함하는 독성 조절에 제공되고, 의심되는 심각한 유해 사상은 보고되지 않았고 의심되는 유해 사상은 치료 중단을 유도하지 않았으며 의심되는 유해 사상은 이의 중증도와 무관하게 용량 증가의 시간에서 개시되지 않는다. 상술된 임의의 독성 사상의 부재하에, 소정 용량 점증이 발생할 수 있다. 치료 재개 시간에서 용량 감소 없이 용량 점증 또는 치료 중단 시간에서 진행중 비-심각한 의심되는 유해 사상의 경우에, 임의의 용량 증가는 추가의 4주 치료 기간 후까지 지연된다. 용량 점증은 안전상의 이유로 용량 감소를 받은 환자에 대해서는 인가되지 않는다.

한 가지 실시형태에서, 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 초기에 1인당, 6주 동안 3 mg/kg/일의 용량, 이어서 6주 동안 4.5 mg/kg/일, 및 이어서 4.5 mg/kg/일의 용량으로, 바람직하게는 1일 2회 섭취로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 초기에 1인당, 12주 동안 3.0 mg/kg/일 및 이어서 4.5 mg/kg/일의 용량으로, 바람직하게는 1일 2회 섭취로 투여된다.

또 다른 예에서, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 초기에 1인당, 4주 동안 3 mg/kg/일, 이어서 4주 동안 4.5 mg/kg/일, 및 이어서 6 mg/kg/일의 용량으로, 바람직하게는 1일 2회 섭취로 투여되고, 각 용량 점증은 독성 조절에 제공된다.

한 가지 실시형태에서, 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트는 초기에 적어도 6주 동안 4.5 mg/kg/일, 이어서 적어도 6주 동안 6.0 mg/kg/일, 및 이어서 6.0 mg/kg/일의 용량으로 투여되고, 각 용량 점증은 독성 조절에 제공된다.

본원에 개시된 임의의 용량은 자체로 활성 성분의 양을 지칭하고, 이의 염 형태는 아니다.

기재된 용량 섭생으로 사용된 mg/kg/일의 마시티닙 용량이 활성 성분 마시티닙의 양을 지칭하는 경우, 마시티닙 메실레이트의 약제학적으로 허용되는 염의 조성 변동은 상기 용량 섭생을 변화시키지 않는다.

특정 실시형태에서, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상이한 투여 경로를 통해 추가로 투여될 수 있지만, 경구 투여가 바람직하다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구 투여된다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1일 2회 섭취로 투여된다. 따라서, 여전히 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 용도 또는 방법에서, 마시티닙 또는 이의 염 또는 용매화물은 경구 투여되고; 바람직하게는 6개월 이상, 바람직하게는 12개월 이상에 걸쳐 장기간 동안 1일 2회 투여된다. 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 100 및 200 mg 정제의 형태로 투여될 수 있다.

한 가지 실시형태에서, 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트는 적어도 50 mg 및 600 mg 미만의 양, 바람직하게는 적어도 100 mg 및 400 mg 미만의 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.

본 발명은 또한 본 발명의 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 티로신 키나제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 의약에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 의약 또는 키트는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 의약 또는 키트는 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 약제학적 활성 성분과 조합하여 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 의약 또는 키트는 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 기타 약제학적 활성 성분, 바람직하게는 항글루타메이트 화합물, 특히 리루졸; 토피라메이트; 가바펜틴; 라모트리긴; 타람파넬; 세프트리악손; 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제와 조합하여 포함하고, 바람직하게는 상기 기타 약제학적 활성 성분은 리루졸이다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 의약 또는 키트는 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 항글루타메이트 화합물 및/또는 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제와 조합하여 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 의약 또는 키트는 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 리루졸, 토피라메이트, 가바펜틴, 라모트리긴, 타람파넬 및 세프트리악손으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 기타 약제학적 활성 성분과 조합하여 포함한다.

한 가지 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 의약 또는 키트는 본 발명의 티로신 키나제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 리루졸과 조합하여 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 의약 또는 키트는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 리루졸과 조합하여 포함한다.

특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약은 따라서 경구 조성물이다.

당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 투여 방식에 적합한 다양한 형태의 부형제가 사용될 수 있고, 이들중 일부는, 예를 들면, 방출 프로파일을 촉진시켜 활성 분자 전체를 목적하는 치료를 위해 더욱 효과적으로 되게 함으로써 활성 분자의 효과를 촉진시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물, 의약 또는 조성물은 다양한 형태, 보다 구체적으로 예를 들면, 주사가능한, 분말화가능한 또는 섭취가능한 형태, 예를 들면, 근육내, 정맥내, 피하, 피내, 경구, 국소, 직장, 질내, 안과, 비내, 경피 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 경구 투여이다.

본 발명은 특히 약제학적 조성물 또는 의약의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도를 포함한다.

이러한 의약 또는 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 의약 또는 약제학적 조성물의 형태를 취할 수 있고, 이는 적합 용량으로 당해 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 조성물을 환자에 의한 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 겔, 시럼제, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화하는 것을 가능하게 한다. 활성 성분에 추가하여, 이들 약제학적 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 제형화 및 투여를 위한 기술에 대한 추가의 상세는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.)]의 최신판에서 발견할 수 있다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.

실시예 1

연구 AB10015

설계:

연구 AB10015는, 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓고 있는 환자의 치료에서 리루졸과 조합된 마시티닙 대 리루졸과 조합된 위약의 효력 및 안전성을 비교하기 위한 전향적, 다기관, 랜덤화, 이중-맹검, 위약-조절된, 병력 그룹, 상 2/3 연구이다.

랜덤화:

381명 환자를 3개 그룹으로 랜덤화했다:

그룹 1: 127명 환자는 4.5 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받았다.

그룹 2: 127명 환자는 3 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받았다.

그룹 3: 127명 환자는 위약 + 리루졸을 제공받았다.

아그룹 분석(ALS 환자의 아집단):

ALS 환자의 2개 상이한 모집단이 있다: "정상 진행자"의 아집단 및 "조기 진행"의 아집단. 일차 분석을 위한 표적화 모집단은 "정상 진행자"의 아집단이다.

"정상 진행자"의 모집단:

"정상 진행자"는 랜덤화 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 ALS 환자로서 정의된다. 이 모집단은 약 80%의 ALS 환자를 나타낸다.

"정상 진행자 + 조기 진행자"의 모집단:

"정상 진행자 + 조기 진행자"의 모집단은 모든 ALS 환자, "정상 진행자" ALS 환자 또는 "조기 진행자" ALS 환자를 포함한다. "조기 진행자"는 랜덤화 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 이상인 ALS 환자로서 정의된다.

주요 포함 기준:

- 여성 또는 남성 환자는 >50 kg의 중량 및 18 내지 35 mg/m²의 체질량 지수와 함께 연령이 18 내지 75세였다.

- 가족성 또는 산발성 ALS;

- 세계 신경과학회(World Federation of Jeurology)의 개정 El Excorial 기준에 따라 실험 지지된, 임상적으로 가능한 또는 명확한 ALS로 진단된 환자[참조: Brooks BR. Journal of the Neurological Sciences 1994;124(Suppl):96-107];

- 스크리닝 내원시에 증상 발증이 36개월 이하인 질환 기간;

- 스크리닝 전에 적어도 30일 동안 리루졸(100mg/일)의 안정한 용량으로 치료된 환자;

- 스크리닝 내원시에 성별, 신장 및 연령에 대해 60% 이상의 예측된 정상치의 FVC(강제적 생명력)을 갖는 환자;

- 스크리닝 및 기준선에서 적절한 기관 기능을 갖는 환자.

주요 제외 기준:

- 기관절개술 및/또는 위절제술을 받은 환자.

치료 관리

등록 대상체는 하기 표 2 및 3에 지시된 바와 같이 4.5 또는 3 mg/kg 마시티닙 또는 정합 위약의 전체 1일 용량을 제공하여 식사 동안 복용하도록 했다. 아침 용량에서, 정제는 식사 동안 복용했다. 메스꺼움의 경우에, 투여는 점심 동안 수행했다. 저녁 용량의 경우, 정제를 석식 동안 복용했다.

4.5 mg/kg의 연구 처치 1일 용량은 표 2에 지시된 바와 같이 분할 용량으로 투여했다.

[표 2]

환자 체중(4.5 mg/kg/일)에 따라 투여되는 연구 처치의 용량(mg)

3 mg/kg의 연구 처치 1일 용량은 표 3에 지시된 바와 같이 분할 용량으로 투여했다.

[표 3]

환자 체중(3 mg/kg/일)에 따라 투여되는 연구 처치의 용량(mg)

분석 데이터세트:

치료 의향(Intention-To-Treat)(ITT) 데이터세트 - ITT 모집단은, 이들이 연구 처치를 제공받거나 받지 않거나, 적어도 하나의 기준선 효력 평가를 갖는 모든 랜덤화 환자로 정의된다.

변형된 치료 의향(Modified Intent-To-Treat)(mITT) 데이터세트 - mITT 모집단은 연구 처치의 적어도 하나의 용량(마시티닙 또는 위약)을 복용한 가능한 또는 명확한 근위축성 측색 경화증을 갖는 모든 ITT 환자를 포함한다.

프로토콜당(PP) 데이터세트 - PP 모집단은 임의의 주요 프로토콜 편차를 갖지 않는 mITT 모집단의 모든 환자로 이루어진다. 이는 의도된 연구에 참가한 환자의 세트이다. 연구를 도중에 종료하는 환자는, 프로토콜 편차가 없는 한, PP 모집단에 포함된다. 데이터 베이스를 록킹하기 전에, PP 모집단으로부터의 환자를 제외하는 정확한 이유는 데이터 리뷰 위원회에 의해 완전히 정의되고 문서화된다.

안전성 모집단 - 안전성 모집단(SAF)은 연구 의약의 적어도 하나의 용량(마시티닙 또는 위약)을 복용한 모든 등록된 환자로 이루어진다.

통계적 방법

일차 종점:

개정된 근위축성 측색 경화증 기능 평가 스케일(ALSFRS-R)에서 기준선으로부터 48주까지 변경한다.

이차 종점:

이차 분석은 하기 종점을 포함한다:

- 9 포인트 이상의 ALSFRS-R 또는 사망으로 정의된, 진행 유리 생존(PFS);

- 기능 및 생존의 조합 평가(CAFS);

- 랜덤화로부터 문서화된 사망 또는 제1 기관절개의 일자까지의 시간으로 정의된 생존;

- 랜덤화로부터 제1 기관절개 시간까지의 시간으로 정의된 제1 기관절개까지의 시간;

- 기준선으로부터 각 시점(4, 8, 12, 24, 36, 48주)까지 강제적 생명력(FVC)의 변화;

- ALSFRS-R에서 기준선으로부터 각 시점(4, 8, 12, 24 및 36주)까지의 변화;

- 각 시점(12, 24, 36 및 48주)에서 기관절개 없이 생존한 환자의 비율로서 정의된 생존 비율.

중간 분석

하나의 중간 분석은 랜덤화된 환자의 대략 50%로 이 연구를 위해 설계했다.

중간 분석은 임의의 비맹검 없이 수행했다. 독립적 계약 연구 기관(CRO)은 분석을 수행하는 것을 위임했다. 결과는 직접 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC) 멤버에게 보냈다.

IDMC는 연구 AB10015가 예비설계된 중간 분석에 기초하여 이의 주요 목적을 만족한 것으로 결론지었다. 3명의 작은 팀은, 환자 랜덤화 목록에 대한 접근 없이 연구 수행과 독립적으로, 설정했고 톱-라인 데이터를 수집했다.

실시예 2

임상 데이터는 마시티닙이 ALS 환자의 매우 상이한 아집단에 대해 치료상의 잇점을 제공하는 것을 나타낸다. 이들 환자는, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 ALS 환자로서 정의된, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS("정상 진행자")를 갖는 것으로 동정된다.

연구 AB10015 중간 분석

방법:

연구 프로토콜 및 통계학적 분석 계획은 환자의 2개 아그룹을 분석하는 규정을 포함했다: "정상 진행자"(랜덤화 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 환자, 또한 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS를 갖는 환자로서 지칭됨) 및 "조기 진행자"(랜덤화 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 이상인 환자, 또한 공격적 ALS를 갖는 환자로서 지칭됨).

연구 AB10015 프로토콜에 따라, 중간 분석은 대략 50%의 정보가 분석을 위해 이용가능하게 된 후에 수행되도록 계획했다. 중간 분석의 시점에서, 2015년 2월 12일 전에 랜덤화된 계획된 381명 환자 중의 192명(50%)은 48주차 내원에 도달할 수 있었다. 이러한 내부 ITT 모집단은 각각 위약, 마시티닙 4.5 mg/kg/일 및 마시티닙 3.0 mg/kg/일 코호트로 랜덤화된 65, 64 및 63명 환자로 이루어졌다. 192명 환자 중에서, 161명(85%)은 각각 위약, 마시티닙 4.5 mg/kg/일 및 마시티닙 3/0 mg/kg/일 코호트로 랜덤화된 54, 53 및 54명 환자로 이루어지는 "정상 진행자" 환자였다. 용량(3 mg/kg/일 대 4.5 mg/kg/일)에 따르는 랜덤화 비율은 1:1(50%)였고, 결과적으로, 중간 분석에 필요한 환자의 수는 전체 환자 수, 아집단 상태 및 치료 용량과 관련하여 달성되었다.

중간 분석 일차 종점은 ALSFRS-R에서 기준선으로부터 48주까지의 변화에 기초한다. 일차 분석은 mITT "정상 진행자"(즉, 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS) 아집단에서 수행했다. 이 분석은 3.11% 알파-수준에서 초기 마시티닙 용량 4.5 mg/kg/일(그룹 1, n=52) 대 위약 환자(그룹 3, n=46)로 랜덤화된 환자에 대해 수행했다. 연구 방문에서 ALSFRS-R의 손실 값은 변형된 최종 관찰 캐리드 포워드(Modified Last Observation Carried Forward; mLOCF) 방법에 기초하여 치환되었다.

ALSFRS-R에서 기준선으로부터 48주까지의 절대 변화는 하기 인자에 대해 조정된 공분산 분석 모델(ANCOVA)을 사용하여 평가했다: 치료(마시티닙 또는 위약), 및 ALS 아집단의 층별 기준, 제1 증상으로부터 기준선까지 ALSFRS-R 스코어의 진행(포인트/월), 기준선에서의 ALSFRS-R 스코어, 발증 부위(구근 대 기타), 기준선에서의 연령; 및 지리적 영역.

그룹 사이에서 기준선으로부터 48시간까지 평균 변화 차이의 양면(1-알파) 신뢰도 구간을 계산했다. 일차 분석은 재-랜덤화 시험을 사용했다. 재-랜덤화 시험(또한 랜덤화 시험 또는 순열 시험으로 지칭됨)은, 관찰된 데이터 점에 대해 라벨의 재정렬하에 시험 통계의 모든 가능한 값을 계산함으로써 눌(null) 가설하에 시험 통계의 분포가 수득되는 통계학적 유의성 시험의 일종이다. 처치 인자의 p-값이 본래 데이터로부터 처치 인자의 p-값만큼 적어도 동일하게 작은 반복의 비율을 계산했다. 이 비율에서, 처치 인자의 관찰된 p-값은 또한 분자와 분모에서 하나의 복제로서 고려된다. 이 비율은 랜덤화 시험을 위한 p-값이다. 랜덤화 p-값이 3.11% 이하인 경우, 치료 차이가 없다는 가설은 유의성의 3.11% 수준에서 기각되었다.

연구 수준에서 전체 가족의 타입 I 에러 비율을 조절하기 위해, 효력의 분석을 단계적 방식으로 수행했다(고정 배열 방법). 고정 배열 방법은 선택된 용량으로 주장 및 치료된 모집단이 일차 분석을 위해 0.0311 수준에서 전체 가족 에러 비율을 조절함으로써 수행되는 것을 보장한다. 배열 1은 4.5 mg/kg/일 랜덤화 "정상 진행자" 환자 코호트에서 수행했다. 일차 분석은 ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지의 절대 변화였다("최소 제곱 평균" 방법을 통해 계산됨). 분석은 0.0311 유의성 수준에서 결정적인 것으로 간주했다.

결과:

일반적으로, 환자 인구통계 및 기준선 특성은 치료군과 아집단 사이에서 잘 일치했다. 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS(즉, 정상 진행자) 대 공격적 ALS(즉, 조기 진행자)의 상이한 아그룹에서 ALSFRS-R 스코어의 진행에 따르는 마시티닙 치료 효과의 분석을 위해, 비교는 하기 코호트 사이에서 수행되었다.

i) 치료군(마시티닙 대 위약)에 따라, 4.5 mg/kg/일 랜덤화 "정상 진행자" 환자 코호트에서 기준선으로부터 48주까지의 ALSFRS-R(일차 종점) 변화. 이는 중간 분석의 일차 분석, 즉 단계적 고정 배열 방법의 배열 1에 상응한다.

98명 환자 전체는 중간 분석 일차 종점의 제1 배열, 즉 마시티닙 4.5 mg/kg/일 치료군(n=46) 또는 위약군(n=52) 중의 어느 하나로 랜덤화된, 평가가능한 기준선 및 48주 데이터를 갖는 "정상 진행자" 아그룹으로부터의 환자에 대해 평가할 수 있었다. 이러한 코호트에서 마시티닙(4.5 mg/kg/일) 또는 위약에 대한 평균 노출은 각각 9.5±2.8개월(범위 1.7-11.5개월) 및 9.3±3.2개월(0.2-13.3개월)이었다.

마시티닙은 이의 일차 종점에서 위약에 비해 유의한 개선을 나타냈고, 마시티닙 치료된 환자에 있어서 9.02의 감소와 비교하여 위약 치료된 환자에 있어서 14.51 포인트의 ALSFRS-R의 평균 감소를 가졌다, P=0.0032(표 4). 따라서, 4.5 mg/kg/일로 투여된 마시티닙은, ALS "정상 진행자" 아집단에서 ALSFRS-R 스코어에 의해 측정된 바와 같이, 질환 진행의 통계학적으로 유의한 지연을 생성했다.

[표 4]

마시티닙 4.5 mg/kg/일로 랜덤화시킨 환자를 위약군(중간 AB10015)와 비교하는 "정상 진행자" 아집단(ALSFRS-R 스코어의 진행 <1.1 포인트/월)에 대한 일차 분석

^† 일차 효력 분석을 위해 평가가능한 환자. *P-값은 재-랜덤화에 기초한다. 유의성의 중간 분석 수준은 < 0.0311로 설정했다. ΔALSFRS-R = ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지 (최소 제곱 평균) 변화. 마시티닙(4.5) = 4.5 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받은 랜덤화 그룹 1. ^‡델타 = 치료군 사이의 절대 차(마시티닙 - 위약). [CI] = (1-알파) 신뢰 구간. mITT 모집단.

ii) 마시티닙-치료된 "정상 진행자" 대 마시티닙-치료된 "조기 진행자"의 아집단 사이의 치료 효과를 직접 비교하는 4.5 mg/kg/일 랜덤화 환자 코호트에서 기준선으로부터 48주까지 ALSFRS-R의 변화.

정상 진행자(비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS)의 마시티닙 치료는 ALSFRS-R 스코어의 측면에서 조기 진행자(공격적 ALS) 환자에 비해 강력한 통계학적으로 유의한 개선을 나타냈고, 각각 5.57 포인트의 ALSFRS-R 스코어의 평균 감소 대 17.9 포인트의 감소를 가졌다. 따라서, 4.5 mg/kg/일로 투여된 마시티닙은, ALS "조기 진행자" 아집단과 비교하는 경우, ALS "정상 진행자" 아집단에서 ALSFRS-R 스코어에 의해 측정된 바와 같이 질환 진행의 예상치 않은 강력한 지연을 생성했다.

예상치 않게, 이들 데이터는 따라서 일차 분석에서 마시티닙 대 위약에 대해 입증된 포지티브 치료 효과가 "정상 진행자" 아집단에 의해 강력하게 유래되는 것을 나타낸다. 따라서, 마시티닙은 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 환자(정상 진행자)의 이러한 아집단에서 매우 효과적이고, 공격적 ALS 환자(조기 진행자)에서 덜 효과적이거나 제한 효과적이다.

[표 5]

"정상 진행자"(ALSFRS-R 스코어의 진행 < 1.1 포인트/월) 대 "조기 진행자"(ALSFRS-R 스코어의 진행 ≥ 1.1 포인트/월)의 아집단을 비교하는 마시티닙(4.5 mg/kg/일) 치료된 환자의 분석(중간 AB10015)

^† 일차 효력 분석을 위해 평가가능한 환자. 유의성의 중간 분석 수준은 < 0.0311로 설정했다. ΔALSFRS-R = ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지 (최소 제곱 평균) 변화. 마시티닙(4.5) = 4.5 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받은 랜덤화 그룹 1. ^‡델타 = 치료군 사이의 절대 차(정상 진행자-조기 진행자). [CI] = (1-알파) 신뢰 구간. mITT 모집단.

iii) 치료군(마시티닙 대 위약)에 따라, 4.5 mg/kg/일 랜덤화 "조기 진행자" 환자 코호트에서 기준선으로부터 48주까지 ALSFRS-R의 변화.

마시티닙이 공격적 ALS 환자에서 제한된 효과를 갖는다는 관찰(상기 표 5 참조)는, 치료군(마시티닙 대 위약)에 따라, 4.5 mg/kg/일 랜덤화 "조기 진행자" 환자 코호트에서 기준선으로부터 48시간까지 ALSFRS-R 변화의 분석에 의해 확인된다.

"조기 진행자" 아집단에서 치료군 사이에서 유의차는 관찰되지 않았다. 실제로, 이러한 환자 아집단에서 질환 진행의 지연 경향이 없었다(마시티닙 치료된 환자는 (위약 치료된 환자와) 비교하는 경우 ALSFRS-R 스코어의 보다 큰 평균 감소를 나타냈다)(표 6). 이러한 관찰은 마시티닙이 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS 환자(정상 진행자)에서만 효과적이라는 예상치 않은 결과를 뒷받침하고, 질환 진행의 상이한 메카니즘이 전체 ALS 모집단 내의 생존 이질성에 부분적으로 기여한다는 가설을 뒷받침한다.

[표 6]

마시티닙 4.5 mg/kg/일 군으로 랜덤화한 환자를 위약군과 비교하는 "조기 진행자" 아집단(ALSFRS-R 스코어의 진행 ≥ 1.1 포인트/월)에 대한 분석(중간 분석 AB10015).

^† 일차 효력 분석을 위해 평가가능한 환자. 유의성의 중간 분석 수준은 < 0.0311로 설정했다. ΔALSFRS-R = ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지 (최소 제곱 평균) 변화. 마시티닙(4.5) = 4.5 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받은 랜덤화 그룹 1. ^‡델타 = 치료군 사이의 절대 차(마시티닙 - 위약). [CI] = (1-알파) 신뢰 구간. mITT 모집단.

함께 고려하면, 이들 데이터는 마시티닙이 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS(즉, 랜덤화 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 환자)의 제한된 모집단에서 임상적 잇점을 생성하고, 이는 공격적 ALS를 앓고 있는 다른 환자 코호트(즉, 랜덤화 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 ≥1.1 포인트/월인 환자)에 비해 예상치 않게 우수한 것을 입증한다. 이들 발견은 전체 ALS 모집단 중에서 마시티닙 치료 효과 및 환자 선택을 위한 독립적 예측 인자로서 1.1 포인트/월 미만의 역치를 갖는 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행의 사용을 뒷받침한다.

실시예 3

연구 AB10015의 최종 분석은, 100%의 정보가 이용가능하게 된 경우에 수행했다. 이러한 최종 분석으로부터의 임상 데이터는, 마시티닙이 ALS 환자의 매우 상이한 아집단에 치료적 잇점을 제공한다는 것을 나타내는 AB10015 중간 분석으로부터의 발견을 확인했다. 이들 환자는, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 ALS 환자(상기 본원에 정의된 비-공격적 및 중등도 공격적 ALS 환자 포함)로서 정의된, 정상 진행자인 것으로 동정된다.

연구 AB10015 최종 분석

데이터베이스 컷오프는 2017년 3월 16일이었다. 본 실시예에 제공된 데이터는 부분적으로 예비 분석으로부터 수득된 것이고, 자체로 최종 유효 데이터세트에 대한 근접치를 나타낸다.

전체 ALS 환자 모집단의 상이한 아집단에서 ALSFRS-R 스코어의 진행에 따라 마시티닙의 투여 효과를 측정하기 위해, 하기 분석을 수행했다.

i) 치료군(마시티닙 대 위약)에 따라, 4.5 mg/kg/일 랜덤화 환자 코호트에서 기준선으로부터 48시간까지 ALSFRS-R(일차 종점)의 변화. 이는 최종 분석의 일차 종점에 상응한다.

4.5 mg/kg/일로 투여된 마시티닙은, ALS "정상 진행자" 아집단(<1.1 포인트/월)에서 ALSFRS-R 스코어에 의해 측정된 바와 같이, 질환 진행의 통계학적으로 유의한 지연을 생성했다. 마시티닙은 이의 일차 종점(P=0.0142)에서 위약에 비해 유의한 개선을 나타냈고, 각각 마시티닙 및 위약 사이에서 -8.7 포인트 대 -12.1 포인트의 ALSFRS-R 스코어의 평균 감소를 가졌다(3.4 포인트의 차이에 상응)(표 7).

[표 7]

마시티닙 4.5 mg/kg/일 군으로 랜덤화시킨 환자를 위약군과 비교하는 "정상 진행자" 아집단(1.1 포인트/월 미만의 ALSFRS-R 스코어의 진행)에 대한 일차 분석(최종 AB10015).

^† 일차 효력 분석을 위해 평가가능한 환자. 유의성의 최종 분석 수준은 < 0.05로 설정했다. ΔALSFRS-R = ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지 (최소 제곱 평균) 변화. 마시티닙(4.5) = 4.5 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받은 랜덤화 그룹 1. ^‡델타 = 치료군 사이의 절대 차(마시티닙 - 위약). [CI] = (1-알파) 신뢰 구간. mITT 모집단.

"비-공격적 ALS" 환자(<0.8 포인트/월)의 아그룹을 고려하면, 마시티닙은 3.4 포인트의 차이에 상응하는 ALSFRS-R 스코어의 지연을 생성했다(각각 마시티닙 및 위약에 있어서 -8.3 포인트 대 -11.7 포인트)(표 8).

[표 8]

마시티닙 4.5 mg/kg/일 군으로 랜덤화시킨 환자를 위약군과 비교하는 "비-공격적" ALS 아그룹(0.8 포인트/월 미만의 ALSFRS-R 스코어의 진행)에 대한 일차 분석(최종 AB10015).

"중등도 공격적 ALS" 환자(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)의 아그룹을 고려하면, 마시티닙은 2.2 포인트의 차이에 상응하는 ALSFRS-R 스코어의 지연을 생성했다(각각 마시티닙 및 위약에 있어서 -11 포인트 대 -13.2 포인트)(표 9). 중등도 공격적 ALS을 갖는 환자(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월의 ALSFRS-R 스코어의 진행)의 코호트는 비-공격적 ALS를 갖는 환자(ALSFRS-R 스코어의 진행 <0.8 포인트/월)의 코호트보다 작은 것에 유의한다.

[표 9]

마시티닙 4.5 mg/kg/일 군으로 랜덤화시킨 환자를 위약군과 비교하는 "중등도 공격적" ALS 아그룹(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월의 ALSFRS-R 스코어의 진행)에 대한 일차 분석

^† 효력 분석을 위해 평가가능한 환자. 유의성의 최종 분석 수준은 < 0.05로 설정했다. ΔALSFRS-R = ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지 (최소 제곱 평균) 변화. 마시티닙(4.5) = 4.5 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받은 랜덤화 그룹 1. ^‡델타 = 치료군 사이의 절대 차(마시티닙 - 위약). [CI] = (1-알파) 신뢰 구간. mITT 모집단.

유의차는 "조기 진행자" 아집단(≥1.1 포인트/월)의 치료군 사이에서 관찰되지 않았고, 이는 마시티닙(4.5 mg/kg/일)이 조기 진행 ALS 환자에서 제한된 효과를 갖고 전체 ALS 모집단에 적용할 수 없음을 확인시켜 준다(표 10 참조). 실제로, 이러한 환자 모집단에서 질환 진행의 지연 경향은 없었다. 이러한 관찰은 마시티닙이 정상 진행자 ALS 환자(상기 본원에 정의된 바와 같은 비-공격적 ALS 및 중등도 공격적 ALS 아집단 포함)에서만 효과적이라는 예상치 않은 결과를 뒷받침한다.

[표 10]

마시티닙 4.5 mg/kg/일 군으로 랜덤화시킨 환자를 위약군과 비교하는 "조기 진행자" 아집단(≥1.1 포인트/월의 ALSFRS-R 스코어의 진행)에 대한 일차 분석(최종 AB10015).

중요하게는, 전체 연구 모집단(즉, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행과 무관하게, 정상 진행자 및 조기 진행자 환자를 포함하는 코호트)에서 치료군 사이에서 유의차(P=0.11)가 관찰되지 않는 것으로 밝혀졌다(표 11). 따라서, 전체 ALS 모집단의 치료에 기초하는 임의의 연구 설계는 치료 효과를 입증할 수 없었다. 이러한 관찰은 마시티닙이 ALS 환자의 제한된 아집단에서만 효과적이고 반응 환자의 동정이 새로운 지식을 나타내고 선행 기술의 교시에 의해 예측할 수 없다는 예상치 않은 결과를 뒷받침한다.

[표 11]

전체 연구 모집단 "정상 진행자 및 조기 진행자"(ALSFRS-R 스코어의 진행과 무관)에 있어서 마시티닙 4.5 mg/kg/일 군으로 랜덤화시킨 환자를 위약군과 비교하는 일차 분석(최종 AB10015)

ii) ALS 아집단 사이에서 마시티닙 치료 효과를 직접 비교하는 4.5 mg/kg/일 랜덤화 환자 코호트에서 기준선으로부터 48주까지의 ALSFRS-R의 변화.

정상 진행자 ALS 환자의 마시티닙 치료는 ALSFRS-R 스코어의 점에서 조기 진행자(공격적 ALS) 환자에 비해 강력한 통계학적으로 유의한 치료 효과를 나타냈고(P<0.001), 각각 정상 진행자 및 조기 진행자 사이에 8.4 포인트 대 19.6 포인트의 ALSFRS-R 스코어의 평균 감소(11.2 포인트의 차이에 상응)를 갖는다(표 12). 따라서, 4.5 mg/kg/일로 투여된 마시티닙은, ALS "조기 진행자" 아그룹과 비교하는 경우, ALS "정상 진행자" 아집단에서 ALSFRS-R 스코어에 의해 측정된 바와 같이 질환 진행의 예상치 않은 강력한 지연을 생성했다. 따라서, 마시티닙은 "정상 진행자" 아집단(상기 본원에 정의된 바와 같은 비-공격적 ALS 및 중등도 공격적 ALS 아집단 포함)에서 매우 효과적이고 조기 진행자 ALS 환자에서 비효과적이거나 제한된 효과를 갖는다.

[표 12]

"정상 진행자" 대 "조기 진행자"의 아집단을 비교하는 마시티닙(4.5 mg/kg/일) 치료된 환자에 대한 분석

^† 일차 효력 분석을 위해 평가가능한 환자. 유의성의 최종 분석 수준은 < 0.05로 설정했다. ΔALSFRS-R = ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지 (최소 제곱 평균) 변화. 마시티닙(4.5) = 4.5 mg/kg/일의 마시티닙 + 리루졸을 제공받은 랜덤화 그룹 1. ^‡델타 = 치료군 사이의 절대 차(정상 진행자 - 조기 진행자). [CI] = (1-알파) 신뢰 구간. mITT 모집단.

유사한 통계학적으로 유의한 발견은 비-공격적 ALS 환자(<0.8 포인트/월) 대 공격적 ALS 환자(≥1.1 포인트/월)(표 13 참조), 및 비-공격적 ALS 환자(< 0.8 포인트/월) 대 중등도 공격적 및 공격적 ALS 환자(≥0.8 포인트/월)(표 14 참조)의 비교에서 밝혀졌다.

[표 13]

"비-공격적" 대 "조기 진행자(공격적)"의 아집단을 비교하는 마시티닙(4.5 mg/kg/일) 치료된 환자에 대한 분석(최종 AB10015)

^† 일차 효력 분석을 위해 평가가능한 환자. 유의성의 최종 분석 수준은 < 0.05로 설정했다. ΔALSFRS-R = ALSFRS-R 스코어에서 기준선으로부터 48주까지 (최소 제곱 평균) 변화. ^‡델타 = 치료군 사이의 절대 차(정상 진행자 - 조기 진행자). [CI] = (1-알파) 신뢰 구간. mITT 모집단.

[표 14]

"비-공격적" 대 "중등도 공격적 + 공격적"의 아집단을 비교하는 마시티닙(4.5 mg/kg/일) 치료된 환자에 대한 분석(최종 AB10015)

중등도 공격적 ALS 환자(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)의 마시티닙 치료는 ALSFRS-R 스코어의 점에서 공격적 ALS 환자(≥1.1 포인트/월)에 비해 치료 효과의 강력한 경향을 나타냈다(표 15 참조).

[표 15]

"중등도 공격적" 대 "조기 진행자(공격적)"의 아집단을 비교하는 마시티닙(4.5 mg/kg/일) 치료된 환자에 대한 분석(최종 AB10015)

결론적으로, 연구 AB10015로부터 이들 최종 분석 데이터는 하기를 증명한다:

- 마시티닙은 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 ALS 환자(이 아집단은 집합적으로 비-공격적 또는 중등도 공격적 ALS로 지칭한다)에 대한 효과적인 치료이다.

- 마시티닙은 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 0.8 포인트/월 미만인 환자(이 아집단은 집합적으로 비-공격적 ALS로 지칭한다)의 치료에 가장 효과적이다.

- 마시티닙은, 비-공격적 아집단에 대한 것보다 적은 정도이지만, 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 ≥0.8 내지 <1.1 포인트/월인 환자(이 아집단은 집합적으로 중등도 공격적 ALS로 지칭한다)의 치료에 효과적이다.

- 마시티닙은 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 적어도 1.1 포인트/월인 ALS 환자(이 아집단은 집합적으로 공격적 ALS로 지칭한다)에 대해 비효과적 치료이다.

Claims

치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행이 1.1 포인트/월 미만인 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제의 억제제.
제1항에 있어서, 상기 환자가 0.8 포인트/월 미만의 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행을 갖는, 억제제.
제1항에 있어서, 상기 환자가 1.1 포인트/월 미만 및 0.8 포인트/월 이상(≥0.8 내지 <1.1 포인트/월)의 치료 개시 전의 ALSFRS-R 스코어의 진행을 갖는, 억제제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제가 비만 세포 활성의 억제제인, 억제제.
제4항에 있어서, 상기 비만 세포 억제제가 마시티닙, 이마티닙, 크로몰린 나트륨, 미도스타우린, BLU-285, 보수티닙, 이브루티닙, LAS189386, DP-2618, 포스타마티닙, 니로티닙, 다사티닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙 및 토세라닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 억제제.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제가 마이크로글리아 세포 활성의 억제제인, 억제제.
제6항에 있어서, 상기 마이크로글리아 세포 억제제가 마시티닙, GW2580, 펙시다르티닙, BLZ945, 리니파닙, OSI-930, 이마티닙, 수니티닙, 니로티닙, 파조파닙, 에막투주맵, FPA008, 퀴자르티닙, 악시티닙, 모테사닙, 세디라닙, JNJ-28312141, Ki-20227, MLN-518, 소라페닙 및 SU-14813으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 억제제.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제가 2-아미노아릴티아졸 유도체인, 억제제.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제가 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 마시티닙 메실레이트인, 억제제.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트가 약 1.0 내지 약 9.0 mg/kg/일(mg/체중 kg/일) 범위의 용량; 바람직하게는 적어도 4주 동안 3.0 mg/kg/일의 용량, 이어서 적어도 4주 동안 4.5 mg/kg/일, 및 이후 6.0 mg/kg/일의 초기 용량으로 투여되고, 각 용량 점증이 독성 조절에 제공되는, 억제제.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트가 4.5 mg/kg/일의 용량으로 투여되는, 억제제.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 보다 바람직하게는 마시티닙 메실레이트가 6 mg/kg/일의 용량으로 투여되는, 억제제.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제, 바람직하게는 마시티닙 메실레이트가 1일 1회 섭취로 투여되는, 억제제.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제, 바람직하게는 마시티닙 메실레이트가 경구 투여되는, 억제제.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제가 적어도 하나의 기타 약제학적 활성 성분과 조합하여 투여되는, 억제제.
제15항에 있어서, 상기 기타 약제학적 활성 성분이 항글루타메이트 화합물, 특히 리루졸, 토피라메이트, 가바펜틴, 라모트리긴, 타람파넬, 세프트리악손, 글루타메이트 카복시펩티다제 II의 억제제이고, 바람직하게는 상기 기타 약제학적 활성 성분이 리루졸인, 억제제.
제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, c-Kit, Lyn, Fyn, PDGFR 및 CSF1R, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 티로신 키나제의 억제제, 바람직하게는 마시티닙 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 의약 또는 키트.