CN107073013A - 7‑氟‑8‑氯‑5H‑二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓的衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物,并且更具体地涉及药理学和精神病学,并能够用于制备用于治疗难治形式的精神分裂症的药物。为此目的,提出了化合物11‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑7‑氟‑8‑氯‑5H‑二苯并[b,e][1,4]二氮杂和11‑(哌嗪‑1‑基)‑7‑氟‑8‑氯‑5H‑二苯并[b,e][1,4]二氮杂

Description

7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓的衍生物及其 用途
技术领域
本发明涉及药物,具体地涉及药理学和精神病学的,并能够用于制备用于治疗难治形式的精神分裂症(治疗抵抗形式的精神分裂症,treatment-resistant forms ofschizophrenia)的药物。
背景技术
目前,精神健康是所有国家必须应对的最严重的挑战之一,因为至少四分之一的人在一生中都会面临这样的问题。欧洲地区精神健康疾病的流行率非常高。根据WHO(2006),在欧洲地区的8.7亿人中约有4百万人患有精神分裂症;400万人遭受双相情感障碍,且400万人遭受恐慌症。
精神障碍表现为疾病负担的第二主要原因(心血管疾病后)。它们的比例占DALY(失能调节生命年)的19.5%。所有慢性疾病中超过40%是精神障碍。
用于精神分裂症药物辅助治疗的第一种药物称为典型抗精神病药物,如氟哌啶醇,氯丙嗪等,其涉及高比例的CNS副作用(惊厥,迟发性运动障碍,静坐不能),心血管副作用(心律失常,直立性低血压)和内分泌副作用(体重增加)。由于摄入典型的抗精神病药物而引起的运动和活动障碍通常是永久的,因此它们在治疗精神分裂症和双相性精神障碍中的应用是有限的,并且减少副作用数的需要是开发新一代抗精神病药的主要动力。1960年代开发的氯氮平(I)是这类药物中的第一种。此后,在临床试验和市场的两者上出现了其他非典型性抗精神病药。它们是二苯并二氮杂衍生物奥氮平(II)和喹硫平(III),以及其他结构类别的化合物:利培酮(IV),齐拉西酮(V),阿立哌唑(VI)。
然而,根据各个作者,5%至30%的精神分裂症患者是使用常规抗精神病药物的难以治疗,其具有有限的治疗选择。难治性精神分裂症(治疗抵抗性精神分裂症therapeutically-resistant schizophrenia)的问题是现代精神病学中最重要的问题之一。
难治性(治疗抵抗,treatment resistance)定义为在6-8周内平均或最大允许剂量的不同药物类别的多种(至少两种)抗精神病药的很少或没有症状反应(Lehman,A.F.et.al.,Am J Psychiatry,2004,161,1-56)。
基于对耐药性的临床预测的数据分析,许多作者已经描述了其各种类型,这从实践的角度来看是非常重要的。已经提出要区分从治疗开始观察到的抗精神病治疗的抗性(预期的低可治愈性,原发性抗性)和治疗过程中出现的抗性(预期的不足可治愈性,对精神安定剂的精神作用的适应,继发性抗性)。当前这种分化的重新解释表明在内源性过程的初始“恶性”过程(青春期精神错乱,连续进行过程)之下观察到原发性抗性。继发性抗性在更大程度上具有综合征基础。在这种情况下,对治疗的“无反应”与深根症状(慢性妄想,障碍结构中的各种阳性障碍,减轻的症状)的综合征的出现相关,而非与精神分裂症的特性相关。
抗精神病药物治疗抗性的病理机制尚未确定。除了所获得的少数的、反面的和破碎的数据外,这也能够解释为缺乏对复杂的精神分裂症发病机制的清楚了解。正在讨论各个脑区域(药效学因子)、免疫和内分泌因素中神经递质系统的不同元件中的异常特征的作用。由于吸收过程、代谢和排泄的个体特征,个体药物动力学特征,例如,降低精神安定剂的生物利用度(以及因此的抗精神病活性)的意义不应被低估。在抗性形成中的主要作用属于遗传因素,其形成耐药患者的药效学和药代动力学特征的基础。例如,负责多巴胺、血清素和其他受体形成和功能的基因;破坏神经递质的酶的基因;细胞色素P450酶的基因;药物转运蛋白的基因的重要性。
在抗精神病药物治疗抗性的情况下治疗策略的选择是非常困难的。已经提出用于难治形式的精神分裂症的各种药物和非药物方法的治疗。这些是氯氮平治疗,电惊厥治疗,进行使用典型精神安定剂的治疗,进行使用非典型精神安定剂的治疗,使用高和超高剂量的精神安定剂,暂时停止(戒断)抗精神病治疗,几种精神安定剂的组合,抗精神病药和强制胰岛素休克疗法的组合,以及其他方法。
应该特别注意的是非典型精神安定剂氯氮平在抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的治疗中的高效率数据。其效率已在第一次大规模试验中证明(Kane,J.et.al.,ArchGen Psychiatry,1988,45,789-96),并且然后在此后得以重复证实。它已在精确设计的试验中证明,其方法完全符合循证医学的原理(Wahlbeck,K.et.al.,Cochrane DatabaseSyst Rev,2000,CD000059)。由于给药氯氮平而具有显着改善的患者数量是传统精神安定剂物的所述数量的约两倍。据信,氯氮平治疗削弱了30%-60%的对典型精神安定剂抗性的患者的阳性症状。氯氮平被认为是唯一的抗精神病药物,其在抗性病例中的效率已被证明。对于精神分裂症的耐药病例中氯氮平的治疗效果的发生时间存在一定的争议。根据一些估计,在几个月内患者的状况可以改善(Rosenheck,R.et.al.,Schizophr Bull,1999,25,709-19)。其他试验证据的结果进一步拓展了疗效开始的时间框架(Spina,E.et.al.,Psychopharmacology(Berl),2000,148,83-9)。无论如何,氯氮平是唯一的正式推荐用于其他抗精神病药物抗性的情况下的抗精神病药。同时,注意显而易见的是,在抗性的原发性和继发性形式的情况下都推荐氯氮平。
在长期使用的情况下,氯氮平允许改善60%患有难治形式的精神分裂症的患者的状况。氯氮平既消除了精神分裂症的阳性症状(妄想,听觉幻觉,思维障碍),又消除了阴性症状(情感贫乏,言语贫乏)和认知受损。
氯氮平的主要缺点是粒细胞缺乏症的风险,危及生命的状况,由于这个原因在1975年还从某些国家市场上召回这种药物,这必然导致血液中白细胞和嗜中性粒细胞的数量减少。在服用氯氮平的患者中发生粒细胞缺乏的可能性达到0.8%(Alvir,J.M.et.al.,NEngl J Med,1993,329,162-7),而其中3%~4%死亡。在每周监测血液中白细胞和嗜中性粒细胞计数的条件下,再次允许使用氯氮平治疗某些形式的精神分裂症。由于粒细胞缺乏症的风险,氯氮平仅在使用其他药物无效的情况下使用。此外,由于自主神经功能障碍(心动过速,直立性低血压,流涎,便秘)和显著镇静的频繁病例,氯氮平难以施用。
尽管多年尝试开发用于治疗精神分裂症的更安全和更有效的药物,但它们中没有一个具有比氯氮平更好的功效,氯氮平是其类别中最好的非典型抗精神病药。同时,心动过速,直立性低血压,镇静和粒细胞缺乏症的风险对氯氮平的临床使用施加了相当大的限制。
发明内容
本发明的目的是开发治疗难治形式的精神分裂症的新药物,其功效至少等于氯氮平的功效,但没有严重的副作用。
使用本发明实现的技术结果是有效药物的合成,其在难治形式的精神分裂症的治疗中的使用允许消除精神分裂症的阳性症状(包括妄想,听觉幻觉,思想障碍)及其阴性症状(包括情感贫乏,言语贫乏)以及认知障碍,并且其使用不会引起限制其使用的严重副作用,包括镇静,心动过速,直立性低血压,粒细胞缺乏和多涎。
所述技术结果通过11-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂(以下称为氟代氯氮平,FClo,FC)或11-(哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂(以下称为去甲基氟代氯氮平,dFClo,DMFC)或这些化合物的一种的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在治疗难治形式的精神分裂症的用途实现。
因此,根据本发明,提出了11-(哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂11-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂或这些化合物的一种的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用于合成用于治疗难治形式的精神分裂症的药物的用途。
本发明的另一个目的是用于治疗难治形式的精神分裂症的药物组合物,其含有治疗有效量的作为活性成分的11-(哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂或11-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂或这些化合物的一种的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方式中,药物组合物含有50至600mg的活性成分。
在一些实施方式中,药物组合物含有以下所列的一种或多种成分:
-乳糖(牛奶糖);
-淀粉;
-聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮);
-胶体二氧化硅(气相二氧化硅);
-硬脂酸镁;
-滑石;
-月桂酸;
-羟基苯甲醚;
-植物油;
在一些实施方式中,药物组合物含有0.5%至99.9%的活性成分。
一些实施方式涉及以片剂,胶囊,用于注射的溶液,喷雾剂,经皮给药系统或栓剂形式的药物组合物。
附图说明
图1.-在摄入不同剂量的氯氮平(Clo),去甲基氯氮平(dClo),氟代氯氮平(FClo)和去甲基氟代氯氮平(dFClo)后,反映由小鼠(n=8)所覆盖的距离的依赖性的曲线。
图2.-在用于M1受体的体外测试系统中反映功能响应(细胞中第二信使的相对水平)对测试化合物(dFClo-去甲基氟代氯氮平,Fclo-氟代氯氮平)的浓度的依赖性的曲线。
图3.-在以10mg/kg的剂量下单次口服施用氟代氯氮平后Sprague Dawley大鼠(n=6)的组织和器官(血浆,脑,心脏,肌肉,肝脏,肾脏,皮肤)中氟代氯氮平(FClo)和去甲基氟代氯氮平(dFClo)的“浓度-时间”曲线下面积。
图4.-氯氮平(图4A)和氟代氯氮平(图4B)对由摄入氯胺酮诱导的前脉冲抑制作用的降低的影响。这是用于各种剂量的测试药物、阳性对照(对照物)和阴性对照(氯胺酮)对前脉冲强度(以dB计)的抑制百分比的依赖性。
图5.-在实验中的5-羟色氨酸(5-oxytriptophan)对不同剂量的氯氮平(Clo)和氟代氯氮平(FClo)的抗幻觉活性的影响之下发生震颤的动物总数。
术语和定义
根据本发明,难治形式的精神分裂症(抗精神病药物治疗抗性的精神分裂症)应理解为阳性病症的严重程度轻微下降的病例,以及在用不同药理类别的两种精神安定剂(抗精神病药)在6-8周内以平均或最大允许剂量进行序治疗后,患者状况完全没有改善的病例。在这种情况下,精神安定剂(抗精神病药)具体而言应该理解为用奥氮平,喹硫平,氟哌啶醇,利培酮,珠氯噻醇,奋乃静的治疗。
用于治疗本发明所指的抗性形式的精神分裂症的类型和亚型的非限制性实例是偏执型,紊乱型,紧张型,未分化型和残留型精神分裂症,精神分裂症样障碍,分裂情感性障碍或分裂型障碍。
限制现有抗精神病药物使用的抗性的实例是与未能形成缓解或实现预期治疗反应相关的抗性,或由于严重的副作用,具体而言,就是在使用抗精神病药由于与药物相关的副作用的出现或恶化时受到限制而未实现治疗反应的抗性。
限制抗精神病药物使用的副作用包括粒细胞缺乏症,镇静,认知障碍,如注意障碍或记忆不同方面的障碍,自主神经功能障碍的表现,如心动过速,直立性低血压,适应障碍,胃肠道和排尿功能障碍,体重增加,行为毒性,如肌肉运动协调缺乏,健忘行为,困倦发作,流口水。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。药学上可接受的无毒盐的实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸或丙二酸形成的盐,或通过本领域中使用的其它方法,例如通过离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,硫酸氢盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,柠檬酸盐,环戊烷丙酸盐,二葡糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,富马酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,马来酸盐,丙二酸盐,甲烷磺酸盐(甲磺酸盐),2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,草酸盐,棕榈酸盐,双羟萘酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,磷酸盐,苦味酸盐,新戊酸盐,丙酸盐,半富马酸盐,硬脂酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐),十一烷酸盐,戊酸盐等。
术语“溶剂化物”应该理解为一种或多种溶剂分子和根据本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括,但不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,DMSO,乙酸乙酯,乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。
本发明还涉及含有至少一种本文所述的化合物(或前药,药学上可接受的盐或其它药学上可接受的衍生物)和一种或多种药学上可接受的载体、溶剂和/或赋形剂的药物组合物。这些组合物还可以含有一种或多种另外的治疗剂。此外,本发明的所述化合物可以与一种或多种其它治疗剂组合按照合适疗法所需给药于患者。
本发明要求授权保护的药物组合物包含连同可以包括适用于具体剂型的任何溶剂、稀释剂、分散体或悬浮液、表面活性剂、等渗剂、增稠剂和乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂等的药学上可接受的载体一起的本发明化合物。除了这样的情况,当常规载体的介质与本发明化合物不相容时,例如,当与药物组合物的任何其它组分发生任何不期望的生物效应或其它不利相互作用时,这种组合物的使用都落入本发明的范围内。能够用作药学上可接受的载体的物质包括但不限于单糖和寡糖及其衍生物;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油类,如花生油,棉籽油,红花油,芝麻油,橄榄油,玉米油和大豆油;二醇,如丙二醇;酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原的水;等渗盐水,林格氏溶液;乙醇和磷酸盐缓冲溶液。此外,组合物可以含有其它无毒的相容性润滑剂,如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂,分离流体,成膜剂,甜味剂,调味剂和芳香剂,防腐剂和抗氧化剂。
剂型是一类药物组合物,其配方会以治疗有效剂量对于具体的给药途径进行优化,也属于本发明的主题。本发明的医药组合物允许以下给药方式:根据推荐剂量口服,局部,直肠内,眼内,肺部(例如,用于吸入的喷雾形式)或血管内,鼻内,腹膜内,皮下,肌内,胸骨内,透皮和输注给药。
本发明的剂型可以含有本文描述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物,和任何药学上可接受的载体、佐剂或溶剂。术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与构成本发明实质的化合物一起给药,并且不会破坏该化合物的药理学活性并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量给药时无毒的载体或佐剂。
本发明的剂型可以包含通过使用脂质体或微囊化方法,制备药物纳米颗粒的方法和药物学中已知的其它实例制备的组合物。
具体实施方式
根据现代概念,粒细胞缺乏症的主要原因是在髓过氧化物酶(在炎症反应期间由活化的嗜中性粒细胞产生并负责次氯酸形成的酶)的作用下形成了化合物的有毒代谢物(Guest,I.et.al.,Med Hypotheses,1999,53,145-51)。氯氮平(I)及其主要稳定代谢物,氯氮平N-氧化物(VIII)和N-去甲基氯氮平(VII)本身都是无毒的(Williams,D.P.et.al.,JPharmacol Exp Ther,1997,283,1375-82)。然而,当暴露于过氧化氢和髓过氧化物酶时,氯氮平的氧化会导致形成氮烯氯氮平(IX)(一种极具活性的化合物)其毒性是由不可逆地结合细胞大分子的能力所引起的(Liu,Z.C.et.al.,J Pharmacol Exp Ther,1995,275,1476-83)。
氯氮平氧化的确切机理尚未确定:在饱和浓度的谷胱甘肽存在下,苯环的6位和9位表现为是最具反应性的(Williams,D.P.et.al.,J Pharmacol Exp Ther,1997,283,1375-82)。另一方面,对体内产生的氯氮平代谢物的研究已经表明最常见的代谢途径包括位置7的羟基化和化合物(X)的形成(Dain,J.G.et.al.,Drug Metab Dispos,1997,25,603-9;Schaber,G.et.al.,Drug Metab Dispos,2001,29,923-31)。
在本发明中公开的化合物氟代氯氮平(XI)和去甲基氟代氯氮平(XII)中,7位的C原子上的氢被氟取代。
根据我们的研究,已经意外地发现,将氟引入氯氮平和N-去甲基氯氮平分子的位置7会阻碍其在体内形成其有毒代谢物。最可能的是,由于将氟引入位置7允许避免苯并二氮杂核在体内的最可能的氧化路径,发生了毒性的显著降低。此外,取代基的受体性质降低了氮烯离子的反应性,并且因此与氯氮平和N-去甲基氯氮平相比,导致化合物及其代谢产物的氧化产物的毒性降低。
使用有效的非典型抗精神病药,如氯氮平,喹硫平,利培酮,奥氮平等,由于活性组分结合至不是主要靶标的信令受体的能力,会涉及到有害副作用的风险。
由与信令受体结合引起的副作用包括镇静,认知障碍(记忆或记忆不同方面的障碍),自主神经功能障碍的表现(心动过速,直立性低血压,适应障碍,胃肠道和排尿功能障碍),体重增加,行为毒性(肌肉运动协调缺乏,健忘行为,困倦发作)。
G蛋白偶联受体(GPCR)的选择性配体的临床前和临床试验允许将副作用与对各个受体的影响相关联。在对体外受体小组的功能研究之后,据发现,引入氟原子实质上改变了与组胺、毒蕈碱和多巴胺受体的相互作用,这显著降低了许多限制氯氮平使用的直接副作用的风险。
同时,我们的研究意外地表明,将氟原子引入氯氮平分子及其活性代谢物去甲基氯氮平的7位,不会对仅氯氮平固有的独特临床疗效产生不利影响,允许将其用于难治形式的精神分裂症的治疗,而同时试图按照其它方式修改氯氮平的研究小组通常众多而多个方没有实现同样的效果。
在使用本发明时客观证明技术结果的可能性已经通过实施例中概述的和包含于遵照本领域公认的程序在研究过程中获得的实验数据的可靠数据证实。本发明的实质也用附图进行图示说明。
实施例1
粒细胞缺乏症风险的降低
在亚慢性毒性的临床前研究中已经观察到氟引入的积极效果。目前,既无考虑到体外血液学毒性的可靠方法预测粒细胞缺乏的风险,也没有氯氮平诱导的粒细胞缺乏的动物模型。已知向家兔给药氯氮平会导致嗜中性粒细胞从骨髓释放的增加和中性粒细胞保持在循环中的时间的减少(Iverson,S.et.al.,Chem Res Toxicol,2010,23,1184-91)。这种效应类似于中性粒细胞缺乏症,这在氯氮平治疗开始时会在许多患者中显现,并且在大多数情况下不会进展到其严重形式-粒细胞缺乏症。在给药氨鲁米特后,已经在大鼠中观察到嗜中性粒细胞数目的增加,这也涉及粒细胞缺乏症的高风险(Ng,W.et.al.,Chem ResToxicol,2013,26,1272-81)。因此在摄入药物后,中性粒细胞的动力学的变化能够起到预测粒细胞缺乏风险的生物标志物的作用。
在亚慢性毒性的比较测试中已经研究了嗜中性粒细胞动力学。已经使用大鼠以5mg/kg的剂量胃内给药物质进行了研究。每天给药测试物质28天。每个实验组由10只每种性别的动物组成。
来自实验组的动物的血液的形态学参数的分析表明用氯氮平治疗的大鼠的血液中循环中性粒细胞的数量显著增加。用氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平治疗的大鼠的外周血中的嗜中性粒细胞数量与对照组没有太大区别。
因此,将氟取代基引入苯并二氮杂核中降低了由于阻断导致有毒代谢物形成的途径的粒细胞缺乏症的风险。
实施例2
降低镇静
镇静是抗组胺剂(H1组胺受体的拮抗剂)穿透血脑屏障的常见副作用。镇静是使用抗组胺剂(苯海拉明和抗敏安(多西拉敏))作为抗失眠药物的原因。由于对组胺受体的影响引起的镇静作用是大多数抗精神病药物的副作用。例如,氯氮平的摄入使镇静的风险增加8.8倍,摄入奥氮平增加3.3倍,摄入喹硫平增加3.7倍(Leucht,S.et.al.,Lancet,2013,382,951-62)。降低与H1受体的结合是开发新抗精神病药物的动机(申请PCT/IB2003/003583,Eli Lilly And Company,公开于2004年2月19日)。
根据现有技术中已知去甲基氟代氯氮平与组胺受体结合(申请PCT/RU2011/000869,OOO Valentek,公开于2013年5月16日)。然而,根据本申请中提供的数据,不可能比较氯氮平、去甲基氯氮平及其氟代类似物的结合强度,因为即使在1μM的浓度下,也观察到接近100%的受体阻断。此外,所公开的信息仅涉及配体和受体分子之间相互作用的强度,并且不允许由于这种相互作用而对关于细胞介导的反应作出任何结论。已知在一些情况下,与受体结合的配体可以激活信号通路或不激活受体,而因此阻断内源性激活子的作用或激活不同于由内源性配体激活的信号通路的信号通路。
在功能实验中研究了氟代氯氮平(FClo)、去甲基氟代氯氮平(dFClo)、氯氮平(Clo)和去甲基氯氮平(dClo)与组胺受体的相互作用。根据由细胞内钙的再分布诱导的细胞传导性的变化确定化合物对H4受体的功能活性。根据由细胞溶质中Ca2+离子浓度的变化诱导的引入细胞中的Fluo-4NW指示剂的荧光测定H1受体的活性。
在激动和拮抗的装置中进行功能实验。在激动作用的装置中,将测试物质直接加入到表达受体的细胞中,并将其确定为对物质浓度响应强度的依赖性。半峰响应(EC50)能够达到的浓度用作激动剂活性的量度。
在拮抗作用的装置中,评价了测试物质阻断激动剂活性的能力。为此目的,将细胞与测试物质一起培养,然后在系统中加入参考激动剂并测定功能反应。对激动剂的反应被阻断50%的浓度(IC50)用作拮抗剂活性的量度。
研究意外地发现,氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平阻断H1受体弱得多,而因此推测可能会导致镇静程度更低。
体外实验的结果已经通过镇静的研究得到证实。氟代氯氮平、去甲基氟代氯氮平、氯氮平和去甲基氯氮平以1、5和10mg/kg的剂量(每组8只动物)口服给药于CF-1小鼠。随着氯氮平的引入,动物的总行进距离显著减少(图1),这表明由药物引起了镇静。在引入氟代氯氮平的情况下的镇静作用显著较低。剂量为10mg/kg的去甲基氟代氯氮平导致运动活动的降低可忽略。
因此,与氯氮平和去甲基氯氮平相比,氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平导致镇静程度明显更低。
实施例3
减少流涎
强烈唾液分泌(流涎)是M4毒蕈碱受体的激动剂的副作用。约30%服用氯氮平的患者都患有多涎症(Ben-Aryeh,H.et.al.,Biol Psychiatry,1996,39,946-9),这是患者拒绝服用药的主要原因之一。
已知去甲基氯氮平及其类似物会结合M1,M2,M3受体(专利申请PCT/US2007/018201,Acadia Pharmaceuticals,Inc.,公开于2008年2月21日)。然而,没有描述去甲基氯氮平与M4受体的结合。
在功能实验中研究了氟代氯氮平(FClo)、去甲基氟代氯氮平(dFClo)、氯氮平(Clo)和去甲基氯氮平(dClo)对M4毒蕈碱受体的影响。已经作出了功能响应对受体的化合物浓度依赖性的曲线;将根据表达受体的细胞裂解后的荧光测定的第二信使(cAMP)的水平作为标准。
研究表明,与其类似物不同,氟代氯氮平和去甲基氯氮平令人意外地弱结合到M4受体上。氟代氯氮平的活化浓度(16μM)超过了治疗上可达到的浓度;去甲基氟代氯氮平的活化浓度(3.2μM)是去甲基氯氮平活化浓度的30倍高。
因此,氟代衍生物与M4毒蕈碱受体之间意料之外的弱相互作用据推测会降低多涎症的强度。
实施例4
锥体外系疾病发生风险的降低
在许多情况下给药抗精神病药物会导致不可逆的精神抑制性诱导的锥体外系统疾病(EPR)的发展。EPR发生的风险与D2多巴胺受体的阻断程度相关(Knable,M.B.et.al.,Psychiatry Res,1997,75,91-101)。在服用经典精神安定剂(氟哌啶醇,氯丙嗪)和一些非典型抗精神病药(齐拉西酮,利培酮)的患者中,EPR发生是最可能的(Leucht,S.et.al.,Lancet,2013,382,951-62)。因此,由于抗精神病药物的直接作用靶向于相似结构的D4受体,D4/D2结合的比率决定了药物的治疗窗口和最大耐受剂量。
由于改变与D4和D2受体的结合关系而扩大药物的治疗窗口是开发抗精神病药物的动机。美国专利No.5538965公开的多巴胺受体配体中D4受体选择性是由于哌嗪环中引入大体积取代基而提高。
根据与D2和D4多巴胺受体的结合常数(Kb)的比率估计出氯氮平及其氟代衍生物的治疗窗口,结合常数通过拮抗作用的装置中对于相应受体的IC50值确定。根据通过细胞内钙的再分布诱导的细胞传导性的变化测定对表达D2受体的细胞的响应。对于D4受体而言,将第二信使(cAMP)的水平作为标准。喹硫平、奥氮平、利培酮和氟哌啶醇与D2和D4受体的结合常数获取自ChemBL数据库(https://www.ebi.ac.uk/chembl/,2014年1月15日访问),使用了相应值的几何平均值。
上表表明,氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平具有高的D4阻断活性,而具有低的D2阻断活性。
此外,由我们获得的数据与临床使用的抗精神病药物的相似数据的比较(参见表)表明氯氮平的氟代衍生物的治疗窗口的宽度意外地显著超过了其他抗精神病药。
这些数据容许间接表明,使用氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平将会导致EPR发生的概率降低,而同时保持抗精神病活性。
实施例5
消除精神分裂症病例中的认知障碍
已知M1毒蕈碱受体的激活具有预知效应。因此,在临床试验中研究了M1毒蕈碱受体的激动剂,用于消除认知障碍和改善阿尔茨海默氏病(Fisher,A.,Neurotherapeutics,2008,5,433-42)和精神分裂症(Shekhar,A.et.al.,Am J Psychiatry,2008,165,1033-9)的病程。
我们对氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平激活M1受体的能力进行了功能研究。根据由细胞质中Ca2+离子浓度变化诱导的引入细胞中的Fluo-4NW指示剂的荧光测定活性。
我们所获得的反映功能反应对M1受体浓度的依赖性的曲线表明去甲基氟代氯氮平是一种激动剂,并在治疗浓度范围内引起显著的反应(图2)。在相同实验中,氟代氯氮平对M1受体几乎没有影响。
我们研究了氟代氯氮平在组织中的代谢和分布。在以10mg/kg的剂量单次口服氟代氯氮后,测定Sprague Dawley大鼠(n=6)的组织和器官(血浆,脑,心脏,肌肉,肝脏,肾脏,皮肤)中的氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平的浓度(图3)。代谢研究表明,氟代氯氮平在大鼠中代谢为甲基氟代氯氮平,并且氟代氯氮平及其代谢物去甲基氟代氯氮平在大脑中浓度均是一致的。
因此,正如从实验所知,在给药氟代氯氮平之后,其主要代谢物以能够引起毒蕈碱受体活化的浓度存在于脑中,并且氯氮平的氟代衍生物能够用于治疗精神分裂症的病症中的认知障碍。
实施例6
氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平在体内实验中的抗精神病作用
氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平的抗精神病效应在关于听觉惊恐反应的前脉冲抑制作用的实验中进行研究。前脉冲抑制(PPI)是在存在弱预刺激的情况下对尖锐的惊吓刺激,通常是声学刺激的运动反应的抑制。前脉冲抑制是传感器和运动过滤的指示器,反映了CNS过滤出感觉信息的能力。在精神分裂症的病例中观察到了前脉冲抑制的减少,并且能够通过摄入多巴胺受体激动剂(阿扑吗啡)或摄入NDMA拮抗剂(氯胺酮)进行改善。听觉惊恐反应的前脉冲抑制的研究是确定抗精神病活性的常见测试。
在前脉冲抑制实验中去甲基氟代氯氮平的活性公开于2012年2月10日公开的专利RU 2441867 C2(实施例2)中。我们在使用小鼠的前脉冲抑制实验中进行了另一项关于氟代氯氮平的抗精神病性质的研究。在试验当天,动物接受测试物质(氯氮平或氟代氯氮平,剂量为5和10mg/kg),并在25分钟后以50mg/kg的剂量腹膜内给药氯胺酮。在给药氯胺酮后5分钟内,将动物置于室中以测定听觉惊恐反应。在5分钟期间以65dB的白背景噪声进行适应之后,在40ms期间将小鼠暴露于一组120dB的六次声学脉冲,而脉冲之间的平均间隔为15秒(间隔7至23秒),以估计初始惊恐反射的强度。
在下一组测试中,将小鼠随机暴露于三种影响之一:
a.前脉冲持续时间20ms,强度高于背景噪声4、8、12和15dB(即69dB、71dB、77dB、81dB),然后在100ms之后,是具有强度120分贝的噪声脉冲;
b.强度为120dB的噪声脉冲,无任何预脉冲;
c.背景噪声,无其它脉冲。
将小鼠暴露于每种效应10次。在最后一组测试中,在40ms期间将小鼠暴露于一组具有120dB的六次声学脉冲。
对第一和最后一系列6次声脉冲的响应之间的差异表示对影响的适应性。这种适应性是一种非联想学习的形式,其中在长时间暴露后观察到反应降低。前脉冲抑制的强度如下计算:
其中
ACPa-在a暴露后听觉惊恐反射(ASR)的总振幅。(前脉冲和主噪声脉冲)
ACPb-在b暴露后的听觉惊恐反射的振幅(没有前脉冲的噪声脉冲)
PPI实验的结果如图4中所示。根据实验结果,氯氮平和氟代氯氮平证实了氯胺酮引起的PPI缺陷的统计学显著性的剂量依赖性恢复。剂量10mg/kg的氯氮平完全恢复了PPI。剂量10mg/kg的FClo的活性与剂量5mg/kg的氯化氮的活性相当。
因此,根据实验可知,氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平的抗精神病作用与氯氮平相当。
实施例7
氯氮平氟代衍生物的抗幻觉效应
已知血清素(5-羟色胺酸,5-OT)的前体在平均持续时间30-60分钟的头部抽搐形式的小鼠中引起特异性运动机能亢进,这通过CNS的血清素能系统的激活进行解释。我们研究了氯氮平的氟代衍生物对小鼠所遭受的5-羟色胺酸运动机能亢奋的严重程度的影响。每个实验组包括10只雄性小鼠,重20-22g。在以300mg/kg的剂量腹膜内给药5-羟色胺酸之前30分钟,以1.0、2.5、5.0和10.0mg/kg的剂量胃内给药测试物质。我们在60分钟内以10分钟的间隔计数每1分钟的头部抽搐的次数。
氯氮平和氟代氯氮平证明了通过给药5-OT引起的抽搐的最明显的抑制作用(图5)。当以1.0mg/kg-10.0mg/kg的剂量范围内给药时,观察到氟代氯氮平物质的相同效果。在1.0mg/kg-5.0mg/kg的剂量范围内时观察到剂量依赖性效应,而随后随着“平台”急剧上升。
因此,数据表明实施测试化合物具有中枢性血清素阻断作用,这证实了其抗幻觉作用。
在对治疗相关的G-蛋白偶联受体小组的氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平的活性的进一步研究的过程中,我们发现与肾上腺素能受体家族有关的相对弱的活性。结合初步毒理学研究的结果,数据表明自主功能障碍,如心动过速,直立性低血压,适应障碍,胃肠道和排尿功能障碍,体重增加,肌肉运动协调缺乏的风险降低。
氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平的合成
由11-氨基-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂能够如下合成11-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂
在装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的2L平底烧瓶中,将64.9g化合物1加入450mL乙醚中。然后向所得悬浮液中加入124mL 3M HCl的二噁烷溶液。在30分钟内搅拌反应物料。然后将产生的晶体过滤出,挤压并在过滤器上用两份每份150mL的乙醚洗涤。化合物2的产量是73g,这是理论产率的98%。
在装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的2L平底烧瓶中将98g化合物2溶解于甲苯:DMSO=490:490mL的混合物中,然后加入291.7mL哌嗪。用氩气吹扫装置,关闭来自钢瓶的惰性气体供应(留下用氩气填充的气球),并将反应物质煮沸36小时。TLC-对照(二氯甲烷:甲醇=20:1)。
将反应混合物倒入水中,用三份每份150mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份每份150mL的水洗涤。将所得产物用硫酸钠干燥,并使用RFI除去溶剂。将蒸馏残留物与500mL甲醇混合,接着使用机械搅拌装置搅拌10分钟。然后过滤出沉淀而出的晶体,在过滤器上挤压并用100mL甲醇在过滤器上洗涤。
产物3通过用活性碳的甲醇重结晶而纯化,计算每1g产物的溶剂体积-15mL甲醇和10%活性碳的化合物3的重量。化合物3产量为59g,产率为61%。1НNMR(DMSO-d6,400MHz)δ,ppm 2.198(s,3Н,N-CH3),2.371(br.s,4Н,2CH2哌嗪),3.286(br.s,4Н,2CH2哌嗪),6.886(d,1Н,J=10,4Hz),6.954(d,1Н,J=8,0Hz),7.00-7.04(m(d+t),2Н),7.188(d,1Н,J=8,0Hz),7.3-7.37(m(s+t),2Н)。
可以由11-氨基-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂如下合成11-(哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂(去甲基氯氮平):
在装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的2L平底烧瓶中将63g化合物2溶解于甲苯:DMSO=315:31mL的混合物中,然后加入145.6mL哌嗪。用氩气吹扫装置,关闭来自钢瓶的惰性气体供应(留下填充氩气的气球),并将反应物质煮沸36小时。TLC-对照(二氯甲烷:甲醇=20:1)。然后将混合物冷却至室温并倒入2升水中,随后用三份各200mL的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份各100mL的水洗涤。有机层用硫酸钠干燥。
将有机相通过10mm硅胶床过滤,并在过滤器上用2L乙酸乙酯洗涤。用4M盐酸水溶液萃取母液,然后用三份各150mL的乙酸乙酯洗涤水相。
然后,一旦冷却后,将水相用初始冷却的4M NaOH溶液碱化,而将pH调节至10。将所沉淀的晶体过滤出,挤压并在过滤器上用三份各150mL的水洗涤。产物8用甲苯(乙醇,甲乙酮)重结晶,计算出溶剂体积:每1g产物3mL溶剂。化合物4产量为45g,其为理论产量的50%。1НNMR(DMSO-d6,400MHz)δ,ppm 2.748(br.s,4Н,2CH2哌嗪),3.225(br.s,4Н,2CH2哌嗪),6.884(d,1Н,J=10,4Hz),6.941(d,1Н,J=8,0Hz),7.00-7.04(m(d+t),2Н),7.197(d,1Н,J=8,0Hz),7.3-7.37(m(s+t),2Н)。
含有氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平的药物组合物的实施例
氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平能够用作药物或药物组合物。为了制备药物组合物,需要将有效量的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物形式或游离化合物形式的具体化合物与药学上可接受的载体小心混合。
药学上可接受的无毒盐的非限制性实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸或丙二酸形成的盐,或通过本领域中使用的其它方法,例如通过离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,硫酸氢盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,柠檬酸盐,环戊烷丙酸盐,二葡糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,富马酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,马来酸盐,丙二酸盐,甲烷磺酸盐(甲磺酸盐),2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,草酸盐,棕榈酸盐,双羟萘酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,磷酸盐,苦味酸盐,新戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一烷酸盐,戊酸盐等。
药学上可接受的载体可以是各种形式,这取决于给药方式。合乎需要的是以单一剂型制备药物组合物,优选适合于口服或肠胃外给药。在制备组合物时,允许使用药学上已知的任何载体,如水,二醇类,油类,醇类和类似试剂,淀粉,糖,高岭土,聚维酮,二氧化硅,硬脂酸镁,滑石,润滑剂,促进剂型崩解的等。在用于胃肠外给药的组合物的情况下,载体通常含有无菌水,至少大部分是无菌水,但是能够包括其它成分而实现溶解性。例如,有可能制备注射用溶液,其中载体含有生理盐溶液,葡萄糖溶液或中性油。
通常,将化合物以每位患者约25mg至7000mg,优选每位患者100至300mg的日剂量给药于需要这种治疗的患者。有效治疗或预防具体病症或疾病的化合物用量将会依据具体的影响药物有效剂量的许多公知的因素。剂量范围可以是单体的,从小剂量(25mg)的处方开始,逐渐增加剂量直至达到治疗效果。
在本发明中开发的药物组合物可以一定间隔一次或多次给药,例如每天1至4次。应当理解的是,治疗的确切剂量、方案和持续时间可以根据所治疗患者的年龄,体重和状况而变化,并且可以使用任何已知的测试方案或通过体内或体外测试的数据或诊断数据外推。应该进一步理解的是,对于任何特定个体的任何具体剂量方案应该根据个体需要和专家的专业判断而随时间调整,进行给药或负责药物给药。
此外,应当理解的是,对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以进行变化,并取决于多种因素,包括所施用的具体化合物的活性,年龄,体重,一般健康状况,性别,饮食,给药途径,药物组合和具体病症的严重度。
以下组合物举例说明了含有氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平的药物的可能而非限制性的实例:
表1
表2
用于注射的溶液
胶囊1
因此,正如由我们的实验所知,出乎意料的是据发现,氟代氯氮平和去甲基氟代氯氮平与现有技术中已知的具有抗精神病活性的其它化合物不同,不仅具有与正式推荐用于其他抗精神病药抗性的情况的唯一抗精神病药氯氮平相同的功效(并且在某些情况下甚至更好),而且还表现出氯氮平(和甚至由许多其他抗精神病药物)所涉及的副作用发生概率的显著降低,包括镇静,心动过速,直立性低血压,粒细胞缺乏和多涎症。
这使我们得出这样的结论:这些化合物能够用于开发有效的药物,其在治疗难治形式的精神分裂症中的用途允许消除精神分裂症的阳性症状(包括妄想,听觉幻觉,思维障碍)和其阴性症状(包括情感贫乏,言语贫乏)和认知障碍,并且其使用不会引起限制其使用的严重副作用,包括镇静,心动过速,直立性低血压,粒细胞缺乏和多涎症。

Claims (10)

1.11-(哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂11-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂或这些化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用于制备用于治疗难治形式的精神分裂症的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中精神分裂症是指偏执型、紊乱型、紧张型、未分化型和残留型的精神分裂症,精神分裂症型障碍,分裂情感性障碍或分裂型障碍。
3.根据权利要求1所述的用途,用于在精神分裂症的情况下认知障碍的治疗。
4.根据权利要求1所述的用途,其中所述抗性是指不能形成缓解、不能实现预期的治疗反应、或由于严重的副作用而不能实现治疗反应。
5.根据权利要求4所述的用途,其中所述副作用是指粒细胞缺乏症;镇静;认知障碍,如注意障碍或记忆的不同方面的障碍;自主神经功能障碍的表现,如心动过速、直立性低血压、适应障碍、胃肠道和排尿的功能障碍;体重增加;行为毒性,如缺乏肌肉运动的协调、健忘行为、困倦发作、流涎。
6.用于治疗难治形式的精神分裂症的药物组合物,包含治疗有效量的11-(哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂或11-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂或它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,含有50至600mg的所述活性成分。
8.根据权利要求6所述的药物组合物,含有以下列出的一种或多种成分:
-乳糖(牛奶糖);
-淀粉;
-聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮);
-胶体二氧化硅(气相二氧化硅);
-硬脂酸镁;
-滑石;
-月桂酸;
-羟基苯甲醚;
-植物油;
9.根据权利要求6所述的药物组合物,含有0.5至99.9%的所述活性成分。
10.根据权利要求6所述的药物组合物,其是以片剂、胶囊、用于注射的溶液、喷雾剂、经皮给药系统或栓剂的形式。
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