WO2022022612A1 - Novel glutamine analogs - Google Patents

Novel glutamine analogs Download PDF

Info

Publication number
WO2022022612A1
WO2022022612A1 PCT/CN2021/109134 CN2021109134W WO2022022612A1 WO 2022022612 A1 WO2022022612 A1 WO 2022022612A1 CN 2021109134 W CN2021109134 W CN 2021109134W WO 2022022612 A1 WO2022022612 A1 WO 2022022612A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
membered heteroaryl
group
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/109134
Other languages
French (fr)
Inventor
Runze LI
Cunbo Ma
Zhenchang LIAN
Jing XIONG
Lei Zhang
Original Assignee
Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Publication of WO2022022612A1 publication Critical patent/WO2022022612A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof

Definitions

  • R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 3-12 carbocyclic ring, C 3-12 membered heterocyclyl; each of which can be optional substituted;
  • each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, C 1-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said C 1-6 alkenyl, said C 3-8 cycloalkenyl, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted;
  • Q is C, N, S, O, or P
  • R 3 and R 3 ’ are each independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
  • Q is C, N, S, O, or P
  • the compound of formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
  • the compound of formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
  • R 5 and R 5 ’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoyl, -C 3-6 carbocyclic ring, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 3-10 membered heterocyclyl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6 alkyl) 2 , carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl;
  • R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4-6 carbocyclic ring, C 4-6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -NO 2 , oxo, carboxyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl;
  • R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, or 6-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -CN, -OH, -NO 2 , oxo, carboxyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl;
  • each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, 5 membered heterocyclyl ring, 6 membered heterocyclyl ring, 7 membered heterocyclyl ring, 8 membered heterocyclyl ring, 9 membered heterocyclyl ring, 10 membered heterocyclyl ring, vinyl, allyl, -C 3 cycloalkenyl, -C 4 cycloalkenyl, -C 5 cycloalkenyl, -C 6 cycloalkenyl, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said -C 3 cycloalkyl, said -C 4 cycloalkyl, said
  • each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, 5 membered heterocyclyl ring, 6 membered heterocyclyl ring, 7 membered heterocyclyl ring, 8 membered heterocyclyl ring, 9 membered heterocyclyl ring, 10 membered heterocyclyl ring, vinyl, allyl, -C 3 cycloalkenyl, -C 4 cycloalkenyl, -C 5 cycloalkenyl, -C 6 cycloalkenyl, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said -C 3 cycloalkyl, said -C 4 cycloalkyl, said
  • the compound of formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
  • n is selected from 1, 2, or 3;
  • the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof wherein R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6 alkyl) 2 , and carboxyl.
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl
  • said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with
  • the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof wherein R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3 alkyl) 2 , and carboxyl.
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl
  • said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be
  • R 4 is
  • the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof wherein R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6 alkyl) 2 , and carboxyl.
  • the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof wherein R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3 alkyl) 2 , and carboxyl.
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl
  • said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be
  • the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof wherein R 1 is seleted from hydrogen, deuterium, isopropyl, methyl, ethyl, -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CH (CH 3 ) CF 3 , -CH (CH 3 ) CH 2 CF 3 , - (CH 2 ) 2 CF 3 , - (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) 2 , -C (CH 3 ) 2 CF 3 , -C (CH 3 ) 2 CH 2 CF 3 , -CN, -CH 2 CN, -CH (CH 3 ) CN, -CH 2 CH 2 CN, -CH (CH 3 ) CH 2 CN, -C (CH 3 ) 2 CN, -C (CH 3 ) 2 CH 2 CN, -CH 2 OH, -CH 2 -O-CH 3 ,
  • condensation reaction of the acid i with the amine ii gives iii using organic base and condensation reagents.
  • the organic base may be DIPEA, NMM, and so on.
  • the condensation reagents may be HATU, TCFH, and so on.
  • the organic solvent may be DCM, DMF and so on.
  • provided here is the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for use in therapy.
  • heterocyclyl refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms, which comprising moncyclic heterocyclic ring, bicyclic heterocyclic ring, bridged heterocyclic ring, fused heterocyclic ring or sipro heterocyclic ring.
  • Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides.
  • the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition.
  • compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion.
  • the compound represented by Formula I, II, III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be administered by controlled release means and/or delivery devices.
  • the compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
  • compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula I, II or III.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula I, II or III.
  • the compounds of Formula I, II, III or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
  • FIG. 6B showing concentrations of DON in plasma after the compounds DON, JHU395, aa, cc, Ex. 1, Ex.6, Ex. 2 and Ex. 7 were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells.
  • Example 1 The following example in Table 1 was synthesized using the above procedure of Example 1 or Example 2, or modification procedure with the corresponding starting materials.
  • FIG. 3 and FIG. 4 is a bar graph showing the stability of compounds after incubation for 60 minutes in the presence of human microsomes.
  • the treatments were started when the mean tumor size reached 69-139mm 3 (average tumor size 102 mm 3 ) .
  • Each group contained 8 tumor bearing mice.
  • Group 1 was treated with Vehicle (10%DMSO + 90%Saline) , S. C., QD.
  • the other groups were given treatments with aa and Ex. 1 at 2 ⁇ mol/kg, S. C., QD.
  • the administration of test articles in each study group was shown in the following Table 3.
  • the MC38 tumor cells were maintained in vitro in DMEM medium supplemented with 10%FBS at 37 °C, 5%CO 2 .
  • the cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for tumor inoculation.
  • the culture MC38 were harvested, re-suspended in PBS containing 50%Matrigel at a density of 1 ⁇ 10 7 cells/mL.
  • Each mouse was inoculated subcutaneously in the right flank region with 1 ⁇ 10 6 in 0.1 mL of PBS containing 50%Matrigel for tumor development.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to novel glutamine analogs shown as the formula I, a composition containing the glutamine analogs and the use thereof.

Description

Novel Glutamine Analogs Technical Field
The invention relates to certain novel glutamine analogs which is shown as formula I, II, or III, a composition containing the glutamine analogs and the use thereof.
Background Art
Glutamine analogs, such as 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) have been shown to exhibit anti-cancer activities. However, the occurrence of severe toxicity (e.g., dose limiting GI toxicities, such as oral mucositis, gastric bleeding, nausea and vomiting, and abdominal pain) when administering such glutamine antagonists at therapeutic dose levels has hampered their clinical development.
Prior attempts to mitigate the severe toxicity associated with glutamine antagonists such as DON, have been unsuccessful. Therefore, it’s needed to develop novel glutamine antagonists to meet the clinical needs.
Summary of Invention
In one aspect, provided here is a compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof
Figure PCTCN2021109134-appb-000001
wherein,
each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxyl, -C 3-12carbocyclic ring, -C 0-6alkylene-C 3-12heterocyclyl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene C 6-10aryl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-6alkylene-C 6-10aryl and -C 0-6alkylene-5-12 membered heteroaryl; and each of which can be optional substituted;
X is selected from the group consisting of -C (=O) -G, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-NR 5R 5’, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’, -P (=O) (OR 6)  p (NHR 7)  q, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -R 8, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-R 8, -C (=O) -O- (CR X1R X2)  m-O-C (=O) -R 9, -C (=O) -O-R 7, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -G, and  -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-NR 5R 5’;
W is oxygen, CO or a bond;
m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
p and q are each independently selected from 0, 1 or 2 provided that the sum of p and q is 2;
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, C 3-12carbocyclic ring, C 3-12 heterocyclyl, -NH-C (=O) -C 3-12carbocyclic ring, -C (=O) -C 1-6alkyl, C 5-12aryl, –C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, -5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 5-12aryl, said–C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, said -5-12 membered heteroaryl, and said–C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 3-12carbocyclic ring, C 3-12 membered heterocyclyl; each of which can be optional substituted;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6alkyl, -C 1-6 alkoyl, -C 3-8carbocyclic ring, C 5-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 1-6 alkoyl, said -C 3-8 carbocyclic ring, said C 5-12 aryl, said 5-12 membered heteroaryl, said 3-12 membered heterocyclyl, can be optional substituted; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-10 heteroaryl, C 3-12 carbocyclic ring or C 3-12 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted;
each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, -C 1-6 alkenyl, and -C 3-8 cycloalkenyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said -C 1-6 alkenyl, and said -C 3-8 cycloalkenyl, can be optional substituted;
or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, C 1-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said C 1-6 alkenyl, said C 3-8 cycloalkenyl, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted;
R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said  C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted;
G is C 5-12 aryl, or 5-12 membered heteroaryl, wherein C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl can be optional substituted;
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
Q is C, N, S, O, or P;
R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
Y is a bond, oxygen, or - (CR Y1R Y2)  n-;
n is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, -C 3-8 carbocyclic ring, -C 0-6alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene C 6-10aryl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-6alkylene-C 6-10aryl and -C 0-6alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; and each of which can be optional substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -NH-C 3-8cycloalkyl, carboxyl, -CO-C 1-6alkyl;
X is selected from the group consisting of -C (=O) -G, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G,  -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-NR 5R 5’, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’, -P (=O) (OR 6)  p (NHR 7)  q, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -R 8, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-R 8, -C (=O) -O- (CR X1R X2)  m-O-C (=O) -R 9, -C (=O) -O-R 7, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -G, and -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-NR 5R 5’;
W is oxygen, CO or a bond;
m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
p and q are each independently selected from 0, 1 or 2 provided that the sum of p and q is 2;
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, C 4-10 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-6alkyl, -NH-C (=O) -C 3-12carbocyclic ring, C 5-12aryl, –C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, -5-12 membered heteroaryl, and -C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 3-10carbocyclic ring, C 3-10 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, carbonyl, =O, oxo, carboxyl, C 1-6alkoxy, C 1-6alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoyl, -C 3-8 carbocyclic ring, C 5-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl ; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-10 heteroaryl, C 3-12 carbocyclic ring or C 3-12 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-6alkylC 3-10 heterocyclyl;
each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, -C 1-6 alkenyl, and -C 3-8 cycloalkenyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said -C 1-6 alkenyl, and said -C 3-8 cycloalkenyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, C 1-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said C 1-6 alkenyl, said C 3-8 cycloalkenyl, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
G is C 5-12 aryl, or 5-12 membered heteroaryl, wherein C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
Q is C, N, S, O, or P;
R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium,  halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
Y is a bond, oxygen, or - (CR Y1R Y2)  n-;
n is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6alkyl, -C 1-6alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6alkyl, -C 1-6alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkoxyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 0-3alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene C 6-10aryl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-3alkylene-C 6-10aryl and -C 0-3alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S; and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -NH-C 3-8 cycloalkyl, -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-6alkyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or  a stereoisomer thereof, wherein
R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkoxyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 0-3alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene C 6-10aryl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene-5-12 membered heteroaryl, -C 0-3alkylene-C 6-10aryl and -C 0-3alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -NH-C 3-6 cycloalkyl, -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-3alkyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000002
Figure PCTCN2021109134-appb-000003
Figure PCTCN2021109134-appb-000004
and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -NH-C 3-6 cycloalkyl, -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-3alkyl..
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl,  isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000005
Figure PCTCN2021109134-appb-000006
Figure PCTCN2021109134-appb-000007
and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -NH-cyclopropyl, -NH-cyclobutyl, -NH-cyclopentyl, -NH-cyclohexyl, carboxyl and -CO-tert-butyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R 1 is seleted from hydrogen, deuterium, isopropyl, methyl, ethyl, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000008
Figure PCTCN2021109134-appb-000009
-CF 3, -CH 2CF 3, -CH (CH 3) CF 3, -CH (CH 3) CH 2CF 3, - (CH 2)  2CF 3, - (CH 2)  2-CH (CH 3)  2, -C (CH 3)  2CF 3, -C (CH 3)  2CH 2CF 3, -CN, -CH 2CN, -CH (CH 3) CN, -CH 2CH 2CN, -CH (CH 3) CH 2CN, -C (CH 3)  2CN, -C (CH 3)  2CH 2CN, -CH 2OH, -CH 2-O-CH 3, -CH 2-O-CH 2CH 3, -CH 2-O-CH (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000010
Figure PCTCN2021109134-appb-000011
Figure PCTCN2021109134-appb-000012
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein X is selected from the group consisting of -C (=O) -W- (C RX1R X2)  m-NR 5R 5’, -C (=O) -W- (C RX1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein W is a bond.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein m is selected from 1, 2, 3, 4 or 5.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein p and q are each independently selected from 0, 1 or 2 provided that the sum of p and q is 2.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C 1-4alkyl, C 1-3alkoxyl, C 4-8cycloalkyl, -C (=O) -C 1-3alkyl, -NH-C (=O) -C 3-10carbocyclic ring, C 5-10aryl, -C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and -C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 5-10aryl, said -C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, said 5-10 membered heteroaryl, and said -C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2,  -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, or carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4-8carbocyclic ring, C 4-8 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, carbonyl, =O, oxo, carboxyl, C 1-6alkoxy, C 1-6alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoyl, -C 3-6 carbocyclic ring, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 3-10 membered heterocyclyl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl;
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-10 heteroaryl, C 3-10 carbocyclic ring or C 3-10 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-6alkylC 3-10 heterocyclyl; or
each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl ring, -C 1-3alkenyl, and -C 3-6 cycloalkenyl, and wherein said -C 1-3 alkyl, said -C 3-6 cycloalkyl, said 5-10 membered heterocyclyl ring, said -C 1-3alkenyl, and said -C 3-6 cycloalkenyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl ring, C 1-3 alkenyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 3-6 cycloalkyl, said 5-10 membered heterocyclyl ring, said C 1-3 alkenyl, said C 3-6 cycloalkenyl, said C 5-10 aryl, and said 5-10 membered  heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 3-6 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-10 aryl, and said 5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
G is C 5-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
or any of combination thereof.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 1-3alkoxyl, C 4-8 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-3alkyl, -NH-C (=O) -C 5-10carbocyclic ring, C 5-10aryl, -C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and –C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4-6carbocyclic ring, C 4-6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoyl, -C 3-6 carbocyclic ring, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 3-10 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoyl, said -C 3-6 cycloalkyl, said C 5-10 aryl, said 5-10  membered heteroaryl, said 5-10 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6-10aryl, C 3-8 heterocyclyl;
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-10 heteroaryl, C 3-10 carbocyclic ring or C 3-10 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-3alkylC 3-8 heterocyclyl;
each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl ring, -C 1-3alkenyl, and -C 3-6 cycloalkenyl, and wherein said -C 1-3 alkyl, said -C 3-6 cycloalkyl, said 5-10 membered heterocyclyl ring, said -C 1-3alkenyl, and said -C 3-6 cycloalkenyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl;
or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl ring, C 1-3 alkenyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 3-6 cycloalkyl, said 5-10 membered heterocyclyl ring, said C 1-3 alkenyl, said C 3-6 cycloalkenyl, said C 5-10 aryl, and said 5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl;
R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 3-6 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-10 aryl, and said 5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl;
G is C 5-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl can  be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH (CH 3)  2, -NH-C (=O) -9 memeber carbocyclic ring, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, C 5 aryl, C 6aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, -CH 2-C 5 aryl, -CH 2-C 6aryl, -CH 2-C 7 aryl, -CH 2-C 8 aryl, -CH 2-C 9 aryl, -CH 2-C 10 aryl, - (CH 2)  2-C 5 aryl, - (CH 2)  2-C 6aryl, - (CH 2)  2-C 7 aryl, - (CH 2)  2-C 8 aryl, - (CH 2)  2-C 9 aryl, - (CH 2)  2-C 10 aryl, - (CH 2)  3-C 5 aryl, - (CH 2)  3-C 6aryl, - (CH 2)  3-C 7 aryl, - (CH 2)  3-C 8 aryl, - (CH 2)  3-C 9 aryl, - (CH 2)  3-C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -CH 2-5 membered heteroaryl, -CH 2-6 membered heteroaryl, -CH 2-7 membered heteroaryl, -CH 2-8 membered heteroaryl, -CH 2-9 membered heteroaryl, -CH 2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-9 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-9 membered heteroaryl, and - (CH 2)  3-10 membered heteroaryl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, or 6-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, C 1-3alkoxy,  C 1-3alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 3 membered heterocyclyl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, 9 membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3 alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6-10aryl, C 3-8 heterocyclyl; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, 4 membered carbocyclic ring, 5 membered carbocyclic ring, 6 membered carbocyclic ring, 7 membered carbocyclic ring, 8 membered carbocyclic ring, 9 membered carbocyclic ring, or 10 membered carbocyclic ring; wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6-10aryl, C 0-3 alkylC 3-8 heterocyclyl;
each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, 5 membered heterocyclyl ring, 6 membered heterocyclyl ring, 7 membered heterocyclyl ring, 8 membered heterocyclyl ring, 9 membered heterocyclyl ring, 10 membered heterocyclyl ring, vinyl, allyl, -C 3 cycloalkenyl, -C 4 cycloalkenyl, -C 5 cycloalkenyl, -C 6 cycloalkenyl, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said -C 3 cycloalkyl, said -C 4 cycloalkyl, said -C 5 cycloalkyl, said -C 6 cycloalkyl, said 5 membered heterocyclyl ring, said 6 membered heterocyclyl ring, said 7 membered heterocyclyl ring, said 8 membered heterocyclyl ring, said 9 membered heterocyclyl ring, said 10 membered heterocyclyl ring, said vinyl, said allyl, said -C 3 cycloalkenyl, said -C 4 cycloalkenyl, said -C 5 cycloalkenyl, said -C 6  cycloalkenyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl;
or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C 3 cycloalkyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl ring, 5 membered heterocyclyl ring, 6 membered heterocyclyl ring, 7 membered heterocyclyl ring, 8 membered heterocyclyl ring, 9 membered heterocyclyl ring, 10 membered heterocyclyl ring, vinyl, allyl, C 3 cycloalkenyl, C 4 cycloalkenyl, C 5 cycloalkenyl, C 6 cycloalkenyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said C 3 cycloalkyl, said C 4 cycloalkyl, said C 5 cycloalkyl, said C 6 cycloalkyl, said 5-10 membered heterocyclyl ring, said 5 membered heterocyclyl ring, said 6 membered heterocyclyl ring, said 7 membered heterocyclyl ring, said 8 membered heterocyclyl ring, said 9 membered heterocyclyl ring, said 10 membered heterocyclyl ring, said vinyl, said allyl, said C 3 cycloalkenyl, said C 4 cycloalkenyl, said C 5 cycloalkenyl, said C 6 cycloalkenyl, said C 5 aryl, said C 6 aryl, said C 7 aryl, said C 8 aryl, said C 9 aryl, said C 10 aryl, said 5 membered heteroaryl, said 6 membered heteroaryl, said 7 membered heteroaryl, said 8 membered heteroaryl, said 9 membered heteroaryl, said 10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl;
R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 3-6 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-10 aryl, and said 5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3alkyl, -C 1-3alkoxy, -C 3-6cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, or carboxyl;
G is C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl, wherein said C 5 aryl, said C 6 aryl, said C 7 aryl, said C 8 aryl, said C 9 aryl, said C 10 aryl, said 5  membered heteroaryl, said 6 membered heteroaryl, said 7 membered heteroaryl, said 8 membered heteroaryl, said 9 membered heteroaryl, or said 10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3alkyl, -C 1-3alkoxy, -C 3-6cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH (CH 3)  2, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring C 5 aryl, C 6aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, -CH 2-C 5 aryl, -CH 2-C 6aryl, -CH 2-C 7 aryl, -CH 2-C 8 aryl, -CH 2-C 9 aryl, -CH 2-C 10 aryl, - (CH 2)  2-C 5 aryl, - (CH 2)  2-C 6aryl, - (CH 2)  2-C 7 aryl, - (CH 2)  2-C 8 aryl, - (CH 2)  2-C 9 aryl, - (CH 2)  2-C 10 aryl, - (CH 2)  3-C 5 aryl, - (CH 2)  3-C 6aryl, - (CH 2)  3-C 7 aryl, - (CH 2)  3-C 8 aryl, - (CH 2)  3-C 9 aryl, - (CH 2)  3-C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -CH 2-5 membered heteroaryl, -CH 2-6 membered heteroaryl, -CH 2-7 membered heteroaryl, -CH 2-8 membered heteroaryl, -CH 2-9 membered heteroaryl, -CH 2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-9 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-9 membered heteroaryl, and - (CH 2)  3-10 membered heteroaryl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl,  5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 3 membered heterocyclyl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, 9 membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2, -CO-CH 2F, C 6aryl, C 6heterocyclyl and carboxyl; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, 4 membered carbocyclic ring, 5 membered carbocyclic ring, 6 membered carbocyclic ring, 7 membered carbocyclic ring, 8 membered carbocyclic ring, 9 membered carbocyclic ring, or 10 membered carbocyclic ring; wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2, -CO-CH 2F, C 6aryl, methylC 6heterocyclyl and carboxyl;
each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl,  propyl, isopropyl, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, 5 membered heterocyclyl ring, 6 membered heterocyclyl ring, 7 membered heterocyclyl ring, 8 membered heterocyclyl ring, 9 membered heterocyclyl ring, 10 membered heterocyclyl ring, vinyl, allyl, -C 3 cycloalkenyl, -C 4 cycloalkenyl, -C 5 cycloalkenyl, -C 6 cycloalkenyl, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said -C 3 cycloalkyl, said -C 4 cycloalkyl, said -C 5 cycloalkyl, said -C 6 cycloalkyl, said 5 membered heterocyclyl ring, said 6 membered heterocyclyl ring, said 7 membered heterocyclyl ring, said 8 membered heterocyclyl ring, said 9 membered heterocyclyl ring, said 10 membered heterocyclyl ring, said vinyl, said allyl, said -C 3 cycloalkenyl, said -C 4 cycloalkenyl, said -C 5 cycloalkenyl, said -C 6 cycloalkenyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl;
or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C 3 cycloalkyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl ring, 5 membered heterocyclyl ring, 6 membered heterocyclyl ring, 7 membered heterocyclyl ring, 8 membered heterocyclyl ring, 9 membered heterocyclyl ring, 10 membered heterocyclyl ring, vinyl, allyl, C 3 cycloalkenyl, C 4 cycloalkenyl, C 5 cycloalkenyl, C 6 cycloalkenyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said C 3 cycloalkyl, said C 4 cycloalkyl, said C 5 cycloalkyl, said C 6 cycloalkyl, said 5-10 membered heterocyclyl ring, said 5 membered heterocyclyl ring, said 6 membered heterocyclyl ring, said 7 membered heterocyclyl ring, said 8 membered heterocyclyl ring, said 9 membered heterocyclyl ring, said 10 membered heterocyclyl ring, said vinyl, said allyl, said C 3 cycloalkenyl, said C 4 cycloalkenyl, said C 5 cycloalkenyl, said C 6 cycloalkenyl, said C 5 aryl, said C 6 aryl, said C 7 aryl, said C 8 aryl, said C 9 aryl, said C 10 aryl, said 5 membered heteroaryl, said 6 membered heteroaryl, said 7 membered heteroaryl, said 8 membered heteroaryl, said 9 membered heteroaryl, said 10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl,  isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl;
R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 3-6 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-10 aryl, and said 5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl;
G is C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, or 10 membered heteroaryl, wherein said C 5 aryl, said C 6 aryl, said C 7 aryl, said C 8 aryl, said C 9 aryl, said C 10 aryl, said 5 membered heteroaryl, said 6 membered heteroaryl, said 7 membered heteroaryl, said 8 membered heteroaryl, said 9 membered heteroaryl, or said 10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
W is a bond;
m is 1, 2, 3, 4 or 5;
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH (CH 3)  2, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, C 5 aryl, C 6aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, -CH 2-C 5 aryl, -CH 2-C 6aryl, -CH 2-C 7 aryl, -CH 2-C 8 aryl, -CH 2-C 9 aryl,  -CH 2-C 10 aryl, - (CH 2)  2-C 5 aryl, - (CH 2)  2-C 6aryl, - (CH 2)  2-C 7 aryl, - (CH 2)  2-C 8 aryl, - (CH 2)  2-C 9 aryl, - (CH 2)  2-C 10 aryl, - (CH 2)  3-C 5 aryl, - (CH 2)  3-C 6aryl, - (CH 2)  3-C 7 aryl, - (CH 2)  3-C 8 aryl, - (CH 2)  3-C 9 aryl, - (CH 2)  3-C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -CH 2-5 membered heteroaryl, -CH 2-6 membered heteroaryl, -CH 2-7 membered heteroaryl, -CH 2-8 membered heteroaryl, -CH 2-9 membered heteroaryl, -CH 2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-9 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-9 membered heteroaryl, and - (CH 2)  3-10 membered heteroaryl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy;
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
m is 3, 4 or 5;
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, CN, CF 3, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, cyclopentyl, -C (=O) -CH 3, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000013
Figure PCTCN2021109134-appb-000014
Figure PCTCN2021109134-appb-000015
and each of which is independently subsitituted with deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, oxo, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -NHmethyl, -NHethyl, -NHpropyl, -NHisopropyl, -N (CH 3)  2, -NH-cyclobutyl, -NH-cyclopentyl, -NH-cyclohexyl, or -S-methyl; or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form
Figure PCTCN2021109134-appb-000016
Figure PCTCN2021109134-appb-000017
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group  consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
Y is a bond, or - (CR Y1R Y2)  n-;
n is selected from 1, 2, or 3;
R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
Y is a bond, or - (CR Y1R Y2)  n-;
n is selected from 1, 2, or 3;
R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
Y is a bond, or - (CR Y1R Y2)  n-;
n is selected from 1, 2, or 3;
R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
Y is a bond, or - (CR Y1R Y2)  n-;
n is selected from 1, 2, or 3;
R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, and -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) ,  -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, and -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or  a stereoisomer thereof, wherein R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, and -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
In some embodiments of Formula I, the compound is of Formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
Figure PCTCN2021109134-appb-000018
wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 0-6alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene C 6-10aryl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-6alkylene-C 6-10aryl and -C 0-6alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; and each of which can be optional substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -NH-C 3-8 cycloalkyl, -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-6alkyl;
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
X is selected from the group consisting of -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-NR 5R 5’, and -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’;
W is oxygen or a bond;
m is selected from 1, 2, 3, 4, or 5;
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, C 4-10 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-6alkyl, -NHC (=O) -C 5-10carbocyclic ring, C 5-12aryl, –C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, -5-12 membered heteroaryl, and –C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 5-12aryl, said–C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, said -5-12 membered heteroaryl, and said–C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 3-8carbocyclic ring, C 3-8 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, carbonyl, =O, oxo, carboxyl, C 1-6alkoxy, C 1-6alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoyl, -C 3-8carbocyclic ring, C 5-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 1-6 alkoyl, said -C 3-8 cycloalkyl, said C 5-12 aryl, said 5-12 membered heteroaryl, said 5-12 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6alkyl) , C 6-10aryl, C 3-10 heterocyclyl; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-10 heteroaryl  or C 3-12 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-3 alkylC 3-10 heterocyclyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkoxyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 0-3alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene C 6-10aryl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-3alkylene-C 6-10aryl and -C 0-3alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S; and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -NH-C 3-8 cycloalkyl, -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-6alkyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, , C 1-4 alkyl, C 1-3 alkoxyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 0-3alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene C 6-10aryl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene-5-12 membered heteroaryl, -C 0-3alkylene-C 6-10aryl and -C 0-3alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -NH-C 3-6 cycloalkyl, -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-3alkyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000019
Figure PCTCN2021109134-appb-000020
Figure PCTCN2021109134-appb-000021
and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -NH-C 3-6 cycloalkyl, -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-3alkyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000022
Figure PCTCN2021109134-appb-000023
and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, and -N (CH (CH 3)  2)  2, -NH-cyclopropyl, -NH-cyclobutyl, -NH-cyclopentyl, -NH-cyclohexyl, carboxyl and -CO-tert-butyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is seleted from hydrogen, deuterium, isopropyl, methyl,  ethyl, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000024
-CF 3, -CH 2CF 3, -CH (CH 3) CF 3, -CH (CH 3) CH 2CF 3, - (CH 2)  2CF 3, - (CH 2)  2-CH (CH 3)  2, -C (CH 3)  2CF 3, -C (CH 3)  2CH 2CF 3, -CN, -CH 2CN, -CH (CH 3) CN, -CH 2CH 2CN, -CH (CH 3) CH 2CN, -C (CH 3)  2CN, -C (CH 3)  2CH 2CN, -CH 2OH, -CH 2-O-CH 3, -CH 2-O-CH 2CH 3, -CH 2-O-CH (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000025
Figure PCTCN2021109134-appb-000026
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen,  deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
W is a bond;
m is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C 1-4alkyl, C 1-3alkoxyl, C 4-8 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-3alkyl, -NHC (=O) -C 5-10carbocyclic ring, C 5-10aryl, –C 1-3alkylene-C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and –C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 5-10aryl, said -C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, said 5-10 membered heteroaryl, and said–C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen,  -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, or carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4-8carbocyclic ring, C 4-8 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, carbonyl, =O, oxo, carboxyl, C 1-6alkoxy, C 1-6alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3alkyl, -C 1-3alkoyl, -C 3-6carbocyclic ring, C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3alkoyl, said -C 3-6cycloalkyl, said C 5-10aryl, said 5-10 membered heteroaryl, said 5-10 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6alkyl) , C 6-10aryl, C 3-10 heterocyclyl or carboxyl; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-6 heteroaryl or C 4-10 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-3 alkylC 3-10 heterocyclyl;
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 1-3alkoxyl, C 4-8 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-3alkyl, -NH-C (=O) -6 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -7 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -8 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -9 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, -C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and -C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 5-10aryl, said–C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, said 5-10 membered heteroaryl, and said–C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy,  -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4-6carbocyclic ring, C 4-6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoyl, -C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoyl, said -C 3-6 cycloalkyl, said C 5-10 aryl, said 5-10 membered heteroaryl, said 4-10 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6-10aryl, C 3-8 heterocyclyl; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-6 heteroaryl or C 4-10 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6-10aryl, C 0-3 alkylC 3-8 heterocyclyl;
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH (CH 3)  2, -NH-C (=O) -9 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, C 5 aryl, C 6aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, -CH 2-C 5 aryl, -CH 2-C 6aryl, -CH 2-C 7 aryl, -CH 2-C 8 aryl, -CH 2-C 9 aryl, -CH 2-C 10 aryl, - (CH 2)  2-C 5 aryl, - (CH 2)  2-C 6aryl, - (CH 2)  2-C 7 aryl, - (CH 2)  2-C 8 aryl, - (CH 2)  2-C 9 aryl, - (CH 2)  2-C 10 aryl, - (CH 2)  3-C 5 aryl, - (CH 2)  3-C 6aryl, - (CH 2)  3-C 7 aryl, - (CH 2)  3-C 8 aryl, - (CH 2)  3-C 9 aryl, - (CH 2)  3-C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -CH 2-5  membered heteroaryl, -CH 2-6 membered heteroaryl, -CH 2-7 membered heteroaryl, -CH 2-8 membered heteroaryl, -CH 2-9 membered heteroaryl, -CH 2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-9 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-9 membered heteroaryl, and - (CH 2)  3-10 membered heteroaryl; and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, 6-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, or 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkyl;
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, 9 membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6aryl, C 3-6 heterocyclyl; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered  heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, 4 membered carbocyclic ring, 5 membered carbocyclic ring, 6 membered carbocyclic ring, 7 membered carbocyclic ring, 8 membered carbocyclic ring, 9 membered carbocyclic ring, or 10 membered carbocyclic ring; wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6aryl, C 0-3alkylC 3-6 heterocyclyl;
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH (CH 3)  2, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, C 5 aryl, C 6aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, -CH 2-C 5 aryl, -CH 2-C 6aryl, -CH 2-C 7 aryl, -CH 2-C 8 aryl, -CH 2-C 9 aryl, -CH 2-C 10 aryl, - (CH 2)  2-C 5 aryl, - (CH 2)  2-C 6aryl, - (CH 2)  2-C 7 aryl, - (CH 2)  2-C 8 aryl, - (CH 2)  2-C 9 aryl, - (CH 2)  2-C 10 aryl, - (CH 2)  3-C 5 aryl, - (CH 2)  3-C 6aryl, - (CH 2)  3-C 7 aryl, - (CH 2)  3-C 8 aryl, - (CH 2)  3-C 9 aryl, - (CH 2)  3-C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -CH 2-5 membered heteroaryl, -CH 2-6 membered heteroaryl, -CH 2-7 membered heteroaryl, -CH 2-8 membered heteroaryl, -CH 2-9 membered heteroaryl, -CH 2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-9 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-9 membered heteroaryl, and - (CH 2)  3-10 membered heteroaryl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy; or
R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, 9 membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, said isopropoxy, said -C 3 cycloalkyl, said -C 4 cycloalkyl, said -C 5 cycloalkyl, said -C 6 cycloalkyl, said C 5 aryl, said C 6 aryl, said C 7 aryl, said C 8 aryl, said C 9 aryl, said C 10 aryl, said 5 membered heteroaryl, said 6 membered heteroaryl, said 7 membered heteroaryl, said 8 membered heteroaryl, said 9 membered heteroaryl, said 10 membered heteroaryl, said 5 membered heterocyclyl, said 6 membered heterocyclyl, said 7 membered heterocyclyl, said 8 membered heterocyclyl, said 9 membered heterocyclyl, said 10 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2, -CO-CH 2F, phenyl, C 3-6heterocyclyl and carboxyl; or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, membered heterocyclyl, or 10 membered heterocyclyl; wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN,  methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2, -CO-CH 2F, phenyl, methylC 6heterocyclyl and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, CN, CF 3, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, cyclopentyl, -C (=O) -CH 3, 
Figure PCTCN2021109134-appb-000027
Figure PCTCN2021109134-appb-000028
and each of which is independently subsitituted with deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, oxo, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NHmethyl, -NHethyl, -NHpropyl, -NHisopropyl, -N (CH 3)  2, -NH-cyclobutyl, -NH-cyclopentyl, -NH-cyclohexyl, or -S-methyl;
or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form
Figure PCTCN2021109134-appb-000029
Figure PCTCN2021109134-appb-000030
or
R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form
Figure PCTCN2021109134-appb-000031
Figure PCTCN2021109134-appb-000032
Figure PCTCN2021109134-appb-000033
Figure PCTCN2021109134-appb-000034
each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2, -CO-CH 2F, C 6aryl, C 3-6heterocyclyl and carboxyl.
In some embodiments, the compound of formula I, II or III, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein the compound is selected from:
Figure PCTCN2021109134-appb-000035
Figure PCTCN2021109134-appb-000036
Figure PCTCN2021109134-appb-000037
Figure PCTCN2021109134-appb-000038
Figure PCTCN2021109134-appb-000039
Figure PCTCN2021109134-appb-000040
Figure PCTCN2021109134-appb-000041
Figure PCTCN2021109134-appb-000042
METHODS OF PREPRATION
The compounds of the present invention can be prepared in a number ways well known to one skilled in the art of organic synthesis using the methods described below or variations thereon as appreciated by those skilled in the art. The references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
The methods of synthesis described herein after are intended as an illustration of the invention, without restricting its subject matter and the scope of the compounds claimed to these examples. Where the preparation of starting compounds is not described, they are commercially obtainable or may be prepared analogously to known compounds or methods described herein. Compounds of any of the formulae desctribed herein may be synthesized by reference to methods illustrated in the following schemes. As shown herein, the end compound is a product having the same structural formula depicted as any of formulaes. It will be understood that any compound of the formulaes may be prepared by the suitable selection of reagents with appropriate substitution. Solvents, temperature, pressures, and other reaction conditions may be readily selected by one of ordinary skill in the art.
For illustrative purposes, Scheme 1 shows a general synthetic method for preparing the compounds described herein. For a more detailed description of the individual reaction steps, see the Examples section below. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the compounds. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known those skilled in the art.
Scheme 1
Figure PCTCN2021109134-appb-000043
General routes to compounds illustrated in the invention is described in Scheme 1, where the R 1, R X1, R X2, R 5, R 5’ and m etc. substituents are defined previously in the text or a functional group that can be converted to the desired final substituent.
As depicted in Scheme 1, condensation reaction of the acid i with the amine ii gives iii using organic base and condensation reagents. The organic base may be DIPEA, NMM, and so on. The condensation reagents may be HATU, TCFH, and so on. The organic solvent may be DCM, DMF and so on.
It will be appreciated that other synthetic routes may be available for practice of the present invention.
In another aspect, provided here is a pharmaceutical composition comprising the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
In yet another aspect, provided here is a method of treating a subject having a cancer, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention.
In some embodiments, the cancer is selected from colon cancer, glioblastoma or head and neck cancer.
In another aspect, provided here is use of the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer.
In some embodiments, the cancer is selected from colon cancer, glioblastoma or head and neck cancer.
In yet another aspect, provided here is the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for use in therapy.
In yet another aspect, provided here is the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for use as a medicament.
In yet another aspect, provided here is the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for use in the treatment of a cancer.
In some embodiments, the cancer is selected from colon cancer, glioblastoma or head and neck cancer.
Definition
The term “halogen” , as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include F, Cl and Br. The terms "haloC 1-6alkyl" , "haloC 2-6alkenyl" , "haloC 2-6alkynyl" and "haloC 1-6alkoxy" mean a C 1-6alkyl, C 2-6alkenyl, C 2-6alkynyl or C 1-6alkoxy in which one or more (in particular, 1 to 3) hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms, especially fluorine or chlorine atoms. In some embodiment, preferred are fluoroC 1-6alkyl, fluoroC 2-6alkenyl, fluoroC 2-6alkynyl and fluoroC 1-6alkoxy groups, in particular fluoroC 1-3alkyl, for example, CF 3, CHF 2, CH 2F, CH 2CH 2F, CH 2CHF 2, CH 2CF 3 and fluoroC 1-3alkoxy groups, for example, OCF 3, OCHF 2, OCH 2F, OCH 2CH 2F, OCH 2CHF 2 or OCH 2CF 3, and most especially CF 3, OCF 3 and OCHF 2.
The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight branched or cyclic moieties. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, cyclobutyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, cyclopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl and cyclohexyl. Similary, C 1-6, as in C 1-6alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group that is defined above. For example, methylene (i.e., -CH 2-) , ethylene (i.e., -CH 2-CH 2-or -CH (CH 3) -) and propylene (i.e., -CH 2-CH 2-CH 2-, -CH (-CH 2-CH 3) -or -CH 2-CH (CH 3) -) .
The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C 2-6alkenyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
The term “alkynyl” contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or  more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C 2-6alkynyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
The term “alkoxy” radicals are oxygen ethers formed from the previously described straight, branched chain or cyclic alkyl groups.
The term “aryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to an unsubstituted or substituted mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
The term “heterocyclyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms, which comprising moncyclic heterocyclic ring, bicyclic heterocyclic ring, bridged heterocyclic ring, fused heterocyclic ring or sipro heterocyclic ring. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. Examples of such heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.
The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclic heteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl adeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
The term “cycloalkyl” refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring bridged ring, fused ring, sipiro ring non-aromatic ring system onle containing carbon atoms. Examplary “cycloalkyl” groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.
The term "ring systems" as used herein, unless otherwise indicated, include but not limite to a carbocyclic ring [Carbocyclic rings are very usefully divided into (a) saturated (alicyclic) rings, (b) the  intermediate partially unsaturated (alicyclic) rings. ] , a heterocyclic ring, a heteroaromatic ring, etc., may also include only a heterocyclic ring, and/or a heteroaromatic ring, and the like, specifically includes which rings need to be determined according to the context, but anyway the "ring systems" do not include the cycloalkyl based on a C 1-6 alkyl or C 1-3 alkyl ogroup, and do not include the cycloalkoxy based on a C 1-6 alkoxy or C 1-3 alkoxy group.
wherein the term "substituted" refers to a group mentioned above in which one or more (preferably 1-6, more preferably 1-3) hydrogen atoms are each independently replaced with the same or different substituent (s) . Typical substituents include, but are not limited to, M, C l- 6alkyl, C l- 6alkoxy, C 3-20 cycloalkyl, -OR 13, SR 13, =O, =S, -C (O) R 13, -C (S) R 13, =NR 13, -C (O) OR 13, -C (S) OR 13, -NR 13R 14, -C (O) NR 13R 14, cyano, nitro, -S (O)  2R 13, -OS (O 2) OR 13, -OS (O)  2R 13, or -OP (O) (OR 13) (OR 14) ; wherein each M is independently a halogen (F, Cl, Br or I) , and R 13 and R 14 is independently selected from -H, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, the substituent (s) is independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluromethoxy, ethoxy, propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, t-butyloxy, -SCH 3 , -SC 2H 5 , formaldehyde group, -C (OCH 3) , cyano, nitro, CF 3 , -OCF 3, amino, dimethylamino, methyl thio, sulfonyl and acetyl. Particularly preferred substituent (s) is -F, -Cl or -Br.
The term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
The compounds of the present invention may also be present in the form of pharmaceutically acceptable salt (s) . For use in medicine, the salts of the compounds of this invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salt (s) " . The pharmaceutically acceptable salt forms include pharmaceutically acceptable acidic/anionic or basic/cationic salts. The pharmaceutically acceptable acidic/anionic salt generally takes a form in which the basic nitrogen is protonated with an inorganic or organic acid. Representative organic or inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, perchloric, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, propionic, glycolic, lactic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, benzoic, mandelic, methanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, oxalic, pamoic, 2-naphthalenesulfonic, p-toluenesulfonic, cyclohexanesulfamic, salicylic, saccharinic or trifluoroacetic. Pharmaceutically acceptable basic/cationic salts include, and are not limited to aluminum, calcium, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, lithium, magnesium,  potassium, sodium and zinc.
The present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term "administering" shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.
The present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The present invention includes all stereoisomers of the compound of Formula I, II, III and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and conformational isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound.
The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as  1H (hydrogen) ,  2H (deuterium) and  3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atomsare deuterium. Isotopes of carbon include  13C and  14C. Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
When a tautomer of the compound of Formula I, II, III exists, the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
When the compound of Formula I, II, III and pharmaceutically acceptable salts thereof exist in the form of solvates or polymorphic forms, the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms. A type of a solvent that forms the solvate is not particularly limited so long as the solvent is pharmacologically acceptable. For example, water, ethanol, propanol, acetone or the like can be used.
The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula I, II, III are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula I, II, III (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
In practice, the compounds represented by Formula I, II, III, or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula I, II, III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes  one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula I, II or III. The compounds of Formula I, II, III or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg or l000mg.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile  aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula I, II, III, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
These and other aspects will become apparent from the following written description of the  invention.
BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
FIG. 1 and FIG. 2 is a bar graph showing the stability of compounds after incubation for 60 minutes in the presence of human plasma.
FIG. 3 and FIG. 4 is a bar graph showing the stability of compounds after incubation for 60 minutes in the presence of human microsomes.
FIG. 5A showing concentrations of DON in MV-4-11 tumor cells after compounds aa, Ex. 8 and Ex. 3 were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells.
FIG. 5B showing concentrations of DON in plasma after the compounds aa, Ex. 8 and Ex. 3 were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells.
FIG. 5C show that the DON tumor cell-to-plasma ratio from compounds aa, Ex. 8 and Ex. 3.
FIG. 6A showing concentrations of DON in MV-4-11 tumor cells after compounds DON, JHU395, aa, cc, Ex. 1, Ex. 6, Ex. 2 and Ex. 7 were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells.
FIG. 6B showing concentrations of DON in plasma after the compounds DON, JHU395, aa, cc, Ex. 1, Ex.6, Ex. 2 and Ex. 7 were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells.
FIG. 6C show that the DON tumor cell-to-plasma ratio from compounds DON, JHU395, aa, cc, Ex. 1, Ex.6, Ex. 2 and Ex. 7.
Figure 7. shows the body weight changes of the mice in the different groups.
Figure 8. Anti-tumor activity of test compounds in MC38 syngeneic model.
Figure 9 shows the body weight changes of the mice in the different groups.
Figure 10. Anti-tumor activity of test compounds in MC38 syngeneic model.
EXAMPLES
The following examples are provided to better illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations have been used in the examples:
Figure PCTCN2021109134-appb-000044
Figure PCTCN2021109134-appb-000045
Intermediate A1
Figure PCTCN2021109134-appb-000046
Intermediate A1 was prepared referring to the compound 3 in WO2017023774 in Scheme 1 at page 82.
The following compounds were synthesized using the above procedure or modification procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021109134-appb-000047
Intermediate B1
Figure PCTCN2021109134-appb-000048
Step 1: tert-butyl N 2- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N 6- ( (benzyloxy) carbonyl) -L-lysinate
A mixture of Nepsilon-Fmoc-Nalpha-Cbz-L-Lysine (5.02 g, 9.989 mmol) , Di-tert-butyl dicarbonate (4.21 g, 19.290 mmol) , DMAP (2.98 g, 24.393 mmol) and tert-Butanol (50 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel (EA /Hex 1: 3) to give tert-butyl N 2- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N 6- ( (benzyloxy) carbonyl) -L-lysinate (2965 mg, 53%) .
Step 2: tert-butyl N 6- ( (benzyloxy) carbonyl) -L-lysinate
A mixture of compound 1 (482 mg, 862.774 μmol) , piperidine (1 mL) and DCM (9 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prepare TLC to afford tert-butyl N 6- ( (benzyloxy) carbonyl) -L-lysinate (209 mg, 72%) .
Step 3: tert-butyl N 2- (adamantane-1-carbonyl) -N 6- ( (benzyloxy) carbonyl) -L-lysinate
A mixture of HATU (415 mg, 1.091 mmol) , 1-Adamantanecarboxylic acid (243 mg, 1.348 mmol) and DCM (10 mL) was stirred at room temperature. Then, DIPEA (443 mg, 3.428 mmol) and compound 2 (209 mg, 618.238 μmol) were added to the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prepare TLC to afford tert-butyl N 2- (adamantane-1-carbonyl) -N 6- ( (benzyloxy) carbonyl) -L-lysinate (310 mg, 100%) .
Step 4: tert-butyl (adamantane-1-carbonyl) -L-lysinate
A mixture of compound 3 (1976 mg, 3.963 mmol) , Pd/C (191 mg, 10%) and MeOH (50 mL) was stirred under H 2 at room temperature for 2.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford Intermediate B1 (1448mg, 100%) .
Example 1 &Example 2
Figure PCTCN2021109134-appb-000049
Step 1: Benzyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoate
A mixture of (S) -5- (benzyloxy) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-oxopentanoic acid (1058mg, 3.31mmol) , DIPEA (1384mg, 10.71mmol) , HATU (1451mg, 3.81mmol) and DCM (10mL) was added to a 100mL three-necked round bottomed flask, 1-methylpiperazine was then added and the resultant mixture stirred at room temperature for 2h before being quenched with water (20mL) and extracted with DCM (20 mLx3) . The combined organic extracts were washed with brine (20mLx3) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum to afford benzyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoate (1850mg, crude) .
Step 2: Benzyl (S) -2-amino-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoate
To a solution of compound (1) (1850mg, 4.41mmol) in EA (10ml) , was added to 100ml round  bottmed flask. HCl (803.94mg, 22.04mmol) was then added and the resultant mixture stirred at room temperature for 2h. The reaction was concentrated under vacuum to afford the crude product. The crude product fractions were lyophilized to afford benzyl (S) -2-amino-5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoate (1742mg, 123.67%) .
Step 3: Benzyl (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoate
A mixture of DIPEA (2.47 g, 19.111 mmol) , HATU (2.64 g, 6.94 mmol) and DCM (20mL) was added to a 100mL three-necked round bottomed flask. Compound (2) (1742mg, 5.45mmol) was then added and the resultant mixture stirred at room temperature for 2h. The mixture was concentrated under vacuum. Then the solution was uploaded to Flash Column Silica-CS (MeOH /DCM=1: 5) . The fractions with desired mass signal were combined and concentrated under vacuum to afford benzyl (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoate (2890mg, 110.02%) .
Step 4: (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoic acid
A mixture of compound (3) (2.89g, 6.00mmol) , and Pd/C (317mg, 2.979 mmol) , MeOH (20 mL) were added to a 100 mL a round-bottomed flask, and the reaction vessel evacuated with H2 for three times. The resultant reaction mixture stirred at room temperature for 2 h. LCMS indicated no SM. The mixture was filtered and concentrated to dryness in vacuum to afford (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoic acid (2993mg, 127%) .
Step 5:
Isopropyl (S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate; and
isopropyl
(S) -2- ( (R) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanamido) -6-diazo-5-oxohe xanoate
A mixture of (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanoic acid (220 mg, 561.937 μmol) , isopropyl (S) -2-amino-6-diazo-5-oxohexanoate (A1) (143 mg, 670.628 μmol) , DMF (10 mL) were added to a 50mL three-necked round-bottomed flask, and the mixture was cooled to 0 ℃ before DIPEA (233 mg, 1.803 mmol) and HATU (286 mg, 752.178 μmol) were added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for 1 h, quenched with H 2O (50 mL) , and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum. Then the solution was uploaded  to Flash C18 (MeCN /H 2O =1: 2) . The fractions with desired mass signal were combined and concentrated under vacuum to afford product 218mg. The product was separated by Prep-chiral-HPLC to afford
isopropyl (S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanamido) -6-dia zo-5-oxohexanoate (160.8 mg, 48.7%) ,  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 –7.85 (m, 1H) , 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.32 –5.25 (m, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 4.96 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H) , 4.46 –4.35 (m, 1H) , 4.28 –4.16 (m, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 2.46 –2.21 (m, 10H) , 1.97 (s, 4H) , 1.79 (s, 6H) , 1.71 –1.62 (m, 6H) , 1.26 –1.11 (m, 8H) , MS: (M+H)  += 587; and isopropyl (S) -2- ( (R) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanamido) -6-diazo-5-oxo hexanoate (21.3 mg, 6.4%) ,  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 –7.61 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.20 –5.00 (m, 2H) , 4.85 –4.73 (m, 1H) , 4.59 –4.47 (m, 1H) , 4.46 –4.35 (m, 1H) , 4.17 –3.98 (m, 2H) , 3.94 –3.82 (m, 1H) , 3.62 –3.32 (m, 4H) , 2.93 –2.78 (m, 4H) , 2.52 –2.35 (m, 2H) , 2.07 (s, 4H) , 1.92 –1.67 (m, 14H) , 1.36 –1.22 (m, 8H) ; MS: (M+H)  += 587.
The following example in Table 1 was synthesized using the above procedure of Example 1 or Example 2, or modification procedure with the corresponding starting materials.
Table 1
Figure PCTCN2021109134-appb-000050
Figure PCTCN2021109134-appb-000051
Example 6 &Example 7
Figure PCTCN2021109134-appb-000052
Step 1: (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopiperidin-1-yl) hexanoic acid
To a solution of HATU (1372mg, 3.608mmol) , 5-Bromovaleric acid (677mg, 3.740 mmol) , TEA (931mg, 9.201mmol) and DCM (20mL) was added Tert-butyl (adamantane-1-carbonyl) -L-lysinate (1006mg, 2.760mmol) . The resulting solution was stirred at room temperature for 1h. The reaction was  concentrated to dryness in vacuum. Then the solution was uploaded to Flash Column Silica-CS (MeOH/Hex=1: 20) . The fractions with desired mass signal were combined and concentrated under vacuum to afford ring-unclosing product 2843 mg.
The ring-unclosing product, THF (20 mL) were added to a 100mL three-necked round bottomed flask, and the reaction vessel evacuated with N 2 for three times. The reaction vessel cooled to 0℃, NaH (304 mg,12.668 mmol ) was then added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of the MeOH (20mL) . The mixture was concentrated to dryness in vacuum to afford crude product. The crude product was purified by Prep-TLC to afford product. The product purified by Prep-HPLC. The product fractions were lyophilized to afford (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopiperidin-1-yl) hexanoic acid (654mg, 31%) .
Step 2: Isopropyl
(S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopiperidin-1-yl) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate; and
isopropyl
(S) -2- ( (R) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopiperidin-1-yl) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate
A mixture of (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopiperidin-1-yl) hexanoic acid (605mg, 1.549 mmol) , isopropyl (S) -2-amino-6-diazo-5-oxohexanoate (A1) (398 mg, 1.867 mmol) , DMF (10 mL) were added to a 50mL three-necked round-bottomed flask, and the reaction vessel cooled to 0 ℃ before DIPEA (614 mg, 4.751 mmol) and HATU (697 mg, 1.833 mmol, in DMF 5 mL) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for 1 h, quenched with H 2O (50 mL) , and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated to dryness in vacuum. Then the solution was uploaded to Flash C 18 (MeCN /H 2O =1: 2) . The fractions with desired mass signal were combined and concentrated under vacuum to afford product 546 mg. The product was separated by Prep-chiral-HPLC to afford (S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopiperidin-1-yl) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate (237.3 mg, 26.151%yield) ,  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.46 –6.30 (m, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 5.12 –4.97 (m, 1H) , 4.53 –4.33 (m, 2H) , 3.53 –3.40 (m, 1H) , 3.35 –3.21 (m, 3H) , 2.52 –2.31 (m, 3H) , 2.30 –2.16 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 1.91 –1.88 (m, 6H) , 1.87 –1.83 (m, 2H) , 1.84 –1.77 (m, 5H) , 1.77 –1.70 (m, 6H) , 1.67 –1.55 (m, 2H) , 1.44 –1.32 (m, 2H) , 1.30 –1.20 (m, 6H) , MS: (M+H)  +=  586; and (S) -2- ( (R) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopiperidin-1-yl) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate (186.0 mg, 20.497%yield) ,  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.56 –6.38 (m, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.13 –4.99 (m, 1H) , 4.58 –4.43 (m, 1H) , 4.41 –4.31 (m, 1H) , 3.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.32 –3.22 (m, 2H) , 2.49 –2.30 (m, 3H) , 2.30 –2.19 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.00 –1.87 (m, 7H) , 1.85 –1.77 (m, 7H) , 1.77 –1.72 (m, 6H) , 1.65 –1.52 (m, 2H) , 1.39 –1.30 (m, 2H) , 1.30 –1.24 (m, 6H) , MS: (M+H)  += 586.
Example 8
Figure PCTCN2021109134-appb-000053
Step 1: (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopyrrolidin-1-yl) hexanoic acid
A mixture of tert-butyl (adamantane-1-carbonyl) -L-lysinate (200mg, 548.66umol) , K 2CO 3 (231mg, 1.67mmol) , KI (30mg, 180.72umol) , Ethyl 4-bromobutyrateand (114mg, 584.15umol) , MeCN (30mL) was heated reflux condition for overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness in vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography (MeOH/DCM=1: 30) to afford ring-unclosing product 156 mg.
The ring-unclosing product and THF (10 mL) were added to a 100mL three-necked round bottomed flask, and the reaction vessel evacuated with N 2 for three times. The reaction vessel cooled to 0℃, NaH (27 mg, 1.125 mmol) was then added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of the MeOH (5mL) . The mixture concentrated to dryness in vacuum to afford crude product. The crude product was purified by Prep-TLC to afford isopropyl (S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxopentanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate (133 mg, 64.3%) .
Step 2: Isopropyl
(S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopyrrolidin-1-yl) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate
A mixture of isopropyl (S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -5- (4-methylpiperazin- 1-yl) -5-oxopentanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate (133 mg, 353.264 μmol) , DIPEA (153 mg, 1.184 mmol) , DCM (20 mL) was added to a 100mL three-necked round-bottomed flask, and the reaction vessel was cooled to 0 ℃. HATU (697mg, 1.833mmol) and isopropyl (S) -2-amino-6-diazo-5-oxohexanoate (74mg, 347.038μmol) were added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford product. The product was lyophilized to afford isopropyl (S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (2-oxopyrrolidin-1-yl) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate (10 mg, 15.04%) ,  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.81 (s, 1H) , 5.00 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H) , 4.41 –4.25 (m, 2H) , 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.30 –3.22 (m, 2H) , 2.54 –2.32 (m, 3H) , 2.25 –2.10 (m, 1H) , 2.11 –1.95 (m, 5H) , 1.97 –1.85 (m, 6H) , 1.77 (t, J = 15.8 Hz, 7H) , 1.67 –1.49 (m, 2H) , 1.42 –1.19 (m, 9H) , MS: (M+H)  += 572.
Example 9
Figure PCTCN2021109134-appb-000054
Step1: (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (3-oxomorpholino) hexanoic acid
A mixture of 2- (2-chloroethoxy) acetic acid (124mg, 0.89mmol) , HATU (290mg, 0.76mmol) , DIPEA (280mg, 2.16mmol) and DCM (10mL) was added to a 100mL three-necked round bottomed flask. Tert-butyl (adamantane-1-carbonyl) -L-lysinate (216mg, 0.59mmol) was then added and the resultant mixture was stirred at room temperature for 1h. The reaction was concentrated to dryness in vacuum. The crude product was purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=1: 30) to afford ring-unclosing product 297mg.
The ring-unclosing product and THF (10 mL) were added to a 100mL three-necked round bottomed flask, and the reaction vessel was evacuated with N 2 for three times. The reaction vessel was cooled to 0℃. NaH (46mg, 1.91mmol) was then added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness in vacuo to afford crude product. The crude product was purified by Prep-TLC to afford (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (3-oxomorpholino) hexanoic acid (78 mg, 33.5%) .
Step 2: Isopropyl
(S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (3-oxomorpholino) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate
A mixture of (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (3-oxomorpholino) hexanoic acid (54 mg,137.584 μmol) , DCM (10 mL) were added to a 50mL three-necked round-bottomed flask, and the reaction vessel cooled to -30 ℃. DIPEA (57 mg, 441.032 μmol) , HATU (58 mg, 152.540 μmol) and isopropyl (S) -2-amino-6-diazo-5-oxohexanoate (30 mg, 140.691 μmol) were added, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford product. The product was lyophilized to afford isopropyl (S) -2- ( (S) -2- (adamantane-1-carboxamido) -6- (3-oxomorpholino) hexanamido) -6-diazo-5-oxohexanoate (6 mg, 7.42%) , MS: (M+H)  += 588.
The following examples in Table 2 were synthesized using the above procedure of Example 1-9, or modification procedure with the corresponding starting materials and intermediates.
Table 2
Figure PCTCN2021109134-appb-000055
Figure PCTCN2021109134-appb-000056
Figure PCTCN2021109134-appb-000057
Figure PCTCN2021109134-appb-000058
Figure PCTCN2021109134-appb-000059
Figure PCTCN2021109134-appb-000060
Figure PCTCN2021109134-appb-000061
Figure PCTCN2021109134-appb-000062
Figure PCTCN2021109134-appb-000063
Figure PCTCN2021109134-appb-000064
Figure PCTCN2021109134-appb-000065
Figure PCTCN2021109134-appb-000066
Figure PCTCN2021109134-appb-000067
Figure PCTCN2021109134-appb-000068
Figure PCTCN2021109134-appb-000069
Figure PCTCN2021109134-appb-000070
Figure PCTCN2021109134-appb-000071
Figure PCTCN2021109134-appb-000072
EXAMPLE A: Metabolic stability in human plasma and microsomes
Figure PCTCN2021109134-appb-000073
JHU395 (Example 47 of WO2017023774) , Example 7 (compound 7) of WO2019071110 (named “aa” ) , and Example 60 (compound 60) of WO2017023774 (named “cc” ) were the reference compounds of the present invention.
For metabolic stability, plasma from human was used. For stability, the test compounds (1 μM) were spiked in each plasma or microsomes matrix and incubated in an orbital shaker at 37 ℃. At predetermined times (0 and 60 min) , 50 μL aliquots of the mixture in duplicate were removed, and the reaction quenched by addition of four times the volume of ice cold acetonitrile spiked with the internal standard (Dexamethasone 100 ng/mL) . The samples were vortexed for 30 s and centrifuged at 15000g for 5 min. 100 μL of the supernatant was diluted with 100 μL of water and was transferred to a 250 μL polypropylene vial sealed with a Teflon cap. Prodrug disappearance was monitored over time using a liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) .
For LC-MS/MS, prodrugs were analyzed on an ExionLC system coupled to Accela open autosampler on a Phenomenex Kinetex 5 μm C18 100A (2.1*50) mm UPLC column. The autosampler was temperature controlled and was operated at 4 ℃. The mobile phase used for the chromatographic separation was composed of acetonitrile/water containing 0.1%formic acid and will run at a flow rate of 0.5 mL/min for 3.5 min using gradient elution. The column effluent was monitored using TSQ Vantage triple-quadrupole mass-pectrometric detector, equipped with an electrospray probe set in the positive ionization mode. Samples were introduced into the ionization source through a heated nebulized probe (450 ℃) . Disappearance of prodrugs will be measured from ratio of peak areas of analyte to IS.
FIG. 1 and FIG. 2 is a bar graph showing the stability of compounds after incubation for 60 minutes in the presence of human plasma.
FIG. 3 and FIG. 4 is a bar graph showing the stability of compounds after incubation for 60 minutes in the presence of human microsomes.
EXAMPLE B: Human tumor cell-to-plasma partitioning assays
The tumor cell-to-plasma partitioning assays were conducted using MV-4-11 leukemia cells (ATCC) . Cells were grown in 175 cm 2 cell T-flasks (Thermo TM, USA) with IMDM (Gibco TM, USA) supplemented with 10% (v/v) FBSAll cells were incubated at 37 ℃ in a humidified atmosphere with 5%CO 2. Upon confluency, cell suspensions were collected and centrifuged at 2000rpm for 5 min at 25 ℃ to collect the  cell pellet. The supernatant media was decanted, and cell pellets were resuspended in 20 mL of Dulbecco’s phosphate-buffered saline (Gibco TM, USA) maintained at 37 ℃.
Cell counts were determined using an automated cell counter (BioRad) following 1: 1 dilution of an aliquot with 0.4%trypan blue solution (Bio-Rad) . The cell suspension in DPBS was centrifuged at 2000 rpm for 5 min at 25 ℃ to collect the cell pellet, following which cell pellets were resuspended in human plasma to obtain a cell density of 10 million cells/mL of plasma. For analysis of cell partitioning, 0.5 mL of the cell plasma suspension was preincubated at 37 ℃ for 5 min, following which the prodrug was spiked for a final concentration of 20 Μm, each compound had three repetitions. At 0 min, 50 μL aliquots of the mixture were removed, and the reaction quenched by addition of four times the volume of ice cold acetonitrile spiked with the internal standard (Dexamethasone 100 ng/mL) . And the cell plasma suspension reincubated at 37 ℃ for 1 h. Following incubation, the cell suspension was centrifuged at 10000g for 10 min at 4 ℃ and supernatant plasma was collected. Cell pellets were weighed and suspended in 50 μL of wate. To 50 μL of cell suspension or plasma, ice-cold acetonitrile containing internal standards (Dexamethasone 100 ng/mL and Dimethylglycine 1000 ng/mL) was added in a 4: 1 ratio. Samples were vortex-mixed for 30 s and centrifuged at 15000g for 5 min at 4 ℃. The supernatant was collected and analyzed for both DON and intact prodrug.
DON was analyzed on an Agilent 1290 UPLC system coupled with an API 4000 mass spectrometer. Separation was achieved at 25 ℃ using an HALO Penta-HILIC 2.7 μm 90A (2.1x100 mm) . The mobile phase consisted of 100%Water (5MM ammonium formate PH=3.0) and 100%Acetonitrile. Pumps were operated at a flow rate of 0.5 mL/min for 5.0 min using gradientelution. The mass spectrometer controlled by Analyst software 1.6.3 was operated with a heated ESI ionsource in positive ionization mode. For intact prodrug analysis, 50 μL of the supernatant obtained after centrifugation was diluted with 50 μL of water and transferred to a 250 μL polypropylene vial sealed with a Teflon cap and analyzed using LC-MS/MS, as described above (see the Metabolic Stability section) .
FIG. 5A showing concentrations of DON in MV-4-11 tumor cells after compounds aa, Example 8 (Ex. 8) and Example 3 (Ex. 3) were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells. FIG. 5B showing concentrations of DON in plasma after the compounds were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells. FIG. 5C show that the DON tumor cell-to-plasma ratio from compounds.
FIG. 6A showing concentrations of DON in MV-4-11 tumor cells after compounds DON, JHU395, aa, cc, Example 1 (Ex. 1) , Example 6 (Ex. 6) , Example 2 (Ex. 2) and Example 7 (Ex. 7) were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells.
FIG. 6B showing concentrations of DON in plasma after the compounds were incubated in human plasma containing MV-4-11 tumor cells. FIG. 6C show that the DON tumor cell-to-plasma ratio from compounds.
EXAMPLE C: Examination on the anti-tumor Efficacy of Ex. 1 in MC38 model
Animal species: Mus musculus; Strain: C57BL/6; Age: 6-8 weeks; Sex: female.
The MC38 tumor cells were maintained in vitro in DMEM medium supplemented with 10%FBS at 37 ℃, 5%CO 2. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for tumor inoculation. The culture MC38 were harvested, re-suspended in PBS containing 50%Matrigel at a density of 1×10 7 cells/mL. Each mouse was inoculated subcutaneously in the right flank region with 1×10 6 in 0.1 mL of PBS containing 50%Matrigel for tumor development.
The treatments were started when the mean tumor size reached 69-139mm 3 (average tumor size 102 mm 3) . Each group contained 8 tumor bearing mice. Group 1 was treated with Vehicle (10%DMSO + 90%Saline) , S. C., QD. The other groups were given treatments with aa and Ex. 1 at 2 μmol/kg, S. C., QD. The administration of test articles in each study group was shown in the following Table 3.
In vivo efficacy was examined according to absolute tumor growth inhibition (TGI) and the safety was evaluated according to weight change and survival in mice.
Table 3. Groups and treatments for efficacy study
Group Treatment Dose (μmol/kg) Dosing Route Schedule
1 Vehicle 2 S.C. QD×19
2 aa 2 S.C. QD×19
3 Ex. 1 2 S.C. QD×19
Group 2 showed body weight loss. Group3 were well-tolerated by the tumor-bearing mice. The results of the body weight changes in the tumor-bearing mice are shown in Table 4, Figure 7.
Table 4. The body weight changes (%) of the mice in different groups
Figure PCTCN2021109134-appb-000074
The results of tumor sizes in different groups at different time points post tumor inoculation are shown in Table 5 and Figure 8. The tumor growth inhibition is summarized in Table 6. The result showed that all treatment groups showed significant anti-tumor effect when compared to the vehicle group. Statistical analysis of difference in tumor volume among the groups was performed using one-way ANOVA followed by individual comparisons using Games-Howell post-hoc test (equal variance not assumed) . All data was analyzed using SPSS 22.0 software.
Table 5. Mean tumor volume in the different treatment groups
Figure PCTCN2021109134-appb-000075
Figure PCTCN2021109134-appb-000076
Table 6: Anti-tumor activity of test compounds in MC38 syngeneic model
Figure PCTCN2021109134-appb-000077
EXAMPLE D: Examination on the anti-tumor Efficacy of Ex. 6 in MC38 model
Animal species: Mus musculus; Strain: C57BL/6; Age: 6-8 weeks; Sex: female.
The MC38 tumor cells were maintained in vitro in DMEM medium supplemented with 10%FBS at 37 ℃, 5%CO 2. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for tumor inoculation. The culture MC38 were harvested, re-suspended in PBS containing 50%Matrigel at a density of 1×10 7 cells/mL. Each mouse was inoculated subcutaneously in the right flank region with 1×10 6 in 0.1 mL of PBS containing 50%Matrigel for tumor development.
The treatments were started when the mean tumor size reached 67-159mm 3 (average tumor size 113 mm 3) . Each group contained 8 tumor bearing mice. Group 1 was treated with Vehicle (10%DMSO + 90%Saline) , S.C., QD. The other groups were given treatments with cc and Ex. 6 at 2 μmol/kg, S.C., QD. The administration of test articles in each study group was shown in the following Table 7.
In vivo efficacy was examined according to absolute tumor growth inhibition (TGI) and the safety was evaluated according to weight change and survival in mice.
Table 7. Groups and treatments for efficacy study
Group Treatment Dose (μmol/kg) Dosing Route Schedule
1 Vehicle 2 S.C. QD×19
2 cc 2 S.C. QD×19
3 Ex. 6 2 S.C. QD×19
All Groups were well-tolerated by the tumor-bearing mice. The results of the body weight changes in the tumor-bearing mice are shown in Table 8, Figure 9.
Table 8. The body weight changes (%) of the mice in different groups
Figure PCTCN2021109134-appb-000078
The results of tumor sizes in different groups at different time points post tumor inoculation are shown in Table 9 and Figure 10. The tumor growth inhibition is summarized in Table 10. The result showed that all treatment groups showed significant anti-tumor effect when compared to the vehicle group. Statistical analysis of difference in tumor volume among the groups was performed using one-way ANOVA followed by individual comparisons using Games-Howell post-hoc test (equal variance not assumed) . All data was analyzed using SPSS 22.0 software.
Table 9. Mean tumor volume in the different treatment groups
Figure PCTCN2021109134-appb-000079
Table 10: Anti-tumor activity of test compounds in MC38 syngeneic model
Figure PCTCN2021109134-appb-000080
It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein; such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.
The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications referred to herein by an identifying citation are hereby incorporated herein by reference in their entirety. Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and Examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims (20)

  1. A compound of formula I, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof
    Figure PCTCN2021109134-appb-100001
    wherein,
    each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxyl, -C 3-12carbocyclic ring, -C 0-6alkylene-C 3-12heterocyclyl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene C 6-10aryl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-6alkylene-C 6-10aryl and -C 0-6alkylene-5-12 membered heteroaryl; and each of which can be optional substituted;
    X is selected from the group consisting of -C (=O) -G, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G, -C (=O) -W- (C RX1R X2)  m-NR 5R 5’, -C (=O) -W- (C RX1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’, -P (=O) (OR 6)  p (NHR 7)  q, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -R 8, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-R 8, -C (=O) -O- (CR X1R X2)  m-O-C (=O) -R 9, -C (=O) -O-R 7, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -G, and -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-NR 5R 5’;
    W is oxygen, CO or a bond;
    m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
    p and q are each independently selected from 0, 1 or 2 provided that the sum of p and q is 2;
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, C 3-12carbocyclic ring, C 3-12 heterocyclyl, -NH-C (=O) -C 3-12carbocyclic ring, -C (=O) -C 1-6alkyl, C 5-12aryl, –C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, -5-12 membered heteroaryl, and –C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 5-12aryl, said–C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, said -5-12 membered heteroaryl, and said–C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 3-12carbocyclic ring,  C 3-12 membered heterocyclyl; each of which can be optional substituted;
    R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoyl, -C 3-8 carbocyclic ring, C 5-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 1-6 alkoyl, said -C 3-8 carbocyclic ring, said C 5-12 aryl, said 5-12 membered heteroaryl, said 3-12 membered heterocyclyl, can be optional substituted;
    each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, -C 1-6 alkenyl, and -C 3-8 cycloalkenyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said -C 1-6 alkenyl, and said -C 3-8 cycloalkenyl, can be optional substituted;
    or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
    each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, C 1-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said C 1-6 alkenyl, said C 3-8 cycloalkenyl, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted;
    R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted;
    G is C 5-12 aryl, or 5-12 membered heteroaryl, wherein C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl can be optional substituted;
    R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
    Q is C, N, S, O, or P;
    R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
    Y is a bond, oxygen, or - (CR Y1R Y2)  n-;
    n is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
    R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium,  halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
    R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted;
    R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted.
  2. The compound of claim 1, wherein
    each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, -C 3-8carbocyclic ring, -C 0-6alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene C 6-10aryl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-6alkylene-C 6-10aryl and -C 0-6alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; and each of which can be optional substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -NH-C 3-8cycloalkyl, carboxyl, -CO-C 1-6alkyl;
    X is selected from the group consisting of -C (=O) -G, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G, -C (=O) -W- (C RX1R X2)  m-NR 5R 5’, -C (=O) -W- (C RX1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’, -P (=O) (OR 6)  p (NHR 7)  q, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -R 8, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-R 8, -C (=O) -O- (CR X1R X2)  m-O-C (=O) -R 9, -C (=O) -O-R 7, -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-O-C (=O) -G, and -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-G-NR 5R 5’;
    W is oxygen, CO or a bond;
    m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
    p and q are each independently selected from 0, 1 or 2 provided that the sum of p and q is 2;
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, C 4-10 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-6alkyl, -NH-C (=O) -C 3-12carbocyclic ring, C 5-12aryl, –C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, -5-12 membered heteroaryl, and –C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 3-10carbocyclic ring, C 3-10 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, carbonyl, =O, oxo, carboxyl, C 1-6alkoxy, C 1-6alkyl;
    R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoyl, -C 3-8 carbocyclic ring, C 5-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl; or
    R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-10 heteroaryl, C 3-12 carbocyclic ring or C 3-12 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-6alkylC 3-10 heterocyclyl;
    each of R 6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, -C 1-6 alkenyl, and -C 3-8 cycloalkenyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said -C 1-6 alkenyl, and said -C 3-8 cycloalkenyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    or R 6 together with the oxygen atom to which it is attached forms a purine or pyrimidine nucleoside;
    each of R 7 is independent selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-12 membered heterocyclyl ring, C 1-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkenyl, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said 5-12 membered heterocyclyl ring, said C 1-6 alkenyl, said C 3-8 cycloalkenyl, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl,  monosaccharide, acylated monosaccharide, C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, and wherein said C 1-6 alkyl, said C 3-8 cycloalkyl, said monosaccharide, said acylated monosaccharide, said C 5-12 aryl, and said 5-12 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    G is C 5-12 aryl, or 5-12 membered heteroaryl, wherein C 5-12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    Q is C, N, S, O, or P;
    R 3 and R 3’ are each independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    Y is a bond, oxygen, or - (CR Y1R Y2)  n-;
    n is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
    R Y1 and R Y2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6alkyl, -C 1-6alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6alkyl, -C 1-6alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl.
  3. The compound of claim 1 or 2, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein X is selected from the group consisting of -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-NR 5R 5’, and -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’.
  4. The compound of claim 1, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula II or III
    Figure PCTCN2021109134-appb-100002
    wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxyl, -C 3-8carbocyclic ring, -C 0-6alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene C 6-10aryl, -C 0-6alkylene-NH-C 0-6alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-6alkylene-C 6-10aryl and -C 0-6alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and heterocyclyl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; and each of which can be optional substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -NH-C 3-8 cycloalkyl, -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-6alkyl;
    R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxyl, and wherein said C 1-6 alkyl, and said C 1-6 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl;
    X is selected from the group consisting of -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-NR 5R 5’, and -C (=O) -W- (CR X1R X2)  m-C (=O) -NR 5R 5’;
    W is oxygen or a bond;
    m is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2, C 1-6 alkyl, C 1-6alkoxyl, C 4-10 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-6alkyl, -NH-C (=O) -C 5-10carbocyclic ring, C 5-12aryl, –C 1-6 alkylene-C 5-12aryl, -5-12 membered heteroaryl, and –C 1-6 alkylene-5-12 membered heteroaryl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 3-8carbocyclic ring, C 3-8 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, carbonyl, =O, oxo, carboxyl, C 1-6alkoxy, C 1-6alkyl;
    R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoyl, -C 3-8 carbocyclic ring, C 5-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-6 alkyl, said -C 1-6 alkoyl, said -C 3-8 carbocyclic ring, said C 5-12 aryl, said 5-12 membered heteroaryl, said 4-10 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6alkyl) , C 6-10aryl, C 3-10 heterocyclyl; or
    R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-10 heteroaryl or C 3-12 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6 alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-3 alkylC 3-10 heterocyclyl.
  5. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-3, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkoxyl, -C 3-6 carbocyclic ring -C 0-3alkylene-C 3-8heterocyclyl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene C 6-10aryl, -C 0-3alkylene-NH-C 0-3alkylene-5-12membered heteroaryl, -C 0-3alkylene-C 6-10aryl and -C 0-3alkylene-5-12 membered heteroaryl; each of the heteroaryl and  heterocyclyl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S; and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -NH-C 3-6 cycloalkyl, -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO-C 1-3alkyl; or
    R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxyl, and wherein said C 1-3 alkyl, and said C 1-3 alkoxyl can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, and carboxyl.
  6. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-4, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 
    Figure PCTCN2021109134-appb-100003
    Figure PCTCN2021109134-appb-100004
    and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, and -N (CH (CH 3)  2)  2, -NH-cyclopropyl, -NH-cyclobutyl, -NH-cyclopentyl, -NH-cyclohexyl, carboxyl and -CO-tert-butyl; or
    R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted  with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, and carboxyl.
  7. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-5, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is seleted from hydrogen, deuterium, isopropyl, methyl, ethyl, 
    Figure PCTCN2021109134-appb-100005
    -CF 3, -CH 2CF 3, -CH (CH 3) CF 3, -CH (CH 3) CH 2CF 3, - (CH 2)  2CF 3, - (CH 2)  2-CH (CH 3)  2, -C (CH 3)  2CF 3, -C (CH 3)  2CH 2CF 3, -CN, -CH 2CN, -CH (CH 3) CN, -CH 2CH 2CN, -CH (CH 3) CH 2CN, -C (CH 3)  2CN, -C (CH 3)  2CH 2CN, -CH 2OH, -CH 2-O-CH 3, -CH 2-O-CH 2CH 3, -CH 2-O-CH (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2021109134-appb-100006
    Figure PCTCN2021109134-appb-100007
    or
    R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, and wherein said methyl, said ethyl, said propyl, said isopropyl, said methoxy, said ethoxy, said propoxy, and said isopropoxy, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium,  F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl.
  8. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-6, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
    m is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C 1-4alkyl, C 1-3alkoxyl, C 4-8 cycloalkyl, -C (=O) -C 1-3alkyl, -NHC (=O) -C 5-10carbocyclic ring, C 5-10aryl, –C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and –C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 5-10aryl, said–C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, said 5-10 membered heteroaryl, and said–C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, or carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4-8carbocyclic ring, C 4-8 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, carbonyl, =O, oxo, carboxyl, C 1-6alkoxy, C 1-6alkyl;
    R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3alkyl, -C 1-3alkoyl, -C 3-6 carbocyclic ring, C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3alkoyl, said -C 3-6 carbocyclic ring, said C 5-10aryl, said 5-10 membered heteroaryl, said 4-10 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -CO- (C 1-6alkyl) , -CO- (halogenC 1-6alkyl) , C 6-10aryl, C 3-10 heterocyclyl or carboxyl; or
    R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-6 heteroaryl or C 4-10 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more  substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -OH, oxo, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 3-8 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-6alkyl) , -CO- (halogenC 1-6 alkyl) , C 6-10 aryl, C 0-3 alkylC 3-10 heterocyclyl.
  9. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-7, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 1-3alkoxyl, C 4-8cycloalkyl, -C (=O) -C 1-3alkyl, -NH-C (=O) -6 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -7 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -8 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -9 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, -C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and –C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, and wherein said C 1-3 alkyl, said C 5-10aryl, said–C 1-3 alkylene-C 5-10aryl, said 5-10 membered heteroaryl, and said–C 1-3 alkylene-5-10 membered heteroaryl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form C 4-6carbocyclic ring, C 4-6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkyl;
    R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoyl, -C 3-6 cycloalkyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, and wherein said -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxyl, said -C 3-6 cycloalkyl, said C 5-10 aryl, said 5-10 membered heteroaryl, said 4-10 membered heterocyclyl, can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6-10aryl, C 3-8 heterocyclyl; or
    R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form C 5-6 heteroaryl or C 4-10 membered heterocyclic ring, wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH,  oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6-10aryl, C 0-3 alkylC 3-8 heterocyclyl.
  10. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-8, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH (CH 3)  2, -NH-C (=O) -9 member carbocyclic ring, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, C 5 aryl, C 6aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, -CH 2-C 5 aryl, -CH 2-C 6aryl, -CH 2-C 7 aryl, -CH 2-C 8 aryl, -CH 2-C 9 aryl, -CH 2-C 10 aryl, - (CH 2)  2-C 5 aryl, - (CH 2)  2-C 6aryl, - (CH 2)  2-C 7 aryl, - (CH 2)  2-C 8 aryl, - (CH 2)  2-C 9 aryl, - (CH 2)  2-C 10 aryl, - (CH 2)  3-C 5 aryl, - (CH 2)  3-C 6aryl, - (CH 2)  3-C 7 aryl, - (CH 2)  3-C 8 aryl, - (CH 2)  3-C 9 aryl, - (CH 2)  3-C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -CH 2-5 membered heteroaryl, -CH 2-6 membered heteroaryl, -CH 2-7 membered heteroaryl, -CH 2-8 membered heteroaryl, -CH 2-9 membered heteroaryl, -CH 2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-9 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-9 membered heteroaryl, and - (CH 2)  3-10 membered heteroaryl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, 6-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, or 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkyl;
    R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, 9 membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6aryl, C 3-6 heterocyclyl; or
    R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, 4 membered carbocyclic ring, 5 membered carbocyclic ring, 6 membered carbocyclic ring, 7 membered carbocyclic ring, 8 membered carbocyclic ring, 9 membered carbocyclic ring, or 10 membered carbocyclic ring; wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2, -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, carboxyl, -CO- (C 1-3alkyl) , -CO- (halogenC 1-3alkyl) , C 6aryl, C 0-3alkylC 3-6 heterocyclyl.
  11. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-8, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, -C (=O) -CH 3, -C (=O) -CH 2CH 3, -C (=O) -CH 2CH 2CH 3, -C (=O) -CH (CH 3)  2, -NH-C (=O) -10 member carbocyclic ring, C 5 aryl, C 6aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, -CH 2-C 5 aryl, -CH 2-C 6aryl, -CH 2-C 7 aryl, -CH 2-C 8 aryl, -CH 2-C 9 aryl, -CH 2-C 10 aryl, - (CH 2)  2-C 5 aryl, - (CH 2)  2-C 6aryl, - (CH 2)  2-C 7 aryl, - (CH 2)  2-C 8 aryl, - (CH 2)  2-C 9 aryl, - (CH 2)  2-C 10 aryl, - (CH 2)  3-C 5 aryl, - (CH 2)  3-C 6aryl, - (CH 2)  3-C 7 aryl, - (CH 2)  3-C 8 aryl, - (CH 2)  3-C 9 aryl, - (CH 2)  3-C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered  heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -CH 2-5 membered heteroaryl, -CH 2-6 membered heteroaryl, -CH 2-7 membered heteroaryl, -CH 2-8 membered heteroaryl, -CH 2-9 membered heteroaryl, -CH 2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-9 membered heteroaryl, - (CH 2)  2-10 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-5 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-6 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-7 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-8 membered heteroaryl, - (CH 2)  3-9 membered heteroaryl, and - (CH 2)  3-10 membered heteroaryl, and each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, and carboxyl; and each of the heteroaryl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form 3-membered carbocyclic ring, 4-membered carbocyclic ring, 5-membered carbocyclic ring, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, and each of the heterocyclyl independently optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, -NO 2, oxo, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy;
    R 5 and R 5’ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, C 5 aryl, C 6 aryl, C 7 aryl, C 8 aryl, C 9 aryl, C 10 aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, 9 membered heterocyclyl, 10 membered heterocyclyl, and wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2,  -CO-CH 2F, phenyl, C 3-6heterocyclyl and carboxyl; or
    R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 4 membered heterocyclyl, 5 membered heterocyclyl, 6 membered heterocyclyl, 7 membered heterocyclyl, 8 membered heterocyclyl, membered heterocyclyl, or 10 membered heterocyclyl; wherein each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2, -CO-CH 2F, phenyl, methylC 6heterocyclyl and carboxyl.
  12. The compound of Formula II or III of any one of claims 1-11, and a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein
    R X1 and R X2 are each independently selected from the group consisting of
    hydrogen, deuterium, CN, CF 3, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, cyclopentyl, -C (=O) -CH 3, 
    Figure PCTCN2021109134-appb-100008
    Figure PCTCN2021109134-appb-100009
    and each of which is independently subsitituted with deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2, -CN, -OH, oxo, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NHmethyl, -NHethyl, -NHpropyl, -NHisopropyl, -N (CH 3)  2, -NH-cyclobutyl, -NH-cyclopentyl, -NH-cyclohexyl, or -S-methyl;
    or R X1 and R X2 together with the carbon atom to which they are attached form
    Figure PCTCN2021109134-appb-100010
    Figure PCTCN2021109134-appb-100011
    R 5 and R 5’ together with the N atom to which they are attached respectively to form
    Figure PCTCN2021109134-appb-100012
    Figure PCTCN2021109134-appb-100013
    Figure PCTCN2021109134-appb-100014
    each of which can be optional substituted with one or more substituents, which are independently selected from the group consisting of deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, oxo, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -C 3 cycloalkyl, -C 4 cycloalkyl, -C 5 cycloalkyl, -C 6 cycloalkyl, -NH 2, -NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -NHCH 2CH 2CH 3, -NHCH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, -N (CH 2CH 3)  2, -N (CH 2CH 2CH 3)  2, -N (CH (CH 3)  2)  2, -CO-CH 3, -CO-CH 2CH 3, -CO-CH 2CH 2CH 3, -CO-CF 3, -CO-CHF 2, -CO-CH 2F, C 6aryl, C 3-6heterocyclyl and carboxyl.
  13. A compound is selected from:
    Figure PCTCN2021109134-appb-100015
    Figure PCTCN2021109134-appb-100016
    Figure PCTCN2021109134-appb-100017
    Figure PCTCN2021109134-appb-100018
    Figure PCTCN2021109134-appb-100019
    Figure PCTCN2021109134-appb-100020
    Figure PCTCN2021109134-appb-100021
    Figure PCTCN2021109134-appb-100022
  14. A pharmaceutical composition comprising the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of any of claims 1-13; and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  15. A method of treating a subject having a cancer, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of any of claims 1-13; or the pharmaceutical composition of claim 14.
  16. The method of claim 15, wherein the cancer is selected from colon cancer, glioblastoma or head and neck cancer.
  17. Use of the compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of any of claims 1-13; or the pharmaceutical composition of claim 14 for the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer.
  18. The use of claim 17, wherein the cancer is selected from colon cancer, glioblastoma or  head and neck cancer.
  19. The compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof of any of claims 1-13; or the pharmaceutical composition of claim 14 for use in the treatment of a cancer.
  20. The compound, the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof; or the pharmaceutical composition of claim 19, wherein the cancer is selected from colon cancer, glioblastoma or head and neck cancer.
PCT/CN2021/109134 2020-07-29 2021-07-29 Novel glutamine analogs WO2022022612A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2020/105471 2020-07-29
CN2020105471 2020-07-29
CNPCT/CN2020/105479 2020-07-29
CN2020105479 2020-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022022612A1 true WO2022022612A1 (en) 2022-02-03

Family

ID=80037239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/109134 WO2022022612A1 (en) 2020-07-29 2021-07-29 Novel glutamine analogs

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2022022612A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023202652A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical combination and use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135872A (en) * 2015-07-31 2018-06-08 约翰霍普金斯大学 For treating the glutamine antagonist of cognitive defect
CN108135875A (en) * 2015-07-31 2018-06-08 约翰霍普金斯大学 For treating the method and composition for being metabolized reprogramming illness
CN108290827A (en) * 2015-07-31 2018-07-17 约翰霍普金斯大学 The prodrug of glutamine analogues
WO2019071110A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 The John Hopkins University Novel glutamine antagonists and uses thereof
CN110088120A (en) * 2016-12-27 2019-08-02 策迪拉有限公司 The inhibitor of transglutaminase
WO2020150639A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Dracen Pharmaceuticals, Inc. Combinaton therapy with a don prodrug and an immune checkpoint inhibitor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135872A (en) * 2015-07-31 2018-06-08 约翰霍普金斯大学 For treating the glutamine antagonist of cognitive defect
CN108135875A (en) * 2015-07-31 2018-06-08 约翰霍普金斯大学 For treating the method and composition for being metabolized reprogramming illness
CN108290827A (en) * 2015-07-31 2018-07-17 约翰霍普金斯大学 The prodrug of glutamine analogues
CN110088120A (en) * 2016-12-27 2019-08-02 策迪拉有限公司 The inhibitor of transglutaminase
WO2019071110A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 The John Hopkins University Novel glutamine antagonists and uses thereof
WO2020150639A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Dracen Pharmaceuticals, Inc. Combinaton therapy with a don prodrug and an immune checkpoint inhibitor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NEDELCOVYCH MICHAEL T., TENORA LUKÁŠ, KIM BOE-HYUN, KELSCHENBACH JENNIFER, CHAO WEI, HADAS ERAN, JANČAŘÍK ANDREJ, PRCHALOVÁ EVA, Z: "N‑(Pivaloyloxy)alkoxy-carbonyl Prodrugs of the Glutamine Antagonist 6‑Diazo-5-oxo‑L‑norleucine (DON) as a Potential Treatment for HIV Associated Neurocognitive Disorders", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 60, no. 16, 24 August 2017 (2017-08-24), US , pages 7186 - 7198, XP055896332, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00966 *
TENORA LUKÁŠ; ALT JESSE; DASH RANJEET P; GADIANO ALEXANDRA J; NOVOTNÁ KATEŘINA; VEERAVALLI VIJAYABHASKAR; LAM JENNY; KIRKPATRICK Q: "-norleucine (DON) Using Substituted Acetylated Lysine Prodrugs", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 62, no. 7, 11 April 2019 (2019-04-11), US , pages 3524 - 3538, XP055805617, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b02009 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023202652A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical combination and use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021185233A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
WO2021121367A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
WO2021023247A1 (en) Kras mutant protein inhibitor
WO2022105855A1 (en) Kras g12d inhibitors
US11873283B2 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2022184178A1 (en) Kras g12d inhibitors
EP1067933B1 (en) Semi-synthetic ecteinascidins
JP6605751B2 (en) Deuterium compounds for treating cancerous conditions
US11634407B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2021209744B2 (en) Novel heterocyclic compounds useful as Aurora A selective inhibitors
TWI503121B (en) Compositions and methods for treating cancer
WO2023041055A1 (en) Kif18a inhibitor
WO2022022612A1 (en) Novel glutamine analogs
WO2024041621A1 (en) K-ras mutant protein inhibitors
CN112979656A (en) Compound for targeted degradation of BTK protein
WO2013192610A2 (en) Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP2970290B1 (en) A crystalline form of an anxiolytic compound
CN117916234A (en) Compounds as TYK2/JAK1 pseudo-kinase domain inhibitors and methods of synthesis and use
WO2022078416A1 (en) Novel glutamine analogs
US20190233390A1 (en) Novel piperidine carboxamide compound, preparation method, and use thereof
KR20210015940A (en) Selective A2A receptor antagonists
US20170066768A1 (en) Therapeutic compounds for pain and synthesis thereof
US20230203059A1 (en) Macrocyclic jak inhibitor and uses thereof
CN118812511A (en) Heterocyclic compounds as TYK2 inhibitors, synthesis and application
WO2019158634A1 (en) Deuterated derivatives of 9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21849134

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1