CN108135872A - 用于治疗认知缺陷的谷氨酰胺拮抗剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开的主题涉及用于治疗认知缺陷的方法、用途和药物组合物，所述药物组合物包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物，所述认知缺陷例如与神经障碍或神经退行性疾病、精神障碍或情绪障碍以及HIV相关性神经认知障碍(HAND)相关的那些。本发明公开的主题提供了支持性PK和生物标志物数据。这些数据预测谷氨酰胺拮抗剂(或其前药或类似物)用于治疗一般认知缺陷，特别是与神经障碍或神经退行性疾病、精神障碍或情绪障碍以及HAND相关的认知缺陷的用途。

Description

用于治疗认知缺陷的谷氨酰胺拮抗剂

相关申请的交叉引用

本发明要求于2015年7月31日提交的美国临时申请号62/199,381和62/199,566的优先权，每个申请的内容通过引用整体并入本文。

联邦政府赞助的研究或开发

本发明在国家卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)授予的DP5OD017877的政府支持下完成。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

认知缺陷涉及多种病症，如神经退行性疾病、神经障碍、精神障碍和病毒性疾病，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

帕金森氏病(Parkinson's disease,PD)是一种影响多种认知方面的神经退行性疾病。例如，轻度认知损伤(PD-MCI)是常见于PD的共患症，并与向痴呆进展(PDD)相关(Mak等人Parkinsonism Relat Disord,2015.21(8):862-70)。

多发性硬化症(MS)同样伴有认知缺陷，例如记忆损伤，特别是言语情节记忆损伤(VEM)(Saenz等人Rev Neurol(Paris),2015.pii:S0035-3787(15)00688-8)。

情绪障碍是常见的精神疾病，导致全球范围内的重大残疾和死亡。在患有情绪障碍的患者中已经报告了神经认知改变，例如注意力、执行功能和回忆记忆方面可量化的降低(Marvel and Paradiso.Psychiatr Clin North Am.2004；27(1):19-viii)。例如，在严重抑郁症中，认知损伤可能是严重且广泛的，有时符合痴呆的定义。同样，躁郁症的急性期可导致认知损伤进展到木僵状态(stuporous state)。

人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)影响全球超过3000万人。当其直接或间接导致一种或多种神经障碍时，HIV-1的影响恶化。HIV相关性神经认知障碍(HAND)仍然是一种普遍的病症，并且是进行cART的慢性HIV感染患者的中心健康问题之一(Zink,J NeuroimmunePharmacol,2007.2(1):p.14-9.)。HAND涵盖了层次结构的渐进性神经认知损伤，其包括无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)和严重HIV相关性痴呆(HAD)，后者的特征在于认知、运动和行为异常(McArthur，等人，Ann.Neurol.,2010.67(6):p.699-714；Antinori，等人，Neurology,2007.69(18):p.1789-1799；Kaul，等人，Cell Death Differ.,2005.12Suppl 1:p.878-892)。在最近一项研究中，检查了自美国六所大学诊所招募的感染HIV的成年人，在没有混淆的情况下几乎一半感染HIV的人具有一些形式的HAND(Heaton，等人，Neurology,2008.75(23):p.2087-96)。与HAND相关的临床症状包括但不限于短期记忆损伤，精神集中减弱，无力，手和腿部运动迟缓，所有这些都可伴有行为障碍，如抑郁症，人格障碍，嗜睡和社交退缩(social withdrawal)。

cART的广泛应用显著降低了HIV相关性痴呆(HAD)的患病率，但是它对较轻度形式的HAND的作用有限，而较轻度形式的HAND现在构成了大多数HIV神经系统疾病的新病例(Harezlak，等人，AIDS,2011.25(5):p.625-633；Heaton，等人，J.Neurovirol.,2011.17(1):p.3-16；Robertson，等人，AIDS,2007.21(14):p.1915-1921)。轻度HAND在临床上表现为一系列不符合HAD诊断标准的神经认知损伤(NCI)(Antinori，等人，Neurology,2007.69(18):p.1789-1799)，并且在这里我们称之为HIV-NCI。HIV-NCI的生物学基础在很大程度上是未知的，并且目前还没有治疗。通常在血浆中具有高CD4水平、持续HIV抑制以及在脑脊液中具有低量或不可检测病毒的经治疗的个体中诊断到这种损伤(Harezlak，等人，AIDS,2011.25(5):p.625-633；Simioni，等人，AIDS,2010.24(9):p.1243-1250)。与这种轻度外周疾病特征一致，与HAD/HIVE相比，来自死于HIV-NCI的患者的脑组织尸检分析表明，脑中的病理变化最小、病毒负荷低并且基因表达轻度失调(Borjabad，等人，PLoS Pathog.,2011.7(9):p.e1002213；Everall，等人，J.Neurovirol.,2009.15(5-6):p.360-370；Gelman，等人，PLoS One,2012.7(9):p.e46178)。通过¹H-MRS脑成像表明低水平的脑炎症和神经元中的代谢变化与功能障碍相一致，而不与神经元凋亡一致(Chang，等人，Antivir.Ther.,2003.8(1):p.17-26；Lentz，等人，Neurology,2009.72(17):p.1465-1472；Sailasuta，等人，PLoSOne,2012.7(11):p.e49272)。来自轻度HAND患者的脑脊液的最新代谢组学分析指示了脑中能量代谢失调和认知损伤程度之间的联系(Dickens，等人，AIDS,2015.29(5):559-569)。轻度HAND的神经心理学症状表明弥散性突触体损伤跨越大脑的大片区域，从皮质层到纹状体到丘脑(Ellis，等人，Nat.Rev.Neurosci.,2007.8(1):p.33-44)；然而，因为脑部尸检很少见，所以很少有这种损伤的直接证明。目前还不清楚为什么cART在预防或逆转HIV-NCI方面基本上无效。

因此，需要治疗认知缺陷的方法，所述认知缺陷包括与神经退行性疾病、神经系统疾病、精神障碍和病毒性病症相关的那些，包括HAND，特别是HIV-NCI。

发明内容

除非另外指明，否则本发明的实践通常将采用本领域技术范围内的细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组核酸(例如DNA)技术、免疫学和RNA干扰(RNAi)的常规技术。某些这些技术的非限制性描述见于以下出版物：Ausubel,F.，等人(编辑)Current Protocols in Molecular Biology，Current Protocols in Immunology，Current Protocols in Protein Science和Current Protocols in Cell Biology，全部由John Wiley&Sons,N.Y.出版，截至2008年12月版；Sambrook，Russell和Sambrook，Molecular Cloning.A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,2001；Harlow,E.和Lane,D.，Antibodies—A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,1988；Freshney,R.I.,“Culture of Animal Cells,A Manual of Basic Technique”，第5版，John Wiley&Sons,Hoboken,N.J.,2005。关于治疗剂和人类疾病的非限制性信息见于Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第11版，McGraw Hill,2005,Katzung,B.(编辑)Basic and Clinical Pharmacology,McGraw-Hill/Appleton&Lange第10版(2006)或第11版(2009年七月)。有关基因和遗传疾病的非限制性信息见于McKusick,V.A.:Mendelian Inheritance in Man.A Catalog of Human Genes and GeneticDisorders.Baltimore:Johns Hopkins University Press,1998年(第12版)或更新的在线数据库：Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM^TM.McKusick-Nathans Instituteof Genetic Medicine，Johns Hopkins University (Baltimore,Md.)和National Centerfor Biotechnology Information，National Library of Medicine(Bethesda,Md.)，截至2010年5月1日，万维网URL：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/和Online MendelianInheritance in Animals (OMIA)，动物物种(除了人和小鼠)的基因、遗传疾病和性状数据库，在http://omia.angis.org.au/contact.shtml。

在一些方面，本发明公开的主题提供了谷氨酰胺拮抗剂，例如DON、LDONV、重氮丝氨酸和阿西维辛(acivicin)以及其前药和类似物，以小于用于其抗癌功效的剂量选择性地消除由HIV感染引起的认知缺陷的用途，所述由HIV感染引起的认知缺陷包括定义为无痴呆的HIV相关性神经认知障碍的那些和包括在HIV痴呆定义中的那些。

因此，在一些方面，本发明公开的主题提供了用于治疗患有认知缺陷的受试者的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂。

在一些方面，本发明公开的主题涉及使用至少一种谷氨酰胺拮抗剂来治疗需要其的受试者中的认知缺陷。

在一些方面，本发明公开的主题涉及使用至少一种谷氨酰胺拮抗剂来制备用于治疗需要其的受试者中的认知缺陷的药物。

在一些方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种有效治疗认知缺陷的量的谷氨酰胺拮抗剂和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在特定方面，所述谷氨酰胺拮抗剂选自由阿西维辛(L-(阿尔法S,5S)-阿尔法-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸)，重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)和5-重氮-4-氧代-L-正缬氨酸(L-DONV)及其前药和类似物组成的组。

在更特定的方面，认知缺陷是由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的。在这些方面，认知缺陷定义为不发生痴呆的HIV相关性神经认知障碍，或与HIV痴呆相关的那些。

在更特定的方面，认知缺陷可能是由于其他非HIV感染的远端机制，例如阿尔茨海默病早期患者中β-淀粉样蛋白积累或多发性硬化症中的炎症蛋白导致的，但在近端机制上类似于由HIV诱导的认知缺陷。

已经在上文中陈述了本发明公开的主题的某些方面，其全部或部分地由当前公开的主题来解决，其他方面将随着结合所附示例和附图进行的描述变得显而易见，如最佳描述在下文中。

附图说明

已经概括地描述了当前公开的主题，现在将参考附图，附图不一定按比例绘制，并且其中：

图1A、图1B和图1C显示用DON预防性治疗小鼠预防HIV诱导的认知损伤的发展。用DON(1mg/kg)或生理盐水处理6周龄C57B1小鼠；隔日继续处理直至实验结束。第一次施用DON后24小时，通过腹膜内接种用EcoHIV(2×10⁶pg p24/小鼠)感染或用盐水处理小鼠组(n＝8)。感染后30天，使所有小鼠在放射臂水测试(radial arm water test)中进行行为测试，测量学习和记忆。显示的数据表示测量(图1A)每只动物在寻找隐藏平台时所犯错误的数量；(图1B)每只动物寻找隐藏平台所花费的时间(潜伏期)；和(图1C)每只动物寻找可见平台所花费的时间(作为经处理和未处理动物的视觉和运动敏度的对照)的指定小鼠组水迷宫测试连续最后3天的平均值+/-SD。LT1-LT4：连续一分钟学习试验；RT：保留(记忆)试验(动物在休息期之后回忆起平台位置的能力)。(*)：通过学生t检验在感染/未处理小鼠和各个其他组之间进行两两比较p≤0.05；

图2A、图2B和图2C显示，DON治疗具有明显认知损伤的EcoHIV感染小鼠完全消除认知疾病。小鼠、EcoHIV和DON剂量以及实验程序如图1A、图1B和图1C所示的DON预防实验中所述，不同之处在于感染后26天开始施用DON，并且隔天继续直至行为测试完成。感染后30天开始水迷宫测试。图2A显示了每只动物在寻找隐藏平台时所犯错误的数量；图2B显示了每只动物寻找隐藏平台所花费的时间(潜伏期)；和图2C显示了每只动物寻找可见平台所花费的时间，作为经处理和未处理动物的视觉和运动敏度的对照。LT1-LT4：连续一分钟学习试验；RT：保留(记忆)试验(动物在休息期之后回忆起平台位置的能力)。(*)：通过学生t检验在感染/未处理小鼠和各个其他组之间进行两两比较p≤0.05；

图3显示DON治疗逆转的HIV介导的STX1A和NRGN的下调与消除EcoHIV感染小鼠的认知缺陷相关。由QPCR测定的基底神经节脑组织(获自DON治疗逆转实验中受测试的小鼠)中基因表达的相对程度示于图2A、图2B和图2C中。最后DON处理后15分钟收集组织；

图4显示在行为实验中经处理的小鼠的血浆、CSF和基底神经节中观察到了微摩尔DON水平。给药后15分钟使用LC-MS/MS分析小鼠样品的DON。DON在所有提供的样品中都可以量化。给药15分钟后，血浆中DON的浓度平均为约2.5μM至3μM，脑组织和CSF中平均为约0.3μM至约0.5μM。感染PBS和EcoHIV的小鼠之间没有观察到显著差异；以及

图5显示了来自用DON处理的小鼠的CSF中的谷氨酸。通过LC/MS对谷氨酸进行定量。与PBS小鼠相比，EcoHIV小鼠中的谷氨酸水平倾向于更高。另外，DON倾向于降低EcoHIV小鼠中的谷氨酸；然而，通过单因素方差分析，治疗组之间没有发现显著差异。

图6显示先前的研究证实从免疫接种之时起以1.6mg/kg的剂量施用(i.p.q.a.d)DON减弱EAE(Shijie，等人，2009)，但更低剂量则无效。没有报道关于EAE中DON的其他研究。

图7显示当从免疫接种之时起施用时，示例性DON前药对EAE疾病评分的影响。DON前药完全阻止了EAE体征的发展。与EAE+媒介物显著不同，*P<0.05，****P<0.0001。双向ANOVA处理效果P＝0.0001，n＝6-8。

图8A和图8B显示当从疾病发作之时(即EAE评分≥1)起施用时，示例性DON前药对EAE疾病评分和体重的影响。图8A显示示例性DON前药显著改善疾病严重性，如EAE疾病评分所测量的。图8B显示，与媒介物处理的EAE小鼠相比，示例性DON前药对体重没有影响。与EAE+媒介物显著不同，*P<0.05，EAE疾病评分的双向ANOVA处理效果P<0.05，n＝7-8。

图9显示了示例性DON前药对认知的影响，如通过EAE治疗范式中巴恩斯(Barnes)迷宫主要潜伏期所测量的。EAE小鼠从疾病发作之时起施用示例性DON前药>8周具有与EAE+媒介物小鼠相等的EAE疾病评分(P<0.99)，证明卓越的长期记忆力，在巴恩斯迷宫中的主要潜伏期δ显著增加(第1天试验1-第4天试验1)。与EAE+媒介物显著不同，*P<0.05,n＝7-8。

图10A和图10B显示了示例性DON前药对认知的影响，如通过EAE处理的小鼠中巴恩斯迷宫路径效率所测量的。EAE小鼠从疾病发作之时起施用示例性DON前药>8周直至达到与EAE+媒介物小鼠相等的EAE疾病评分(P<0.99)，证明巴恩斯迷宫表现改善。图10A显示了由ANY-maze软件追踪的巴恩斯迷宫测试第1天或第4天的第一次试验的样本代表性巴恩斯迷宫路径。图10B显示了用示例性DON前药和媒介物处理的小鼠中路径效率δ(第1天试验1-第4天试验1)降低，表明EAE+DON前药小鼠优越的学习能力。n＝7-8。

图11显示DON前药(9)减弱了再巩固记忆中LPS诱导的缺陷。所有小鼠表现出正常的条件反射(天)和情境恐惧再激活(第2天)。然而，在第2天接受LPS(0.3mg/kg，i.p.)的小鼠在再巩固测试(第3天)期间表现出僵直(freezing)降低，表明记忆损伤。*p<0.05LPS/媒介物对PBS/媒介物。在第2天共同施用9(1.9mg/kg，i.p.)与LPS减弱了再巩固记忆中LPS诱导的缺陷。在第3天，不能区分接受LPS和9的小鼠与PBS/媒介物小鼠。

专利或申请文件含有至少一个彩图。本专利或专利申请公开带有彩图的复印件将根据要求由专利局提供并支付必要的费用。

具体实施方式

现在将在下文中参照附图更充分地描述本发明公开的主题，其中示出了本发明公开主题的一些实施方式但非全部。相似的数字通篇指代相似的要素。本发明公开的主题可以以许多不同的形式来实施，而不应被解释为限于在此阐述的实施方式；而是，提供这些实施方式以使本公开将满足适用的法律要求。事实上，本文所阐述的本发明公开的主题的许多修改和其它实施方式将被本发明公开的主题所属的领域的技术人员想到，其具有在前面的描述和相关附图中给出的教导的益处。因此，应当理解的是，本发明公开的主题不限于所公开的具体实施方式，并且旨在将修改和其他实施方式包括在所附权利要求的范围内。

治疗认知缺陷的方法

谷氨酰胺拮抗剂，例如6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)、重氮丝氨酸和阿西维辛已被证明在多项临床前和临床研究中具有抗癌活性。然而，这种谷氨酰胺拮抗剂在其抗癌作用所必需的剂量下的毒性妨碍了它们在癌症和其他适应症方面的临床发展。本发明公开的主题提供了谷氨酰胺拮抗剂或其前药和类似物以小于用于其抗癌功效的剂量用于治疗认知缺陷的用途，所述认知缺陷包括HIV-NCI(例如，ANI、MND等)以及被包括作为HIV相关性痴呆(也被称为AIDS痴呆综合征)诊断标准的一部分的那些。在一些方面，本发明公开的主题提供了谷氨酰胺拮抗剂或其前药和类似物以小于用于其抗癌功效的剂量用于治疗由于神经退行性疾病例如多发性硬化症、帕金森氏病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病(AD)、自闭症引起的或与之相关的认知缺陷或由于神经炎症例如脑疟疾或脑炎引起的认知缺陷的用途。

在一个实施方案中，本发明公开的主题提供了用于治疗患有认知缺陷的受试者的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向所述受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物。

在另一个实施方案中，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物用于治疗需要其的受试者中的认知缺陷的用途。

在其他实施方案中，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效治疗认知缺陷的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

如本文所用，“认知缺陷”是指一种疾病、病症或病况，其特征在于感知、学习、记忆、判断和/或推理的心理过程损伤。在一些实施方案中，认知缺陷选自由痴呆和轻度至中度认知衰退(后者导致日常活动逐渐失能)组成的组。

如本文所用，术语“痴呆”是指一种终末期疾病或病症，其涉及不能思考、学习和记忆，从而使得一个人的日常功能受到影响以及其他残疾如癫痫发作和运动检测(motordetects)。如本文所用，术语“认知衰退”是指人的感知、学习、记忆、判断和推理的心理过程逐渐减少。“轻度认知衰退”是指与一个人认知衰退发生前的认知能力相比，该人的感知、记忆、判断和推理的心理过程降低少于40％，降低少于30％，降低少于20％或降低少于10％。

在一些实施方案中，认知缺陷是由于病毒感染引起的。在一些实施方案中，认知缺陷是由于人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的。在一些实施方案中，受试者感染了HIV，其潜伏在T淋巴细胞中，感染了可能是潜伏性的其他病毒(例如，JCV、疱疹)，并且除了认知缺陷之外，受试者显示很少或没有感染症状。在这样的实施方案中，治疗和/或预防的方法可以包括向受试者施用有效量的抗病毒剂。

在一方面，本发明公开的主题提供了用于治疗受试者中由于病毒感染引起的认知缺陷的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向所述受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物。

在另一方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物用于治疗受试者中由于病毒感染引起的认知缺陷的用途。

在其他方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效治疗受试者中由于病毒感染引起的认知缺陷的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一方面，本发明公开的主题提供了预防患有病毒感染的受试者中的认知缺陷的方法，所述方法包括以有效预防认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物。

在另一方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物用于预防具有病毒感染的受试者中的认知缺陷的用途。

在其他方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效预防具有病毒感染的受试者中的认知缺陷的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一方面，本发明公开的主题提供了用于治疗需要其的受试者中的HIV诱导的认知损伤的方法，所述方法包括以有效治疗受试者中HIV诱导的认知损伤的量向所述受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物。

在另一方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物用于治疗需要其的受试者中的HIV诱导的认知损伤的用途。

在其他方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效治疗需要其的受试者中的HIV诱导的认知损伤的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一方面，本发明公开的主题提供了用于预防需要其的受试者中的HIV诱导的认知损伤的方法，所述方法包括以有效预防认知缺陷的量向所述受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物。

在另一方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物用于预防需要其的受试者中的HIV诱导的认知损伤的用途。

在其他方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效预防需要其的受试者中的HIV诱导的认知损伤的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一些实施方案中，认知缺陷是HIV相关性痴呆(也称为AIDS痴呆综合征)的一部分但并非其全部临床定义。在一些实施例中，认知缺陷是ACI。在一些实施例中，认知缺陷是MND。在一些实施方案中，认知缺陷是HIV-NCI。

通常，HIV可以影响神经系统的任意部分，例如脑、脊髓或外周神经。根据涉及到神经系统的哪一部分，HIV感染个体中神经系统疾病的症状可能包括记忆丧失，头痛，头晕，虚弱，麻木，疼痛，视力改变或行走困难。

应该认识到，一些神经障碍，如机会性感染、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和HIV相关性痴呆(HAD)仅在晚期AIDS患者中发生。然而，其他神经系统病况，如艾滋病相关性神经病和HIV相关无症状神经认知损伤(ANI)，以及HIV相关性轻度神经认知障碍(MND)，即使在控制良好的HIV患者中也会发生。

更特别地，与HIV相关的神经病况包括但不限于脑弓形虫病，隐球菌脑膜炎，巨细胞病毒(CMV)脑炎，远端对称性多发性神经病(DSP)，HIV相关性痴呆(HAD)，HIV相关性脊髓病，HIV相关性肌病，免疫重建炎症综合征，炎症性脱髓鞘性多发性神经病，多发性单神经病，原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)，进行性多灶性白质脑病(PML)和进行性多发性神经根病。

HIV相关性痴呆(HAD)主要发生在更晚期HIV感染(AIDS)的受试者中。症状包括，行为改变和认知功能逐渐衰退，包括专心、记忆力和注意力方面的问题。患有HAD的受试者也显示运动功能逐渐减慢并丧失灵活性和协调性。当放任不治疗时，HAD可能是致命的。使用抗逆转录病毒疗法很少见。

在一些实施方案中，可能响应于DON或DON衍生物的认知缺陷不是由病毒感染引起的，但可能与被认为引起神经性疾病(如AD、MS、PD和精神分裂症)的因素远端上(distally)有关(由其引起)。

在一些实施方案中，认知缺陷是由于神经退行性疾病引起的或与之相关。“神经退行性疾病”是特征在于神经元的结构或功能逐渐丧失的疾病、病症或病况(例如神经元或其他神经细胞的退化或功能障碍)。本发明公开主题的一些方面涉及纠正与神经退行性疾病、病症或病况相关的认知缺陷，所述神经退行性疾病、病症或病况包括但不限于青光眼，以及神经系统的神经退行性疾病、病症或病况，例如肌萎缩侧索硬化症(ALS)、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝耳氏麻痹(Bell’s Palsy)、重症肌无力、肌萎缩、进行性肌萎缩、原发性侧索硬化症(PLS)、假性球神经麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、无脊椎盘综合征、颈椎病、丛神经障碍、胸廓出口破坏综合征、周围神经病、紫质沉着症(prophyria)、阿尔兹海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、帕金森氏叠加综合征(Parkinson's-plusdiseases)、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、额颞叶痴呆、脱髓鞘疾病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、多发性硬化症、恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、朊病毒病，克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征(GSS)、致命性家族性失眠(FFI)、牛海绵状脑病(BSE)、皮克氏病(Pick's disease)和癫痫，或与之相关。

在特定实施方案中，认知缺陷是由于多发性硬化症引起的或与之相关。

在一方面，本发明公开的主题提供了治疗患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物。

在另一方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物用于治疗患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的用途。

在其他方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效治疗患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一方面，本发明公开的主题提供了预防患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的方法，所述方法包括以有效预防认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物。

在另一方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物用于预防患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的用途。

在其他方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效预防患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一方面，本发明公开的主题提供了治疗患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂的前药。

在另一方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂的前药用于治疗患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的用途。

在其他方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含有效治疗患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明公开的主题的一些方面涉及纠正与神经系统的其它神经退行性疾病、病症或病况相关的认知缺陷，所述神经系统的其它神经退行性疾病、病症或病况例如酒精中毒，亚历山大氏病(Alexander's disease)，阿尔珀氏病(Alper's disease)，共济失调毛细血管扩张症，巴滕病(Batten disease)(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)，卡纳万病(Canavan disease)，柯凯因综合征(Cockayne syndrome)，糖尿病性神经病，额颞叶变性，HIV相关性痴呆，肯尼迪病(Kennedy's disease)，克拉伯氏病(Krabbe's disease)，神经疏螺旋体病，马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)，湿或干性黄斑变性，尼曼皮克病(Niemann Pick disease)，佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)，光感受器退行性疾病例如视网膜色素变性和相关疾病，雷富孙氏病(Refsum's disease)，桑德霍夫氏病(Sandhoff's disease)，希德氏病(Schilder's disease)，继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性，Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴腾病)，脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)，斯-里-奥病(Steele-Richardson-Olszewski disease)，和脊髓痨，或与之相关。

本发明公开的主题的一些方面涉及纠正与大范围遗传性脑疾病相关的认知缺陷。例如，遗传性脑疾病可以包括但不限于肾上腺脑白质营养不良，胼胝体发育不全，艾卡尔迪综合征(Aicardi Syndrome)，阿尔珀氏病，阿尔茨海默氏病，巴特综合征(BarthSyndrome)，巴滕病，CADASIL，小脑变性，法布里氏病(Fabry's Disease)，Gerstmann-Straussler-Scheinker病，亨廷顿氏病和其他三联体重复疾病，利氏病(Leigh'sDisease)，莱-纳综合征(Lesch-Nyhan Syndrome)，缅克斯病(Menkes Disease)，线粒体肌病和NINDS空洞脑(NINDS Colpocephaly)。

本发明公开的主题的一些方面涉及纠正与继发于在神经系统之外具有主要作用的疾病、病症、病况或疗法的一种或多种病症相关的认知缺陷，所述一种或多种病症选自由以下组成的组：周围神经病或由糖尿病引起的神经痛，癌症，肝炎，肝性脑病，肾功能障碍，科罗拉多蜱热(Colorado tick fever)，白喉，麻风病，莱姆病，结节性多动脉炎，类风湿性关节炎，结节病，干燥综合征，梅毒，系统性红斑狼疮，病毒性脑炎和淀粉样变性。在一些实施方案中，认知缺陷与肝性脑病相关。在一些实施方案中，认知缺陷与病毒性脑炎相关。

本发明公开的主题的一些方面涉及纠正与神经退行性疾病、病症或病况相关的认知缺陷，所述神经退行性疾病、病症或病况与疼痛相关，所述疼痛选自由以下组成的组：慢性疼痛，纤维肌痛，脊柱疼痛，心皮隧道综合征，癌症引起的疼痛，关节炎，坐骨神经痛，头痛，手术引起的疼痛，肌肉痉挛，背痛，内脏痛，受伤引起的疼痛，牙痛，神经痛如神经原性或神经性疼痛，神经炎症或损伤，带状疱疹，椎间盘突出，韧带撕裂和糖尿病。

本发明公开的主题的一些方面涉及纠正与神经退行性疾病、病症或病况相关的认知缺陷，所述神经退行性疾病、病症或病况与神经系统的一种或多种损伤相关。在特定实施方案中，神经系统的一种或多种损伤与由暴露于一种或多种试剂引起的神经损伤相关，所述试剂选自由毒性化合物，重金属，工业溶剂，药物，化学治疗剂，氨苯砜，降低胆固醇的药物，心脏或血压药物和甲硝唑组成的组。

在更特定的实施方案中，神经系统的一种或多种损伤与由一种或多种病况引起的神经损伤相关，所述病况选自由烧伤，伤口，手术，事故，局部缺血，长时间暴露于低温，中风，颅内出血和脑出血组成的组。

本发明公开的主题的一些方面涉及纠正与精神障碍相关的认知缺陷。在特定实施方案中，精神障碍选自由以下组成的组：精神分裂症(schizophrenia)，妄想性障碍，分裂情感性障碍，精神分裂症(schizopheniform)，共有型精神病，精神病，偏执型人格障碍，分裂样人格障碍，边缘型人格障碍，反社会人格障碍，自恋型人格障碍，强迫症，神志失常，痴呆，情绪障碍，双相型障碍，抑郁症，应激障碍，恐慌性障碍，广场恐怖症，社交恐怖症，创伤后应激障碍，焦虑性障碍和冲动控制障碍。

如本文所用，术语“谷氨酰胺拮抗剂”是指在细胞中，优选在作为活生物体的一部分的细胞中，阻断或干扰谷氨酰胺的合成或使用的药剂。当谷氨酰胺拮抗剂干扰谷氨酰胺的合成时，意味着拮抗剂将谷氨酰胺合成的量或速率降低至低于不存在谷氨酰胺拮抗剂时的量或速率。当谷氨酰胺拮抗剂干扰谷氨酰胺的使用时，意味着拮抗剂抑制或阻断谷氨酰胺下游的代谢途径，即，谷氨酰胺作为一种或多种非谷氨酰胺化合物的前体的途径，或者拮抗剂通过使谷氨酰胺反应形成非谷氨酰胺产物或通过与谷氨酰胺可逆地或不可逆地结合以降低其可利用性来消耗细胞或生物体中的谷氨酰胺。

在一些实施方案中，谷氨酰胺拮抗剂是抑制谷氨酰胺合成的化合物。具有这种活性的化合物的实例包括谷氨酰胺合酶(EC 6.3.1.2)抑制剂，如L-甲硫氨酸-DL-磺酰亚胺和膦丝菌素；谷氨酸合酶(EC 1.4.1.13)抑制剂；酰胺磷酸核糖基转移酶(EC 2.4.2.14)抑制剂；和谷氨酸脱氢酶抑制剂；以及这些中任何两种或更多种的混合物。

在一些实施方案中，谷氨酰胺拮抗剂是谷氨酰胺消耗酶。这些酶的实例包括氨甲酰基-磷酸合酶(EC 6.3.5.5)，谷氨酰胺-丙酮酸转氨酶(EC 2.6.1.15)，谷氨酰胺-tRNA连接酶(EC 6.1.1.18)，谷氨酰胺酶(EC 3.5.1.2)，D-谷氨酰胺酶(EC 3.5.1.35)，谷氨酰胺N-酰基转移酶(EC 2.3.1.68)，谷氨酰胺酶-天冬酰胺酶(特别是假单胞菌7a和阿拉伯糖杆菌物种的谷氨酰胺酶-天冬酰胺酶)以及这些中任意两种或更多种的混合物。

在一些实施方案中，谷氨酰胺拮抗剂是在细胞内条件下与谷氨酰胺反应形成非谷氨酰胺产物的化合物。具有这种性质的化合物的实例是苯基丁酸酯(参见Darmaun等人，Phenylbutyrate-induce glutamine depletion in humans:effect on leucinemetabolism,pp.E801-E807,in Glutamine Depletion and Protein Catabolism,Am.Physiol.Soc.(1998))。具有这种特征的谷氨酰胺拮抗剂的另一个实例是苯乙酸酯(参见美国专利号6,362,226)，其整体通过引用并入本文。

在一些实施方案中，谷氨酰胺拮抗剂是抑制细胞对谷氨酰胺摄取的化合物。具有这种性质的化合物的实例包括α-甲基氨基异丁酸(抑制GynT质膜谷氨酰胺转运蛋白；参见Varoqui等人，J.Biol.Chem.,275(6):4049-4054(2000))、渥曼青霉素和LY-294002(抑制肝谷氨酰胺转运蛋白；参见Pawlik等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,278:G532-G541(2000))。

在一些实施方案中，谷氨酰胺拮抗剂是降低谷氨酰胺的生物利用度的谷氨酰胺结合化合物。

在一些实施方案中，谷氨酰胺拮抗剂是干扰谷氨酰胺代谢途径的谷氨酰胺类似物。可以以这种方式起作用的化合物的实例包括阿西维辛(L-(阿尔法S,5S)-阿尔法-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸)，DON(6-重氮-5-氧代-正亮氨酸)，重氮丝氨酸，含氮霉素(azotomycin)，氯代酮(chloroketone)(L-2-氨基-4-氧代-5-氯戊酸)，N³-(4-甲氧基富马酰)-L-2,3-二氨基丙酸(FMDP)(灭活葡糖胺-6-磷酸合酶(EC 2.6.1.16)，参见Zgòdka等人，Microbiology,147:1955-1959(2001))，(3S,4R)-3,4-二甲基-L-谷氨酰胺，(3S,4R)-3,4-二甲基-L-焦谷氨酸(参见，Acevedo等人，Tetrahedron.,57:6353-6359(2001))，1,5-N,N′-二取代的-2-(取代的苯磺酰基)谷氨酰胺(glutamamides)(参见，Srikanth等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry,(2002))或这其中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，至少一种谷氨酰胺拮抗剂是谷氨酰胺类似物。在一些实施方案中，至少一种谷氨酰胺拮抗剂选自由阿西维辛(L-(阿尔法S,5S)-阿尔法-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸)、重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)组成的组。

在一些实施方案中，至少一种谷氨酰胺拮抗剂是谷氨酰胺类似物的前药。在一些实施方案中，至少一种谷氨酰胺拮抗剂是阿西维辛(L-(阿尔法S,5S)-阿尔法-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸)、重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)的前药。

在一些方面，谷氨酰胺拮抗剂的前药或其药学上可接受的盐或酯具有式(I)的结构：

其中：X选自由键、-O-和-(CH₂)_n-组成的组，其中n是选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；R₁选自由H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分组成的组；并且R₂是H或能够与邻近R₂的氮形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键的第二前药形成部分；R₂’选自由H、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基组成的组，或者R₂和R₂’一起形成包含–C(＝O)–G–C(＝O)–的环结构，其中G选自由以下组成的组：C₁-C₈亚烷基、C₁-C₈亚杂烷基、C₅-C₈亚环烷基、C₆-C₁₂亚芳基、C₅-C₁₄亚杂芳基、二价C₄-C₁₀杂环，其各自可任选地被取代；或者R₁和R₂’一起形成包含与R₁相邻的氧原子和与R₂’相邻的氮原子的4至6元杂环；条件是所述化合物具有至少一个选自由第一前药形成部分和第二前药形成部分组成的组的前药形成部分。

如本文所用，术语“酰胺键”包含由下式表示的结构：

其中R_v选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基组成的组。

如本文所用，术语“氨基甲酸酯键”包含由下式表示的结构：

其中R_w选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基组成的组。

如本文所用，术语“氨基磷酸酯键”包含由下式表示的结构：

其中R_x和R_x’各自独立地选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基组成的组。

如本文所用，术语“二氨基磷酸酯键”包含由下式表示的结构：

其中R_y和R_z各自独立地选自由H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR₃R₄)_m-Z、-(CR₃R₄)_m-Q-Z、芳基、取代的芳基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基、取代的杂芳基和组成的组。

在一些实施方案中，X是-CH₂-，并且n是1。

在其他实施方案中，X是-O-。在一些实施方案中，前药化合物具有第一前药形成部分和第二前药形成部分。在一些实施方案中，谷氨酰胺类似物是谷氨酰胺拮抗剂，即，前药是拮抗谷氨酰胺途径的谷氨酰胺类似物的前药。示例性的谷氨酰胺拮抗剂包括但不限于6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)、氮杂-丝氨酸和5-重氮-4-氧代-L-正缬氨酸(L-DONV)。

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了DON的前药。在一些实施方案中，DON的前药具有式(I)的结构。在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了L-DONV的前药。一些实施方案中，L-DONV的前药具有式(I)的结构。在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了氮杂丝氨酸的前药。在一些实施方案中，氮杂丝氨酸的前药具有式(I)的结构。

在一些实施方案中，式(I)的R₁包含前药形成部分的残基PRO₁，其与碱性部分和末端羟基基团一起形成盐。

在一些实施方案中，式(I)的R₁包含前药形成部分的残基PRO₁，其与烷基基团和相邻羟基基团的氧一起形成酯。

在一些实施方案中，式(I)的R₁包含前药形成部分的残基PRO₁，其与烷基基团和邻近R₂’基团的氮一起形成二氢唑酮或噁唑烷酮。

在一些实施方案中，式(I)的R₁选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烃基)铵和四(烃基)铵。优选的烷基基团、环烷基基团、烯基基团、炔基基团和环烯基基团取代基包括烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。

在一些实施方案中，式(I)的R₁不是H。在一些实施方案中，当R₂和R₂’是H时，式(I)的R₁不是H。在一些实施方案中，当R₁不是H时，式(I)的R₂和R₂’均是H。

在一些实施方案中，式(I)的R₁选自由以下组成的组：C_1-6直链烷基、取代的C_1-6直链烷基、C_1-6支链烷基、取代的C_1-6支链烷基、三(C₁-C₈-烷基)铵、四(C₁-C₈-烷基)铵、三苯基铵、三(羟基-C₁-C₈-烷基)铵和四(羟基-C₁-C₈-烷基)铵。

在一些实施方案中，式(I)的R₁选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、三甲基铵、三乙基铵、三(羟乙基)铵、三丙基铵和三(羟丙基)铵。在一些实施方案中，式(I)的R₁是甲基。在一些实施方案中，式(I)的R₁是乙基。在一些实施方案中，式(I)的R₁是异丙基。

在一些实施方案中，式(I)的R₂包含第二前药形成部分的残基PRO₂，其与羰基、氧羰基或膦酰基基团和邻近NH的氮一起形成酰胺、氨基甲酸酯、氨基磷酸酯或二氨基磷酸酯键。

在一些实施方案中，式(I)的R₂包含选自由以下组成的组的部分(moiety)：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、单环、取代的单环、双环、取代的双环、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。

在某些方面，谷氨酰胺拮抗剂的前药或其药学上可接受的盐或酯具有式(I)的结构：

其中：X选自由键、-O-和-(CH₂)_n-组成的组，其中n是选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；R₁选自由H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分组成的组；并且R₂是H或能够与邻近R₂的氮形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键的第二前药形成部分；R₂’选自由H、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基组成的组，或者R₂和R₂’一起形成包含–C(＝O)–G–C(＝O)–的环结构，其中G选自由以下组成的组：C₁-C₈亚烷基、C₁-C₈亚杂烷基、C₅-C₈亚环烷基、C₆-C₁₂亚芳基、C₅-C₁₄亚杂芳基、二价C₄-C₁₀杂环，其各自可任选地被取代；或者R₁和R₂’一起形成包含与R₁相邻的氧原子和与R₂’相邻的氮原子的4至6元杂环；条件是所述化合物具有至少一个选自由第一前药形成部分和第二前药形成部分组成的组的前药形成部分。

如本文所用，术语“酰胺键”包含由下式表示的结构：

其中R_v选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基组成的组。

如本文所用，术语“氨基甲酸酯键”包含由下式表示的结构：

其中R_w选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基组成的组。

如本文所用，术语“氨基磷酸酯键”包含由下式表示的结构：

其中R_x和R_x’各自独立地选自由烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基和取代的杂芳基组成的组。

如本文所用，术语“二氨基磷酸酯键”包含由下式表示的结构：

其中R_y和R_z各自独立地选自由H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR₃R₄)_m-Z、-(CR₃R₄)_m-Q-Z、芳基、取代的芳基、烷基胺、取代的烷基胺、杂芳基、取代的杂芳基和组成的组。

在一些实施方案中，X是-CH₂-，并且n是1。

在其他实施方案中，X是-O-。在一些实施方案中，前药化合物具有第一前药形成部分和第二前药形成部分。在一些实施方案中，谷氨酰胺类似物是谷氨酰胺拮抗剂，即，前药是拮抗谷氨酰胺途径的谷氨酰胺类似物的前药。示例性的谷氨酰胺拮抗剂包括但不限于6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)、氮杂-丝氨酸和5-重氮-4-氧代-L-正缬氨酸(L-DONV)。

在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了DON的前药。在一些实施方案中，DON的前药具有式(I)的结构。在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了L-DONV的前药。一些实施方案中，L-DONV的前药具有式(I)的结构。在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了氮杂丝氨酸的前药。在一些实施方案中，氮杂丝氨酸的前药具有式(I)的结构。

在一些实施方案中，式(I)的R₁包含前药形成部分的残基PRO₁，其与碱性部分和末端羟基基团一起形成盐。

在一些实施方案中，式(I)的R₁包含前药形成部分的残基PRO₁，其与烷基基团和相邻羟基基团的氧一起形成酯。

在一些实施方案中，式(I)的R₁包含前药形成部分的残基PRO₁，其与烷基基团和邻近R₂’基团的氮一起形成二氢唑酮或噁唑烷酮。

在一些实施方案中，式(I)的R₁选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烃基)铵和四(烃基)铵。优选的烷基基团、环烷基基团、烯基基团、炔基基团和环烯基基团取代基包括烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。

在一些实施方案中，式(I)的R₁不是H。在一些实施方案中，当R₂和R₂’是H时，式(I)的R₁不是H。在一些实施方案中，当R₁不是H时，式(I)的R₂和R₂’均是H。

在一些实施方案中，式(I)的R₁选自由以下组成的组：C_1-6直链烷基、取代的C_1-6直链烷基、C_1-6支链烷基、取代的C_1-6支链烷基、三(C₁-C₈-烷基)铵、四(C₁-C₈-烷基)铵、三苯基铵、三(羟基-C₁-C₈-烷基)铵和四(羟基-C₁-C₈-烷基)铵。

在一些实施方案中，式(I)的R₁选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、三甲基铵、三乙基铵、三(羟乙基)铵、三丙基铵和三(羟丙基)铵。在一些实施方案中，式(I)的R₁是甲基。在一些实施方案中，式(I)的R₁是乙基。在一些实施方案中，式(I)的R₁是异丙基。

在一些实施方案中，式(I)的R₂包含第二前药形成部分的残基PRO₂，其与羰基、氧羰基或膦酰基基团和相邻NH的氮一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键。

在一些实施方案中，式(I)的R₂包含选自由以下组成的组的基团：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、单环、取代的单环、双环、取代的双环、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。

在一些实施方案中，式(I)的R₂选自由以下组成的组：H，烷基，-C(＝O)-Ar，-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar，-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-NR₅R₆，-P(＝O)(OR₇)_n(NHR₉)_o，-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-C(＝O)-R₈，-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-R₈，-C(＝O)-O-(CR₃R₄)_m-O-C(＝O)-R₁₀，-C(＝O)-O-R₉，-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-O-C(＝O)-Ar，和-C(＝O)-Y-(CR₃R₄)_m-Ar-NR₅R₆；其中：Y是–O–或键；m是选自由0、1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；每个n和o均是从0至2的整数，条件是n和o的和为2；R₃和R₄独立地为H，C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基，芳基或取代的芳基，-(CR₃R₄)_m-NR₅R₆，或者每个R₅和R₆独立地为H，烷基，-C(＝O)-(CR₃R₄)_m，-C(＝O)-(NR₅R₆)或-C(＝O)-(CR₃R₄)_m-NR₅R₆；每个R₇独立地选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR₃R₄)_m-Z、-(CR₃R₄)_m-Q-Z，其中Q是单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，并且其中Z是或者其中R₇与它所连接的氧原子一起形成嘌呤或嘧啶核苷；每个R₉独立地选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR₃R₄)_m-Z、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和其中R₁和X如上所定义，条件是R₁不是H；

每个R₈独立地为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单糖、酰化的单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；每个R₁₀独立地为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单糖、酰化的单糖、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；并且Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。应当理解的是，除了Z的氨基基团上的取代之外，还可以在Z的5或6元环上进行一个或多个取代R₃、R₄、R₅和/或R₆。

表1中提供了代表性DON前药的结构

通常，本公开的方法导致受试者中病况、疾病或病症(例如认知缺陷)的严重程度降低。术语“降低”是指抑制(inhibit、suppress)、减弱(attenuate)、减少(diminish)、阻止(arrest)或稳定(stabilize)病况、疾病或病症的症状。如本文所用，术语“治疗”等是指减轻或改善疾病或病况和/或与其相关的症状。应该理解，虽然不排除，但治疗疾病或病况不需要所述病症、病况或与其相关的症状完全消除。

术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。在本发明的许多实施方案中，由本公开的方法、用途、谷氨酰胺拮抗剂和包含那些谷氨酰胺拮抗剂的组合物治疗的受试者理想地是人类受试者，但应理解，本文所述方法对于所有脊椎动物物种都是有效的，所有脊椎动物物种旨在被包括在术语“受试者”中。因此，“受试者”可以包括用于医疗目的的人类受试者，例如用于治疗现有病况或疾病或预防性治疗以预防病况或疾病的发作，或用于医疗、兽医目的或发育目的的动物受试者。合适的动物受试者包括哺乳动物，包括但不限于灵长类动物，例如人，猴，猿等；牛科动物，例如牛(cattle,oxen)等；绵羊类，例如绵羊等；山羊类，例如山羊等；猪科动物，例如猪(pig,hog)等；马科动物，例如马、驴、斑马等；猫科动物，包括野猫和家猫；犬科动物，包括狗(dog)；兔类，包括家兔(rabbit)、野兔(hare)等；和啮齿动物，包括小鼠、大鼠等。动物可以是转基因动物。在一些实施方案中，受试者是人，包括但不限于胎儿、新生儿、婴儿、青少年和成人受试者。进一步地，“受试者”可以包括患有或疑似患有病况或疾病的患者。

术语“降低(decrease)”，“降低的(reduced)”，“降低(reduction)”，“降低(decrease)”或“抑制(inhibit)”在本文中全部用于通常意指降低统计学显著量。然而，为避免疑义，“降低的(reduced)”，“降低(reduction)”，“降低(decrease)”或“抑制(inhibit)”意指与参考水平相比降低至少10％，例如降低至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，其中降低小于100％。在一个实施方案中，与参考水平相比，所述降低包括100％降低(例如与参考样品相比不存在的水平)或与参考样品相比10-100％之间的任意降低。

术语“增加的”、“增加”、“增强”或“激活”在本文中全部用于通常意指增加统计学显著量；为避免任何疑义，术语“增加的”，“增加”、“增强”或“激活”意指与参考水平相比增加至少10％，例如，与参考水平相比，增加至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％或至多且包括100％增加或10-100％之间的任意增加，或至少约2倍，或至少约3倍，或至少约4倍，或至少约5倍或至少约10倍增加，或与参考水平相比2倍至10倍或更多倍之间的任意增加。

术语“统计学显著的”或“显著地”是指统计学显著性，并且通常意指低于标记物标准浓度或更低浓度的2个标准偏差(2SD)。该术语是指存在差异的统计学证据。它被定义为在零假设实际为真时做出拒绝零假设的决定的概率。该决定通常用p值来做出。

通常，本文所述的至少一种谷氨酰胺拮抗剂可以与另外的治疗剂(例如，药学活性剂，例如由管理机构批准的药物)组合使用。治疗剂可以与本文所述的谷氨酰胺拮抗剂协同起作用，或者它们可以独立地发挥其预期效果。本公开考虑本领域技术人员将结合本文所述的方法、用途或组合物而使用的任意治疗剂。预期与谷氨酰胺拮抗剂组合用于本公开的方法、用途和组合物的治疗剂的实例包括但不限于抗病毒剂，免疫治疗剂，抗炎剂，神经保护剂，神经再生剂，神经营养因子，用于替代和/或修复内源性异常、有害或不健康细胞群体的干细胞和祖细胞，和疫苗。

本文使用的抗病毒剂的示例性类型包括但不限于抗病毒加强剂，抗病毒组合，抗病毒干扰素，趋化因子受体拮抗剂，整合酶链转移抑制剂，NNRTI，NS5A抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，蛋白酶抑制剂，和嘌呤核苷。

本文使用的抗病毒加强剂的实例包括但不限于利托那韦(ritonavir)、可比西他(cobicistat)及其组合。

本文使用的抗病毒组合的实例包括但不限于阿巴卡韦(abacavir)和拉米夫定(lamivudine)(EPZICOM)，可比西他/埃替拉韦(elvitegravir)/恩曲他滨(emtricitabine)/替诺福韦(tenofovir)(STRIBILD)，恩曲他滨/替诺福韦(TRUVADA)，依法韦仑(efavirenz)/恩曲他滨/替诺福韦(ATRIPLA)，雷迪帕韦(ledipasvir)/索非布韦(sofosbuvir)(HARVONI)，阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(zidovudine)(TRIZIVIR)，恩曲他滨/利匹韦林(rilpivirine)/替诺福韦(COMPLERA)，阿巴卡韦/度鲁特韦(dolutegravir)/拉米夫定(TRIUMEQ)，达萨布韦(dasabuvir)/奥比他韦(ombitasvir)/帕利普韦(paritaprevir)/利托那韦(VIEKIRA PAK)，依巴司韦(elbasvir)/格佐普韦(grazoprevir)(ZEPATIER)，拉米夫定/齐多夫定(COMBIVIR)，可比西他/埃替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)(GENVOYA)，可比西他/地瑞那韦(darunavir)(PREZCOBIX)，恩曲他滨/替诺福韦，恩曲他滨/洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦/替诺福韦，恩曲他滨/奈非那韦(nelfinavir)/替诺福韦，拉米夫定/雷特格韦(raltegravir)(DUTREBIS)，阿扎那韦(atazanavir)/可比西他(EVOTAZ)，干扰素α-2b/利巴韦林(ribavirin)(REBETRON)，奥比他韦/帕利普韦/利托那韦(TECHNIVIE)及其组合。

本文使用的抗病毒干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇化干扰素α-2a(PEGASYS)，聚乙二醇干扰素α-2b(PEGINTRON)，聚乙二醇化干扰素α-2b(SYLATRON)及其组合。

本文使用的示例性趋化因子受体拮抗剂是马拉维诺(maraviroc)(SELZENTRY)。

本文使用的示例性整合酶链转移抑制剂包括但不限于雷特格韦，度鲁特韦、埃替拉韦及其组合。

本文使用的示例性非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)包括但不限于奈韦拉平(nevirapine)，依曲韦林(etravirine)，依法韦仑，利匹韦林，地拉韦定(delavirdine)，奈韦拉平及其组合。

本文使用的示例性非结构蛋白5A(NS5A)抑制剂是达卡他韦(daclatasvir)(DAKLINZA)。

本文使用的示例性核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)包括但不限于恩替卡韦(entecavir)，拉米夫定，阿德福韦(adefovir)，地达诺新(didanosine)，替诺福韦，阿巴卡韦，拉米夫定，齐多夫定，司他夫定(stavudine)，恩曲他滨，扎西他滨(zalcitabine)，替比夫定(telbivudine)，地达诺新及其组合。

本文使用的示例性蛋白酶抑制剂包括但不限于波普瑞韦(boceprevir)，西美瑞韦(simeprevir)，特拉匹韦(telaprevir)，洛匹那韦/利托那韦(KALETRA)，福沙那韦(fosamprenavir)，地瑞那韦，利托那韦，替拉那韦(tipranavir)，阿扎那韦，奈非那韦，安普那韦(amprenavir)，茚地那韦(indinavir)，沙奎那韦(saquinavir)及其组合。

本文使用的示例性嘌呤核苷包括但不限于利巴韦林，伐昔洛韦(valacyclovir)，泛昔洛韦(famciclovir)，阿昔洛韦(acyclovir)，更昔洛韦(ganciclovir)，缬更昔洛韦(valganciclovir)，西多福韦(cidofovir)及其组合。

本文使用的其他示例性抗病毒剂包括但不限于索非布韦，恩夫韦地(enfuvirtide)，恩夫韦地，福米韦生(fomivirsen)及其组合。

如本文所用，术语“免疫治疗剂”是指可通过诱导、增强或抑制细胞、组织、器官或受试者中的免疫应答来辅助治疗疾病的分子。预期与本文所述的至少一种谷氨酰胺拮抗剂组合使用的免疫治疗剂的实例包括但不限于免疫检查点分子(例如，针对免疫检查点蛋白的抗体)，白介素(例如，IL-2，IL-7，IL-12，IL-15)，细胞因子(例如，干扰素，G-CSF，咪喹莫特)，趋化因子(例如，CCL3，CCL26，CXCL7)，疫苗(例如，肽疫苗，树突细胞(DC)疫苗，EGFRvIII疫苗，间皮素(mesothilin)疫苗，G-VAX，利斯特菌(listeria)疫苗)和过继性T细胞疗法包括嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)。

如本文所用，“抗炎剂”是指可用于预防或降低细胞、组织、器官或受试者中的炎性应答或炎症的药剂。预期使用的示例性抗炎剂包括但不限于甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂或其组合。在一些实施方案中，抗炎剂包括氯倍他索(clobetasol)，阿氯芬酸(alclofenac)，双丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)，丙酮缩二羟孕酮(algestoneacetonide)，α淀粉酶(alpha amylase)，安西法尔(amcinafal)，安西非特(amcinafide)，氨芬酸钠(amfenac sodium)，盐酸氨普立糖(amiprilose hydrochloride)，阿那白滞素(anakinra)，阿尼罗酸(anirolac)，阿尼扎芬(anitrazafen)，阿扎丙宗(apazone)，巴柳氮二钠(balsalazide disodium)，苄达酸(bendazac)，苯噁洛芬(benoxaprofen)，盐酸苄达明(benzydamine hydrochloride)，菠萝蛋白酶(bromelains)，溴哌莫(broperamole)，布地奈德(budesonide)，卡布洛芬(carprofen)，环洛芬(cicloprofen)，辛喷他宗(cintazone)，克利洛芬(cliprofen)，丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)，丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)，氯苯吡咯酸(clopirac)，丙酸氯硫卡松(cloticasonepropionate)，醋酸三氟米松(cormethasone acetate)，可托多松(cortodoxone)，地夫可特(deflazacort)，丙缩羟强龙(desonide)，去羟米松(desoximetasone)，地塞米松(dexamethasone)，醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)，二丙酸地塞米松(dexamethasone dipropionate)，双氯芬酸钾(diclofenac potassium)，双氯芬酸钠(diclofenac sodium)，双醋二氟拉松(diflorasone diacetate)，二氟米酮钠(diflumidone sodium)，双氟尼酸(diflunisal)，二氟泼尼酯(difluprednate)，地弗他酮(diftalone)，二甲基亚砜，羟西奈德(drocinonide)，甲地松(endrysone)，恩莫单抗(enlimomab)，依诺利康钠(enolicam sodium)，依匹唑，依托度酸(etodolac)，依托芬那酯，联苯乙酸(felbinac)，非那莫(fenamole)，芬布芬(fenbufen)，芬氯酸(fenclofenac)，苯克洛酸(fenclorac)，芬度柳(fendosal)，苯吡噁二酮(fenpipalone)，芬替酸(fentiazac)，夫拉扎酮(flazalone)，氟扎可特(fluazacort)，氟芬那酸，氟咪唑(flumizole)，醋酸氟尼缩松(flunisolide acetate)，氟尼辛(flunixin)，氟尼辛葡胺，氟考丁酯(fluocortinbutyl)，醋酸氟米龙(fluorometholone acetate)，氟喹宗(fluquazone)，氟吡洛芬，氟瑞托芬(fluretofen)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)，呋喃洛芬(furaprofen)，呋罗布芬(furobufen)，哈西奈德(halcinonide)，丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)，醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)，异丁芬酸(ibufenac)，布洛芬，布洛芬铝，布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)，伊洛达普(ilonidap)，吲哚美辛(indomethacin)，吲哚美辛钠，吲哚布洛芬(indoprofen)，吲哚克索(indoxole)，吲四唑(intrazole)，醋酸异氟泼尼龙(isoflupredone acetate)，伊索克酸(isoxepac)，伊索昔康(isoxicam)，酮洛芬(ketoprofen)，盐酸洛非咪唑(lofemizole hydrochloride)，氯诺昔康(lomoxicam)，氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)，甲氯灭酸钠(meclofenamate sodium)，甲氯灭酸(meclofenamic acid)，二丁酸甲氯松(meclorisone dibutyrate)，甲芬那酸(mefenamicacid)，美沙拉秦，美西拉宗(meseclazone)，磺庚甲泼尼龙(methylprednisolonesuleptanate)，吗尼氟酯(momiflumate)，萘丁美酮(nabumetone)，甲氧萘丙酸，甲氧萘丙酸钠，萘普索(naproxol)，尼马宗(nimazone)，奥沙拉秦钠(olsalazine sodium)，奥古蛋白(orgotein)，奥帕诺辛(orpanoxin)，奥沙普秦(oxaprozin)，羟布宗(oxyphenbutazone)，盐酸瑞尼托林(paranyline hydrochloride)，戊聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)，甘油保泰松钠(phenbutazone sodium glycerate)，吡非尼酮，吡罗昔康(piroxicam)，肉桂酸吡罗昔康，吡罗昔康乙醇胺，吡洛芬(pirprofen)，泼那扎特(prednazate)，普立非酮(prifelone)，普罗度酸(prodolic acid)，普罗喹宗(proquazone)，普罗沙唑(proxazole)，枸橼酸普罗沙唑，利美索龙(rimexolone)，氯马扎利(romazarit)，柳胆来司(salcolex)，沙那西定(salnacedin)，双水杨酯(salsalate)，血根氯铵，司克拉宗(seclazone)，丝美辛(sermetacin)，舒多昔康(sudoxicam)，舒林酸(sulindac)，舒洛芬(suprofen)，他美辛(talmetacin)，他尼氟酯(talniflumate)，他洛柳酯(talosalate)，特丁非隆(tebufelone)，替尼达普(tenidap)，替尼达普钠(tenidap sodium)，替诺昔康(tenoxicam)，替昔康(tesicam)，苄叉异喹酮(tesimide)，四氢甲吲胺(tetrydamine)，硫平酸(tiopinac)，替可的松匹伐酯(tixocortol pivalate)，托美丁(tolmetin)，托美丁钠(tolmetin sodium)，三氯奈德(triclonide)，三氟米酯(triflumidate)，齐多美辛(zidometacin)，佐美酸钠(zomepirac sodium)，阿司匹林(乙酰水杨酸)，水杨酸，皮质类固醇，糖皮质激素，他克莫司，吡美莫司(pimecorlimus)，其前药，其组合药物及其组合。抗炎剂还可以是促炎症信号传导分子的生物抑制剂，包括这种生物炎症信号传导分子的抗体。

示例性的神经保护剂包括但不限于L-多巴，多巴胺激动剂(例如阿扑吗啡，溴隐亭，培高利特(pergolide)，罗匹尼罗(ropinirole)，普拉克索(pramipexole)或卡麦角林(cabergoline))，腺苷A2a拮抗剂(Shah等人，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.13:466-80(2010))；血清素受体激动剂；连续释放左旋多巴(SinemetMSD，以色列)；连续十二指肠左旋多巴施用(Abbott，UK)；儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如，Novartis Pharma，USA；恩他卡朋(entacapone)(Novartis Pharma，USA)；托卡朋(tolcapone)；辅酶Q10和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(Selegiline)或雷沙吉兰(Rasagiline))。另外的神经保护剂描述于例如Hart等人，Mov.Disord.24:647-54(2009)。

在一些情况下，本文所述的药剂可以与抗原(例如，以诱导免疫应答)一起施用。在一些实施方案中，佐剂可以与抗原组合使用。

本文所述的药剂还可以与显像剂组合使用。可以将药剂(例如谷氨酰胺拮抗剂)连接到显像剂上以成像和诊断各种患病器官、组织或细胞类型。该药剂可以被标记或缀合荧光团或放射性示踪剂以用作显像剂。许多合适的显像剂和它们与药剂连接的方法(例如，使用金属螯合物、放射性同位素、荧光标记物或酶将显像剂连接到蛋白质或肽上，所述金属螯合物、放射性同位素、荧光标记物或酶的存在可以使用比色标记物(例如但不限于脲酶，碱性磷酸酶，(辣根)过氧化氢酶和葡萄糖氧化酶)来检测)是本领域已知的。还可以用放射性同位素对药剂进行双重标记，以便通过核方法合并成像，并制成独特的环状结构并针对结合亲和力和药代动力学进行优化。这些药剂可以通过本领域普通技术人员已知的许多方法施用，包括但不限于口服施用，吸入，皮下(sub-q)，静脉内(I.V.)，腹膜内(LP.)，肌肉内(IM.)或鞘内注射。

本发明公开的主题考虑单独的至少一种谷氨酰胺拮抗剂的用途或任选地与本文所述的一种或多种另外的治疗剂一起使用的用途。因此，在一个方面，本发明公开的主题涉及至少一种谷氨酰胺拮抗剂用于治疗认知缺陷的用途。

II.包含谷氨酰胺拮抗剂的药物组合物

本发明公开的主题还考虑药物组合物，其包含一种或多种用于治疗认知缺陷的谷氨酰胺拮抗剂。在一些实施方案中，本公开的方法包括使用本公开的谷氨酰胺拮抗剂来制造用于治疗认知缺陷的药物。

因此，在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了药物组合物，其包含有效量的至少一种治疗认知缺陷的谷氨酰胺拮抗剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一些实施方案中，谷氨酰胺拮抗剂组合物包含一种或多种本文所述的另外的治疗剂(例如，抗病毒剂，免疫治疗剂，抗炎剂，神经保护剂，神经再生剂，神经营养因子，用于替代和/或修复内源性异常、有害或不健康细胞群体的干细胞和祖细胞，和疫苗)。通常，本公开的组合物(例如包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂)可通过任何合适的施用途径向受试者施用用于治疗，包括口服，经鼻，透粘膜，眼部，直肠，阴道内，肠胃外，包括肌内，皮下，髓内注射以及鞘内，直接心室内，静脉内，关节内，胸骨内，滑膜内，肝内，病灶内，颅内，腹膜内，鼻内或眼内注射，脑池内，局部，如通过粉末、软膏或滴剂(包括滴眼剂)，包括颊部和舌下，透皮，通过吸入喷雾或本领域已知的其他递送模式。

如本文所用，短语“全身施用”和“外周施用”意指施用包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂的组合物，从而使其进入患者全身，并因此进行代谢和其他类似过程，例如皮下施用。

本文使用的短语“肠胃外施用”是指除肠内和局部施用外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眼眶内，眼内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内和胸骨内注射和输注。

本公开的药物组合物可以以本领域已知的方式制造，例如，通过常规的混合，溶解，造粒，糖衣丸制作，悬浮，乳化，包封，包埋或冻干过程。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过可再充电或可生物降解装置施用。例如，已经在体内开发并测试了多种缓释聚合物装置用于控制递送药物，包括蛋白质生物药物。持续释放制剂的合适实例包括成型制品形式的半渗透性聚合物基质，例如膜或微胶囊。持续释放基质包括聚酯，水凝胶，聚交酯(U.S.专利3,773,919；EP 58,481)，L-谷氨酸和伽马乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22:547,1983)，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人(1981)J.Biomed.Mater.Res.15:167；Langer(1982),Chem.Tech.12:98)，乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人(1981)J.Biomed.Mater.Res.15:167)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的组合物，其包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂，其可通过本领域已知的方法制备(Epstein等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688；Hwang等人(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030；U.S.专利号4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层(unilamelar)类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，调整选择的比例用于最佳疗法。这样的材料可以包括植入物，例如用于持续释放本公开的组合物，在一些实施方案中，其可以植入特定的预定靶部位。

在另一个实施方案中，本公开的药物组合物可以包含聚乙二醇化治疗剂(例如聚乙二醇化抗体)。聚乙二醇化是用于修饰多种抗体、蛋白质和肽的完善且经验证的方法，并且涉及聚乙二醇(PEG)在抗体、蛋白质和肽的具体位点处的连接(Chapman(2002)Adv.DrugDeliv.Rev.54:531-545)。聚乙二醇化的一些效果包括：(a)由于聚合物使分子的表观尺寸增加至高于肾小球滤过限制而回避了肾脏清除，和/或通过回避细胞清除机制，而显著改善体内循环半衰期；(b)改善的药代动力学；(c)改善溶解度——已发现PEG可溶于许多不同溶剂，范围从水到许多有机溶剂，如甲苯、二氯甲烷、乙醇和丙酮；(d)聚乙二醇化抗体片段可以浓缩至200mg/ml，并且这样做的能力打开了制剂和给药选择，例如皮下施用高蛋白剂量；这与通常静脉内施用的许多其他治疗性抗体相反；(e)增强缀合蛋白的蛋白水解抗性(Cunningham-Rundles等人(1992)J.Immunol.Meth.152:177-190)；(f)通过降低皮下注射部位的损失来改善生物利用度；(g)降低观察到的毒性；对于毒性与峰值血浆水平相关的药剂，通过皮下施用聚乙二醇化蛋白质来获得更平稳的药代动力学特征是有利的；引起具有毒性后果的免疫应答的蛋白质也可能由于聚乙二醇化而受益；和(h)改善聚乙二醇化分子的热稳定性和机械稳定性。

用于肠胃外施用的药物组合物包括含有至少一种谷氨酰胺拮抗剂的组合物的水溶液。对于注射，本公开的药物组合物可以配制在水溶液中，例如在一些实施方案中，在生理上兼容的缓冲液中，如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’ssolution)或生理缓冲盐水。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。另外，组合物的混悬剂包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。任选地，混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂的组合物的溶解度的药剂以允许制备高浓度溶液。

对于鼻腔或透粘膜施用，通常在制剂中使用适合待渗透的特定屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的。

只要这些成分是药学上可接受的并且对上皮细胞或其功能无害，就可以向组合物中添加另外的成分用于局部施用。此外，这些另外的成分不应该不利地影响组合物的上皮渗透效率，并且不应引起组合物稳定性的恶化。例如，可以存在香料，遮光剂，抗氧化剂，胶凝剂，稳定剂，表面活性剂，润肤剂，着色剂，防腐剂，缓冲剂等。可以通过向其中加入缓冲剂来调整本公开局部用组合物的pH至生理上可接受的范围，从约6.0至约9.0，从而使组合物与受试者的皮肤在生理学上兼容。

无论选择何种施用途径，本公开的组合物都配制成药学上可接受的剂型，例如本文所述的或通过本领域技术人员已知的其它常规方法。

通常，活性剂或药物递送装置的“有效量”，“有效治疗……的量”或“治疗有效量”是指引起所需生物学应答所必需的量。如本领域普通技术人员将理解的，药剂或装置的有效量可以根据例如期望的生物终点、待递送的药剂、包封基质的组成、靶组织等因素而变化。通常，治疗认知缺陷的“有效量”低于治疗癌症所需的有效量。应当理解的是，至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物有效治疗认知缺陷的量包括足以改善受试者中特定认知缺陷的最大无毒剂量。在一些实施方案中，至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或类似物的有效量小于0.1mg/kg/天。

术语“组合”以其最广泛的含义使用，并且意指向受试者施用至少两种药剂。更特别地，术语“组合”是指伴随性施用两种(或多种)活性剂用于治疗例如单一疾病状态。如本文所用，活性剂可以以单一剂型组合并施用，可以作为分开的剂型同时施用，或者可以作为分开的剂型在相同或分开的日期交替或相继施用。在本发明公开主题的一个实施方案中，活性剂以单一剂型组合并施用。在另一个实施方案中，活性剂以分开的剂型施用(例如，期望改变一种的量而不改变另一种的量)。单一剂型可包含用于治疗疾病状态的其他活性剂。

此外，本公开的组合物可以单独施用或与佐剂组合施用，所述佐剂增强药剂的稳定性、促进在某些实施方案中含有它们的药物组合物的施用、提供增加的溶解或分散、提高活性、提供辅助治疗等，包括其他活性成分。有利的是，这种组合疗法利用较低剂量的常规治疗剂，从而避免了当这些药剂用作单一疗法时可能引起的毒性和不良副作用。

至少一种谷氨酰胺拮抗剂的施用时间可以变化，只要达到这些药剂组合的有益效果即可。因此，短语“与......组合”是指同时、相继施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂以及任选的另外的药剂或其组合。因此，施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂以及任选的另外的药剂的组合的受试者可以在相同时间(即同时)或在不同时间(即相继地，以任一顺序，在同一天或不同日期)接受至少一种谷氨酰胺拮抗剂以及任选的另外的药剂，只要在受试者中达到了所有药剂的组合效果。

当相继施用时，所述药剂可以在彼此施用的1，5，10，30，60，120，180，240分钟或更长时间内施用。在其他实施方案中，相继施用的药剂可以在彼此施用的1，2，3，4，5，10，15，20或更多天内施用。当药剂同时施用时，它们可作为分开的药物组合物向受试者施用，每种药物组合物包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂以及任选的另外的药剂，或它们可作为单一药物组合物向受试者施用，所述单一药物组合物包含所有药剂。

当组合施用时，每种药剂引发特定生物学应答的有效浓度可小于当单独施用时每种药剂的有效浓度，从而允许一种或多种药剂的剂量相对于药剂作为单一药剂施用时所需的剂量降低。多种药物的作用可能，但不一定是相加或协同的。这些药剂可以多次施用。

在一些实施方案中，当组合施用时，两种或更多种药剂可具有协同作用。如本文所用，术语“协同”，“协同的”，“协同地”及其衍生词如“协同作用”或“协同组合”或“协同组合物”指药剂和至少一种另外的治疗剂的组合的生物活性大于各药剂单独施用时的生物学活性的总和的情况。

协同可以用术语“协同指数(SI)”来表示，其一般可以通过F.C.Kull等人AppliedMicrobiology 9,538(1961)中描述的方法，由以下比例确定：

Q_aQ_A+Q_bQ_B＝协同指数(SI)

其中：

Q_A是单独作用的组分A的浓度，其产生了一个与组分A有关的终点；

Qa是混合物中组分A的浓度，其产生了一个终点；

Q_B是单独作用的组分B的浓度，其产生了一个与组分B有关的终点；以及

Q_b是混合物中组分B的浓度，其产生了一个终点。

通常，当Qa/QA和Qb/QB之和大于1时，表示拮抗。当总和等于1时，表示相加。当总和小于1时，证明是协同。SI越低，该特定混合物显示的协同越大。因此，“协同组合”具有可预期的比单独组分在单独使用时所观察到的活性更高的活性。此外，组分的“协同有效量”是指在例如存在于组合物中的另一种治疗剂中引起协同效应所必需的组分的量。

另一方面，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂以及任选的另外的药剂，单独或与一种或更多种另外的治疗剂组合并添加药学上可接受的赋形剂。

更具体地说，本发明公开的主题提供了一种药物组合物，其包含至少一种谷氨酰胺拮抗剂以及任选的另外的药剂和药学上可接受的载体。在治疗和/或诊断应用中，本公开的化合物可以配制用于多种施用模式，包括全身和局部(topical)或局部化(localized)施用。技术和制剂通常可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)。

使用药学上可接受的惰性载体配制本文公开的化合物以将本公开实践成适于全身施用的剂量在本公开的范围内。通过恰当选择载体和合适的制造实践，本公开的组合物，特别是配制成溶液的那些组合物可以肠胃外施用，例如通过静脉内注射。可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体很容易地将化合物配制成适于口服施用的剂量。这种载体能够使本公开的化合物配制成用于被待治疗的受试者(例如，患者)口服摄取的片剂，丸剂，胶囊剂，液体剂，凝胶剂，糖浆剂，浆剂，混悬剂等。

对于经鼻或吸入递送，本公开的药剂也可以通过本领域技术人员已知的方法配制，并且可以包括，例如但不限于以下实例：增溶物质、稀释物质或分散物质，例如盐水；防腐剂，如苯甲醇；吸收促进剂；和碳氟化合物。

适用于本公开的药物组合物包括这样的组合物：其中含有有效量的活性成分以实现其预期目的。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内是熟知的，特别是根据本文提供的详细公开。通常，根据本公开的化合物在很宽的剂量范围内是有效的。例如，在成年人的治疗中，可以使用的剂量的实例为每日从0.01至1000mg，从0.5至100mg，从1至50mg，和每日从5至40mg。一个非限制性剂量是每日10至30mg。确切的剂量将取决于施用途径，化合物的施用形式，待治疗的受试者，待治疗的受试者的体重和主治医师的偏好和经验。

除了活性成分之外，这些药物组合物还可以含有合适的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包含促进活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。所配制的用于口服施用的制剂可以是片剂、糖衣丸、胶囊或溶液的形式。

V.一般定义

虽然本文使用了具体术语，但是它们仅以一般和描述性的意义使用，而不是为了限制的目的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

尽管以下关于式(I)化合物的术语被认为是本领域普通技术人员很好理解的，但是仍阐述以下定义以便于解释本发明公开的主题。这些定义旨在补充和说明，而非排除本领域普通技术人员在阅读本公开后将显而易见的定义。

如本文所用，术语取代的(无论是否前缀有术语“任选地”)和取代基是指，如本领域技术人员所理解的，将分子上的一个官能团改变为另一个官能团的能力，条件是维持所有原子的化合价。当任意给定结构中多于一个位置可以被选自具体组的多于一个取代基取代时，每个位置上的取代基可以相同或不同。取代基还可以被进一步取代(例如，芳基基团取代基可以具有另一个取代基，例如在一个或多个位置被进一步取代的另一个芳基基团)。

当以取代基基团或连接基团的常规化学式(从左至右书写)来指定它们时，它们同样涵盖从右向左书写结构而导致的化学上相同的取代基，例如-CH₂O-等同于-OCH₂-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-等。

当使用术语“独立地选择”时，所提及的取代基(例如R基团，如基团R₁、R₂等，或变量如“m”和“n”)可以是相同的或者不同的。例如，R₁和R₂都可以是取代的烷基，或者R₁可以是氢且R₂可以是取代的烷基等。

当用于提及本文的取代基的基团时，术语“一(a,an)”意指至少一个。例如，当化合物被“一”烷基或芳基取代时，该化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，当一部分(moiety)被R取代基取代时，该基团可以被称为“R-取代的”。当一部分是R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代并且任选地每个R取代基是不同的。

除非本文另有指定，否则所命名的“R”或基团通常具有本领域公认的对应于具有该名称的基团的结构。出于说明的目的，如上所阐述的某些代表性“R”基团定义如下。

本公开的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被一个或多个取代基取代的情况下，选择这种取代是为了符合化学键合的原理并提供不是本来就不稳定的化合物和/或本领域普通技术人员可能已知的在环境条件下，例如水性、中性和几种已知的生理条件下可能不稳定的化合物。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合原理，将杂环烷基或杂芳基通过环杂原子与分子的其余部分连接，从而避免本来就不稳定的化合物。

除非另有明确定义，否则如本文所用，“取代基基团”包括选自以下部分中的一种或多种的官能基团，其在本文定义为：

如本文所用，术语烃是指包含氢和碳的任意化学基团。烃可以被取代或未被取代。如本领域技术人员所知，在进行任何取代时，所有化合价都必须饱和(satisfied)。烃可以是不饱和的，饱和的，支链的，非支链的，环状的，多环的或杂环的。示例性的烃在下文中进一步定义，并且包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，烯丙基，乙烯基，正丁基，叔丁基，乙炔基，环己基等。

除非另有说明，否则术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指直链(即，非支链)或支链、无环或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的并且可以包括二价和多价基团，其具有指定的碳原子数目(即，C₁-C₁₀指一至十个碳，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10个碳)。在特定实施方案中，术语“烷基”是指C_1-20(包括端点)，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个碳的线性(即“直链”)、支链或环状，饱和的或至少部分不饱和的和在一些情况下完全不饱和的(即烯基和炔基)烃基，其通过除去单个氢原子而衍生自含有一至二十个碳原子的烃部分。

代表性的饱和烃基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基，仲己基，正庚基，正辛基，正癸基，正十一烷基，十二烷基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基及其同系物和异构体。

“支链”是指其中低级烷基基团，例如甲基、乙基或丙基，连接至线性烷基链的烷基基团。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子的烷基基团(即C_1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子的烷基基团，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C_1-8直链烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C_1-8支链烷基。

烷基基团可以任选地被一个或多个烷基基团取代基取代(“取代的烷基”)，所述烷基基团取代基可以相同或不同。术语“烷基基团取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。可以任选地沿烷基链插入一个或多个氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中氮取代基为氢、低级烷基(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。

因此，如本文所用，术语“取代的烷基”包括如本文所定义的烷基基团，其中烷基基团的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替代，所述另一个原子或官能团包括例如烷基，取代的烷基，卤素，芳基，取代的芳基，烷氧基，羟基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫酸根和巯基。

除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与其他术语组合意指稳定的直链或支链、或环状烃基、或其组合，其由至少一个碳原子和至少一个杂原子组成，所述杂原子选自由O、N、P、Si和S组成的组，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P和S和Si可以位于杂烷基基团的任意内部位置，或者位于烷基基团与分子的其余部分连接的位置。实例包括但不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-CH₂-NH-CH₃，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃，-CH₂-S-CH₂-CH₃，-CH₂-CH₂₅-S(O)-CH₃，-CH₂-CH₂-S(O)₂CH₃，-CH＝CH-O-CH₃，-Si(CH₃)₃，-CH₂-CH＝N-OCH₃，-CH＝CHN(CH₃)-CH₃，O-CH₃，-O-CH₂-CH₃和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃和CH₂-O-Si(CH₃)₃。

如上所述，如本文所用，杂烷基基团包括那些通过杂原子与分子的其余部分连接的基团，例如-C(O)NR’，-NR’R”，-OR’，-SR，-S(O)R，和/或-S(O₂)R’。当列举“杂烷基”时，随后列举具体的杂烷基基团，例如-NR’R等，但应当理解，术语杂烷基和-NR’R”不是多余的或相互排斥的。而是，列举具体的杂烷基基团以增加清楚性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除具体的杂烷基基团，例如-NR’R”等。

“环状”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非芳族单环或多环环体系。环烷基基团可以任选地是部分不饱和的。环烷基基团还可以任选地被如本文所定义的烷基基团取代基、氧和/或亚烷基取代。可以任选地沿环烷基链插入一个或多个氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中氮取代基为氢、未取代的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，由此提供杂环基团。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基，八氢萘基，萘烷，樟脑，樟脑烷和去甲金刚烷基(noradamantyl)，以及稠环体系，例如二氢萘和四氢萘等。

如本文所用，术语“环烷基烷基”是指如上文所定义的环烷基基团，其通过同样如上所定义的烷基基团连接至母体分子部分。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基和环戊基乙基。

术语“环杂烷基”或“杂环烷基”是指非芳族环体系、不饱和或部分不饱和环体系，例如3元至10元取代的或未取代的环烷基环体系，其包括一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，并且选自由(N)、氧(O)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)组成的组，并且任选地可以包括一个或多个双键。

环杂烷基环可以任选地与其他环杂烷基环和/或非芳族烃环稠合或以其他方式连接。杂环环包括具有一至三个杂原子的那些，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在某些实施方案中，术语杂环是指非芳族5元、6元或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，其包括但不限于双环或三环基团，其包含具有一至三个杂原子的稠合六元环，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至2个双键，并且每个7元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化，以及(iv)任意上述杂环环可以与芳环或杂芳环稠合。代表性环杂烷基环体系包括但不限于吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，硫代吗啉基，噻二嗪基，四氢呋喃基等。

除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合，分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩(tetrahydrothien)-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基等。术语“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。

不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基(crotyl)，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-丙炔基和3-丙炔基，3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。限于烃基的烷基基团被称为“同烷基(homoalkyl)”。

更特别地，如本文所用的术语“烯基”是指衍生自C_1-20(包括端值)直链或支链烃部分的单价基团，其通过除去单个氢分子而具有至少一个碳-碳双键。烯基基团包括例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基，戊烯基，己烯基，辛烯基，丙二烯基和丁二烯基。

如本文所用的术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的环烃。环烯基基团的实例包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯，环己烯基，1,3-环己二烯，环庚烯基，环庚三烯基(cycloheptatrienyl)和环辛烯基。

如本文所用的术语“炔基”是指衍生自具有指定数目碳原子的直链或支链C_1-20烃的单价基团，其含有至少一个碳-碳三键。“炔基”的实例包括乙炔基，2-丙炔基(炔丙基)，1-丙炔基，戊炔基，己炔基和庚炔基等。

术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自具有1至约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、19、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基基团的直链或支链二价脂族烃基。亚烷基基团可以是直链、支链或环状的。亚烷基基团还可以任选地是不饱和的和/或被一个或多个“烷基基团取代基”取代。可以任选地沿亚烷基基团插入一个或多个氧、硫或取代的或未取代的氮原子(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如前所述的烷基。示例性亚烷基基团包括亚甲基(-CH₂-)；亚乙基(-CH₂-CH₂-)；丙烯(-(CH₂)₃-)；亚环己基(-C₆H₁₀-)；-CH＝CH–CH＝CH-；-CH＝CH–CH₂-；-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CHCH₂-、-CH₂CsCCH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)CH₂-、-(CH₂)q-N(R)-(CH₂)r-，其中q和r各自独立地为0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R为氢或低级烷基；亚甲二氧基(methylenedioxyl)(-O-CH₂-O-)；和亚乙基二氧基(ethylenedioxyl)(-O-(CH₂)₂-O-)。亚烷基基团可以具有约2至约3个碳原子并且可以进一步具有6-20个碳。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，具有10个或更少个碳原子的那些基团是本公开的一些实施方案。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基基团，其通常具有八个或更少的碳原子。

术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于杂亚烷基基团，杂原子也可占据任一个或两个链末端(例如，亚烷氧基，亚烷基二氧，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。而且，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的式子的书写方向不暗示连接基团的取向。例如，式-C(O)OR’代表-C(O)OR’和-R’OC(O)-。

除非另有说明，否则术语“芳基”是指芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(例如1至3个环)。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子(在多环的情况下在每个独立的环中)的芳基基团(或环)，所述杂原子选自N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，4-二苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环体系中的每一个的取代基选自下面描述的可接受的取代基组。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别指芳基和杂芳基的二价形式。

为简洁起见，当与其它术语(例如，芳氧基、芳硫基、芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”意在包括其中芳基或杂芳基基团与烷基基团连接的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)，其包括其中碳原子(例如亚甲基)已经被例如氧原子取代的那些烷基基团(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文所用，术语“卤代芳基”意在仅覆盖被一个或多个卤素取代的芳基。

当杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括具体数目的成员(例如“3至7元”)时，术语“成员”是指碳或杂原子。

进一步地，如本文所用，通常由下式表示的结构：

是指环结构，例如但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等脂族和/或芳香族环状化合物，其包括饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构，其包含取代基R基团，其中R基团可以存在或不存在，并且当存在时，一个或多个R基团可以各自在环结构的一个或多个可用碳原子上取代。R基团的存在或不存在以及R基团的数目由变量“n”的值确定，变量“n”是一个整数，其值的范围通常为从0至环上可用于取代的碳原子数目。如果有多于一个R基团，则每个R基团取代在环结构的可用碳上，而不是在另一个R基团上。例如，上述结构(其中n为0至2)将包含包括但不限于以下的化合物基团：

等。

在环状环结构中表示键的虚线表示该环中可以存在或不存在该键。即，在环状环结构中表示键的虚线表示该环结构选自由以下组成的组：饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构。

符号表示一个部分与分子的其余部分的连接点。

当芳香环或杂环芳香环的被命名的原子被定义为“不存在”时，所述被命名的原子由直接键代替。

每个上述术语(例如“烷基”，“杂烷基”，“环烷基”和“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“膦酸酯”和“磺酸酯”以及它们的二价衍生物)意在包括指定基团的取代和未取代形式。下面提供了每类基团的可选取代基。

烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自以下但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR’，＝O，＝NR’，＝N-OR’，-NR’R”，-SR’，-卤素，-SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO₂R’,-C(O)_nR’R”，-OC(O)_nR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)_nR”R”’，-NR”C(O)OR’，-NR-C(NR’R”)＝NR”’，-S(O)R’，-S(O)₂R’，-S(O)₂NR’R”，-NRSO₂R’，-CN和-NO₂，数目范围为从0至(2m’+l)，其中m’是这些基团中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自可以独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团或芳基烷基基团。如本文所用，“烷氧基”基团是通过二价氧与分子的其余部分连接的烷基。当本公开的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，各R基团独立地选择，各自为R’、R”、R”’和R””基团。当R’和R”与相同的氮原子连接时，它们可以与氮原子结合形成4元，5元，6元或7元环。例如，-NR’R”意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上关于取代基的讨论中，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意在包括这样的基团：该基团包括与除氢基以外的基团结合的碳原子，例如卤代烷基(例如-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃，-C(O)CF₃，-C(O)CH₂OCH₃等)。

与上述关于烷基基团描述的取代基类似，芳基和杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基是多样的并且选自例如：卤素，-OR’，-NR’R”，-SR’，SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO₂R’，-C(O)NR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NR”C(O)OR’，-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””，-NR-C(NR’R”)＝NR”’-S(O)R’，-S(O)₂R’，-S(O)₂NR’R”，-NRSO₂R’，-CN和-NO₂，R’，-N₃，-CH(Ph)₂，氟代(C₁-C₄)烷氧基和氟代(C₁-C₄)烷基，数量范围为0至芳香环体系上的开放化合价的总数；并且其中R’，R”，R”’和R””可独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。当本公开的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，各R基团独立地选择，各自为R’，R”，R”’和R””基团。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR’)q-U-环，其中T和U独立地为-NR-，-O-，-CRR’-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH₂)r-B-取代基替代，其中A和B独立地为-CRR’-，-O-，-NR-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-S(O)₂NR’-或单键，并且r是1至4的整数。

如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR’)s-X’-(C”R”’)_d-取代基取代，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X’是-O-，-NR’-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，或-S(O)₂NR’-。取代基R’，R”，R”’和R””可独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。

如本文所用，术语“酰基”是指其中羧基基团的-OH已被另一个取代基替代的有机酸基团，并且具有通式RC(＝O)-，其中R是如本文所定义的烷基，烯基，炔基，芳基，碳环，杂环或芳族杂环基团)。这样，术语“酰基”具体包括芳基酰基基团，例如2-(呋喃-2-基)乙酰基)-和2-苯基乙酰基。酰基基团的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。酰基基团还旨在包括酰胺-RC(＝O)NR’，酯-RC(＝O)OR’，酮-RC(＝O)R’，和醛-RC(＝O)H。

术语“烷氧基”(“alkoxyl”或“alkoxy”)在本文中可互换使用，并且是指通过氧原子与母体分子部分连接的饱和的(即烷基-O-)或不饱和的(即烯基-O-和炔基-O-)基团，其中术语“烷基”、“烯基”和“炔基”如前所述，并且可以包括C_1-20(包括端值)直链、支链或环状的饱和或不饱和的氧代烃链，包括例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和正戊氧基，新戊氧基，正己氧基等。

如本文所用的术语“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基醚，例如甲氧基乙基或乙氧基甲基基团。

“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基基团如前所述，包括取代的芳基。如本文所用的术语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基、和烷基、取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。

“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，并且包括取代的芳基和取代的烷基。示例性的芳烷基基团包括苄基、苯乙基和萘甲基。

“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团如前所述。示例性的芳烷氧基基团是苄氧基，即C₆H₅-CH₂-O。芳烷氧基基团可以任选地被取代。

“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基团。示例性的烷氧基羰基基团包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。

“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(＝O)-基团。示例性的芳氧基羰基基团包括苯氧基-羰基和萘氧基-羰基。

“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(＝O)-基团。示例性的芳烷氧基羰基是苄氧基羰基。

“氨基甲酰基”是指式-C(＝O)NH₂的酰胺基团。“烷基氨基甲酰基”是指R’RN-C(＝O)-基团，其中R和R’中的一个是氢并且R和R’中的另一个是如前所述的烷基和/或取代的烷基。“二烷基氨基甲酰基”是指R’RN-C(＝O)-基团，其中各R和R’独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。

如本文所用，术语羰基二氧基指的是式-OC(＝O)-OR的碳酸酯基团。

“酰基氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如前所述。

术语“氨基”是指-NH₂基团，并且还指通过用有机基团替代一个或多个氢基团而衍生自氨的如本领域已知的含氮基团。例如，术语“酰基氨基”和“烷基氨基”分别指具有酰基和烷基取代基基团的具体的N-取代的有机基团。

如本文所用的“氨基烷基”是指与亚烷基连接体共价结合的氨基。更特别地，如本文所用的术语烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基分别指通过氮原子与母体分子部分连接的如前所定义的一个、两个或三个烷基基团。术语烷基氨基是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是如前所定义的烷基基团；而术语二烷基氨基是指具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地选自由烷基基团组成的组。术语三烷基氨基是指具有结构-NR’R”R”’的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地选自由烷基基团组成的组。另外，R’、R”和/或R”’一起可以任选地为-(CH₂)_k-，其中k为2至6的整数。实例包括但不限于甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，二乙基氨基羰基，甲基乙基氨基，异丙基氨基，哌啶基，三甲基氨基和丙基氨基。

氨基基团是-NR’R”，其中R’和R”通常选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。

术语烷基硫醚和硫代烷氧基是指通过硫原子与母体分子部分连接的饱和(即烷基-S-)或不饱和(即烯基-S-和炔基-S-)基团。硫代烷氧基部分的实例包括但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基等。

“酰胺基”是指酰基-NH-基团，其中酰基如前所述。“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如前所述。

术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，并且可以包括由通式R-C(＝O)H表示的醛基基团。

术语“羧基”是指-COOH基团。这样的基团在本文中也被称为“羧酸”部分。

如本文所用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟，氯，溴和碘基团。此外，术语如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”意指包括但不限于三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基等。

术语“羟基”是指-OH基团。

术语“羟烷基”是指被-OH基团取代的烷基基团。

术语“巯基”是指-SH基团。

如本文所用的术语“氧代”是指与碳原子或另一元素双键连接的氧原子。

术语“硝基”是指-NO₂基团。

术语“硫代”是指本文前述的化合物中的碳或氧原子被硫原子替代。

术语“硫酸酯(sulfate)”是指-SO₄基团。

如本文所用，术语硫羟基或硫醇是指式-SH的基团。

更特别地，术语“硫化物(sulfide)”是指具有式-SR基团的化合物。

术语“砜”是指具有磺酰基基团-S(O₂)R的化合物。

术语“亚砜”是指具有亚磺酰基基团-S(O)R的化合物。

术语脲基是指式-NH-CO-NH₂的脲基基团。

在整篇说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称应当包括所有互变异构体、同类物、和光学异构体和立体异构体，以及存在这些异构体和混合物的外消旋混合物。

本公开的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言，可以被定义为(R)-或(S)-(或对于氨基酸定义为D-或L-)的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式以及单独的异构体被包含在本公开的范围内。本公开的化合物不包括本领域已知的对于合成和/或分离而言太不稳定的化合物。本公开意在包括外消旋、非外消旋(scalemic)和光学纯形式的化合物。可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分光学活性(R)-和(S)-异构体或D-和L-异构体。除非另有说明，否则当本文所述的化合物含有烯键(olefenic bonds)或其他几何不对称中心时，其意指化合物包括E和Z几何异构体。

除非另有说明，否则本文所述的结构还意在包括结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物在本公开的范围之内。

对于本领域技术人员显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，所有这些化合物的互变异构形式均在本公开的范围之内。如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡存在的并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或多种结构异构体中的一种。

除非另有说明，否则本文所述的结构还意在包括这样的化合物：该化合物的不同之处仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在。例如，具有本发明的结构，氢被氘或氚替代，或碳被¹³C或¹⁴C富集的碳替代的化合物在本公开的范围内。

本公开的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射性标记化合物。本公开化合物的所有同位素变体，不管是否是放射性的，都包括在本公开的范围之内。

本公开的化合物可以以盐的形式存在。本公开包括这种盐。适用的盐形式的实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物，琥珀酸盐，苯甲酸盐，以及与氨基酸诸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过直接或在合适的惰性溶剂中或通过离子交换，使这种化合物的中性形式与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐。可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(p-tolylsulfonic)、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本公开的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。

化合物的中性形式可以通过以常规方式使盐与碱或酸接触并分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度。

本公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多结晶或无定形形式存在。通常，对于本公开所预期的用途，所有物理形式是等同的，并且旨在包括在本公开的范围内。

除了盐形式之外，本公开提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本公开化合物的那些化合物。另外，前药可以在体外环境中通过化学或生物化学方法转化为本公开的化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学药剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢转化为本公开的化合物。

遵循长期的专利法规约，当在本申请，包括权利要求书中使用时，术语“一(a，an)”和“该”是指“一个或多个”。因此，例如，除非上下文明确相反(例如，多个主题)，否则提及“一主题”包括多个主题，等等。

在整篇说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”以非排他性的含义使用。同样，术语“包括”及其语法变体意指非限制性的，使得列表中的项目的列举不排除可被取代或添加到所列项目的其他类似项目。

出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的表示量、大小、尺寸、比例、形状、配方、参数、百分比、量、特性和其他数值的所有数字都被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰，尽管术语“约”可能未明确地与该值、量或范围一起出现。因此，除非有相反指示，否则在下面的说明书和所附权利要求书中阐述的数字参数不是也不必是精确的，而是根据本发明公开主题试图获得的预期性质因为预期、反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，其可以是近似的和/或更大或更小。例如，当提及数值时，术语“约”可以意指涵盖在一些实施方式中具体量的±100％变化，一些实施方式中±50％，一些实施方式中±20％，一些实施方式中±10％，一些实施方式中±5％，一些实施方式中±1％，一些实施方式中±0.5％，一些实施方式中±0.1％，因为这样的变化适于执行所公开的方法或者使用所公开的组合物。

此外，当与一个或多个数字或数字范围结合使用时，术语“约”应理解为指代所有这种数字，包括范围内的所有数字，以及通过延伸边界高于或低于所述数值来修改该范围。通过端点记载数值范围包括包含在该范围内的所有数字，例如整数，包括其分数(例如，1至5的记载包括1、2、3、4和5，及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及该范围内的任意范围。

实施例

包括以下实施例以向本领域的普通技术人员提供用于实践本发明公开主题的代表性实施方式的指导。根据本公开和本领域的普通技术水平，技术人员可以理解，以下实施例仅旨在作为示例，并且可以在不脱离本发明公开主题的范围的情况下采用多种改变、修改和变更。以下的合成描述和具体实施例仅用于说明的目的，并且不被解释为以任何方式限制通过其他方法制备本公开的化合物。

实施例1

认知缺陷的治疗

材料和方法

小鼠：遵照约翰霍普金斯大学机构动物护理和使用委员会的指南饲养小鼠。使用六周龄的雄性C57BL小鼠进行实验。

用DON预防性处理：将6周龄的C57B1小鼠用DON(1mg/kg)的0.5mL盐水溶液或单独的盐水处理。第一次DON施用后24小时，通过腹膜内接种用EcoHIV/NDK-V5C5(2×10⁶pgp24/小鼠)感染或用盐水处理小鼠组(n＝8)。在感染后24小时施用第二剂DON，然后隔日继续处理直至实验结束(包括行为测试)。感染后30天，将所有小鼠在测量学习和记忆的放射臂水测试中进行行为测试。给予小鼠组的处理是盐水、盐水+DON、HIV和HIV+DON。

用DON治疗性处理：实验设计与DON预防相同，不同之处在于首先感染小鼠，并且在感染后第26天开始每隔一天以1mg/kg施用DON。

径向水迷宫：使用铝制分隔器将水箱(直径6英尺；高4英尺)分为六个泳道。在室温下，使水箱充满水至泳道分隔器的上边缘。加入可洗的白色儿童蜡笔涂料(Hallmark)以使水不透明。将一个水下平台随机放置在一条泳道的末端，在整个特定日期保持不变，但在随后的几天内移动到另一个随机位置，确保小鼠使用短期记忆来确定平台当天的位置并且不会回忆起平台前几天的位置。在水箱周围放置几个三维视觉提示，以使小鼠可以在提示和平台的位置之间建立联系。预期记忆测试将使用雄性C57B1小鼠持续5-6天，使用雄性129×1小鼠持续8-12天；其包括5次1分钟的每日试验；每天在同一时间开始试验。每次记忆测试全部由一直穿着类似防护服的一名指定人员进行以避免动物分心。在每次试验开始时，将小鼠从随机选择的臂放入池中，并记录1分钟内错误(进入没有平台的臂)的数量。每次错误后，将小鼠轻轻地拉回该试验的起始臂。每次试验后，如果小鼠没有确定平台的位置，则调查人员将小鼠引导至平台，并让小鼠在平台上休息20秒。四次试验后，将小鼠放回它们的家笼中30分钟，然后进行记忆保持试验。记忆保持试验开始于与第4次试验(最后一次训练试验)相同的臂。当对照小鼠达到渐近表现水平，即在试验四和五中有一个或更少错误时，认为建立了基线。将每只小鼠最后三个试验日的得分进行平均并用于统计学分析。

血浆分析：将DON掺入未处理的小鼠血浆中，从而以半对数间隔生成浓度自10nM至100μM的标准品。将丁醇与3N HCl(250μL)加入到标准品和样品(50μL)中，并以16,000×g离心5分钟以沉淀蛋白质。如前所述(Alt等人，2015)，将上清液的等分试样(200μL)在60℃下孵育30分钟以使DON衍生为更稳定的且亲脂性的分析物。衍生后，将样品在45℃下在氮气流下干燥。将样品重新悬浮于50μL 70/30水/乙腈中，涡旋并以16,000×g离心。注射样品(2μL)，并在配备有C18柱的Agilent 1290上经30-70％乙腈+0.1％甲酸的5.5分钟梯度分离，并在Agilent 6520 QTOF质谱仪上定量。使用可量化范围内的标准品来生成标准曲线。将低于定量限(BLQ)的样品赋值为0。

脑分析：称取脑切片。如上所述，将DON掺入到未处理的小鼠脑组织中以生成标准品。将丁醇与3N HCl(5μL/mg)加入到标准品和样品中并通过研杵均质化，然后以16,000×g离心。将上清液的等分试样(200μL)转移至新管中，并按照血浆分析部分所述进行处理。如上所述，注射20微升用于分析。

谷氨酸CSF水平：用丹磺酰氯(dabsyl chloride)使CSF样品衍生以用于分析。为了制备丹磺酰氯储备液，将丙酮加入到丹磺酰氯至10mM浓度，涡旋混合，水浴超声处理10分钟，然后加热至60℃10分钟，再次涡旋，以16,000×g离心5分钟并取出上清液。通过系列稀释在人造CFS中制备了10微升谷氨酸标准品。向每个标准品和样品中加入1体积的0.2M碳酸氢钠缓冲液(pH 9.0，含有100μM谷氨酸-d5作为内标)和2体积的丹磺酰氯储备液。将样品在60℃下孵育10分钟以进行衍生化。注射样品(10μL)，并在配备有SB-AQ柱的Agilent 1290上经20-95％乙腈+0.1％甲酸的4分钟梯度分离，并在Agilent 6520 QTOF质谱仪上定量。谷氨酸可定量至10nM。

统计学分析：使用Prism软件5.0版(GraphPad软件)进行统计学分析，包括未配对学生t检验、双向方差分析(ANOVA)和对数秩分析。P值小于0.05被认为有统计学显著性。

结果

DON对小鼠中HIV感染和神经病发生的影响：使用了HIV发病小动物模型，其中用嵌合型HIV即EcoHIV感染常规免疫活性小鼠，EcoHIV携带鼠白血病病毒包膜蛋白gp80取代gp120以使得能够感染小鼠细胞和小鼠(Potash-2005)。HIV感染的小鼠血清转换并且增加(mount)保护性CD8T细胞应答，其限制全身和脑中的病毒复制，但可以传播感染性病毒(Potash等人，2005；Kelschenbach等人，2012；Hadas等人，2013)。慢性感染小鼠的T细胞、巨噬细胞和脑中小神经胶质细胞中携带HIV(Kelschenbach等人，2012；He等人，2014)，并且与许多HIV感染的个体相似，该动物表现出认知疾病，可以通过测量行为测试(包括水迷宫和恐惧条件反射)中的动物表现来量化。使用两种实验形式来测试在以下体系中DON对HIV感染的影响：DON预防和DON治疗。

图1A、图1B和图1C显示用DON预防性处理小鼠可预防HIV诱导的认知损伤的发展。

图2A、图2B和图2C显示，DON治疗具有明显认知损伤的EcoHIV感染小鼠能完全消除(逆转)认知疾病。

图3显示DON治疗逆转的HIV介导的STX1A和NRGN的下调与消除EcoHIV感染小鼠的认知缺陷相关。

图4显示在行为实验中经处理的小鼠的血浆、CSF和基底神经节中观察到了微摩尔DON水平。施用后15分钟使用LC-MS/MS分析小鼠样品的DON。DON在所有提供的样品中都可以量化。给药15分钟后，血浆中DON平均为约2.5-3μM，脑组织和CSF中平均为约0.3-0.5μM。感染PBS和EcoHIV的小鼠之间没有观察到显著差异。

图5显示了通过LC/MS定量的来自用DON处理的小鼠的CFS中的谷氨酸。与PBS小鼠相比，EcoHIV小鼠中的谷氨酸水平倾向于更高。另外，DON倾向于降低EcoHIV小鼠中的谷氨酸；然而，通过单因素方差分析，治疗组之间没有发现显著差异。

讨论

使用原型谷氨酰胺拮抗剂DON，首次显示，在低于用于其抗癌功效的剂量时，DON可以选择性地消除认知缺陷，例如，神经性AIDs(neuroAIDs)的EcoHIV模型中的认知缺陷。本发明公开的主题证明了谷氨酰胺拮抗剂(或其前药或类似物)用于治疗认知缺陷的用途，所述认知缺陷例如无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)和严重HIV相关性痴呆(HAD)。

实施例2

示例性DON前药逆转多发性硬化症的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)鼠模型中 的认知缺陷

方法

背景：众所周知，EAE是一种脑炎症的动物模型，特别是人类炎症性脱髓鞘疾病即多发性硬化症的最常用实验模型。如图6所示，先前的研究证实从免疫接种之时起以1.6mg/kg的剂量施用(i.p.q.a.d)DON可减弱EAE(Shijie，等人，2009)，但更低剂量则无效。没有报道关于EAE中DON的其他研究。

预防研究：用MOG 35-55免疫C57BL/6小鼠以诱导EAE(Rahn等人，2012；Hollinger等人，2016)。从免疫接种之日起，向小鼠施用(p.o.q.d.)媒介物或示例性DON前药(1mg/kg当量)，监测体重和EAE疾病评分。

治疗/认知研究：用MOG 35-55免疫C57BL/6小鼠以诱导EAE(Rahn等人，2012；Hollinger等人，2016)。从疾病症状出现时(EAE评分≥1)起，向小鼠施用(p.o.q.a.d)媒介物或示例性DON前药(1mg/kg当量)。每日监测小鼠的体重和EAE疾病评分。治疗开始后>8周，当组间疾病/残疾评分正常化时，测试小鼠在巴恩斯迷宫中的认知(连续4天每天4次试验)(Rahn等人，2012；Hollinger等人，2016)因此可以比较认知评分(P<0.99)。

总结：与使用DON的过去报道类似，我们发现，我们的示例性DON前药预防了EAE诱导的临床评分。具体而言，如图7所示，DON前药完全预防了EAE体征的发展。然而，使用我们的前药治疗效果的幅度更大。我们使用了这样一个治疗范例：其中直至EAE体征发作时才施用药物，来扩展这些发现以表明我们的示例性DON前药降低EAE诱导的临床评分(图8A和图8B)。我们还首次报道了示例性DON前药逆转EAE诱导的认知缺陷，正如巴恩斯迷宫中的表现所测量的(图9、图10A和图10B)。这些数据表明DON前药可用于治疗或预防患有多发性硬化症的受试者中的认知缺陷。

实施例3

DON减弱认知缺陷

方法

化合物：脂多糖(LPS；0111：B4，批次115M4090V)获自Sigma-Aldrich，并在施用当天将其溶于冰冷的过滤的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。9由我们的实验室合成，并在施用当天将其溶于3％乙醇的HEPES-缓冲盐水(50mM)中。

动物：根据约翰霍普金斯大学动物护理和使用委员会批准的方案#MO16M27进行研究。9周龄雄性C57BL/6小鼠获自Envigo(Envigo RMS Division，印第安纳波利斯，印第安纳)，并保持12小时的明暗循环，随意取用食物和水。在恐惧条件反射和测试之前，允许小鼠三天习惯该设施。

恐惧条件反射：在消音室进行恐惧条件反射和测试，该消音室配备有金属网格地板以递送经过校准的不可避免的足底电击(footshock)。恐惧条件反射(第1天)包括一个2分钟的习惯期，然后是三个20秒的80dB 2kHz音调，共同终止于0.4mA的足底电击，间隔1分钟的刺激间隔。一天后(第2天)，将每只小鼠随机分入四个治疗组(PBS/媒介物，PBS/9，LPS/媒介物，LPS/9)中的一个，并且共同施用含9(1.9mg/kg，i.p.)或媒介物的LPS(0.3mg/kg，i.p.)或过滤的PBS。四小时后，使每只小鼠进行再激活阶段，在其中将它们放回恐惧条件反射环境中15分钟。一天后(第3天)，通过将小鼠再次置于恐惧条件反射环境中10分钟，使每只小鼠经历一次恐惧记忆再巩固测试。对于每个阶段，使用自动运动检测软件(CleverSys)确定僵直所花费的时间，并转换成百分比。

数据分析：通过处理成2分钟排序箱(bins)将再巩固测试期间的僵直百分进行分组。通过重复测量双向ANOVA和事后Dunnett测试来确定组间差异，显著性定义为p<0.05。

结果

以已知增加炎症的外周和大脑标记物的剂量(0.3mg/kg，i.p.)施用LPS会损害情境恐惧记忆的再巩固。接受LPS/媒介物的小鼠在再巩固测试期间显示僵直降低。通过共同施用9(1.9mg/kg，i.p.)使该作用减弱(作用时间[F(4,144)＝8.49，p<0.0001])。

结论

与其报道的对条件性恐惧获得和巩固的影响相似(Pugh等人，1998；Thomson等人，2005)，本研究证实，急性外周施用LPS也损害恐惧记忆的再巩固。尚未完全描述有助于再巩固的细胞机制，但早期工作表明，这一过程与初始巩固共享几个相同的分子介质(molecular mediator)，并且可能依赖于功能性谷氨酸能信号传导(Li，等人，2013；McGaugh,2000；Suzuki，等人，2004)。外周LPS施用诱导脑中促炎细胞因子释放，其通过各种机制干扰谷氨酸能信号传导(Potter，等人，2013；Lee，等人，2015)，最终损害谷氨酸依赖性记忆的维持。共同施用9与LPS可以通过这些机制中的一种或两种起作用来减弱记忆再巩固的后续损伤。

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说明书中提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献指示了本发明公开主题所属领域的技术人员的水平。说明书中提及的所有的出版物、专利申请、专利和其他参考文献(例如网页和数据库等)通过引用整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利申请、专利和其他参考文献被具体地和单独地指定通过引用并入。应当理解的是，尽管本文提及了许多专利申请、专利和其他参考文献，但是这种提及并不构成承认任何这些文献成为本领域公知常识的一部分。如果说明书与所并入的任何参考文献之间存在冲突，则以该说明书(包括其任何修改，该修改可能基于并入的参考文献)为准。除非另有说明，否则本文使用术语的标准的领域接受的含义。本文使用各种术语的标准缩写。

虽然为了清楚理解的目的已经通过举例说明和实例详细描述了前述主题，但是本领域技术人员将会理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。

Claims (20)

1.一种用于治疗患有认知缺陷的受试者的方法，所述方法包括以有效治疗认知缺陷的量向受试者施用至少一种谷氨酰胺拮抗剂。

2.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷的特征在于感知、学习、记忆、判断和/或推理的心理过程损伤。

3.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷是由于病毒感染引起的。

4.权利要求3所述的方法，其中所述认知缺陷是由于人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的。

5.权利要求4所述的方法，其中所述病毒是潜伏的。

6.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷选自由无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)和HIV相关性痴呆(HAD)组成的组。

7.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷与神经退行性疾病和/或精神障碍相关。

8.权利要求1所述的方法，其中所述认知缺陷与多发性硬化症相关。

9.权利要求1的方法，其中所述至少一种谷氨酰胺拮抗剂是谷氨酰胺类似物。

10.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种谷氨酰胺拮抗剂是：

(i)谷氨酰胺类似物；

(ii)选自由阿西维辛(L-(阿尔法S,5S)-阿尔法-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸)、重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)和5-重氮-4-氧代-L-正缬氨酸(L-DONV)组成的组；

(iii)谷氨酰胺类似物的前药；或者

(v)阿西维辛、重氮丝氨酸、DON和L-DONV的前药。

11.一种药物组合物，其包含有效治疗认知缺陷的量的至少一种谷氨酰胺拮抗剂或其前药或其类似物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

12.权利要求11所述的方法，其中所述认知缺陷的特征在于感知、学习、记忆、判断和/或推理的心理过程损伤。

13.权利要求11所述的方法，其中所述认知缺陷是由于病毒感染引起的。

14.权利要求13所述的方法，其中所述认知缺陷是由于人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的。

15.权利要求14所述的方法，其中所述病毒是潜伏的。

16.权利要求11所述的方法，其中所述认知缺陷选自由无症状神经认知损伤(ANI)、轻度神经认知障碍(MND)和HIV相关性痴呆(HAD)组成的组。

17.权利要求11所述的方法，其中所述认知缺陷与神经退行性疾病和/或精神障碍相关。

18.权利要求11所述的方法，其中所述认知缺陷与多发性硬化症相关。

19.权利要求11的方法，其中所述至少一种谷氨酰胺拮抗剂是谷氨酰胺类似物。

20.权利要求11所述的方法，其中所述至少一种谷氨酰胺拮抗剂是：

(i)谷氨酰胺类似物；

(ii)选自由阿西维辛(L-(阿尔法S,5S)-阿尔法-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸)、重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)和5-重氮-4-氧代-L-正缬氨酸(L-DONV)组成的组；

(iii)谷氨酰胺类似物的前药；或者

(v)阿西维辛、重氮丝氨酸、DON和L-DONV的前药。