KR20190128703A - 다발 경화증 치료를 위한 새로운 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 치료를 필요로 하는 대상체의 다발 경화증, 근위축 축삭 경화증(ALS) 또는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 치료를 필요로 하는 대상체의 다발 경화증, 근위축 축삭 경화증(ALS) 또는 알츠하이머병(AD)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다발 경화증(MS)은 진행성 신경변성이 있는 중추 신경계(CNS)의 만성 면역 매개성 다초점 말이집탈락질환이다. 근위축 축삭 경화증(ALS)은 운동 뉴런의 신경변성 질환이다. 알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 흔한 형태이며, 아밀로이드 베타 관련 신경병리학 및 인지 상실로 이어지는 아밀로이드 베타의 축적으로 유발된다. MS 병리학은 주로 적응 면역계 및/또는 CNS에서 뉴런 및 희소돌기아교세포를 손상시키는 자가면역 메커니즘에 의해 백색질 및 회색질 변성을 초래한다고 여겨진다. 질병 개시 및 진행에서 CNS의 선천 면역의 상관성은 광범위하게 조사되지 않았다. 신경변성과 함께, 활성화된 미세아교세포 및 별아교세포는 MS 환자에서 관찰되었고, 이 신경염증성 병태는 회백질 손상에서 중요한 역할을 한다고 여겨진다(리뷰는 문헌(Calabrese et al., 2015; Nylander and Hafler, 2012) (Calabrese et al., 2015 (DOI: 10.1038/nrn3900); Nylander and Hafler, 2012) 참조). 백색질 병변이 MS의 고전적인 특징이지만, 회백질에서 관찰된 말이집탈락 사례는 이전에 추정된 것보다 영구적인 신경학적 기능 장애에 더욱 심오한 기여를 할 수 있다. 미세아교세포 활성화 및 말이집탈락 병리는 또한 ALS(Oliveira Santos et al., 2017; Zhou et al., 2017) 및 AD(Nasrabady et al., 2018; Ropele et al., 2012) 환자에서 관찰되었다.
주로 말초 염증을 함유하고 재발 경감성 MS 환자가 정상적인 신경학적 기능을 다시 획득하도록 돕는 이용 가능한 MS 치료에도 불구하고, 상당수의 MS 환자는 임상적 장애의 비가역적인 진행으로 고통 받을 것이다. MS의 이러한 진행 단계는 미세아교세포, 별아교세포 및 희소돌기아교세포의 변경된 중심 기능의 결과인 것으로 여겨진다. 이 신경염증성 환경에서, 희소돌기아교세포 및 희소돌기아교세포 전구세포는 그들의 적절한 기능, 주로 재말이집형성을 발휘할 수 없다고 보이며, 따라서 회백질 및 백색질의 추가의 말이집탈락 사례가 이후의 축삭 병리와 함께 발생한다. MS 환자에서는 말이집탈락을 중단하고 재말이집형성을 증진시키며 비가역적인 축삭 병리를 예방할 충족되지 않은 의학적 필요성이 크다.
본 발명은 다발 경화증, 근위축 축삭 경화증, 알츠하이머병을 치료하는 새로운 방법에 관한 것으로, 이는 유효량의 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl이다.
다발 경화증(MS)은 중추 신경계(CNS)에 영향을 미치는 만성 염증성 질환이다. 근위축 축삭 경화증(ALS)은 운동 뉴런의 신경변성 질환이고, 알츠하이머병(AD)은 아밀로이드 베타 관련 신경병리학 및 인지 상실로 이어지는 아밀로이드 베타의 축적을 특징으로 한다. MS에 대한 다수의 효과적인 면역조절 요법이 현재 존재하지만, 이들은 중추 신경계(CNS) 수복, 특히 재말이집형성을 촉진하는 능력이 부족하다. 뇌의 선천 면역세포인 미세아교세포는 말이집형성 과정 조절에 중추적인 역할을 하며, 콜로니 자극 인자 1(CSF-1) 경로는 미세아교세포 분화 및 생존의 핵심 조절인자이다.
쿠프리존 모델은 말이집형성을 촉진하는 데 있어서 화합물 효능의 시험에 사용되며, 따라서 다발 경화증 및 근위축 축삭 경화증뿐만 아니라, 알츠하이머병과 같은 말이집탈락질환 치료를 위한 잠재적 요법을 평가하는 데 사용되는 일반적인 마우스 모델이다.
놀랍게도 콜로니 자극 인자 1(CSF-1) 수용체 키나아제 억제제인 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드가 뮤린 쿠프리존 모델에서 중추 재말이집형성 수복 메커니즘을 증진시키며, 따라서 다발 경화증, 근위축 축삭 경화증 및 알츠하이머병과 같은 말이집탈락질환을 앓는 대상체에서 효과적인 치료법이 될 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 다발 경화증의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 투여된다.
화학식 I의 화합물의 유기 염기 및 염은 예를 들어, 2007년 4월 18일 출원되고 2007년 10월 25일 WO2007/121484로 공개된 국제 특허출원 제PCT/US2007/066898호에 제공된 절차에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학명: 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드를 가지며, BLZ945로도 알려져 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 다발 경화증에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가 양태에서 본 발명은 다발 경화증에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 다발 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 근위축 축삭 경화증의 치료 방법을 대상으로 한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl이다.
추가 양태에서, 본 발명은 근위축 축삭 경화증에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 근위축 축삭 경화증 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 대상으로 한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl이다.
추가 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 임상적으로 분리된 증후군, 재발 경감성 다발 경화증, 발병으로 인한 진행형 장애 축적(1차 진행형 다발 경화증(PPMS)) 및 초기 재발 과정 후 진행형 장애 축적(2차 진행형 다발 경화증(SPMS))을 포함하는 진행형 다발 경화증을 포함한, 다발 경화증의 모든 표현형의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 사용하기 위하여, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 원료 화학물질(raw chemical)로서 투여될 수 있으나, 화학식 I의 화합물을 약학적 조성물로서 제시하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 치료 방법에 투여될 수 있는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 조성물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 각각의 병태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 의존한다. 통상의 지식을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 이의 진행의 억제에 필수적인 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
위에 언급된 투여량 특성은 유리하게도 포유동물, 예컨대, 마우스, 랫트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이의 표본을 이용한 시험관 내 및 생체 내 시험에서 증명할 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 경구적으로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥 내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3몰 내지 10-9몰 농도의 범위일 수 있다. 시험관 내에서 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
다발 경화증(MS)은 중추 신경계(CNS)에 영향을 미치는 만성 염증성 질환이다. MS에 대한 다수의 효과적인 면역조절 요법이 현재 존재하지만, 이들은 중추 신경계(CNS) 수복, 특히 재말이집형성을 촉진하는 능력이 부족하다. MS에서 기능장애성 면역계 및 그로 인한 만성 (신경)염증성 병태는 축삭의 말이집탈락을 유도한다. 말이집탈락은 CNS의 말이집 형성 세포인 희소돌기아교세포에 대한 손상의 결과이다. 아래에 제공된 생물학적 분석 및 데이터 섹션에 기술된 쿠프리존 유도성 말이집탈락 마우스 모델의 발견에 기초하여, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 다발 경화증 환자에서 말이집탈락된 축삭의 재말이집형성을 유도할 수 있다. 쿠프리존 마우스 모델로부터의 데이터는, 나이브(naive) 동물에서 관찰된 60 mg/kg BLZ945로 변경된 미세아교세포 형태가 증진된 포식작용 및 말이집 잔사의 제거를 초래할 뿐만 아니라, 증진된 희소돌기아교세포 전구세포 분화를 위한 인자를 방출함으로써 희소돌기아교세포를 증가시킴을 보여준다. 나아가, 변경된 미세아교세포 표현형과 조합된, 60 mg/kg BLZ945 용량에 의해 중간 정도로 감소된 미세아교세포 수는 다발 경화증에서와 같은 염증성 환경에서 뉴런/축삭이 손상되는 것을 막을 수 있다. 이 60 mg/kg의 용량은 인간에서 약 300 mg에 해당한다.
다발 경화증의 치료를 위하여, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 250 mg 내지 약 350 mg의 용량으로 이를 필요로 하는 인간 환자에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 용량은 1일당 약 275 mg 내지 약 325 mg이다. 또 다른 구현예에서 용량은 약 300 mg이다. 또 다른 구현예에서 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 4 내지 6일 연속하여 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 중단된다. 또 다른 구현예에서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 4일 연속하여 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 중단된다. 또 다른 구현예에서 치료는 다발 경화증의 최초 진단에서 또는 재발된 질환의 진단에서 시작된다.
약학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 조성물은 본 명세서에 기술된 것들과 같은, 적어도 2종의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예컨대, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여), 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로를 위하여 제형화될 수 있다. 또한, 국소 투여는 흡입 또는 비강 내 적용에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌약을 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 유제를 포함하나 이에 한정되지 않음)로 제조될 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 약학적 조성물은 활성 성분을 다음 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한, 정제용
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕괴제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 이끌어내거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화하거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 약물 또는 약학적 제제의 양을 지칭한다. 하나의 비 제한적 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여 시, (1) (i) CSF-1 수용체에 의해 매개되거나 (ii) CSF-1 수용체 활성과 관련되거나, (iii) CSF-1 수용체의 (정상 또는 비정상적인) 활성을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; (2) CSF-1 수용체의 활성을 감소 또는 억제하거나; (3) CSF-1 수용체의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 약물 또는 약학적 제제의 양을 지칭한다. 또 다른 비 제한적인 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비 세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여 시, CSF-1 수용체의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하거나; CSF-1 수용체의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 약물 또는 약학적 제제의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 랫트 및 마우스를 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의미한 감소를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적인 증상의 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 식으로든 바람직한 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기로는 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트/설페이트, 캄포르설포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 치료제와 따로따로 또는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에 투여될 때 치료적으로 활성이 있거나 치료 활성을 증진시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 다발 경화증의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위하여 조합된 제제로서 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 조합된 제제로서 제공된 제품은 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 치료제(들)를 동일한 약학적 조성물 내에 함께, 또는 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예컨대, 키트의 형태로, 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약학적 조성물은 위에 기술된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 2종 이상의 개별적 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하는데, 2종 이상의 개별적 약학적 조성물 중 적어도 1종은 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩(blister pack)이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 상이한 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하기 위해, 또는 개별적인 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성을 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 나아가, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.
다른 치료제는 다음과 같다:
(1)
코르티코스테로이드, 예컨대, 경구 프레드니손 및 정맥 내 메틸프레드니솔론
(2)
베타 인터페론, 예컨대, 아보넥스(Avonex®), 베타페론(Betaferon®), 엑스타비아(Extavia®), 플레그리디(Plegridy®) 또는 레비프(Rebif®)
(3)
오크렐리주맙(오크레부스(Ocrevus®)).
(4)
글라티라머 아세테이트(코팍손(Copaxone®))
(5)
디메틸 푸마레이트(텍피데라(Tecfidera®))
(6)
핀골리모드(길레니아(Gilenya®)).
(7)
테리플루노미드(아우바지오(Aubagio®).
(8)
나탈리주맙(티사브리(Tysabri®).
(9)
알렘투주무맙(렘트라다(Lemtrada®)) 또는
(10)
미톡산트론.
구현예 1: 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 다발 경화증의 치료 방법.
구현예 2: 구현예 1에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 방법.
구현예 3: 구현예 1에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 방법.
구현예 4: 구현예 1에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 5: 구현예 1에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 6: 구현예 1에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 7: 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
구현예 8: 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여되는 것인, 방법.
구현예 9: 구현예 8에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
구현예 10: 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 11: 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는 다발 경화증의 치료 방법으로, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 250 mg 내지 약 350 mg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
구현예 12: 구현예 11에 있어서, 용량은 1일당 약 275 mg 내지 약 325 mg인, 방법.
구현예 13: 구현예 12에 있어서, 용량은 1일당 약 300 mg인, 방법.
구현예 14: 구현예 11 내지 13 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4 내지 6일 연속하여 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는, 방법.
구현예 15: 구현예 14에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4일 연속하여 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는, 방법.
구현예 16: 구현예 14 또는 구현예 15에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 인간이 다발 경화증으로 처음 진단될 때 개시되는 것인, 방법.
구현예 17: 치료를 필요로 하는 대상체의 다발 경화증의 치료 방법으로, 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 18: 구현예 17에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 방법.
구현예 19: 구현예 17에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 방법.
구현예 20: 구현예 17에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 21: 구현예 17에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 22: 구현예 17에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 23: 구현예 17 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
구현예 24: 구현예 17 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여되는 것인, 방법.
구현예 25: 구현예 24에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
구현예 26: 구현예 17 내지 25 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 27: 다발 경화증의 치료에 사용하기 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 28: 구현예 27에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 29: 구현예 27에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 30: 구현예 27에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 31: 구현예 27에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 32: 구현예 27에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 33: 구현예 27 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 34: 구현예 27 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 35: 구현예 34에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 36: 다발 경화증 치료에 사용하기 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 250 mg 내지 약 350 mg의 용량으로 인간에 투여되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 37: 구현예 36에 있어서, 용량은 1일당 약 275 mg 내지 약 325 mg인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 38: 구현예 37에 있어서, 용량은 1일당 약 300 mg인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 39: 구현예 36 내지 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4 내지 6일 연속하여 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 40: 구현예 39에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4일 연속하여 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 41: 구현예 39 또는 구현예 40에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 인간이 다발 경화증으로 처음 진단될 때 개시되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 42: 다발 경화증의 치료에 사용하기 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 43: 구현예 42에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 44: 구현예 42에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 45: 구현예 42에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 46: 구현예 42에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 47: 구현예 42에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 48: 구현예 42 내지 47 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 49: 구현예 42 내지 47 중 어느 한 구현예에 있어서, 조성물은 경구로 투여되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 50: 구현예 49에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 51: 다발 경화증의 치료에 있어서 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 52: 다발 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 53: 구현예 51 또는 구현예 52에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 54: 구현예 51 또는 구현예 52에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 55: 구현예 51 또는 구현예 52에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 56: 구현예 51 또는 구현예 52에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 57: 구현예 51 또는 구현예 52에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 58: 구현예 51 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 59: 구현예 51 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드는 경구로 투여되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 60: 다발 경화증의 치료에 있어서 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 250 내지 약 350 mg의 용량으로 인간에 투여되는 것인, 용도.
구현예 61: 구현예 60에 있어서, 용량은 1일당 약 275 mg 내지 약 325 mg인, 용도.
구현예 62: 구현예 61에 있어서, 용량은 1일당 약 300 mg인, 용도.
구현예 63: 구현예 60 내지 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4 내지 6일 연속하여 인간에 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는 것인, 용도.
구현예 64: 구현예 65에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4일 연속하여 인간에 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는 것인, 용도.
구현예 65: 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 인간이 다발 경화증으로 처음 진단될 때 개시되는 것인, 용도.
구현예 66: 구현예 65에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 67: 다발 경화증의 치료를 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 68: 구현예 67에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 69: 구현예 67에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 70: 구현예 67에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 71: 구현예 67에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 72: 구현예 67에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 73: 구현예 67 내지 72 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 74: 구현예 67 내지 72 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적 조성물은 경구로 투여되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 75: 구현예 74에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
구현예 76: 또 다른 치료제와 조합한 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 다발 경화증의 치료 방법.
구현예 77: 구현예 76에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 치료제와 따로따로 또는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 것인, 방법.
구현예 78: 구현예 77에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 베타 인터페론, 오크렐리주맙, 글라티라머 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핀골리모드, 테리플루노미드, 나탈리주맙, 알렘투주맙 또는 미톡산트론인, 방법.
구현예 79: 구현예 76 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 방법.
구현예 80: 구현예 76 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 방법.
구현예 81: 구현예 76 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 82: 구현예 76 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 83: 구현예 76 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 방법.
구현예 84: 구현예 76 내지 83 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
구현예 85: 다발 경화증의 치료에 사용하기 위한, 또 다른 치료제와 조합한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 86: 구현예 85에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 치료제와 따로따로 또는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 것인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 87: 구현예 85 또는 구현예 86에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 베타 인터페론, 오크렐리주맙, 글라티라머 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핀골리모드, 테리플루노미드, 나탈리주맙, 알렘투주맙 또는 미톡산트론인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 88: 구현예 85 내지 87 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 89: 구현예 85 내지 87 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 90: 구현예 85 내지 87 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 91: 구현예 85 내지 87 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 92: 구현예 85 내지 87 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 93: 구현예 85 내지 92 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 94: 다발 경화증의 치료에 있어서, 또 다른 치료제와 조합한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 95: 구현예 94에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 치료제와 따로따로 또는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 것인, 용도.
구현예 96: 구현예 94 또는 구현예 95에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 베타 인터페론, 오크렐리주맙, 글라티라머 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핀골리모드, 테리플루노미드, 나탈리주맙, 알렘투주맙 또는 미톡산트론인, 용도.
구현예 97: 구현예 94 내지 96 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 98: 구현예 94 내지 96 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 99: 구현예 94 내지 96 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 100: 구현예 94 내지 96 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 101: 구현예 94 내지 96 중 어느 한 구현예에 있어서, 다발 경화증은 2차 진행형 다발 경화증인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 102: 구현예 94 내지 101 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 103: 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 근위축 축삭 경화증의 치료 방법.
구현예 104: 구현예 103에 있어서, 대상체는 영장류인, 방법.
구현예 105: 구현예 104에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 106: 구현예 103 내지 105 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드는 유리 염기로서 투여되는 것인, 방법.
구현예 107: 구현예 103 내지 105 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
구현예 108: 근위축 축삭 경화증에 있어서 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 109: 근위축 축삭 경화증의 치료에 사용하기 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 110: 근위축 축삭 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 111: 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법.
구현예 112: 구현예 111에 있어서, 대상체는 영장류인, 방법.
구현예 113: 구현예 112에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 114: 구현예 111 내지 113 중 어느 한 구현예에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드는 유리 염기로서 투여되는 것인, 방법.
구현예 115: 구현예 111 내지 113 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
구현예 116: 알츠하이머병에 있어서 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 117: 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 118: 알츠하이머병 치료용 의약의 제조를 위한 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
도 1a 내지 도 1d는 상이한 치료군에 대한 (a) 피질, (b) 선조체 및 (c) 뇌들보에서의 자기 공명 영상(MRI) 대조도 및 (d) 뇌들보에서의 자기화 전달 비율을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 2는 상이한 치료군에 대한 피질에서 말이집 염기성 단백질(MBP) 및 GST-π에 양성인 성숙 희소돌기아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진을 제공한다.
도 3a 및 도 3b는 대조군 비히클에 대해 정규화한 (a) 피질 및 (b) 선조체에서 MBP(염색 영역) 및 GST-π(양성 세포 수)에 대한 면역조직화학의 정량 분석을 제공한다.
도 4는 상이한 치료군에 대한 뇌들보(CC)에서 말이집 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 및 GST-π에 양성인 성숙 희소돌기아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진을 제공한다.
도 5는 대조군 비히클에 대해 정규화한 뇌들보에서 MOG(광학 밀도) 및 GST-π(양성 세포 수)에 대한 면역조직화학의 정량 분석 및 룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue; LFB)의 광학 밀도 분석도 제공한다.
도 6은 상이한 치료군에 대한 피질에서 미세아교세포 마커인 Iba1 및 아교세포 섬유 산성 단백질(GFAP) 별아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진을 제공한다.
도 7a 내지 도 7c는 대조군 비히클에 대해 정규화한 (a) 피질, (b) 선조체 및 (c) 뇌들보에서 Iba1 양성 미세아교세포 수 및 GFAP 양성 별아교세포 염색 영역에 대한 면역조직화학의 정량 분석을 제공한다.
도 8a 내지 도 8c는 유사한 (a) 임상 점수, (b) 질환 개시/발병률 및 (c) 체중 변화를 나타내는 말이집 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드-면역화 후 임상 질환 진행 평가를 제공한다.
도 9a 내지 도 9c는 상이한 치료군에 대한 피질(도 9a), 선조체(도 9b) 및 뇌들보(도 9c)에서의 자기 공명 영상(MRI) 대조도를 제공한다.
도 10a 및 도 10b는 5일의 BLZ945(p.o., qd) 처리 후 야생형 마우스의 피질에서 용량 의존적인 미세아교세포 고갈(Iba1 양성 미세아교세포 수)(도 10a) 및 5일의 BLZ945(p.o., qd) 처리 후 야생형 마우스의 피질에서 용량 의존적인 미세아교세포 활성화(원위 미세아교세포 프로세스에 대해 정규화한 Iba1 양성 미세아교세포 크기)(도 10b)를 제공한다.
도 11은 혈액 및 뇌에서의 BLZ945의 약물동역학 분석을 제공한다.
도 2는 상이한 치료군에 대한 피질에서 말이집 염기성 단백질(MBP) 및 GST-π에 양성인 성숙 희소돌기아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진을 제공한다.
도 3a 및 도 3b는 대조군 비히클에 대해 정규화한 (a) 피질 및 (b) 선조체에서 MBP(염색 영역) 및 GST-π(양성 세포 수)에 대한 면역조직화학의 정량 분석을 제공한다.
도 4는 상이한 치료군에 대한 뇌들보(CC)에서 말이집 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 및 GST-π에 양성인 성숙 희소돌기아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진을 제공한다.
도 5는 대조군 비히클에 대해 정규화한 뇌들보에서 MOG(광학 밀도) 및 GST-π(양성 세포 수)에 대한 면역조직화학의 정량 분석 및 룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue; LFB)의 광학 밀도 분석도 제공한다.
도 6은 상이한 치료군에 대한 피질에서 미세아교세포 마커인 Iba1 및 아교세포 섬유 산성 단백질(GFAP) 별아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진을 제공한다.
도 7a 내지 도 7c는 대조군 비히클에 대해 정규화한 (a) 피질, (b) 선조체 및 (c) 뇌들보에서 Iba1 양성 미세아교세포 수 및 GFAP 양성 별아교세포 염색 영역에 대한 면역조직화학의 정량 분석을 제공한다.
도 8a 내지 도 8c는 유사한 (a) 임상 점수, (b) 질환 개시/발병률 및 (c) 체중 변화를 나타내는 말이집 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드-면역화 후 임상 질환 진행 평가를 제공한다.
도 9a 내지 도 9c는 상이한 치료군에 대한 피질(도 9a), 선조체(도 9b) 및 뇌들보(도 9c)에서의 자기 공명 영상(MRI) 대조도를 제공한다.
도 10a 및 도 10b는 5일의 BLZ945(p.o., qd) 처리 후 야생형 마우스의 피질에서 용량 의존적인 미세아교세포 고갈(Iba1 양성 미세아교세포 수)(도 10a) 및 5일의 BLZ945(p.o., qd) 처리 후 야생형 마우스의 피질에서 용량 의존적인 미세아교세포 활성화(원위 미세아교세포 프로세스에 대해 정규화한 Iba1 양성 미세아교세포 크기)(도 10b)를 제공한다.
도 11은 혈액 및 뇌에서의 BLZ945의 약물동역학 분석을 제공한다.
생물학적 분석 및 데이터
아래 기술된 실시예에서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 HCl 염은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 합성되었다. 분석 및 이에 따른 결과에서 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 HCl 염은 BLZ945로 지칭되거나 라벨링된다.
실시예 1 마우스에서 쿠프리존 유도성 말이집탈락, 치료 및 부검
아래에 기술된 연구는 스위스 바젤시의 스위스 주 수의당국에 의해 허가 번호 2711로 승인되었다. 마우스(C57BL/6J)는 독일 Charles River Laboratories에서 상업적으로 구입하거나 Novartis Pharma AG 사육 콜로니에서 입수하였다(8 내지 9주령, 암컷). 모든 동물은 실험 시작 전 7일 동안 적응시키고, IVC 랙(최대 4마리 마우스/XJ형 케이지)에 수용하였다. 동물은 사료와 물을 자유롭게 이용할 수 있게 하였다. 동물을 5주 동안 쿠프리존으로 처리하였다. 쿠프리존(비스(시클로헥사논)옥살디히드라존, Sigma-Aldrich)을 스위스의 Provimi Kliba AG의 설치류 사료 펠릿(0.2% w/w)에 혼합하였다. 쿠프리존 후 동물의 치료적 처치는 169 mg/kg의 BLZ945, qd, p.o. 10 ml/kg과 함께 보통 사료로 2주 동안 수행되었다. BLZ945는 물 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.1% 트윈-80으로 구성된 비히클에 제조되었다. 마지막 BLZ945 투여 3시간 후 살상 전에, 동물을 인산염 완충 식염수(PBS)로 경심 관류시키고, 뇌를 분리하고 4℃에서 48시간 동안 4% 파라포름알데히드(PFA)에 고정시켰다.
자기 공명 영상(MRI)
7 T에서 작동하는 Biospec 70/30 분광계(Bruker Medical Systems, 독일 에틀링겐 소재)로 측정을 수행하였다. 스캐너의 작동 소프트웨어는 Paravision 5.1(Bruker)이었다. 고주파 여기 및 검출을 위해 마우스 뇌 원형 편광 코일(Bruker, 모델 1P T20063V3; 내경 23 mm)을 사용하여, 마취된, 자발적으로 호흡하는 동물로부터 영상을 획득하였다; 심장 및 호흡 유발은 적용되지 않았다. 박스에서의 짧은 도입 기간 후, 노즈콘을 통해 투여된 산소 중 1.5% 이소플루란(Abbott, 스위스 챔 소재)으로 동물을 마취 상태로 유지시켰다. MRI 신호를 획득하는 동안, 플렉시글라스(Plexiglas)로 제조된 받침대에 동물을 엎드린 자세로 놓고, 가열 패드를 사용하여 체온을 37±1℃로 유지하고, 호흡을 모니터링 하였다.
해부학적 배향을 결정하고 신호 강도를 평가하기 위해 T2 강조, 2차원 다중절편 RARE(Rapid Acquisition with Relaxation Enhancement) 시퀀스(Hennig et al., 1986)가 사용되었다. 이어서, 자기화 전달 비율(MTR)의 평가를 위해 2차원 다중절편 기울기 회복 FLASH(Fast Low-Angle Shot; 고속저각 영상) 획득(Haase et al., 1986)이 이어졌다. 두 시퀀스가 동일한 해부학적 파라미터를 가졌으므로, 평가를 위한 관심 영역의 선택은 RARE 영상에서 이루어졌고, 그런 다음 FLASH 영상으로 전송되었다. 획득 파라미터는 다음과 같다: (a) RARE 시퀀스: 유효 에코 시간 80 ms, 반복 시간 3280 ms, RARE 인자 16, 12개 평균, 영상 범위 20x18 mm2, 매트릭스 크기 213x192, 픽셀 크기 0.094x0.094 mm2, 절편 두께 0.5 mm, 15개의 인접한 절편. 지속시간/대역폭 1 ms/5400 Hz 및 0.64 ms/5344 Hz의 Hermite 펄스가 각각 고주파 여기 및 재 포커싱에 사용되었다. 2.61 ms/1051 Hz 지속시간/대역폭의 가우스 512 펄스에 이은 2 ms 길이의 기울기 스포일러에 의해 지방 억제가 달성되었다. 총 획득 시간은 7분 52.3초였다; (b) FLASH 시퀀스: 에코 시간 2.8 ms, 반복 시간 252.8 ms, 4개 평균, 영상 범위 20x18 mm2, 매트릭스 크기 213x192, 픽셀 크기 0.094x0.094 mm2, 절편 두께 0.5 mm, 15개의 인접한 절편. 0.9 ms/6000 Hz 지속시간/대역폭 및 숙임각 30°의 Hermite 펄스가 고주파 여기에 사용되었다. 7.5 μT의 고주파 피크 진폭 및 2500 Hz의 조사 오프셋이 적용된 15 ms/182.7 Hz 지속시간/대역폭의 가우스 펄스에 의해 MTR 대조가 도입되었다. 그런 다음, MTR 대조는 도입하지 않고 동일한 파라미터로 획득을 반복했다. 그런 다음, 식 MTR = (S0-SMTR)/S0(여기서 S0 및 SMTR은 각각 MTR 대조 도입이 없는 FLASH 획득 및 MTR 대조 도입이 있는 FLASH 획득의 신호 강도를 나타냄)을 이용하여 MTR을 계산하였다. 두 데이터 세트의 총 획득 시간은 6분 31.6초였다.
뇌 박편의 조직학
고정 후, 에탄올 계열 증가를 통한 탈수에 의해 뇌를 파라핀 포매에 대해 처리하였다. 파라핀 박편의 자동화된 면역조직화학을 SuperFrost+ 슬라이드에 고정시킨 3 μm 파라핀 박편에 수행하였고, Discovery XT 기술(Ventana/Roche Diagnostics)을 사용하여 자동으로 면역염색하였다. 간략하게, 박편을 탈파라핀화하고, 재수화시키고, CC1 세포 조정 완충액과 함께 가열하여 항원성을 복원하고, 항체 희석제에 희석된 1차 항체와 함께 실온에서 1 내지 3시간 동안 인큐베이션 하고, 항체 희석액에 희석된 각각의 비오틴 부착된 2차 항체와 인큐베이션 하고, DABMab 키트와 반응시키고 헤마톡실린 II 및 청색착색제 시약(Ventana/Roche Diagnostics)으로 대비염색하였다. 슬라이드를 뜨거운 수돗물에서 비누로 세척하고 흐르는 차가운 수돗물로 헹구어 비누를 제거한 다음, 탈수시키고 Pertex로 포매시켰다.
파라핀 박편의 수동 면역형광 염색을 3 μm 파라핀 박편에서 수행하였다. 이들을 탈왁스시키고, 0.1 M 시트르산 완충액 pH 6.0(quartett 400300692) 중에서 98°C에서 15 내지 20분 동안 마이크로웨이브에 의해 항원성을 복원하고(예외: GST-π), 슬라이드가 들어 있는 병을 20 내지 25분 동안 실온까지 냉각시키고 1xTBS(cell signaling 12498S) 중에서 3분 동안 2회 헹구었다. 내인성 퍼옥시다제를 10분 동안 Perox Block(Dako S2023)으로 ?칭한 후, 박편을 3분 동안 1xTBS로 2회 세척하였고, 1xTBS 중 10% 정상 염소 혈청(Dako X0907)으로 20분 동안 블로킹을 수행하였다. 그런 다음, 박편을 실온에서 60분 동안(MBP) 또는 밤새(GST-파이, MOG) 1차 항체와 함께 헹구지 않고 인큐베이션 하였다. 그런 다음, 박편을 1xTBS에서 3분 동안 2회 세척한 다음, 실온에서 30분 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션 하였다. 그런 다음, 박편을 3분 동안 1xTBS로 2회 세척하고, 실온에서 30분 동안 Vectastain ABC 엘리트 키트(Vector PK6100)와 인큐베이션 하고, 3분 동안 1xTBS로 2회 세척하고, 1 내지 5분 동안 DAB 용액(Dako K3468)과 인큐베이션 하였다. 박편을 마지막으로 2분 동안 증류수로 2회 세척하고, 3분 동안 헤마톡실린(Dako S2020)으로 대조염색하고, 다시 흐르는 수돗물로 5분 동안 세척하고, 탈수시키고, Pertex에 포매시켰다.
항체
1차 항체 및 항체 희석액: 토끼 항-마우스 말이집 염기성 단백질(MBP, Dako A0623), Ventana 항체 희석제 중 1:1000, Dako 희석제(Dako S2022) 중 1:1500; 토끼 항-마우스 GST-π(MBL 312), Ventana 항체 희석제 중 1:500, Dako 희석제(Dako S2022) 중 1:1000, 토끼 항-Iba1(Wako 019-19741, 50 ug/100ul), Ventana 항체 희석제 중 1:500; 토끼 항-GFAP(Dako Z0334), Ventana 항체 희석제 중 1:5000; 토끼 항-마우스 말이집 희소돌기아교세포 당단백질(MOG, abcam ab32760), Ventana 항체 희석제 중 1:100, Dako 희석제(Dako S2022) 중 1:600
2차 검출 항체: 비오틴 부착된 염소 항-토끼 IgG(Jackson ImmunoResearch 111-065-144), Ventana 항체 희석제 중 1:1000, Dako 희석제 중 1:500; 비오틴 부착된 염소 항-토끼 IgG(Vector BA-1000), Dako 희석제 중 1:200; 비오틴 부착된 염소 항-마우스 IgG(Vector BA-9200), Ventana 항체 희석제 중 1:1000, Dako 희석제 중 1:200.
영상 분석
조직학적 염색된 뇌 박편으로부터의 영상 분석을 기초로 한 미세아교세포/별아교세포 수의 정량적 평가를 위하여, 독자적인 영상 분석 플랫폼(ASTORIA, Automated Stored Image Analysis)을 MS Visual Studio 2010 및, Matrox MIL V9 라이브러리(Matrox Inc, 캐나다 퀘벡 소재)의 여러 기능을 기초로 하여 개발하였다.
세포체 검출 및 분석을 위하여 다음의 일련의 단계를 수행하였다: 1. (갈색) IHC 염색된 미세아교세포(Iba1) 또는 별아교세포(GFAP) 평가를 위한 뇌 박편이 있는 슬라이드를 Aperio의 Scanscope로 20배의 배율로 스캐닝하였다. 2. 각 박편에 대한 3x8-비트 RGB tif 이미지 파일(20배 배율) 생성 및 내보내기를 위하여 자체 개발한 ImageScope(V12.1.0.5029, Aperio Inc., 미국) 플러그 인을 실행한다. 3. (각각의 tif 이미지에 대한) 이미지 프로세싱: A: 각 tif 이미지에서 색상 디컨볼루션을 수행하여 파란색이 없는 갈색으로 염색된 이미지를 얻는다. B: 임계값 처리, 형태학적 폐쇄, 구멍 메우기, 너무 작은 객체 열기 및 제거를 통하여 흰색 배경으로부터 유효한 샘플(뇌 조직)을 분할하여, 현재 이미지에 대한 유효한 조직 및 샘플 영역의 이진 마스크를 생성한다. C: (세포체를 나타내는) 충분히 어두운 영역에서 색상 디컨볼루션된 갈색 이미지의 파란색 채널의 평균 회색 값을 기초로 하여, 세포체의 개별 세분화를 위한 적응 임계값 처리를 적용한다. 계산된 임계값은 이진화 및, 크기 필터링 후 (유효한 샘플 영역 내에서) 세포체 마스크 이미지 생성에 사용된다.
결과
도 1: 쿠프리존 중독 후 BLZ945로의 2주 치료적 처치는 증가된 말이집형성을 나타내는 비히클 대조군과 비교하여 피질 및 선조체에서 MRI 대조도를 감소시키나 뇌들보에서는 그렇지 않다. 상이한 치료군에 대한 피질(도 1a), 선조체(도 1b) 및 뇌들보(도 1c)에서의 자기 공명 영상(MRI) 대조도. MRI 대조도는 비히클 대조군(보통 사료)의 절대값에 대해 정규화된다. 군은 보통 사료 또는 쿠프리존 사료(0.2%)로 5주 동안 처리한 다음, 2주의 치료적 처치 동안 보통 사료로 전환된 마우스로 구성되었다(비히클 또는 BLZ945 p.o., qd, 169 mg/kg). 뇌들보에서 상이한 치료군에 대하여 MRI에서 측정된 자기화 전달 비율(MTR)(도 1d). 두 가지 상이한 실험의 각각의 결과(회색 및 검은색)를 나타내었다. 통계: 터키의 다중 비교 검정(**: p<0.01, ***: p<0.001, ****: p<0.0001, n.s.: 유의미하지 않음).
도 2 내지 도 5: 쿠프리존 중독 후 BLZ945로의 2주 치료적 처치는 비히클과 비교하여 피질 및 선조체에서 재말이집형성을 증진시키고 희소돌기아교세포 수를 증가시키나 뇌들보에서는 그렇지 않다. 상이한 치료군에 대한 피질(도 2)에서 말이집 염기성 단백질(MBP) 및 GST-π에 양성인 성숙 희소돌기아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진. 군은 보통 사료 또는 쿠프리존 사료(0.2%)로 5주 동안 처리한 다음, 2주의 치료적 처치를 위한 보통 사료로 전환된 마우스로 구성되었다(비히클 또는 BLZ945 p.o., qd, 169 mg/kg). 대조군 비히클에 대해 정규화한 피질(도 3a) 및 선조체(도 3b)에서 MBP(염색 영역) 및 GST-π(양성 세포 수)에 대한 면역조직화학의 정량 분석. 상이한 치료군에 대한 뇌들보(도 4)에서 말이집 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 및 GST-π에 양성인 성숙 희소돌기아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진. 대조군 비히클에 대해 정규화한 뇌들보(도 5)에서 MOG(광학 밀도) 및 GST-π(양성 세포 수)에 대한 면역조직화학의 정량 분석 및 룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue; LFB)의 광학 밀도 분석. 도 3a, 도 3b 및 도 5에서 두 가지 상이한 실험의 각각의 결과(회색 및 검은색)를 나타내었다. 통계: 터키의 다중 비교 검정((*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001, ****: p<0.0001, n.s.: 유의미하지 않음).
도 6 및 도 7: 쿠프리존 중독 후 BLZ945로의 2주 치료적 처치는 미세아교세포 수는 감소시키지만 별아교세포는 증진시킨다. 상이한 치료군에 대한 피질(도 6)에서 미세아교세포 마커인 Iba1 및 아교세포 섬유 산성 단백질(GFAP) 별아교세포를 검출하는 면역조직학적 염색으로부터의 예시 사진. 군은 보통 사료 또는 쿠프리존 사료(0.2%)로 5주 동안 처리한 다음, 2주의 치료적 처치를 위한 보통 사료로 전환된 마우스로 구성되었다(비히클 또는 BLZ945 p.o., qd, 169 mg/kg). 대조군 비히클에 대해 정규화한 피질(도 7a), 선조체(도 7b) 및 뇌들보(도 7c)에서 Iba1 양성 미세아교세포 수 및 GFAP 양성 별아교세포 염색 영역에 대한 면역조직화학의 정량 분석. 통계: 터키의 다중 비교 검정(**: p<0.01, ***: p<0.001, ****: p<0.0001, n.s.: 유의미하지 않음).
쿠프리존 모델은 재말이집형성 사례를 분석하는 데 이상적이다. 5주 동안 설치류 사료에 0.2% 쿠프리존을 사용하여 미세아교세포 및 별아교세포의 대규모 관여와 함께 강한 말이집탈락을 유도하였다. 종적, 비침습적 자기 공명 영상(MRI) 방법을 실행하여 뇌에서의 말이집형성을 직접 측정하고, MRI 파라미터를 뇌에서의 정량적 조직학적 정보와 연관시켰다. 이 모델에서, 나이브 동물에서는 모든 뇌 영역에서 5일 후에 미세아교세포를 거의 완전히 고갈시키는 169 mg/kg qd, p.o.의 높은 용량으로 CSF1R 키나아제 억제제 BLZ945를 시험하였다.
0.2% 쿠프리존 사료를 이용한 5주 동안의 말이집탈락 유도 후의 보통 사료로의 2주 동안의 BLZ945 처리는 두 가지 독립적인 실험의 피질 및 선조체에서 MRI 대조도에 있어 유의미한 유리한 효과를 보여주었다(도 1a, 도 1b). MRI 대조도는 대조군 마우스의 수준으로 거의 정규화되었지만, 쿠프리존 처리된 마우스의 MRI 대조도는 여전히 대조군에 대하여 MRI 대조도의 유의미한 차이를 보여주었다. 이 효과는 2주의 치료 후에 매우 유의미했다. MRI 대조도 및 자기화 전달 비율(MTR)에 대하여, 두 가지 독립적인 실험의 뇌들보(도 1c)에서는 BLZ945의 유리한 효과가 관찰되지 않았다. 2주의 BLZ945 처리 후 관찰된 MRI에서의 긍정적 효과는 파라핀 포매된 뇌 박편의 면역조직화학 및 정량적 영상 분석에서 확인할 수 있었다. 말이집 염기성 단백질(MBP) 및 희소돌기아교세포(GST-π)는 피질(도 2, 도 3a) 및 선조체(도 3b)에서 비히클 대조군과 비교하여 BLZ945 처리 후 유의미하게 증가되었다. 그러나 MBP 양성 재말이집형성 정도 및 GST-π 양성 희소돌기아교세포 수는 2주 치료 후 대조군 수준에 도달하지 않았다. 나아가, MRI에 의해 관찰된 바와 같이 뇌들보에서 재말이집형성이 전혀 증진되지 않았음은 조직학에 의해 확인할 수 있었다. 쿠프리존 처리 후 말이집 희소돌기아교세포 당단백질(MOG), 희소돌기아교세포(GST-π) 및 룩솔 패스트 블루(LFB)는 대조군과 비교하여 현저한 감소가 있었으나, 2주 BLZ945 처리와 비교하여서는 차이가 없었다(도 4, 도 5).
모든 뇌 영역에서 5주 쿠프리존 유도성 말이집탈락 후에 미세아교세포 및 별아교세포는 매우 활성화되고 증가된다(도 6). 피질 및 선조체에서 Iba1+ 미세아교세포의 수는 대조군 마우스에서보다 1.5 내지 2배 더 많지만(도 7a, 도 7b), 뇌들보에서는 이러한 증가율이 6배 더 크다(도 7c). BLZ945는 분석된 모든 뇌 영역에서 비히클 처리된 동물과 비교하여 이 증가를 유의미하게 감소시키고 있다(도 7a, 도 7b, 도 7c). 또한, BLZ945 처리된 마우스는 대조군과 비교하여 피질 및 선조체에서 더 적은 수의 Iba1+ 미세아교세포를 보여주었지만(도 7a, 도 7b), 뇌들보에서는 그렇지 않았다(도 7c). 피질 및 선조체에서 GFAP 양성 별아교세포는 대조군과 비교하여 5 내지 6배 증가되지만(도 7a, 도 7b), 뇌들보에서는 이러한 증가율은 겨우 2 내지 2.5배 더 크다(도 7c). 흥미롭게도, 피질, 선조체 및 뇌들보에서 미세아교세포 및 별아교세포의 증가 정도는 상반되게 일어나는 것으로 보인다. 피질 및 선조체에서 미세아교세포의 증가율(1.5 내지 2배)은 별아교세포의 증가율(4 내지 6배)만큼 광범위하지는 않지만, 뇌들보에서는 그 반대로, Iba 양성 미세아교세포의 증가율(6배)이 별아교세포의 증가율(2.5배)보다 극적이다. 그러나 2주 동안의 BLZ945 처리는 비히클과 비교하여 모든 뇌 영역에서 별아교세포 수를 훨씬 더 증가시킨다(도 6 및 도 7a 내지 도 7c). 이러한 별아교세포의 증가율은 뇌들보에서보다 피질 및 선조체에서 실질적으로 더 크다.
실시예 2 MOG 펩티드 유도성 EAE
아래에 기술된 연구는 스위스 바젤시의 스위스 주 수의당국에 의해 허가 번호 2119로 승인되었다.
마우스(C57BL/6J OlaHsd)는 Harlan Laboratories BV로부터 상업적으로 구입하였다(9주령, 암컷). 모든 동물은 실험 시작 전 7일 동안 적응시키고, IVC 랙(최대 4마리 마우스/XJ형 케이지)에 수용하였다. 동물은 사료와 물을 자유롭게 이용할 수 있게 하였다.
4 mg/ml 완전 프로인드 보강제(CFA, Sigma)에 유화된 말이집 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드(MOG1-125; 자체 생산; 200 μg/100 μl)를 마우스의 등 아래에 피하 주사하여 면역화하였다. 백일해 독소(Fluka; 마우스당 200 ng)를 제0일 및 제2일에 복강 내 투여하였다. EAE의 평가: 매일 마우스를 관찰하고 무게를 측정하였다. 0에서 5까지의 등급으로 임상 징후에 대해, 중간 점수에 대해서는 0.5의 눈금으로, 마우스를 평가하였다. 0: 임상 징후 없음, 1: 축 처진 꼬리/꼬리 긴장의 완전한 상실; 2: 분명한 뒷다리 힘없음; 3: 완전한 양측 뒷다리 마비; 4: 앞다리 및 뒷다리 마비; 5: 사망. 최초의 임상 징후가 나타나면 보충 사료 및 젤 사료가 케이지 내부에 제공되었다.
면역화 후 제14일부터 제28일까지 14일 동안 동물을 100 및 150 mg/kg의 BLZ945, qd, p.o. 10ml/kg로 처리하였다. BLZ945는 물 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.1% 트윈-80에 제조되었다.
결과
도 8: 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 마우스에서 치료적 BLZ945 처치는 질병 진행을 바꾸지 않았다. 말이집 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드-면역화 후 임상 점수 평가는 모든 치료군에 대해 비슷한 질환 진행(도 8a), 질환 개시/발병률(도 8b) 및 체중 변화(도 8c)를 보여주었다. BLZ945 처치는 면역화 후 14일에 시작하였고, 14일 동안까지 거의 최대 임상 점수였다(회색 음영 처리된 영역). 실험은 면역화 후 제28일에 종료되었다.
자가면역 질환 모델에서 미세아교세포의 관련성을 조사하기 위하여, 인간 MS의 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 마우스를 치료적으로 처치하였다. 면역화 14일 후 거의 최대 질환에서 시작하여 두 가지 상이한 용량(100 및 150 mg/kg, p.o., qd)으로 마우스를 처치하였다. 처치는 면역 후 제28일의 종료 시까지 지속되었다. 비히클과 비교하여 두 처치군에 대한 임상 점수의 차이는 관찰되지 않았다(도 8a). 면역화 후 11 내지 12일에 EAE 임상병리의 개시(도 8b) 및 체중 변화(도 8c)는 처치군과 비히클 군 사이에 비슷하였다. 종합하면, CSF1R 키나아제 억제는 말초 중심의 신경염증 모델인 EAE 모델에서 질환 진행을 바꾸지 않는다.
실시예 1 및 실시예 2로부터의 위의 데이터는 치료 모드에서 CSF-1 수용체 경로 억제가 신경염증을 조절함으로써 중추 재말이집형성 수복 메커니즘을 증진시키며, 따라서 다발 경화증, 근위축 축삭 경화증 및 알츠하이머병과 같은 말이집탈락 및 신경염증성 질환의 치료에 유리하다는 점을 시사한다. 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R) 신호전달 경로는 뇌의 상재 포식세포인 미세아교세포 생존에 필수적이다. 미세아교세포는 CNS 시냅스 회로를 모델링하고 병원균 및 세포 잔사의 제거에서 중요한 역할을 하며, 이 중 병원균 및 세포 잔사의 제거는 재말이집형성에 의한 수복을 개시하는 데 필수적이다. 따라서, CSF-1 수용체 경로의 억제에 의해 말이집 잔사를 제거하는 이들 포식세포가 없어지므로 본 발명자들은 쿠프리존 모델에서 유리한 효과를 기대하지 않았다. 다른 군은 CSF1R 경로의 억제가 만성 신경염증을 감소시킴으로써 근위축 축삭 경화증 및 알츠하이머병과 같은 질환 조건에서 신경보호적이기도 하다는 점을 보여주었다. 그러나 만성적으로 활성화된 미세아교세포는 신경독성을 나타내는 것으로 보이지만, 쿠프리존 조건에서는 미세아교세포가 단기간 동안 활성화되어 포식작용과 같은 특정 방향의 기능을 충족한다. 그럼에도, 쿠프리존 모델에서 미세아교세포는 놀랍게도 추가로 신경독성 성분을 갖는 것으로 보이고, BLZ945로 미세아교세포를 제거함으로써 해소기의 이 미세아교세포 독성이 제거되는 것으로 보인다. 추가로 별아교세포는 BLZ945 처치 후 활성화되는데, 이는 포식세포능을 넘겨 받고 미세아교세포의 신경독성 성분 없이 희소돌기아교세포에 대해 특정한 영양기능을 행사하는 것으로 보인다. 나아가, 미세아교세포는 희소돌기아교세포 전구세포(OPC)의 희소돌기아교세포(OD)로의 분화 과정에 관여하는 것으로 보인다(Hagemeyer et al., 2017). 미세아교세포를 제거함으로써, NG2 양성 OPC가 OD로 분화하도록 촉진하여 재말이집형성을 증진시키는 신속한 분화 과정이 개시되는 것으로 보인다.
실시예 3 : 20mg/kg 및 60 mg/kg에서 마우스에서 쿠프리존 유도성 말이집탈락.
아래에 기술된 연구는 스위스 바젤시의 스위스 주 수의당국에 의해 허가 번호 2711로 승인되었다. 마우스(C57BL/6J)는 독일 Charles River Laboratories에서 상업적으로 구입하거나 Novartis Pharma AG 사육 콜로니에서 입수하였다(8 내지 9주령, 암컷). 모든 동물은 실험 시작 전 7일 동안 적응시키고, IVC 랙(최대 4마리 마우스/XJ형 케이지)에 수용하였다. 동물은 사료와 물을 자유롭게 이용할 수 있게 하였다. 동물을 5주 동안 쿠프리존으로 처리하였다. 쿠프리존(비스(시클로헥사논)옥살디히드라존, Sigma-Aldrich)을 스위스의 Provimi Kliba AG의 설치류 사료 펠릿(0.2% w/w)에 혼합하였다. 쿠프리존 후 동물의 치료제 처치는 20 mg/kg 및 60 mg/kg의 BLZ945, qd, p.o. 10 ml/kg과 함께 보통 사료로 2주 동안 수행되었다. BLZ945는 물 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.1% 트윈-80으로 구성된 비히클에 제조되었다. 마지막 BLZ945 투여 3시간 후 살상 전에, 동물을 인산염 완충 식염수(PBS)로 경심 관류시키고, 뇌를 분리하고 4℃에서 48시간 동안 4% 파라포름알데히드(PFA)에 고정시켰다.
자기 공명 영상(MRI)
7 T에서 작동하는 Biospec 70/30 분광계(Bruker Medical Systems, 독일 에틀링겐 소재)로 측정을 수행하였다. 스캐너의 작동 소프트웨어는 Paravision 5.1(Bruker)이었다. 고주파 여기 및 검출을 위해 마우스 뇌 원형 편광 코일(Bruker, 모델 1P T20063V3; 내경 23 mm)을 사용하여, 마취된, 자발적으로 호흡하는 동물로부터 영상을 획득하였다; 심장 및 호흡 유발은 적용되지 않았다. 박스에서의 짧은 도입 기간 후, 노즈콘을 통해 투여된 산소 중 1.5% 이소플루란(Abbott, 스위스 챔 소재)으로 동물을 마취 상태로 유지시켰다. MRI 신호를 획득하는 동안, 플렉시글라스(Plexiglas)로 제조된 받침대에 동물을 엎드린 자세로 놓고, 가열 패드를 사용하여 체온을 37±1℃로 유지하고, 호흡을 모니터링 하였다.
해부학적 배향을 결정하고 신호 강도를 평가하기 위해 T2 강조, 2차원 다중절편 RARE(Rapid Acquisition with Relaxation Enhancement) 시퀀스(Hennig et al., 1986)가 사용되었다. 이어서, MTR 평가를 위해 2차원 다중절편 기울기 회복 FLASH(Fast Low-Angle Shot; 고속저각 영상) 획득(Haase et al., 1986)이 이어졌다. 두 시퀀스가 동일한 해부학적 파라미터를 가졌으므로, 평가를 위한 관심 영역의 선택은 RARE 영상에서 이루어졌고, 그런 다음 FLASH 영상으로 전송되었다. 획득 파라미터는 다음과 같다: (a) RARE 시퀀스: 유효 에코 시간 80 ms, 반복 시간 3280 ms, RARE 인자 16, 12개 평균, 영상 범위 20x18 mm2, 매트릭스 크기 213x192, 픽셀 크기 0.094x0.094 mm2, 절편 두께 0.5 mm, 15개의 인접한 절편. 지속시간/대역폭 1 ms/5400 Hz 및 0.64 ms/5344 Hz의 Hermite 펄스가 각각 고주파 여기 및 재 포커싱에 사용되었다. 2.61 ms/1051 Hz 지속시간/대역폭의 가우스 512 펄스에 이은 2 ms 길이의 기울기 스포일러에 의해 지방 억제가 달성되었다. 총 획득 시간은 7분 52.3초였다; (b) FLASH 시퀀스: 에코 시간 2.8 ms, 반복 시간 252.8 ms, 4개 평균, 영상 범위 20x18 mm2, 매트릭스 크기 213x192, 픽셀 크기 0.094x0.094 mm2, 절편 두께 0.5 mm, 15개의 인접한 절편. 0.9 ms/6000 Hz 지속시간/대역폭 및 숙임각 30°의 Hermite 펄스가 고주파 여기에 사용되었다. 7.5 μT의 고주파 피크 진폭 및 2500 Hz의 조사 오프셋이 적용된 15 ms/182.7 Hz 지속시간/대역폭의 가우스 펄스에 의해 MTR 대조가 도입되었다. 그런 다음, MTR 대조는 도입하지 않고 동일한 파라미터로 획득을 반복했다. 그런 다음, 식 MTR = (S0-SMTR)/S0(여기서 S0 및 SMTR은 각각 MTR 대조 도입이 없는 FLASH 획득 및 MTR 대조 도입이 있는 FLASH 획득의 신호 강도를 나타냄)을 이용하여 MTR을 계산하였다. 두 데이터 세트의 총 획득 시간은 6분 31.6초였다.
혈액 및 뇌에서 BLZ945의 정량적 결정
샘플 제조 및 분석은 변형된 단백질 침전 절차에 이어, 검출을 위하여 질량 분광분석과 결합된 액체 크로마토그래피 분리를 기초로 하였다. 20% CH3OH를 최종 농도 0.20 g/mL까지 첨가하여 소뇌를 gentleMACS™ 분해기(Milteniy Biotec, # 130-093-235)에서 균질화하였다. 혈액-EDTA 샘플을 추가 제조를 위하여 직접 사용하였다. 공지된 양의 BLZ945(0.02 내지 62.5 μg/mL)를 블랭크 혈액 및 블랭크 뇌 균질물에 첨가(spiking)하여 보정, 품질 관리, 및 회수 관리 샘플을 제조하였다. 분석물 결정을 위하여, 라베탈롤 염산염(Sigma-Aldrich, #L1011)을 일반적인 내부 표준물질(IS)로서 사용하였다. 10 μL 보정 표준물질, 품질 관리, 회수 관리, 및 미지의 샘플의 분액을 0.75 ml 96-웰 Loborack(Vitaris AG, # 51004BC -MIC)으로 옮기고, 3 μL IS 혼합물(50% CH3CN 중 2.5 μg/mL)을 각 튜브에 첨가하였다. 혈액 및 뇌 매트릭스로부터 단백질 침전 및 추출을 위하여, 200 μl CH3CN을 첨가하였다. 10분 동안 볼텍싱한 후, 샘플을 4°C에서 15분 동안 3220 g에서 원심분리하였다. 50 μl의 상층을 1.2 mL 96 딥웰 플레이트(Thermo Scientific, # AB-0787)로 옮겼다.
LC-MS-MS 분석: 정량 분석을 위해, 보정, 품질 관리, 및 회수 관리 샘플을 포함한 각 샘플의 1.5 μl 분액을 냉각된 WatersTM Acquity Urbinary 샘플 관리자 및 HPLC 시스템으로 주입하였다. 시험 물질 및 이의 내부 표준물질을 40°C에서 컬럼으로 ACE C18-PFP(50 x 2.1 mm ID, 3.0 μm 공극 크기; # ACE-1110-0502)로 분리하였다. 분리를 위하여, 유속 0.400 mL/분에서 1.7분 이내에 5에서 65% B까지의 선형 구배를 적용하였다. 총 주기 시간은 3.5분이었다. 사용된 이동상은 A: 0.1% 포름산 함유 물과 B: 0.1% 포름산 함유 CH3CN이었다. 검출을 위하여 컬럼 유출물을 바로 TurboIonSprayTM인터페이스가 구비된 AB Sciex API5500 삼중 사극자 질량분광분석기로 인도하였다. 검출은 다중 반응 모니터링(MRM) 양이온 모드에서 이루어졌다. 정량은 BLZ945의 경우 선택된 질량 전이 399 m/z → 242 m/z 및 라베탈롤(IS)의 경우 329 m/z → 162 m/z의 추출된 이온 크로마토그램의 화합물/IS 비율을 기초로 하였다. 외부 보정 곡선을 이용하여 미지의 샘플 농도를 계산하였다. 이 방법의 정량 하한(LLOQ)은 혈액의 경우 20 ng/mL 및 뇌 샘플의 경우 100 ng/mL로 설정되었고, 매트릭스로부터의 회수율은 95±2%였다. 모든 계산은 AB Sciex Analyst 소프트웨어 1.6.2로 수행되었다.
뇌의 조직학
고정 후, 에탄올 계열 증가를 통한 탈수에 의해 뇌를 파라핀 포매에 대해 처리하였다. 파라핀 박편의 자동화된 면역조직화학을 SuperFrost+ 슬라이드(Thermo Fisher Scientific)에 고정시킨 3 μm 파라핀 박편에 수행하였고, Discovery XT 기술(Ventana, Roche Diagnostics)을 사용하여 자동으로 면역염색하였다. 박편을 탈파라핀화하고, 재수화시키고, 항체에 따라 28 내지 68분 동안 CC1 세포 조정 완충액과 함께 가열하여 항원성을 복원하고, 항체 희석제(Ventana)에 희석된 1차 항체와 함께 실온에서 1 내지 3시간 동안 인큐베이션 하고, 항체 희석제에 희석된 각각의 비오틴 부착된 2차 항체와 인큐베이션 하고, DABMab 키트와 반응시키고 헤마톡실린 II 및 청색착색제 시약(Ventana)으로 대비염색하였다. 슬라이드를 뜨거운 수돗물에서 비누로 세척하고 흐르는 차가운 수돗물로 헹구어 비누를 제거한 다음, 탈수시키고 Pertex로 포매시켰다.
항체
1차 항체는 토끼 항-Iba1(Wako 019-19741, 50 μg/100 μl) 1:500; 토끼 항-GFAP(Dako Z0334) 1:5000이다.
2차 검출 항체는 비오틴 부착된 염소 항-토끼 IgG(Jackson ImmunoResearch 111-065-144) 1:1000; 비오틴 부착된 염소 항-토끼 IgG(Vector BA-1000) 1:200 또는 1:1000이다.
영상 분석
조직학적 염색된 뇌 박편으로부터의 영상 분석을 기초로 한 미세아교세포/별아교세포 수의 정량적 평가를 위하여, 독자적인 영상 분석 플랫폼(ASTORIA, Automated Stored Image Analysis)을 MS Visual Studio 2010 및, Matrox MIL V9 라이브러리(Matrox Inc, 캐나다 퀘벡 소재)의 여러 기능을 기초로 하여 개발하였다.
세포체 검출 및 분석을 위하여 다음의 일련의 단계를 수행하였다: 1. (갈색) IHC 염색된 미세아교세포(Iba1) 또는 별아교세포(GFAP) 평가를 위한 뇌 박편이 있는 슬라이드를 Aperio의 Scanscope로 20배의 배율로 스캐닝하였다. 2. 각 박편에 대한 3x8-비트 RGB tif 이미지 파일(20배 배율) 생성 및 내보내기를 위하여 자체 개발한 ImageScope(V12.1.0.5029, Aperio Inc., 미국) 플러그 인을 실행하였다. 3. (각각의 tif 이미지에 대한) 이미지 프로세싱: A: 각 tif 이미지에서 색상 디컨볼루션을 수행하여 파란색이 없는 갈색으로 염색된 이미지를 얻었다. B: 임계값 처리, 형태학적 폐쇄, 구멍 메우기, 너무 작은 객체 열기 및 제거를 통하여 흰색 배경으로부터 유효한 샘플(뇌 조직)을 분할하여, 현재 이미지에 대한 유효한 조직 및 샘플 영역의 이진 마스크를 생성한다. C: (세포체를 나타내는) 충분히 어두운 영역에서 색상 디컨볼루션된 갈색 이미지의 파란색 채널의 평균 회색 값을 기초로 하여, 세포체의 개별 세분화를 위한 적응 임계값 처리를 적용하였다. 계산된 임계값은 이진화 및, 크기 필터링 후 (유효한 샘플 영역 내에서) 세포체 마스크 이미지 생성에 사용되었다.
결과
도 9: 쿠프리존 중독 후 BLZ945로의 2주 치료적 처치는 증가된 말이집형성을 나타내는 비히클 대조군과 비교하여 피질 및 선조체에서 MRI 대조도를 감소시키나 뇌들보에서는 그렇지 않다. 상이한 치료군에 대한 피질(도 9a), 선조체(도 9b) 및 뇌들보(도 9c)에서의 자기 공명 영상(MRI) 대조도. MRI 대조도는 비히클 대조군(보통 사료)의 절대값에 대해 정규화된다. 군은 보통 사료 또는 쿠프리존 사료(0.2%)로 5주 동안 처리한 다음, 2주의 치료적 처치 동안 보통 사료로 전환된 마우스로 구성되었다(비히클 또는 BLZ945 p.o., qd, 20 및 60 mg/kg). 평균±SEM. 통계: 홀름 시닥의 다중 비교 검정(**: p<0.01, **: p<0.005).
도 10: BLZ945 처리는 용량 의존적인 방식으로 미세아교세포 고갈 및 미세아교세포 활성화를 초래한다. 5일의 BLZ945 처리(p.o., qd) 후 야생형 마우스의 피질에서의 용량 의존적인 미세아교세포 고갈(Iba1-양성 미세아교세포 수)(도 10a). 60 mg/kg BLZ945는 50% 미만의 소량 감소만 보여주었으나, 20 mg/kg BLZ945는 미세아교세포 고갈을 전혀 보여주지 않았다. 5일의 BLZ945 처리(p.o., qd) 후 야생형 마우스의 피질에서의 용량 의존적인 미세아교세포 활성화(원위 미세아교세포 프로세스에 대해 정규화한 Iba1 양성 미세아교세포 크기)(도 10b). 60 mg/kg BLZ945는 강한 미세아교세포 활성화를 유도하였지만, 20 mg/kg BLZ945는 약간만 유도하였다. 개별 데이터 점을 표시하였다. 평균±SEM.
도 11: 혈액 및 뇌에서 BLZ945의 약물동역학 분석. 혈액 및 뇌 BLZ945 수준은 용량 의존적이었으며, 위의 각각의 그래프에서 나타난 바와 같이 0.3 내지 0.6의 뇌/혈액 비율을 나타내었다. 군 크기: n= 2 내지 3. 데이터는 평균±SEM으로 표시된다.
5주 동안 설치류 사료에 0.2% 쿠프리존을 사용하여 미세아교세포 및 별아교세포의 대규모 관여와 함께 강한 말이집탈락을 유도하였다. 종적, 비침습적 자기 공명 영상(MRI) 방법을 실행하여 뇌에서의 말이집형성을 직접 측정하였다. 이전에 MRI 파라미터가 뇌에서의 정량적 조직학적 정보와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 모델에서 CSF1R 키나아제 억제제 BLZ945를 20 및 60 mg/kg qd, p.o.의 용량으로 시험하였다. 나이브 동물에서 낮은 용량의 BLZ945는 5일 처리 후 미세아교세포 감소를 전혀 보이지 않았지만, 형태학적으로 측정된 활성화 상태의 약간의 증가는 보여주었다. 나이브 동물에서 60 mg/kg 용량의 BLZ945는 5일 처리 후 미세아교세포를 약 30 내지 40% 감소시켰으나, 또한 미세아교세포의 형태학적 활성화 상태를 상당히 증진시켰다. 이러한 미세아교세포의 변화는 169 mg/kg BLZ945의 5일 처리 후 관찰된 것과 매우 달랐는데, 고용량으로 거의 완전한 미세아교세포 고갈이 관찰될 수 있었기 때문이다. 따라서, 20 및 60 mg/kg BLZ945를 쿠프리존 모델에서 치료 모드로 시험하였다. 겨우 1주 동안의 낮은 용량의 BLZ945의 단기간 처리는 MRI로 검출된 바에 따르면 5주의 설치류 쿠프리존 모델에서 재말이집형성에 유리한 효과를 나타내었다. 60 mg/kg BLZ945 용량은 뇌들보/외부 캡슐 및 피질에서 유의미하게 증진된 재말이집형성을 보여주었으나, 선조체에서는 경향만 보여주었다. 이들 데이터는, 나이브 동물에서 관찰된 60 mg/kg BLZ945로 변경된 미세아교세포 형태가 증진된 포식작용(고체 입자/잔사/죽은 세포 포식) 및 말이집 잔사의 제거를 초래할 뿐만 아니라, 증진된 희소돌기아교세포 전구세포 분화를 위한 인자를 방출함으로써 희소돌기아교세포를 증가시킴을 보여준다. 나아가, 변경된 미세아교세포 표현형과 조합된, 60 mg/kg BLZ945 용량에 의해 중간 정도로 감소된 미세아교세포 수는 MS에서와 같은 염증성 환경에서 뉴런/축삭이 손상되는 것을 보호할 수 있다.
CSF1R 키나아제 억제제는 또한 간에서 쿠퍼 세포에 영향을 미쳐, 간 효소를 변경시킨다. 이러한 표적 효과는 임상에서 면밀히 모니터링되어야 하며, 용량 및 치료 요법도 제한한다. 따라서, 전임상 모델에서 오로지 단기간 치료 패러다임과 함께 저용량 BLZ945의 관찰된 유익한 효과는 매우 유리하다. 나아가, 선택된 용량으로 임상 및 전임상 모델에서 비슷한 화합물 노출이 예상된다.
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Claims (20)
- 유효량의 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 다발 경화증의 치료 방법. - 제1항에 있어서, 대상체는 영장류인, 방법.
- 제2항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 HCl인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다발 경화증은 임상적으로 분리된 증후군인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다발 경화증은 재발 경감성 다발 경화증인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다발 경화증은 1차 진행형 다발 경화증 또는 2차 진행형 다발 경화증인, 방법.
- 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는 다발 경화증의 치료 방법으로, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 250 mg 내지 약 350 mg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 용량은 1일당 약 275 mg 내지 약 325 mg인, 방법.
- 제10항에 있어서, 용량은 1일당 약 300 mg인, 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4 내지 6일 연속하여 투여된 다음, -(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4일 연속하여 투여된 다음, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여가 중단되는, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 인간이 다발 경화증으로 처음 진단될 때 개시되는 것인, 방법.
- 또 다른 치료제와 조합한 유효량의 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 다발 경화증의 치료 방법.
- 제15항에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-하이드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 치료제와 따로따로 또는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 것인, 방법.
- 구현예 16에 있어서, 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 베타 인터페론, 오크렐리주맙, 글라티라머 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핀골리모드, 테리플루노미드, 나탈리주맙, 알렘투주맙 또는 미톡산트론인, 방법.
- 다발 경화증의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도. - 다발 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제11항에 있어서, 치료법은 다발 경화증으로부터 선택되는 질환인 것인, 용도.
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