JP2019515884A - 筋萎縮性側索硬化症患者の下位集団の治療のためのマシチニブの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
1ケ月あたり0.8ポイント未満(1ケ月あたりポイント<0.8)減少するALSFRS−Rスコアを有する非侵攻性ALSを罹患した患者、および
1ケ月あたり0.8ポイント以上1.1ポイント未満(1ケ月あたり0.8≦ポイント<1.1)減少するALSFRS−Rスコアを有する中度侵攻性ALSを罹患した患者
を、さらに区別することが可能である。
少なくとも1つの窒素または酸素のヘテロ原子を含み、または基が、少なくとも1つのアミノ基もしくはオキソ基により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基;
アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、およびジアルキルカルバモイルからなる群により置換され得る飽和型環状アミノ基であり得る、アミノ基;
以下に示される構造a)〜i)
よって、本発明は、対象、好ましくはヒトの患者における非侵攻性または中度侵攻性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための方法であって、チロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、その必要がある対象または患者に投与することを含む、方法に関する。好ましくは、チロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を、対象に投与する。
治療開始前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり0.8ポイント未満(1ケ月あたりポイント<0.8)である非侵攻性ALSを罹患した患者、および
治療開始前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり0.8ポイント以上1.1ポイント未満(1ケ月あたり0.8≦ポイント<1.1)である中度侵攻性ALSを罹患した患者
を含む。
1.言語
対象が発話の変化に気づいているかどうかを質問する。対象で、ALSのいずれかの症状の前の機能と現在の機能を比較する。
4 正常な発話行為
発話は、疾病の発症の前のようであった:対象が完全に正常な発話と指摘する場合、レートは4
3 検出可能な発話の障害
いくらかの検出可能な発話の変化
2 繰り返すと理解できる
発話を理解するためにいくらかの反復が必要とされる
1 声以外のコミュニケーションと組み合わせた発話
ハンドジェスチャーもしくは点頭を含むジェスチャー、またはコミュニケーションに必要とされるローテクもしくはハイテク機器を含む通信手段と組み合わせた発話
0 有用な発話の喪失
対象が言語で伝達することが不可能
2.唾液分泌
対象が唾液分泌に関する投薬を受けているかどうかに関わらず、ALSの発症前と比較した現在の状態のレート。現在の状態は、使用されるすべての薬物または治療を含む。
4 正常
3 口内においてわずかではあるが、明らかに過剰な唾液;夜間に流涎を有し得る
2 中程度に過剰な唾液;最小限の流涎を有し得る
1 いくらかの流涎を伴う顕著に過剰な唾液
0 顕著な流涎
常にティッシュまたはハンカチーフを必要とする
3.嚥下
4 正常な食習慣
嚥下は困難ではなく、選択したどのような食品または液体も摂取できる
3 初期の食事に関する問題―場合によりむせる
食品がのどに詰まるためなんらかの食品を対象が回避しているかどうかを尋ねる;まだすべての食品を選択できるが、場合によりむせる場合がある
2 食事の堅さの変化
特定の食品を回避、または食品の堅さを変化させることが必要
1 補助的な経管栄養が必要
0 NPO
もっぱら非経口または経腸での供給
4.書字
手または指の弱さによるfoam tubingおよび/または機械的な補助手段などのいずれかの補助装置を用いることない、ALS発症前の利き手での手書きについて質問を行う。
4 正常
3 ゆっくりまたは雑:すべての用語は判読可能
2 すべての用語が判読可能ではない
1 判読可能ではないが、まだペンを握ることができる
0 ペンを握ることができない
5a.食品を切るおよび器具の操作
胃瘻造設を行っていない患者において
注:栄養の50%超がgチューブを介する場合は5bを使用
対象が、何等かの理由で食品を切断しないまたは一人で食べることを選択しない場合、彼/彼女は、これら行為ができないと評価する。できないことは、0と評価される。
4 正常
疾患の発症前に使用した方法による切断または器具の扱いが困難ではない
3 いくらかゆっくりまたは雑ではあるが、介助を必要としない
疾患の発症前に使用した方法による切断または器具の扱いが一部困難ではあるが、対象は独立してこれら行為を行い続ける
2 大部分の食品(>50%)を切断できるが、ゆっくりかつ雑であり、一部介助を必要とする
疾患の発症前に使用した方法による切断または器具の扱いが一部困難であり;対象は介助を必要とするが、なおもいくらかの食品を切断しようとし、さらに課題の50%超を成功させる
1 食品を誰かに切断してもらわなければならないが、ゆっくりと供給することができる
患者は、疾患の発症前に使用した方法により食品を切断することができないが、なおも自分で摂取しようとし、少なくとも時折成功する
0 供給することができない
5b.食品の切断および器具の操作
胃瘻造設を伴う患者において
注:5bの選択は、対象が主な食事方法として胃瘻造設を用いる場合に限り使用される。対象が将来を見越して胃瘻造設を有しているが、栄養の大部分を経口で行っている場合(50%超)、5bが適切な選択となるまで5aを使用する。質問5bに対する応答は、経管栄養の手法および操作を表す。
4 正常
3 雑であるが、すべての操作を独立して行うことができる
2 閉じるおよび止めることは、一部介助が必要
1 介助者に最小限の介助を依頼
0 いずれの課題の態様も行うことができない
6.身支度および衛生
対象が、何等かの理由で、自分で身支度または入浴することを選択しない場合、彼/彼女はこれらができないと評価される。できないことは0と評価される。
4 正常な機能
患者は、疾患の発症前に使用した方法による身支度および衛生において苦労することはなく、未だ完全に独立して行う
3 独立している:努力するかまたは低い効率で完全に自分で行うことができる
患者は、未だ身支度を完全に独立して行うが、身支度により努力を必要とし、身支度を行うための代替方法を使用しない
2 断続的な介助または代替方法
患者は、身支度および衛生において、場合により介助または補助装置もしくは代替方法の使用(たとえばプルオン式の衣服、ベルクロ式の閉鎖または靴、前ボタンのシャツ、ズボンを履くために横たわる(lying down to don pants)、シャワーチェアまたはベンチの使用)を必要とする。現在使用されている方法は、疾患発症前に使用した方法とは異なっている
1 セルフケアに介助が必要
対象が、身支度に毎日介助者による介助を必要とするが、対象はいくらかの機能レベルを有することを意味する
0 全面的な介助
7.ベッドでの回転および寝具の調節
対象が、何等かの理由でベッドでの回転または寝具の調節をしないと選択する場合、彼/彼女はこれらができないと評価される。回転および寝具の調節の両方を行う能力は、3または4と評価される。1つの活動を行うことは2と評価される。
4 正常な機能
3 いくらかゆっくりおよび雑ではあるが、介助を必要としない
患者は、ベッドの横板、ヘッドボード、または電気ベッドを使用してもよい。
2 一人で回転できるまたはシーツを調節できるが、非常に苦労する
患者は、一人で回転またはシーツを調節することができるが、課題を完全に行うためには非常に苦労を伴う;介助を必要としない。患者はベッドの横板、ヘッドボード、または電動ベッドを使用してもよい。
1 開始できるが、一人では回転またはシーツを調節することができない
0 何もできない
8.歩行
歩行の定義は対象により定義される。
4 正常
3 初期の歩行困難
いくらかの努力を要するが、介助なしに歩行する
2 介助を伴い歩行
AFO、杖、歩行器、または介助者を伴う
1 歩行はできず、機能的な運動のみ
患者は、機能的な運動のために下肢を部分的に動かすことができ;立ち、移動のため体重を支えることができるが、歩行することができない
0 意図して足を動かすことができない
9.階段の昇降
対象が、何等かの理由で階段を昇降しないと選択する場合、彼/彼女は「0−できない」と評価される。
4 正常
3 ゆっくり
2 軽度の不安定性または疲労
患者は、階段の間で休息を必要としまたは不安定さを感じているが、手すりを必要としない
1 介助を必要
患者は、手すりまたは介助者を含む介助を必要とする;介助は、安定性および安全のために必要とされる
0 できない
ALSFRS−Rの呼吸性の下位尺度
10.呼吸困難
4 なし
3 歩行時に起こる
2 以下:食事、入浴、身支度のうちの1つまたは複数で起こる
1 休息時に起こる:座っているまたは横たわっている際に呼吸が困難
0 著しく困難:機械的な呼吸支援の使用を検討
11.起座呼吸
夜間のBiPAPを使用する場合および対象が装置なしに睡眠しない場合、レートは0。対象がBiPAPを使用するが、場合によりこれを用いることなく眠る(これを用いることなく眠ることができる)場合、装置なしに眠る場合の対象の起坐呼吸を最良に説明する数を選択。
4 なし
3 呼吸が短いことにより夜間の睡眠がいくらか困難であり、2超の枕を定期的に使用しない
2 睡眠のために追加の枕を必要とする(2超)
1 起坐でのみ睡眠できる
0 機械的な支援なしに眠ることができない
12.呼吸不全
4 なし
3 断続的なBiPAPの使用
2 夜間の連続したBiPAPの使用
1 日中および夜間の連続したBiPAPの使用
0 挿管または気管切開術による侵襲的な機械的人工呼吸
1ケ月あたり0.8ポイント未満(1ケ月あたりポイント<0.8)減少するALSFRS−Rスコアを有する非侵攻性ALSを罹患した患者、および
1ケ月あたり0.8ポイント以上1.1ポイント未満(1ケ月あたり0.8≦ポイント<1.1)減少するALSFRS−Rスコアを有する中度侵攻性ALSを罹患した患者
を、さらに区別することが可能である。
あらかじめ形成された顆粒関連メディエーター(ヒスタミン、プロテオグリカン、および中性プロテアーゼ)
脂質由来のメディエーター(プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエン);
様々なサイトカイン(インターロイキン:IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8および腫瘍壊死因子α(TNF−α)、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1β、およびIFN−γを含む)
に分類される、多種多様なメディエーターを産生する。
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状アルキル、1〜10個の炭素原子を含むシクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、および可溶化基から選択され、mが0〜5であり、nが0〜4であり;
基R3が、以下:
(i)フェニルなどのアリール基、またはハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、シアノ、およびアルコキシなどの1つもしくは複数の置換基の、任意の1つの環の位置でいずれかの組み合わせを有する、その置換された変異体;
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基のいずれかの組み合わせをさらに有し得る、2、3、または4−ピリジル基などのヘテロアリール基;
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチル、およびアルコキシなどの1つまたは複数の置換基のいずれかの組み合わせをさらに有し得る、たとえば2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリルなどの5員環の芳香族複素環基;
のうちの1つである)
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。
R1が、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐状アルキル、1〜10個の炭素原子を含むシクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基から選択され、
mが、0〜5である)
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。
本発明を、以下の実施例によりさらに例示する。
AB10015試験
設計
AB10015試験は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を罹患した患者の治療において、リルゾールと併用したプラセボに対して、リルゾールと併用したマシチニブの有効性および安全性を比較するための、フェーズ2/3の、前向き、多施設型の、無作為化二重盲検並行群間プラセボ比較試験である。
381名の患者を、3つの群:
群1:4.5mg/kg/日のマシチニブ+リルゾールを投与した127名の患者
群2:3mg/kg/日のマシチニブ+リルゾールを投与した127名の患者
群3:プラセボ+リルゾールを投与した127名の患者
に無作為化した。
ALS患者には2つの区別できる集団:「通常の進行者」の下位集団および「速い進行者」の下位集団が、存在する。主要解析に関して標的となる集団は、「通常の進行者」の下位集団である。
「通常の進行者」は、無作為化前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり1.1ポイント未満であるALS患者として定義されている。この集団は、ALS患者の約80%を示すものである。
「通常の進行者+速い進行者」の集団は、すべてのALS患者、「通常の進行者」のALS患者、または「速い進行者」のALS患者を含む。「速い進行者」は、無作為化前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり1.1ポイント以上であるALS患者として定義されている。
年齢が18〜75歳、体重が50kg超、およびBMIが18〜35kg/m2の女性または男性患者;
家族性または孤発性ALS;
World Federation of Neurology Revised El Escorial criteria [Brooks BR.Journal of the Neurological Sciences 1994;124(Suppl):96−107]により、検査所見で裏付けられ、臨床的に可能性があり、または明確なALSと診断された患者;
スクリーニング訪問時に、長くても36ケ月の、症状の発症からの疾患の持続期間;
スクリーニングより前に、少なくとも30日間の安定した用量のリルゾール(100mg/日)で治療した患者;
スクリーニング訪問時に、性別、身長、および年齢に対する通常の予測値の60%以上のFVC(努力性肺活量)を伴う患者;
スクリーニングおよびベースライン時に、適切な臓器機能を伴う患者
気管切開術および/または胃瘻造設を経た患者
以下の表2および3に示されるように、登録された対象に、一日の総用量が4.5mg/kgまたは3mg/kgのマシチニブまたはこれに見合うプラセボを、食事の間に摂取させた。朝の投与では、錠剤を朝食の間に摂取させた。吐き気がある場合は、投与は昼食の間に行われた。夕方の投与では、錠剤を、夕食の間に摂取させた。
ITT(Intention−To−Treat)のデータセット―ITTの集団は、患者が試験治療を受けたかどうかに関わらず、少なくとも1つのベースライン後の有効性の評価を有する、全ての無作為化された患者として定義されている。
プライマリーエンドポイント
筋萎縮性側索硬化症機能評価スケール改訂版(ALSFRS−R)における、ベースラインから第48週までの変化
二次的な解析は、以下のエンドポイントを含む:
9ポイント超のALSFRS−Rの悪化または死亡により定義されている無憎悪生存期間(PFS);
機能および生存の組み合わせ評価(CAFS:Combined Assessment of Function and Survival);
無作為化から死亡または最初の気管切開の記録日までの時間として定義される生存時間;
無作為化から最初の気管切開時までの時間として定義されている最初の気管切開までの時間;
ベースラインから各時点(第4週、第8週、第12週、第24週、第36週、第48週)までの努力性肺活量(FVC)の変化;
ALSFRS−Rにおけるベースラインから各時点(第4週、第8週、第12週、第24週、および第36週)までの変化;
各時点(第12週、第24週、第36週、および第48週)での気管切開を行うことなく生存している患者の比率として定義されている生存率。
この試験における1つの中間解析が、無作為化された患者のおよそ50%で計画された。
臨床データは、マシチニブが、ALS患者のうちはっきりと区別される下位集団に治療効果を提供することを示すものである。これら患者は、非侵攻性または中度侵攻性ALSを有すると同定されており(通常の進行者)、治療開始前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり1.1ポイント未満のALS患者として定義されている。
方法
この試験のプロトコルおよび統計的な解析のプランは、患者の2つの下位群:「通常の進行者」(非侵攻性または中度侵攻性ALS患者とも呼ばれている、無作為化前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり1.1ポイント未満の患者)、および「速い進行者」(侵攻性ALS患者とも呼ばれている、無作為化前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり1.1ポイント以上の患者)を解析するための準備を含むものであった。
概して、患者の人口統計データおよびベースラインの特徴は、治療アームと下位集団との間で良好に一致した。明確な下位群の非侵攻性または中度侵攻性ALS(すなわち通常の進行者)対侵攻性ALS(すなわち速い進行者)におけるALSFRS−Rスコアの進行に係るマシチニブの治療効果解析では、以下のコホート間で比較を行った。
AB10015試験の最終的な解析を、情報の100%が利用可能となった際に行った。この最終的な解析からの臨床データは、マシチニブが、ALS患者のはっきりと区別される下位集団に治療効果を提供することを示す、AB10015の中間解析からの知見を確認するものであった。これら患者は、治療開始前のALSFRS−Rスコアの進行が1ケ月あたり1.1ポイント未満であるALS患者(本明細書中上記で定義されている非侵攻性ALS患者および中度侵攻性ALS患者を含む)として定義されている、通常の進行者として同定されている。
データベースのカットオフは、2017年3月16日に行った。この実施例で提示されているデータは、予備的な分析から部分的にとられており、最終的に有効とされるデータセットに近い近似値をも表している。
マシチニブは、1ケ月あたり1.1ポイント未満の、治療開始前でのALSFRS−Rスコアの進行を有するALS患者(この下位集団は、非侵攻性または中度侵攻性ALSと集合的に呼ばれている)に有効な治療である。
マシチニブは、1ケ月あたり0.8ポイント未満の、治療開始前でのALSFRS−Rスコアの進行を有する患者(この下位集団は、非侵攻性ALSと集合的に呼ばれている)の治療に最も有効である。
マシチニブは、1ケ月あたり0.8ポイント以上1.1ポイント未満の、治療開始前でのALSFRS−Rスコアの進行を有する患者(この下位集団は、中度侵攻性ALSと集合的に呼ばれている)の治療に、非侵攻性の下位集団よりは弱い度合ではあるが、有効である。
マシチニブは、1ケ月あたり少なくとも1.1ポイントの、治療開始前でのALSFRS−Rスコアの進行を有するALS患者(この下位集団は、侵攻性ALSと集合的に呼ばれている)に有効な治療ではない。
Claims (17)
- 1ケ月あたり1.1ポイント未満の、治療開始前でのALSFRS−Rスコアの進行を有する筋萎縮性側索硬化症(ALS)を罹患した患者の治療に使用するための、c−Kit、Lyn、Fyn、PDGFR、およびCSF1Rから選択される少なくとも1つのチロシンキナーゼの阻害剤、またはそれらのいずれかの組み合わせ。
- 前記患者が、1ケ月あたり0.8ポイント未満の、治療開始前でのALSFRS−Rスコアの進行を有する、請求項1に記載の使用のための阻害剤。
- 前記患者が、1ケ月あたり0.8ポイント以上1.1ポイント未満(1ケ月あたり0.8≦ポイント<1.1)の、治療開始前でのALSFRS−Rスコアの進行を有する、請求項1に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤が、マスト細胞の活性の阻害剤である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記マスト細胞阻害剤が、マシチニブ、イマチニブ、クロモリンナトリウム、ミドスタウリン、BLU−285、ボスチニブ、イブルチニブ、LAS189386、DP−2618、フォスタマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、およびトセラニブからなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤が、ミクログリア細胞の活性の阻害剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記ミクログリア細胞阻害剤が、マシチニブ、GW2580、ペキシダルチニブ、BLZ945、リニファニブ、OSI−930、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、エマクツズマブ(emactuzumab)、FPA008、キザルチニブ、アキシチニブ、モテサニブ、セジラニブ、JNJ−28312141、Ki−20227、MLN−518、ソラフェニブ、およびSU−14813からなる群から選択される、請求項6に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤が、2−アミノアリールチアゾール誘導体である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤が、マシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、好ましくはメシル酸マシチニブである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブを、約1.0〜約9.0mg/kg/日(mg/kg体重/日)の範囲の用量で;好ましくは少なくとも4週間、3.0mg/kg/日の初回用量、次いで少なくとも4週間、4.5mg/kg/日で、その後は6.0mg/kg/日で、投与し、各用量の増大が、毒性コントロールに供されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブを、4.5mg/kg/日の用量で投与する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤、好ましくはマシチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、より好ましくはメシル酸マシチニブを、6mg/kg/日の用量で投与する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤、好ましくはメシル酸マシチニブを、1日2回の摂取で投与する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤、好ましくはメシル酸マシチニブを、経口投与する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記阻害剤を、少なくとも1つの他の薬学的に有効な成分と併用して投与する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のための阻害剤。
- 前記他の薬学的に有効な成分が、抗グルタミン酸化合物、特にリルゾール、トピラマート、ガバペンチン、ラモトリギン、タランパネル、セフトリアキソン、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼIIの阻害剤であり、好ましくは前記他の薬学的に有効な成分がリルゾールである、請求項15に記載の使用のための阻害剤。
- c−Kit、Lyn、Fyn、PDGFR、およびCSF1Rから選択される少なくとも1つのチロシンキナーゼの阻害剤、またはそれらのいずれかの組み合わせ、好ましくはマシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用のための、医薬組成物または薬物またはキット。
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